MX2008013208A - Derivados de aminometilpiridina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de aminometilpiridina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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MX2008013208A
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Murielle Rinaldi-Carmona
Christian Congy
Lionel Barre
Philippe Pointeau
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Sanofi Aventis
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Abstract

La presente invención tiene por objeto los compuestos correspondientes a la fórmula: (I) en la que Z representa un grupo Z representa un grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 u OCON(R3)R5; X representa un grupo -CO-, -SO2-, -CON(R6)- o -CSN(R6)-; R1 y R2 representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C7) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado o insaturado, R3 y R6 representan un átomo de hidrógeno en grupo alquilo (C1-C4); -R4 representa: un grupo alquilo (C3-C10)/un radical carbocíclico; un radical heterocíclico; un indolilo; un tetrahidronaftalenilo; un fenilciclopropilo; R5 representa un fenilo; A1 y Ar2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustituido; n representa 0, 1 o 2; Alk representa un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), ciano; en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato.

Description

DERIVA DOS DE AMINOMETI LPI RiDINA. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a derivados de aminometilpiridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. La solicitud de patente internacional WO 03/082191 describe derivados de piridina de fórmula: en la que los sustituyentes a R7 tienen diferentes valores. La patente US 5 916 905 describe derivados de piridina de fórmula: en la que R3 y R pueden representar un grupo arilo y R2 puede representar un grupo alquilcarbonilaminoalquilo. La solicitud de patente WO 2002/055502 describe compuestos de fórmula: solicitud de patente WO 2006/1 13 704 describe compuestos de fórmula: en la que B puede representar un átomo de nitrógeno, A y C representan átomos de carbono. La solicitud de patente WO 2004/1 1 1 034 describe derivados de pirazi na de fórmula: Estos compuestos se descri ben como moduladores de receptores OB^ La solicitud de patente WO 2006/042 955 describe derivados de pi ridina antagonistas de los receptores CB1 a los cannabinoides, de fórmula: Se han encontrado nuevos derivados de aminometilpiridina que poseen propiedades antagonistas de los receptores CBi de los cannabinoides localizados a nivel central y/o periférico. La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula: en la que: Z representa un grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 u OCON(R3)R5; X representa un grupo -CO-, -S02-, -CON(R6)- o -CSN(R6)-; Ri y R2 representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C7) o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado o insaturado, de 3 a 8 enlaces que puede contener uno o varios otros heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C4); R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R4 representa: . un grupo alquilo (C3-C10) no sustituido o sustituido con un grupo CF3; . un radical carbocíclico no aromático en (C3-C12), no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (d-C ), ciano; . un radical heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (Ci-C4), ciano, nitro o por un grupo oxo; . un indolilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o por un grupo alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (Ci-C ), ciano, nitro; . un tetrahidronaftalenilo; un naftalenilo; . un benzotiofenilo o un benzofurilo; . un fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C ), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (Ci-C ), alquiltio (Ci-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (Ci-C4), fenilo, un grupo S(0)„Alk, OS(0)nAlk o NR7R8¡ . un benzodioxilo; . un fenoximetileno, un 1-fenoxietileno, estando los grupos fenilo no sustituido o sustituidos una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)„Alk, OS(0)nAlk o NR7Re; los grupos metileno o estando el etileno no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4) o por un cicloalquilo (C3-C7); . un grupo fenilciclopropilo, estando el grupo fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (Ci-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C-\-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; un alquileno (C1-C2) sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: (i) un radical carbocíclico no aromático en C3-C12, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (d-C4); (ii) un fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcanoilo (Ci-C4), ciano, nitro, fenilo, un grupo S(0)„Alk, OS(0)nAlk o NR7R8; (iii) un radical heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C -C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . además cuando X representa un grupo -CON(R6)- o -CSN(R6)-, R4 puede representar un grupo alcanoílo (C1-C6) o un grupo benzoílo o bencilcarbonilo, estando el grupo fenilo de dichos grupos no sustituido o sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C ), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (Ci-C ), alquiltio (Ci-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoílo (Ci-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)„Alk o NR7R8; R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alcoxi (Ci-C4), alquiltio (Ci-C ), trifluorometiltio, un grupo S(0)„Alk, OS(0)„Alk o NR7R8¡ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C ); o R4 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico de 3 a 8 átomos, que contienen o no un segundo heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, no sustituido o sustituido o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alcanoílo (C1-C4); un grupo NR7R8 o CONR7R8; un grupo fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (?!-?4) o trifluorometilo, alquiltio (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio o un grupo OS(0)nAlk, S(0)„Alk o NR7R8 ; R7 y Re representan cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (d-C4) o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical heterocíclico saturado de 4 a 8 átomo que puede contener otro heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre; - AR1 y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), alquiltio (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, ciano, nitro o un grupo S(0)„Alk, OS(0)nAlk o NR7R8; - n representa 0, 1 o 2; Alk representa un grupo alquilo(Ci-C7)¡ en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato. La presente invención se refiere muy específicamente a los compuestos de fórmula (I) en la que: Z representa un grupo N( R3)X R4, N( R3)COOR5 o OCON( R3) Rs; X representa un grupo -CO-, -S02-, -CO N( R6)- o - CS N( R6)-; - R, y R2 representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C 7) o R1 y R2 j unto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado o insaturado, de 3 a 8 enlaces que puede contener uno o varios otros heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C4) ; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ; - R4 representa: . un grupo alquilo (C3-Cio) no sustituido o sustituido con un grupo CF3; . un radical carbocíclico no aromático en (C3-Ci2) , no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un grupo alquilo (C1 -C4 ) , hidroxilo, alcoxi (C1 -C4) , alquiltio (C1 -C4) , ciano; . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos oxi genado , sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1 - C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . un indolilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o por un grupo alquilo (d-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . un tetrahidronaftalenilo -1 o -2; un naftalenilo -1 o -2; . un benzotiofenilo o un benzofurilo; . un fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (Ci-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; . un benzodioxilo; . un fenoximetileno, un 1-fenoxietileno, estando los grupos fenilo no sustituido o sustituidos una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)„Alk, OS(0)nAlk o NR7R8; los grupos metileno o estando el etileno no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4) o por un cicloalquilo (C3-C7); . un grupo fenilciclopropilo, estando el grupo fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C ), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; un alquileno (C1-C2) sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: (i) un radical carbocíclico no aromático en C3-C12, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo(Ci-C4); (ii) un fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcanoilo (C1-C4), ciano, nitro, fenilo, un grupo S(0)„Alk, OS(0)„Alk o NR7R8; (iii) un radical heterociclico de 4 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . además cuando X representa un grupo -CON(R6)- o -CSN(R6)-, R4 puede representar un grupo alcanoilo (d-C6) o un grupo benzoílo o bencilcarbonilo, estando el grupo fenilo de dichos grupos no sustituido o sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoílo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk¡ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); o R4 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, que contiene o no un segundo heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alcanoílo (C1-C4); un grupo NR7R8 o CONR7R8; un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C!-C4) o trifluorometilo, alquiltio (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio o un grupo OS(0)nAlk, S(0)nAlk; R7 y R8 representan cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical heterocíclico saturado de 4 a 8 átomo que puede contener otro heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre; ARi y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, ciano, nitro o un grupo S(0)nAlk o OS(0)„Alk; n representa 0, 1 o 2; - Alk representa un grupo alquilo (C1-C4); en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidratos o dé solvatos. Entre los compuestos de fórmula (I), objeto de la invención, se distinguen: - los compuestos de fórmula (IA) en la que Z representa un grupo -N(R3)COR4 y Ri a R4, ARi y AR2 son tal como se definen por (I); los compuestos de fórmula (IB) en la que Z representa un grupo -N(R3)S02R4 y Ri a R4, ARi y AR2 son tal como se definen por (I); los compuestos de fórmula (IC) en la que Z representa un grupo N(R3)CON(R6)R4 y Ri a R4, R^ y AR2 son tal como se definen por (I); - los compuestos de fórmula (ID) en la que Z representa un grupo N(R3)CSN(R6)R4 y Ri a R4, ARt y AR2 son tal como se definen por (I); los compuestos de fórmula (IE) en la que Z representa un grupo N(R3)COOR5 y Ri a R4, ARi y AR2 son tal como se definen por (I); los compuestos de fórmula (IF) en la que Z representa un grupo - 0-CO-NR3R5 y Ri a R4, ARi y AR2 son tal como se definen para (I). Muy particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula: en la que: - X representa un grupo -CO-, -S02- o -CON(R6)-; R-\ y R2 son tal como se definen por (I); R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-!-C^; R4 representa: . un grupo alquilo (C3-C10); . un radical carbocíclico no aromático en C3-C12, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . un indolilo no sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (CrC^) o un grupo alcoxi (C1-C4); . un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, alcanoilo (C1-C4), fenilo o un grupo S(0)nAlk u OS(0)nAlk; . un bencilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alqu¡lo(d-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi (C1-C4), ciano, fenilo o un grupo S(0)nAlk u OS(0)„Alk; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C4); - o R4 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, que contiene o no un segundo heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alcanoílo (C1-C4); un grupo NR7R8 o CONR7R8; un grupo fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o trifluorometilo; R y R8 representan cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C4) o R y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical heterocíclico seleccionado entre piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, azepinilo o morfolinilo; ARÍ y AR2 representan cada uno independientemente del otro un grupo fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C6), alcoxi (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, o un grupo S(0)„Alk u OS(0)nAlk¡ n representa 0, 1 o 2; Alk representa un grupo alquilo (C1-C4); en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato. Más particularmente incluso, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula: en la que: Rt y R2 representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1 -C7 ) o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridi nilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidi nilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R representa: . un alquilo ( C5-C10) ; . un cicloalquilo de (C5-C7) no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado, no sustituido o sustituido una o vari as veces por un metilo; . un fenilo sustituido una o varias veces por un átomo de halógeno o grupos seleccionados independientemente entre un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alcoxi (C1 -C ) , alquiltio (C1 -C4 ) , S02Alk u OS02Al k; - R-] y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados i ndependientemente entre un átomo de halógeno y un grupo metoxi, metiltio, trifluorometiltio, trifluorometoxi , S02Alk, OS02Alk; en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de soivato. Más particularmente incluso, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula: en la que: - Ri y R? representan cada uno i ndependientemente del otro un alquilo (C1 -C7) o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetidinilo, pi rrolidi nilo, piperidinil o, azepinilo, pi perazi nilo, N-metilpiperazi nilo, morfol inilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R4 representa: . un alquilo ( C5-C 10) ; . un cicloalquilo de ( C5-C7) no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado, no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un fenilo sustituido una o varias veces por grupos seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi (C1-C4), alquiltio (0 -0?), S02Alk u OS02Alk; R6 representa un átomo de hidrógeno o un metilo; AR1 y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno y un grupo metoxi, metiltio, trifluorometiltio, trifluorometoxi, S02Alk, OSOjAlk; en forma de base o de sal de adición, asi como en forma de hidrato o de solvato. Los compuestos de la fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición son parte de la invención. Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de fórmula general (I) pueden existir asimismo en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte asimismo de la invención. En el marco de la presente invención se entiende por: - un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo (C1-C4) o respectivamente alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C7), alquilo (C3-C10), alquilo (C5-C10): un grupo alifático saturado lineal o ramificado, en (C1-C4), o respectivamente en (Ci-C6), (C1-C7), (C3-C10) o (C5-C10). A modo de ejemplo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, 1-etilpropilo, 1-propilbutilo, 2-propilpentilo, 5-metilnonilo, 4-metilheptilo, 4-metil-2,6-dimetilheptilo etc.; un grupo alcoxi (C1-C4) o respectivamente alcoxi (d-C6): un radical O-alquilo o el grupo alquilo es tal como se definió anteriormente Los radicales carbocíclicos no aromáticos en C3-C12 comprenden los radicales mono o policíclicos, condensados o puenteados. Los radicales monocíclicos incluyen los cicloalquilos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y cicl ooctilo; preferibl emente, ciclohexilo y ciclopenti lo. Los radicales di- o tricíclicos condensados, puenteados o espiránicos , i ncl uyen, por ejemplo, los radicales norbornilo, bornilo, isobornilo, noradamantilo, adamantilo, espiro[5.5]undecanilo, b¡ciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[3.2. 1 ]octilo y o bicicl o[3. 1. 1 ]heptilo. Los radicales heterocíclicos nitrogenados de 3 a 8 enlaces constituidos por dos sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos comprenden los radicales saturado tales como azeridinilo, azetidinilo, pirrolidi nilo, piperidilo, perhidroazepinilo, perhidroazoci nilo; los radicales saturados o insaturados que contienen además un segundo heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, tales como imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazi nilo, morfolinilo, tiomorfoli nilo, ¡midazolilo, pirazolilo isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo. Los radicales heterocíclicos nitrogenados i nsaturados de 3 a 8 enlaces comprenden además uno o varios heteroátomo que comprenden ¡midazolilo, pirrolilo, pi razolilo isotiazolilo e isoxazolilo. Los radicales heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenados, sulfurados o nitrogenados, saturados o i nsaturados, comprenden en particular furilo, tetrahidrofurilo, tienilo y pirrolilo. M uy particularmente, se distinguen los compuestos de fórmula (IA) en la que: - Z representa un grupo N HCOR ¡ Ri y R2 representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1-C7) o R( y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo; R4 representa un grupo 2-propilpentilo, 1 -propilbutilo, 5-metilnonilo, 4-metilheptilo, 4-metil-2,6-dimetilheptilo, un grupo ciclopentilo, tetrametilciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1 ,1 ,4,4-tetrametilciclopentilo, 2,2,5,5-tetrametilfuranilo, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidinilo, un grupo fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un trifluorometiltio o por un grupo S02Alk o OS02Alk; - y/o ARi y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo sustituido una o varias veces por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de cloro, de bromo o un grupo metoxi o metiltio; en forma de bases o de sales de adición, así como en forma de hidratos o de solvatos. Se distinguen asimismo los compuestos de fórmula (IC) en la que: Z representa un grupo -NHCONHR ; R1 y R2 representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1-C7) o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; - R4 representa un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, por un grupo metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio; ARi y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de cloro, de bromo, un grupo metoxi o metiltio; en forma de bases o de sales de adición, así como en forma de hidratos o de solvatos. Entre los compuestos descritos de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: N-{[6-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]metil}-4-(trifluorometoxi)benzamida¡ N-{[6-(4-bromofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(tetrazol-2-ilmetil)piridin-3-il]metil}-4-(trifluorometil)benzamida¡ N-{[6-(4-bromofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piridin-3-il]metil}-4-(trifluorometil)benzamida; N-{[6-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]metil}-2-propilpentanamida¡ N-{[6-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]metil}-4-(trifluorometil)tio)benzamida; N-{[6-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(p¡peridin-1 -ilmetil)pirid¡ n-3-¡l]metil}-4-(tr¡fluorometoxi)benzam¡da; N-{[6-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(morfolin-4-¡l]metil)p¡ ridin-3-¡l]metil}-4-(trifluorometoxi)benzam¡da¡ N-{[6-(4-bromofenil)-5-(2,4-diclorofenil )-2-pirazol- 1 -il]met¡l)p¡ rid¡n-3-¡l]met¡l}-4-(tr¡fluorometoxi)benzamida¡ en forma de bases o de sales de adición, así como en forma de hidratos o de solvatos. Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I ) en la que Z representa un grupo N(R3)XR4 o N(R3)C00RS según el procedimi ento caracterizado porque se trata de un compuesto de fórmul a: en la que los sustituyentes Ri a R3 y AR1 t AR2 son tal como se definen por (I) : - bien por un ácido de fórmula R4C02H (I I I) en la que R es tal como se definió para (I ), o por un derivado activado de dicho ácido, cuando debe prepararse un compuesto de fórmula (IA) en la que X representa un grupo -CO-; bien por un halogenuro de sulfonilo de fórmula R4S02Hal (IV) en la que R4 es tal como se defi nió para (I ) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro, cuando debe prepararse un compuesto de fórmula (I B) en la que X representa un grupo -S02-; bien por un isocianato de fórmul a R4-N = C = O (VI I) en la que R4 es tal como se defi ni ó para (I ) , para preparar un compuesto de fórmula ( I C) en la que X representa un grupo -CONH-; bien por un isotiocianato de fórmula R4-N = C = S (VI I) en la que R4 es tal como se defi nió anteriormente para (I), para preparar un compuesto de fórmula (I D) en la que X representa un grupo -CSNH-; bien por un halogenuro de ariloxicarbonilo de fórmula HalCOOR5 en la que R5 es tal como se definió para un compuesto de fórmula (I ) , cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I E) en la que Z representa un grupo N(R3)COOR5. Alternativamente, se puede tratar un compuesto de fórmula (I I) tal como se definió anteriormente para un halogenuro de ariloxicarbonilo de fórmula HalCOOR5 en la que R5 es tal como se definido para (I) para formar un compuesto intermediario de fórmula: en la que los sustituyentes Ri a R5 son tales como se definen para (I), que se trata a continuación por una amina de fórmula R4R6NH (VI) en la que R4 y Re son tales como se definen para (I), cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (IC) en la que X representa un grupo -CON(R6)-. Según la invención, los compuestos de fórmula (IF) en la que Z representa un grupo OCONHR5 se preparan por un procedimiento caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula: con un isocianato de fórmula R5-N = C = O. Dado el caso, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R3 y/o Re representa un alquilo (C1-C4) por alquilación de un compuesto de fórmula (I) en la que R3 y/o R6 es un átomo de hidrógeno, por métodos conocidos por un experto en la materia. Eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I): (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) de este modo obtenido en uno de sus sales de adición de ácido. En el momento de la preparación de un compuesto de fórmula (IA) en la que X representa un grupo -CO-, se puede utilizar un derivado activado del ácido de fórmula (III), tal como un cloruro de ácido o un ácido activado por la N,N- diciclohexilcarbodiimida o por el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(d¡metilamino)fosfon¡o (BOP), el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitr¡s(p¡rrolid¡no)fosfonio (PyBOP) o el tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU). En el momento de la preparación de un compuesto de fórmula (IB) en el que X representa un grupo -S02-, la reacción se efectúa en presencia de una base tal como la trietilamina o la diisopropiletilamina, en un disolvente tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el comercio o descritos en la bibliografía, o pueden ser preparados según los métodos que están descritos en J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008; J. Med. Chem., 1977, 20 (10), 1235-1239; EP 0469984; y WO 95/18105. Por ejemplo los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar por halogenación de los ácidos sulfónicos correspondientes o de sus sales, por ejemplo de sus sales de sodio o de potasio. La reacción se efectúa en presencia de un agente halogenante tal como el oxicloruro de fósforo, el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribromuro de fósforo o el pentacloruro de fósforo, sin disolvente o en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado o la ?,?-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre -10°C y 200°C.
Los halogenuros de ariloxicarbonilo útiles en la preparación de un compuesto de fórmula (V) son conocidos o se preparan por métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula (II) se preparan según el Esquema de reacción siguiente: Esquema 1 Alk representa un alquilo (C1-C4) o un bencilo. (vni) ??,??^ H20/MeOH (Vffl) (?) En la etapa an se utiliza un agente reductor tal como LiAIH4 para transformar el éster de fórmula (VI) en alcohol de fórmula En la etapa el compuesto de fórmula (Vil) que lleva un grupo hidroximetilo está implicado en una reacción de Mitsunobu en presencia de ftalimida para dar un compuesto de fórmula (VIII) que, tratado con hidrato de hidrazina, en el curso de una última etapa Ci, conduce al compuesto (II) esperado. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse según el esquema de reacción siguiente: Esquema 2 TEA / CH3CN (XD) + HNR,!^ (VI) o HNR,R2 '2 La bromación de la etapa a2 se realiza mediante la N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de AIBN y de peróxido de benzoílo, bajo irradiación UV en un disolvente tal como CCI4. Se obtiene un derivado dibromado (XI) y un derivado monobromado (XII). En la etapa b2, el derivado monobromado se trata con la amina HNR1R2 en presencia de una base tal como la trietilamina en un disolvente tal como el acetonitrilo para obtener el compuesto de fórmula (VI). En la etapa c2l la hidrólisis del derivado dibromado es realizada por el nitrato de plata en presencia de acetato de sodio, en un disolvente tal como una mezcla de agua/THF. En la etapa d2, se trata mediante una amina de fórmula HNR1R2 en presencia NaBH(OAc)3 para obtener el compuesto de fórmula (VI). Los compuestos de fórmula (X) se preparan según los métodos conocidos tales como los descritos en los documentos WO 03/082191 y WO 2005/00817. Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse asimismo según el esquema de reacción siguiente: Esquema 3 (XVI) En la etapa a3, la saponifi cación se efectúa en medio básico, por ejemplo en presencia de potasa. A continuación , se realiza la etapa b3 en presencia de un agente reductor, por ejemplo BH3. La esterificación mediante el cloruro de benzoilo (c3) permite proteger la función alcohol . E n la etapa d3 se utiliza un agente oxidante tal como el ácido metacloroperbenzoico para preparar el derivado N-óxido de piridina de fórmula (XVII) después mediante una transposición (según B.H. Lipshutz et al., Tetrahedron, 1998, 54, 6999-7012) la acción del cloruro de bencenosulfonilo permite preparar el derivado clorado de fórmula (XVIII) a partir del cual se pueden preparar compuestos de fórmula (VII) sustituidos de manera diferente en la función amina. Los compuestos de fórmula: en la que: - R a R3, AR y AR2 son tal como se definen para (I), son nuevos y constituyen un aspecto ulterior de la presente invención. Los compuestos de fórmula: en la que: - R,, R2, AR y AR2 son tal como se definen para (I), son nuevos y constituyen un aspecto ulterior de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (VII) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (VI) como se indica en el esquema 1 o a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) como se indica en el esquema 3. Según la presente invención, cuando el grupo NR1R2 es sensible a los agentes reductores, se puede preparar asimismo un compuesto de fórmula general (I) en la que Z representa un grupo N(R3)XR4 por un procedimiento caracterizado porque: a) se trata un compuesto de fórmula: (XX) en la que los sustituyentes AR,, AR2 y R3 son tal como se definen para (I): - bien mediante un ácido de fórmula R C02H (III) en la que R4 es tal como se define para (I), o para un derivado activado de dicho ácido; bien mediante un halogenuro de sulfonilo de fórmula R4S02Hal (IV) en la que R4 es tal como se define para (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro; bien mediante un isocianato de fórmula R -N = C = O (VII) en la que R4 es tal como se define para (I); bien mediante un isotiocianato de fórmula R4-N = C=S (VI bis) en la que R es tal como se definió anteriormente para (I); b) se trata el compuesto obtenido de este modo de fórmul a: (XXI ) con un agente desalquilante tal como BBR3 o el ácido bromhídrico. c) se trata el compuesto obtenido de este modo de fórmula: (??? ) con una amina de fórmula l-ÍNR^. La etapa c) puede realizarse mediante una reacción de itsunobu, por ejemplo en presencia de dietilazodicarboxilato y de trifenilfosfina. Asimismo se puede preparar un compuesto de fórmula: Ar2 en la que L representa un grupo saliente y efectuar a conti nuación una sustitución por una amina HNRt R2 por los métodos conocidos por un experto en la materia, para obtener el compuesto de fórmula (I). Este último procedimiento es particul armente apropiado para preparar un compuesto de fórmula (IA), (I B) , (I C) o (I D) en la que N R 1 R2 representa un radical tetrazolilo, triazolilo. Los compuestos de fórmula (XX) se preparan según el procedi miento descrito en la solicitud de patente i nternacional WO 2006/042 955. Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos según la invención . Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOEt: acetato de etilo AcONa: acetato de sodi o AI BN: 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) APTS: ácido para-toluensulfónico DCM : diclorometano DEAD: dietilazodicarboxilato Disolución tampón pH = 2: solución de 16,66 g de KHS0 y 32, 32 g de K2S04 en 1 litro de agua. DMSO: sulfóxido de dimetilo DI PEA: diisopropil etilami na DMF: ?,?-dimetilformamida Et20: éter: éter dietílico éter clorhídrico 2 N: disolución de ácido clorhídrico 2N en éter dietílico éter iso: éter diisopropílico NaBH(OAc)3: triacetoxiborohidruro de sodio NaHMDS: hexametilendisilazano de sodio NBS: N-bromosuccinimida PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino) fosfonio TA: temperatura ambiente TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)iloxitris(pirrolidino) fosfonio TEA: trietilamina THF: tetrahidrofurano Los compuestos según la invención se analizan por LC/UV/MS (cromatografía de líquidos/detección UV/espectrometría de masas). Se mide el pico molecular (MH + ) y el tiempo de retención (tr) en minutos (min). Condiciones A: Se utiliza una columna Symmetry Waters® C18, comercializada por Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 µ??, a temperatura ambiente, caudal de 0,4 ml/minuto. El eluyente tiene la siguiente composición: . disolvente A: 0,005 % de ácido trifluoroacético (TFA) en agua . disolvente B: 0,005% de TFA en acetonitrilo. Gradiente: El porcentaje de disolvente B varía entre el 0 y el 90% en 10 minutos con una estabilización al 90% de B durante 5 mi nutos . La detección UV se efectúa entre 210 nm y 220 nm y la detección de masa en modo ionización electroatomizacion (ESI) positiva, a presión atmosférica. Condiciones B: Se utiliza una columna Symmetry Waters® C18, comercializada por Waters, de 2, 1 x 30 mm , 3, 5 µ??, a temperatura ambiente, caudal de 0,4 ml/minuto. El eluyente tiene la siguiente composición: . disolvente A: 0,005 % de ácido trifl uoroacético (TFA) en agua . disolvente B: 0,005% de TFA en acetonitrilo. Gradiente: El porcentaje de disolvente B varía entre el 0 y el 90% en 20 mi nutos con una estabilización al 90% de B durante 1 0 mi nutos. La detección UV se efectúa entre 210 nm y 220 nm y la detección de masa en modo ionización electroatomizacion (ESI ) positiva, a presión atmosférica. Condiciones C: Se utiliza una col umna Symmetry Waters® C 1 8, comerci alizada por Waters, de 2, 1 x 30 mm , 3, 5 µ?t?, a temperatura ambiente, caudal de 0,4 ml/mi nuto. El el uyente tiene la siguiente composición : . disolvente A: acetato de amonio 10 mM ( pH en torno a 7) . disolvente B: acetonitrilo. Gradiente: El porcentaje de disolvente B varía entre el 0 y el 90% en 1 0 minutos con una estabilización al 90% de B durante 5 mi nutos. La detección UV se efectúa a 220 nm y la detección de masas en modo ionización electroatomización (ES I) positiva, a presión atmosférica. Salvo indicación contraria, las condiciones A son las condiciones utilizadas para LC/MS. Preparación 1 A) 6-í4-clorofen¡n-2-(dibromometin-5-(2.4-diclorofeniQnicotinato de etilo y 6-(4-clorofenil)-2-(broroometil)-5-(2,4-diclorofenil)ntcotinato de etilo. Se coloca el 6-(4-clorofenil)-5-(2,4-dicl orofenil)-2-metilnicoti nato de etilo en disol ución en 20 mi de CCI4 después se añaden 4, 8 g de NBS , 0,69 g de peróxido de benzoílo y 0, 35 g de AI BN y se calienta a reflujo bajo radiación UV. Al cabo de una semana, el medio de reacción se concentra al vacío, después el residuo se recoge con 200 mi de DCM . La fase orgánica se lava con 2 x 200 mi de agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se lleva a sequedad para dar 6, 12 g de producto en bruto. El producto en bruto se purifica 2 veces sobre sílice el uyendo con ciclohexano/AcOEt. Se recuperan 2 fracciones principales: . 1,1 g del derivado dibromado, .3,42 g del derivado monobromado. LC/MS (condiciones B): MH+ = 575,6; tr = 21,84 min. LC/MS (condiciones B): MH+ = 497,8; tr = 21,20 min. B) 6-(4-clorofenin-5-(2.4-diclorofenil)tiofen-2-formilnicotinato. Se colocan 6,4 g del compuesto dibromado obtenido en la etapa A, 7,8 g de acetato de sodio y 30,25 g de nitrato de plata en 600 mi de mezcla de THF/agua: (5/1; v/v). Se calienta a reflujo durante 24 horas. Se trata ia reacción: se elimina el sólido inorgánico por filtración, después se evapora el disolvente y el producto en bruto se cromatografía sobre sílice eluyendo con 5 a 12% de AcOEt en ciclohexano en 1 hora. Las fracciones purificadas se reúnen y se concentran a sequedad para dar después de secar, 1,98 g del compuesto esperado. LC/MS: MH+ = 433,8; tr = 12,02 min. C) 6-(4-clorofen¡n-5- 2,4-diclorofenil)-2-pirrolidin-1-metiDnicotinato de etilo. Se colocan 1,98 g del compuesto obtenido en la etapa B, 0,42 mi de pirrolidina y 1,93 g de NaBH(OAc)3 en 45,5 mi de DCM, después se agita a TA durante 2 horas. Se diluye el medio con 50 mi de agua destilada, después se extrae con 100 mi de DCM; La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se lleva a sequedad para dar 2,38 g del compuesto esperado.
LC/ S : M H + = 488, 9; tr = 8,46 min. D) e-(4-clorofen¡n-5-í2.4-diclorofenil)-2-pirrolidin-1 -ilmettDnicotinato de etilo. Se colocan 3 g de compuesto monobromado obtenido en l a etapa A en 100 mi de acetonitrilo. Se añaden 0, 50 mi de pirrolidi na y 0, 92 mi de TEA. Se agita 2 horas a TA. Se evaporan los disolventes, se recogen con 100 mi de DCM y de lava con una soluci ón saturada de NaHC03. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtienen 2,4 g del compuesto esperado, idéntico al producto obtenido en la etapa C según el análisis CCM (cromatografía en capa fina). E) 6-(4-clorofenin-5-(2.4-diclorofenin-2-pirrolidin-1 -il metil)piridin-3-il) metanol. Se colocan 2, 38 g del compuesto obtenido en la etapa C en disolución en 20 mi de éter, después se añaden a 0°C 0,27 g de LiAI H4 en pequeñas porciones. Se deja agitar 2 horas. El medio se trata a 0°C, se diluye con 1 00 mi de éter, después se añaden 0, 28 mi de agua destilada, después 0,28 mi de NaOH 4N y 0, 84 mi de agua destil ada hasta la obtenci ón de un precipitado. Se agita la mezcl a 1 hora a TA, después se filtra el sólido formado, se enj uaga con 50 mi de DCM , luego con 50 mi de M eOH . Se elimi na el disolvente por evaporación, después se recoge el residuo con 1 00 mi de DCM , se lava la fase orgánica con 100 mi de agua destil ada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se lleva a sequedad para dar 1 , 92 g del compuesto esperado.
LC/MS (condiciones B): MH+ = 446,9; tr = 11,29 min. R 2-(6-(4-clorofenin-5-(2.4-diclorofenin-2-(pirrolidin-1-il metil)pirrodin-3-il)metil-1-H-isoindol-1.3-(2H)-diona. Se colocan 1,92 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,1 g de trifenilfosfina y 0,64 g de ftalimida en 71,5 mi de THF. A -10°C, se añaden, gota a gota, 0,76 g de DEAD, después se deja a TA una noche. El medio de reacción se lava con 200 mi de éter. La fase orgánica se lava con 100 mi de tampón pH = 2, con 100 mi de una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SC*4, se filtra y se concentra a sequedad. Se obtienen 5,85 g del producto esperado en bruto. El producto en bruto se purifica sobre sílice eluyente con DCM/ eOH de 0 a 3% en 1 hora. Las fracciones que contienen el producto purificado se reúnen y se concentran a sequedad para dar 510 mi del compuesto esperado. LC/MS: MH+ = 575,9; tr = 8,56 min. G) 1-(e-(4-clorofenil)-5-(2.4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-il metil)piridin-3-il)metanamina. Se colocan 0,51 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,09 mi de hidrazina monohidratada en 8,84 mi de MeOH, y se calienta a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad, después se recoge con 100 mi de agua destilada y 100 mi de DCM. La fase orgánica se lava con 100 mi de solución saturada de NaHC03, y con 100 mi de una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra a sequedad para dar 423 mg del compuesto esperado, utilizado tal cual en la etapa siguiente. LC/MS: MH+ = 445,9; tr = 6,28 min. Preparación 2 A) Ácido 6-(4-bromofenin-5-(2,4-diclorofen¡n-2-metilnicotínico. Se colocan 103 g de éster etílico del ácido 6-(4-bromofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metilnicotínico y 67 g de potasa en 200 mi de etanol. Después de 2 horas en agitación, se evapora a sequedad, luego se lava con Et20 y se extrae con agua. Se acidifica la fase acuosa y se extrae el producto con Et20 después se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra la solución a sequedad. Se obtienen 90 g del ácido esperado. LC/MS: MH+ = 436; tr = 10,95 min. B) 6-(4-bromofenin-5-(2.4-diclorofenin-2-(metilpiridin-3-ihmetanol. Se diluyen 171,5 mi de una solución de BH3 en THF 1 N en 200 mi de THF suplementario y se añaden a 0°C 30 g del ácido preparado en la etapa anterior diluido en THF. Después de 12 horas en agitación a temperatura ambiente, se añaden gota a gota 100 mi de MeOH a temperatura ambiente. Se vuelve a enfriar a 0°C, se añaden 100 mi de éter clorhídrico, después se deja 3 horas en agitación. Se evapora a sequedad, se lava con una solución saturada de NaHC03 después se extrae con DC . Se seca sobre Na2S04, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad para obtener 29 g del compuesto esperado.
LC/M S: ? ?+ = 422; tr = 9,71 min. C) Benzoato de e-(4-bromofenil)-S-(2,4-diclorofenil)-2-( m etilpirid i ?-3-??) metilo. Se colocan 58 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1 9,6 de cloruro de benzoilo y 38, 1 mi de trietilamina en 200 mi de DCM y se deja 4 horas en agitación a temperatura ambiente. Se lava con una solución saturada de NaHC03 después se extrae con DCM . Se seca sobre Na2S04, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad para obtener 55 g del compuesto esperado. LC/MS : M H+ = 526; tr = 12 , 74 min. D) (6-(4-bromofen¡h-5-(2.4-diclorofenin-2-metil-1 -ox id o piridtn-3-inmetH benzoato. Se colocan 55 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 72 de ácido metacloroperbenzoico y 200 mi de DCM y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lava el medio de reacción con una disolución de NaHCÜ3 y después con agua. Se extrae con DCM la fase acuosa y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2S04, después se filtran y se concentran a sequedad para obtener 55 g del compuesto esperado. LC/MS (condiciones C): M H+ = 542; tr = 1 1 , 09 mi n. E) Benzoato de (6-(4-bromofenil)-2-(clorometil)-5-(2,4-diclorofenil)piridin-3-¡l)met¡lo. Se colocan 55 g del compuesto de la etapa anterior dil uido en 1 00 mi de tolueno y se calienta a 80°C. Después se añaden en 15 minutos 35, 8 g de cloruro de bencensulfonilo dil uido en 30 mi de tolueno y se deja 72 horas a 80°C en agitación. Se vuelve a enfriar el medio de reacción a 0°C, se lava con una solución de HCI a 5%, con una solución saturada de Na2S03 luego con agua. Se extrae en tolueno, se seca sobre Na2S04, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad para obtener 36 g del compuesto esperado. LC/M S: M H+ = 560; tr = 13, 1 8 min. F) Benzoato de (6-(4-bromofenil)-5-(2.4-diclorofenil)-2-üdietilaminolmetil) piridin-3-il)metilo. Se colocan 6 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 2,7 g de dietilamina y 5,9 g de K2C03 en 100 mi de acetonitrilo y se deja 3 horas en agitación a refl ujo. Se evapora a sequedad, se lava con agua después se extrae con DC . Se seca sobre Na2S04, se filtra, después la solución se concentra a sequedad para obtener 2,7 g del compuesto esperado. Preparación 3 Benzoato de (6-(4-bromofenil)-5-(2,4-d¡clorofenil)-2-((4-metilpiperazin-1 il)metM)piridin-3-M)m etilo. Se colocan 6 g del compuesto obtenido en la Preparación 2, etapa E, y 1 g de N-metilpi perazina en 100 mi de DCM con 1 ,49 mi de TEA y se deja en agitación 1 0 horas a 40°C. Se lava el medi o de reacción con agua y se extrae con DCM . Se seca sobre Na2S04, se filtra, después la solución se concentra a sequedad para obtener 2, 5 g del compuesto esperado.
LC/M S: M H+ = 624; tr = 8, 56 mi n. Preparación 4 A) Benzoato de (6-(4-bromofenil)-5-(2.4-diclorofenil)-2-( 1 fí-pi razo 1-1 iDmetil) piridin-3-il)metilo. Se colocan 1 ,45 g de pirazol en 50 mi de THF con 0, 85 g de NaH y se deja 2 horas en agitación a temperatura ambiente; se añaden 6 g del compuesto obtenido en la preparación 2, Etapa E y se deja en agitación durante 3 horas a 70°C. Se lava el medi o de reacción con agua y se extrae con AcOEt. Se seca sobre Na2S04, se filtra, después la solución se concentra a sequedad para obtener 3 g del compuesto esperado. LC/MS : M H+ = 592; tr = 12,49 mi n. B) (6-(4-bromofenin-5-(2,4-diclorofenin-2-(1 H-p¡razol-1 -ilmetil)pir¡din-3-M)metanol. Se colocan 3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 1 ,4 g de potasa en 1 00 mi de etanol y se deja 1 hora en agitación a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad, se lava con agua y se extrae con DCM . Se seca sobre Na2S04, se filtra, después la solución se concentra a sequedad para obtener 3 g del compuesto esperado. C) 1 -(6-(4-bromofenil)-5-(2.4-d¡clorofenin-2-(1 H-pirazol-1 -¡I metí I ) piri di n-3-il)metan amina. Este compuesto se prepara siguiendo el modo operatorio descrito en las etapas F y G de la Preparación 1 . LC/MS: M hT = 487; tr = 7, 54 mi n.
A partir de los compuestos de fórmula (XIX) obtenidos en las Preparaciones 2 y 3 se preparan los compuestos de fórmula (VII) después los compuestos de fórmula (II) correspondientes. Estos compuestos se describen en las tablas I y II a continuación. Así, las tablas que siguen ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos intermediarios de los compuestos según la invención. En estas tablas Me representa un grupo metilo. Tabla I Tabla II (?) Preparación 5 Operando según el procedimiento descrito en el documento WO 2006/042 955 se prepara el : N-{[6-(4-bromofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-(metoxi metil)piridi n-3-il]metil}-4-(trifluórometil)benzami da.
EJEMPLO 1 : Compuesto n° 1 N- 6-(4-clorofenin-5-(2.4-diclorofenin-2-(pirrolidin-1 -ilmetihpiridin-3-il1rr>etil -4-(trifluorometoxi)benzamida. Se coloca el compuesto obtenido en la etapa G de la Preparación 1 en solución en DC y se añade TEA después gota a gota 0, 14 g de cloruro de 4-trifluorometoxi bencensulfonilo. Se dej a agitar 2 horas a TA. El medi o de reacción se dil uye con 1 00 mi de DCM y la fase orgánica se lava con 1 00 mi de agua destil ada, después se seca sobre Na2SO-i , se filtra y se concentra a sequedad para obtener 450 mg de producto en bruto. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH de 0 a 2% en 1 hora. Las fracciones que contienen el producto purificado se reúnen y se concentran a sequedad para dar 300 mi del compuesto esperado en forma de base. El producto purificado se sala en clorhidrato según el método habitual . Se obtienen 214 mg del diclorhidrato esperado. LC/MS : M H+ = 633, 9; tr = 9, 03 mi n. EJ EMP LO 2: Compuesto n° 26 A) N-rr6-(4-bromofen¡l)-5-(2.4-diclorofenil )-2- (metoximetiMpiridin-3-inrnet¡ll-4-(triflu oro metil)benza mida. Este compuesto se prepara según el documento WO 2006/042955. LC/ S: MH+ = 623; tr = 12,2 min. B) N-fr6-(4-bromofenin-5-(2.4-diclorofenil)-2- (hidroximetil)piridin-3-inmetil -4-(trifluorometinbenzamida. Se colocan 2 g del compuesto de la etapa anterior en 100 mi de DCM, después se añaden lentamente a -30°C 12,8 mi de BBR3 en solución 1N en DCM. Se agita 12 horas a temperatura ambiente. El medio se lava en 200 mi de agua y se recoge en 100 mi de DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora a sequedad. El producto en bruto obtenido se diluye en 200 mi de dioxano/agua (50/50; v/v). Se añaden 1,77 g de K2C03. Se agita 5 horas a reflujo. Se evapora a sequedad. Se lava el medio de reacción con agua y se extrae con DCM. SE seca sobre Na2S04l se filtra y se concentra el filtrado a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH de 0 a 3% en 1 hora. El producto purificado se evapora a sequedad para dar 1,5 g del compuesto esperado. LC/MS: MH+ = 609; tr = 11 ,44 min. C) N-fre-(4-bromofenin-S-(2.4-diclorofenih-2-(1H-tetrazol-1-il metinpiridin-3-inmetil -4-(trifluorometoxi)benzamida. Se colocan 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 3,73 mi de tetrazol al 3% en solución en acetonitrilo, 0,31 g de trifenilfosfina en 100 mi de THF. Se añaden a 0°C, 0,22 g de DEAD dil uido en 20 mi de THF. Se agita 3 horas a 0°C, después 2 horas a TA. El medio de reacción se evapora a sequedad, después se lava con agua y se recoge en 100 mi de DC M . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM/M eOH de 0 a 1 % en 1 hora. El producto purificado se evapora a sequedad para dar 0, 1 5 g del compuesto esperado. LC/MS: M H+ = 661 ; tr = 19, 1 mi n. La tabla siguiente il ustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención preparados a partir de los productos intermedios descritos anteriormente. En esta tabla M e representa un grupo metilo. Tabla III 25 Los compuestos de la fórmula (I) tienen muy buena afinidad in vitro (IC50 5.10"7 ) para los receptores de los cannabinoides CB1, en las condiciones experimentales descritas por M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350. 240-244).
La naturaleza antagonista de los compuestos de la fórmula (I) ha sido demostrada por los resultados obtenidos en los modelos de inhibición de la adenilato-ciclasa como se describen en M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 y M . Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La interacción de un compuesto según la invención con los receptores CB1 presentes en el cerebro se determina en el ratón con el ensayo de unión ex vivo de [3H]-CP55940 después de una inyección intravenosa o una administración oral como se describe en . Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350. 240-244 y M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310. 905-914 y Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310. 905-914. La interacción de un compuesto según la invención con los receptores CB1 presentes en la periferia se determina en ratones con el ensayo de inversión del efecto inhibidor de CP55940 sobre el tránsito gastrointestinal después de una administración oral como se describe en M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.. 2004. 310. 905-914. La toxicidad de los compuestos de la fórmula (I) es compatible con su utilización como medicamentos. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto los medicamentos para medicina humana o veterinaria que comprenden un compuesto de fórm ula (I ) , o además un solvato o un hidrato del compuesto de fórmula (I) . Así, los compuestos según la invención pueden utilizarse en el hombre o en animales (principalmente en mamíferos i ncluyendo de manera no limitativa perros, gatos, caballos, ganado vacuno y carneros) en el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que están implicados los receptores de los cannabi noides CB 1 .
Por ejemplo, y de forma no limitativa, los compuestos de fórmul a (I) son útiles como medicamentos psicótropos , principal mente para el tratami ento de trastornos psiquiátricos i ncluyendo la ansiedad, la depresión, los trastornos de humor, el insomnio, los trastornos delirantes, los trastornos obsesivos, las psicosis en general , la esquizofrenia, los trastornos de la falta de atenci ón y de hiperactividad (TDAH) en ni ños hi peractivos, así como para el tratamiento de los trastornos relacionados con la utilización de sustancias psicotropas, principalmente en el caso de la adi cción a una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, incluida la dependencia del alcohol y la dependenci a de la nicoti na. Los compuestos de fórmul a (I ) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de la jaqueca, del estrés, de enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular díscinesias o de la enfermedad de Parkinson, temblores y di stonía.
Los compuestos de la fórmul a ( I) según la i nvención pueden igual mente ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de los trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de las demencias seniles, de la enfermedad de Alzhei mer, así como en el tratamiento de l os trastornos de atención o de vigilancia. Además, los compuestos de fórmula (I ) pueden ser útiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, de los traumatismos craneales y del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, incluyendo la corea, la corea de Hunti ngton, el síndrome de Tourrette. Los compuestos de la fórmula (I) según la i nvención se pueden utilizar como medicamentos en el tratamiento del dolor: dolores neuropáticos, dolores agudos periféricos, dolores crónicos de origen inflamatorio y dolores i nducidos por un tratamiento anticanceroso. Los compuestos de fórmula (I) según la i nvención pueden utilizarse como medicamentos en la medici na humana o veterinaria en el tratamiento y la prevención de los trastornos del apetito, de la apetencia (por los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes y cualquier sustancia apetitosa) y/o las conductas alimentarias, princi palmente para el tratamiento de la obesidad o de la bulimia así como para el tratamiento de la diabetes de tipo I I o diabetes no dependiente de i nsuli na y para el tratamiento de las dislipidemias o del síndrome metabólico. Así los compuestos de la fórmula (I) según la invención son útil es en el tratamiento de l a obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad, principalmente los riesgos cardiovasculares. Además, los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos diarreicos, úlceras, vómitos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardiovasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, cirrosis hepática crónica, esteatosis hepática, esteatohepatitis, esteatohepatitis, asma, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fecundidad, interrupción voluntaria del embarazo, parto prematuro, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunitarias y neuroinflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la artritis reactiva, las enfermedades que implican una desmielinización, la esclerosis en placas, enfermedades infecciosas y víricas, tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, así como medicamentos para la quimioterapia anticancerosa, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré y para el tratamiento de las enfermedades óseas y de la osteoporosis. Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son muy particularmente útiles para el tratamiento de los trastornos psicóticos, en particular la esquizofrenia, los trastornos de la atención y de la hiperactividad (TDAH) en niños hiperactivos; para el tratamiento de los trastornos del apetito y de la obesidad; para el tratamiento de las faltas de memoria y cognitivas; para el tratamiento de la dependencia alcohólica y de la dependencia nicotínica, es decir para el síndrome de abstinencia alcohólica y para el síndrome de abstinencia del tabaco. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) según la presente invención son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos del apetito, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia alcohólica y dependencia nicotínica. Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I) y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la materia. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener, junto a un compuesto de fórmula (I), otro (o varios) principio activo útil en el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente. Así, la presente invención tiene igualmente como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) según la presente invención asociado con un (o varios) principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: otro antagonista o moduladores alostéricos de los receptores CB1 de cannabinoides; - un modulador de los receptores CB2 de los cannabinoides; un antagonista de los receptores ??? de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima de conversión; - un antagonista cálcico; un diurético; un beta-bloqueante; un antihiperlipidémico o un antihipercolesterolémico; un antidiabético; - otro agente contra la obesidad o que actúe sobre los trastornos del metabolismo; un agonista nicotínico o un agonista nicotínico parcial; un antidepresivo, un antipsicótico o un ansiolítico; un anticanceroso o un agente antiproliferante; - un antagonista de los opioides; así como: un agente que mejora la memoria; un agente útil en el tratamiento del alcoholismo o de los síntomas del síndrome de abstinencia; un agente útil para tratar la osteoporosis; un anti-inflamatorio no esteroideo o esteroideo; un anti-infeccioso; un analgésico; un antiasmático. Por antidiabético, se entiende un compuesto que pertenece a una de las clases siguientes: las sulfonilureas, las biguanidi nas, los inhibidores de alfa glucosidasa, la tiazolidindiona, las metigli nidas así como la i nsulina y los análogos de la insuli na. Por otro agente contra la obesidad, o que actúe sobre los trastornos del metabolismo, se entiende un compuesto tal como un agonista PPAR (del inglés Agonista de Receptor Activado por Proliferador de Peroxísoma), un agonista de la dopamina, un agonista de los receptores de leptína, un inhibidor de la reabsorción de serotonina, un agonista beta-3, un agonista CCK-A, un inhibidor de NPY, un agonista de los receptores MC4, un antagonista de los receptores M CH (del inglés Hormona Concentradora de Melanina), un antagonista de la orexina, un inhibidor de fosfodiesterasa, un inhibidor de 1 i pHSD ( 1 1 -ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa), un inhibidor de DPP-IV (di peptidil peptidasa IV), un antagonista (o agonista inverso de l a histami na H3, un derivado CNT F (del i nglés Factor Neurotrófico Ciliar) , un agonista de los receptores G HS (del inglés Secretagogo de Hormona de Crecimiento, un modulador de la greli na, un inhibidor de diaciglicerol aciltransferasa ( DGAT), un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), un agonista de la hormona tiroidea, un antagonista de los receptores gl ucocorticoides, un inhi bidor de estearoil-CoA-desaturasa (SCD) , un modulador de los transportadores de fosfato, de glucosa, de ácidos grasos, de dicarboxilato, un antagonista 5HT2, un antagonista 5HT6 o un agonista de la bombesi na. Por agente útil , para tratar la osteoporosis, se entiende por ejemplo, los bifosfonatos. Según la presente i nvención, también pueden asociarse otros compuestos que tienen propiedades anti hiperli pidémicas , antihipercolesterolémicas, antidiabéticas o contra la obesidad. M ás específicamente pueden asociarse los compuestos que pertenecen a una de las clases siguientes: los inhi bidores de PTP 1 B (del inglés Fosfase de Tirosina Proteinica-1 B), los agonistas de los receptores VPAC 2, los moduladores de G LK, los moduladores retinoides, los inhibidores de gl ucógeno fosforilasa (HG LPa), los antagonistas del glucagón, los inhibidores de gl ucosa-6 fosfato, los activadores de piruvato deshidrogenase ci nasa (PKD) , los moduladores de RXR, FXR, LXR, los inhi bidores de SGLT (del inglés Transportador de Glucosa Dependiente de Sodio), los inhibidores de CETP (del i ngl és Proteína de Transferencia de Colesteriléster) , los i nhi bidores de escualeno sintetasa, los inhi bidores de escualeno epoxidasa, los inhibidores de la síntesis de triglicéridos, los i nductores de los receptores LDL (del i nglés Li poproteína de Baja Densidad), los inhi bidores de I BAT, los inhi bidores de FBPasa (fructosa-1 ,6-bifosfatasa) , los moduladores de CART (del i nglés Transcri pción Regulada por Cocai na-Anfetamina), los moduladores MC 4 (melanocortina 4), los antagonistas de los receptores de orexina, los moduladores de los receptores G LP-1 (del i nglés Glucagon Péptido Ti po-1 ). Según otro aspecto de la i nvención, el compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y el otro pri ncipio activo asociado se pueden administrar de manera simultánea, por separado o escalonado en el tiempo. Por « utilización simultánea » se entiende la administración de los compuestos de la composición según la invención comprendidos en una sola y la misma forma farmacéutica. Por « utilización separada » se entiende la admi nistración, al mismo tiempo, de los dos compuestos de la composición según la invención, comprendido cada uno en una forma farmacéutica di stinta. Por "utilización escalonada" se entiende la admi nistración sucesiva del pri mer compuesto de la composición de la i nvención, comprendido en una forma farmacéutica y, a conti nuación, el segundo compuesto de la composición según la i nvención, comprendido dentro de una forma farmacéuti ca disti nta. En este caso, el intervalo de tiempo transcurrido entre la administración del primer compuesto de la composición según la invención y la administración del segundo compuesto de la misma composición según la invención generalmente no excede 24 horas. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su solvato o hidrato eventual, se puede administrar en la forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención M anitol Croscaramelosa sódica Almidón de maíz Hi droxipropil-metil celulosa Estearato de magnesio Por vía oral, la dosis de pri ncipio activo administrada al día puede alcanzar de 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0,02 a 50 mg/kg. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; y dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. Según l a práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determi na el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente i nvención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indi cadas anteriormente, que comprende l a admi nistración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o hidratos o solvatos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto que responde a la fórmula: en la que: Z representa un grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 o OCON(R3)R5; X representa un grupo -CO-, -S02-, -CON(R6)- o - CSN(R6)-¡ Ri y R2 representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo (Ci-C7) o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado o insaturado, de 3 a 8 enlaces que puede contener uno o varios otros heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C4); R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R4 representa: . un grupo alquilo (C3-Ci0) no sustituido o sustituido con un grupo CF3; . un radical carbocíclico no aromático en (C3-Ci2), no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), ciano; . un radical heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro o por un grupo oxo; . un indolilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o por un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . un tetrahidronaftalenilo; un naftalenilo; . un benzotiofenilo o un benzofurilo; . un fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; . un benzodioxilo; . un fenoximetileno, un 1-fenoxietileno, estando los grupos fenilo no sustituido o sustituidos una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; los grupos metileno o estando el etileno no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4) o por un cicloalquilo (C3-C7); . un grupo fenilciclopropilo, estando el grupo fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (Ci-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoilo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; un alquileno (C1-C2) sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: (i) un radical carbocíclico no aromático en C3-C12, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo(Ci-C4); (ii) un fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (CrC4), alquiltio (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcanoilo (C1-C4), ciano, nitro, fenilo, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; (iii) un radical heterocíclico de 3 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiltio (C1-C4), ciano, nitro; . además cuando X representa un grupo -CON(R6)- o -CSN(R6)-, R4 puede representar un grupo alcanoílo (d-C6) o un grupo benzoilo o bencilcarbonilo, estando el grupo fenilo de dichos grupos no sustituido o sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, ciano, nitro, alcanoílo (C1-C4), fenilo, un grupo S(0)„Alk, OS(0)nAlk o NR7R8; R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), trifluorometiltio, un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8¡ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); o R4 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico de 3 a 8 átomos, que contienen o no un segundo heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, no sustituido o sustituido o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); un grupo al canoílo (C1 -C4) ; un grupo NR7R8 o CONR7R8; un grupo fenil o no sustituido o sustituido o varias veces por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1 -C4) , alcoxi (C1 -C4 ) o trifluorometilo, alquiltio (C1 -C4 ) , trifluorometoxi , trifluorometiltio o un grupo S(0)nAlk, OS(0)„Alk o NR7R8; R7 y R8 representan cada uno i ndependientemente del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1 -C4 ) o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical heterocíclico saturado de 4 a 8 átomo que puede contener otro heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre; AR1 y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci -Ce) , alcoxi (Ci-C6) , alquiltio (C1 -C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, ciano, nitro o un grupo S(0)nAlk, OS(0)nAlk o NR7R8; n representa 0, 1 o 2; Alk representa un grupo alquilo(d-C7); en forma de base o de sal de adición, asi como en forma de hidrato o de solvato; 2. Compuesto según la reivi ndicación 1 , de fórmula: bis) en la que: X representa un grupo -C0-, -S02- o -CON(R6)-; Ri y R2 son tal como se definen para (I) a la reivindicación 1 ; - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C4); R4 representa: . un grupo alquilo (C3-C10); . un radical carbocíclico no aromático en C3-C12, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C ), trifluorometoxi, alquiltio (Ci-C ), ciano, nitro; . un indolilo no sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C4) o un grupo alcoxi (Ci-C4); . un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C ), alquiltio (Ci-C4), trifluorometiltio, ciano, alcanoilo (Ci-C4), fenilo o un grupo S(0)nAlk u OS(0)nAlk; . un bencilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi (C1-C4), ciano, fenilo o un grupo S(0)„Alk u OS(0)„Alk; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); o R4 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, que contiene o no un segundo heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alcanoílo (C1-C4); un grupo NR7R8 o CONR7R8; un grupo fenilo no sustituido o sustituido o varias veces por un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C-4), alcoxi (C1-C4) o trifluorometilo; R7 y R8 representan cada uno independientemente del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical heterocíclico seleccionado entre piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, azepinilo o morfolinilo; ARi y AR2 representan cada uno independientemente del otro un grupo fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ct-Ce), alcoxi (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, o un grupo S(0)nAlk u OS(0)nAlk; n representa O, 1 o 2; Alk representa un grupo alquilo en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato. 3. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula: en la que: i y R2 representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1-C7) o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R4 representa: . un alquilo (C5-C10); . un cicloalquilo de (C5-C7) no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado, no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un fenilo sustituido una o varias veces por grupos seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi (Ci-C4), alquiltio (C1-C4), S02Alk u OS02Alk; - ARÍ y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno y un grupo metoxi, metiltio, trifluorometiltio, trifluorometoxi, S02Alk, OS02Alk; en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato. 4. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula: en la que: Ri y R2 representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1-C7) o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R4 representa: . un alquilo (C5-C10); . un cicloalquilo de (C5-C7) no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un radical heterocíclico de 4 a 8 átomos, oxigenado, sulfurado o nitrogenado, saturado, no sustituido o sustituido una o varias veces por un metilo; . un fenilo sustituido una o varias veces por grupos seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), S02Alk u OS02Alk; R6 representa un átomo de hidrógeno o un metilo; ARÍ y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno y un grupo metoxi, metiltio, trifluorometiltio, trifluorometoxi, S02Alk, OS02Alk; en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato. 5. Compuesto según la reivindicación 3 de fórmula (IA) en la que: Z representa un grupo NHCOR4; R1 y 2 representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1-C7) o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo; R4 representa un grupo 2-propilpentilo, 1-propilbutilo, 5-metilnonilo, 4-metilheptilo, 4-metil-2,6-dimetilheptilo, un grupo ciclopentilo, tetrametilciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1 ,1 ,4,4-tetrametilciclopentilo, 2,2,5,5-tetrametilfuranilo, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidinilo, un grupo fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un trifluorometiltio o por un grupo S02Alk o OS02Alk; y/o ARi y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo sustituido una o varias veces por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de cloro, de bromo o un grupo metoxi o metiltio; en forma de bases o de sales de adición, así como en forma de hidratos o de solvatos. 6. Compuesto según la reivindicación 4 de fórmula (IC) en la que: - Z representa un grupo -NHCONHR4; Ri y ? representan cada uno independientemente del otro un alquilo (C1-C7) o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical seleccionado entre azeridinilo, azetídinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo; R4 representa un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, por un grupo metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio; - AR y AR2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de cloro, de bromo o un grupo metoxi o metiltio; en forma de bases o de sales de adición, así como en forma de hidratos o de solvatos. 7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa un grupo N(R3)XR4 o N(R3)COORs caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula: en la que los sustituyentes Ri a R3 y ARi, AR2 son tal como se definen por (I): bien por un ácido de fórmula R4C02H (III) en la que R4 es tal como se definió para (I), o por un derivado activado de dicho ácido, cuando debe prepararse un compuesto de fórmula (IA) en la que X representa un grupo -CO-; bien por un halogenuro de sulfonilo de fórmula R4S02Hal (IV) en la que R es tal como se definió para (I ) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro, cuando debe prepararse un compuesto de fórmula (I B) en l a que X representa un grupo -S02-; bien por un isocianato de fórmula R -N = C = O (VI I) en la que R4 es tal como se definió para (I ), para preparar un compuesto de fórmula (IC) en la que X representa un grupo -CONH-; - bien por un isotiocianato de fórmula R -N = C = S (VI I bis) en la que R4 es tal como se definió anteriormente para (I) , para preparar un compuesto de fórmula (I D) en l a que X representa un grupo -CSNH-; bien por un halogen uro de ariloxicarbonilo de fórmula HalCOOR5 en la que R5 es tal como se definió para un compuesto de fórmula (I), cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I E) en la que Z representa un grupo N( R3)COOR5. 8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I F) en la que Z representa un grupo OCONHR5 caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula: (VII) por un isocianato de fórmula R5-N=C=0. 9. Procedimiento de preparación de un com puesto de fórmula (I) en la que Z representa un grupo N(R3)XR4 caracterizado porque: a) se trata un compuesto de fórmula: (XX) en la que los sustituyentes ARi , AR2 y R 3 son tal como se definen para (I) : bien mediante un ácido de fórmula R4C02H (I I I) en la que R4 es tal como se define para (I ), o para un derivado activado de dicho ácido; bien mediante un haiogenuro de sulfonilo de fórmula R4S02Hal (IV) en la que R4 es tal como se define para (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro; - bien mediante un isocianato de fórmula R4-N=C=0 (VI I ) en la que R4 es tal como se defi ne para (I) ; bien mediante un isotiocianato de fórmula R4-N=C=S (VI bis) en la que R es tal como se definió anteriormente para (I) ; b) se trata el compuesto obtenido de este modo de fórmula: con un agente desalquilante tal como BBR3 o el ácido bromhídrico. c) se trata el compuesto obtenido de este modo de fórmula: (XXII) con una amina de fórmula HNRTR2. 10. Compuesto de fórmula: en la que: Ri, R2, A i y AR2 son tal como se definen para (I) en la reivindicación 1. Compuesto de fórmula en la que: Ri a R3, ARi y AR2 son tal como se definen para (I) en la reivindicación 1. 12. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o además un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). 13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuestos, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. La utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los trastornos del apetito, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia alcohólica y dependencia nicotínica. RES UMEN La presente invención tiene por objeto los compuestos correspondientes a la fórmula: (I ) en la que Z representa un grupo Z representa un grupo N(R3)XR4, N(R3)COOR5 u OCON(R3)R5; X representa un grupo -CO-, -S02-, -CON(R6)- o -CS N( R6)-; R, y R2 representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C 7 ) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado o insaturado, R3 y R6 representan un átomo de hidrógeno en grupo alquilo (?!-04); -R4 representa: un grupo alquilo (C3-Cio)/un radical carbocíclico; un radical heterocíclico; un i ndolilo; un tetrahidronaftalenilo; un fenilciclopropilo; R5 representa un fenilo; Ai y Ar2 representan cada uno independientemente del otro un fenilo no sustituido o sustitui do; n representa 0, 1 o 2; Alk representa un grupo alquilo (Ci-C4) , hidroxilo, alcoxi (Ci -C4), alquiltio (C1 -C4) , ciano; en forma de base o de sal de adición, así como en forma de hidrato o de solvato.
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