JP4555071B2 - Nosインヒビターとしての1−置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、酸化窒素シンターゼ(NOS)のインヒビターとして有用な一連のN-複素環化合物および誘導体、およびこれらの化合物を使用する種々の疾患の治療法に関する。
一酸化窒素(NO)は、少なくとも3つのアイソフォームで存在し、2つの大きな群(構成性と誘導性)に分類される。2つの構成性アイソフォーム(カルシウム依存性とカルモジュリン依存性)と、1つの誘導性アイソフォームが同定されている。構成性アイソフォームは、(1) 神経アイソフォーム(NOS-1またはnNOS)、これは脳と骨格筋中に存在する、および(2) 内皮アイソフォーム(NOS-3またはeNOS)、これは血管の内皮、気管支紋理の上皮および脳で発現される。これらの構成性アイソフォームは、本発明のNOSインヒビターの標的ではない。
本発明の化合物はiNOSのインヒビターであり、従ってiNOSの過度の産生に関連する状況で有用である。従ってある態様において本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物としての、以下の式:
各nは0〜2である;
各mは0〜4である;
各pは0〜2である;
A1は、-O-(CH2)q-(ここでqは0〜3である)、-(CH2)q-O-(ここでqは0〜3である)、-N(R6)-(CH2)q-(ここでqは0〜3である)、または-(CH2)q-N(R6)-(ここでqは0〜3である)である;
R1は、水素、アルキル、-C(O)N(R6)R7、または-C(O)R7である;
またはR1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキル(ここでヘテロシクリルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
各R2は、独立にハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)R7、-N(R6)C(O)R7、または-N(H)S(O)2R8である;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;
R10は、水素、アルキルまたはアラルキル(ここでアリールラジカルは、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;および
またはR10は、ヘテロシクリル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
よりなる群から選択される化合物;
またはその薬剤学的に許容される塩に関する。
定義
本発明の明細書および特許請求の範囲において、特に明記しない場合は、以下の用語は下記の意味を有する:
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子からのみなり、不飽和を含まず、1重結合により残りの分子に結合している、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)などである。本明細書において特に明記しない場合は、後述のように、置換アルキルラジカルを含有するかまたはアルキルラジカルに結合したに結合したラジカルについて、置換または付加は、アルキルラジカルの任意の炭素に存在し得ると理解されたい。
「アルコキシカルボニル」とは、式-C(O)ORa(ここで、Raは上記のアルキルラジカルである)のラジカルを意味し、例えばメトカルボニル、エトキシカルボニル、、n-プロポキシカルボニル、1-メチルエトキシカルボニル(イソプロポキシカルボニル)、n-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル、1,1-ジメチルエトキシカルボニル(t-ブトキシカルボニル)などである。
「アミノ」とは、ラジカル-NH2を意味する。
「アラルキル」とは、上記のアリールラジカルRb(例えばベンジル)で置換された式-RaRb(ここで、Raは上記のアルキルラジカルである)のラジカルを意味する。アリールラジカルは、上記のように随時置換される。
「アミノカルボニル」とは、ラジカル-C(O)NH2を意味する。
「カルボキシ」は、ラジカル-C(O)OHを意味する。
「ジアルキルアミノ」は、式-N(Ra)Ra(ここで、Raは独立に上記で定義したアルキルラジカルである)のラジカルを意味し、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどである。
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを意味する。
「ハロアルキル」とは、1つ以上のハロラジカルで置換された上記で定義したアルキルラジカルを意味し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロメチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1-ブロモメチル-2-ブロモエチルなどである。
「モノアルキルアミノ」とは、式-N(H)Ra(ここでRaは上記で定義したアルキルラジカルである)を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどである。
「モノアルキルアミノカルボニル」とは、式-C(O)N(H)Ra(ここでRaは上記で定義したアルキルラジカルである)を意味し、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなどである。
「ニトロ」は-NO2を意味する。
「薬剤学的に許容される酸付加塩」とは、遊離の塩基の生物学的有効性と性質を保持し、生物学的または他の点で好ましくないことはなく、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)および有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と形成される塩を意味する。
用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時、in vivoで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合担体を含む。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾体が日常の操作またはin vivoで切断されて、本発明の親化合物になるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基、または遊離のメルカプト基を形成するように切断される任意の基に、それぞれヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、特に限定されないが、アルコールの酢酸、蟻酸および安息香酸誘導体、および本発明の化合物中のアミン官能基などがある。
「治療的有効量」とは、必要な哺乳動物(好ましくはヒト)に投与されると、後述のように、酸化窒素産生異常により生じる症状を治療するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、治療される哺乳動物(好ましくはヒト)の症状と重症度、および年齢により変動するが、自身の知識と本開示について当業者が日常的に決定することができる。
(i) 特に哺乳動物が症状に対する素因があるがまだそのように診断されていない時、かかる哺乳動物で症状の発生を予防する;
(ii) 症状を阻害する、すなわち進展を停止させる;または
(iii) 症状を緩和する、すなわち症状の退縮を引き起こす。
本明細書に記載の各反応の収率は、理論収率のパーセントとして表される。
酸化窒素シンターゼ(NOS)の誘導型により生じる酸化窒素は、多くの炎症性および自己免疫疾患、ならびに炎症性であるとは一般に認識されていないが局所的にi-NOSをアップレギュレートするサイトカインを含む疾患の病理発生に関与するとされている。従って本発明の化合物は単独または他の薬剤と組合せて、酸化窒素産生の異常により生じる症状を有する哺乳動物(特にヒト)を治療するのに有用である。そのような症状には、特に限定されないが、以下がある:
酸化窒素シンターゼは、L-アルギニンから酸化窒素(NO)とシトルリンへの変換を触媒する複合酵素である。
本発明の化合物のin vitroでの評価のために、培養細胞の調整培地中の酸化窒素酸化生成物の測定を利用する 細胞ベースの酸化窒素シンターゼアッセイが使用された。マウス単球細胞株RAW264.7とJ774は、免疫刺激に応答して>10 Mの亜硝酸塩を産生できるとして広く記載されている。このin vitroアッセイは、後述の実施例で詳述される。
純粋な型または適切な医薬組成物中の本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の投与は、同様の有用性を示す物質の認められている任意の投与法を介して行われる。本発明の医薬組成物は、組成物が患者の投与されることを可能にする任意の型でよい。典型的な投与経路には、特に限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻内投与がある。本明細書において非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内投与を含む。本発明の医薬組成物は、患者への投与により、そこに含有される活性成分が利用できるように製剤化される。患者に投与される組成物は、1つ以上の投与単位の型を取り、例えば錠剤は単回投与単位で、エアゾル型の本発明の化合物の容器は複数の投与単位を含有してもよい。そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるか、公知であろう;例えばレミントンの薬剤科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)第18版(マックパブリッシング社(Mack publishing Company)、イーストン、ペンシルバニア州、1990)は、本発明の教示に従って、炎症を特徴とする症状の治療のための、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の治療的有効量を含有するであろう。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、チューインガム、ウェーハーなどに製剤化される。そのような固体組成物は典型的には、1つ以上の不活性希釈剤または食用担体を含有するであろう。さらに1つ以上の以下のものが存在してもよい:結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン;賦形剤、例えばデンプン、乳糖またはデキストラン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチなど;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、またはSterotex;直打用滑沢剤、例えばコロイド性二酸化ケイ素;甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン;香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味;および着色剤。
医薬組成物は、液体、例えばエリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形でもよい。液体は、2つの例としては、経口投与用または注射投与用である。経口投与が目的の場合は、好適な組成物は、親化合物以外に、1つ以上の甘味剤、保存剤、色素/着色剤および風味増強剤を含有する。注入投与と目的とする組成物では、1つ以上の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、および等張剤が含まれる。
固体型または液体型の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、従って化合物の送達を助ける物質を含有してもよい。この能力を示す適当な物質には、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームがある。
本発明の医薬組成物は、薬剤分野で周知の方法により調製される。例えば、注射投与を目的とする医薬組成物は、本発明の化合物を水と混合して溶液を形成することにより調製することができる。均一な溶液または懸濁液の形成を促進するために、界面活性剤を加えてもよい。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用して、水性送達系で化合物の溶解または均一な懸濁を促進する化合物である。
発明の要約で上記した本発明の化合物のうちで、いくつかの化合物群が特に好ましい。
すなわち1つの好適な群は、式(I)から選択される化合物の群である:
n、mおよびpはそれぞれ独立に0〜2である;
A1は、-O-(CH2)q-(ここでqは0〜1である)、-(CH2)q-O-(ここでqは0〜1である)、-N(R6)-(CH2)q-(ここでqは0〜1である)、または-(CH2)q-N(R6)-(ここでqは0〜1である)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)R7、または-N(R6)R7である;
各R3は、独立に水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
各R6とR7は、独立に水素またはアルキルである。
n、mおよびpはそれぞれ独立に0〜2である;
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(R6)-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
各R3は、独立に水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
nは、0〜2である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(R6)-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
各R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
nは、0である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
nは、0である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-または-CH2O-である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
(3S)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
(3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
2-メトキシカルボニル-4-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
2-カルボキシ-4-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;および
2-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン。
nは、0である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
このサブクラスの化合物の別の好適なセットの化合物は、以下のセットの化合物である:
nは、1または2である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(H)-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(H)-である;および
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である。
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
(3S)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
(3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;および
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。
A1は、-O-である;および
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である。
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン;および
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-(4-メトキシナフ-1-チル)メチルピペリジン。
nとpはそれぞれ独立に0〜2である;
A1は、-O-(CH2)q-(ここでqは0〜1である)、-(CH2)q-O-(ここでqは0〜1である)、-N(R6)-(CH2)q-(ここでqは0〜1である)、または-(CH2)q-N(R6)-(ここでqは0〜1である)である;
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)R7、または-N(R6)R7である;
各R3は、独立に水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
各R6とR7は、独立に水素またはアルキルである。
nとpはそれぞれ独立に0〜2である;
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(R6)-である;
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
各R3は、独立に水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
nは、0〜2である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-または-CH2-O-である;
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキルである(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される);
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。
3-[(6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;および
2-[((6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン。
mは0〜4である;
A2は、-(CH2)q-O-(ここでqは2〜3である)である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
各R2は、独立にハロ、ハロアルキル、アルキル、-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)R7、または-N(R6)C(O)R7である;
R3は、独立に水素またはアルキルである;
R5は、水素、アルキル、アラルキル、-(CH2)m-C(O)-OR9(ここでmは1〜4である)、-(CH2)m-C(O)-N(R9)R10(ここでmは1〜4である)、または(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
各R9は、独立に水素またはアルキルである;および
R10は、水素、アルキルまたはアラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR10は、N-ヘテロシクリルアルキル(ここでヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である。
mは0である;
A2は、-CH2-CH2-O-である;
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R3は、水素である;
R5は、水素、-(CH2)m-C(O)-OR9(ここでmは1〜4である)、-(CH2)m-C(O)-N(R9)R10(ここでmは1〜4である)、または(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキルである;
各R9は、独立に水素またはアルキルである;および
R10は、水素、アルキル、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR10は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR10は、N-ヘテロシクリルアルキル(ここでヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である。
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチルである;
R5は、水素、-CH2-C(O)-OR9、-CH2-C(O)-N(R9)R10、または(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチルである;
各R9は、独立に水素またはアルキルである;および
R10は、水素、アルキル、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR10は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチルである;および
またはR10は、ピペリジ-1-ニルアルキル(ここでピペリジニルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である。
R5は、水素または-CH2-C(O)-OR9である;および
R9は、水素またはアルキルである。
N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;
N-(カルボキシメチル)-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;および
N-(エトキシカルボニルメチル)-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン。
N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N,N-ジ[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミンである化合物のセットである。
R5は、-CH2-C(O)-N(R9)R10である;
R9は、独立に水素またはアルキルである;および
R10は、水素、アルキル、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR10は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチルである;および
またはR10は、ピペリジ-1-ニルアルキル(ここでピペリジニルラジカルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である。
N-[(((3-(2-メチルピペリジ-1-ニル)プロピル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;
N-[((((1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;
N-[((((4-フルオロメチルフェニル)メチル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;および
N-[(((ブチル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン。
以下の説明において、記載の式の置換基の組合せおよび/または変数は、そのような寄与が安定な化合物を生じる時のみ許容される。
後述のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適当な保護基により保護することが必要かも知れないことは、当業者により理解されるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸がある。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどがある。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適当な保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。メルカプトの適当な保護基には、-C(O)-R8(ここでR8は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである)、p-メトベンジル、トリチルなどがある。
保護基の使用は、Green, T.W.とP.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 第2版、ワイリーインターサイエンス(Wiley-Interscience)に詳述されている。保護基はまた、Wang樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。
式(Ia)の化合物は、発明の要約で上記した式(I)の化合物であり、反応スキーム1で後述されるように調製され、ここでX1はハロ-(CH2)q-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものである)である;X2はハロである;A1は、-O-、-(CH2)q-O-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものであり、水素に酸素が結合される)、または-(CH2)q-N(R6)-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものであり、水素に窒素が結合される)である;R1、R2、R3、およびR4は、上記の発明の要約で定義したものである;m、nおよびpは上記の発明の要約で定義したものであり、PGは窒素保護基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニルである;
式(IIa)の化合物は、発明の要約で上記した式(II)の化合物であり、反応スキーム2で後述されるように調製され、ここでX1はハロ-(CH2)q-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものである)である;X2はハロである;A1は、-O-、-(CH2)q-O-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものであり、水素に酸素が結合される)、または-(CH2)q-N(R6)-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものであり、水素に窒素が結合される)である;R1、R2、R3、およびR4は、上記の発明の要約で定義したものであるが、ただしR4はヒドロキシではあり得ない;m、nおよびpは上記の発明の要約で定義したものであり、PGは窒素保護基である;
式(Ib)の化合物は、発明の要約で上記した式(I)の化合物であり、反応スキーム3で後述されるように調製され、ここでX2はハロである;A1は、-O-、-(CH2)q-O-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものであり、水素に酸素が結合される)、または-(CH2)q-N(R6)-(ここでqは上記の発明の要約で定義したものであり、水素に窒素が結合される)である;R1、R2、R3、およびR4は、上記の発明の要約で定義したものであるが、ただしR4はヒドロキシではあり得ない;m、n、p、およびqは上記の発明の要約で定義したものであり、PGは窒素保護基である;
一般に式(Ib)の化合物は、まず非プロトン性溶媒(例えばDMF)中の式(A)の化合物とモル過剰の式(M)の化合物の混合物を、標準的Mitsunobu反応条件(Mitsunobu, O.ら、Bull. Chem. Soc., Japan (1967), Vol. 40, p. 2380を参照)で処理、すなわちジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとで周囲温度で処理することにより調製される。反応混合物から標準的単離法(例えば、溶媒の留去、有機抽出、およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製)により式(N)の化合物が単離される。
次に式(O)の化合物は、式(Ia)と(IIa)の化合物について上記したものと同様の方法で処理されて式(Ib)の化合物を調製し、これは、反応混合物から標準的単離法により単離される。
式(Ic)の化合物は、発明の要約で上記した式(I)の化合物であり、反応スキーム3で後述されるように調製され、ここでX2はハロである;PGは、ベンジルまたはt-ブトキシカルボニルのような窒素保護基である;m、n、p、およびq、ならびにR1、R2、R3およびR6は、上記の発明の要約で定義したものである;
次に式(S)の化合物は、式(E)の化合物で、式(E)の化合物による式(D)の化合物の処理について上記したものとと同様の方法で処理されて、式(Ic)の化合物を形成し、これは、反応混合物から標準的単離法により単離される。
式(Id)の化合物は、発明の要約で上記した式(I)の化合物であり、反応スキーム3で後述されるように調製され、ここでm、n、p、R2、R3およびR4は、上記の発明の要約で定義したものである;A1は上記の発明の要約で定義したものである;およびR1aは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される:
式(III)の化合物は、発明の要約で上記した本発明の化合物であり、反応スキーム6で例示されるように調製され、ここでA2は-(CH2)q-O-(ここでqは2〜3である)である;X2はハロである;およびm、R1、R2、R3およびR6は、上記の発明の要約で定義したものである:
式(C)の化合物
A. DMF(10mL)中のNaH(0.83g、37mmol)の懸濁液に、1-ベンジル-(3S)-ヒドロキシピペリジン(4.1g、21.5mmol)を加え、生じる反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次にDMF(10mL)中の4-フルオロニトロベンゼン(2.5mL、23.6mmol)を、混合物に滴下して加えた。生じる反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。真空下でDMFを除去後、粗混合物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(100mL×3)、食塩水(100mL)で洗浄して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラムを使用して精製すると、1-ベンジル-(3S)-3-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン(6.5g、収率97%)を黄色の油状物として得られた。
B. 同様に、式(C)の他の化合物が調製された。
式(D)の化合物
A. メタノール(30mL)中の1-ベンジル-(3S)-3-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン(6.5g)と41.2gの10% Pd/Cの混合物を、水素化(50psi)に付した。反応が完了した時、反応混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。CH2Cl2/ヘキサン中で再結晶すると、(3S)-3-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン(3.5g、収率88%)が白色の固体として得られた。
B. 同様に、式(D)の他の化合物が調製された。
式(F)の化合物
A. DMF(20mL)中の(3S)-3-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン(3.5g)の氷水冷却溶液に、K2CO3(7.5g)とNaI(0.2g)を加え、次に5-クロロメチル-1,3-ベンゾジオキソール(4.7mL)を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL×3)と食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル 1:10)によりさらに精製して、(3S)-3-(4-アミノフェノキシ)-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン(4.4g、収率74%)を油状物として得た。
B. 同様に、式(F)の他の化合物が調製された。
式(J)の化合物
A. イミダゾール(0.613g、8mmol)と3,6-ジクロロピリダジン(1.55g、10mmol)、K2CO3(4.15g)およびDMF(15)の混合物を70〜80℃で一晩加熱した。真空下でDMFを除去後、残った固体をCH2Cl2(50mL)に溶解し、1N Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール 100:1)を使用して精製して、3-クロロ-6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン(1.2g)を白色の固体として得た。
B. 同様に、式(J)の他の化合物が調製された。
式(K)の化合物
A. DMF(5mL)中のNaH(0.21g、8.31mmol)の懸濁液に、DMF(5mL)中の1-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(0.78g、3.3mmol)を加え、生じる反応混合物を周囲温度30分攪拌した。次にDMF(5mL)中の3-クロロ-6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン(0.6g、3.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度30分攪拌した。真空下でDMFを除去後、黒い油状物をCH2Cl2(50mL)中に溶解し、水と食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー使用して精製して、3-[(6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ]-1-ベンジルピペリジン(400mg)を黄色の油状物として得た。
B. 同様に、式(K)の他の化合物が調製された。
式(L)の化合物
A. メタノール(20mL)中の3-[(6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ]-1-ベンジルピペリジン(400mg)に、10% Pd/C(0.4g)とHCO2NH4(0.6g)を加えた。混合物を窒素下で1時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後、Pd/Cをろ過して除去した。ろ液を真空下で濃縮して、3-[(6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ]ピペリジン(240mg)を油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例3で使用した。
B. 同様に、式(L)の他の化合物が調製された。
式(N)と式(O)の化合物
A. (3R)-1-t-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシピペリジン(4.10g、17.6mmol)、4-(イミダゾール-1-イル)フェノール(4.4g、1.5当量)、トリフェニルホスフィン(1.5例えば、7.10g)、DMF(80mL)の混合物に、DEAD(1.5当量、4.33mL)を加えた。生じる反応混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH(45mL×3)、水および食塩水で洗浄し、真空下で溶媒を留去した。CH2Cl2中の1〜3%メタノールの勾配を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(3R)-1-t-ブトキシカルボニル-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]ピペリジン(420mg、1.19mmol)を得て、これをトリフルオロ酢酸/CH2Cl2(1:1)で0℃〜周囲温度で2時間処理した。溶媒を留去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、1N HCl(10mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出して副産物を除去した。1N NaOHを用いて水相を再度pH9.5〜10.0とした。CH2Cl2(60mL×3)で抽出し、真空下で溶媒を留去して(3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]ピペリジン(62mg)を油状物として得た。
B. 同様に、式(O)の他の化合物が調製された。
式(R)と式(S)の化合物
A. 1-ベンジル-3-ピペリジノン(2.07g、10mmol)、4-(イミダゾール-1-イル)アニリン(1.73g、1.0当量)、およびTi(OiPr)4(3.72mL、1.25当量)を、周囲温度1.25時間攪拌した。次に混合物を無水エタノール(10mL)で希釈し、NaCNBH3(0.44g、0.67当量)を加えた。生じた混合物を20時間攪拌した。混合物を攪拌しながら水(2mL)を加え、生じた沈殿物をろ過した。塩化メチレン中の1〜5%メタノールを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行うと、粗生成物が得られた。HPLCによりさらに精製すると、3-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ]-1-ベンジルピペリジン(569mg)が得られ、これをメタノール(10mL)に溶解し、10% Pd/C(400mg)とギ酸アンモニウム(800mg)で処理した。生じた混合物を4時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後、混合物をろ過した。真空下で溶媒を留去して3-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ]ピペリジン(330mg、1.36mmol)を得た。
B. 同様に、式(S)の他の化合物が調製された。
式(I)の化合物
A. (3S)-3-(4-アミノフェノキシ)-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン(4.4g、13.5mmol)とメタノール中のNH4OH(1.2mL、15mmol)を加え、メタノールで10mLに希釈して、溶液Aを調製した。ホルムアルデヒド(1.01mL、13.5mmol)と40%溶液グリオキザルを加え、次にTHFで10mLに希釈して、溶液Bを調製した。溶液Aと溶液Bを、同時に水(6.0mL、65℃までプレ加熱した)に30分間攪拌しながら加えた。次に、生じた混合物を65℃に2時間加熱した。真空下で溶媒を留去後、残存油状物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、水(50mL×3)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥した(NaSO4)。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 100:1)により精製して、(3S)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン(3.7g、収率72.5%)を得た。
式(II)の化合物
A. DMF(15mL)中の3-[(6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジ-3-ニル)オキシ]ピペリジン(220mg)、5-クロロメチル-1,3-ベンゾジオキソール(0.26mL)、K2CO3(1.0g)、およびNaI(0.1g)の混合物を、50℃で窒素下で3時間加熱した。ろ過し真空下で濃縮後、残存油状物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、水(20mL×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-[(6-(イミダゾール-1-イル)ピリダジ-3-ニル)オキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン(77mg)を白色の固体として得た。
式(I)の化合物
A. (3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]ピペリジン(150mg、0.61mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DMF中の5-クロロメチル-1,3-ベンゾジオキソール(50%塩化メチレン中0.16ml、1.0当量)の溶液に加え、次にK2CO3(2.5当量)とNaI(0.1当量)を加えた。生じた混合物を50℃に1時間加熱した。溶媒を留去し、塩化メチレン中の3%メタノールを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物(112mg)が得られた。酢酸エチル中の3%メタノールを用いてさらにフラッシュクロマトグラフィーを行い、(3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン(70mg)を得た。
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン、トリフルオロ酢酸塩、
式(I)の化合物
A. 3-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ]ピペリジン(330mg、1.36mmol)をDMFに溶解し、次に5-クロロメチル-1,3-ベンゾジオキソール(1.0当量)、K2CO3(2.5当量)およびNaI(0.1当量)で処理した。生じた混合物を50℃に1時間加熱した。混合物をろ過し真空下で溶媒を留去して、粗生成物(411mg)を得た。塩化メチレン中の1〜2.5%メタノールを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、3-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン(110mg)を得た、
式(I)の化合物
A. 3-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]ピペリジン(308mg、1.26mmol)、メタノール(6.0mL)の混合物に、4-免疫応答-1-ナフトアルデヒド(1.25当量、298mg)を加え、次にボランピリジン複合体(0.196mL、1.25当量)を加えた。生じた混合物を一晩攪拌した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。真空下で溶媒を留去して粗生成物を得た。塩化メチレン中1〜2%メタノールを用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、3-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(4-メトキシナフ-1-チル)メチル]ピペリジン(54mg)を得た、
式(III)の化合物
A. MeOH(150mL)に溶解した2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]エチルアミン(4.0g、20mmol)に、ピペロナール(3.0g、20mmol)と酢酸(1.5mL)を加えた。1時間攪拌後、NaBH3CN(2.6g、40mmol)を加えた。18時間攪拌後、真空下で溶媒を留去後、残渣を塩化メチレン中2%メタノールを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、3.5gのN-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミンを得た、
N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-ジ[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;
N-[(((3-(2-メチルピペリジ-1-ニル)プロピル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;
N-[((((1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;
N-[((((4-トリフルオロメチル)メチル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン;および
N-[(((ブチル)アミノ)カルボニル)メチル]-N-[2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル]-N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミン。
本例は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、経口投与用の代表的医薬組成物の調製を例示する。
A. 成分 %wt./wt.
本発明の化合物 20.0%
乳糖 79.5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
本発明の化合物 20.0%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
デンプン 8.6%
乳糖 69.6%
PVP(ポリビニルピロリドン) 0.9%
本発明の化合物 0.1g
プロピレングリコール 20.0g
ポリエチレングリコール400 20.0g
ポリソルベート80 1.0g
水 100mLにする
本発明の化合物 20.0%
ピーナツ油 78.0%
スパン60 2.0%
本発明の化合物 1.0%
メチルまたはカルボキシメチルセルロース 2.0%
0.9%食塩水 100mLにする
本例は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、非経口投与用の代表的医薬調製物の調製を例示する。
A. 成分
本発明の化合物 0.02g
プロピレングリコール 20.0g
ポリエチレングリコール400 20.0g
ポリソルベート80 1.0g
0.9%食塩水 100mLにする
本例は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、坐剤型の代表的医薬組成物の調製を例示する。
成分 %wt./wt.
本発明の化合物 1.0%
ポリエチレングリコール1000 74.5%
ポリエチレングリコール4000 24.5%
本例は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、吸入用の代表的医薬調製物の調製を例示する。
成分 %wt./wt.
微粉化した本発明の化合物 1.0%
微粉化した乳糖 99.0%
本例は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、噴霧型の代表的医薬調製物の調製を例示する。
成分 %wt./wt.
本発明の化合物 0.005%
水 89.995%
エタノール 10.000%
本例は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、エアゾル型の代表的医薬調製物の調製を例示する。
成分 %wt./wt.
本発明の化合物 0.005%
噴射剤11/12 98.90%
オレイン酸 1.00%
RAW264.7 マウス単球中のiNOSの誘導
RAW264.7マウスマクロファージ細胞をアメリカンタイプカルチャーコレクション(ロックビル、メリーランド州)から得て、10%胎児牛血清(FBS)、5000単位/mLのペニシリンとストレプトマイシン、および2mMグルタミンを含有するRPMI1640(維持培地)中で維持した。酸化窒素酸化生成物である亜硝酸塩の蛍光アッセイにより、NOS活性を測定した(Diamaniら、Talanta (1986), Vol.33, pp. 649-652)。iNOS(誘導性酸化窒素シンターゼ)の誘導は、細胞をリポ多糖とγ-インターフェロンで処理することにより刺激される。
本発明の化合物は、このアッセイで試験すると、in vitroで酸化窒素産生を阻害する能力を示した。
(in vitroアッセイ)
A. A172細胞を、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得て、フェノールレッドとピルビン酸ナトリウムを含まないが高濃度グルコースを含有する、10%(v/v)胎児牛血清(ギブコビーアールエル(Gibco/BRL))を補足したDMEM(ギブコビーアールエル(Gibco/BRL))中で、空気中5%CO2の加湿雰囲気で37℃で日常的に培養した。細胞を採取し、100,000細胞/ウェルで96ウェル組織培養ディッシュに総量100μLの培養液で蒔いた。18〜24時間後、222U/ml ヒトインターフェロン−ガンマ、22ng/mlのヒト腫瘍壊死因子−アルファ、および2.2ng/mLのヒトインターロイキン1−βを加えて、誘導性酸化窒素シンターゼ(iNOS)活性を誘導した。すべてのサイトカインはベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)から購入した。サイトカイン添加と同時に、適切な濃度の本発明の化合物も加えた。複合体ストック溶液をDMSO中で調製し、対照ウェルにビヒクルを加えた。インキュベーション物中のDMSOの最終濃度は0.2%未満であり、iNOS誘導または活性測定に何の影響もなかった。インキュベーションを18〜24時間続けて、次に培養液のアリコートを採取し、Griess試薬を使用して亜硝酸塩濃度について試験した(後述)。
対照実験は、実験の経過中亜硝酸塩から硝酸塩への有意な変換は起きなかったことを示した。サイトカインの非存在下でインキュベートした細胞は、測定可能な亜硝酸塩を産生しなかった。従って、サイトカイン誘導細胞の培養液の亜硝酸塩含量を測定することは、これらの細胞中のiNOS活性の誘導を測定するための簡便で正確な手段である。
本発明の化合物は、このアッセイで測定すると、in vitroで酸化窒素産生を阻害する能力を示した。
(in vivoアッセイ)
ラットのアジュバント誘導性関節炎に対する本発明の化合物の効果
オスのルイスラットに、不完全フロイントアジュバント(10mg/mL)中の0.1mLのマイコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)を皮内注射する(尾の近傍)。ビヒクル(酸性化食塩水、1mL/kg)または本発明の化合物(3、10、または30mg/kg)の皮下投与(1日2回)を、アジュバント免疫後の日から開始し、実験の最後まで続ける(各処理群についてN=10ラット)。試験の期間中週に3回、すべての手足で臨床スコア(後述)を測定する。免疫の34〜35日後にラットを安楽死させる。安楽死後、後ろ足の放射線評価(後述)を行い、臨床血液化学と薬剤レベルのために血液試料を採取し(高用量群のみ;再度の投与の6または12時間後)、毒性の可能性の測定のために肝臓切片を得て、組織病理学的測定のために後ろ足を保存する。
0 炎症の症候無し
1 弱い発赤、腫脹の最初の指標、関節は曲がる
2 弱い発赤、弱い腫脹、関節は曲がる
3 発赤、顕著な腫脹と足の変形、関節が融着し始める
4 発赤、大きな腫脹と足の変形、関節が完全に融着
軟組織腫脹
軟骨喪失
びらん
異所性骨化
Claims (12)
- 単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物としての、以下の式(I):
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(R6)-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
各R3は、独立に水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである。}で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。 - 式中、nは、0〜2である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(R6)-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
各R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 式中、nは、0である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである、請求項2に記載の化合物。 - 式中、nは、0である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-または-CH2O-である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである、請求項3に記載の化合物。 - 以下の化合物:
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
(3S)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
(3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
2-メトキシカルボニル-4-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;
2-カルボキシ-4-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン;および
2-[(4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピロリジン、
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 式中、nは、0である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである、請求項2に記載の化合物。 - 3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]ピロリジンである、請求項6に記載の化合物。
- 式中、nは、1または2である;
mは、0〜1である;
pは、0〜2である;
A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(H)-である;
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
またはR1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である;
R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、または-OR6である;
R3は、水素またはアルキルである;
各R4は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである;および
R6は、水素またはアルキルである、請求項2に記載の化合物。 - 式中、A1は、-O-、-CH2-O-、または-N(H)-である;および
R1は、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アルキル(ここでベンゾジオキソリルラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である、請求項8に記載の化合物。 - 以下の化合物:
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
(3S)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
(3R)-3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ)メチル]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ピペリジン;および
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、
からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。 - 式中、A1は、-O-である;および
R1は、アラルキル(ここでアリールラジカルは、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により随時置換される)である、請求項8に記載の化合物。 - 以下の化合物:
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン;および
3-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-1-(4-メトキシナフ-1-チル)メチルピペリジン、
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
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