JP2014530895A - ケモカイン媒介性病変の処置に使用するための二置換3,4−ジアミノ−3−シクロブテン−1,2−ジオン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素原子またはメチルを表し、
R2は、以下の構造(1)および(2)
から選択される、4個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(a)から(o)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)から(z)、および(aa)から(ak)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、基R16、ハロゲン、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16を表し、
R7aは、水素原子あるいは1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)から(z)および(aa)から(ak)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13およびR14は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、および-CO2R16からなる群から独立して選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つに関する。
(式中、R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(2)
に相当する4員環を表し、
R3は、以下の式(a)、(b)および(d)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素原子あるいは1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)。
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(2)
に相当する、4個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン原子、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す。
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(2)
に相当する、4個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
を表し、
R4は、以下の式(t)に相当する芳香族環
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、基R16、ハロゲン、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17または-CO2R16を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一であるかまたは異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、芳香族環(t)上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、以下の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17は、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す。
1/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
2/ 3-(2-{[(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
3/ 3-(2-{[(3-エチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
4/ 2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)安息香酸
5/ 3-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
6/ 3-[2-ヒドロキシ-3-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
7/ (R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
8/ メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
9/ メチル(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
10/ (R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
11/ 3-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
12/ 3-(2-ヒドロキシ-3-イソブチリルフェニルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
13/ 3-(4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
14/ 3-[2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
15/ 3-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
21/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
22/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
24/ 3-{[(5-メチル-フラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
26/ tert-ブチル3-[[2-(3-ジメチルカルバモイル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレート
27/ 3-(2-{[(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
31/ 3-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
32/ メチル1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピペリジン-2-カルボキシレート
33/ メチル1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
34/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)チオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
35/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
36/ 3-(2-{[フラン-2-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
37a/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(4-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
37b/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
38/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(4-イソプロピルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
42/ 2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾニトリル
43/ メチル(R)-1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボキシレート
44/ メチル(S)-1-[4-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボキシレート
49/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
51/ メチル{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
52/ 6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
53/ 3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
(5-メチルフラン-2-イル)( 3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール
-70℃に冷却した2-メチルフラン2.46g(30mmol、1.7当量)のテトラヒドロフラン50ml溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液12.0ml(30mmol、1.7当量)を滴下して加えた。この反応媒体を撹拌し、周囲温度に3時間戻した。反応媒体を-70℃に冷却し、次に、83%の3-メチルオキセタン-3-カルボアルデヒド2.17g(18mmol、1当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、蒸発させた。
(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールが、オレンジ色オイルの形態で3.02g得られた。収率=92%。
2-[アジド-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフラン
(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール3.02g(17mmol、1当量)のトルエン50ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド5.30g(19mmol、1.1当量)を滴下して加えた。反応媒体を0℃に冷却し、次に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン2.9ml(19mmol、1.1当量)を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で23時間撹拌した。相分離することにより反応媒体を分離し、有機相を水、次に1N塩酸により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したシリカゲル(カラムは、Analogix SF40-150g、Spot II)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-[アジド-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフランが、オレンジ色オイルの形態で1.68g得られた。収率=48%。
C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン
2-[アジド-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフラン1.68g(8mmol、1当量)のエタノール30ml溶液を、10%パラジウム担持炭素252mg(15重量%)の存在下、水素大気圧で3時間、撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミンが、緑色がかったオイルの形態で1.42g得られた。収率=98%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
3-ニトロサリチル酸30g(0.16mol、1当量)のジクロロメタン1200ml懸濁液に、塩化オキサリル42.9ml(0.50mol、3当量)を滴下して加えた。N,N-ジメチルホルムアミド30滴を加えた(大量のガスを発生、有毒な一酸化炭素蒸気を捕捉するシステムの適用)。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。反応媒体を0〜5℃に冷却し、次に、ジメチルアミンの2Nテトラヒドロフラン溶液246ml(0.49mol、3当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で2日間撹拌した。反応媒体を濃縮して乾燥し、残さを1N水酸化ナトリウム300mlに溶解した。水溶液(赤色)をジクロロメタン300mlにより3回抽出した。水性相を氷水浴中で冷却し、約50mlの6N塩酸によりpH2に調節した。混合物(黄色になった)をジクロロメタン300mlにより3回抽出した。有機相を合わせ、水250mlにより2回、次に飽和塩化ナトリウム溶液250mlにより1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、綿状の黄色固体の形態で33.5g得られた。収率=97%。
3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
エタノール70ml中の10%Pd/C3.35gの懸濁液に、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド33.5gのエタノール600ml溶液を加えた。反応媒体を、2barの水素下で一晩撹拌した。TLCおよびHPLC対照(t=0.66、M+181)。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、茶色のオイル質の固体形態で29g得られた。収率=100%。
3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
窒素下および周囲温度において、0℃に冷却した3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド28gのエタノール840ml溶液に、ジエトキシスクワレート39.7gを加えた(15分をかけて)。この反応媒体を0℃で2時間、および周囲温度で48時間撹拌した。エタノール700mlを加えた(これにより、期待生成物の沈殿物が増加する)。この固体をろ別し、周囲温度のエタノールにより洗浄して乾燥した。(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、淡黄土緑色の固体形態で36.9g得られた。収率=78%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
高温条件下でメタノール100mlに溶解した3-(3-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1.19g(3.9mmol、1当量)に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン1.42g(7.8mmol、2当量)を加えた。反応媒体を周囲温度で22時間撹拌した(6時間後に75%の生成物が形成した)。メタノールを留去し、残さ(緑色オイル)をジクロロメタン/メタノール98/2で溶出したシリカゲル(カラムは、Analogix SF40-150g、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。アモルファス固体をジエチルエーテルに溶解し、ろ過をして真空下45℃で乾燥した。
3-(2-{[(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メタノール
3-ブロモメチル-3-ヒドロキシメチルオキセタン21.5g(0.119mol、1当量)およびフッ化カリウム27.7g(0.476mol、4当量)のジエチレングリコール60ml中の混合物を、150℃で3時間加熱した。反応媒体を水120mlで希釈し、ジエチルエーテル(18×30ml)、次に酢酸エチル(8×50ml)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル30/70で溶出したシリカゲル(カラムSuperFlash SF40-240g)上でクロマトグラフィーにより分離した(ジエチレングリコールの除去)。(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メタノールが、無色オイルの形態で10.55g回収された。収率=74%。TLC SiO2/ヘプタン:EtOAc(20/80)、KMnO4により着色。
3-フルオロメチルオキセタン-3-カルボアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム15.2g(70mmol、1.6当量)のジクロロメタン220ml混合物に、(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メタノール5.3g(44mmol、1当量)のジクロロメタン50ml溶液を滴下して加えた。5.3gのセライトを加え、反応媒体を周囲温度で7時間撹拌した。反応媒体をシリカ75g上でろ過し、ジクロロメタンにより溶出した。3-フルオロメチルオキセタン-3-カルボアルデヒドが、黄色がかった液体の形態で2.16g得られた。収率=42%(ジクロロメタンが約9%存在)。TLC SiO2/CH2Cl2:MeOH(96/4)、KMnO4により着色。
(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メタノール
-70℃に冷却した2-メチルフラン2.25g(27mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液11.0ml(27mmol、1.5当量)を滴下して加えた。この反応媒体を撹拌し、周囲温度に3時間戻した。反応媒体を-70℃に冷却し、次に、3-フルオロメチルオキセタン-3-カルボアルデヒド2.16g(18mmol、1当量)を加えた。反応媒体を、周囲温度で2.5時間撹拌した。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、蒸発させた。(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メタノールが、暗オレンジ色オイルの形態で3.83g得られた。収率=71%。TLC SiO2/CH2Cl2:MeOH(96/4)、KMnO4により着色。
2-[アジド-(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフラン
3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メタノール3.83g(19mmol、1当量)のトルエン50ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド5.80g(21mmol、1.1当量)を滴下して加えた。反応媒体を0℃に冷却し、次に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン3.15ml(21mmol、1.1当量)を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で15時間撹拌した。(不均一)反応媒体を水および酢酸エチルにより処理し、次に、相分離することにより分離した。有機相を1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(91/9)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/200G、Spot II)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-[アジド-(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフランが、黄色オイルの形態で2.25g得られた。収率=53%。TLC SiO2/ヘプタン:EtOAc(80/20)、KMnO4により着色。
C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メチルアミン
2-[アジド-(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフラン2.25g(10mmol、1当量)のエタノール40ml溶液を、10%パラジウム担持炭素378mg(17重量%)の存在下、水素大気圧で2.5時間、撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メチルアミンが、灰色がかったオイルの形態で2.0g得られた。収率=100%。TLC SiO2/ヘプタン:EtOAc(70/30)、KMnO4により着色。
3-(2-{[(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
高温条件下でメタノール100mlに溶解した3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1.52g(5.0mmol、1当量)に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)メチルアミン1.50g(7.5mmol、1.5当量)を加えた。反応媒体を50℃で16時間、次に60℃で6時間加熱した。メタノールを留去し、残さ(緑色オイル)をジクロロメタン/メタノール98/2で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-120G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。アモルファス固体をジエチルエーテルに溶解し、ろ過をして真空下45℃で乾燥した。
3-(2-{[(3-エチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
3-エチルオキセタン-3-カルボアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム(14.85g、68.9mmol)およびセライト(4.3g)のジクロロメタン200ml混合物に、(3-エチルオキセタン-3-イル)メタノール(5.0g、43.0mmol)のジクロロメタン60ml溶液を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で5時間撹拌した。反応媒体をシリカ70g上でろ過し、ジクロロメタンにより溶出した。有機相を合わせて、濃縮した。期待生成物が、淡緑色オイルの形態で4.0g得られた。収率=82.3%。
実施例1(ステップ1)と類似の方法で、(3-エチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メタノールを調製した。収率=82%。
実施例1(ステップ2)と類似の方法で、2-[アジド(3-エチルオキセタン-3-イル)メチル]-5-メチルフランを調製した。収率=53%。
実施例1(ステップ3)と類似の方法で、C-(3-エチルオキセタン-3-イル)-C-(5-メチルフラン-2-イル)メチルアミンを調製した。収率=94%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-(2-{[(3-エチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。収率=66%、LC/MS:97.0%、ES+[454]。
2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)安息香酸の調製
3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
3-アミノサリチル酸1.68g(11mmol、1.1当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン1.70g(10mmol、1当量)のエタノール15ml混合物を50℃で3.5時間、次に60℃で20時間(生成物66%が形成)、および70℃で4時間(生成物55%が形成)加熱した。反応媒体をろ過し、ろ液をジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-120G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。固体を少量の酢酸エチルに溶解してろ過し、真空下、55℃で乾燥した。3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸が、黄-ベージュ色固体の形態で1.04g得られた。収率=38%。
2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)安息香酸
高温条件下でメタノール50mlに溶解した3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸471mg(1.7mmol、1当量)に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン453mg(2.5mmol、1.5当量)を加えた。反応媒体を50℃で18時間、次に60℃で7日間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-120G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。固体を少量の酢酸エチルに溶解してろ過し、真空下、55℃で乾燥した。2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)安息香酸が、茶色固体の形態で310mg得られた。Mp=180〜185℃。収率=44%。LC/MS:97.08%[412]。
3-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
ジクロロメタン65ml中の3-ニトロサリチル酸4.86g(26mmol、1当量)およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート12.16g(26mmol、1当量)の混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン13.7ml(78mmol、3当量)の存在下、周囲温度で30分間撹拌した。ジクロロメタン10ml中の溶液中の(R)-(+)-3-ピロリジノール4.52g(4.10mmol、2当量)を滴下して加え、反応媒体を周囲温度で一晩撹拌した。反応媒体を1N水酸化ナトリウム溶液により抽出し、相分離することにより分離した。水相を1N塩酸水溶液により酸性にし、酢酸エチル(5×150ml)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンが、黄金色アモルファス固体の形態で7.83g得られた。粗製収率>100%。HPLC:93%[252]。
(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
10%パラジウム担持炭素728mg(10重量%)の存在下、84%の(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン7.83g(26mmol、1当量)のメタノール100ml溶液を水素大気圧で16時間撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。残さを、ジクロロメタン/メタノール(96/4)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/300G、Spot II)上でクロマトグラフィーにより分離した。(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンが、黄色アモルファス固体の形態で3.63g得られた。収率=63%。SiO2/CH2Cl2 90:MeOH 10、KMnO4により着色。
3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール70ml中の(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン3.63g(16mmol、1当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン3.40g(20mmol、1.2当量)の混合物を60℃で16時間加熱した。反応媒体をろ過し、ろ液をジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、固体堆積物を含むpuriFlash IR-50SI-300G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、ベージュ色固体の形態で3.67g得られた。収率=66%。
3-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
高温条件下でメタノール30mlに溶解した3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオン693mg(2mmol、1当量)に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン544mg(3mmol、1.5当量)を加えた。反応媒体を50℃で3日間、次に60℃で5時間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/80G、Spot II)上、次に続いてシリカゲル(カラムは、puriFlash PF-15SIHP/25Gx2、Spot II)上のクロマトグラフィーにより分離した。3-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、オレンジ色アモルファス固体の形態で、694mg得られた。収率=72%。LC/MS:99.6%[481]。
3-[2-ヒドロキシ-3-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
実施例5(ステップ1)と類似の方法で、(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=68%。
実施例5(ステップ2)と類似の方法で、(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=87%。
実施例5(ステップ3)と類似の方法で、(R)-1-[3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=66%。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル
メタノール10ml中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン253mg(1.44mmol、1.2当量)と(R)-1-[3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル516g(1.2mmol、1当量)の混合物を50℃で4日間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲルHP(カラムは、RediSep Rf Gold 40g、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。アモルファス固体を少量のジエチルエーテルに溶解してろ過し、真空下50℃で乾燥した。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
2種の配座異性体が存在し、約80%の主配座異性体について記載した。
実施例7(ステップ1〜4)と類似の方法で、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)-メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸の調製
(R)-1-[3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
(R)-1-[3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル1.00g(2.32mmol)をトリフルオロ酢酸5ml中に溶解した。25分後、反応媒体を濃縮して乾燥し、トルエン中に溶解した後、再度濃縮した。ピンク色の発泡体が得られた。この発泡体を撹拌しながらジエチルエーテルに溶解し、次にろ過した。ベージュ色固体の形態で0.75gが得られた。収率=86%。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
(R)-1-[3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸500mg(1.34mmol)のメタノール47ml溶液に、メタノール3ml中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン494mg(2.73mmol)を加えた。3日後、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン248mg(1.37mmol)を加えた。4日後、反応媒体を濃縮して乾燥した。反応媒体を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次に1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよび少量の酢酸エチルに撹拌しながら溶解し、ろ過した。400mgのベージュ色固体が得られた。この固体をシリカゲル(酢酸エチル/アセトン/水:50/50/2、次に50/50/5)上でクロマトグラフィーにより分離した。ベージュ色固体の形態で240mgが得られた。収率=35%、HPLC=52.43%+45.15%(2種のジアステレオ異性体の混合物)、Mp=198〜205℃。
3-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール50ml中の2-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)フェノール1.16g(7.6mmol、1当量)と3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン5.15g(30.3mmol、4当量)の混合物を60℃で18時間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/300G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、オレンジ色固体の形態で800mg得られた。収率=38%。
3-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール15ml中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン314mg(1.73mmol、1.2当量)と3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオン400g(1.44mmol、1当量)の混合物を50℃で2日間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲルHP(カラムは、RediSep Rf Gold 40g、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。アモルファス固体を少量のジエチルエーテルに溶解してろ過をし、真空下50℃で乾燥した。3-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、オレンジ色固体の形態で、151mg得られた。(Mp=129〜131℃)。収率=25%。LC/MS:96.1%[412]。2種のジアステレオ異性体。
3-(2-ヒドロキシ-3-イソブチリルフェニルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
イソ酪酸2-ブロモフェニル
窒素下、水素化ナトリウム6.40g(160mmol)(油中60%)のテトラヒドロフラン150ml懸濁液に、テトラヒドロフラン100ml中の2-ブロモフェノール25g(145mmol)を、0℃で滴下して加えた。15分後、26.5ml(160mmol)を滴下して加えた。反応媒体に固体が析出し、次に、テトラヒドロフラン100mlを加えた。1時間後、反応媒体を水により加水分解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、同様に酢酸エチルを加えた(水相中に沈殿物が存在し、明らかに塩である)。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。34.75gの無色オイルが得られ、シリカ(100%ヘプタン、次に約90/10のヘプタン/酢酸エチル)上でろ過した。無色オイルの形態で31.59gが得られた。収率=90%(1H NMRで無水イソ酪酸の存在)。
1-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
イソ酢酸2-ブロモフェニル31.59g(130mmol)のテトラヒドロフラン300ml溶液に、シクロヘキサン中の1.4Mのsec-ブチルリチウム100mlを窒素下、-85℃で滴下して加えた。反応媒体を約-75℃で30分間維持し、次に、周囲温度に穏やかに戻した。2時間後、少量の酢酸エチル、続いておよそ400mlの1M炭酸二水素ナトリウム水溶液を加えた。有機相を回収し、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。オレンジ色オイル23.97gが得られ、シリカケーキ上で精製した。得られた残さを事前充填したシリカカラム(溶離液、ヘプタン/酢酸エチル)上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、黄色オイルの形態で4.3g得られた。収率=20%。
1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
5℃に冷却した1-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン4.1gの酢酸25ml溶液に、発煙硝酸1.6mlを20分かけて加えた。反応媒体を周囲温度で5時間撹拌した(次いで、10/1のヘプタン/酢酸エチルでTLCを行った)。1-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オンがすべて消費する前に、反応を停止した。反応媒体を水70mlで希釈し、次に、酢酸エチル(4:1、3×50ml)により抽出した。有機相を合わせ、水(20ml)、次に飽和塩化ナトリウム溶液(25ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去し、残さをシリカ上でクロマトグラフィーにより分離した。1-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン1.40g、および1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン1.2gが得られた。
1-(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン1.04gのエタノール20ml溶液を、10%パラジウム担持活性炭素200mg(20重量%)の存在下、水素大気圧で一晩、撹拌した。反応終了時に、アルコール誘導体IVも形成した。溶媒を留去し、残さをヘプタン/酢酸エチル(10/1)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより精製した。1-(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オンが、黄色オイルの形態で390mg得られた(収率=44%)。2-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノールが、ベージュ色固体の形態で220mg得られた(収率=25%)。
3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-イソブチリルフェニルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール4ml中の1-(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン0.39g(2.18mmol、1当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブト-3-エン-1,2-ジオン1.51g(8.87mmol、4当量)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応媒体を濃縮した。残さ(1.80g)をシリカゲル(120gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル10%から50%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、黄色オイルの形態で0.46g得られた。収率=70%。
3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-イソブチリルフェニルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-イソブチリルフェニルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン0.46g(1.52mmol、1当量)のメタノール10ml溶液に、メタノール3ml中の溶液中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン551mg(3.04mmol、2当量)を50℃で加えた。15時間後、沈殿物が形成し、ろ別した。生成物が、黄色固体の形態で0.49g得られた。収率=73%、HPLC純度=96.75%、Mp=216〜217℃。
3-(4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
2-ブロモメチル-6-メトキシ安息香酸エチル
2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル19.40gの四塩化炭素150ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド19.56gおよび過酸化ベンゾイル4.84gを加えた。反応媒体を6時間還流した(さらなる変化はなかった)。反応媒体を5℃に冷却し、コハク酸イミドをろ過した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。残さをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/800G、Spot II)上でクロマトグラフィーにより精製した。2-ブロモメチル-6-メトキシ安息香酸エチルが、黄色オイルの形態で15.5g得られ、これは後に結晶化する。収率=56%。
7-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
2-ブロモメチル-6-メトキシ安息香酸エチル14.82gのメタノール溶液に、0℃でメチルアミン(メタノール中、2M)溶液を滴下して加え、この反応媒体を0℃で5時間撹拌し、周囲温度で2日間撹拌した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mlを残さに加えた。この生成物を酢酸エチル(3×50ml)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。7-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンが4.52g得られた。収率=47%。
7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
7-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン3.7gのジクロロメタン50ml溶液に、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液100mlを-78℃で滴下して加えた。反応媒体を-78℃で1時間撹拌し、次に1時間0℃に戻した。反応媒体を-78℃に冷却し、次に、メタノール20mを滴下して加えることによりゆっくり加水分解した(-60℃未満の温度)。反応媒体を、1Mリン酸二水素ナトリウム溶液30mlにより洗浄し、水相を酢酸エチル(2×50ml)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。この残さをジエチルエーテルにより粉末化した。7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンが2.6g得られた。
7-ヒドロキシ-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
濃硫酸6mlに、7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン2.49g(91.5mmol)を0℃で溶解した。反応媒体を-20℃に冷却し、濃硫酸/70%硝酸の4/5の混合物1.8mlを加えた。10分後、反応媒体を水により加水分解した。塩化ナトリウムを添加し、媒体を酢酸エチルにより2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮した。残さをC18カラム上で2回(40gの事前充填カラム、水/アセトニトリルのグラジエント)、クロマトグラフィーにより分離した。生成物が黄色固体の形態で350mg得られた。収率=11%。
6-アミノ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
7-ヒドロキシ-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン0.35g(1.68mmol)のメタノール20ml溶液に、窒素下、10%パラジウム担持炭素38mgを加えた。この反応媒体を水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応媒体をろ過して濃縮した。残さを事前充填したC18カラム(12gのカラム、30ml/分、水/アセトニトリル95/5)上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、茶色オイルの形態で0.19g得られた。収率=64%。
3-エトキシ-4-(4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール10ml中の6-アミノ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン0.19g(1.07mmol)と3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン0.80g(4.70mmol)の混合物を60℃で24時間加熱した。反応媒体を濃縮し、撹拌しながらジエチルエーテルに溶解した(沈殿物の形成)。得られた固体をろ別し、ジエチルエーテルにより2回洗浄し、乾燥した。生成物が235mg得られた。収率=73%。
3-(4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド235mg(0.78mmol)のメタノール20ml懸濁液に、メタノール3ml中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン287mg(1.58mmol)を55℃で加えた。反応媒体を55℃で24時間加熱し、次に濃縮して乾燥した。残さをシリカゲル(40gの事前充填カラム、30ml/分、ジクロロメタン100%、次にメタノール4%)上でクロマトグラフィーにより分離した。130mgの残さが得られ、分取TLC(溶離液:50/50/1の酢酸エチル/アセトン/水)により精製した。52mgが得られ、次にジメチルスルホキシドから沈殿させて、ろ別した。生成物が、白色固体の形態で15mg得られた。収率=4%、HPLC=98.56%
3-[2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
実施例1(ステップ4)と類似の方法で、(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)ピロリジン-1-イルメタノンを調製した。
実施例1(ステップ5)と類似の方法で、(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-イルメタノンを調製した。
(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-イルメタノン0.99g(4.8mmol)および3,4-ジメトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン2.73g(19.2mmol)のメタノール100ml溶液を、50℃で5.5時間加熱した。反応媒体を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル60%から100%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、淡黄色固体の形態で0.85g得られた。収率=56%。
3-[2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオン443mg(1.40mmol)のメタノール42ml溶液に、メタノール3ml中の溶液中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン385mg(2.12mmol)を加えた。この反応媒体を50℃で13時間加熱した。反応媒体を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。生成物が、ベージュ色固体の形態で0.62g得られた。収率=95%、HPLC=94.06%、Mp=210℃。
3-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
実施例5(ステップ1)と類似の方法で、(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)モルホリン-4-イルメタノンを調製した。
実施例5(ステップ2)と類似の方法で、(3-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)モルホリン-4-イルメタノンを調製した。
3-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ]-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン
(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)モルホリン-4-イルメタノン1.00g(4.5mmol)と3,4-ジメトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン2.56g(18.0mmol)のメタノール100ml溶液を、50℃で5.5時間加熱した。反応媒体を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(200gの事前充填カラム、溶離液はジクロロメタン/メタノールを、メタノール0%から5%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。黄色固体が0.81g得られた(汚いフラクション)。この固体を撹拌しながらメタノールに溶解し、ろ過をしてメタノールですすいだ。生成物が、淡黄色固体の形態で0.50g得られた。収率=33%。
3-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
3-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ]-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン249mg(0.75mmol)のメタノール22ml懸濁液に、メタノール3ml中の溶液中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン205mg(1.13mmol)を加えた。次に、反応媒体を50で2時間加熱し、周囲温度で3日間撹拌した。反応媒体を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲル(25gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル80%から100%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、黄色固体の形態で0.23g得られた。収率=64%、HPLC純度=98.01%
3-(4-ヒドロキシピリミジン-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
3-(4-ヒドロキシピリミジン-5-イルアミノ)-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン
3,4-ジメトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン3.86g(27.16mmol、4当量)のメタノール20ml懸濁液に、5-アミノピリミジン-4-オール塩酸塩1.00g(6.78mmol、1当量)およびトリエチルアミン0.95ml(6.78mmol、1当量)を加えた。この反応媒体を50℃で18時間加熱した。この反応媒体を周囲温度に放置した。沈殿物をろ別し、メタノールにより洗浄した。生成物が、黄色固体の形態で1.19g得られた。収率=79%。
3-(4-ヒドロキシピリミジン-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール25ml中の、3-(4-ヒドロキシピリミジン-5-イルアミノ)-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン300mg(1.36mmol、1当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン504mg(2.78mmol、2当量)の混合物を50℃で22時間加熱した。反応媒体をろ過し、不溶物質をメタノールおよびジエチルエーテルにより洗浄した。生成物が、白色固体の形態で0.36g得られた。収率=72%、HPLC純度=97.81%、Mp=281℃(分解)。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
実施例1(ステップ6)と類似の方法で、3-メトキシ-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=67%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=31%、Mp=155〜161℃。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
実施例1(ステップ6)と類似の方法で、3-メトキシ-4-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
実施例1(ステップ6)と類似の方法で、3-メトキシ-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=50%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=86%。
3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
2-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
窒素下、0℃の塩化2-メトキシベンゼンスルホニル9.90g(47.9mmol、1当量)のテトラヒドロフラン300ml溶液に、テトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン溶液72ml(144mmol、3当量)を滴下して加えた。30分後、反応媒体を水により加水分解し、酢酸エチルを加えた。有機相を再度水により洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。生成物が、茶色オイルの形態で8.78g得られた。収率=85%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
窒素下、-70℃の2-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド8.78g(40.8mmol、1当量)のジクロロメタン250ml溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液200ml(200mmol、4.9当量)を滴下して加えた。反応媒体を-70℃で1時間放置し、次に10℃に1.5時間戻した。次に、反応媒体を-70℃に冷却し、約100mlのメタノールを滴下して加えた(約1時間の添加)。次に、この反応媒体を周囲温度に戻し、濃縮した。溶離液にヘプタン/酢酸エチル6/4により、得られた残さをシリカ上でろ別した。生成物が、ベージュ色固体の形態で7.81g得られた。収率=95%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
5℃の浴中、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド7.17g(35.6mmol、1当量)の酢酸35.5ml混合物に、90%発煙硝酸2.24ml(47.4mmol、1.3当量)を15分かけて添加した。次に、この反応媒体を周囲温度で撹拌した。1.5時間後、反応媒体を水およびブラインにより加水分解した。次に、反応媒体を4/1酢酸エチル/ヘプタン混合物(2×100ml)により抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。得られた固体(8.66g)をGUL1537-178と一緒にし、シリカゲル(事前充填カラム、溶離液はヘプタン/(酢酸エチル+1%メタノール)を(酢酸エチル+1%メタノール)20%から65%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。オルト異性体に富むフラクションを単離した(すなわち3.7gの黄色固体)。この固体をエタノール40mlから再結晶した。生成物が、淡黄色固体の形態で1.93g得られた。収率=20%。
3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド
メタノール20mlとテトラヒドロフラン20ml中の2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.01g(4.10mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(10重量%)104mgを加えた。この反応媒体を水素雰囲気下で17時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮した。生成物が、茶色固体の形態で0.94g得られた。定量的収率。
2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml中の3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.94g(4.10mmol)と3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン2.47g(17.40mmol)の混合物を周囲温度で4日間撹拌した。反応媒体を濃縮した。残さ(3.29g)をシリカゲル(200gの事前充填カラム、100ml/分、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル50%から85%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、黄色固体の形態で0.86g得られた。収率=64%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml中の2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド284mg(0.87mmol、1当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン318mg(1.75mmol)の混合物を50℃で3日間加熱した。反応媒体を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。生成物が、黄土色固体の形態で0.29g得られた。収率=70%、HPLC=98.68%、Mp=123℃。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミド
窒素下、塩化2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホニル3.0g(9.73mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン90ml溶液に、トリエチルアミン4.05ml(29.20mmol、3.0当量)およびテトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン(58.41mmol、6.0当量)29.2mlを0℃で加えた。2.5時間後、反応媒体を水により加水分解し、酢酸エチルにより2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。
3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミド2.93g(9.25mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン13ml溶液に、硫酸3.4ml(63.59mmol、1.16V)および水3.4mlを加えた。反応媒体を、4.5時間還流した。反応媒体を濃縮した。残さに、1M水酸化ナトリウム130ml(pH=10)、次いで水400mlを加えた。この溶液を酢酸エチル(2×250ml)により抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲル(250gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル20%から40%まで、流速100ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドが、1.66g得られた。収率=72%。
6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
3,4-シクロブタン-1,2-ジオン(1.80g、12.68mmol、2.0当量)のメタノール80ml溶液に、3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.59g、6.34mmol、1.0当量)を加えた。この反応媒体を、50℃で5時間加熱した。形成した沈殿物をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた残さをシリカゲル(240gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル40%から70%まで、100ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドが、1.04g得られた。収率=45%。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml中の6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(0.25g、0.69mmol、1.0当量)とC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)]メチルアミン(0.19g、1.04mmol、1.5当量)の混合物を、50℃で23時間加熱した。数ミリリットルの溶媒を残しながら反応媒体を濃縮し、真空下でろ過した。得られた固体をメタノールにより洗浄した。6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(1-メチルシクロブチル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミドが、210.00mg得られた。収率=59.43%、Mp=152℃。
3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール30ml中の1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-アミン2.045g(15.2mmol、1当量)と3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン1,80g(12.7mmol、1当量)の混合物を、周囲温度で2日間撹拌した。反応媒体(固体が析出)をろ過した。3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオンおよび3,4-ビス(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの混合物が、黄色固体の形態で2.04g得られた。生成物の混合物(29%が正しい生成物)。収率=19%。
3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール25ml中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン263mg(1.45mmol、1.2当量)と29%の3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-メトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン1.02g(1.21mmol、1当量)の混合物を、50℃で24時間加熱した。不溶物質(二量体)をろ別し、ろ液を蒸発させた。残さを、ジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash PF-30SIHP/40G、Spot II)上でクロマトグラフィーにより分離した。固体を酢酸エチルにより溶解し、この有機相を1Nリン酸二水素ナトリウム溶液により数回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、黄色固体の形態で205mg得られた。(Mp=178〜180℃)。収率=43%、LC/MS:95.97%[393]。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
2-アミノ-6-ニトロフェノール
2,6-ジニトロフェノール8.6g(46.71mmol)を酢酸エチル95mlに溶解した。溶液を脱気し、次に10%パラジウム担持炭素(10重量%)0.86gを加えた。この反応媒体を水素雰囲気下、周囲温度で6日間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮して乾燥した。得られた残さを、100%ジクロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチル80/20により溶出したシリカゲルのカートリッジ上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、暗銅色固体の形態で3.43g得られた。収率=48%。
7-ニトロ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2-アミノ-6-ニトロフェノール1.54g(10mmol、1当量)の酢酸エチル10ml溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール2.27g(14mmol、1.4当量)の均一な酢酸エチル懸濁液6mlを加えた。反応媒体を激しく3時間撹拌し、次に水10mlを加えた。撹拌を15分間続けた後、酢酸エチルのおよそ3/4を留去した。反応媒体を0℃にして、次に、37%塩酸2mlを加えた。撹拌を再度15分間継続した。反応媒体をろ過した。得られた固体を1N塩酸溶液、水、および水-エタノール(4:1)混合物により洗浄し、次に乾燥器で乾燥した。生成物が、淡黄色固体の形態で1.3g得られた。収率=73%。
7-アミノ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
7-ニトロ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン0.3g(1.67mmol)のエタノール5ml溶液を脱気し、パラジウム担持炭素(5%〜50%ウエット)0.03g(10重量%)をその中に加えた。この反応媒体を水素雰囲気下、周囲温度で2時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮して乾燥した。生成物が、無色オイルの形態で0.25g得られた。収率=99%。
3-エトキシ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール9ml中の、7-アミノ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン0.247g(1.6mmol、1当量)と3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン0.36ml(2.5mmol、1.5当量)の混合物を周囲温度で2日間撹拌した(沈殿物の形成)。沈殿物の沈降を促進するため、エタノールを加え、この沈殿物をろ別してジエチルエーテルにより洗浄し、真空下45℃で乾燥した。生成物が、明カーキ色固体の形態で0.35g得られた。収率=78%。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール6ml中の、3-エトキシ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン0.35g(1.28mmol、1当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン0.278g(1.53mmol、1.2当量)の混合物を65℃で5時間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/メタノール95/5で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。得られたペーストを、エチルエーテルから結晶化し、ろ過をして、真空下40℃で乾燥した。生成物が、ベージュ色固体の形態で0.24g得られた。収率=46%。HPLC 96.4%、Es+[410]。
3-ヒドロキシ-4-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキシシクロブト-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミドの調製
3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド
メタノール52ml中の4-アミノ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド5.20g(27.92mmol、1.0当量)と3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン5.95g(41.88mmol、1,5当量)の混合物を50℃で16時間加熱した。不溶物質をろ別し、真空下、45℃で、乾燥器により乾燥した。3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミドが、7.38g得られた。収率=89%。
3-ヒドロキシ-4-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキシシクロブト-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミドの調製
メタノール15ml中の、3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド300mg(1.01mmol、1.0当量)とC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)]メチルアミン220mg(1.21mmol、1.2当量)の混合物を周囲温度で2.5日間撹拌し、次に50℃で21時間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(75/25)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/40G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。3-ヒドロキシ-4-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキシシクロブト-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミドが350mg得られた。収率=78%。
3-[[2-(3-ジメチルカルバモイル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブト-1-エニルアミノ]-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
実施例1(ステップ1)と類似の方法で、3-[ヒドロキシ-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=100%。
実施例1(ステップ2)と類似の方法で、3-[アジド-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=48%。
実施例1(ステップ3)と類似の方法で、3-[アミノ-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=75%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-[[2-(3-ジメチルカルバモイル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ]-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製した。収率=88%、Mp=162〜165℃、LC/MS:99.56%[538]。
3-(2-{[(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
実施例1(ステップ1)と類似の方法で、(4.5-ジメチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールを2,3-ジメチルフランから調製した。収率=65%。
実施例1(ステップ2)と類似の方法で、5-[アジド(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2,3-ジメチルフランを調製した。収率=60%。
実施例1(ステップ3)と類似の方法で、C-(4.5-ジメチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミンエステルを調製した。収率=96%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-(2-{[(4.5-ジメチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。収率=75%、Mp=207〜209℃、LC/MS:97.42%[453]。
3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(3-メトキシフェニル)メチル]-アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
(3-メトキシフェニル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール
-70℃に冷却した、3-メチルオキセタン-3-カルボアルデヒド(0.5g、5.0mmol)のテトラヒドロフラン8ml溶液に、テトラヒドロフラン(25ml、25.0mmol)中の1.0M臭化m-メトキシベンゼンマグネシウムを滴下して加えた。反応媒体を-70℃で4時間撹拌し、次に0℃に戻し、飽和塩化ナトリウム溶液により加水分解し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、蒸発させた。得られた残さをシリカゲルのカートリッジ上のクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルを90/10から60/40までグラジエントで溶出)によって精製した。生成物が、濃厚な無色オイルの形態で0.45g得られた。収率=43%。
実施例1(ステップ2)と類似の方法で、3-[アジド(3-メトキシフェニル)メチル]-3-メチルオキセタンを調製した。収率=28%。
実施例1(ステップ3)と類似の方法で、C-(3-メトキシフェニル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミンを調製した。収率=64%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(3-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。収率=76%、HPLC 94.3%、Es+[466]。
3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
3-(2-{[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
実施例28(ステップ1)と類似の方法で、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールを調製した。収率=62%。
実施例1(ステップ2)と類似の方法で、C-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアジドを調製した。収率=33%。
実施例1(ステップ3)と類似の方法で、C-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミンを調製した。収率=99%。
実施例1(ステップ7)と類似の方法で、3-(2-{[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)-メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。収率=57%、HPLC 98.0%、Es+[480]。
3-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(3-ニトロフェニル)メタノン
0℃に冷却した塩化3-ニトロベンゾイル3.71g(20mmol)のジクロロメタン40ml溶液に、トリエチルアミン2.22g(20mmol)、続いてピロリジン-3-オール1.74g(20mmol)を加えた。反応媒体を周囲温度で2時間撹拌し、次にジクロロメタン50mlで希釈した。有機相を1N塩酸溶液50ml、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、蒸発させた。(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(3-ニトロフェニル)メタノンが3.78g得られ、次のステップで精製することなく使用した。収率=80%。
(3-アミノフェニル)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
エタノール40ml中、および10%パラジウム担持炭素300mgの存在下、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(3-ニトロフェニル)メタノン2.36gの混合物を水素大気圧下、2日間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、エタノール50mlにより洗浄した。溶媒を30mlまで濃縮した。この(3-アミノフェニル)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン溶液を次のステップに使用した。仮定収率=100%。
3-エトキシ-4-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
(3-アミノフェニル)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンのエタノール30ml溶液と3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン6.81g(40.0mmol、2.5当量)の混合物を60℃で一晩加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをヘプタン/酢酸エチル4/1、2:1、次にジクロロメタン/メタノール(6%)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。3-エトキシ-4-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが3.03g得られた。収率=63%。
3-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール15ml中のC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン314mg(1.73mmol、1.2当量)と3-エトキシ-4-[2-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]シクロブト-3-エン-1,2-ジオン500g(1.44mmol、1当量)の混合物を50℃で6日間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲルHP(カラムは、RediSep Rf Gold 40g、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。
1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピペリジン-2-カルボン酸メチルの調製
実施例31(ステップ1)と類似の方法で、1-(3-ニトロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=84%。
実施例31(ステップ2)と類似の方法で、1-(3-アミノベンゾイル)ピペリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=99%。
実施例31(ステップ3)と類似の方法で、1-[3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピペリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=81%。
実施例31(ステップ4)と類似の方法で、1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピペリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=52%、Mp=130〜132℃、LC/MS:97.12%[521]。
1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)チオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
HPLC 98.7%、Es+[457]。
3-(2-{[フラン-2-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
HPLC 96.8%、Es-[424]。
(a)2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(4-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド、および(b)2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
HPLC 93.8%、Es+[440]。
HPLC 88.00%、Es+[440]。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(4-イソプロピルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
3-(2-ヒドロキシ-6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
3-アミノ-6-メトキシ-1H-ピリジン-2-オン
6-メトキシ-3-ニトロ-1H-ピリジン-2-オン1.0g(5.88mmol)をメタノール16mlに溶解した。この溶液を脱気し、次に、ここに10%パラジウム担持炭素(0.10g、10重量%)を加えた。この反応媒体を、水素雰囲気下、40℃で4時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮して乾燥した。残さをジクロロメタン/メタノール(95/5)で溶出したシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。化合物を0.30g単離した。収率=36%。
3-(6-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
3-アミノ-6-クロロ-1H-ピリジン-2-オン
6-クロロ-3-ニトロ-1H-ピリジン-2-オン1.0g(5.73mmol)の酢酸エチル15ml溶液に、塩化スズ二水和物9.2g(40.7mmol、7当量)を小分けにして加えた。反応媒体を3時間還流し、冷却し、次に、酢酸エチル60mlにより希釈して炭酸水素ナトリウム14g(粉末)で中和した。反応媒体をろ過した。固体を酢酸エチル(2×15ml)により洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥した。残さをジクロロメタン/メタノール(95/5)で溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、ベージュ色固体の形態で0.60g得られた。収率=72%。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
ベンゼン-1,2,3-トリアミン
3-ニトロベンゼン-1,2-ジアミンの0.05mol/lメタノール溶液を、1ml/分の流速で、パラジウム担持炭素のH-Cube反応器に流した。1.5時間後、生成物は完全に水素化された。溶媒を濃縮した。ベンゼン-1,2,3-トリアミンが、緑色オイルの形態で450.7g得られた。収率>100%。
4-アミノ-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン
ベンゼン-1,2,3-トリアミン450.7mg(3.24mmol、1当量)のアセトニトリル30ml溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール0.53g(6.5mmol、2当量)を小分けにして加えた。この反応媒体を周囲温度で6時間撹拌し、次に70℃で一晩加熱した。水50mlを添加することにより反応を停止し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去し、次に、残さをシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水:95/5/2)。4-アミノ-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オンが229.9mg得られた。収率=42%。
3-エトキシ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
4-アミノ-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン0.59g(4.0mmol、1当量)のエタノール21ml溶液に、3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン0.86ml(5.9mmol、1.5当量)を加えた。この反応媒体を、周囲温度で2日間撹拌した(沈殿物の形成)。沈殿物の沈降を促進するため、エタノールを加え、この沈殿物をろ別してジエチルエーテルにより洗浄し、真空下45℃で乾燥した。残さをジクロロメタン/メタノール90/10で溶出したシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、白色固体の形態で0.42g得られた。収率=38.6%。
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
3-エトキシ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン0.41g(1.50mmol、1当量)の溶液に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン0.33g(1.80mmol、1.2当量)を加えた。この反応媒体を、65℃で18時間加熱した。メタノールを留去し、残さを、0.1%のトリエチルアミンを含むジクロロメタン/メタノール95/5で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。生成物はシリカに留まる。得られたペーストを、ジエチルエーテルから結晶化し、ろ過をして、真空下40℃で乾燥した。3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、0.11g得られた。収率=18%。HPLC 94.8%、ES-[407]。
2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾニトリルの調製
(R)-1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
(R)-1-(3-ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
0℃に冷却した塩化3-ニトロベンゼンスルホニル2.56g、および(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩1.91gのジクロロメタン30ml溶液(30ml)に、トリエチルアミン3.38mlを30分かけて滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度に放置して、1時間撹拌した。反応媒体をジクロロメタン50mlにより希釈し、1Mリン酸水素ナトリウム溶液(2×50ml)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し蒸発させて、(R)-1-(3-ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジン-カルボン酸メチルが3.00g得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
(R)-1-(3-アミノ-4-クロロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
10%パラジウム担持炭素(10重量%)300mgの存在下、(R)-1-(3-ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルのメタノール40mlの混合物を、水素大気圧下で一晩撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、メタノールにより洗浄した。溶媒を留去した。(R)-1-(3-アミノ-4-クロロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが2.80g得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。収率=100%。
(R)-1-[3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール50ml中の、(R)-1-(3-アミノ-4-クロロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル2.54gと3,4-ジメトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン5.68gの混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒を留去し、残さをヘプタン/酢酸エチル(4:1、2:1、および純酢酸エチル)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-[3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが0.92g得られた。収率=23%。
(R)-1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
エタノール30ml中の、(R)-1-[3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル408.4mgとC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン350mgの混合物を、60℃で一晩加熱した。溶媒を留去し、残さを酢酸エチル50mlに溶解し、1Mリン酸水素ナトリウム溶液により2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。(R)-1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが432mg得られた。収率=79%。
(S)-1-[4-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
(S)-1-(4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
炭酸ナトリウム0.83g(7.8mmol、2当量)に、0℃で、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩0.647g(3.9mmol)の水溶液6mlを加え、次いで、塩化4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニル1.0g(3.9mmol)を小分けにして加えた。この媒体を、0℃で4時間撹拌した。反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、2N HClによりpH5〜6にした。抽出後、水相を炭酸水素ナトリウムにより塩基性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。1.22g(90%)の生成物が得られた。収率=90%。
(S)-1-(3-アミノ-4-クロロベンゼンスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド1.21g(3.47mmol)の酢酸エチル9ml溶液に、塩化スズ二水和物5.56g(24.63mmol、7当量)を小分けにして加えた。反応媒体を3時間還流して冷却し、次に、酢酸エチル12mlにより希釈して炭酸水素ナトリウム2.50gにより中和した。反応媒体をろ過した。固体を酢酸エチル(2×15ml)により洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥した。残さをジクロロメタン/メタノール50/50で溶出したシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。生成物が、ベージュ色固体の形態で0.622g得られた。収率=56%。
実施例44(ステップ3)と類似の方法で、(S)-1-[3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=32%。
実施例44(ステップ4)と類似の方法で、(S)-1-[4-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=87%。HPLC 95.3%、Es-[576]。
(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
(S)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸1.82g(8.94mmol)の塩化チオニル36ml溶液を3.5時間還流した。反応媒体を濃縮し、トルエンで2回共蒸発させた。窒素下、得られた残さをジクロロメタン50mlに溶解した。(S)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩1.48g(8.94mmol)を加え、反応媒体を0℃に冷却した。次に、トリエチルアミン2.75ml(19.67mmol、2.2当量)を滴下して加えた。22時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機相を再度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に1M塩酸水溶液でさらに2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。2.52gが得られた。収率=83%。
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
(S)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルの2.52g溶液に、窒素下、10%パラジウム担持炭素(28重量%)0.71gを加えた。この反応媒体を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮した。残さをそのまま、次のステップに使用した。
(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール50mlの溶液中の(S)-1-(3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-2カルボン酸メチルと3,4-ジメトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン4.20g(29.55mmol)の混合物を60℃で1時間加熱し、次に、周囲温度で4時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、残さ(6.29g)をシリカゲル(300gの事前充填カラム、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル70%から100%まで溶出)上でクロマトグラフィーにより分離した。(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルが2.30g得られた。収率=79%。
(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール25ml中の、(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチル500mg(1.27mmol)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン344mg(1.90mmol、1.5当量)の混合物を60℃で加熱し、次に周囲温度で一晩撹拌した。反応媒体を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが0.64g得られた。収率=93%、Mp=122℃。
(S)-1-[2-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
実施例46(ステップ1)と類似の方法で、(S)-1-(2-クロロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。
メタノール60ml中の、(S)-1-(2-クロロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル2.64gおよび塩化スズ10.0gの溶液を1時間還流した。反応媒体をろ過し、ろ液を半分の体積まで濃縮し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。(S)-1-(3-アミノ-2-クロロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが2.20g得られた。収率=92%。
実施例46(ステップ3)と類似の方法で、(S)-1-[2-クロロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。
実施例46(ステップ4)と類似の方法で、(S)-1-[2-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=83%。Mp=148〜158℃、LC/MS:99.47%[541]。
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドの調製:
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
-(S)-鏡像異性体:33.7分、LC/MS:99.5%[439]、
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
3-メトキシオキセタン-3-カルボアルデヒド
-78℃(アセトン/ドライアイス浴)に冷却したジクロロメタン135mlの溶液に、塩化オキサリル6.8ml(80mmol、1.6当量)を滴下して加え、次に、ジメチルスルホキシド12ml(0.17mmol、3.3当量)を滴下した(注意、多量の有毒な一酸化炭素ガスが発生した)。反応媒体を-78°Cで15分撹拌した。(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール5.0ml(50mmol、1当量)のジクロロメタン110ml溶液を-78℃(反応媒体の温度は、-55℃に達する)で30分かけて滴下して加え、反応媒体を-70℃で1.5時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン44ml(0.25mol、5.0当量)を滴下して加えた(反応媒体の温度は、-25℃に達する)。冷却浴を取り除き、反応媒体を穏やかに周囲温度に戻し、30分間撹拌した(一晩撹拌させても同様の収率であった)。激しく撹拌し、かつ水相のpHを5未満に注意しながら維持して、10%硫酸水素ナトリウム溶液を150ml加えることにより反応を停止した。反応媒体をジクロロメタン200ml中に注ぎ、相分離することにより分離した。水相に飽和塩化ナトリウム溶液100mlを加え、次に、水相をジクロロメタン(3×100ml)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた(40℃の水浴で260mmHg)。41.5gの粗製生成物が得られた。形成したアルデヒドは非常に揮発性が高いので、あまり濃縮し過ぎないことが重要であった。
3-メチルオキセタン-3-カルボアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム(68.9g、0.32mol)およびセライト(20.4g)のジクロロメタン700ml混合物に、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール(20.4g、0.2mol)のジクロロメタン200ml溶液を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で5時間撹拌した。反応媒体をシリカ250g上でろ過し、ジクロロメタンにより希釈した。有機相を合わせ、30℃で約500mbar、次に10℃、約30mbar、30秒で3回蒸発させた。3-メチルオキセタン-3-カルボアルデヒドが、揮発性淡緑色オイルの形態で12.42g得られた。収率=62%。
(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィン酸1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メト-(E)-イリデンアミド
5℃に冷却した9.7%の3-メチルオキセタン-3-カルボアルデヒド46g(45mmol、1当量)に、チタン(IV)エトキシド18ml(86mmol、2当量)を加えた。反応媒体を10分間撹拌した。(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド5.73g(47.3mmol、1.1当量)を加え、反応媒体を16時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物5.54g(17.2mmol)を粉末に粉砕し、反応媒体に加えた。反応媒体を20分間激しく撹拌し、酢酸エチル400mlを加え、撹拌を30分間続けた。セライト100mlおよび硫酸ナトリウム20gを加え、反応媒体を10分間撹拌した。この懸濁液をセライト100mlに通してろ過し、ケーキを酢酸エチル(2×100ml)により洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させると、茶色オイルが19.2g得られ、これをヘプタン/酢酸エチルで溶出したシリカカラム上で精製した。(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィン酸1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メト-(E)-イリデンアミドが淡黄色固体の形態で8.38g得られた。収率=90%、2ステップで81%。
(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィン酸[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミド
5℃に冷却したジエチルエーテル38ml中の2-メチルフラン6.8ml(75mmol、1.7当量)の溶液に、ヘキサン中の2.7Mブチルリチウム23ml(62mmol、1.4当量)を5分かけて滴下して加えた。氷浴を取り除き、オレンジ色溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応媒体を5℃に冷却し、固体の臭化マグネシウムエーテル錯体16.0g(62.1mmol、1.4当量)を加えた。氷浴を取り除き、得られた懸濁液を周囲温度で45分間撹拌し、一旦撹拌を停止して2つの相に分けた(淡黄色の上相および少量の不溶白色結晶を含む茶色の下相)。スルフィニルイミン9.0g(44.3mmol、1当量)およびトルエン240mlを、機械式撹拌システムを装備した1リットルの3ツ口フラスコに入れた。この混合物を-70℃(アセトン-ドライアイス浴)に冷却し、上記スルフィニルイミンに、30分かけてパイプを介してグリニャール(Grignard)試薬を移注した。
C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)]メチルアミン
保護アミン14.5g(51.0mmol、1当量)およびシクロペンチルメチルエーテル(CPME)255mlを、機械式撹拌システムを装備した1リットルの3ツ口フラスコに入れた。この混合物を-40℃(アセトン-ドライアイス浴)に冷却し、CPME中の1.2M塩化水素溶液(94mmol、1.85当量)を30分かけてパイプを介して滴下して加えた。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
高温条件下でメタノール40mlに溶解した3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド609mg(2.0mmol、1当量)に、C-(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン471mg(2.6mmol、1.3当量)を加えた。この反応媒体を50℃で17時間加熱した。メタノールを留去し、残さ(緑色オイル)をジクロロメタン/メタノール(97/3)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI-80G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。アモルファス固体をジエチルエーテルに溶解すると黄色粉末が得られ、これをn-プロパノールから再結晶した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが、519mg得られた。収率=70%。
{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルの調製
[(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)メチルアミノ]酢酸メチル
ジクロロメタン75.00ml中の、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート25.46g(54.6mmol、2当量)と3-ニトロサリチル酸5.0g(27.30mmol、1当量)の混合物に、窒素下、N,N-ジイソプロピルアミン18.8ml(109.2mmol、4当量)、次にメチルアミノ酢酸メチル7.62g(54.6mmol、2当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で22時間撹拌した。反応媒体を、1M塩酸水溶液で3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さ(30g)をシリカゲル(800gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル40%から100%まで、200ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。
[(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)メチルアミノ]酢酸メチル
[(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)メチルアミノ]酢酸メチル5.78g(21.5mmol、1当量)のメタノール75ml溶液を、10%Pd/C 0.52g(10重量%)の存在下、水素大気圧で2.5時間、撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。残さ(4.78g)をシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルを、酢酸エチル40%から90%まで、120ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。[(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)メチルアミノ]酢酸メチルが、黄色オイルの形態で3.92g得られた。収率=76%。
{[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチル
[(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)メチルアミノ]酢酸メチル3.92g(16.4mmol、1当量)および3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1.2-ジオン4.68g(32.9mmol、1当量)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(200gの事前充填カラム、溶離液はヘプタン/酢酸エチルを20/80、次に0/100)上でクロマトグラフィーにより分離した。{[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルが、白色固体の形態で3.49g得られた。収率=61%。
{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチル
メタノール24ml中の、C-(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン(実施例50のステップ1〜4において調製した)371mg(2.07mmol、1.2当量)および{[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチル600m(1.7mmol、1当量)の混合物を60℃で16時間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(75/25)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。得られたペーストを、ジエチルエーテルおよびヘプタンから結晶化し、真空下、40℃で乾燥した。{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルが、淡黄色固体の形態で660mg得られた。収率=76%。
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
2,6-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸10.0g(42.4mmol、1当量)の塩化チオニル50ml溶液を2時間還流した。反応媒体を濃縮し、トルエンで共蒸発させた。残さをテトラヒドロフラン35mlに溶解し、次にジメチルアミンのテトラヒドロフラン48ml溶液を滴下して加えた。周囲温度で20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルも同様に加えた。有機相を再度水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、黄色オイルの形態で11.36g得られた。定量的収率。
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
0℃に冷却した水素化ナトリウム7.16g(179.01mmol、4.3当量)のテトラヒドロフラン250ml懸濁液に、水3.2ml(177.6mmol、4.2当量)および2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド11.04g(41.96mmol、1.0当量)(41.96mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン溶液130.00mlを加えた。10分後、この反応媒体を周囲温度で19時間撹拌した。反応媒体を1N塩酸水溶液により加水分解し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さ(11.82g)をシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルについて、酢酸エチルを40%から80%まで、150ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、黄色固体の形態で6.10g得られた。収率=59%。
6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド5.96g(24.4mmol、1当量)のメタノール100ml溶液を、酸化白金水和物0.58gの存在下、水素大気圧で3時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。得られた溶液を、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン8.0g(48.8mmol、2当量)のメタノール50ml溶液に滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液はヘプタン/アセトンについて、アセトンを50%から100%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、ベージュ色固体の形態で4.42g得られた。収率=54%。
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
メタノール45ml中のC-(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン(実施例50のステップ1から4において調製)412mg(2.27mmol、1.1当量)および6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド700mg(2.07mmol、1当量)の混合物を周囲温度で3日間撹拌した。メタノールを留去し、残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さ(0.90g)をシリカゲル(80gの事前充填カラム、溶離液は、ジクロロメタン/メタノールについて、メタノールを0%から10%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが、黄土色固体の形態で520mg得られた。収率=53%。Mp=165〜167℃。
3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾール
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホニルクロリド3.0g(9.73mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン45ml溶液に、トリエチルアミン1.62ml(11.68mmol、1.2当量)、続いて1-メチルピペラジン1.20ml(10.71mmol、1.1当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で2時間撹拌した。水を加え、この反応媒体を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾールが、粘着性のある茶色発泡体の形態で、3.57g得られた。収率=98%。
6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノール
2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾール3.56g(0.01mol、1.0当量)の1,4-ジオキサン15ml溶液に、水4.3mlで希釈した硫酸4.27ml(0.08mol、1.20V)を滴下して加えた。反応媒体を、6.5時間還流した。反応媒体を濃縮し、1N水酸化ナトリウムを加えた(pH7になるまで)。この溶液をジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。酢酸エチル/ジクロロメタン95/5の溶離液で、得られた残さをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノールが、濃厚な茶色オイルの形態で2.0g得られた。収率=68%。
3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン
6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノール1.98g(6.5mmol、1当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン2.20g(48.8mmol、2当量)の混合物をエタノール20ml溶液に入れた。この反応媒体を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、エタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、黄色固体の形態で2.05g得られた。収率=74%。
3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール20ml中のC-(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルアミン(実施例50のステップ1から4において調製)250mg(1.4mmol、1.2当量)および3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン500mg(1.16mmol、1当量)の混合物を50℃で16時間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/メタノール(98/2)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。残さを1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、暗黄色固体の形態で、450mg得られた。収率=68%。
(実施例54)
インビトロ親和性
CXCR1およびCXCR2受容体について、本発明の化合物のインビトロ親和性を受容体活性化後のβ-アレスチン動員タイプの機能試験を測定した。
「PathHunter HEK293-CXCR2」または「U2OS hCXCR1β-アレスチン」細胞(DiscoveRx Corporation社)を、Opti MEM I培地20μl中、10 000細胞/ウェル(384-ウェルフォーマット)で一晩播種した。アンタゴニストまたはビヒクルにより37℃および5%CO2で30分間、予備インキュベートし、続いて37℃および5%CO2で、60分間CXCL8による刺激をした。次に、これらの細胞を30分間周囲温度に置いた。PathHunter検出試薬(DiscoveRx Corporation社)を加えた。周囲温度で60分のインキュベート後、β-アレスチン-CXCR2が相互作用している間の蛍光により誘発されるβ-ガラクトシダーゼを、Envision 2102 Multilabel Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences社)で0.3秒間測定した。データは、XLFit4利用ソフトウェア(IDBS)を使用して非線形曲線手順により解析し、IC50値を決定した。
多重薬理:「受容体プロファイリング」
細胞におけるカルシウム流入の測定:実験は、Molecular Devices社からのFLIPR TETRA(登録商標)プラットフォームで行った。基底レベルを読み取った後、対象とするケモカイン受容体を発現する細胞に本化合物を加え、アゴニスト活性が10秒で読み取った。10分間さらにインキュベート後、該化合物がアンタゴニスト活性を示すかどうかを検出するために、参照アゴニストを使用してAC80に相当する当量濃度により細胞を活性化した。
解離定数
CXCR2アンタゴニストの半解離定数(half-dissociation constant)の決定は、以前に記載されたβ-アレスチン動員のインビトロモデルに基づいた。「PathHunter HEK293-CXCR2」細胞(DiscoveRx Corporation社)を、100μl/ウェルのOptiMEM培養培地-1%FCS中、20 000細胞/ウェル(96-ウェルフォーマット中)で一晩播種した。アンタゴニストまたはビヒクルにより、37℃-5%CO2で1時間の事前インキュベートを行った。次に、細胞を100μl/ウェルのOptiMEM培養培地-1%FCSにより3回洗浄し、次に、細胞を37℃-5%CO2で、様々なインキュベート(0時間-0.5時間-6時間-12時間-24時間)を行った。次に、細胞を、37℃-5%CO2で4nMのCXCL8により1時間30分刺激した。PathHunter検出試薬(DiscoveRx Corporation社)を50μl/ウェルの比で加えた。周囲温度で60分間のインキュベート後、β-アレスチン-CXCR2相互作用中に相補されるβ-ガラクトシダーゼによる基質の加水分解によって発光された蛍光を、Envision Multilabel Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences社)により0.3秒/ウェルで測定した。データは、XLFit4利用ソフトウェア(IDBS)を使用して非線形曲線手順により解析し、IC50値を決定した。半解離の時間は、アンタゴニストの飽和濃度において、タイプy=(A*(1-exp(((-1)*B)*x)))(式中、x=時間であり、y=正規化済み蛍光度)の回帰式に基づいて決定した。
A/肝ミクロソーム中における代謝安定性
肝ミクロソーム(Becton Dickinson社)を、反応培地中、0.5mg/mlのタンパク質濃度でインキュベートした。
ヒト肝細胞は、24-ウェルプレート中に、Biopredicにより供給された。この肝細胞を48時間培養に順応させた後、0.1%ウシ血清アルブミン含有処理培地に入れ、本化合物を1μM(0.1%DMSO)で試験した。
Claims (10)
- 以下の一般式(I)に相当する二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物
R1は、水素原子またはメチルを表し、
R2は、以下の構造(1)および(2)
から選択される、4個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(a)から(o)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)から(z)、および(aa)から(ak)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、基R16、ハロゲン、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16を表し、
R7aは、水素原子あるいは1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)から(z)および(aa)から(ak)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13およびR14は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16および-CO2R16からなる群から独立して選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一の窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つ。 - 上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(2)
に相当する4員環を表し、
R3は、以下の式(a)、(b)および(d)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素原子あるいは1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(2)
に相当する、4個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に対応する環
からなる群から選択される、芳香族またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン原子、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一であるかまたは異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子、または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、以下の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17は、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(2)
に相当する、4個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
を表し、
R4は、以下の式(t)に相当する芳香族環
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、基R16、ハロゲン、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、芳香族環(t)上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - 有効量の請求項1に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される溶媒または支持体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、または請求項5に記載の医薬組成物。
- α-ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物、または請求項5に記載の医薬組成物。
- 好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人における呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、移植後拒絶反応、嚢胞性線維症および皮膚がんを含む群からなる疾患の処置に使用するための、請求項7に記載の化合物または医薬組成物。
- 好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡および酒さなどの皮膚疾患の処置に使用するための、請求項7に記載の化合物または医薬組成物。
- 以下からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物:
1/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
2/ 3-(2-{[(3-フルオロメチルオキセタン-3-イル)-(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
3/ 3-(2-{[(3-エチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
4/ 2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)安息香酸
5/ 3-[2-ヒドロキシ-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
6/ 3-[2-ヒドロキシ-3-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
7/ (R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
8/ メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
9/ メチル(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
10/ (R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
11/ 3-[2-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
12/ 3-(2-ヒドロキシ-3-イソブチリルフェニルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
13/ 3-(4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
14/ 3-[2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
15/ 3-[2-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
16/ 3-(4-ヒドロキシピリミジン-5-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチル-オキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
17/ 3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
18/ 3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
19/ 3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
20/ 3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
21/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
22/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
23/ 3-(3H-ベンゾトリアゾール-4-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
24/ 3-{[(5-メチル-フラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-7-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
25/ ジメチルアミド3-ヒドロキシ-4-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキスシクロブタ-1-エニルアミノ)チオフェン-2-カルボキシレート
26/ tert-ブチル3-[[2-(3-ジメチルカルバモイル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレート
27/ 3-(2-{[(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
28/ 3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(3-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
29/ 3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
30/ 3-(2-{[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
31/ 3-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
32/ メチル1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピペリジン-2-カルボキシレート
33/ メチル1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
34/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)チオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
35/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)-(5-メチルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
36/ 3-(2-{[フラン-2-イル-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
37a/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(4-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
37b/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(3-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
38/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(4-イソプロピルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
39/ 3-(2-ヒドロキシ-6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
40/ 3-(6-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
41/ 3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
42/ 2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾニトリル
43/ メチル(R)-1-[3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボキシレート
44/ メチル(S)-1-[4-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホニル]ピロリジン-2-カルボキシレート
45/ メチル(S)-1-[2,6-ジフルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
46/ メチル(S)-1-[2-クロロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
47/ メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)-メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
48/ 2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド:
49/ 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((R)-5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
51/ メチル{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
52/ 6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
53/ 3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン。
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Cited By (1)
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004532846A (ja) * | 2001-04-16 | 2004-10-28 | シェーリング コーポレイション | Cxc−ケモカインレセプターリガンドとしての3,4−ジ−置換シクロブテン−1,2−ジオン |
WO2010063802A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Novartis Ag | 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists |
WO2010064802A2 (ko) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Kang Min Soo | 헤드작동형 다기능 스패너 |
JP2010529079A (ja) * | 2007-06-06 | 2010-08-26 | ノバルティス アーゲー | 抗炎症性置換シクロブテンジオン化合物 |
WO2010131145A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
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Patent Citations (7)
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JP2004532846A (ja) * | 2001-04-16 | 2004-10-28 | シェーリング コーポレイション | Cxc−ケモカインレセプターリガンドとしての3,4−ジ−置換シクロブテン−1,2−ジオン |
JP2010529079A (ja) * | 2007-06-06 | 2010-08-26 | ノバルティス アーゲー | 抗炎症性置換シクロブテンジオン化合物 |
JP2011529940A (ja) * | 2008-08-04 | 2011-12-15 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
WO2010064802A2 (ko) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Kang Min Soo | 헤드작동형 다기능 스패너 |
WO2010063802A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Novartis Ag | 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists |
WO2010131145A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
WO2010131146A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020530848A (ja) * | 2017-08-14 | 2020-10-29 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 3,4−二置換3−シクロブテン−1,2−ジオンおよびその使用 |
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