PT2771329E - Novos compostos di-substituído de 3,4-diamino-3- ciclobuteno-1,2-diona para uso no tratamento de doenças mediadas por quimiocinas - Google Patents

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methyl
methylfuran
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Boiteau Jean-Guy
Musicki Branislav
Aubert Jerôme
Rossio Patricia
Schuppli-Nollet Marlene
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Galderma Res & Dev
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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS COMPOSTOS DI-SUBSTITUÍDO DE 3,4-DIAMINO-3-CICLOBUTENO—1,2-DIONA PARA USO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS
MEDIADAS POR QUIMIOCINAS
Campo de invenção: A presente invenção refere-se a novos compostos de di-substituído 3,4-diamino-3-ciclobuteno-l,2-diona, para as composições farmacêuticas contendo estes compostos e também à utilização destes compostos e destas composições para o tratamento de doenças mediadas por quimiocina.
Estado da técnica anterior à invenção:
As quimiocinas ou citocinas são pequenas proteínas solúveis. Seu papel mais conhecido é a atração das células imunológicas do sistema e o controlo do estado de ativação das referidas células. Todas as quimiocinas desempenham as suas funções através da ligação a recetores acoplados à proteína G. Algumas quimiocinas são consideradas pró-inflamatórias. A secreção destas quimiocinas pode ser induzida durante a resposta imunitária, a fim de promover a chegada de células do sistema imunitário a um foco infecioso.
Existem dois tipos de quimiocinas: quimioquinas pro-inflamatórias e quimiocinas constitutivas.
As quimioquinas pro-inflamatórias (ou "indutíveis") são produzidas em locais de inflamação por células do tecido ou leucócitos que se infiltraram, após o contacto com um agente patogénico.
As quimiocinas constitutivas (ou "homeostáticos") são produzidas nos órgãos linfoides e em certos órgãos não linfoides, tais como a pele e as membranas mucosas. Regulam o tráfico de linfócitos e à localização dos linfócitos dentro destes órgãos durante a linfopoiese, mas também para a manutenção da vigilância imunológica. A nomenclatura destes recetores de quimiocina é baseada no grupo de quimiocinas ao qual pertence o seu ligando. Assim, os recetores correspondentes às quimiocinas CXC do grupo são, por exemplo, chamadas de CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, etc, e os recetores correspondentes às quimiocinas CC do grupo são, por exemplo, chamadas de CCR1, CCR2, CCR3, etc. Estes recetores têm uma estrutura terciária semelhante, e que estão acoplados a uma proteína G: eles são, portanto, parte da superfamília de GPCR (Recetores Acoplados às Proteínas). A interleucina-8 ou IL-8 (também conhecida como CXCL-8) é um membro da família quimioquina CXC, que desempenha um papel essencial no recrutamento dos neutrófilos para o local da inflamação. Dois recetores CXCR1 e CXCR2, são conhecidos por serem especificamente ativados por IL-8. Enquanto CXCR2 se liga com forte afinidade a IL-8 e às quimioquinas relacionadas, tais como CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 e CXCL1, CXCR1 liga-se apenas a IL-8. Níveis elevados de IL-8 e de quimiocinas relacionadas (CXCL5, CXCL2 & CXCL1) foram descritas nas lesões de acne inflamatória (J Invest Dermatol 2006; 126:1071-9; Am J Pathol 2005; 166 (6) : 1691-9; Diagn Pathol 2007 Jan 30; 2: 4) .
As primeiras indicações demonstrar a expressão de CXCR2 em acne inflamatória (Trivedi et ai J. Invest Dermatol 2006 126 (5): 1071-9). Assim, os antagonistas duplos de CXCR1 e CXCR2 podem tornar possível a rápida redução dos efeitos nocivos da resposta inflamatória mediada por IL-8.
Pedido de patente WO 02/083624 (Schering/Pharmacopeia) divulga compostos de 1,2-ciclobutenodiona capazes de modular a atividade de recetores de quimiocinas CXC de tipo mais particularmente substituído, e mais particularmente a atividade dos recetores CXCR1 e CXCR2. Entre estes compostos, o composto SCH-527123 (correspondente ao Exemplo 1 360,3 na página 281), também chamado Navarixin, está em vias de ser desenvolvido (Fase II) para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (ou COPD). Este composto também tem sido o objeto de estudos de fase II na asma e na psoríase, mas estes desenvolvimentos foram interrompidos.
Sabe-se atualmente que muitas patologias de tipo inflamatório são mediadas por quimiocinas. No entanto, existe uma necessidade, que ainda não foi satisfeita até à data, para tratar o componente inflamatória das patologias de interesse no campo da dermatologia, por exemplo, acne, rosácea ou, alternativamente, dermatoses neutrofílicas, em particular da psoríase.
Da mesma forma, a promessa de obtenção de novas terapias eficazes para o tratamento de doenças mediadas por quimiocinas usando antagonistas dos recetores de quimiocinas não foi cumprida. Na verdade, vários estudos clínicos falharam na fase II. Uma das razões pelas quais podem explicar estas falhas é a sobreposição dos efeitos biológicos das diferentes quimiocinas induzidas numa situação patológica. Até à data, o objetivo do processo de descoberta de fármacos padrão é identificar moléculas que tenham como alvo um recetor específico, sem um efeito alvo fora. Esta abordagem é, sem dúvida, não é o mais adequado para o tratamento de doenças inflamatórias complexas. Um número crescente de abordagens parecem favorecer a busca de moléculas antagonistas com um amplo espectro de acção (compostos promíscuas), o referido abordagens provando assim, possivelmente, a ser mais eficaz no tratamento de doenças complexas e multifactoriais (Franz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 2005 Oct 13; 437 (7061) :942-3; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK . Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9).
Quando isso acontece, o reguerente descobriu novos compostos gue não só têm uma atividade antagonista em relação aos recetores de CXCR1 e CXCR2 tipo, mas também uma atividade antagonista forte com relação a recetores de guimioguinas, em particular os recetores CCR6 e CXCR3. Estes compostos novos exibem uma surpreendentemente polifarmacologia, o que os torna de interesse adicional em comparação com os compostos já conhecidos no tratamento de patologias mediadas por guimiocinas, e, mais particularmente, as patologias de tipo dermatológico.
Além disso, estes novos compostos exibem uma estabilidade hepática gue é muito mais baixa do gue a dos compostos já descritos, capazes de bloguear a ativação dos recetores CXCR1 e CXCR2, por exemplo, o composto SCH-527123. Esta propriedade particular, proporciona a vantagem de ter novo composto gue, surpreendentemente, tem um perfil gue é mais adequado para o tratamento tópico de patologias de tipo dermatológico. Na verdade, sua instabilidade hepática leva a uma baixa, ou mesmo zero, a exposição sistémica, e os efeitos colaterais, portanto, limitadas.
Outra particularidade dos compostos descritos na presente invenção é a sua constante de dissociação em relação aos recetores CXCR1 e CXCR2 de tipo, dito constante sendo muito mais baixa do que a dos compostos descritos no pedido de patente WO 02/083624, por exemplo, SCH-527123. Com efeito, a molécula de SCH-527123 tem sido descrito como tendo um tempo de dissociação de cerca de 22 h (de dissociação pseudo-irreversivel) (caracterização farmacológica de SCH 527123, um potente alostérica CXCR1/CXCR2 Antagonista JPET 322: 477-485, 2007), enquanto os tempos de dissociação dos compostos da presente invenção são muito mais curtos.
Exemplos na literatura mostram que a rápida dissociação de antagonistas promove uma diminuição da sua toxicidade. Isto foi descrito para os antagonistas dos recetores da dopamina D2 (Am J Psychiatry (2001) 158 (3): 360-369), e de N-metil-D-aspartato (NMDA) (Nat Rev droga Disco (2006) 5 (2) : 160-170) e também para fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (Lett Drug Des Discov (2006) 3 (8) : 569-574 e Pharm Med (2008) 22 (1): 23-34). De facto, um longo tempo de dissociação, pelo contrário, tem uma tendência para induzir efeitos adversos. Com tempos de dissociações rápidos, os compostos de acordo com a invenção, por conseguinte, apresentam efeitos secundários reduzidos.
Sumário da invenção:
Um primeiro objeto de acordo com a invenção refere-se a novos compostos de di-substituido 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona correspondente de fórmula geral (I) abaixo:
e também os seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, para o qual os substituintes Rl, R2, R3 e R4 são como definido a seguir na descrição pormenorizada da invenção.
Um segundo objeto de acordo com a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto que corresponde à fórmula geral (I), ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um dos seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos, em combinação com um solvente ou suporte farmaceuticamente aceitável.
Um terceiro objeto de acordo com a invenção refere-se a um composto ou uma composição farmacêutica tal como descrito acima, para utilização como um medicamento.
Um quarto objeto de acordo com a invenção refere-se a um composto ou uma composição farmacêutica tal como descrito acima, para utilização no tratamento de doenças mediadas por quimiocinas.
Um quinto objeto de acordo com a invenção refere-se a um composto ou composição farmacêutica tal como descrito acima, para utilização no tratamento de doenças do grupo compreendendo dermatoses neutrofilica, e em particular da psoriase, dermatite atópica, acne, rosácea, asma, pulmonar obstrutiva crónica doenças, doenças respiratórias em adultos, artrite, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, rejeição de transplante, fibrose cística e cancro de pele.
Descrição detalhada da invenção:
Salvo indicação em contrário, entende-se a toda a descrição e reivindicações.
Estas definições aplicam-se independentemente do se um é termo utilizado sozinho ou dentro combinação com outros termos. Assim, por exemplo, a definição do termo "arilo" aplica-se tanto a "arilo" como tal e para a parte "arilo" do termo "ariloxi". "Alquilo" denota uma linear ou ramificado, saturado hidrocarboneto à base de cadeia dos quais o número de átomos de carbono especificado.
Quando o número de carbono átomos não é especificada, isto significa que a cadeia alquilo contém de 1 a 20 átomos de carbono.
Os radicais alquilo preferidos contêm de 1 a 12 átomos de carbono, e aqueles que são ainda mais preferidos contêm de 1 a 6 átomos de carbono dentro a cadeia. "Alcoxi" significa um átomo de oxigénio substituído com um radical alquilo como anteriormente definido. Exemplos de alcoxi radicais incluem radicais metoxilo, etoxilo, n-propoxi, isopropoxi e n-butoxi. "Arilo" significa um monocíclico ou policíclico (2 a 3 anéis) sistema cíclico aromático compreendendo de 6 para 14 átomos de carbono, e de preferência de 6 a 10 carbono átomos. A título de exemplos de radicais arilo, pode ser feita menção dos radicais fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, antracenilo e fluorenilo. "Heteroarilo" significa um monocíclico ou policíclico (2 a 3 anéis) sistema aromático compreendendo de 5 a 14 átomos cíclicos, de preferência de 5 a 10 átomos cíclicos, em que um ou mais do átomos cíclicos representa (m) um ou mais (de 1 a 5) heteroátomo (s) escolhido a partir do grupo que compreende azoto, oxigénio e enxofre. O heteroarilo preferido contém 5 ou 6 átomos cíclicos ela 3 heteroátomos. o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de a raiz heteroaril significa que pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre é, respectivamente, presente no anel.
Um átomo de azoto de um heteroaril pode ser opcionalmente oxidado N-óxido. A título de exemplos de heteroarilos adequados, pode ser feita menção do seguinte heteroarilos: piridilo, pirazinilo, furanoilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [ 1,2 — a] piridinilo, imidazo [2,1-b] tiazolilo, benzofurazanilo,indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4 triazinilo e benzotiazolilo. "Arilalquilo" indica um radical de que as partes arilo e alquilo são como definidos acima. A título de exemplos de arilalquilo, pode ser feita menção de benzilo, fenetilo e radicais naftalenilmetil. A ligação e a estrutura à qual ele está ligado é através do radical alquilo. "Heteroarilalquilo" significa um radical de que as partes heteroarilo e alquilo são como definidos acima. A título de exemplos de heteroarilalquilo, pode ser feita menção de piridilmetilo, piridiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, e pirazolilmetilo radicais pirazoliletilo. A ligação à estrutura à qual ele está ligado é através do radical alquilo. "Cicloalquilo" significa um sistema cíclico base de hidrocarboneto não aromático, tendo de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência de 5 a 10 átomos de carbono, e a partir de um a três anéis.
Os radicais cicloalquilo preferidos conter de 5 a 7 átomos cíclicos. A título de exemplos de radicais cicloalquilo, pode ser feita menção de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo e adamantilo radicais. "Cicloalquilalquilo" significa um radical de que as partes alquilo e cicloalquilo são tal como definidos acima. A título de exemplos de cicloalquilalquilo, pode ser feita menção de ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexiletilo, norbornometil e radicais adamantilmetilo. A ligação à estrutura à qual ele está ligado é através do radical alquilo. "Heterocicloalquilo" significa um sistema cíclico base de hidrocarboneto não aromático, tendo de 4 a 10 átomos de carbono, de preferência de 5 a 10 átomos de carbono, e a partir de um a três anéis, e compreendendo de um a três heteroátomos escolhidos a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre.
Os radicais preferidod cicloalquilo hetero contêm 5 a 7 átomos cíclicos. A título de exemplos de radicais cicloalquilo hetero, pode ser feita menção de tetra-hidrofuranoilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiranilo e 7-oxabiciclo [2.2.1] heptanilo radicais. "Fluoroalquilo" significa um radical como anteriormente definido, substituído com um ou mais átomos de flúor alquilo. A título de exemplos de radicais fluoroalquilo, podem citar-se os radicais de fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo. "Perfluoroalquilo" significa um radical alquilo como definido anteriormente, em que cada átomo de hidrogénio foi substituído com um átomo de flúor. A título de exemplos de radicais perfluorados, pode ser feita menção de trifluorometilo e pentafluoroetilo radicais.
Assim, um primeiro objeto de acordo com a invenção refere-se a novos compostos de di-substituido 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona correspondente de fórmula geral (I) abaixo, ou um dos seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis:
RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, escolhido a partir das estruturas (1), (2), (3) e (4) a seguir:
em que R5, R 7a, X e X 'tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a) a (o) a seguir:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis (A) a (o) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (AK) abaixo:
em que R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, - CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, R172 -NR16C0 ou C02R16, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, 0 R8 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical -OH, -SH ou um, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02-NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo radical R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo radical alquilo, alcoxilo, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, - S02R16, S02 -NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático selecionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 e R14 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, e um grupo radical alquilo, -CF3, -0CF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, -S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo -CH2-COOR18 em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que Ri 8 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto.
Numa forma de realização preferida de acordo com a invenção, os compostos, e também a sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes compostos, correspondem à fórmula geral acima referida (I) em que: RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel de cinco membros seleccionado a partir das estruturas (1), (2) e (3) abaixo:
em que R5, R 7a, X e X 'tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a), (b) e (d) abaixo:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis de (a) , (b) e (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel de tais grupos R7; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (Z), (AD) , (AG) e (ah) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll, R12, R13 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical fluoroalquilo ou perfluoroalquilo que compreende de 1 a 5 átomos de carbono, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, S02-NR16, S02-R16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou -C02R16, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, 0 R8 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo -OH, -SH, -C0NH0R1 6, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02 -NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo radical R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo radical alquilo, alcoxilo, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -S02-NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou - C02R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático selecionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (z), (aD), (AG) e (ah) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 é escolhido a partir do grupo consistindo de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, e um grupo radical alquilo, -CF3, -0CF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16C0NR16R17, -NR16COR17, NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, -SO 2R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo -CH2-COOR18 em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que RI 8 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto.
Em mais uma forma de realização particularmente preferida de acordo com a invenção, os compostos, e também a sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes compostos, correspondem à fórmula geral acima referida (I) em que:
Ri representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, tendo a estrutura (1) abaixo:
em que R5 e X têm o significado dado a seguir, R3 representa um anel heteroaromático correspondente com a fórmula (d) abaixo:
em que R7, Y e Z têm o significado dado a seguir, sendo especificado que o anel (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 ser no máximo igual ao número átomos de substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático correspondente com a fórmula (t) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll e R12 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, - CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02R16, 0 R8 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo radical R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo radical alquilo, alcoxilo, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, -S02 RI6, -S02-NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto no anel aromático (t), eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une, um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou um anel heterocicloalquilo, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo -CH2-COOR18 em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possivel que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que RI 8 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto.
Entre os compostos que são mais particularmente preferidos, pode mencionar-se, por exemplo, dos escolhidos a partir da lista que compreende: 1/— 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (2- metiltetrahidrofurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida 2/- 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 3/- metil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 4/- isopropil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 5/- acetato (S)-1-[ 2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 6/- metil (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 7/- metil (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 8/- 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrotiofeno-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 9/- metil { [2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetate 10/- 6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzenesulfonamide 11/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(R)- (5-metilfurano-2- il)tetrahidro-furano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 12/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidro-furano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 15/metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 18/(-)-2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 19/metil (-)- { [2-hidroxi-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino)benzoil]metilamino}acetate 20/metil (-)-l-[2-hidroxi-3-(2-{ [((S)-5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino)benzoil]pirrolidina-2-(R)-carboxilato 21/ (-)-6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [ ( (S) — 5 — metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4- dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 22/(-)-3-[4-chloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilamino]-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona.
Um segundo objeto de acordo com a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto que corresponde à fórmula geral (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tal como descrito acima, em combinação com um dissolvente ou suporte farmaceuticamente aceitável.
Um terceiro objeto de acordo com a invenção refere-se aos compostos que correspondem à fórmula geral (I), e também os seus sais, solvatos ou hidratos do mesmo, ou então uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto que corresponde à fórmula geral (I), ou de um dos seus sais f armaceut icamente aceitáveis ou um dos seus solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso como um medicamento.
Um quarto objeto de acordo com a invenção refere-se aos compostos que correspondem à fórmula geral (I), e também os seus sais, solvatos ou hidratos do mesmo, ou então uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto que corresponde à fórmula geral (I), ou de um dos seus sais f armaceut icamente aceitáveis ou um dos seus solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de doenças mediadas por a-quimiocina.
Um quinto objeto de acordo com a invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças mediadas por a-quimiocina usando um composto correspondente à fórmula geral (I), e também os seus sais, solvatos ou hidratos do mesmo, ou então uma composição farmacêutica que compreende uma eficaz quantidade de um composto que corresponde à fórmula geral (I), ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um dos seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos. A título de exemplos doenças mediadas pela a-quimiocina, pode ser feita menção de dermatoses neutrofílica, em particular, a psoríase, a dermatite atópica, a acne, a rosácea, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças respiratórias em adultos, artrite, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn doença, rejeição de transplante, fibrose cística e cancros de pele. 0 termo "dermatoses neutrofílica" pretende significar, no sua sentido mais amplo, síndrome de Sweet, " hidradenite écrina", síndrome SAPHO, Síndrome de Sneddon Wilkinson, pioderma gangrenoso, eritema elevatum duitinum, psoríase, psoríase comum, psoríase pustulosa, palmoplantarpustulose, exantemática pustulose (PEGA), pustulose com vasculite, pustulose acro da infância, doença de Behçet, e também certas doenças bolhosas tais como herpes derivada na forma de dermatite, dermatoses neutofilica IgA, intraepidermal pustulosa IgA, penfigóide bolhoso, pênfigo IgA, vasculite, Síndrome Leroy Reiter Fiellinger, pustulose do couro cabeludo, acrodermatite contínua de Hallopeau e dermatose relacionado a linfadenopatia angio-imunoblástica, com dismielopoiese induzida por ciclofosfamida com anticorpos p-ANCA.
Numa forma de realização preferida de acordo com a invenção, o composto ou a composição farmacêutica acima referida é usada no tratamento de doenças da pele, tais como dermatoses neutrofílica, em particular, a psoríase, dermatite atópica, acne e rosácea.
Outro aspecto da invenção relaciona-se com a utilização de um composto que corresponde à fórmula geral (I), e também os seus sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos, ou então a utilização de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto que corresponde à geral fórmula (I), ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um dos seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou os hidratos destes compostos, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças do grupo compreendendo dermatoses neutrofilica, em particular, a psoríase, a dermatite atópica, a acne, rosácea, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças respiratórias em adultos, artrite, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn e cancros de pele.
As composições de fórmula geral (I) da presente invenção são preparados de acordo com uma ou mais das vias de síntese, tal como descrito abaixo ou como surgem a partir dos vários exemplos de preparação indicados a seguir de uma maneira não limitativa. A via geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula (III) é ilustrada no Esquema 1. 0 tratamento sequencial dos intermediários alquilo esquarato (A) com as aminas R'2-NH2 e R'3-NH2 dá os compostos de fórmula (III) . Na fórmula (A), R'l representa um grupo alquilo Cl -C6, de preferência metilo ou etilo. A reação é levada a cabo num solvente inerte e polar (ou numa mistura de solventes), tal como etanol, metanol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida ou acetonitrilo. As aminas R'2-NH2 e R'3-NH2 podem ser utilizados como bases livres ou na forma de sal. As reacções podem ser levadas a cabo na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio e a 25 °C ou de preferência a altas temperaturas de 50- 80 °C. O tempo de reação está geralmente compreendido entre 1 hora e 72 horas, de modo a ter uma conversão completa.
As aminas R'3-NH2 da fórmula (IX) são preparados de acordo com o esquema 2 a partir de reagentes comerciais, utilizando métodos bem conhecidos dos peritos na arte, descrito nos manuais de síntese orgânica, por exemplo, " Comprehensive Organic Functional Group Transformation» Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998 .
Os álcoois primários (IV) [em que X e R têm o mesmo significado que X e R5, respectivamente, acima para os compostos de fórmula geral (I)] são oxidados em aldeídos de fórmula (V) sob as condições de Swern (Mancuso, AJ ; Huang, S. L.;- Swern, D. (1978) "Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonils by dimetil sulfoxide "activated" by oxalil chloride" J. Org. Chem. 43 (12), 2480-2482) ou com clorocromato de piridinio. O aldeído de fórmula (V) é sucessivamente tratado com um arilo ou heteroarilo reagente de Grignard ou com um derivado litiado para dar um álcool secundário de fórmula (VI) . As azidas correspondentes (VII) são preparados a partir dos álcoois (VI), quer convertendo-os em mesilatos (VIII), que são posteriormente tratados com azidas de metal (por azida exemplo de sódio), ou, convertendo-os diretamente na azida após o tratamento com azida de difenilfosforilo (DPPA). A azida (VII) é finalmente reduzido para a amina correspondente (IX) com hidrogénio na presença de vários catalisadores (por exemplo, paládio em carvão activado), ou por tratamento com trifenilfosfina seguido de hidrólise dos intermediários imidophosphorane (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty years of staudinger reaction", Tetrahedron 37 (3), 437).
Alternativamente, as aminas primárias R'3-NH2 da fórmula (IX) pode ser preparado de acordo com o esquema 3 a partir de ácidos comerciais (X) [em que X e R têm o mesmo significado que X e R5, respetivamente, acima para os compostos de Geral fórmula (I)], convertendo-os em amidas de Weinreb (XI) (em Nahm, S.; Weinreb (XI) (Nahm, S.; Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-metilamides as effective acilating agents", Tetrahedron Letters 22, 3815),, os quais, após a reação com arilo ou heteroarilo de Grignard reagentes ou com derivados de arilo ou heteroarilo litiado dar as cetonas (XII) que pode ser reduzido para álcoois secundários (VI).
Seguindo os passos descritos no esquema 2, o álcool (VI) é opcionalmente convertido na amina R'3-NH2 da fórmula (IX). 0 quiral R'3-NH amina primária 2 que tem a estrutura (XV) também pode ser preparado de acordo com o Esquema 4 por condensação do enantiomericamente puro 2-metil-2-propanossulfinamida (terc - butanoesulfinamida, sulfinamida de Elman: Liu, G. et ai., J. Am. Soe. Chem. 1997,119, 9913) com o aldeido (IV) sob condições suaves. Esta reação fornece os terc iminas-butanossulfonilo (XIII). 0 grupo terc-butanossulfonilo activa as iminas para a adição dos reagentes de Grignard e serve como um importante grupo director quiral para dar os produtos (XIV) com elevada diastereo-selectividade. A desprotecção do grupo terc-butanossulf onilo sob condições moderadamente ácidas origina a amina quiral (XV).
Os derivados de amida de ácido 3-amino-salicílico de fórmula (XVIII) são preparados de acordo com o esquema de 5a/a partir de ácido 3-nitrossalicilico (XVI), utilizando condições padrão de acoplamento peptídico (Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron, Volume 60 (11), 2447-2467, Han, S.~ Y.;Kim, Y.-A.),, seguido por redução do grupo nitro a um grupo amino com hidrogénio na presença de um catalisador apropriado (por exemplo, paládio sobre carvão activado). 0 derivado de (XVIII), em seguida, reage com o dimetilesquarato comercial ou dietoxilesquarato para dar o intermediário (XIX), que é convertido no composto (XX) , após reação com a amina primária R'3-NH2.
Alternativamente, o acoplamento do ácido 3-amino-salicílico (XXI) com o dimetilesquarato comercial ou dietoxilesquarato dá, de acordo com o esquema 5b/, o derivado de ácido intermediário (XXII), que, após a reação com a amina primária R'3-NH2, pode dar o composto (XXIII) . Este último pode, finalmente, ser utilizado numa reação de acoplamento peptídico com uma amina de fórmula geral RaRbNH, para dar o composto de fórmula (XX). A título de ilustração, os seguintes compostos correspondentes à fórmula geral (I) da presente invenção foram preparados de acordo com um dos esquemas apresentados acima. EXEMPLO 1
Preparação de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano- 2-il)-(2-metiltetrahidrofurano-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo ciclobut-l-enilamino)benzamida
Etapa 1: (2-metil tetra-hidrofurano-2-il) metanol 19,94 g (0,145 mol, 1 eq) de ácido 2-metil-2-carboxílico (comercial) em 95% em solução em 100 ml de éter dietilico foram adicionados gota a gota a uma suspensão, arrefecida a 10 °C, de 16,6 g (0,438 mol, 3 eq) de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de éter dietilico. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O meio de reação foi arrefecido e foi adicionada água gota a gota, seguida por uma solução saturada de cloreto de amónio. O meio foi extraído com éter dietilico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. 14,45 g foram obtidos de (2-metil-2-il) metanol. Rendimento = 86%. TLC/SiCh: CH2Cl2/MeOH (95/5), em desenvolvimento com KMnCq.
Etapa 2; 2-metil tetra-hidrofurano-2-carbaldeído
Uma solução de 14,44 g (0,124 mol, 1 eq) de (2-metil-2-il) metanol em 140 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota a uma mistura de 43,0 g (0,20 mol, 1,6 eq) de clorocromato de piridinio em 400 ml de diclorometano. 15 g foram adicionados de celite e o meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. 0 meio de reação foi filtrado sobre 280 g de silica e eluiu-se com diclorometano (4,5 L) . 6,0 g de 2-metil-2-carbaldeído foi obtido sob a forma de um liguido amarelo (1 fração de 77%). 8,4 g de 2 -metiltetrahidrofurano-2-carbaldeído foi obtido sob a forma de um liguido cor de laranja (2 fração a 54%). Rendimento = 65%. TLC/SiO 2: heptano/AcOEt (40/60), em desenvolvimento com KMn04.
Etapa 3: (5-metilfurano-2-il) (2-metil-2-il)metanol 24 ml (60 mmol, 1,5 eg) de uma 2,5 M solução de n-butillítio em hexano foram adicionados gota a gota a uma solução de 5,0 g (60 mmol, 1,5 eq) de 2-metilfurano em 100 ml de tetra-hidrof urano arrefecida a -70 °C. O meio de reação foi agitada e deixada voltar à temperatura ambiente durante 2 horas. O meio de reação foi arrefecida até -70 °C e, em seguida, 6,0 g (40 mmol, 1 eq) de 2-metil-2-carbaldeído em 77% foram adicionados. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O meio de reação foi tratado com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, filtrou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 5,21 g de (5-metilfurano-2-il)-Obtiveram-se (2-metil-2-il) metanol. Rendimento = 66%.TLC/SiO 2: heptano/EtOAc (60/40), desenvolvendo com KMn04.
Etapa 4: 2-[azido (2-met11-2-11)met 11]-5-metilfurano 8,77 g (31,8 mmol, 1,2 eq) de azida de difenilfosforilo foram adicionados gota a gota a uma solução de 5,21 g (26,5 mmol, 1 eq) de (5-metilfurano-2-il)-(2-metil-2-il) metanol em 90 ml de tolueno. O meio de reação foi arrefecida até 0 °C e, em seguida, 4,75 mL (31,8 mmol, 1,2 eq) de 1,8-diazabiciclo gota a gota [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 41 horas. O meio (heterogéneo) de reação foi tratado com água e com acetato de etilo e, em seguida, separada por decantação para fora. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica HP (coluna puriFlash IR50SI-200G, ponto II), eluída com heptano/acetato de etilo (95/5). 2,15 g de 2-[azido(2-metil-2-il) metil] obtiveram-se 5-metilfurano. Rendimento = 37%. TLC/SiCh: heptano/EtOAc (80/20), desenvolvendo com KMn04.
Etapa 5: C- (5-met±lfurano-2-±l)-C-(2-metil-tetra-hidrofurano-2-il) meti lamina
Uma solução de 2,51 g (9,7 mmol, 1 eq) de 2-[azido (2-metil-2-il) metil] -5-metilf urano em 45 ml de etanol foi agitada sob pressão atmosférica de hidrogénio na presença de 323 mg de (15% em peso) de paládio em carbono (Pd/C) a 10% durante 16 horas. O meio de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 1,82 g de C-(5-metilfurano-2-il)-C-(2-metil-2-il) metilamina foram obtidos. Rendimento = 96%. TLC/SiCh: heptano/EtOAc (60/40), desenvolvendo com KMn04.
Etapa 6: 2- hidroxi-N, N-dimetil-3-nitrohenzamida 42,9 mL (0,50 mol, 3 eq) de cloreto de oxalilo foram adicionados gota a gota a uma suspensão de 30 g (0,16 mol, 1 eq) de ácido 3-nitrossalici£,V2Íco em 1200 ml de diclorometano. 30 gotas de N, N-dimetilformamida foram adicionados (grande quantidade de gás emitido, a adaptação de um sistema para capturar vapores tóxicos de monóxido de carbono). O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O meio de reação foi arrefecida a 0- 5 °C e, em seguida, 246 ml (0,49 mol, 3 eq) de uma solução 2 N de dimetilamina em tetra-hidrofurano foram adicionados. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O meio de reação foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 300 ml de 1 N hidróxido de sódio. A solução aquosa (vermelho) foi extraída 3 vezes com 300 ml de diclorometano. A fase aquosa foi arrefecida num banho de água-gelo, e o pH foi ajustado para 2 com cerca de 50 ml de ácido clorídrico 6N. A mistura (que se tornou amarelo) foi extraída 3 vezes com 300 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com 250 ml de água e depois uma vez com 250 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. 33,5 g de 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida foram obtidos sob a forma de um sólido felpudo amarelo. Rendimento = 97%.
Etapa 7: 3- Amino-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida
Uma solução de 33,5 g de 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida em 600 ml de etanol foi adicionada a uma suspensão de 3,35 g de Pd/C a 10% em 70 ml de etanol. O meio de reação foi agitado sob 2 bar de hidrogénio durante a noite. TLC e controlo por HPLC (t = 0,66 M + 181). o meio de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. 29 g de 3-amino-2-hidroxi-N, obteve-se N-dimetilbenzamida sob a forma de um sólido castanho oleoso. Rendimento = 100%.
Etapa 8 : 3-(2-Etox±-3, 4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida
Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente, 39,7 g foram adicionados de dietoxilesquarato (ao longo de 15 minutos) a uma solução de 28 g de 3-amino-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida em 840 ml de etanol arrefecido a 0 °C. O meio de reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C e 48 horas à temperatura ambiente. 700 ml de etanol adicionou-se (o que aumenta a precipitação do produto pretendido). O sólido foi separado por filtração, lavado com etanol e seco ambiente. 36,9 g de 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino ) -2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida foram obtidos sob a forma de um khaki sólido verde claro. Rendimento = 78%.
Etapa 9: 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metil-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)-benzamida (estereoisómeros 1 e 2) 1,82 g (9,3 mmol, 1,5 eq) de C-(5-metilfurano-2-il)-C-(2-metil-2-il) metilamina foram adicionados a 1,89 g (6,2 mmol, 1 eq) de 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2- hidroxi-N, N-dimetilbenzamida Dissolveu-se sob condições de calor em 100 ml de metanol. O meio de reação foi aquecido a 60 °C durante três horas e meia. O metanol foi removido por evaporação e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (coluna puriFlash IR50SI-200G, ponto II), eluída com diclorometano/metanol (gradiente).
Diastereoisómero 1, 1,00 g de Obteve-se sob a forma de um sólido bege (Pf = 127- 129 °C). LC/MS: 98,41% [453]. !H RMN (DMSO, 400 MHz) : 1,22 (s, 3H) ; 1,57-1,62 (m, 1H) ; 1,67-1, 74 (m, 1H) ; 1, 82-1, 89 (m, 1H) ; 1,95-1, 99 (m, 1H) ; 2,2 8 (s, 3H) ; 2,9 4 (s, 6H) ; 3.6 (q, J = 6,7 Hz, 1H) ; 3,8 (q, J = 7,5 Hz, 1H) ; 5,3 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 6,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 3,0 Hz, 1H); 6,87 (m, 2H);7,76 (dd, J = 6,7 Hz, 1H) ; 8,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 9,56 (s, 1H); 9,92 (s, 1H).
Diastereómero 2, 1,03 g de2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5- metilfuran-2-il)-(2-metilltetrahidrofuran-2-il) metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enil obtiveram-amino) benzamida. (P.f. = 127-129°C), LC / MS: 97,76% [453].¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,16 (s, 3H); 1,65-1,70 (m, 1H); 1,84-1,98 (m, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,94 (s, 6H) ; 3, 76-3,80 (m, 2H); 5,3 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 6,06 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,85-6,91 (m, 2H); 7,75 (dd, J = 6,9 Hz, 1H); 8,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,95 (s, 1H) . 2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(2-metiltetrahidrofurano-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut- 1-enilamino)benzamida (enantiômeros 1 e 2 do diastereoisómero 2) A separação do diastereoisómero 2 em enantiômeros 1 e 2 foi levada a cabo sobre a CHIRALCEL R OD-H 5 Λ M - 250 x 4,6 milímetros coluna quiral; fase móvel: dióxido de carbono/metanol (80/20), velocidade de fluxo de 120 ml/min. Enantiómero 1 de diastereoisómero 2: tempo de retenção de 3,91 min.
Enantiómero 2 do diastereoisómero 2: tempo de retenção de 5,08 min. EXEMPLO 2:
Preparação de 2-hidroxi-N, M-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano- 2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida r^\ \ ^ "7 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 s ( Etapa 5 s—( ~ Ks -- >=0 -- ) oh -- -- Vnh2 ^ / li ηοΛ "'Λ τί /° 1 ji η \ H0 r
"° x ^^ HN^Y
Etape 1 Etapa: 9 0 /¾. o / HN. ° [| ] Etapa β i < Λ Etapa 7 I [| ] Etapas i YY V~V° /Λ Í
H° Λ A -— n I A -- -- J, T i=( \,A YY n°2 / Y 1 N°2 J γ nh2 / a^Y^'n'a do O OH O OH O OH O OH H °—\ j'
Etapa 1:
Metoxi-metil-tetrahidrotiofeno-2-carboxilamida 32.0 ml (0,44 mol; 1,27 eq) de cloreto de tionilo foram adicionados, gota a gota, à temperatura ambiente, ao longo de 15 minutos, a uma solução de 46,0 g (0,35 mol; 1,0 eq) de tetra-hidrotiofeno-2-carboxílico (comercial) em 200 ml de diclorometano.. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas até não haver mais gás foi desprendido. O diclorometano e o cloreto de tionilo em excesso foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi co-evaporado três vezes com 100 ml de tolueno. O cloreto de ácido obtido foi solubilizado em 200 ml de diclorometano e 37, 34 g (0,38 mol; 1,1 eq) de N, O foram adicionados cloridrato de dimetilhidroxilamina. O meio de reação foi arrefecido até -10 °C e uma mistura de 116 ml (0,84 mol; 2,4 eq) de trietilamina em 100 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota ao longo de uma hora (enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5 °C) . Após a adição, o meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e foi então lavada com 250 ml de um 1 M de solução de ácido clorídrico aquosa. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 200 ml de um 1 M de solução de fosfato de hidrogénio de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 51,0 g de metoxi metil tetra-hidro tiofeno-2-carboxilamida foram obtidos sob a forma de um óleo cor de laranja. Rendimento = 84%.
Etapa 2: (5-metilfurano-2-il)-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metanona 176 ml (440,8 mmol; 1,50 eq) de n-butil-lítio em 2,5 M em hexano foram adicionados gota a gota a uma solução de 39,8 ml (440,8 mmol; 1,50 eq) de 2-metilfurano em 1 L de tetra-hidrofurano arrefecida a -78 °C. A mistura foi deixada regressar até à temperatura ambiente durante 2 horas e foi então arrefecida a -78 °C. Uma solução de 51,00 g foi adicionado de metoxi metil tetra-hidro tiofeno-2-carboxilamida em 400 ml de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional foi deixada a; (1,00 eq 291 mmol) a 0 °C durante 2 horas. O meio de reação foi diluída com 500 ml de acetato de etilo e depois lavou-se com 1 L de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. A fase aquosa foi separada e extraída com 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 0 óleo castanho obtido foi filtrado através de silica (eluente: 90/10 de heptano/EtOAc). 49.67 g de (5-metilfurano-2-il)- foram obtidas (tetra-hidrotiofeno-2-il) metanona. Rendimento = 87%.
Etapa 3: (5-met±lfurano-2-±l)-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metanol 6,69 g (0,18 mol; 1,20 eq) de boro-hidreto de sódio foram adicionados em pequenas porções a uma solução de 30,24 g (0,15 mol; 1,0 eq) de (5-metilfurano-2-il)-(tetra-hidrot iofeno-2-il) metanona em 300 ml de tetra-hidrofurano e 50 ml de metanol arrefecido a 0 °C. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O meio de reação foi vertido em 400 ml de acetato de etilo e, em seguida, foram adicionados 200 ml de água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e depois as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 30,22 g de (5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno- 2-il) metanol foram obtidos. Rendimento quantitativo.
Etapa 4: 2-[azido (tetra-hidrotiofeno-2-il) metil] -5-metilfurano 39,3 ml (0,18 mol; 1,2 eq) de azida de difenilfosforilo e, em seguida, 27,3 ml (0,18 mol; 1,2 eq) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados gota a gota a uma solução de 30,21 g (0,15 mol; 1,0 eq) de (5-metilfuran-2- il) - (tetra-hidrotiofeno-2-il) metanol em 350 ml de tolueno arrefecido a 0 °C. A mistura foi deixada regressar até à temperatura ambiente e foi então suavemente agitada durante 2 dias. O meio de reação foi tratado com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com um 1 M de solução de fosfato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (coluna de IR-puriFlash 50SI/800G, puriFlash) eluída com heptano/acetato de etilo (95/5). 26, 95 g de 2-[azido (tetra-hidrotiofeno-2-il) metil] -5-obtiveram-metilfurano (mistura de 2 diastereoisómeros). Rendimento = 79%.
Etapa 5: C-(5-met±l-furano-2-±l)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) meti lamina
Uma solução de 26,95 g (0,12 mol, 1,0 eg) de 2-[metil azido (tetra-hidrotiofeno-2-il)] -5-metilfurano em 540 ml de etanol e na presença de 6,74 g (25% em peso) de Pd/C a 10% foi agitada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogénio durante 2 dias. O meio de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (coluna de IR-puriFlash 50SI-DST/800G, puriFlash) eluída com diclorometano/acetato de etilo (gradiente).
Diastereómero 1: 5,52 g de C-[(R)-C-(5-metilfurano-2-il)-C-tetra-hidrotiofeno-2-il]metilamina foram obtidos.
Rendimento = 22%.
Diastereómero 2: 13,30 g de C-[(R)-C-(5-metilfurano-2-il)- C-tetra-hidrotiofeno-2-il] metilamina foram obtidos.
Rendimento = 54%.
Passos 6-8:
De um modo análogo ao do Exemplo 1 (passos 6-8), 3 — (2 — etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida foi preparado.
Etapa 9: 2-Hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzamida (Diastereoisómero 1)
Uma mistura de 694 mg (2,28 mmol; 1,0 eq) de 3-(3,4-dioxociclobut-l-enilamino 2-etoxi)-2-hidroxi-N, N- dimet ilbenzamida e 540 mg (2,74 mmol; 1,2 eq) de C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 1) em solução em 20 ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. O material insolúvel foi separado por filtração e seco sob vácuo a 50 °C. 560 mg de (diastereoisómero 1) foram obtidos.
Rendimento = 54%. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,63-1,68 (m, 1H), 1,88-1,92 (m, 1H), 1, 98-2, 04 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 3,97 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 5,41 (q, J = 6,8-2,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 0,9-3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2,6-7,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,94 (s, 1H). 2-Hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)~ (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3, 4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzamida (Diastereoisómero 2)
Uma mistura de 1,29 g (4,22 mmol; 1,0 eq) de 3-(3,4-dioxociclobut-l-enilamino 2-etoxi)-2-hidroxi-N, N- dimet ilbenzamida e 1,0 g (5,07 mmol; 1,2 eq) de C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 2) em solução em 40 ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias e meio. O material insolúvel foi separado por filtração e seco sob vácuo a 45 °C. 1,48 g de (diastereoisómero 2) foram obtidos. Rendimento = 77%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2, 75-2, 84 (m, 2H) , 2,93 (s, 6H) , 3,86 (m, 1H), 5,2 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 1,0-3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6.84- 6, 90 (m, 2H) , 7,79 (dd, J = 2,3-7,2 Hz, 1H) , 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 9,34 (s, 1H), 9,94 (s, 1H). 2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzamida (enantiômeros 1 e 2) A separação do diastereoisómero 1 em enantiômeros foi realizada na Chiralpack R uM IC coluna quiral; fase móvel: dióxido de carbono/etanol (100/0,5), taxa de fluxo de 120 ml/min.
Enantiómero 1 de diastereoisómero 1: tempo de retenção de 6,1 min.
Enantiómero 2 de diastereoisómero 1: tempo de retenção de 8,0 min. 2-Hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)~ (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3, 4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzamida (enantiômeros 1 e 2) A separação do diastereoisómero 2 em enantiômeros foi realizada na Chiralpack R ADH 5 um coluna quiral; fase móvel: heptano/etanol (60/40), velocidade de fluxo de 42,5 ml/min.
Enantiómero 1 de diastereoisómero 2: tempo de retenção de 3,6 min.
Enantiómero 2 do diastereoisómero 2: tempo de retenção de 4,7 min. EXEMPLO 3
Preparação de metil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5), C-metilamina (5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 2) foi preparado.
Etapa 6:
Metil(S)-1-(2-fluoro-3-nitrobenzoil)pirrolidina-2-carboxilato
Uma mistura de 18,51 g (0,10 mol; 1,0 eq) de ácido 2-f luoro-3-nitrobenzóico e 100 ml de cloreto de tionilo foi submetida a refluxo durante 3 horas. O cloreto de tionilo em excesso foi então concentrada e o resíduo foi co-evaporado duas vezes com tolueno. O cloreto de ácido resultante foi recolhido em 250 ml de diclorometano. A esta mistura, arrefecida a 0 °C, foram adicionados 16,56 g (0,10 mol; 1,0 eq) de L-prolina cloridrato de éster metílico e em seguida 30,50 ml (0,22 mol; 2,2 eq) de triet ilamina. Após 30 minutos a 0 °C e uma hora à temperatura ambiente, o meio de reação foi diluída e lavada com 250 ml de um 1 M de solução de ácido clorídrico aquoso e em seguida com 250 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 25,64 g de metil (S)-1-(2-fluoro-3-nitrobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos. Rendimento = 87%.
Etapa 7:
Metil(S)-1-(3-amino-2-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxilato
Uma solução de 25,0 g (0,08 mol, 1,0 eq) de cloridrato de (S)-1-(2-fluoro-3-nitrobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo em 250 ml de metanol na presença de 7,0 g (28% em peso) de paládio em carbono a 10% foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 dias. O meio de reação foi filtrada através de celite e lavou-se com 100 ml de metanol. O filtrado foi evaporado. 22,80 g de metil (S)-1-(3-amino-2-fluorobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos sob a forma de um óleo leve. Rendimento quantitativo.
Etapa 8:
Metil(S) —l — [2—fluoro—3—(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato 21,35 g (0,15 mol; 2,0 eq) de 3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona foram adicionados a uma solução de 20,0 g (0,08 mol; 1,0 eq) de cloridrato de (S) —1— (3 -amino-2-fluorobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo em 150 ml de metanol. O meio de reação foi aquecido a 50 °C durante 3 horas e concentrou-se. O resíduo foi fluido sobre um bolo de sílica (15 cm de diâmetro e 10 cm de altura) com 2 L de heptano/acetato de etilo (2/1), 2 L de heptano/acetato de etilo (1/2) e 2 L de acetato de etilo/metanol (95/5). 19 g de um produto foram obtidos. Este produto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluída com acetato de etilo. 15 g de metil (S)—1— [2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4- dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina- obtiveram-se 2-carboxilato de etilo. Rendimento = 53%.
Etapa 9:
Metilo(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3, 4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato
Uma mistura de 1,02 g (2,70 mmol; 1,0 eq) de cloridrato de (S)-1- [2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de etilo e 640 mg (3,24 mmol; 1,2 eq) de C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 2) em solução em 25 ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante três dias e meio. O meio de reação foi evaporada e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica (coluna de IR-puriFlash 50SI/120G, ponto II), eluida com diclorometano/acetato de etilo (gradiente). 1.01 g de metil Obtiveram-se (par de enantiómeros 1 e 2). Rendimento = 69%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-2,07 (m, 7H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (m, 1H) , 2, 75-2, 84 (m, 2H) , 3,35-3,38 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H), 3,86-3, 90 (m, 1H), 4, 49-4,53 (m, 1H) , 5,17 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H) .
Etapa 10:
Metilo (Enantiómero 1 e enantiómero 2)
Os enantiómeros foram separados numa coluna de 5 um Chiralpack ADH com o eluente 85/15 de dióxido de carbono/(etanol + 1% de dietilamina) , taxa de fluxo de 120 ml/min.
Enantiómero 1: tempo de retenção de 20,9 min. Enantiómero 2: tempo de retenção de 33,7 min. EXEMPLO 4
Preparação de isopropilo_(S) -1-[2-fluoro-3-(2-{ [ (5- metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5) metilamina, C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 2) foi preparado.
Etapa 6:
Isopropilo (S)-1- (2-fluoro-3-nitrobenzoil)pirrolidina-2-carboxilato
Uma mistura de 1,50 g (8,10 mmol; 1,0 eq) de ácido 2-f luoro-3-nitrobenzóico e 16 ml de cloreto de tionilo foi submetida a refluxo durante 3 horas. O cloreto de tionilo em excesso foi então concentrada e o resíduo foi co-evaporado duas vezes com tolueno. O cloreto de ácido resultante foi retomado em 25 ml de diclorometano. 1,27 g
(8,10 mmol; 1,0 eq) de isopropilo (S)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram adicionados a esta mistura arrefecida a 0 °C. O meio de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 2 horas. O meio de reação foi diluído e lavado com 1 M de solução de ácido clorídrico (100 ml) e depois com uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturado (100 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgSO 4, filtrou-se e evaporou-se. 2,12 g de isopropilo (S)-1-(2-fluoro-3-nitrobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos. Rendimento = 81%.
Etapa 7:
Isopropilo (S)-1- (3-amino-2-fluorobenzoil)pirrolidina-2- carboxilato
Uma solução de 2,12 g (6,55 mmol, 1,0 eg) de isopropilo (S)-1-(2-fluoro-3-nitrobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo em 40 ml de metanol na presença de 0,32 g (15% em peso) de paládio em carbono a 10% foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas. O meio de reação foi filtrado através de celite e concentrou-se até à secura. 1,87 g de isopropilo (S)-1-(3-amino-2-fluorobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos sob a forma de um óleo incolor. Rendimento = 97%.
Etapa 8:
Isopropilo (S)—1— [2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato A uma solução de 1,87 g (0,08 mol; 1,0 eg) de isopropilo (S)-l-(3 -amino-2-fluorobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo em 45 ml de metanol 1,80 g (0,01 mol; 2,0 eq) de 3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona foram adicionados. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre gel de silica (200 g coluna pré- embalada, em seguida, 0/100 20/80 eluente heptano/acetato de etilo) . 1,32 g de isopropilo (S) —1— [2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos sob a forma de urn sólido amorfo amarelo claro. Rendimento = 51%.
Etapa 9:
Isopropilo (S)—1 — [2—fluoro—3—(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato
Uma mistura de 600 mg (1,48 mmol; 1,0 eq) de isopropilo (S)-1- [2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de etilo e 350 mg (1,78 mmol; 1,2 eq) de C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 2) em solução em 25 ml de metanol foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. O meio de reação foi evaporada e o resíduo foi cromatografado em gel de silica eluída com diclorometano/acetato de etilo (75/25). A pasta obtida foi cristalizada a partir de éter etílico, filtrado e seco sob vácuo a 40 °C. 575 mg de isopropilo foram obtidos sob a forma de um sólido branco. Rendimento = 67%. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,89 (m, 1H) , 1,06 (m, 1H) , 1,19-1,23 (m, 4H) , 1,81-2,07 (m, 7H) , 2,26 (s, 3H) , 2,29 (m, 1H) , 2, 75-2,83 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,88-3,90 (m, 1H) , 4, 42-4, 45 (m, 1H) , 4, 92-4, 95 (m, 1H) , 5,17 (t, 1H) , 6,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7,01 (t, 1H) , 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,04 (t, 1H) , 8,55 (d, J = 8
Hz, 1H), 9,63 (s, 1H). EXEMPLO 5
Preparação_de_acetato_(S) -1- [2-fluoro-3- (2-{ [ (5- metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato de etilo
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5) metilamina, C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 2) foi preparado.
Passos 6-9:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 6-9), e usando a L-prolina cloridrato de éster etílico, acetato estava preparado. Rendimento = 30%. EXEMPLO 6
Preparação de metil (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5) metilamina, C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 2) foi preparado.
Etapa 6:
Metil (R)-1- (2-hidroxi-3-nitrobenzoil)pirrolidina-2- carboxilato
Uma mistura de 3,74 g (20,4 mmol, 1 eq) de ácido 3-nitrossalicílico e 14,27 g (30,6 mmol, 1,5 eq) de hexafluorofosfato de bromotripirrolidinof osf ϊϊ,ΐέίο em 56 ml de diclorometano e na presença de 12,3 ml (71,5 mmol, 3,5 eq) de N, N-diisopropileti lamina foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. 5,07 g (30,6 mmol, 1,5 eq) de cloridrato de (R) -pirrolidina-2-carboxilato de etilo em solução em 10 ml de diclorometano foram adicionados gota a gota e o meio reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O meio de reação foi lavada três vezes com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. O óleo obtido foi cromatografado sobre gel de sílica (800 g coluna pré-embalado) eluída com heptano/acetato de etilo (gradiente). 4,03 g de metil (R)-1-(2-hidroxi-3-nitrobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos sob a forma de uma espuma amarela. Rendimento = 67%.
Etapa 7: (R)-1- (3-am±no-2-h±drox±benzo±l)pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Uma solução de 4,03 g (13,63 mmol; 1,0 eq) de cloridrato de (R)-1-(2-hidroxi-3-nitrobenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo em 50 ml de metanol foi agitada sob pressão atmosférica de hidrogénio na presença de 390 mg (10% em peso) de paládio em carbono a 10% durante 3 dias. O meio de reação foi filtrada através de celite, lavou-se com metanol e evaporou-se. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (200 g coluna pré-embalado) eluída com heptano/acetato de etilo (gradiente). 2,65 g de cloridrato de (R)-1-(3-amino-2-hidroxibenzoil) pirrolidina-2- carboxilato de etilo foram obtidos em a forma de um óleo amarelo. Rendimento = 74%.
Etapa 8: (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Uma mistura de 2,64 g (10 mmol, 1 eq) de cloridrato de (R)-1-(3-amino-2-hidroxibenzoil) pirrolidina-2-carboxilato de etilo e 2,84 g (20 mmol, 2,0 eq) de 3,4-dimetoxi -3-ciclobuteno-1,2-diona em 80 ml de etanol foi aquecida a 50 °C durante quatro horas e meia. O resíduo foi retomado com acetato de etilo e lavou-se três vezes com um 1 M solução de di-hidrogenofosfato de sódio aquoso. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 0 óleo foi cromatograf ado sobre gel de sílica (300 g coluna pré-embalado) eluída com heptano/acetato de etilo (gradiente). 1,27 g de metil (R)-l- [ 2-hidroxi-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut -1-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de etilo foram obtidos sob a forma de um sólido branco. Rendimento = 34%.
Etapa 9: (R) -1-[2-hldroxl-3- (2-{ [ (5-met±lfurano-2-±l) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Uma mistura de 463 mg (1,24 mmol, 1 eg) de cloridrato de (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de etilo e 293 mg (1,48 mmol; 1,2 eg) de C-[(R)-C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il] metilamina (diastereoisómero 2) em solução em 15 ml de metanol foi aguecida a 50 °C durante 14 horas, o meio de reação foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica HP (coluna puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) eluída com diclorometano/acetato de etilo (gradiente) . 538 mg de metil foram obtidos sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento = 81%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,82-1,99 (m, 5H), 2,03-2,05 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2, 75-2, 84 (m, 2H) , 3,59-3,67 (m, 2H) , 3,84-3,88 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H), 4,53 (m, 1H) , 5,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 1,0-3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H). EXEMPLO 7
Preparação de metil (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5), C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómeros 1 e 2) foi preparado.
Passos 6-9:
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando cloridrato de éster de L-prolina metilo e C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 2), metil estava preparado. Rendimento = 11%. ΤΗ RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,29-2,33 (m, 1H) , 2, 79-2, 82 (m, 2H) , 3,35-3,42 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H),6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H).
Passos 6-9;
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando cloridrato de éster de L-prolina metilo e C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 1), metil estava preparado. Rendimento = 7%. !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,64-1,68 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 4H) , 2,03-2, 06 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,76-2,81 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 3,61-3,64 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,85 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 5,18 (t, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t, 1H) , 7,12 (m, 1H), 7,85 (m, 1H) , 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H). EXEMPLO 8
Preparação de 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-metilfurano-2-il)tetrahidrotiofeno-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5), C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómeros 1 e 2) foi preparado.
Passos 6-9:
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando o cloridrato de metil (2,2,2-trifluoroetil)-amina e C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2 -il) metilamina (diastereoisómero 2), estava preparado. Rendimento = 8%. !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,83 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,87 (m, 1H) , 4,34 (s, 1H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) .
Passos 6-9:
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando o cloridrato de metil (2,2,2-trifluoroetil) amina e C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2- il) metilamina (diastereoisómero 1), metil estava preparado. Rendimento = 10%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,65 (m, 1H), 1,89 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,41 (dd, J = 6,7 Hz, 9,4 Hz, 1H), 6,06
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,81 (s, 1H) . EXEMPLO 9
Preparação de metil{[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetato
Os passos 1 a 5:
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5), foram preparados de diastereoisómeros 1 e 2 de C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina.
Passos 6-9:
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando metilaminoacetato de metilo e C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 2), metil estava preparado. Rendimento = 26%. !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,81-1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,26 (s, 3H) , 2, 78-2,85 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H), 3,84-3,88 (m, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 5,19 (m, 1H) , 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,90 (m, 1H), 7,78 (m, 1H) , 8,79 (d, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) .
Passos 6-9:
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando metilaminoacetato de metilo e C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (diastereoisómero 1), metil estava preparado. Rendimento = 37%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,65 (m, 1H), 1,88-1,92 (m, 2H), 1, 98-2,05 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2, 79-2, 82 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,95-4, 00 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 5,40 (dd, 1H), 6,05 (dd, J = 3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,0
Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,52 (s, 1H) , 9, 81 (s, 1H) . EXEMPLO 10
Preparação de 6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2—{[(5- metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzenesulfonamide
diastereoisómero 2 enantiómero 1 enantiómero 2
Etapa 1: C-(5-met±lfurano-2-±l)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-±1)metilamina A separação do diastereoisómero 2 (preparado no EXEMPLO 2) em enantiómeros foi realizada na CHIRALPACKR AD-H pm e CHIRALPACKR AZ-H 5 pm colunas quirais semi-preparativa; fase móvel: hexano/etanol (70/30), velocidade de fluxo de 5 ml/min.
Enantiómero 1 (-) do diastereoisómero 2: 1 eluiu. Enantiómero 2 (+) do diastereoisómero 2: 2 eluído.
Etapa 2: Ácido 2-terc-cutil-6-chlorobenzooxazole-7-sulfónico diemetilamida 12,9 ml (93 mmol; 3,0 eq) de trietilamina e 93 ml de 2 M de dimetilamina em tetra-hidrofurano foram adicionados gota a gota a uma solução de 9,55 g (31 mmol; 1,0 eq) de 2-terc-butil-6-clorobenzoxazol-7-sulfonil cloreto em 200 ml de tetra-hidrofurano arrefecida a 0 °C. O meio de reação foi agitado a 0 °C durante 3 horas e foi então tratada com água. O meio de reação foi extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. 9,12 g de 2-terc-butil-6-chlorobenzooxazole-7-sulfónico foram obtidos sob a forma de um sólido bege. Rendimento = 93%.
Etapa 3: 3-Amino-6-cloro-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzenossulfonamida
11 ml (205 mmol; 1,20 V) de ácido sulfúrico e 11 ml de água foram adicionados gota a gota a uma solução de 9,12 g (28,8 mmol; 1,0 eq) de dimetilamida do ácido 2-terc-butil-6-chlorobenzooxazole-7-sulfónico em 41 ml de 1,4-dioxano. O meio de reação foi submetida a refluxo durante seis horas e meia. O meio de reação foi concentrada e 440 ml de hidróxido de sódio a 1 N foram adicionados (pH 8) . A solução foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. 6,94 g de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzenossulfonamida foram obtidos sob a forma de um sólido castanho. Rendimento = 96%.
Etapa 4: 6-Cloro-3-(2-etoxi-3, 4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzenossulfonamida
Uma mistura de 6,94 g (27,7 mmol, 1,0 eg) de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzenossulfonamida e 9,42 g (55,4 mmol; 2,0 eg) de 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno -1,2-diona em 70 ml de etanol foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas (4% de produto formado) . O meio de reação foi aguecido a 50 °C durante 5 dias. O material insolúvel foi separado por filtração e seco sob vácuo a 45 °C. 7,67 g de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2- hidroxi-N, N-dimetilbenzenossulfonamida eram obtida sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento = 73%.
Etapa 5: (-)-6-Chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3 - (2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3, 4-dioxociclobut-l-enilamino)benzenesulfonamida
Uma mistura de 500 mg (1,33 mmol, 1,0 eq) de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzenossulfonamida e 316 mg (1,60 mmol ; 1,2 eq) de (-)- C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina em solução em 20 ml de metanol foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. 0 material insolúvel foi separado por filtração, lavado com um pouco de metanol e seco sob vácuo a 45 °C. 615 mg de (diastereoisómero 1) foram obtidos sob a forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento = 88%. !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,81-1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2, 75-2,85 (m, 2H) , 2,87 (s, 6H) , 3,17 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 5,19 (m, 1H) , 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,20 (m, 1H), 8,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
Etapa 5a; (+)-6-Cloro-2-hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-±1)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzenesulfonamida
Uma mistura de 500 mg (1,33 mmol, 1,0 eq) de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimet ilbenzenesulf onamida e 316 mg (1,60 mmol; 1,2 eq) de (+)- C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina em solução em 20 ml de metanol foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. 0 material insolúvel foi separado por filtração, lavado com um pouco de metanol e seco sob vácuo a 45 °C. 595 mg de (diastereoisómero 2) foram obtidos sob a forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento = 85%. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2, 75-2,85 (m, 2H) , 2,87 (s, 6H) , 3,17 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 5,19 (m, 1H) , 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,20 (m, 1H), 8,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). EXEMPLO 11
Preparação_de_2-hidroxi-N, N-dimetil-3- (2-{ [ (R)-(5- metilfurano-2-il)tetrahidrofurano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida
Etapa 1: (R)-tetra-hidrofurano-2- methoxymetilcarboxamide 8,0 ml (110,1 mmol; 1,28 eq) de cloreto de tionilo foram adicionados, gota a gota, à temperatura ambiente, ao longo de 15 minutos, a uma solução de 10,0 g (86,1 mmol; 1,0 eq) de ácido tetra-hidrofurano-2-carboxílico em 50 ml de diclorometano. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas até não haver mais gás foi desprendido. O diclorometano e o cloreto de tionilo em excesso foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi co-evaporado três vezes com 50 ml de diclorometano. O cloreto de ácido obtido foi solubilizado em 50 ml de diclorometano, e 9,24 g (94,7 mmol; 1,10 eq) de N, O foram adicionados cloridrato de dimetilhidroxilamina. O meio de reação foi arrefecida até 0 °C e uma mistura de 27,5 ml (207,0 mmol; 2,40 eq) de trietilamina em 50 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota ao longo de 90 minutos (enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5 °C) . Após a adição, o meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e foi então lavada com 250 ml de um 1 M de solução de ácido clorídrico aquosa. A fase aquosa foi extraída com 50 ml de diclorometano.As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 50 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-fosfato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 8,5 g de (R)-tetra-hidrofurano-2- methoxymetilcarboxamide foram obtidos sob a forma de um óleo.Rendimento = 62%.
Etapa 2: (5-metilfurano-2-il)-(R)-tetra-hidrofurano-2-il-metanona 87 ml (215,6 mmol; 1,50 eq) de n-butil-lítio em 2,5 M em hexano foram adicionados gota a gota a uma solução de 19,5 ml (215,6 mmol; 1,50 eq) de 2-metilf urano em 550 ml de tetra-hidrofurano arrefecida a -78 °C. A mistura foi deixada regressar até à temperatura ambiente durante 2 horas e foi então arrefecida a -78 °C. Uma solução de 22,88 g foi adicionado de (R)-tetra-hidrofurano-2- methoximetilcarboxamida em 200 ml de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional foi deixada a; (1,00 eq 143,7 mmol) a 0 °C durante 2 horas. O meio de reação foi diluída com 200 ml de acetato de etilo e depois lavou-se com 300 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. A fase aquosa foi separada e extraída com 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. O óleo castanho obtido foi filtrado através de silica (eluente: acetato de 90/10 de heptano/acetato) . 17.72 g de (5-metilfurano-2-il)-(R) foram obtidos hidrofurano-2-ilmetanona. Rendimento = 68%.
Etapa 3: (5-met±lfurano-2-±l)-(R)-tetra-hidrofurano-2-ilmetanol 2,27 g (59,9 mmol; 1,20 eq) de boro-hidreto de sódio foram adicionados em pequenas porções a uma solução de 9,00 g (49,9 mmol; 1,0 eq) de (5-metilfurano-2-il)-(R)-tetra-hidrofurano-2-ilmetanona em 100 ml de tetra-hidrofurano arrefecida a 0 °C. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O meio de reação foi vertida em 200 ml de acetato de etilo e, em seguida, foram adicionados 100 ml de água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e depois as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 8,10 g de (5-metilfurano-2-il) - (R) obtiveram-se tetra-hidrofurano-2-ilmetanol. Rendimento = 92%.
Etapa 4: 2- ( (R) -Azidotetrahid.rofurano-2-il-metil) -5-metil-f urano 11,9 ml (55,3 mmol; 1,2 eq) de azida de difenilfosforilo e, em seguida, 8,3 ml (55,3 mmol; 1,2 eq) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados gota a gota a uma solução de 8,40 g (46,1 mmol; 1,0 eq) de (5-metilfurano-2-il)-(R)-tetra-hidrofurano-2-ilmetanol em 300 ml de tolueno arrefecido a 0 °C. A mistura foi deixada regressar até à temperatura ambiente e suavemente, em seguida, foi agitada durante 24 horas. O meio de reação foi tratada com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com um 1 M de solução de di-hidrogenofosfato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. 0 residuo foi cromatografado sobre gel de silica (coluna de IR-puriFlash 50SI/300G, puriFlash) eluida com heptano/acetato de etilo (90/10). 6,0 g de 2 - ( (R)-azidotetrahidrofurano-2-il- metil)-5-metilfurano obtiveram-se (mistura de 2 diastereoisómeros). Rendimento = 63%.
Etapa 5: C-[ (R)-C- (5-metilfurano-2-il)-C-tetra-hidrofurano-2-il] meti lamina
Uma solução de 6,00 g (29,0 mmol; 1,0 eq) de 2 — ( (R) — azidotetrahidrofurano-2-il-metil)-5-metilfurano em 250 ml de metanol e na presença de 600 mg (10% em peso) de Pd/C a 10% foi agitada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogénio durante 5 dias. O meio de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. O residuo foi cromatografado sobre gel de silica (coluna de IR-puriFlash 50SI-DST/300G, puriFlash) eluida com diclorometano/acetato de etilo (gradiente). 4,6 g de C-[ (R)-C-(5-metilfurano-2-il)-C-tetra-hidrofurano-2-il] metilamina foram obtidos (mistura de 2 diastereoisómeros). Rendimento = 70%.
Etapa 6: 2-Hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metilfurano-2- il)tetrahidrofurano-2-il-metil]amino}-3, 4-dioxociclobut-l- enilamino)benzamida
Uma mistura de 4,5 g (14,7 mmol; 1,0 eq) de 3-(3,4-dioxociclobut-l-enilamino 2-etoxi)-2-hidroxi-N, N- dimetilbenzamida e 2,7 g (14,7 mmol; 1,0 eq) de C-[(R)-C- (5-metilfurano-2-il)-C-tetra-hidrofurano-2-il] metilamina em solução em 100 ml de metanol foi agitada a 50 °C durante a noite. 0 meio de reação foi evaporada e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 70/30 diclorometano/acetato de etilo) e foi recristalizado a partir de uma mistura heptano/diclorometano (75/25). 5,6 g de foram obtidos. Rendimento = 54%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,80 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 1H), 1.88- 2.02 m, 1H) , 2,27 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,24-4,26 (m, 1H), 5,32 (dd, J 1 = 9,2 Hz, J 2 = 5,6 Hz, 1H) , 6,06 (dd, J 1 = 1,0 Hz, J 2 = 3,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,95 (s, 1H). EXEMPLO 12
Preparação_de_2-hidroxi-N, N-dimetil-3- (2-{ [ (S) — (5— metilfurano-2-il)tetrahidrofurano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida
De um modo análogo ao do Exemplo 11 (passos 1 a 6), estava preparado. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,80 (m, 2H); 1,84 (m, 1H); 1,98 (m, 1H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,93 (s, 6H) ; 3,60-3,80 (m, 2H); 4,24 (m, 1H); 5,20-5,40 (m, 1H); 6,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H); 7,77 (m, 1H); 8,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H) , 9,97 (s, 1H) . EXEMPLO 13
Preparação de 3-(3,4-dioxo-2-{[fenil(tetrahidrofurano-2-il)metil]amino}ciclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida
De um modo análogo ao do EXEMPLO 1 (passos 6-9), e usando comercial C-fenil-C-(tetra-hidrofurano-2-il) metilamina e 3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)- 2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida, estava preparado. (mistura de diastereoisómeros) (Pf = 120- 125 °C). LC/MS: 99,66% [435]. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,57-1,91 (m, 5H); 2,94 (s, 6H); 3,64-3, 73 (m, 2H) ; 3,84-3,93 (m, 1H) ; 4,19-4,28 (m, 1H) ; 5,27 (t, 1H); 6,85 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,3-7,42 (m, 6H) ; 7,73 (dd, J = 8,1 Hz, 1H); 8,86-8,96 (dd, J = 9,6 Hz, 1H). EXEMPLO 14
Preparação de 3-(2-{[((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-(5-metilfuran-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enil amino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida (diastereoisómeros 1 e 2)
De um modo análogo ao do EXEMPLO 1 (passos 3-5), e usando (S)-gliceraldeído acetonido, C-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-C-(5-metilfurano-2-il) metilamina preparou- se. Rendimento = 10%. A separação dos diastereoisómeros 2 foi levada a cabo ao nível do intermediário (2 passos descrito abaixo) de azida. (R)-4- [azido (5-metil-furan-2-il) -metil] -2,2-dimetil-[1,3] dioxolano 4,15 g (15,0 mmol, 1,2 eq) de azida de difenilfosforilo foram adicionados gota a gota a uma solução de 2,67 g (12,5 mmol, 1 eq) de ácido ((S)-2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-il)-(5-metilfurano-2-il) metanol em 40 ml de tolueno. Os meios de reação foi arrefecida até 0 °C e, em seguida, 2,2 ml (15,0 mmol, 1,2 eq) de 1, 8-diazabiciclo gota a gota [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 42 horas. O meio de reação (heterogénea) foi separado por sedimentação, tratada com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de di-hidrogenofosfato de sódio 1 N, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (coluna de IR-puriFlash 50SI/200G, ponto II, em seguida, coluna Redisetembro R f 40g de ouro, ponto II), eluída com heptano/acetato de etilo (95/5) . 562 mg de (R)-4- [azido (5-metilfurano-2-il) metil] -2,2-dimetil- [1,3] dioxolano (diastereoisómero 1) foram obtidos. 257 mg de (R)-4- [azido (5-metilfurano-2-il) metil] -2,2-dimetil- [1,3] dioxolano (diastereoisómero 2) foram obtidos.
De um modo análogo ao do Exemplo 1 (passos 6-9), e usando o 2 C-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-C-(5-metilfurano- 2- il) metilamina e diastereoisómeros 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida, diastereoisómeros 1 e 2 de Foram preparadas. Rendimento de 78% (diastereoisómero 1) e 52% (diastereoisómero 2). 3- (2-{[((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-(5-metilfurano- 2- il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida (Diastereoisómero 1) !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,27 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,94 (s, 6H); 3,86 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 4,49 (q, J = 5,9 Hz, 1H) ; 5,43 (dd, J = 9,4 Hz, 1H); 6,06 (dd, J = 3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 6,8
Hz, 2H); 7,76 (dd, J = 6,7 Hz, 1H); 8,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H). 3- (2-{[((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-(5-metilfurano-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida (Diastereoisómero 2) ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,30 (s, 3H); 1,36 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,93 (s, 6H); 3,67 (q, J = 5,5 Hz, 1H); 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ; 4,51 (q, J = 6,6 Hz, 1H) ; 5,32 (dd, J = 9,3
Hz, 1H) ; 6,07 (dd, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ; 6,87 (m, 2H) ; 7,76 (dd, J = 7,1 Hz, 1H) ; 8,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); 9,92 (s, 1H). EXEMPLO 15:
Preparação de (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) benzoil] pirrolidina-2-carboxilato de metilo
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5) metilamina, C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 1) foi preparado.
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 6-9), e usando o hidrocloreto de L-prolina do éster de metilo, estava preparado. !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : 1,66 (m, 1H) , 1,85-2,05 (2m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2, 80-2,83 (m, 2H) , 3,35- 3,38 (m, 2H), 3.46-3.68 (2s, 3H) , 4,02 (m, 1H), 4,32-4,53 (2m, 1H), 5,40 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). EXEMPLO 16:
Preparação_de_3- (2-hidroxipiridin-3-ilamino) -4-{ [ (5- metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona
De um modo análogo ao do EXEMPLO 2 (passos 1 a 5) metilamina, C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 2) foi preparado.
Etapa 1: 3-Etoxi-4-(2-hidroxipiridin-3-ilamino)-ciclobut-3-eno-l,2-diona
Uma mistura de 1,82 g (16,5 mmol, 1 eq) de 3-aminopiridin- 2- ol e 3,6 ml (24,8 mmol, 1,5 eq) de 3,4-diethoxyc yclobut- 3- eno-l,2-diona (3,6 ml, 24,8 mmol) em solução em 87 ml de etanol foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois aquecida a 50 °C durante 3 dias, com formação de um precipitado. Etanol foi adicionado, a fim de promover a queda do precipitado, que foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo a 45 °C. 3,47 g de 3-etoxi-4-(2-hidroxipiridin-3-ilamino)-ciclobut -3-eno-l,2-diona foram obtidos sob a forma de um sólido castanho. Rendimento = 90%.
Etapa 2: 3-(2-Hidroxipir±din-3-ilamino)-4-{[(5-metilfurano-2-±l)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona
Uma mistura de 500 mg (2,1 mmol, 1,0 eq) de 3-etoxi-4-(2-hidroxipiridin-3-ilamino)-ciclobut-3-eno -1,2-diona e 505 mg (2,6 mmol; 1,2 eq) de C - metilamina [(R)-C-(5-metilfurano-2-il)-C-tetra-hidrofurano-2-il ] em solução em 20 ml de metanol foi aquecida a 50 °C durante 18 horas. O meio de reação foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com o referido depósito (coluna puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) eluida com diclorometano/metanol (gradiente). 0 sólido foi retomado com um pouco de éter dietilico, filtrou-se e secou-se sob vácuo a45 °C. 610 mg de foram obtidos sob a forma de um sólido quase branco. Rendimento = 74%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,79-1,84 (m, 1H), 1,88-1,92 (m, 1H), 2, 00-2, 06 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2, 75-2,83 (m, 2H) , 3,81-3,86 (m, 1H), 5,17 (t, 1H), 6,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,23-6,28 (m, 2H) , 7,08 (dd, J = 6.5- 1,5 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 7,3-1,5 Hz, 1H), 9,00 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,98 (s, 1H) EXEMPLO 17:
Preparação de 3-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno- 2- il)metil]amino}-4-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-ilamino)ciclobut-3-ene-l,2-diona
De um modo análogo ao do Exemplo 2 (passos 1 a 5) metilamina, C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) (diastereoisómero 2) foi preparado.
Etapa 1: 3- Metoxi-4-(1-meti 1-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-ilamino)-ciclobut-3-eno-l,2-diona
De um modo análogo ao do EXEMPLO 16 (etapa 1), e utilizando 3.4- dimetoxi-ciclobut-3-eno-l,2-diona, 3-metoxi-4-(1-metil- 2- oxo-l,2 -dihidropiridina-3-ilamino)-ciclobut-3-eno-l, 2-diona foi preparado. Rendimento = 50%.
Etapa 2: 3- {[ (5-Metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2- ±1)metil]amino}-4- (1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-ilamino)ciclobut-3-ene-l,2-diona
De um modo análogo ao do Exemplo 16 (etapa 2), estava preparado. Rendimento = 90%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,77-1,84 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 1H), 1, 98-2, 08 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2, 73-2,85 (m, 2H) , 3,52 (s, 3H), 3,82-3,88 (m, 1H), 5,18 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6.05- 6,07 (m, 1H), 6,25-6,30 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H) EXEMPLO 18:
Preparação_de_(-) -2-hidroxi-N-metil-3- (2-{ [ (S) - (5- metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
De um modo análogo ao do Exemplo 10 (etapa 1), (-)- C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1) foi preparado.
De um modo análogo ao do Exemplo 8 (passos 6-9), e usando (-)- C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1), estava preparado. Rendimento = 22%. !H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): 1,91 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,96 (s, 3H) , 3,86 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,06 (dd, J = 0,9 Hz, 3,0 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) EXEMPLO 19:
Preparação de (-)-{[2-hidroxi-3-(2-{[(S)-(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]metilamino}acetato de metilo
De um modo análogo ao do Exemplo 10 (etapa 1), (-)- C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1) foi preparado.
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando metilaminoacetato de metilo e (-)-C-(5-metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1), metilo preparado. Rendimento = 25%. !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,80-1,96 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,74-2,85 (m, 2H), 2,95 (bs, 3H), 3,67 (bs, 3H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,00-4,35 (m, 2H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6, 05-6, 07 (m, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,65-6,95 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,36 (m, 1H), 9,82 (m, 1H) EXEMPLO 20:
Preparação de (-)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[((S)-5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-(R)-carboxilato de metilo
De um modo análogo ao do Exemplo 10 (etapa 1), (-)-0-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il)metilamina (enantidmero 1) foi preparado.
De um modo análogo ao do Exemplo 6 (passos 6-9), e usando éster de metilo de L-prolina e (-)-C-(5-metilfurano-2-il) -C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantidmero 1), metil estava preparado. Rendimento = 7%. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,87-1,97 (m, 5H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 4H), 2,73-2,85 (m, 2H), 3.56- 3,70 (m, 5H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,05-6, 07 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 9,37 (m, 1H), 10,98 (m, 1H) . EXEMPLO 21:
Preparação de_(-)-6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2- {[((S)-5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida
De um modo análogo ao do Exemplo 10 (etapa 1), (-)- C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1) foi preparado.
Etapa 1: 2,6-Dicloro-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida
Uma solução de 10,0 g (42,4 mmol, 1 eq) de 2,6-dichl oro-3-nitrobenzóico em 50 ml de cloreto de tionilo foi submetida a refluxo durante 2 horas. O meio de reação foi concentrada e co-evaporada com tolueno. O resíduo foi retomado em 35 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, 48 ml de uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota. Após 20 minutos de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se água, tal como acetato de etilo foi. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. 11,36 gde 2,6-dicloro-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida foram obtidos sob a forma de um óleo amarelo. Rendimento quantitativo.
Etapa 2: 6-Cloro-2-hidroxi-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida 3,2 ml (177,6 mmol, 4,2 eq) de água e 11,04 g (41,96 mmol; 1,0 eq) de 2,6-dicloro-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida (41,96 mmol; 1,00 eq.) Em solução em 130,00 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados a uma suspensão de 7, 16 g (179,01 mmol; 4,3 eq) de hidreto de sódio em 250 ml de tetra-hidrofurano arrefecida a 0 °C. Após 10 minutos, ο meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. O meio reaccional foi hidrolisada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo (11,82 g) foi cromatografado sobre gel de sílica (300 g coluna pré-embalada, heptano eluente/acetato de etilo de 40 a 80% de acetato de etilo, 150 ml/min). 6,10 g de 6-cloro-2-hidroxi-N, N-dimetil-3-nitrobenzamida foram obtidos sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento = 59%.
Etapa 3: 6-Cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida
Uma solução de 5,96 g (24,4 mmol, 1 eq) , de 6-cloro-2-hidroxi-N, N-dimetil-3-nitro-benzamida em 100 ml de metanol na presença de 0,58 g de hidrato de óxido de platina foi agitada hidrogénio à pressão atmosférica durante 3 horas, o meio de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. A solução obtida foi adicionada gota a gota a 8,0 g (48,8 mmol, 2 eq) de 3,4-dietoxi-3- ciclobuteno-1,2-diona em solução em 50 ml de metanol. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre gel de silica (300 g coluna pré-embalada, eluente heptano/acetona, de 50 a 100% de acetona). 4,42 g de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4 -dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida foram obtidos sob a forma de um sólido bege. Rendimento = 54%.
Etapa 4: (-)-6-Chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[((S)-5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)benzamida
Uma mistura de 560 mg (2,83 mmol, 1,2 eq) de (-)- C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1, preparado no Exemplo 10, etapa 1) e 800 mg (2,36 mmol, 1 eq) , de 6-cloro-3-(3,4-dioxociclobut-l-enilamino 2-etoxi)-2-hidroxi-N, N-dimetilbenzamida em 50 mL de metanol foi aquecida a 50 °C durante 23 horas. O metanol foi evaporado e o resíduo foi retomado com acetato de etilo e lavada com um 1 M de solução aquosa de di-hidrogenof osf ato de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo (0,90 g) foi cromatografado sobre gel de sílica (120 g coluna pré-embalada, eluente diclorometano/metanol, de 0 a 10% de metanol). 530 mg de foram obtidos sob a forma de um sólido castanho. Rendimento = 45%. Pf = 153- 154 °C. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,95 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, 5H), 3,00 (s, 1H), 3,75- 3,90 (m, 1H) , 5,15-5,22 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 6,27-6,30 (m, 1H) , 6,98 (d largo, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 73 -7, 77 (m, 1H), 8,73-8,78 (m, 1H), 9,37 (m, 1H), 9,90-10,30 (m, 1H). EXEMPLO 22:
Preparação_de_(-) -3- [4-chloro-2-hidroxi-3- (4- metilpiperazine-l-sulfonil)fenilamino]-4-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene- 1,2-diona
De um modo análogo ao do Exemplo 10 (etapa 1), (-)- C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1) foi preparado.
Etapa 1: 2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metilpiperazina-l-sulfonil) benzoxazole 1,62 ml (11,68 mmol; 1,2 eq) de trietilamina seguido por 1,20 ml (10,71 mmol; 1,1 eq) de 1-met ilpiperaz ina foram adicionados a uma solução de 3,0 g (9,73 mmol; 1,0 eq) de cloreto de 2-terc-butil-6-clorobenzoxazol-7-sulfonilo (? comercial) em 45 ml de tetra-hidrofurano. O meio de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água e o meio de reação foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. 3,57 g de 2-terc-butil-6-cloro-7-(4-metilpiperazina-l-sulfonil) benzoxazole foram obtidos sob a forma de uma espuma castanho pegajoso.Rendimento = 98%.
Etapa 2: 6-amino-3-cloro-2-(4-metilpiperazina-l-sulfonil)-fenol 4,27 ml (0,08 mol; 1,20 V) de ácido sulfúrico diluído em 4,3 ml de água foram adicionados gota a gota a 3,56 g de 2-terc-butil-6-cloro-7-(4-metilpiperazina-l-sulfonil) benzoxazole (0,01 mol ; 1,0 eq) em solução em 15 ml de 1,4-dioxano. O meio de reação foi submetida a refluxo durante seis horas e meia. O meio de reação foi concentrada e hidróxido de sódio 1 N foi adicionado (para pH 7) . A solução foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo obtido foi cromatografado sobre gel de sílica, eluente acetato de etilo 95/5/diclorometano. 2,0 g de 6-amino-3-cloro-2-(4-metilpiperazina-l-sulfonil) fenol foram obtidos sob a forma de um óleo castanho espesso. Rendimento = 68%.
Etapa 3: 3-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazina-l-sulfonil) fenilamino] -4-ethoxyciclobut-3-eno-l,2-diona
Uma mistura de 1,98 g (6,5 mmol, 1 eq), de 6-amino-3-cloro- 2- (4-metilpiperazina-l-sulfonil) fenol e 2,20 g (48,8 mmol, 2 eq) de 3,4-diethoxy- 3-ciclobuteno-l,2-diona foi colocado em solução em 20 ml de etanol. O meio de reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. O material insolúvel foi separado por filtração, lavado com etanol e seco sob vácuo a 45 °C. 2,05 g de 3- [ 4-cloro-2-hidroxi-3-(4- metilpiperazina-l-sulfonil) fenilamino] -4-ethoxyciclobut- 3- eno-l,2-diona foram obtidos sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento = 74%.
Etapa 4: (-)-3-[4-Chloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilamino]-4-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona
Uma mistura de 280 mg (1,4 mmol, 1,2 eq) de (-)- C-(5- metilfurano-2-il)-C-(tetra-hidrotiofeno-2-il) metilamina (enantiómero 1, preparado no Exemplo 10, etapa 1) e 500 mg (1,16 mmol, 1 eq) de 3- [ 4-cloro-2-hidroxi-3-(4- metilpiperazina-l-sulfonil) fenilamino] -4-ethoxyciclobut-3-eno-l, 2-diona em 20 ml de metanol foi aquecida a 50 °C durante 20 horas. O metanol foi removido por evaporação e o resíduo foi retomado em diclorometano e lavado com uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio 1 Μ. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluída com diclorometano/metanol (98/2) . 410 mg de foram obtidos sob a forma de um sólido amarelo brilhante. Rendimento = 61%. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-1,85 (m, 1H); 1,90-1,93 (m, 1H); 1, 99-2, 0 9 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,41 (s, 3H) ; 2,68 (bs, 4H); 2,74-2,84 (m, 2H); 3,36 (bs, 4H); 3,83-3,88 (m, 1H) ; 5,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H) ; 6,06 (m, 1H) ; 6,29 (m, 1H); 6,80 (bs, 1H) ; 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 8,91 (d, J = 9,6
Hz, 1H); 9,48 (s, 1H); 10,00 (bs, 1H).
TESTES BIOLÓGICOS EXEMPLO 23: In vitro afinidade A in vitro, a afinidade dos compostos da presente invenção para os recetores CXCR1 e CXCR2 foi determinada com um teste funcional de recrutamento de β-arrestina após a ativação do recetor tipo.
Foi demonstrado que a ativação por CXCL8 do recetor CXCR2 em células da linha PathHunter HEK293-CXCR2 ou do recetor de CXCR1 em células da linha U20S h CXCR1 β-arrestina resulta em recrutamento de β-arrestina (Richardson, RM, RJ manjerona, LS Barak, R. Snyderman. 2003. Papel das caudas citoplasmáticas de CXCR1 e CXCR2 na mediação de migração de leucócitos, ativação e regulação J. Immunol 170: 2904-2911) . A fim de avaliar a direta interação do recetor CXCR2 ou CXCR1 com β-arrestina 2, um teste de recrutamento de β-arrestina para CXCR2 ou CXCR1 baseado em complementação enzima β-galactosidase (Olson KR, Eglen RM beta-galactosidase complementação: um plat ensaio luminescente baseada em célula. Forma para a descoberta de medicamentos Ensaio Drug Dev Technol fevereiro 2007; 5 (1); 137-44), como estabelecida por DiscoveRx Corporação foi usada. A estimulação destas duas linhas celulares com CXCL8 (10 nM) induz β-arrestina 2 recrutamento, tal como indicado por um aumento significativo no fator de indução. Todos a Antagonistas de CXCR2 foram testados numa dose modo dependente e a concentração correspondente a uma inibição de 50% da resposta foi determinada (IC50 = concentração de inibição de metade).
Teste de recrutamento de β-arrestina: "PathHunter HEK293 -CXCR2" ou " U20S hCXCRl β-arrestina" células (DiscoveRx Corporation) foram semeadas durante a noite 10 000 células/poço (384 poços formato) em 20 ui de Opti MEM Eu meio. UMA de pré-incubação com o antagonista ou o veiculo por 30 min a 37 °C e 5 CO% 2 foi seguido de 60 minutos de estimulação com CXCL8 a 37 °C e 5% de C02. As células foram então colocadas à temperatura ambiente durante 30 minutos. O reagente de detecção PathHunter (DiscoveRx Corporação foi adicionado) . Após incubação durante 60 min à temperatura ambiente, a β-galactosidase induzida por a luminescência durante a β-arrestina - interacção CXCR2 foi medido para 0,3 s em uma Envision 2102 Multilabel Reader (Perkin Elmer vida e Analytical Sciences). Os dados foram analizados por meio de um procedimento de curva não-linear usando ο software de exploração XLFit4 (IDBS) e os valores IC50 foram determinados.
EXEMPLO 24: Polifarmacologia: "perfil de recetor" A medição do fluxo de cálcio em células: As experiências foram realizadas na FLIPR TETRA® plataforma a partir de Dispositivos Moleculares. Depois de o nível basal tinha sido lido, os compostos foram adicionados às células que expressam o recetor de quimiocina de interesse e a atividade agonista foi lida a 10 segundos. Depois de uma incubação adicional durante 10 minutos, as células foram ativadas, com uma concentração equivalente à AC80, utilizando um agonista de referência, a fim de detetar se este composto exibe atividade antagonista.
Cada linha de células que expressam um recetor de quimiocina foi estabelecida com base da célula Chem-1 que expressam de forma estável a forma recombinante do recetor de quimiocinas e também uma proteína G associada, com o objectivo de acoplar o recetor para a via de sinalização de cálcio. 21 recetores pertencentes à família de recetores de quimiocina (CCR) e CXCRs foram analisados. Todos a
Antagonistas de CXCR2 foram testados numa dose modo dependente e a concentração correspondente a uma inibição de 50% da resposta foi determinada (IC50).
Os compostos que correspondem à fórmula geral (1) e também o composto Schering SCH-527123 foram perfilados em um painel de 20 recetores de quimiocinas. Daí resulta que os compostos de perfil correspondente ao polifarmacologia exibem a fórmula geral (I) . Por exemplo, o composto do exemplo 1 (enantiómero 2 de diastereoisómeros 2) inibe os recetores de CCR4, CCR6, CCR7 e CXCR3 com os respetivos valores de IC50 de 410 nM, 2,0 nM, 8,7 pM e 1,3 nM. O composto do Exemplo 2 (diastereoisómero 2) inibe os recetores de CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR3 e FPR1 com os respectivos valores de IC50 de 52 nM, 4,4 nM, 1,5 μΜ, 620 nM, 1,7 μΜ e 6,5 μΜ. 0 composto Schering SCH-527123 foi inativa ou pouco ativa em tudo em todos estes recetores. Foi também extremamente interessante notar a forte atividade do composto do Exemplo 1 (enantiómero 2 de diastereoisómero 2) e do composto do Exemplo 2 (diastereoisómero 2) em CXCR3 e CCR6.
ND: não determinado EXEMPLO 25: Constante de dissociação A determinação das constantes de meio de dissociação de antagonistas de CXCR2 baseou-se no in vitro β-arrestina modelo de recrutamento anteriormente descrito: "PathHunter HEK293-CXCR2" células (DiscoveRx Corporation) foram semeadas durante a noite a 20 000 células/poço (numa formato de 96 cavidades) em 100 μΐ/poço de OptiMEM cultura de médio a 1% de FCS. A pré-incubação com o antagonista ou do veículo foi efectuada durante 1 hora a 37 °C-5% de CO2.
As células foram então lavadas 3 vezes com 100 ul/poço de OptiMEM forma-FCS a 1% e depois de uma incubação variável (0 h-0,5 h-6 h-12 h-24 h) , as células a 37 °C-5% CO2 foi levada a cabo. As células foram então estimuladas com 4 nM de CXCL8 a 37 °C-5% de C02 durante 1 h 30. O reagente de detecção PathHunter (DiscoveRx Corporation) foi adicionado numa proporção de 50 μΐ/poço. Após incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente, a luminescência emitida, através da hidrólise do substrato pelo β-galactosidase complementado durante a interação^-arrestina CXCR2, foi medido para 0,3 segundos/nós com um Envision Multilabel Reader (Vida PerkinElmer e Ciências Analítica) . Os dados foram analisados por meio de um não-linear procedimento da curva utilizando o software XLFit4 exploração (IDBS) e os valores de IC50 foram determinados. O tempo de semi-dissociação foi determinado numa regressão de tipo Y = (A* (1-exp (((-1)*B)*x))) (em que x = tempo e y = luminescência padronizados) a concentração de saturação de antagonista.
Resultados: As moléculas descritas nos exemplos da invenção foram comparadas com a molécula SCH-527123 (descrito como tendo uma dissociação pseudo-irreversível) (Caracterização Farmacológica dos SCH-527123, um potente alostérica CXCR1/CXCR2 Antagonista JPET 322: 477- 485, 2007). EXEMPLO 26: A/estabilidades metabólicas em microssomas hepáticos
Os microssomas hepáticos (Becton Dickinson) foram incubadas a uma concentração de proteína de 0,5 mg/ml no meio de reação. O meio de reação de microssomas foi composto por tampão de fosfato, pH: 7,4 a 100 mM, de MgCl 2 em 100 mM (50/50), de um sistema de geração de ATP, composto por uma mistura de nicotinamida adenina difosfato (NADP), de glucose-6-fosfato (G6P) a 1 mg/ml e de desidrogenase de glucose-6-fosfato (G6PDH) a 4 U/mL. Os compostos foram testados a 1 μΜ (0,1% DMSO).
As amostras de meio de incubação depois da adição do microssomas foram tiradas nos tempos 5, 10, 15, 30 e 60 minutos. Em cada tempo, a reação metabólica foi parada pela adição de metanol (1 volume de meio de incubação/3 volumes de metanol). O desaparecimento do produto principal foi medido por análise LC/MS/MS. O tempo para o qual 50% do produto pai desapareceu (Tl/2) foi calculado a partir da cinética de desaparecimento do produto principal como uma função do tempo.
Os hepatócitos humanos foram fornecidos por Biopredic em placas de 24 poços. Após 48 h de adaptação em cultura, os hepatócitos foram colocados em um meio de tratamento contendo 0,1% de albumina de soro de bovino, e os compostos foram testados a 1 μΜ (0,1% DMSO).
As amostras de meio de incubação depois da adição do composto de teste foram feitas em tempos t = 0, 1, 2, 4, 6 e 24 horas.
Em cada tempo, a reação metabólica foi parada pela adição de metanol (1 volume de meio de incubação/3 volumes de metanol). O desaparecimento do produto principal foi medido por análise LC/MS/MS. O tempo para o qual 50% (Tl/2) de produto pai desapareceu foi calculado a partir da cinética de desaparecimento do produto principal como uma função do tempo.
REIVINDICAÇÕES 1. Composto di-substituído de 3,4-diamino-3-ciclobuteno- 1,2-diona correspondente à fórmula geral (I) abaixo, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos: no qual:
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, escolhido a partir das estruturas (1), (2), (3) e (4) a seguir:
em que R5, R 7a, X e X 'tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático selecionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a) a (o) a seguir:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis (A) a (o) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) abaixo:
em que R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um halogénio, ou um R16, -CF3, -C0R16, -0R16, - NR16R17, -NO 2, -CN, -S02R16, -S02 N R16R17, -NR16COR17, - CONR16R17, -NR16C02R17 ou -C02R16 radical, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical -OH, -SH ou um, -C0NH0R16,-C0NR160H, -NR16R17, - S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16,-C0NR16R17, - NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo radical R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi, -CF 3, -OCF 3, -OH, -NO 2, -CN, -S02 R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02 radical R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 e R14 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, e um grupo alquilo radical, -CF3, -0CF3, -OH, -SH, -CN, S02R16, -S02NR16R17, - NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16C0NR16R17, -NR16COR17, NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo -CH2COOR18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X ', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto. 2. 0 composto como reivindicado na reivindicação 1,
Caracterizado pelo facto de, na fórmula acima referida (I): RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel de cinco membros selecionado a partir das estruturas (1), (2) e (3) abaixo:
em que R5, R 7a, X e X' tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a), (b) e (d) abaixo:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis de (a), (b) e (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel de tais grupos R7; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (Z), (AD) , (AG) e (ah) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll, R12, R13 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02 R16, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical, -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, - S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi radical, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, - C0R16 ou - C02R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (z), (aD) , (AG) e (ah) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 é escolhido a partir do grupo consistindo de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio radical, e -NR16COR17, NR16C02 RI 7, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo CH2COOR18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo átomo de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X ', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto. 3. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de, na fórmula acima referida (I) : RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, tendo a estrutura (1) abaixo:
em que R5 e X têm o significado dado a seguir, R3 representa um anel heteroaromático correspondente com a fórmula (d) abaixo:
em que R7, Y e Z têm o significado dado a seguir, sendo especificado que o anel (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 ser no máximo igual ao número átomos de substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático correspondente com a fórmula (t) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll e R12 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical fluoroalquilo ou perfluoroalquilo que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02R16, 0 R8 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo radical -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -SO 2NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02 radical R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto no anel aromático (t), eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une, um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou um anel heterocicloalquilo,
R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, -SO 2R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo? CH 2 grupo C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto. 4. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto, ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável do referido composto, tal como reivindicado na reivindicação 1, em combinação com um dissolvente ou suporte farmaceuticamente aceitável. 5. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, para utilização como um medicamento. 6. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, para utilização no tratamento de doenças mediadas por 0C-quimioquina, escolhido entre as doenças do grupo compreendendo dermatoses neutrofilica, escolhidos de entre psoriase, dermatite atópica, acne, rosácea, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças respiratórias em adultos, artrite, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, rejeição de transplante, fibrose cística e cancro de pele. 7. 0 composto ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 6, para utilização no tratamento de doenças da pele compreendendo dermatoses neutrofilica, escolhidos de entre psoriase, dermatite atópica, acne e rosácea. 8. Composto como reivindicado na reivindicação 1, escolhido a partir da lista que compreende: 1/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (2-metiltetrahidrofurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 2/ - 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 3/- metil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 4/- isopropil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 5/- acetato (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 6/- metil (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 7/- metil (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 8/- 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrotiofeno-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 9/- metil { [2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetate 10/- 6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzenesulfonamide 11/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(R)- (5-metilfurano-2- il)tetrahidro-furano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 12/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrofurano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 13/- 3-(3,4-dioxo-2-{[fenil(tetrahidrofurano-2- il) metil]amino}ciclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 14/- 3—(2-{[((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)-(5- metilfurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) -2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 15/metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino )benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 16/3-(2-hidroxipiridina-3-ilamino)-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona 17/3-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)-metil]-amino}-4-(1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-ilamino)ciclobut-3-ene-l,2-diona 18/(-)-2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) -N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 19/metil (-)- { [2-hidroxi-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino )benzoil]metilamino}acetate 20/metil (-)-1-(2-hidroxi-3-(2-{ [((S)-5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino )benzoil]pirrolidina-2-(R)-carboxilato 21/ (-)-6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [ ( (S) — 5 — metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4- dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 22/(-)-3-[4-chloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilamino]-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-ciclobut-3-ene-l, 2-diona.
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4
Esquema 5
RESUMO
NOVOS COMPOSTOS DI-SUBSTITUÍDO DE 3,4-DIAMINO-3-CICLOBUTENO—1,2-DIONA PARA USO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS
MEDIADAS POR QUIMIOCINAS A presente invenção refere-se a novos compostos de di-substituído 3,4-diamino-3-ciclobuteno-l,2-diona correspondente à seguinte fórmula geral (I)às composições farmacêuticas contendo estes compostos e também à utilização desses compostos e destas composições para o tratamento de doenças mediadas por quimiocinas.
REIVINDICAÇÕES 1. Composto di-substituído de 3,4-diamino-3-ciclobuteno- 1,2-diona correspondente à fórmula geral (I) abaixo, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos: no qual:
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, escolhido a partir das estruturas (1), (2), (3) e (4) a seguir:
em que R5, R 7a, X e X 'tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático selecionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a) a (o) a seguir:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis (A) a (o) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) abaixo:
em que R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um halogénio, ou um R16, -CF3, -C0R16, -0R16, - NR16R17, -NO 2, -CN, -S02R16, -S02 N R16R17, -NR16COR17, - CONR16R17, -NR16C02R17 ou -C02R16 radical, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical -OH, -SH ou um, -C0NH0R16,-C0NR160H, -NR16R17, - S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16,-C0NR16R17, - NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo radical R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi, -CF 3, -OCF 3, -OH, -NO 2, -CN, -S02 R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02 radical R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 e R14 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, e um grupo alquilo radical, -CF3, -0CF3, -OH, -SH, -CN, S02R16, -S02NR16R17, - NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16C0NR16R17, -NR16COR17, NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo -CH2COOR18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X ', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto. 2. 0 composto como reivindicado na reivindicação 1,
Caracterizado pelo facto de, na fórmula acima referida (I): RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel de cinco membros selecionado a partir das estruturas (1), (2) e (3) abaixo:
em que R5, R 7a, X e X' tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a), (b) e (d) abaixo:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis de (a), (b) e (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel de tais grupos R7; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (Z), (AD) , (AG) e (ah) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll, R12, R13 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02 R16, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical, -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, - S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi radical, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, - C0R16 ou - C02R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (z), (aD) , (AG) e (ah) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 é escolhido a partir do grupo consistindo de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio radical, e -NR16COR17, NR16C02 RI 7, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo CH2COOR18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo átomo de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X ', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto. 3. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de, na fórmula acima referida (I) : RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, tendo a estrutura (1) abaixo:
em que R5 e X têm o significado dado a seguir, R3 representa um anel heteroaromático correspondente com a fórmula (d) abaixo:
em que R7, Y e Z têm o significado dado a seguir, sendo especificado que o anel (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 ser no máximo igual ao número átomos de substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático correspondente com a fórmula (t) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll e R12 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical fluoroalquilo ou perfluoroalquilo que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02R16, 0 R8 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo radical -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -SO 2NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02 radical R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto no anel aromático (t), eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une, um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou um anel heterocicloalquilo,
R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, -SO 2R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo? CH 2 grupo C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto. 4. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto, ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável do referido composto, tal como reivindicado na reivindicação 1, em combinação com um dissolvente ou suporte farmaceuticamente aceitável. 5. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, para utilização como um medicamento. 6. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, para utilização no tratamento de doenças mediadas por 0C-quimioquina, escolhido entre as doenças do grupo compreendendo dermatoses neutrofilica, escolhidos de entre psoriase, dermatite atópica, acne, rosácea, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças respiratórias em adultos, artrite, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, rejeição de transplante, fibrose cística e cancro de pele. 7. 0 composto ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 6, para utilização no tratamento de doenças da pele compreendendo dermatoses neutrofilica, escolhidos de entre psoriase, dermatite atópica, acne e rosácea. 8. Composto como reivindicado na reivindicação 1, escolhido a partir da lista que compreende: 1/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (2-metiltetrahidrofurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 2/ - 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 3/- metil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 4/- isopropil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 5/- acetato (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 6/- metil (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 7/- metil (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 8/- 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrotiofeno-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 9/- metil { [2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetate 10/- 6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzenesulfonamide 11/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(R)- (5-metilfurano-2- il)tetrahidro-furano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 12/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrofurano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 13/- 3-(3,4-dioxo-2-{[fenil(tetrahidrofurano-2- il) metil]amino}ciclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 14/- 3—(2-{[((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)-(5- metilfurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) -2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 15/metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino )benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 16/3-(2-hidroxipiridina-3-ilamino)-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona 17/3-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)-metil]-amino}-4-(1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-ilamino)ciclobut-3-ene-l,2-diona 18/(-)-2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) -N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 19/metil (-)- { [2-hidroxi-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino )benzoil]metilamino}acetate 20/metil (-)-1-(2-hidroxi-3-(2-{ [((S)-5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino )benzoil]pirrolidina-2-(R)-carboxilato 21/ (-)-6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [ ( (S) — 5 — metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4- dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 22/(-)-3-[4-chloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilamino]-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-ciclobut-3-ene-l, 2-diona.
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4
Esquema 5

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto di-substituído de 3,4-diamino-3-ciclobuteno- 1,2-diona correspondente à fórmula geral (I) abaixo, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos: no qual:
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, escolhido a partir das estruturas (1), (2), (3) e (4) a seguir:
em que R5, R 7a, X e X 'tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático selecionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a) a (o) a seguir:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis (A) a (o) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) abaixo:
em que R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um halogénio, ou um R16, -CF3, -C0R16, -0R16, - NR16R17, -NO 2, -CN, -S02R16, -S02 N R16R17, -NR16COR17, - CONR16R17, -NR16C02R17 ou -C02R16 radical, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical -OH, -SH ou um, -C0NH0R16,-C0NR160H, -NR16R17, - S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16,-C0NR16R17, - NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo radical R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi, -CF 3, -OCF 3, -OH, -NO 2, -CN, -S02 R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02 radical R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) a (z) e (aa) (ak) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 e R14 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, e um grupo alquilo radical, -CF3, -0CF3, -OH, -SH, -CN, S02R16, -S02NR16R17, - NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16C0NR16R17, -NR16COR17, NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo -CH2COOR18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X ', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto.
2. 0 composto como reivindicado na reivindicação 1, Caracterizado pelo facto de, na fórmula acima referida (I): RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel de cinco membros selecionado a partir das estruturas (1), (2) e (3) abaixo:
em que R5, R 7a, X e X' tem o significado dado a seguir, R3 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes com as fórmulas (a), (b) e (d) abaixo:
em que R7, R7a, Y e Z têm o significado dado a seguir, especificando-se que os anéis de (a), (b) e (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de sendo no máximo igual ao número de átomos substituíveis do anel de tais grupos R7; R4 representa um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo consistindo dos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (Z), (AD) , (AG) e (ah) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll, R12, R13 e R15 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um fluoroalquilo ou perfluoroalquilo radical que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02 R16, R7a representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical, -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, - S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi radical, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, - C0R16 ou - C02R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto em um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre o grupo que consiste nos anéis correspondentes às fórmulas (p) , (q) , (t), (z), (aD) , (AG) e (ah) acima, então eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une em conjunto, um anel arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, R13 é escolhido a partir do grupo consistindo de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio radical, e -NR16COR17, NR16C02 RI 7, -CONR16R17, -C0R16 ou C02R16, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, S02R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo CH2COOR18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo átomo de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X e X ', que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto.
3. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de, na fórmula acima referida (I) : RI representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um anel constituído por cinco átomos, tendo a estrutura (1) abaixo:
em que R5 e X têm o significado dado a seguir, R3 representa um anel heteroaromático correspondente com a fórmula (d) abaixo:
em que R7, Y e Z têm o significado dado a seguir, sendo especificado que o anel (d) pode opcionalmente conter vários grupos R7, que podem ser iguais ou diferentes, o número total de tais grupos R7 ser no máximo igual ao número átomos de substituíveis do anel; R4 representa um anel aromático correspondente com a fórmula (t) abaixo:
em que R8, R9, RIO, Rll e R12 têm o significado dado a seguir, R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical fluoroalquilo ou perfluoroalquilo que compreende de 1 a 5 átomos de carbono alquilo, R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical -COOtBu ou um radical COOBn, R7 representa um átomo de halogéneo, ou um radical R16, -CF3, -C0R16, -0R16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 ou C02R16, 0 R8 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo radical -OH, -SH, -C0NH0R16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -0C0R16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHC0R16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo R9, RIO, Rll e R12 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo alquilo, alcoxi, -CF3, -0CF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, -SO 2NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -C0R16 ou -C02 radical R16, ou alternativamente, quando dois dos radicais R9, RIO, Rll e R12 estão na posição orto no anel aromático (t), eles podem formar em conjunto, com a ligação que os une, um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou um anel heterocicloalquilo, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH, -SO 2R16, -C0R16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo ou radical c i c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, R16 e R17 são idênticos ou diferentes e são escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em um átomo de hidrogénio, um dos seguintes radicais: arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, fluoroalquilo que possua 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, e um grupo? CH 2 grupo C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou, em alternativa, quando R16 e R17 são suportados pelo mesmo orno de azoto, formam um heterociclo que possui membros entre 3 e 7 no anel e opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, para além do átomo de azoto comum pelo qual eles são transmitidas, sendo possível que o referido heterociclo ser substituído por um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo -C00R18, em que R18 representa um radical alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono no grupo alquilo; X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R6, Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído com um radical R15, e Z representa um átomo de carbono ou azoto.
4. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto, ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável do referido composto, tal como reivindicado na reivindicação 1, em combinação com um dissolvente ou suporte farmaceuticamente aceitável.
5. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, para utilização como um medicamento.
6. 0 composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, para utilização no tratamento de doenças mediadas por 0C-quimioquina, escolhido entre as doenças do grupo compreendendo dermatoses neutrofilica, escolhidos de entre psoriase, dermatite atópica, acne, rosácea, asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças respiratórias em adultos, artrite, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, rejeição de transplante, fibrose cística e cancro de pele.
7. 0 composto ou a composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 6, para utilização no tratamento de doenças da pele compreendendo dermatoses neutrofilica, escolhidos de entre psoriase, dermatite atópica, acne e rosácea.
8. Composto como reivindicado na reivindicação 1, escolhido a partir da lista que compreende: 1/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (2-metiltetrahidrofurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 2/ - 2-hidroxi-N, N-dimetil-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 3/- metil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 4/- isopropil (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 5/- acetato (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)- (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 6/- metil (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 7/- metil (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 8/- 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrotiofeno-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 9/- metil { [2-hidroxi-3-(2-{ [(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzoil]metilamino}acetate 10/- 6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzenesulfonamide 11/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(R)- (5-metilfurano-2- il)tetrahidro-furano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 12/- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2- il)tetrahidrofurano-2-il-metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 13/- 3-(3,4-dioxo-2-{[fenil(tetrahidrofurano-2- il) metil]amino}ciclobut-l-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 14/- 3—(2-{[((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)-(5- metilfurano-2-il) metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) -2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida 15/metil (S)-l-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino )benzoil]pirrolidina-2-carboxilato 16/3-(2-hidroxipiridina-3-ilamino)-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}ciclobut-3-ene-l,2-diona 17/3-{[(5-metilfurano-2-il)-(tetrahidrotiofeno-2-il)-metil]-amino}-4-(1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-ilamino)ciclobut-3-ene-l,2-diona 18/(-)-2-hidroxi-N-metil-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino) -N-(2,2,2-trifluoroethil)benzamida 19/metil (-)- { [2-hidroxi-3-(2-{ [(S) - (5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l-enilamino )benzoil]metilamino}acetate 20/metil (-)-1-(2-hidroxi-3-(2-{ [((S)-5-metilfurano-2-il) - (tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-l- enilamino )benzoil]pirrolidina-2-(R)-carboxilato 21/ (-)-6-chloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{ [ ( (S) — 5 — metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-3,4- dioxociclobut-l-enilamino)benzamida 22/(-)-3-[4-chloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazine-l-sulfonil)fenilamino]-4-{ [(5-metilfurano-2-il) -(tetrahidrotiofeno-2-il)metil]amino}-ciclobut-3-ene-l, 2-diona. Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4
Esquema 5
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