BR112020008888A2 - terapias de combinação - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a terapias de combinação compreendendo inibidores de PD-1 e outros agentes terapêuticos utilizados para tratar ou prevenir condições e distúrbios cancerígenos como se segue. Terapias de combinação de três agentes que são um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente de ligação a CSF-1/1R para o tratamento de um câncer pancreático ou um câncer colorretal. Terapias de combinação de três agentes que são um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um inibidor de TIM-3, C-MET ou A2aR para o tratamento de um câncer pancreático ou um câncer color-retal. Terapias combinadas de três agentes inibidores de PD-1, inibidor de LAG-3 e (i) inibidor de TGF-beta, TIM-3, C-MET, IL-lb ou MEK ou (ii) agonista de GITR ou (iii) um antagonista de A2aR ou (iv) um agente de ligação a CSF-1/1R para o tratamento de um câncer de mama. Terapias combinadas de dois agentes que são um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR2 para o tratamento de câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de pulmão ou câncer de mama.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERA- PIAS DE COMBINAÇÃO".
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/587.370, depositado em 16 de novembro de 2017, Pedido Pro- visório U.S. No. 62/645.588, depositado em 20 de março de 2018 e Pe- dido Provisório U.S. No. 62/703.736, depositado em 26 de julho de
2018. O conteúdo dos pedidos acima mencionados é incorporado por referência na sua totalidade.
[0002] O presente pedido contém Listagens de Sequências que fo- ram enviadas eletronicamente no formato ASCII e são incorporadas por referência na sua totalidade. A cópia ASCII, criada em 14 de novembro de 2018, tem o nome C2160-7021WO SL.txt e tem 287.976 bytes de tamanho.
[0003] A capacidade das células T de mediar uma resposta imune contra um antígeno requer duas interações de sinalização distintas (Vi- glietta et al. (2007) Neurotherapeutics 4: 666-675; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90: 297-339). Primeiro, um antígeno que foi colocado na superfície das células apresentadoras de antígeno (APC) é apresentado a uma célula T CD4+ pura específica de antígeno. Essa apresentação entrega um sinal através do receptor de células T (TCR) que direciona a célula T para iniciar uma resposta imune específica ao antígeno apre- sentado. Segundo, vários sinais coestimuladores e inibitórios mediados por interações entre a APC e moléculas distintas da superfície da célula T desencadeiam a ativação e proliferação das células T e, finalmente, sua inibição.
[0004] O sistema imunológico é rigidamente controlado por uma rede de ligantes e receptores coestimuladores e coinibidores. Essas mo- léculas fornecem o segundo sinal para a ativação das células T e forne- cem uma rede balanceada de sinais positivos e negativos para maximi- zar as respostas imunológicas contra a infecção, enquanto limitam a imunidade a si próprias (Wang et a/. (2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies et a/. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288). Exemplos de sinais coestimulatórios incluem a liga- ção entre os ligantes B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86) da APC e os recepto- res CD28 e CTLAH do linfócito T CD4+ (Sharpe et al. (2002) Nature Rev Immunol. 2: 116-126; Lindley et a/. (2009) Immunol. Rev. 229: 307- 321). A ligação de B7.1 ou B7.2 a CD28 estimula a ativação de células T, enquanto a ligação de B7.1 ou B7.2 a CTLA-4 inibe essa ativação (Dong et al. (2003) Immunolog. Res. 28 (1): 39-48; Greenwald et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23: 515-548). O CD28 é expresso constitu- tivamente na superfície das células T (Gross et al. (1992) J. Immunol. 149: 380-388), enquanto a expressão de CTLA4 é rapidamente regu- lada para cima após a ativação das células T (Linsley et al. (1996) Immu- nity 4: 5935-543).
[0005] Outros ligantes do receptor CD28 incluem um grupo de mo- léculas B7 relacionadas, também conhecidas como "Superfamília B7" (Coyle et a/. (2001) Nature Immunol. 2 (3): 203-209; Sharpe et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2: 116-126; Collins et al. (2005) Genome Biol. 6:
223.1-223.7; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90: 297-339). São co- nhecidos vários membros da Superfamília B7, incluindo B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), o ligante coestimulador indutível (ICOS-L), ligante de morte-1 programada (PD-L1; B7-H1), ligante de morte-2 programada (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 e B7-H6 (Collins et a/. (2005) Genome Biol. 6: 223.1-223.7).
[0006] A proteína de Morte Programada 1 (PD-1) é um membro ini- bidor da família CD28/CTLA-4 estendida de reguladores de células T
(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003)) J. Immunol. 170: 711-8). Dois ligantes para PD-1 foram identifi- cados, PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC), que demonstraram desregular a ativação de células T após a ligação a PD-1 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192: 1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32: 634- 43). PD-L1 é abundante em uma variedade de cânceres humanos (Dong et a/. (2002) Nat. Med. 8: 787-9).
[0007] PD-1 é conhecida como uma proteína imunoinibidora que re- gula negativamente os sinais de TCR (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11: 3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006, 29 de dezembro) Immunol. Immunother. 56 (5): 739-745). A interação entre PD-1 e PD-L1 pode atuar como um ponto de verificação imune, o que pode levar a, por exemplo, uma diminuição nos linfócitos infiltrantes de tumores, uma di- minuição na proliferação mediada pelo receptor de células T e/ou eva- são imune por células cancerosas (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54: 307-314; Konishi et a/. (2004) Clin. Cancer Res. 10: 5094-100). A supressão imu- nológica pode ser revertida inibindo a interação local de PD-1 com PD- L1 ou PD-L2; o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 com PD-L2 também é bloqueada (Iwai et a/. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99: 12293-7; Brown et al. (2003)) J. Immunol. 170: 1257-66).
[0008] A proteína relacionada a TNFR induzida por glicocorticoide (GITR) é um membro da Superfamília do Fator de Necrose Tumoral (TNFRSF). A expressão de GITR é detectada constitutivamente em cé- lulas T reguladoras de CD4+ CD25+ de murino e humano que podem ser aumentadas ainda mais após a ativação. Em contraste, as células T CD4+ CD25- efetoras e as células T CD8+ CD25- expressam níveis bai- xos a indetectáveis de GITR, que são rapidamente super-regulados após a ativação do receptor de célula T. A expressão de GITR também foi detectada em células NK ativadas, células dendríticas e macrófagos.
Foi demonstrado que a via de transdução de sinal a jusante de GITR envolve MAPK e as vias canônicas de NFKB. Vários membros da família TRAF foram implicados como intermediários de sinalização a jusante de GITR (Nocentini et al. (2005) Eur. J. Immunol. 35: 1016-1022).
[0009] Acredita-se que a ativação celular através do GITR tenha vá- rias funções, dependendo do tipo de célula e microambiente, incluindo, mas não limitado a, coestimulação para aumentar a proliferação e a fun- ção efetora, inibição da supressão pelas células T reguladoras e prote- ção contra a morte celular induzida por ativação (Shevach e Stephens (2006) Nat. Rev. Immunol. 6: 613-618). Um anticorpo monoclonal ago- nístico contra GITR de camundongo induziu efetivamente imunidade es- pecífica de tumor e erradicou tumores estabelecidos em um modelo de tumor singeneico de camundongo (Ko et al. (2005) J. Exp. Med. 202: 885-891).
[0010] Dada a importância das vias de verificação imune na regula- ção de uma resposta imune, existe a necessidade de desenvolver novas terapias combinadas que ativem o sistema imune.
[0011] São divulgados aqui, entre outros, métodos e composições compreendendo terapias combinadas, por exemplo, uma combinação compreendendo dois ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais) agentes terapêuticos aqui divulgados. Os agentes tera- pêuticos podem ser escolhidos entre um ou mais dentre: um inibidor de uma molécula inibidora (por exemplo, um inibidor de um inibidor de ponto de verificação), um ativador de uma molécula coestimulatória, um agente quimioterapêutico, uma terapia anticâncer direcionada, um me- dicamento oncolítico, um agente citotóxico ou qualquer um dos agentes terapêuticos aqui divulgados. Em algumas modalidades, o agente tera- pêutico pode ser escolhido a partir de: um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, inibidor de c-MET, inibidor de TGF-B, antagonista de A2aR, inibidor de IDO, agonista de STING, inibidor de Galectina, inibidor de MEK, complexo de IL-15/IL-15RA, inibidor de IL-1B, um inibidor de MDM? ou qualquer combinação dos mesmos.
[0012] As combinações aqui descritas podem fornecer um efeito be- néfico, por exemplo, no tratamento de um câncer, como um efeito anti- câncer aprimorado, toxicidade reduzida e/ou efeitos colaterais reduzi- dos. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico, por exemplo, qual- quer um dos agentes terapêuticos aqui divulgados, e um segundo agente terapêutico, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais, ou todos, podem ser administrados em uma dosagem mais baixa do que seria necessário para alcançar o mesmo efeito terapêutico em comparação com uma dose de monoterapia. Assim, são divulgadas composições e métodos para o tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo câncer, utilizando as terapias combinadas acima menciona- das.
[0013] Por conseguinte, em um aspecto, a divulgação apresenta um método de tratamento (por exemplo, inibição, redução, melhoria ou pre- venção) de um distúrbio, por exemplo, uma condição ou distúrbio hiper- proliferativo (por exemplo, um câncer) em um indivíduo. O método inclui administrar ao indivíduo uma combinação compreendendo três ou mais (por exemplo, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais) agentes terapêuti- cos aqui divulgados. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é escolhido a partir de: um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDKA4/6, um inibidor de CXCR2, um CSF-1/IR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO, um agonista de STING, um inibidor de Galectina, um inibidor de MEK, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de IL-16B, um inibidor de MDM2 ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o câncer é escolhido a partir de um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo), um câncer pancreático, um câncer co- lorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC)), um câncer de pele, um câncer gástrico, um câncer gas- troesofágico ou um câncer ER+. Em algumas modalidades, o câncer de pele é um melanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Em algu- mas modalidades, o câncer ER+ é um câncer de mama ERr+.
[0014] Em algumas modalidades, a combinação compreende: (i) um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDKA4/6, por exemplo, para tratar um câncer ER+ ou um câncer de mama; (ii) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/1R e, opcionalmente, um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antago- nista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal; (li) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um cân- cer pancreático ou um câncer colorretal; (iv) um inibidor de PD-1, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma; (v) uminibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um mela- noma;
(vi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma;
(vii) um inibidor de PD-1, um inibidor de c-MET, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma;
(viii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1IR, um inibidor de C-MET ou um agonista de GITR, por exemplo, para tratar câncer pan- creático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma;
(ix) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco, seis ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-18B, um inibidor de MEK, um agonista de GITR ou um agente de liga- ção a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC);
(x) um inibidor de PD-1, um agente de ligação a CSF- 1/IR, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um inibidor de IL-1B, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC);
(xi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1B, um complexo IL-15/IL-15RA ou um agente de ligação a CSF- 1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um
TNBC), um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de mi- crossatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IL-16B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF- B, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiii) um inibidor de PD-1, um inibidor de MEK e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF-EB, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiv) um inibidor de IL-18, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um complexo de IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-RB, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroes- ofágico ou um câncer pancreático;
(xv) um complexo de IL-15/IL-15Ra e um inibidor de TGF- B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou mais) um inibidor de IL- 13, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de c-MET ou um an- tagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xvi) um inibidor de PD-1 e um inibidor de TIM-3, e um ou mais de (por exemplo, ambos), um agonista de STING ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon; (xvii) um inibidor de PD-1, um inibidor de TIM-3 e um anta- gonista de A2aR, e um ou mais de (por exemplo, ambos) um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TGF-B, por exemplo, para tratar um sólido tumor, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon; (xviii) um inibidor de Galectina, por exemplo, um ou mais de (por exemplo, ambos), um inibidor de Galectina 1 ou um inibidor de Galectina 3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, para tratar um tumor sólido ou uma malignidade hematológica; ou (xix) um inibidor de PD-1 e inibidor de CXCR2, por exem- plo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, uma célula não pequena) câncer de pulmão (NSCLC)) ou câncer de mama (por exemplo, um TNBC).
[0015] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para re- duzir uma atividade (por exemplo, crescimento, sobrevivência ou viabi- lidade, ou toda), de uma célula hiperproliferativa (por exemplo, um cân- cer). O método inclui contatar a célula com uma combinação compreen- dendo três ou mais (por exemplo, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais) agentes terapêuticos aqui divulgados. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é escolhido a partir de: um inibidor de PD-1, um ini- bidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de CXCR2, um CSF-1/IR, um inibi- dor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um ini- bidor de IDO, um agonista de STING, um inibidor de Galectina, um ini- bidor de MEK, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de IL-16, um inibidor de MDM?2 ou qualquer combinação dos mesmos.
[0016] Em algumas modalidades, a combinação compreende:
(i) um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDKA4/6;
(ii) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/1R e, opcionalmente, um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antago- nista de A2aR;
(li) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR;
(iv) um inibidor de PD-1, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET;
(v) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET;
(vi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR;
(vii) um inibidor de PD-1, um inibidor de c-MET, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET;
(viii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de C-MET ou um agonista de GITR;
(ix) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco, seis ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1B, um inibidor de MEK, um agonista de GITR ou um agente de liga- ção a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC);
(x) um inibidor de PD-1, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um inibidor de IL- 18, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC);
(xi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL- 168, um complexo IL-15/IL-15RA ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC), um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IL-18B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF- B, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1IR ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiii) um inibidor de PD-1, um inibidor de MEK e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF-B, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiv) um inibidor de IL-18, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um complexo de IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-EB, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroes- ofágico ou um câncer pancreático; (xv) um complexo de IL-15/IL-15Ra e um inibidor de TGF- B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou mais) de um inibidor de IL-1B, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático (xvi) um inibidor de PD-1 e um inibidor de TIM-3, e um ou mais de (por exemplo, ambos), um agonista de STING ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon; (xvii) um inibidor de PD-1, um inibidor de TIM-3 e um anta- gonista de A2aR, e um ou mais de (por exemplo, ambos) um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TGF-B, por exemplo, para tratar um sólido tumor, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon; (xviii) um inibidor de Galectina, por exemplo, um ou mais de (por exemplo, ambos), um inibidor de Galectina 1 ou um inibidor de Ga- lectina 3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, para tratar um tumor sólido ou uma malignidade hematológica; ou (xix) uminibidor de PD-1 e inibidor de CXCR2, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, uma célula não pequena) câncer de pulmão (NSCLC)) ou câncer de mama (por exemplo, um TNBC).
[0017] O método pode ser realizado em um indivíduo, por exemplo, como parte de um protocolo terapêutico. A célula pode ser uma célula cancerosa, por exemplo, uma célula de um câncer descrito aqui, por exemplo, um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer co- lorretal (CRC), um câncer de pele, um câncer de estômago, um câncer de estômago, um câncer gastroesofágico ou um câncer ER+. Em algu- mas modalidades, o câncer de pele é um melanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Em algumas modalidades, o câncer ER+ é um câncer de mama ER+. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um TNBC. Em algumas modalidades, o CRC é um MSS CRC.
[0018] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita é administrada a um indivíduo com câncer, por exemplo, um câncer des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer tem uma alta carga mu- tacional, por exemplo, como divulgado em Alexandrov L.B. et a/., (2013) Nature 500, 415-421 e Chalmers Z.R,, et. al., (2017) Genome Medicine 9:34. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal (CRC), um câncer de pele, um câncer gástrico, um câncer gastroesofágico ou um câncer ER+. Em al- gumas modalidades, o câncer de pele é um melanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Em algumas modalidades, o câncer ER+ é um câncer de mama ER+. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um TNBC. Em algumas modalidades, o CRC é um MSS CRC.
[0019] Em certas modalidades dos métodos aqui divulgados, o mé- todo inclui ainda determinar um ou mais biomarcadores (por exemplo, um ou mais biomarcadores aqui divulgados) no indivíduo. Em uma mo- dalidade, o biomarcador é determinado in vivo, por exemplo, não inva- sivo. Em outras modalidades, o biomarcador é determinado em uma amostra (por exemplo, uma biópsia de tumor) adquirida do indivíduo. Em modalidades, em resposta à determinação da presença de um ou mais biomarcadores, uma combinação dos agentes terapêuticos aqui divulgados é administrada ao indivíduo.
[0020] Em outro aspecto, a invenção apresenta uma composição (por exemplo, uma ou mais composições ou formas de dosagem), que inclui uma combinação compreendendo três ou mais (por exemplo, qua- tro, cinco, seis, sete, oito, ou mais) agentes terapêuticos aqui divulga- dos. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é escolhido a partir de: um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de CXCR2, um CSF-1/IR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO, um agonista de STING, um inibidor de Galectina, um inibidor de MEK, um complexo de IL-15/IL- 15RA, um inibidor de IL-16B, um inibidor de MDM?2 ou qualquer combina- ção dos mesmos.
[0021] Em algumas modalidades, a combinação compreende: (i) um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDKA/6; (ii) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/1R e, opcionalmente, um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antago- nista de A2aR; (li) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR; (iv) um inibidor de PD-1, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET; (v) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET; (vi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR; (vii) um inibidor de PD-1, um inibidor de c-MET, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET;
(viii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de C-MET ou um agonista de GITR;
(ix) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco, seis ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-18B, um inibidor de MEK, um agonista de GITR ou um agente de liga- ção a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC);
(x) um inibidor de PD-1, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um inibidor de IL- 1B, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC);
(xi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL- 18, um complexo IL-15/IL-15RA ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC), um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IL-18B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF- B, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiii) um inibidor de PD-1, um inibidor de MEK e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF-RB, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiv) um inibidor de IL-18, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um complexo de IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-EB, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroes- ofágico ou um câncer pancreático;
(xv) um complexo de IL-15/IL-15Ra e um inibidor de TGF- B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou mais) de um inibidor de IL-1B, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático
(xvi) um inibidor de PD-1 e um inibidor de TIM-3, e um ou mais de (por exemplo, ambos), um agonista de STING ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon;
(xvii) um inibidor de PD-1, um inibidor de TIM-3 e um anta- gonista de A2aR, e um ou mais de (por exemplo, ambos) um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TGF-B, por exemplo, para tratar um sólido tumor, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon;
(xviii) um inibidor de Galectina, por exemplo, um ou mais de (por exemplo, ambos), um inibidor de Galectina 1 ou um inibidor de Ga- lectina 3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, para tratar um tumor sólido ou uma malignidade hematológica; ou (xix) um inibidor de PD-1 e inibidor de CXCR2, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, uma célula não pequena) câncer de pulmão (NSCLC)) ou câncer de mama (por exemplo, um TNBC).
[0022] Em ainda outro aspecto, a divulgação apresenta uma com- posição (por exemplo, uma ou mais composições ou formas de dosa- gem como aqui descritas), para uso no tratamento de um distúrbio, por exemplo, um câncer. Em modalidades, a composição para uso inclui uma composição (por exemplo, uma ou mais composições ou formas de dosagem), que inclui uma combinação compreendendo três ou mais (por exemplo, quatro, cinco, seis, sete, oito, ou mais) agentes terapêu- ticos aqui divulgados. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é escolhido a partir de: um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDKA4/6, um inibidor de CXCR2, um CSF-1/IR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO, um agonista de STING, um inibidor de Galectina, um inibidor de MEK, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de IL-18, um inibidor de MDM2 ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o câncer é escolhido a partir de um câncer de mama, um câncer pancreá- tico, um câncer colorretal (CRC), um câncer de pele, um câncer gástrico, um câncer gastroesofágico ou um câncer ER+. Em algumas modalida- des, o câncer de pele é um melanoma (por exemplo, um melanoma re- fratário). Em algumas modalidades, o câncer ER+ é um câncer de mama ER+. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um TNBC. Em algumas modalidades, o CRC é um MSS CRC.
[0023] Em algumas modalidades, a combinação compreende: (i) um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDKA4/6, por exemplo, para tratar um câncer ER+ ou um câncer de mama; (ii) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/1R e, opcionalmente, um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antago- nista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal; (li) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um cân- cer pancreático ou um câncer colorretal; (iv) um inibidor de PD-1, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma; (v) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um mela- noma; (vi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma; (vii) um inibidor de PD-1, um inibidor de c-MET, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma;
(viii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de C-MET ou um agonista de GITR, por exemplo, para tratar câncer pan- creático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma;
(ix) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco, seis ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-18B, um inibidor de MEK ou um agonista de GITR ou um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, para tratar um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC);
(x) um inibidor de PD-1, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um inibidor de IL- 1B, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC);
(xi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL- 18, um complexo IL-15/IL-15RA ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC), um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xii) um inibidor de PD-1, um n inibidor de IL-18B, e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF- B, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R, ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC)), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiii) um inibidor de PD-1, um inibidor de MEK e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF-RB, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiv) um inibidor de IL-1B, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um complexo de IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-B, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer co- lorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroeso- fágico ou um câncer pancreático;
(xv) um complexo de IL-15/IL-15Ra e um inibidor de TGF-EB, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou mais) de um inibidor de IL- 168, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c-MET ou um an- tagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático
(xvi) um inibidor de PD-1 e um inibidor de TIM-3, e um ou mais de (por exemplo, ambos), um agonista de STING ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon;
(xvii) um inibidor de PD-1, um inibidor de TIM-3 e um anta- gonista de A2aR, e um ou mais de (por exemplo, ambos) um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TGF-B, por exemplo, para tratar um sólido tumor, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon;
(xviii) um inibidor de Galectina, por exemplo, um ou mais de (por exemplo, ambos), um inibidor de Galectina 1 ou um inibidor de Galectina 3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, para tratar um tumor sólido ou uma malignidade hematológica; ou (xix) um inibidor de PD-1 e inibidor de CXCR2, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, uma célula não pequena) câncer de pulmão (NSCLC)) ou câncer de mama (por exemplo, um TNBC).
[0024] Formulações, por exemplo, formulações de dosagem e kits, por exemplo, kits terapêuticos, que incluem uma combinação que com- preende três ou mais (por exemplo, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais) agentes terapêuticos divulgados neste documento, reduzindo as- sim uma atividade no celular e (opcionalmente) instruções de uso tam- bém são divulgadas. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é escolhido a partir de: um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDKA4/6, um inibidor de CXCR2, um CSF-1 Agente de ligação/1R, inibi- dor de MET, inibidor de TGF-B, antagonista de A2aR, inibidor de IDO, agonista de STING, inibidor de Galectina, inibidor de MEK, complexo de IL-15/IL-15RA, inibidor de IL-18, um inibidor de MDM?2 ou qualquer com- binação dos mesmos.
[0025] Em algumas modalidades, a combinação compreende: (i) um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDKA4/6, por exemplo, para tratar um câncer ER+ ou um câncer de mama; (ii) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/1R e, opcionalmente, um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antago- nista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal;
(li) um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um cân- cer pancreático ou um câncer colorretal;
(iv) um inibidor de PD-1, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma;
(v) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um mela- noma;
(vi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma;
(vii) um inibidor de PD-1, um inibidor de c-MET, e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antago- nista de A2aR ou um inibidor de c-MET, por exemplo, para tratar um câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma;
(viii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1IR, um inibidor de C-MET ou um agonista de GITR, por exemplo, para tratar câncer pan- creático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma;
(ix) um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco, seis ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de
IL-18B, um inibidor de MEK, um agonista de GITR ou um agente de liga- ção a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC);
(x) um inibidor de PD-1, um CSF-1/1R agente de ligação e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou todos) de um inibidor de TGF- B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um inibidor de IL-16, por exemplo, para tratar uma mama câncer (por exemplo, um TNBC);
(xi) um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR, e um ou mais (por exemplo, dois três, quatro, cinco ou todos) de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL- 168, um complexo IL-15/IL-15RA ou um agente de ligação a CSF-1/1IR, por exemplo, para tratar um câncer de mama (por exemplo, um TNBC), um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xii) um inibidor de PD-1, um inibidor de IL-18, e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF-B, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1IR ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiii) um inibidor de PD-1, um inibidor de MEK e um ou mais de (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de um inibidor de TGF-EB, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de c-MET, um agente de ligação a CSF-1/1IR ou um inibidor de TIM-3, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssaté- lites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático;
(xiv) um inibidor de IL-18, um antagonista de A2aR, e um ou ambos de um complexo de IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-EB, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroes- ofágico ou um câncer pancreático;
(xv) um complexo de IL-15/IL-15Ra e um inibidor de TGF-EB, e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou mais) de um inibidor de IL- 18, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de c-MET ou um an- tagonista de A2aR, por exemplo, para tratar um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático
(xvi) um inibidor de PD-1 e um inibidor de TIM-3, e um ou mais de (por exemplo, ambos), um agonista de STING ou um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon;
(xvii) um inibidor de PD-1, um inibidor de TIM-3 e um anta- gonista de A2aR, e um ou mais de (por exemplo, ambos) um agente de ligação a CSF-1/1R ou um inibidor de TGF-B, por exemplo, para tratar um sólido tumor, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon;
(xviii) um inibidor de Galectina, por exemplo, um ou mais de (por exemplo, ambos), um inibidor de Galectina 1 ou um inibidor de Galectina 3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, para tratar um tumor sólido ou uma malignidade hematológica; ou
(xix) um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR2, por exemplo, para tratar um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, um não pequeno) câncer de pulmão celular (NSCLC)) ou câncer de mama (por exemplo, um TNBC).
[0026] Em algumas modalidades, um método de tratar um indiví- duo, por exemplo, um indivíduo com um câncer descrito aqui, com uma combinação aqui descrita, compreende a administração de uma combi- nação como parte de um regime terapêutico. Em uma modalidade, um regime terapêutico compreende uma ou mais, por exemplo, duas, três ou quatro combinações aqui descritas. Em algumas modalidades, o re- gime terapêutico é administrado ao indivíduo em pelo menos uma fase e, opcionalmente, duas fases, por exemplo, uma primeira fase e uma segunda fase. Em algumas modalidades, a primeira fase compreende uma fase de escalonamento de dose. Em algumas modalidades, a pri- meira fase compreende uma ou mais fases de escalonamento de dose, por exemplo, uma primeira, segunda ou terceira fase de escalonamento de dose. Em algumas modalidades, a fase de escalonamento de dose compreende a administração de uma combinação que compreende dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, como des- crito aqui. Em algumas modalidades, a segunda fase compreende uma fase de expansão de dose. Em algumas modalidades, a fase de expan- são de dose compreende a administração de uma combinação que compreende dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos, por exem- plo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, a fase de expansão de dose compreende os mesmos dois, três, quatro ou mais agentes te- rapêuticos que a fase de escalonamento de dose.
[0027] Em algumas modalidades, a primeira fase de escalonamento de dose compreende a administração de uma combinação compreen- dendo dois agentes terapêuticos, por exemplo, dois agentes terapêuti- cos descritos aqui, em que uma dose máxima tolerada (MTD) ou dose recomendada para expansão (RDE) para um ou ambos os agentes te- rapêuticos é determinada. Em algumas modalidades, antes da primeira fase de escalonamento de dose, o indivíduo foi administrado com um dos agentes terapêuticos administrados na primeira fase de escalona- mento de dose como um único agente.
[0028] Em algumas modalidades, a segunda fase de escalona- mento de dose compreende a administração de uma combinação que compreende três agentes terapêuticos, por exemplo, três agentes tera- pêuticos descritos aqui, em que uma dose máxima tolerada (MTD) ou dose recomendada para expansão (RDE) para um, dois ou todos dos agentes terapêuticos é determinado. Em algumas modalidades, a se- gunda fase de escalonamento de dose começa após a primeira escala de dose terminar. Em algumas modalidades, a segunda fase de escalo- namento de dose compreende a administração de um ou mais dos agentes terapêuticos administrados na primeira fase de escalonamento de dose. Em algumas modalidades, a segunda fase de escalonamento de dose é realizada sem realizar a primeira fase de escalonamento de dose.
[0029] Em algumas modalidades, a terceira fase de escalonamento de dose compreende a administração de uma combinação que compre- ende quatro agentes terapêuticos, por exemplo, quatro agentes tera- pêuticos descritos aqui, em que uma dose máxima tolerada (MTD) ou dose recomendada para expansão (RDE) de um, dois, três, ou todos os agentes terapêuticos são determinados. Em algumas modalidades, a terceira fase de escalonamento de dose começa após o término da pri- meira ou segunda fase de escalonamento de dose. Em algumas moda- lidades, a terceira fase de escalonamento de dose compreende a admi- nistração de um ou mais (por exemplo, todos) de agentes terapêuticos administrados na segunda fase de escalonamento de dose. Em algu- mas modalidades, a terceira fase de escalonamento de dose compre- ende a administração de um ou mais dos agentes terapêuticos adminis- trados na primeira fase de escalonamento de dose. Em algumas moda-
lidades, a terceira fase de escalonamento de dose é realizada sem exe- cutar a primeira, a segunda ou ambas as fases de escalonamento de dose.
[0030] Por exemplo, a primeira fase de escalonamento de dose compreende a administração de um inibidor de PD-1 e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de PD-1 e um inibidor de LAG-3 des- crito aqui), e a segunda fase de escalonamento de dose pode adicional- mente compreender a administração de um agonista de GITR, um inibi- dor de TIM-3, um inibidor de IL-1B, um inibidor de TGF-B, um inibidor de C-MET, um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um inibidor de IL-1B, um inibidor de TGF- B, um inibidor de c-MET ou um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui).
[0031] Como outro exemplo, a primeira fase de escalonamento de dose compreende a administração de um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui) e um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um inibidor de IL-18B, um inibidor de IL-16, um inibidor de TGF-B, c -MET ou um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um inibidor de IL- 168, um inibidor de TGF-B, um inibidor de c-MET ou um inibidor de c- MET ou um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui).
[0032] Como ainda outro exemplo, a primeira fase de escalona- mento de dose compreende a administração de um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um agonista de GITR (por exemplo, um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um agonista de GITR descrito aqui), e a segunda fase de escalonamento de dose pode adicionalmente com- preender a administração de um inibidor de TIM-3, inibidor de IL-1B6, ini- bidor de TGF-B, inibidor de c-MET ou agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um inibidor de IL-18B, um inibidor de TGF-B, um inibidor de c-MET ou um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui).
[0033] Como um exemplo adicional, a fase de escalonamento de dose, por exemplo, a primeira fase de escalonamento de dose, compre- ende a administração de um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR2 (por exemplo, um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR2 descrito aqui).
[0034] Em algumas modalidades, um método de tratar um indiví- duo, por exemplo, um indivíduo com um câncer descrito aqui (por exem- plo, um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo ne- gativo (TNBC)), um câncer de pulmão (por exemplo, um NSCLC) ou um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um câncer colorretal de micros- satélites estáveis (MSS-CRC)), compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo um inibidor de PD-1 (por exemplo, PDRO001) e um inibidor de CXCR2 (por exemplo, 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan- 3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenze- nossulfonamida ou um sal de colina do mesmo).
[0035] Em algumas modalidades, a fase de expansão de dose co- meça após o término da primeira, segunda ou terceira fase de escalo- namento de dose. Em algumas modalidades, a fase de expansão de dose compreende a administração de uma combinação administrada na fase de escalonamento de dose, por exemplo, a primeira, segunda ou terceira fase de escalonamento de dose. Em uma modalidade, uma bi- ópsia é obtida de um indivíduo na fase de expansão de dose. Em uma modalidade, o indivíduo é tratado para um câncer de mama, por exem- plo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC), por exemplo, TNBC avançado ou metastático.
[0036] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, um regime terapêutico compreendendo uma fase de escalonamento de dose e uma fase de expansão de dose per- mita a entrada de novos agentes ou regimes para combinação, geração rápida de combinações e/ou avaliação de segurança e atividade de combinações toleráveis.
[0037] Recursos ou modalidades adicionais dos métodos, composi- ções, formulações de dosagem e kits descritos aqui incluem um ou mais dos seguintes.
Terapias de Combinação Direcionamento de combinação PD-1, ER e CDK4/6
[0038] Em uma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um SERD (por exemplo, um SERD descrito aqui) e um inibidor de CDK4/6 (por exemplo, um inibidor de CDKA4/6 descrito aqui em).
[0039] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é ad- ministrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em moda- lidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas.
Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras mo- dalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[0040] Em algumas modalidades, o SERD é escolhido a partir de LSZ102, fulvestrant, brilanestrant ou elacestrant. Em algumas modali- dades, o SERD é LSZ102.
[0041] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 é escolhido a partir de ribociclibe, abemaciclibe (Eli Lilly) ou palbociclibe. Em algu- mas modalidades, o inibidor de CDK 4/6 é o ribociclibe. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6, por exemplo, ribociclibe, é adminis- trado uma vez ao dia a uma dose de cerca de 200-600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de CDK4/6 é administrado uma vez por dia a uma dose de cerca de 200, 300, 400, 500 ou 600 mg, ou cerca de 200-300, 300-400, 400-500 ou 500-600 mg. Em outras modalidades, o inibidor de CDKA4/6 (por exemplo, ribociclibe) é administrado uma vez ao dia a uma dose de 600 mg por dia durante, por exemplo, três semanas, por exem- plo, 21 dias. Em algumas modalidades, este tratamento é seguido por uma semana sem tratamento. Em algumas modalidades, o inibidor de CDKA4/6 (por exemplo, ribociclib) é administrado em ciclos repetidos de dosagem de 3 semanas e | semana de intervalo, por exemplo, o com- posto é administrado uma vez ao dia por 3 semanas (por exemplo, 21 dias), seguido por nenhuma administração por 1 semana (por exemplo, 7 dias), após o qual o ciclo é repetido, por exemplo, o composto é admi- nistrado diariamente por 3 semanas, seguido de nenhuma administra- ção por 1 semana. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exemplo, ribociclibe) é administrado por via oral.
[0042] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um SERD descrito aqui e um inibidor de CDK4/6 descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LSZ102, e um inibidor de CDK4/6 descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um SERD descrito aqui e ribociclibe. Em algumas moda- lidades, a combinação compreende PDROO01, LSZ102 e um inibidor de CDKA4/6 descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO1, um SERD descrito aqui e ribociclibe. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LSZ102 e ribocíiclib. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01), LSZ102 e ribociclib.
[0043] Em certas modalidades, a combinação adicionalmente com- preende um quarto agente terapêutico, por exemplo, um agente tera- pêutico descrito aqui.
[0044] Em outras modalidades, a combinação é administrada ou uti- lizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou câncer é identificado como tendo um biomarcador descrito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer que expressa um receptor de estrogênio (ER+) ou um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama ER+. Direcionamento de combinação PD-1, CXCR2 e CSF-1/1R
[0045] Em uma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de CXCR2 (por exemplo, um inibidor de CXCR2 descrito aqui) e um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R aqui divulgado).
[0046] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é ad- ministrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em moda- lidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras mo- dalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[0047] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de Sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ci- clobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfona- mida, danirixina, reparixina ou navarixina. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3- ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenos- sulfonamida.
[0048] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor da tirosina quinase de CSF- 1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[dlti- azol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo di- recionando CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em al- gumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1IR é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[0049] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/I1R aqui divulgado. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR2 descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO1, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui e BLZ945.
[0050] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/IR aqui divulgado. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR2 descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui e MCS110.
[0051] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 divulgado neste documento.
[0052] Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453 (Novartis) ou TSR-022 (Tesaro). Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDRO01, um inibidor de CXCR2 descrito aqui, um agente de liga- ção a CSF-1/1R aqui divulgado e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibi- dor de CXCR2 descrito aqui, BLZ945 e MBG453. Em algumas modali- dades, a combinação compreende um PDROO01, um inibidor de CXCR2 descrito aqui, BLZ945 e MBG453. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, MCS110 e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende um PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, MCS110 e MBG453.
[0053] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119U, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas moda- lidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200- 2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma moda- lidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[0054] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, um agente de ligação a CSF-1/1R aqui divulgado e capmatinibe (INC280). Em algumas modali- dades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR2 descrito aqui, BLZ945 e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um PDROO1, um inibidor de CXCR2 descrito aqui, BLZ945 e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, MCS110 e capmati- nibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um PDRO001, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, MCS110 e capmati- nibe (INC280).
[0055] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um inibidor de A2aR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[0056] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR2 descrito aqui, um agente de ligação a CSF-1/1R aqui divulgado e PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalida- des, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, BLZ945 e PBF509 (NIR178). Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um PDROO01, um inibidor de CXCR2 descrito aqui, BLZ945 e PBF509 (NIR178).
[0057] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, um agente de ligação a
CSF-1/1R aqui divulgado e PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalida- des, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui, MCS110 e PBF509 (NIR178). Em al- gumas modalidades, a combinação compreende um PDROO1, um inibi- dor de CXCR2 descrito aqui, MCS110 e PBF509 (NIR178).
[0058] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou câncer é identificado como tendo um biomarcador descrito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exem- plo, um câncer pancreático ou um câncer colorretal (CRC). Direcionamento de combinação PD-1 e CXCR2
[0059] Em uma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de CXCR2 (por exemplo, um inibidor de CXCR2 descrito aqui) e um terceiro agente terapêutico.
[0060] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O6801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[0061] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ci- clobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfona- mida, danirixina, reparixina ou navarixina.
[0062] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é sal de co- lina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1- iN)>amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é 2-hidróxi-N,N N-trimetiletan-1-ami- nio 3-cloro-6-((3,4-dioxo-2-[(pentan-3-il)amino]ciclobut-1-en-1-ilkamino)- 2-(N-metóxi-N-metilsulfamoil)fenolato (isto é, sal de colina de 6-cloro-3- ((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino))ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida). Em algumas modalidades, o ini- bidor de CXCR?2 é administrado em uma dose de cerca de 50-1000 mg (por exemplo, cerca de 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300- 500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg ou cerca de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg ou 600 mg). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado di- ariamente, por exemplo, duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado pelas primeiras duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado diariamente, por exemplo, duas vezes ao dia em uma dose total de cerca de 50-1000 mg (por exemplo, cerca de 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100 -200 mg, 250-350 mg ou cerca de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg ou 600 mg). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado duas vezes por dia e cada dose, por exemplo, a primeira e a segunda dose, está na mesma quantidade. Em algumas modalida- des, o inibidor de CXCR?2 é administrado duas vezes ao dia e cada dose, por exemplo, a primeira e a segunda dose, compreende cerca de 25- 400 mg (por exemplo, 25-100 mg, 50-200 mg, 75-150 ou 100-400 mg) do inibidor de CXCR2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado por via oral duas vezes ao dia a uma dose de 75 mg por duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado por via oral duas vezes ao dia em doses de 150 mg por duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado por via oral duas vezes ao dia por 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, por exemplo, 2 semanas de tratamento com o inibidor de CXCR2 e 2 semanas sem tratamento em um ciclo de 4 semanas.
[0063] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de CXCR?2 descrito aqui (por exemplo, sal de co- lina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)ami- no)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida). Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exem- plo, PDROO01) e sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ila- mino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossul- fonamida. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ci- clobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida.
[0064] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui (por exemplo, sal de co- lina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il) amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) e um terceiro agente terapêutico (por exemplo, um agente terapêutico descrito aqui).
[0065] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG 453 (Novartis) ou TSR-022 (Tesaro). Em algumas modalidades, o inibi- dor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui e MBG453.
[0066] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é esco- lhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de CXCR?2 descrito aqui e capmatinibe (INC280). Em algumas modali- dades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200- 2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma moda- lidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[0067] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um inibidor de A2Ar aqui divulgado. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é es- colhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, um inibidor de CXCR2 descrito aqui e PBF509 (NIR178).
[0068] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de CXCR2 (por exemplo, um inibidor de CXCR2 descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui) ou um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui).
[0069] Em certas modalidades, a combinação adicionalmente com- preende um quarto agente terapêutico, por exemplo, um agente tera- pêutico descrito aqui.
[0070] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou câncer é identificado como tendo um biomarcador descrito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é, por exemplo, um tumor só- lido, por exemplo, um câncer pancreático, um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC)), um câncer de pulmão (por exemplo, um NSCLC) ou um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS-CRC)). Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade da combinação (por exemplo, inibidor de PD-1 descrito aqui e um inibidor de CXCR2 descrito aqui) não é um paciente que requer medicamentos que são for- tes indutores ou fortes inibidores do CYP3A4. Em algumas modalida- des, o indivíduo em necessidade da combinação (por exemplo, inibidor de PD-1 descrito aqui e um inibidor de CXCR?2 descrito aqui) não é um paciente que necessita de medicamentos com substrato de CYP3A4 de índice terapêutico estreito. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade da combinação (por exemplo, inibidor de PD-1 descrito aqui e um inibidor de CXCR?2 descrito aqui) não é um paciente que uti- liza qualquer forma de contracepção hormonal (por exemplo, oral, inje- tada, implantada ou transdérmica). Direcionamento de combinação PD-1 e GITR
[0071] Em uma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um agonista de GITR (por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui) e um terceiro agente terapêutico.
[0072] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[0073] Em algumas modalidades, o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, IN- CAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110. Em algumas modalidades, o ago- nista de GITR é GWN323.
[0074] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO001 e GWN323.
[0075] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o TGF o inibidor de EB é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, um agonista de GITR descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um PD-1 descrito aqui, GWN323 e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, GWN323 e XOMA 089.
[0076] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um inibidor de A2Ar aqui divulgado. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é es- colhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[0077] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um agonista de GITR descrito aqui e PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, GWN323 e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, GWN323 e PBF509 (NIR178).
[0078] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é esco- lhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um ago- nista de GITR descrito aqui e capmatinibe (INC280). Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui,
GWN323 e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDRO01, GWN323 e capmatinibe (INC280). Em al- gumas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é ad- ministrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é ad- ministrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[0079] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é esco- lhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um agonista de GITR descrito aqui e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, GWN323 e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, GWN323 e MBG453.
[0080] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de LAG-3, por exemplo, um inibidor de LAG-3 aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é esco- lhido a partir de LAG525, BMS-986016 ou TSR-033. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de LAG-3 é LAG525.
[0081] Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg ou cerca de 700 a cerca de 900 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado uma vez a cada 3 se- manas. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de LAG-
3 é administrado em uma dose de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 400 mg) uma vez a cada 3 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado a uma dose de cerca de 700 mg a cerca de 900 mg (por exemplo, cerca de 800 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[0082] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um agonista de GITR descrito aqui e LAG525. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, GWN323 e LAG525. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, GWN323 e LAG525.
[0083] Em algumas modalidades, o agonista de GITR, por exemplo, GWN323 é administrado em uma dose de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 40 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 400 mg ou cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, uma vez por semana, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada seis semanas.
[0084] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um agonista de GITR (por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui), um TIM-3 inibidor (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui) ou um inibidor de LAG- 3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui).
[0085] Em certas modalidades, a combinação adicionalmente com-
preende um quarto agente terapêutico, por exemplo, um agente tera- pêutico agente descrito aqui.
[0086] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem ou câncer é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático, um câncer colorretal (CRC) ou um me- lanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Direcionamento de combinação PD-1 e LAG-3
[0087] Em uma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui).
[0088] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO01. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[0089] Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro). Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é LAG525. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado a uma dose de cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg ou cerca de 700 a cerca de 900 mg. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado uma vez a cada 3 sema- nas. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado em uma dose de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 400 mg) uma vez a cada 3 semanas. Em outras mo- dalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado a uma dose de cerca de 700 mg a cerca de 900 mg (por exemplo, cerca de 800 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[0090] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um inibi- dor de LAG-3, por exemplo, LAG525. Em algumas modalidades, a com- binação compreende PDRO01 e um inibidor de LAG-3 descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui e LAG525. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO1 e LAG525.
[0091] Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525, é administrado, por exemplo, infundido, antes da administra- ção, por exemplo, infusão, do inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO01. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO001, é administrado, por exemplo, infundido, após administração, por exemplo, infusão, do inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e o inibidor de
LAG-3, por exemplo, LAG525, são administrados, por exemplo, infundi- dos no mesmo local de administração, por exemplo, local de infusão.
[0092] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, LAG525 e XOMA 089.
[0093] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e MBG453. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 des- crito aqui, LAG525 e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, LAG525 e MBG453.
[0094] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG- 3 descrito aqui e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 d descrito aqui, LAG525 e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, LAG525 e capmatinibe (INC280). Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe) é adminis- trado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe) é ad- ministrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe) é adminis- trado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[0095] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de IL-18B, por exemplo, um inibidor de IL-16 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um ini- bidor de LAG-3 descrito aqui e um inibidor de IL-168 descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525, e um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, LAG525 e um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinu- mabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept).
[0096] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de MEK, por exemplo, um inibidor de MEK des- crito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é escolhido a partir de Trametinibe, Selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PDO0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 ou GO02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é o Trameti- nibe. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01,
um inibidor de LAG-3 descrito aqui, e Trametinibe. Em algumas modali- dades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e Trametinibe. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO1, LAG525 e Trametinibe.
[0097] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agonista de GITR, por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, IN- CAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110. Em algumas modalidades, o ago- nista de GITR é GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, LAG525 e GWN323.
[0098] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR descrito aqui. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anti- corpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibi- dor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hi- droxiciclo-hexil)amino)benzo[dltiazol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida — ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exem- plo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exem- plo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e MCS110. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDROO01, LAG525 e MCS110. Em algumas modali- dades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 des- crito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, LAG525 e BLZ945.
[0099] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é escolhido a partir de: PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/ HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Toza- denant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, LAG525 e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, LAG525 e PBF509 (NIR178).
[00100] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe ou cobime- tinibe, paclitaxel e um inibidor de PD-L1, por exemplo, Atezolizumabe. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe ou cobimetinibe e paclitaxel. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO001, cobimetinibe e paclitaxel. Em algumas modalida- des, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de MEK descrito aqui, por exemplo, trametinibe ou cobimetinibe, paclitaxel e Atezolizumabe. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, cobimetinibe, paclitaxel e Atezolizumab.
[00101] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), um inibidor de IL-18B (por exemplo, um inibidor de IL-1B descrito aqui) um inibidor de MEK (por exemplo, um inibidor de MEK descrito aqui) um agonista de GITR (por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui), um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui) ou um agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR descrito aqui).
[00102] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o câncer é um TNBC, por exemplo, um TNBC avançado ou metastático. Direcionamento de combinação PD-1 e CSF-1/1R
[00103] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR aqui divulgado).
[00104] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem-
brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO01. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00105] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF- 1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]ti- azol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algu- mas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00106] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um agente de ligação a CSF-1/1IR, por exemplo, BLZ945. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDROO01 e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui, por exemplo, MCS110 ou BLZ945. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 des- crito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDRO01 e BLZ945.
[00107] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, MCS110. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDROO01 e um agente de ligação a CSF-1/IR descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e MCS110.
[00108] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, BLZ945 e XOMA 089. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDROO01, BLZ945 e XOMA 089.
[00109] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDROO01, um agente de ligação a CSF-1/IR descrito aqui e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende um ini- bidor de PD-1 descrito aqui, BLZ945 e MBG453. Em algumas modali- dades, a combinação compreende PDROO01, BLZ945 e MBG453.
[00110] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653,
MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um agente de liga- ção a CSF-1/1R descrito aqui e capmatinibe (INC280). Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, BLZ945 e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combina- ção compreende PDROO01, BLZ945 e capmatinibe (INC280). Em algu- mas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é admi- nistrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é adminis- trado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[00111] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de IL-1B, por exemplo, um inibidor de IL-1B descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui e um inibidor de IL-18 des- crito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, BLZ945 e, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilo- nacept). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, BLZ945 e um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, ca- naquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept).
[00112] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende Eribulin, também conhecido como E7389 e ER-086526.
Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui, por exemplo, BLZ945 ou pexidartinibe e Eribulin. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDRO01, BLZ945 e Eribulin. Em algumas modalidades, a com- binação compreende PDRO01, pexidartinibe e Eribulin.
[00113] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui) e um inibidor de IL-1beta (por exemplo, um inibidor de IL-1beta descrito aqui).
[00114] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama, um câncer colorretal (CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o CRC é um CRC estável em microssatélites (MSS CRC). Direcionamento de combinação PD-1 e A2aR
[00115] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um antago- nista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui).
[00116] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00117] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é esco- lhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00118] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um anta- gonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178). Em algumas modali- dades, a combinação compreende PDROO01 e um antag A2aR onistista descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui e PBF509 (NIR178). Em algumas moda- lidades, a combinação compreende PDROO01 e PBF509 (NIR178).
[00119] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de
TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e XOMA
089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, PBF509 (NIR1I78) e XOMA 089.
[00120] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDRO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, PBF509 (NIR178) e MBG453.
[00121] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDROO01, PBF509 (NIR1I78) e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de
200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[00122] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de IL-18, por exemplo, um inibidor de IL-16 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-16 é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um an- tagonista de A2aR descrito aqui e um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178), um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilona- cept). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, PBF509 (NIR178) e um inibidor de IL-16 descrito aqui (por exemplo, ca- naquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept).
[00123] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um complexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo IL-15/IL-15Ra descrito aqui. Em algumas modalidades, o complexo |IL- 15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYPO0150 (Cytune). Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL- 15RA é NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e NIZ985. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDROO01, PBF509 (NIR178) e NIZ985.
[00124] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agente de ligação a CSF-1/1R. Em algumas modalida- des, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2- (((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpico- linamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00125] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDROO01, PBF509 (NIR178) e BLZ945.
[00126] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e MCS110. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 des- crito aqui, PBF509 (NIR1I78) e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, PBF509 (NIR178) e MCS110.
[00127] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), um inibidor de IL-1beta (por exemplo, um inibidor de IL-1beta descrito aqui), um complexo de IL-15/IL-15RA (por exemplo, um complexo de IL-
15/IL-15RA descrito aqui) ou um LCR Agente de ligação -1/1R (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui).
[00128] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama, um câncer colorretal (CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o CRC é um CRC estável em microssatélites (MSS CRC). Direcionamento de Combinação de Inibidor de PD-1 e IL-1beta
[00129] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de IL-1beta (por exemplo, um inibidor de IL-1beta descrito aqui).
[00130] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O6801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00131] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept
[00132] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um inibi- dor de IL-18B, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de IL-18 descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui e, cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDRO01 e, canaquinumabe, ge- voquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
[00133] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGFb, por exemplo, um inibidor de TGFb aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de TGFb é freso- limumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o inibidor de TGFb é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de IL-1B descrito neste documento (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e XOMA
089.
[00134] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um complexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo IL-15/I1L-15Ra descrito aqui. Em algumas modalidades, o complexo |IL- 15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYPO0150 (Cytune). Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL- 15RA é NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinu- mabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e NIZ985.
[00135] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agente de ligação a CSF-1/1R. Em algumas modalida- des, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2- (((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpico- linamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00136] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinu- mabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e MCS110. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 des- crito aqui, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinu- mabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e MCS110.
[00137] Em algumas modalidades, a combinação A ação compre- ende PDRO01, um inibidor de IL-1B descrito aqui (por exemplo, cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e BLZ945. Em al- gumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaqui- numabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e BLZ945.
[00138] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDROO01, um inibidor de IL-1B descrito aqui (por exemplo, cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaqui- numabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e MBG453.
[00139] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de IL-18B descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IL-18 descrito aqui (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e capmatinibe (INC280). Em algumas modali- dades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200- 2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma moda- lidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[00140] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de IL-168 (por exemplo, um inibidor de IL-16 descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), um com- plexo IL-15/IL-15RA (por exemplo, um complexo IL-15/IL-15RA descrito aqui) ou um agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, um CSF-1 Agente de ligação/1R descrito aqui).
[00141] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático. Em algumas modalidades, o CRC é um CRC está- vel em microssatélites (MSS CRC). Direcionamento de Combinação de inibidor de PD-1 e MEK
[00142] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de MEK (por exemplo, um inibidor de MEK descrito aqui).
[00143] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O6801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00144] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é escolhido a partir de Trametinibe, binimetinibe, Selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PDO325901, PD98059, U0 126, XL-518, G- 38963 ou G02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é o Trametinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK ou trameti- nibe é administrado em uma dose entre 0,1 mg e 4 mg (por exemplo, entre 0,5 mg e 3 mg, por exemplo, em uma dose de 0,5 mg), por exem- plo, uma vez por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK ou trametinibe é administrado na dose de 0,5 mg, por exemplo, uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK ou trametinibe é administrado por via oral.
[00145] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um inibi- dor de MEK, por exemplo., trametinibe. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO001 e trametinibe. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDRO01 e trametinibe.
[00146] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01 e um inibidor de MEK, por exemplo, binimetinibe. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDRO01 e binimetinibe.
[00147] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de MEK descrito aqui e XOMA 089.
Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, trametinibe e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, trametinibe e XOMA 089.
[00148] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um complexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo IL-15/I1L-15Ra descrito aqui. Em algumas modalidades, o complexo |IL- 15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYPO0150 (Cytune). Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL- 15RA é NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de MEK descrito aqui e NIZ985. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, trametinibe e NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, trametinibe e NIZ985.
[00149] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agente de ligação a CSF-1/1IR. Em algumas modalida- des, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2- (((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpico- linamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00150] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de MEK descrito aqui e MCS110. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, trametinibe e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, trametinibe e MCS110.
[00151] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de MEK descrito aqui e BLZ945. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, trametinibe e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, trametinibe e BLZ945.
[00152] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TIM-3, por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDRO001, um inibidor de MEK descrito aqui e MBG453. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 des- crito aqui, trametinibe e MBG453. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDRO001, trametinibe e MBG453.
[00153] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119UJ, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de MEK descrito aqui e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a com- binação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, trametinibe e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDRO01, trametinibe e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200- 2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma moda- lidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[00154] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de MEK (por exemplo, um inibidor de MEK descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), um com- plexo IL-15/IL-15RA (por exemplo, um complexo IL-15/IL-15RA descrito aqui) ou um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui).
[00155] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático. Em algumas modalidades, o CRC é um CRC está- vel em microssatélites (MSS CRC). Direcionamento de Combinação de PD-1, LAG-3 e GITR
[00156] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui) e um ago- nista de GITR (por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui).
[00157] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O6801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00158] Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro). Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é LAG525.
[00159] Em algumas modalidades, o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, IN- CAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110. Em algumas modalidades, o ago- nista de GITR é GWN323.
[00160] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO01, um agonista de GITR, por exemplo, GWN323 e um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525.
[00161] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e um agonista de GITR descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525, e um agonista de GITR descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO001, LAG525 e um agonista de GITR descrito aqui. Em algumas modalida- des, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, LAG525 e GWN323.
[00162] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, um agonista de GITR e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525, um agonista de GITR e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, GWN323 e XOMA 809. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, LAG525, GWN323 e XOMA 089.
[00163] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um antagonista de A2aR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/ HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, To- zadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00164] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, um agonista de GITR e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525, um agonista de GITR e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, GWN323 e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a com- binação compreende PDROO01, LAG525, GWN323 e PBF509 (NIR178).
[00165] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é esco- lhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, o c-MET em o hibitor (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500mg ou cerca de 600mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é adminis- trado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[00166] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, um agonista de GITR e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525, um agonista de GITR e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, GWN323 e capmatinibe (INC280). Em algumas modalida- des, a combinação compreende PDROO01, LAG525, GWN323 e capma- tinibe (INC280).
[00167] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui), um agonista de GITR (por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui) e um ou mais (por exemplo, dois ou todos) de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), ou um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui).
[00168] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático, um câncer colorretal (CRC) ou um me- lanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Direcionamento de Combinação de PD-1 e A2aR
[00169] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um antago- nista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui) e um terceiro agente terapêutico.
[00170] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO01. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00171] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é esco- lhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00172] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01 e PBF509 (NIR178).
[00173] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e XOMA
089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR1I78) e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, PBF509 (NIR1I78) e XOMA 089.
[00174] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anti- corpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibi- dor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hi- droxiciclo-hexil)amino)benzo[dltiazol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida — ou
BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exem- plo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF1IR (por exem- plo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00175] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende um PDROO01, PBF509 (NIR178) e BLZ945.
[00176] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um antagonista de A2aR descrito aqui e MCS110. Em algum modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e MCS110. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende um PDROO01, PBF509 (NIR178) e MCS110.
[00177] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui) e um ou ambos de um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui) ou um agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui).
[00178] Em certas modalidades, a combinação adicionalmente com- preende um quarto agente terapêutico, por exemplo, um agente tera- pêutico descrito aqui.
[00179] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático, um câncer colorretal (CRC) ou um me- lanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Direcionamento de Combinação PD-1 e c-MET
[00180] Em uma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui) e um ter- ceiro agente terapêutico.
[00181] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O6801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00182] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280).
[00183] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01 e capmatinibe (INC280).
[00184] Em algumas modalidades, o agente terapêutico compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fre- solimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF- B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de c-MET descrito aqui, e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, capmatinibe (INC280) e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, capmatinibe (INC280) e XOMA 089.
[00185] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um inibidor de A2Ar aqui divulgado. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é es- colhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00186] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de c-MET descrito aqui, e PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, capmatinibe (INC280) e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, capmatinibe (INC280) e PBF509 (NIR178).
[00187] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anti- corpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibi- dor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hi- droxiciclo-hexil)amino)benzo[dltiazol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida — ou
BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exem- plo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exem- plo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00188] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de c-MET descrito aqui, e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, capmatinibe (INC280) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO001, capmatinibe (INC280) e BLZ945.
[00189] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de c-MET descrito aqui, e MCS110. Em algumas modalidades, o c a ombinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, capmatinibe (INC280) e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO001, capmatinibe (INC280) e MCS110.
[00190] Em certas modalidades, a combinação adicionalmente com- preende um quarto agente terapêutico, por exemplo, um agente tera- pêutico descrito aqui.
[00191] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático, um câncer colorretal (CRC), um cân- cer gástrico ou um melanoma, por exemplo, um melanoma refratário. Direcionamento de Combinação de PD-1 e IDO
[00192] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de IDO (por exemplo, um inibidor de IDO descrito aqui) e um terceiro agente terapêutico.
[00193] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00194] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é escolhido a partir de epacadostat (também conhecido como INCB24360), indoximod (NLG8189), NLG919 ou BMS-986205 (anteriormente FO01287). Em al- gumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de IDO descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é epacadostat.
[00195] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B compreende XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui e um inibidor de TGF-B descrito aqui em. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IDO descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui e XOMA
089.
[00196] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, um inibidor de A2Ar aqui divulgado. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é es- colhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00197] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de IDO descrito aqui e um antagonista de A2aR descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IDO descrito aqui e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui, e PBF509 (NIR178).
[00198] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1IR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anti- corpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibi- dor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hi- droxiciclo-hexil)amino)benzo[dltiazol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida — ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exem- plo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF1R (por exem- plo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1IR compreende BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende MCS110.
[00199] Em algumas modalidades, a combinação compreende
PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IDO descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui, e BLZ945.
[00200] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de IDO descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IDO descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui e MCS110.
[00201] Em algumas modalidades, uma composição adicionalmente compreende um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET aqui divulgado. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é esco- lhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui e um inibidor de c-MET des- crito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um ini- bidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IDO descrito aqui e capma- tinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui, e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é ad- ministrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é ad- ministrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, INC280) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg.
[00202] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agonista de GITR, por exemplo, um agonista de GITR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é esco- lhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui e um agonista de GITR descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de IDO descrito aqui e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de IDO descrito aqui, e GWN323.
[00203] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático, um câncer colorretal (CRC), um cân- cer gástrico ou um melanoma, por exemplo, um melanoma refratário. Direcionamento de Combinação de PD-1 e TIM-3
[00204] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui) e um terceiro agente terapêutico.
[00205] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591
(Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00206] Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453.
[00207] Em algumas modalidades, a composição compreende PDROO01, e um inibidor de TIM-3 descrito aqui e um terceiro agente te- rapêutico (por exemplo, um terceiro agente terapêutico descrito aqui). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453, e um terceiro agente terapêutico (por exemplo, um terceiro agente terapêutico descrito aqui). Em algumas modalidades, a composição compreende PDROO1, MBG453 e um ter- ceiro agente terapêutico (por exemplo, um terceiro agente terapêutico descrito aqui).
[00208] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anti- corpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibi- dor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hi- droxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpicolinamida — ou
BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exem- plo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF1IR (por exem- plo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1IR compreende BLZ945.) Em algumas modalida- des, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende MCS110.
[00209] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453 e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO01, MBG453 e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453 e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO001, MBG453 e BLZ945.
[00210] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453 e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDROO1, MBG453 e um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e MCS110. Em algumas modalida- des, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui,
MBG453 e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDROO01, MBG453 e MCS110.
[00211] Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um agonista de STING, por exemplo, um agonista de STING descrito aqui. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende MK-1454. Em algumas modalidades, a combinação com- preende PDRO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e um agonista de STING descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e MK-1454. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453, e um agonista de STING descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01, MBG453 e MK-1454.
[00212] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo ou câncer é identificado como tendo um biomarcador descrito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exem- plo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon. Direcionamento de Combinação de PD-1, TIM-3 e A2aR
[00213] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui) e um anta- gonista A2ar (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui).
[00214] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591
(Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é adminis- trado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00215] Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453.
[00216] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é esco- lhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00217] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, um inibidor de TIM-3, por exemplo, MBG453 e um antagonista de A2aR, por exem- plo, PBF509 (NIR178).
[00218] Em algumas modalidades, a composição compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e um antagonista de A2aR descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453 e um antagonista de A2aR des- crito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compreende um ini- bidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e PBF509 (NIR1I78). Em algumas modalidades, a composição compre- ende PDROO01, MBG453 e um antagonista de A2aR descrito aqui. Em algumas modalidades, a composição compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui e PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a composição compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453 e PBF509 (NIR' 78). Em algumas modalidades, a composição compre- ende PDROO01, MBG453 e PBF509 (NIR178).
[00219] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/IR aqui divulgado. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anti- corpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibi- dor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hi- droxiciclo-hexil)amino)benzo[dltiazol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida — ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exem- plo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF1IR (por exem- plo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende MCS110.
[00220] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, um antagonista de A2aR descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453, um antagonista de A2aR descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, MBG453, um antagonista de A2aR descrito aqui e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1, MBG453, PBF509 (NIR178) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO1, MBG453, PBF509 (NIR178) e BLZ945.
[00221] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, um antagonista de A2aR descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453, um antagonista de A2aR descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combina- ção compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM- 3 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e MCS110. Em algumas modalida- des, a combinação compreende PDROO01, MBG453, um antagonista de A2aR descrito aqui e MCS110. Em algumas modalidades, a combina- ção compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de PD-1, MBG453, PBF509 (NIR178) e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, MBG453, PBF509 (NIR178) e MCS110.
[00222] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o ini- bidor de TGF-B é XOMA 089.
[00223] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, um antagonista de A2aR descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, MBG453, um antago- nista de A2aR descrito aqui, e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, um inibidor de TIM-3 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e XOMA 089.
[00224] Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, MBG453, um antagonista de A2aR descrito aqui e XOMA 089.
Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um ini- bidor de TIM-3 descrito aqui, PBF509 (NIR178) e XOMA 089. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, MBG453, PBF509 (NIR178) e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, MBG453, PBF509 (NIR1I78) e XOMA 089.
[00225] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer de cólon. Direcionamento de combinação IL-16 e A2aR
[00226] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de IL-18B (por exemplo, um inibidor de IL-18 descrito aqui) e um antago- nista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui). Em uma modalidade, a combinação adicionalmente compreende um agente terapêutico adicional, por exemplo, um ou mais agentes terapêu- ticos adicionais (por exemplo, um terceiro agente terapêutico ou um ter- ceiro e um quarto agente terapêutico).
[00227] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
[00228] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é esco- lhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00229] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-18B, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Ana- kinra ou Rilonacept e um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, a combinação compreende um ini- bidor de IL-1b, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept e PBF509 (NIR178).
[00230] Em algumas modalidades, a combinação compreende um terceiro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o terceiro agente terapêutico compreende um complexo de IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo de IL-15/IL-15Ra descrito aqui. Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYPO0150 (Cytune). Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL-15RA é NIZ985. Em algumas modalidades, a combi- nação compreende um inibidor de IL-1b, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept, um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um complexo de IL-15/IL-15Ra, por exem- plo, NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-18B, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Ana- kinra ou Rilonacept, PBF509 (NIR178) e um complexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação com- preende um inibidor de IL-1b, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizu- mabe, Anakinra ou Rilonacept, PBF509 (NIR178) e NIZ985.
[00231] Em algumas modalidades, a combinação adicionalmente compreende um quarto agente terapêutico. Em algumas modalidades, o quarto agente terapêutico compreende um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimumab ou XOMA 089. Em algumas moda- lidades, o inibidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e XOMA 089. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDROO01, LAG525 e XOMA 089.
[00232] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-1b, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Ana- kinra ou Rilonacept, um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178), um complexo de IL-15/IL-15Ra, por exemplo, NIZ985, e um inibidor de TGF-B, por exemplo, XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-1B, por exemplo, canaqui- numabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept, PBF509 (NIR178), um complexo de IL-15/IL-15Ra, por exemplo, NIZ985, e um inibidor de TGF-B, por exemplo, XOMA 089. Em algumas modalidades, a combina- ção compreende um inibidor de IL-1B, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept, PBF509 (NIR178), NIZ985 e inibidor de TGF-B, por exemplo, XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-1B, por exemplo, canaqui- numabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept, PBF509 (NIR178), NIZ985 e XOMA 089.
[00233] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-1B (por exemplo, um inibidor de IL-16 descrito aqui), um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui) e um ou ambos de um IL-15/IL-15Ra complexo (por exemplo, e complexo IL-15/IL-15Ra descrito aqui) ou um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui).
[00234] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático. Em algumas modalidades, o CRC é um CRC está- vel em microssatélites (MSS CRC). Direcionamento de Combinação de IL-15/IL15Ra e TGF-B
[00235] Em uma modalidade, a combinação compreende um com- plexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo IL-15/IL-15Ra descrito aqui e um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui. Em uma modalidade, a combinação adicionalmente compreende agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um ou dois agentes tera- pêuticos adicionais, por exemplo, agentes terapêuticos descritos aqui.
[00236] Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL-15Ra é es- colhido a partir de NIZO985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYPO0150 (Cytune). Em algumas modalidades, o complexo IL-15/IL-15RA é NIZ985. Em algumas modalidades, a combinação compreende um ini- bidor de IL-1b, por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept, um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um complexo de IL-15/IL-15Ra, por exemplo, NIZ985.
[00237] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é fresolimu- mab ou XOMA 089. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 descrito aqui, LAG525 e XOMA 089. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01, LAG525 e XOMA 089.
[00238] Em algumas modalidades, a combinação compreende um complexo IL-15/IL-15Ra (por exemplo, NIZ985) e um inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089). Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, e um inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089). Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, e XOMA
089.
[00239] Em algumas modalidades, a combinação compreendendo um complexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo IL-15/IL-15Ra descrito aqui e um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF- B descrito aqui, adicionalmente compreende um ou mais, por exemplo, dois agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de IL-1b, por exemplo, um inibidor de IL-1b descrito aqui e um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui.
[00240] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
[00241] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF- 1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[dlti- azol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algu- mas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
[00242] Em algumas modalidades, a combinação compreende um complexo IL-15/IL-15Ra (por exemplo, NIZ985), um inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089), um inibidor de IL-1b (por exemplo, canaqui- numabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e um agente de liga- ção a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110 ou BLZ495). Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende NIZ985, um inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089), um inibidor de IL-1b (por exemplo, canaqui- numabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e um agente de liga- ção a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110 ou BLZ495). Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, um inibidor de IL-1b (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110 ou BLZ495). Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, um inibidor de IL-1b (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e MCS110. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, um inibidor de IL-1b (por exemplo, canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept) e BLZ495.
[00243] Em algumas modalidades, a combinação compreendendo um complexo IL-15/IL-15Ra, por exemplo, um complexo IL-15/IL-15Ra descrito aqui e um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF- B descrito aqui, adicionalmente compreende um ou mais, por exemplo, dois agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, a combinação compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, antagonista de A2aR descrito aqui e um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de C-MET descrito aqui.
[00244] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é esco- lhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL- 1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozade- nant/SYN-115, KW-6356, ST-4206, ou Preladenant/SCH 420814. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é PBF509 (NIR178).
[00245] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe (INC280).
[00246] Em algumas modalidades, a combinação compreende um complexo IL-15/IL-15Ra (por exemplo, NIZ985), um inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089), um antagonista de A2aR (por exemplo, PBF509 (NIR178)) e um inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe).
Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, um ini- bidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089), um antagonista de A2aR (por exemplo, PBF509 (NIR178)) e um inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinib). Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, um antagonista de A2aR (por exemplo, PBF509 (NIR178)) e um inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe). Em algu- mas modalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, PBF509 (NIR178) e um inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinib). Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, um antagonista de A2aR (por exemplo, PBF509 (NIR1I78)) e capmatinib. Em algumas modalidades, a combinação compreende NIZ985, XOMA 089, PBF509 (NIR178) e capmatinib.
[00247] Em algumas modalidades, a combinação compreende um complexo IL-15/IL-15Ra (por exemplo, e complexo IL-15/IL-15Ra des- crito aqui), um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui) e um ou mais de (por exemplo, dois, três ou mais) de um inibidor de IL-1B (por exemplo, um inibidor de IL-16 descrito aqui), um agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibi- dor de c-MET descrito aqui) ou um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui).
[00248] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, por exemplo, um câncer colorretal (CRC), um câncer gastroesofágico ou um câncer pancreático. Em algumas modalidades o CRC é um CRC estável em microssatélites (MSS CRC). Direcionamento de Combinação de Galectina e Outras Moléculas
[00249] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3), por exemplo, um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galec- tina-3) descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina- 3), por exemplo, um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3) descrito aqui e um agente terapêutico adicional, por exem- plo, um ou mais agentes terapêuticos descritos aqui. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3), por exemplo, um inibidor de Ga- lectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3) descrito aqui e um ini- bidor de PD-1, por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui.
[00250] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti- Galectina-1) e um inibidor de Galectina-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-Galectina-3). A combinação de moléculas de anticorpo pode ser administrada separadamente, por exemplo, como moléculas de anticorpo separadas, ou ligadas, por exemplo, como uma molécula de anticorpo multiespecífico (por exemplo, biespecífica). Em uma mo- dalidade, é administrada uma molécula de anticorpo biespecífico que compreende uma molécula de anticorpo anti-Galectina-1 e uma molé- cula de anticorpo anti-Galectina-3. Em algumas modalidades, a molé- cula de anticorpo biespecífico compreende um fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo anti-Galectina-1 e um fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo anti-Galectina-3. Em certas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer, por exemplo, um câncer como descrito aqui (por exemplo, um tumor sólido ou uma malignidade hematológica).
[00251] Em algumas modalidades, o inibidor da Galectina, por exem- plo, Galectina-1 ou Galectina-3 é escolhido a partir de uma molécula de anticorpo anti-Galectina (por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galec- tina-3), GR-MD-02, Galectina -3C, Anginex ou OTX-008. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti- Galectina (por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3), por exem- plo, uma molécula de anticorpo monoespecífico ou multiespecífico (por exemplo, biespecífico). Em uma modalidade, o inibidor da Galectina é uma molécula de anticorpo monoespecífico. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um anticorpo anti-Galectina-1, por exemplo, um anticorpo monoespecífico contra Galectina-1. Em algumas modalida- des, o inibidor de Galectina é um anticorpo anti-Galectina-3, por exem- plo, um anticorpo monoespecífico contra Galectina-3.
[00252] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de Galectina, por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico anti-Galectina-1 e um inibidor adicional de Galectina, por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico anti-Galectina-3.
[00253] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3), por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3) e um inibidor de PD-1, por exem- plo, um inibidor de PD-1 descrito aqui.
[00254] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algu- mas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO01. Em modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em moda- lidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras mo- dalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00255] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de Galectina, por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico anti-Galectina-1 e um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01.
[00256] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de Galectina, por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico anti-Galectina-3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO001.
[00257] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3), por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífico de Galectina (por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3) e um inibidor de PD-1, por exem- plo, um inibidor de PD-1 descrito aqui.
[00258] Emuma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífico. Em uma modalidade, o primeiro epítopo da molécula de anticorpo biespecífico anti-Galectina está localizado na Ga- lectina-1, e o segundo epítopo da molécula de anticorpo biespecífico anti-Galectina está localizado na Galectina-3.
[00259] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pem- brolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDIO680 (Medi- mmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-O06801591
(Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (In- cyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 300-400 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDROO1. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 sema- nas. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada 3 sema- nas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada 4 semanas.
[00260] Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de um inibidor de Galectina, por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífico anti-Galectina-1 e anti-Galectina-3 e um inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO001.
[00261] Em algumas modalidades, a combinação é administrada ou utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, de acordo com um regime de dosagem descrito aqui) para tratar um distúr- bio (por exemplo, um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer ou é identificado como tendo um biomarcador des- crito aqui. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido ou uma malignidade hematológica. Usos das Terapias Combinadas
[00262] As combinações aqui divulgadas podem resultar em um ou mais de: um aumento na apresentação de antígenos, um aumento na função de células efetoras (por exemplo, uma ou mais da proliferação de células T, secreção de IFN-or ou função citolítica), inibição da função reguladora de células T, um efeito sobre a atividade de vários tipos de células (por exemplo, células T reguladoras, células T efetoras e células NK), um aumento nos linfócitos infiltrantes de tumores, um aumento na proliferação mediada por receptores de células T, uma diminuição na evasão imune por células cancerosas e uma diminuição da atividade oncogênica (por exemplo, superexpressão de um oncogene). Em uma modalidade, o uso de um inibidor de PD-1 nas combinações inibe, reduz ou neutraliza uma ou mais atividades de PD-1, resultando em bloqueio ou redução de um ponto de verificação imune. Assim, essas combina- ções podem ser usadas para tratar ou prevenir distúrbios onde é dese- jável melhorar a resposta imune em um indivíduo.
[00263] Por conseguinte, em outro aspecto, é fornecido um método para modular uma resposta imune em um indivíduo. O método compre- ende administrar ao indivíduo uma combinação aqui divulgada (por exemplo, uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de PD-1 descrito aqui), sozinha ou em combinação com um ou mais agentes ou procedimentos, de modo que a resposta imune no indivíduo é modulada. Em uma modalidade, a mo- lécula de anticorpo melhora, estimula, restaura ou aumenta a resposta imune no indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero, por exemplo, um primata, preferivelmente um primata superior, por exemplo, um hu- mano (por exemplo, um paciente com ou em risco de ter um distúrbio descrito aqui). Em uma modalidade, o indivíduo precisa melhorar uma resposta imune. Em uma modalidade, o indivíduo tem, ou está em risco de, ter um distúrbio descrito aqui, por exemplo, um câncer ou um distúr- bio infeccioso, como descrito aqui. Em certas modalidades, o indivíduo está ou corre o risco de ser imunocomprometido. Por exemplo, o indiví- duo está passando ou foi submetido a um tratamento quimioterapêutico e/ou radioterapia. Alternativamente, ou em combinação, o indivíduo está Ou corre o risco de ser imunocomprometido como resultado de uma in- fecção.
[00264] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento (por exemplo, um ou mais de redução, inibição ou atraso na progressão) de um câncer ou tumor em um indivíduo. O método compreende adminis- trar ao indivíduo uma combinação aqui divulgada (por exemplo, uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 descrito aqui).
[00265] Em certas modalidades, o câncer tratado com a combinação inclui, mas não está limitado a, um tumor sólido, um câncer hematoló- gico (por exemplo, leucemia, linfoma, mieloma, por exemplo, mieloma múltiplo) e uma lesão metastática. Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido. Exemplos de tumores sólidos incluem doenças malignas, por exemplo, sarcomas e carcinomas, por exemplo, adenocarcinomas de vários sistemas orgânicos, como os que afetam pulmão, mama, ová- rio, linfoide, gastrointestinal (por exemplo, cólon), anal, órgãos genitais e trato geniturinário (por exemplo, renal, urotelial, células da bexiga, próstata), faringe, SNC (por exemplo, células cerebrais, neurais ou gli- ais), cabeça e pescoço, pele (por exemplo, melanoma) e pâncreas, bem como adenocarcinomas que incluem doenças malignas, como câncer de cólon, câncer retal, câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais (carcinoma de células renais de células claras ou células não cla- ras)), câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pul- mão de células não pequenas (câncer de pulmão de células escamosas ou não escamosas)), câncer de intestino delgado e câncer de esôfago. O câncer pode estar em estágio inicial, intermediário, tardio ou câncer metastático.
[00266] Em algumas modalidades, o câncer é escolhido a partir de um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal, um câncer de pele ou um câncer gástrico. Em algumas modalidades, o cân- cer é um câncer ER+ (por exemplo, um câncer de mama ER+). Em al- gumas modalidades, o câncer é um câncer de mama. Em algumas mo- dalidades, o câncer é um câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pele (por exemplo, um melanoma, por exemplo, um me- lanoma refratário). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer gástrico.
[00267] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer avançado. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer metastático. Em algu- mas modalidades, o câncer é um câncer reincidente. Em algumas mo- dalidades, o câncer é um câncer refratário. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer recorrente. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer irressecável.
[00268] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de micros- satélites de alta instabilidade (MSI-H). Em algumas modalidades, o cân- cer é um câncer deficiente em reparo de incompatibilidade (AMMR).
[00269] Em algumas modalidades, o câncer (por exemplo, células cancerosas, microambiente de câncer ou ambos) tem um nível elevado de expressão de PD-L1. Alternativamente, ou em combinação, o câncer (por exemplo, células cancerosas, microambiente de câncer ou ambos) pode ter aumentado a expressão de IFN2 e/ou CD8.
[00270] Em algumas modalidades, o indivíduo tem, ou é identificado como tendo, um câncer que possui um ou mais de alto nível ou expres- são de PD-L1, ou como sendo linfócito infiltrante de tumor (TIL)+ (por exemplo, como tendo um número aumentado de TILs), ou ambos. Em certas modalidades, o indivíduo tem, ou é identificado como tendo, um câncer que possui alto nível ou expressão de PD-L1 e que é TIL+. Em algumas modalidades, o método descrito aqui inclui ainda a identifica- ção de um indivíduo com base em um câncer que tem um ou mais de alto nível ou expressão de PD-L1, ou como sendo TIL+, ou ambos. Em certas modalidades, o método descrito aqui inclui ainda a identificação de um indivíduo com base em um câncer que possui alto nível ou ex- pressão de PD-L1 e como sendo TIL+. Em algumas modalidades, um câncer que é TIL+ é positivo para CD8 e IFNy. Em algumas modalida- des, o indivíduo tem, ou é identificado como tendo, uma alta porcenta- gem de células positivas para uma, duas ou mais PD-L1, CD8 ou IFNy. Em certas modalidades, o indivíduo tem, ou é identificado como tendo, uma alta porcentagem de células que são positivas para todas as PD- L1, CD8 e IFNy.
[00271] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui in- cluem ainda a identificação de um indivíduo com base em uma alta por- centagem de células positivas para um, dois ou mais de PD-L1, CD8 e/ou IFNy. Em certas modalidades, os métodos descritos aqui incluem ainda a identificação de um indivíduo com base em uma alta porcenta- gem de células que são positivas para todas as PD-L1, CD8 e IFNy. Em algumas modalidades, o indivíduo tem, ou é identificado como tendo, um, dois ou mais de PD-L1, CD8 e/ou IFNy e um ou mais de um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal, uma pele cân- cer, câncer gástrico ou ER+. Em certas modalidades, o método descrito aqui inclui ainda a identificação de um indivíduo com base em um, dois ou mais de PD-L1, CD8 e/ou IFNy e um ou mais de um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal, câncer de pele, câncer gástrico ou um câncer ER+.
[00272] Em algumas modalidades, o indivíduo tem, ou é identificado como tendo, um câncer que expressa um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou mais) de PD-1, LAG-3, TIM-3, GITR, receptor de estro- gênio (ER), CDK4, CDK6, CXCR2, CSF1, CSFIR, c-MET, TGF-B, AZ2Ar, IDO, STING ou Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3.
[00273] Os métodos e composições aqui divulgados são úteis para o tratamento de lesões metastáticas associadas aos cânceres acima mencionados.
[00274] Emum aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar uma doença infecciosa em um indivíduo, compreendendo a admi- nistração a um indivíduo de uma combinação como aqui descrita, por exemplo, uma combinação que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de PD-1 descrito aqui. Em uma modali- dade, a doença de infecção é escolhida entre hepatite (por exemplo, infecção por hepatite C) ou sepse.
[00275] Ainda mais, a invenção fornece um método para melhorar uma resposta imune a um antígeno em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo: (i) o antígeno; e (ii) uma combinação como descrito aqui, por exemplo, uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 descrito aqui, de modo que uma resposta imune ao antígeno no indivíduo seja aprimorada. O antígeno pode ser, por exemplo, um antígeno tumoral, um antígeno viral, um antígeno bacteriano ou um antígeno de um pató- geno.
[00276] As combinações descritas aqui podem ser administradas ao indivíduo sistemicamente (por exemplo, por via oral, parenteral, subcu- tânea, intravenosa, retal, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica ou por inalação ou instalação intracavitária), topicamente ou por aplicação em membranas mucosas, como nariz, garganta e tu- bos brônquicos.
[00277] As dosagens e regimes terapêuticos dos agentes terapêuti- cos aqui divulgados podem ser determinados. Em algumas modalida- des, o inibidor de PD-1 é administrado por injeção (por exemplo, por via subcutânea ou intravenosa) em uma dose (por exemplo, uma dose plana) de cerca de 100 mg a 600 mg, por exemplo, cerca de 200 mg a 500 mg, por exemplo, cerca de 250 mg a 450 mg, cerca de 300 mg a 400 mg, cerca de 250 mg a 350 mg, cerca de 350 mg a 450 mg ou cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 400 mg. O esquema de dosagem (por exemplo, esquema de dosagem plano) pode variar de, por exemplo, uma vez por semana a uma vez a cada 2, 3,4, ou 6 semanas. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 300 mg a 400 mg uma vez a cada três sema- nas ou uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada três semanas. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é adminis- trado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro sema- nas. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada três semanas.
[00278] Em certas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado por injeção (por exemplo, por via subcutânea ou intravenosa) a uma dose de cerca de 1 a 30 mg/kg, por exemplo, cerca de 5 a 25 mg/kg, cerca de 10 a 20 mg/kg, cerca de 1 a 5 mg/kg, ou cerca de 3 mg/kg. O esquema de dosagem pode variar, por exemplo, uma vez por semana a uma vez a cada 2, 3 ou 4 semanas. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 10 a 20 mg/kg a cada duas semanas. Biomarcadores
[00279] Em certas modalidades, qualquer um dos métodos aqui di- vulgados inclui ainda avaliar ou monitorar a eficácia de uma terapia (por exemplo, uma monoterapia ou uma terapia combinada) descrita aqui, em um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui). O método inclui a aquisição de um valor de efetividade para a terapia, em que o referido valor é indicativo da efeti- vidade da terapia.
[00280] Nas modalidades, o valor da eficácia da terapia compreende uma medida de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais (por exemplo, todos) dos seguintes itens:
(i). um parâmetro de um fenótipo de linfócito infiltrante de tumor (TIL); (ii), um parâmetro de uma população de células mieloides; (iii), um parâmetro de um marcador de expressão de super- fície; (iv) um parâmetro de um biomarcador de uma resposta imu- nológica; (v) um parâmetro de uma modulação sistêmica de citoci- nas; (vi) um parâmetro de DNA livre circulante (cfDNA); (vii) um parâmetro de imunomodulação sistêmica; (viii) um parâmetro de microbioma; (ix) um parâmetro de um marcador de ativação em uma cé- lula imune em circulação; ou (x) um parâmetro de uma citocina em circulação.
[00281] Em algumas modalidades, o parâmetro de um fenótipo TILA compreende o nível ou a atividade de um, dois, três, quatro ou mais (por exemplo, todos) de coloração com Hematoxilina e Eosina (H&E) para contagens de TILA, CD8, FOXP3, CD4 ou CD3, no indivíduo, por exem- plo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de tu- mor).
[00282] Em algumas modalidades, o parâmetro de uma população de células mieloides compreende o nível ou a atividade de um ou ambos de CD68 ou CD163, no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de tumor).
[00283] Em algumas modalidades, o parâmetro de um marcador de expressão de superfície compreende o nível ou a atividade de um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou GITR, no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indiví- duo (por exemplo, uma amostra de tumor). Em certas modalidades, o nível de PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou GITR é determinado por imuno- histoquímica (IHC).
[00284] Em algumas modalidades, o parâmetro de um biomarcador de uma resposta imunológica compreende o nível ou a sequência de um ou mais marcadores baseados em ácidos nucleicos, no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de tumor).
[00285] Em algumas modalidades, o parâmetro de modulação sistê- mica de citocinas compreende o nível ou a atividade de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais (por exemplo, todos) de I1L-18, IFN- y, ITAC (CXCL11), IL-6, IL-10, IL-4, IL-17, IL-15 ou TGF-beta, no indiví- duo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de sangue, por exemplo, uma amostra de plasma).
[00286] Em algumas modalidades, o parâmetro de cfDNA compre- ende a sequência ou o nível de uma ou mais moléculas de DNA de tu- mor em circulação (cfDNA) (por exemplo, carga de mutação tumoral), no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de sangue por exemplo, uma amostra de plasma).
[00287] Em algumas modalidades, o parâmetro de imunomodulação sistêmica compreende a caracterização fenotípica de uma célula imune ativada, por exemplo, uma célula que expressa CD3, uma célula que expressa CD8, ou ambas, no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de sangue, por exemplo, uma amostra de PBMC).
[00288] Em algumas modalidades, o parâmetro do microbioma com- preende o nível de sequência ou expressão de um ou mais genes no microbioma, no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de fezes).
[00289] Em algumas modalidades, o parâmetro de um marcador de ativação em uma célula imune em circulação compreende o nível ou a atividade de uma, duas, três, quatro, cinco ou mais (por exemplo, todas) de células T circulantes CD8+, HLA-DR+Ki67+, IFN-y, I1L-18 ou CXCL11 (IFN-y CCK induzida) que expressam células, em uma amostra (por exemplo, uma amostra de sangue, por exemplo, uma amostra de plasma).
[00290] Em algumas modalidades, o parâmetro de uma citocina em circulação compreende o nível ou a atividade de IL-6, no indivíduo, por exemplo, em uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de sangue, por exemplo, uma amostra de plasma).
[00291] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui divulgados, a terapia compreende uma combinação aqui descrita (por exemplo, uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de PD-1 descrito aqui).
[00292] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos di- vulgados neste documento, a medida de um ou mais de (i)-(x) é obtida a partir de uma amostra adquirida do indivíduo. Em algumas modalida- des, a amostra é escolhida a partir de uma amostra de tumor, uma amostra de sangue (por exemplo, uma amostra de plasma ou uma amostra de PBMC) ou uma amostra de fezes.
[00293] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos di- vulgados neste documento, o indivíduo é avaliado antes de receber, du- rante, ou após receber a terapia.
[00294] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui divulgados, a medida de um ou mais de (i)-(x) avalia um perfila para uma ou mais de expressão gênica, citometria de fluxo ou expressão de proteínas.
[00295] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos di- vulgados neste documento, a presença de um nível ou atividade aumen- tados de uma, duas, três, quatro, cinco ou mais (por exemplo, todas) de células T circulantes CD8+, HLA-DR+Ki67+, células que expressam
IFN-y, I1L-18 ou CXCL11 (CCK induzida por IFN-y) e/ou a presença de um nível ou atividade diminuídos de IL-6, no indivíduo ou na amostra, é um preditor positivo da eficácia de a terapia.
[00296] Alternativamente, ou em combinação com os métodos aqui divulgados, responsivos ao referido valor, executando um, dois, três, quatro ou mais (por exemplo, todos) de: (i) administrar ao indivíduo a terapia; (ii) administrou uma dosagem alterada da terapia; (iii) alterar a programação ou o tempo da terapia; (iv) administrar ao indivíduo um agente adicional (por exem- plo, um agente terapêutico descrito aqui) em combinação com a terapia; ou (v) administrar ao indivíduo uma terapia alternativa.
[00297] —FIG.1mostraum Western blot de lisados celulares de quatro linhagens de células MC38 (A-D) sondadas com um anticorpo contra Galectina-3 ou um anticorpo contra Galectina-1. A amostra A representa células MC38 do tipo selvagem; (B) representa as células MC38 deleta- das pela Galectina-3, (C) representa as células MC38 deletadas da Ga- lectina-1 e (D) representa as células MC38 nas quais foram excluídas tanto a Galectina-1 quanto a Galectina-3.
[00298] FIG.2 mostra a análise por citometria de fluxo de tumores derivados das linhagens de células A-D derivadas de MC38 que foram implantadas em camundongos imunocompetentes. As células tumorais foram dissociadas e coradas com um anticorpo anti-CD45.
[00299] FIG.3 mostra um gráfico do volume tumoral médio de tumo- res gerados a partir das linhagens de células A-D derivadas de MC38 em camundongos imunocompetentes. O gráfico mostra o volume tumo- ral médio (eixo y) em função do tempo pós-implante em dias (eixo x).
[00300] FIGS.A4A-4B representam gráficos da produção de IL-2 do ensaio SEB com amostras do doador E411. FIG. 4A mostra um gráfico de parâmetros do Grupo 1 testados que incluem uma dose fixa de PDRO01 e/ou LAG525 com titulações de GWN323. FIG. 4B mostra um gráfico de parâmetros do Grupo 2 testados que incluem uma dose fixa de PDROO01 e/ou GWN323 com titulações de LAG525.
[00301] FIGS.5A-5B representam gráficos da produção de IL-2 do ensaio SEB com amostras do doador E490. FIG. 5A mostra um gráfico de parâmetros do Grupo 1 testados que incluem uma dose fixa de PDRO01 e/ou LAG525 com titulações de GWN323. FIG. 5B mostra um gráfico de parâmetros do Grupo 2 testados que incluem uma dose fixa de PDROO01 e/ou GWN323 com titulações de LAG525.
[00302] FIGS.6A-6B representam gráficos da produção de IL-2 a partir do ensaio SEB com amostras do doador 1876. FIG. 6A mostra um gráfico dos parâmetros do Grupo 1 testados que incluem uma dose fixa de PDRO01 e/ou LAG525 com titulações de GWN323. FIG. 6B mostra um gráfico dos parâmetros do Grupo 2 testados que incluem uma dose fixa de PDROO1 e/ou GWN323 com titulações de LAG525.
[00303] FIG.7 representa a expressão de PD-L1 em células F480+ e F480- colhidas a partir de tumores MC38 implantados em camundon- gos tratados com controle de veículo, BLZ 945 e controle de isótipo, veículo e um anticorpo anti-TIM3 (5D12) ou BLZ945 e um anticorpo anti- TIM3 (5D12).
[00304] FIGS.8A-8B demonstram expressão de TIM-3 em células dendríticas CD103+ a partir de infiltrados de carcinoma do cólon obtidos de camundongos WT ou TIM-3 KO. FIG. 8A mostra gráficos de pontos da expressão TIM-3 em células CD103+/- de camundongos TIM-3 WT e expressão de TIM-3 em células CD103+ de camundongos TIM-3 KO. FIG. 8B mostra a quantidade de células CD103+ infiltradas por tumor em cm? em carcinomas do cólon colhidos de camundongos TIM-3 WT ou TIM-3 KO.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[00305] Como aqui utilizado, os artigos "a", "o", "uma" e "um" se re- ferem a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do indivíduo gramatical do artigo.
[00306] Otermo"ou"é usado aqui para significar, e é usado de forma intercambiável com, o termo "e/ou", a menos que o contexto indique cla- ramente o contrário.
[00307] "Cerca de" e "aproximadamente" geralmente significam um grau aceitável de erro para a quantidade medida, dada a natureza ou precisão das medições. Graus de erro exemplares estão dentro de 20% (%), tipicamente dentro de 10% e, mais tipicamente, dentro de 5% de um determinado valor ou intervalo de valores.
[00308] “Como aqui utilizado, os artigos "a", "o", "um" e "uma" se re- ferem a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do indivíduo gramatical do artigo.
[00309] —Otermo"ou"é usado aqui para significar, e é usado de forma intercambiável com, o termo "e/ou", a menos que o contexto indique cla- ramente o contrário.
[00310] "Cerca de" e "aproximadamente" geralmente significam um grau aceitável de erro para a quantidade medida, dada a natureza ou precisão das medidas. Graus de erro exemplares estão dentro de 20% (%), tipicamente dentro de 10% e, mais tipicamente, dentro de 5% de um determinado valor ou intervalo de valores.
[00311] Por "combinação" ou "em combinação com", não se pre- tende implicar que a terapia ou os agentes terapêuticos devam ser ad- ministrados ao mesmo tempo e/ou formulados para entrega em con- junto, embora esses métodos de entrega estejam dentro do escopo des- crito aqui. Os agentes terapêuticos na combinação podem ser adminis- trados concomitantemente com, antes ou depois de, uma ou mais outras terapias ou agentes terapêuticos adicionais. Os agentes terapêuticos ou protocolo terapêutico podem ser administrados em qualquer ordem. Em geral, cada agente será administrado em uma dose e/ou em um crono- grama determinado para esse agente. Será ainda apreciado que o agente terapêutico adicional utilizado nesta combinação possa ser ad- ministrado em conjunto em uma única composição ou administrado se- paradamente em diferentes composições. Em geral, espera-se que agentes terapêuticos adicionais utilizados em combinação sejam utiliza- dos em níveis que não excedam os níveis em que são utilizados indivi- dualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados em combina- ção serão mais baixos do que os utilizados individualmente.
[00312] Nas modalidades, o agente terapêutico adicional é adminis- trado em uma dose terapêutica ou menor que a terapêutica. Em certas modalidades, a concentração do segundo agente terapêutico que é re- querida para alcançar a inibição, por exemplo, inibição do crescimento, é menor quando o segundo agente terapêutico é administrado em com- binação com o primeiro agente terapêutico, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1, do que quando o segundo agente terapêutico é ad- ministrado individualmente. Em certas modalidades, a concentração do primeiro agente terapêutico que é requerida para alcançar a inibição, por exemplo, inibição do crescimento, é menor quando o primeiro agente terapêutico é administrado em combinação com o segundo agente terapêutico do que quando o primeiro agente terapêutico é ad- ministrado individualmente. Em certas modalidades, em uma terapia combinada, a concentração do segundo agente terapêutico que é re- querida para alcançar a inibição, por exemplo, inibição do crescimento, é menor que a dose terapêutica do segundo agente terapêutico como monoterapia, por exemplo, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% ou 80-90% menor. Em certas modalidades, em uma terapia combinada, a concentração do primeiro agente terapêutico que é requerida para obter inibição, por exemplo, inibição de crescimento, é menor que a dose terapêutica do primeiro agente terapêutico como mo- noterapia, por exemplo, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% ou 80-90% menor.
[00313] O termo "inibição", "inibidor" ou "antagonista" inclui uma re- dução em um determinado parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma dada molécula, por exemplo, um inibidor do ponto de verificação imune. Por exemplo, a inibição de uma atividade, por exemplo, uma ati- vidade de uma dada molécula, por exemplo, uma molécula inibidora de pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 30%, 40% ou mais é incluída por este termo. Assim, a inibição não precisa ser 100%.
[00314] Uma "proteína de fusão" e um "polipeptídeo de fusão" se re- ferem a um polipeptídeo com pelo menos duas porções ligadas cova- lentemente entre si, em que cada uma das porções é um polipeptídeo com uma propriedade diferente. A propriedade pode ser uma proprie- dade biológica, como atividade in vitro ou in vivo. A propriedade também pode ser uma propriedade química ou física simples, como a ligação a uma molécula alvo, a catálise de uma reação, etc. As duas porções po- dem ser ligadas diretamente por uma única ligação peptídica ou por um ligante peptídico, mas estão em um quadro de leitura com entre si.
[00315] O termo "ativação", "ativador" ou "agonista" inclui um au- mento em um determinado parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma dada molécula, por exemplo, uma molécula coestimulatória. Por exemplo, o aumento de uma atividade, por exemplo, uma atividade co- estimulatória de pelo menos 5%, 10%, 25%, 50%, 75% ou mais é inclu- ido por este termo.
[00316] O termo "efeito anticâncer" refere-se a um efeito biológico que pode ser manifestado por vários meios, incluindo mas não limitado a, por exemplo, uma diminuição no volume do tumor, uma diminuição no número de células cancerosas, uma diminuição no número de me- tástases, aumento da expectativa de vida, diminuição da proliferação de células cancerosas, diminuição da sobrevida das células cancerosas ou melhoria de vários sintomas biológicos associados à condição cancerí- gena. Um "efeito anticâncer" também pode ser manifestado pela capa- cidade dos peptídeos, polinucleotídeos, células e anticorpos na preven- ção da ocorrência de câncer em primeiro local.
[00317] O termo "efeito antitumoral" refere-se a um efeito biológico que pode ser manifestado por vários meios, incluindo mas não limitado a, por exemplo, uma diminuição no volume do tumor, uma diminuição no número de células tumorais, uma diminuição na proliferação de cé- lulas tumorais ou uma diminuição na sobrevivência das células tumo- rais.
[00318] Otermo "câncer" refere-se a uma doença caracterizada pelo crescimento rápido e descontrolado de células aberrantes. As células cancerosas podem se espalhar localmente ou através da corrente san- guínea e do sistema linfático para outras partes do corpo. Exemplos de vários tipos de câncer são descritos aqui e incluem, entre outros, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer de pele, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de cérebro, linfoma, leucemia, câncer de pul- mão e afins. Os termos "tumor" e "câncer" são usados aqui de forma intercambiável, por exemplo, ambos os termos abrangem tumores sóli- dos e líquidos, por exemplo, tumores difusos ou circulantes. Como usado aqui, o termo "câncer" ou "tumor" inclui pré-malignos, bem como cânceres e tumores malignos. O termo "câncer", conforme usado aqui, inclui células ou tumores malignos primários (por exemplo, aqueles cu- jas células não migraram para locais no corpo do indivíduo que não se- jam o local da malignidade ou tumor original) e células ou tumores ma- lignos secundários (por exemplo, aqueles decorrentes de metástases, a migração de células malignas ou células tumorais para locais secundá- rios diferentes do local do tumor original).
[00319] Conforme usado aqui, os termos "tratar", "tratamento" e "tra- tando" referem-se à redução ou melhoria da progressão, gravidade e/ou duração de um distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo ou a melhoria de um ou mais sintomas (preferivelmente, um ou mais sinto- mas discerníveis) do distúrbio resultante da administração de uma ou mais terapias. Em modalidades específicas, os termos "tratar", "trata- mento" e "tratando" se referem à melhoria de pelo menos um parâmetro físico mensurável de um distúrbio proliferativo, como crescimento de um tumor, não necessariamente discernível pelo paciente. Em outras mo- dalidades, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" se referem à ini- bição da progressão de um distúrbio proliferativo, fisicamente por, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente por, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, ou ambos. Em ou- tras modalidades, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" se refe- rem à redução ou estabilização do tamanho do tumor ou contagem de células cancerosas.
[00320] As composições e métodos da presente invenção abrangem polipeptídeos e ácidos nucleicos com as sequências especificadas ou sequências substancialmente idênticas ou semelhantes a elas, por exemplo, sequências pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% idêntica ou superior à sequência especificada. No contexto de uma sequência de aminoácidos, o termo "substancialmente idêntica" é usado aqui para se referir a um primeiro aminoácido que contém um número suficiente ou mínimo de resíduos de aminoácidos que são i) idênticas a, ou ii) substituições conservadoras de resíduos de aminoácidos em uma segunda sequência de aminoácidos, de modo que a primeira e a se- gunda sequências de aminoácidos possam ter um domínio estrutural comum e/ou atividade funcional comum. Por exemplo, sequências de aminoácidos que contêm um domínio estrutural comum com pelo me- nos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97%, 98% ou 99% de identidade para uma sequência de referência, por exemplo, uma sequência fornecida aqui.
[00321] No contexto de sequência de nucleotídeos, o termo "subs- tancialmente idêntica" é usado aqui para se referir a uma primeira se- quência de ácido nucleico que contém um número suficiente ou mínimo de nucleotídeos que são idênticas aos nucleotídeos alinhados em uma segunda sequência de ácido nucleico, de modo que o primeiro e as se- gundas sequências nucleotídicas codificam um polipeptídeo com ativi- dade funcional comum, ou codificam um domínio polipeptídico estrutural comum ou uma atividade polipeptídica funcional comum. Por exemplo, sequências nucleotídicas tendo pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade com uma sequência de referência, por exemplo, uma sequência aqui fornecida.
[00322] O termo "variante funcional" refere-se a polipeptídeos que têm uma sequência de aminoácidos substancialmente idêntica à se- quência que ocorre naturalmente ou são codificados por uma sequência de nucleotídeos substancialmente idêntica e são capazes de ter uma ou mais atividades da sequência que ocorre naturalmente.
[00323] Os cálculos de homologia ou identidade de sequência entre sequências (os termos são usados aqui de forma intercambiável) são realizados da seguinte forma.
[00324] Paradeterminar a identidade percentual de duas sequências de aminoácidos ou, de duas sequências de ácidos nucleicos, as se- quências são alinhadas para fins de comparação ideal (por exemplo, as lacunas podem ser introduzidas em um ou ambos de um primeiro e um segundo aminoácido ou a sequência de ácido nucleico para o alinha- mento ideal e sequências não homólogas podem ser desconsideradas para fins de comparação). Em uma modalidade preferida, o compri- mento de uma sequência de referência alinhada para fins de compara- ção é de pelo menos 30%, preferivelmente pelo menos 40%, mais pre- ferivelmente pelo menos 50%, 60% e ainda mais preferivelmente pelo menos 70%, 80%, 90 %, 100% do comprimento da sequência de refe- rência. Os resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos nas posições de aminoácidos ou nas posições de nucleotídeos correspondentes são en- tão comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocu- pada pelo mesmo resíduo de aminoácido ou nucleotídeo que a posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênti- cas nessa posição (como aqui usado "identidade" de aminoácido ou ácido nucleico é equivalente a "homologia" de amino ácido ou ácido nu- cleico).
[00325] A porcentagem de identidade entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas compartilhadas pelas se- quências, levando em consideração o número de lacunas e o compri- mento de cada lacuna, que precisam ser introduzidas para o alinha- mento ideal das duas sequências.
[00326] A comparação de sequências e a determinação da porcen- tagem de identidade entre duas sequências podem ser realizadas usando um algoritmo matemático. Em uma modalidade preferida, a por- centagem de identidade entre duas sequências de aminoácidos é de- terminada usando o algoritmo Needleman e Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48: 444-453) que foi incorporado ao programa GAP no pacote de sof- tware GCG (disponível em www.gceg.com), usando uma matriz Blossum 62 ou uma matriz PAM250, e uma ponderação de lacuna de 16, 14, 12, 10, 8, 6 ou 4 e uma ponderação de comprimento de 1, 2, 3,4, 5ou6. Em ainda outra modalidade preferida, a porcentagem de identidade en- tre duas sequências de nucleotídeos é determinada usando o programa GAP no pacote de software GCG (disponível em www.gcg.com), usando uma matriz NÕVSgapdna.CMP e uma uma ponderação de lacuna de 40, 50, 60, 70 ou 80 e uma ponderação de comprimento de 1, 2, 3,4, 5 ou
6. Um conjunto de parâmetros particularmente preferidos (e aquele que deve ser usado, exceto quando especificado em contrário) é uma matriz de pontuação Blossum 62 com uma penalidade de lacuna de 12, uma penalidade de extensão de lacuna de 4 e uma penalidade de lacuna de deslocamento de quadro de 5.
[00327] —Aidentidade percentual entre duas sequências de aminoáci- dos ou nucleotídeos pode ser determinada usando o algoritmo de E. Meyers e W. Miller ((1989) CABIOS, 4: 11-17), que foi incorporado ao programa ALIGN (videsão 2.0), usando uma tabela de resíduos de pon- deração PAM120, uma penalidade de comprimento de lacuna de 12 e uma penalidade de lacuna de 4.
[00328] As sequências de ácido nucleico e proteína aqui descritas podem ser usadas como uma "sequência de consulta" para realizar uma pesquisa em bancos de dados públicos para, por exemplo, identificar outros membros da família ou sequências relacionadas. Essas pesqui- sas podem ser realizadas usando os programas NBLAST e XBLAST (videsão 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-10. As pes- quisas de nucleotídeos BLAST podem ser realizadas com o programa NBLAST, score = 100, extensão de palavra = 12 para obter sequências nucleotídicas homólogas a moléculas de ácido nucleico da invenção. As pesquisas de proteínas BLAST podem ser realizadas com o programa XBLAST, pontuação = 50, extensão de palavra = 3 para obter sequências de aminoácidos homólogas às moléculas de proteínas da invenção. Para obter alinhamentos espaçados para fins de comparação, o BLAST Espa- çado pode ser utilizado como descrito em Altschul et a/., (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402. Ao utilizar os programas BLAST e BLAST Es- paçado, os parâmetros padrão dos respectivos programas (por exemplo, XBLAST e NBLAST) podem ser usados. Veja www.ncbi.nlIm.nih.gov.
[00329] “Como usado aqui, o termo "hibridiza sob condições de baixo rigor, médio rigor, alto rigor ou muito alto rigor" descreve condições para hibridação e lavagem. As orientações para a realização de reações de hibridação podem ser encontradas em Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6, que é incorporado por referência. Os métodos aquosos e não aquosos são descritos nessa referência e podem ser usados. As condições específicas de hibridação mencionadas neste documento são as seguintes: 1) condições de hibri- dação de baixo rigor em 6X cloreto de sódio/citrato de sódio (SSC) a cerca de 45ºC, seguidas de duas lavagens em 0,2X SSC, 0,1% SDS pelo menos a 50ºC (a temperatura das lavagens pode ser aumentada para 55ºC em condições de baixa rigidez); 2) condições de hibridação de rigor médio em SSC 6X a cerca de 45ºC, seguidas por uma ou mais lavagens em SSC 0,2X, SDS a 0,1% a 60ºC; 3) condições de hibridação de alto rigor em SSC 6X a cerca de 45ºC, seguidas por uma ou mais lavagens em SSC 0,2X, SDS a 0,1% a 65ºC; e preferivelmente 4) con- dições de hibridação de rigor muito alto são fosfato de sódio 0,9M, SDS a 7% a 65 ºC, seguido por uma ou mais lavagens a 0,2XK SSC, SDS a 1% a 65 ºC. Condições de rigor muito alto (4) são as condições preferi- das e as que devem ser usadas, a menos que especificado de outra forma.
[00330] Entende-se que as moléculas da presente invenção podem ter substituições de aminoácidos conservadoras ou não essenciais adi- cionais, que não possuem e um efeito substancial em suas funções.
[00331] O termo "aminoácido" pretende abranger todas as molécu- las, naturais ou sintéticas, que incluem tanto uma funcionalidade amino quanto uma funcionalidade ácida e capazes de serem incluídas em um polímero de aminoácidos que ocorrem naturalmente. Exemplos de ami- noácidos incluem aminoácidos que ocorrem naturalmente; análogos, derivados e congêneres dos mesmos; análogos de aminoácidos tendo cadeias laterais variantes; e todos os estereoisômeros de qualquer um dos itens anteriores. Como aqui utilizado, o termo "aminoácido" inclui os isômeros ópticos D ou L e peptidomiméticos.
[00332] “Uma "substituição de aminoácidos conservadora" é aquela em que o resíduo de aminoácido é substituído por um resíduo de ami- noácido tendo uma cadeia lateral semelhante. Famílias de resíduos de aminoácidos tendo cadeias laterais semelhantes foram definidas na téc- nica. Essas famílias incluem aminoácidos com cadeias laterais básicas (por exemplo, lisina, arginina, histidina), cadeias laterais ácidas (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico), cadeias laterais polares não carregadas (por exemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treo- nina, tirosina, cisteína), cadeias laterais não polares (por exemplo, ala- nina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, tripto- fano), cadeias laterais ramificadas beta (por exemplo, treonina, valina, isoleucina) e cadeias laterais aromáticas (por exemplo, tirosina, fenila- lanina, triptofano, histidina).
[00333] Os termos "polipeptídeo", "peptídeo" e "proteína" (se cadeia simples) são usados aqui de forma intercambiável para se referir a po- límeros de aminoácidos de qualquer comprimento. O polímero pode ser linear ou ramificado, pode compreender aminoácidos modificados e pode ser interrompido por não aminoácidos. Os termos também abran- gem um polímero de aminoácido que foi modificado; por exemplo, for- mação de ligação dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação, fosfori- lação ou qualquer outra manipulação, tal como conjugação com um componente de marcação. O polipeptídeo pode ser isolado de fontes naturais, produzido por técnicas recombinantes de um hospedeiro eu- cariótico ou procariótico, ou pode ser um produto de procedimentos sin- téticos.
[00334] Os termos "ácido nucleico", "sequência de ácido nucleico",
"sequência de nucleotídeo" ou "sequência de polinucleotídeo" e "polinu- cleotídeo" são usados de forma intercambiável. Eles se referem a uma forma polimérica de nucleotídeos de qualquer comprimento, desoxirri- bonucleotídeos ou ribonucleotídeos, ou seus análogos. O polinucleotí- deo pode ser de filamento simples ou duplo, e se o filamento simples pode ser o filamento codificador ou o filamento não codificador (antis- sentido). Um polinucleotídeo pode compreender nucleotídeos modifica- dos, como nucleotídeos metilados e análogos de nucleotídeos. A se- quência de nucleotídeos pode ser interrompida por componentes não nucleotídicos. Um polinucleotídeo pode ser modificado adicionalmente após polimerização, como por conjugação com um componente de mar- cação. O ácido nucleico pode ser um polinucleotídeo recombinante ou um polinucleotídeo de origem genômica, cDNA, semissintética ou sinté- tica que não ocorre na natureza ou está ligado a outro polinucleotídeo em uma disposição não natural.
[00335] O termo "isolado", como usado aqui, refere-se ao material que é removido de seu ambiente original ou nativo (por exemplo, o am- biente natural, se estiver ocorrendo naturalmente). Por exemplo, um po- linucleotídeo ou polipeptídeo de ocorrência natural presente em um ani- mal vivo não é isolado, mas o mesmo polinucleotídeo ou polipeptídeo, separado por intervenção humana de alguns ou de todos os materiais coexistentes no sistema natural, é isolado. Tais polinucleotídeos podem fazer parte de um vetor e/ou esses polinucleotídeos ou polipeptídeos podem fazer parte de uma composição e ainda ser isolados, pois esse vetor ou composição não faz parte do ambiente em que é encontrado na natureza.
[00336] Vários aspectos da invenção são descritos em mais detalhes abaixo. Definições adicionais são definidas em toda a especificação.
Moléculas de Anticorpo
[00337] Em uma modalidade, uma combinação aqui descrita com- preende um agente terapêutico que é uma molécula de anticorpo.
[00338] Como aqui utilizado, o termo "molécula de anticorpo" refere- se a uma proteína compreendendo pelo menos uma sequência de do- mínio variável de imunoglobulina. O termo molécula de anticorpo inclui, por exemplo, anticorpos maduros de comprimento total e fragmentos de ligação ao antígeno de um anticorpo. Por exemplo, uma molécula de anticorpo pode incluir uma sequência de domínio variável de cadeia pe- sada (H) (aqui abreviada como VH), e uma sequência de domínio vari- ável de cadeia leve (L) (abreviada aqui como VL). Em outro exemplo, uma molécula de anticorpo inclui duas sequências de domínio variável de cadeia pesada (H) e duas sequências de domínio variável de cadeia leve (L), formando assim dois sítios de ligação ao antígeno, como Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, anticorpos de cadeia simples (scFv por exemplo), anticorpos de domínio variável único, diacorpos (Dab) (biva- lentes e biespecíficos) e anticorpos quiméricos (por exemplo, humani- zados), que podem ser produzidos pela modificação de anticorpos com- pletos ou aqueles sintetizados de novo usando tecnologias de DNA re- combinante. Esses fragmentos de anticorpos funcionais retêm a capa- cidade de se ligar seletivamente a seu respectivo antígeno ou receptor. Os anticorpos e os fragmentos de anticorpo podem ser de qualquer classe de anticorpos, incluindo, mas não limitados a, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE e de qualquer subclasse (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3 e I9G4) de anticorpos. Os anticorpos da presente invenção podem ser monoclo- nais ou policlonais. O anticorpo também pode ser um anticorpo humano, humanizado, enxertado em CDR ou gerado in vitro. O anticorpo pode ter uma região constante de cadeia pesada escolhida de, por exemplo, I9G1, IgG2, IgG3 ou IgG4. O anticorpo também pode ter uma cadeia leve escolhida entre, por exemplo, kappa ou lambda.
[00339] “Exemplos de fragmentos de ligação ao antígeno incluem: (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente que consiste nos domí- nios VL, VH, CL e CH1; (ii) um fragmento F(ab')2, um fragmento biva- lente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dis- sulfeto na região de dobradiça; (iii) um fragmento Fd que consiste nos domínios VH e CH1; (iv) um fragmento Fv que consiste nos domínios VL e VH de um único braço de um anticorpo; (v) um fragmento de dia- corpo (dAb), que consiste em um domínio VH; (vi) um domínio variável camelídeo ou variável camelizado; (vii) um Fv de cadeia simples (scFv), vide, por exemplo, Bird et a/. (1988) Science 242: 423-426; e Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883); (viii) um anticorpo de domínio único. Estes fragmentos de anticorpo são obtidos utilizando técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria e os fragmentos são pesquisados quanto à utilidade da mesma maneira que os anticorpos intactos.
[00340] O termo "anticorpo" inclui moléculas intactas, bem como seus fragmentos funcionais. Regiões constantes dos anticorpos podem ser alteradas, por exemplo, mutadas, para modificar as propriedades do anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir uma ou mais das seguintes características: ligação ao receptor Fc, glicosilação de anti- corpo, o número de resíduos de cisteína, função celular efetora ou fun- ção de complemento).
[00341] As moléculas de anticorpo também podem ser anticorpos de domínio único. Os anticorpos de domínio único podem incluir anticorpos cujas regiões determinantes complementares fazem parte de um poli- peptídeo de domínio único. Os exemplos incluem, mas não estão limi- tados a, anticorpos de cadeia pesada, anticorpos naturalmente despro- vidos de cadeias leves, anticorpos de domínio único derivados de anti- corpos convencionais de 4 cadeias, anticorpos manipulados e estrutu- ras de domínio único que não sejam derivadas de anticorpos. Anticorpos de domínio único podem ser de qualquer técnica, ou quaisquer futuros anticorpos de domínio único. Os anticorpos de domínio único podem ser derivados de qualquer espécie, incluindo, entre outros, camundongo, humano, camelo, lhama, peixe, tubarão, cabra, coelho e bovino. De acordo com outro aspecto da invenção, um anticorpo de domínio único é um anticorpo de domínio único de ocorrência natural conhecido como anticorpo de cadeia pesada desprovido de cadeias leves. Tais anticor- pos de domínio único são divulgados em WO 9404678, por exemplo. Por razões de clareza, este domínio variável derivado de um anticorpo de cadeia pesada naturalmente desprovido de cadeia leve é aqui co- nhecido como VHH ou nanocorpo para distingui-lo do VH convencional de quatro imunoglobulinas de cadeia. Essa molécula de VHH pode ser derivada de anticorpos criados em espécies de Camelidae, por exem- plo, camelo, lhama, dromedário, alpaca e guanaco. Outras espécies além de Camelidae podem produzir anticorpos de cadeia pesada natu- ralmente desprovidos de cadeia leve; esses VHHs estão dentro do es- copo da invenção.
[00342] As regiões VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas "regiões determinantes de comple- mentaridade" (CDR), intercaladas com regiões mais conservadas, de- nominadas "regiões estruturais" (FR ou FW).
[00343] Aextensão da região estrutural e CDRs foi definida com pre- cisão por vários métodos (vide Kabat, EA, et a/. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, U.S. Department of Health e Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; e a definição de ADM usada pelo software de modelagem de anticorpo ADM de Oxford Molecular. Vide, geralmente, por exemplo, Protein Sequence e Structure Analysis of An- tibody Variable Domains. Em: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. e Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg).
[00344] Os termos "região determinante de complementaridade" e "CDR", conforme aqui utilizados, referem-se às sequências de aminoá- cidos nas regiões variáveis do anticorpo que conferem especificidade ao antígeno e afinidade de ligação. Em geral, existem três CDRs em cada região variável de cadeia pesada (HCDR', HCDR?, HCDR3) e três CDRs em cada região variável de cadeia leve (LCDR', LCDR?, LCDR3).
[00345] Os limites precisos da sequência de aminoácidos de uma dada CDR podem ser determinados usando qualquer um de vários es- quemas bem conhecidos, incluindo os descritos por Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5º Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (esquema de nu- meração "Kabat"), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (esquema de numeração "Chothia"). Conforme usado aqui, as CDRs definidas de acordo com o esquema de numeração "Chothia" são às vezes também conhecidas como "loops hipervariáveis".
[00346] Porexemplo, em Kabat, os resíduos de aminoácidos de CDR no domínio variável de cadeia pesada (VH) são numerados 31-35 (HCDR'), 50-65 (HCDR?) e 95-102 (HCDR3); e os resíduos de aminoá- cidos de CDR no domínio variável de cadeia leve (VL) são numerados 24-34 (LCDR'), 50-56 (LCDR?) e 89-97 (LCDR3). Sob Chothia, os ami- noácidos de CDR em VH são numerados 26-32 (HCDR'), 52-56 (HCDR?) e 95-102 (HCDR3); e os resíduos de aminoácidos em VL são numerados 26-32 (LCDR'), 50-52 (LCDR?) e 91-96 (LCDR3). Ao combi- nar as definições de CDR de Kabat e Chothia, as CDRs consistem nos resíduos de aminoácidos 26-35 (HCDR'), 50-65 (HCDR?) e 95-102 (HCDR3) nos resíduos de VH e aminoácidos humanos 24-34 (LCDR'), 50-56 (LCDR?) e 89-97 (LCDR3) em VL humano.
[00347] “Como aqui utilizado, uma "sequência de domínio variável de imunoglobulina" refere-se a uma sequência de aminoácidos que pode formar a estrutura de um domínio variável de imunoglobulina. Por exem- plo, a sequência pode incluir toda ou parte da sequência de aminoácidos de um domínio variável de ocorrência natural. Por exemplo, a sequência pode ou não incluir um, dois ou mais aminoácidos N ou C-terminais, ou pode incluir outras alterações compatíveis com a formação da estrutura da proteína.
[00348] O termo "sítio de ligação ao antígeno" refere-se à parte de uma molécula de anticorpo que compreende determinantes que formam uma interface que se liga ao polipeptídeo PD-1, ou a um epítopo do mesmo. No que diz respeito às proteínas (ou miméticos de proteínas), o sítio de ligação ao antígeno inclui tipicamente um ou mais loops (de pelo menos quatro aminoácidos ou imitações de aminoácidos) que for- mam uma interface que se liga ao polipeptídeo PD-1. Tipicamente, o sítio de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo inclui pelo menos uma ou duas CDRs e/ou loops hipervariáveis, ou mais tipica- mente pelo menos três, quatro, cinco ou seis CDRs e/ou loops hiperva- riáveis.
[00349] Os termos "anticorpo monoclonal" ou "composição de anti- corpo monoclonal" como aqui utilizados referem-se a uma preparação de moléculas de anticorpo de composição molecular única. Uma com- posição de anticorpo monoclonal exibe uma especificidade e afinidade de ligação única para um epítopo particular. Um anticorpo monoclional pode ser produzido pela tecnologia de hibridoma ou por métodos que não usam a tecnologia de hibridoma (por exemplo, métodos recombi- nantes).
[00350] Uma proteína "efetivamente humana" é uma proteína que não evoca uma resposta de anticorpo neutralizante, por exemplo, a res- posta de anticorpo antimurino humano (HAMA). O HAMA pode ser pro- blemático em várias circunstâncias, por exemplo, se a molécula de an- ticorpo for administrada repetidamente, por exemplo, no tratamento de uma doença crônica ou recorrente. Uma resposta HAMA pode tornar a administração repetida de anticorpos potencialmente ineficaz devido a uma maior depuração de anticorpos do soro (vide, por exemplo, Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32: 180-190 (1990)) e também de- vido a potenciais reações alérgicas (vide, por exemplo, LoBuglio et al., Hybridoma, 5: 5117-5123 (1986)).
[00351] A molécula de anticorpo pode ser um anticorpo policlonal ou monoclonal. Em outras modalidades, o anticorpo pode ser produzido de forma recombinante, por exemplo, produzido por exibição de fagos ou por métodos combinatórios.
[00352] Os métodos de exibição de fagos e métodos combinatórios para gerar anticorpos são conhecidos na técnica (como descrito em, por exemplo, Ladner et al. Patente U.S. No. 5,223,409; Kang et al. Publica- ção Internacional No. WO 92/18619; Dower et al. Publicação Internaci- onal No. WO 91/17271; Winter et al. Publicação Internacional WO 92/20791; Markland et al. Publicação Internacional No. WO 92/15679; Breitling et al. Publicação Internacional WO 93/01288; McCatfferty et al. Publicação Internacional No. WO 92/01047; Garrard et al. Publicação Internacional No. WO 92/09690; Ladner et al. Publicação Internacional No. WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Haw- kins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; e Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982,, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência).
[00353] Em uma modalidade, o anticorpo é um anticorpo totalmente humano (por exemplo, um anticorpo produzido em um camundongo que foi geneticamente manipulado para produzir um anticorpo a partir de uma sequência de imunoglobulina humana) ou um anticorpo não hu- mano, por exemplo, um roedor (camundongo ou rato), cabra, primata (por exemplo, macaco), anticorpo de camelo. De preferência, o anti- corpo não humano é um roedor (anticorpo de camundongo ou rato). Os métodos de produção de anticorpos de roedores são conhecidos na téc- nica.
[00354] Os anticorpos monoclonais humanos podem ser gerados usando camundongos transgênicos portadores dos genes da imunoglo- bulina humana em vez do sistema do camundongo. Os esplenócitos desses camundongos transgênicos imunizados com o antígeno de inte- resse são usados para produzir hibridomas que secretam mAbs huma- nos com afinidades para epítopos de uma proteína humana (vide, por exemplo, Wood et al. Pedido Internacional WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT publication WO 91/10741; Lonberg et al. Pedido Internacional WO 92/03918; Kay et al. Pedido Internacional 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13- 21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immuno! 21:1323-1326).
[00355] Um anticorpo pode ser aquele em que a região variável, ou uma porção dela, por exemplo, as CDRs, são geradas em um orga- nismo não humano, por exemplo, um rato ou camundongo. Anticorpos quiméricos, enxertados em CDR e humanizados estão dentro da inven- ção. Anticorpos gerados em um organismo não humano, por exemplo, um rato ou camundongo, e depois modificados, por exemplo, na estru- tura variável ou na região constante, para diminuir a antigenicidade em um ser humano estão dentro da invenção.
[00356] Os anticorpos quiméricos podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinante conhecidas na área (vide Robinson et al., Publi- cação de Patente Internacional POT/US86/02269; Akira, et al., Pedido de Patente Europeia 184,187; Taniguchi, M., Pedido de Patente Euro- peia 171,496; Morrison et al., Pedido de Patente Europeia 173,494; Neuberger et al., Pedido Internacional WO 86/01533; Cabilly et al. Pa- tente U.S. No. 4,816,567; Cabilly et al., Pedido de Patente Europeia 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; e Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559).
[00357] Um anticorpo humanizado ou enxertado com CDR terá pelo menos uma ou duas, mas geralmente todas as três CDRs receptoras (de cadeias pesadas e ou leves de imuoglobulina) substituídas por uma CDR doadora. O anticorpo pode ser substituído por pelo menos uma porção de uma CDR não humana ou apenas algumas das CDRs podem ser substituídas por CDRs não humanas. É apenas necessário substituir o número de CDRs necessárias para a ligação do anticorpo humanizado à PD-1. De preferência, o doador será um anticorpo para roedores, por exemplo, um anticorpo para ratos ou camundongos, e o recipiente será uma estrutura humana ou uma estrutura de consenso humano. Normal- mente, a imunoglobulina que fornece as CDRs é chamada de "doadora" e a imunoglobulina que fornece a estrutura é chamada de "aceitadora". Em uma modalidade, a imunoglobulina doadora é uma não humana (por exemplo, roedor). A estrutura aceitadora é uma estrutura de ocorrência natural (por exemplo, uma humana) ou uma estrutura de consenso, ou uma sequência de cerca de 85% ou mais, de preferência idêntica a 90%, 95%, 99% ou mais.
[00358] “Como aqui utilizado, o termo "sequência de consenso" re- fere-se à sequência formada a partir dos aminoácidos (ou nucleotídeos) que ocorrem com mais frequência em uma família de sequências rela-
cionadas (vide, por exemplo, Winnaker, From Genes to Clones (Ver- lagsgesellschaft, Weinheim, Alemanha 1987)). Em uma família de pro- teínas, cada posição na sequência de consenso é ocupada pelo amino- ácido que ocorre com mais frequência nessa posição na família. Se dois aminoácidos ocorrem com a mesma frequência, ambos podem ser in- cluídos na sequência de consenso. Uma "região estrutural" refere-se à região estrutural na sequência de consenso de imunoglobulina.
[00359] Um anticorpo pode ser humanizado por métodos conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202- 1207, por Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, e por Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 e US 5,693,762, cujo conteúdo é aqui incor- porado por referência).
[00360] Os anticorpos humanizados ou enxertados com CDR podem ser produzidos por enxerto de CDR ou substituição de CDR, em que uma, duas ou todas as CDRs de uma cadeia de imunoglobulina podem ser substituídas. Vide, por exemplo, Patente U.S. 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539, cujo conteúdo é aqui expressamente incorporado por referência. Winter descreve um método de enxerto de CDR que pode ser usado para pre- parar os anticorpos humanizados da presente invenção (Pedido de Pa- tente UK GB 2188638A, depositado em 26 de março de 1987; Winter US 5.225.539), cujo conteúdo é expressamente incorporado por refe- rência.
[00361] Também dentro do escopo da invenção estão anticorpos hu- manizados nos quais aminoácidos específicos foram substituídos, dele- tados ou adicionados. Os critérios para a seleção de aminoácidos do doador são descritos em US 5.585.089, por exemplo, colunas 12-16 de US 5.585.089, por exemplo, colunas 12-16 de US 5.585.089, cujo con-
teúdo é aqui incorporado por referência. Outras técnicas para humani- zar anticorpos são descritas em Padlan et a/. EP 519596 A1, publicada em 23 de dezembro de 1992.
[00362] A molécula de anticorpo pode ser um anticorpo de cadeia simples. Um anticorpo de cadeia simples (scFV) pode ser manipulado (vide, por exemplo, Colcher, D. et a/. (1999) Ann N Y Acad Sci 880: 263- 80; e Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2: 245-52). O anticorpo de ca- deia simples pode ser dimerizado ou multimerizado para gerar anticor- pos multivalentes com especificidades para diferentes epítopos da mesma proteína alvo.
[00363] Em ainda outras modalidades, a molécula de anticorpo tem uma região constante de cadeia pesada escolhida entre, por exemplo, as regiões constantes da cadeia pesada de IgG1, IgG2, 19G3, 19G3, IgG4, IGM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; particularmente, escolhida dentre, por exemplo, as regiões constantes da cadeia pesada (por exemplo, huma- nas) de IgG1, IgG2, IgG3 e I9gG4. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo tem uma região constante de cadeia leve escolhida entre, por exemplo, as regiões constantes da cadeia leve (por exemplo, humana) de kappa ou lambda. A região constante pode ser alterada, por exemplo, mutada, para modificar as propriedades do anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir uma ou mais de: ligação ao receptor Fc, glicosila- ção do anticorpo, número de resíduos de cisteína, função celular efetora e/ou função de complemento). Em uma modalidade, o anticorpo possui: função efetora; e pode corrigir complemento. Em outras modalidades, o anticorpo não; recruta células efetoras; ou conserta o complemento. Em outra modalidade, o anticorpo tem capacidade reduzida ou inexistente de se ligar a um receptor Fc. Por exemplo, é um isótipo ou subtipo, fra- gmento ou outro mutante, que não suporta a ligação a um receptor Fc, por exemplo, tem uma região de ligação ao receptor Fc mutagenizada ou excluída.
[00364] Os métodos para alterar uma região constante de anticorpo são conhecidos na técnica. Anticorpos com função alterada, por exem- plo, afinidade alterada para um ligante efetor, tal como FcR em uma célula, ou o componente C1 do complemento pode ser produzido subs- tituindo pelo menos um resíduo de aminoácido na porção constante do anticorpo por um resíduo diferente (vide, por exemplo, EP 388,151 A1, Pat. U.S. 5.624.821 e Pat. U.S. 5.648.260, cujo conteúdo é aqui incor- porado por referência). Poderiam ser descritos tipos semelhantes de al- terações que, se aplicadas à imunoglobulina de murino ou a outras es- pécies, reduziriam ou eliminariam essas funções.
[00365] Uma molécula de anticorpo pode ser derivatizada ou ligada a outra molécula funcional (por exemplo, outro peptídeo ou proteína). Como aqui utilizado, uma molécula de anticorpo "derivatizada" é aquela que foi modificada. Os métodos de derivatização incluem, mas não es- tão limitados à adição de uma porção fluorescente, um radionucleotídeo, uma toxina, uma enzima ou um ligante de afinidade, como a biotina. Por conseguinte, as moléculas de anticorpo da invenção pretendem incluir formas derivatizadas e de outro modo modificadas dos anticorpos des- critos aqui, incluindo moléculas de imunoadesão. Por exemplo, uma mo- lécula de anticorpo pode ser funcionalmente ligada (por acoplamento químico, fusão genética, associação não covalente ou de outra forma) a uma ou mais outras entidades moleculares, como outro anticorpo (por exemplo, um anticorpo biespecífico ou um diacorpo), um agente detec- tável, um agente citotóxico, um agente farmacêutico e/ou uma proteína ou peptídeo que pode mediar a associação do anticorpo ou porção do anticorpo com outra molécula (como uma região central da estreptavi- dina ou um marcador de poli-histidina).
[00366] Um tipo de molécula de anticorpo derivatizado é produzido por reticulação de dois ou mais anticorpos (do mesmo tipo ou de tipos diferentes, por exemplo, para criar anticorpos biespecíficos). Reticulan- tes adequados incluem aqueles que são heterobifuncionais, tendo dois grupos distintamente reativos separados por um espaçador apropriado (por exemplo, éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxissuccinimida) ou homobifuncional (por exemplo, suberato de disuccinimidila). Tais ligan- tes estão disponíveis na Pierce Chemical Company, Rockford, III.
[00367] “Uma molécula de anticorpo pode ser conjugada com outra entidade molecular, tipicamente um marcador ou um agente ou porção terapêutica (por exemplo, um citotóxico ou citostático). Isótopos radioa- tivos podem ser usados em aplicações de diagnóstico ou terapêuticas. Isótopos radioativos que podem ser acoplados aos anticorpos anti- PSMA incluem, mas não estão limitados a, emissores a, B- ou y, ou emissores (8 e y. Tais isótopos radioativos incluem, entre outros, iodo (1811 ou 11), ítrio (PY), lutécio (*”Lu), actínio (2?PAc), praseodímio, asta- tina (2VAt), rênio (**Re), bismuto (2??Bi ou ?*ºBi), índio (In), tecnécio (* mTo), fósforo (??P), ródio (Rh), enxofre (**S), carbono (*C), trítio (BH), cromo (**Cr), cloro (CI), cobalto ("Co ou Co), ferro (*º*Fe), selê- nio (Se) ou gálio (Ga). Os radioisótopos úteis como agentes terapêu- ticos incluem ítrio (9ºY), lutécio (*”7Lu), actínio (2?PAc), praseodímio, as- tatina (2VAt), rênio (Re), bário (2”ºBi ou 2!ºBi) e ródio (Rh). Os ra- dioisótopos úteis como marcadores, por exemplo, para uso em diagnós- ticos, incluem iodo (*?*l ou 191), índio (In), tecnécio (*mTec), fósforo (?P), carbono (**C) e trítio (ºH), ou um ou mais dos isótopos terapêuti- cos listados acima.
[00368] —Ainvenção fornece moléculas de anticorpo radiomarcadas e métodos de marcação das mesmas. Em uma modalidade, é divulgado um método de marcação de uma molécula de anticorpo. O método inclui entrar em contato com uma molécula de anticorpo, com um agente que- lante, para assim produzir um anticorpo conjugado. O anticorpo conju- gado é radiomarcado com um radioisótopo, por exemplo, “Índio, "Ítio e "TLutécio, para assim produzir uma molécula de anticorpo marcada.
[00369] Como é discutido acima, a molécula de anticorpo pode ser conjugada com um agente terapêutico. Os radioisótopos terapeutica- mente ativos já foram mencionados. Exemplos de outros agentes tera- pêuticos incluem taxol, citocalasina B, gramicidina D, brometo de etídio, emetina, mitomicina, etoposida, tenoposida, vincristina, vinblastina, col- chicina, doxorrubicina, daunorubicina, dihidróxi antracina diona, mito- xantrona, mitramicina, actinomicina-D, 1-dehidrotestosterona, glucocor- ticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, puromicina, mai- tansinoides, por exemplo, maitansinol (vide Patente U.S. No.
5.208.020), CC-1065 (vide Patentes US 5.475.092, 5.585.499, 5.846, 545) e análogos ou homólogos dos mesmos. Os agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, antimetabólitos (por exemplo, me- totrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracila de- carbazina), agentes alquilantes (por exemplo, mecloretamina, tioepa clorambucila, CC-1065, melfalano, carmustina (BSNU) e lomustina (CCNU), ciclothosfamida, bussulfano, dibromomanitol, estreptozoto- cina, mitomicina C e cisplatina de cis-diclorodiamina platina (11) (DDP)), antraciclinas (por exemplo, daunorrubicina (anteriormente daunomicina) e doxorrubicina), antibióticos (por exemplo, dactinomicina (anterior- mente actinomicina), bleomicina, mitramicina e antramicina (AMC)) e agentes antitimóticos (por exemplo, vincristina, vinblastina, taxol e mai- tansinoides). Moléculas de Anticorpos Multiespecíficos
[00370] Emuma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma mo- lécula de anticorpo multiespecífico, por exemplo, compreende uma plu- ralidade de sequências de domínios variáveis de imunoglobulina, em que uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina da pluralidade tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina da plu- ralidade tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo an- tígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as diferentes proteínas (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modali- dade, uma molécula de anticorpo multiespecífico compreende um ter- ceiro, quarto ou quinto domínio variável da imunoglobulina. Em uma mo- dalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico, uma molécula de anticorpo triespecífico ou mo- lécula de anticorpo tetraespecífico.
[00371] Emuma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo multiespecífico. Em uma modalidade, uma molécula de an- ticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico. Um anticorpo biespeciífico tem especificidade para não mais que dois antí- genos. Uma molécula de anticorpo biespecífico é caracterizada por uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem es- pecificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda se- quência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma moda- lidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma moda- lidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos dife- rentes, por exemplo, as diferentes proteínas (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma se- quência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de do- mínio variável de cadeia leve que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo bi- específico compreende um meio anticorpo tendo especificidade de liga- ção para um primeiro epítopo e um meio anticorpo tendo especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molé- cula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo, ou um fragmento do mesmo, tendo especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo, ou um fragmento do mesmo, tendo espe- cificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um scFv, ou frag- mento do mesmo, com especificidade de ligação para um primeiro epí- topo e um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífico. Em uma modalidade, o pri- meiro epítopo está localizado na Galectina-1, e o segundo epítopo está localizado na Galectina-3.
[00372] Os protocolos para gerar moléculas de anticorpo biespecífi- cos ou heterodiméricas são conhecidos na técnica; incluindo, sem limi- tação, por exemplo, a abordagem "Knob in a hole" descrita em, por exemplo, US5731168; o direcionamento eletrostático de pareamento Fc descrito em, por exemplo, WO 09/089004, WO 06/106905 e WO 2010/129304; Formação de heterodímero de Domínios Manipulados Geneticamente para Troca de Filamento (SEED), como descrito em, por exemplo, WO 07/110205; Troca de braço Fab como descrito em, por exemplo, WO 08/119353, WO 2011/131746 e WO 2013/060867; conju- gado de anticorpo duplo, por exemplo, por reticulação de anticorpo para gerar uma estrutura biespecífica usando um reagente heterobifuncional tendo um grupo reativo a amina e um grupo reativo a sulfidrila como descrito em, por exemplo, US4433059; determinantes de anticorpos bi- específicos gerados pela recombinação de meios anticorpos (pares de cadeias leves - pesadas ou Fabs) de diferentes anticorpos através do ciclo de redução e oxidação das ligações dissulfeto entre as duas ca- deias pesadas, como descrito em, por exemplo, US 4444878; anticor- pos trifuncionais, por exemplo, três fragmentos Fab' reticulados através de grupos reativos a sulfidrla, como descrito em, por exemplo, US5273743; proteínas de ligação biossintéticas, por exemplo, par de scFvs reticulados através de caudas C-terminais, de preferência através de reticulação química dissulfeto ou reativa a amina, como descrito em, por exemplo, US5534254; anticorpos bifuncionais, por exemplo, frag- mentos Fab com diferentes especificidades de ligação dimerizadas atra- vés de zíperes de leucina (por exemplo, c-fos e c-jun) que substituíram o domínio constante, como descrito em, por exemplo, US5582996; re- ceptores mono e oligovalentes biespecíficos e oligospecíficos, por exemplo, regiões VH-CH1 de dois anticorpos (dois fragmentos Fab) li- gados através de um espaçador polipeptídico entre a região CH1 de um anticorpo e a região VH do outro anticorpo tipicamente com cadeias le- ves associadas, como descrito em, por exemplo, US5591828; conjuga- dos de DNA-anticorpo biespecífico, por exemplo, reticulação de anticorpos ou fragmentos Fab através de um pedaço de DNA duplo filamentado, como descrito em, por exemplo, US5635602; proteínas de fusão biespe- cíficas, por exemplo, um construto de expressão contendo dois scFvs com um ligante peptídico helicoidal hidrofílico entre eles e uma região cons- tante completa, como descrito em, por exemplo, US5637481; proteínas de ligação multivalentes e multiespecíficas, por exemplo, dímero de po- lipeptídeos tendo primeiro domínio com a região de ligação da região variável de cadeia pesada de lg e segundo domínio com a região de ligação da região variável de cadeia leve de lg, geralmente denomina- das diacorpos (estruturas de ordem superior também são divulgadas, criando estruturas biespecíficas, moléculas triespecíficas ou tetraespe- cíficas, como descrito em, por exemplo, US5837242; construtos de mi- nicorpos com cadeias VL e VH ligadas adicionalmente conectadas com espaçadores de peptídeos a uma região de dobradiça de anticorpo e região CH3, que podem ser dimerizadas para formar moléculas biespe- cificas/multivalentes, como descrito em, por exemplo, US5837821; do- mínios VH e VL ligados a um ligante peptídeo curto (por exemplo, 5 ou aminoácidos) ou a nenhum ligante em qualquer orientação, que pode formar dímeros para formar diacorpos biespeciíficos; trímeros e tetrâme- ros, conforme descrito em, por exemplo, US5844094; sequência de do- mínios VH (ou domínios VL em membros da família) conectados por ligações peptídicas com grupos reticuláveis no C-terminal adicional- mente associados com domínios VL para formar uma série de FVs (ou scFvs), como descrito em, por exemplo, US5864019; e polipeptídeos de ligação de cadeia simples com ambos um domínio VH e uma VL ligados através de um ligante peptídico são combinados em estruturas multivalen- tes através de reticulação não covalente ou química para formar, por exemplo, estruturas homobivalentes, heterobivalentes, trivalentes e tetra- valentes usando ambos o formato de tipo scFV ou diacorpo, conforme descrito em, por exemplo, US5869620. Moléculas multiespecíficas e bies- pecíficas exemplares adicionais e métodos para fabricar o mesmo são en- contrados, por exemplo, em US5910573, US5932448, US5959083, USS5989830, US6005079, US6239259, USG6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002/00458/A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1,
US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WOO00/06605A2, WO02/072635A2, WOO4/081051A1, WO0O6/020258A2, WO?2007/044887A2, WOZ2007/095338A2, WO?2007/137760A2, WO?2008/119353A1, WOZ2009/021754A2, WOZ2009/068630A1, WOS91/03493A1, WOS93/23537A1, WO94/09131A1, WOS94/12625A2, WOS95/09917A1, WO96/37621A2, WOS99/64460A1. O conteúdo dos pedidos menciona- dos acima é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00373] Em outrasmodalidades, a molécula de anticorpo anti-Galec- tina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3, (por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespeciífico, biespecífico ou multiespe- cífico) está ligada covalentemente, por exemplo, fundida a outro par- ceiro, por exemplo, uma proteína, por exemplo, como uma molécula de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico tem uma primeira especificidade de ligação a um primeiro alvo (por exemplo, a Galectina-1), uma segunda especificidade de ligação a um segundo alvo (por exemplo, Galectina- 3).
[00374] Esta invenção fornece uma molécula de ácido nucleico iso- lada que codifica a molécula de anticorpo acima, vetores e células hos- pedeiras da mesma. A molécula de ácido nucleico inclui, mas não está limitada a RNA, DNA genômico e cDNA. Agentes Terapêuticos Inibidores de PD-1
[00375] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01 (Novartis), Nivolumabe (Bristol- Myers Squibb), Pembrolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (Cure- Tech), MEDIO680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Bei- gene), INCSHR1210 (Incyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é PDRO01. PDROO01 também é conhe- cido como Spartalizumab. Inibidores de PD-1 Exemplares
[00376] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma mo- lécula de anticorpo anti-PD-1, conforme descrito em US 2015/0210769, publicado em 30 de julho de 2015, intitulado "Antibody Molecules to PD- 1 e Uses Thereof", incorporado por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é Spartalizu- mab (PDRO001).
[00377] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve compreen- dendo uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1 (por exem- plo, das sequências de região variável de cadeias pesada e leve de
BAPO49-Clone-E ou BAPO49-Clone-B divulgadas na Tabela 1), ou co- dificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 1). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 1). Em algumas modalida- des, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas de Kabat e Chothia (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 1). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de VH CDR' compreende a sequência de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 541). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletiva- mente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições conservadoras de aminoácidos) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1 ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1.
[00378] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreen- dendo uma sequência de aminoácidos de VHCDR' de SEQ ID NO: 501, uma sequência de aminoácidos de VÓHCDR? de SEQ ID NO: 502 e uma sequência de aminoácidos de VÓHCDR3 de SEQ ID NO: 503; e uma região variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoáci- dos de VLCDR' de SEQ ID NO: 510, uma sequência de aminoácidos de VLCDR? de SEQ ID NO: 511 e uma sequência de aminoácidos de VLCDR;3 de SEQ ID NO: 512, cada uma divulgada na Tabela 1.
[00379] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH compreendendo uma VHCDR! codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 524, uma VHCDR? codificada pela sequên- cia de nucleotídeos de SEQ ID NO: 525 e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 526; e uma VL compreen- dendo uma VLCDR' codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 529, uma VLCDR? codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 530 e uma VLCDR; codificada pela sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 531, cada um divulgado em Tabela 1.
[00380] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 506, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 506. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 520 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 520. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL compreendendo a sequên- cia de aminoácidos de SEQ ID NO: 516 ou uma sequência de aminoá- cidos pelo menos 85%, 90 %, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 516. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 506 e uma VL compreendendo a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 520. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH compreendendo a sequência de amino- ácidos de SEQ ID NO: 506 e uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 516.
[00381] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 507, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 507. Eu uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 521 ou 517, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
521 ou 517. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 507 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 521 ou 517.
[00382] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 508, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 508. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 522 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95%, ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 522. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 518 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85 %, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 518. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compre- ende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 508 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 522. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID N O: 508 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 518.
[00383] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 509 ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 509 Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 523 ou 519, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 523 ou 519. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 509 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 523 ou 519.
[00384] As moléculas de anticorpo aqui descritas podem ser produ- zidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em US 2015/0210769, incorporados por referência na sua totalidade.
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[00385] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modali- dades, o inibidor de PD-1 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg) uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado a uma dose de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 400 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[00386] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO1, e um inibidor de TGF-B, por exemplo, NIS793. Em algumas modalidades, esta combinação é admi- nistrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer pancreático.
[00387] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO1, e um agonista de TLR7, por exemplo, LHC165. Em algumas modalidades, esta combinação é admi- nistrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer pancreático. Em algumas modali- dades, o agonista de TLR7, por exemplo, LHC165 é administrado via injeção intratumoral.
[00388] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um antagonista do receptor de adenosina, por exemplo, PBF509 (NIR178). Em algumas modalida- des, esta combinação é administrada a um indivíduo em uma quanti- dade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer pan- creático.
[00389] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um inibidor de Porcupine, por exemplo, WNT974. Em algumas modalidades, esta combinação é ad- ministrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer pancreático.
[00390] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, essa combina- ção é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeutica- mente eficaz para tratar, por exemplo, um CRC ou câncer gástrico. Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que uma combinação com- preendendo um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um antago- nista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178), pode resultar em maior eficácia do inibidor anti-PD-1. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178), resulta em regressão de um tu- mor de CRC.
[00391] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO1, e um inibidor de PD-L1, por exemplo, FAZO53. Em algumas modalidades, a combinação é adminis- trada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo. Outros Inibidores de PD-1 Exemplares
[00392] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab (Bristol-Myers Squibb), também conhecido como MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 ou OPDIVOG. Nivolumab (clone 5C4) e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados em US
8.008.449 e WO 2006/121168, incorporados por referência na sua tota- lidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compre- ende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de Nivolumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 2.
[00393] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe (Merck & Co), também conhecido como Lambrolizu- mab, MK-3475, MK03475, SCH-900475 ou KEYTRUDAG. Pembrolizu- mabe e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados em Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8.354.509 e WO 2009/114335, incorporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve do Pembroli- zumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 2.
[00394] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é o Pidilizumabe (CureTech), também conhecido como CT-011. Pidilizu- mabe e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados em Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34 (5): 409-18, US 7.695.715, US 7.332.582 e US 8.686.119, incorporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve do Pidilizu- mabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 2.
[00395] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é MEDIO0680 (Medimmune), também conhecida como AMP-514. MEDIO680 e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados em US 9.205.148 e WO 2012/145493, incorporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de MEDIO680.
[00396] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é REGN2810 (Regeneron). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou cole- tivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de REGN2810.
[00397] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é PF-06801591 (Pfizer). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou cole- tivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de PF-06801591.
[00398] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317 ou BGB-108 (Beigene). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de BGB-A317 ou BGB-108.
[00399] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é INCSHR1210 (Incyte), também conhecida como INCSHRO01210 ou SHR-1210. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de ca- deia leve de INCSHR'210.
[00400] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 (Tesaro), também conhecido como ANBO11. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de TSR -042.
[00401] Outros anticorpos anti-PD-1 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, em WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8.735.553, US 7.488.802, US 8.927.697, US
8.993.731 e US 9.102.727, incorporados por referência na sua totali- dade.
[00402] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que um dos anticorpos anti-PD-1 descritos aqui.
[00403] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é um peptídeo que inibe a via de sinalização de PD-1, por exemplo, como descrito na US
8.907.053, incorporada por referência na sua totalidade. Em uma mo- dalidade, o inibidor de PD-1 é uma imunoadesina (por exemplo, uma imunoadesina compreendendo uma porção extracelular ou porção de ligação a PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida com uma região constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imunoglobulina). Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é AMP-224 (B7-DCIlg (Am- plimmune), por exemplo, divulgado em WO 2010/027827 e WO 2011/066342, incorporados por referência na sua totalidade).
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Terapias Combinadas Adicionais
[00404] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, PDROO01) e um inibidor de inibidor de apoptose (IAP) (por exemplo, LCL161). Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de IAP. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e LCL161.
[00405] Em algumas modalidades, o inibidor de IAP compreende LCL161 ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internaci- onal No. WO 2008/016893, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP (por exem- plo, LCL161) é administrado diariamente a uma dose de 100-2000mg ou 200-1500mg, por exemplo, cerca de 300-900mg. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de IAP (por exemplo, LCL161), é administrado dia- riamente a uma dose de cerca de 300-900 mg. Em algumas modalida- des, o inibidor de IAP (por exemplo, LCL161) é administrado uma vez por semana a uma dose de 100-2000mg ou 200-1500mg, por exemplo, cerca de 300-900mg. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP (por exemplo, LCL161), é administrado uma vez por semana a uma dose de cerca de 300-900 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP (por exemplo, LCL161), é administrado uma vez por semana a uma dose de 300 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de IAP (por exemplo, LCL161), é administrado uma vez por semana na dose de 900 mg. Em algumas modalidades, esta combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui, por exemplo, um câncer colorretal.
[00406] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, PDROO01) e um inibidor de MTOR, por exemplo, RADOO01 (também conhecido como everolimus). Em algumas modalida- des, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de MTOR, por exemplo, RADO01. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende PDROO1 e RADOO1. Em algumas modalidades, o inibidor de mMTOR, por exemplo, RADOO01, é administrado uma vez por semana a uma dose de pelo menos 0,5 mg, 1 mg, 2 ma, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de mMTOR, por exemplo, RADOO01, é administrado uma vez por semana na dose de 10 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de MTOR, por exemplo, RADOO01, é administrado uma vez por semana na dose de 5 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de mMTOR, por exemplo, RADOO01, é administrado uma vez ao dia a uma dose de pelo menos 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de MTOR, por exemplo, RADOO01, é administrado uma vez ao dia a uma dose de 0,5 mg. Em algumas modalidades, essa combinação é administrada a um indivíduo no quan- tidade terapeuticamente eficaz para tratar um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui, por exemplo, um câncer colorretal.
[00407] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, PDROO01) e um inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589. LBH589 também é conhecido como panobinostat. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDRO01 e LHB589. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589 é administrado em uma dose de pelo menos 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70 ou 80 mg. Em algumas moda- lidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589 é administrado na dose de 20 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589 é administrado na dose de 10 mg. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589 é administrado na dose de 10 mg ou 20 mg uma vez a cada dois dias, por exemplo, nos dias 1, 3, 5, 8, 10 e 12, de um ciclo de dosagem, por exemplo, uma dosagem ciclo que consiste em 21 dias. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589, é administrado em dias alter- nados, por exemplo, administrado três vezes por semana. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589, é administrado por pelo menos 8 ciclos de dosagem, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 ou 8 ciclos, em que cada ciclo de dosagem consiste em 21 dias. Em algu- mas modalidades, o inibidor de HDAC, por exemplo, LBH589, é admi- nistrado na dose de 10 mg ou 20 mg nos dias 1, 3, 5, 8, 10 e 12 de um ciclo de dosagem, por 8 ciclos de dosagem. Em algumas modalidades, esta combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade te- rapeuticamente eficaz para tratar um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui, por exemplo, um câncer colorretal ou mieloma múltiplo.
[00408] Emuma modalidade, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, PDRO01) e um inibidor de IL-17, por exemplo, CJM112. Em algumas modalidades, a combinação compreende PDROO01 e um inibidor de IL-17, por exemplo, CJM112. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreende PDROO01 e CJM112. Em algumas modalidades, esta combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui, por exemplo, um câncer colorretal. Inibidores de LAG-3
[00409] “Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de LAG-3. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol- Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro). Inibidores de LAG-3 Exemplares
[00410] Emuma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3, conforme divulgado em US
2015/0259420, publicado em 17 de setembro de 2015, intitulado "Anti- body Molecules to LAG-3 e Uses Thereof", incorporado por referência em sua totalidade.
[00411] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve compreen- dendo uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5 (por exem- plo, a partir das sequências das regiões variáveis de cadeias pesada e leve de BAPOSO-Clone | ou BAPOSO-CIlone J divulgadas na Tabela 5), ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela
5. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 5). Em algu- mas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 5). Em algumas moda- lidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combina- das de Kabat e Chothia (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 5). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de VH CDR' compreende a sequência de aminoácidos GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 766). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições conservadoras de aminoácidos) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5 ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5.
[00412] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreen- dendo uma sequência de aminoácidos de VHCDR' de SEQ ID NO: 701, uma sequência de aminoácidos de VÓHCDR? de SEQ ID NO: 702 e uma sequência de aminoácido de VÓHCDR3 de SEQ ID NO: 703; e uma re- gião variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácidos de VLCDR' de SEQ ID NO: 710, uma sequência de ami- noácidos de VLCDR? de SEQ ID NO: 711 e uma sequência de aminoá- cidos de VLCDR;3 de SEQ ID NO: 712, cada uma divulgada na tabela 5
[00413] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH compreendendo uma VHCDR!' codificada pela se- quência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 736 ou 737, uma VHCDR? co- dificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 738 ou 739 e uma VHCDRS3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 740 ou 741; e uma VL compreendendo uma VLCDR' codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 746 ou 747, uma VLCDR? codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 748 ou 749 e uma VLCDR; codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 750 ou 751, cada uma divulgada na Tabela 5. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH compreendendo uma VHCDR' codificada pela sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 758 ou 737, uma VHCDR? codificada pela sequên- cia de nucleotídeos de SEQ ID NO: 759 ou 739 e uma VHCDR3 codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 760 ou 741; e uma VL compreendendo uma VLCDR' codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 746 ou 747, uma VLCDR? codificada pela se- quência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 748 ou 749 e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 750 ou 751, cada uma divulgada na Tabela 5.
[00414] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 706, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 706. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 718 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 718. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH compreendendo a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 724 ou uma sequência de ami- noácidos pelo menos 85%, 90 %, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 724. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma VL compreendendo a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 730 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 730. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 706 e uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:
718. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compre- ende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 724 e uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 730.
[00415] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 707 ou 708, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 707 ou 708. Em uma moda- lidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela se- quência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 719 ou 720, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou supe- rior à SEQ ID NO: 719 ou 720. Em uma modalidade, a molécula de an- ticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 725 ou 726, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 725 ou 726. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 731 ou
732, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95%, ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 731 ou 732. Em uma moda- lidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 707 ou 708 e uma VL codi- ficada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 719 ou 720. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 725 ou 726 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 731 ou
732.
[00416] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 709, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 709. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 721, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95%, ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 721. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pe- sada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 727 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85 %, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 727. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 733, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 733. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 709 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 721. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 727 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 733.
[00417] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 716 ou 717, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 716 ou 717. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 722 ou 723, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 722 ou 723. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 728 ou 729, ou uma sequên- cia de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95%, ou 99% idêntica ou superior r a SEQ ID NO: 728 ou 729. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 734 ou 735, ou uma sequência de nucleo- tídeos pelo menos 85%, 90%, 95%, ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 734 ou 735. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo com- preende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 716 ou 717 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 722 ou 723. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 728 ou 729 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 734 ou
735.
[00418] As moléculas de anticorpo aqui descritas podem ser produ- zidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em US 2015/0259420, incorporados por referência na sua totalidade.
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[00419] Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 descrita aqui) é administrado em uma dose de cerca de 300-1000 mg, por exemplo, cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg, ou cerca de 700 mg a cerca de 900 mg. Em modalidades, o inibidor de LAG-3 é adminis- trado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas ou uma vez a cada seis semanas. Em modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em mo- dalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado uma vez a cada 4 sema- nas. Em outras modalidades, o inibidor de LAG-3 é administrado em uma dose de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 400 mg) uma vez a cada 3 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de PD-1 é administrado em uma dose de cerca de 700 mg a cerca de 900 mg (por exemplo, cerca de 800 mg) uma vez a cada 4 semanas. Em ainda outras modalidades, o inibidor de LAG-3 é adminis- trado a uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[00420] Em algumas modalidades, uma composição compreende um inibidor de LAG-3, por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui e um inibidor de PD-1, por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de LAG-3 e um inibidor de PD-1 é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um indivíduo com um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo. Sem desejar estar vinculado pela teoria, acredita-se que uma combinação compre- endendo um inibidor de LAG-3 e um inibidor de PD-1 tenha aumentado a atividade em comparação com a administração de um inibidor de PD- 1 sozinho.
[00421] Emalgumas modalidades, uma composição compreende um inibidor de LAG-3, por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui, um agonista de GITR, por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui e um inibidor de PD-1, por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui em. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR e um inibidor de PD-1 é administrada em uma quan- tidade terapeuticamente eficaz para um indivíduo com um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo. Em algumas modalidades, uma combinação compreen- dendo um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR e um inibidor de PD- 1 pode resultar em aumento da produção de |IL-2. Outros Inibidores de LAG-3 Exemplares
[00422] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)) também conhecida como BMSS986016. BMS-986016 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divulga- dos em WO 2015/116539 e US 9.505.839, incorporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletiva- mente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve do BMS -986016, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[00423] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é TSR-033 (Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletiva- mente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de TSR -033.
[00424] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP731 ou GSK2831781 (GSK e Prima BioMed). MP731 e outros anticor-
pos anti-LAG-3 são divulgados em WO 2008/132601 e US 9.244.059, in- corporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a mo- lécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequên- cias de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequên- cia de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequên- cia de cadeia pesada ou de cadeia leve do IMP731, por exemplo, con- forme divulgado na Tabela 6. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a cadeia pesada ou sequência de cadeia leve de GSK2831781.
[00425] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP761 (Prima BioMed). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou co- letivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região vari- ável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de IMP761.
[00426] Outros anticorpos anti-LAG-3 conhecidos incluem os descri- tos, por exemplo, em WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9.244.059, US 9.505.839, incorporado por referência na sua totali- dade.
[00427] Emuma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo no LAG-3 que um dos anticorpos anti-LAG-3 descritos aqui.
[00428] Em uma modalidade, o inibidor anti-LAG-3 é uma proteína solúvel LAG-3, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed), por exemplo, con- forme divulgado em WO 2009/044273, incorporado por referência em sua totalidade.
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Inibidores de TIM-3
[00429] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de TIM-3.
[00430] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que o TIM- 3 se correlacione com a assinatura mieloide do tumor no banco de da- dos do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) e o TIM-3 mais abundante nas células mononucleares do sangue periférico normal (PBMCs) esteja nas células mieloides. TIM-3 é expresso em múltiplos subconjuntos mi- eloides em PBMCs humanas, incluindo, mas não limitado a, monócitos, macrófagos e células dendríticas.
[00431] As estimativas de pureza tumoral estão negativamente cor- relacionadas com a expressão de TIM-3 em várias amostras de tumor TCGA (incluindo, por exemplo, carcinoma adrenocortical (ACC), carci- noma urotelial da bexiga (BLCA), carcinoma invasivo da mama (BRCA), carcinoma de células escamosas cervicais e adenocarcinoma endocer- vical (CESC), adenocarcinoma do cólon (COAD), glioblastoma multi- forme (GBM), carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSC), cromofóbico renal (KICH), carcinoma renal de células claras renais (KIRC), carcinoma renal de células papilares renais (KIRP), gli- oma cerebral de baixo grau (LGG), carcinoma hepatocelular hepático (LIHC), adenocarcinoma de pulmão (LUAD), carcinoma de células es- camosas do pulmão (LUSC), cistadenocarcinoma seroso do ovário (OV), adenocarcinoma da próstata (PRAD), adenocarcinoma do reto (READ), melanoma cutâneo da pele (SKCM), carcinoma cutâneo da pele (SKCM), carcinoma da tireoide (THCA), carcinoma endometrial do corpo uterino (UCEC) e carcinossarcoma uterino (UCS)), sugerindo que a expressão de TIM-3 em amostras de tumores é proveniente de infil- trados de tumores.
[00432] Em certas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer renal (por exemplo, um carcinoma renal de células claras renais (KIRC) ou um carcinoma renal de células papilares renais (KIRP)). Em outras modalidades, a combinação é usada para tratar um tumor cerebral (por exemplo, um glioma cerebral de baixo grau (LGG) ou um glioblastoma multiforme (GBM)). Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um mesotelioma (MESO). Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um sarcoma (SARC), um adenocarcinoma de pulmão (LUAD), um adenocarcinoma de pân- creas (PAAD) ou um carcinoma de células escamosas do pulmão (LUSC).
[00433] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, ao agrupar indicações por assinaturas imunoló- gicas, cânceres que podem ser efetivamente tratados por uma combi- nação aqui descrita podem ser identificados, por exemplo, determi- nando a fração de pacientes em cada indicação acima Percentil 75 em todo TCGA.
[00434] Em algumas modalidades, uma assinatura de gene de célula T compreende a expressão de um ou mais (por exemplo, todos) de: CD2, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CD8B, CXCR6, GZMK, PYHIN1, SH2D1A, SIRPG ou TRAT1.
[00435] Em algumas modalidades, uma assinatura de gene mieloide compreende a expressão de um ou mais (por exemplo, todos) de SI- GLEC1, MSR', LILRBA4, ITGAM ou CD163.
[00436] Em algumas modalidades, uma assinatura do gene TIM-3 compreende a expressão de um ou mais (por exemplo, todos) de HAVCR?, ADGRG1, PIK3AP1, CCL3, CCL4, PRF1, CD8A, NKG7 ou KLRK1.
[00437] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que em al- gumas modalidades, um inibidor de TIM-3, por exemplo, MBG453, si- nergiza com um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO1, em um ensaio de reação linfocitária mista (MLR). Em algumas modalidades, a inibição de PD-L1 e TIM-3 resulta em redução e sobrevivência de tumores em modelos de câncer em camundongos. Em algumas modalidades, a ini- bição de PD-L1 e LAG-3 resulta em redução e sobrevivência de tumores em modelos de câncer em camundongos.
[00438] Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer com altos níveis de expressão de TIM-3 e um ou mais genes de assinatura mieloide (por exemplo, um ou mais genes expressos em macrófagos). Em algumas modalidades, o câncer com altos níveis de expressão de TIM-3 e genes de assinatura mieloide é escolhido a partir de sarcoma (SARC), mesotelioma (MESO), tumor cerebral (por exem- plo, glioblastoma (GBM) ou câncer de rim (por exemplo, um carcinoma renal de células papilares renais (KIRP)). Em outras modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer com altos níveis de expres- são de TIM-3 e um ou mais genes de assinatura de células T (por exem- plo, um ou mais genes expressos em células dendríticas e/ou células T.) Em algumas modalidades, o câncer com altos níveis de expressão dos genes de assinatura de células TIM-3 e T é escolhido a partir de um câncer renal (por exemplo, um carcinoma renal de células claras renais (KIRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, um adenocarcinoma de pulmão (LUAD)), um adenocarcinoma pancreático (PAAD) ou um cân- cer de testículo (por exemplo, um tumor de célula germinativa testicular (TGCT)).
[00439] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, agrupando indicações por assinaturas imunoló- gicas, os cânceres que podem ser efetivamente tratados por uma com- binação direcionada a dois, três ou mais alvos descritos aqui podem ser identificados, por exemplo, determinando a fração de pacientes acima do percentil 75 em ambos ou em todos os alvos.
[00440] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui) e um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), por exemplo, para tratar o câncer escolhido a partir de um rim câncer (por exemplo, um carcinoma renal de células papilares renais (KIRC) ou car- cinoma renal de células papilares renais (KIRP)), um mesotelioma (MESO), um câncer de pulmão (por exemplo, um adenocarcinoma de pulmão (LUAD) ou um carcinoma de células escamosas do pulmão (LUSC)), um sarcoma (SARC), um câncer testicular (por exemplo, um tumor de células germinativas testiculares (TGCT)), um câncer pancreá- tico (por exemplo, um adenocarcinoma de pâncreas (PAAD)), um cân- cer de colo de útero (por exemplo, carcinoma de células escamosas cervicais) e adenocarcinoma endocervical (CESC)), um câncer de ca- beça e pescoço (por exemplo, um carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (HNSC)), um câncer de bexiga (por exemplo, carcinoma urote- lial da bexiga (BLCA), um câncer de estômago (por exemplo, adenocar- cinoma de estômago (STAD)), um câncer de pele (por exemplo, mela- noma cutâneo da pele (SKCM)), um câncer de mama (por exemplo, car- cinoma invasivo da mama (BRCA)) ou um colangiocarcinoma (CHOL).
[00441] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui), por exemplo, para tratar o câncer escolhido a partir de um rim câncer (por exemplo, um carcinoma renal de células papilares renais (KIRC)), um mesotelioma (MESO), um câncer de pulmão (por exemplo, um adeno- carcinoma de pulmão (LUAD) ou um carcinoma de células escamosas do pulmão (LUSC)), um sarcoma (SARC), um câncer testicular (por exemplo, um tumor de células germinativas testiculares (TGCT)), um câncer cervical (por exemplo, carcinoma de células escamosas cervical e adenocarcinoma endocervical (CESC)), um câncer de ovário (OV), um câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, um carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSC)), câncer de estômago (por exemplo, adenocarcinoma de estômago (STAD)), câncer de bexiga (por exemplo, carcinoma urotelial da bexiga (BLCA), câncer de mama (por exemplo, carcinoma invasivo da mama (BRCA)) ou câncer de pele (por exemplo, melanoma cutâneo da pele (SKCM)).
[00442] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um inibidor de LAG-3 descrito aqui), por exemplo, para tratar um câncer escolhido a partir de um câncer de rim (por exemplo, um carcinoma renal de células papilares renais (KIRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, um adenocarcinoma de pulmão (LUAD) ou um carcinoma de células escamosas de pulmão (LUSC)), um mesotelioma (MESO), um câncer testicular (por exemplo, um tumor de células germinativas testiculares (TGCT)), um sarcoma (SARC), um câncer cervical (por exemplo, carcinoma de células escamosas cervical e adenocarcinoma endocervical (CESC)), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSC)), câncer de estômago (por exemplo, adenocarcinoma de estô- mago (STAD)), câncer de ovário (OV), um câncer de bexiga (por exem- plo, carcinoma urotelial da bexiga (BLCA)), um câncer de mama (por exemplo, carcinoma invasivo da mama (BRCA)) ou um câncer de pele (por exemplo, melanoma cutâneo da pele (SKCM)).
[00443] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de TIM-3 (por exemplo, um inibidor de TIM-3 descrito aqui), um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui), por exemplo, para tratar um câncer escolhido a partir de um câncer de rim (por exemplo, um carcinoma renal de células papilares renais (KIRC)), um câncer de pulmão (por exemplo, um adenocarcinoma de pulmão (LUAD) ou um mesotelioma (MESO)).
[00444] Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453 (Novartis) ou TSR-022 (Tesaro). Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MBG453. Inibidores TIM-3 exemplares
[00445] Emuma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3, conforme divulgado em US 2015/0218274, publicado em 6 de agosto de 2015, intitulado "Antibody Molecules to TIM-3 e Uses Thereof", incorporado por referência em sua totalidade.
[00446] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve compreen- dendo uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7 (por exem- plo, a partir das sequências das regiões variáveis de cadeia pesada e leve de ABTIM3-hum11 ou ABTIM3-hum0O3 divulgadas na Tabela 7), ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 7). Em algu- mas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme estabelecido na Tabela 7). Em uma modali- dade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições conservado- ras de aminoácidos) ou deleções, em relação a uma sequência de ami- noácidos mostrada na Tabela 7 ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7.
[00447] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreen- dendo uma sequência de aminoácidos de VHCDR' de SEQ ID NO: 801, uma sequência de aminoácidos de VHCDR? de SEQ ID NO: 802 e uma sequência de aminoácido de VÓHCDR3 de SEQ ID NO: 803; e uma re- gião variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácidos de VLCDR' de SEQ ID NO: 810, uma sequência de ami- noácidos de VLCDR? de SEQ ID NO: 811 e uma sequência de aminoá- cidos de VLCDR;3 de SEQ ID NO: 812, cada uma divulgada na Tabela
7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma se- quência de aminoácidos de VHCDR' de SEQ ID NO: 801, uma sequên- cia de aminoácidos de VHCDR? de SEQ ID NO: 820 e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 803; e uma região variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácidos de VLCDR'! de SEQ ID NO: 810, uma sequência de aminoácidos de VLCDR? de SEQ ID NO: 811 e uma sequência de aminoácidos de VLCDR;3 de SEQ ID NO: 812, cada uma divulgada na Tabela 7
[00448] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 806, ou um ami nenhuma sequência de ácido pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 806. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 816, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 816. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH compreendendo a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 822, ou uma sequência de ami- noácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 822. Em uma modalidade, o anticorpo anti-TIM-3 a molé- cula compreende uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 826, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 826. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 806 e uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:
816. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compre- ende uma VH compris ing a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 822 e uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 826.
[00449] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 807, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 807. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 817 ou uma sequência de nucleotídeos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 817. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 823, ou uma se- quência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 823. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 827, ou uma sequência de nucleotídeos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 827. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 807 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 817. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 823 e uma VL codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 827.
[00450] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 808 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 808. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 818 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95%, ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 818. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pe- sada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 824 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85 %, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 824. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 828, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 828. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- TIM-3 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 808 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 818. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada com- preendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 824 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 828.
[00451] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 809 ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 809. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 819 ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou supe- rior à SEQ ID NO: 819. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 825, ou uma sequência de nucleotídeos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 825. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 829 ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 829. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 809 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 819. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 825 e uma cadeia leve codi- ficada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 829.
[00452] As moléculas de anticorpo aqui descritas podem ser produ- zidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no docu- mento US 2015/0218274, incorporados por referência na sua totalidade.
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[00453] Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é administrado em uma dose de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg ou cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg. Em modalidades, o inibidor de TIM-3 é administrado uma vez a cada 4 semanas. Em outras modalidades, o inibidor de TIM-3 é administrado a uma dose de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas. Em outras modalidades, o inibidor de TIM-3 é administrado a uma dose de cerca de 200 mg a cerca de 250 mg uma vez a cada quatro semanas. Em outras modalidades, o inibidor de TIM-3 é administrado a uma dose de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg uma vez a cada quatro semanas. Em outras modalidades, o inibidor de TIM-3 é administrado a uma dose de cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg uma vez a cada quatro semanas. Outros Inibidores de TIM-3 Exemplares
[00454] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de an- ticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de TSR-022. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de APE5137 ou APE 5121, por exem- plo, conforme divulgado na Tabela 8. APES137, APE5121 e outros an- ticorpos anti-TIM-3 são divulgados em WO 2016/161270, incorporado por referência na sua totalidade.
[00455] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é o clone de anticorpo F38-2E2. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região va- riável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de F38-2E2.
[00456] Outros anticorpos anti-TIM-3 conhecidos incluem os descri- tos, por exemplo, em WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8.552.156, US 8.841.418 e US 9.163.087, incorpora- dos por referência na sua totalidade.
[00457] Em uma modalidade, o anticorpo anti-TIM-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo no TIM-3 que um dos anticorpos anti-TIM-3 descritos aqui.
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Agonistas do GITR
[00458] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um agonista de GITR. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323 (NVS), BMS-986156, MK-4166 ou MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (In- cyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) ou INBRX -110 (Inhibrx). Agonistas GITR Exemplares
[00459] Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR, conforme descrito em WO 2016/057846, publicado em 14 de abrila de 2016, intitulado "Compositions e Methods of Use for Augmented Immune Response e Cancer Therapy", incorporado por referência em sua totalidade.
[00460] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve compreen- dendo um aminoácido sequência mostrada na Tabela 9 (por exemplo, das sequências das regiões variáveis de cadeia pesada e leve de MAB7 divulgadas na Tabela 9) ou codificada por uma sequência de nucleotí- deos mostrada na Tabela 9. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme estabele- cido na Tabela 9). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme estabelecido na Ta- bela 9). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais altera- ções, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substi- tuições conservadoras de aminoácidos) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9 ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9.
[00461] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreen- dendo uma sequência de aminoácidos de VHCDR' de SEQ ID NO: 909, uma sequência de aminoácidos de VÓHCDR? de SEQ ID NO: 911 e uma sequência de aminoácidos de VÓHCDR3 de SEQ ID NO: 913; e uma re- gião variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácidos de VLCDR' de SEQ ID NO: 914, uma sequência de ami- noácidos de VLCDR? de SEQ ID NO: 916 e uma sequência de aminoá- cidos de VLCDR;3 de SEQ ID NO: 918, cada uma divulgada na Tabela 9
[00462] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 901, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 901. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 902, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 902. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH compreendendo a sequên- cia de aminoácidos de SEQ ID NO: 901 e uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 902.
[00463] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 905, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 905. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 906 ou uma sequência de nucleotídeos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 906. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 905 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 906.
[00464] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 903, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 903. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 904 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 904. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 903 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 904.
[00465] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 907, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 907. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 908 ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou supe- rior à SEQ ID NO: 908. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 907 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 908.
[00466] As moléculas de anticorpo aqui descritas podem ser produ- zidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em WO 2016/0578486, incorporado por referência na sua totalidade.
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[00467] Em algumas modalidades, o agonista de GITR é adminis- trado a uma dose de cerca de 2 mg a cerca de 600 mg (por exemplo, cerca de 5 mg a cerca de 500 mg). Em algumas modalidades, o agonista de GITR é administrado uma vez por semana. Em outras modalidades, o agonista de GITR é administrado uma vez a cada três semanas. Em outras modalidades, o agonista de GITR é administrado uma vez a cada seis semanas.
[00468] Em algumas modalidades, o agonista de GITR é adminis- trado em uma dose de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 5 mg), cerca de 5 mg a cerca de 20 mg (por exemplo, cerca de mg), cerca de 20 mg a cerca de 40 mg (por exemplo, cerca de 30 mg), cerca de 50 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 60 mg), cerca de 100 mg a cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 150 mg), cerca de 200 mg a cerca de 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg) ou cerca de 400 mg a cerca de 600 mg (por exemplo, cerca de 500 mg), uma vez por semana.
[00469] Em algumas modalidades, o agonista de GITR é adminis- trado em uma dose de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 5 mg), cerca de 5 mg a cerca de 20 mg (por exemplo, cerca de 10 mg), cerca de 20 mg a cerca de 40 mg (por exemplo, cerca de 30 mg), cerca de 50 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 60 mg), cerca de 100 mg a cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 150 mg), cerca de 200 mg a cerca de 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg) ou cerca de 400 mg a cerca de 600 mg (por exemplo, cerca de 500 mg), uma vez a cada três semanas.
[00470] Em algumas modalidades, o agonista de GITR é adminis- trado em uma dose de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 5 mg), cerca de 5 mg a cerca de 20 mg (por exemplo, cerca de 10 mg), cerca de 20 mg a cerca de 40 mg (por exemplo, cerca de 30 mg), cerca de 50 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 60 mg),
cerca de 100 mg a cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 150 mg), cerca de 200 mg a cerca de 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg) ou cerca de 400 mg a cerca de 600 mg (por exemplo, cerca de 500 mg), uma vez a cada seis semanas.
[00471] Em algumas modalidades, três doses do agonista de GITR são administradas durante um período de três semanas, seguido por uma pausa de nove semanas. Em algumas modalidades, quatro doses do agonista de GITR são administradas durante um período de doze semanas, seguido por uma pausa de nove semanas. Em algumas mo- dalidades, quatro doses dos agonistas de GITR são administradas du- rante um período de vinte e uma ou vinte e quatro semanas, seguido por uma pausa de nove semanas. Outros agonistas de GITR exemplares
[00472] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), também conhecido como BMS 986156 ou BMS986156. BMS-986156 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, em US 9.228.016 e WO 2016/196792, in- corporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a mo- lécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de BMS-986156, por exemplo, con- forme divulgado na Tabela 10.
[00473] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é MK-4166 ou MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, em US 8.709.424, WO 2011/ 028683, WO 2015/026684 e Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77 (5): 1108-1118, incorporado por referência na sua totalidade. Em uma mo- dalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de
CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve do MK-4166 ou MK-1248.
[00474] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é TRX518 (Leap Therapeutics). O TRX518 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, em US 7.812.135, US 8.388.967, US
9.028.823, WO 2006/105021 e Ponte J et al. (2010) Clinical Immuno- logy; 135: S96, incorporado por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve do TRX518.
[00475] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 e outros anticorpos anti- GITR são divulgados, por exemplo, em US 2015/0368349 e WO 2015/184099, incorporados por referência na sua totalidade. Em uma mo- dalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de INCAGN1876.
[00476] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é AMG 228 (Amgen). AMG 228 e outros anticorpos anti-GITR são divul- gados, por exemplo, em US 9.464.139 e WO 2015/031667, incorporado por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou de cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve da AMG 228.
[00477] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é
INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 e outros anticorpos anti-GITR são di- vulgados, por exemplo, em US 2017/0022284 e WO 2017/015623, in- corporados por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou de cadeia leve de INBRX-110.
[00478] Emuma modalidade, o agonista de GITR (por exemplo, uma proteína de fusão) é MEDI 1873 (Medlmmune), também conhecido como MEDI1873. MEDI 1873 e outros agonistas de GITR são divulga- dos, por exemplo, em US 2017/0073386, WO 2017/025610 e Ross et al. Cancer Res 2016; 76 (14 Supl): Resumo nº 561, incorporado por re- ferência na sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR com- preende um ou mais de um domínio IgG Fc, um domínio de multimeriza- ção funcional e um domínio de ligação ao receptor de um ligante do receptor de TNF induzido por glicocorticoide (GITRL) de MEDI 1873.
[00479] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR divulgada em WO 2013/039954, aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é uma molécula de anticorpo anti- GITR divulgada em US 2014/0072566, aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[00480] Outros agonistas de GITR conhecidos (por exemplo, anticor- pos anti-GITR) incluem aqueles descritos, por exemplo, em WO 2016/054638, incorporado por referência na sua totalidade.
[00481] Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo no GITR que um dos anticorpos anti-GITR descritos aqui.
[00482] Emuma modalidade, o agonista de GITR é um peptídeo que ativa a via de sinalização de GITR. Em uma modalidade, o agonista de
GITR é um fragmento de ligação a imunoadesina (por exemplo, um fra- gmento de ligação a imunoadesina compreendendo uma porção extra- celular ou de ligação a GITR de GITRL) fundida a uma região constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imunoglobulina). Tabela 10: Sequência de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-GITR exemplares [FER > SEQ ID NO: 920 | VA. | QVOLVESGGGVVOQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQ
LQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTT | east SEQ ID NO: 921 [VL = | AIQLTASPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQAKPGK
APKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFAT [CO seat Antagonistas do Receptor de Estrogênio
[00483] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um antagonista do receptor de estrogênio (ER). Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de estrogênio é usado em com- binação com um inibidor de PD-1, um inibidor de CDK4/6 ou ambos. Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer ER positivo (ER+) ou um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama ER+).
[00484] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de es- trogênio é um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD). Os SERDs são antagonistas do receptor de estrogênio que se ligam ao receptor e resultam em, por exemplo, degradação ou regulação nega- tiva do receptor (Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9 (7): 465-479). ER é um fator de transcrição ativado por hor- mônio, importante para, por exemplo, o crescimento, desenvolvimento e fisiologia do sistema reprodutor humano. O ER é ativado, por exemplo, pelo hormônio estrogênio (17betaestradiol). A expressão e sinalização de ER está implicada em cânceres (por exemplo, câncer de mama), por exemplo, câncer de mama ER positivo (ER+). Em algumas modalida- des, o SERD é escolhido a partir de LSZ102, fulvestrant, brilanestrant ou elacestrant. Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplares
[00485] Em algumas modalidades, o SERD compreende um com- posto divulgado na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2014/130310, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00486] Em algumas modalidades, o SERD compreende um com- posto de fórmula |: 1 Ne),
A (R$), É Do ÓO>S em que: n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; m é selecionado a partir de 0, 1 e 2; X é selecionado a partir de O e NRs; em que Re é C1-+4 alquil; Y1 é selecionado a partir de N e CR;7; em que R; é selecio- nado a partir de hidrogênio e C1-4 alquil; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado a partir de hidrogênio e halo; R3 é selecionado a partir de -CH2CH2R86 e —CRsa=CRsaRsv; em que cada Rg. é selecionado independentemente a partir de hidrogê- nio, fluoro e C14 alquila; e Rev é selecionado a partir de -C(O) ORoa, - C(O)NRe9aRgpr, -C(O)NHOR6a, -C(O)X2R9a E uma heteroarila de 5-6 mem- bros selecionado a partir de:
x " Ni O a 2 md O ENO
PN FA PUT Qm a k e) A no NO tw = NE : A Us (> RA e no em que a linha pontilhada indica o ponto de ligação com -CH2CH>2 ou - CRga=CRsga de R3; em que X>; é C1.4 alquileno; Roa e Roy são selecionados inde- pendentemente a partir de hidrogênio, C1-« alquila, C1-4 alquila substitu- ída por hidróxi e C1-4 alquila substituída por halo; em que a referida he- teroarila de Rev é não substituído ou substituído por um grupo selecio- nado a partir de C1-4 alquila e C3-8 cicloalquila; Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1.4 alquila, halo e C1-3 alcóxi; Rs é selecionado a partir de Ce-10 arila e uma heteroarila com 5-6 membros selecionado a partir de: (1 < O 4) h H ' JF VT 1 [7 O X A A 1 Pala JN NH —< — A) SN 2 N ? <>?
£> FS ia O CU “CJ O A, em que a linha tracejada indica o ponto de ligação com o núcleo do benzotiofeno; em que o referido Ce-10 arila ou heteroarila de Rs é subs- tituído por 1 a 3 grupos R5a independentemente selecionados a partir de hidróxi, amino, C14 alquila, halo, nitro, ciano, C14 alquila substituída por halo, ciano substituído por C14 alquila, C1-4 alquila substituída por hi- dróxi, C1-4 alcóxi substituído por halo, C1-4 alcóxi, —SF5, —YNR11aR116, — C(O)R11a e um anel saturado de 4-7 membros contendo um outro hete- roátomo ou grupo selecionado a partir de O, NH e S(O)o-2; em que Ri1a e R111 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C+7- 4 alquila; ou R11a e R116, juntamente com o nitrogênio ao qual estão am- bos ligados, formam um anel saturado de 4 a 7 membros contendo um outro heteroátomo ou grupo selecionado a partir de O, NH e S(O)o-2; em que o referido anel de 4-7 membros de R5a pode ser não substituído ou substituído por C1-4 alquila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00487] Em algumas modalidades, o SERD compreende LSZ102. LSZ102 tem o nome químico: ácido (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4- fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico. Outros Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplares
[00488] Em algumas modalidades, o SERD compreende fulvestrant (Número de Registro CAS: 129453-61-8), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2001/051056, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[00489] O fulvestrant também é conhecido como ICI 182780, ZM 182780, FASLODEXO ou (7a,17B)-7-(9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropen- til)sulfinilJnonil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol. O fulvestrant é um anta- gonista do receptor de estrogênio de alta afinidade com um IC50 de 0,29
NM. Em algumas modalidades, o fulvestrant é administrado em uma dose de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, o fulvestrant é administrado a uma dose de cerca de 500 mg por injeção intramuscular a cada 14 dias por três administrações, por exemplo, uma dose de cerca de 500 mg é administrada nos dias 1, 15 e 29. Em outras modalidades, uma dose de cerca de 500 mg de fulvestrant é adminis- trada uma vez por mês, por exemplo, uma vez a cada 28-31 dias.
[00490] Em algumas modalidades, o SERD compreende elacestrant (Número de Registro CAS: 722533-56-4), ou um composto divulgado na Patente U.S. No. 7.612.114, que é incorporada por referência na sua totalidade.
[00491] —Elacestranttambém é conhecido como RAD1901, ER-306323 ou (6R)-6-(2-[Etil((4-[2-(etilamino)eti]IfenilYmetil)amino]-4-metoxifenil)-5,6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-2-o0l. Elacestrant é um modulador seletivo de re- ceptores de estrogênios seletivos combinados não esteroides (SERM) por via oral e um SERD. Elacestrant também é divulgado, por exemplo, em Garner F et a/., (2015) Anticancer Drugs 26 (9): 948-56.
[00492] Em algumas modalidades, o SERD é brilanestant (Número de Registro CAS: 1365888-06-7) ou um composto divulgado na Publi- cação de Pedido Internacional No. WO 2015/136017, que é incorporada por referência na sua totalidade.
[00493] —Brilanestrant também é conhecido como GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 ou ácido (2E)-3-(4-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofe- nil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il]Yfenil)prop-2-enóico. Brilanestrant é um SERD seletivo biodisponível por via oral de próxima geração com um IC50 de 0,7 nM. O Brilanestrant também é divulgado, por exemplo, em Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-
4904.
[00494] Em algumas modalidades, o SERD é escolhido a partir de
RU 58668, GW7604, AZD9496, bazedoxifeno, pipendoxifeno, arzoxi- feno, OP-1074 ou acolbifeno, por exemplo, conforme divulgado em McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12) 4883-
4887.
[00495] Outros antagonistas exemplares do receptor de estrogênio são divulgados, por exemplo, em WO 2011/156518, WO 2011/159769, WO 2012/037410, WO 2012/037411 e US 2012/0071535, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Inibidores CDK4/6
[00496] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de Quinases Dependentes de Ciclina 4 ou 6 (CDKA4/6). Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 é usado em combinação com um inibidor de PD-1, um antagonista do receptor de estrogênio (ER) ou ambos. Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer ER positivo (ER+) ou um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama ER+). Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 é escolhido a partir de ribociclibe, abemaciclibe (Eli Lilly) ou palbociclibe. Inibidores de CDK4/6 exemplares
[00497] Emalgumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3) ou um composto divulgado nas Patentes U.S. Nos. 8.415.355 e 8.685.980, que são in- corporadas por referência na sua totalidade.
[00498] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2010/020675 e Patentes U.S. Nos. 8.415.355 e 8.685.980, que são in- corporadas por referência na sua totalidade.
[00499] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto de fórmula |:
«e 1 À o Ny ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
Xé CRº;
R' é CONRsR6 e R5 e Reg são C1-8 alquil;
R? é C3-14 cicloalquil;
L é uma ligação, C1-8 alquileno, C(O) ou C(O)NH, e em que L pode ser substituído ou não substituído;
YéH,R"!, NRIPR3, OH ou Y faz parte do seguinte grupo
Ar Ne onde Y é CRº ou N;
onde 0-3 Rô pode estar presente, e Rô é C1.8 alquila, oxo, halogênio ou dois ou mais Rô podem formar um grupo alquila em ponte;
W é CRº ou N;
Rº é H, C1.68 alquila, C1-8 alquila Rº, Ca-14 cicloalquila, C(O)C+1- 8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-8 alguila OH, C(O)NR!R"5, C1-8 cianoal- quila, C(O)R*4, Co.8 alquila C(O)Co-galquilNR!R*5, Co.8 alquila C(O)JORS, NR!R'5, SO2C 1-8 alquila, C1-8 alquila Ca-14 cicloalquila, C(O)C1-8 alquilCa- 14 Cicloalquila, C1-8 alcóxi ou OH que pode ser substituído ou não subs- tituído quando R3 não é H;
R9 é H ou halogênio;
R11, R1?º, R13, R1º e R1º são cada um independentemente se- lecionados a partir dentre H, C1-8 alquila, C3-14 cicloalquila, um grupo ci- clo-heteroalquila de 3-14 membros, um grupo Cç-14 arila, um grupo he- teroarila de 5-14 membros, alcóxi, C(O)H, C(NH)OH, C(NH)OCH;, C(O)
alquilC1-.3, C1-8 alquilNH?2 e C1-.6 alquilOH, e em que RU, R2e RI, RM e R'* quando não H pode ser substituído ou não substituído; m e n são independentemente 0-2; e em que L, Rºà, RU, RI? e R'º, R1º e R'º podem ser substituídos por um ou mais de C1-6 alquila, C2-8 alquenila, C2-68 alquinila, C3-14 ciclo- alquila, grupo heteroarila de 5-14 membros, grupo Cge-14 arila, um grupo ciclo-heteroalquila de 3-14 membros, OH, (O), CN, alcóxi, halogênio ou NH>.
[00500] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto escolhido a partir de: Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-fluoro-etil)-pi- perazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetilamino-3,4,5,6 -tetra-hidro-2H-[1,3Tbipiridinil-6'-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico; Dimetilamida de ácido 2-[5-(4-carbamoilmetil-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 2-(5-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino)-7-ciclopentil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxíi- lico; Dimetilamida de ácido 2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2- ilamino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-metóxi-etil)-pi- perazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico dimetilamida; Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxietil)-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5"-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico; Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-pipera- zin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metilpipera- zin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metilpiperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-f5-[4-(3-hidroxipropil)- piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxí- lico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(pirrolidina-1-car- bonil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-car- boxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-hidróxi-etil)-pi- perazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-((S)-2,3-di-hidro- xipropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-(4-[2-(2-hidroxie- tóxi)-etil]-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-hidróxi-1-meti- letil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-car- boxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(6-[4-(2-hidroxietil)-pi- perazin-1-il]-piridazin-3-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxí- lico;
Dimetilamida de ácido 7 -ciclopentil-2-(5-[4-(2,3-di-hidroxipro- pil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-((R)-2,3-di-hidro- xipropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1, 2]bipirazinil-5"-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazina-1-carbo- nil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d] pirimidina-6-carboxílica;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-dimetilaminopipe- ridina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(1',2',3',4',5',6"-hexa-hi- dro-[3,4 7 bipiridinil-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d] pirimidina-D 6-carboxí- lico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metilpipera- zin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-7 Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-((S)-2-hidroxipro- pil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-((R)-2-hidroxipro- pil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-pipera- zin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7 H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-pipera- zina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino-1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(4-metil-pentil)-pi- perazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-hidróxi-2metil- propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-pipera- zin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo [3.24] oct-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-car- boxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin-1- iI)-piridin-2-ilamino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil-pipera- zin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(1"-isopropil-1",2,3',4', 5',6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[(R)-4-(2-hidroxietil)- 3-metil-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[(S)-4-(2-hidroxietil)- 3-metil-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-f5-[4-(2-hidroxietil)-pi- perazin-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-dimetilaminoa- cetil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidino-6-car- boxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-etil-butil) pipe- razin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 2-(5-[4-(2-ciclo-hexil-acetil) piperazin- 1-il]-piridin-2-ilamino)-7-ciclopentil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbo- xílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(3-ciclopentil-pro- pionil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-car- boxílico;
Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutilpiperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-7 H-pirrolo[2,3d] pirimidina-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-15-[4-(2-isopropoxietil)- piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7 Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-[4-(2-metil-butil) pi- perazin-1-il]-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; ou Dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-[1"-(2-hidróxi-etil)-1',2', 3',4',5',6”-hexa-hidro-[3,4Tbipiridinil-6-ilamino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimi- dina-6-carboxílico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00501] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3). O ribociclibe tam- bém é conhecido como LEE0O11, KISQALIG ou 7-ciclopentil-N, N-dimetil- 2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-car- boxamida.
[00502] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piri- din-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico da fórmula
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CO ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00503] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exem- plo, ribociclibe) é administrado uma vez ao dia a uma dose de cerca de 200 a cerca de 600 mg, por exemplo, por dia. Em uma modalidade, o inibidor de CDK4/6 (por exemplo, ribociclibe) é administrado uma vez ao dia a uma dose de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg ou cerca de 600 mg ou cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg ou cerca de 500 mg a cerca de 600 mg. Em outras modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exemplo, riboci- clibe) é administrado uma vez ao dia a uma dose de 600 mg por dia durante, por exemplo, três semanas, por exemplo, 21 dias. Em algumas modalidades, este tratamento é seguido por uma semana sem trata- mento. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exemplo, ribociclibe) é administrado em ciclos repetidos de dosagem de 3 sema- nas e | semana de intervalo, por exemplo, o composto é administrado diariamente por 3 semanas, por exemplo, 21 dias, seguido por nenhuma administração por 1 semana (por exemplo, 7 dias), após o qual o ciclo é repetido, por exemplo, o composto é administrado diariamente por 3 semanas, seguido de nenhuma administração por 1 semana. Em algu- mas modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exemplo, ribociclibe) é ad- ministrado por via oral. Outros Inibidores de CDK4/6 Exemplares
[00504] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende abemaciclib (Número de Registro CAS: 1231929-97-7). Abemaciclib também é conhecido como LY835219 ou N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)me- til)-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)- 1H-benzimi- dazol-6-i]-2-pirimidinamina. Abemaciclib é um inibidor de CDK seletivo para CDK4 e CDKG6 e é divulgado, por exemplo, em Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778.
[00505] Em algumas modalidades, o CDK4/6 O inibidor compreende palbociclibe (Número de Registro CAS: 571190-30-2). Palbociclibe tam- bém é conhecido como PD-0332991, IBRANCEOGO ou 6-acetil-8-ciclopen- til-5-metil-2-([5-(1-piperazinil)-2-piridinilJaminojpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona. Palbociclibe inibe CDK4 com um IC50 de 11nM e inibe CDK6 com um IC50 de 16nM e é divulgado, por exemplo, em Finn et a/. (2009) Breast Cancer Research 11 (5): R77.
[00506] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exem- plo, palbociclibe) é administrado a uma dose de cerca de 125 mg por dia durante, por exemplo, três semanas. Em algumas modalidades, este tratamento é seguido por uma semana sem tratamento. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 (por exemplo, palbociclib) é adminis- trado em ciclos repetidos de dosagem de 3 semanas e | semana de intervalo, por exemplo, o composto é administrado diariamente por 3 semanas, seguido de nenhuma administração por | semana, após o qual o /ciclo é repetido, por exemplo, o composto é administrado diaria- mente por 3 semanas, seguido de nenhuma administração por 1 se- mana. Inibidores de CXCR2
[00507] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor do receptor 2 de quimiocina (motivo C-X-C) (CXCR2). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é usado em combinação com um inibidor de PD-1 e um ou mais (por exemplo, dois, três ou todos) de um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de TIM- 3, inibidor de c-MET, ou um antagonista de A2aR. Em algumas modali- dades, a combinação é usada para tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é es- colhido a partir de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1- en-1-il)>amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida, daniri- xina, reparixina ou navarixina. Inibidores de CXCR2 Exemplares
[00508] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende um composto divulgado nas Patentes U.S. Nos. 7989497, 8288588, 8329754, 8722925, 9115087, Publicações de Pedidos U.S. Nos. Nos. WO 2008/061740, WO 2008/061741, WO 2008/062026, WO
2009/106539, WO2010/063802, WO 2012/062713, WO 2013/168108, WO 2010/015613 e WO 2013/030803. Em algumas modalidades, o ini- bidor de CXCR2 compreende 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ila- mino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossul- fonamida ou um sal de colina do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo0-2- (pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metil- benzenossulfonamida. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é 2-hidróxi-N,N N-trimetiletan-1-aminio 3-cloro-6-(13,4-dioxo-2-[(pentan- 3-il)amino]ciclobut-1-en-1-ilk<amino)-2-(N-metóxi-N-metilsulfamoil)feno- lato (isto é, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ila- mino))ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossul- fonamida) e tem a seguinte estrutura química: cl Dx o NH o HC He & 1 2eHs ásia no ASen, HãC Estrutura Química Massa molecular da forma de sal em base anidra: 535.05
[00509] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é adminis- trado em uma dose de cerca de 50-1000 mg (por exemplo, cerca de 50- 400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100- 500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg ou cerca de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg ou 600 mg). Em algumas modalida- des, o inibidor de CXCR?2 é administrado diariamente, por exemplo, uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado por duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado pelas primeiras duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exem- plo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado por 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, por exemplo, 2 semanas de tratamento com o inibidor de CXCR2 e 2 semanas sem tratamento em um ciclo de 4 semanas.
Em algumas modalidades, o ini- bidor de CXCR2 é administrado diariamente, por exemplo, duas vezes por dia, durante as primeiras duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado diariamente, por exemplo, duas vezes por dia, durante duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado diariamente, por exemplo, duas vezes por dia, durante 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, por exemplo, 2 semanas de tratamento com o inibidor de CXCR?2 e 2 semanas sem tratamento em um ciclo de 4 semanas.
Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado diariamente, por exemplo, uma vez ao dia ou duas vezes ao dia em uma dose total de cerca de 50-1000 mg (por exemplo, cerca de 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg ou cerca de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg ou 600 mg). Em algumas modalidades, o CXCR2 é admi- nistrado uma vez ao dia.
Em outras modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado duas vezes por dia.
Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado duas vezes por dia e cada dose, por exemplo, a primeira e a segunda dose, compreende cerca de 25- 400 mg (por exemplo, 25-100 mg, 50-200 mg, 75-150 ou 100-400 mg) do inibidor de
CXCR2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado uma vez por dia e a dose compreende cerca de 50-600 mg (por exem- plo, 50-150 mg, 100-400 mg, 200-300 ou 300-500 mg) do inibidor de CXCR2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é adminis- trado por via oral duas vezes ao dia a uma dose de 75 mg por duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exem- plo, ciclo de 28 dias). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado por via oral duas vezes ao dia em doses de 150 mg por duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias).
[00510] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é adminis- trado duas vezes por dia, por exemplo, com cerca de 12 horas de inter- valo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado com o estômago vazio pelo menos, por exemplo, 0,5, 1, 1,5 ou 2 horas antes de uma refeição. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é administrado no mesmo horário diariamente. Em algumas modalida- des, se um indivíduo perder uma dose do inibidor de CXCR2, o indivíduo receberá a dose perdida do inibidor de CXCR?2 dentro de, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 horas da dose perdida.
[00511] Em algumas modalidades, a dose fornece > 60% de inibição da alteração da forma de neutrófilos no sangue total (por exemplo, mais de 24 h) em humanos, por exemplo, uma dose de 100 mg uma vez ao dia ou 50 mg duas vezes ao dia. Em outras modalidades, a dose fornece > 80% de inibição da alteração da forma de neutrófilos no sangue total (por exemplo, mais de 24 h) em humanos, por exemplo, uma dose de 150 mg duas vezes ao dia. Em outras modalidades, a dose fornece > 90% de inibição da alteração da forma de neutrófilos no sangue total (por exemplo, mais de 24 h) em humanos, por exemplo, uma dose de 500 mg uma vez ao dia. Os métodos para determinar a alteração da forma de neutrófilos no sangue total são descritos, por exemplo, em Bryan et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165 (12): 1602-9. Sem desejar estar vinculado pela teoria, acredita-se que, em algumas moda- lidades, o bloqueio de CXCR2 por um inibidor de CXCR?2 (por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en- 1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) inibe a mi- gração de células mieloides ou de neutrófilos. Em algumas modalida- des, a infiltração de células mieloides, por exemplo, neutrófilos e células supressoras derivadas de mieloides (MDSC), em tumores é um marca- dor prognóstico e está associado a resultados clínicos adversos. Em algumas modalidades, a inibição da migração de células mieloides para tumores em combinação com o bloqueio de PD-1, por exemplo, por PDRO01, pode aumentar a atividade das células T citotóxicas.
[00512] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, os efeitos imunossupressores de um inibidor de CXCR?2, por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan- 3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenze- nossulfonamida, em neutrófilos ou MDSCs, pode aumentar a atividade antitumoral induzida por um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01.
[00513] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 (por exem- plo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut- 1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) é ad- ministrado substancialmente de forma simultânea com ou imediata- mente após a administração de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDRO01. Por exemplo, o inibidor de CXCR2 é administrado imediata- mente após a conclusão da infusão de PDROO1 durante uma visita clí- nica. Em outras modalidades, o inibidor de CXCR?2 (por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1- il)>amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) é adminis- trado antes da administração de um inibidor de PD-1, por exemplo,
PDRO01. Por exemplo, o inibidor de CXCR2 é administrado imediata- mente antes da administração de um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01. Por exemplo, o inibidor de CXCR2 é administrado cerca de 1- 14 dias (por exemplo, 7 ou 14 dias) antes da administração de um inibi- dor de PD-1, por exemplo, PDROO01. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, o inibidor de CXCR2 (por exemplo, O sal de colina de 6- cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hi- dróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) é administrado por via oral duas vezes ao dia a uma dose de 25-300 mg (por exemplo, 25-100 mg, 50-200 mg, 75-150 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) por (i) duas semanas (por exemplo, 14 dias) em um ciclo de 4 semanas (por exemplo, ciclo de 28 dias), ou seja, 2 semanas em/2 semanas de inter- valo ou (ii) por uma semana (por exemplo, 7 dias) em um ciclo de 3 ou 21 dias, ou seja, 1 semana em/2 semanas de intervalo. Por exemplo, o inibidor de CXCR?2 (por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo- 2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-me- tilbenzenossulfonamida) é administrado por via oral duas vezes ao dia a uma dose de 75 mg 2 semanas em/2 semanas de intervalo ou 1 se- mana em/2 semanas de intervalo. Como outro exemplo, o inibidor de CXCR?2 (por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan- 3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenze- nossulfonamida) é administrado por via oral duas vezes ao dia a uma dose de 150 mg 2 semanas após/2 semanas de intervalo ou 1 semana após/2 semanas de intervalo.
[00514] Sem querer ser limitado pela teoria, acredita-se que, em al- gumas modalidades, os neutrófilos possam promover aspectos s de tu- morigênese incluindo neo-angiogênese e também pode inibir uma res- posta antitumoral imune eficaz (vide, por exemplo, Raccosta L. et al., (2013) J. Exp. Med. p.1711-1728). Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 (por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pen- tan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilben- zenossulfonamida) se liga ao receptor CXCR2 expresso em neutrófilos e outras células mieloides e, por exemplo, inibe a alteração da forma dos neutrófilos, promove a infiltração de células T no tumor e melhora a resposta aos inibidores da PD-1 (Steele C. et a/., (2016) Cancer Cell 29: 6 p.832-845). Em outras modalidades, o inibidor de CXCR?2 (por exem- plo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut- 1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) re- duz a contagem de neutrófilos em, por exemplo, sangue e escarro.
[00515] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 (por exem- plo, sal de colina de sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3- ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenos- sulfonamida) inibe a ligação de [º**'S]GTPgS estimulada por GROa e por IL-8 em membranas preparadas a partir de células CHO que expressam o receptor CXCR2 humano. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR?2 (por exemplo, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan- 3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenze- nossulfonamida) resulta na inibição dependente da dose da alteração da forma dos neutrófilos induzida por rhGROa no sangue humano total. Em outras modalidades, o inibidor de CXCR2 (por exemplo, sal de co- lihta de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il) amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida) resulta na ini- bição dependente da dose da migração de neutrófilos induzida por rhGROa. Outros Inibidores de CXCR2 Exemplares
[00516] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende danirixina (Número de Registro CAS: 954126-98-8). A danirixina tam- bém é conhecida como GSK1325756 ou 1-(4-cloro-2-hidróxi-3-piperi- din-3-ilsulfonilfenil)-3-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia. Danirixina é divulgado,
por exemplo, em Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39: 173—181; e Miller et al. BMC Pharmacology e Toxicology (2015), 16:18.
[00517] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende reparixina (Número de Registro CAS: 266359-83-5). Reparixina também é conhecida como repertaxina ou (2R)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-N-me- tilsulfonilpropanamida. Reparixina é um inibidor alostérico não competi- tivo de CXCR/2. A reparixina é divulgada, por exemplo, em Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155 (3): 357-64.
[00518] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende navarixina. Navarixina também é conhecido como MK-7123, SCH 527123, PS291822 ou 2-hidróxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metilfuran- 2-1) propillamino]-3,4-dioxociclofobuten-1-illamino]benzamida. Navari- xina é divulgado, por exemplo, em Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11 (6): 1353-64. Agentes de Ligação CSF-1/IR
[00519] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um agente de ligação a CSF-1/IR. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é usado em combinação com um inibi- dor de PD-1 e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) do inibidor de CXCR2, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um an- tagonista de A2aR ou um inibidor de IDO. Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer pancreático, câncer colorre- tal, câncer gástrico ou melanoma (por exemplo, um melanoma refratá- rio).
[00520] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-
1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[dlti- azol-6-il)óxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor de tirosina quinase de receptor (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo direcionado para CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPAOO8). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algu- mas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110. Em ou- tras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é o pexidartinibe. Agentes de ligação a CSF-1 exemplares
[00521] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR compreende um inibidor do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF). M-CSF também é conhecido como CSF-1. Em certas modali- dades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um anticorpo ao CSF-1 (por exemplo, MCS110). Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um inibidor do CSF-1R (por exemplo, BLZ945).
[00522] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR compreende um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110/H-RX1) ou um agente de ligação a CSF-1 divulgado nas Pu- blicações de Pedido Internacional Nos. WO 2004/045532 e WO 2005/068503, incluindo H-RX1 ou 5H4 (por exemplo, uma molécula de anticorpo ou fragmento Fab contra M-CSF) e US9079956, cujos pedidos e patente são incorporados por referência na sua totalidade.
[00523] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, um inibidor de M-CSF, um anticorpo monoclonal ou Fab ao M-CSF (por exemplo, MCS110) ou um composto divulgado na publi- cação PCT No. WO 2004/045532 e WO 2005/068503 e US9079956 (por exemplo, uma molécula de anticorpo ou fragmento Fab contra M-CSF), é administrado a uma dose média de cerca de 10 mg/kg.
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[00524] Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R com- preende um inibidor da tirosina-quinase do CSF-1R, 4-((2-((((1R,2R)-2- hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)Óxi)-N-metilpicolinamida (BLZ945) ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Interna- cional No. WO 2007/121484 e nas Patentes US Nos. 7.553.854,
8.173.689 e 8.710.048, que são incorporadas por referência na sua to- talidade.
[00525] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR compreende um composto, estereoisômero, tautômero, solvato, óxido, éster ou pró-fármaco da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
ES O Nil Rº O em que Xé O, S ou S (O); R' e R? são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, ci- cloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substi- tuída, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, hete- roarila e heteroarila substituída; ou Re R são tomados em conjunto para formar um grupo selecionado a partir de heterociclila, heterociclila subs- tituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogê- nio, halo, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, cicloalquila, ci- cloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, hetero- arila, heteroarila substituída, heterociclila substituída, heterociclila, he- terociíclila, amino, amino substituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminosul- fonila e aminocarbonila; cada R« é independentemente alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído ou halo; n é 0, 1 ou 2; e quando X é O, Ra é hidrogênio, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, e R5 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, aminocarbonila, halo, heteroarila, hetero- arila, cicloalquila ou cicloalquila substituída, ou Ra e R5 são tomados juntos para formar um grupo selecionado a partir de heterociclila, hete- rociclila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila subs- tituída, heteroarila e heteroarila substituída; e quando X é S ou S (O), Ra é hidrogênio, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, al- quinila ou alquinila substituída, e R5 é hidrogênio, alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, aminocarbonila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila ou cicloalquila substituída.
[00526] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR compreende um composto da fórmula: no õ
DA os
[00527] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 50 mg e 1500 mg, por exemplo, entre 75 mg e 1000 mg, entre 100 mg e 900 mg, entre 100 mg e 900 mg, entre 200 mg e 800 mg, entre 300 mg e 700 mg, entre 400 mg e 600 mg, entre 100 mg e 700 mg, entre 100 mg e 500 mg, entre 100 mg e 300 mg, entre 100 mg e 300 mg, entre 700 mg e 900 mg, entre
500 mg e 900 mg, entre 300 mg e 900 mg, entre 75 mg e 150 mg, entre 100 mg e 200 mg, entre 200 mg e 400 mg, entre 500 mg e 700 mg, ou entre 800 mg e 1000 mg, por exemplo, na dose de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg. Em certas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado diariamente, por exemplo, de acordo com um cronograma de 7 dias/7 dias de intervalo. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado duas vezes por semana, uma vez por semana, Uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas.
[00528] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 50 mg e 1 50 mg, por exemplo, cerca de 100 mg, por exemplo, diariamente, por exem- plo, de acordo com um cronograma de 7 dias/7 dias de intervalo. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 100 mg e 200 mg, por exemplo, cerca de 150 mg, por exemplo, diariamente, por exemplo, de acordo cronograma de 7 dias em/7 dias de intervalo. Em outras modali- dades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é admi- nistrado em uma dose entre 200 mg e 400 mg, por exemplo, cerca de 300 mg, por exemplo, diariamente, por exemplo, de acordo cronograma de 7 dias em/7 dias de intervalo. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 500 mg e 700 mg, por exemplo, cerca de 600 mg, por exem- plo, diariamente, por exemplo, de acordo cronograma de 7 dias em/7 dias de intervalo. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF- 1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 800 mg e 1000 mg, por exemplo, cerca de 900 mg, por exemplo, diariamente,
por exemplo, de acordo cronograma de 7 dias em/7 dias de intervalo.
[00529] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado a uma dose entre 50 mg e 150 mg, por exemplo, cerca de 100 mg, uma vez por semana. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado a uma dose entre 100 mg e 200 mg, por exemplo, cerca de 150 mg, uma vez por semana. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado a uma dose entre 200 mg e 400 mg, por exemplo, cerca de 300 mg, uma vez por semana. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado a uma dose entre 500 mg e 700 mg, por exemplo, cerca de 600 mg, uma vez por semana. Em outras moda- lidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é ad- ministrado a uma dose entre 800 mg e 1000 mg, por exemplo, cerca de 900 mg, uma vez por semana.
[00530] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado por via oral.
[00531] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). Em uma modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 50 mg e 150 mg (por exemplo, cerca de 100 mg), por exemplo, diariamente (por exemplo, de acordo com 7 dias em/7 dias) fora do horário) ou uma vez por semana, por exemplo, por via oral, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa. Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 100 mg e 200 mg (por exemplo, cerca de 150 mg), por exem- plo, diariamente (por exemplo, de acordo com 7 dias em/7 dias) fora do horário) ou uma vez por semana, por exemplo, por via oral, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é adminis- trado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intrave- nosa.
Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exem- plo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, diariamente (por exemplo, de acordo com 7 dias em/7 dias) fora do horário) ou uma vez por semana, por exemplo, por via oral, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exem- plo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa.
Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 500 mg e 700 mg (por exemplo, cerca de 600 mg), por exem- plo, diariamente (por exemplo, de acordo com 7 dias em/7 dias) fora do horário) ou uma vez por semana, por exemplo, por via oral, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é adminis- trado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intrave- nosa.
Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exem- plo, BLZ945) é administrado em uma dose entre 800 mg e 1000 mg (por exemplo, cerca de 900 mg), por exemplo, diariamente (por exemplo, de acordo com 7 dias em/7 dias) fora do horário) ou uma vez por semana, por exemplo, por via oral, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exem- plo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa.
[00532] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, MCS110) é administrado em uma dose entre 1-20 mg/kg, por exemplo, cerca de 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg ou 6- 10 mg/kg, por exem- plo, cerca de 3 mg/kg, 5 mg/kg ou 7,5 mg/kg. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110) é administrado a uma dose de cerca de 5 mg/kg. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110) é administrado duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada dois dias,uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110) é administrado em uma dose entre 1-20mg/Kg, por exemplo, cerca de 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg ou 6-10 mg/kg, por exemplo, cerca de 3 mg/kg, 5 mg/kg ou 7,5 mg/kg duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110) é administrado a uma dose de cerca de 4-6 mg/kg, por exemplo, 5 mg/kg, uma vez a cada quatro semanas.
[00533] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, MCS110) é administrado por via intravenosa, por exem- plo, por infusão intravenosa.
[00534] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, MCS110) é administrado em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). Em uma modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R (por exemplo, MCS110) é administrado em uma dose entre 1-20 mg/kg, por exemplo, cerca de 2- 4 mg/kg, 4-6 mg/kg ou 6- 10 mg/kg, por exemplo, cerca de 3 mg/kg, 5 mg/kg ou 7,5 mg/kg (por exemplo, cerca de 4-6 mg/kg, por exemplo, 5 mg/kg) uma vez a cada quatro semanas, por exemplo, por via intrave- nosa, por exemplo, por infusão intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa.
[00535] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, MCS110) é administrado em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) e um ini- bidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG3). Em uma modalidade, o agente de ligação a CSF-1/IR (por exemplo, MCS110) é administrado em uma dose entre 1-20 mg/Kg, por exemplo, cerca de 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg ou 6- 10 mg/kg, por exemplo, cerca de 3 mg/kg, 5 mg/kg ou 7,5 mg/kg (por exemplo, cerca de 4-6 mg/kg, por exemplo, 5 mg/kg) uma vez a cada quatro semanas, por exemplo, por via intravenosa, por exemplo, por infusão intravenosa, o inibidor de PD- 1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa e o inibidor de LAG-3 (por exemplo, o anti-LAG-3 molécula de anticorpo) é administrada em uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[00536] Em algumas modalidades, a combinação compreendendo um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1-1R descrito aqui, é administrada em uma quantidade terapeu- ticamente eficaz a um indivíduo com um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC)), um câncer pancreático, um câncer gastroesofágico ou um CRC (por exemplo, um MSS CRC). Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, CSF-1 regula a proliferação e o recrutamento de macrófagos em tumores. Em algumas modalida- des, os macrófagos associados ao tumor podem contribuir para um mi- croambiente imunossupressor (por exemplo, como descrito em Wiliams et al., (2016) Breast Cancer). Em algumas modalidades, a combinação compreendendo um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, BLZ945 ou MCS110, tem uma eficácia aprimorada em comparação com qualquer agente sozinho em um modelo de camundongo CRC.
[00537] Em algumas modalidades, os TNBCs têm uma baixa razão de células T:células mieloides que se apresenta como um fator prog- nóstico ruim, por exemplo, pior prognóstico. Em algumas modalidades, as células da medula óssea expressam mais CSF-1R, o que pode con- tribuir para um ambiente pró-tumorigênico no TNBC.
[00538] Em algumas modalidades, a combinação compreendendo um agente de ligação a CSF-1/IR, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1-1R descrito aqui e um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um indi- víduo com um tumor sólido, por exemplo, um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC)). Sem querer estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, uma com- binação compreendendo um agente de ligação a CSF-1/IR, por exem- plo, um agente de ligação a CSF-1-1R descrito aqui e um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, podem resultar em, por exemplo, atividade antitumoral e/ou regressão tumoral. Em algumas modalidades, a com- binação compreendendo um agente de ligação CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1-1R descrito aqui e um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, possui atividade aprimorada em comparação com a administração de, por exemplo, apenas um inibidor de PD-1.
[00539] Em algumas modalidades, um câncer pancreático ou câncer gástrico tem alta expressão de CD68 e alta ou média expressão de CSF-1R. Em algumas modalidades, uma combinação compreendendo um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, BLZ945 ou MCS110, é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um indiví- duo com um câncer pancreático ou um câncer gástrico com alta expres- são de CD68 e expressão alta ou média de CSF-1R. Outros Agentes de Ligação a CSF-1/1R Exemplares
[00540] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR compreende pexidartinibe (Número de Registro CAS 1029044-16-3). O pexidrtinibe também é conhecido como PLX3397 ou 5-((5-cloro-1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-3-il) meti! )- N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin- 2-amina. O pexidartinibe é um inibidor da tirosina quinase (RTK) de mo- léculas pequenas de KIT, CSFIR e FLT3. FLT3, CSFIR e FLT3 são superexpressos ou mutados em muitos tipos de células cancerosas e desempenham papéis importantes na proliferação e metástase de célu- las tumorais. PLX3397 pode se ligar e inibir a fosforilação do receptor de fator de célula-tronco (KIT), receptor de fator-1 estimulador de colô- nia (CSF1R) e tirosina-quinase 3 do tipo FMS (FLT3), que podem resul- tar na inibição da proliferação e redução de células tumorais. Modulação de macrófagos, osteoclastos e mastócitos envolvidos na doença metas- tática osteolítica.
[00541] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR é emactuzumabe. O emactuzumabe também é conhecido como RG7155 ou ROSS509554. O emactuzumabe é um mAb IgG1 humanizado que tem como alvo CSF1R.
[00542] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/IR é FPAOO8. O FPAOO8 é um mAb humanizado que inibe o CSFIR. Inibidores de c-MET
[00543] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de c-MET. c-MET, um receptor tirosina-quinase su- perexpressado ou mutado em muitos tipos de células tumorais, desem- penha papéis importantes na proliferação, sobrevivência, invasão, me- tástase e angiogênese tumoral. A inibição de c-MET pode induzir a morte celular em células tumorais que superexpressam a proteína c- MET ou expressam a proteína c-MET constitutivamente ativada.
[00544] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é usado em combinação com um inibidor de PD-1 e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis ou todos) de inibidor de CXCR2, um agente de ligação de CSF-1/1R, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR ou um inibidor de IDO. Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal, um câncer gástrico ou um melanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ- 3887605, AMG 337, LY 2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Inibidores de c-MET exemplares
[00545] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende capmatinibe (INC280), ou um composto descrito nas Patentes U.S. Nos.
7.767.675 e US 8.461.330, que são incorporadas por referência na sua totalidade.
[00546] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende um composto de Fórmula |:
Ley '
ANA ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00547] AéNe
[00548] Cy'é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou grupos 5-W-X-Y- Z;
[00549] Cy?é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou grupos 5-W'"-X"-Y"- Z;
[00550] L' é CH2, CH2CH>2, cicloalquileno, (CRaR5),O(CRaR5)a ou (CRaR5),S(CRaR5) em que o referido cicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy?, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6haloal- quila, halossulfanila, CN, NO>2, Na, ORº, SRº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(0)OR?, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRi, NREC(O)Rº, NRºC(O)NRºR$, NRºC(O0)OR?, C(=NR9)NRºR, NRºC(=NR9)NRºRº, P(R)2, P(ORº):, P(O)RºR', P(O)ORºOR, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2R?, NRºS(O)2Rº, e S(O)aNRºRº;
[00551] —L? é (CR/Rº)., (CR7Rº)s-(cicloalquileno)-(CR7Rº), (CR7Rº)s- (arileno)-(CR;Rô)i, (CR7R$)s-(heterocicloalquileno)-(CR;Rº)., (CR7Rº$)s- (heteroarileno)-(CR;R8), (CR7R8):O(CR7R8), (CR7RE)I:S(CR7Rº),, (CR 7 R$);C(O)(CR7Rº), (CR7R);C(O)NRºYCR7Rº), (CR7R$);C(0)O (CR7Rº):, (CR7R?):OC(O)(CR7R%)i, (CR;R$)sOC(O)NRºYCR;Rº);, (CR;Rº)s NRº (CR7R%), (CR7R):NRºC(O)NRº(CR7Rº),, (CR7R):S(O0) (CR7Rº)., (CR7 Rº);S(O)NR7(CRºRº), (CR/R):S(O0)2(CR7Rô), ou (CR7R$):S(O)2NRº (CR7Rº$),, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cyº, halo, C1-6 alquila, Ca-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-.ehaloalquila, halo sulfanila, CN, NO>, N3, OR, SRº!, C(O)R”, C(O)NRº IR, C(0)ORº!, OC(O)Rº, OC(O)NR* R$!, NReR!, NREC(O)R”!, NRIC(ONR IR, NRIC(0)OR!, C(=NRº) NRº R$, NR C(=NR9)NRºIRi1, P(R)2, P(OR9)2, P(O)RR, P(O) ORº“OR”, S(O)R”, S(O)NRºRº1, S(O0)2R”, NR$S(O)2R”", e S(O) NRºIRI!;
[00552] —R'éHou-W"-X"-Y"-Z";
[00553] —“R2éH, halo, C1i-.6alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 ha- loalguila, CN, NO2z, OR, SRº, C(O)R8, C(O)NRºRº, C(O0)ORS, OC(O)RE, OC(O)NRºRº?, NRºRº?, NRºC(OJRE, NREC(O)NRºRº?, NRºC (0)ORA, S(O)R8, S(O)NRºRP, S(O)2R8, NRºS(O)2R8, ou S(O)aNRºRº; ou R? e -L?-Cy? são ligados juntos para formar um grupo de fórmula:
CX e TS
A em que o anel B é um anel arila ou heteroarila fundido, cada um opcio- nalmente substituído por 1, 2, ou 3grupos -W'-X'-Y'-Z';
[00554] RaeRssão independentemente selecionados a partir de H, halo, OH, C1-salquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 alcóxi, alcoxial- quila, cianoalquila, heterocicloalquila, cicloalquila, C1-6 haloalquila, CN, e NO;>; ou Ra e R5 junto com o átomo C ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 alcóxi, alcoxialquila, cianoalquila, hete- rocicloalquila, cicloalquila, C1-6 haloalquila, CN, e NO>;
[00555] — R;7ºRôsão independentemente selecionados a partir de H, halo, OH, C1-6alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 halo- alquila, CN, e NO;>;
ou R; º Rê junto com o átomo C ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituinte independentemente selecionado a partir de halo, OH, C1-« alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-e haloalquila, CN, e NO>;
[00556] —“RºéH, Ci6alquila, Ca alquenila, ou C2.6 alquinila;
[00557] W,W' e W" são independentemente ausentes ou indepen- dentemente selecionados a partir de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C>2- 6 alquinileno, O, S, NR", CO, COO, CONR"', SO, SO, SONR" * NR"CONR,, em que cada um do C1.6 alquileno, Ca.6 alquenileno, e C>2. salquinileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de halo, C1-« alquila, C1-e haloal- quila, OH, C1-.6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1- alquilamino, e Ca-gdial- quilamino;
[00558] X,X',eX"sãoindependentemente ausentes ou independen- temente selecionados a partir de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C>2.6 al- quinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um do C1-6 alquileno, C2.6 alquenileno, C2-6 alquinileno, ari- leno, ciclo alquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente sele- cionados a partir de halo, CN, NO>2, OH, C1- alquila, C1-6 haloalquila, C2- galcoxialquila, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, C2.8 alcoxialcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, C(O)ORI, C(O)NR"Ri, amino, C1.salquilamino, e C2.8 dialquilamino;
[00559] Y,Y',eY"sãoindependentemente ausentes ou independen- temente selecionados a partir de C1-6 alquileno, C2.6 alquenileno, C2.6 al- quinileno, O, S, NRI, CO, COO, CONR', SO, SO», SONR", e NR"CONR,, em que cada um do C1-6 alquileno, C2.6 alquenileno, e C2-6 alquinileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde-
pendentemente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, OH, C1.6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2.8 dial- quilamino;
[00560] 2Z,Z',eZz"são independentemente selecionados a partir de H, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, halos- sulfanila, CN, NO>2, Na, OR??, SRº?, C(O)R”?, C(O)NRº2R&, C(0)ORº?, OC(O)RM?2, OC(O)NRº2R%?, NRºeR?, NR2C(O)RP?, NR2C(O)NRº2Rº, NRº2C(0)OR?2, — C(=NR9)NRº2R?, — NR2C(=NR9)NRº2R?, — P(Rº2)>, P(ORº)2, P(O)RºR?, P(O)ORº20R?, S(O)RP2, S(O)NRº2R$?, S(O)2R?, NRºS(O)2RP?, S(O)NRº2Rº%, arila, cicloalquila, heteroarila, e heteroci- cloalquila, em que o referido C1.salquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleci- onados a partir de halo, C1-6 alquila, Ca.ealquenila, C2.6 alquinila, C1.6 ha- loalquila, halossulfanila, CN, NO>2, N3, OR?, SRº?, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(O0)JOR?, OC(O)RP?, OC(O)NRº2Rº, NRº2Rº, NRº2C(O)R, NRº2C(O)NRº2R?, NRº2C(0)OR?, C(=NR9)NRº2Rº2, NRº2C(=NRº) NRºR2, P(RP), P(ORº%),, P(O)JRºR?º, P(O)JORºOR?, S(OJR!?, S(O)NRº?2R$, S(O)2R”?, NRº2S(O)2R”?, e S(O)NRº2R?; Em que dois grupos -W-X-Y-Z adjacentes, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloal- quila fundido de 4-20 membros ou um anel fundido de heterocicloalquila 4-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 subs- tituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-: alquila, C2-6 alquenila, Ca-6ealquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO;>, OR, SRº, C(O)R, C(O)NRºR%$, C(O0)JOR?, OC(OJ)R, OC(O) NRºR, NR$R%3, NRºEC(O)R?, NR3C(O)NR2R6, NR$C(0)ORS, C (=NR9)NRº2R3 NR$C(=NR9)NRºRBS(O)Rº3, S(O)NRSR6, S(O)2R, NRº$S(O)2Rº?, S(O)aNRºRE, arila, cicloalquila, heteroarila, e heteroci- cloalquil;
em que dois grupos adjacentes -W'-X"-Y'-Z', juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, opcionalmente formam um anel cicloal- quila fundido de 4-20 membros um anel fundido de heterocicloalquila 4- membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de halo, C1.6 alquila, Ca 6alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO», OR, SR, C(O)R3, C(O)NRº2R8, C(0)JOR?, OC(O)R, OC(O)NRº R$, NRER8, NREC(O)RP3, NREC(O)NRº2R%3, NR2C(0)OR?3, C(=NRº) NRº3R%3, NREC(=NR9)NR3RBS(O)RP?, S(O)NRº2RI3, S(0)2Rº3, NR2S (O)2R”3, S(O)NRºRE, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloal- quila;
[00561] Cy?º Cy? são independentemente selecionados a partir de arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, cada um opcional- mente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-salquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO>2, Na, OR, SR, C(OJ)R, C(O)NR“R$º, C(0)JORY, OC(O)RM, OC(O)NR“ºR$, NRARÍA, NRºEC (O)RPº, NRYºC(O)NR“R$º, NR$ºC(0)ORY, C(=NR9)NR“ºR$, NRºC (=NR9)NRºR%, P(R*)2, P(OR)2, P(O)RRY, P(O)JOR“OR", S(O)R, S(O)NR“RÉ, S(O0)2Rº”, NRºS(O)2Rb, e S(O)NR“YR;
[00562] “RiéH, Cia alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila em que o referido C14 alquila, C2 4alquenila, C24 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetero- arila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, e C14 alquil;
[00563] “R8EéH,Ci1alquila, C24 alquenila, C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila em que o referido C14 alquila, C2 4alquenila, ou C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou he- teroarila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, e Ci alquil;
[00564] “RºeRºPsão independentemente selecionados a partir de H, C1-4 alquila, Ca4alquenila, ou C2.4 alquinila, em que o referido C11 alquila, C2.4 alquenila, ou C2.1 alquinila, é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, e C14 alquila; ou Rº º RP junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila ou grupo heteroarila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, e C1.1 alquil;
[00565] — Rº, Rº!, Rº?, R$, e Rº são independentemente selecionados a partir de H, C1.« alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilal- quila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal- quila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-ehaloalcóxi;
[00566] — Rb, Rºº, RPº, Rº, e Rºº são independentemente selecionados a partir de H, C1.« alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilal- quila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilal- quila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-ehaloalcóxi;
[00567] RººRsão independentemente selecionados a partir de H,
C1-10 alquila, C1-ehaloalquila, Ca. alquenila, C>.6 alquinila, arila, hetero- arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-10 alquila, C1-+6 haloalquila, Ca-ealquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hete- rocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-.6haloalquila, e C1-6 haloalcóxi; ou Rº e Rº junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila ou grupo heteroarila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi;
[00568] “Rº?eR são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, C1-ehaloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, hetero- arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-10 alquila, C1- 6 haloalquila, Ca-.ealquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hete- rocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, Ci-.ehaloalquila, e C1-6 haloalcóxi; ou Rº* º R$! junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um grupo heterocicloalquila ou grupo heteroarila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi;
[00569] RººeR%são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, C1-shaloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, hetero-
arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquila, arilheterocicloalquila, arilheteroarila, biarila, heteroarilcicloalquila, heteroarilheterocicloalquila, heteroarilarila, e biheteroarila, em que o referido C1-10 alquila, C1-6 halo- alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterociclo- alquilalquila, arilcicloalquila, arilheterocicloalquila, arilheteroarila, biarila, heteroarilcicloalquila, heteroarilheterocicloalquila, heteroarilarila, e bihe- teroarila são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, C1.6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, hidroxial- quila, cianoalquila, arila, heteroarila, C(O)OR%, C(O)R, S(O)2R”?, al- coxialquila, e alcoxialcóxi; ou Rº e R$? junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um grupo heterocicloalquila ou grupo heteroarila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1+6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, hi- droxialquila, cianoalquila, arila, heteroarila, C(O)JOR?, C(O)RY, S(O)2R", alcoxialquila, e alcoxialcóxi;
[00570] Rº$ºR%são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, C1-.ehaloalquila, Ca. alquenila, C>.6 alquinila, arila, hetero- arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, Ca2-ealquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hete- rocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, Ci-ehaloalquila, e C1-6 haloalcóxi; ou Rº e Rº junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila ou grupo heteroarila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-.6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi;
[00571] RºeR%ºsão independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, C1-.ehaloalquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, hetero- arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-10 alquila, C1-+6 haloalquila, C2-salquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou hete- rocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, Ci-.ehaloalquila, e C1-6 haloalcóxi; ou Rº e R$ junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila ou grupo heteroarila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, C1.6 haloalquila, e C1.6 haloalcóxi;
[00572] Rº, Rº), Rº, e Rºº são independentemente selecionados a partir de H, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqguenila, (C1-6 alcoxi)-C1-6 alquila, Ca.6alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, e heterocicloalquilalquil;
[00573] RR, R?2,e Rºsão independentemente selecionados a par- tir de H, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquil;
[00574] —R9ºéH, CN, e NO>;
[00575] RieRsãoindependentemente selecionados a partir de H e C1-6 alquil;
[00576] RéH, Cie alquila, C1-.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C2.6 al-
quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquil;
[00577] péo0o 1,2,3,0u4;
[00578] qgé0o 1,2,3,o0u4;
[00579] ré0o 1,2,3,4,5,0uU6;
[00580] s é O, 1, 2,3, ou 4; and
[00581] té0o 1,2,3,o0u4.
[00582] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende um composto escolhido a partir de: 2-(4-Fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina; 2-(4-Fluorofenil)-7-[1-(4-metoxifenil)-ciclo- propil]-imidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazina; 6-(1-(2-(4-Fluorofenil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-7-il)ciclopropil )quinolina; 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin- 6-ilmeti)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-(4-Bromo-3-fluo- rofenil)-7-[(4-metoxifenil)thio]-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina; Metila 2-flu- oro-4-[7-(quinolin-6-ylthio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato; 2- (4-Bromo-3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenóxi)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina; 2-(4-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)thio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina; 2-flu- oro-N-metil-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzamida; N-Metil-5-f4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)|midazo[1,2-b] [1,2 A]triazin-2-il]fenil)piridina-2-carboxamida; — 6-(1-[2-(4-Pirimidin-5-il- fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil)quinolina; 6-(1-(2-[4-(1- Acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)fenillimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il ciclopropil)quinolina; — 6-[1-(2-(4-[1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiri- din-4-illfenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)ciclopropil|quinolina; — N,N- Dimetil-5-f4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] fenillpiridina-2-carboxamida; — 6-(1-(2-[4-(1H-Imidazol-1-i)fenilJlimidazo [1,2-b][1,2, A4]triazin-7-il)ciclopropil)-quinolina; 2-Fluoro-N-(trans-4-hidro- xiciclo-hexil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-illbenzamida; N-Ciclopropil-2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imi-
dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(1-quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; 2-Fluoro-N- [1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo|[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; — 2-Fluoro-4-(7-(1-(quinolin-6-il)ciclopro- pil)imidazo[1,2-b][1,2 4]triazin-2-il)benzamida; 4-[7-(1-Quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)ben- zamida; N-(Piridin-2-ilmetil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; — N-Ciclopropil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; — N-Ciclobutil-4-[7-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-(1- Piridin-2-ilciclopropil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b]
[1,2 A]triazin-2-il]benzamida; N-(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-[7-(1-quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2, 4]triazin-2-illbenzamida; N-[(18)-1- Benzil-2-hidroxiethil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)'midazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il|benzamida; — (3R)-1-(4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-b][1,2, 4]triazin-2-il]benzoil)pirrolidin-3-01; — 4-(7-(1-(Quinolin-6-il)ci- clopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)
benzamida; N-Ciclopropil-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[1-(Metoximetil)ciclopropil]- 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil )|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benza-
mida; N-[1-(Metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[(18S)-1-(Metoximetil)-2-metil- propil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]
benzamida; N-[4-(Metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-i1])-4-[7-(1-quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2 4]triazin-2-il]benzamida; 4-[7-(1-Quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-1,3-thiazol-2-ylben- zamida; N-Pirimidin-4-il-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2 A]triazin-2-il]benzamida; N-[4-(Metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]- 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil )|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benza-
mida; NX(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil)-4-[7-(1-quinolin-
6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-Ciclopropil-2-fluoro -4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; — 2- Fluoro-N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; (3R)-1-(2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- illbenzoiltpirrolidin-3-01; 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b] [1,2 A]triazin-2-il]benzamida; — 2-Fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4- [7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2 4]triazin-2-il]benzamida; 6-(2-[3- Fluoro-4-(1H-imidazol-1-i)fenillimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilmetil)qui- nolina; 3-(2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- ilfenil)-1,3-oxazolidin-2-0na; — N-(18)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbo- nil|propil-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- illbenzamida; N-(18S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-2-flu- oro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il|lbenzamida; N-[(18)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-fluoro-4-[7-(quino- lin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida;— NÁ(18S)-1-[(Di- metilamino)carbonil]-3-metilbutil)-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imi- dazo[1,2-b][1,2 4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N((1R)-3-metil-1- [(metilamino)carbonil]butil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida; NÁ(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-3-metilbutil)- 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benza- mida; N-[(1R)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-metilbutil]-2-fluoro-4-[7-(quino- lin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 3-(4-[7-(Quino- lin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-i1]-1H-pirazol-1-il)propanoni- trila; 4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,A4]triazin-2-i1]-1H-pirazol- 1-ylacetonitrila; 2-(4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]-1H-pirazol-1-ilacetamida; Metila 4-(4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-iI]-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato; 2-Flu- oro-N-[(18,2S)-2-hidroxiciclopentil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-
b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-[7-(quinolin- B-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-[1-(me- toximetil)ciclobutil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- illbenzamida; 2-Fluoro-N-[4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-i1]-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; N-(Ciclo- propilmeti|)-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-illbenzamida; 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]tri- azin-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benzamida; N-[2-(Dimetila- mino)ethil]-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- illbenzamida; 2-Fluoro-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-[2-(1-metilpirrolidin- 2-il)ethil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benza- mida; 2-Fluoro-N-(piridin-2-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-(piridin-3-ilmetil)-4-[7-(quino- lin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; 2-Fluoro-N-(piri- din-4-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-i]ben- zamida; 2-Fluoro-N-(2-piridin-2-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|nidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; — 2-Fluoro-N-(1-piridin-3-iletil)-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; 2-Fluoro- N-(1-piridin-4-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|]midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- illbenzamida; — 2-Fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro- N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-4-[7 -(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(1-qui- nolin-6-ileti)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il|benzamida; 2-Fluoro-N-me- til-4-[7-(1-quinolin-6-ileti)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; N- Ciclopropil-2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ileti)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin- 2-illbenzamida; 2-Fluoro-N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin- 6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; N-(3-[2-(4-Bromo-3- fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2 4]triazin-7-il]metilfenil)-N'-etilurea; / 2-(2,3-
Dichlorofenil)-7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3- amine; 2-Fluoro-N-[(1-hidroxiciclopropil)methil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]lbenzamida; Metila 4-(cianometil)-4-f4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il)piperi- dina-1-carboxilato; Etila 4-(cianometil)-4-f4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-i1]-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato; (1-Ace- til-4-[4-[7-(quinolin-6-ilmetil)|midazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-i1]-1H-pirazol- 1-ilipiperidin-4-il)acetonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00583] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2- ila ] sal do ácido di-hidroclorídrico da benzamida ou um hidrato ou sol- vato do mesmo.
[00584] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende um composto de fórmula:
NH O: F 4, 4
W N No
[00585] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui) e um ou mais de um inibidor de MEK (por exemplo, um inibidor de MEK descrito aqui), um inibidor de IL-1b (por exemplo, um inibidor de IL-1b descrito aqui) ou um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui).
[00586] Em algumas modalidades, uma combinação compreen- dendo um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET des- crito aqui), resulta em melhor controle do tumor em um MC38 modelo de camundongo, comparado a qualquer agente sozinho.
[00587] Emalgumas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe (INC280)) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 100-2000mg, cerca de 200-2000mg, cerca de 200-1000mg ou cerca de 200-800 mg, por exemplo, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe (INC280)) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c- MET (por exemplo, capmatinibe (INC280)) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 600 mg. Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe (INC280) é administrado duas ve- zes por dia a uma dose de cerca de 200 mg, por exemplo, 200 mg por dose.
[00588] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe (INC280)) é administrado em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) e um ini- bidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3). Em uma modalidade, o inibidor de c-MET (por exemplo, capmatinibe (INC280)) é administrado em uma dose de cerca de 200 mg duas vezes por dia, por exemplo, 200 mg por dose, o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrada em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por infusão intravenosa, e o inibidor de LAG-3 (por exemplo,
a molécula de anticorpo anti-LAG-3) é administrado em uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[00589] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO1, um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525 e um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de C-MET descrito aqui). Em algumas modalidades, esta combinação é ad- ministrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um TNBC. Sem desejar estar vinculado à teo- ria, acredita-se que uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525, e um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui) é suportada pelo papel de c-MET na tumorigênese.
[00590] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525, e um inibidor de c-MET (por exemplo, um inibidor de C-MET aqui descrito). Em algumas modalidades, LAG525 é adminis- trado, por exemplo, infundido, por exemplo, antes da administração de PDROO01. Em algumas modalidades, PDRO01 é administrado, por exem- plo, infundido, após administração de LAG525. Em algumas modalida- des, PDROO1 e LAG525 são administrados, por exemplo, infundidos no mesmo sítio. Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET adminis- trado é no mesmo dia que a administração, por exemplo, infusão, de LAG525 e PDROO01. Em algumas modalidades, quando o inibidor de c- MET é administrado no mesmo dia que a administração de LAG525 e PDROO01, o inibidor de c-MET é administrado antes da administração, por exemplo, infusão, de LAG525 e PDRO001. Outros Inibidores de c-MET Exemplares
[00591] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende
JNJ-38877605. JNJ-38877605 é um inibidor de molécula pequena dis- ponível por via oral de c-Met. O JNJ-38877605 se liga seletivamente ao C-MET, inibindo assim a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de transdução do sinal de c-MET. Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met é AMG 208. AMG 208 é um inibidor seletivo de moléculas pe- quenas de c-MET. AMG 208 inibe a ativação de c-MET dependente de ligante e independente de ligante, inibindo sua atividade da tirosina qui- nase, o que pode resultar na inibição do crescimento celular em tumores que superexpressam o c-Met.
[00592] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende AMG 337. AMG 337 é um inibidor oralmente biodisponível de c-Met. AMG 337 se liga seletivamente ao c-MET, interrompendo assim as vias de transdução de sinal de c-MET.
[00593] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende LY2801653. LY 2801653 é um inibidor de molécula pequena disponível por via oral de c-MET. LY2801653 se liga seletivamente ao c-MET, ini- bindo assim a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de trans- dução de sinal de c-MET.
[00594] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende MSC2156119J. MSC2156119J é um inibidor biodisponível por via oral de c-MET. MSC2156119J se liga seletivamente ao c-MET, que inibe a fosforilação de c-MET e interrompe as vias de transdução de sinal me- diadas pelo c-Met.
[00595] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmati- nibe. O capmatinibe também é conhecido como INCB028060. Capma- tinibe é um inibidor oralmente biodisponível de c-MET. Capmatinibe se liga seletivamente ao c-Met, inibindo assim a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-MET.
[00596] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende crizotinibe. Crizotinibe também é conhecido como PF-02341066. Crizo- tinibe é um inibidor à base de aminopiridina, disponível por via oral, da quinase de linfoma anaplásico (ALK) da tirosina quinase de receptor e o receptor de fator de crescimento de c-Met/hepatócitos (HGFR). Crizo- tinibe, de maneira competitiva com ATP, liga-se e inibe quinase ALK e as proteínas de fusão ALK. Além disso, crizotinibe inibe c-Met quinase e interrompe a via de sinalização de c-Met. No total, esse agente inibe o crescimento de células tumorais.
[00597] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende golvatinib. Golvatinib é um inibidor de quinase dupla biodisponível oral- mente de c-MET e VEGFR-2 com potencial atividade antineoplásica. Golvatinib se liga e inibe as atividades de c-MET e VEGFR-2, que po- dem inibir o crescimento de células tumorais e a sobrevivência de célu- las tumorais que superexpressam essas tirosina quinases de receptor.
[00598] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é tivantinibe. O Tivantinibe também é conhecido como ARQ 197. Tivantinibe é um inibidor de moléculas pequenas oralmente biodisponível de c-MET. Ti- vantinibe se liga à proteína c-MET e interrompe as vias de transdução de sinal de c-Met, que podem induzir a morte celular em células tumo- rais que superexpressam a proteína c-MET ou expressam a proteína c- Met ativada constitutivamente. Inibidores de TGF-B
[00599] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de fator de crescimento transformador beta (tam- bém conhecido como TGF-B TGFB, TGFb ou TGF-beta, aqui utilizado de forma intercambiável).
[00600] TGF-B pertence a uma grande família de citocinas estrutu- ralmente relacionadas, incluindo, por exemplo, proteínas morfogenéti- cas ósseas (BMPs), fatores de crescimento e diferenciação, ativinas e inibinas. Em algumas modalidades, os inibidores de TGF-B descritos aqui podem se ligar e/ou inibir uma ou mais isoformas de TGF-B (por exemplo, uma, duas ou todas as TGF-B1, TGF-B2 ou TGF-B3).
[00601] Sob condições normais, TGF-p mantém a homeostase e |i- mita o crescimento de linhagens de células epiteliais, endoteliais, neu- ronais e hematopoiéticas, por exemplo, através da indução de respostas antiproliferativas e apoptóticas. As vias de sinalização canônica e não canônica estão envolvidas nas respostas celulares ao TGF-B. A ativa- ção da via canônica de TGF-B/Smad pode mediar os efeitos antiprolife- rativos de TGF-B. A via TGF-B não canônica pode ativar vias intracelu- lares adicionais, por exemplo, proteínas quinases ativadas por mitogê- nio (MAPK), fosfatidilinositol 3 quinase/Proteína Quinase B, GTPases Rho-like (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23; (6): 951-62; Blobe et al., N Engl J Med. 2000; 342 (18): 1350-8), modulando assim a transição epi- telial para mesenquimal (EMT) e/ou motilidade celular.
[00602] Alterações da via de sinalização de TGF-B estão associadas a doenças humanas, por exemplo, câncer, doenças cardiovasculares, fibrose, distúrbios reprodutivos e cicatrização de feridas. Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, o papel de TGF-B no câncer depende do cenário da doença (por exemplo, estágio do tumor e alteração genética) e/ou contexto celular. Por exem- plo, nos estágios finais do câncer, TGF-B pode modular um processo relacionado ao câncer, por exemplo, promovendo o crescimento do tu- mor (por exemplo, induzindo EMT), bloqueando respostas imunes anti- tumorais, aumentando a fibrose associada ao tumor ou melhorando a angiogênese (Wakefield e Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13 (5): 328-41). Em certas modalidades, uma combinação compreendendo um inibidor de TGF-B descrito aqui é usada para tratar um câncer em estágio final, um câncer metastático ou um câncer avançado.
[00603] Evidências pré-clínicas indicam que o TGF-B desempenha um papel importante na regulação imunológica (Wojtowicz-Praga Invest
New Drugs. 2003; 21 (1): 21-32; Yang et al., Trends Immunol. 2010; 31 (6): 220-7). TGF-B pode regular negativamente a resposta imune do hospedeiro através de vários mecanismos, por exemplo, deslocamento do equilíbrio do T-auxiliar em direção ao fenótipo imune TH2; inibição da resposta do tipo Th1 antitumoral e macrófagos do tipo M1; supressão dos linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL), linfócitos NK e funções das cé- lulas dendríticas; geração de células reguladoras T CD4+ CD25+; ou promoção de macrófagos do tipo M2 com atividade pró-tumoral medi- ada pela secreção de citocinas imunossupressoras (por exemplo, IL10 ou VEGF), citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL6, TNFa ou IL1) e geração de espécies reativas de oxigênio (ERO) com atividade geno- tóxica (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31 (6): 220-7; Truty e Urrutia Pancreatology. 2007; 7 (5-6): 423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141 (4): 1167-78).
[00604] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é usado em combinação com um inibidor de PD-1 e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) do inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, um inibidor de c-MET, um inibidor de IDO ou um antagonista de A2aR. Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal, um câncer gástrico ou um melanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de fresolimumab ou XOMA 089. Inibidores de TGF-B Exemplares
[00605] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B compreende XOMA 089, ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Inter- nacional No. WO 2012/167143, que é incorporado por referência na sua totalidade.
[00606] XOMA 089 também é conhecido como XPA.42.089. XOMA 089 é um anticorpo monoclional totalmente humano que se liga e neu- traliza especificamente os ligantes T]GF-beta 1 e 2.
[00607] A região variável de cadeia pesada de XOMA 089 possui a sequência de aminoácidos de:
WMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY YCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 240) (divulgada como SEQ ID NO: 6 em WO 2012/167143). The região de cadeia leve variável de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de:
VSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDS DQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 241) (divulgada como SEQ ID NO: 8 em WO 2012/167143:
[00608] —“XOMA 089 liga-se com alta afinidade às isoformas TGF-RB humanas. Geralmente, XOMA 089 se liga com alta afinidade a TGF-B1 e TGF-B2 e, em menor extensão, a TGF-B3. Nos ensaios Biacore, a Ko de XOMA 089 em TGF-B humano é 14,6 pM para TGF-B1, 67,3 pM para TGF-B2 e 948 pM para TGF-B3. Dada a ligação de alta afinidade a todas as três isoformas de TGF-B, em certas modalidades, espera-se que XOMA 089 se ligue a TGF-B1,2e 3 a uma dose de XOMA 089 conforme descrita aqui. XOMA 089 reage de forma cruzada com TGF-B de roedor e macaco cinomolgo e mostra atividade funcional in vitro e in vivo, tor- nando de roedor e macaco cinomolgo espécies relevantes para estudos toxicológicos.
[00609] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a resistência à imunoterapia com PD-1 esteja as- sociada à presença de uma assinatura transcricional que inclui, por exemplo, genes conectados à sinalização de TGF-B e processos depen- dentes de TGF-B, por exemplo, cicatrização de feridas ou angiogênese (Hugo et al. Cell. 2016; 165 (1): 35-44). Em algumas modalidades, o bloqueio de TGF-B estende a janela terapêutica de uma terapia que inibe o eixo PD-1/PD-L1. Os inibidores de TGF-B podem afetar os be- nefícios clínicos da imunoterapia com PD-1, por exemplo, modulando o microambiente tumoral, por exemplo, vasculogênese, fibrose ou fatores que afetam o recrutamento de células T efetoras (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31 (6): 220-7; Wakefield e Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13 (5): 328-41; Truty e Urrutia Pancreatology. 2007; 7 (5-6): 423-35).
[00610] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se também que, em algumas modalidades, vários elementos do ciclo de imunidade antitumoral expressam os receptores de PD-1 e TGF-B, e os receptores de PD-1 e TGF-B provavelmente propagam sinais celulares não redun- dantes. Por exemplo, em modelos de camundongo com câncer de prós- tata autóctone, o uso de uma forma dominante negativa de TGFBRII, ou a revogação da produção de TGF-B em células T retardam o cresci- mento do tumor (Donkor et al. Immunity. 2011; 35 (1): 123-34; Diener et al. Lab Invest. 2009; 89 (2): 142-51). Estudos em adenocarcinoma trans- gênico de camundongos de próstata de camundongo (TRAMP) mostra- ram que o bloqueio da sinalização de TGF-B em células T adotivamente transferidas aumenta sua persistência e atividade antitumoral (Chou et al. J Immunol. 2012; 189 (8): 3936-46). A atividade antitumoral das cé- lulas T transferidas pode diminuir ao longo do tempo, parcialmente de- vido à regulação positiva de PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumor, su- portando uma combinação de inibição de PD-1 e TGF-B, como descrito aqui. O uso de anticorpos neutralizantes contra PD-1 ou TGF-B também pode afetar Tregs, dados seus altos níveis de expressão de PD-1 e sua capacidade de resposta à estimulação por TGF-B (Riella et al. Am J Transplant. 2012; 12 (10).): 2575-87), suportando uma combinação de inibição de PD-1 e TGF-B para tratar câncer, por exemplo, aprimorando a modulação da diferenciação e função de Tregs.
[00611] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que os cân- ceres podem usar TGF-B para escapar da vigilância imunológica para facilitar o crescimento do tumor e a progressão metastática. Por exem- plo, em certos tipos de câncer avançados, altos níveis de TGF-B estão associados à agressividade do tumor e a um mau prognóstico, e a via do TGF-B pode promover um ou mais de motilidade, invasão, EMT ou fenótipo de células-tronco de células cancerosas. A regulação imune mediada por células cancerosas e populações de leucócitos (por exem- plo, através de uma variedade de moléculas expressas ou secretadas por células, por exemplo, IL-10 ou TGF-B) pode limitar a resposta aos inibidores do ponto de verificação como monoterapia em certos pacien- tes. Em certas modalidades, uma inibição combinada de TGF-B com um inibidor de ponto de verificação (por exemplo, um inibidor de PD-1 des- crito aqui) é usada para tratar um câncer que não responde ou responde mal a uma monoterapia de inibidor de ponto de verificação (por exem- plo, anti-PD-1), por exemplo, um câncer pancreático ou um câncer co- lorretal (por exemplo, um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS-CRC)). Em outras modalidades, uma inibição combinada de TGF- B com um inibidor de ponto de verificação (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) é usada para tratar um câncer que mostra um alto nível de infiltração de células T efetoras, por exemplo, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas), um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo), um câncer de fígado (por exemplo, um carcinoma hepatocelular), um câncer de próstata ou um câncer renal (por exemplo, um carcinoma ce- lular renal de células claras). Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TGF-B e um inibidor de PD-1 resulta em um efeito sinérgico.
[00612] Em uma modalidade, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,1 mg/kg e 20 mg/kg, por exemplo, entre 0,1 mg/kg e 15 mg/kg, entre 0,1 mg/kg e 12 mg/kg, entre 0,3 mg/kg e 6 mg/kg, entre 1 mg/kg e 3 mg/kg, entre 0,1 mg/kg e
1 mg/kg, entre 0,1 mg/kg e 0,5 mg/kg, entre 0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg, entre 0,3 mg/kg e 3 mg/kg, entre 0,3 mg/kg e 1 mg/kg, entre 3 mg/kg e 6 mg/kg, ou entre 6 mg/kg e 12 mg/kg, por exemplo, em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg ou 15 mg/kg, por exemplo, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez a cada seis semanas.
[00613] Em uma modalidade, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,1 mg/kg e 15 mg/kg (por exemplo, entre 0,3 mg/kg e 12 mg/kg ou entre 1 mg/kg e 6 mg, por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg ou 15 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três semanas. Por exemplo, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) pode ser admi- nistrado em uma dose entre 0,1 mg/kg e 1 mg/kg (por exemplo, entre 0,1 mg/kg e 1 mg/kg, por exemplo, 0,3 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três semanas. Em uma modalidade, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado por via intravenosa.
[00614] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B é adminis- trado em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma mo- lécula de anticorpo anti-PD-1).
[00615] Em uma modalidade, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,1 mg/kg e 15 mg/kg (por exemplo, entre 0,3 mg/kg e 12 mg/kg ou entre 1 mg/kg e 6 mg, por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg ou 15 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por exemplo, por via intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a mo- lécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 50 mg e 500 mg (por exemplo, entre 100 mg e 400 mg, por exemplo, a uma dose de cerca de 100 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas, por exemplo,
por infusão intravenosa. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 100 mg e 300 mg (por exemplo, em uma dose de cerca de 100 mg, 200 mg ou 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa.
[00616] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg ou 0,3 mg/kg, por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infu- são intravenosa e o PD-1 inibidor (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrada a uma dose de cerca de 100 mg, por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa. Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose de cerca de 0,3 mg/kg, por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é adminis- trada em uma dose de cerca de 100 mg ou 300 mg, por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa. Em algu- mas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é ad- ministrado em uma dose de cerca de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg ou 15 mg/Kg, por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exem- plo, por infusão intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molé- cula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de cerca de 300 mg, por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por via intravenosa infusão.
[00617] Emalgumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,1 mg e 0,2 mg (por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 50 mg e 200 mg (por exemplo, cerca de 100 mg), por exem- plo, uma vez a cada três semanas, por exemplo, por infusão intrave- Nnosa.
[00618] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,2 mg e 0,5 mg (por exemplo, cerca de 0,3 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 50 mg e 200 mg (por exemplo, cerca de 100 mg), por exem- plo, uma vez a cada três semanas, por exemplo, por infusão intrave- Nnosa.
[00619] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,2 mg e 0,5 mg (por exemplo, cerca de 0,3 mg/Kg), por exemplo, uma vez a cada três sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
[00620] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 0,5 mg e 2 mg (por exemplo, cerca de 1 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
[00621] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 2 mg e 5 mg (por exem- plo, cerca de 3 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por exemplo, por infusão intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado entre 200 mg e 400 mg
(por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada três se- manas, por infusão intravenosa.
[00622] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 5 mg e 10 mg (por exem- plo, cerca de 6 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por exemplo, por infusão intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada três se- manas, por infusão intravenosa.
[00623] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 10 mg e 15 mg (por exemplo, cerca de 12 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
[00624] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado em uma dose entre 10 mg e 20 mg (por exemplo, cerca de 15 mg/kg), por exemplo, uma vez a cada três sema- nas, por exemplo, por infusão intravenosa, e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, cerca de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
[00625] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado antes do inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) ser administrado. Em outras modali- dades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) é administrado após o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD- 1) ser administrado. Em certas modalidades, o inibidor de TGF-B (por exemplo, XOMA 089) e o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) são administrados separadamente com pelo me- nos 30 minutos (por exemplo, pelo menos 1, 1,5 ou 2 horas) entre as duas administrações.
[00626] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui) e um ou mais de um inibidor de MEK (por exemplo, um inibidor de MEK descrito aqui), um inibidor de IL-1B (por exemplo, um inibidor de IL-1b descrito aqui) ou um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui). Sem querer ser limitado pela teoria, acredita-se que em algumas modalidades TGFB facilite a imunossupressão por sub- conjuntos de Treg no CRC e no câncer pancreático. Em algumas mo- dalidades, a combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um ini- bidor de TGF-B, e um ou mais de um inibidor de MEK, um inibidor de IL- 1b ou um antagonista de A2aR é administrada em uma quantidade te- rapeuticamente eficaz a um indivíduo, por exemplo, com CRC ou câncer pancreático.
[00627] Em algumas modalidades, uma combinação compreen- dendo um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B des- crito aqui) mostra eficácia melhorada no controle do crescimento de tu- mor em um modelo de CRC MC38 de murino em comparação com um único agente sozinho. Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que em algumas modalidades um inibidor de TGF-B em combinação com um inibidor de PD-1 melhore, por exemplo, aumente a eficácia do inibidor de PD-1. Em algumas modalidades, uma combinação compre- endendo um inibidor de PD-1 (por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui) e um inibidor de TGF-B (por exemplo, um inibidor de TGF-B des- crito aqui) administrado a um indivíduo com, por exemplo, um CRC, pode resultar em uma eficácia melhorada, por exemplo, aumentada do inibidor de PD-1. Outros Inibidores de TGF-B Exemplares
[00628] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-B compreende fresolimumab (Número de Registro CAS: 948564-73-6). Fresolimumab também é conhecido como GC1008. Fresolimumab é um anticorpo mo- noclonal humano que se liga e inibe às isoformas 1, 2 e 3 de TGF-beta.
[00629] A cadeia pesada de fresolimumab tem a sequência de ami- noácidos de:
PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 238).
[00630] A cadeia leve de fresolimumab tem a sequência de aminoácido de:
[00631] — ETVLTASPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQ
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 239).
[00632] —Fresolimumab é divulgado, por exemplo, na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2006/086469, e nas Patentes U.S. Nos.
8.383.780 e 8.591.901, que são incorporadas por referência na sua to- talidade.
Antagonistas de A2aR
[00633] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um antagonista do receptor de adenosina A2a (A2aR) (por exemplo, um inibidor da via A2aR, por exemplo, um inibidor de adeno- sina, por exemplo, um inibidor de A2aR ou CD-73). Em algumas moda- lidades, o antagonista de A2aR é usado em combinação com um inibi- dor de PD-1 e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou todos) de um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, inibidor de LAG-3, um agonista de GITR, um inibidor de c-MET ou um inibidor de IDO. Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal, um câncer gástrico ou um melanoma (por exemplo, um melanoma refratário). Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78) (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genen- tech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), Vipadenant (Re- dox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), Teofilina, Istradefilihna (Kyowa Hakko Kogyo), Tozadenant/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) ou Preladenant/SCH820 (Merck/Schering). Sem desejar estar vinculado pela teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a inibição de A2aR leve à regulação positiva de IL-1b. Antagonistas de A2aR Exemplares
[00634] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR compre- ende PBF509 (NIR178) ou um composto divulgado na Patente U.S. No.
8.796.284 ou na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2017/ 025918, aqui incorporada por referência em sua totalidade. PBF509 (NIR178) também é conhecido como NIR178.
[00635] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR compre- ende um composto de fórmula (1):
" n o
T em que
[00636] Rrepresenta um anel heteroarila de cinco membros seleci- onado a partir do grupo que consiste em um anel de pirazol, de tiazol e de triazol opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogê- nio ou por um ou dois grupos metil;
[00637] —Rºrepresenta um átomo de hidrogênio;
[00638] —R3representa átomo de bromo ou cloro;
[00639] Ra representa independentemente: a) um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio ou por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, cicloal- quila, alcóxi, alquiltio, amino, mono ou dialquilamino b) um grupo -N(Rs)(R6) no qual R5 e Rek representam inde- pendentemente:
[00640] “um átomo de hidrogênio;
[00641] “um grupo alquila ou cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio ou por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em cicloalquila (3-8 átomos de carbono), hidróxi, alcóxi, amino, mono- e dialquilamino (1-8 átomos de carbono); ou R5 e Rs formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um grupo heterocíclico aturado de 4 a 6 membros, no qual um heteroátomo adicional pode ser inserido, que é opcionalmente subs- tituído por um ou mais átomos de halogênio ou por um ou mais grupos alquila (1-8 átomos de carbono), hidróxi, alcóxi inferior, amino, mono- ou dialquilamino, ou c) um grupo -OR; ou -SR;, em que R; representa independen- temente:
[00642] “um grupo alquila (1-8 átomos de carbono) ou cicloalquila (3- 8 átomos de carbono), linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio ou por um ou mais grupos seleci- onados a partir do grupo que consiste em alquila (1-8 carbono) átomos), alcóxi (1-8 átomos de carbono), amino, mono- ou dialquilamino (1-8 áto- mos de carbono); ou
[00643] um anelfenila opcionalmente substituído por um ou mais áto- mos de halogênio.
[00644] Emcertas modalidades, o antagonista de A2aR compreende 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-amina.
[00645] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR (por exemplo, 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina) é adminis- trado em uma dose diária de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 2 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, por exemplo, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 80 mg), cerca de 150 mg a cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 160 mg) ou cerca de 200 mg a cerca de 250 mg (por exemplo, cerca de 240 mg). Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR (por exemplo, 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina) é administrado por via oral uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, na dose de cerca de 1 a mg/kg, por exemplo, cerca de 1 a 25 mg/kg, cerca de 1 a 20 mg/kg ou cerca de 1 a 6 mg/kg. Em uma modalidade, o antagonista de A2aR (por exemplo, 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina) é admi- nistrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 80mg, 160mg, 320mg ou 640 mg, para um indivíduo de cerca de 50-70 kg. Em uma modalidade, o antagonista de A2aR (por exemplo, 5-bromo-2,6-di-(1H- pirazol-1-il)pirimidin-4-amina) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 80 mg por dose, por exemplo, uma dose total de cerca de 160 mg por dia. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR (por exemplo, 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-amina) é ad- ministrado por via oral.
[00646] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO1, um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525, e um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178). Em algumas modalidades, esta combinação é admi- nistrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um TNBC. Sem desejar estar vinculado à teo- ria, acredita-se que uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525, e um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178), possa resultar em modulação do microambiente do tumor, resultando em, por exemplo, uma resposta antitumoral.
[00647] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, um inibidor de LAG-3, por exemplo, LAG525, e um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) é administrado de acordo com um regime de dosa- gem descrito aqui. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) é administrado no dia 1 de um ciclo, por exemplo, um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 60-100 mg, por exemplo, cerca de 80 mg, por dose, por exemplo, uma dose total de cerca de 120-200 mg, por exemplo, 160 mg, por dia, por exemplo, por via oral, no dia 1 de um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) é administrado duas vezes por dia a uma dose de cerca de 60-100 mg, por exemplo, cerca de 80 mg, por dose, por exemplo, por via oral, o inibidor de PD-1 (por exemplo, o molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrada em uma dose entre 300 mg e
500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exem- plo, na dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por infusão intravenosa, e o inibidor de LAG-3 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-LAG-3) é administrado em uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas.
[00648] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um agonista de GITR, por exemplo, um agonista de GITR descrito aqui, por exemplo, GWN323. Em algumas modalidades, a combinação compreende PBF509 (NIR178) e GWN323. Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade tera- peuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo.
[00649] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um inibidor de TIM-3, por exemplo, MBG453. Em algumas modalida- des, a combinação compreende PBF509 (NIR178) e MBG453. Em al- gumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo.
[00650] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um inibidor de IL-1b, por exemplo, um inibidor de IL-1b descrito aqui. Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo.
[00651] Em algumas modalidades, um a combinação aqui descrita compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178)
e um inibidor de TGF-B, por exemplo, um inibidor de TGF-B descrito aqui, por exemplo, NIS793. Em algumas modalidades, a combinação compreende PBF509 (NIR178) e NIS793. Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeu- ticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo.
[00652] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um inibidor de c-MET, por exemplo, um inibidor de c-MET descrito aqui, por exemplo, capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação compreende PBF509 (NIR178) e capmatinibe (INC280). Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo.
[00653] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um antagonista de A2aR, por exemplo, PBF509 (NIR178) e um agente de ligação a CSF-1/1R, por exemplo, um agente de ligação a CSF-1/1R descrito aqui, por exemplo, BLZ945 ou MCS110. Em algu- mas modalidades, a combinação compreende PBF509 (NIR1I78) e BLZ945. Em algumas modalidades, a combinação compreende PBF509 (NIR178) e MCS110. Em algumas modalidades, a combinação é admi- nistrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo. Outros Antagonistas de A2aR Exemplares
[00654] Em certas modalidades, o antagonista APAR compreende CPI444/V81444. CPI-444 e outros antagonistas de A2aR são divulga- dos na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2009/156737, aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-
3-il)óxi)Metil)piridin-2-il)metil))- ;H-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-amina. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (R)-7-(5-metilfuran-2- i1)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)Metil)piridin-2-il)]metil))- 3H-[1,2,3]tria- zolo[4,5-d]pirimidin-5-amina, ou seu racemato. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é 7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3- iN)óxi)Metil)piridin-2-il)]metil)- 3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.
[00655] Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é AZD4635/ HTL-1071. Os antagonistas de A2aR são divulgados na Publicação de Pedido Internacional No. WO 2011/095625, aqui incorporada por refe- rência na sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é G6-(2-cloro-B-metilpiridin-4-i1)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina.
[00656] Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é ST-4206 (Leadiant Biosciences). Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente U.S. No. 9.133.197, aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00657] Em certas modalidades, o antagonista de APAR é um anta- gonista de A2aR descrito nas patentes U.S. Nos. 2017/0015758 e 2016/0129108, aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00658] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é istrade- filina (Número de Registro CAS: 155270-99-8). Istradefilina também é conhecida como KW-6002 ou 8-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)vinil]-1,3-dietil- 7-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6-diona. Istradefilina é divulgada, por exemplo, em LeWitt et a/. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302).
[00659] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é tozade- nant (Biotie). Tozadenant também é conhecido como SYN115 ou 4-hi- dróxi-N-(4-metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)-4-metilpiperidina- 1-carboxamida. Tozadenant bloqueia o efeito da adenosina endógena nos receptores A2a, resultando na potencialização do efeito da dopa- mina no receptor D2 e na inibição do efeito do glutamato no receptor mMGluRs. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é prelade- nant (Número de Registro CAS: 377727-87-2). Preladenant também é conhecido como SCH 420814 ou 2-(2-Furanil)-7-[2-[4-[4-(2-metoxie- tóxi)fenil]-1-piperazinilJetil]7 H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimi- dina-5-amina. Preladenant foi desenvolvido como uma fármaco que agia como um antagonista potente e seletivo no receptor A2A da ade- nosina.
[00660] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é vipade- nan. Vipadenan também é conhecido como BIIBO14, V2006 ou 3-[(4- amino-3-metilfenil)metil]-7-(furan-2-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.
[00661] Outros antagonistas de A2aR exemplares incluem, por exemplo, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 ou ZM-241,385.
[00662] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é um an- tagonista da via A2aR (por exemplo, um inibidor de CD-73, por exemplo, um anticorpo anti-CD73) é MEDI9447. MEDI9447 é um anticorpo mo- noclonal específico para CD73. Direcionar a produção extracelular de adenosina por CD73 pode reduzir os efeitos imunossupressores da ade- nosina. Foi relatado que MEDI9447 tem uma série de atividades, por exemplo, inibição da atividade da ectonucleotidase CD73, alívio da su- pressão de linfócitos mediada por AMP e inibição de crescimento tumo- ral singeneico. MEDI9447 pode conduzir alterações nas populações de leucócitos infiltrantes mieloides e linfoides no microambiente do tumor. Essas alterações incluem, por exemplo, aumentos nas células efetoras de CD8 e macrófagos ativados, bem como uma redução nas proporções de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) e linfócitos T reguladores. Inibidores de IDO
[00663] Em certas modalidades, uma combinação aqui descrita com-
preende um inibidor de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) e/ou tripto- fano 2,3-dioxigenase (TDO). Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é usado em combinação com um inibidor de PD-1 e um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou todos) de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de C-MET ou um agonista de GITR. Em algumas modalidades, a combina- ção é usada para tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal, um câncer gástrico ou um melanoma (por exemplo, um melanoma re- fratário). Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é escolhido a partir de (4E)-4-[(3-cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-0xadiazo|-3- amina (também conhecido como epacadostat ou INCB24360), indoxi- mod (NLG8189), (1-metil-D-triptofano), a-ciclo-hexil-5SH-Imidazo[5,1- alisoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), indoximod, BMS-986205 (anteriormente FOO01287). Inibidores de IDO Exemplares
[00664] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é indoxi- mod (New Link Genetics). Indoximod, o isômero D de 1-metil-triptofano, é um inibidor da via da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) de molécula pequena administrada por via oral que interrompe os mecanismos pelos quais os tumores evitam a destruição mediada pelo sistema imunoló- gico.
[00665] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é NLG919 (New Link Genetics). NLG919 é um potente inibidor da via IDO (indole- amina-(2,3)-dioxigenase) com Ki/EC50 de 7 nM/75 nM em ensaios livres de células.
[00666] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é epaca- dostat (Número de Registro CAS: 1204669-58-8). Epacadostat também é conhecido como INCB24360 ou INCB024360 (Incyte). Epacadostat é um inibidor potente e seletivo da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO1) com IC50 de 10 nM, altamente seletivo em relação a outras enzimas relacionadas, como IDO?2 ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO).
[00667] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é F001287 (Flexus/BMS). FO01287 é um inibidor de molécula pequena da indolea- mina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1). Agonistas do STING
[00668] Em certasmodalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um agonista de STING. Em algumas modalidades, o agonista de STING é dinucleotídeo cíclico, por exemplo, um dinucleotídeo cíclico compreendendo nucleobases de purina ou pirimidina (por exemplo, adenosina, guanina, uracila, timina ou citosina nucleobases). Em algu- mas modalidades, as nucleobases do dinucleotídeo cíclico compreen- dem a mesma nucleobase ou diferentes nucleobases.
[00669] Em algumas modalidades, o agonista de STING compre- ende uma nucleobase de adenosina ou guanosina. Em algumas moda- lidades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adeno- sina e uma nucleobase de guanosina. Em algumas modalidades, o ago- nista de STING compreende duas nucleobases de adenosina ou duas nucleobases de guanosina.
[00670] Em algumas modalidades, o agonista de STING compre- ende um dinucleotídeo cíclico modificado, por exemplo, compreen- dendo uma nucleobase modificada, uma ribose modificada ou uma liga- ção de fosfato modificada. Em algumas modalidades, o dinucleotídeo cíclico modificado compreende uma ligação de fosfato modificada, por exemplo, um tiofosfato.
[00671] Em algumas modalidades, o agonista de STING compre- ende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com ligações de fosfato 2', 5' ou 3', 5". Em algumas modali- dades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com estereoquímica de Rp ou Sp ao redor das ligações de fosfato.
[00672] Em algumas modalidades, o agonista de STING é MK-1454 (Merck). MK-1454 é um estimulador de dinucleotídeo cíclico dos ago- nistas dos Genes de Interferon (STING) que ativa a via STING. Agonis- tas de STING exemplares são divulgados, por exemplo, na publicação PCT No. WO 2017/027645. Inibidores da Galectina
[00673] As galectinassão uma família de proteínas que se ligam aos açúcares da beta galactosidase. A família de proteínas de Galectina compreende pelo menos Galectina-1, Galectina-2, Galectina-3, Galec- tina-4, Galectina-7 e Galectina-8. As galectinas também são referidas como lectinas do tipo S e são proteínas solúveis com, por exemplo, fun- ções intracelulares e extracelulares.
[00674] Galectina-1e Galectina-3 são altamente expressas em vá- rios tipos de tumores. A galectina-1 e a galectina-3 podem promover angiogênese e/ou reprogramar células mieloides em direção a um fenó- tipo pró-tumoral, por exemplo, aumentar a imunossupressão das células mieloides. A galectina-3 solúvel também pode se ligar e/ou inativar cé- lulas T infiltradas. Em algumas modalidades, um câncer descrito aqui expressa um alto nível de Galectina-1 ou Galectina-3, ou ambos.
[00675] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a redução (por exemplo, inibição) de uma ou mais funções da Galectina-1 ou Galectina-3, ou ambas, Galectina-1 e Galectina-3, com um inibidor (por exemplo, um inibidor descrito aqui) pode reduzir o crescimento de tumores reduzindo a imunossupressão, por exemplo, promover ou restaurar uma resposta imune antitumoral, no microambiente tumoral. Por exemplo, uma resposta imune antitumo- ral pode ser promovida ou restaurada aumentando o número de células T infiltrantes, ativando células T infiltrantes e/ou reprogramando células mieloides em direção a um fenótipo antitumoral. Em algumas modalida- des, a inibição de Galectina-1 ou Galectina-3, ou ambas, resulta em um aumento da infiltração de células imunes, por exemplo, infiltração de células T, por exemplo, no microambiente do tumor. Em algumas mo- dalidades, a inibição da Galectina-1 ou Galectina-3, ou ambas, resulta no aumento da ativação das células T (por exemplo, infiltração de célu- las T), por exemplo, no microambiente do tumor, levando a, por exem- plo, uma redução no crescimento ou eliminação do tumor de um tumor. Em outras modalidades, a inibição de Galectina-1 ou Galectina-3 ou am- bos, resulta em uma reprogramação de células mieloides em direção a um fenótipo antitumoral. Em certas modalidades, a inibição de Galec- tina-1 ou Galectina-3, ou ambos, reduz o crescimento do tumor e/ou eli- mina um tumor, por exemplo, revertendo ou restaurando a imunossu- pressão.
[00676] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galec- tina-3. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibi- dor de Galectina-1 e um inibidor de Galectina-3. Em algumas modalida- des, a combinação compreende um inibidor biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífico) tendo como alvo tanto a Ga- lectina-1 quanto a Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos descritos aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é usado em combinação com um inibidor de PD-1, por exemplo, um inibi- dor de PD-1 descrito aqui (por exemplo, PDROO01). Em algumas moda- lidades, o inibidor de Galectina é usado em combinação com um inibidor de PD-1 e um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos aqui. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é escolhido a partir de uma molécula de anticorpo anti-Galectina, GR-MD-02 (Galectina Therapeutics), Galectina-3C (Mandal Med), Anginex ou OTX-008 (On- coEthix, Merck).
Inibidores de Galectina Exemplares
[00677] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo monoespecífico e se liga a um único epí- topo. Por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespeciífico tendo uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, cada uma das quais se liga ao mesmo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor da Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3. Em algumas modalida- des, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-
1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-3.
[00678] Emuma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma mo- lécula de anticorpo multiespecífico, por exemplo, compreende uma plu- ralidade de sequências de domínios variáveis de imunoglobulina, em que uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina da pluralidade tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina da plu- ralidade tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo an- tígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as diferentes proteínas (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modali- dade, uma molécula de anticorpo multiespecífico compreende um ter- ceiro, quarto ou quinto domínio variável da imunoglobulina. Em uma mo- dalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico, uma molécula de anticorpo triespecífico ou mo- lécula de anticorpo tetraespeciífico.
[00679] Emuma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo multiespecífico. Em uma modalidade, uma molécula de an- ticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico. Um anticorpo biespecífico tem especificidade para não mais que dois antí- genos. Uma molécula de anticorpo biespecífico é caracterizada por uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem es- pecificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda se- quência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma moda- lidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma moda- lidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos dife- rentes, por exemplo, as diferentes proteínas (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma se- quência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de do- mínio variável de cadeia leve que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo bi- específico compreende um meio anticorpo tendo especificidade de liga- ção para um primeiro epítopo e um meio anticorpo tendo especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molé- cula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo, ou um fragmento do mesmo, tendo especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo, ou um fragmento do mesmo, tendo espe- cificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um scFv, ou frag- mento do mesmo, com especificidade de ligação para um primeiro epí- topo e um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífico. Em uma modalidade, o pri- meiro epítopo está localizado na Galectina-1, e o segundo epítopo está localizado na Galectina-3.
[00680] “Protocolos para gerar moléculas de anticorpo biespecíficos ou heterodiméricas são conhecidos na técnica; incluindo, sem limitação, por exemplo, a abordagem "knob in a hole" descrita em, por exemplo, US5731168; o pareamento Fc de direção eletrostática como descrito em, por exemplo, WO 09/089004, WO 06/106905 e WO 2010/129304; formação de heterodímero de domínios projetados para troca de cadeia (SEED), como descrito em, por exemplo, WO 07/110205; troca de braço Fab como descrito em, por exemplo, WO 08/119353, WO 2011/131746 e WO 2013/060867; conjugado de anticorpo duplo, por exemplo, por reticulação de anticorpo para gerar uma estrutura biespecífica usando um reagente heterobifuncional tendo um grupo reativo à amina e um grupo reativo a sulfidrila como descrito em, por exemplo, US4433059; determinantes de anticorpos biespecíficos gerados pela recombinação de meios anticorpos (pares de cadeias leves-pesadas ou Fabs) de dife- rentes anticorpos através do ciclo de redução e oxidação das ligações dissulfeto entre as duas cadeias pesadas, como descrito em, por exem- plo, US 4444878; anticorpos trifuncionais, por exemplo, três fragmentos Fab' reticulados através de grupos reativos com sulfidrila, como descrito em, por exemplo, US5273743; proteínas de ligação biossintéticas, por exemplo, par de scFvs reticulados através de caudas do C-terminal, de preferência através de reticulação química dissulfeto ou reativa à amina,
como descrito em, por exemplo, US5534254; anticorpos bifuncionais, por exemplo, fragmentos Fab com diferentes especificidades de ligação dimerizadas através de zíperes de leucina (por exemplo, c-fos e c-jun) que substituíram o domínio constante, como descrito em, por exemplo, US5582996; receptores mono e oligovalentes biespecíficos e oligospe- cíficos, por exemplo, regiões VH-CH1 de dois anticorpos (dois fragmen- tos Fab) ligados através de um espaçador polipeptídico entre a região CH1 de um anticorpo e a região VH do outro anticorpo tipicamente com cadeias leves associadas, como descrito em, por exemplo, US5591828; conjugados de DNA-anticorpo biespeciífico, por exemplo, reticulação de anticorpos ou fragmentos Fab através de um pedaço de DNA duplo fila- mentado, como descrito em, por exemplo, US5635602; proteínas de fu- são biespecíficas, por exemplo, um construto de expressão contendo dois scFvs com um ligante peptídico helicoidal hidrofílico entre eles e uma região constante completa, como descrito em, por exemplo, US5637481; proteínas de ligação multivalentes e multiespecíficas, por exemplo, dímero de polipeptídeos com primeiro domínio com a região de ligação da região variável de cadeia pesada de Ig e segundo domínio com a região de ligação da região variável de cadeia leve da lg, geral- mente denominados diacorpos (estruturas de ordem superior também são divulgadas, criando estruturas biespecíficas, moléculas triespecífi- cas ou tetraespecíficas, como descrito em, por exemplo, US5837242; construtos de minicorpos com cadeias VL e VH ligadas adicionalmente conectadas com espaçadores de peptídeos a uma região de dobradiça de anticorpo e região CH3, que podem ser dimerizadas para formar mo- léculas biespecíificas/multivalentes, como descrito em, por exemplo, US5837821; domínios VH e VL ligados a um ligante de peptídeo curto (por exemplo, 5 ou 10 aminoácidos) ou nenhum ligante em qualquer orientação, que pode formar dímeros para formar diacorpos biespeciífi- cos; trímeros e tetrâmeros, conforme descrito em, por exemplo,
USS5844094; sequência de domínios VH (ou domínios VL em membros da família) conectados por ligações peptídicas com grupos reticuláveis no C-terminal adicionalmente associados com domínios VL para formar uma série de FVs (ou scFvs), como descrito em, por exemplo, USS5864019; e polipeptídeos de ligação de cadeia simples com um do- mínio VH e uma VL ligados por meio de um ligante peptídico são com- binados em estruturas multivalentes através de reticulação não cova- lente ou química para formar, por exemplo, estruturas homobivalentes, heterobivalentes, trivalentes e tetravalentes usando o formato de ambos os tipos scFV ou diacorpo, conforme descrito em, por exemplo, US5869620. Moléculas multiespecíficas e biespecíficas exemplares adi- cionais e métodos para fabricar o mesmo são encontrados, por exem- plo, nos US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US752778/, UST534866, US7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1,
US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WOO00/06605A2, WO02/072635A?2, WOO4/081051A1, WOO6/020258A?2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A?2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WOZ2009/068630A1, WOS91/03493A1, WOS93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WOS95/09917A1, WO96/37621A2, WOS99/64460A1. O conteúdo dos pedidos menciona- dos acima é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00681] Em outrasmodalidades, a molécula de anticorpo anti-Galec- tina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3, (por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespeciífico, biespecífica ou multiespe- cífica) está ligada covalentemente, por exemplo, fundida a outro par- ceiro, por exemplo, uma proteína, por exemplo, como uma molécula de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico tem uma primeira especificidade de ligação a um primeiro alvo (por exemplo, a Galectina-1), uma segunda especificidade de ligação a um segundo alvo (por exemplo, Galectina- 3).
[00682] Esta invenção fornece uma molécula de ácido nucleico iso- lada que codifica a molécula de anticorpo acima, vetores e células hos- pedeiras da mesma. A molécula de ácido nucleico inclui, mas não está limitada a RNA, DNA genômico e cDNA.
[00683] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é um peptídeo, por exemplo, proteína, que pode se ligar e inibir a função de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3. Em algumas moda- lidades, o inibidor da Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função da Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor da Galec- tina é o peptídeo Galectina-3C. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um inibidor de Galectina-3 divulgado na Patente U.S.
6.770.622, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[00684] —Agalectina-3C é uma proteína truncada N-terminal da galec- tina-3 e funciona, por exemplo, como um inibidor competitivo da galec- tina-3. A galectina-3C impede a ligação da galectina-3 endógena a, por exemplo, laminina na superfície de, por exemplo, células cancerosas e outros glicoconjugados de beta-galactosidase na matriz extracelular (ECM). A Galectina-3C e outros peptídeos inibidores de Galectina exemplares são divulgados na Patente U.S. 6.770.622.
[00685] Em algumas modalidades, a Galectina-3C compreende a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1000, ou um aminoácido subs- tancialmente idêntico (por exemplo, 90, 95 ou 99%), idêntica a mesma.
LVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI (SEQ ID NO: 1000).
[00686] Em algumas modalidades, o inibidor da Galectina é um pep- tídeo que pode se ligar e inibir a função da Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor da Galectina é o peptídeo Anginex: Anginex é um peptídeo antiangiongênico que se liga à Galectina-1 (Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286 (16): 13801-13804). A ligação de Anginex a Galectina-1 pode interferir com, por exemplo, os efeitos pró-angiongênicos da Galectina-1.
[00687] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exem- plo, Galectina-1 ou Galectina-3, é uma molécula topomimética não pep- tídica. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina topomimético não peptídico é OTX-008 (OncoEthix). Em algumas modalidades, o to- pomimético não peptídico é um topomimético não peptídico divulgado na Patente U.S. 8.207.228, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. OTX-008, também conhecido como PTX-008 ou Calixa- rene 0118, é um inibidor alostérico seletivo da Galectina-1. OTX-008 tem o nome químico: N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[[26,27,28-tris(([2-(dime- tilamino)etil|carbamoil)metóxi)pentaciclo[19.3.1.1,7.1,.15,Joctacosa- 1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-dodecaen-25-ilJóxilace- tamida.
[00688] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exem- plo, Galectina-1 ou Galectina-3, é um composto à base de carboidratos. Em algumas modalidades, o inibidor da Galectina é GR-MD-02 (Galec- tina Therapeutics).
[00689] Em algumas modalidades, GR-MD-02 é um inibidor de Ga- lectina-3. GR-MD-02 é um polissacarídeo em galactose também refe- rido como, por exemplo, um galactoarabino-ramnogalaturonato. GR- MD-O0?2 e outros polímeros com galactose, por exemplo, galactoarabino- ramnogalaturonatos, são divulgados na Patente U.S. 8.236.780 e na Publicação U.S. 2014/0086932, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Inibidores de MEK
[00690] Em algumas modalidades, uma combinação aqui descrita compreende um inibidor de MEK. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é escolhido a partir de Trametinibe, Selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, C1I-1040, PDO325901, PD98059, U0 126, XL-518, G-38963 ou G02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é o Trametinibe. Inibidores de MEK Exemplares
[00691] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é trametinibe. O trametinibe também é conhecido como JTP-74057, TMT212, N-(3-(3- ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-ilYfenil)acetamida ou Me- kinist (número CAS 871700-17-3). Sem desejar estar vinculado pela te- oria, acredita-se que em algumas modalidades, trametinibe é um inibi-
dor alostérico reversível e altamente seletivo de MEK1 e MEK2. As pro- teínas MEK são componentes críticos da via MAPK, que geralmente são hiperativadas em células tumorais, como células de melanoma. Muta- ções oncogênicas em BRAF e RAS podem sinalizar através de MEK1 ou MEK2.
[00692] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK ou trametinibe é administrado em uma dose entre 0,1 mg e 4 mg (por exemplo, entre 0,5 mg e 3 mg, por exemplo, em uma dose de 0,5 mg), por exemplo, uma vez por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK ou tra- metinibe é administrado na dose de 0,5 mg, por exemplo, uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK ou trametinibe é ad- ministrado por via oral.
[00693] Em certas modalidades, a combinação inclui inibidor de PD- 1 (por exemplo, PDROO01) e um inibidor de MEK (por exemplo, trameti- nibe). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 (por exemplo, PDRO001) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada qua- tro semanas, por exemplo, por via intravenosa;; e o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe) é administrado a uma dose entre 0,1 mg e 4 mg (por exemplo, entre 0,5 mg e 3 mg, por exemplo, a uma dose de 0,5 mg), por exemplo, uma vez por dia, por exemplo, por via oral. Outros Inibidores de MEK Exemplares
[00694] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende Selumetinibe que tem o nome químico: (5-[(4-bromo-2-clorofe- nil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carbo- xamida. Selumetinibe também é conhecido como AZD6244 ou ARRY 142886, por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT No. WO2003077914.
[00695] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende ASTO3026, BIX 02189 ou BIX 02188.
[00696] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2- [(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi)-3,4-difluoro-benza- mida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352), por exemplo, como descrito na publicação PCT No. WO2000035436.
[00697] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende N- [(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecido como PDO325901), por exemplo, con- forme descrito na Publicação PCT No. WO2002006213).
[00698] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2”- amino-3'-metoxiflavona (também conhecido como PD98059), disponível na Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha.
[00699] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrila (também co- nhecido como U0126), por exemplo, como descrito na Patente U.S. No.
2.779.780.
[00700] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende XL-518 (também conhecido como GDC-0973), que possui um número CAS 1029872-29-4 e está disponível na ACC Corp.
[00701] Emalgumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G-
38963.
[00702] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G02443714 (também conhecido como AS703206)
[00703] Exemplos adicionais de inibidores de MEK são divulgados em WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 e WO 2009/085983, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Outros exemplos de inibidores de MEK incluem, mas não estão limitados a, 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]me- tileno]-butanodinitrila (também conhecido como U0126 e descrito na Pa- tente U.S. No. 2.779.780); (38 ,4R,52,8S,98S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-
tri-hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9,19-tetra-hidro-1H-2-benzoxaciclotetrade- cina-1,7(8H)-diona] (também conhecido como E6201, descrito na publi- cação PCT No. WOZ2003076424); vemurafenib (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Di-hidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofe- nilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); pimasertib (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2- Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridina-3-carboxamida (AZD 8330); e 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-io- dofenil)amino]-N-(2-hidroxietóxi)-5-[(3-0x0-[1,2]oxazinan-2-il)metil]ben- zamida (CH 4987655 ou Ro 4987655).
Inibidores de IL-16
[00704] A família da Interleucina-1 (IL-1) de citocinas é um grupo de citocinas pleotrópicas secretadas com papel central na inflamação e na resposta imune. Aumentos em IL-1 são observados em vários contextos clínicos, incluindo câncer (Apte et a/. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A família IL-1 compreende, inter alia, IL-1 beta (IL-1B) e IL-1alfa (IL-1a). IL-16 é ele- vada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. 277-88). Sem desejar estar vinculado à te- oria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL-1 secretada, deri- vada do microambiente tumoral e por células malignas, promove a pro- liferação de células tumorais, aumenta a invasividade e atenua a res- posta imune antitumoral, em parte, recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experimentais indicam que a ini- bição de IL-168 resulta em uma diminuição na carga tumoral e nas me- tástases (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645- 50).
[00705] Em uma modalidade, uma combinação aqui descrita inclui um inibidor da interleucina-1 beta (IL-18). Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizu- mabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é canaquinumabe. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-16B é administrado em combinação com um ou mais compostos aqui divul- gados a um indivíduo com um câncer colorretal (por exemplo, MSS CRC), um câncer pancreático, um câncer gastroesofágico ou um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC)). Inibidores de IL-1f8 Exemplares
[00706] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-168 é canaquinu- mabe. Canaquinumabe também é conhecido como ACZ885 ou ILA- RISO. Canackinumab é um anticorpo monoclonal humano IgG1/k que neutraliza a bioatividade de IL-16 humana.
[00707] Canaquinumabe é divulgado, por exemplo, em WO 2002/16436, US 7446175, e EP 1313769. A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:
DNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 2001) (divulgado como SEQ ID NO: 1, em US 7.446.175). A região variável de cadeia leve de canaquinumabe possui a sequência de aminoácidos de:
[00708] Canaquinumabe foi utilizado, por exemplo, no tratamento de Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças, no tratamento da artrite idiopática juvenila sistêmica (AlJ), no tratamento sintomático de ataques agudos de artrite gotosa em adultos e no tratamento de outras doenças inflamatórias dirigidas por IL-1B.
Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas mo- dalidades, os inibidores de IL-18B, por exemplo, canaquinumabe, podem aumentar a resposta imune antitumoral, por exemplo, bloqueando uma ou mais funções de IL-16, incluindo, por exemplo, recrutamento de neu- trófilos imunossupressores para o microambiente tumoral, estimulação da angiogênese tumoral e/ou promoção de metástases (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).
[00709] Em algumas modalidades, a combinação aqui descrita inclui um inibidor de IL-18, canaquinumabe, ou um composto divulgado em WO 2002/16436, e um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). IL-1 é uma citocina pleotrópica secretada com papel central na inflamação e na resposta imune. Aumentos em IL-1 são observados em vários contextos clínicos, incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). IL-18 é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et a/. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. 277-88). Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que, em algumas modali- dades, IL-1 secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promove a proliferação de células tumorais, aumenta a inva- sividade e diminui a resposta imune antitumoral, em parte por recruta- mento de neutrófilos inibidores (Apte et a/. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados ex- perimentais indicam que a inibição de IL-18 resulte em uma diminuição na carga tumoral e na metástase (Voronov et a/. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). Canackinumab pode se ligar a IL-1 e inibir a sinalização mediada por IL-1. Por conseguinte, em certas modalidades, um inibidor de IL-18, por exemplo, canaquinumabe, melhora ou é usado para aprimorar um efeito antitumoral mediado por imunidade de um ini- bidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1)
[00710] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1B, canaquinu- mabe, ou um composto divulgado em WO 2002/16436, e o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1), cada um é administrado em uma dose e/ou em um cronograma que, em combi- nação, alcança uma atividade antitumoral desejada.
[00711] Emuma modalidade, o inibidor de IL-18B, canaquinumabe, ou um composto divulgado em WO 2002/16436, é administrado em uma dose entre 25 mg e 1000 mg, por exemplo, entre 50 mg e 900 mg, entre 80 mg e 800 mg, entre 100 mg e 700 mg, entre 200 mg e 600 mg, entre 250 mg e 500 mg ou entre 300 mg e 400 mg, por exemplo, em uma dose de cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou 600 mg, por exemplo, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada dez semanas ou uma vez a cada doze semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1-B, canaquinumabe é administrado por via subcutânea. Em uma modalidade, o inibidor de IL-1B, canaquinumabe, é administrado a uma dose de cerca de 600 mg, uma vez a cada oito semanas, por exemplo, por via subcutânea.
[00712] Em uma modalidade, o anticorpo de ligação a IL-18 é cana- quinumabe, em que o canaquinumabe é administrado a um paciente na faixa de cerca de 100mg a cerca de 750mg por tratamento, alternativa- mente 100mg-600mg, 100mg a 450mg, 100mg a 300mg, alternativa- mente 150mg-600mg, 150 mg a 450 mg, 150 mg a 300 mg por trata- mento, alternativamente cerca de 200 mg a 400 mg, 200 mg a 300 mg, alternativamente pelo menos 150 mg, pelo menos 200 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 300 mg por tratamento. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe cada tratamento a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, a cada 4 semanas (mensalmente), a cada 6 semanas, bi- mestralmente (a cada 2 meses) ou trimestralmente (a cada 3 meses). Em uma modalidade, o paciente recebe canaquinumabe mensalmente ou a cada três semanas. Em uma modalidade, o intervalo de doses pre- ferido de canaquinumabe é de 200 mg a 450 mg, mais preferido 300 mg a 450 mg, ainda mais preferido 350 mg a 450 mg por tratamento. Em uma modalidade, o intervalo de doses preferido de canaquinumabe é de 200 mg a 450 mg a cada 3 semanas ou mensalmente. Em uma mo- dalidade, a dose preferida de canaquinumabe é de 200 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, a dose preferida de canaquinumabe é de 200 mg por mês. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe canaquinumabe mensalmente ou a cada três semanas. Em uma moda- lidade, o paciente com câncer recebe canaquinumabe na faixa de doses de 200 mg a 450 mg mensalmente ou a cada três semanas. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe canaquinumabe na dose de 200 mg por mês ou a cada três semanas. Quando surgem preocupa- ções de segurança, a dose pode ser titulada para baixo, preferivelmente aumentando o intervalo de dosagem, preferivelmente duplicando o in- tervalo de dosagem. Por exemplo, o regime de 200 mg mensal ou a cada 3 semanas pode ser alterado para a cada dois meses ou a cada 6 semanas, respectivamente. Em uma modalidade alternativa, o paciente com câncer recebe canaquinumabe na dose de 200 mg a cada dois meses ou a cada 6 semanas na fase de rebaixamento ou na fase de manutenção independente de qualquer problema de segurança ou du- rante a fase de tratamento.
[00713] Emuma modalidade, o inibidor de IL-18B, canaquinumabe, ou um composto divulgado em WO 2002/16436, é administrado em uma dose entre 280 mg e 320 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada oito semanas. Em algumas modalidades,
o inibidor de IL-1B, canaquinumabe, ou um composto divulgado em WO 2002/16436, é administrado por via subcutânea, por exemplo, no abdô- men ou na coxa. Em uma modalidade, o inibidor de IL-18, por exemplo, canaquinumabe, é administrado em uma dose entre 280 mg e 320 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada oito semanas, por exemplo, por injeção subcutânea, e o inibidor de PD- 1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa.
[00714] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1B, por exemplo, canaquinumabe, é administrado no dia 1 de um ciclo, por exemplo, um ciclo de dois períodos de 28 dias. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18, por exemplo, canaquinumabe, é administrado no dia 1 de um ciclo de dois períodos de 28 dias, por exemplo, no dia 1 de cada dois ciclos de 28 dias.
[00715] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1B, por exemplo, canaquinumabe, é administrado em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG3). Em uma modalidade, o inibidor de IL-1B, por exemplo, canaquinumabe, é administrado a uma dose de cerca de 600 mg a cada oito semanas, por exemplo, por via subcutânea, o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molé- cula de anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose entre 300 mg e 500 mg (por exemplo, em uma dose de 400 mg), por exemplo, uma vez a cada 4 semanas, ou em uma dose entre 200 mg e 400 mg (por exemplo, em uma dose de 300 mg), por exemplo, uma vez a cada 3 semanas, por exemplo, por infusão intravenosa, e o inibidor de LAG-3 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-LAG-3) é administrado em uma dose de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg (por exemplo, cerca de 600 mg) uma vez a cada 4 semanas. Em algumas modalidades, a combinação compreendendo o inibidor de IL-1B, por exemplo, canaqui- numabe, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anti- corpo anti-LAG3) é administrada no mesmo dia. Em algumas modalida- des, quando a combinação compreendendo o inibidor de IL-1B, por exemplo, canaquinumabe, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma mo- lécula de anticorpo anti-PD-1) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG3) é administrada no mesmo dia, o inibidor de IL-1B, por exemplo, canaquinumabe, pode ser administrado antes ou após a administração, por exemplo, infusões, de inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG3).
[00716] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1B, canaquinu- mabe ou um composto divulgado em WO 2002/16436, é administrado em combinação com um ou mais compostos divulgados neste docu- mento a um indivíduo com um câncer colorretal (por exemplo, MSS CRC), um câncer pancreático, um câncer gastroesofágico ou um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC)).
[00717] Em outras modalidades, o referido anticorpo de ligação à IL- 18 é gevoquizumabe. Gevoquizumabe (XOMA-052) é um anticorpo mo- noclonal humanizado de alta afinidade do isótipo IgG2 para a interleucina- 168, desenvolvido para o tratamento de doenças inflamatórias dirigidas por IL-1B. Gevoquizumabe modula a ligação de IL-18 ao seu receptor de si- nalização. Gevoquizumabe é divulgado em WO2007/002261, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00718] Emuma modalidade, a presente invenção compreende a ad- ministração de gevoquizumabe a um paciente com câncer na faixa de cerca de 30 mg a cerca de 450 mg por tratamento, alternativamente 90 mg-450 mg, 90 mg a 360 mg, 90 mg a 270 mg, 90 mg a 180 mg por tratamento; alternativamente 120mg-450mg, 120mg a 360mg, 120mg a 270mg, 120mg a 180mg por tratamento, alternativamente 150mg- 450mg, 150mg a 360mg, 150mg a 270mg, 150mg a 180mg por trata- mento, alternativamente 180mg-450mg, 180mg a 360mg, 180mg a 270mg por tratamento; alternativamente cerca de 60 mg a cerca de 360 mg, cerca de 60 mg a 180 mg por tratamento; alternativamente, pelo menos 150 mg, pelo menos 180 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 270 mg por tratamento. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe tratamento a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, mensalmente (a cada 4 semanas), a cada 6 semanas, bimestralmente (a cada 2 me- ses) ou trimestralmente (a cada 3 meses). Em uma modalidade, o paci- ente com câncer recebe pelo menos um, de preferência um tratamento por mês. Em uma modalidade, o intervalo preferido de gevoquizumabe é de 150 mg a 270 mg. Em uma modalidade, o intervalo preferido de gevoquizumabe é de 60 mg a 180 mg, ainda mais preferido de 60 mg a 90 mg. Em uma modalidade, o intervalo preferido de gevoquizumabe é de 90 mg a 270 mg, ainda mais preferido de 90 mg a 180 mg. Em uma modalidade, o horário preferido é a cada 3 semanas ou mensalmente. Em uma modalidade, o paciente recebe gevoquizumabe de 60 mg a 90 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o paciente recebe gevo- quizumabe de 60 a 90 mg por mês. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe gevoquizumabe de cerca de 90 mg a cerca de 360 mg, 90 mg a cerca de 270 mg, 120 mg a 270 mg, 90 mg a 180 mg, 120 mg a 180 mg, 120 mg ou 90 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe gevoquizumabe de cerca de 90 mg a cerca de 360 mg, 90 mg a cerca de 270 mg, 120 mg a 270 mg, 90 mg à 180 mg, 120 mg a 180 mg, 120 mg ou 90 mg mensalmente.
[00719] Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe gevo- quizumabe a cerca de 120 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o paciente recebe gevoquizumabe a cerca de 120 mg por mês. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe gevoquizumabe a cerca de 90 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o paciente recebe ge- voquizumabe a cerca de 90 mg por mês. Em uma modalidade, o paci- ente com câncer recebe gevoquizumabe a cerca de 180 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o paciente recebe gevoquizumabe a cerca de 180 mg por mês. Em uma modalidade, o paciente com câncer recebe gevoquizumabe a cerca de 200 mg a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o paciente recebe gevoquizumabe a cerca de 200 mg por mês.
[00720] “Quando a preocupação com a segurança aumenta, a dose pode ser reduzida, preferivelmente aumentando o intervalo de dosa- gem, preferivelmente duplicando o intervalo de dosagem. Por exemplo, o regime de 120 mg mensal ou a cada 3 semanas pode ser alterado para a cada dois meses ou a cada 6 semanas, respectivamente. Em uma modalidade alternativa, os pacientes com câncer recebem gevo- quizumabe na dose de 120 mg a cada dois meses ou a cada 6 semanas na fase de rebaixamento ou na fase de manutenção independente de qualquer problema de segurança ou durante a fase de tratamento.
[00721] Em uma modalidade, o gevoquizumabe ou um fragmento funcional do mesmo é administrado por via intravenosa. Em uma moda- lidade, o gevoquizumabe é administrado por via subcutânea.
[00722] Em uma modalidade, o gevoquizumabe é administrado 20- 120 mg, preferivelmente 30-60 mg, 30-90 mg, 60-90 mg, preferivel- mente administrado por via intravenosa, preferivelmente a cada 3 se- manas. Em uma modalidade, o gevoquizumabe é administrado 20-120 mg, preferivelmente 30-60 mg, 30-90 mg, 60-90 mg, preferivelmente ad- ministrado por via intravenosa, preferivelmente a cada 4 semanas. Em uma modalidade, o gevoquizumabe é administrado 30-180 mg, preferi- velmente 30-60 mg, 30-90 mg ou 60-90 mg, 90-120 mg, preferivelmente administrado por via subcutânea, preferivelmente a cada 3 semanas.
Em uma modalidade, o gevoquizumabe é administrado 30-180 mg, pre- ferivelmente 30-60 mg, 30-90 mg ou 60-90 mg, 90-120 mg, 120 mg-180 mg, preferivelmente administrado por via subcutânea, preferivelmente a cada 4 semanas. Os regimes de dosagem divulgados neste documento são aplicáveis em toda e qualquer modalidade relacionada ao gevoqui- zumabe divulgada neste pedido, incluindo, mas não se limitando a mo- noterpias ou em combinação com um ou mais parceiros combinados, agente quimioterapêutico, diferentes indicações de câncer, como cân- cer de pulmão, RCC, CRC, câncer gástrico, melanoma, câncer de mama, câncer pancreático, usado em ambiente adjuvante ou no trata- mento de primeira linha, segunda ou terceira linha.
[00723] Emuma modalidade, a presente invenção compreende a ad- ministração de gevoquizumabe na dose de 60 mg a cada 2 semanas, a cada 3 semanas ou mensalmente.
[00724] Emuma modalidade, a presente invenção compreende a ad- ministração de gevoquizumabe na dose de 90 mg a cada 2 semanas, a cada 3 semanas ou mensalmente.
[00725] Emuma modalidade, a presente invenção compreende a ad- ministração de gevoquizumabe na dose de 180 mg a cada 2 semanas, a cada 3 semanas (+ 3 dias), mensalmente, a cada 6 semanas, bimes- tralmente (a cada 2 meses) ou trimestralmente (a cada 3 meses).
[00726] Emuma modalidade, a presente invenção compreende a ad- ministração de gevoquizumabe na dose de 180 mg uma vez por mês (mensalmente). Em uma outra modalidade, a presente invenção, man- tendo os esquemas de dosagem descritos acima, prevê que a segunda administração de gevoquizumabe em 180 mg seja no máximo duas se- manas, preferivelmente duas semanas além da primeira administração. Outros Inibidores de IL-168 Exemplares
[00727] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-168 é Anakinra (Amgen), também conhecido como Kineret. Anakinra é um antagonista de IL-1Ra que compete com IL-18 pela ligação ao receptor da superfície celular.
[00728] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-18 é Rilonacept (Regeneron), também conhecido como Arcalyst. Rilonacept é uma pro- teína de fusão que consiste nos domínios de ligação ao ligante das por- ções extracelulares do componente receptor da interleucina-1 humana (IL-1R') e da proteína acessória do receptor de IL-1 (IL-1RAcP) ligada à porção cristalizável por fragmentos (Fc região) da I9G1 humana. Rilo- nacept é um inibidor de IL-18 que, por exemplo, se liga e neturaliza IL-
1.
[00729] Em uma modalidade, o referido anticorpo de ligação a IL-16 é LY-2189102, que é um anticorpo monoclonal humanizado contra in- terleucina-1 beta (IL-1B).
[00730] Em uma modalidade, o referido anticorpo de ligação a IL-1B ou um fragmento do mesmo funcional é CDP-484 (Celltech), que é um fragmento de anticorpo que bloqueia IL-1B.
[00731] Emuma modalidade, o referido anticorpo de ligação a IL-16B ou um fragmento funcional do mesmo é o Afficorpo de IL-1 (SOB! 006, Z-FC (Swedish Orphan Biovitrum/Affibody)). Complexos IL-15/IL-15Ra
[00732] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um complexo IL-15/IL-15Ra. Em algumas modalidades, o com- plexo IL-15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYP0150 (Cytune). Em algumas modalidades, o complexo IL- 15/IL-15RA é NIZ985. Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que em algumas modalidades, IL-15 potencializa, por exemplo, melhora as células Naturais Assassinas para eliminar, por exemplo, matar célu- las cancerosas do pâncreas. Em uma modalidade, a resposta, por exemplo, resposta terapêutica, a uma combinação aqui descrita, por exemplo, uma combinação compreendendo um complexo IL-15/IL15Ra,
em, por exemplo, um modelo animal de câncer colorretal está associado à infiltração de células Naturais Assassinas. Complexos IL-15/IL-15Ra Exemplares
[00733] Emuma modalidade, o complexo IL-15/IL-15Ra compreende IL-15 humana complexada com uma forma solúvel de IL-15Ra humana. O complexo pode compreender IL-15 ligada covalentemente ou não co- valentemente a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade par- ticular, I7--15 humana está ligada de maneira não covalente a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade específica, IL-15 humana da composição compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1001 na Tabela 11 e a forma solúvel de IL-15Ra humana compre- ende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1002 na Tabela 11, como descrito em WO 2014/066527, incorporado por referência na sua totalidade. As moléculas aqui descritas podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em WO 2007/084342, incorporado por referência na sua totalidade. Tabela 11. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de exemplos de complexos IL-15/IL-15Ra
RR O 1001 AMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSN
GNVTESGCKECEELEEKNIKEFLOSFVHIVOMFINTS 1002 mana solúvel | GTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRP
[00734] Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que em CRCs de microssatélites estáveis com baixa infiltração de células T, a IL-15 pode promover, por exemplo, aumentar o priming de células T (por exemplo, como descrito em Lou, KJ SciBX 7 (16); 10.1038/SCIBX.2014.449). Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1
(por exemplo, um inibidor de PD-1 descrito aqui), um complexo de IL- 15/IL15RA (por exemplo, um complexo de IL-15/IL15RA descrito aqui) e um ou mais de um inibidor de MEK (por exemplo, um inibidor de MEK descrito aqui), um inibidor de IL-1b (por exemplo, um inibidor de IL-1b descrito aqui) ou um antagonista de A2aR (por exemplo, um antagonista de A2aR descrito aqui). Em algumas modalidades, a combinação pro- move, por exemplo, aumenta a iniciação das células T. Sem desejar estar vinculado pela teoria, acredita-se ainda que IL-15 possa induzir a infiltração de células NK. Em algumas modalidades, a resposta a um inibidor de PD-1, um complexo de IL-15/IL-15RA e um ou mais de um inibidor de MEK, um inibidor de IL-1b ou um antagonista de A2Ar pode resultar em infiltração de células NK. Outros Complexos IL-15/IL-15Ra Exemplares
[00735] Em uma modalidade, o complexo IL-15/IL-15Ra é ALT-803, uma proteína de fusão IL-15/L-15Ra Fc (complexo solúvel |IL- 15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 é divulgado em WO 2008/1437294, in- corporado por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a pro- teína de fusão IL-15/IL-15Ra Fc compreende as sequências conforme divulgadas na Tabela 12.
[00736] Emuma modalidade, o complexo IL-15/IL-15Ra compreende IL-15 fundida com o domínio sushi de IL-15Ra (CYPO0150, Cytune). O domínio sushi de IL-15Ra refere-se a um domínio que começa no pri- meiro resíduo de cisteína após o peptídeo sinal de IL-15Ra e termina no quarto resíduo de cisteína após o referido peptídeo sinal. O complexo de IL-15 fundido com o domínio sushi de IL-15Ra é divulgado em WO 2007/04606 e WO 2012/175222, incorporados por referência na sua to- talidade. Em uma modalidade, a fusão do domínio sushi IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme divulgadas na Tabela 12.
Tabela 12. Sequências de aminoácidos de outros complexos IL-15/IL- 15Ra exemplares ALT-803 (Altor) SEQ ID/|IL15N72D NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSC NO: 1003 KVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILAN
VQMFINTS SEQ 1D/IL15RaSuw/ Fc ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKR NO: 1004 KAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKS
FSCSVMHEALHNHYTOKSLSLSPGK Fusão de domínio sushi de IL-15/ IL-15Ra (Cytune) SEQ 1D]IL-15 humana NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSC NO:1005 KVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILAN
VQMFINTS Where XKis E or K SEQ ID | Domínios sushi de IL- | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKR NO:1006 | 15Ra humana e de do- | KAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALV bradiça HQORPAPP Inibidores de MDM2
[00737] Emcertas modalidades, uma combinação aqui descrita com- preende um inibidor do homólogo duplo minuto 2 (MDM2) de camun- dongo. O homólogo humano de MDM2 também é conhecido como HDM?2. Em algumas modalidades, um inibidor de MDM?2 descrito aqui também é conhecido como inibidor de HDM2. Em algumas modalida- des, o inibidor de MDM?2 é escolhido a partir de HDM201 ou CGMO97.
[00738] Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)- 1-(4-clorofenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-(metil(((1r,48S)-4-(4-metil-3)- oxopiperazin-1-il)ciclo-hexil)]metil)amino)fenil)-1,2-di-hidroisoquinolin-
3(4H)-ona (também conhecida como CGMO97) ou um composto divul- gado na publicação PCT No. WO 2011/076786 para tratar uma desor- dem, por exemplo, uma desordem aqui descrita). Em uma modalidade, um agente terapêutico aqui divulgado é usado em combinação com CGMO97.
[00739] Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 (por exemplo, CGMO97) é administrado a uma dose de cerca de 400 a 700 mg, por exemplo, administrado três vezes por semana, 2 semanas e uma se- mana de intervalo. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 400, 500, 600 ou 700 mg; cerca de 400-500, 500-600 ou 600-700 mg, por exemplo, administrado três vezes por semana.
[00740] Em uma modalidade, um inibidor de MDM2 compreende um inibidor de p53 e/ou uma interação de p53/Mdm2. Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-0x0-1,2-di-hi- dropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil- 5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol|-4(1H)-ona (também conhecido como HDM201), ou um composto divulgado na publicação PCT No. WO?2013/111105 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito aqui. Em uma modalidade, um agente terapêutico aqui divul- gado é usado em combinação com HDM201. Em algumas modalidades, o HDM201 é administrado por via oral. Em uma modalidade, a adminis- tração oral compreende a administração por forma sólida, por exemplo, como cápsula ou comprimido. Em algumas modalidades, a administra- ção oral de HDM201 compreende um regime intermitente de altas do- ses, por exemplo, como descrito aqui, ou um regime estendido de baixa dose, por exemplo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o re- gime intermitente de altas doses é escolhido a partir de: (i) Regime À (por exemplo, 50 mg - 400 mg de HDM201 administrado no dia 1 de um ciclo de 3 semanas); Regime B (por exemplo, 50 mg - 150 mg de
HDM201 administrado nos dias 1 e 8 de um ciclo de 4 semanas); Re- gime C (por exemplo, 50 mg - 500 mg de HDM201 administrado no dia 1 de um ciclo de 4 semanas). Em algumas modalidades, o regime es- tendido de baixa dose é escolhido a partir de: Regime D (por exemplo, mg - 30 mg de HDM201 uma vez por dia durante as semanas 1 e 2 de um ciclo de 4 semanas); ou Regime E (por exemplo, 15 mg - 50 mg de HDM201 uma vez por dia durante a primeira semana de um ciclo de 4 semanas).
[00741] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um inibidor de MDM?2, por exemplo, HDM201 ou CGMO97. Em algumas modalidades, a combina- ção compreende PDRO01 e HDM201. Em algumas modalidades, a com- binação compreende PDRO01 e CGMOS97. Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeu- ticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo.
[00742] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-1, por exemplo, PDROO01, e um inibidor de MDM?2, por exemplo, HDM201 ou CGMO97. Em algumas modalidades, a combina- ção compreende PDROO01 e HDM201. Em algumas modalidades, a com- binação compreende PDROO01 e CGMO97. Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeu- ticamente eficaz para tratar, por exemplo, uma mama câncer, por exem- plo, um câncer de mama triplo negativo.
[00743] Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de PD-L1, por exemplo, FAZO053, e um inibidor de MDM2, por exemplo, HDM201 ou CGMO97. Em algumas modalidades, a combina- ção compreende FAZO53 e HDM201. Em algumas modalidades, a com- binação compreende FAZO53 e CGMO97.
[00744] Em algumas modalidades, a combinação é administrada a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar, por exemplo, um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo. Métodos de Tratar Câncer
[00745] Emum aspecto, a divulgação se refere ao tratamento de um indivíduo in vivo usando uma combinação compreendendo três ou mais (por exemplo, quatro, cinco, seis ou mais) agentes terapêuticos divulga- dos neste documento, ou uma composição ou formulação compreen- dendo uma combinação divulgada neste documento, como que o cres- cimento de tumores cancerígenos é inibido ou reduzido.
[00746] Em certas modalidades, a combinação compreende um ini- bidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDKA4/6, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de MET, um inibidor de TGF- B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1, inibidor de LAG-3, inibidor de TIM-3, agonista de GITR, SERD, inibidor de CDK4/6, inibidor de CXCR2, agente de ligação a CSF-1/1R, inibidor de MET, ini- bidor de TGF-B, A2aR antagonista ou inibidor de IDO, um agonista de STING, um inibidor de Galectina, um inibidor de MEK, um inibidor de IL- 1b, um complexo de IL-15/IL15RA, um inibidor de IL-18 ou um inibidor de MDM?2, é administrado ou usado de acordo com um regime de dosa- gem aqui divulgado.
[00747] Em uma modalidade, a combinação aqui divulgada é ade- quada para o tratamento de câncer in vivo. Por exemplo, a combinação pode ser usada para inibir o crescimento de tumores cancerígenos. À combinação também pode ser usada em combinação com um ou mais de: um tratamento padrão (por exemplo, para câncer ou distúrbios in- fecciosos), uma vacina (por exemplo, uma vacina terapêutica contra o câncer), uma terapia celular, uma radioterapia, cirurgia, ou qualquer ou- tro agente ou modalidade terapêutica, para tratar aqui um distúrbio. Por exemplo, para obter um aumento da imunidade específico do antígeno, a combinação pode ser administrada juntamente com um antígeno de interesse. Uma combinação aqui divulgada pode ser administrada por ordem ou simultaneamente.
[00748] Em outro aspecto, um método de tratar um indivíduo, por exemplo, redução ou melhoria, uma condição ou distúrbio hiperprolife- rativo (por exemplo, um câncer), por exemplo, tumor sólido, um câncer hematológico, tumor de tecidos moles ou uma lesão metastática em um indivíduo é fornecido. O método inclui administrar ao indivíduo uma combinação compreendendo três ou mais (por exemplo, quatro ou mais) agentes terapêuticos aqui divulgados, ou uma composição ou formula- ção compreendendo uma combinação aqui divulgada, por exemplo, de acordo com um regime de dosagem aqui divulgado.
[00749] “Como usado aqui, o termo "câncer" significa incluir todos os tipos de crescimentos cancerígenos ou processos oncogênicos, tecidos metastáticos ou células, tecidos ou órgãos malignamente transforma- dos, independentemente do tipo histopatológico ou estágio de invasão. Exemplos de distúrbios cancerígenos incluem, mas não estão limitados a, tumores sólidos, cânceres hematológicos, tumores de tecidos moles e lesões metastáticas. Exemplos de tumores sólidos incluem doenças malignas, por exemplo, sarcomas e carcinomas (incluindo adenocarci- nomas e carcinomas de células escamosas), de vários sistemas orgâà- nicos, como aqueles que afetam fígado, pulmão, mama, linfoide, gas- trointestinal (por exemplo, cólon), trato geniturinário (por exemplo, célu- las renais, uroteliais, da bexiga), próstata, SNC (por exemplo, células cerebrais, neurais ou gliais), pele, pâncreas e faringe. Adenocarcinomas incluem doenças malignas, como a maioria dos cânceres de cólon, cân- cer retal, carcinoma de células renais, câncer de fígado, carcinoma de células não pequenas do pulmão, câncer de intestino delgado e câncer de esôfago. Os carcinomas de células escamosas incluem doenças ma- lignas, por exemplo, no pulmão, esôfago, pele, região da cabeça e pes- coço, cavidade oral, ânus e colo do útero. As lesões metastáticas dos cânceres acima mencionados também podem ser tratadas ou preveni- das utilizando os métodos e composições da invenção.
[00750] Em algumas modalidades, o câncer é escolhido a partir de um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal, um câncer de pele, um câncer gástrico ou um câncer ER+. Em algumas modalidades, o câncer de pele é um melanoma (por exemplo, um me- lanoma refratário). Em algumas modalidades, o câncer ER+ é um cân- cer de mama ER+. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer positivo para o vírus Epstein Barr (EBV).
[00751] Exemplos de cânceres cujo crescimento pode ser inibido usando as combinações aqui divulgadas, incluem cânceres tipicamente responsivos à imunoterapia. Exemplos não limitativos de cânceres típi- cos para tratamento incluem melanoma (por exemplo, melanoma ma- ligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células cla- ras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma prostático refra- tário hormonal), câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas). Além disso, malignidades refratárias ou recorrentes podem ser tratadas usando as moléculas de anticorpo aqui descritas.
[00752] Exemplos de outros cânceres que podem ser tratados in- cluem, mas não estão limitados a, carcinoma basocelular, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer no cérebro e no SNC; linfoma primário do SNC; neoplasia do sistema nervoso central (SNC); câncer de mama; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de có- lon e reto; câncer de tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; cân-
cer do endométrio; câncer de esôfago; câncer de olho; câncer de ca- beça e pescoço; câncer de intestino; neoplasia intraepitelial; câncer de rins; câncer de laringe; leucemia (incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfo- cítica crônica, leucemia crônica ou aguda); câncer de fígado; câncer de pulmão (por exemplo, célula pequena e célula não pequena); linfoma incluindo linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; linfoma linfocítico; mela- noma, por exemplo, melanoma maligno cutâneo ou intraocular; mi- eloma; neuroblastoma; câncer de cavidade oral (por exemplo, lábio, lín- gua, boca e faringe); câncer de ovário; câncer pancreático; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; sarcoma; câncer de pele; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer uterino; câncer do sis- tema urinário, hepatocarcinoma, câncer da região anal, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula paratireoide, câncer de glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer de pênis, tumores sólidos da infância, tumor no eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma da hipófise, sar- coma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, lin- foma de células T, cânceres induzidos ambientalmente, incluindo os in- duzidos pelo amianto, bem como outros carcinomas e sarcomas, e com- binações dos referidos cânceres.
[00753] Em algumas modalidades, o distúrbio é um câncer, por exemplo, um câncer descrito aqui. Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor cere- bral, por exemplo, um glioblastoma, um gliosarcoma ou um tumor cere- bral recorrente. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer pan- creático, por exemplo, um câncer pancreático avançado. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pele, por exemplo, um melanoma
(por exemplo, um melanoma em estágio II-IV, um melanoma positivo para HLA-A2, um melanoma irressecável ou um melanoma metastático) ou um carcinoma de células de Merkel.
Em algumas modalidades, o câncer é um câncer renal, por exemplo, um carcinoma de células renais (RCC) (por exemplo, um carcinoma de células renais metastático) ou um câncer de rim metastático sem tratamento.
Em algumas modalida- des, o câncer é um câncer de mama, por exemplo, um carcinoma de mama metastático ou um carcinoma de mama em estágio |V, por exem- plo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalida- des, o câncer é um câncer associado ao vírus.
Em algumas modalida- des, o câncer é um câncer do canal anal (por exemplo, um carcinoma de células escamosas do canal anal). Em algumas modalidades, o cân- cer é um câncer cervical (por exemplo, um carcinoma de células esca- mosas do colo do útero). Em algumas modalidades, o câncer é um cân- cer gástrico (por exemplo, um câncer gástrico positivo para o vírus Eps- tein Barr (EBV) ou um carcinoma de junção gástrica ou gastroesofá- gica). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, um câncer de células escamosas positivo e ne- gativo para HPV da cabeça e pescoço (SCCHN)). Em algumas modali- dades, o câncer é um câncer nasofaríngeo (NPC). Em algumas modali- dades, o câncer é um câncer de pênis (por exemplo, um carcinoma de células escamosas do pênis). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer vaginal ou vulvar (por exemplo, um carcinoma de células esca- mosas da vagina ou vulva). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer colorretal, por exemplo, um câncer colorretal recidivado, um cân- cer colorretal metastático, por exemplo, um câncer colorretal instável por microssatélites, um câncer colorretal estável por microssatélites, um câncer colorretal proficiente em reparo de incompatibilidade ou um cân- cer colorretal deficiente em reparo de incompatibilidade.
Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão, por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Em certas modalidades, o câncer é um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o câncer é uma leucemia. Em algumas modalidades, o câncer é um linfoma, por exemplo, um linfoma de Hodgkin (HL) ou um linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) (por exemplo, um HL ou DLBCL recidivado ou re- fratário). Em algumas modalidades, o câncer é um mieloma. Em algu- mas modalidades, o câncer é um câncer com alto nível de MS! (MSI-H). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer metastático. Em outras modalidades, o câncer é um câncer avançado. Em outras modalidades, o câncer é um câncer recidivado ou refratário.
[00754] Emuma modalidade, o câncer é um carcinoma de células de Merkel. Em outras modalidades, o câncer é um melanoma. Em outras modalidades, o câncer é um câncer de mama, por exemplo, um câncer de mama triplo negativo (TNBC) ou um câncer de mama HER? negativo. Em outras modalidades, o câncer é um carcinoma de células renais (por exemplo, um carcinoma de células renais de células claras (CCRCC) ou um carcinoma de células renais de células não claras (nccRCC)). Em outras modalidades, o câncer é um câncer de tireoide, por exemplo, um carcinoma anaplásico da tireoide (ATC). Em outras modalidades, o cân- cer é um tumor neuroendócrino (NET), por exemplo, um tumor carci- noide pulmonar atípico ou um NET no pâncreas, trato gastrointestinal (GI) ou pulmão. Em certas modalidades, o câncer é um câncer de pul- mão de células não pequenas (NSCLC) (por exemplo, um NSCLC es- camoso ou um NSCLC não escamoso). Em certas modalidades, o cân- cer é um câncer das trompas de falópio. Em certas modalidades, o cân- cer é um câncer colorretal com alta instabilidade de microssatélites (MSI-CRC alto) ou um câncer colorretal de microssatélites estáveis (MSS CRC).
[00755] Em outras modalidades, o câncer é uma neoplasia maligna hematológica ou câncer incluindo, mas não se limitando a, leucemia ou linfoma. Por exemplo, a combinação pode ser usada para tratar cânce- res e malignidades, incluindo, entre outros, uma leucemia aguda, por exemplo, leucemia linfoide aguda de células B ("BALL"), leucemia lin- foide aguda de células T ("TALL"), leucemia linfoide aguda (LLA); uma leucemia crônica, por exemplo, leucemia mieloide crônica (LMC), leuce- mia linfocítica crônica (LLC); um câncer hematológico ou condição he- matológica adicional, por exemplo, leucemia prolinocítica das células B, neoplasia plasmática de células dendríticas plasmocitoides, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma folicular de células pequenas ou grandes, condições linfoproliferativas malignas, linfoma de MALT, linfoma de cé- lulas do manto, linfoma da zona marginal, mieloma múltiplo, mielodis- plasia e síndrome mielodisplásica, linfoma não-Hodgkin, linfoma plas- mablástico, neoplasma de células dendríticas plasmocitoides, macro- globulinemia de Waldenstrôm e "preleucemia" que são uma coleção di- versa de condições hematológicas unidas por produção ineficaz (ou dis- plasia) de células sanguíneas mieloides e similares.
[00756] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer divulgado em qualquer uma das Tabelas 13-18. Em algumas modalidades, a tera- pia de combinação (por exemplo, o agente terapêutico, o tipo de câncer ou ambos) é escolhida de acordo com os resultados (por exemplo, ex- pressão de RNA do alvo (s) do composto) mostrados no Exemplo 5.
[00757] Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" pretende incluir animais humanos e não humanos. Em algumas modalidades, o indiví- duo é um indivíduo humano, por exemplo, um paciente humano com um distúrbio ou condição caracterizada por um funcionamento anormal da PD-1. Por exemplo, o indivíduo tem pelo menos alguma proteína PD-1, incluindo o epítopo PD-1 que é ligado por uma molécula de anticorpo anti-PD-1 aqui divulgada, por exemplo, um nível suficientemente alto da proteína e epítopo para suportar a ligação ao anticorpo para PD-1. O termo "animais não humanos" inclui mamíferos e não mamíferos, como primatas não humanos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um hu- mano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um paciente humano que precisa melhorar uma resposta imune. Os métodos e composições descritos aqui são adequados para o tratamento de pacientes humanos com um distúrbio que pode ser tratado modulando (por exemplo, au- mentando ou inibindo) uma resposta imune.
[00758] Os métodos e composições aqui divulgados são úteis para o tratamento de lesões metastáticas associadas aos cânceres acima mencionados.
[00759] Em algumas modalidades, o método adicionalmente com- preende determinar se uma amostra de tumor é positiva para um ou mais de PD-L1, CD8 e IFN-y e se a amostra de tumor é positiva para um ou mais, por exemplo, dois ou todos os três, dos marcadores, em seguida, administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi- caz de uma combinação de agentes terapêuticos, como descrito aqui.
[00760] Em algumas modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer que expressa um ou mais dos biomarcadores aqui divulga- dos. Em certas modalidades, o indivíduo ou câncer é tratado em res- posta à determinação da presença de um ou mais biomarcadores aqui divulgados.
[00761] Em outras modalidades, a combinação é usada para tratar um câncer que é caracterizado por alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de reparo de incompatibilidade (AMMR). A iden- tificação do status do tumor MSI-H ou dMMR para pacientes pode ser determinada usando, por exemplo, testes de reação em cadeia da poli- merase (PCR) para o status MSI-H ou testes de imuno-histoquímica (IHC) para dMMR. Os métodos para identificação do status do tumor MSI-H ou dMMR são descritos, por exemplo, em Ryan et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 116: 38-57; Dietmaier e Hofstadter. Lab Invest
2001, 81: 1453-1456; Kawakami et al. Curr Treat Options Oncol. 2015; 16 (7): 30).
[00762] As terapias de combinação descritas neste documento po- dem incluir uma composição da presente invenção coformulada com e/ou coadministrada com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um ou mais agentes anticâncer, agentes citotóxicos ou citostáticos, tratamento hormonal, vacinas e/ou outras imunoterapias. Em outras modalidades, a combinação é ainda administrada ou usada em combinação com outras modalidades de tratamento terapêutico, in- cluindo cirurgia, radiação, criocirurgia e/ou a rmoterapia. Tais terapias de combinação podem utilizar vantajosamente dosagens mais baixas dos agentes terapêuticos administrados, evitando possíveis toxicidades ou complicações associadas às várias monoterapias.
[00763] “Quando administrado em combinação, o agente terapêutico pode ser administrado em uma quantidade ou dose maior ou menor que ou igual à quantidade ou dosagem de cada agente usado individual- mente, por exemplo, como monoterapia. Em certas modalidades, a quantidade ou dosagem administrada do agente terapêutico é menor (por exemplo, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%) do que a quantidade ou dosagem de cada agente usado individualmente, por exemplo, como monoterapia. Em outras mo- dalidades, a quantidade ou dosagem do agente terapêutico que resulta em um efeito desejado (por exemplo, tratamento de câncer) é menor (por exemplo, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% mais baixo). Composições Farmacêuticas
[00764] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composi- ções, por exemplo, composições farmaceuticamente aceitáveis, que in- cluem um ou mais de, por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete,
oito ou mais de, um agente terapêutico descrito aqui, formulado junta- mente com um transportador farmaceuticamente aceitável. Como aqui utilizado, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, agentes isotônicos e retardadores de absorção, e similares que são fisiologicamente compatíveis. O veículo pode ser adequado para administração intravenosa, intramuscular, sub- cutânea, parentérica, retal, espinhal ou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão).
[00765] As composições desta invenção podem estar em uma varie- dade de formas. Isso inclui, por exemplo, formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas, como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões, lipossomos e supo- sitórios. A forma preferida depende do modo de administração preten- dido e aplicação terapêutica. As composições típicas estão na forma de soluções injetáveis ou infusíveis. Em certas modalidades, o modo de administração é parenteral (por exemplo, intravenoso, subcutâneo, in- traperitoneal ou intramuscular). Em uma modalidade, a composição é administrada por infusão ou injeção intravenosa. Em outra modalidade, a composição é administrada por injeção intramuscular ou subcutânea.
[00766] As frases "administração parenteral" e "administrada paren- teralmente", conforme usadas neste documento, significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e incluem, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, injeção e infusão intraperitoneal, transtraceal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e in- traesternal.
[00767] As composições terapêuticas normalmente devem ser esté- reis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. À composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, dis- persão, lipossoma ou outra estrutura ordenada adequada para alta con- centração de anticorpos. As soluções injetáveis estéreis podem ser pre- paradas incorporando o composto ativo (isto é, anticorpo ou porção de anticorpo) na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estérila que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes ne- cessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são a secagem a vácuo e a liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução filtrada anteriormente esterilizada. A fluidez adequada de uma solução pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revesti- mento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula ne- cessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A absorção prolongada de composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarde a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.
[00768] Em algumas modalidades, um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c-MET, inibidor de TGF-B, antagonista de A2ZaR, inibidor de IDO, agonista de STING, inibidor de Galectina, inibidor de MEK, complexo de IL-15/IL-15RA, inibidor de IL-18 ou inibidor de MDM?, ou qualquer combinação dos mesmos, pode ser formulada em uma formulação (por exemplo, uma formulação de dose ou forma de dosagem) adequada para administração (por exemplo, administração intravenosa) a um indivíduo como descrito aqui.
[00769] Em algumas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exem- plo, molécula de anticorpo anti-PD-1) ou uma composição aqui descrita pode ser formulada em uma formulação (por exemplo, uma formulação de dose ou forma de dosagem) adequada para administração (por exemplo, administração intravenosa) a um indivíduo como descrito aqui.
[00770] Em certas modalidades, a formulação é uma formulação de substância do fármaco. Em outras modalidades, a formulação é uma formulação liofilizada, por exemplo, liofiizada ou seca a partir de uma formulação de substância farmacêutica. Em outras modalidades, a for- mulação é uma formulação reconstituída, por exemplo, reconstituída a partir de uma formulação liofilizada. Em outras modalidades, a formula- ção é uma formulação líquida. Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, formulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um ago- nista de GITR, um SERD, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO, um inibidor de MEK, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de IL-1B ou qualquer combinação dos mesmos.
[00771] Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação de substância do fármaco. Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, formulação de substância do fármaco) compreende o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) e um agente tampão.
[00772] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 10 a 50 mg/mL, por exemplo, 15 a 50 mg/mL, 20 a 45 mg/mL, 25 a 40 mg/mL, 30 a 35 mg/mL, 25 a 35 mg/mL ou 30 a 40 mg/mL, por exemplo, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 33,3 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL ou 50 mg/mL. Em certas mo- dalidades, o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti- PD-1) está presente em uma concentração de 30 a 35 mg/mL, por exemplo, 33,3 mg/mL.
[00773] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um agente tampão compreendendo histidina (por exemplo, um tampão de histidina). Em certas modalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histi- dina) está presente em uma concentração de 1 mM a 20 mM, por exem- plo, 2 mM a 15 mM, 3 MM a 10 MM, 4 MM a 9 MM, 5 MM a 8 MM ou 6 mM a 7 mM, por exemplo, 1 MM, 2 mM, 3 mM, 4 MM, 5 mM, 6 mM, 6,7 MM, 7 mM, 8 MM, 9 MM, 10 MM, 11 mM, 12 MM, 13 mM, 14 mM, 15 MM, 16 MM, 17 MM, 18 mM, 19 mM ou 20 mM. Em algumas modalida- des, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) está presente em uma concentração de 6 mM a 7 mM, por exemplo, 6,7 mM. Em ou- tras modalidades, o agente tampão (por exemplo, um tampão de histi- dina) tem um pH de 4 a 7, por exemplo, 5 a 6, por exemplo, 5, 5,5 ou 6. Em algumas modalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) tem um pH de 5 a 6, por exemplo, 5,5. Em certas modalidades, o agente tampão compreende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5).
[00774] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 30 a 35 mg/mL, por exemplo, 33,3 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 MM a 7 MM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5).
[00775] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) adicionalmente compreende um carboidrato. Em certas modalidades, o carboidrato é sacarose. Em al- gumas modalidades, o carboidrato (por exemplo, sacarose) está pre- sente em uma concentração de 50 mM a 150 mM, por exemplo, 25 mM a 150 mM, 50 mM a 100 mM, 60 mM a 90 mM, 70 mM a 80 mM ou 70 MM a 75 mM, por exemplo, 25 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 73,3 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM ou 150 mM. Em algumas modalidades, a for- mulação compreende um carboidrato ou sacarose presente em uma concentração de 70 mM a 75 mM, por exemplo, 73,3 mM.
[00776] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 30 a 35 mg/mL, por exemplo, 33,3 mg/mL; um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 MM a 7 MM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); e um carboidrato ou sacarose presente em uma concentração de 70 mM a 75 MM, por exemplo, 73,3 mM.
[00777] Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação de substância do fármaco. Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, formulação de substância do fármaco) compreende um inibi- dor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um inibidor de CDKA4/6, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO, um agonista de STING, um inibidor de Galectina, um inibidor de MEK, um complexo de IL-15/IL-15RA, um inibidor de IL-18B, ou um inibidor de IL-18, ou qualquer combinação dos mesmos e um agente tampão.
[00778] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância farmacêutica) adicionalmente compreende um tensoativo. Em certas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20. Em algumas modalidades, o tensoativo ou polissorbato 20) está presente em uma concentração de 0,005% a 0,025% (p/p), por exemplo, 0,0075% a 0,02% ou 0,01% a 0,015% (p/p), por exemplo, 0,005%, 0,0075%, 0,01%, 0,013%, 0,015% ou 0,02% (p/p). Em algumas modali- dades, a formulação on compreende um tensoativo ou polissorbato 20 presente em uma concentração de 0,01% a 0,015%, por exemplo, 0,013% (p/p).
[00779] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 30 a 35 mg/mL, por exemplo, 33,3 mg/mL; um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); e um tensoativo ou polissorbato 20 presente em uma concentração de 0,01% a 0,015%, por exemplo, 0,013% (p/p).
[00780] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 30 a 35 mg/mL, por exemplo, 33,3 mg/mL; um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 MM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); um carboidrato ou sacarose presente em uma concentração de 70 MM a 75 MM, por exemplo, 73,3 mM; e um tensoativo ou polissorbato 20 pre- sente em uma concentração de 0,01% a 0,015%, por exemplo, 0,013% (P/p).
[00781] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação de substância do fármaco) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 33,3 mg/mL; um agente tampão que compreende his- tidina a uma concentração de 6,7 mM e tem um pH de 5,5; sacarose presente a uma concentração de 73,3 mM; e polissorbato 20 presente a uma concentração de 0,013% (p/p).
[00782] Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação liofilizada. Em certas modalidades, a formulação liofilizada é liofilizada a partir de uma formulação de substância farmacêutica aqui descrita. Por exemplo, 2 a 5 mL, por exemplo, 3 a 4 mL, por exemplo, 3,6 mL, da formulação de substância farmacêutica aqui descrita podem ser preen- chidos por recipiente (por exemplo, frasco) e liofilizada.
[00783] Em certas modalidades, a formulação é uma formulação re- constituída. Por exemplo, uma formulação reconstituída pode ser pre- parada dissolvendo uma formulação liofilizada em um diluente, de modo que a proteína seja dispersa na formulação reconstituída. Em algumas modalidades, a formulação liofilizada é reconstituída com 0,5 mL a 2 mL, por exemplo, 1 mL, de água ou tampão para injeção. Em certas modalidades, a formulação liofilizada é reconstituída com 1 mL de água para injeção, por exemplo, em um sítio clínico.
[00784] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um inibidor de TIM-3, um agonista de GITR, um SERD, um ini- bidor de CDK4/6, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF- 1/1R, um inibidor de c-MET, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de IDO, um inibidor de MEK, um complexo de IL- 15/IL-15RA, um inibidor de IL-18 ou qualquer combinação e um agente tampão.
[00785] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 20 mg/mL a 200 mg/mL, por exemplo, 50 mg/mL a 150 mg/mL, 80 mg/mL a 120 mg/mL ou 90 mg/mL a 110 mg/mL, por exemplo, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL, 160 mg/mL,
170 mg/mL, 180 mg/mL, 190 mg/mL ou 200 mg/mL. Em certas modali- dades, o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti- PD-1) está presente em uma concentração de 80 a 120 mg/mL, por exemplo, 100 mg/mL.
[00786] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um agente tampão compreen- dendo histidina (por exemplo, um tampão de histidina). Em certas mo- dalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) está pre- sente em uma concentração de 5 mM a 100 mM, por exemplo, 10 mM a 50 MM, 15 mM a 25 mM, por exemplo, 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 MM, 50 MM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM ou 100 mM. Em algumas modalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) está presente em uma concentração de 15 mM a 25 mM, por exemplo, 20 MM. Em outras modalidades, o agente tampão (por exemplo, um tam- pão de histidina) possui um pH de 4 a 7, por exemplo, 5 a 6, por exem- plo, 5, 5,5 ou 6. Em algumas modalidades, o agente tampão (por exem- plo, tampão de histidina) tem um pH de 5 a 6, por exemplo, 5,5. Em certas modalidades, o agente tampão compreende histidina a uma con- centração de 15 mM a 25 mM (por exemplo, 20 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5).
[00787] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 80 a 120 mg/mL, por exemplo, 100 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exem- plo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5).
[00788] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) adicionalmente compreende um carboidrato. Em certas modalidades, o carboidrato é sacarose. Em algumas modalida-
des, o carboidrato (por exemplo, sacarose) está presente em uma con- centração de 100 mM a 500 mM, por exemplo, 150 mM a 400 mM, 175 mM a 300 mM ou 200 mM a 250 mM, por exemplo, 150 mM, 160 mM, 170 MM, 180 MM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 MM, 250 mM, 260 MM, 270 mM, 280 mM, 290 mM ou 300 mM. Em algumas modalidades, a formulação compreende um carboidrato ou sa- carose presente em uma concentração de 200 mM a 250 mM, por exem- plo, 220 mM.
[00789] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 80 a 120 mg/mL, por exemplo, 100 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exem- plo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); e um carboidrato OU sacarose presente em uma concentração de 200 mM a 250 mM, por exemplo, 220 mM.
[00790] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) adicionalmente compreende um tensoativo. Em certas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20. Em algumas moda- lidades, o tensoativo ou polissorbato 20 está presente em uma concen- tração de 0,01% a 0,1% (p/p), por exemplo, 0,02% a 0,08%, 0,025% a 0,06% ou 0,03% a 0,05% (p/p), por exemplo, 0,01%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,08%, 0,09% ou 0,1% (p/p). Em algumas modalidades, a formulação compreende um tensoativo ou po- lissorbato 20 presente em uma concentração de 0,03% a 0,05%, por exemplo, 0,04% (p/p).
[00791] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 80 a 120 mg/mL, por exemplo, 100 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exem- plo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); e um tensoativo ou polissorbato 20 presente em uma concentração de 0,03% a 0,05%, por exemplo, 0,04% (p/p).
[00792] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 80 a 120 mg/mL, por exemplo, 100 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exem- plo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); um carboidrato OU sacarose presente em uma concentração de 200 mM a 250 mM, por exemplo, 220 mM; e um tensoativo ou polissorbato 20 presente em uma concentração de 0,03% a 0,05%, por exemplo, 0,04% (p/p).
[00793] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação reconstituída) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 100 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concentração de 6,7 mM e tem um pH de 5,5; sacarose presente a uma concentração de 220 mM; e polissorbato 20 presente a uma concentra- ção de 0,04% (p/p).
[00794] Em algumas modalidades, a formulação é reconstituída de modo que um volume extraível de pelo menos 1 mL (por exemplo, pelo menos 1,5 mL, 2 mL, 2,5 mL ou 3 mL) da formulação reconstituída possa ser retirado do recipiente (por exemplo, frasco) contendo a formulação reconstituída. Em certas modalidades, a formulação é reconstituída e/ou extraída do recipiente (por exemplo, frasco) em um sítio clínico. Em cer- tas modalidades, a formulação (por exemplo, formulação reconstituída) é injetada em um saco de infusão, por exemplo, dentro de 1 hora (por exemplo, dentro de 45 minutos, 30 minutos ou 15 minutos) antes da infusão começar ao paciente.
[00795] Em certas modalidades, a formulação é uma formulação lí- quida. Em algumas modalidades, a formulação líquida é preparada di- luindo uma formulação de substância farmacêutica aqui descrita. Por exemplo, uma formulação de substância farmacêutica pode ser diluída, por exemplo, com 10 a 30 mg/mL (por exemplo, 25 mg/mL) de uma so- lução compreendendo um ou mais excipientes (por exemplo, excipien- tes concentrados). Em algumas modalidades, a solução compreende um, dois, ou toda a histidina, sacarose ou polissorbato 20. Em certas modalidades, a solução compreende os mesmos excipientes que a for- mulação de substância do fármaco. Excipientes exemplares incluem, mas não estão limitados a, um aminoácido (por exemplo, histidina), um carboidrato (por exemplo, sacarose) ou um tensoativo (por exemplo, po- lissorbato 20). Em certas modalidades, a formulação líquida não é uma formulação liofilizada reconstituída. Em outras modalidades, a formula- ção líquida é uma formulação liofilizada reconstituída. Em algumas mo- dalidades, a formulação é armazenada como um líquido. Em outras mo- dalidades, a formulação é preparada como um líquido e depois é seca, por exemplo, por liofilização ou secagem por pulverização, antes do ar- mazenamento.
[00796] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 5 mg/mL a 50 mg/mL, por exemplo, 10 mg/mL a 40 mg/mL, 15 mg/mL a 35 mg/mL ou 20 mg/mL a 30 mg/mL, por exemplo, 5 mg/mL, 10 mg/mL, mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL ou 50 mg/mL. Em certas modalidades, o inibidor de PD-1 (por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) está presente em uma con- centração de 20 a 30 mg/mL, por exemplo, 25 mg/mL.
[00797] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for-
mulação líquida) compreende um agente tampão compreendendo histi- dina (por exemplo, um tampão de histidina). Em certas modalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) está presente em uma concentração de 5 mM a 100 mM, por exemplo, 10 mM a 50 mM, MM a 25 mM, por exemplo, 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM ou 100 mM. Em algumas mo- dalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) está pre- sente em uma concentração de 15 mM a 25 mM, por exemplo, 20 mM. Em outras modalidades, o agente tampão (por exemplo, um tampão de histidina) possui um pH de 4 a 7, por exemplo, 5 a 6, por exemplo, 5, 5,5 ou 6. Em algumas modalidades, o agente tampão (por exemplo, tampão de histidina) tem um pH de 5 a 6, por exemplo, 5,5. Em certas modalidades, o agente tampão compreende histidina a uma concentra- ção de 15 mM a 25 mM (por exemplo, 20 mM) e tem um pH de 5a 6 (por exemplo, 5,5).
[00798] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 20 a 30 mg/mL, por exemplo, 25 mg/mL; e um agente tampão que compre- ende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5).
[00799] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) adicionalmente compreende um carboidrato. Em cer- tas modalidades, o carboidrato é sacarose. Em algumas modalidades, o carboidrato (por exemplo, sacarose) está presente em uma concen- tração de 100 mM a 500 mM, por exemplo, 150 mM a 400 mM, 175 mM a 300 mM ou 200 mM a 250 mM, por exemplo, 150 mM, 160 mM, 170 MM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM ou 300 mM. Em algumas modalidades, a formulação compreende um carboidrato ou sa- carose presente em uma concentração de 200 mM a 250 mM, por exem- plo, 220 mM.
[00800] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 20 a 30 mg/mL, por exemplo, 25 mg/mL; e um agente tampão que compre- ende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); e um carboidrato ou sacarose presente em uma concentração de 200 mM a 250 mM, por exemplo, 220 mM.
[00801] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) adicionalmente compreende um tensoativo. Em certas modalidades, o tensoativo é polissorbato 20. Em algumas modalidades, o tensoativo ou polissorbato 20 está presente em uma concentração de 0,01% a 0,1% (p/p), por exemplo, 0,02% a 0,08%, 0,025% a 0,06% ou 0,03% a 0,05% (p/p), por exemplo, 0,01%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,08%, 0,09% ou 0,1% (p/p). Em algumas modalidades, a formulação compreende um tensoativo ou polissorbato presente em uma concentração de 0,03% a 0,05%, por exemplo, 0,04% (p/p).
[00802] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 20 a 30 mg/mL, por exemplo, 25 mg/mL; e um agente tampão que compre- ende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); e um tensoativo ou po- lissorbato 20 presente em uma concentração de 0,03% a 0,05%, por exemplo, 0,04% (p/p).
[00803] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação d líquida) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 20 a 30 mg/mL, por exemplo, 25 mg/mL; e um agente tampão que compre- ende histidina a uma concentração de 6 mM a 7 mM (por exemplo, 6,7 mM) e tem um pH de 5 a 6 (por exemplo, 5,5); um carboidrato ou saca- rose presente em uma concentração de 200 mM a 250 mM, por exem- plo, 220 mM; e um tensoativo ou polissorbato 20 presente em uma con- centração de 0,03% a 0,05%, por exemplo, 0,04% (p/p).
[00804] Em algumas modalidades, a formulação (por exemplo, for- mulação líquida) compreende um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1) presente em uma concentração de 25 mg/mL; e um agente tampão que compreende histidina a uma concen- tração de 6,7 mM e tem um pH de 5,5; sacarose presente a uma con- centração de 220 mM; e polissorbato 20 presente a uma concentração de 0,04% (p/p).
[00805] Em certas modalidades, 1 mL a 10 mL (por exemplo, 2mL a 8 mL, 3 mL a 7 mL ou 4 mL a 5 mL, por exemplo, 3 mL, 4 mL, 4,3 mL, 4,5 mL, 5 mL ou 6 mL) da formulação líquida é preenchida por recipiente (por exemplo, frasco). Em outras modalidades, a formulação líquida é preenchida em um recipiente (por exemplo, frasco), de modo que um volume extraível de pelo menos 2 mL (por exemplo, pelo menos 3 mL, pelo menos 4 mL ou pelo menos 5 mL) da formulação líquida pode ser retirado por recipiente (por exemplo, frasco). Em certas modalidades, a formulação líquida é diluída a partir da formulação da substância do fár- maco e/ou extraída do recipiente (por exemplo, frasco) em um sítio clí- nico. Em certas modalidades, a formulação (por exemplo, formulação líquida) é injetada em um saco de infusão, por exemplo, dentro de 1 hora (por exemplo, dentro de 45 minutos, 30 minutos ou 15 minutos) antes da infusão começar ao paciente.
[00806] Uma formulação aqui descrita pode ser armazenada em um recipiente. O recipiente usado para qualquer uma das formulações des- critas aqui pode incluir, por exemplo, um frasco e, opcionalmente, uma tampa roscada, uma tampa ou ambos. Em certas modalidades, o frasco é um frasco de vidro, por exemplo, um frasco de vidro branco 6R. Em outras modalidades, a rolha é uma rolha de borracha, por exemplo, uma rolha de borracha cinza. Em outras modalidades, a tampa é uma tampa removível, por exemplo, uma tampa removível de alumínio. Em algumas modalidades, o recipiente compreende um frasco de vidro branco 6R, uma rolha de borracha cinza e uma tampa de alumínio. Em algumas modalidades, o recipiente (por exemplo, frasco) é para um recipiente de uso único. Em certas modalidades, 50 mg a 150 mg, por exemplo, 80 mg a 120 mg, 90 mg a 110 mg, 100 mg a 120 mg, 100 mg a 110 mg, 110 mg a 120 mg ou 110 mg a 130 mg, de o inibidor de PD-1 (por exem- plo, a molécula de anticorpo anti-PD-1) está presente no recipiente (por exemplo, frasco).
[00807] Outros agentes tampão exemplares que podem ser utiliza- dos na formulação aqui descrita incluem, mas não estão limitados a, um tampão de arginina, um tampão de citrato ou um tampão de fosfato. Outros carboidratos exemplares que podem ser utilizados na formula- ção aqui descrita incluem, mas não estão limitados a, trealose, manitol, sorbitol ou uma combinação dos mesmos. A formulação aqui descrita também pode conter um agente de tonicidade, por exemplo, cloreto de sódio e/ou um agente estabilizador, por exemplo, um aminoácido (por exemplo, glicina, arginina, metionina ou uma combinação dos mesmos).
[00808] Os agentes terapêuticos, por exemplo, inibidores, antagonis- tas ou agentes de ligação, podem ser administrados por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, embora para muitas aplicações te- rapêuticas, a via/modo de administração preferido seja a injeção ou in- fusão intravenosa. Por exemplo, as moléculas de anticorpo podem ser administradas por infusão intravenosa a uma taxa de mais de 20 mg/min, por exemplo, 20-40 mg/min, e tipicamente maior ou igual a 40 mg/min para atingir uma dose de cerca de 35 a 440 mg/m?, tipicamente cerca de 70 a 310 mg/m?, e mais tipicamente, cerca de 110 a 130 mg/m?. Em modalidades, as moléculas de anticorpo podem ser administradas por infusão intravenosa a uma taxa inferior a 10 mg/min; preferivelmente menor ou igual a 5 mg/min para atingir uma dose de cerca de 1 a 100 mgim?, preferivelmente cerca de 5 a 50 mg/m?, cerca de 7 a 25 mg/m? e mais preferivelmente, cerca de 10 mg/m?. Como será apreciado pelo especialista na técnica, a via e/ou modo de administração variará de- pendendo dos resultados desejados. Em certas modalidades, o com- posto ativo pode ser preparado com um veículo que protegerá o com- posto contra liberação rápida, como uma formulação de liberação con- trolada, incluindo implantes, adesivos transdérmicos e sistemas de en- trega microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradá- veis e biocompatíveis, como acetato de vinila etileno, polianidretos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Muitos métodos para a preparação de tais formulações são patenteados ou ge- ralmente conhecidos dos especialistas na técnica. Vide, por exemplo, Sustained e Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nova lorque, 1978.
[00809] Em certas modalidades, um agente ou composto terapêutico pode ser administrado por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. O composto (e outros ingredien- tes, se desejado) também pode ser encerrado em uma cápsula de ge- latina dura ou mole, prensado em comprimidos ou incorporado direta- mente na dieta do indivíduo. Para administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsu-
las, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e similares. Para adminis- trar um composto da divulgação por outra administração que não a pa- renteral, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com, um material para impedir sua inativação. As composi- ções terapêuticas também podem ser administradas com dispositivos médicos conhecidos na técnica.
[00810] Os esquemas de dosagem são ajustados para fornecer a resposta desejada ideal (por exemplo, uma resposta terapêutica). Por exemplo, um único bolus pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser pro- porcionalmente reduzida ou aumentada conforme indicado pelas exi- gências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições parentéricas na forma de unidade de dosagem para facili- tar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem como aqui utilizada refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem trata- dos; cada unidade contém uma quantidade predeterminada de com- posto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em as- sociação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico específico a ser alcançado; e (b) das limitações inerentes à técnica de composição de tal composto ativo para o tratamento da sen- sibilidade em indivíduos.
[00811] Um intervalo não limitativo exemplar para uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um agente terapêutico é de 0,1 a 30 mg/kg, mais preferivelmente de 1 a 25 mg/kg. As dosagens e es- quemas terapêuticos da molécula de anticorpo anti-PD-1 podem ser de- terminados por um versado na técnica. Em certas modalidades, a mo- lécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada por injeção (por exemplo,
por via subcutânea ou intravenosa) a uma dose de cerca de 1 a 40 mg/kg, por exemplo, 1 a 30 mg/kg, por exemplo, cerca de 5 a 25 mg/kg, cerca de 10 a 20 mg/kg, cerca de 1 a 5 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 5a 15 mg/kg, 10 a 20 mg/kg, 15 a 25 mg/kg, ou cerca de 3 mg/kg. O esquema de dosagem pode variar, por exemplo, uma vez por semana a uma vez a cada 2, 3 ou 4 semanas. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de cerca de 10 a 20 mg/kg a cada duas semanas.
[00812] Como outro exemplo, o intervalo não limitativo para uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma molécula de anticorpo é 200-500 mg, mais preferivelmente 300-400 mg/kg. As dosa- gens e regimes terapêuticos da molécula de anticorpo anti-PD-1 podem ser determinados por um especialista na técnica. Em certas modalida- des, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada por injeção (por exemplo, por via subcutânea ou intravenosa) em uma dose (por exem- plo, uma dose plana) de cerca de 200 mg a 500 mg, por exemplo, cerca de 250 mg a 450 mg, cerca de 300 mg a 400 mg, cerca de 250 mg a 350 mg, cerca de 350 mg a 450 mg ou cerca de 300 mg ou cerca de 400 mg. O esquema de dosagem (por exemplo, esquema de dosagem plano) pode variar de, por exemplo, uma vez por semana a uma vez a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de cerca de 300 mg a 400 mg uma vez a cada três ou uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada três semanas. Em uma mo- dalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é administrada em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada três semanas. Embora não deseje ficar vinculado pela teoria, em algumas modalidades, a dosagem plana ou fixa pode ser benéfica para os pacientes, por exemplo, para economizar fontes de fármacos e reduzir erros farmacológicos.
[00813] Em algumas modalidades, a depuração (CL) da molécula de anticorpo anti-PD-1 é de cerca de 6 a 16 mL/h, por exemplo, cerca de 7 a 15 mL/h, cerca de 8 a 14 mL/h, cerca de 9 a 12 mL/h, ou cerca de 10 a 11 mL/h, por exemplo, cerca de 8,9 mL/h, 10,9 mL/h ou 13,2 mL/h.
[00814] Em algumas modalidades, o expoente de peso na CL da mo- lécula de anticorpo anti-PD-1 é de cerca de 0,4 a 0,7, cerca de 0,5 a 0,6 ou 0,7 ou menos, por exemplo, 0,6 ou menos ou cerca de 0,54.
[00815] Em algumas modalidades, o volume de distribuição no es- tado estacionário (Vss) da molécula de anticorpo anti-PD-1 é de cerca de 5 a 10 V, por exemplo, cerca de 6 a 9 V, cerca de 7 a 8 V ou cerca de 6,5 a 7,5 V, por exemplo, cerca de 7,2 V.
[00816] Em algumas modalidades, a meia vida da molécula de anti- corpo anti-PD-1 é de cerca de 10 a 30 dias, por exemplo, cerca de 15 a dias, cerca de 17 a 22 dias, cerca de 19 a 24 dias ou cerca de 18 a 22 dias, por exemplo, cerca de 20 dias.
[00817] Em algumas modalidades, o Cmin (por exemplo, para um paciente de 80 kg) da molécula de anticorpo anti-PD-1 é de pelo menos cerca de 0,4 ug/mL, por exemplo, pelo menos cerca de 3,6 ug/mL, por exemplo, de cerca de 20 a 50 ug/mL, por exemplo, cerca de 22 a 42 Vg/mL, cerca de 26 a 47 ug/mL, cerca de 22 a 26 ug/mL, cerca de 42 a 47 ug/mL, cerca de 25 a 35 ug/mL, cerca de 25 a 35 ug/mL, cerca de 32 a 38 ug/mL, por exemplo, cerca de 31 ug/mL ou cerca de 35 ug/mL. Em uma modalidade, o Cmin é determinado em um paciente que recebe a molécula de anticorpo anti-PD-1 a uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas. Em outra modalidade, o Cmin é determi- nado em um paciente que recebe a molécula de anticorpo anti-PD-1 a uma dose de cerca de 300 mg uma vez a cada três semanas. Em algu- mas modalidades, em certas modalidades, o Cmin é pelo menos cerca de 50 vezes maior, por exemplo, pelo menos cerca de 60 vezes, 65 vezes, 70 vezes, 75 vezes, 75 vezes, 80 vezes, 85 vezes, 90- vezes, 95 vezes ou 100 vezes, por exemplo, pelo menos cerca de 77 vezes, su- perior ao EC50 da molécula de anticorpo anti-PD-1, por exemplo, con- forme determinado com base na alteração de IL-2 em um SEB ensaio ex vivo. Em outras modalidades, o Cmin é pelo menos 5 vezes maior, por exemplo, pelo menos 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes ou 10 ve- zes, por exemplo, pelo menos cerca de 8,6 vezes, maior que o EC90 da molécula de anticorpo anti-PD-1, por exemplo, conforme determinado com base na alteração de IL-2 em um ensaio SEB ex vivo.
[00818] A molécula de anticorpo pode ser administrada por infusão intravenosa a uma taxa de mais de 20 mg/min, por exemplo, 20-40 mg/min, e tipicamente maior ou igual a 40 mg/min para atingir uma dose de cerca de 35 a 440 mg/m?, tipicamente cerca de 70 a 310 mg/m?, e mais tipicamente, cerca de 110 a 130 mg/m?. Em modalidades, a taxa de infusão de cerca de 110 a 130 mg/m? atinge um nível de cerca de 3 mg/kg. Em outras modalidades, a molécula de anticorpo pode ser admi- nistrada por infusão intravenosa a uma taxa inferior a 10 mg/min, por exemplo, menor ou igual a 5 mg/min para atingir uma dose de cerca de 1 a 100 mg/m?, por exemplo, cerca de 5 a 50 mg/m?, cerca de 7 a 25 mg/m? ou cerca de 10 mg/m?. Em algumas modalidades, o anticorpo é infundido durante um período de cerca de 30 min. Note-se que os valo- res de dosagem podem variar com o tipo e a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que, para qualquer indivíduo em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de dosagem aqui estabelecidos são exemplares apenas e não se destinam a limitar o escopo ou a prá- tica da composição reivindicada.
[00819] As composições farmacêuticas da invenção podem incluir uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidade profila- ticamente eficaz" de um anticorpo ou porção de anticorpo da invenção. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcan- çar o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo modificado ou fragmento de anticorpo pode variar de acordo com fatores como estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade do anticorpo ou porção de anticorpo de pro- vocar uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade terapeuti- camente eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do anticorpo modificado ou fragmento de anticorpo são su- perados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma "dosagem tera- peuticamente eficaz" inibe preferivelmente um parâmetro mensurável, por exemplo, taxa de crescimento tumoral em pelo menos cerca de 20%, mais preferivelmente em pelo menos cerca de 40%, ainda mais preferivelmente em pelo menos cerca de 60% e ainda mais preferivel- mente em pelo menos cerca de 80% em relação a indivíduos não trata- dos. A capacidade de um composto para inibir um parâmetro mensurá- vel, por exemplo, câncer, pode ser avaliada em um sistema de modelo animal preditivo de eficácia em tumores humanos. Alternativamente, esta propriedade de uma composição pode ser avaliada examinando a capacidade do composto para inibir, tal inibição in vitro por ensaios co- nhecidos pelo especialista.
[00820] Uma "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado profilático desejado. Tipicamente, uma vez que uma dose profilática é usada em indivíduos antes de, ou em uma fase anterior da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será me- nor que a quantidade terapeuticamente eficaz. Kits
[00821] “Uma combinação de agentes terapêuticos aqui divulgados pode ser fornecida em um kit. Os agentes terapêuticos são geralmente fornecidos em um frasco ou em um recipiente. Conforme apropriado, os agentes terapêuticos podem estar na forma líquida ou seca (por exem- plo, liofilizada). Os kits podem compreender dois ou mais (por exemplo, três, quatro, cinco ou todos) dos agentes terapêuticos de uma combina- ção aqui divulgada. Em algumas modalidades, o kit contém ainda um diluente farmaceuticamente aceitável. Os agentes terapêuticos podem ser fornecidos no kit na mesma formulação ou em formulações separa- das (por exemplo, como misturas ou em recipientes separados). Os kits podem conter alíquotas dos agentes terapêuticos que fornecem uma ou mais doses. Se forem fornecidas alíquotas para várias administrações, as doses podem ser uniformes ou variadas. Os regimes de dosagem variados podem aumentar ou diminuir, conforme apropriado. As dosa- gens dos agentes terapêuticos na combinação podem ser independen- temente uniformes ou variáveis. O kit pode incluir um ou mais outros elementos, incluindo: instruções de uso; outros reagentes, por exemplo, um marcador ou um agente útila para quelar ou de outro modo acoplar um agente terapêutico a um marcador ou agente terapêutico ou uma com- posição radioprotetora; dispositivos ou outros materiais para preparar o anticorpo para administração; veículos farmaceuticamente aceitáveis; e dispositivos ou outros materiais para administração a um indivíduo.
EXEMPLOS Exemplo 1: Perda de Galectina-1 e Galectina-3 inibe crescimento do tumor e evita infiltração imunológica
[00822] “Modelos de camundongos imunocompetentes foram desen- volvidos usando as seguintes linhagens de células: MC38 (A), MC38 com deleção de Galectina-3 (B), MC38 com deleção de Galectina-1 (C) ou MC38 com deleção de Galectina-1 e Galectina-3 (D). Como mos- trado na FIG. 1, as linhagens de células MC38 esgotadas em Galectina- 3 (B), Galectina-1 (C) ou ambas Galectina-3 e Galectina-1 (D) não ex- pressam a proteína correspondente.
[00823] As linhagens de células de tumor derivadas de MC38 (A-D) foram implantadas subcutaneamente em camundongos imunocompe- tentes e os animais foram monitorados quanto ao crescimento do tumor. No final do estudo, os tumores foram removidos, digeridos em células únicas e corados com anticorpos CD45 para avaliar o infiltrado imune. A FIG. 2 mostra maior infiltração de células imunes a CD45 em tumores gerados a partir de linhagens de células sem Galectina-3 (B) ou Galec- tina-1 (C) em comparação com células MC38 de tipo selvagem (A). Os tumores das células esgotadas em Galectina-1 e Galectina-3 (D) apre- sentaram a maior infiltração imune.
[00824] As células MC38 excluídas para Galectina-3 (B) também cresceram mais lentamente após a implantação em camundongos e de- monstraram mais infiltração de células CD45+ (FIG. 2 e FIG. 3). As cé- lulas MC38 excluídas de Galectina-1 mostraram uma diminuição margi- nal no crescimento do tumor e um aumento correspondente na infiltração de células CD45+ (FIG. 2 e FIG. 3). Quando ambas a Galectina-1 e a Ga- lectina-3 foram excluídas das células tumorais MC38, foi observada uma sinergia, resultando em crescimento tumoral significativamente atrasado e infiltrado imune abundante em comparação com os tumores MC38 do tipo selvagem (FIG. 2 e FIG. 3). Esses dados fornecem uma justificativa para direcionar a Galectina-1 e a Galectina-3 nos tumores para diminuir o crescimento do tumor e melhorar o infiltrado imunológico. Exemplo 2: Estudos de ativação de SEB para a combinação tripla de um inibidor de PD-1, inibidor de LAG-3 e agonista de GITR
[00825] Foi previamente estabelecido que o inibidor de PD-1
PDRO01 exibe um ECrso de 0,5 ug/ml/3,68 nM no ensaio de ativação de enterotoxina B de Staphylococcal (SEB) de superantígeno.
Para os es- tudos de combinação tripla, EC50 fixo de PDROO1 e LAG525 (inibidor de LAG-3) ou GWN323 (agonista de GITR) também fixado em 0,5ug/ml, e concentrações tituladas de GWN323 ou LAG525, respectivamente, foram usadas para avaliar a produção de IL-2 no sangue total ativado por SEB.
Seis parâmetros foram testados: Grupo tt1 - GWN323 titulado:
hIlgG1 titulado (controle de isótipo para GWN323) e PDROO01 fixo a 0,5ug/ml e hlgG4 (controle de isótipo para LAG525) a 0,5ug/ml hIgG1 titulado (controle de isótipo para GWN323) e PDROO01 fixo a 0,5 ug/ml e LAG525 fixo a 0,5 ug/ml hlgG1 titulado (controle de isótipo para GWN323) e hlgG4 fixo (controle de isótipo para PDRO01) a 0,5 ug/ml e LAG525 a 0,5 ug/ml
GWN323 titulado e PDRO01 fixo a 0,5ug/ml e hlgG4 (controle de isótipo para LAG525) a 0,5ug/ml
GWN323 titulado e PDROO1 fixo a 0,5ug/ml e LAG525 a 0,5ug/ml
GWN323 titulado e hlgG4 fixo (controle de isótipo para PDRO01) a 0,5 ug/ml e LAG525 a 0,5 ug/ml
SEB a 1ng/ml sozinho
Sem SEB Grupo t2 - LAG525 titulado:
hlIgG4 titulado (controle de isótipo para LAG525) e PDROO01 fixo a 0,5 ug/ml e hlgG1 (controle de isótipo para GWN323) a 0,5 ug/ml hlgG4 titulado (controle de isótipo para LAG525) e PDROO1 fixo a 0,5 ug/ml e GWN323 a 0,5 ug/ml hlIgG4 titulado (controle de isótipo para LAG525) e hlgG4 fixo (controle de isótipo para PDROO1) a 0,5 ug/ml e GWN323 a 0,5 ug/ml
LAG525 titulado e PDROO01 fixo a 0,5ug/ml e hlgG1 (controle de isótipo para GWN323) a 0,5ug/ml LAGS525 titulado e PDROO01 fixo a 0,5ug/ml e GWN323 a 0,5ug/ml LAG525 titulado e hlgG4 fixo (controle de isótipo para PDRO01) a 0,5 ug/ml e GWN323 a 0,5 ug/ml SEB a 1ng/ml sozinho Sem SEB
[00826] Os meios de cultura de células T frescos foram preparados com base nos meios IMDM da Gibco (12440-053) com os seguintes su- plementos adicionais: soro bovino fetal a 10% (Life Technologies Cat. No. 26140-079), piruvato de sódio a 1% (Gibco, Cat. No. 11360-070), L- Glutamina a 1% (Gibco, Cat. No. 25030-081), HEPES a 1% (Gibco, Cat. No.15630-080), Pen-Strep a 1% (Gibco, Cat No.15140-122) e MEM NAA a 1% (Gibco, Cat. No.11140-050).
[00827] Parao ensaio, as PBMCs foram isoladas de sangue total de 3 doadores humanos (E-411, E490 e 1876) usando Leucocep (Greiner Bio-ona, Cat 4 227-290). Após uma lavagem final, as células foram res- suspensas em 10 ml de meio de cultura de células T. Uma suspensão de célula única foi gerada peneirando as células e uma diluição de 1:20 preparada em 1 ml de meio de cultura de células T. As contagens de células foram feitas usando Vi-Cell XR (Analisador de Viabilidade Celu- lar). As células foram diluídas para 4x10º células/ml em meio de cultura de células T e 50 mL de células foram adicionadas a cada um dos poços internos de uma placa de fundo plano de 96 poços (Costar, Cat ff 3596). 4x 30pg/ml de GWN323 (10mg/ml de grau clínico, MAT tt 887078, lote * 1010008367) ou hlgG1 (Img/ml, Sigma, lote tt! SLBROSOOV) para o grupo ft 1 ou LAG525 (1mg/ml, lote 205265.LMA) ou hlgG4 (3,63 mg/ml anti-chi-lisozima-MORO03207-hlgG4-S228P-Lys; ID de lote IPROT 104543) para o Grupo t 2 foi preparado em meio de cultura de células T e uma titulação da dose de 1:3 foi realizada com 9 pontos respostas à dose em toda a placa. 50 ul de anticorpo titulado acima foram adicio- nados aos poços apropriados. 4x 0,5 pg/ml de combinação fixa de PDRO01 com LAG525 (ou GWN323) ou seus controles de isótipo apro- priados foram preparados em meio de célula T. 50 ul de meio sozinho ou o estoque combinado preparado foi adicionado aos grupos/poços apropriados. As placas foram incubadas por 1 hora em uma incubadora de cultura de tecidos e seguidas pela adição de 1ng/ml de SEB. Espe- cificamente, 4 x 1 ng/ml de SEB foram preparados em meios de cultura de células T frescos, diluindo primeiro um estoque de SEB de 1 mg/ml a 10 pg/ml (1:100), que foi então usado para preparar 4 ng/ml de esto- que. 50 ul de 4xSEB foram adicionados aos poços apropriados para uma concentração final de 1 ng/ml. Grupos de controle foram prepara- dos, incluindo: sem SEB (3 poços), apenas o meio mais SEB (3 poços). Todas as amostras nos grupos testados foram feitas em duplicado. As placas foram incubadas a 37 ºC em 5% de CO,» por 4 dias. No dia 4, as placas foram centrifugadas a 2000 rpm por 2 min. Aproximadamente 120 ul de sobrenadantes celulares foram coletados em placas de 96 poços de polipropileno com fundo em V (Greiner Bio-ona, Cat té 651261, lote E150935P).
[00828] A medição de lL-2 foirealizada usando o V-PLEX (MSD, Cat * K151QQD-4) de acordo com o protocolo do fabricante. As amostras foram diluídas para 1:5 no Diluente 2 do kit e executadas em duplicado (LAG525 + hlgG4 fixo no grupo 41 ou GWN323 + hlgG4 fixo no grupo 2) ou triplicado (todos os outros grupos). Os dados foram analisados usando o software de análise MSD. Dados copiados e colados (IL-2 em pg/ml) no Excel. Dados reorganizados e depois transferidos para o Gra- phPad Prism6 para obter curvas.
[00829] “Como mostrado nas FIGS. 4A-4B, 5A-5B e 6A-6B, as com- binações triplas apresentaram o maior aumento na secreção de IL-2 no ensaio SEB. As FIGS. 4B, 5B e 6B demonstraram ainda que titular do- ses crescentes de LAG525 com doses fixas de 0,5ug/ml de PDRO01 e GWN323 resulta em uma produção responsiva à dose de IL-2 no ensaio SEB. Estes dados fornecem uma justificativa para o uso de uma terapia de combinação tripla de um inibidor de PD-1, inibidor de LAG-3 e ago- nista de GITR. Exemplo 3: Efeito de inibidor de TIM-3, e terapia de combinação de agente de ligação a CSF-1R nos níveis de PD-L1 em um modelo de camundongo com carcinoma de cólon
[00830] “Camundongos C57BL/6 (Charles River Laboratories) foram implantados com 1x10º células MC38 por via subcutânea. Quando os tumores tinham tamanho de 70-100mm3?, os camundongos foram ran- domizados em grupos de 8 animais e tratados com um anticorpo anti- TIM-3 (5D12), um agente de ligação a CSF-1R (BLZ945), tanto o anti- corpo 5D12 quanto o BLZ945, ou com veículo ao controle. Os camun- dongos foram doseados por via oral (p.o.) ou intraperitoneal (i.p.). Os grupos de camundongos foram dosados da seguinte maneira: Grupo 1) Veículo p.o + anticorpo Isótipo (mIgG1) i.p; Grupo 2) BLZ945 200 mg/kg p.o + isótipo de anticorpo (mMIgG1) i.p; Grupo 3) Veículo p.o + 5D12 (anti-TIM-3 de camundongo) 10 mg/kg i.p; Grupo 4) BLZ945 200 mg/kg p.o + 5D12 (anti-TIM-3 de ca- mundongo) 10 mg/kg i.p. O BLZ945 foi administrado semanalmente e 5D12 foi administrado quinzenalmente.
[00831] “Nodia9 após o início do tratamento, os camundongos foram sacrificados. Os tumores foram colhidos e processados em suspensões de célula única para análise por citometria de fluxo. A suspensão de célula única foi gerada utilizando uma combinação de dispase, colage-
nase e DNase 1. As células imunes infiltradas no tumor foram analisa- das por citometria de fluxo. As amostras foram adquiridas em um BD Fortessa e os dados foram analisados usando Flowjo. As populações foram definidas da seguinte forma: células dendríticas (CD45+ CD11b+ Ly6C-MHC-ll+ Ly6G-F480-) e macrófagos (CD45+ CD11b+ Ly6sC-MHC- Il+ LySG-F480+). Os níveis de expressão de PD-L1 foram analisados como a intensidade média de fluorescência do sinal no canal PD-L1. Os valores de MF! para células dendríticas e macrófagos e células dendrí- ticas foram exportados do Flowjo e visualizados no prisma Graphpad V6. A mostrado na FIG. 7, foi observado um aumento na expressão de PD-L1 em resposta ao tratamento combinado com o anticorpo anti-TIM- 3 5D12 e BLZ945. Esses dados fornecem uma justificativa para o uso de um inibidor de PD-1 em combinação com um inibidor de TIM-3 e um agente de ligação a CSF-1R no câncer colorretal (CRC). Exemplo 4: Expressão de TIM-3 em DCs CD103+ e infiltração aumen- tada de DC CD103+ em carcinoma do cólon com deficiência de TIM-3
[00832] —Camundongos do tipo selvagem (WT; HAVCR? +/+ BALB/c) e TIM-3 knockout (KO; HAVCR? -/- BALB/c) (Taconic Biosciences) fo- ram implantados com 1x106 células Colon26 por via subcutânea. A pro- teína TIM-3 é codificada pelo gene HAVCR?. No dia 21 pós-implante, 8 camundongos de cada cepa foram sacrificados. Os tumores foram co- lhidos e processados em suspensões de célula única para análise por citometria de fluxo. A suspensão de célula única foi gerada utilizando uma combinação de dispase, colagenase e DNase 1. As células imunes infiltradas no tumor foram analisadas por citometria de fluxo. As amos- tras foram adquiridas em um BD Fortessa e os dados foram analisados usando Flowjo. O número de células que se infiltram no tumor foi calcu- lado pelo número de eventos adquiridos no citômetro de fluxo normali- zados para o volume do tumor. Os níveis de expressão de TIM-3 foram analisados em subpopulações mieloides.
[00833] “Como mostrado na FIG. 8A, a maior frequência de células TIM-3+ foi observada nas células dendríticas (DC) de antígeno CD103+, em comparação com a população CD103- em camundongos TIM-3 WT. As células foram definidas como CD45+ CD11b+ Ly6SC-MHC-ll+ Ly6G- F480-CD11c+. A análise de acompanhamento demonstrou que a pre- valência de DC CD103+ foi encontrada na população CD11b-. Foi ob- servado um aumento no infiltrado de DC CD11b-CD103+ em tumores de camundongos TIM-3 KO em comparação com tumores de camun- dongos TIM-3 WT (FIG. 8B). Esses dados fornecem uma justificativa para o uso de uma combinação de um agonista de STING, que poderia aumentar o infiltrado imune em tumores "frios", com um inibidor de PD- 1 e um inibidor de TIM-3. Exemplo 5: Análise de TOGA para o desenvolvimento de terapias de combinação de TIM-3 (MBG453) Objetivo
[00834] O objetivo principal desta análise foi identificar possíveis combinações terapêuticas com MBG453. O objetivo era usar a expres- são de RNA do alvo (s) composto como base para a seleção com a suposição de que uma expressão de RNA mais alta do alvo ou da assi- natura do gene está correlacionada com a sensibilidade ao direciona- mento terapêutico dessa proteína. Materiais e métodos Dados e processamento de dados
[00835] “Os dados transcriptômicos (sequência de RNA) de pacientes que participaram do consórcio TCGA, conforme divulgado no projeto de análise de The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer, Nature Genetics 45, 1113-1120 (2013), foram baixados da Omicsoft (Qiagen, CA EUA). O valor do percentil 75 de cada alvo de interesse (TIM-3/HAVCR?, PDCD1 (também conhecido como PD-1), LAG-3 e CD73) foi calculado em todas as amostras de tumor, excluindo DLBC e THYM, produzindo um nível global de expressão do percentil 75 de pan-cancer para cada alvo. Para PDCD1, foram utilizadas a expressão do gene alvo e a pontuação do conjunto de genes (isto é, a expressão média em um conjunto de ge- nes). Os genes no conjunto de genes foram IDO1, CXCL10, CXCL9, HAL-DRA, STAT1 e IFNG. Cada amostra foi então classificada ou como um expressor "alto" ou "baixo" de cada alvo. Para determinar quais indica- ções potencialmente se beneficiariam de uma combinação MBG453, o número de amostras que eram "altas" para TIM3 e "altas" para o alvo combinado de fármacos foi calculado por indicação e tabulado como uma porcentagem do número total de amostras nessa indicação. Resultados
[00836] Para determinar potenciais combinações de parceiros para a terapia TIM-3 direcionada, foi utilizada a expressão de RNA de pacien- tes que participaram do consórcio TOCGA. A Tabela 13 especifica o tipo de câncer correspondente às siglas usadas para descrever os dados. Tabela 13: Lista de indicações [E DO Ce CESC Carcinoma cervical de células escamosas e adenocarcinoma en-
ea
[00837] As Tabelas 14-16 resumem os resultados de três possíveis parceiros de combinação: Tabela 14: TIM3 e PDCD1; Tabela 15: TIM3 e LAG3; e Tabela 16: TIM3 e CD73. Notavelmente, a combinação de TIM-3 com PDCD1 ou LAG-3 tem a maior porcentagem de pacientes em muitas indicações em que ambos TIM-3 e PDCD1 ou LAG-3 são expressores "elevados". As Tabelas 14 e 15 indicam que as indicações de KIRC e MESO se beneficiariam mais da combinação de TIM-3 com
PDCD1 ou LAG-3, onde mais de 30% da coorte de pacientes apresen- tava alta expressão desses alvos.
As Tabelas 14 e 15 destacam ainda LUAD, LUSC, SARC, TCGT, CESC, HNSC, STAD, SKCM, BLCA e BRCA como indicações que se beneficiariam da combinação de TIM3 com PDCD1 ou LAG3 em mais de 10% da população de pacientes.
Além disso, 15% dos pacientes com câncer de ovário (OV) expressam altos níveis de TIM-3 e LAG-3, enquanto aproximadamente 11% dos pacientes com CHOL e KIRP expressam altos níveis de TIM-3 e PDCD1. A Tabela 16 resume as indicações que poderiam se beneficiar mais da combinação do TIM-3 com a terapia CD73, com a classificação GBM, SARC e LUAD nos três primeiros.
Tabela 14: Porcentagem de amostras com alta expressão de TIM-3 e PDCD1 (acima do percentil 75 global) para terapia de combinação du- pla, através das indicações de TCGA.
Tabela 15: Porcentagem de amostras com alta expressão de TIM-3 e LAG-3 (acima do percentil 75 global) para terapia de combinação dupla, através das indicações de TCGA.
Tabela 16: Porcentagem de amostras com alta expressão de TIM-3 e CD73 (acima do 75º percentil global) para terapia de combinação dupla, através das indicações de TCGA.
e ss
[00838] As tabelas 17 e 18 destacam as indicações que se benefici- ariam do TIM-3 com PDCD1 e LAG-3 (tabela 17) ou MET (tabela 18). Em qualquer cenário, a combinação tripla beneficiar mais KIRC e carci- nomas de Pulmão (LUAD e LUSC) e MESO. Os resultados da análise para combinação tripla com TIM3 com PDCD1 e LAG3 se assemelham à análise de combinação dupla com LAG3 ou PDCD1, na medida em que a tripla beneficiaria indicações semelhantes, mas com uma repre- sentação percentual 20 a 30% menor.
[00839] Semelhante ao que foi observado para combinações duplas com TIM-3 e PDCD1 ou LAG-3, uma combinação direcionada aos três beneficiaria mais KIRC e carcinomas de Pulmão (LUAD e LUSC e MESO (Tabelas 17 e 18), porém para uma porcentagem menor da po- pulação de pacientes do que com as combinações duplas. Tabela 17: Porcentagem de amostras com alta expressão de TIM-3, PDCD1 e LAG-3 (acima do percentil 75 global) indicadas para terapia de combinação tripla no TCGA.
LUAD 23,21 SARC 15,27 STAD 12,74 BRCA 11,29 UCEC 4,72 PAAD 3,37
Indicaçãos % amostras KIRP 2,41 Tabela 18: Porcentagem de amostras com alta expressão de TIM-3, PDCD1 e MET (acima do 75º percentil global) indicadas para terapia de combinação tripla através do TCGA.
Sumário
[00840] Usara expressão de RNA como base de seleção, determina que o direcionamento para TIM-3 com LAG-3 ou PDCD1 ou todos os três poderia beneficiar mais de 10% de pelo menos 13 indicações re- presentadas em TCGA e mais de 30% dos pacientes afetados por KIRC, LUAD, LUSC ou MESO. A alta representação dessas indicações pode ser uma consequência da alta expressão de TIM3 em células normais de rim e pulmão. Da mesma forma, a combinação de TIM-3 deseja que CD73 pode beneficiar aproximadamente 28% dos pacientes com GBM, no entanto, também é considerado que TIM-3 é expresso no tecido ce- rebral em níveis moderados em comparação com outros órgãos. Exemplo 6: Estudo Clínico de PDROO1 em combinação com um inibidor de CXCR2 Objetivo
[00841] O objetivo principal deste estudo é combinar o inibidor do ponto de verificação PDROO1 com o inibidor do CXCR?2, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hi- dróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida, para identificar as doses e o cronograma da terapia combinada e avaliar preliminarmente a se- gurança, tolerabilidade, atividade farmacológica e clínica dessas combi- nações. Materiais e Métodos
[00842] Os pacientes são dosados em uma escala plana e não pelo peso corporal ou área de superfície corporal. A dosagem do inibidor de CXCR?2 ocorre imediatamente após a conclusão da infusão de PDROO01 durante as visitas à clínica. Os pacientes são tratados com 400 mg de PDROO01 a cada quatro semanas (isto é, Q4W). O inibidor de CXCR?2 é administrado por via oral duas vezes ao dia, com aproximadamente 12 horas de intervalo, com aproximadamente 240 mL de água com o estô- mago vazio pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição,
aproximadamente à mesma hora todos os dias. Os pacientes são ins- truídos a não mastigar o medicamento, mas a engoli-lo inteiro. O inibidor de CXCR?2 é administrado em uma dose inicial de 75 mg duas vezes por dia, duas semanas em/duas semanas em cada ciclo de 28 dias ou uma semana em/duas semanas em cada ciclo de 21 dias. Se tolerada, a dose pode ser aumentada para 150 mg de BID duas vezes por se- mana / duas semanas de intervalo ou uma semana / duas semanas de intervalo. É possível adicionar níveis de dose adicionais e/ou intermedi- ários durante o curso do estudo. As coortes podem ser adicionadas em qualquer nível de dose abaixo da MTD para melhor entender a segu- rança, PK ou PD. Níveis de doses múltiplas abaixo da MTD podem ser avaliados simultaneamente, a fim de obter dados de PK e PD em um intervalo de doses e estabelecer o MTD/RDE. Cronogramas menos fre- quentes também podem ser explorados para o inibidor de CXCR2, se necessário. Resultados
[00843] “Na primeira coorte deste braço do estudo, sete pacientes re- ceberam PDROO01 400 mg Q4W e o inibidor de CXCR2, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hi- dróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida, a 75 mg de BID, 2 sema- nas /2 semanas de intervalo. Dois pacientes completaram o período de avaliação da DLT (56 dias) e nenhum paciente desenvolveu uma DLT.
[00844] A seguir estão modalidades divulgadas no presente pedido. As modalidades incluem, mas não estão limitadas a:
1. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDK4/6 para uso no tratamento de um câncer de receptor de estrogênio positivo (ER+) em um indivíduo.
2. Um método de tratar um câncer de receptor de estrogênio positivo (ER+) em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma combinação de um inibidor de PD-1, um SERD e um inibidor de CDKA4/6.
3. A combinação para uso da modalidade 1, ou o método da modali- dade 2, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Ni- volumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR- 042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-2 24
4. A combinação para uso da modalidade 1 ou 3, ou o método da mo- dalidade 2 ou 3, em que o SERD é escolhido a partir de LSZ102, fulves- trant, brilanestrant ou elacestrant.
5. A combinação para uso da modalidade 1, 3 ou 4, ou o método de qualquer uma das modalidades 2-4, em que o inibidor de CDK4/6 é es- colhido a partir de ribociclibe, abemaciclibe ou palbociclibe.
6. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente de ligação a CSF-1/1R para uso no tratamento de um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indivíduo.
7. Método para tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma combi- nação de inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
8. A combinação para uso da modalidade 6, ou o método da modali- dade 7, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Ni- volumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR- 042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
9. A combinação para uso da modalidade 6 ou 8, ou o método da mo- dalidade 7 ou 8, em que o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de 6- cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino))ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hi- dróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
10. A combinação para uso da modalidade 6, 8 ou 9, ou o método de qualquer uma das modalidades 7-9, em que o agente de ligação a CSF-
1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzu- mabe ou FPAOO8.
11. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um agente terapêutico adicional, para uso no tratamento de um câncer em um indivíduo.
12. Método de tratar um câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma combina- ção de um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de liga- ção a CSF-1/1R, e um quarto agente terapêutico.
13. A combinação para uso da modalidade 11, ou o método da moda- lidade 12, em que o câncer é um câncer pancreático ou um câncer co- lorretal.
14. A combinação para uso da modalidade 11 ou 13, ou o método da modalidade 12 ou 13, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR 1210 ou AMP-224.
15. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 11, 13 ou 14, ou o método de qualquer uma das modalidades 12-14, em que o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de 6-cloro-3-((3,4-dioxo0-2-(pen- tan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilben- zenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
16. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 11 ou 13-15, ou o método de qualquer uma das modalidades 12-15, em que o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
17. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 11 ou 13-16, ou o método de qualquer uma das modalidades 12-16, em que o agente terapêutico adicional é escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, ou um antagonista de A2aR.
18. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 11 ou 13-17, ou o método de qualquer uma das modalidades 12-17, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
19. A combinação para uso da modalidade 18, ou o método da moda- lidade 18, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
20. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 11 ou 13-19, ou o método de qualquer uma das modalidades 12-19, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
21. A combinação para uso da modalidade 20, ou o método da moda- lidade 20, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de JNJ- 3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, capmati- nibe, tivantinibe ou golvatinibe.
22. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 11 ou 13-21, ou o método de qualquer uma das modalidades 12-21, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
23. A combinação para uso da modalidade 22, ou o método da moda- lidade 22, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV- 2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
24. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR?2 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos, de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR para uso no tratamento um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indivíduo.
25. Método de tratar um câncer pancreático ou câncer colorretal em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma combina- ção de um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente tera- pêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de TIM-3, inibidor de c-MET ou antagonista de A2aR.
26. A combinação para uso da modalidade 24, ou o método da moda- lidade 25, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
27. A combinação para uso da modalidade 24 ou 26, ou o método da modalidade 25 ou 26, em que o inibidor de CXCR2 é escolhido a partir de G6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino))ciclobut-1-en-1-il)amino)- 2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
28. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 24, 26 ou 27, ou o método de qualquer uma das modalidades 25-27, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
29. A combinação para uso da modalidade 28, ou o método da moda- lidade 28, em que o inibidor de TIM-3 é MBG453 ou TSR-02.
30. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 24 ou 26-29, ou o método de qualquer uma das modalidades 25-29, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
31. A combinação para uso da modalidade 30, ou o método da moda- lidade 30, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmati- nibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119U, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
32. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 24 ou 26-31, ou o método de qualquer uma das modalidades 25-31, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
33. A combinação para uso da modalidade 32, ou o método da moda- lidade 32, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV- 2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
34. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um ago- nista de GITR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro ou todos, de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TIM-3 ou um inibidor de LAG-3 para uso no tratamento de câncer pancreático, câncer colorretal ou melanoma em um indivíduo.
35. Um método de tratar um câncer pancreático, um câncer colorretal ou um melanoma em um indivíduo que compreende administrar ao in- divíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um agonista de GITR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, ou todos, de um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um inibidor de c-MET, um inibidor de TIM-3 ou um inibidor de LAG-3.
36. A combinação para uso da modalidade 34, ou o método da moda- lidade 35, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
37. A combinação para uso da modalidade 34 ou 36, ou o método da modalidade 35 ou 36, em que o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110.
38. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 34, 36 ou 37, ou o método de qualquer uma das modalidades 35-37, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
39. A combinação para uso da modalidade 38, ou o método da moda- lidade 38, em que o inibidor de TGF-B é XOMA 089 ou fresolimumab.
40. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 34 ou 36-39, ou o método de qualquer uma das modalidades 35-39, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2Ar.
41. A combinação para uso da modalidade 40, ou o método da moda- lidade 40, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV- 2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
42. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 34 ou 36-41, ou o método de qualquer uma das modalidades 35-41, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
43. A combinação para uso da modalidade 42, ou o método da moda- lidade 42, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmati- nibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119U, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
44. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 34 ou 36-43, ou o método de qualquer uma das modalidades 35-43, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
45. A combinação para uso da modalidade 44, ou o método da moda- lidade 44, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
46. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 34 ou 36-45, ou o método de qualquer uma das modalidades 35-45, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de LAG-3.
47. A combinação para uso da modalidade 46, ou o método da moda- lidade 46, em que o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG525, BMS-986016 ou TSR-033.
48. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR e um agente terapêutico adicional es- colhido a partir de um, dois ou todos, de um inibidor de TGF-B, um an- tagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET para o tratamento de um câncer.
49. Método de tratar um câncer em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma combinação de um inibidor de PD- 1, um inibidor de LAG-3, um agonista de GITR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos, um inibidor de TGF-EB, um antagonista de A2aR ou um inibidor de c-MET.
50. A combinação para uso da modalidade 48, ou o método da moda- lidade 49, em que o câncer é escolhido a partir de um câncer pancreá- tico, um câncer colorretal ou um melanoma.
51. A combinação para uso da modalidade 48 ou 49, ou o método da modalidade 49 ou 50, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR 1210 ou AMP-224.
52. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 48, 49 ou 51, ou o método de qualquer uma das modalidades 49-51, em que o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG52, BMS-986016 ou TSR-
033.
53. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 48 ou 50-52, ou o método de qualquer uma das modalidades 49-52, em que o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK- 4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110.
54. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 49 ou 50-53, ou o método de qualquer uma das modalidades 49-53, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
55. A combinação para uso da modalidade 54, ou o método da moda- lidade 54, em que o inibidor de TGF-B é XOMA 089 ou fresolimumab.
56. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 48 ou 49-54, ou o método de qualquer uma das modalidades 49-54, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
57. A combinação para uso da modalidade 56, ou o método da moda- lidade 56, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV- 2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
58. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 48 ou 50-55, ou o método de qualquer uma das modalidades 49-55, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
59. A combinação para uso da modalidade 58, ou o método da moda- lidade 58, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmati- nibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
60. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um anta- gonista de A2aR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um ou mais de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF- 1/1R para uso no tratamento de câncer pancreático, um colorretal cân- cer ou melanoma em um indivíduo.
61. Método de tratar câncer pancreático, câncer colorretal ou mela- noma em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um antagonista de A2aR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um ou mais Inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR.
62. A combinação para uso da modalidade 60, ou o método da moda- lidade 61, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
63. A combinação para uso da modalidade 60 ou 62, ou o método da modalidade 61 ou 62, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipade- nant, GBV-2034, AB928 Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
64. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 60, 62 ou 63, ou o método de qualquer uma das modalidades 61-63, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
65. A combinação para uso da modalidade 64, ou o método da moda- lidade 64, em que o inibidor de TGF-B é XOMA 089 ou fresolimumab.
66. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 60 ou 62-65, ou o método de qualquer uma das modalidades 61-65, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de ligação a CSF- 1/IR.
67. A combinação para uso da modalidade 66, ou o método da moda- lidade 66, em que o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
68. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de c-MET, e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de TGF-B, antagonista de A2aR ou agente de ligação a CSF-1/1R para uso no tratamento de câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma em um indivíduo.
69. Método de tratar câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gás- trico ou melanoma em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de c- MET, e um agente terapêutico adicional escolhido de um, dois ou todos de um inibidor de TGF-B, antagonista de A2aR ou agente de ligação a CSF-1/IR.
70. A combinação para uso da modalidade 68, ou o método da moda- lidade 69, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1,
Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
71. A combinação para uso da modalidade 68 ou 70, ou o método da modalidade 69 ou 70, em que o inibidor de MET o itor é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
72. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 68, 70 ou 71, ou o método de qualquer uma das modalidades 69-71, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
73. A combinação para uso da modalidade 72, ou o método da moda- lidade 72, em que o inibidor de TGF-B é XOMA 089 ou fresolimumab.
74. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 68 ou 70-73, ou o método de qualquer uma das modalidades 69-73, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
75. A combinação para uso da modalidade 74, ou o método da moda- lidade 74, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST4206 ou Preladenant/SCH 420814.
76. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 68 ou 70-75, ou o método de qualquer uma das modalidades 69-75, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de ligação a CSF- 1/IR.
77. A combinação para uso da modalidade 76, ou o método da moda- lidade 76, em que o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
78. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro ou todos de, um inibidor de TGF-B, antagonista de A2aR,
ligação de CSF-1/1IR, um inibidor de c-MET ou um agonista de GITR para uso no tratamento de câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gástrico ou melanoma em um indivíduo.
79. Método de tratar câncer pancreático, câncer colorretal, câncer gás- trico ou melanoma em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de IDO, e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro ou todos de, um inibidor de TGF-B, um antagonista de A2aR, um agente de ligação a CSF-1/1R, um inibidor de c-MET ou um agonista de GITR.
80. A combinação para uso da modalidade 78, ou o método da moda- lidade 79, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
81. A combinação para uso da modalidade 78 ou 80, ou o método da modalidade 79 ou 80, em que o inibidor de IDO é escolhido a partir do epacadostato (INCB24360), indoximod, a-NLG919 ou FO01287.
82. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 78, 80 ou 81, ou o método de qualquer uma das modalidades 79-81, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
83. A combinação para uso da modalidade 82, ou o método da moda- lidade 82, em que o inibidor de TGF-B é XOMA 089 ou fresolimumab.
84. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 78 ou 80-83, ou o método de qualquer uma das modalidades 79-83, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
85. A combinação para uso da modalidade 84, ou o método da moda- lidade 84, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV- 2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356,
ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
86. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 78 ou 80-85, ou o método de qualquer uma das modalidades 79-85, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de ligação a CSF- 1/IR.
87. A combinação para uso da modalidade 86, ou o método da moda- lidade 86, em que o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
88. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 78 ou 80-86, ou o método de qualquer uma das modalidades 79-86, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
89. A combinação para uso da modalidade 88, ou o método da moda- lidade 88, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmati- nibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
90. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 78 ou 80-89, ou o método de qualquer uma das modalidades 75-85, em que o agente terapêutico adicional compreende um agonista de GITR.
91. A combinação para uso da modalidade 90, ou o método da moda- lidade 90, em que o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 ou INBRX-110.
92. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de TIM-3, um antagonista de A2aR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR para o tratamento um câncer.
93. Método de tratar um câncer em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma combinação de um inibidor de PD- 1, um inibidor de TIM-3, um antagonista de A2aR e um agente terapêu- tico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de
TGF-B ou um agente de ligação a CSF-1/IR.
94. A combinação para uso da modalidade 92, ou o método da moda- lidade 93, em que no câncer é escolhido a partir de um câncer pancreá- tico ou um câncer de cólon.
95. A combinação para uso da modalidade 92 ou 94, ou o método da modalidade 93 ou 94, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDRO01, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR 1210 ou AMP-224.
96. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 92 ou 94-95, ou o método de qualquer uma das modalidades 93-95, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
97. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 92 ou 94-96, ou o método de qualquer uma das modalidades 93-96, em que o antagonista de A2aR escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/ V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Prelade- nant/SCH 420814.
98. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 92 ou 94-97, ou o método de qualquer uma das modalidades 93-97, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
99. A combinação para uso da modalidade 98, ou o método da moda- lidade 98, em que o inibidor de TGF-B é XOMA 089 ou fresolimumab.
100. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 92 ou 94-99, ou o método de qualquer uma das modalidades 93-99, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de ligação a CSF- 1/IR.
101. A combinação para uso da modalidade 100, ou o método da mo- dalidade 100, em que o agente de ligação a CSF-1/I1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
102. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibi- dor de TIM-3 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos, de um agonista de STING ou um agente de ligação a CSF-1/1R para uso no tratamento de dois pontos câncer em um indiví- duo.
103. Método para tratar um câncer de cólon em um indivíduo, que com- preende a administração ao indivíduo de uma combinação de um inibi- dor de PD-1, um inibidor de TIM-3 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos os agentes agonistas de STING, ou um agente de ligação a CSF-1/IR.
104. A combinação para uso da modalidade 102, ou o método da mo- dalidade 103, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
105. A combinação para uso da modalidade 102 ou 104, ou o método das modalidades 103 ou 104, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
106. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 102 ou 104-105, ou o método de uso de qualquer uma das modalidades 103- 105, em que o agente terapêutico adicional compreende um agonista de STING.
107. A combinação para uso da modalidade 106, ou o método da mo- dalidade 106, em que o agonista de STING é MK-1454.
108. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 102 ou 104-107, ou o método de uso de qualquer uma das modalidades 103- 107, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de ligação a CSF-1/IR.
109. A combinação para uso da modalidade 108, ou o método da mo- dalidade 108, em que o agente de ligação a CSF-1/I1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
110. Uma combinação compreendendo um ou mais de um inibidor de Galectina descrito aqui e um ou mais de um agente terapêutico adicio- nal, por exemplo, um agente terapêutico descrito aqui, para uso no tra- tamento de um câncer em um indivíduo.
111. Um método de tratar um câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo em necessi- dade do mesmo do mesmo de uma combinação de um minério a mais de um inibidor de Galectina descrito aqui e um ou mais de um agente terapêutico adicional, por exemplo, um agente terapêutico descrito aqui.
112. A composição para uso da modalidade 110, ou o método da mo- dalidade 111, em que o inibidor da Galectina é escolhido a partir de uma molécula de anticorpo anti-Galectina (por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3), GR-MD-02, Galectina-3C, Anginex ou OTX-008.
113. A composição para uso de qualquer uma das modalidades 110 ou 112, ou o método das modalidades 111 ou 112, em que a molécula de anticorpo anti-Galectina é escolhida entre: um anticorpo monoespe- cífico anti-Galectina-1, um anticorpo monoespecífico anti-galectina-3 ou um anticorpo biespecífico anti-Galectina-1 e anti-Galectina-3.
114. A composição para uso de qualquer uma das modalidades 110 ou 112-113, ou o método de qualquer uma das modalidades 111-113, em que o inibidor de Galectina compreende um anticorpo monoespecií- fico anti-Galectina-1 e uma molécula de anticorpo monoespecífico anti- Galectina-3.
115. A composição para uso de qualquer uma das modalidades 110 ou 112-114, ou o método de qualquer uma das modalidades 111-114, em que o inibidor de Galectina é um anticorpo biespecífico anti-Galec- tina-1 e anti-Galectina-3.
116. A composição para uso de qualquer uma das modalidades 110 ou 112-115, ou o método de qualquer uma das modalidades 111-115,
em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de PD-
1.
117. A composição para uso de qualquer uma das modalidades 110 ou 112-116, ou o método de qualquer uma das modalidades 111-116, em que o inibidor de PD-1 é PDRO01.
118. Uma combinação que cantar um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou todos, de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, inibidor de IL-1b, inibidor de MEK, agonista de GITR, antagonista de A2aR ou agente de ligação a CSF-1/1R para uso no tratamento de câncer de mama em um indivíduo.
119. Método para tratar um câncer de mama em um indivíduo, carac- terizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, ou todos, de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM- 3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1b, um inibidor de MEK, um agonista de GITR, um antagonista de A2aR ou um CSF-1/1R agente de ligação.
120. A combinação para uso da modalidade 118, ou o método da mo- dalidade 119, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
121. A combinação para uso da modalidade 118 ou 120, ou o método da modalidade 119 ou 120, em que o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG525, BMS-986016 ou TSR-033.
122. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-121, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-121, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-
123. A combinação para uso da modalidade 122, ou o método da mo- dalidade 122, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
124. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-123, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-123, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-
3.
125. A combinação para uso da modalidade 124, ou o método da mo- dalidade 124, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
126. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-125, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-125, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c- MET.
127. A combinação para uso da modalidade 126, ou o método da mo- dalidade 126, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capma- tinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
128. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-127, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-127, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de IL- 1b.
129. A combinação para uso da modalidade 128, ou o método da mo- dalidade 128, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
130. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-129, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-129, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de MEK.
131. A combinação para uso da modalidade 130, ou o método da mo- dalidade 130, em que o inibidor de MEK é escolhido a partir de Trame- tinibe, Selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, Cl-1040, PDO0325901, PD98059, U0 126, XL-518, G-38963 ou G02443714.
132. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-129, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-129, em que o agente terapêutico adicional compreende um agonista de GITR, opcionalmente em que o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN 1876, AMG 228 ou INBRX-110.
133. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-129, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-129, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR, opcionalmente em que o antagonista de A2aR é escolhido de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozadenant/SYN-115, KW- 6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
134. A combinação para uso de cl qualquer uma das modalidades 118 ou 120-133, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-133, em que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC), por exemplo, TNBC avançado ou metastático.
135. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 118 ou 120-129, ou o método de qualquer uma das modalidades 119-129, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
136. A combinação para uso da modalidade 135, ou o método da mo- dalidade 135, em que o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
137. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um agente de ligação a CSF-1/1R, e um agente terapêutico adicional esco- lhido a partir de um, dois, três ou todos de um inibidor de TGF-B, inibidor de TIM-3, inibidor de c-MET, ou um inibidor de IL-1b para uso no trata- mento de um câncer de mama em um indivíduo.
138. Método para tratar um câncer de mama em um indivíduo, carac- terizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três ou todos, de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c- MET ou um inibidor de IL-1b.
139. A combinação para uso da modalidade 137, ou o método da mo- dalidade 138, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
140. A combinação para uso da modalidade 137 ou 139, ou o método da modalidade 138 ou 139, em que o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAO0O8.
141. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 137 ou 139-140, ou o método de qualquer uma das modalidades 138-140, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
142. A combinação para uso da modalidade 141, ou o método da mo- dalidade 141, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
143. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 137 ou 139-142, ou o método de qualquer uma das modalidades 138-142, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
144. A combinação para uso da modalidade 143, ou o método da mo- dalidade 143, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de
MBG453 ou TSR-022.
145. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 137 ou 139-144, ou o método de qualquer uma das modalidades 138-144, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c- MET.
146. A combinação para uso da modalidade 145, ou o método da mo- dalidade 145, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capma- tinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
147. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 137 ou 139-146, ou o método de qualquer uma das modalidades 138-146, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de IL-1b.
148. A combinação para uso da modalidade 147, ou o método da mo- dalidade 147, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
149. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 137 ou 139-148, ou o método de qualquer uma das modalidades 138-148, em que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
150. Uma combinação que compreende um inibidor de PD-1, um an- tagonista de A2aR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, cinco ou todos, de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1b, complexo IL-15/IL15RA ou um agente de ligação a CSF-1/IR para uso no trata- mento de câncer de mama, câncer colorretal, câncer pancreático ou câncer gastroesofágico em um indivíduo.
151. Um método de tratar um câncer de mama, um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibi- dor de PD-1, um antagonista de A2aR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, cinco ou todos, de um inibi- dor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1b, complexo de IL-15/ILI5RA ou um agente de ligação a CSF- 1/IR.
152. A combinação para uso da modalidade 150, ou o método da mo- dalidade 151, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
153. A combinação para uso da modalidade 150 ou 151, ou o método da modalidade 151 ou 152, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vi- padenant, GBV-2034, AB928 Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN- 115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
154. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 152-153, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-153, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
155. A combinação para uso da modalidade 154, ou o método da mo- dalidade 154, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
156. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 152-155, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-155, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
157. A combinação para uso da modalidade 156, ou o método da mo- dalidade 156, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
158. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 152-157, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-157, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c- MET.
159. A combinação para uso da modalidade 158, ou o método da mo- dalidade 158, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capma- tinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
160. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 152-159, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-159, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de IL-1b.
161. A combinação para uso da modalidade 160, ou o método da mo- dalidade 160, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
162. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades entre 150 ou 152-161, ou o método de qualquer uma das modalidades 151- 161, em que o agente terapêutico adicional compreende um complexo de IL-15/IL-15RA.
163. A combinação para uso da modalidade 162, ou o método da mo- dalidade 162, em que o complexo IL-15/IL-15RA é escolhido a partir de NIZ985, ATL-803 ou CYPO0150.
164. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 152-163, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-163, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
165. A combinação para uso da modalidade 164, ou o método da mo- dalidade 164, em que o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
166. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 152-165, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-165, em que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
167. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 150 ou 151-165, ou o método de qualquer uma das modalidades 151-165, em que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
168. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibi- dor de IL-1b e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro ou todos de, um inibidor de TGF-B, inibidor de TIM-3, inibidor de c-MET, um complexo IL-15/IL15RA ou um agente de ligação a CSF-1/1R para uso no tratamento de um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indivíduo.
169. Um método de tratar um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indivíduo que compreende admi- nistrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de IL-1b e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro ou todo um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET, um complexo de IL-15/IL15RA ou um agente de ligação a CSF-1/IR.
170. A combinação para uso da modalidade 168, ou o método da mo- dalidade 169, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
171. A combinação para uso da modalidade 168 ou 170, ou o método da modalidade 169 ou 170, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
172. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 168 ou 170-171, ou o método de qualquer uma das modalidades 169-171, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
173. A combinação para uso da modalidade 172, ou o método da mo- dalidade 172, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
174. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 168 ou 170-173, ou o método de qualquer uma das modalidades 169-173, em que o agente terapêutico adicional compreende um complexo |IL-
15/IL-15RA.
175. A combinação para uso da modalidade 174, ou o método da mo- dalidade 174, em que o complexo IL-15/IL-15RA é escolhido a partir de NIZ985, ATL-803 ou CYPO0150.
176. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 168 ou 170-175, ou o método de qualquer uma das modalidades 169-175, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c- MET.
177. A combinação para uso da modalidade 176, ou o método da mo- dalidade 176, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capma- tinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
178. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 168 ou 170-177, ou o método de qualquer uma das modalidades 169-177, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
179. A combinação para uso da modalidade 178, ou o método da mo- dalidade 178, em que o agente de ligação a CSF-1/I1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
180. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 168 ou 170-177, ou o método de qualquer uma das modalidades 169-177, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
181. A combinação para uso da modalidade 178, ou o método da mo- dalidade 178, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
182. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 168 ou 170-181, ou o método de qualquer uma das modalidades 169-181, em que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
183. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibi- dor de MEK e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um,
dois, três, quatro ou todos de, um inibidor de TGF-B, inibidor de TIM-3, inibidor de c-MET, um complexo IL-15/IL15RA ou um agente de ligação a CSF-1/1R para uso no tratamento de um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indivíduo.
184. Um método de tratar um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indivíduo que compreende admi- nistrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de MEK e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro ou todos de, um inibidor de TGF-EB, inibidores de TIM- 3, inibidores de c-MET, um complexo de IL-15/IL15RA ou uma ligação de CSF-1/1R agente.
185. A combinação para uso da modalidade 183, ou o método da mo- dalidade 184, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
186. A combinação para uso da modalidade 183 ou 185, ou o método da modalidade 184 ou 185, em que o inibidor de MEK é escolhido a partir de Trametinibe, Selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PDO325901, PD98059, U0 126, XL-518, G-38963 ou G02443714.
187. A combinação para uso da modalidade 183 ou 185-186, ou o mé- todo das modalidades 184-186, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
188. A combinação para uso ou o método da modalidade 187, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
189. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 183 ou 185-188, ou o método de qualquer uma das modalidades 184-188, em que o agente terapêutico adicional compreende um complexo |IL- 15/IL-15RA.
190. A combinação para uso da modalidade 189, ou o método da mo- dalidade 189, em que o complexo IL-15/IL-15RA é escolhido a partir de NIZ985, ATL-803 ou CYPO0150.
191. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 183 ou 185-190, ou o método de qualquer uma das modalidades 184-190, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c- MET.
192. A combinação para uso da modalidade 191, ou o método da mo- dalidade 191, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capma- tinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119UJ, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
193. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 183 ou 185-192, ou o método de qualquer uma das modalidades 184-192, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
194. A combinação para uso da modalidade 193, ou o método da mo- dalidade 193, em que o agente de ligação a CSF-1/I1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
195. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 183 ou 185-194, ou o método de qualquer uma das modalidades 184-194, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
196. A combinação para uso da modalidade 195, ou o método da mo- dalidade 195, em que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
197. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 183 ou 185-196, ou o método de qualquer uma das modalidades 184-196, em que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
198. A combinação para uso ou o método de qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o inibidor, agente de ligação, agonista, anta- gonista ou agente terapêutico adicional são administrados juntos em uma única composição ou administrados separadamente em duas ou mais composições ou formas de dosagem diferentes.
199. A combinação para uso ou o método de qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o inibidor de PD-1 é usado em uma dose de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg uma vez a cada três semanas.
200. A combinação para uso da modalidade 199, ou o método da mo- dalidade 199, em que o inibidor de PD-1 é usado na dose de cerca de 300 mg uma vez a cada três semanas.
201. A combinação para uso ou o método de qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o inibidor de PD-1 é usado em uma dose de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
202. A combinação para uso ou o método de qualquer uma das moda- lidades anteriores, em que o inibidor de PD-1 é usado na dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
203. Uma combinação compreendendo um inibidor de IL-1b, um anta- gonista de A2AR e um agente terapêutico adicional, por exemplo, um complexo de IL-15/IL15Ra, para uso no tratamento de um câncer color- retal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indi- víduo.
204. Um método de tratar um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico em um indivíduo que compreende admi- nistrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de IL-1b, um anta- gonista de A2AR e um agente terapêutico adicional, por exemplo, um IL-15 Complexo/IL15Ra.
205. A combinação para uso da modalidade 203, ou o método da mo- dalidade 204, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
206. A combinação para uso da modalidade 203, ou o método da mo- dalidade 204, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant,
GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW- 6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
207. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 203 ou 205-206, ou o método de qualquer uma das modalidades 202-204, em que o agente adicional compreende um complexo de IL-15/IL15Ra.
208. A combinação para uso da modalidade 207, ou o método da mo- dalidade 207, em que o complexo IL-15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985, ATL-803 ou CYPO0150.
209. Uma combinação compreendendo um inibidor de IL-1b, um anta- gonista de A2AR e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um ou ambos de um complexo IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-B para uso no tratamento de um câncer.
210. Método de tratar um câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma combina- ção de um inibidor de IL-1b, um antagonista de A2AR e um agente te- rapêutico adicional escolhido a partir de um ou ambos de um complexo de IL-15/IL-15Ra ou um inibidor de TGF-p.
211. A combinação para uso da modalidade 209, ou o método da mo- dalidade 210, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
212. A combinação para uso da modalidade 209, ou o método da mo- dalidade 210, em que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW- 6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
213. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 209 ou 210-212, ou o método de qualquer uma das modalidades 208-210, em que o agente terapêutico adicional compreende um complexo |IL- 15/IL-15Ra.
214. A combinação para uso da modalidade 213, ou o método da mo- dalidade 213, em que o complexo IL-15/IL-15Ra é escolhido a partir de NIZ985, ATL-803 ou CYPO0150.
215. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 209 ou 211-212, ou o método de qualquer uma das modalidades 208-210, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
216. A combinação para uso da modalidade 215, ou o método da mo- dalidade 215, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
217. Uma combinação compreendendo um complexo IL-15/IL-15Ra, um inibidor de TGF-B e um agente terapêutico adicional escolhido a par- tir de um, ou ambos, de um inibidor de IL-1b ou de um agente de ligação a CSF-1/1R, para uso no tratamento de um câncer em um indivíduo.
218. Método de tratar um câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma combina- ção de um complexo IL-15/IL-15Ra, um inibidor de TGF-B e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três ou todos os um inibidor de IL-1b, um agente de ligação a CSF-1/IR, um inibidor de c- MET ou um antagonista de A2aR.
219. A combinação para uso da modalidade 217, ou o método da mo- dalidade 218, em que o complexo IL-15/IL-15Ra é escolhido a partir de XOMA 089 ou fresolimumab.
220. A combinação para uso da modalidade 217, ou o método da mo- dalidade 218, em que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de NIZ985, ATL-803 ou CYPO0150.
221. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 217 ou 219-220, ou o método de qualquer uma das modalidades 218-220, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de IL- 1b.
222. A combinação para uso da modalidade 221, ou o método da mo- dalidade 221, em que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de cana- quinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
223. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 217 ou 219-220, ou o método de qualquer uma das modalidades 216-218, em que o agente terapêutico adicional compreende um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
224. A combinação para uso da modalidade 223, ou o método da mo- dalidade 223, em que o agente de ligação a CSF-1/I1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOOB8.
225. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 217 ou 219-220, ou o método de qualquer uma das modalidades 216-218, em que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
226. A combinação para uso da modalidade 225, ou o método da mo- dalidade 225, em que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capma- tinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
227. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 217 ou 219-220, ou o método de qualquer uma das modalidades 216-218, em que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
228. A combinação para uso da modalidade 227, ou o método da mo- dalidade 227, em que o antagonista A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW- 6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
229. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 209, 211-217 ou 219-228, ou o método de qualquer uma das modalidades 208-214 ou 216-226, em que o câncer é escolhido a partir de um câncer colorretal, um câncer pancreático ou um câncer gastroesofágico.
230. A combinação para uso da modalidade 229, ou o método da mo- dalidade 229, em que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
231. Uma combinação compreendendo um inibidor de PD-1 e um ini- bidor de CXCR2 para uso no tratamento de um câncer colorretal, um câncer de pulmão, um câncer pancreático ou um câncer de mama em um indivíduo.
232. Um método de tratar um câncer colorretal, um câncer de pulmão, um câncer pancreático ou um câncer de mama em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR?2.
233. A combinação para uso da modalidade 231, ou o método da mo- dalidade 232, em que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-0680 1591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
234. A combinação para uso da modalidade 231 ou 233, ou o método da modalidade 232 ou 233, em que o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de G6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino))ciclobut-1-en-1- iN)>amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
235. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231, 233 ou 234, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-234, em que o inibidor de CXCR2 é sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo0-2- (pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metil- benzenossulfonamida.
236. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-235, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-235, em que o inibidor de CXCR2 é administrado duas vezes ao dia por 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, em que cada dose é de 75 mg.
237. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-235, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-235, em que o inibidor de CXCR2 é administrado duas vezes ao dia por 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, em que cada dose é de 150 mg.
238. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-237, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-237, em que o inibidor de CXCR?2 é administrado por via oral.
239. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-238, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-238, em que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
240. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-238, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-238, em que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pe- quenas (NSCLC).
241. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-238, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-238, em que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC).
242. A combinação para uso de qualquer uma das modalidades 231 ou 233-241, ou o método de qualquer uma das modalidades 232-241, em que a combinação adicionalmente compreende um agente de liga- ção a CSF-1/IR.
243. A combinação para uso ou o método da modalidade 242, em que o agente de ligação a CSF-1/1IR é MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
244. A combinação para uso ou o método da modalidade 242, em que o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
245. A combinação para uso ou o método da modalidade 242, em que o agente de ligação a CSF-1/1R é BLZ945.
246. A combinação para uso ou o método de qualquer uma das moda-
lidades anteriores, em que o inibidor, agente de ligação, agonista, anta- gonista ou agente terapêutico adicional compreende uma molécula de anticorpo.
247. Uma composição farmacêutica ou formulação de dose compreen- dendo uma combinação de qualquer uma das modalidades anteriores.
248. A composição farmacêutica ou formulação de dose da modalidade 247, para uso no tratamento de um câncer escolhido a partir de um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal, um melanoma, um câncer gástrico, um câncer de pulmão ou um câncer ER+.
249. A composição farmacêutica ou formulação de dose da modali- dade 248, em que o câncer de mama é um câncer de mama triplo ne- gativo (TNBC), por exemplo, TNBC avançado ou metastático.
250. A composição farmacêutica ou formulação de dose da modali- dade 248, em que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
251. A composição farmacêutica ou formulação de dose da modali- dade 248, em que o câncer de pulmão é NSCLC.
[00845] Todas as publicações, patentes e números de acesso aqui mencionados são incorporados por referência em sua totalidade, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individual- mente indicada como incorporada por referência.
[00846] Embora modalidades específicas da presente invenção te- nham sido discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações da invenção se tornarão evidentes para os especialis- tas na técnica após revisão desta especificação e das reivindicações abaixo. O escopo completo da invenção deve ser determinado por refe- rência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equi- valentes e a especificação, juntamente com essas variações.
Claims (68)
1. Combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um ini- bidor de CXCR2 e um agente de ligação a CSF-1/1R, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indivíduo.
2. Método para tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma combinação de inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente de ligação a CSF-1/IR.
3. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 1, ou o método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
4. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, ou o método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de 6-cloro-3- ((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino))ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
5. Combinação para o uso de acordo com as reivindicações 1, 3 ou 4, ou o método como definido em qualquer uma das reivindica- ções 2-4, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CSF- 1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzu- mabe ou FPAOO8.
6. Combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um ini- bidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um agente tera- pêutico adicional, caracterizado pelo fato de que é para uso no trata- mento de um câncer em um indivíduo.
7. Método para tratar um câncer em um indivíduo, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma combi- nação de um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2, um agente de ligação a CSF-1/IR, e um quarto agente terapêutico.
8. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 6, ou o método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer pancreático ou um câncer colorretal.
9. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 6 ou 8, ou o método de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO01, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF-O06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
10. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 6, 8 ou 9, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de G6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1- i)>amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
11. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 8 a 10, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CSF-1/1R é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexi- dartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
12. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 8 a 11, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de TIM-3, a inibidor de c-MET, ou um antagonista de A2aR.
13. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 8 a 12, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
14. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 13, ou o método de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
15. Combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 8 a 14, ou o método como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que o agente tera- pêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
16. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 15, ou o método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, capmatinibe, tivantinibe ou golvatinibe.
17. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 8 a 16, ou o método como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 16, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
18. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 17, ou o método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
19. Combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos, de um inibidor de TIM-3, um inibidor de c-MET ou um antagonista de A2aR, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indi- víduo.
20. Método de tratar um câncer pancreático ou um câncer colorretal em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de CXCR2 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois ou todos de um inibidor de TIM-3, inibidor de c-MET ou antagonista de A2aR.
21. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 19, ou o método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
22. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 19 ou 21, ou o método de acordo com a reivindicação 20 ou 21, carac- terizado pelo fato de que o inibidor de CXCR?2 é escolhido a partir de 6- cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino))ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hi- dróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo, danirixina, reparixina ou navarixina.
23. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, 21 ou 22, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
24. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 23, ou o método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIM-3 é MBG453 ou TSR-02.
25. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 ou 21 a 24, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
26. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 25, ou o método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivan- tinibe ou golvatinibe.
27. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 ou 21-26, ou o método como definido em qualquer uma das reivindicações 20-26, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR.
28. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 27, ou o método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o antagonista de A2aR é escolhido a partir de PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV-2034, AB928, Teofilina, Istradefilina, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
29. Combinação compreendendo um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou todos, de um inibidor de TGF-B, um TIM- 3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1b, um inibi- dor de MEK, um agonista de GITR, um antagonista de A2aR ou um agente de ligação a CSF-1/IR, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer de mama em um indivíduo.
30. Método para tratar um câncer de mama em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3 e um agente terapêutico adicional escolhido a partir de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, ou todos, de um inibidor de TGF-B, um inibidor de TIM- 3, um inibidor de c-MET, um inibidor de IL-1b, um inibidor de MEK, um agonista de GITR, um antagonista de A2aR ou um CSF-1/1R agente de ligação.
31. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 29, ou o método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
32. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 29 ou 31, ou o método de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de LAG-3 é escolhido a partir de LAG525, BMS-986016 ou TSR-033.
33. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 32, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de TGF-B.
34. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 33, ou o método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TGF-B é escolhido a partir de XOMA 089 ou freso- limumab.
35. Combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 34, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 34, caracterizado pelo fato de que o agente te- rapêutico adicional compreende um inibidor de TIM-3.
36. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 35, ou o método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIM-3 é escolhido a partir de MBG453 ou TSR-022.
37. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 36, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 36, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de c-MET.
38. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 37, ou o método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo
7IMN fato de que o inibidor de c-MET é escolhido a partir de capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119U, crizoti- nibe, tivantinibe ou golvatinibe.
39. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 38, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 38, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de IL-1b.
40. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 39, ou o método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-1b é escolhido a partir de canaquinumabe, gevo- quizumabe, Anakinra ou Rilonacept.
41. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 40, ou o método como definido em qual- quer uma das reivindicações 30 a 40, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de MEK.
42. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 41, ou o método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK é escolhido a partir de Trametinibe, Selumetinibe, AS7TO03026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PDO325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 ou G02443714.
43. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 40, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 40, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um agonista de GITR, opcionalmente em que o agonista de GITR é escolhido a partir de GWN323, BMS- 986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 ou IN- BRX-110.
44. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 40, ou o método como definido em qual- quer uma das reivindicações 30 a 40, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista de A2aR, op- cionalmente, em que o antagonista de A2aR é escolhido de PBF509 (NIR1I78), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, Vipadenant, GBV- 2034, AB928, Teofilina, Istradefylline, Tozadenant/SYN-115, KW-6356, ST-4206 ou Preladenant/SCH 420814.
45. Combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 44, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 44, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC), por exemplo, TNBC avançado ou metastático.
46. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 31 a 40, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 40, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um agente de ligação a CSF-1/IR.
47. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 46, ou o método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CSF-1/IR é escolhido a partir de MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
48. Combinação compreendendo um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR2, caracterizada pelo fato de que é para uso no trata- mento de um câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer pancreático ou câncer de mama em um indivíduo.
49. Método de tratar um câncer colorretal, um câncer de pul- mão, um câncer pancreático ou um câncer de mama em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de um inibidor de PD-1 e um inibidor de CXCR2.
50. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 48, ou o método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é escolhido a partir de PDROO1, Nivolumab, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDIO0680, REGN2810, TSR-042, PF-
06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
51. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 48 ou 50, ou o método de acordo com a reivindicação 49 ou 50, caracteri- zado pelo fato de que no inibidor CXCR?2 é escolhido a partir de 6-cloro- 3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina, danirixina, re- parixina ou navarixina.
52. Combinação para o uso, de acordo com a reivindicação 48, 50 ou 51, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 49 a 51, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR?2 é sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentano-3-ilamino)ciclobut-1-en-1- i)>amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida.
53. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 52, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR?2 é administrado duas vezes ao dia por 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, em que cada dose é de 75 mg.
54. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 52, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR2 é administrado duas vezes ao dia por 2 semanas em um ciclo de 4 semanas, em que cada dose é de 150 mg.
55. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 54, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 54, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR?2 é administrado por via oral.
56. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 55, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 55, caracterizado pelo fato de que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
57. Combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 55, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 55, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
58. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 55, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 55, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC).
59. Combinação para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 ou 50 a 58, ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 58, caracterizado pelo fato de que a com- binação adicionalmente compreende um agente de ligação a CSF-1/IR.
60. Combinação para uso ou método, de acordo com a rei- vindicação 59, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CSF-1/IR é MCS110, BLZ945, pexidartinibe, emactuzumabe ou FPAOO8.
61. Combinação para uso ou o método de acordo com a rei- vindicação 59, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110.
62. Combinação para uso ou método, de acordo com a rei- vindicação 59, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CSF-1/1R é BLZ945.
63. Combinação para uso ou método, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o inibidor, agente de ligação, agonista, antagonista ou agente tera- pêutico adicional compreende uma molécula de anticorpo.
64. Composição farmacêutica ou formulação de dose, carac- terizada pelo fato de que compreende uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes.
65. Composição farmacêutica ou formulação de doses, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer escolhido a partir de um câncer de mama, um câncer pancreático, um câncer colorretal, um melanoma, um câncer de estômago, um câncer de estômago ou um câncer de pulmão ou ER+.
66. Composição farmacêutica ou formulação de dose, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TNBC), por exemplo, TNBC avançado ou metastático.
67. Composição farmacêutica ou formulação de dose, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o câncer colorretal é um câncer colorretal MSS.
68. Composição farmacêutica ou formulação de dose, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o câncer de pulmão é NSCLC.
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