CZ20032098A3 - 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony a farmaceutický prostředek - Google Patents

3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20032098A3
CZ20032098A3 CZ20032098A CZ20032098A CZ20032098A3 CZ 20032098 A3 CZ20032098 A3 CZ 20032098A3 CZ 20032098 A CZ20032098 A CZ 20032098A CZ 20032098 A CZ20032098 A CZ 20032098A CZ 20032098 A3 CZ20032098 A3 CZ 20032098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
prodrug
unsubstituted
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
CZ20032098A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur G. Taveras
Cynthia J. Aki
Richard W. Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A. Ferreira
Jonathan Pachter
John J. Baldwin
Bernd Kaiser
Ge Li
J. Robert Merritt
Kingsley H. Nelson Jr.
Laura L. Rokosz
Original Assignee
Schering Corporation
Pharmacopeia, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation, Pharmacopeia, Inc. filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20032098A3 publication Critical patent/CZ20032098A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných cyklobutendionových sloučenin, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití těchto sloučenin a prostředků při léčení onemocnění podmíněných CXC-chemokiny.
Dosavadní stav techniky
Chemokiny jsou chemotaktické cytokiny, které jsou uvolňovány celou řadou buněk pro přitahování makrofágů, T-buněk, eosinofilů, basofilů, neutrofilů, a endoteliálních buněk do míst zánětů a růstu tumorů. Existují dvě hlavní třídy chemokinů, a to CXC-chemokiny a CC-chemokiny. Zatřídění závisí na tom, zda jsou první dva cysteiny odděleny jednou aminokyselinou (CXC-chemokiny) nebo vzájemně sousedí (CC-chemokiny). Mezi CXC-chemokiny patří interleukin-8 (IL8), protein-1 aktivující neutrofily (NAP-1), protein-2 aktivující neutrofily (NAP-2) GROa, GROp, GROy, ENA-78, IP-10, MIG a PF4. CCchemokiny zahrnují RANTES, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-2β, monocytární chemotaktický protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3, GCP-2 a eotaxin. Je známo, že jednotliví zástupci skupin chemokinů jsou vázány alespoň jedním chemokinovým receptorem, přičemž CXC-chemokiny jsou obecně vázány členy skupiny receptorů CXCR, zatímco CC-chemokiny jsou vázány členy skupiny receptorů CCR. Např. IL-8 je vázán receptory CXCR-1 a CXCR-2.
Protože CXC-chemokiny podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, předpokládá se, že tyto chemokiny se účastní široké řady akutních a chronických zánětlivých onemocnění včetně lupénky a
revmatoidní artritidy, viz Baggiolini a další, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a další, Crít. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim a další, Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz a další, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a další, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely a další, Lancet 341, 643 (1993).
Chemokiny ELRCXC zahrnují IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78 (Strieter a další, 1995, JBC 270 str. 27348 - 57) a předpokládá se, že se účastní indukce angiogeneze v tumorech (růst nových cév). Předpokládá se, že všechny tyto chemokiny působí prostřednictvím vazby na receptor CXCR2 ve spojení se 7 transmembránovým proteinem G (známý také jako IL-8RB), přičemž IL-8 váže také CXCR1 (známý také jako IL-8RA). Angiogenní aktivita těchto chemokinů je tedy způsobena jejich vazbou a aktivací CXCR2, popřípadě CXCR1 pro IL-8, exprimovaných na povrchu vaskulárních endoteliálních buněk (EC) v okolních cévách.
Bylo ukázáno, že mnoho různých typů tumorů produkuje chemokiny ELRCXC a jejich produkce koreluje s agresivnějším fenotypem (Inoue a další, 2000, Clin. Cancer Res. 6, str. 2104 - 2119) a špatnou prognózou (Yonda a další, 1998, J. Nat. Cancer Inst. 90, str. 447 - 454). Chemokiny jsou silné chemotaktické faktory a bylo ukázáno, že chemokiny ELRCXC indukují chemotaxi EC. Tyto chemokiny tedy pravděpodobně indukují chemotaxi endoteliálních buněk směrem k místu vytváření tumoru. To může být kritický krok při indukci angiogeneze tumorem. Inhibitory CXCR2 nebo duální inhibitory CXCR2 a CXCR1 budou inhibovat angiogenní aktivitu chemokinů ELRCXC a proto budou blokovat růst tumoru. Tato antitumorová aktivita byla ukázána pro protilátky proti IL-8 (Arenberg a další, 1996, J. Clin. Invest. 97, str. 2792 - 2802), ENA-78 (Arenberg a další, 1998, J. Clin. Invest. 102, str. 465 - 72) a GROa (Haghnegahdar a další, J. Leukoc. Biology 2000, 67, str. 53 - 62).
- 3 • ·
Bylo tako ukázáno, že mnoho tumorových buněk exprimuje CXCR2, a tumorové buňky tedy mohou také stimulovat svůj vlastní růst, jestliže sekrenují chemokiny ELRCXC. Spolu se snížením angiogeneze mohou tedy inhibitory CXCR2 přímo inhibovat růst tumorových buněk.
Chemokinové receptory CXC tedy představují slibné cíle pro vývoj nových protizánětlivých a antitumorových prostředků.
Existuje proto trvalá potřeba získat sloučeniny schopné modulovat aktivitu na CXC-chemokinových receptorech. Například stavy související se zvýšenou produkcí IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi skupin neutrofilů a T-buněk do místa zánětu a růstu tumorů) by mohly být zlepšeny sloučeninami, které jsou inhibitory vazby na receptor IL-8.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce (I) se strukturou
Η H (I) jejich prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru; kde
A znamená skupinu nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl;
B je • ·
R1'
Ρω
OH
Ν’
N
PC \
R~
OH
nebo
RR
N
R‘
OH
R2 je atom vodíku, OH, C(O)OH, SH, SO2NR7R8, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická kyselá funkční skupina;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, halogen, alkoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, SO(t)R7,
C(O)NR7OR8
N'
II
C .OR; kyano, nesubstituovaný nebo
substituovaný alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl;
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, halogen, alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, C(O)NR7OR8, kyano, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina;
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný cykioalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyi, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroarylalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkylaryl, nebo
R7, R8 a N ve skupině NR7R8 a NR7OR8 mohou společně tvořit 3 až 7-členný kruh, kde uvedený kruh může dále obsahovat 1 až 3 další heteroatomy na uvedeném kruhu jako atomy kruhu, a uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé, každá skupina bude nezávisle zvolena ze skupiny hydroxy, kyano, karboxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, COR7R8 nebo aminoalkyi;
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, halogen, CF3, OCF3, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, OH, C(O)OR7, SH, SO(t)NR7R8, SO2R7, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická kyselá funkční skupina;
R13 je COR7;
R15 je atom vodíku, OR13, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná • · • · · ·· ···· • · · · · · · · • ······ • ♦ · ··· «··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· heteroarylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná arylalkylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná cykloalkylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina; a t je 1 nebo 2.
Další provedení předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) v kombinaci nebo asociaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
Další provedení předkládaného vynálezu je způsob léčení onemocnění podmíněného α-chemokiny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů pacientovi v případě potřeby.
Další provedení předkládaného vynálezu je způsob léčení rakoviny, který zahrnuje současné nebo postupné podávání terapeuticky účinného množství (a) sloučeniny vzorce (I), a (b) prostředku ovlivňujícího mikrotubuly nebo protinádorového prostředku nebo antiangiogenního prostředku nebo inhibitoru kinázy receptoru VEGF nebo protilátek proti receptoru VEGF nebo interferonu, a/nebo (c) radiace pacientovi v případě potřeby.
Ve výhodných provedeních je sloučenina vzorce (I) kombinována s jedním nebo více následujícími protinádorovými prostředky: gemcitabin, paklitaxel (Taxol®), 5-fluoruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid, taxoter nebo vinkristin.
V dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení rakoviny, který zahrnuje současné nebo postupné podávání účinného množství (a) sloučeniny vzorce (I), a (b) prostředku působícího na mikrotubuly (např. paklitaxel).
• ·
Popis výhodných provedení
Kromě případů kdy bude uvedeno jinak budou platit v popisu a nárocích následující definice. Všechny technické a vědecké termíny používané v přihlášce mají dále stejný význam jako běžně používají odborníci v oboru, do kterého patří tento vynález. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda se termín používá samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny. Definice „alkyl“ tedy zahrnuje „alkyl“ stejně jako „alkylové“ části skupiny „aikoxy“, atd.
Jestliže se jakákoli proměnná (např. aryl, R2) vyskytuje v jakékoli složce více než jednou, její definice při každém výskytu je nezávislá na definici při každém dalším výskytu. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou také přípustné pouze v případech, kdy takové kombinace vedou ke stabilním sloučeninám.
Termín „substituovaný“ ve výrazu „nesubstituovaný nebo substituovaný“ označuje případnou substituci jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé, a každá skupina je nezávisle zvolena ze skupiny halogen, hydroxy, kyano, nitro, alkyl, aikoxy, aryl, cykloalkyl, COOalkyl, COOaryl, karboxamid, sulfhydryl, arylalkyl, alkylaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonamido, alkylsulfonamido, heteroaryl, karboxyi, karboxyalkyl, heteroarylalkyl, heteroalkylaryl a aryloxy. Termín „substituovaný“ také označuje substituci skupinou methylendioxy na dvou sousedících atomech uhlíku aromatického kruhu nebo fúzi karbocyklického riebo heterocyklického kruhu na dva sousedící atomy uhlíku aromatického kruhu.
Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující navržený počet atomů uhlíku. Jestliže počet atomů uhlíku není specifikován, míní se 1 až 6 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, t-butyl apod.
• · • · · · · · · · · · · • · · ····«·
8···· ······ ·
9 9 ······· •••9 99 ··· ·· ·· ··
Termín „cykloalkyl“ znamená nearomatický mono- nebo muíticykfický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku. Cykloalkyl může být popřípadě substituovaný na kruhu náhradou dostupného atomu vodíku na kruhu jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé. Neomezující příklady monocyklíckých cykloalkylů zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod. Neomezující příklady multicyklických cykloalkylových kruhů zahrnují 1 -dekalinyl, norbornyl, adamantyl apod. Termín halogen nebo halo má zahrnovat fluor, chlor, brom nebo jod.
Aryl znamená mono- nebo bicyklický kruhový systém s jedním nebo dvěma aromatickými kruhy, včetně bez omezení skupin fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, anthracenyl, fluorenyl apod.
Termín heterocykl nebo heterocyklický kruh je definován zcela nearomatickými heterocyklickými kruhy s velikostí 3 až 7 atomů obsahujícími 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, jako je oxiran, oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, tetrahydropyrimidin, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, morfolin, hydantoin, valerolaktam, pyrrolidinon, apod.
Heteroaryl znamená 5- nebo 10-členné jednotlivé nebo benzofuzované aromatické kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny 0-, -S a -N=, za předpokladu, že tyto kruhy neobsahují sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. Heteroarylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny nižší alkyl, halo, kyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamid, sulfhydryl, amino, alkylamino a dialkylamino.
Termín heterocyklická kyselá funkční skupina má zahrnovat skupiny jako je pyrrol, imidazol, triazol, tetrazol apod. Takové skupiny mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním, dvěma nebo ·· A ·· • ·· A A A A · • A A A A A A A A Λ ·ΑΑΑΑΑΑΑΑΑ A _ Q _ AAA A A A A A A A v AAAA AA A·· AA AA AA třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny nižší alkyl, alkyl, cykloalkyl, halo, kyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karbamoylalkyl, COOH, COOalkyl, COOaryl, karboxamid, sulfhydryl, amino, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminoalkoxy, dialkylamino, sulfonyl, sulfonamido, aryl, heterocyclylalkyl a heteroaryl.
N-oxidy se mohou vytvořit na terciárním atomu dusíku přítomném v substituentu R, nebo na =N- v heteroarylovém kruhovém substituentu, a jsou zahrnuty do sloučenin vzorce I.
Jak se zde používá, termín „prostředek“ má zahrnovat produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaných množstvích stejně jako jakýkoli produkt, který pochází přímo nebo nepřímo z kombinace specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Termín „prekurzor, jak se zde používá, označuje sloučeniny, které se rychle přeměňují in vivo na rodičovské sloučeniny výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Podrobnou diskusi je možno nalézt v T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, díl 14 of the A. C. S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které se obě zařazují odkazem.
V případě sloučenin podle vynálezu obsahujících alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, jsou jako součást vynálezu uvažovány všechny isomery včetně diastereomerů, enentiomerů a rotačních isomerů. Vynález zahrnuje isomery d a / jak v čisté formě, tak i ve směsi včetně racemických směsí. Isomery mohou být připraveny běžnými způsoby nebo separací isomerů sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat v nesolvatovaných a solvatovaných formách včetně hydratovaných forem. Obecně jsou pro účely vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými ·· AAAA ·· • 4 4 4
4 4
4 4 ···· 44
4444
4 4
4 4
4 4 4
44
- 10 solventy jako je voda, ethanol apod., ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Sloučenina vzorce I může tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami nebo bázemi. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyseliny chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, malonoví, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům v oboru. Soli se připravují uvedením sloučeniny ve formě volné báze do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vytvoření soli běžným způsobem. Formy volných bází mohou být regenerovány působením vhodného zředěného vodného roztoku báze na sůl, jako např. působením zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého, uhličitanu draselného, amoniaku nebo hydrogenuhličitnu sodného.
Ve výhodné skupině sloučenin vzorce I je A zvoleno ze skupiny
···· • 9 9
9 9
- 11 ·· • · · • 9
9 9
9999 99
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
kde
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle H, OH, halogen, kyano, CF3, CF3O, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, C(O)NR7R8, CO2R7, OR7, SO(t)NR7R8, NR7SO(t)R8, COR7, a substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkoxy, substituovaný nebo nesubstituovaný arylalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, aryloxy, heteroarylalkyl, heteroaryialkoxy, heterocyclylalkyl,
- 12 • · • · hydroxyalkyl, alkylaminoCOOalkyl, aminoalkoxy, alkoxyaminoalkyl a aminoalkyl; a
B je
Rs
rš kde
R2 je zvoleno ze skupiny OH, NHC(O)R7 a NHSO2R7;
R3 je zvoleno ze skupiny SO2NR7R8, NO2, CN, O(O)NR7R8 a SO2R7;
R4 je zvoleno ze skupiny H, NO2, CN a CF3;
R5 je zvoleno ze skupiny H, CF3, halogen a CN; a
R6 je zvoleno ze skupiny H a CF3.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být vyráběny způsoby známými odborníkům v oboru a na základě následujících reakčních scémat a postupů příprav a dále uvedených příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Schéma 1
- 13 • · • · • · ···· ·«
Obecný postup pro přípravu sloučenin vzorce I:
Schéma 1
Amin se kondenzuje (krok A) s kyselinou nitrosalicylovou za standardních vazebných podmínek a získaný nitrobenzamid se redukuje (krok B) v atmosféře vodíku v přítomnosti vhodného
- 14 katalyzátoru. Zbývající partner potřebný pro syntézu konečné cílové sloučeniny se připraví kondenzací arylaminu s komerčně dostupným diethylskvarátem za poskytnutí aniiinoethoxyskvarátového produktu. Následná kondenzace tohoto meziproduktu s aminobenzamidem připraveným dříve poskytne požadovaného antagonistu chemokinu (schéma 1).
Schéma 2
Alternativně se aminobenzamid ze schématu 1 nejprve kondenzuje s komerčně dostupným diethylskvarátem za poskytnutí alternativního monoethoxymeziproduktu. Kondenzace tohoto meziproduktu s aryl- nebo heteroarylaminem poskytne požadovaného antagonistu chemokinu.
Schéma 3
• · • ·
Schéma 3
Benztriazolové sloučeniny vzorce (I) se připraví mícháním nitrofenylendiaminů s dusitenem sodným v kyselině octové při 60 °C, za poskytnutí nitrobenzotriazolového meziproduktu (schéma 3). Redukce nitroskupiny v přítomnosti paladiového katalyzátoru v atmosféře vodíku poskytla aminovou sloučeninu. Následná kondenzace tohoto meziproduktu s anílinoethoxyskvarátem připraveným výše (schéma 1) poskytla požadovaného antagonistu chemokinu.
Schéma 4
Kondenzace nitrofenylendiaminů s anhydridy nebo aktivovanými kyselinami za varu pod zpětným chladičem (schéma 4) poskytla benzimidazolové meziprodukty, které po redukci plynným vodíkem v přítomnosti paladiového katalyzátoru a kondenzací s anílinoethoxyskvarátem připraveným výše (schéma 1) poskytnou benzimidazolové antagonisty chemokinu.
Schéma 5
B
Schéma 5
Indazolové struktury vzorce (I) mohou být připraveny podle schématu 5 redukcí nitroindazolu A (J. Am. Chem Soc. 1943, 65, 1804 - 1805) za poskytnutí aminoindazolu B a následnou kondenzací s anilinoethoxyskvarátem připraveným výše (schéma 1).
Schéma 6
Indolové struktury vzorce (!) mohou být připraveny podle schématu 6 redukcí nitroindolu A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942 1954) za poskytnutí aminoindolu B a následnou kondenzací s anilinoethoxyskvarátem připraveným výše (schéma 1).
• 4
- 17 •444 ·«
Biologické příklady
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčení onemocnění a stavů podmíněných CXC-chemokiny. Tato využitelnost je ukázána na jejich schopnosti inhibovat chemokiny IL-8 a GRO-oc, jak je ukázáno v následujících testech in vitro.
Testy vazby na receptor
Test CXCR1 SPA
Pro každou jamku 96-jamkové destičky byla připravena reakční směs 10 pg hCXCR1-CHO membrán se zvýšenou expresí chemokinu (Biosignal) a 200 pg/jamku kuliček WGA-SPA (Amersham) ve 100 pl v testovacím pufru CXCR1 (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCb, 125 mM NaCl, 0,1 % BSA) (Sigma). Dále byl připraven 0,4 nM zásobní roztok ligandu [125l]-IL-8 (NEN) v testovacím pufru CXCR1. Zásobní roztoky s koncentrací 20 x testovaných sloučenin byly připraveny v DMSO (Sigma). Zásobní roztok 6 x IL-8 (R&D) byl připraven v testovacím pufru CXCR2. Výše uvedené roztoky byly přidány do 96-jamkové testovací destičky (PerkinElmer) následujícím způsobem: 10 pl testované sloučeniny nebo DMSO, 40 pl testovacího pufru CXCR1 nebo zásobního roztoku IL-8, 100 pl reakční směsi, 50 pl zásobního roztoku ligandu (Finál [Ligand] = 0,1 nM). Testovací destičky byly třepány 5 min na třepačce pro destičky a potom inkubovány 8 h před počítáním cpm/jamku na čítači Microbeta Trilux counter (PerkinElmer). Byla určena procenta inhibice celkové vazby mínus NSB (250 nM IL-8) pro zjištění hodnoty IC50.
Test CXCR2 SPA
Pro každou jamku 96-jamkové destičky byla připravena reakční směs 4 pg hCXCR2-CHO membrán se zvýšenou expresí chemokinu • · · ·
• · · · • · · • · · · Λ · · ·
- 18 - ···· ·· (Biosignal) a 200 pg/jamku kuliček WGA-SPA (Amersham) ve 100 μΙ v testovacím pufru CXCR2 (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCE, 1 mM MgCb, 125 mM NaCl, 0,1 % BSA) (Sigma). Dále byl připraven 0,4 nM zásobní roztok ligandu [125l]-IL-8 (NEN) v testovacím pufru CXCR2. Zásobní roztoky s koncentrací 20 x testovaných sloučenin byly připraveny v DMSO (Sigma). Zásobní roztok 6 x GRO-α (R&D) byl připraven v testovacím pufru CXCR2. Výše uvedené roztoky byly přidány do 96-jamkové testovací destičky (PerkinElmer) následujícím způsobem: 10 μΙ testované sloučeniny nebo DMSO, 40 μΙ testovacího pufru CXCR2 nebo zásobního roztoku GRO-a, 100 μΙ reakční směsi, 50 μΙ zásobního roztoku ligandu (Finál [Ligand] = 0,1 nM). Jestliže byly připravovány zásobní roztoky 40 x testovaných sloučenin v DMSO, bylo použito výše popsaného protokolu s tím rozdílem, že bylo použito 5 μΙ testované sloučeniny nebo DMSO a 45 μΙ testovacího pufru CXCR2. Testovací destičky byly třepány 5 min na třepačce pro destičky a potom inkubovány 2 až 8 h před počítáním cpm/jamku na čítači Microbeta Trilux counter (PerkinElmer). Byla zjištěna procenta inhibice celkové vazby minus nespecifická vazba (250 nM Gro-cc nebo 50 μΜ antagonista) a byly vypočteny hodnoty IC50.
Test vápníkové fluorescence (FLIPR)
Buňky HEK 293 stabilně transfekované hCXCR2 a Gctx/q byly vysety v množství 10 000 buněk na jamku na destičku Poly-D-Lysin Black/Clear plate (Becton Díckinson) a inkubovány 48 hod při 5% CO2, 37 °C. Kultury byly potom inkubovány s 4 mM fluo-4, AM (Molecular Probes) v pufru Dye Loading Buffer (1 % FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM HEPES (Celigro), Probenicid (Sigma)) 1 h. Kultury byly 3 x promyty promývacím pufrem (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2,5 mM)), potom bylo přidáno 100 μΙ/jamku promývacího pufru.
V průběhu inkubace byly připraveny sloučeniny jako zásobní roztoky 4 x v 0,4% DMSO (Sigma) a promývacím pufru a byly přidány do odpovídajících jamek do první destičky pro přidávání. Koncentráty IL-8 nebo GRO-α (R&D Systems) byly připraveny jako roztoky 4 x v promývacím pufru + 0,1 % BSA a přidány do odpovídajících jamek v druhé destičce pro přidáváni.
Destička pro kultivaci a obě destičky pro přidávání byly potom vloženy do zobrazovacího systému FLIPR pro zjištění změny vápníkové fluorescence po přidání sloučeniny a potom ligandů. Ve stručnosti, 50 μΙ roztoků sloučeniny nebo roztoku DMSO bylo přidáno do odpovídajících jamek a změny vápníkové fluorescence byly měřeny systémem FLIPR 1 min. Po 3 min inkubace v zařízení bylo přidáno 50 pl ligandů a změna vápníkové fluorescence byla měřena zařízením FLIPR 1 min. Byla určena plocha pod každou stimulační křivkou a hodnoty byly použity pro určení procenta stimulace sloučeniny (agonista) a procenta inhibice celkové vápníkové odpovědi na ligand (0,3 nM IL-8 nebo GRO-α) pro výpočet hodnot IC50 testovaných sloučenin.
Testy chemotaxe pro 293-CXCR2
Test chemotaxe se provádí s použitím vložek Fluorblok inserts (Falcon) pro buňky 293-CXCR2 (buňky HEK-293 s nadměrnou expresí lidského CXCR2). V současnosti se používá následující standardní protokol:
1. Vložky se potahují kolegenem IV (2 pg/ml) 2 h při 37 °C.
2. Kolagen se odstraní a vložky se ponechají sušit na vzduchu přes noc.
3. Buňky se značí 10uM kalceinem AM (Molecular Probes) 2 h.
Značení se provádí v kompletním médiu s 2 % FBS.
·* ··
- 20 • · · · • · · •··· ··
4. Ředění sloučenin se provádí v minimálním médiu (0,1% BSA) a roztoky se umístí do vložek, které se vloží do jamek na 24jamkové destičce. Uvnitř jamky je ÍL-8 při koncentraci 0,25nM v minimálním médiu. Buňky se promyjí a resuspendují v minimálním médiu a umístí dovnitř vložky na koncentraci 50 000 buněk na vložku.
5. Destička se inkubuje 2 h a vložky se vyjmou a umístí do nové 24-jamkové destičky. Fluorescence se detekuje při vlnové délce excitace 485 nM a vlnové délce emise 530 nM.
Testy cytotoxicity
Test cytotoxicity pro sloučeniny CXCR2 se provádí na buňkách 293-CXCR2. Koncentrace sloučenin se testují na toxicitu při vysokých koncentracích pro zjištění, zda mohou být používány pro další hodnocení v testech vazby a testech na buňkách. Používá se následující protokol:
Buňky 293-CXCR2 se vysejí přes noc a jsou umístěny při koncentraci 5000 buněk na jamku v kompletním médiu.
2. Připraví se ředění sloučeniny v minimálním médiu s 0,1% BSA.
Kompletní médium se odlije a přidají se různá ředění sloučeniny.
Destičky se inkubují 4, 24 a 48 h. Buňky se značí 10μΜ kalceinem AM 15 min pro zjištění viability buněk. Detekční metoda je stejná jako výše.
Test na měkkém agaru
000 buněk SKMEL-5/jamku se vloží do směsi 1,2% agaru a kompletního média s různými ředěními sloučeniny. Konečná koncentrace agaru je 0,6 %. Po 21 dnech se barví kolonie životaschopných buněk roztokem MTT (1 mg/ml v PBS). Destičky se • · ·· ···· • 9
- 21 9
9999
potom skanují pro určení počtu a velikosti kolonií. Zjistí se hodnota IC50 srovnáním celkové plochy a koncentrace sloučeniny.
Pro sloučeniny podle vynálezu je rozmezí vazebných aktivit receptoru CXCR2 od 1 nM do přibližně 10 000 nM. Sloučeniny podle vynálezu mají s výhodou vazebnou aktivitu v rozmezí od přibližně 1 nM do 1000 nM, výhodněji přiližně 1 až 500 nM, nejvýhodněji přibližně 1 nM až 100 nM.
Farmaceutické prostředky obsahující účinnou složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití, např. jako tablety, pastilky, pilulky vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo sirupů nebo elixírů. Prostředky určené pro orální použití mohou být připraveny jakýmkoli způsobem známým v oboru pro výrobu farmaceutických prostředků a tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo více složek zvolených ze skupiny sladidel, příchutí, barviv a ochranných látek, aby se dosáhlo farmaceuticky elegantních a chuťově přijatelných prostředků. Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Tyto pomocné látky mohou být například inertní řediva jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a rozvolňovací látky, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, například škrob, želatina nebo akácie; a kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými způsoby, aby se odložilo rozvolnění a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím se dosáhlo prodlouženého působení po delší dobu. Může být použit např. zpožďující materiál jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tablety mohou být také potaženy způsobem popsaným v US patentech No. 4,256,108; 4,166,452; a 4,265,874 pro získání osmotických terapeutických tablet s řízeným uvolňováním.
* · ·
- 22 Formulace pro orální použití mohou být také předkládány jako tvrdé želatinové kapsle, ve kterých jsou účinné složky smíseny s inertním pevným ředivem, například uhličitanem sodným, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo měkké želatinové kapsle, kde je účinná složka smísena s vodným nebo olejovým médiem, například podzemnicovým olejem, parafinovým olejem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují účinnou látku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Tyto pomocné látky jsou suspendující látky, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akáciová guma; dispergační látky nebo smáčedla mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitolmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více ochranných látek, jako je například ethyl nebo n-propyl, p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv, jednu nebo více příchutí, a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam.
Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla jako jsou látky uvedené výše a příchuti mohou být přidány pro ·· ··♦· poskytnutí chuťově přijatelného orálního preparátu. Tyto prostředky mohou být chráněny přidáním antioxidantu jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují účinnou složku ve směsi s dispergační látkou nebo smáčedlem, suspendující látkou a jednou nebo více ochrannými látkami. Vhodné dispergační látky nebo smáčedla a suspendující látky jsou např. látky uvedené výše. Mohou být také přítomny další pomocné látky, jako jsou např. sladidla, příchuti a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, např. kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Vhodné emulgační látky mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, např. sojový lecitin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitolmonooleát, a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitolmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchuti.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto formulace mohou také obsahovat zklidňující látku, ochrannou látku a příchuti a barviva.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilní vodné nebo olejové suspenze pro injekce. Tato suspenze může být formulována v oboru známým způsobem s použitím těchto vhodných dispergačních látek nebo smáčedel a suspendujících látek, které byly uvedeny výše. Sterilní preparát pro injekce může být také sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředivu nebo rozpouštědlu, např. jako je roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, která mohou být použita, patří • · · · voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně používají jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí sterilní fixované oleje. Pro tento účel může být použita jakákoli směs fixovaného oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Navíc se při přípravě injekčních preparátů používají mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Prostředky se mohou připravovat míšením léčiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je při běžných teplotách pevná, ale ztekucuje při rektální teplotě, a proto se v rektu roztaví za uvolnění léčiva. Takové materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití se používají krémy, masti, želé, roztoky nebo suspenze atd. obsahující sloučeninu podle vynálezu (pro účely přihlášky zahrnuje místní použití také ústní vody a kloktadla).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat v intranazální formě prostřednictvím místního užití vhodných intranazálních vehikul, nebo transdermálními cestami, s použitím forem transdermálních náplastí na kůži dobře známých odborníkům v oboru. Pro podávání ve formě transdermálního dodávacího systému bude podávání v průběhu dávkovacího režimu samozřejmě spíše kontinuální než přerušované. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou dodávat ve formě čípků s použitím základů jako je kakaové máslo, glycerinovaná želatina, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů s různými molekulovými hmotnostmi a estery polyethylenglykolů s mastnými kyselinami.
Dávkový režim využívající sloučeniny podle předkládaného vynálezu se volí na základě řady faktorů včetně typu, druhu, hmotnosti, pohlaví a fyzického stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; způsobu podávání; jaterní a ledvinové funkce pacienta; a konkrétní podávané sloučeniny. Lékař nebo veterinární lékař • · ·
- 25 s obvyklou zkušeností v oboru může snadno určit a předepsat účinné množství léčiva nezbytné pro prevencí, odvrácení, zabránění nebo zastavení postupu onemocnění. Optimální přenosí při dosažení koncentrace léčiva v rozmezí dávek, které zajistí účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti léčiv v cílových místech. Přitom se musí vzít v úvahu distribuce, rovnováha a vylučování léčiva. S výhodou jsou dávky sloučeniny podle vynálezu používané při způsobu podle předkládaného vynálezu v rozmezí od 0,01 do 1000 mg pro dospělého člověka na den. Nejvýhodněji je rozmezí dávek od 0,1 do 500 mg/den. Pro orální podávání se prostředky s výhodou poskytují ve formě tablet obsahujících 0,01 až 1000 mg účinné složky, zvláště 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg účinné složky pro symptomatickou úpravu dávkování léčenému pacientovi. Účinné množství léčiva se obvykle podává v rozmezí dávek od přibližně 0,0002 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Tento rozsah je zvláště od přibližně 0,001 mg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Účinná složka podle předkládaného vynálezu se může s výhodou podávat v jedné denní dávce, nebo se celková denní dávka může podávat v dělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.
Množství účinné složky, která se může kombinovat s nosnými materiály pro vytvořeni jediné dávkové formy, bude záviset na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání.
Je však třeba rozumět, že konkrétní dávkování pro kteréhokoli konkrétního pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, pohlaví, diety, doby podávání, způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv a vážnosti konkrétního léčeného onemocnění.
Další aspekt vynálezu je způsob léčení rakoviny, který zahrnuje podávání pacientovi v případě potřeby, současně nebo postupně, • · terapeuticky účinného množství (a) sloučeniny vzorce (I) a (b) protirakovinného prostředku jako je protinádorový prostředek, prostředek ovlivňující mikrotubuly nebo prostředek působící proti angiogenezi. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány spolu s radiační terapií.
Třídy sloučenin, které mohou být použity jako protirakovinná chemoterapeutika (protinádorový prostředek) zahrnují alkylační činidla, antimetabolity, přírodní produkty a jejich deriváty, hormony, antihormony, látky působící proti angiogenezi a steroidy (včetně syntetických analogů) i syntetická léčiva. Příklady sloučenin z těchto tříd se uvádějí níže.
Alkylační činidla (včetně dusíkatých yperitů, derivátů ethyleniminu, alkylsulfonátů, nitrosomočovin a triazenů): Uráčil mustard, Chlormethin, Cyklofosfamid (Cytoxan®), Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-melamin, Triethylenthiofosforamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin, a Temozolomid.
Antimetabolity (včetně antagonistů kyseliny listové, analogů pyrimidinu, analogů purinu a inhibitorů adenosindeaminázy): Methotrexát, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Merkaptopurin, 6Thioguanin, Fludarabinfosfát, Pentostatin a Gemcitabin.
Přírodní produkty a jejich deriváty (včetně alkaloidů vinca, antitumorových antibiotik, enzymů, lymfokinů a epipodofylotoxinů): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, paklitaxel (paklitaxel je komerčně dostupný jako Taxol® a podrobněji se popisuje dále v části nazvané „Prostředky ovlivňující mikrotubuly“), Mithramycin, Deoxyco-formycin, Mitomycin-C, L-Asparagináza, interferony (zvláště IFN-ct), Etoposid a Teniposid.
Hormony a steroidy (včetně syntetických analogů): 17aEthinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, • 4 • · ·
- 27 • · · ►· ·4 ·· ·· • · · • · • · • · ···· *·
Fluoxymesteron, Dromostanolonpropionát, Testolakton,
Megestrolacetát, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlortrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetát, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Zoladex.
Syntetická léčiva (včetně anorganických komplexů jako jsou koordinační komplexy platiny): Cisplatina, Karboplatina, Hydroxyurea, Amsacrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol a Hexamethylmelamin.
Antiangiogenní prostředky, např. Marimastat, AG3340, Col-3, Neovastat, BMS-275291, Thalidomid, Squalamin, Endostatin, SU5416, SU-6668, Interferon-alfa, protilátka Anti-VEGF, EMD121974, CAI, I nterleukin-12, IM862, faktor-4 krevních destiček, Vitaxin,
Angiostatin, Suramin, TNP-470, PTK-787, ZD-6474, ZD-101, Bay 129566, CGS27023A, taxoter a Taxo!.
Způsoby bezpečného a účinného podávání většiny těchto chemoterapeutik jsou známé odborníkům v oboru. Navíc se jejich podávání popisuje ve standardní literatuře. Například podávání řady chemoterapeutik se popisuje v knize „Physicians’ Desk Reference“ (PDR), např. vydání z r. 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); její obsah se zařazuje odkazem.
Jak se zde používá, látka ovlivňující mikrotubuly je sloučenina, která interferuje s mitózou buněk, tj. má antimitotický účinek, ovlivňováním tvorby mikrotubulů a/nebo působením na mikrotubuly. Tyto látky mohou být např. prostředky stabilizující mikrotubuly, nebo prostředky, které narušují tvorbu mikrotubulů.
Prostředky ovlivňující mikrotubuly použitelné v rámci vynálezu jsou dobře známé odborníkům v oboru a patří sem bez omezení allokolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), kolchicin (NSC 757), deriváty kolchicinu (např. NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizoxin (NSC 332598), paklitaxel • ♦ · • · · fc • fc fcfc
- 28 ·· fcfc • · · • fc • · • · • fcfcfc fcfc • fc (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxonolu® (např. deriváty (např. NSC 608832), thiokolchicin (NSC 361792), tritylcystein (NSC 83265), vinblastinsulfát (NSC 49842), vinkristinsulfát (NSC 67574), epothilon A, epothilon a diskodermolid (viz Service (1996), Science, 274: 2009) estramustin, nokodazol, MAP4, apod. Příklady takových prostředků se také popisují ve vědecké a patentové literatuře, viz např. Bulinski (1997), J. Cell Sci. 110: 3055 - 3064; Panda (1997), Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94: 10560 - 10564; Muhlradt (1997), Cancer Res. 57: 3344 3346; Nicolaou (1997), Nátuře 387: 268 - 272; Vasquez (1997), Mol. Biol. Cell. 8: 973 - 985; Panda (1996), J. Biol. Chem. 271: 29807 29812.
Zvláště výhodné prostředky jsou sloučeniny s aktivitou podobnou paklitaxelu. Patří sem bez omezení paklitaxel a deriváty paklitaxelu (sloučeniny podobné paklitaxelu) a analogy paklitaxelu. Paklitaxel a jeho deriváty jsou komerčně dostupné. Navíc jsou odborníkům v oboru dobře známé způsoby výroby paklitaxelu a derivátů a analogů paklitaxelu (víz např. US patent No: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972; a 5,296,506).
Konkrétněji se termín „paklitaxel“, jak se zde používá, týká léčiva komerčně dostupného jako Taxol® (NSC č: 125973). Taxol® inhibuje replikaci eukaryotických buněk zesílením polymerace tubulinových skupin do stabilizovaných svazků mikrotubulů, které nejsou schopné reorganizace do správných struktur potřebných pro mitózu. Z mnoha dostupných chemoterapeutických léčiv přitahuje paklitaxel zájem pro svou účinnost proti tumorům rezistentním na léčiva při klinických experimentech včetně tumorů vaječníků a mléčné žlázy (Hawkins (1992), Oncology, 6: 17 - 23, Horwitz (1992), Trends Pharmacol. Sci. 13: 134 - 146, Rowinsky (1990), J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247 - 1259).
····
Další prostředky ovlivňující mikrotubuly se mohou hodnotit použitím mnoha testů známých v oboru, např. poloautomatického testu, který měří polymerační aktivitu analogů paklitaxelů pro tubulin v kombinaci s buněčným testem pro měření schopnosti těchto sloučenin blokovat buňky v mitóze (viz Lopes (1997), Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37 - 47).
Obecně se aktivita testované sloučeniny zjišťuje uvedením do styku s buňkou a zjištěním, zda dojde k přerušení buněčného cyklu, zvláště prostřednictvím inhibice mitotického děje. Taková inhibice může být zprostředkována rozrušením mitotického aparátu, např. narušením tvorby normálního vřeténka. Buňky, u kterých se přeruší mitóza, mohou být charakterizovány změněnou morfologií (např. kompaktní tvar mikrotubulů, zvýšený počet chromozomů atd.)
Ve výhodném provedení se provádí screening sloučenin s možným účinkem na polymeraci tubulinu in vitro. Ve výhodném provedení se provádí screening sloučenin na kultivovaných buňkách WR21 (odvozených od myší linie 69-2 wap-ras) na inhibici proliferace a/nebo změnu morfologie buněk, zvláště kompaktní tvar mikrotubulů. Screening pozitivně testovaných sloučenin in vivo se potom může provádět na nahých myších nesoucích tumorové buňky WR21. Podrobné protokoly této metody screeningu se popisují u autorů Porter (1995), Lab. Anim. Sci., 45 (2): 145 - 150.
Další způsoby screeningu sloučenin na požadovanou aktivitu jsou odborníkům v oboru dobře známé. Mezi tyto testy typicky patří testy na uspořádání a/nebo rozpad mikrotubulů. Testy na uspořádání mikrotubulů se popisují např. u autorů Gaskin a další (1974), J. Molec. Bio\., 89: 737 - 758. US patent No. 5,569,720 poskytuje také testy in vitro a in vivo na sloučeniny s aktivitou podobnou paklitaxelů. Způsoby bezpečného a účinného podávání výše uvedených látek ovlivňujících mikrotubuly jsou odborníkům v oboru známé. Navíc se jejich podávání popisuje ve standardní literatuře. Například podávání mnoha ·· re·· chemoterapeutik se popisuje v publikaci „Physicians’ Desk Reference“ (PDR), např. vydání 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); její obsah se zařazuje odkazem.
Množství a četnost podávání sloučenin vzorce (I) a chemoterapeutik a/nebo radiační terapie se bude řídit podle úsudku ošetřujícího lékaře (internisty), přičemž se budou brát v úvahu věk, stav a velikost pacienta stejně jako vážnost léčeného onemocnění. Dávkovači režim pro sloučeninu vzorce (I) může být orální podávání od 10 mg do 2000 mg/den, s výhodou 10 až 1000 mg/den, výhodněji 50 až 600 mg/den, ve dvou až čtyřech (s výhodou dvou) dělených dávkách, pro blokování růstu tumoru. Může být také použito přerušované terapie (např. jeden týden ze tří nebo tři týdny ze čtyř).
Chemoterapeutický prostředek a/nebo radiační terapie se mohou podávat podle léčebných protokolů známých v oboru. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že podávání chemoterapeutika a/nebo radiační terapie se může lišit v závislosti na léčeném onemocnění a známých účincích chemoterapeutika a/nebo radiační terapie na uvedené onemocnění. Podle znalostí odborníka v oboru se mohou terapeutické protokoly (např. dávky a doby podávání) měnit na základě pozorovaných účinků podávaných léčiv (tj. protinádorových léčiv nebo záření) na pacienta, a z hlediska pozorovaných reakcí onemocnění na podávaná léčiva.
Při způsobech podle vynálezu se sloučenina vzorce (I) podává současně nebo postupně s chemoterapeutikem a/nebo radiací. Není tedy nutné, aby se například chemoterapeutikum a sloučenina vzorce (I), nebo radiace a sloučenina vzorce (I), podávaly současně nebo v podstatě současně. Výhoda současného nebo v podstatě současného podávání závisí na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Obecně se také sloučenina vzorce (I) a chemoterapeutikum nemusí podávat ve stejném farmaceutickém prostředku, a může se např. v důsledku rozdílných fyzikálních a chemických vlastností objevit
·· • · · • · · • ·· • A • · • A • · · ·· nutnost podávání rozdílnými cestami. Například sloučenina vzorce (I) se může podávat orálně pro vytvoření a udržení potřebných hladin této sloučeniny v krvi, zatímco chemoterapeutikum se může podávat intravenózně. Určení způsobu podávání a vhodnost podávání ve stejném farmaceutickém prostředku je také v rámci znalostí ošetřujícího lékaře. Počáteční podávání se může provádět podle zavedených protokolů známých v oboru a potom může ošetřující lékař na základě pozorovaných účinků upravit dávkování, způsoby podávání a doby podávání.
Konkrétní volba sloučeniny vzorce (I) a chemoterapeutika a/nebo záření bude záviset na diagnóze ošetřujícího lékaře a jeho posouzení stavu pacienta a příslušném protokolu léčení.
Sloučenina vzorce (I) a chemoterapeutikum a/nebo radiace se mohou podávat souběžně (např. současně, v podstatě současně nebo v rámci stejného léčebného protokolu) nebo postupně v závislosti na povaze proliferativního onemocnění, stavu pacienta a akutní volbě chemoterapeutika a/nebo záření, se kterými má být sloučenina vzorce (I) podávána (tj. v rámci jediného léčebného protokolu).
Jestliže se sloučenina vzorce (I) a chemoterapeutický prostředek a/nebo záření nepodávají současně nebo v podstatě současně, potom nemusí být počáteční pořadí podávání sloučeniny vzorce (I) a chemoterapeutika a/nebo záření důležité. Sloučenina vzorce (I) může být tedy podávána jako první a potom může následovat podání chemoterapeutika a/nebo záření; nebo může být jako první podáno chemoterapeutikum a/nebo záření a potom se může podat sloučenina vzorce (I). V průběhu jediného léčebného protokolu se může střídavé podávání opakovat. Určení pořadí podávání a počtu opakování podávání každého léčiva v průběhu léčečbného protokolu je v rámci znalostí zkušeného odborníka v oboru po vyhodnocení léčeného onemocnění a stavu pacienta. Například chemoterapeutikum a/nebo záření se mohou podat jako první, zvláště jde-li o cytotoxický
prostředek, a potom může léčení pokračovat podáním sloučeniny vzorce (I), a potom se může, pokud je to výhodné, podávat chemoterapeutikum a/nebo záření atd., až do ukončení léčebného protokolu.
Podle zkušeností a znalostí může lékař modifikovat každý protokol podávání složky (léčiva, tj. sloučeniny vzorce (I), chemoterapeutika nebo záření) léčení podle potřeb individuálních pacientů a postupu léčení.
Ošetřující lékař bude při posuzování účinnosti podané dávky brát v úvahu obecný stav pacienta stejně jako určitější znaky jako je zmírnění příznaků souvisejících s onemocněním, inhibice růstu tumoru, skutečné zmenšení velikosti tumoru nebo inhibice metastáz. Velikost tumoru se může měřit standardními metodami jako jsou radiologické studie, např. CAT nebo MRI scan, a pro zjištění zastavení růstu nebo dokonce snižování velikosti tumoru se mohou použít za sebou následující měření. Zmírnění příznaků souvisejících s onemocněním jako je bolest a zlepšení celkového stavu se mohou také použít pro zjištění účinnosti léčení.
Následující příklady budou ilustrovat přípravu některých sloučenin podle vynálezu a nemají být považování za omezující předkládaný vynález. Další analogické způsoby a struktury budou odborníkům v oboru zřejmé.
Preparativní příklad 1
no2 +
• · ·
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (563 mg) a ethylacetát (10 ml) byly spojeny a míchány 10 min. Byl přidán (Ej-(-)-2-pyrrolidinmethanol (0,27 ml) a získaná suspenze byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl buď zakoncentrován a ihned čištěn nebo promyt 1N NaOH. Vodná fáze byla okyselena a extrahována EtOAc. Získaná organická fáze byla sušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění zbytku preparativní chromatografií na desce (silikagel, 5% směs MeOH/CH2CÍ2 nasycený AcOH) poskytlo požadovanou sloučeninu (338 mg, 46 %, MH+ = 267).
Krok B
Produkt z kroku A výše byl míchán s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a získaný zbytek čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 4% směs MeOH/CH2CI2 nasycený NH4OH) za poskytnutí produktu (129 mg, 43 %, MH+= 237).
Preparativní příklad 2
Krok A
Cyklohexylmethanamin (0,7 ml, 5,35 mmol, 2,0 ekv.) byl přidán najednou k míchanému roztoku kyseliny 3-hydroxy-4-nitrobenzoové (500 mg, 2,68 mmol, 1,0 ekv.), diisopropylethylaminu (DIEA) (1,4 ml, 8,03 mmol, 3,0 ekv.) a bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBroP), (1,30 g, 2,68 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku. Směs byla míchána při teplotě laboratoře 12 h a zředěna 1,0M vodným roztokem NaOH (50 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (4 x 25 ml) a organické extrakty byly vylity. Vodná fáze byla okyselena 6,0M vodným roztokem HCl na ~ pH 2 a extrahována ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli (50 ml), sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány použitím rozvodu vakua při 30 °C. Získaná pevná látka (588 mg, 2,11 mmol, 79 %, MH+ = 279) byla ihned použita bez dalších pokusů o čištění.
Krok B
Vodný roztok kyseliny z kroku A výše byl míchán s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a získaný zbytk byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 4% směs MeOH/CH2Cl2 nasycená NH4OH) za poskytnutí produktu (319 mg, 62 %, MH+ = 249).
Postupy uvedenými v preparativních příkladech 1 a 2, ale s použitím karboxylové kyseliny, aminu a vazebného činidla [DCC (prep. př. 1) nebo PyBrop (prep. př. 2)] uvedených v tabulce I níže, byly získány uvedené amidové produkty, které byly použity bez dalšího čištění.
- 35 * · · · ·
Tabulka I
Prep, př. Karboxylová kyselina Amin Produkt 1. Vazeb.čin, 2. % výtěž, krok A, krok B 3. MH+ krok A, krok B
3 p-„, H0^c Ih pN_<^NH2 % OH í i I 1. DCC 2. 50%, 64% 3. 237, 207
4 O H°-’C OH Qn-h ^OH ~OH 1. PyBrop 2. 100%, 31% 3.267,237
5 ,O-„. H°:C 8h Q HO N~H H o c% 1. PyBrop 2. 97%, 27% 3. 2S1, 251
6 h°2c Λη Q HO N-r. H OH 1. PyBrop 2. 99%, 14% 3.231,251
7 £K,, H0*c o? A HO N-K H hVCV^NH, OH “ 1. PyBrop 2. 100%, 26% 3. 255, 225
8 ÍX, H°2C OH Λκ HO N-H H s VL »-··-<' Π — hn A. A, γ nh2 0 OH 1. PyBroo 2. 100, oo% 3.2S3, 253
9 p-,, H°.C OH HO^ýJ-H H i R H0^N Γ1 N i NH2 0 OH 1. PyBrop 2. 94%, 15% 3. 241, 211
10 Cz-NO, ΗΟ^~ΟΗ HO N-H H HoVNrQN^ 0 OH 1. PyBrop 2. 100%, 33% 3.241, 211 . ..
4 • 4
4 4 4·
- 36 • · •♦4 4 4 4
• · · » ·· 44
Prep. př. Karboxylová kyselina Amin Produkt 1. Vazeb.čin. 2. % výtěž, krok A, krok B 3. MH+ krok A, krok Β I
11 ho=c 8h θ H2NOC -n_h H ,0 n H-Noc' «11 hT nk2 0 OH .................... Ί 1. PyBrop 2 91% 29% 3. 294, 2S4
12 V^/^NO; OH nh3 0 (1 OH 1. PyProp 2. 1uO%, 08% 3. 183, 153
13 ho,c-X^ Í^X-NO, OH Me γΗ H 0 ř.K I) NH, OH I 1. PyBrop 2. 85%, 64% 3. 197, 167
14 HO2C-zX^ L/%O; OH Me\ >Me i Η I í I t 0 X^' nh, OH 1. PyBrop 2. SÍ%, 68% 3. 211, 181
15 HO.C-XX OH í 0 ^^•m-H I ~ ji O 1QX í ''Χ'ΟΟΗ-, ! 1 j OH 1. PyBrop 2. 75%. 39% 3. 251,221
16 roc-XO OH í o H ; Π Pr X ;· Pň Η : η T I i T nh2 ! OH 1. DOC 2. 33%, 95% 3. 273, 243
17 HO2C-^X% ν^Χ'-ΝΟ;, OH n O . v. ΡΑ,η ! u N H V-NH2 H OH .. . 1. PyBrop 2. 82%, 47% 3. 255, 235 .... í
- 37 4 • ·
• · · · · · ···· 4· «·· «·
Prep. Př. Karboxylová kyselina Amin Produkt 1. Vazeb.čin. 2. % výtěž, krok A, krok B 3. MH+ krok A, krok B
18 OH Phx H XN H O Ph JJ h LI r nh2 OH 1. PyBrop 2. 74%, 37% 3. 259, 229
19 Lz-no2 h°2c bH Me. Me N H ř'\ xx Me || OH O 1. PyBrop 2. 87%, 86% 3.211, 181
Preparativní příklad 20
NO,
Me /
Me—N
Krok A
Me
N-H
Krok B
NH;
OH
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) a ethylacetát (10 ml) byly spojeny a míchány 10 min. Byl přidán N,N-dimethyl-1,3-propandiamin (0,34 ml) a získaná suspenze byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Pevná látka byla zfiltrována a míchána s 1N HCl. Po filtraci získané směsi byl vodný filtrát přímo použit v další reakci.
Krok B
Vodný roztok kyseliny z kroku A byl míchán s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována • · · ·
- 38 přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 4% směs MeOH/CH2Cl2 nasycená NH4OH) za poskytnutí požadovaného produktu (183 mg, 29 %, MH+ = 238).
Dvoustupňovým postupem popsaným v preparativním příkladu 20, ale s použitím karboxylové kyseliny a aminu uvedených v tabulce II níže, byly získány příslušné produkty.
Tabulka II
Prep. př. Karboxylová kyselina Amin Produkt 1. % Yield 2. MH+
21 LzNO2 H0-C OH N~\ Μθ V-H H Me CXNH: TV“ 1. 39% 2. 238 I I I i 1 1 1 j
22 CU. H°2CC)H 0 N-H H Vnh2 hV 0H 1. 19 2. 256 i i 1
23 o V/^NO, h°2C Λη N-H H V-u, CýNH2 iV“ 1. 29% i 2. 280 , I 1
24 H0;C-Z3 VVnO- OH Me Me-N^ N-H Me jV-. \ OH 1.52% I 2. 238 ( í t i
- 39 -* ·
·· ··
Preparativní příklad 25
Krok A
2,2-Diethoxyethylamin (4,2 ml) a kyselina 3-hydroxy-4-nitrobenzoová (5 g) byly ponechány reagovat podle postupu uvedeného v preparativním příkladu 2, krok A (40% výtěžek, MH+ = 299).
Krok B
Produkt z kroku A (806 mg) a P4Si0 (1,5 g) byly zahřívány na 130 °C, potom ihned ochlazeny na teplotu laboratoře. Byla přidána voda a získaná směs byla zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethylacetátem a organická fáze byla sušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čičtěn? zbytku preparativní chromatografií na desce (silikagel, 2% MeOH/ChkCh) poskytlo produkt (90 mg, 15 %).
Preparativní příklad 26 \
N-N
O OH \
N-N ν'nh2
O OH •
- 40 ··· · · · ···· ·*·· ·· ··· ·· ·· ·»
Kyselina karboxylové, jak je popsána v literatuře (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1986, 328 - 330 [Chemistry of Heterocyclic Compounds 1986, 22, 235 - 267]), se ponechá reagovat s dimethylaminem a nitrosubstituent se redukuje postupem popsaným v preparativním příkladu 2, za získání pyrazoiového produktu.
Preparativní příklad 27
BOC-aminothiofenová sloučenina (připravená postupem uvedeným v literatuře [J. Org. Chem. 1985, 50, 2730 - 2736]) se zpracuje s HCl v dioxanu nebo kyselině trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu podle postupu známého v oboru, za získání thiofenového produktu.
Preparativní příklad 28
o o
• · • · • · · ···· 99
Krok A
Sloučenina uvedená v názvu, z preparativního příkladu 27, se zpracuje s hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle podle postupů dobře známých v oboru, za získání meziproduktu karboxylátu lithného.
Krok B
Karboxylát lithný, připravený jak se popisuje v kroku A výše, se ponechá reagovat s dimethylaminem podle postupu popsaného v preparativním příkladu 2, za získání thiofenového produktu.
Preparativní příklad 29
Krok A
Methyl-3-hydroxy-4-brom-2-thiofenkarboxylát (10,0 g,
42,2 mmol) byl rozpuštěn v 250 ml acetonu. Byl přidán uhličitan draselný (30,0 g, 217,4 mmol) a potom roztok jodmethanu (14,5 ml, 233,0 mmol). Směs byla vařena pod zpětným chladičem a var pokračoval 6 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla směs zfiltrována, pevný materiál byl opláchnut acetonem (-200 ml). Filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na • *· 99 9999 • · · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 • 9 9 9
9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 pevnou látku, dále sušeny ve vysokém vakuu, za získání 13,7 g (100 %) methyl-3-methoxy-4-brom-2-thiofenkarboxylátu. (MH+ = 251,0).
Krok B
Methyl-3-methoxy-4-brom-2-thiofenkarboxylát (13,7 g), dostupný z kroku A, byl rozpuštěn v 75 ml THF a přidán k 1,0M vodného roztoku hydroxidu sodného (65 ml, 65,0 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 24 h. Ke směsi byl po kapkách přidáván vodný roztok 1,0M chlorovodíku, až bylo pH přibližně 2. Kyselá směs byla extrahována CH2CI2 (100 ml x 2,50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli (40 ml), sušeny Na2SO4 a zakoncentrovány za sníženého tlaku na pevnou látku, 10,0 g (100 %, ve dvou krocích) kyseliny 3-methoxy-4-brom-2-thiofenkarboxylové (MH+ = 237,0).
Krok C
K míchanému roztoku kyseliny 3-methoxy-4-brom-2-thiofenkarboxylové (6,5 g, 27,4 mmol) ve 140 ml CH2CI2, získanému v kroku B, byly přidány bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol) a 2,0M roztok dimethylamin v THF (34,5 ml, 69,0 mmol) a diisopropylethylamin (12,0 ml, 68,7 mmol). Po 3 dnech byla směs zředěna 100 ml CH2CI2 a promyta 1,0M vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml x 3) a roztokem soli (30 ml). Organický roztok byl sušen Na2SO4, zfiltrován a zakoncentrován na olej. Tento surový olejový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně, s elucí směsí CH2Cl2-hexany (1 : 1, obj./obj.). Odstranění rozpouštědel poskytlo pevnou látku, dále sušenou ve vysokém vakuu, za získání 6,76 g (93 %) N,N’-dimethyl-3-methoxy-4-brom-2- thiofenkarboxamidu (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
► 44 • · 4 • 4 4
-·* · ί •444 44
4441
Krok D
Do tříhrdlé kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené zpětným chladičem, byl postupně vložen octan paladnatý (95 mg, 0,42 mmol), (R)-2,2’-bis(difenylfosfin)-1,1 ’-binaftyl (BINAP) (353 mg, 0,57 mmol), uhličitan česný (9,2 g, 28,33 mmol) a N,N’-dimethyl-3-methoxy-4brom-2-thiofenkarboxamid (3,74 g, 14,2 mmol, z kroku C). Pevná směs byla propláchnuta dusíkem („odplynění pomocí domovního rozvodu vakua/napuštění dusíku“, tři cykly). Ke směsi byl přidán toluen (95 ml), potom benzofenonimin (3,6 ml, 21,5 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a zahřívání pokračovalo 10 h. Byla přidána druhá dávka octanu paladnatého (95 mg, 0,42 mmol) a (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) v 5 ml toluenu. Var pod zpětným chladičem pokračoval 14 h. Byla přidána třetí dávka octanu paladnatého (30 mg, 0,13 mmol) a (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol), a reakce pokračovala při 110 °C 24 h. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře, zředěna etherem (50 ml), zfiltrována přes vrstvu celitu, opláchnuta etherem. Filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na olej, který byl čištěn dvakrát bleskovou chromatografií, s použitím CH2CI2 a CH2CI2-MeOH (200 : 1) jako eluentu. Odstranění rozpouštědel poskytlo 4,1 g (79 %) produktu amidothiofendifenyliminu jako pevné látky (MH+ = 365,1).
Krok E
K míchanému roztoku thiofeniminu (5,09 g, 13,97 mmol), získaného z kroku D, ve 140 ml CH2CI2 při -78 °C, byl po kapkách přidán 1,0M roztok bromidu boritého v CH2CI2. Směs byla míchána 3 h, přičemž teplota chladicí lázně byla pomalu zvyšována z -78 °C na -15 °C. Bylo přidáno 100 ml H2O, směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min, potom byly dvě vrstvy odděleny. Organická vrstva (A) byla extrahována H2O (30 ml x 2). Vodná vrstva a vodné extrakty byly spojeny, promyty CH2CI2 (30 ml), a pH bylo nastaveno na 8 • 4 s použitím nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Neutralizovaný vodný roztok byl extrahován CH2CI2 (100 ml x 3), extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny Na2SO4, a zakoncentrovány za sníženého tlaku na pevnou látku, 1,49 g N,N’-dimethyl-3-hydroxy-4-amino-2thiofenkarboxamid (první podíl). Dříve oddělená organická vrstva A a organické promývací roztoky byly spojeny, míchány s 30 ml 1,0M vodného roztoku HCI 1 h. Dvě vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla promyta CH2CI2 (30 ml) a pH bylo nastaveno na 8 s použitím vodného roztoku NaHCO3, a oddělená organická vrstva a organické promývací roztoky byly spojeny jako organická vrstva B. Neutralizovaný vodný roztok byl extrahován CH2CI2 (30 ml x 4), extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny Na2SO4 a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí 0,48g pevné látky jako druhého podílu v názvu uvedeného produktu. Organická vrstva B získaná výše byla promyta roztokem soli a zakoncentrována na olej, který byl oddělen preparativní TLC (CH2CI2-MeOH = 50 : 1), za poskytnutí 0,45 g pevné látky jako třetího podílu v názvu uvedeného produktu. Ceikový výtěžek produktu N,N’-dimethyl-3-hydroxy-4-amino-2-thiofenkarboxamidu, je 2,32 g (89 %) (MH+ = 187,0).
Preparativní příklad 30
EtO
H
Anilin (12 ml) rozpuštěný v absolutním EtOH (150 ml) byl přidán po kapkách v průběhu 6 hod k míchanému ethanolickému (150 ml) roztoku diethylskvarátu (20 g) při 0 °C. Po míchání při teplotě laboratoře přes noc byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl promyt chladným EtOH a etherem za poskytnutí výše uvedeného produktu (23,5 g, 92 %, MH+ = 218).
Preparativní příklad 31
Sloučenina z preparativního příkladu 19 (14,6 g) rozpuštěná v absolutním EtOH (100 ml) byla po kapkách v průběhu 4 hod přidávána k míchanému ethanolickému roztoku (100 ml) diethylskvarátu (19 ml, 128 mmol). Po 5 dnech byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu, a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 0 až 5% MeOH/CH2CI2), za poskytnutí produktu (65 %, MH+ = 305, teplota tání = 178,6 °C).
Preparativní příklad 32
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (1,0 g, 5,5 mmol) byla rozpuštěna v ethylacetátu (20 ml). Byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,568 g,
2.8 mmol) a směs byla míchána přibližně 10 min a ochlazena na 0 °C. Během této doby se utvořila sraženina. Byl přidán azetidin (0,39 ml,
5.8 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc a ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Po této době byla reakční směs ochlazena na
- 46 - ’
O °C a zfiltrována. Oddělené pevné podíly byly promyty chladným ethylacetátem. Filtrát byl zakoncentrován a čištěn chromatografii na koloně (80% EtOAc/hex) za poskytnutí produktu (476 mg, 39,0 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
Krok B
NOo —— --—
O
O
Nitrosloučenina (0,48 g, 2,1 mmol) z preparativního příkladu 32, krok A, byla rozpuštěna v methanolu (25 ml) a míchána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí produktu (344 mg, 90 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,52 (m, 2H), 4,57 (bs, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (bs, 1H) ppm.
Preparativní příklad 33
Dvoustupňovým postupem popsaným v preparativním příkladu 32, ale s použitím karboxylové kyseliny a aminu uvedených v tabulce III níže, byly získány příslušné produkty.
·· 99
- 47 • · • •99 • « • · ·
• 4
4499 94 • ·· · 4 • 4 4 • 4 4 4
4 4 •44 44
Tabulka lil
Prep. . Př. Karboxylová kyselina 1 Amin 1 Produkt 1. % výtěž.
O
07 HO O OH NO, 2M dimethylamin v THF Ηθ \\ / O 1. 75%
7 no? Π ΤΚη2
34 HO \\ OH l 1. 70%
0
\\ OH
0 I
O I
y NO, / 0^ II 'NH? /0^ / // V-O vy ( \^Χ~νη2 HN~y óh
35 HO 0 OH li oz 1 1 θ' 1. 68%
0
f/ \\
7' \-NH?
\__/
Λ 0 1_
36 HO 0 \ OH no2 í \ 1 'NH, yri % ξ OCH? //—c 1. 39%
H,CO-
OCH?
• 4
444 ·· 4444
- 48 4444 44
9
9
4 • 4 4
4
Prep. př. Karboxylová kyselina Amin i Produkt 1. % výtěž.
G G 'NO; íA GG GGy
37 HO- G O OH Gg% nh2 ; gG \Ggzh2 i G ok 1. 66%
í °
38 X 'NO2 g ' 9 G 1. 60%
HO- 0 OH GG\^,NH2 1 GG~NH2 HN—(
™ \\ OH 0
// G 1 /
39 HO~ u OH -no2 j CGh- G OK Z 51%
O
o
G θτ /V ( nh2
íQ HO- u___ \ OH •no2 Cg 1. 97%
0 nh~ \ / \ hn—. t '· O n
O
41 HO- G 1 OH NOn 2M methylamin v THF G 1 .Z./ zK ; hnG k, , 1. 90%
o \\ OH
0
1 ,-N \ Zk/-nh2 G OK
42 HO- A OH no2 Z 81%
0
1 o '
43 no2 2M ethylsmin GG\ '· Gz nh2 i 1. 64%
HO- OH v THF 1 /1 ! HN—r\ Z ,
0 \\ OH 0
no2 GG \^/NH<, 1. 26%
44 HO- 0 OH ( /9OH
\- Q . 1
- 49 • fc • :: fc · • · fcfc·· fc · • fc • · fc • fc ♦ ·· ·· • fcfcfc fc • · · fc • · fcfcfc • fcfc · •fcfc ·· fcfc • fcfcfc • · V 9 » · » · ·
Prep. př. Karboxylová kyselina Amin Produkt 1. % výtěž.
Λ no2 X X O / x / NH~> i. 19%
45 HO- \\ O OH °\ yr~ N NH O x—Z O v N- A OH O
Cl C!
no2 2M Λ ,/Xi%
46 dimethylamin \ N- / 1. 85%
HO- 0 OH v THF O OH
X y. NO' X
47 HO- OH \h O w N Ho 39~a
0 OH
o
Preparativní přiklad 48
Krok A
V
Kyselina 3-nitrobenzoová (1,004 g, 6,0 mmol) byla spojena s N,N-diisopropylethylaminem (6,25 ml, 36,0 mmol) v dichlormethanu (60 ml). K roztoku byl přidán brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBrOP), (2,80 g, 6,0 mmol) a směs byla míchána 10 min. Ke směsi byl přidán hydrochiorid methylpikolinátu (1,08 g, 6,0 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Potom byla reakční směs zakoncentrována a produkt byl izolován chromatografií na koloně (1 : 9 EtOAc/DCM). Produkt byl izolován jako žlutá pevná látka a použit bez dalšího čištění (1,66 g, 95 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,46 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,39 (m, 1), 3,32 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,50 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,31 (m, 2H) ppm.
Krok B o2n
Methylester (1,79 g, 6,1 mmol) byl rozpuštěn ve směsi dioxan/voda (20 ml/15 ml) při teplotě laboratoře. K roztoku byl přidán hydroxid lithný (0,258 g, 6,2 mmol). Po několika hodinách bylo přidáno více hydroxidu lithného (0,128 g, 3,0 mmol) a reakční směs byla míchána další hodinu. Po této době byla reakční směs zakoncentrována a potom vložena do vody. Roztok byl extrahován dvakrát etherem. Vodná fáze byla potom okyselena a extrahována třikrát ethylacetátem. Organické frakce byly potom sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány. Produkt byl izolován chromatografií na koloně (95% EtOAc/hex, 0,05% HOAc) za poskytnutí produktu (1,66 g, 98 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H) 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (bs, 1H PPm).
Krok C
H;N
- 51 « ·· ·· · ·· • · · ·· · · • « · · · · • « · ···· 99
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
Nitrosloučenina byla rozpuštěna v přebytku methanolu (20 ml) a umístěna do atmosféry argonu. Bylo přidáno 5% paladium na uhlí (katalytické množství) a k baňce byl připojen balon s vodíkem. Tento krok byl opakován celkem třikrát. Reakční směs byla potom míchána v atmosféře vodíku přes noc. Potom byl balon odstraněn a roztok byl zfiltrován přes celit, a potom několikrát opláchnut methanolem. Filtrát byl zakoncentrován a sušen použitím rozvodu vakua za poskytnutí požadovaného anilinového produktu (1,33 g, 90 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H) 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm. Hmotnostní spektrum, vypočteno: 248, nalezeno: 249,1 (M+1)+.
Preparativní příklady 49 - 51 r-nh2
Krok A Krok B
H->N
Krok C
O
,R
Použitím třístupňového postupu popsaného v preparativním příkladu 48, ale s použitím karboxylové kyseliny a aminu uvedených v tabulce IV níže, byly získány následující produkty.
• · • · · 4 •44 •44 • 44 4
4 4
4
Tabulka IV
Prep. Pň Karboxylová kyselina Amin Produkt 1. % výtěž.
/fy 1 o, Ά— OCH, o, o X—OH
NO2 li
49 HO—Z O HCi-HI^A, γ ύ u 43%
fy/ ~no2 CIH-H-N O π
“ \_ XNH J \_
50 H°-A X - 36%
o MeO^O -;cX%
'NO- CIH-H?N 0 il
51 Ί 7,6%
ΗΟ-η( O MeO^O J ) HO^O
Preparativní příklad 52
Krok A Krok B
Krok C nh2
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (2,00 g, 10,9 mmol) byla spojena s 1,3-diisopropylkarbodiimidem (1,71 ml, 10,9 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinem (katalytické množství) v dichlormethanu (150 ml) a směs byla míchána několik minut. Byl přidán hydrochlorid 2,4,6-trimethoxybenzylaminu (0,664 g, 2,8 mmol) spolu s N,N-diisopropylethylaminem (1,88 ml, 10,8 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc. Potom byla reakční směs zakoncentrována a čištěna chromatografii na koloně (1/1 hexan/EtoAc) za poskytnutí produktu (1,62 g, 41 %).
-53.
·· ·· ··«· • · 9 φ ·
9 9 9 9
99· ·* ·· ·· 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,83 (m, 9H), 4,72 (d, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H) ppm. Hmotnostní spektrum, vypočteno: 362,11, nalezeno: 362,9 (M+1)+.
Krok B
2,4,6-trimethoxybenzylamid kyseliny 3-nitrosalicyiové (0,146 g, 0,4 mmol) z kroku A výše byl spojen s roztokem kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu (1 : 1,5 ml). Reakční směs byla míchána 45 min. Po uplynutí této doby ukázala TLC (30% E/H), že není přítomen výchozí materiál. Reakční směs byla zakoncentrována a sušena použitím rozvodu vakua. Materiál byl čištěn chromatografií na koloně (5% MeOH/CH2CI2) za poskytnutí produktu (0,06 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 12,26 (s, 1H) ppm.
Krok C
Nitrosloučenina (0,32 g, 1,6 mmol) z kroku B výše byla rozpuštěna v nadbytku methanolu (40 ml) a vložena do atmosféry argonu. Bylo přidáno 5% paladium na uhlí (katalytické množství) a k baňce byl připojen balon s vodíkem. Atmosféra v systému byla evakuována a nahrazena vodíkem. Tento krok byl opakován celkem třikrát. Reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku přes noc. Potom byl balon odstraněn a roztok byl zfiltrován přes celit, potom byl několikrát opláchnut methanolem. Filtrát byl zakoncentrován a sušen s použitím rozvodu vakua za poskytnutí požadovaného anilinového produktu (0,17 g, 70 %).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 6,63 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,07 (d, 1H) ppm.
• ·· ···· • · · · • · · · • · · « · • · · · · » ·· ·· · ·· • · · • · · • · · ♦ • · · ·♦·· ··
Preparativní příklad 53
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (2,00 g, 10,9 mmol) byla spojena s 1,3-diisopropylkarbodiimidem (1,71 ml, 10,9 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinem (katalytické množství) v dichlormethanu (150 mi). Byl přidán methanol a reakční směs byla míchána 2 h. Potom byla reakční směs zakoncentrována a čištěna chromatografií na koloně (3/1 H/E) za poskytnutí methylesteru (0,32 g, 15 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,92 (s, 3H), 7,11 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 11,46 (s, 1H) ppm.
Krok B
Nitrosíoučenina (0,32 g, 1,6 mmoí) byla rozpuštěna v nadbytku methanolu (40 ml) a vložena do atmosféry argonu. Bylo přidáno 5% paladium na uhlí (katalytické množství) a k baňce byl připojen balon s vodíkem. Atmosféra v systému byla evakuována a nahrazena vodíkem. Tento krok byl opakován třikrát. Reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku přes noc. Potom byl balon odstraněn a roztok byl zfiltrován přes celit, potom několikrát opláchnut methanolem. Filtrát byl zakoncentrován a sušen použitím rozvodu vakua za získání požadovaného anilinového produktu (0,18 g, 68 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,92 (bs, 3H), 6,70 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H) ppm. Hmotnostní spektrum: vypočteno 167, nalezeno 168,0 (M+1)+.
· · ··· ···« ···· ·· ··· >· ·· ·»
Preparativní příklad 54 o
Fenylendiamin (2,20 g, 20 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (20 ml) a ochlazen na 0 °C. Acetanhydrid (1,89 ml, 20 mmol) a dichlormethan (10 ml) byly smíchány a po kapkách přidány k roztoku v průběhu 15 min. Reakční směs byla míchána 1 h při 0 °C, potom ohřátá na laboratorní teplotu. Po 2 h bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl azeotropně destilován s toluenem a sušen ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny jako pevné látky (2,8 g, 93 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,15 (s, 3H), 4,80 - 5,05 (bs, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 9,20 (s, 1H) ppm.
Preparativní příklad 55
NH,
MeSO-.í
Fenylendiamin (5,0 g, 46 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml). Pomalu za míchání byl přidán roztok methansuifonylchloridu (3,6 ml, 46 mmol) v dichormethanu (50 ml). Po 16 h byla sraženina zfiltrována a odlita. Získaný roztok byl odpařen za poskytnutí výše uvedené sloučeniny jako pevné látky (5,5 g, 65 %).
Hmotnostní spektrum: vypočteno 186,0, nalezeno 186,9 (M+1)+
- 56 Preparativní příklad 56
Br-
Krok A
Krok B
Krok A
2-Nitrobenzylbromid (5,0 g, 0,0231 mol), THF (50 ml) a morfolin (6,05 g, 0,0694 mol) byly vloženy do uzavřené trubice. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byla přidána voda (400 ml) a směs byla extrahována DCM (3 x 80 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad Na2SO4, zakoncentrovány a čištěny chromatografií na koloně (25% EtOAc/hex) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (5,07 g, 99 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCl3) δ 2,5 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 3,9 (s,
2H), 7,5 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrosloučenina (4,57 g, 0,0206 mol) z kroku A byla rozpuštěna v methanolu (100 ml) a míchána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně (EtOAc/hex/Et3N 20/60/1) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (3,14 g, 79 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 2,5 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 5,4 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (m, 2H) ppm.
• · · ··· · · · · ···· ·· ··· ·· ·· ··
Preparativní příklad 57
Krok A
Krok B
Krok A
2-Nitrobenzylbromid (5,0 g, 0,0231 mol), THF (50 ml) a imidazol (4,72 g, 0,0694 mol) byly vloženy do uzavřené trubice. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za poskytnutí zbytku, který byl vložen do vody (400 ml) a extrahován EtOAc (3 x 80 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad Na2SO4, zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí požadované sloučeniny (4,07 g, 87 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrosloučenina (2,23 g, 0,0110 mol) z kroku A byla rozpuštěna v methanolu (50 ml) a míchána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován a čištěn chromatografii na koloně (DCM/MeOH/Et3N 20/2/1) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (1,77 g, 93 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H) ppm.
• · · · ·
• ·
Preparativní příklad 58
Krok A
2-Nitrofenol (4,32 g, 30 mmol) byl rozpuštěn v EtOH (40 ml) a potom přidán k roztoku hydrochloridu 2-(dimethylamino)ethylchloridu (5,56 g, 34 mmol) a KOH (3,5 g, 63,0 mmol) v BuOH (50 ml) a DMF (10 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla většina rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl vložen do vody (400 ml) a extrahován EtOAc (3 x 100 ml). Postupně byly spojené organické fáze promyty 5% NaOH (3 x 100 ml) a sušeny nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně (10% MeOH/DCM) za poskytnutí produktu (1,35 g, 21 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,48 (s, 6H), 2,93 (2,2H), 4,36 (t, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrosloučenina (1,35 g, 6,43 mmol) z kroku A byla rozpuštěna v MeOH (50 ml) a třepána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku při tlaku 10 psi (69 kPa) 3 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (980 mg, 85 %) po čištění chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1).
- 59 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,46 (s, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,60 (bs, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) ppm.
Preparativní příklad 59
Krok A
2-Nitrobenzylbromid (2,0 g, 9,3 mmol) byl rozpuštěn v DCM (50 ml). Po přidání dimethylaminu (2,ON v THF, 9,3 ml, 18,6 mmol), byla reakční směs míchána přes noc. Potom byla směs vložena do vody (200 ml) a extrahována DCM (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí čisté sloučeniny (540 mg, 32 %) po čištění chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,36 (s, 6H), 3,73 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrosloučenina (500 mg, 2,78 mmol) z kroku B byla rozpuštěna v MeOH (50 ml) a míchána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (400 mg, ~ 80 %) po čištění chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0. 1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,32 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 4,11 (bs, 2H), 6,42 (m, 2H), 6,85 (m, 2H) ppm.
- 60 ·• · * · · ·· ······ • · · ···· · · · ··* · · · ··· • · · · ······· • · · ··· ···· ···· ·· ··· ·· ·· ··
Preparativní příklad 60
Krok A
2-Nitrofenol (5,0 g, 36,0 mmol) byl vložen do vody (20 ml). Po přidání NaOH (1,44 g, 36,0 mmol) a dibromethylenu (27,0 g, 144,0 mmol) byla reakční směs vařena pod zpětným chladičem 40 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla směs vložena do vody (400 ml) a extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Postupně byly spojené organické fáze promyty 5% NaOH (3 x 100 ml) a sušeny nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně (75% EtOAc/pentan) za poskytnutí produktu (3,4 g, 38 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrobromid (1,7 g, 6,9 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml). Po přidání morfolinu (1,81 ml, 20,7 mmol) byla reakční směs vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla reakční směs vložena do vody (300 ml) a extrahována DCM (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně ·· ·· · ·· ···»·»
- .·j · ··· ·· · • · · ······· «··· ·· ··· ·· ·· 9· (CH2CI2/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1) za poskytnutí produktu (1,73 g, 99 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,74 (t, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,84 (t, 4H), 4,39 (t, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H) ppm.
Krok C
Nitrosloučenina (1,71 g, 6,78 mmol) z kroku B byla rozpuštěna v MeOH (50 ml) a míchána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí požadované sloučeniny (1,43 g, 95 %) po čištění chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,71 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (bs, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,94 (m, 2H) ppm.
Preparativní příklad 61
Krok A
Tato reakce se provádí podle kroku A preparativního příkladu
60.
• 4 4
4 4
- 6^- :
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrobromid z kroku A (1,7 g, 6,9 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml). Po přidání imidazolu (1,41 g, 20,7 mmol) byla reakční směs vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vložena do vody (300 ml) a extrahována CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a čištěn chromatografii na koloně (ΟΗ2ΟΙ2/ΜθΟΗ/ΝΗ4ΟΗ = 10/1/0,1) za poskytnutí produktu (1,25 g, 78 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,41 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (s+dd, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H)ppm.
Krok C
Nitrosloučenina (1,23 g, 5,28 mmol) z kroku B preparativního příkladu 61 byla rozpuštěna v MeOH (50 ml) a míchána s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku 3 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (1,01 g, 94 %) po čištění chromatografii na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,41 (bs, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,62 (d, 1H) ppm.
Preparativní příklad 62
Krok A
2,6-Dinitroanilin (10,0 g, 55,0 mmol) a dihydrát chloridu cínatého (111,0 g, 492,0 mmol) byly rozpuštěny v koncentrované HCI (170 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 5 h a potom ponechána ochladit na teplotu laboratoře. Po stání přes noc byla sraženina odfiltrována a potom rozpuštěna v 10% NaOH (50 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl extrahován EtOAc (10 x 80 ml). Rozpouštědlo ze spojených extraktů bylo odstraněno a získaný zbytek (2,5 g surové látky) byl použit v kroku B bez dalšího čištění.
Krok B
Surový materiál z kroku A byl rozpuštěn v 96% kyselině mravenčí (10 ml). Po 1 h zahřívání pod zpětným chladičem bylo rozpouštědlo odpařeno dosucha. Po přidání vody (10 ml) bylo pH kyselého roztoku upraveno na 7 s použitím koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Získaná sraženina byla oddělena, sušena a použita v příštím kroku bez dalšího čištění.
Krok C
Surový amid kyseliny mravenčí z kroku B byl rozpuštěn v 10% HCI (25 ml) a vařen pod zpětným chladičem 30 min. Po odstranění
- 64 rozpouštědla by, přidán 10% NaOH (6 ml). Po odpaření rozpouštědla byl získaný zbytek extrahován EtOH (4 x 50 ml). Roztok byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 5/1/0,1) za poskytnutí konečného produktu (1,23 g, 18 % ve 3 krocích).
1H NMR (300 MHz, ds-DMSO) δ 5,38 (bs, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,30 (bs, 1H) ppm.
Preparativní příklad 63
COOK ,oh Krok A cccOH
NKSoc
Krok B i
--> >
Krok C
Krok A
Kyselina 2,3-dihydroxybenzoová (15,0 g, 97,3 mmol) byla suspendována ve vodě (30 ml). Po přidání roztoku KOH (16,4 g, 292 mol) ve vodě (70 ml) byl přidán dijodmethan (8,1 ml, 100,2 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 100 °C 5 dnů nebo dokud nezmizely téměř všechny dijodsloučeniny. Zbytek dihalogenového výchozího materiálu byl odpařen společně s malým množstvím vody. Roztok byl okyselen koncentrovaným HCI za získání sraženiny. Surový acetal byl oddělen a jednou rekrystalizován z EtOH za získání krystalů (7,0 g, 43 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 6,21 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 13,07 (bs, 1H) ppm.
- 65.Krok Β
Rekrystalizovaný materiál (2,0 g, 12,0 mmol) z kroku A byl vařen pod zpětným chladičem 10 min ve směsi dioxanu (35 ml) a terc-butylalkoholu (10 min). Poté, co byla směs ponechána ochladit na teplotu laboratoře, byly najednou přidány difenylfosforylazid (2,6 ml, 12,0 mmol) a DIEA (1,81 ml, 13,0 mmol). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 8 h dioxan byl odstraněn za sníženého tlaku. Reakční směs byla vložena do vody (200 ml) a extrahována CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a na závěr čištěn chromatografií na koloně za poskytnutí produktu (2,28 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 6,21 (s, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,23 (s, 1H) ppm.
Krok C
Karbamát (2,28 g, 9,6 mmol) z kroku B byl suspendován v EtOH (50 ml). K suspenzi byl přidán 5N HCl (50 ml). Míchání přes noc poskytlo čirý roztok. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (200 ml). Roztok byl neutralizován KOH a potom extrahován EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zakoncentrovány a nakonec čištěny chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,2) za získání požadovaného produktu (1,05 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,48 (bs, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,79 (t, 1H) ppm.
-66’- ::
• · · · AAAA * A A · A
A A AAA
Preparativní příklad 64 nh2
nh2
BOC2O/K2CO3 í dioxan/voda
2-Aminobenzylamin (5,0 g, 41,0 mmol) byl rozpuštěn ve směsi dioxan/voda (vždy 30 ml). Po přidání Boc-anhydridu (8,94 g, 41,0 mmol) a uhličitanu draselného (8,5 g, 61,5 mmol) byla směs míchána přes noc. Roztok byl umístěn do vody (300 ml) a extrahován EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zakoncentrovány a nakonec čištěny chromatografii na koloně (25% EtOAc/pentan) za získání požadovaného produktu (7,28 g, 80 %).
Hmotnostní spektrum: vypočteno 222,1, nalezeno 223,0 (M+1)+.
Preparativní příklad 65
NO;
NH2 Krok A
NHo
Krok A
2,3-Diaminonitrofenol (4,0 g, 26,1 mmol) byl rozpuštěn v AcOH (200 ml). Po přidání dusitanu sodného (2,25 g, 32,7 mmol) byla reakční směs zahřívána na 60 °C 3 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl vložen do vody (200 mí) a extrahován EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zakoncentrovány a nakonec čištěny chromatografii na koloně (50% EtOAc/pentan) za získání požadovaného produktu (3,42 g, 80 %).
·· ··
1H NMR (300 MHz, (d, 1H) ppm.
6-DMSO) δ 7,78 (dd, • 9 9 9 9 ···· * · 9 · · · «
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 99
1H) 8,60 (d, 1H), 8,73
Krok B
Nitrotriazol (3,4 g, 20,9 mmol) z kroku A byl rozpuštěn v MeOH (50 ml) a míchán s 10% Pd/C v atmosféře plynného vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a důkladně promyta MeOH. Nakonec byl filtrát zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí požadované sloučeniny (2,38 g, 85 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 5,99 (bs, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H) ppm.
Preparativní příklad 66
3,4-Dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (1,30 g, 9,2 mmol) byl rozpuštěn v methanolu. K roztoku byl po kapkách přidán anilin (0,84 ml, 9,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod. Potom se vytvořila pevná látka, která byla identifikována jako požadovaný produkt. Pevná látka byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu (1,8 g, 96 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,39 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 10,75 (bs, 1H) ppm.
- 68 Preparativní příklady 67 - 83
Postupem popsaným v preparativním příkladu 66, ale s použitím alkoxyskvarátu a aminu nebo anilinu (R2-NH2) uvedených v tabulce V níže, byly získány následující produkty.
Tabulka V
Prep. př. Ri r2-nh2 anilinu z prep. př. Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1)+
67 Et yO-J í 1. 2. S5% 218.0
o xo
ch3
63 Et 5á -př. íj NH ,, —/0-7 — 1 1. 2. 95% 274;9
Ό xo
69 Et 55 h3c z0 J ''cý 0* NH H fíi Ί 1. 2. 50% 311,0
-A
ď %
- 69 ··· ·· • · · t · · • · · • · · ···· ··
Prep. př. Ri r2-nh2 anilinu z prep. př. Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1)+ -
N-NH H
tf \
70 Me 65 N X Hl ,N/O~~~ 1. 77% 2. 245/
XX í (yx)
Τ~θ H
71 Me 63 o X o A_X 1. 82°i 2. 248,1
Xú
O' Ό ’
\
Ny
/ %
72 Me 59 Ax H N ,0·— 1. 71% 2. 261,0
XT
o o
X u
73 Me 62 Ν 1 yy i X_O 1. 73% 2. 244,1
// \A
0' o
xnh2 CA H .N „0·^
\_/ -! n?°Á
74 Me i X χΆ l . Cú /0 2. 272,1
Cl í Cl o o
''''O X H
75 Me Af „NH, XT N .0-.- \__' í~ I 1. 78% 2. 248,1
w
oz xo
. H
i JXXXX ! Il H
64 A ,0·— '. 78%
To Me : ° A T TT 2. 332/
oz X
H /N 1. 87%
/γ T
77 Me x ! u Ko 2. 234,1
0 O
78 Me Ax X‘- 1. 85% 2. 232?2
γγ
c ΛΧ2—
Prep. př. R, R2-NH2 anilinu z prep. př. ···· ·· ··· ·· ·« Produkt -JL*__—-----, 1. % výtěž. 2. (M+1)+
79 Me u X 0 0 / í 1. 85% 2. 246/
80 Me H X X 0 0 1. 80% 2. 232/
81 Me 55 ?% -Ι H U Λ 0 o 1. 82% 2. 303,1
82 Me 5S O.. zi X 0 0 / 1 68X0 2. 291,2
83 Me 57 X i, i H Μ X. 0 0 1. 73% 2. 284,0
Preparativní příklad 84
NH?
Ph
0' Z.O
NH
NH;
1,2-Fenylendiamin (5,0 g, 0,0462 mol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (125 ml). Po kapkách byl přidán benzensulfonylchlorid (5,6 ml, 0,0439 mol) a reakční směs byla míchána 72 hod. Po uplynutí této doby ukázala TLC (5% MeOH/DCM), že reakce je u konce.
·· ·· · ·· ·· ···· ♦··· ·· · · « · · “ l £. - »«· ··· · · « ···· ·····» .
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 ·· ··· ·· ·· ··
Krok B
Ethanolická suspenze Raneyova niklu byla přidána k míchanému roztoku nitrosloučeniny (3,00 g, 0,018 mol) z kroku A v EtOAc/EtOH (10 ml/10 ml) v atmosféře argonu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc a potom zfiltrována přes celit. Filtrát byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně (25% EtOAc/hex) za poskytnutí požadované sloučeniny (1,65 g, 67 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 3,45 (s, 3H), 4,38 (bs, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,82 (t, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm. MS (MH+): 137,08, nalezeno 137,9.
Preparativní příklad 86
2-Aminofenol (1,26 g, 0,012 mol), hydroxid sodný (1,84 g, 0,046 mol) a tetrabutylamoniumbromid (0,19 g, 0,58 mmol) byly smíseny při teplotě laboratoře a míchány 10 min. Byl přidán 1-chíorbutan (1,2 ml, 0,012 mol) a směs byla zahřívána na 60 °C 8 hod. Směs byla ihned čištěna chromatografií na koloně (25% EtOAc/hex) za poskytnutí požadované sloučeniny (0,95 g, 50 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCi3) δ 1,08 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,23 (bs, 2H), 6,85 (m, 4H) ppm. MS (MH+): 165,12, nalezeno 166,1.
Preparativní příklad 87 ·· ·· · ·· 44 ····
-7?*-··· ···· ·· · l 'J ·«· ··· ··· *··· ······ · • · · · · · ····
4444 44 >·· 44 44 44
2-Aminofenol (5. O g, 0. 046mol), hydroxid sodný (7,33 g, 0,183mol) a tetrabutylamoniumbromid (0,74 g, 2,29 mmoi) byly smíseny pří teplotě laboratoře a míchány 10 min. Byl přidán 2-chlorpropan (4,2 ml, 0,046 mol) a směs byla zahřívána na 60 °C 8 hod. Směs byla čištěna přímo chromatografii na koloně (25% EtOAc/HEX) za poskytnutí požadované sloučeniny (0,92 g, 13 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 1,45 (d, 6H), 4,03 (bs, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,93 (m, 4H) ppm. MS (MH+): 151,10, nalezeno 152,1.
Preparativní příklad 89
Krok A
Krok A
2-Nitrobenzaldehyd (2,0 g, 0,0132 mol), 1,2-dichlorethan (100 ml) a 3-(dimethylamino)propylamin (1,83 ml, 0,0145 mol) byly míchány 1 h. Po přidání triacetoxyborohydridu sodného (4,20 g, 0,0198 mol) bya reakční směs míchána přes noc. Po přidání 1N NaOH (100 ml) byla provedena extrakce EtOAc (3 x 100 ml) a sušení nad síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a čištěn chromatografii na koloně (DCM/MeOH/EtsN 40/4/1) za poskytnutí požadované sloučeniny (1,62 g, 52 %).
-74;
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 1,58 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,28 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,15 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,00 (d, 1H) ppm. MS (MH+): 237,15, nalezeno 238,2.
Krok B
Nitrosloučenina (1,62 g, 0,0068 mol) z kroku A byla rozpuštěna v THF (50 ml) a vodě (50 ml). Byly přidány di-terc-butyldikarbonát (1,49 g, 0,0068 mol) a uhličitan sodný (1,44 g, 0,0136 mol) a reakční směs byla míchána přes noc. Po přidání vody (100 ml) byla provedena extrakce EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zakoncentrovány a čištěny chromatografií na koloně (DCM/MeOH/NH4OH 40/4/1) za poskytnutí požadované sloučeniny (1,38 g, 60 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 1,40 (d, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 3,32 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,15 (d, 1H). MS: 337,20, nalezeno 338,1.
Krok C
Nitrosloučenina z kroku B byla rozpuštěna v MeOH (25 ml) a míchána s katalytickým množstvím 5% Pd/C v atmosféře vodíku přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zakoncentrován a čištěn chromatografií na koloně (4% Et3N/EtOAc) za poskytnutí požadované sloučeniny (1,16 g, 92 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 1,53 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,20 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (m, 2H) ppm. MS (MH+): 307,23, nalezeno 308,1.
9«
C · ♦ ·
-/o- · ·
9 • 99
9999 99
Preparativní příklad 90
Krok A
Škvárová kyselina (1,14 g, 10 mmol) suspendovaná v thionylchloridu (8 ml) a N,N-dimethylformamídu (0,050 ml) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a promyt ledovou vodou. Etherová fáze byla sušena síranem sodným a odpařena za poskytnutí oleje. Tento olej byl uchován ve vakuu 1 h.
Krok B
Dichlorid z kroku A byl rozpuštěn v 1,2-dichlorbenzenu (5 ml) a smísen s 2-amino-5-nitrofenolem (1,54 g, 10 mmol). Po 10 min se vytvořila sraženina. Roztok byl míchán ještě 2 h. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta 1,2-dichlorbenzenem.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,29 (d, 1H), 7,87 (m, 2H) ppm. MS-: Vypočteno 268,0, nalezeno 267,0 (M-1)'.
Preparativní příklad 91
·· ····
- 76*-::
Dichlorid (1,13 g, 7,5 mmol) z preparativního příkladu 90, krok A byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a ochlazen na 0 °C. Anilin (0,697 ml, 7,5 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml), ochlazen na 0 °C a po kapkách přidáván k roztoku dichloridu v průpběhu 10 min. Směs byla ohřátá na laboratorní teplotu za míchání po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla převedena do acetonitrilu, zfiltrována a promyta dalším acetonitrilem. Látka byla izolována ve formě prášku (0,91 g, 59% výtěžek).
Hmotnostní spektrum: vypočteno 207,0, nalezeno 209,2 (M+2)+
Příklad 1
NH.
H
Produkt z preparativního příkladu 22 (93 mg), ethoxyskvarátová sloučenina z preparativního příkladu 30 (75 mg), triethylamin (0,12 ml) a absolutní ethanol (5 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn přeparativní chromatografii na desce (silikagel, 8% MeOH/CH2CI2 nasycený NH4OH) za poskytnutí produktu (51 mg, 34 %, MH+ = 437).
H
OH • · · * · · • · · • * · • · · • · · · ·· ··
Příklady 2 - 27
Postupem popsaným v příkladu 1 byly připraveny produkty uvedené v tabulce V! níže, s použitím aminové formy z uvedeného preparativního příkladu (nebo ukázaného komerčně dostupného anilinu), a ethoxyskvarátu z preparativního příkladu 30.
Tabulka VI
Příklad Amin z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. MH + 3. tepl.tání (°C)
2 3 cxaVCo 0 OH Η H 1. 39% 2. 378 3. 172,3
3 1 V/ fkM O 1,'H OH K H ^OH 1. 3038 2. 408 3. 180,8
4 4 r PΛΌ Q-ý bn Η ή XOH 1.2378 2. 408 3. 160,4
5 5 H 'o =« Η H 1.42% 2. 422 3. 172,3
6 6 Q J3-/C-O H° ÍÍ/OH N H 0 1.51% 2. 422 3. 203,1
7 7 Λ CVn^C-O H° ^-fóH Η ή 1.72% 2. 396 3. 180,6
-7Q ·· AA
-78·-·· ♦ ···· ·· • · « • Α I
A A « ··· AA ·· AAAA • A · • · A • · · • · · A
AA AA
Příklad Amin z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. MH + 3. tepl.tání (°C)
8 8 I 1.80% 2. 424 3. 180,2
9 q K0 μ η 1.78% 2. 382 3. 154,6
10 10 °W° h0 OH H 1. 1.21% 2. 382 3. 218,6
11 1 “i /%. V-V 1. 74% 2. 435 3. 186,3
12 20 Má b 0H H 1. 74% 2. 409 3. 163,6
13 21 Me °γ_^° Me _ H 1. 57% 2. 409 3. 176,8
14 OO vv 1.75% 2. 451 3. 164,4
15 25 1. 17% 2. 364 3. 292,7
16 OH “ “•'A^Xo OH Η H 1.43% 2.339
·· · · · · · <
» · · · « > · · t ·
Příklad Amin z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. MH + 3. tepl.tání (°C)
17 24 A ři h 1. 14% 2. 409 3. 175,2
18 12 -;XXXo OH Η H 1. 81% 2. 324 3. 290 - 300
19 13 WX-o OH Η H 1.83% 2. 338 3. >300
20 14 Me\ C\~^° Me OH H 1.82% 2. 352 3 >300
21 co2h OH H°2'y^c^-\0 OH ki H 1. 56% 2. 325 3. 298,7
22 15 0 X X οΛ^Ο,Ό OH Η H 1. 60% 2. 392 3. 270-280
23 2 0 X X rrXkX U h V% >-V7 OH Η H I 1.47% 2. 420 3. 255-260
24 16 0 X_X A r> Η \AJ OH Η H 1. 53% 2. 414 3. 275 - 280
25 17 OH Η H 1.62% 2. 406 3. 280 -290
on · ·· ·· · ·· · - OU “ ···· ···· ··· «•4 44 4 4444 4 ··· · · 4 4 4 ·· ····
Příklad Amin z prep. příkl. 44 4 4 4 ·4 Produkt .-í.% výtěž. : 2. MH+ 3. tepl.tání (°C)
26 18 ' OH Η H Ϊ. 77% 2. 400 3. 270-280
27 í% OH Ηλ-Κό OH Η Η 1.61% 2. 295 3.265-267
Příklad 28
Sloučenina z preparativního příkladu 31 (100 mg), 3-aminobenzonitril (78 mg), triethylamin (0,23 ml) a absolutní ethanol (10 ml) byly zahřívány při 80 °C přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, zředěna 1N NaOH (vod.) a promyta dichlormethanem. Vodná fáze byla okyselena (1M HCI), extrahována EtOAc, a organická fáze byla sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 5% MeOH/CH2CI2 nasycený NH4OH) za poskytnutí produktu (35 mg, 28 %, MH+ = 377, teplota tání = 135 - 140 °C).
- 81 • ·
Postupem popsaným pro příklad 28, s použitím aromatických aminů ukázaných níže namísto 3-aminobenzonitrilu, byly připraveny produkty uvedené v tabulce VII níže. V některých případech se produkt vysrážel z roztoku a mohl být izolován bez dalšího čištění.
Tabulka VII
Příklad Aromatický amin Produkt 1. % výtěž. 2. MH+ 3. tepl.tání (°C)
29 X?XG 1. 45 2. 353 3. 88-93
30 k^XAx</ o /dl i 0 OH Η P 0 1. 25 2. 424 3. 123-12S
31 ,.,OA H C< zO ~ \ jj Xa X ηΧο > s o OH Η H 1.40 2. 409 3. 225-230
34 .„V XX 0 OH Η H 1. 13 2. 353 3. 292,6
36 XrřA 1.75 2. 370 3. 125-130
37 ^''^F 1. 12 2. 135-139 3. 388
• · · · · · • · · • « · • · · · ·♦ ·«
Příklad 38
2-Aminopyridin se oxiduje známým způsobem (Farmaco 1993, 48, 857 - 869) za získání pyridyl-N-oxid, který reaguje se sloučeninou z preparativního příkladu 31 s použitím postupu popsaného v příkladu 28 za poskytnutí požadované sloučeniny.
Příklad 39
ó OH H
3-Aminopyridin se oxiduje známým postupem (Chem. Lett. 1998, 8, 829 - 830) Za získání pyridyl-N-oxid, který se váže se sloučeninou z preparativního příkladu 31, s použitím postupu popsaného v příkladu 28, za poskytnutí požadované sloučeniny.
Příklad 40
Krok A
Použitím postupu popsaného v preparativním příkladu 30, s použitím komerčně dostupného 3-aminopyrazinu namísto anilinu, se získá ethoxylovaný meziprodukt.
Krok B
Ethoxylovaný meziprodukt z kroku A výše se kondenzuje se sloučeninou z preparativního příkladu 19 postupem použitým v preparativním příkladu 1, za získání v názvu uvedené sloučeniny.
Příklady 41 - 43
OEt
- 84 • 99 9 9 9 99 9 • 9» 99 999 9 9
99 999 9999
9999 99 999 99 99 99
Postupem popsaným v příkladu 40, s použitím aromatických aminů ukázaných níže namísto 3-aminopyrazinu, je možno získat produkty uvedené v tabulce Vlil níže.
Tabulka Vlil
Příklad Amin z prep. příkl. Produkt
41 η2νΑ/ o OH Λ Λ
42 S-N \ i L Μ, λ /vVl £ N V 0 OH Η H
43 xs> H2ÍT N o OH Η P
Příklad 44
Ν,Ν-Dimethylamid z preparativního příkladu 33 (0,74 g,
4,1 mmol) a methylskvarátový derivát z preparativního příkladu 66 (0,84 g, 4,1 mmol) byly spojeny v methanolu a zahřívány k varu pod zpětným chladičem. Směs byla míchána 96 h. Potom LCMS ukázala přítomnost požadovaného produktu. Reakční směs byla
zakoncentrována a produkt byl izolován čištěním HPLC (102,6 mg, 7,31 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,95 (s, 6H), 6,94 (m, 2H), 7,09 (m, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H). LCMS: vypočteno: 351,12, nalezeno: 352,0 (M+1)+.
Příklady 45 - 82
Postupem popsaným v příkladu 44 byly připraveny produkty uvedené v tabulce IX níže, s použitím anilinu z uvedeného preparativního příkladu (nebo uvedeného komerčně dostupného anilinu) a alkoxyskvarátu z uvedeného preparativního příkladu. Reakce byla ukončena během 16 až 96 hodin v závislosti na anilinu, přičemž konec reakce byl zjišťován TLC.
- 86 Tabulka IX
Příklad Anilin a skvarát z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1)+
0, P
45 47 0 M o
& I í 1. 32%
65 /' \ 2. 394,0
0 Z .. Η H
OH
0
Οχ P
46
45 & X / N N\> d 1. 4,589
66 °\ r η i i OH H H 2. 429,6
N- tt
0 v 0
0 0
47 41 & 66 Λ ýx_// A' \--Axjy ι i ---- 1. 0,42% 2. 338,0
HN- / tt OH Η H
0
0 /°
48
52 /P X 1 í
& t tt 'N/~XN^X;2_J// l 1 1. 7,8
66 Á OH 2. 324,0
h2n- tt 0 Η H
0 0
0_//
49 44 // Π
& w '-N nAJ 1 1 1. 6,76%
65 2. 392,1
\ /N~\\ OH H H
o
0 P
50 W
cn uí o χ\
& l N 1 1 1. 10%
66 /X V OH 2. 364,1
VN “tt Η H
0
0 0
51 VA
53 v tt
& 66 \\ \ A \AA 1 1 1. 3,7% 2. 339,1
0- Η H
/ 0 OH
- 87 • ·
0 • · • · • 000
Příklad Anilin a skvarát z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. (M + 1) +
0 o
52 43 1 x N ŮŽ 1
& £ / V/-N 1. 0,33%
66 H 2. 352,1
HN- H
Vi OH 0
0 0
53 37 & O Cb' — ^n-AxJ/ } ---- 1. 5,7%
66 \ 4 rV 2.· 400,0
HN- H
i' OH
0
54 0 O
40 & V fX? =Z V N^V' 1 — 1. 11 %
66 ,_w ά 2. 428,0
v. OH
0
0 o
55 //
34 & 66 a > HN-Z V. H 1 H 1. 1,2% 2. 414,1
v. OH
Q
ox c o
56 Mz
35 V V-C)
& Λ K/ N 1. 5,1%
66 hn—ť; \ H u 2. 504,0
W OH 0
O 0
57 36 & TvT fl A_// Μ Π ~N 1. 6,7%
66 ;· L -N—\\ ' 2. 503,8
H H
W OH
0
o, O
58 /
42 —N -
& \ \ v / Wn \AJ 1. 3,6%
66 ! / Ύ i 2. 395,1
HN- Λ OH H H
0
- 88 • · · · • 4 • 4 4 · · • · 4 4 4 • 4 4 4 · · • · · 4 4 4 •44 44 44
Příklad Anilin a skvarát z prep. příkl. Produkt 1. 2. % výtěž. (M+1)+
0 z0
59 39 /Τ' A_/Z Ά Λ X~~N N-X. t 1
& 1 . 9,4%
66 2. 394,1
HM OH H H
0
o, P
60
38 /p X 1_I X íj
& 1. 0,40%
66 \ 1 1 X , Η H O L· . 420,1
HN —
OH
0 O
61 Λ 0 “f V & p XX-N ΝΧκ ) 1. 10%
66 / \ 1 1 o 420,0
X N \\ 0 Η H
LxNH, H0 \\ OH 0 0
62 x> \ W nz' x A n 1 1 1. 24%
0 2. 295,0
& HO- \\ Or Η H
66 0
0 0
63 V
33 X X\ Ll
& 75 \ Lx n7 1 1 1. 2. 53% 380,1
N- / X OH Η Η ζ
0
X P
64 33 & 79 \ \ N- / xi X \\ OH 0 M' '7 i hA 2. 16% 394,0
0 0
65 33 CK M xx
& \ z\ Xv // N N 1. 43%
80 / \ 2. 380,1
N— / í\ OH 0 h h y
• · • · · · · · · · · · « • · · · · · ·«· • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ·· ttl «· «· ·<
Příklad Anilin z prep a skvarát . příkl. Produkt 1. 2. % výtěž. (M + 1)+
°x P
66 33 C7 tí / /1
& \ W OH 0 'Ν N- l [ Op í 1' 44%
81 N- Η H I 2. 451,1
i
k/O
o P
67 o Q \ .N/ O- V ~N Ν' f i O
& _/ \ 1. 42%
82 \\ OH °\ 2. 439,1
0 Ί . % ,z
N \
0 o
68 V-á /
33 a 0% M 1. 450/0
\
7~ J \ i ; XC! 2. 420,0
N
/ Vi OH 0
C o
69 z^. K -
33 V \\ \\
& \ / 1 \ 6 1. 32%
73 ÍÁ OH H H ! 0 A i' i 2 481,0
Ν-Λ 1
η o^y-
0 0
70 /P~P ti
a \ 'Ά 20%
& / 1 i 1.
83 N / Ón Η H / A o 432,0
0 HA
N
0 O
71 óó O- hf
& \ NZ XN i i ÁJ 1. 30%
77 V OH 0 0 / 2. 382;0
N / Η H
• ·
- 90 • · • · · 4 • 4 ·«·« «· «· 4 • « · · «4 ··
Příklad Anilín a skvarát z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1)+
72 O 0 H
1 1
33 i / // i
& \ N Ν N yj ř 1. 15%
72 _í \ 1 i Η H / ! 2. 409,0
/ \\ OH
0
ÍN
/
0 0
73 33 \\ y yy i
& Z'/ ÁJ ! o 57%
73 \ CH 1 1 Η H zy i 2. ( 359,0
N—/ , W
í
1 0 I
O O
74 Λ /'
33 & 71 '/ \ y _! Ν' ~V ( 1 zz ΎΑ v 2. 25% 396,0
N—·*· i v ' 0 OH Η H 0.·°
N—n;-
75 u ií ] Ns_y yy I. 39%
& I i 2 306,0
70 0' Ό
O''''
76 h2n^X n-nh <( w u Ϊ
I 1 « 34%
yx & π c ri ií z~x - η 2· 350,1
70 0 i
77 I / t
58 P-NH , H ° •
& N > ι J. 1. 757a
70 i 1 ; r _X! * - i Ií L ! Z 393,1
.z—v zz i
0 0 1
78 63 n-nh Ν X H H P~\ Λ y
& Η ί 26%
70 X 1_1 H Z Z O <.. 350,1
0 O __
79 N-NK Ν i w H H Y°x
u N\ 1. 26%
& u Li I y 2- 336;1
70 O>? y ..
* · · · *· · · · · « ··» · · · » · ·
Příklad Anilin a skvarát z prep. příkl. -,--—<~a - Produkt Tr· 1. 2. % výtěž. (M+1)+
80 [
N-NH n'uA 0 oA H I 1. 23%
& A 2. 382,1
70
81 61 & 70 N-NH .. C< jy
I 1. o 60% 416,1
U ζ Ό I
0' O I
82 i N
59 N~Nr- H r
& í 1. 59%
70 u y j!. o <L. 353,1
0' o
Příklad 83
C:
Anilin 314 z preparativního přikladu 46 (52 mg, 0,25 mmol) a ethoxyskvarátový derivát z preparativního příkladu 67 (50 mg, 0,25 mmol) byly spojeny v ethanolu (2 ml) s diisopropylethylaminem (0,10 ml) a zahřívány k varu pod zpětným chladičem 16 h. Reakční směs byla zakoncentrována a produkt byl izolován čištěním HPLC (7,2 mg, 7,4%).
1H NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,04 (s, 6H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (t, 1 H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1 H), 9,70 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,60 (s, 1H) ppm. LCMS: vypočteno: 385,1, nalezeno: 386,0 (M+1)+.
- 92 • 444 44
Příklady 84 - 93
Použitím postupu popsaného pro příklad 83 byly připraveny produkty uvedené v tabulce X níže s použitím aminu z uvedeného preparativního příkladu (nebo komerčně dostupného uvedeného anilinu) a ethoxyskvarátu z uvedeného preparativního příkladu.
Tabulka X
Příklad Anilin a skvarát z prep. příkl. Produkt 1. 2. % výtěž. (M+1)+
0 o
84 33 <? O EJ
63 N-00 -Ν' N 1 f Η H A 1 O 22% 409,0
W OH ‘ 0 HN
r
0 P
85 33 & 0 H Ά XN0 í 1 0 1 . 14%
/ N ,0 2 445,0
69 N —~ΐ\ H H \\ OH h
' 0 V
0'' -
C 0
86 r ί // / z- ( 0 w l_l
i ~~N Ν' OJ 1 . 24%
75 HN-Λ J } 1 -ι Η H / 2. 458,0
W Ob C0
0
P P
87 00
& 57 0 \\ 00 o
Q0 /~N N' 1 1 Η H 1 2. . 33% 406,0
0
0OH
0 ___
88 Al V
V-/· NH2 0- M E 7
7-oh 0 N 00 Η H 1 2. 55% 323,0
& 0OH
67 0
- 93 - .··, ,··. .·». .·♦. ···; ··· · · » ··· ··«· ·«·«.. · • · · ··· ··*·
Příklad Anilin a skvarát z prep. príkl. Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1)+
89 \^Anh2 \ OH & 67 O O - Otf 1. 21% 2. 306,1
90 NC-fX fAVV \ OH & 75 Vf Nc-f% M o A/~n nA, j7 \ Η H / OH 1. 52% 2. 350,1
91 NC fv V^/ nh2 \ t OH & 67 NC O O vA-o \ 1 1 OH H H 1. 2,5% 2. 306,0
92 =0 & 67 vn ff n HN-V Η H \\ 0 1. 30% 2. 380,0
93 5 i 6 57 0 O _V °r°fx μ π ( Oa’' n νΆα> \ / i l HN—λ Η H v. O 1. 38% 2. 366,0
Příklad 94
Sloučenina z preparativního příkladu 90 (50 mg, 0,19 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (2 ml). Byl přidán anilin (0,017 ml,
- 94 0,19 mmol) a směs byla míchána 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do acetonitrilu. Požadovaný produkt (30 mg, 49% výtěžek), ve formě nerozpustného prášku byl oddělen filtrací.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,18 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,83 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 11,50 (s, 1H) ppm. Hmotnostní spektrum: vypočteno 325,0, nalezeno 326,1 (M+1)+.
Příklady 95 - 105
Postupem popsaným pro příklad 94 byly připraveny produkty uvedené v tabulce XI níže, s použitím anilinu z uvedeného preparativního příkladu (nebo uvedeného komerčně dostupného anilinu) a chloridu z uvedeného preparativního příkladu.
Tabulka XI
Příklad Anilin a chlorid Produkt 1. % výtěž.
z prep. příkl. 2. (M+1)
95 aa O 0
O\ /'
! b r A z λ i . 27%
O ’N N Ά 9 370,1
& OH H H i p
SO O-
96 HnN w O V I O // r
/ \ p l \ J 1 O ť 0/ .2,/0
& A N H Ν' I H Z 2. 354,1
90 OH
97 0 V O //
H2N AA' / A N I A c ) 1 . 20%
OH H H 2. 416,0
n
&
90
- 95 • 9 99 * · » 9 • 9 9 ♦ 9 9 • 9 9
9 9 9 9 • ·
• · · 9 99
Příklad Anilin a chlorid Produkt 1. % výtěž.
z prep. příkl. 2. (M+1)+
98 65 & 90 tt \ Ox z° ..X N N 1 1 Η H tt) 1 N HN '' π N ΐ. 5,0% 2. 367,1
OH
99 οξν·^ΧΧ^ tt OH X P tí. N N 1 1 ptt 1. 21% 2. 354,1
& Η H < J
90
O O 1
100 k2nAX° 0 & 90 o:N-ttttk \ Q'ri w N N 1 1 Η H 1 1 •O° ' tt 1. 6,8% 2. 370,1
o o
tttt
101 89 ’ ott \ X Ν' L H v / 1
& OH tt.o i 1. 31%
90 NBoc , tt 2. 540,0
] j v i i i
102 j o o
Z? ! & ! Q-,N~_/X ' %> \ \ tt N N ú H tt ! 1. 40%
90 i HN-tt ί 2. 366,1
I OH
104 H2N\tt( o /γ* HO í OH & O O !
i
\ /\ WWn n' Ό ! 1. 22%
ott \ I OH 1 H H ί 2. 324,9
91 OH í
» · · · 99 * 9
9
Příklad Anilin a chlorid z prep. příkl. Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1) +
105 O f //oh HO & 91 °v P 0 \\ // H0 \ H H OH 1. 10% 2. 325,0
106 A^y-NO, hn-AJ & 91 O, O W NyJ J, H 1. 21% 2. 310,2
Příklad 107
Boc-chráněná sloučenina z příkladu 101 (14,5 mg, 0,027 mol) byla míchána v TFA/DCM (5 ml/5 ml) 2 h. Jednoduché zakoncentrování poskytlo produkt (11,2 mg, 95 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,08 (t, 2H), 2,82 (s, 6H), 3,18 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,18 (1H), 9,80 (m, 1H), 10,43 (s, 1H), 11,62 (s, 1H) ppm. LCMS (MH+): 439,19, nalezeno 439,8.
Příklad 108
CHO O ’ O~nh: Krok A
\ > P
ci
Cl
Obecný postup pro přípravu pryskyřice
Reakce dvojího navázání na pryskyřici
Pryskyřice Argogei (NH2) (10 g, 160 u, 0,4 mmol/g) byla suspendována v dichlormethanu (100 ml) ve velké nádobě pro syntézu peptidů. Bis-(Fmoc)-lysin (7,09 g, 12 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,62 g, 12 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (100 ml) s N,N-dímethylformamidem (12 ml) a přidány do nádobky. Nádobka byla třepána 10 min. Do nádobky byl přidán 1,3-diisopropylkarbodiimid (3,76 ml, 24 mmol) za častého odvětrávání nádobky v průběhu prvních 15 min třepání. Směs byla třepána 16 h. Pryskyřice byla odfiltrována a třikrát promyta vždy dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Pryskyřice byla sušena ve vakuu.
Navázání propojovací skupiny odštěpitelné kyselinou
Výše popsaným způsobem připravená pryskyřice (0,9 g) byla vložena do malé nádobky pro syntézu peptidů s roztokem 20 % piperidinu v DMF. Směs byla třepána 2 h a potom zfiltrována. Pryskyřice byla odfiltrována a třikrát promyta vždy N,N-dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem. Pryskyřice byla suspendována v roztoku kyseliny 4-(4’-formyi-3’-methoxy)-fenoxymáselné (0,463 g, 2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,262 g, 2 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Směs byla třepána 10 min a potom byl přidán 1,3-diisopropylkarbodiimid za častého odvětrávání • · ··
- 98 » · · 9 · · * 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99 v průběhu prvních 15 min. Směs byla třepána 16 h. Pryskyřice byla odfiltrována a třikrát promyta vždy dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Pryskyřice byla sušena ve vakuu.
Krok A
Připravená pryskyřice (1 g) byla suspendována s triacetoxyborohydridem sodným (1,1 g, 5 mmol) a dichlorethanem (10 ml) v malé nádobce pro syntézu peptidů. Byl přidán o-anisidin (0,564 ml, 5 mmol) a směs byla třepána 16 h. Pryskyřice byla odfiltrována a postupně dvakrát promyta vždy methanolem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem.
Krok B
Skvarylchlorid (0,690 g, 4,6 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a přidán k pryskyřici z kroku A. Směs byla třepána přes noc a potom dvakrát postupně promyta vždy dichlormethanem, acetonitrilem a dichlormethanem.
Krok C
Pryskyřice z kroku B (0,25 g) byla suspendována s 2-amino-5-nitrofenolem (0,308 g, 2 mmol) a N,N-diisopropylethylaminem (0,35 ml, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Směs byla třepána 16 h. Pryskyřice byla odfiltrována a třikrát promyta vždy dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Pro odštěpení byla pryskyřice suspendována ve směsi 90% kyselina trifluoroctová/dichlormethan za míchání 6 h. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta acetonitrilem a vysypána do odpadu. Filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány za poskytnutí požadovaného čistého produktu (11,6 mg, 26% výtěžek).
- 99 ·· ···· 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,01 (s, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,38 (s, 1H) ppm. Hmotnostní spektrum: vypočteno 355,1, nalezeno 356,0 (M+1)+.
Preparativní příklady 109 - 120
Postupem popsaným pro příklad 108 byly připraveny produkty uvedené v tabulce Xll níže, s použitím komerčně dostupného anilinu z kroku A nebo aminu a anilinu z kroku C z uvedeného preparativního příkladu (nebo komerčně dostupného uvedeného anilinu). (Výtěžky pro přípravu v malém měřítku < 50 mg pryskyřice nebyly přesné a v tabulce se uvádějí symbolem „NA“.)
Tabulka Xll
Příklad Anilin nebo amin i krok A/ anilin krok C i Produkt 1. % vvtěž.
2. (M+1)+
109 HXyJ i HO i οχΧΧ j ΧΆΗ; , °\\ .//° °Xt X yX Xy tX-J OK H H HO Λ 2 PO/ . Ca. /0 342,0
OH ' i
110 XX !
HoN^^y O 0 Ή X
OH // γ i π 1. NA í
A i Xy > °XXi X OH i X xX rX'GX
h H H 0H OH 9 340,9 ; i i
OH
111 Π i
O O !
OH i n I H-N y^ i A. > .0 Xxn n \ I 1 ‘ y, ri H OH OH 2 1. NA 297,0
OH í . - — —T
- 100 ♦ · • · · · • ♦ · • · · » • · ·
9999 99
9 9 •9 9 9 • » · • · 9 9
9 9 • 99 99 ···· •9 9
9 9
9 9
9 9 · • · · 9
Příklad Anilin nebo amin krok A/ anilin krok C Produkt 1. % výtěž. 2. (M+1)+
112 0 0 I
LJ h2n í
OH A π yV H O íiÁ/ 1. NA 2. 310.9
) H
η,ν γ HO HO
OH
0 0
\\ //
113 OH h \ pí 1 i ír 1. NA
& 0< NH h H HO 2. 373,9
55 s z o
0 0
//
n 0-5 \ H 3 pp i
114 H2N r 1 í 1. NA i
OH & ο,/x HO 2. 435,9
84 cc°
115 Π 0 v J? 1 NA
κ2νΎ 0-^ /0 A UA n %-P 2. 354,9
oP \ H /
L-Zxx \ OH 0—
>
l OH
OH
116 0 0 t 0
Η.,Ν'Υ _// % -O 1. NA 2. 297,1
OH HO^^n
π H H HO
HO '^NH,
117 jrycN η2ν-Λ^/ Π 0 0 vp i Xí/ \ 1 í Γν™ X 1. NA 2. 306,1
'' , Η H
X / OH
OH
-101-
• · · • · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • · 9999 9 •
99 9 • · 9 9
• ♦
• • 9 • * 9 • · 9 ·
···· 99 999 99 ··
Přiklad Anilin nebo amin krok A/ Produkt 1. 2. % výtěž. (M + 1)+
anilin krok C
118 X% ox 0
H[JX X, i 1. NA
4/ \ / \ -O 2. 402,8
Br X ~ N N
cX \ Λ l H
'Χ/'ΝΗη L2 Jn H Br
OH
°%X\
I OH
OH
119 XX o 0
h2nQ HO-X X A π X 1. 2. NA 297?1
OH X N Ν' X
HOxTA XXnh2 H H HO
120 0 ΧΝ'^χ Br HO-X X X Ή 1 J? X 1 -O -t I . 2. NA 361,0 ’ I
HcXA H H b/
2 I
NA = nezjištěno
Příklad 123
Sloučenina z preparativního příkladu 26 se ponechá reagovat se sloučeninou z preparativního příkladu 30 s použitím postupu popsaného v příkladu 1 za získání uvedeného produktu.
Příklad 124
Sloučenina z preparativního příkladu 27 se ponechá reagovat se sloučeninou z preparativního příkladu 30 s použitím postupu popsaného v příkladu 1 za získání uvedeného produktu.
Příklad 125
Sloučenina z preparativního příkladu 28 krok B nebo preparativního příkladu 29 krok E se ponechá reagovat se sloučeninou z preparativního příkladu 30 s použitím postupu popsaného v příkladu 1 za získání uvedeného produktu.
Zastupuje:
- 103 ·· ·· A · A ······ • · · · A A · A A A · • · · A A A A A A
•AA AAA AAAA •AAA AA AAA AA AA AA &>0S ,&)<?£>

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I) (0 její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů;
    kde
    A znamená skupinu nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl;
    104 4444 «φ
    R2 je atom vodíku, OH, C(O)OH, SH, SO2NR7R8, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická kyselá funkční skupina;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, halogen, aikoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, SO(t)R7, yOR7
    N
    II
    C, s
    C(O)NR7OR8, R , kyano, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl;
    R5 a R6 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, halogen, alkyl, aikoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, C(O)NR7OR8, kyano, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina;
    R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryi, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný • · · · »· · · 9 · ·
    -105 - .·: :. :: :.: : ·.
    ··· ····«·· ·♦·· ·· ··· ·· ·· ·· heteroarylalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkylaryl, nebo
    R7, R8 a N ve skupině NR7R8 a NR7OR8 mohou společně tvořit 3 až 7-členný kruh, kde uvedený kruh může dále obsahovat 1 až 3 další heteroatomy na uvedeném kruhu jako atomy kruhu, a uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé, každá skupina bude nezávisle zvolena ze skupiny hydroxy, kyano, karboxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, COR7R8 nebo aminoalkyl;
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle atom vodíku, halogen, CF3, OCF3, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, OH, C(O)OR7, SH, SO(t)NR7R8, SO2R7, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7ORs, OR13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická kyselá funkční skupina;
    R13 je COR7;
    R15 je atom vodíku, OR13, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná arylalkylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná cykloalkylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina; a t je 1 nebo 2.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    A znamená skupinu
    - 106 - a
    R11 a R12 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle H, OH, halogen, kyano, CF3, CF3O, NR7R8, NR7C(O)NR7RS, C(O)NR7R8, CO2R7, OR7, SO(t)NR7R8, NR7SO(t)R8, COR7, a substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroarylalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyclylalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkoxy, alkylaminoCOOalkyl, aminoalkoxy, alkoxyaminoalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aminoalkyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů;
    kde
    R2 je atom vodíku, OH, NHC(O)R7 nebo NHSO2R7;
    R3 je SO2NR7R8, C(O)NR7R8, SO2R7, NO2 nebo kyano;
    R4 je atom vodíku, NO2, CF3 nebo kyano;
    R5 je atom vodíku, halogen, NO2, kyano nebo CF3; a R6 je atom vodíku nebo CF3.
    - 108 ΦΦ φφφφ ·· φφ · ·· • · · φ · φ φ · ·· φ • · · φφφ · · · ···· φφφφφφ φ • · φ ······· φφφφ φφ φφφ Φ· φφ ··
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    A je
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    R2 je atom vodíku, OH, NHC(O)R5 * 7 nebo NHSO2R7;
    • ·
    R3 je SO2NR7R8, C(O)NR7R8, SO2R7, N02 nebo kyano; R4 je atom vodíku, NO2, CF3 nebo kyano;
    R5 je atom vodíku, halogen, kyano, NO2 nebo CF3; a R6 je atom vodíku nebo CF3.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    R2 je atom vodíku, OH, NHC(O)R7 nebo NHSO2R7;
    R3 je SO2NR7R8, C(O)NR7Rs, SO2R7, NO2 nebo kyano;
    R4 je atom vodíku, NO2, CF3 nebo kyano;
    R5 je atom vodíku, halogen nebo CF3; a R6 je atom vodíku nebo CF3.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    R2 je OH nebo NHSO2R7;
    R3 je C(O)NR7R8, NO2 nebo kyano;
    R4 je atom vodíku, NO2 nebo kyano;
    R5 je atom vodíku, Cl nebo CF3; a R6 je atom vodíku nebo CF3.
    • · · ·
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    R2 je OH;
    R3 je C(O)NR7R8;
    R4 je atom vodíku;
    R5 je atom vodíku, Cl nebo CF3; a R6 je atom vodíku.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 5, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    R2 je OH nebo NHSO2R7;
    R3 je C(O)NR7R8, NO2 nebo kyano;
    R4 je atom vodíku, NO2 nebo kyano;
    R5 je atom vodíku, Cl nebo CF3; a R6 je atom vodíku nebo CF3.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 6, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    R2 je OH nebo NHSO2R7;
    R3 je C(O)NR7R8, NO2 nebo kyano;
    R4 je atom vodíku, NO2 nebo kyano;
    R5 je atom vodíku, Cl nebo CF3; a R6 je atom vodíku nebo CF3.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů;
    kde
    R2 je OH;
    R3 je C(O)NR7R8;
    R4 je atom vodíku;
    R5 je atom vodíku, Cl nebo CF3: a R6 je atom vodíku.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů;
    kde
    R2 je OH;
    R3 je C(O)NR7R8;
    R4 je atom vodíku;
    R5 je atom vodíku, Cl nebo CF3; a R6 je atom vodíku.
    -112- .·· • · · ·
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    kde
    A a B jsou jak ukázáno v následující tabulce
    Příkl. A 8 \ A Y 4 20 I i FL z 1) I / 0 OH ’ O \ 36 /.A zN 11 i ~ 0 OH ' F 1 1 \ 1 37 LL, |j í NL z i! i o OH > i 45 0 O jQl í O OH /A n fHi 49 /V rr 0 OH 50 a. iil“ O OH
    -113• ·
    -114-
    Příkl. Δ Β í í u \ Γ i 96 ! | ; if T -Γ j CH, ' ° I 0 OH ' i
    0 OH
    O OH
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13 vzcrce
    - 115 - solvát nebo její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 13 vzorce
    N /
    O OH H
    N tú
    H její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 13 vzorce její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůí, isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru.
    solvát nebo
  17. 17. Sloučenina podle nároku 13 vzorce její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru.
    116 A A AA AAAA
    A · · · · • A A · · ♦ A · · · ·
    A A AAA·
    AA AAAA
  18. 18. Sloučenina podle nároku 13 vzorce o, o
    N—(
    O její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 13 vzorce její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 13 vzorce její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů.
    ·· ··
    Α Λ-, ···· »
    -117- ·· · 1 I < · · · · • · · ···· ·· ·
  21. 21. Sloučenina podle nároku 13 vzorce její prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru.
  22. 22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo isomer uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  23. 23. Způsob léčení onemocnění podmíněného chemokiny, kde chemokin se váže na receptor CXCR2 a/nebo CXCR1 u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo isomerů uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru pacientovi v případě potřeby.
  24. 24. Způsob léčení onemocnění podmíněného chemokiny, kde chemokin se váže na receptor CXC u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo isomerů uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru pacientovi v případě potřeby.
    ·· ··
    -118 - .:··
  25. 25. Způsob podle nároku 23, kde onemocnění podmíněné chemokiny je zvoleno ze skupiny lupénka, atopická dermatitida, astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, artritida, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mrtvice, srdeční a ledvinové reperfuzní poškození, glomerulonefritida nebo trombóza, Alzheimerova choroba, reakce hostitele na štěp, odmítání štěpů z jiného druhu, malárie, akutní syndrom dechové nedostatečnosti, hypersenzitivitní reakce opožděného typu, ateroskleróza a mozková a srdeční ischemie.
  26. 26. Způsob léčení rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo isomerů uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzorů pacientovi v případě potřeby.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, který dále zahrnuje podávání alespoň jednoho protirakovinného prostředku a/nebo radiační terapie pacientovi.
  28. 28. Způsob podle nároku 27, kde protirakovinný prostředek je zvolený ze skupiny zahrnující alkylační činidla, antimetabolity, přírodní produkty a jejich deriváty, hormony, antihormony, antiangiogenní prostředky, steroidy a syntetická léčiva.
    ·· ····
  29. 29. Způsob inhibice angiogeneze, který zahrnuje podávání antiangiogenně účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo isomerů uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru pacientovi v případě potřeby.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, který dále zahrnuje podávání alespoň jednoho známého antiangiogenního prostředku pacientovi.
  31. 31. Způsob podle nároku 30, kde známý antiangiogenní prostředek je zvolen ze skupiny Marimastat, AG3340, Col-3, Neovastat, BMS-275291, Thalidomid, Squalamin, Endostatin, SU-5416, SU6668, Interferon-alfa, protilátka Anti-VEGF, EMD121974, CAI, lnterleukin-12, IM862, faktor-4 krevních destiček, Vitaxin,
    Angiostatin, Suramin, TNP-470, PTK-787, ZD-6474, ZD-101, Bay 129566, CGS27023A, taxoter a Taxol.
  32. 32. Způsob léčení onemocnění zvoleného ze skupiny zánět dásní, respirační viry, herpetické viry, hepatické viry, HIV, virus asociovaný s Kaposiho sarkomem a ateroskleróza, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo isomerů uvedené sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru pacientovi v případě potřeby.
  33. 33. Způsob podle nároku 23, kde onemocnění podmíněné chemokiny je angiogenní oční onemocnění.
    - 120 4··· ·4
  34. 34. Způsob podle nároku 33, kde angiogenní oční onemocnění je zvoleno ze skupiny očního zánětu, retinopatie nedonošených, diabetické retinopatie, makulární degenerace, zvláště exsudativní, a neovaskularizace rohovky.
  35. 35. Způsob podle nároku 26, kde typ rakovinného tumoru je melanom, žaludeční karcinom nebo plicní karcinom jiných než malých buněk.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, který dále zahrnuje podávání alespoň jednoho protirakovinného prostředku a/nebo radiační terapie pacientovi.
  37. 37. Způsob podle nároku 36, kde protirakovinný prostředek je zvolený ze skupiny zahrnující alkylační činidla, antimetabolity, přírodní produkty a jejich deriváty, hormony, antihormony, antiangiogenní prostředky, steroidy a syntetická léčiva.
  38. 38. Způsob podle nároku 37, kde antiangiogenní prostředek je zvolen ze skupiny Marimastat, AG3340, Col-3, Neovastat, BMS275291, Thalidomid, Squalamin, Endostatin, SU-5416, SU-6668, Interferon-alfa, protilátka Anti-VEGF, EMD121974, CAI, lnterleukin-12, IM862, faktor-4 krevních destiček, Vitaxin,
    Angiostatin, Suramin, TNP-470, PTK-787, ZD-6474, ZD-101, Bay 129566, CGS27023A, taxoter a Taxol.
    Zastupuje:
CZ20032098A 2001-02-02 2002-02-01 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony a farmaceutický prostředek CZ20032098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26595101P 2001-02-02 2001-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032098A3 true CZ20032098A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=23012553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032098A CZ20032098A3 (cs) 2001-02-02 2002-02-01 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony a farmaceutický prostředek

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030097004A1 (cs)
EP (1) EP1355875A1 (cs)
JP (1) JP2004529911A (cs)
KR (1) KR20030090629A (cs)
CN (1) CN1575273A (cs)
AU (1) AU2002303084B2 (cs)
BR (1) BR0206968A (cs)
CA (1) CA2436351A1 (cs)
CZ (1) CZ20032098A3 (cs)
EC (1) ECSP034712A (cs)
HU (1) HUP0304047A2 (cs)
IL (1) IL156793A0 (cs)
MX (1) MXPA03006950A (cs)
NO (1) NO20033424L (cs)
NZ (1) NZ527947A (cs)
PL (1) PL367534A1 (cs)
RU (1) RU2003126913A (cs)
SK (1) SK9782003A3 (cs)
WO (1) WO2002076926A1 (cs)
ZA (1) ZA200305881B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037916B2 (en) * 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7475478B2 (en) 2001-06-29 2009-01-13 Kva, Inc. Method for manufacturing automotive structural members
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
CA2479126C (en) 2002-03-18 2011-11-15 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
CA2490541A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 The Regents Of The University Of Michigan Copper lowering treatment of inflammatory and fibrotic diseases
TW200406198A (en) 2002-06-06 2004-05-01 Inst Med Molecular Design Inc O-substituted hydroxyaryl derivatives
WO2004002485A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Novartis Ag Combination comprising a vasculostatic compound and an alkylating agent for the treatmemt of a tumor
CN1720240B (zh) 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
AR041834A1 (es) * 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
AU2003287381B2 (en) * 2002-10-31 2008-03-06 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degenration
WO2004069829A1 (en) * 2003-01-10 2004-08-19 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. (2s)-2-((pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpentanoic acid aminoethylamid derivatives as il-8 receptor modulators for the treatment of atherosclerosis and rheumatoid arthritis
CN100448860C (zh) * 2003-04-18 2009-01-07 先灵公司 合成2－羟基－n,n－二甲基－3－[[2－[[1(r)－(5－甲基－2－呋喃基)丙基]氨基]－3,4－二氧代－1－环丁烯－1－基]氨基]苯甲酰胺
RU2006104697A (ru) * 2003-07-16 2006-06-27 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. (Jp) Лекарственное средство для лечения пигментации кожи
ES2308299T3 (es) * 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
CA2550540A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
AU2005245399A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Schering Corporation CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EP1674457B1 (en) * 2004-12-23 2009-06-03 GPC Biotech AG Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
DE102005001053A1 (de) * 2005-01-07 2006-07-20 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
NZ561029A (en) * 2005-03-14 2011-03-31 High Point Pharmaceuticals Llc Benzazole dervatives, compositions, and method of use as beta-secretase inhibitors
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CN101253165A (zh) 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
CA2613428A1 (en) 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
DE102005035741A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-08 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
DE102005035742A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
CA2636007A1 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
BRPI0710232B8 (pt) * 2006-04-21 2021-05-25 Glaxosmithkline Llc composto antagonista do receptor de il-8, composição farmacêutica que compreende o dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma doença mediada por quimiocina
CN101495113A (zh) * 2006-04-21 2009-07-29 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il-8受体拮抗剂
US7956185B2 (en) * 2006-05-26 2011-06-07 Abbott Laboratories Cyclobut-3-ene-1,2,-dione inhibitors of polo-like kinases
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
TW200817006A (en) * 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
WO2010131147A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
AU2010299816C1 (en) 2009-09-28 2018-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
MX2012013197A (es) 2010-05-12 2013-04-03 Abbvie Inc Inhibidores de indazol de cinasa.
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
CA3045296A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10980739B2 (en) 2016-12-14 2021-04-20 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
AU2018318075B2 (en) * 2017-08-14 2023-04-13 Allergan, Inc. 3,4-disubstituted 3-cyclobutene-1,2-diones and use thereof
WO2019136370A2 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of ccr6 or cxcr2
CN108660203A (zh) * 2018-05-18 2018-10-16 大连医科大学附属第医院 Cxcr2基因在心脏相关疾病中的用途
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
CN112851635B (zh) * 2019-11-28 2022-09-16 中国医学科学院药物研究所 环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
EP4309722A3 (en) 2019-12-13 2024-08-07 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1531943A (fr) * 1966-07-28 1968-07-05 Huels Chemische Werke Ag Procédé pour stabiliser des poly-acétals macromoléculaires
DE2638855C3 (de) * 1976-08-28 1980-04-24 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Verwendung von Quadratsäureamiden als Stabilisierungsmittel für geformte oder nicht geformte Kunststoffe
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5849403A (en) * 1995-09-13 1998-12-15 Kabushiki Kaisha Toshiba Organic thin film device
US6150042A (en) * 1996-12-09 2000-11-21 Toyo Ink Manufacturing Co., Ltd. Material for organoelectro-luminescence device and use thereof
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6303238B1 (en) * 1997-12-01 2001-10-16 The Trustees Of Princeton University OLEDs doped with phosphorescent compounds
JP2998737B2 (ja) * 1998-03-13 2000-01-11 日本電気株式会社 周辺機器用電源制御装置
US6541129B1 (en) * 1998-09-09 2003-04-01 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescence device and phenylenediamine derivative
DE69903053T2 (de) * 1998-10-02 2003-05-22 Neurosearch A/S, Ballerup Diaminocyclobuten-3,4-dionderivate, deren herstellung und deren verwendung
EE200100317A (et) * 1998-12-16 2002-08-15 Bayer Aktiengesellschaft Uued bifenüül- ja bifenüülanaloogsed ühendid kui integriini antagonistid
JP3924648B2 (ja) * 1999-11-02 2007-06-06 ソニー株式会社 有機電界発光素子
EP1173049B1 (en) * 2000-02-02 2015-05-27 Mitsubishi Chemical Corporation Organic electroluminescent element
AR033803A1 (es) * 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
KR20010104215A (ko) * 2000-05-12 2001-11-24 야마자끼 순페이 발광장치 제작방법
HUP0302382A3 (en) * 2000-05-30 2004-09-28 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
TW545080B (en) * 2000-12-28 2003-08-01 Semiconductor Energy Lab Light emitting device and method of manufacturing the same
SG138467A1 (en) * 2000-12-28 2008-01-28 Semiconductor Energy Lab Luminescent device
ES2318003T3 (es) * 2001-01-16 2009-05-01 Smithkline Beecham Corporation Antagonistas de los receptores il-8'.
TW518909B (en) * 2001-01-17 2003-01-21 Semiconductor Energy Lab Luminescent device and method of manufacturing same
TW519770B (en) * 2001-01-18 2003-02-01 Semiconductor Energy Lab Light emitting device and manufacturing method thereof
US6765348B2 (en) * 2001-01-26 2004-07-20 Xerox Corporation Electroluminescent devices containing thermal protective layers
SG118110A1 (en) * 2001-02-01 2006-01-27 Semiconductor Energy Lab Organic light emitting element and display device using the element
US20030010288A1 (en) * 2001-02-08 2003-01-16 Shunpei Yamazaki Film formation apparatus and film formation method
TWI225312B (en) * 2001-02-08 2004-12-11 Semiconductor Energy Lab Light emitting device
TW550672B (en) * 2001-02-21 2003-09-01 Semiconductor Energy Lab Method and apparatus for film deposition
SG118118A1 (en) * 2001-02-22 2006-01-27 Semiconductor Energy Lab Organic light emitting device and display using the same

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03006950A (es) 2003-11-18
JP2004529911A (ja) 2004-09-30
SK9782003A3 (en) 2004-01-08
US20030097004A1 (en) 2003-05-22
NZ527947A (en) 2005-10-28
AU2002303084B2 (en) 2006-05-25
NO20033424L (no) 2003-09-30
BR0206968A (pt) 2004-03-09
NO20033424D0 (no) 2003-07-31
RU2003126913A (ru) 2005-03-10
EP1355875A1 (en) 2003-10-29
HUP0304047A2 (hu) 2004-04-28
KR20030090629A (ko) 2003-11-28
PL367534A1 (en) 2005-02-21
ZA200305881B (en) 2005-01-26
CN1575273A (zh) 2005-02-02
ECSP034712A (es) 2003-09-24
WO2002076926A1 (en) 2002-10-03
IL156793A0 (en) 2004-02-08
CA2436351A1 (en) 2002-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032098A3 (cs) 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony a farmaceutický prostředek
US20030204085A1 (en) 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
AU2002303084A1 (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2 -diones as CXC chemokine receptor antagonists
US6903131B2 (en) 3,4-di-substituted maleimide compounds as CXC chemokine receptor antagonists
JP5294418B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての３，４−ジ−置換シクロブテン−１，２−ジオン
US9174969B2 (en) Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
US7132445B2 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US6878709B2 (en) 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US7060718B2 (en) Arylsulfonanilide ureas
MX2007011500A (es) Compuestos pirimidina y metodos de uso.
TW200528450A (en) Thiadiazoles as cxc-and cc-chemokine receptor ligands
US7125997B2 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
WO2010020663A1 (en) New (poly)aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents
US20180057465A1 (en) Inhibitors of Necroptosis
CN101365461A (zh) 舒林酸（sulindac）衍生物、其用途和其制备
WO2022000071A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors (mmpis)