CN103906738B - 用于治疗趋化因子介导的疾病的新的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的对应于以下通式(I)的二取代的3,4‑二氨基‑3‑环丁烯‑1,2‑二酮化合物、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和这些组合物用于治疗趋化因子介导的疾病的用途。

Description

用于治疗趋化因子介导的疾病的新的二取代的3,4-二氨基- 3-环丁烯-1,2-二酮化合物
发明领域
本发明涉及新的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和这些组合物用于治疗趋化因子介导的疾病的用途。
本发明的现有技术
趋化因子或细胞因子是小的可溶性蛋白质。它们最公知的作用是吸引免疫系统细胞和控制所述细胞的活化状态。所有趋化因子均通过与G蛋白偶联受体结合来发挥它们的作用。某些趋化因子被认为是促炎性的。这些趋化因子的分泌可以在免疫应答期间被诱导，以促进免疫系统细胞到达传染性位点。
有两类趋化因子：促炎性趋化因子和组成性(constitutive)趋化因子。
促炎性(或“可诱导的”)趋化因子由浸润后的组织细胞或白细胞在与病原体接触后在炎症位点产生。
组成性(或“自稳性”)趋化因子在淋巴器官和某些非淋巴器官(例如皮肤和黏膜)中产生。它们在淋巴细胞增殖期间调节淋巴细胞迁移和淋巴细胞在这些器官内的位置，而且还用于维持免疫监视。
这些趋化因子受体的命名是基于其配体所属的趋化因子的组。因此，对应于CXC组的趋化因子的受体被称为例如CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等，而对应于CC组的趋化因子的受体被称为例如CCR1、CCR2、CCR3等。这些受体均具有类似的三级结构，且它们与G蛋白偶联：因此它们是GPCR(G蛋白偶联受体)超家族的一部分。
白细胞介素-8或IL-8(又称为CXCL-8)是CXC趋化因子家族的一个成员，其在向炎症位点募集嗜中性粒细胞方面起关键作用。已知两种受体CXCR1和CXCR2被IL-8特异性地活化。尽管CXCR2以很强的亲合力与IL-8以及相关的趋化因子(例如CXCL6、CXCL5、CXCL3、CXCL2和CXCL1)结合，CXCR1仅与IL-8结合。已描述了在炎性痤疮病灶中存在高水平的IL-8和相关的趋化因子(CXCL5、CXCL2&CXCL1)(J Invest Dermatol.2006；126:1071-9；Am JPathol.2005；166(6):1691-9；Diagn Pathol.2007Jan 30；2:4)。
最初的迹象表明CXCR2在炎性痤疮中的表达(Trivedi et al.J InvestDermatol.2006 126(5):1071-9)。因此，CXCR1和CXCR2的双重拮抗剂有可能快速降低IL-8-介导的炎性应答的有害作用。
专利申请WO 02/083624(Schering/Pharmacopeia)公开了更具体取代的1,2-环丁烯二酮化合物，其能够调节CXC-型趋化因子受体的活性和更具体地说是调节CXCR1和CXCR2受体的活性。在这些化合物中，化合物SCH-527123(对应于第281页的实施例360.71)，也被称为Navarixin，正处于开发(II期)用于治疗慢性阻塞性肺病(或COPD)的过程中。该化合物也已成为哮喘和银屑病的II期研究的目标，但这些开发已被停止。
目前已知炎症类型的许多病理由趋化因子介导。然而，到目前尚未满足的需求是，治疗在皮肤病学领域中关注的病理学的炎性成分，例如痤疮、酒渣鼻或者可选的嗜中性皮肤病，尤其是银屑病。
类似地，尚未实现获得用趋化因子受体拮抗剂治疗趋化因子介导的疾病的有效新疗法的希望。实际上，若干临床研究已在II期中失败。可以解释这些失败的原因之一是在病理状况下诱导的多种趋化因子的生物作用的重叠。到目前为止，标准药物发现过程的目的是识别靶向特异性受体且没有脱靶效应的分子。毫无疑问，该方法对于治疗复杂的炎性疾病并不是最合适的。越来越多的方法似乎有利于寻找具有广谱作用的拮抗剂分子(混杂的化合物)，因此所述方法有可能证明可以更有效地治疗复杂的和多因子的疾病(FrantzS.Drug discovery:playing dirty.Nature.2005Oct 13；437(7061):942-3；Roth BL,Sheffler DJ,Kroeze WK.Magic shotguns versus magic bullets:selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia.Nat Rev DrugDiscov.2004Apr；3(4):353-9)。
如所发生的，申请人已发现了不仅对CXCR1和CXCR2型的受体具有拮抗剂活性，而且对趋化因子受体(尤其是CCR6和CXCR3受体)也具有强拮抗剂活性的新化合物。这些新化合物令人惊讶地表现出多向药理学，这使得它们与已知的化合物相比在治疗趋化因子-介导的病理(更特别是皮肤病类型的病理)方面受到额外的关注。
此外，这些新化合物表现出的肝脏稳定性大大低于已描述过的能够阻断CXCR1和CXCR2受体的活化作用的化合物(例如SCH-527123化合物)。该特殊性质提供了新化合物的优势：其令人惊讶地具有更适于局部治疗皮肤病类型的病理的特性。实际上，它们的肝脏不稳定性导致低(或甚至为零)的全身性暴露，并因此限制了副作用。
本发明所描述的化合物的另一特殊性是它们与CXCR1和CXCR2型受体的解离常数，所述常数大大低于专利申请WO 02/083624中所描述的化合物(例如SCH-527123)的解离常数。实际上，已描述了SCH-527123分子的解离时间约22h(假-不可逆解离)(Pharmacological Characterization of SCH-527123,a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2Antagonist.JPET 322:477–485,2007)，而本发明化合物的解离时间则短得多。
文献中的实例显示，拮抗剂的快速解离促进其毒性的降低。已对多巴胺D2受体的拮抗剂(Am J Psychiatry(2001)158(3):360-369)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂(Nat Rev Drug Disc(2006)5(2):160-170)以及还对非甾体类抗炎药物(Lett DrugDes Discov(2006)3(8):569-574.和Pharm Med(2008)22(1):23-34)描述了这些。实际上，长的解离时间反而会具有诱导副作用的倾向。由于具有快速的解离时间，因此本发明的化合物显示减少的副作用。
发明概述
本发明的第一主题涉及新的对应于以下通式(I)的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中取代基R1、R2、R3和R4如下文本发明的详细描述中所定义。
本发明的第二主题涉及药物组合物，其包含有效量的对应于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的溶剂或支持物(support)。
本发明的第三主题涉及上述化合物或药物组合物，其用作药物。
本发明的第四主题涉及上述化合物或药物组合物，其用于治疗趋化因子介导的疾病。
本发明的第五主题涉及上述化合物或药物组合物，其用于治疗疾病，所述疾病包含嗜中性皮肤病(les dermatoses neutrophiliques)，尤其是银屑病(le psoriasis)、异位性皮肤炎(les dermatites atopiques)、痤疮(l’acné)、酒渣鼻(la rosacée)、哮喘(l’asthme)、慢性阻塞性肺病(les maladies pulmonaire obstructives chroniques)、成人呼吸疾病(les maladies respiratoires des adultes)、关节炎(l’arthrite)、炎性肠病(les maladies intestinales inflammatoires)、克罗恩氏病(la maladie de Crohn)、移植排斥(le rejet de greffe)、囊肿性纤维化(la mucoviscidose)和皮肤癌(les cancerscutanés)。
附图说明
图1描述了制备式(III)化合物的一般性合成路线。
图2描述了式(IX)的胺R’3-NH2的制备。
图3描述了制备式(IX)的伯胺R’3-NH2的另一方式。
图4描述了具有结构(XV)的手性伯胺R’3-NH2的制备。
图5描述了制备式(XX)的化合物的两种可选的方式(a/和b/)。
本发明的详细描述
除非另外指明，以下定义适用于整个说明书和权利要求书。
这些定义独立地适用，不论术语单独使用或与其它术语组合使用。因此，例如，术语“芳基”的定义适用于“芳基”本身以及术语“芳基氧基”中的“芳基”部分。
“烷基”表示直链或支链的、饱和的基于烃的链，其具有指定的碳原子数目。
当不指定碳原子的数目时，这意味着烷基链含有1至20个碳原子。
优选的烷基基团含有1至12个碳原子，并且更优选的烷基基团在链中含有1至6个碳原子。
“烷氧基”表示被前文所定义的烷基基团取代的氧。
烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基基团。
“芳基”表示单环或多环(2至3环)芳香环体系，其包含6至14个碳原子，并优选6至10个碳原子。
作为芳基基团的实例，可以提及苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、蒽基和芴基基团。
“杂芳基”表示单环或多环(2至3环)芳香族体系，其包含5至14个环原子，优选5至10个环原子，其中一个或多个环原子表示一个或多个(1至5个)选自氮、氧和硫的杂原子。
优选的杂芳基含有5或6个环原子和1至3个杂原子。
词根杂芳基的名称之前的前缀氮杂(aza)、噁(oxa)或噻(thia)表示在环中分别存在至少一个氮、一个氧或一个硫。
杂芳基的氮原子可以被任选地氧化成N-氧化物。
作为合适的杂芳基的实例，可以提及以下杂芳基：
吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基。
“芳基烷基”表示这样的基团：其芳基和烷基部分如上文所定义。
作为芳基烷基的实例，可以提及苄基、苯乙基和萘甲基基团。
与其所连接的结构的链接是经由烷基基团。
“杂芳基烷基”表示这样的基团：其杂芳基和烷基部分如上文所定义。
作为杂芳基烷基的实例，可以提及吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基和吡唑基乙基基团。
与其所连接的结构的链接是经由烷基基团。
“环烷基”表示非芳香性的基于烃的环状体系，其具有3至10个碳原子，优选5至10个碳原子，以及一至三个环。
优选的环烷基基团含有5至7个环原子。
作为环烷基基团的实例，可以提及环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基和金刚烷基基团。
“环烷基烷基”表示这样的基团：其环烷基和烷基部分如上文所定义。
作为环烷基烷基的实例，可以提及环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、降莰基甲基和金刚烷基甲基基团。
与其所连接的结构的链接是经由烷基基团。
“杂环烷基”表示非芳香性的基于烃的环状体系，其具有4至10个碳原子，优选5至10个碳原子，以及一至三个环，并且包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。
优选的杂环烷基基团含有5至7个环原子。
作为杂环烷基基团的实例，可以提及四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基基团。
“氟代烷基”表示被一个或多个氟原子取代的如前文所定义的烷基基团。
作为氟代烷基基团的实例，可以提及氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基基团。
“全氟烷基”表示其中各氢原子均被氟原子取代的如前文所定义的烷基基团。
作为全氟基团的实例，可以提及三氟甲基和五氟乙基基团。
因此，本发明的第一主题涉及新的对应于以下通式(I)的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
R1表示氢原子或甲基，
R2表示包含五个原子的环，所述环选自以下结构(1)、(2)、(3)和(4)：
其中R5、R7a、X和X'具有下文给出的含义，
R3表示选自对应于以下式(a)至(o)的环的芳香环或杂芳香环：
其中R7、R7a、Y和Z具有下文给出的含义，规定环(a)至(o)能够任选地带有若干个可以相同或不同的R7基团，这些R7基团的总数最高等于所述环上可取代原子的数目；
R4表示选自对应于下式(p)至(z)和(aa)至(ak)的环的芳香环或杂芳香环：
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15具有下文给出的含义，
R5表示氢原子、氟原子、具有1至5个碳原子的烷基基团或者含有1至5个碳原子的氟代烷基或全氟烷基基团，
R6表示氢原子、–COOtBu基团或–COOBn基团，
R7表示卤素或-R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17或-CO2R16基团，
R7a表示氢原子或具有1至5个碳原子的烷基基团，
R8表示氢原子、卤素原子、-OH基团或-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、吡咯基、咪唑基、三唑基或四唑基基团，
R9、R10、R11和R12相同或不同，且独立地选自氢、卤素原子和烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16或-CO2R16基团，
或者，当R9、R10、R11和R12基团中的两个位于选自对应于上式(p)至(z)和(aa)至(ak)的环的芳香环或杂芳香环上的邻位时，它们能够与将其连接在一起的键一起形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环，
R13和R14相同或不同，且独立地选自氢原子、卤素原子和烷基、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16或-CO2R16基团，
R15表示氢原子或-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、环烷基或环烷基烷基基团，
R16和R17相同或不同，且独立地选自氢原子；以下基团之一：芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、具有1至5个碳原子的氟代烷基、环烷基或环烷基烷基；和–CH2COOR18基团，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团，
或者，当R16和R17被同一氮原子携带时，它们形成杂环，所述杂环具有3至7个环原子且除了携带它们的共同氮原子之外任选地包含一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环可被具有1至5个碳原子的烷基基团或–COOR18基团取代，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团；
X和X'可以相同或不同，表示氧原子、硫原子或被R6基团取代的氮原子，
Y表示氧原子、硫原子或被R15基团取代的氮原子，且
Z表示碳或氮原子。
在本发明的一个优选实施方案中，化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物对应于上述通式(I)，其中：
R1表示氢原子，
R2表示选自以下结构(1)、(2)和(3)的五元环：
其中R5、R7a、X和X'具有下文给出的含义，
R3表示选自对应于下式(a)、(b)和(d)的环的芳香环或杂芳香环：
其中R7、R7a、Y和Z具有下文给出的含义，规定环(a)、(b)和(d)能够任选地带有若干个可以相同或不同的R7基团，这些R7基团的总数最高等于所述环上可取代原子的数目；
R4表示选自对应于下式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)和(ah)的环的芳香环或杂芳香环：
其中R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15具有下文给出的含义，
R5表示氢原子、氟原子、具有1至5个碳原子的烷基基团或者含有1至5个碳原子的氟代烷基或全氟烷基基团，
R6表示氢原子、–COOtBu基团或–COOBn基团，
R7表示卤素或R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17或-CO2R16基团
R7a表示氢或具有1至5个碳原子的烷基基团，
R8表示氢原子或-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、吡咯基、咪唑基、三唑基或四唑基基团，
R9、R10、R11和R12相同或不同，且独立地选自氢原子、卤素原子和烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16或-CO2R16基团，
或者，当R9、R10、R11和R12基团中的两个位于选自对应于上式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)和(ah)的环的芳香环或杂芳香环上的邻位时，它们能够与将它们连接在一起的键一起形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环，
R13选自氢原子、卤素原子和烷基、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16或-CO2R16基团，
R15表示氢原子或-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、环烷基或环烷基烷基基团，
R16和R17相同或不同，且独立地选自氢原子；以下基团之一：芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、具有1至5个碳原子的氟代烷基、环烷基或环烷基烷基；和–CH2COOR18基团，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团，
或者，当R16和R17被同一氮原子携带时，它们形成杂环，所述杂环具有3至7个环原子且除了携带它们的共同氮原子之外任选地包含一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环可被具有1至5个碳原子的烷基基团或–COOR18基团取代，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团；
X和X'可以相同或不同，表示氧原子、硫原子或被R6基团取代的氮原子，
Y表示氧原子、硫原子或被R15基团取代的氮原子，且
Z表示碳或氮原子。
在本发明的一个更特别优选的实施方案中，化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物对应于上述式(I)，其中：
R1表示氢原子，
R2表示具有以下结构(1)的含有五个原子的环：
其中R5和X具有下文给出的含义，
R3表示对应于下式(d)的杂芳香环：
其中R7、Y和Z具有下文给出的含义，规定环(d)能够任选地带有若干个可以相同或不同的R7基团，这些R7基团的总数最高等于所述环上可取代原子的数目；
R4表示对应于下式(t)的芳香环：
其中R8、R9、R10、R11和R12具有下文给出的含义，
R5表示氢原子、氟原子、具有1至5个碳原子的烷基基团或者含有1至5个碳原子的氟代烷基或全氟烷基基团，
R6表示氢原子、–COOtBu基团或–COOBn基团，
R7表示卤素原子或R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17或-CO2R16基团，
R8表示氢原子或-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、吡咯基、咪唑基、三唑基或四唑基基团，
R9、R10、R11和R12相同或不同，且独立地选自氢原子、卤素原子和烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16或-CO2R16基团，
或者，当R9、R10、R11和R12基团中的两个位于芳香环(t)上的邻位时，它们能够与将它们连接在一起的键一起形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环，
R15表示氢原子或-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、环烷基或环烷基烷基基团，
R16和R17相同或不同，且独立地选自氢原子；以下基团之一：芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、具有1至5个碳原子的氟代烷基、环烷基或环烷基烷基；和–CH2COOR18基团，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团，
或者，当R16和R17被同一氮原子携带时，它们形成杂环，所述杂环具有3至7个环原子且除了携带它们的共同氮原子之外任选地包含一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环可被具有1至5个碳原子的烷基基团或–COOR18基团取代，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团；
X表示氧原子、硫原子或被R6基团取代的氮原子，
Y表示氧原子、硫原子或被R15基团取代的氮原子，且
Z表示碳或氮原子。
在更特别优选的化合物中，可以提及例如选自以下所列的那些：
1/-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
2/-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
3/-(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
4/-(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯
5/-(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸乙酯
6/-(R)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
7/-(S)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
8/-2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢噻吩-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
9/-{[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯
10/-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺
11/-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(R)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
12/-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
15/(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
18/(-)-2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
19/(-)-{[2-羟基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯
20/(-)-1-[2-羟基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-(R)-羧酸甲酯
21/(-)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
22/(-)-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1,2-二酮。
本发明的第二主题涉及药物组合物，其包含有效量的如上文所述的对应于通式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的溶剂或支持物。
本发明的第三主题涉及对应于通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或者包含有效量的对应于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物的药物组合物，其用作药物。
本发明的第四主题涉及对应于通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或者包含有效量的对应于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物的药物组合物，其用于治疗α-趋化因子介导的疾病。
本发明的第五主题涉及用对应于通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或者包含有效量的对应于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物的药物组合物治疗α-趋化因子介导的疾病的方法。
作为α-趋化因子介导的疾病的实例，可以提及嗜中性皮肤病，尤其是银屑病、异位性皮肤炎、痤疮、酒渣鼻、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、移植排斥、囊肿性纤维化和皮肤癌。
术语“嗜中性皮肤病”最广义地说意指斯威特氏综合征(le syndrome de Sweet)、“小汗腺汗腺炎(eccrines hydranite)”、SAPHO综合征(le syndrome SAPHO)、SneddonWilkinson综合征(le syndrome de Sneddon Wilkinson)、坏疽性脓皮病(le pyodermagangrenosum)、持久性隆起性红斑(l'érythème elevatum duitinum)、银屑病、寻常性银屑病(le psoriasis vulgaire)、脓疱性银屑病(le psoriasis pustuleux)、掌跖脓疱病(lapustulose palmo-plantaire)、发疹性脓疱病(la pustulose exanthématique(PEAG))、脓疱性血管炎(la pustulose vascularite)、婴儿肢端脓疱病(l'acro-pustulose de l'enfant)、贝西氏病(la maladie de Behcet)，以及某些大疱性疾病(maladiesbulleuses)，例如衍生的疱疹(l’herpès)，如可以是皮炎(dermatite)、嗜中性IgA皮肤病(la dermatose neutrophilique à IgA)、表皮内IgA脓疱病(IgA intra-épidermepustilosis)、大疱性类天疱疮(labulleuse)、IgA天疱疮(le pemphigus àIgA)、脉管炎(la vascularite)、Leroy Reiter Fiellinger综合征(le syndrome deLeroy Reiter Fiellinger)、头皮脓疱病(la pustulose du cuir chevelu)、Hallopeau连续性肢端皮炎(l'acrodermatite continue d' Hallopeau)和与血管免疫母细胞性淋巴结病相关的皮肤病(les dermatoses liées à l'angio-immunoblastique lymphodénopathie)，伴随环磷酰胺诱导的骨髓细胞生成障碍伴有p-ANCA抗体(p-ANCA anticorps)。
在本发明的一个优选实施方案中，上文所述的化合物或药物组合物用于治疗皮肤疾病，例如嗜中性皮肤病，尤其是银屑病、异位性皮肤炎、痤疮和酒渣鼻。
本发明的另一方面涉及对应于通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或者包含有效量的对应于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自嗜中性皮肤病，尤其是银屑病、异位性皮肤炎、痤疮、酒渣鼻、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病和皮肤癌。
根据下文所述的或者由下文以非限制性方式给出的多个制备实施例所形成的一种或多种合成路线制备本发明的通式(I)的组合物。
制备式(III)化合物的一般性合成路线例示于图1中。用胺R’2-NH2和R’3-NH2连续处理烷基方酸酯中间体(A)，给出式(III)化合物。在式(A)中，R’1是C1-C6烷基，优选甲基或乙基。反应在惰性且极性溶剂(或溶剂混合物)中进行，所述溶剂例如乙醇、甲醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈。胺R’2-NH2和R’3-NH2可以以游离碱或盐形式使用。反应可以在适当的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠或碳酸钾)的存在下、且在25℃或优选在50-80℃的高温下进行。反应时间通常为1小时至72小时以便完全转化。
根据图2由商购的试剂使用诸如“Comprehensive Organic Functional GroupTransformation”Vol.1-7A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn,C.W.Rees,Pergamon Press,1998的有机合成手册中所述的本领域技术人员公知的方法制备式(IX)的胺R’3-NH2。
将伯醇(IV)[其中X和R分别具有与上文通式(I)化合物的X和R5相同的含义]在Swern条件下(Mancuso,A.J.；Huang,S.-L.；Swern,D.(1978).“Oxidation of long-chainand related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide“activated”by oxalylchloride”J.Org.Chem.43(12),2480–2482)或用氯铬酸吡啶鎓盐氧化成式(V)的醛。
将式(V)的醛随后用芳基或杂芳基格氏(Grignard)试剂或用锂化的衍生物处理以得到式(VI)的仲醇。通过以下步骤由醇(VI)制备相应的叠氮化物(VII)：将醇(VI)转化成甲磺酸酯(VIII)随后将甲磺酸酯(VIII)用金属叠氮化物(例如叠氮化钠)处理；或者将醇(VI)在用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)处理后直接转化成叠氮化物。最后将叠氮化物(VII)在各种催化剂(例如钯-活性炭)的存在下用氢还原成相应的胺(IX)或者通过用三苯基膦处理随后通过酰亚胺正膦(imidophosphoranes)中间体的水解(Gololobov,Y.G.(1981),“Sixty yearsof staudinger reaction”,Tetrahedron 37(3),437)还原成相应的胺(IX)。
可选地，可以根据图3由商购的酸(X)[其中X和R分别具有与上文的通式(I)化合物的X和R5相同的含义]通过如下步骤制备式(IX)的伯胺R’3-NH2：将酸(X)转化成Weinreb酰胺(XI)(Nahm,S.；Weinreb,S.M.(1981),“N-methoxy-n-methylamides as effectiveacylating agents”,Tetrahedron Letters 22,3815)，Weinreb酰胺(XI)在与芳基或杂芳基格氏试剂或与锂化的芳基或杂芳基衍生物反应之后得到酮(XII)，该酮(XII)可以被还原成仲醇(VI)。
通过遵循图2中描述的步骤，任选地将醇(VI)转化成式(IX)的胺R’3-NH2。
还可以根据图4通过对映体纯的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(叔丁烷亚磺酰胺，艾尔曼氏亚磺酰胺(Elman’s sulfinamide)：Liu,G.et al.J.Am.Soc.Chem.1997,119,9913)与醛(IV)在温和条件下的缩合来制备具有结构(XV)的手性伯胺R’3-NH2。该反应提供叔丁烷亚磺酰基亚胺(XIII)。叔丁烷亚磺酰基使亚胺活化用于加成格氏试剂并用作重要的手性引导基团以高非对映选择性得到产物(XIV)。叔丁烷亚磺酰基在温和酸性条件下的脱保护得到手性胺(XV)。
根据图5a/由3-硝基水杨酸(XVI)使用标准的肽偶联条件(Recent developmentof peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron,Volume 60(11),2447-2467,Han,S.-Y.；Kim,Y.-A.)，随后用氢气在适当的催化剂(例如钯-活性炭)的存在下将硝基还原成氨基而制备式(XVIII)的3-氨基水杨酸的酰胺衍生物。然后使衍生物(XVIII)与商购的二甲氧基方酸酯或二乙氧基方酸酯反应以得到中间体(XIX)，该中间体(XIX)在与伯胺R’3-NH2反应后被转化成化合物(XX)。
可选地，根据图5b/，3-氨基水杨酸(XXI)与商购的二甲氧基方酸酯或二乙氧基方酸酯偶联得到中间体酸衍生物(XXII)，该酸衍生物(XXII)在与伯胺R’3-NH2反应后能够得到化合物(XXIII)。后者能够最终用于与式RaRbNH的胺的肽偶联反应中，得到式(XX)的化合物。
以示例的方式，根据上述图之一制备下列的本发明的对应于通式(I)的化合物。
实施例1
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基] 氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺的制备
步骤1：
(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇
将19.94g(0.145mol，1eq)2-甲基四氢呋喃-2-羧酸(商购)在100mL二乙醚中的95％溶液滴加到冷却至10℃的16.6g(0.438mol，3eq)氢化锂铝在100mL二乙醚中的悬浮液中。将反应介质在环境温度下搅拌24小时。将反应介质冷却并滴加水，随后滴加饱和氯化铵溶液。将介质用二乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得14.45g的(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇。收率＝86％。TLC/SiO2：CH2Cl2/MeOH(95/5)，用KMnO4显色。
步骤2：
2-甲基四氢呋喃-2-甲醛
将14.44g(0.124mol，1eq)的(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇在140mL二氯甲烷中的溶液滴加到43.0g(0.20mol，1.6eq)氯铬酸吡啶鎓盐在400mL二氯甲烷中的混合物中。加入15g硅藻土并将反应介质在环境温度下搅拌7小时。将反应介质在280g硅胶上过滤并用二氯甲烷(4.5L)稀释。获得6.0g黄色液体形式的2-甲基四氢呋喃-2-甲醛(第一馏分为77％)。获得8.4g橙色液体形式的2-甲基四氢呋喃-2-甲醛(第二馏分为54％)。收率＝65％。TLC/SiO2：庚烷/EtOAc(40/60)，用KMnO4显色。
步骤3：
(5-甲基呋喃-2-基)(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇
将24mL(60mmol，1.5eq)2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液滴加到冷却至-70℃的5.0g(60mmol，1.5eq)2-甲基呋喃在100mL四氢呋喃中的溶液中。搅拌反应介质并使其回到环境温度2小时。将反应介质冷却到-70℃，然后添加6.0g(40mmol，1eq)77％的2-甲基四氢呋喃-2-甲醛。将反应介质在环境温度下搅拌3小时。将反应介质用饱和氯化铵溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁过滤并蒸发。获得5.21g(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇。收率＝66％。TLC/SiO2：庚烷/EtOAc(60/40)，用KMnO4显色。
步骤4：
2-[叠氮基-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-5-甲基呋喃
将8.77g(31.8mmol，1.2eq)叠氮磷酸二苯酯滴加到5.21g(26.5mmol，1eq)(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇在90mL甲苯中的溶液中。将反应介质冷却到0℃，然后滴加4.75mL(31.8mmol，1.2eq)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。将反应介质在环境温度下搅拌41小时。将(非均相)反应介质用水和用乙酸乙酯处理，然后通过沉降而分离。将有机相用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在HP硅胶(柱：puriFlashIR50SI-200G，Spot II)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱。获得2.15g 2-[叠氮基-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-5-甲基呋喃。收率＝37％。TLC/SiO2：庚烷/EtOAc(80/20)，用KMnO4显色。
步骤5：
C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基胺
将2.51g(9.7mmol，1eq)2-[叠氮基-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-5-甲基呋喃在45mL乙醇中的溶液在氢气氛压力下在323mg(15wt％)10％钯-碳(Pd/C)的存在下搅拌16小时。将反应介质过滤并将滤液蒸发。获得1.82g C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基胺。收率＝96％。TLC/SiO2：庚烷/EtOAc(60/40)，用KMnO4显色。
步骤6：
2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺
将42.9mL(0.50mol，3eq)草酰氯滴加到30g(0.16mol，1eq)3-硝基水杨酸在1200mL二氯甲烷中的悬浮液中。加入30滴N,N-二甲基甲酰胺(放出大量气体，改造系统以捕获有毒的一氧化碳蒸汽)。将反应介质在环境温度下搅拌24小时。将反应介质冷却到0-5℃，然后添加246mL(0.49mol，3eq)2N的二甲胺在四氢呋喃中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌2天。将反应介质浓缩至干，并将残余物溶解在300mL 1N氢氧化钠中。将水溶液(红色)用300mL二氯甲烷萃取三次。将水相在冰水浴中冷却，并用约50mL 6N盐酸将pH调节到2。将混合物(其已变成黄色)用300mL二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用250mL水洗涤两次，然后用250mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并蒸发。获得33.5g棉花状黄色固体形式的2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺。收率＝97％。
步骤7：
3-氨基-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
将33.5g 2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺在600mL乙醇中的溶液添加到3.35g Pd/C 10％在70mL乙醇中的悬浮液中。将反应介质在2bar的氢气下搅拌过夜。TLC和HPLC控制(t＝0.66M+181)。将反应介质经硅藻土过滤并将滤液蒸发。获得29g油性棕色固体形式的3-氨基-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺。收率＝100％。
步骤8：
3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
在氮气和环境温度下，将39.7g二乙氧基方酸酯(在15分钟的时间内)添加到冷却至0℃的28g 3-氨基-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺在840mL乙醇中的溶液中。将反应介质在0℃下搅拌2小时并在环境温度下搅拌48小时。添加700mL乙醇(这增加期望的产物的沉淀)。滤出固体，用环境乙醇洗涤并干燥。获得36.9g淡卡其绿色固体形式的3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺。收率＝78％。
步骤9：
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(非对映异构体1和2)
将1.82g(9.3mmol，1.5eq)C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基胺添加到在热条件下溶解于100mL甲醇中的1.89g(6.2mmol，1eq)3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺中。将反应介质在60℃下加热三个半小时。蒸出甲醇并将残余物在硅胶(柱：column puriFlash IR50SI-200G，Spot II)上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(梯度)洗脱。
非对映异构体1，获得1.00g米黄色固体形式的2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(Mp＝127-129℃)。LC/MS：98.41％[453]。
1H NMR(DMSO,400MHz):1.22(s,3H)；1.57-1.62(m,1H)；1.67-1.74(m,1H)；1.82-1.89(m,1H)；1.95-1.99(m,1H)；2.28(s,3H)；2.94(s,6H)；3.6(q,J＝6.7Hz,1H)；3.8(q,J＝7.5Hz,1H)；5.3(d,J＝10Hz,1H)；6.06(d,J＝3.0Hz,1H),6.25(dd,J＝3.0Hz,1H)；6.87(m,2H)；7.76(dd,J＝6.7Hz,1H)；8.93(d,J＝10.0Hz,1H)；9.56(s,1H)；9.92(s,1H)。
非对映异构体2，获得1.03g 2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(Mp＝127-129℃)，LC/MS：97.76％[453]。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.16(s,3H)；1.65-1.70(m,1H)；1.84-1.98(m,3H)；2.28(s,3H)；2.94(s,6H)；3.76-3.80(m,2H)；5.3(d,J＝9.9Hz,1H)；6.06(dd,J＝2.9Hz,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H)；6.85-6.91(m,2H)；7.75(dd,J＝6.9Hz,1H)；8.85(d,J＝10.0Hz,1H)；9.54(s,1H)；9.95(s,1H)。
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(非对映异构体2的对映体1和2)
在CHIRALCELR OD-H 5μm–250x 4.6mm手性柱上将非对映异构体2分离成对映体1和2；流动相：二氧化碳/甲醇(80/20)，流速为120mL/min。
非对映异构体2的对映体1：保留时间为3.91min。
非对映异构体2的对映体2：保留时间为5.08min。
实施例2：
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}- 3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺的制备
步骤1：
甲氧基甲基四氢噻吩-2-羧酸酰胺
在环境温度下，在15分钟的时间内将32.0mL(0.44mol；1.27eq)亚硫酰氯滴加到46.0g(0.35mol；1.0eq)四氢噻吩-2-羧酸(商购)在200mL二氯甲烷中的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌3小时，直至不再释放气体。在真空下蒸出二氯甲烷和过量的亚硫酰氯并将残余物与100mL甲苯共蒸发三次。将所得酰基氯溶解在200mL二氯甲烷中，并添加37.34g(0.38mol；1.1eq)N,O-二甲基羟胺盐酸盐。将反应介质冷却至-10℃并在一小时的期间内(同时保持温度低于5℃)滴加116mL(0.84mol；2.4eq)三乙胺在100mL二氯甲烷中的混合物。添加后，将反应介质在环境温度下搅拌一小时，然后用250mL 1M盐酸水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用200mL 1M磷酸氢二钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得51.0g橙色油形式的甲氧基甲基四氢噻吩-2-羧酸酰胺。收率＝84％。
步骤2：
(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲酮
将176mL(440.8mmol；1.50eq)2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液滴加到冷却至-78℃的39.8mL(440.8mmol；1.50eq)2-甲基呋喃在1L四氢呋喃中的溶液中。使混合物回到环境温度2小时，然后冷却至-78℃。添加51.00g(291mmol；1.00eq)甲氧基甲基四氢噻吩-2-羧酸酰胺在400mL四氢呋喃中的溶液，并将反应混合物置于0℃2小时。将反应介质用500mL乙酸乙酯稀释，然后用1升1N盐酸水溶液洗涤。分离水相并用500mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得棕色油在硅胶上过滤(洗脱液：90/10庚烷/EtOAc)。获得49.67g(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲酮。收率＝87％。
步骤3：
(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲醇
将6.69g(0.18mol；1.20eq)硼氢化钠分成小份添加到冷却至0℃的30.24g(0.15mol；1.0eq)(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲酮在300mL四氢呋喃和50mL甲醇中的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌3小时。将反应介质倒入400mL乙酸乙酯中，然后添加200mL水。将水相用乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得30.22g(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲醇。定量收率。
步骤4：
2-[叠氮基-(四氢噻吩-2-基)甲基]-5-甲基呋喃
向冷却至0℃的30.21g(0.15mol；1.0eq)(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲醇在350mL甲苯中的溶液中滴加39.3mL(0.18mol；1.2eq)叠氮磷酸二苯酯，然后滴加27.3mL(0.18mol：1.2eq)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。使混合物温和地回到环境温度，然后搅拌2天。将反应介质用水处理并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1M磷酸氢二钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅胶(柱：puriFlash IR-50SI/800G,puriFlash)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱。获得26.95g 2-[叠氮基-(四氢噻吩-2-基)甲基]-5-甲基呋喃(两种非对映异构体的混合物)。收率＝79％。
步骤5：
C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺
将26.95g(0.12mol，1.0eq)2-[叠氮基-(四氢噻吩-2-基)甲基]-5-甲基呋喃在540mL乙醇中的溶液在6.74g(25wt％)Pd/C 10％的存在下于环境温度和氢气氛压力下搅拌2天。将反应介质过滤，并将滤液蒸发。将残余物在硅胶(柱：puriFlash IR-50SI-STD/800G,puriFlash)上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。
非对映异构体1：获得5.52g C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-四氢噻吩-2-基]甲基胺。收率＝22％。
非对映异构体2：获得13.30g C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-四氢噻吩-2-基]甲基胺。收率＝54％。
步骤6至8：
以类似于实施例1(步骤6至8)的方式，制备3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺。
步骤9：
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(非对映异构体1)
将694mg(2.28mmol；1.0eq)3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺和540mg(2.74mmol；1.2eq)C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1)的混合物在20mL甲醇中的溶液在环境温度下搅拌4天。滤出不溶性物质并在50℃真空下干燥。获得560mg 2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(非对映异构体1)。收率＝54％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.63-1.68(m,1H),1.88-1.92(m,1H),1.98-2.04(m,2H),2.26(s,3H),2.81(t,J＝5.9Hz,2H),2.94(s,6H),3.97(q,J＝6.6Hz,1H),5.41(q,J＝6.8-2.7Hz,1H),6.06(dd,J＝0.9-3.0Hz,1H),6.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.75(dd,J＝2.6-7.0Hz,1H),8.82(d,J＝9.6Hz,1H),9.51(s,1H),9.94(s,1H)。
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(非对映异构体2)
将1.29g(4.22mmol；1.0eq)3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺和1.0g(5.07mmol；1.2eq)C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)的混合物在40mL甲醇中的溶液在环境温度下搅拌两天半。滤出不溶性物质，并在45℃真空下干燥。获得1.48g 2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(非对映异构体2)。收率＝77％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.82-1.86(m,2H),1.90-1.93(m,2H),2.26(s,3H),2.75-2.84(m,2H),2.93(s,6H),3.86(m,1H),5.2(t,J＝9.7Hz,1H),6.06(dd,J＝1.0-3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),6.84-6.90(m,2H),7.79(dd,J＝2.3-7.2Hz,1H),8.77(d,J＝9.6Hz,1H),9.34(s,1H),9.94(s,1H)。
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(对映体1和2)
在CHIRALPACKR ICμm手性柱上将非对映异构体1分离成对映体；流动相：二氧化碳/乙醇(100/0.5)，流速为120mL/min。
非对映异构体1的对映体1：保留时间为6.1min。
非对映异构体1的对映体2：保留时间为8.0min。
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺(对映体1和2)
在CHIRALPACKR ADH 5μm手性柱上将非对映异构体2分离成对映体；流动相：庚烷/乙醇(60/40)，流速为42.5mL/min。
非对映异构体2的对映体1：保留时间为3.6min。
非对映异构体2的对映体2：保留时间为4.7min。
实施例3
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二 氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)。
步骤6：
(S)-1-(2-氟-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
将18.51g(0.10mol；1.0eq)2-氟-3-硝基苯甲酸和100mL亚硫酰氯的混合物回流3小时。然后浓缩过量的亚硫酰氯并将残余物与甲苯共蒸发两次。在250mL二氯甲烷中溶解所得的酰基氯。向冷却至0℃的该混合物添加16.56g(0.10mol；1.0eq)L-脯氨酸甲酯盐酸盐，然后添加30.50mL(0.22mol；2.2eq)三乙胺。在0℃下30分钟和在环境温度下一小时后，将反应介质稀释并用250mL 1M盐酸水溶液洗涤，然后用250mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得25.64g(S)-1-(2-氟-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝87％。
步骤7:
(S)-1-(3-氨基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
在氢气氛和环境温度下，将25.0g(0.08mol，1.0eq)(S)-1-(2-氟-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯在250mL甲醇中的溶液在7.0g(28wt％)10％钯-碳的存在下搅拌4天。将反应介质经硅藻土过滤，并用100mL甲醇洗涤。将滤液蒸发。获得22.80g轻油形式的(S)-1-(3-氨基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。定量收率。
步骤8：
(S)-1-[2-氟-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
将21.35g(0.15mol；2.0eq)3,4-二甲氧基-3-环丁烯-1,2-二酮添加到20.0g(0.08mol；1.0eq)(S)-1-(3-氨基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯在150mL甲醇中的溶液中。将反应介质在50℃下加热3小时并浓缩。将残余物在硅胶饼(直径为15cm且高度为10cm)上用2L庚烷/乙酸乙酯(2/1)、2L庚烷/乙酸乙酯(1/2)和2L乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脱。获得19g产物。将该产物通过色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱。获得15g(S)-1-[2-氟-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝53％。
步骤9：
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
将1.02g(2.70mmol；1.0eq)(S)-1-[2-氟-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯和640mg(3.24mmol；1.2eq)C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)的混合物在25mL甲醇中的溶液在环境温度下搅拌三天半。将反应介质蒸发并将残余物在硅胶(柱：puriFlash IR-50SI/120G,Spot II)上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。获得1.01g(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(一对对映体1和2)。收率＝69％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.81-2.07(m,7H),2.26(s,3H),2.29(m,1H),2.75-2.84(m,2H),3.35-3.38(m,2H),3.68(s,3H),3.86-3.90(m,1H),4.49-4.53(m,1H),5.17(t,J＝9.5Hz,1H),6.07(d,J＝2.9Hz,1H),6.33(d,J＝3.1Hz,1H),7.02(t,J＝6.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),8.05(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),9.64(s,1H)。
步骤10：
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(对映体1和对映体2)
在CHIRALPACK ADH 5μm柱上分离对映体，洗脱液为85/15二氧化碳/(乙醇+1％二乙胺)，流速为120mL/min。
对映体1：保留时间为20.9min。
对映体2：保留时间为33.7min。
实施例4
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二 氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)。
步骤6：
(S)-1-(2-氟-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸异丙基酯
将1.50g(8.10mmol；1.0eq)2-氟-3-硝基苯甲酸和16mL亚硫酰氯的混合物回流3小时。然后浓缩过量的亚硫酰氯并将残余物与甲苯共蒸发两次。在25mL二氯甲烷中溶解所得的酰基氯。向冷却至0℃的该混合物添加1.27g(8.10mmol；1.0eq)(S)-吡咯烷-2-羧酸异丙基酯。将反应介质在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。将反应介质稀释并用1M盐酸溶液(100mL)洗涤然后用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得2.12g(S)-1-(2-氟-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸异丙基酯。收率＝81％。
步骤7：
(S)-1-(3-氨基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸异丙基酯
在氢气氛和环境温度下，将2.12g(6.55mmol,1.0eq)(S)-1-(2-氟-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸异丙基酯在40mL甲醇中的溶液在0.32g(15wt％)10％钯-碳的存在下搅拌16小时。将反应介质经硅藻土过滤，并浓缩至干。获得1.87g无色油形式的(S)-1-(3-氨基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸异丙基酯。收率＝97％。
步骤8：
(S)-1-[2-氟-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯
将1.80g(0.01mol；2.0eq)3,4-二甲氧基-3-环丁烯-1,2-二酮添加到1.87g(0.08mol；1.0eq)(S)-1-(3-氨基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸异丙基酯在45mL甲醇中的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌24小时。蒸出溶剂并将残余物在硅胶(200g预填充柱，洗脱液为20/80然后为0/100的庚烷/乙酸乙酯)上进行色谱分离。获得1.32g淡黄色无定形固体形式的(S)-1-[2-氟-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯。收率＝51％。
步骤9：
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯
将600mg(1.48mmol；1.0eq)(S)-1-[2-氟-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯和350mg(1.78mmol；1.2eq)C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)的混合物在25mL甲醇中的溶液在60℃下加热18小时。将反应介质蒸发并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯(75/25)洗脱。将所得的糊状物从乙醚中结晶，过滤并在40℃真空下干燥。获得575mg白色固体形式的(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸异丙基酯。收率＝67％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.89(m,1H),1.06(m,1H),1.19-1.23(m,4H),1.81-2.07(m,7H),2.26(s,3H),2.29(m,1H),2.75-2.83(m,2H),3.35(m,2H),3.88-3.90(m,1H),4.42-4.45(m,1H),4.92-4.95(m,1H),5.17(t,1H),6.07(d,J＝2.9Hz,1H),6.33(d,J＝4Hz,1H),7.01(t,1H),7.26(t,J＝8Hz,1H),8.04(t,1H),8.55(d,J＝8Hz,1H),9.63(s,1H)。
实施例5
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二 氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸乙酯的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)。
步骤6至9：
以与实施例2(步骤6至9)类似的方式，并使用L-脯氨酸乙酯盐酸盐，制备(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸乙酯。收率＝30％。
实施例6
(R)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4- 二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)。
步骤6：
(R)-1-(2-羟基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
将3.74g(20.4mmol，1eq)3-硝基水杨酸和14.27g(30.6mmol，1.5eq)三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)在56mL二氯甲烷中的混合物在12.3mL(71.5mmol，3.5eq)N,N-二异丙基乙胺的存在下于环境温度下搅拌5分钟。滴加5.07g(30.6mmol，1.5eq)(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐在10mL二氯甲烷中的溶液，并将反应介质在环境温度下搅拌24小时。将反应介质用1N盐酸水溶液洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将所得的油在硅胶(800g预填充柱)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。
获得4.03g黄色泡沫形式的(R)-1-(2-羟基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝67％。
步骤7：
(R)-1-(3-氨基-2-羟基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
在氢气氛压力下，将4.03g(13.63mmol；1.0eq)(R)-1-(2-羟基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯在50mL甲醇中的溶液在390mg(10wt％)10％钯-碳的存在下搅拌3天。将反应介质经硅藻土过滤，用甲醇淋洗并蒸发。将残余物在硅胶(200g预填充柱)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。获得2.65g黄色油形式的(R)-1-(3-氨基-2-羟基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝74％。
步骤8：
(R)-1-[2-羟基-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
将2.64g(10mmol，1eq)(R)-1-(3-氨基-2-羟基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯和2.84g(20mmol，2.0eq)3,4-二甲氧基-3-环丁烯-1,2-二酮在80mL乙醇中的混合物在50℃下加热四个半小时。用乙酸乙酯溶解残余物并用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将油在硅胶(300g预填充柱)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。获得1.27g白色固体形式的(R)-1-[2-羟基-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝34％。
步骤9：
(R)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
将463mg(1.24mmol，1eq)(R)-1-[2-羟基-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯和293mg(1.48mmol；1.2eq)C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基]甲基胺(非对映异构体2)的混合物在15mL甲醇中的溶液在50℃下加热14小时。将反应介质蒸发并将残余物在HP硅胶(柱：puriFlash PF-15SI/40G,puriFlash)上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。获得538mg黄色固体形式的(R)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝81％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.82-1.99(m,5H),2.03-2.05(m,2H),2.26(s,3H),2.75-2.84(m,2H),3.59-3.67(m,2H),3.84-3.88(m,1H),3.89(s,3H),4.53(m,1H),5.19(t,J＝9.6Hz,1H),6.06(dd,J＝1.0-3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),6.92(t,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),8.77(d,J＝9.6Hz,1H),9.38(s,1H)。
实施例7
(S)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4- 二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1和2)。
步骤6至9：
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用L-脯氨酸甲酯的盐酸盐和C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)，制备(S)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝11％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.84-1.93(m,4H),2.01-2.04(m,2H),2.26(s,3H),2.29-2.33(m,1H),2.79-2.82(m,2H),3.35-3.42(m,1H),3.61-3.65(m,2H),3.67(s,3H),3.95-3.97(m,1H),4.56(m,1H),5.40(t,J＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(m,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),8.84(d,J＝9.7Hz,1H),9.54(s,1H)。
步骤6至9：
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用L-脯氨酸甲酯的盐酸盐和C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1)，制备(S)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝7％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.64-1.68(m,1H),1.88-1.93(m,4H),2.03-2.06(m,2H),2.27(s,3H),2.76-2.81(m,2H),3.38(m,1H),3.61-3.64(m,2H),3.67(s,3H),3.85(m,1H),4.52(m,1H),5.18(t,J＝9.7Hz,1H),6.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,1H),7.12(m,1H),7.85(m,1H),8.77(d,J＝9.6Hz,1H),9.38(s,1H)。
实施例8
2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢噻吩-2-基甲基]氨基}-3, 4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1和2)。
步骤6至9：
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用甲基(2,2,2-三氟乙基)胺的盐酸盐和C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)，制备2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢噻吩-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺。收率＝8％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.83(m,1H),1.91(m,1H),2.06(m,2H),2.27(s,3H),2.80(m,2H),2.96(s,2H),3.08(m,1H),3.87(m,1H),4.34(s,1H),5.20(t,J＝9.6Hz,1H),6.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.30(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.73(d,J＝9.6Hz,1H),9.53(s,1H),9.79(s,1H)。
步骤6至9：
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用甲基(2,2,2-三氟乙基)胺的盐酸盐和C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1)，制备(S)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。收率＝10％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.65(m,1H),1.89(m,1H),2.02(m,2H),2.26(s,3H),2.80(m,2H),2.97(s,3H),4.01(m,1H),4.34(s,1H),5.41(dd,J＝6.7Hz,9.4Hz,1H),6.06(d,J＝3.0Hz,1H),6.26(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(d,J＝9.6Hz,1H),9.52(s,1H),9.81(s,1H)。
实施例9
{[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧 代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯的制备
步骤1至5：
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺的非对映异构体1和2。
步骤6至9：
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用甲基氨基乙酸甲酯和C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)，制备{[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯。收率＝26％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.81-1.98(m,2H),2.05(m,2H),2.26(s,3H),2.78-2.85(m,2H),2.95(s,3H),3.67(s,3H),3.84-3.88(m,1H),4.20(m,2H),5.19(m,1H),6.07(d,J＝3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.0Hz,1H),6.90(m,1H),7.78(m,1H),8.79(d,1H),9.32(s,1H),10.53(s,1H)。
步骤6至9：
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用甲基氨基乙酸甲酯和C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1)，制备{[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯。收率＝37％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.65(m,1H),1.88-1.92(m,2H),1.98-2.05(m,2H),2.26(s,3H),2.79-2.82(m,2H),2.96(s,3H),3.67(s,3H),3.95-4.00(m,1H),4.22(m,2H),5.40(dd,1H),6.05(dd,J＝3.0Hz,1H),6.26(d,J＝3.0Hz,1H),6.90(m,2H),7.76(m,1H),8.80(d,1H),9.52(s,1H),9.81(s,1H)。
实施例10
6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基] 氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺的制备
步骤1：
C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺
在CHIRALPACKR AD-H 5μm和CHIRALPACKR AZ-H 5μm半制备手性柱上将非对映异构体2(实施例2中制备的)分离成对映体；流动相：己烷/乙醇(70/30)，流速为5mL/min。
非对映异构体2的对映体1(-)：第一个被洗脱。
非对映异构体2的对映体2(+)：第二个被洗脱。
步骤2：
2-叔丁基-6-氯苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺
将12.9mL(93mmol；3.0eq)三乙胺和93mL 2M二甲胺的四氢呋喃溶液滴加到冷却至0℃的9.55g(31mmol；1.0eq)2-叔丁基-6-氯苯并噁唑-7-磺酰氯在200mL四氢呋喃中的溶液中。将反应介质在0℃下搅拌3小时，然后用水处理。将反应介质用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得9.12g米黄色固体形式的2-叔丁基-6-氯苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺。收率＝93％。
步骤3：
3-氨基-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
将11mL(205mmol；1.20V)硫酸和11mL水滴加到9.12g(28.8mmol；1.0eq)2-叔丁基-6-氯苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺在41mL 1,4-二氧六环中的溶液中。将反应介质回流六个半小时。将反应介质浓缩，并添加440mL 1N氢氧化钠(pH为8)。将溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得6.94g棕色固体形式的3-氨基-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺。收率＝96％。
步骤4：
6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
将6.94g(27.7mmol，1.0eq)3-氨基-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺和9.42g(55.4mmol；2.0eq)3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮在70mL乙醇中的混合物在环境温度下搅拌2小时(形成4％的产物)。将反应介质在50℃下加热5天。滤出不溶性物质并在45℃真空下干燥。获得7.67g黄色固体形式的6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺。收率＝73％。
步骤5：
(-)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺
将500mg(1.33mmol，1.0eq)6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺和316mg(1.60mmol；1.2eq)(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺的混合物在20mL甲醇中的溶液在50℃下加热16小时。滤出不溶性物质，用少量甲醇洗涤并在45℃真空下干燥。获得615mg灰白色固体形式的(-)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺(非对映异构体1)。收率＝88％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.81-1.98(m,2H),2.05(m,2H),2.27(s,3H),2.75-2.85(m,2H),2.87(s,6H),3.17(m,2H),3.84-3.90(m,1H),4.10(m,1H),5.19(m,1H),6.07(d,J＝3.0Hz,1H),6.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(m,1H),8.02(d,J＝12.0Hz,1H),8.84(d,1H),9.48(s,1H),10.53(s,1H)。
步骤5a：
(+)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺
将500mg(1.33mmol，1.0eq)6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺和316mg(1.60mmol；1.2eq)(+)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺的混合物在20mL甲醇中的溶液在50℃下加热16小时。滤出不溶性物质，用少量甲醇洗涤，并在45℃真空下干燥。获得595mg灰白色固体形式的(+)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺(非对映异构体2)。收率＝85％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.81-1.98(m,2H),2.05(m,2H),2.27(s,3H),2.75-2.85(m,2H),2.87(s,6H),3.17(m,2H),3.84-3.90(m,1H),4.10(m,1H),5.19(m,1H),6.07(d,J＝3.0Hz,1H),6.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(m,1H),8.02(d,J＝12.0Hz,1H),8.84(d,1H),9.48(s,1H),10.53(s,1H)。
实施例11
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(R)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨 基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺的制备
步骤1：
(R)-四氢呋喃-2-甲氧基甲基羧酸酰胺
在环境温度下将8.0mL(110.1mmol；1.28eq)亚硫酰氯在15分钟的期间内滴加到10.0g(86.1mmol；1.0eq)四氢呋喃-2-羧酸在50mL二氯甲烷中的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌2小时，直至不再释放气体。在真空下蒸出二氯甲烷和过量的亚硫酰氯并将残余物与50mL二氯甲烷共蒸发三次。将所得的酰基氯溶解在50mL二氯甲烷中，并添加9.24g(94.7mmol；1.10eq)N,O-二甲基羟胺盐酸盐。将反应介质冷却到0℃并在90分钟的期间内滴加27.5mL(207.0mmol；2.40eq)三乙胺在50mL二氯甲烷中的混合物(同时保持温度低于5℃)。添加后，将反应介质在环境温度下搅拌1小时，然后用250mL 1M盐酸水溶液洗涤。将水相用50mL二氯甲烷萃取。合并有机相，用50mL饱和磷酸氢二钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得8.5g油形式的(R)-四氢呋喃-2-甲氧基甲基羧酸酰胺。收率＝62％。
步骤2：
(5-甲基呋喃-2-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮
将87mL(215.6mmol；1.50eq)2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液滴加到冷却至-78℃的19.5mL(215.6mmol；1.50eq)2-甲基呋喃在550mL四氢呋喃中的溶液中。使混合物回到环境温度2小时，然后冷却到-78℃。添加22.88g(143.7mmol；1.00eq)(R)-四氢呋喃-2-甲氧基甲基羧酸酰胺在200mL四氢呋喃中的溶液，并将混合物置于0℃下2小时。将反应介质用200mL乙酸乙酯稀释，并用300mL 1N盐酸水溶液洗涤。分离水相并用200mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得的棕色油在硅胶上过滤(洗脱液：90/10庚烷/乙酸乙酯)。获得17.72g(5-甲基呋喃-2-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮。收率＝68％。
步骤3：
(5-甲基呋喃-2-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲醇
将2.27g(59.9mmol；1.20eq)硼氢化钠分成小份添加到冷却至0℃的9.00g(49.9mmol；1.0eq)(5-甲基呋喃-2-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮在100mL四氢呋喃中的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌3小时。将反应介质倒入200mL乙酸乙酯中，然后添加100mL水。将水相用乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得8.10g(5-甲基呋喃-2-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲醇。收率＝92％。
步骤4：
2-((R)-叠氮基四氢呋喃-2-基甲基)-5-甲基呋喃
向冷却至0℃的8.40g(46.1mmol；1.0eq)(5-甲基呋喃-2-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲醇在300mL甲苯中的溶液中滴加11.9mL(55.3mmol；1.2eq)叠氮磷酸二苯酯，然后滴加8.3mL(55.3mmol；1.2eq)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。使混合物温和地回到环境温度，然后搅拌24小时。将反应介质用水处理，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅胶(柱：puriFlash IR-50SI/300G,puriFlash)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(90/10)洗脱。获得6.0g 2-((R)-叠氮基四氢呋喃-2-基甲基)-5-甲基呋喃(2种非对映异构体的混合物)。收率＝63％。
步骤5：
C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-四氢呋喃-2-基]甲基胺
在环境温度和氢气氛压力下，将6.00g(29.0mmol；1.0eq)2-((R)-叠氮基四氢呋喃-2-基甲基)-5-甲基呋喃在250mL甲醇中的溶液在600mg(10wt％)Pd/C 10％的存在下搅拌5天。将反应介质经硅藻土过滤并将滤液蒸发。将残余物在硅胶(柱：puriFlash IR-50SI-STD/300G,puriFlash)上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。获得4.6g C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-四氢呋喃-2-基]甲基胺(2种非对映异构体的混合物)。收率＝70％。
步骤6：
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(R)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
将4.5g(14.7mmol；1.0eq)3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺和2.7g(14.7mmol；1.0eq)C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-四氢呋喃-2-基]甲基胺的混合物在100mL甲醇中的溶液在50°下搅拌过夜。将反应介质蒸发并通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：70/30二氯甲烷/乙酸乙酯)，并从庚烷/二氯甲烷混合物(75/25)中重结晶。获得5.6g 2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(R)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺。收率＝54％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.75-1.80(m,2H),1.80-1.87(m,1H),1.88-2.02m,1H),2.27(d,J＝1.8Hz,3H),2.94(s,6H),3.65-3.75(m,2H),4.24-4.26(m,1H),5.32(dd,J1＝9.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.06(dd,J1＝1.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.87(m,2H),7.77(m,1H),8.84(m,1H),9.45(s,1H),9.95(s,1H)。
实施例12
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨 基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺的制备
以与实施例11(步骤1至6)类似的方式，制备2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.50-1.80(m,2H)；1.84(m,1H)；1.98(m,1H)；2.27(s,3H)；2.93(s,6H)；3.60-3.80(m,2H)；4.24(m,1H)；5.20-5.40(m,1H)；6.05(d,J＝2.0Hz,1H)；6.28(d,J＝3.0Hz,1H),6.87(m,2H)；7.77(m,1H)；8.81(d,J＝9.6Hz,1H),9.46(s,1H),9.97(s,1H)。
实施例13
3-(3,4-二氧代-2-{[苯基(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}环丁-1-烯基氨基)-2-羟 基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备
以与实施例1(步骤6至9)类似的方式，并使用商购的C-苯基-C-(四氢呋喃-2-基)甲基胺和3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺，制备3-(3,4-二氧代-2-{[苯基(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺。(非对映异构体的混合物)(Mp＝120-125℃)。LC/MS:99.66％[435]。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.57-1.91(m,5H)；2.94(s,6H)；3.64-3.73(m,2H)；3.84-3.93(m,1H)；4.19-4.28(m,1H)；5.27(t,1H)；6.85(d,J＝6.2Hz,2H),7.3-7.42(m,6H)；7.73(dd,J＝8.1Hz,1H)；8.86-8.96(dd,J＝9.6Hz,1H)。
实施例14
3-(2-{[((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨 基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(非对映异构体1和2)的 制备
以与实施例1(步骤3至5)类似的方式，并使用(S)-甘油醛缩丙酮，制备C-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-C-(5-甲基呋喃-2-基)甲基胺。收率＝10％。
在叠氮化物中间体的水平上进行2种非对映异构体的分离(下文所述的第二步骤)。
(R)-4-[叠氮基-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环
将4.15g(15.0mmol，1.2eq)叠氮磷酸二苯酯滴加到2.67g(12.5mmol，1eq)粗((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲醇在40mL甲苯中的溶液中。将反应介质冷却到0℃，然后滴加2.2mL(15.0mmol，1.2eq)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。将反应介质在环境温度下搅拌42小时。将反应介质(非均相)通过沉降而分离，用水处理并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1N磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅胶(柱：puriFlash IR-50SI/200G,Spot II，然后用柱RediSep Rf Gold 40g,Spot II)上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱。
获得562mg(R)-4-[叠氮基-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环(非对映异构体1)。
获得257mg(R)-4-[叠氮基-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环(非对映异构体2)。
以与实施例1(步骤6至9)类似的方式，并使用2种C-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-C-(5-甲基呋喃-2-基)甲基胺非对映异构体和3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺，制备3-(2-{[((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺的非对映异构体1和2。收率为78％(非对映异构体1)和52％(非对映异构体2)。
3-(2-{[((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(非对映异构体1)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.27(s,3H)；1.29(s,3H)；2.27(s,3H)；2.94(s,6H)；3.86(m,1H)；4.14(m,1H)；4.49(q,J＝5.9Hz,1H)；5.43(dd,J＝9.4Hz,1H)；6.06(dd,J＝3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H)；6.87(dd,J＝6.8Hz,2H)；7.76(dd,J＝6.7Hz,1H)；8.82(d,J＝9.6Hz,1H)；9.40(s,1H)。
3-(2-{[((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(非对映异构体2)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.30(s,3H)；1.36(s,3H)；2.27(s,3H)；2.93(s,6H)；3.67(q,J＝5.5Hz,1H)；4.06(q,J＝6.8Hz,1H)；4.51(q,J＝6.6Hz,1H)；5.32(dd,J＝9.3Hz,1H)；6.07(dd,J＝3.0Hz,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H)；6.87(m,2H)；7.76(dd,J＝7.1Hz,1H)；8.76(d,J＝9.5Hz,1H)；9.40(s,1H)；9.92(s,1H)。
实施例15：
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二 氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体1)。
以与实施例2(步骤6至9)类似的方式，并使用L-脯氨酸甲酯的盐酸盐，制备(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.66(m,1H),1.85-2.05(2m,6H),2.26(s,3H),2.30(m,1H),2.80-2.83(m,2H),3.35-3.38(m,2H),3.46-3.68(2s,3H),4.02(m,1H),4.32-4.53(2m,1H),5.40(t,J＝9.0Hz,1H),6.06(d,J＝3.0Hz,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.02(t,J＝6.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),8.05(t,J＝8.1Hz,1H),8.63(d,J＝9.6Hz,1H),9.83(s,1H)。
实施例16：
3-(2-羟基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨 基}环丁-3-烯-1,2-二酮的制备
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)。
步骤1：
3-乙氧基-4-(2-羟基吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
将1.82g(16.5mmol，1eq)3-氨基吡啶-2-醇和3.6mL(24.8mmol，1.5eq)3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(3.6mL，24.8mmol)的混合物在87mL乙醇中的溶液在环境温度下搅拌16小时，然后在50℃下搅拌3天，伴随着形成沉淀物。添加乙醇以促进沉淀物的沉降，将沉淀物滤出，用二乙醚洗涤，并在45℃真空下干燥。获得3.47g棕色固体形式的3-乙氧基-4-(2-羟基吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮。收率＝90％。
步骤2：
3-(2-羟基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1,2-二酮
将500mg(2.1mmol，1.0eq)3-乙氧基-4-(2-羟基吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮和505mg(2.6mmol；1.2eq)C-[(R)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-四氢呋喃-2-基]甲基胺的混合物在20mL甲醇中的溶液在50℃下加热18小时。将反应介质蒸发，并将残余物与固体沉积物在硅胶(柱：puriFlash PF-15SI/40G,puriFlash)上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(梯度)洗脱。用少量二乙醚溶解固体，过滤并在45℃真空下干燥。获得610mg灰白色固体形式的3-(2-羟基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1,2-二酮。收率＝74％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.79-1.84(m,1H),1.88-1.92(m,1H),2.00-2.06(m,2H),2.26(s,3H),2.75-2.83(m,2H),3.81-3.86(m,1H),5.17(t,1H),6.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.23-6.28(m,2H),7.08(dd,J＝6.5-1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝7.3-1.5Hz,1H),9.00(d,1H),9.53(s,1H),11.98(s,1H)
实施例17：
3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮的制备
以与实施例2(步骤1至5)类似的方式，制备C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(非对映异构体2)。
步骤1：
3-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
以与实施例16(步骤1)类似的方式，并使用3,4-二甲氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮，制备3-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮。收率＝50％。
步骤2：
3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
以与实施例16(步骤2)类似的方式，制备3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮。收率＝90％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.77-1.84(m,1H),1.86-1.94(m,1H),1.98-2.08(m,2H),2.26(s,3H),2.73-2.85(m,2H),3.52(s,3H),3.82-3.88(m,1H),5.18(t,J＝9.5Hz,1H),6.05-6.07(m,1H),6.25-6.30(m,2H),7.40(dd,J＝6.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝7.4Hz,J＝1.6Hz,1H),9.02(d,J＝9.6Hz,1H),9.57(s,1H)
实施例18：
(-)-2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨 基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺的制备
以与实施例10(步骤1)类似的方式，制备(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)。
以与实施例8(步骤6至9)类似的方式，并使用(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)，制备(-)-2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺。收率＝22％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.91(m,1H),1.96(m,1H),2.05(m,1H),2.27(s,3H),2.81(m,2H),2.96(s,3H),3.86(m,1H),4.11(m,1H),4.33(s,1H),5.20(t,J＝9.6Hz,1H),6.06(dd,J＝0.9Hz,3.0Hz,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),6.82(d,J＝6.5Hz,1H),6.92(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.72(d,J＝9.2Hz,1H),9.34(s,1H),9.79(s,1H)
实施例19：
(-)-{[2-羟基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}- 3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯的制备
以与实施例10(步骤1)类似的方式，制备(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)。
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用甲基氨基乙酸甲酯和(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)，制备(-)-{[2-羟基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯。收率＝25％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.80-1.96(m,2H),1.99-2.10(m,2H),2.37(s,3H),2.74-2.85(m,2H),2.95(bs,3H),3.67(bs,3H),3.83-3.89(m,1H),4.00-4.35(m,2H),5.20(t,J＝9.6Hz,1H),6.05-6.07(m,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),6.65-6.95(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.77(d,J＝9.6Hz,1H),9.36(m,1H),9.82(m,1H)。
实施例20：
(-)-1-[2-羟基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}- 3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-(R)-羧酸甲酯的制备
以与实施例10(步骤1)类似的方式，制备(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)。
以与实施例6(步骤6至9)类似的方式，并使用L-脯氨酸甲酯和(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)，制备(-)-1-[2-羟基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-(R)-羧酸甲酯。收率＝7％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.87-1.97(m,5H),1.99-2.10(m,2H),2.21-2.33(m,4H),2.73-2.85(m,2H),3.56-3.70(m,5H),3.83-3.89(m,1H),4.50-4.60(m,1H),5.20(t,J＝9.6Hz,1H),6.05-6.07(m,1H),6.30(d,J＝3.1Hz,1H),6.91(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),8.78(d,J＝9.5Hz,1H),9.37(m,1H),10.98(m,1H)。
实施例21：
(-)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2- 基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺的制备
以与实施例10(步骤1)类似的方式，制备(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)。
步骤1：
2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺
将10.0g(42.4mmol，1eq)2,6-二氯-3-硝基苯甲酸在50mL亚硫酰氯中的溶液回流2小时。将反应介质浓缩并与甲苯共蒸发。将残余物溶解在35mL四氢呋喃中，随后滴加48mL二甲胺在四氢呋喃中的溶液。在环境温度下搅拌20分钟后，添加水，以及乙酸乙酯。将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得11.36g黄色油形式的2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺。定量收率。
步骤2：
6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺
将3.2mL(177.6mmol，4.2eq)水和11.04g(41.96mmol；1.0eq)2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(41.96mmol；1.00eq.)在130.00mL四氢呋喃中的溶液添加到冷却至0℃的7.16g(179.01mmol；4.3eq)氢化钠在250mL四氢呋喃中的悬浮液中。10分钟后，将反应介质在环境温度下搅拌19小时。将反应介质用1N盐酸水溶液水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用1N盐酸水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物(11.82g)在硅胶(300g预填充柱，洗脱液：庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯从40％至80％，150mL/min)上进行色谱分离。获得6.10g黄色固体形式的6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺。收率＝59％。
步骤3：
6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
将5.96g(24.4mmol，1eq)6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺在100mL甲醇中的溶液在0.58g氧化铂水合物的存在下在氢气氛压力下搅拌3小时。将反应介质经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将所得的溶液滴加到8.0g(48.8mmol，2eq)3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮在50mL甲醇的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌18小时。蒸出溶剂，并将残余物在硅胶(300g预填充柱，洗脱液：庚烷/丙酮，丙酮从50％至100％)上进行色谱分离。获得4.42g米黄色固体形式的6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺。收率＝54％。
步骤4：
(-)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
将560mg(2.83mmol，1.2eq)(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1，实施例10步骤1中制备的)和800mg(2.36mmol，1eq)6-氯-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺在50mL甲醇中的混合物在50℃下加热23小时。蒸出甲醇并用乙酸乙酯溶解残余物，并用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物(0.90g)在硅胶(120g预填充柱，洗脱液：二氯甲烷/甲醇，甲醇从0至10％)上进行色谱分离。获得530mg棕色固体形式的(-)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺。收率＝45％。Mp＝153-154℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.75-1.95(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.26(s,3H),2.73-2.85(m,5H),3.00(s,1H),3.75-3.90(m,1H),5.15-5.22(m,1H),6.05(s,1H),6.27-6.30(m,1H),6.98(bd,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.77(m,1H),8.73-8.78(m,1H),9.37(m,1H),9.90-10.30(m,1H)。
实施例22：
(-)-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃- 2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1,2-二酮的制备
以与实施例10(步骤1)类似的方式，制备(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1)。
步骤1：
2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯并噁唑
向3.0g(9.73mmol；1.0eq)2-叔丁基-6-氯苯并噁唑-7-磺酰氯(商购？)在45mL四氢呋喃中的溶液中添加1.62mL(11.68mmol；1.2eq)三乙胺，然后添加1.20mL(10.71mmol；1.1eq)1-甲基哌嗪。将反应介质在环境温度下搅拌2小时。添加水并将反应介质用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得3.57g发粘的棕色泡沫形式的2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯并噁唑。收率＝98％。
步骤2：
6-氨基-3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯酚
将稀释在4.3mL水中的4.27mL(0.08mol；1.20V)硫酸滴加到3.56g 2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯并噁唑(0.01mol；1.0eq)在15mL 1,4-二氧六环中的溶液中。将反应介质回流六个半小时。将反应介质浓缩并添加1N氢氧化钠(至pH 7)。将溶液用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得的残余物在硅胶上进行色谱分离，洗脱液：95/5乙酸乙酯/二氯甲烷。获得2.0g粘稠的棕色油形式的6-氨基-3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯酚。收率＝68％。
步骤3:
3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮
将1.98g(6.5mmol，1eq)6-氨基-3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯酚和2.20g(48.8mmol，2eq)3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮的混合物置于20mL乙醇的溶液中。将反应介质在50℃下加热16小时。滤出不溶性物质，用乙醇洗涤，并在45℃真空下干燥。获得2.05g黄色固体形式的3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮。收率＝74％。
步骤4：
(-)-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1,2-二酮
将280mg(1.4mmol，1.2eq)(-)-C-(5-甲基呋喃-2-基)-C-(四氢噻吩-2-基)甲基胺(对映体1，实施例10步骤1中制备)和500mg(1.16mmol，1eq)3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮在20mL甲醇中的混合物在50℃下加热20小时。蒸出甲醇，并用二氯甲烷溶解残余物，并用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱。获得410mg亮黄色固体形式的3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1,2-二酮。收率＝61％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.81-1.85(m,1H)；1.90-1.93(m,1H)；1.99-2.09(m,2H)；2.26(s,3H)；2.41(s,3H)；2.68(bs,4H)；2.74-2.84(m,2H)；3.36(bs,4H)；3.83-3.88(m,1H)；5.19(t,j＝9.6Hz,1H)；6.06(m,1H)；6.29(m,1H)；6.80(bs,1H)；7.90(d,j＝8.6Hz,1H)；8.91(d,j＝9.6Hz,1H)；9.48(s,1H)；10.00(bs,1H)。
生物学测试
实施例23：体外亲和力
基于受体激活之后β-抑制蛋白募集(β-arrestin recruitment)的功能性测试测定本发明化合物对CXCR1和CXCR2受体的体外亲和力。
已表明，CXCL8对PathHunter HEK293-CXCR2系细胞中的CXCR2受体或对U2OS hCXCR1β-抑制蛋白系细胞中的CXCR1受体的激活导致β-抑制蛋白的募集(Richardson,R.M.,R.J.Marjoram,L.S.Barak,R.Snyderman.2003.Role of the cytoplasmic tails ofCXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration,activation,andregulation.J.Immunol.170:2904-2911)。
为了评价CXCR2或CXCR1受体与β-抑制蛋白2的直接相互作用，使用DiscoveRxCorporation建立的基于β-半乳糖苷酶互补对CXCR2或CXCR1的β-抑制蛋白2募集测试(Olson KR,Eglen RM.Beta galactosidase complementation:a cell-basedluminescent assay platform for drug discovery.Assay Drug Dev Technol.2007Feb；5(1)；137-44)。诱导因子的显著增加表明，用CXCL8(10nM)对这两种细胞系的刺激诱导β-抑制蛋白2募集。以剂量-依赖性方式对所有CXCR2拮抗剂进行测试，且测定了对应于50％响应抑制的浓度(IC50＝半数抑制浓度)。
β-抑制蛋白募集测试：将“PathHunter HEK293-CXCR2”或“U2OS hCXCR1β-抑制蛋白”细胞(DiscoveRx Corporation)以10 000细胞/孔(384-孔格式)在20μl Opti MEM I培养基中接种过夜。在37℃和5％CO2下与拮抗剂或溶媒一起预孵育30分钟，然后在37℃和5％CO2下用CXCL8刺激60分钟。然后将细胞置于环境温度下30分钟。添加PathHunter检测试剂(DiscoveRx Corporation)。在环境温度下孵育60分钟，然后在Envision 2102多标记读数器(Envision 2102Multilabel Reader)(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)上测量β-抑制蛋白-CXCR2相互作用期间由β-半乳糖苷酶诱导的冷光0.3s。使用XLFit4开发软件(IDBS)通过非线性曲线程序分析数据，并确定IC50值。
*:9999表示无活性
实施例24：多向药理学：“受体性能分析(profiling réceptoriel)”
对细胞的钙通量的测量：在来自Molecular Devices的FLIPR平台上进行实验。在读取基准水平之后，将化合物添加至表达所关注的趋化因子受体的细胞并在10秒时读取激动剂活性。进一步孵育10分钟后，以等同于AC80的浓度将细胞激活，使用参照激动剂以检测该化合物是否表现出拮抗剂活性。
以稳定表达趋化因子受体的重组形式以及相关联的G蛋白的Chem-1细胞为基础建立表达趋化因子受体的各个细胞系，其目的是将受体与钙信号传导通路偶联。
分析了属于趋化因子受体家族的21种受体(CCRs和CXCRs)。以剂量-依赖性方式对所有CXCR2拮抗剂进行测试，并测定了对应于50％响应抑制的浓度(IC50)。
对一组20种趋化因子受体进行对应于通式(1)的化合物以及Schering化合物SCH-527123的性能分析。该性能分析显示，对应于通式(1)的化合物表现出多向药理学。例如，实施例1的化合物(非对映异构体2的对映体2)抑制CCR4、CCR6、CCR7和CXCR3受体，其IC50值分别为410nM、2.0nM、8.7μM和1.3nM。实施例2的化合物(非对映异构体2)抑制CCR4、CCR6、CCR7、CCR8、CXCR3和FPR1受体，其IC50值分别为52nM、4.4nM、1.5μM、620nM、1.7μM和6.5μM。
Schering化合物SCH-527123对所有这些受体无活性或不太有活性。非常有趣的是，还注意到实施例1的化合物(非对映异构体2的对映体2)和实施例2的化合物(非对映异构体2)对CXCR3和CCR6具有强活性。
ND：未测定
实施例25：解离常数
CXCR2拮抗剂的半数解离常数的测定是基于前述的体外β-抑制蛋白募集模型：将“PathHunter HEK293-CXCR2”细胞(DiscoveRx Corporation)以20 000细胞/孔(以96-孔格式)在100μL/孔的OptiMEM培养基-1％FCS中接种过夜。在37℃-5％CO2下与拮抗剂或溶媒一起预孵育1小时。然后将细胞用100μl/孔的OptiMEM培养基-1％FCS洗涤3次，然后在37℃-5％CO2下进行细胞的可变孵育(0h-0.5h-6h-12h-24h)。然后在37℃-5％CO2下用4nM的CXCL8刺激细胞1小时30分钟。以50μL/孔的比例添加PathHunter检测试剂(DiscoveRxCorporation)。在环境温度下孵育60分钟后，用Envision多标记读数器(EnvisionMultilabel Reader)(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)以0.3秒/孔测量β-抑制蛋白-CXCR2相互作用期间所补充的β-半乳糖苷酶对底物的水解所发出的冷光。使用XLFit4开发软件(IDBS)通过非线性曲线程序分析数据并确定IC50值。根据y＝(A*(1-exp(((-1)*B)*x)))(其中x＝时间且y＝标准化的冷光)类型在拮抗剂的饱和浓度下的回归分析，确定半数解离时间。
结果：将本发明实施例中描述的分子与SCH-527123分子(其被描述为具有假-不可逆解离)(Pharmacological Characterization of SCH-527123,a Potent AllostericCXCR1/CXCR2Antagonist.JPET 322:477-485,2007)进行比较。
实施例26：A/肝微粒体中的代谢稳定性
以0.5mg/mL的蛋白质浓度在反应培养基中孵育肝微粒体(Becton Dickinson)。
微粒体的反应培养基由以下构成：磷酸盐缓冲液，100mM，pH：7.4；100mM的MgCl2(50/50)；ATP-产生体系，其由烟酰胺腺嘌呤二磷酸(NADP)、1mg/mL的葡萄糖-6-磷酸(G6P)和4U/mL的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)的混合物构成。在1μM(0.1％DMSO)下测试化合物。
在5、10、15、30和60分钟的时间取添加微粒体后的孵育培养基的样品。在每个时间，通过添加甲醇(1体积孵育培养基/3体积甲醇)使代谢反应停止。通过LC/MS/MS分析来测量母体产物的消失。根据母体产物的消失作为时间的函数的动力学来计算母体产物消失50％的时间(T1/2)。
拮抗剂 半衰期(min)
SCH-527123 稳定(>60min)
实施例2(非对映异构体2) 11
实施例1(非对映异构体2) 27
实施例2(非对映异构体1) 9
实施例3(一对对映体1和2) 3
实施例6 5
实施例10 8
实施例18 15
实施例19 8
实施例20 17
实施例22 7
B/肝细胞中的代谢稳定性
人肝细胞由Biopredic供应，置于24-孔板中。在培养物中适应48h后，将肝细胞置于含0.1％牛血清白蛋白的处理培养基中，并在1μM(0.1％DMSO)下测试化合物。
添加测试化合物后，在t＝0、1、2、4、6和24小时的时间取孵育培养基的样品。
在每个时间，通过添加甲醇(1体积孵育培养基/3体积甲醇)使代谢反应停止。通过LC/MS/MS分析来测量母体产物的消失。根据母体产物的消失作为时间的函数的动力学计算母体产物消失50％的时间(T1/2)。
拮抗剂 半衰期(min)
SCH-527123 900
实施例1(非对映异构体2的对映体2) 300
实施例1(非对映异构体2) 539
实施例2(非对映异构体1) 106
实施例2(非对映异构体2的对映体2) 229
实施例3(一对对映体1和2) 141
实施例2(非对映异构体2的对映体1) 213
实施例10 124
实施例18 82
实施例19 214
实施例20 211
实施例22 49

Claims (7)

1.对应于以下通式(I)的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子，
R2表示具有以下结构(1)的含有五个原子的环：
其中R5和X具有以下给出的含义，
R3表示对应于下式(d)的杂芳香环：
其中R7、Y和Z具有以下给出的含义，规定环(d)能够任选地带有若干个可以相同或不同的R7基团，这些R7基团的总数最高等于所述环上可取代原子的数目；
R4表示对应于下式(t)的芳香环：
其中R8、R9、R10、R11和R12具有以下给出的含义，
R5表示氢原子或具有1至5个碳原子的烷基基团，
R7表示甲基，
R8表示卤素原子或-OH，
R9表示-SO2NR16R17或-CONR16R17，
R16和R17相同或不同，且独立地选自在链中具有1至6个碳原子的烷基、具有1至5个碳原子的氟代烷基和–CH2COOR18基团，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团，
或者，当R16和R17被同一氮原子携带时，它们形成杂环，所述杂环具有3至7个环原子且除了携带它们的共同氮原子之外任选地包含一个氮，所述杂环可被具有1至5个碳原子的烷基基团或–COOR18基团取代，其中R18表示具有1至5个碳原子的烷基基团，
R10表示氢原子或卤素原子，
R11和R12独立地为氢原子，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示氧原子，且
Z表示碳原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其选自：
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺
(S)-1-[2-氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
(R)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰胺
(-)-2-羟基-N-甲基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
(-)-{[2-羟基-3-(2-{[(S)-(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯
(-)-1-[2-羟基-3-(2-{[((S)-5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-(R)-羧酸甲酯
(-)-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(四氢噻吩-2-基)甲基]氨基}-环丁-3-烯-1,2-二酮。
3.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1或2所述的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的溶剂或支持物。
4.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗α-趋化因子介导的疾病的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述α-趋化因子介导的疾病选自嗜中性皮肤病、异位性皮肤炎、痤疮、酒渣鼻、成人呼吸疾病、关节炎、炎性肠病、移植排斥、囊肿性纤维化和皮肤癌。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述α-趋化因子介导的疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病和克罗恩氏病。
7.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗α-趋化因子介导的皮肤疾病的药物中的用途。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014360743C1 (en) 2013-12-02 2021-01-28 Chemocentryx, Inc. CCR6 compounds
FR3030515B1 (fr) 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
JP2020530848A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその使用
MA50424A (fr) 2018-01-08 2020-08-26 Chemocentryx Inc Méthodes de traitement du psoriasis pustuleux généralisé avec un antagoniste de ccr6 ou cxcr2
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
MX2021003318A (es) 2018-09-21 2021-05-14 Pfizer Dioxociclobutenilamino-3-hidroxi-picolinamidas n-sustituidas utiles como inhibidores de ccr6.
TW202200560A (zh) 2020-04-30 2022-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
CA3235910A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Oliver Allemann Ccr6 receptor modulators
AR127486A1 (es) 2021-10-28 2024-01-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores del receptor ccr6

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1516687A (zh) * 2001-04-16 2004-07-28 ���鹫˾ 作为cxc-趋化因子受体配体的3,4-二取代的环丁烯-1,2-二酮
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
CN101772485A (zh) * 2007-06-06 2010-07-07 诺瓦提斯公司 抗炎的被取代的环丁烯二酮化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6652737B2 (en) * 2000-07-21 2003-11-25 Exxonmobil Research And Engineering Company Production of naphtha and light olefins
UA103198C2 (en) * 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
KR200444641Y1 (ko) * 2008-12-03 2009-05-27 강민수 헤드작동형 다기능 스패너
WO2010131147A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1516687A (zh) * 2001-04-16 2004-07-28 ���鹫˾ 作为cxc-趋化因子受体配体的3,4-二取代的环丁烯-1,2-二酮
CN101772485A (zh) * 2007-06-06 2010-07-07 诺瓦提斯公司 抗炎的被取代的环丁烯二酮化合物
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists

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