KR20140090168A - 케모카인-매개된 질환의 치료에 사용되는 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물 - Google Patents

케모카인-매개된 질환의 치료에 사용되는 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물 Download PDF

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로랑스 끌라리
블라니슬라프 뮈시키
파트리시아 로시오
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 에 상응하는 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물:
Figure pct00082

이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 또한 케모카인-매개된 질환의 치료를 위한 이들 화합물 및 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

케모카인-매개된 질환의 치료에 사용되는 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물 {NOVEL DISUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-3-CYCLOBUTENE-1,2-DIONE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF CHEMOKINE-MEDIATED DISEASES}
본 발명은 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 또한 케모카인-매개된 질환의 치료를 위한 이들 화합물 및 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.
케모카인 또는 시토카인은 소형 가용성 단백질이다. 그 가장 익히 공지된 역할은 면역계 세포를 이끌고, 상기 세포의 활성화 상태를 조절하는 것이다. 모든 케모카인은 G 단백질-커플링된 수용체에 결합됨으로써 그 기능을 수행한다. 일부 케모카인은 전염증성인 것으로 간주된다. 이들 케모카인의 분비는 면역 반응 동안 유도되어 감염 부위에 면역계 세포의 도달을 촉진할 수 있다.
2 개 유형의 케모카인이 존재한다: 전염증성 케모카인 및 구성식 케모카인.
전염증성 (또는 "유도성") 케모카인은 병원체와의 접촉 후에 침투되는 백혈구 및 조직 세포에 의해 염증 부위에서 생성된다.
구성식 (또는 "항상성") 케모카인은 림프성 기관 및 특정 비-림프성 기관, 예컨대 피부 및 점막에서 생성된다. 이들은 림프구생성시, 그러나 또한 면역감시의 유지를 위해 이들 기관 내의 림프구의 국소화 및 림프구 트래피킹 (trafficking) 을 조절한다.
이들 케모카인 수용체의 명명법은 그 리간드가 속한 케모카인 군을 기준으로 한다. 따라서, CXC 기의 케모카인에 상응하는 수용체는, 예를 들어 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 등으로 칭하고, CC 기의 케모카인에 상응하는 수용체는, 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR3 등으로 칭한다. 이들 수용체 모두는 유사한 3 차 구조를 갖고, 이들은 G 단백질에 커플링된다: 따라서, 이들은 GPCR (G 단백질-커플링된 수용체) 슈퍼패밀리의 부분이다.
인터류킨-8 또는 IL-8 (CXCL-8 로도 공지됨) 은 CXC 케모카인 패밀리의 구성원이며, 이는 염증 부위에 호중구의 동원 (recruitment) 에 있어서 필수적인 역할을 수행한다. 2 개의 수용체, CXCR1 및 CXCR2 는 특이적으로는 IL-8 에 의해 활성화되는 것으로 공지되어 있다. CXCR2 가 IL-8 및 관련 케모카인, 예컨대 CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 및 CXCL1 에 강한 친화도로 결합하는 반면, CXCR1 은 IL-8 에만 결합한다. 높은 수준의 IL-8 및 관련 케모카인 (CXCL5, CXCL2 및 CXCL1) 이 염증성 좌창 병변에서 기재되어 있다 (J Invest Dermatol. 2006;126:1071-9; Am J Pathol. 2005;166(6):1691-9; Diagn Pathol. 2007 Jan 30;2:4).
제 1 징후는 염증성 좌창에서 CXCR2 의 발현을 제시한다 (Trivedi et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5):1071-9). 따라서, CXCR1 및 CXCR2 의 이중 안타고니스트는 IL-8-매개된 염증 반응의 해로운 영향의 급격한 감소를 가능하게 할 수 있다.
특허 출원 WO 02/083624 (Schering/Pharmacopeia) 는 더 특히는 CXC-유형 케모카인 수용체의 활성, 더 특히는 CXCR1 및 CXCR2 수용체의 활성을 조정할 수 있는 치환된 1,2-시클로부텐디온 화합물을 개시한다. 이들 화합물 중에서, Navarixin 로도 칭하는 화합물 SCH-527123 (281 쪽의 실시예 360.71 에 해당) 은 만성 폐쇄성 폐 질환 (또는 COPD) 의 치료를 위해 개발 과정 (단계 II) 하에 있다. 상기 화합물은 또한 천식 및 건선에 있어서 단계 II 연구 대상이었지만, 이들 개발은 중단되었다.
현재, 염증 유형의 수많은 병리가 케모카인에 의해 매개되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 지금까지 만족스럽지 못했던, 좌창, 주사 (rosacea) 또는 대안적으로 호중성 피부병, 특히 건선과 같은 피부과학 분야에서 주목되는 병리의 염증 성분의 치료에 대한 요구가 존재한다.
마찬가지로, 케모카인 수용체 안타고니스트를 사용하는 케모카인-매개된 질환의 치료를 위한 유효한 신규 치료법의 수득 가능성이 이행되지 못했다. 사실상, 수개의 임상 연구가 단계 II 에서 실패되었다. 이들 실패를 설명할 수 있는 이유들 중 하나는 병리 상황에서 유도되는 각종 케모카인의 오버랩 (overlap) 되는 생물학적 영향이다. 지금까지, 표준 약물 발견 과정의 목적은 표적에서 벗어나는 영향 없이 특이 수용체를 표적으로 삼는 분자를 식별하는 것이다. 상기 접근법은 의심할 여지없이 복합 염증 질환의 치료에 가장 적합하지 않다. 점차 증가하고 있는 수많은 접근법들은 광범위한 작용을 갖는 안타고니스트 분자 (잡다하게 섞인 화합물) 에 대한 탐색을 선호하는 것으로 보이며, 따라서 상기 접근법들은 아마도 복합 및 다인자 질환의 치료에 더 유효한 것으로 입증된다 (Franz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 2005 Oct 13;437(7061):942-3; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9).
마침, 출원인은 CXCR1 및 CXCR2 유형의 수용체에 대해서 안타고니스트 활성을 갖을 뿐만 아니라 케모카인 수용체, 특히 CCR6 및 CXCR3 수용체에 대해서 강한 안타고니스트 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하였다. 이들 신규 화합물은 놀랍게도 케모카인-매개된 병리, 더 특히는 피부과학 유형의 병리의 치료에 있어서 상기 공지된 화합물과 비교시 추가적으로 주목받도록 만드는 다중약리학을 나타낸다.
나아가, 이들 신규 화합물은 CXCR1 및 CXCR2 수용체의 활성화를 차단할 수 있는 상기 기재된 화합물, 예를 들어 SCH-527123 화합물의 간 안정성보다 훨씬 낮은 간 안정성을 나타낸다. 상기 특정한 특성은 놀랍게도 피부과학 유형의 병리의 국소 치료에 보다 적합한 프로파일을 갖는 신규 화합물을 갖는다는 이점을 제공한다. 사실상, 그 간 불안정성은 낮거나, 또는 심지어는 제로의 전신 노출 및 따라서 제한된 부작용을 유도한다.
본 발명에 기재된 화합물의 또 다른 특이성은 CXCR1 및 CXCR2 유형의 수용체에 대한 그 해리 상수이며, 상기 상수는 특허 출원 WO 02/083624 에 기재된 화합물, 예를 들어 SCH-527123 의 상수보다 훨씬 더 낮다. 사실상, SCH-527123 분자는 약 22 시간의 해리 시간을 갖는 것으로 기재되어 있지만 (수도(pseudo)-비가역 해리) (Pharmacological Characterization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007), 본 발명의 화합물의 해리 시간은 훨씬 더 짧다.
상기 문헌에서의 예는, 안타고니스트의 급격한 해리가 그 유독성의 감소를 촉진하는 것으로 나타나 있다. 이는 도파민 D2 수용체 (Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369) 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2):160-170.) 의 안타고니스트 및 또한 비(非)스테로이드성 항-염증 약물 ([Lett Drug Des Discov (2006) 3 (8):569-574.] 및 [Pharm Med (2008) 22 (1):23-34]) 에서 기재되어 있다. 사실상, 장기간의 해리 시간은 대신에 악영향을 유도하는 경향을 가질 것이다. 급격한 해리 시간으로, 본 발명에 따른 화합물은 결과적으로 감소된 부작용을 나타낸다.
본 발명에 따른 제 1 대상은 하기 일반식 (I) 에 상응하는 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물:
Figure pct00001
및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것으로, 이때 치환기 R1, R2, R3 및 R4 는 하기의 본 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 제 2 대상은 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 약학적으로 허용가능한 용매 또는 지지체와의 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 3 대상은 약제로서 사용되는 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 4 대상은 케모카인-매개된 질환의 치료에 사용되는 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 5 대상은 호중성 피부병, 및 특히 건선, 아토피성 피부염, 좌창, 주사, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 이식 거부, 낭포성 섬유증 및 피부암을 포함하는 군의 질환의 치료에 사용되는 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 전체 설명 및 청구범위에 적용된다.
이들 정의는 용어가 단독으로 또는 기타 용어와의 조합으로 사용되든지 간에 독립적으로 적용된다. 따라서, 예를 들어 용어 "아릴" 의 정의는 "아릴" 그 자체 및 용어 "아릴옥시" 의 "아릴" 부분 둘 모두에 적용된다.
"알킬" 은 탄소 원자의 수가 명시된 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소-기재 사슬을 나타낸다.
탄소 원자의 수가 명시되지 않은 경우, 이는 알킬 사슬이 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다.
바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 훨씬 더 바람직한 것들은 사슬에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다.
"알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로 치환된 산소를 나타낸다.
알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시 라디칼을 포함한다.
"아릴" 은 6 내지 14 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (2 내지 3 개의 고리) 방향족 시클릭계를 나타낸다.
아릴 라디칼의 예로서, 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐 및 플루오레닐 라디칼을 언급할 수 있다.
"헤테로아릴" 은 5 내지 14 개의 시클릭 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 시클릭 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (2 내지 3 개의 고리) 방향족계를 나타내며, 이때 하나 이상의 시클릭 원자는 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 (1 내지 5 개의) 헤테로원자(들) 를 나타낸다.
바람직한 헤테로아릴은 5 또는 6 개의 시클릭 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다.
근원 헤테로아릴의 명칭 앞에 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 하나 이상의 질소, 하나의 산소 또는 하나의 황이 각각 고리에 존재하는 것을 의미한다.
헤테로아릴의 질소 원자는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다.
적절한 헤테로아릴의 예로서, 하기 헤테로아릴을 언급할 수 있다:
피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4 트리아지닐 및 벤조티아졸릴.
"아릴알킬" 은 아릴 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 라디칼을 나타낸다.
아릴알킬의 예로서, 벤질, 페네틸 및 나프탈레닐메틸 라디칼을 언급할 수 있다.
부착되는 구조에의 연결은 알킬 라디칼을 통해서이다.
"헤테로아릴알킬" 은 헤테로아릴 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 라디칼을 나타낸다.
헤테로아릴알킬의 예로서, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸 및 피라졸릴에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
부착되는 구조에의 연결은 알킬 라디칼을 통해서이다.
"시클로알킬" 은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 고리를 갖는 비방향족 탄화수소-기재 시클릭계를 나타낸다.
바람직한 시클로알킬 라디칼은 5 내지 7 개의 시클릭 원자를 포함한다.
시클로알킬 라디칼의 예로서, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 및 아다만틸 라디칼을 언급할 수 있다.
"시클로알킬알킬" 은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 라디칼을 나타낸다.
시클로알킬알킬의 예로서, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 노르보르닐메틸 및 아다만틸메틸 라디칼을 언급할 수 있다.
부착되는 구조에의 연결은 알킬 라디칼을 통해서이다.
"헤테로시클로알킬" 은 4 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 고리를 갖고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 탄화수소-기재 시클릭계를 나타낸다.
바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 5 내지 7 개의 시클릭 원자를 포함한다.
헤테로시클로알킬 라디칼의 예로서, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐 라디칼을 언급할 수 있다.
"플루오로알킬" 은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
플루오로알킬 라디칼의 예로서, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
"퍼플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서, 각 수소 원자가 불소 원자로 치환되는 것을 나타낸다.
퍼플루오로 라디칼의 예로서, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제 1 대상은 하기 일반식 (I) 에 상응하는 신규의 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나에 관한 것이다:
Figure pct00002
[R1 은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
R2 는 하기 구조 (1), (2), (3) 및 (4) 로부터 선택되는 5 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
이때, R5, R7a, X 및 X' 는 하기 제시된 의미를 갖고,
R3 은 하기 식 (a) 내지 (o) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00004
이때, R7, R7a, Y 및 Z 는 하기 제시된 의미를 갖고, 고리 (a) 내지 (o) 가 동일 또는 상이할 수 있는 수개의 R7 기를 임의로 가질 수 있는 것으로 명시되고, 상기 R7 기의 총 수는 최대한 치환가능 고리 원자의 수와 동일하고;
R4 는 하기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00005
이때, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 는 하기 제시된 의미를 갖고,
R5 는 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 은 할로겐, 또는 -R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
R7a 는 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고,
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, -OH 라디칼, 또는 -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 대안적으로 R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 오르토 위치의, 상기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 있는 경우, 이들은 이들을 함께 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 는 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나 및 -CH2COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬,
또는 대안적으로 R16 및 R17 이 동일한 질소 원자에 보유된 경우, 이들은 3 내지 7 개의 고리 구성원 및 이들이 보유된 공통 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환되는 것이 가능하고;
동일 또는 상이할 수 있는 X 및 X' 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타냄].
본 발명에 따른 하나의 바람직한 구현예에 따라, 상기 화합물, 및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은
R1 이 수소 원자를 나타내고,
R2 가 하기 구조 (1), (2) 및 (3) 으로부터 선택되는 5-원 고리를 나타내고:
Figure pct00006
이때, R5, R7a, X 및 X' 가 하기 제시된 의미를 갖고,
R3 이 하기 식 (a), (b) 및 (d) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00007
이때, R7, R7a, Y 및 Z 가 하기 제시된 의미를 갖고, 고리 (a), (b) 및 (d) 가 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수개의 R7 기를 보유할 수 있는 것으로 명시되고, 상기 R7 기의 총 수가 최대한 치환가능 고리 원자의 수와 동일하고;
R4 가 하기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00008
이때, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R15 가 하기 제시된 의미를 갖고,
R5 가 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 이 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 이 할로겐, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2NR16, -SO2R16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
R7a 가 수소 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고,
R8 이 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 가 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 대안적으로 R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 오르토 위치의, 상기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 있는 경우, 이들이 이들을 함께 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R13 이 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 가 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
R16 및 R17 이 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나 및 -CH2COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬,
또는 대안적으로 R16 및 R17 이 동일한 질소 원자에 보유된 경우, 이들이 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖고, 이들이 보유된 공통 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환되는 것이 가능하고;
동일 또는 상이할 수 있는 X 및 X' 가 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 가 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Z 가 탄소 또는 질소 원자를 나타내는, 상기 언급된 일반식 (I) 에 상응한다.
본 발명에 따른 하나의 더 특히 바람직한 구현예에서, 상기 화합물, 및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은
R1 이 수소 원자를 나타내고,
R2 가 하기 구조 (1) 을 갖는 5 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
Figure pct00009
이때, R5 및 X 가 하기 제시된 의미를 갖고,
R3 이 하기 식 (d) 에 상응하는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00010
이때, R7, Y 및 Z 가 하기 제시된 의미를 갖고, 고리 (d) 가 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수개의 R7 기를 보유할 수 있는 것으로 명시되고, 상기 R7 기의 총 수가 최대한 치환가능 고리 원자의 수와 동일하고;
R4 가 하기 식 (t) 에 상응하는 방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00011
이때, R8, R9, R10, R11 및 R12 가 하기 제시된 의미를 갖고,
R5 가 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 이 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 이 할로겐 원자, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
R8 이 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 가 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 대안적으로 R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 오르토 위치의, 방향족 고리 (t) 에 있는 경우, 이들이 이들을 함께 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R15 가 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
R16 및 R17 이 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나 및 -CH2COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬,
또는 대안적으로 R16 및 R17 이 동일한 질소 원자에 보유된 경우, 이들이 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖고, 이들이 보유된 공통 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환되는 것이 가능하고;
X 가 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 가 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Z 가 탄소 또는 질소 원자를 나타내는, 상기 언급된 식 (I) 에 상응한다.
더 특히 바람직한 화합물 중에서, 예를 들어 하기를 포함하는 리스트로부터 선택되는 것들을 언급할 수 있다:
1/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
2/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
3/- 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
4/- 이소프로필 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
5/- 에틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
6/- 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
7/- 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
8/- 2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로티오펜-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
9/- 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트
10/- 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드
11/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로-푸란-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
12/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로-푸란-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
15/ 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
18/ (-)-2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
19/ 메틸 (-)-{[2-히드록시-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트
20/ 메틸 (-)-1-[2-히드록시-3-(2-{[((S)-5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-(R)-카르복실레이트
21/ (-)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((S)-5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
22/ (-)-3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온.
본 발명에 따른 제 2 대상은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 일반식 (I) 에 상응하는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 용매 또는 지지체와의 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 3 대상은 약제로서 사용되는, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 그렇지 않으면 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 4 대상은 α-케모카인-매개된 질환의 치료에 사용되는, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 그렇지 않으면 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 5 대상은 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 그렇지 않으면 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학 조성물을 사용하는 α-케모카인-매개된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
α-케모카인-매개된 질환의 예로서, 호중성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 좌창, 주사, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 이식 거부, 낭포성 섬유증 및 피부암을 언급할 수 있다.
용어 "호중성 피부병" 은 광의로는 Sweet 증후군, "외분비선 땀샘염", SAPHO 증후군, Sneddon Wilkinson 증후군, 괴저성 농피증, 지속 융기성 홍반, 건선, 통상의 건선, 농포성 건선, 수장족 농포증, 발진성 농포증 (AGEP), 혈관염을 갖는 농포증, 유아기의 말단농포증, Behcet 질환, 및 또한 특정 수포성 질환, 예컨대 피부염 형태로 유래된 포진, 향신경성 IgA 피부병, 표피내 IgA 농포증, 수포성 유천포창, IgA 수포창, 혈관염, Leroy Reiter Fiellinger 증후군, 두피 농포증, Hallopeau 지속성 말단피부염 및 혈관면역아세포성 림프절종 관련 피부병, 및 시클로포스파미드-유도된 디스미엘로포이에시스 (dysmyelopoiesis) (p-ANCA 항체 이용) 를 의미한다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 화합물 또는 약학 조성물은 호중성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 좌창 및 주사와 같은 피부 질환의 치료에 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태는 호중성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 좌창, 주사, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병 및 피부암을 포함하는 군의 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도, 그렇지 않으면 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 또는 비제한적 방식으로 하기에 제시된 각종 제조예로부터 보이는 바와 같은 하나 이상의 합성 경로에 따라 제조된다.
식 (III) 의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로가 반응식 1 에 예시된다. 아민 R'2-NH2 및 R'3-NH2 를 사용한 알킬 스쿼레이트 중간체 (A) 의 순차적 처리를 통해 식 (III) 의 화합물을 수득한다. 식 (A) 에서, R'1 은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 반응을 불활성 및 극성 용매 (또는 용매 혼합물), 예컨대 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 아민 R'2-NH2 및 R'3-NH2 를 자유 염기로서 또는 염 형태로 사용할 수 있다. 반응을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 및 25 ℃ 또는 바람직하게는 50-80 ℃ 의 고온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 완전한 전환을 가지도록 일반적으로 1 시간 내지 72 시간이다.
식 (IX) 의 아민 R'3-NH2 를 유기 합성 메뉴얼, 예를 들어 ["Comprehensive Organic Functional Group Transformation" Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998] 에 기재된, 당업자에 익히 공지된 방법을 사용해 시판 시약으로부터 반응식 2 에 따라 제조한다.
1 차 알코올 (IV) [이때, X 및 R 은 일반식 (I) 의 화합물에서 각각 상기 X 및 R5 와 동일한 의미를 가짐] 를 Swern 의 조건 하에 (Mancuso, A. J.; Huang, S.-L.; Swern, D. (1978). "Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride" J. Org . Chem. 43 (12), 2480-2482) 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용해 식 (V) 의 알데히드로 산화시킨다.
식 (V) 의 알데히드를 아릴 또는 헤테로아릴 그리냐드 시약, 또는 리튬화 유도체로 성공적으로 처리하여 식 (VI) 의 2 차 알코올을 수득한다. 상응하는 아지드 (VII) 을, 알코올 (VI) 을 메실레이트 (VIII) 로 전환시킨 후, 금속 아지드 (예를 들어, 나트륨 아지드) 로 처리함으로써, 또는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 로의 처리 후에 아지드로 직접 전환시킴으로써 알코올 (VI) 으로부터 제조한다. 최종적으로, 아지드 (VII) 을 수소를 사용해 각종 촉매 (예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐) 의 존재 하에, 또는 트리페닐포스핀으로의 처리 이후 이미도포스포란 중간체의 가수분해에 의해 상응하는 아민 (IX) 로 환원시킨다 (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty years of staudinger reaction", Tetrahedron 37 (3), 437).
대안적으로, 식 (IX) 의 1 차 아민 R'3-NH2 를, 시판용 산 (X) [이때, X 및 R 은 일반식 (I) 의 화합물에서 각각 상기 X 및 R5 와 동일한 의미를 가짐] 을 Weinreb 아미드 (XI) 로 전환시키며 (Nahm, S.; Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents", Tetrahedron Letters 22, 3815), 아릴 또는 헤테로아릴 그리냐드 시약, 또는 리튬화 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와의 반응 후에, 케톤 (XII) 를 수득하며, 이를 2 차 알코올 (VI) 으로 환원시킴으로써 시판용 산 (X) 으로부터 반응식 3 에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2 에 기재된 단계를 따름으로써, 알코올 (VI) 을 식 (IX) 의 아민 R'3-NH2 로 임의로 전환시킨다.
구조 (XV) 를 갖는 키랄 1 차 아민 R'3-NH2 를 또한 마일드 (mild) 한 조건 하에 거울상이성질체로서 순수한 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (tert-butanesulfinamide, Elman's sulfinamide: Liu, G. et al. J. Am . Soc . Chem. 1997, 119, 9913) 와 알데히드 (IV) 와의 축합에 의해 반응식 4 에 따라 제조할 수 있다. 상기 반응은 tert-부탄술피닐 이민 (XIII) 을 제공한다. tert-부탄술피닐기는 그리냐드 시약의 첨가로 이민을 활성화하고, 높은 부분입체선택성을 갖는 생성물 (XIV) 를 수득하기 위한 중요한 키랄 지향기로서 기여한다. 약산성 조건 하에 tert-부탄술피닐기의 탈보호를 통해 키랄 아민 (XV) 를 수득한다.
식 (XVIII) 의 3-아미노살리실산의 아미드 유도체를, 표준 펩티드 커플링 조건 (Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron, Volume 60(11), 2447-2467, Han , S.-Y.; Kim , Y.-A.) 을 사용하고, 이후에 적절한 촉매 (예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐) 의 존재 하에 수소를 사용해 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로 3-니트로살리실산 (XVI) 으로부터 반응식 5a/ 에 따라 제조한다. 이후, 유도체 (XVIII) 을 시판용 디메톡시스쿼레이트 또는 디에톡시스쿼레이트와 반응시켜 중간체 (XIX) 를 수득하며, 이를 1 차 아민 R'3-NH2 와의 반응 후에 화합물 (XX) 으로 전환시킨다.
대안적으로, 반응식 5b/ 에 따라 3-아미노살리실산 (XXI) 과 시판용 디메톡시스쿼레이트 또는 디에톡시스쿼레이트와의 커플링을 통해 중간체 산 유도체 (XXII) 를 수득하며, 1 차 아민 R'3-NH2 와의 반응 후에 화합물 (XXIII) 을 제공할 수 있다. 최종적으로, 화합물 (XXIII) 을 식 RaRbNH 의 아민과의 펩티드 커플링 반응에 사용하여 식 (XX) 의 화합물을 수득할 수 있다.
예시로서, 본 발명의 일반식 (I) 에 상응하는 하기 화합물을 상기 제시된 반응식 중 하나에 따라 제조하였다.
실시예 1
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00012
단계 1:
(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일)메탄올
100 ml 의 디에틸 에테르의 용액 중의 19.94 g (0.145 mol, 1 당량) 의 2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산 (시판용) (95%) 을 100 ml 의 디에틸 에테르 중의 16.6 g (0.438 mol, 3 당량) 의 리튬 알루미늄 수소화물의 10 ℃ 로 냉각한 현탁물에 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 냉각하고, 물 이후에는 염화암모늄 포화 용액을 적가하였다. 매질을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 14.45 g 의 (2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득하였다. 수율 = 86%. TLC/SiO2: CH2Cl2/MeOH (95/5), KMnO4 와 함께 증진 (developing).
단계 2:
2- 메틸테트라히드로푸란 -2- 카르브알데히드
140 ml 의 디클로로메탄 중의 14.44 g (0.124 mol, 1 당량) 의 (2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올의 용액을 400 ml 의 디클로로메탄 중의 43.0 g (0.20 mol, 1.6 당량) 의 피리디늄 클로로크로메이트의 혼합물에 적가하였다. 15 g 의 셀라이트를 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 280 g 의 실리카 상에서 여과하고, 디클로로메탄 (4.5 l) 으로 용리시켰다. 6.0 g 의 2-메틸테트라히드로푸란-2-카르브알데히드를 황색 액체 형태로 수득하였다 (제 1 분획 77%). 8.4 g 의 2-메틸테트라히드로푸란-2-카르브알데히드를 주황색 액체 형태로 수득하였다 (제 2 분획 54%). 수율 = 65%. TLC/SiO2: 헵탄/EtOAc (40/60), KMnO4 와 함께 증진.
단계 3:
(5- 메틸푸란 -2-일)(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일)메탄올
헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 24 ml (60 mmol, 1.5 당량) 를 -70 ℃ 로 냉각한 100 ml 의 테트라히드로푸란 중의 5.0 g (60 mmol, 1.5 당량) 의 2-메틸푸란의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 교반하고, 2 시간 동안 주위 온도로 되돌아가게 하였다. 반응 매질을 -70 ℃ 로 냉각한 후, 6.0 g (40 mmol, 1 당량) 의 2-메틸테트라히드로푸란-2-카르브알데히드 (77%) 를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 염화암모늄 포화 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 여과하고, 증발시켰다. 5.21 g 의 (5-메틸푸란-2-일)-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득하였다. 수율 = 66%. TLC/SiO2: 헵탄/EtOAc (60/40), KMnO4 와 함께 증진.
단계 4:
2-[ 아지도 -(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일) 메틸 ]-5- 메틸푸란
8.77 g (31.8 mmol, 1.2 당량) 의 디페닐포스포릴 아지드를 90 ml 의 톨루엔 중의 5.21 g (26.5 mmol, 1 당량) 의 (5-메틸푸란-2-일)-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각한 후, 4.75 ml (31.8 mmol, 1.2 당량) 의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센을 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 41 시간 동안 교반하였다. (불균일) 반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트로 처리한 후, 침전해내 분리시켰다. 유기상을 1 N 염산으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (95/5) 로 용리시킨 HP 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR50SI-200G, Spot II) 상에서 크로마토그래프하였다. 2.15 g 의 2-[아지도-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]-5-메틸푸란을 수득하였다. 수율 = 37%. TLC/SiO2: 헵탄/EtOAc (80/20), KMnO4 와 함께 증진.
단계 5:
C-(5- 메틸푸란 -2-일)-C-(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일)메틸아민
45 ml 의 에탄올 중의 2.51 g (9.7 mmol, 1 당량) 의 2-[아지도-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]-5-메틸푸란의 용액을 수소 기압에서 323 mg (15 중량%) 의 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C) (10%) 의 존재 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 그 여과물을 증발시켰다. 1.82 g 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸아민을 수득하였다. 수율 = 96%. TLC/SiO2: 헵탄/EtOAc (60/40), KMnO4 와 함께 증진.
단계 6:
2-히드록시-N,N-디메틸-3- 니트로벤즈아미드
42.9 ml (0.50 mol, 3 당량) 의 옥살릴 클로라이드를 1200 ml 의 디클로로메탄 중의 30 g (0.16 mol, 1 당량) 의 3-니트로살리실산의 현탁물에 적가하였다. 30 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다 (대량의 기체 발생, 유독성 일산화탄소 증기를 잡은 시스템 조정). 반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 0-5 ℃ 로 냉각한 후, 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 2 N 용액 246 ml (0.49 mol, 3 당량) 를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축 건조시키고, 그 잔류물을 300 ml 의 1 N 수산화나트륨 중에 용해시켰다. 수용액 (적색) 을 300 ml 의 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 수성상을 빙수 배쓰 (bath) 에서 냉각하고, 대략 50 ml 의 6 N 염산을 사용해 pH 를 2 로 조정하였다. 상기 혼합물 (황색이 됨) 을 300 ml 의 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 250 ml 의 물로 2 회 및 이후에는 250 ml 의 염화나트륨 포화 용액으로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 33.5 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 보드라운 황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 97%.
단계 7:
3-아미노-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드
600 ml 의 에탄올 중의 33.5 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드의 용액을 70 ml 의 에탄올 중의 3.35 g 의 Pd/C (10%) 현탁물에 첨가하였다. 반응 매질을 수소 2 bar 하에 밤새 교반하였다. TLC 및 HPLC 조절한다 (t=0.66 M+181). 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 증발시켰다. 29 g 의 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 유성 갈색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 100%.
단계 8:
3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드
질소 하에 및 주위 온도에서, 39.7 g 의 디에톡시스쿼레이트를 0 ℃ 로 냉각한 840 ml 의 에탄올 중의 28 g 의 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 용액에 첨가하였다 (15 분 동안). 반응 매질을 2 시간 동안 0 ℃ 및 48 시간 주위 온도에서 교반하였다. 700 ml 의 에탄올을 첨가하였다 (이는 예측 생성물의 침전을 증가시킴). 고체를 여과해내고, 주위 에탄올로 세정하고, 건조시켰다. 36.9 g 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 밝은 카키 녹색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 78%.
단계 9:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 (부분입체이성질체 1 및 2)
1.82 g (9.3 mmol, 1.5 당량) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸아민을 100 ml 의 메탄올 중에 고온 조건 하에 용해시킨 1.89 g (6.2 mmol, 1 당량) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드에 첨가하였다. 반응 매질을 60 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발해내고, 그 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR50SI-200G, Spot II) 상에서 크로마토그래프하였다.
부분입체이성질체 1, 1.00 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 베이지색 고체 형태로 수득하였다 (Mp = 127-129 ℃). LC/MS: 98.41% [453].
Figure pct00013
부분입체이성질체 2, 1.03 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 수득하였다 (Mp = 127-129 ℃). LC/MS: 97.76% [453].
Figure pct00014
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(2- 메틸테트라히드로푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 (부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 1 및 2)
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 1 및 2 로의 분리를 CHIRALCELR OD-H 5 μm - 250 x 4.6 mm 키랄 컬럼 (이동상: 이산화탄소/메탄올 (80/20), 유속 120 ml/분) 상에서 수행하였다.
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 1: 체류 시간 3.91 분.
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 2: 체류 시간 5.08 분.
실시예 2:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00015
단계 1:
메톡시메틸테트라히드로티오펜 -2- 카르복실아미드
32.0 ml (0.44 mol; 1.27 당량) 의 티오닐 클로라이드를 주위 온도에서 15 분에 걸쳐 200 ml 의 디클로로메탄 중의 46.0 g (0.35 mol; 1.0 당량) 의 테트라히드로티오펜-2-카르복실산 (시판용) 의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 기체가 발생되지 않을 때까지 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 증발해내고, 그 잔류물을 100 ml 의 톨루엔과 함께 3 회 공-증발시켰다. 수득한 산 클로라이드를 200 ml 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 37.34 g (0.38 mol; 1.1 당량) 의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 -10 ℃ 로 냉각하고, 100 ml 의 디클로로메탄 중의 116 ml (0.84 mol; 2.4 당량) 의 트리에틸아민의 혼합물을 1 시간에 걸쳐 적가하였다 (온도를 5 ℃ 미만으로 유지). 첨가 후에, 반응 매질을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 250 ml 의 1 M 염산 수용액으로 세정하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 200 ml 의 1 M 인산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 51.0 g 의 메톡시메틸테트라히드로티오펜-2-카르복실아미드를 주황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 84%.
단계 2:
(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메타논
헥산 중의 176 ml (440.8 mmol; 1.50 당량) 의 n-부틸리튬 (2.5 M) 을 -78 ℃ 로 냉각한 1 l 의 테트라히드로푸란 중의 39.8 ml (440.8 mmol; 1.50 당량) 의 2-메틸푸란의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도로 되돌아가게 한 후, -78 ℃ 로 냉각하였다. 400 ml 의 테트라히드로푸란 중의 51.00 g (291 mmol; 1.00 당량) 의 메톡시메틸테트라히드로티오펜-2-카르복실아미드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 두었다. 반응 매질을 500 ml 의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1 l 의 1 N 염산 수용액으로 세정하였다. 수성상을 분리시키고, 500 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 갈색 오일을 실리카 (용리액: 90/10 헵탄/EtOAc) 상에서 여과하였다. 49.67 g 의 (5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메타논을 수득하였다. 수율 = 87%.
단계 3:
(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일)메탄올
6.69 g (0.18 mol; 1.20 당량) 의 수소화붕소나트륨을 0 ℃ 로 냉각한 300 ml 의 테트라히드로푸란 및 50 ml 의 메탄올 중의 30.24 g (0.15 mol; 1.0 당량) 의 (5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메타논의 용액에 소량 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 400 ml 의 에틸 아세테이트 내에 부은 후, 200 ml 의 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 수합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 30.22 g 의 (5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메탄올을 수득하였다. 정량적 수율.
단계 4:
2-[ 아지도 -( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]-5- 메틸푸란
39.3 ml (0.18 mol; 1.2 당량) 의 디페닐포스포릴 아지드 및 이후에는 27.3 ml (0.18 mol; 1.2 당량) 의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센을 0 ℃ 로 냉각한 350 ml 의 톨루엔 중의 30.21 g (0.15 mol; 1.0 당량) 의 (5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메탄올의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 서서히 되돌아가게 한 후, 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 1 M 인산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (95/5) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR-50SI/800G, puriFlash) 상에서 크로마토그래프하였다. 26.95 g 의 2-[아지도-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]-5-메틸푸란을 수득하였다 (2 개의 부분입체이성질체 혼합물). 수율 = 79%.
단계 5:
C-(5- 메틸 -푸란-2-일)-C-( 테트라히드로티오펜 -2-일)메틸아민
540 ml 의 에탄올 중에 및 6.74 g (25 중량%) 의 Pd/C (10%) 의 존재 하에 26.95 g (0.12 mol, 1.0 당량) 의 2-[아지도-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]-5-메틸푸란의 용액을 주위 온도에서 수소 기압에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 그 여과물을 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR-50SI-STD/800G, puriFlash) 상에서 크로마토그래프하였다.
부분입체이성질체 1: 5.52 g 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-테트라히드로티오펜-2-일]메틸아민을 수득하였다. 수율 = 22%.
부분입체이성질체 2: 13.30 g 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-테트라히드로티오펜-2-일]메틸아민을 수득하였다. 수율 = 54%.
단계 6 내지 8:
실시예 1 (단계 6 내지 8) 과 유사한 방식으로, 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다.
단계 9:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 (부분입체이성질체 1)
20 ml 의 메탄올의 용액 중의 694 mg (2.28 mmol; 1.0 당량) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 및 540 mg (2.74 mmol; 1.2 당량) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1) 의 혼합물을 주위 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 진공 하에 50 ℃ 에서 건조시켰다. 560 mg 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드 (부분입체이성질체 1) 를 수득하였다. 수율 = 54%.
Figure pct00016
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 (부분입체이성질체 2)
40 ml 의 메탄올의 용액 중의 1.29 g (4.22 mmol; 1.0 당량) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 및 1.0 g (5.07 mmol; 1.2 당량) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 의 혼합물을 주위 온도에서 2.5 일 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 1.48 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드 (부분입체이성질체 2) 를 수득하였다. 수율 = 77%.
Figure pct00017
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 ( 거울상이성질체 1 및 2)
부분입체이성질체 1 의 거울상이성질체로의 분리를 CHIRALPACKR IC μm 키랄 컬럼 (이동상: 이산화탄소/에탄올 (100/0.5), 유속 120 ml/분) 상에서 수행하였다.
부분입체이성질체 1 의 거울상이성질체 1: 체류 시간 6.1 분.
부분입체이성질체 1 의 거울상이성질체 2: 체류 시간 8.0 분.
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 ( 거울상이성질체 1 및 2)
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체로의 분리를 CHIRALPACKR ADH 5 μm 키랄 컬럼 (이동상: 헵탄/에탄올 (60/40), 유속 42.5 ml/분) 상에서 수행하였다.
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 1: 체류 시간 3.6 분.
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 2: 체류 시간 4.7 분.
실시예 3
메틸 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00018
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 제조하였다.
단계 6:
메틸 (S)-1-(2- 플루오로 -3- 니트로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
18.51 g (0.10 mol; 1.0 당량) 의 2-플루오로-3-니트로벤조산 및 100 ml 의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후, 과량의 티오닐 클로라이드를 농축시키고, 그 잔류물을 톨루엔과 함께 2 회 공-증발시켰다. 수득한 산 클로라이드를 250 ml 의 디클로로메탄 중에서 취하였다. 0 ℃ 로 냉각한 상기 혼합물에, 16.56 g (0.10 mol; 1.0 당량) 의 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 및 이후에는 30.50 ml (0.22 mol; 2.2 당량) 의 트리에틸아민을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분 및 주위 온도에서 1 시간 후에, 반응 매질을 희석하고, 250 ml 의 1 M 염산 수용액 및 이후에는 250 ml 의 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 25.64 g 의 메틸 (S)-1-(2-플루오로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 87%.
단계 7:
메틸 (S)-1-(3-아미노-2- 플루오로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
7.0 g (28 중량%) 의 탄소 상의 팔라듐 (10%) 의 존재 하에 250 ml 의 메탄올 중의 25.0 g (0.08 mol, 1.0 당량) 의 메틸 (S)-1-(2-플루오로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 용액을 수소 분위기 하에 주위 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 100 ml 의 메탄올로 세정하였다. 그 여과물을 증발시켰다. 22.80 g 의 메틸 (S)-1-(3-아미노-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 경유 형태로 수득하였다. 정량적 수율.
단계 8:
메틸 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
21.35 g (0.15 mol; 2.0 당량) 의 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온을 150 ml 의 메탄올 중의 20.0 g (0.08 mol; 1.0 당량) 의 메틸 (S)-1-(3-아미노-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 2 l 의 헵탄/에틸 아세테이트 (2/1), 2 l 의 헵탄/에틸 아세테이트 (1/2) 및 2 l 의 에틸 아세테이트/메탄올 (95/5) 로 실리카 케이크 (직경 15 cm 및 높이 10 cm) 상에서 용리시켰다. 19 g 의 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 정제하였다. 15 g 의 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 53%.
단계 9:
메틸 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
25 ml 의 메탄올의 용액 중의 1.02 g (2.70 mmol; 1.0 당량) 의 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트 및 640 mg (3.24 mmol; 1.2 당량) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 의 혼합물을 주위 온도에서 3.5 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR-50SI/120G, Spot II) 상에서 크로마토그래프하였다. 1.01 g 의 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (한 쌍의 거울상이성질체 1 및 2) 를 수득하였다. 수율 = 69%.
Figure pct00019
단계 10:
메틸 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 ( 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
거울상이성질체를 CHIRALPACK ADH 5 μm 컬럼 (용리액: 85/15 이산화탄소/(에탄올 + 1% 디에틸아민), 유속 120 ml/분) 상에서 분리시켰다.
거울상이성질체 1: 체류 시간 20.9 분.
거울상이성질체 2: 체류 시간 33.7 분.
실시예 4
이소프로필 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00020
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 제조하였다.
단계 6:
이소프로필 (S)-1-(2- 플루오로 -3- 니트로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
1.50 g (8.10 mmol; 1.0 당량) 의 2-플루오로-3-니트로벤조산 및 16 ml 의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이후, 과량의 티오닐 클로라이드를 농축시키고, 그 잔류물을 톨루엔과 함께 2 회 공-증발시켰다. 수득한 산 클로라이드를 25 ml 의 디클로로메탄 중에서 취하였다. 1.27 g (8.10 mmol; 1.0 당량) 의 이소프로필 (S)-피롤리딘-2-카르복실레이트를 0 ℃ 로 냉각한 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 이후에는 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 희석하고, 1 M 염산 용액 (100 ml) 및 이후에는 탄산수소나트륨 포화 용액 (100 ml) 으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2.12 g 의 이소프로필 (S)-1-(2-플루오로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 81%.
단계 7:
이소프로필 (S)-1-(3-아미노-2- 플루오로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
0.32 g (15 중량%) 의 탄소 상의 팔라듐 (10%) 의 존재 하에 40 ml 의 메탄올 중의 2.12 g (6.55 mmol, 1.0 당량) 의 이소프로필 (S)-1-(2-플루오로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 용액을 수소 분위기 하에 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 1.87 g 의 이소프로필 (S)-1-(3-아미노-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 97%.
단계 8:
이소프로필 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
1.80 g (0.01 mol; 2.0 당량) 의 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온을 45 ml 의 메탄올 중의 1.87 g (0.08 mol; 1.0 당량) 의 이소프로필 (S)-1-(3-아미노-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발해내고, 그 잔류물을 실리카 겔 (200 g 사전 팩킹된 컬럼, 용리액 20/80 이후에는 0/100 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래프하였다. 1.32 g 의 이소프로필 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 밝은 황색 무정형 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 51%.
단계 9:
이소프로필 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
25 ml 의 메탄올의 용액 중의 600 mg (1.48 mmol; 1.0 당량) 의 이소프로필 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트 및 350 mg (1.78 mmol; 1.2 당량) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (75/25) 로 용리시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 수득한 페이스트를 에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 40 ℃ 에서 건조시켰다. 575 mg 의 이소프로필 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 67%.
Figure pct00021
실시예 5
에틸 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00022
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 제조하였다.
단계 6 내지 9:
실시예 2 (단계 6 내지 9) 와 유사한 방식으로 및 L-프롤린 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용해, 에틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 30%.
실시예 6
메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00023
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 제조하였다.
단계 6:
메틸 (R)-1-(2-히드록시-3- 니트로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
56 ml 의 디클로로메탄 중에 및 12.3 ml (71.5 mmol, 3.5 당량) 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 3.74 g (20.4 mmol, 1 당량) 의 3-니트로살리실산 및 14.27 g (30.6 mmol, 1.5 당량) 의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 혼합물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 10 ml 의 디클로로메탄의 용액 중의 5.07 g (30.6 mmol, 1.5 당량) 의 메틸 (R)-피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 적가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 1 N 염산 수용액으로 3 회 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (800 g 사전 팩킹된 컬럼) 상에서 크로마토그래프하였다.
4.03 g 의 메틸 (R)-1-(2-히드록시-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 황색 발포체 형태로 수득하였다. 수율 = 67%.
단계 7:
메틸 (R)-1-(3-아미노-2- 히드록시벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
50 ml 의 메탄올 중의 4.03 g (13.63 mmol; 1.0 당량) 의 메틸 (R)-1-(2-히드록시-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 용액을 수소 기압에서 390 mg (10 중량%) 의 탄소 상의 팔라듐 (10%) 의 존재 하에 3 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구고, 증발시켰다. 그 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (200 g 사전 팩킹된 컬럼) 상에서 크로마토그래프하였다. 2.65 g 의 메틸 (R)-1-(3-아미노-2-히드록시벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 74%.
단계 8:
메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
80 ml 의 에탄올 중의 2.64 g (10 mmol, 1 당량) 의 메틸 (R)-1-(3-아미노-2-히드록시벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 및 2.84 g (20 mmol, 2.0 당량) 의 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용해 취하고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 3 회 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (300 g 사전 팩킹된 컬럼) 상에서 크로마토그래프하였다. 1.27 g 의 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 34%.
단계 9:
메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
15 ml 의 메탄올의 용액 중의 463 mg (1.24 mmol, 1 당량) 의 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트 및 293 mg (1.48 mmol; 1.2 당량) 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일]메틸아민 (부분입체이성질체 2) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 HP 실리카 겔 (컬럼 puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) 상에서 크로마토그래프하였다. 538 mg 의 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 81%.
Figure pct00024
실시예 7
메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00025
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1 및 2) 을 제조하였다.
단계 6 내지 9:
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 L-프롤린 메틸 에스테르의 히드로클로라이드 및 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 사용해, 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 11%.
Figure pct00026
단계 6 내지 9:
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 L-프롤린 메틸 에스테르의 히드로클로라이드 및 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1) 을 사용해, 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 7%.
Figure pct00027
실시예 8
2-히드록시-N- 메틸 -3-(2-{[(S)-(5- 메틸푸란 -2-일) 테트라히드로티오펜 -2- 일메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00028
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1 및 2) 을 제조하였다.
단계 6 내지 9:
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)-아민의 히드로클로라이드 및 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 사용해, 2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로티오펜-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 제조하였다. 수율 = 8%.
Figure pct00029
단계 6 내지 9:
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아민의 히드로클로라이드 및 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1) 을 사용해, 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 10%.
Figure pct00030
실시예 9
메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }아세테이트의 제조
Figure pct00031
단계 1 내지 5:
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민의 부분입체이성질체 1 및 2 를 제조하였다.
단계 6 내지 9:
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 메틸 메틸아미노아세테이트 및 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 사용해, 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트를 제조하였다. 수율 = 26%.
Figure pct00032
단계 6 내지 9:
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 메틸 메틸아미노아세테이트 및 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1) 을 사용해, 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트를 제조하였다. 수율 = 37%.
Figure pct00033
실시예 10
6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00034
단계 1:
C-(5- 메틸푸란 -2-일)-C-( 테트라히드로티오펜 -2-일)메틸아민
부분입체이성질체 2 (실시예 2 에서 제조) 의 거울상이성질체로의 분리를 CHIRALPACKR AD-H 5 μm 및 CHIRALPACKR AZ-H 5 μm 반-분취 키랄 컬럼 (이동상: 헥산/에탄올 (70/30), 유속 5 ml/분) 상에서 수행하였다.
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 1 (-): 제 1 용리.
부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 2 (+): 제 2 용리.
단계 2:
2- tert -부틸-6- 클로로벤조옥사졸 -7-술폰산 디메틸아미드
테트라히드로푸란 중의 12.9 ml (93 mmol; 3.0 당량) 의 트리에틸아민 및 93 ml 의 2 M 디메틸아민을 0 ℃ 로 냉각한 200 ml 의 테트라히드로푸란 중의 9.55 g (31 mmol; 1.0 당량) 의 2-tert-부틸-6-클로로벤족사졸-7-술포닐 클로라이드의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 처리하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 9.12 g 의 2-tert-부틸-6-클로로벤조옥사졸-7-술폰산 디메틸아미드를 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 93%.
단계 3:
3-아미노-6- 클로로 -2-히드록시-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
11 ml (205 mmol; 1.20 V) 의 황산 및 11 ml 의 물을 41 ml 의 1,4-디옥산 중의 9.12 g (28.8 mmol; 1.0 당량) 의 2-tert-부틸-6-클로로벤조옥사졸-7-술폰산 디메틸아미드의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 6.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 440 ml 의 1 N 수산화나트륨을 첨가하였다 (pH 8). 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 6.94 g 의 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 갈색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 96%.
단계 4:
6- 클로로 -3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
70 ml 의 에탄올 중의 6.94 g (27.7 mmol, 1.0 당량) 의 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 9.42 g (55.4 mmol; 2.0 당량) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다 (생성물 4% 형성). 반응 매질을 50 ℃ 에서 5 일 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 7.67 g 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 73%.
단계 5:
(-)-6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드
20 ml 의 메탄올의 용액 중의 500 mg (1.33 mmol, 1.0 당량) 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 316 mg (1.60 mmol; 1.2 당량) 의 (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민의 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 소량의 메탄올로 세정하고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 615 mg 의 (-)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드 (부분입체이성질체 1) 를 황백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 88%.
Figure pct00035
단계 5a:
(+)-6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드
20 ml 의 메탄올의 용액 중의 500 mg (1.33 mmol, 1.0 당량) 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 316 mg (1.60 mmol; 1.2 당량) 의 (+)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민의 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 소량의 메탄올로 세정하고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 595 mg 의 (+)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드 (부분입체이성질체 2) 를 황백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 85%.
Figure pct00036
실시예 11
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)테트라히드로푸란-2- 일메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00037
단계 1:
(R)-테트라히드로푸란-2- 메톡시메틸카르복사미드
8.0 ml (110.1 mmol; 1.28 당량) 의 티오닐 클로라이드를 주위 온도에서 15 분에 걸쳐 50 ml 의 디클로로메탄 중의 10.0 g (86.1 mmol; 1.0 당량) 의 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 더 이상 기체가 발생되지 않을 때까지 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 증발해내고, 그 잔류물을 50 ml 의 디클로로메탄과 함께 3 회 공-증발시켰다. 수득한 산 클로라이드를 50 ml 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 9.24 g (94.7 mmol; 1.10 당량) 의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각하고, 50 ml 의 디클로로메탄 중의 27.5 ml (207.0 mmol; 2.40 당량) 의 트리에틸아민의 혼합물을 90 분에 걸쳐 적가하였다 (온도를 5 ℃ 미만으로 유지). 첨가 후에, 반응 매질을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 250 ml 의 1 M 염산 수용액으로 세정하였다. 수성상을 50 ml 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 50 ml 의 인산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 8.5 g 의 (R)-테트라히드로푸란-2-메톡시메틸카르복사미드를 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 62%.
단계 2:
(5- 메틸푸란 -2-일)-(R)-테트라히드로푸란-2- 일메타논
헥산 중의 87 ml (215.6 mmol; 1.50 당량) 의 n-부틸리튬 (2.5 M) 을 -78 ℃ 로 냉각한 550 ml 의 테트라히드로푸란 중의 19.5 ml (215.6 mmol; 1.50 당량) 의 2-메틸푸란의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도로 되돌아가게 한 후, -78 ℃ 로 냉각하였다. 200 ml 의 테트라히드로푸란 중의 22.88 g (143.7 mmol; 1.00 당량) 의 (R)-테트라히드로푸란-2-메톡시메틸카르복사미드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 두었다. 반응 매질을 200 ml 의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 300 ml 의 1 N 염산 수용액으로 세정하였다. 수성상을 분리시키고, 200 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 갈색 오일을 실리카 (용리액: 90/10 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 여과하였다. 17.72 g 의 (5-메틸푸란-2-일)-(R)-테트라히드로푸란-2-일메타논을 수득하였다. 수율 = 68%.
단계 3:
(5- 메틸푸란 -2-일)-(R)-테트라히드로푸란-2- 일메탄올
2.27 g (59.9 mmol; 1.20 당량) 의 수소화붕소나트륨을 0 ℃ 로 냉각한 100 ml 의 테트라히드로푸란 중의 9.00 g (49.9 mmol; 1.0 당량) 의 (5-메틸푸란-2-일)-(R)-테트라히드로푸란-2-일메타논의 용액에 소량 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 200 ml 의 에틸 아세테이트 내에 부은 후, 100 ml 의 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 수합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 8.10 g 의 (5-메틸푸란-2-일)-(R)-테트라히드로푸란-2-일메탄올을 수득하였다. 수율 = 92%.
단계 4:
2-((R)- 아지도테트라히드로푸란 -2- 일메틸 )-5- 메틸푸란
11.9 ml (55.3 mmol; 1.2 당량) 의 디페닐포스포릴 아지드 및 이후에는 8.3 ml (55.3 mmol; 1.2 당량) 의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센을 0 ℃ 로 냉각한 300 ml 의 톨루엔 중의 8.40 g (46.1 mmol; 1.0 당량) 의 (5-메틸푸란-2-일)-(R)-테트라히드로푸란-2-일메탄올의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 서서히 되돌아가게 한 후, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 1 M 인산이수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (90/10) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR-50SI/300G, puriFlash) 상에서 크로마토그래프하였다. 6.0 g 의 2-((R)-아지도테트라히드로푸란-2-일메틸)-5-메틸푸란을 수득하였다 (2 개의 부분입체이성질체의 혼합물). 수율 = 63%.
단계 5:
C-[(R)-C-(5- 메틸푸란 -2-일)-C-테트라히드로푸란-2-일]메틸아민
250 ml 의 메탄올 중에 및 600 mg (10 중량%) 의 Pd/C 10% 의 존재 하에 6.00 g (29.0 mmol; 1.0 당량) 의 2-((R)-아지도테트라히드로푸란-2-일메틸)-5-메틸푸란의 용액을 주위 온도에서 수소 기압에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR-50SI-STD/300G, puriFlash) 상에서 크로마토그래프하였다. 4.6 g 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-테트라히드로푸란-2-일]메틸아민을 수득하였다 (2 개의 부분입체이성질체의 혼합물). 수율 = 70%.
단계 6:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)테트라히드로푸란-2- 일메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드
100 ml 의 메탄올의 용액 중의 4.5 g (14.7 mmol; 1.0 당량) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 및 2.7 g (14.7 mmol; 1.0 당량) 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-테트라히드로푸란-2-일]메틸아민의 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시키고, 실리카 겔 (용리액: 70/30 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피로 정제하고, 헵탄/디클로로메탄 혼합물 (75/25) 로부터 재결정화하였다. 5.6 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 수득하였다. 수율 = 54%.
Figure pct00038
실시예 12
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(S)-(5- 메틸푸란 -2-일)테트라히드로푸란-2- 일메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00039
실시예 11 (단계 1 내지 6) 과 유사한 방식으로, 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 13
3-(3,4- 디옥소 -2-{[페닐(테트라히드로푸란-2-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00041
실시예 1 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로 및 시판용 C-페닐-C-(테트라히드로푸란-2-일)메틸아민 및 3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용해, 3-(3,4-디옥소-2-{[페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸]아미노시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다 (부분입체이성질체 혼합물) (Mp = 120-125 ℃). LC/MS: 99.66% [435].
Figure pct00042
실시예 14
3-(2-{[((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-(5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드 (부분입체이성질체 1 및 2) 의 제조
Figure pct00043
실시예 1 (단계 3 내지 5) 과 유사한 방식으로 및 (S)-글리세르알데히드 아세토니드를 사용해, C-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-C-(5-메틸푸란-2-일)메틸아민을 제조하였다. 수율 = 10%.
2 개의 부분입체이성질체의 분리를 아지드 중간체의 수준에서 수행하였다 (하기 기재된 제 2 단계).
(R)-4-[ 아지도 -(5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 ]-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란
4.15 g (15.0 mmol, 1.2 당량) 의 디페닐포스포릴 아지드를 40 ml 의 톨루엔 중의 2.67 g (12.5 mmol, 1 당량) 의 미정제 ((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-(5-메틸푸란-2-일)메탄올의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각한 후, 2.2 ml (15.0 mmol, 1.2 당량) 의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센을 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 42 시간 동안 교반하였다. 반응 매질 (불균일) 을 침전시켜내 분리하고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 1 N 인산이수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (95/5) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash IR-50SI/200G, Spot II, 이후에는 컬럼 RediSep Rf Gold 40g, Spot II) 상에서 크로마토그래프하였다.
562 mg 의 (R)-4-[아지도-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란 (부분입체이성질체 1) 을 수득하였다.
257 mg 의 (R)-4-[아지도-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란 (부분입체이성질체 2) 을 수득하였다.
실시예 1 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 2 C-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-C-(5-메틸푸란-2-일)메틸아민 부분입체이성질체 및 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용해, 3-(2-{[((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 부분입체이성질체 1 및 2 를 제조하였다. 수율 78% (부분입체이성질체 1) 및 52% (부분입체이성질체 2).
3-(2-{[((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-(5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드 (부분입체이성질체 1)
Figure pct00044
3-(2-{[((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-(5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드 (부분입체이성질체 2)
Figure pct00045
실시예 15:
메틸 (S)-1-[2- 플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00046
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 1) 을 제조하였다.
실시예 2 (단계 6 내지 9) 와 유사한 방식으로 및 L-프롤린 메틸 에스테르의 히드로클로라이드를 사용해, 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pct00047
실시예 16:
3-(2- 히드록시피리딘 -3- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00048
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 제조하였다.
단계 1:
3- 에톡시 -4-(2- 히드록시피리딘 -3- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
87 ml 의 에탄올의 용액 중의 1.82 g (16.5 mmol, 1 당량) 의 3-아미노피리딘-2-올 및 3.6 ml (24.8 mmol, 1.5 당량) 의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (3.6 ml, 24.8 mmol) 의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 3 일 동안 가열하였다 (침전물 형성). 에탄올을 첨가하여 침전물의 침전을 촉진하며, 이를 여과해내고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 3.47 g 의 3-에톡시-4-(2-히드록시피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 갈색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 90%.
단계 2:
3-(2- 히드록시피리딘 -3- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
20 ml 의 메탄올의 용액 중의 500 mg (2.1 mmol, 1.0 당량) 의 3-에톡시-4-(2-히드록시피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 및 505 mg (2.6 mmol; 1.2 당량) 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-테트라히드로푸란-2-일]메틸아민의 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 그 잔류물을 상기 침착과 함께 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용리시킨 실리카 겔 (컬럼 puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) 상에서 크로마토그래프하였다. 고체를 소량의 디에틸 에테르를 사용해 취하고, 여과하고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 610 mg 의 3-(2-히드록시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 황백색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 74%.
Figure pct00049
실시예 17:
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00050
실시예 2 (단계 1 내지 5) 와 유사한 방식으로, C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (부분입체이성질체 2) 을 제조하였다.
단계 1:
3- 메톡시 -4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2-디온
실시예 16 (단계 1) 과 유사한 방식으로 및 3,4-디메톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온을 사용해, 3-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. 수율 = 50%.
단계 2:
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
실시예 16 (단계 2) 와 유사한 방식으로, 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. 수율 = 90%.
Figure pct00051
실시예 18:
(-)-2-히드록시-N- 메틸 -3-(2-{[(S)-(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00052
실시예 10 (단계 1) 과 유사한 방식으로, (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 제조하였다.
실시예 8 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로 및 (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 사용해, (-)-2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 제조하였다. 수율 = 22%.
Figure pct00053
실시예 19:
메틸 (-)-{[2-히드록시-3-(2-{[(S)-(5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }아세테이트의 제조
Figure pct00054
실시예 10 (단계 1) 과 유사한 방식으로, (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 제조하였다.
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로 및 메틸 메틸아미노아세테이트 및 (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 사용해, 메틸 (-)-{[2-히드록시-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트를 제조하였다. 수율 = 25%.
Figure pct00055
실시예 20:
메틸 (-)-1-[2-히드록시-3-(2-{[((S)-5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2-(R)- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00056
실시예 10 (단계 1) 과 유사한 방식으로, (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 제조하였다.
실시예 6 (단계 6 내지 9) 과 유사한 방식으로, 및 L-프롤린 메틸 에스테르 및 (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 사용해, 메틸 (-)-1-[2-히드록시-3-(2-{[((S)-5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-(R)-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 7%.
Figure pct00057
실시예 21:
(-)-6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((S)-5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00058
실시예 10 (단계 1) 과 유사한 방식으로, (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 제조하였다.
단계 1:
2,6- 디클로로 -N,N-디메틸-3- 니트로벤즈아미드
50 ml 의 티오닐 클로라이드 중의 10.0 g (42.4 mmol, 1 당량) 의 2,6-디클로로-3-니트로벤조산의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 톨루엔과 함께 공-증발시켰다. 그 잔류물을 35 ml 의 테트라히드로푸란 중에서 취한 후, 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 48 ml 를 적가하였다. 주위 온도에서 20 분 교반 후에, 에틸 아세테이트와 같이 물을 첨가하였다. 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 11.36 g 의 2,6-디클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 황색 오일 형태로 수득하였다. 정량적 수율.
단계 2:
6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3- 니트로벤즈아미드
130.00 ml 의 테트라히드로푸란의 용액 중의 3.2 ml (177.6 mmol, 4.2 당량) 의 물 및 11.04 g (41.96 mmol; 1.0 당량) 의 2,6-디클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드 (41.96 mmol; 1.00 당량) 를 0 ℃ 로 냉각한 250 ml 의 테트라히드로푸란 중의 7.16 g (179.01 mmol; 4.3 당량) 의 수소화나트륨의 현탁물에 첨가하였다. 10 분 후에, 반응 매질을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 수용액을 사용해 반응 매질을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물 (11.82 g) 을 실리카 겔 (300 g 사전 팩킹된 컬럼, 용리액 헵탄/에틸 아세테이트 (40 에서 80% 의 에틸 아세테이트), 150 ml/분) 상에서 크로마토그래프하였다. 6.10 g 의 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 59%.
단계 3:
6- 클로로 -3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
0.58 g 의 산화백금 수화물의 존재 하에 100 ml 의 메탄올 중의 5.96 g (24.4 mmol, 1 당량) 의 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로-벤즈아미드의 용액을 수소 기압에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 수득한 용액을 50 ml 의 메탄올의 용액 중의 8.0 g (48.8 mmol, 2 당량) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온에 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발해내고, 그 잔류물을 실리카 겔 (300 g 사전 팩킹된 컬럼, 용리액 헵탄/아세톤, 50 에서 100% 의 아세톤) 상에서 크로마토그래프하였다. 4.42 g 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 54%.
단계 4:
(-)-6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((S)-5- 메틸푸란 -2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드
50 ml 의 메탄올 중의 560 mg (2.83 mmol, 1.2 당량) 의 (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1, 실시예 10, 단계 1 에서 제조) 및 800 mg (2.36 mmol, 1 당량) 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 혼합물을 50 ℃ 에서 23 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발해내고, 에틸 아세테이트를 사용해 그 잔류물을 취하고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물 (0.90 g) 을 실리카 겔 (120 g 사전 팩킹된 컬럼, 용리액 디클로로메탄/메탄올, 0 에서 10% 의 메탄올) 상에서 크로마토그래프하였다. 530 mg 의 (-)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((S)-5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 갈색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 45%. Mp = 153-154 ℃.
Figure pct00059
실시예 22:
(-)-3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐아미노 ]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2-디온의 제조
Figure pct00060
실시예 10 (단계 1) 과 유사한 방식으로, (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1) 을 제조하였다.
단계 1:
2- tert -부틸-6- 클로로 -7-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 벤조옥사졸
1.62 ml (11.68 mmol; 1.2 당량) 의 트리에틸아민, 이후에는 1.20 ml (10.71 mmol; 1.1 당량) 의 1-메틸피페라진을 45 ml 의 테트라히드로푸란 중의 3.0 g (9.73 mmol; 1.0 당량) 의 2-tert-부틸-6-클로로벤족사졸-7-술포닐 클로라이드 (시판용) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 3.57 g 의 2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메틸피페라진-1-술포닐)벤조옥사졸을 점착성 갈색 발포체 형태로 수득하였다. 수율 = 98%.
단계 2:
6-아미노-3- 클로로 -2-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 )페놀
4.3 ml 의 물 중에 희석시킨 4.27 ml (0.08 mol; 1.20 V) 의 황산을 15 ml 의 1,4-디옥산의 용액 중의 3.56 g 의 2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메틸피페라진-1-술포닐)벤조옥사졸 (0.01 mol; 1.0 당량) 에 적가하였다. 반응 매질을 6.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 1 N 수산화나트륨을 첨가하였다 (pH 7 이 됨). 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 (용리액 95/5 에틸 아세테이트/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래프하였다. 2.0 g 의 6-아미노-3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페놀을 탁한 갈색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 68%.
단계 3:
3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐아미노 ]-4- 에톡시시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
1.98 g (6.5 mmol, 1 당량) 의 6-아미노-3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페놀 및 2.20 g (48.8 mmol, 2 당량) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 20 ml 의 에탄올의 용액 중에 두었다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 에탄올로 세정하고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다. 2.05 g 의 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온을 황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 74%.
단계 4:
(-)-3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐아미노 ]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-( 테트라히드로티오펜 -2-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2-디온
20 ml 의 메탄올 중의 280 mg (1.4 mmol, 1.2 당량) 의 (-)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸아민 (거울상이성질체 1, 실시예 10, 단계 1 에서 제조) 및 500 mg (1.16 mmol, 1 당량) 의 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 20 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발해내고, 디클로로메탄을 사용해 그 잔류물을 취하고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 로 용리시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 410 mg 의 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 밝은 황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 61%.
Figure pct00061
생물학적 시험
실시예 23: 시험관내 친화도
CXCR1 및 CXCR2 수용체를 위한 본 발명의 화합물의 시험관내 친화도를 수용체 활성화 유형 후의 β-아레스틴 동원에 관한 기능 시험으로 측정하였다.
PathHunter HEK293-CXCR2 라인의 세포 내 CXCR2 수용체, 또는 U2OS h CXCR1 β-아레스틴 라인의 세포 내 CXCR1 수용체의 CXCL8 에 의한 활성화가 β-아레스틴의 동원을 유도하는 것으로 제시되었다 (Richardson, R. M., R. J. Marjoram, L. S. Barak, R. Snyderman. 2003. Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170 : 2904 - 2911). β-아레스틴 2 와의 CXCR2 또는 CXCR1 수용체의 직접 상호작용을 평가하기 위해, DiscoveRx Corporation 에 의해 확립된 바와 같이, β-갈락토시다아제 효소 상보성을 기준으로 하는 CXCR2 또는 CXCR1 을 위한 β-아레스틴 2 동원 시험을 사용하였다 (Olson KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dev Technol. 2007 Feb; 5(1); 137-44). 유도 인자의 상당한 증가로 제시되는바, CXCL8 (10 nM) 로의 이들 2 개의 세포주의 자극은 β-아레스틴 2 동원을 유도한다. 모든 CXCR2 안타고니스트를 투여량-의존형 방식으로 시험하고, 반응의 50% 저해에 상응하는 농도를 측정하였다 (IC50 = 절반 저해 농도).
β-아레스틴 동원 시험: "PathHunter HEK293-CXCR2" 또는 "U2OS hCXCR1 β-아레스틴" 세포 (DiscoveRx Corporation) 를 20 μl 의 Opti MEM I 배지 중에 10 000 개 세포/웰 (384-웰 포맷) 로 밤새 시딩 (seeding) 하였다. 30 분 동안 37 ℃ 및 5% CO2 에서 안타고니스트 또는 비히클과의 사전인큐베이션 이후에 37 ℃ 및 5% CO2 에서 CXCL8 로 60 분 자극시켰다. 이후, 세포를 주위 온도에서 30 분 동안 두었다. PathHunter 검출 시약 (DiscoveRx Corporation) 을 첨가하였다. 60 분 동안 주위 온도에서 인큐베이션한 후에, β-아레스틴-CXCR2 상호작용 동안 발광에 의해 유도되는 β-갈락토시다아제를 Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) 에서 0.3 초 동안 측정하였다. XLFit4 개발 소프트웨어 (IDBS) 를 사용하는 비선형 곡선 절차로 데이터를 분석하고, IC50 값을 측정하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
*: 9999 는 활성이 아닌 것을 나타냄
실시예 24: 다중약리학: "수용체 프로파일링"
세포에서의 칼슘 유동 측정: Molecular Devices 로부터의 FLIPR TETRA® 플랫폼에서 실험을 수행하였다. 기저 수준을 판독한 후, 화합물을 주목되는 케모카인 수용체를 발현하는 세포에 첨가하고, 아고니스트 활성을 10 초에 판독하였다. 10 분 동안의 추가 인큐베이션 후에, 참조 아고니스트를 사용해 AC80 인 농도로 세포를 활성화시켜 상기 화합물이 안타고니스트 활성을 나타내는지의 여부를 검출하였다.
수용체의 칼슘 신호전달 경로에의 커플링이라는 목적 하에, 케모카인 수용체를 발현하는 각 세포주를 케모카인 수용체 및 또한 결합된 G 단백질의 재조합 형태를 안정하게 발현하는 Chem-1 세포를 기준으로 확립시켰다.
케모카인 수용체 패밀리 (CCR 및 CXCR) 에 속하는 21 개의 수용체를 분석하였다. 모든 CXCR2 안타고니스트를 투여량-의존형 방식으로 시험하고, 반응의 50% 저해에 상응하는 농도를 측정하였다 (IC50).
일반식 (1) 에 상응하는 화합물 및 또한 Schering 화합물 SCH-527123 을 20 개의 케모카인 수용체 패널로 프로파일링하였다. 상기 프로파일링으로부터, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물이 다중약리학을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 1 의 화합물 (부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 2) 은 각각 410 nM, 2.0 nM, 8.7 μM 및 1.3 nM 의 IC50 으로 CCR4, CCR6, CCR7 및 CXCR3 수용체를 저해한다. 실시예 2 의 화합물 (부분입체이성질체 2) 은 각각 52 nM, 4.4 nM, 1.5 μM, 620 nM, 1.7 μM 및 6.5 μM 의 IC50 값으로 CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR3 및 FPR1 수용체를 저해한다.
Schering 화합물 SCH-527123 은 불활성이거나, 또는 모든 이들 수용체에서 매우 활성은 아니다. 또한, CXCR3 및 CCR6 에 대한 실시예 1 의 화합물 (부분입체이성질체 2 의 거울상이성질체 2) 및 실시예 2 의 화합물 (부분입체이성질체 2) 의 강한 활성이 매우 흥미롭게도 주목되었다.
Figure pct00069
실시예 25: 해리 상수
CXCR2 안타고니스트의 절반-해리 상수의 측정은 상기 기재된 시험관내 β-아레스틴 동원 모델을 기준으로 하였다: "PathHunter HEK293-CXCR2" 세포 (DiscoveRx Corporation) 를 100 μl/웰의 OptiMEM 배양 배지-1% FCS 중에 20 000 개 세포/웰 (96-웰 포맷) 로 밤새 시딩하였다. 안타고니스트 또는 비히클과의 사전인큐베이션을 1 시간 동안 37 ℃-5% CO2 에서 수행하였다. 이후, 세포를 100 μl/웰의 OptiMEM 배지-1% FCS 로 3 회 세정한 후, 37 ℃-5% CO2 에서 세포의 가변 인큐베이션 (0 시간-0.5 시간-6 시간-12 시간-24 시간) 을 수행하였다. 이후, 세포를 37 ℃-5% CO2 에서 1 시간 30 분 동안 4 nM 의 CXCL8 로 자극하였다. PathHunter 검출 시약 (DiscoveRx Corporation) 을 50 μl/웰의 비율로 첨가하였다. 60 분 동안 주위 온도에서 인큐베이션한 후에, β-아레스틴-CXCR2 상호작용 동안 보완되는 β-갈락토시다아제에 의한 기질의 가수분해를 통한 발광을 Envision Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) 로 0.3 초/웰로 측정하였다. XLFit4 개발 소프트웨어 (IDBS) 를 사용하는 비선형 곡선 절차로 데이터를 분석하고, IC50 값을 측정하였다. 절반-해리 시간을 안타고니스트의 포화 농도에서 유형 y=(A*(1-exp(((-1)*B)*x))) (식 중, x=시간 및 y=표준화 발광) 의 회귀식으로 측정하였다.
결과: 본 발명의 실시예에 기재된 분자를 SCH-527123 분자 (수도-비가역 해리를 갖는 것으로 기재됨) 와 비교하였다 (Pharmacological Characterization of SCH-527123, Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007).
실시예 26: A/ 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
간 마이크로솜 (Becton Dickinson) 을 반응 배지 중 단백질 농도 0.5 mg/ml 로 인큐베이션하였다.
마이크로솜의 반응 매질은 100 mM 의 포스페이트 완충액 (pH: 7.4), 100 mM 의 MgCl2 (50/50), 니코틴아미드 아데닌 디포스페이트 (NADP), 1 mg/ml 의 글루코오스-6-포스페이트 (G6P) 및 4 U/ml 의 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 (G6PDH) 의 혼합물로 구성되는 ATP 발생계로 구성되었다. 화합물을 1 μM (0.1% DMSO) 로 시험하였다.
마이크로솜의 첨가 후의 인큐베이션 배지의 샘플을 시간 5, 10, 15, 30 및 60 분에서 취하였다. 각 시간에서, 메탄올 (인큐베이션 배지 1 부피/메탄올 3 부피) 을 첨가함으로써 대사 반응을 중단하였다. 모(母)생성물의 소멸을 LC/MS/MS 분석으로 측정하였다. 모생성물의 50% 가 사라지는 시간 (T1/2) 을 시간의 함수로서 모생성물의 소멸 역학으로부터 산출하였다.
Figure pct00070
B/ 간세포에서의 대사 안정성
Biopredic 에 의한 인간 간세포를 24-웰 플레이트에 공급하였다. 배양물에서의 48 시간 적응 후에, 간세포를 0.1% 소 혈정 알부민을 포함하는 처리 배지에 두고, 화합물을 1 μM (0.1% DMSO) 로 시험하였다.
시험 화합물의 첨가 후의 인큐베이션 배지의 샘플을 시간 t=0, 1, 2, 4, 6 및 24 시간에서 취하였다.
각 시간에서, 메탄올 (인큐베이션 배지 1 부피/메탄올 3 부피) 을 첨가함으로써 대사 반응을 중단하였다. 모생성물의 소멸을 LC/MS/MS 분석으로 측정하였다. 모생성물의 50% 가 사라지는 시간 (T1/2) 을 시간의 함수로서 모생성물의 소멸 역학으로부터 산출하였다.
Figure pct00071

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I) 에 상응하는 디치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00072

    [식 중:
    R1 은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    R2 는 하기 구조 (1), (2), (3) 및 (4) 로부터 선택되는 5 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
    Figure pct00073

    이때, R5, R7a, X 및 X' 는 하기 제시된 의미를 갖고,
    R3 은 하기 식 (a) 내지 (o) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00074

    이때, R7, R7a, Y 및 Z 는 하기 제시된 의미를 갖고, 고리 (a) 내지 (o) 가 동일 또는 상이할 수 있는 수개의 R7 기를 임의로 가질 수 있는 것으로 명시되고, 상기 R7 기의 총 수는 최대한 치환가능 고리 원자의 수와 동일하고;
    R4 는 하기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00075

    이때, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 는 하기 제시된 의미를 갖고,
    R5 는 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 은 할로겐, 또는 -R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2NR16, -SO2R16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
    R7a 는 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, -OH 라디칼, 또는 -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 대안적으로 R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 오르토 위치의, 상기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 있는 경우, 이들은 이들을 함께 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R15 는 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
    R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나 및 -CH2COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬,
    또는 대안적으로 R16 및 R17 이 동일한 질소 원자에 보유된 경우, 이들은 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖고, 이들이 보유된 공통 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환되는 것이 가능하고;
    동일 또는 상이할 수 있는 X 및 X' 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 언급된 식 (I) 에서
    R1 이 수소 원자를 나타내고,
    R2 가 하기 구조 (1), (2) 및 (3) 으로부터 선택되는 5-원 고리를 나타내고:
    Figure pct00076

    이때, R5, R7a, X 및 X' 가 하기 제시된 의미를 갖고,
    R3 이 하기 식 (a), (b) 및 (d) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00077

    이때, R7, R7a, Y 및 Z 가 하기 제시된 의미를 갖고, 고리 (a), (b) 및 (d) 가 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수개의 R7 기를 보유할 수 있는 것으로 명시되고, 상기 R7 기의 총 수가 최대한 치환가능 고리 원자의 수와 동일하고;
    R4 가 하기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00078

    이때, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R15 가 하기 제시된 의미를 갖고,
    R5 가 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 이 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 이 할로겐, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
    R7a 가 수소 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R8 이 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 가 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 대안적으로 R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 오르토 위치의, 상기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 있는 경우, 이들이 이들을 함께 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R13 이 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R15 가 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
    R16 및 R17 이 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나 및 -CH2COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬,
    또는 대안적으로 R16 및 R17 이 동일한 질소 원자에 보유된 경우, 이들이 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖고, 이들이 보유된 공통 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환되는 것이 가능하고;
    동일 또는 상이할 수 있는 X 및 X' 가 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 가 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Z 가 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 언급된 식 (I) 에서
    R1 이 수소 원자를 나타내고,
    R2 가 하기 구조 (1) 을 갖는 5 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
    Figure pct00079

    이때, R5 및 X 가 하기 제시된 의미를 갖고,
    R3 이 하기 식 (d) 에 상응하는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00080

    이때, R7, Y 및 Z 가 하기 제시된 의미를 갖고, 고리 (d) 가 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수개의 R7 기를 보유할 수 있는 것으로 명시되고, 상기 R7 기의 총 수가 최대한 치환가능 고리 원자의 수와 동일하고;
    R4 가 하기 식 (t) 에 상응하는 방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00081

    이때, R8, R9, R10, R11 및 R12 가 하기 제시된 의미를 갖고,
    R5 가 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 이 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 이 할로겐 원자, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
    R8 이 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 가 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 대안적으로 R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 오르토 위치의, 방향족 고리 (t) 에 있는 경우, 이들이 이들을 함께 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R15 가 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
    R16 및 R17 이 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나 및 -CH2COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬,
    또는 대안적으로 R16 및 R17 이 동일한 질소 원자에 보유된 경우, 이들이 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖고, 이들이 보유된 공통 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -COOR18 기 (이때, R18 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환되는 것이 가능하고;
    X 가 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 가 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Z 가 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 용매 또는 지지체와의 조합으로 포함하는 약학 조성물.
  5. 약제로서 사용되는, 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 4 항에 따른 약학 조성물.
  6. α-케모카인-매개된 질환의 치료에 사용되는, 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 4 항에 따른 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 호중성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 좌창, 주사 (rosacea), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 이식 거부, 낭포성 섬유증 및 피부암을 포함하는 군의 질환의 치료에 사용되는 화합물 또는 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 호중성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 좌창 및 주사와 같은 피부 질환의 치료에 사용되는 화합물 또는 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 리스트로부터 선택되는 화합물:
    1/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    2/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    3/- 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    4/- 이소프로필 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    5/- 에틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    6/- 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    7/- 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    8/- 2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로티오펜-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
    9/- 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트
    10/- 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드
    11/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로-푸란-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    12/- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    13/- 3-(3,4-디옥소-2-{[페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸]아미노}시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    14/- 3-(2-{[((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    15/ 메틸 (S)-1-[2-플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    16/ 3-(2-히드록시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    17/ 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)-메틸]-아미노}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
    18/ (-)-2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
    19/ 메틸 (-)-{[2-히드록시-3-(2-{[(S)-(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트
    20/ 메틸 (-)-1-[2-히드록시-3-(2-{[((S)-5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-(R)-카르복실레이트
    21/ (-)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((S)-5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    22/ (-)-3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(테트라히드로티오펜-2-일)메틸]아미노}-시클로부트-3-엔-1,2-디온.
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