JP2014530894A - ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための新規二置換3,4−ジアミノ−3−シクロブテン−1,2−ジオン化合物 - Google Patents
ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための新規二置換3,4−ジアミノ−3−シクロブテン−1,2−ジオン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R2は、以下の構造(1)、(2)、(3)および(4)
から選択される、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(a)から(o)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)から(z)、および(aa)から(ak)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、または-R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素原子または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、-OH基、または-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)から(z)および(aa)から(ak)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13およびR14は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から独立して選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つに関する。
(式中、R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)および(3)
から選択される5員環を表し、
R3は、以下の式(a)、(b)および(d)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2NR16、-SO2R16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)。
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)
を有する、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
を表し、
R4は、以下の式(t)に相当する芳香族環
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン原子、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、芳香族環(t)上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す。
1/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
2/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
3/- メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
4/- イソプロピル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
5/- エチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
6/- メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
7/- メチル(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
8/- 2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
9/- メチル{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
10/- 6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
11/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
12/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
15/ メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
18/ (-)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
19/ メチル(-)-{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
20/ メチル(-)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-(R)-カルボキシレート
21/ (-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
22/ (-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン。
(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
10℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム16.6g(0.438mol、3当量)のジエチルエーテル100ml懸濁液に、95%の2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸19.94g (0.145mol、1当量)(市販)のジエチルエーテル100mlの溶液を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。この反応媒体を冷却し、水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加えた。この媒体をジエチルエーテルにより抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノールが14.45g得られた。収率=86%。TLC/SiO2:CH2Cl2/MeOH(95/5)、KMnO4により着色した。
2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム43.0g(0.20mol、1.6当量)のジクロロメタン400ml混合物に、(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール14.44g(0.124mol、1当量)のジクロロメタン140ml溶液を滴下して加えた。15gのセライトを加え、反応媒体を周囲温度で7時間撹拌した。反応媒体をシリカ280g上でろ過し、ジクロロメタン(4.5l)により溶出した。2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド6.0gが、黄色液体の形態で得られた(第1フラクションで77%)。2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド8.4gが、オレンジ色液体の形態で得られた(第2フラクションで54%)。収率=65%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(40/60)、KMnO4により着色した。
(5-メチルフラン-2-イル)(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
-70℃に冷却した2-メチルフラン5.0g(60mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン100ml溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液24ml(60mmol、1.5当量)を滴下して加えた。この反応媒体を撹拌し、周囲温度に2時間もどした。反応媒体を-70℃に冷却し、次に、77%の2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド6.0g(40mmol、1当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上でろ過をして蒸発させた。(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノールが5.21g得られた。収率=66%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(60/40)、KMnO4により着色。
2-[アジド-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン
(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール5.21g(26.5mmol、1当量)のトルエン90ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド8.77g(31.8mmol、1.2当量)を滴下して加えた。反応媒体を0℃に冷却し、次に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン4.75ml(31.8mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で41時間撹拌した。(不均一)反応媒体を水および酢酸エチルにより処理し、次に、沈殿させることにより分離した。有機相を1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したHPシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-200G、SpotII)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-[アジド-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-5-メチルフランが2.15g得られた。収率=37%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(80/20)、KMnO4により着色。
C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミン
10%パラジウム担持炭素(Pd/C)323mg(15重量%)の存在下、2-[アジド-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン2.51g(9.7mmol、1当量)のエタノール45ml溶液を水素大気圧で16時間撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミンが1.82g得られた。収率=96%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(60/40)、KMnO4により着色。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
3-ニトロサリチル酸30g(0.16mol、1当量)のジクロロメタン1200ml懸濁液に、塩化オキサリル42.9ml(0.50mol、3当量)を滴下して加えた。N,N-ジメチルホルムアミド30滴を加えた(大量のガスを発生、有毒な一酸化炭素蒸気を捕捉するシステムの適用)。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。反応媒体を0〜5℃に冷却し、次に、ジメチルアミンの2Nテトラヒドロフラン溶液246ml(0.49mol、3当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で2日間撹拌した。反応媒体を濃縮して乾燥し、残さを1N水酸化ナトリウム300mlに溶解した。水溶液(赤色)をジクロロメタン300mlにより3回抽出した。水性相を氷水浴中で冷却し、約50mlの6N塩酸によりpH2に調節した。混合物(黄色になった)をジクロロメタン300mlにより3回抽出した。有機相を合わせ、水250mlにより2回、次に飽和塩化ナトリウム溶液250mlにより1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、綿状の黄色固体の形態で33.5g得られた。収率=97%。
3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
エタノール70ml中の10%Pd/C3.35gの懸濁液に、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド33.5gのエタノール600ml溶液を加えた。反応媒体を、2barの水素下で一晩撹拌した。TLCおよびHPLC対照(t=0.66、M+181)。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、茶色のオイル質の固体形態で29g得られた。収率=100%。
3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
窒素下および周囲温度において、0℃に冷却した3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド28gのエタノール840ml溶液に、ジエトキシスクワレート39.7gを加えた(15分をかけて)。この反応媒体を0℃で2時間、および周囲温度で48時間撹拌した。エタノール700mlを加えた(これにより、期待生成物の沈殿物が増加する)。この固体をろ別し、周囲温度のエタノールにより洗浄して乾燥した。3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、淡黄土緑色の固体形態で36.9g得られた。収率=78%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体1および2)
メタノール100mlに高温条件下で溶解した3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1.89g(6.2mmol、1当量)に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミン1.82g(9.3mmol、1.5当量)を加えた。反応媒体を60℃で3.5時間、加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-200G、SpotII)上で、クロマトグラフィーにより分離した。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1および2への分離は、CHIRALCEL(登録商標) OD-H 5μm-250×4.6mmキラルカラム上で行った。移動相:二酸化炭素/メタノール(80/20)、流量は120ml/分。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1:保持時間は3.91分
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2:保持時間は5.08分
メトキシメチルテトラヒドロチオフェン-2-カルボキシルアミド
テトラヒドロチオフェン-2-カルボン酸46.0g(0.35mol、1.0当量)(市販)のジクロロメタン200ml溶液に、塩化チオニル32.0ml(0.44mol、1.27当量)を周囲温度で、15分かけて滴下して加えた。これ以上ガスが発生しなくなるまで、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化チオニルを真空下で留去し、残さをトルエン100mlで3回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン200mlに溶解し(solubilized)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩37.34g(0.38mol、1.1当量)を加えた。反応媒体を-10℃に冷却し、ジクロロメタン100ml中のトリエチルアミン116ml(0.84mol、2.4当量)の混合物を、(温度を5℃未満に維持しながら)1時間かけて滴下して加えた。添加後、反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次に1M塩酸水溶液250mlにより洗浄した。水相をジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせ、1Mリン酸水素ナトリウム水溶液200mlにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。メトキシメチルテトラヒドロチオフェン-2-カルボキシルアミドが、オレンジ色オイルの形態で51.0g得られた。収率=84%。
(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノン
-78℃に冷却した2-メチルフラン39.8ml(440.8mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン1l溶液に、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム176ml(440.8mmol、1.50当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に2時間もどし、次に-78℃に冷却した。メトキシメチルテトラヒドロチオフェン-2-カルボキシルアミド51.00g(291mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン400ml溶液を加え、この反応混合物を0℃で2時間放置した。反応媒体を酢酸エチル500mlにより希釈し、次に1N塩酸水溶液1lにより洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル500mlにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。得られた茶色オイルをシリカ上でろ過した(溶離液、ヘプタン/EtOAc90/10)。(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノンが、49.67g得られた。収率=87%。
(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノール
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノン30.24g(0.15mol、1.0当量)のテトラヒドロフラン300mlとメタノール50ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム6.69g(0.18mol、1.20当量)を小さな小分けにして加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。この反応媒体を酢酸エチル400mlに注ぎ入れ、次に水200mlを加えた。水相を酢酸エチルにより抽出し、次に有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノールが30.22g得られた。定量的収率。
2-[アジド-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノール30.21g(0.15mol、1.0当量)のトルエン350ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド39.3ml(0.18mol、1.2当量)、次に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン27.3ml(0.18mol、1.2当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に穏やかにもどし、次に2日間撹拌した。反応媒体を水により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせ、1Mリン酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/800G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-[アジド-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン26.95gが得られた(2種のジアステレオ異性体の混合物)。収率=79%。
C-(5-メチル-フラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン
2-[アジド-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン26.95g(0.12mol、1.0当量)のエタノール540ml溶液および10%Pd/C6.74g(25重量%)の存在下、水素大気圧で2日間、周囲温度で撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。残さを、ジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI-STD/800G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。
ジアステレオ異性体1:C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロチオフェン-2-イル]メチルアミン5.52gが得られた。収率=22%。
ジアステレオ異性体2:C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロチオフェン-2-イル]メチルアミンが13.30g得られた。収率=54%。
実施例1(ステップ6〜8)と類似の方法で、3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体1)
メタノール20ml溶液中の3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド694mg(2.28mmol、1.0当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)540mg(2.74mmol、1.2当量)との混合物を4日間、周囲温度で撹拌した。不溶性物質をろ別し、真空下50℃で乾燥した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体1)が560mg得られた。収率=54%。
メタノール40ml溶液中の3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1.29g(4.22mmol、1.0当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)1.0g(5.07mmol、1.2当量)との混合物を2日半、周囲温度で撹拌した。不溶性物質をろ別し、真空下45°Cで乾燥した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体2)1.48gが得られた。収率=77%。
ジアステレオ異性体1の鏡像異性体への分離は、CHIRALPACK(登録商標)IC μmのキラルカラム上で行った。移動相:二酸化炭素/エタノール(100/0.5)、流量は120ml/分。
ジアステレオ異性体1の鏡像異性体1:保持時間は6.1分
ジアステレオ異性体1の鏡像異性体2:保持時間は8.0分
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体への分離は、CHIRALPACK(登録商標)ADH 5μmのキラルカラム上で行った。移動相:ヘプタン/エタノール(60/40)、流量は42.5ml/分。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1:保持時間は3.6分
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2:保持時間は4.7分
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸18.51g(0.10mol、1.0当量)および塩化チオニル100mlの混合物を3時間還流した。過剰の塩化チオニルを濃縮し、次に、残さをトルエンにより2回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン250ml中に溶解した。0℃に冷却したこの混合物に、L-プロリンメチルエステル塩酸塩16.56g(0.10mol、1.0当量)、次にトリエチルアミン30.50ml(0.22mol、2.2当量)を加えた。0℃で30分、および周囲温度で1時間後、反応媒体を希釈し、1M塩酸水溶液250mlにより、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlにより洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが25.64g得られた。収率=87%。
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
10%パラジウム担持炭素7.0g(28重量%)の存在下、(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル25.0g(0.08mol、1.0当量)のメタノール250ml溶液を、水素大気下、周囲温度で4日間、撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、メタノール100mlにより洗浄した。ろ液を蒸発させた。(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが軽質オイルの形態で22.80g得られた。定量的収率。
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル20.0g(0.08mol、1.0当量)のメタノール150ml溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン21.35g(0.15mol、2.0当量)を加えた。反応媒体を50℃で3時間加熱し、濃縮した。シリカケーキ(直径15cmおよび高さ10cm)上で2lのヘプタン/酢酸エチル(2/1)、2lのヘプタン/酢酸エチル(1/2)、および2lの酢酸エチル/メタノール(95/5)により、残さを溶出した。19gの生成物が得られた。この生成物を、酢酸エチルにより溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが15g得られた。収率=53%。
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール25ml溶液中の(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル1.02g(2.70mmol、1.0当量)およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン640mg(3.24mmol、1.2当量)(ジアステレオ異性体2)の混合物を3日半、周囲温度で撹拌した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/120G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル(一組の鏡像異性体1および2)が1.01g得られた。収率=69%。
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル(鏡像異性体1および鏡像異性体2)
鏡像異性体は、溶離液が二酸化炭素/(エタノール+1%ジエチルアミン)85/15、流量が120ml/分で、CHIRALPACK ADH 5μmカラム上で分離した。
鏡像異性体1:保持時間20.9分
鏡像異性体2:保持時間33.7分
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸1.50g(8.10mmol、1.0当量)および塩化チオニル16mlの混合物を3時間還流した。次に、過剰の塩化チオニルを濃縮し、残さをトルエンにより2回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン25ml中に溶解した。0℃に冷却したこの混合物に、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル1.27g(8.10mmol、1.0当量)を加えた。反応媒体を0℃で30分間、次に周囲温度で2時間撹拌した。反応媒体を希釈し、1M塩酸溶液(100ml)、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)により洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、ろ過して蒸発させた。(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが2.12g得られた。収率=81%。
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
10%パラジウム担持炭素0.32g(15重量%)の存在下、(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル2.12g(6.55mmol、1.0当量)のメタノール40ml溶液を、水素雰囲気下、周囲温度で16時間、撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮して乾燥した。(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが、無色オイルの形態で1.87g得られた。収率=97%。
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル1.87g(0.08mol、1.0当量)のメタノール45ml溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン1.80g(0.01mol、2.0当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(200gの事前充填カラム、溶離液はヘプタン/酢酸エチルを20/80、次に0/100)上でクロマトグラフィーにより分離した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが、淡黄色の非晶質固体の形態で1.32g得られた。収率=51%。
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
メタノール25ml溶液中の(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル600mg(1.48mmol、1.0当量)およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン350mg(1.78mmol、1.2当量)(ジアステレオ異性体2)の混合物を18時間、60℃で加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(75/25)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。得られたペーストを、エチルエーテルから結晶化し、ろ過をして、真空下40℃で乾燥した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが、白色固体の形態で575mg得られた。収率=67%。
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
実施例2(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンエチルエステル塩酸塩を使用して、(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸エチルを調製した。収率=30%。
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
ジクロロメタン56ml中の3-ニトロサリチル酸3.74g(20.4mmol、1当量)およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート14.27g(30.6mmol、1.5当量)の混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン12.3ml(71.5mmol、3.5当量)の存在下、周囲温度で5分間撹拌した。(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩5.07g(30.6mmol、1.5当量)のジクロロメタン10ml溶液を滴下して加え、反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。反応媒体を、1N塩酸水溶液で3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。得られたオイルをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(800gの事前充填カラム)上でクロマトグラフィーにより分離した。
(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
10%パラジウム担持炭素390mg(10重量%)の存在下、(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル4.03g(13.63mmol、1.0当量)のメタノール50ml溶液を水素大気圧で3日間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残さをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(200gの事前充填カラム)上でクロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが黄色オイルの形態で2.65g得られた。収率=74%。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
エタノール80ml中の(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル2.64g(10mmol、1当量)および3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン2.84g(20mmol、2.0当量)の混合物を50℃で4.5時間、加熱した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。オイルをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(300gの事前充填カラム)上でクロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが、白色固体の形態で1.27g得られた。収率=34%。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール15ml溶液中の(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル463mg(1.24mmol、1当量)およびC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル]メチルアミン293mg(1.48mmol、1.2当量)(ジアステレオ異性体2)の混合物を50℃で14時間、加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したHPシリカゲル(カラムは、puriFlash PF-15SI/40G、puriFlash)上で、クロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが、黄色固体の形態で538mg得られた。収率=81%。
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1および2)を調製した。
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンメチルエステル塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を使用して、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=11%。
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンメチルエステル塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を使用して、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=7%。
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1および2)を調製した。
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミン塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を使用して、2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを調製した。収率=8%。
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミン塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を使用して、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=10%。
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミンのジアステレオ異性体1および2を調製した。
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチルアミノ酢酸メチルおよびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を使用して、{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルを調製した。収率=26%。
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチルアミノ酢酸メチルおよびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を使用して、{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルを調製した。収率=37%。
C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン
ジアステレオ異性体2(実施例2で調製)の鏡像異性体への分離は、CHIRALPACK(登録商標)ADH 5μmおよびCHIRALPACK(登録商標) AZ-H 5μmのセミ分取用キラルカラム上で行った。移動相:ヘプタン/エタノール(70/30)、流量は5ml/分。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1(-):第1溶出物
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2(+):第2溶出物
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミド
0℃に冷却した2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホニルクロリド9.55g(31mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、トリエチルアミン12.9ml(93mmol、3.0当量)およびテトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン93mlを滴下して加えた。反応媒体を0℃で3時間撹拌し、次に水で処理した。この反応媒体を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミドが、ベージュ色の固体形態で9.12g得られた。収率=93%。
3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミド9.12g(28.8mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン41ml溶液に、硫酸11ml(205mmol、1.20V)および水11mlを滴下して加えた。反応媒体を、6.5時間還流した。反応媒体を濃縮し、1N水酸化ナトリウム440mlを加えた(pH8)。この溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドが、茶色固体の形態で6.94g得られた。収率=96%。
6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
エタノール70ml中の3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド6.94g(27.7mmol、1.0当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン9.42g(55.4mmol、2.0当量)の混合物を、周囲温度で2時間撹拌した(生成物が4%形成)。この反応媒体を50℃で5日間加熱した。不溶性物質をろ別し、真空下45℃で乾燥した。6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドが、黄色固体の形態で7.67g得られた。収率=73%。
(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml溶液中の6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド500mg(1.33mmol、1.0当量)および(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン316mg(1.60mmol、1.2当量)の混合物を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、少量のメタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(ジアステレオ異性体1)が、灰白色固体の形態で615mg得られた。収率=88%。
(+)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml溶液中の6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド500mg(1.33mmol、1.0当量)および(+)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン316mg(1.60mmol、1.2当量)の混合物を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、少量のメタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。(+)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(ジアステレオ異性体2)が、灰白色固体の形態で595mg得られた。収率=85%。
(R)-テトラヒドロフラン-2-メトキシメチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸10.0g(86.1mmol、1.0当量)のジクロロメタン50ml溶液に、塩化チオニル8.0ml(110.1mol、1.28当量)を周囲温度で、15分かけて滴下して加えた。これ以上ガスが発生しなくなるまで、反応媒体を周囲温度で2時間撹拌した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化チオニルを真空下で留去し、残さをジクロロメタン50mlで3回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン50mlに溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩9.24g(94.7mmol、1.10当量)を加えた。反応媒体を0℃に冷却し、ジクロロメタン50ml中のトリエチルアミン27.5ml(207.0mmol、2.40当量)の混合物を、(温度を5℃未満に維持しながら)90分かけて滴下して加えた。添加後、反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次に1M塩酸水溶液250mlにより洗浄した。水相をジクロロメタン50mlにより抽出した。有機相を合わせ、飽和リン酸水素ナトリウム水溶液50mlにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(R)-テトラヒドロフラン-2-メトキシメチルカルボキサミドが、オイルの形態で8.5g得られた。収率=62%。
(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノン
-78℃に冷却した2-メチルフラン19.5ml(215.6mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン550ml溶液に、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム87ml(215.6mmol、1.50当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に2時間もどし、次に-78℃に冷却した。(R)-テトラヒドロフラン-2-メトキシメチルカルボキサミド22.88g(143.7mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン200ml溶液を加え、この反応混合物を0℃で2時間放置した。反応媒体を酢酸エチル200mlにより希釈し、次に1N塩酸水溶液300mlにより洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル200mlにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。得られた茶色オイルをシリカ上でろ過した(溶離液、ヘプタン/酢酸エチルを90/10)。(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノンが17.72g得られた。収率=68%。
(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノール
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノン9.00g(49.9mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン100ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム2.27g(59.9mmol、1.20当量)を少量の小分けにして加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。この反応媒体を酢酸エチル200mlに注ぎ入れ、次に水100mlを加えた。水相を酢酸エチルにより抽出し、次に有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノールが8.10g得られた。収率=92%。
2-((R)-アジドテトラヒドロフラン-2-イルメチル)-5-メチルフラン
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノール8.40g(46.1mmol、1.0当量)のトルエン300ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド11.9ml(55.3mmol、1.2当量)、次に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン8.3ml(55.3mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に穏やかにもどし、次に24時間撹拌した。反応媒体を水により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせ、1Mリン酸二水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(90/10)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/300G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-((R)-アジドテトラヒドロフラン-2-イルメチル)-5-メチルフランが6.0g得られた(2種のジアステレオ異性体の混合物)。収率=63%。
C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミン
2-((R)-アジドテトラヒドロフラン-2-イルメチル)-5-メチルフラン6.00g(29.0mmol、1.0当量)のメタノール250ml溶液を、10%Pd/C600mg(10重量%)の存在下、水素大気圧で5日間、周囲温度で撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。残さを、ジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI-STD/300G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミンが4.6g得られた(2種のジアステレオ異性体の混合物)。収率=70%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
メタノール100ml溶液中の3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド4.5g(14.7mmol、1.0当量)およびC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミン2.7g(14.7mmol、1.0当量)の混合物を50℃で一晩撹拌した。反応媒体を蒸発させてシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)によって精製し、ヘプタン/ジクロロメタン混合物(75/25)から再結晶した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが5.6g得られた。収率=54%。
粗製((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メタノール2.67g(12.5mmol、1当量)のトルエン40ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド4.15g(15.0mmol、1.2当量)を滴下して加えた。反応媒体を0℃に冷却し、次に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン2.2ml(15.0mmol、1.2当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で42時間撹拌した。反応媒体(不均一)を沈殿によって分離して水により処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、1Nリン酸二水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/200G、Spot II、次にRediSep Rf Gold 40g、Spot II)上でクロマトグラフィーにより分離した。
3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール87ml溶液中の3-アミノピリジン-2-オール1.82g(16.5mmol、1当量)および3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン3.6ml(24.8mmol、1.5当量)(3.6ml、24.8mmol)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、次に沈殿物を形成させながら50℃で3日間加熱した。沈殿物の沈降(fall)を促進するため、エタノールを加え、この沈殿物をろ別してジエチルエーテルにより洗浄し、真空下45℃で乾燥した。3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、茶色固体の形態で3.47g得られた。収率=90%。
3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール20ml溶液中の3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン500mg(2.1mmol、1.0当量)およびC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミン505mg(2.6mmol、1.2当量)の混合物を50℃で18時間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash PF-15SI/40G、puriFlash)上で、前記析出物と共にクロマトグラフィーにより分離した。固体を少量のジエチルエーテルに溶解し、ろ過をして真空下45℃で乾燥した。3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、灰白色固体の形態で、610mg得られた。収率=74%。
3-メトキシ-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
実施例16(ステップ1)と類似の方法で、3,4-ジメトキシ-シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを使用して、3-メトキシ-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=50%。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
実施例16(ステップ2)と類似の方法で、3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=90%。
2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
2,6-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸10.0g(42.4mmol、1当量)の塩化チオニル50ml溶液を2時間還流した。反応媒体を濃縮し、トルエンで共蒸発させた。残さをテトラヒドロフラン35mlに溶解し、次にジメチルアミンのテトラヒドロフラン48ml溶液を滴下して加えた。周囲温度で20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルも同様に加えた。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、黄色オイルの形態で11.36g得られた。定量的収率。
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
0℃に冷却した水素化ナトリウム7.16g(179.01mmol、4.3当量)のテトラヒドロフラン250ml懸濁液に、水3.2ml(177.6mmol、4.2当量)および2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド11.04g(41.96mmol、1.0当量)(41.96mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン溶液130.00mlを加えた。10分後、この反応媒体を周囲温度で19時間撹拌した。反応媒体を1N塩酸水溶液により加水分解し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さ(11.82g)をシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルについて、酢酸エチルを40%から80%まで、150ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、黄色固体の形態で6.10g得られた。収率=59%。
6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド5.96g(24.4mmol、1当量)のメタノール100ml溶液を、酸化白金水和物0.58gの存在下、水素大気圧で3時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。得られた溶液を、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン8.0g(48.8mmol、2当量)のメタノール50ml溶液に滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液はヘプタン/アセトンについて、アセトンを50%から100%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、ベージュ色固体の形態で4.42g得られた。収率=54%。
(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
メタノール50ml中の(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(実施例10のステップ1において調製した鏡像異性体1)560mg(2.83mmol、1.2当量)および6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド800mg(2.36mmol、1当量)の混合物を50℃で23時間加熱した。メタノールを留去し、残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さ(0.90g)をシリカゲル(120gの事前充填カラム、溶離液は、ジクロロメタン/メタノールについて、メタノールを0%から10%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが、茶色固体の形態で530mg得られた。収率=45%。Mp=153〜154℃。
2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾール
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホニルクロリド3.0g(9.73mmol、1.0当量)(市販?)のテトラヒドロフラン45ml溶液に、トリエチルアミン1.62ml(11.68mmol、1.2当量)、続いて1-メチルピペラジン1.20ml(10.71mmol、1.1当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で2時間撹拌した。水を加え、この反応媒体を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾールが、粘着性のある茶色発泡体の形態で、3.57g得られた。収率=98%。
6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノール
2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾール3.56g(0.01mol、1.0当量)の1,4-ジオキサン15ml溶液に、水4.3mlで希釈した硫酸4.27ml(0.08mol、1.20V)を滴下して加えた。反応媒体を、6.5時間還流した。反応媒体を濃縮し、1N水酸化ナトリウムを加えた(pH7になるまで)。この溶液をジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。酢酸エチル/ジクロロメタン95/5の溶離液で、得られた残さをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノールが、濃厚な茶色オイルの形態で2.0g得られた。収率=68%。
3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン
6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノール1.98g(6.5mmol、1当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン2.20g(48.8mmol、2当量)の混合物をエタノール20ml溶液に入れた。この反応媒体を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、エタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、黄色固体の形態で2.05g得られた。収率=74%。
(-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール20ml中の(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(実施例10のステップ1において調製した鏡像異性体1)280mg(1.4mmol、1.2当量)および3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン500mg(1.16mmol、1当量)の混合物を50℃で20時間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタンに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをジクロロメタン/メタノール(98/2)で溶出したシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、茶黄色固体の形態で、410mg得られた。収率=61%。
CXCR1およびCXCR2受容体について、本発明の化合物のインビトロ親和性を受容体活性化タイプ後のβ-アレスチン動員の機能試験を測定した。
細胞におけるカルシウム流入の測定:実験は、Molecular Devices社からのFLIPR TETRA(登録商標)プラットフォームで行った。基底レベルを読み取った後、対象とするケモカイン受容体を発現する細胞に本化合物を加え、アゴニスト活性が10秒で読み取った。10分間さらにインキュベート後、該化合物がアンタゴニスト活性を示すかどうかを検出するために、参照アゴニストを使用してAC80に相当する当量濃度により細胞を活性化した。
CXCR2アンタゴニストの半解離定数(half-dissociation constant)の決定は、以前に記載されたβ-アレスチン動員のインビトロモデルに基づいた。「PathHunter HEK293-CXCR2」細胞(DiscoveRx Corporation社)を、100μl/ウェルのOptiMEM培養培地-1%FCS中、20 000細胞/ウェル(96-ウェルフォーマット中)で一晩播種した。アンタゴニストまたはビヒクルにより、37℃-5%CO2で1時間の事前インキュベートを行った。次に、細胞を100μl/ウェルのOptiMEM培養培地-1%FCSにより3回洗浄し、次に、細胞を37℃-5%CO2で、様々なインキュベート(0時間-0.5時間-6時間-12時間-24時間)を行った。次に、細胞を、37℃-5%CO2で4nMのCXCL8により1.5時間刺激した。PathHunter検出試薬(DiscoveRx Corporation社)を50μl/ウェルの比で加えた。周囲温度で60分間のインキュベート後、β-アレスチン-CXCR2相互作用中に相補されるβ-ガラクトシダーゼによる基質の加水分解によって発光された蛍光を、Envision Multilabel Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences社)により0.3秒/ウェルで測定した。データは、XLFit4利用ソフトウェア(IDBS)を使用して非線形曲線手順により解析し、IC50値を決定した。半解離の時間は、アンタゴニストの飽和濃度において、タイプy=(A*(1-exp(((-1)*B)*x)))(式中、x=時間であり、y=正規化済み蛍光度)の回帰式に基づいて決定した。
肝ミクロソーム(Becton Dickinson社)を、反応培地中、0.5mg/mlのタンパク質濃度でインキュベートした。
ヒト肝細胞は、24-ウェルプレート中に、Biopredicにより供給された。この肝細胞を48時間培養に順応させた後、0.1%ウシ血清アルブミン含有処理培地に入れ、本化合物を1μM(0.1%DMSO)で試験した。
Claims (9)
- 以下の一般式(I)に相当する二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物
R1は、水素原子またはメチルを表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)、(3)および(4)
から選択される、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(a)から(o)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)から(z)、および(aa)から(ak)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、または-R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2NR16、-SO2R16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素原子または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、-OH基、または-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)から(z)および(aa)から(ak)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13およびR14は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から独立して選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一の窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つ。 - 上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)および(3)
から選択される5員環を表し、
R3は、以下の式(a)、(b)および(d)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)
を有する、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
を表し、
R4は、以下の式(t)に相当する芳香族環
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン原子、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、芳香族環(t)上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 有効量の請求項1に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される溶媒または支持体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、または請求項4に記載の医薬組成物。
- α-ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物、または請求項4に記載の医薬組成物。
- 好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人における呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、移植後拒絶反応、嚢胞性線維症および皮膚がんを含む群からなる疾患の処置に使用するための、請求項6に記載の化合物または医薬組成物。
- 好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡および酒さなどの皮膚疾患の処置に使用するための、請求項6に記載の化合物または医薬組成物。
- 以下を含むリストから選択される、請求項1に記載の化合物。
1/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
2/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
3/- メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
4/- イソプロピル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
5/- エチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
6/- メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
7/- メチル(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
8/- 2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
9/- メチル{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
10/- 6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
11/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
12/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
13/- 3-(3,4-ジオキソ-2-{[フェニル(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
14/- 3-(2-{[((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
15/ メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
16/ 3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
17/ 3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)-メチル]-アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
18/ (-)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
19/ メチル(-)-{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
20/ メチル(-)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-(R)-カルボキシレート
21/ (-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
22/ (-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン。
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