JPWO2016199906A1 - スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 - Google Patents

スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 Download PDF

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Abstract

本発明は、ナルコレプシー等の予防剤または治療剤として有用であると期待されるオレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。本発明は、オレキシン受容体作動活性を有する一般式（Ｉ）：

（式中の各記号は明細書に記載のものと同義である）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および当該化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬を提供する。

Description

本発明は、優れたオレキシン受容体作動薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
ナルコレプシーは脳が睡眠・覚醒サイクルをコントロールできないために引き起こされる睡眠障害である。ナルコレプシーの主な症状として、日中の耐え難い眠気、情動（特に強い喜びや驚き）に誘発される脱力発作（カタプレキシー）、入眠時幻覚、および入眠時における麻痺が挙げられ、ナルコレプシー罹患者は社会生活全般において、深刻な影響を受けている。ナルコレプシーの有病率は０．０５〜０．２％（日本では０．１６〜０．１８％）と推定され、珍しい病気とは言えない有病率である。
ナルコレプシーの治療は薬物療法と生活指導が主流である。薬物療法としては、日中の眠気の抑制のためにメチルフェニデート、モダフィニルやペモリンが用いられ、カタプレキシーをコントロールするために三環性抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が用いられる。これらの治療法はナルコレプシーの対症療法ではあるが、根本治療法ではない。
近年、ナルコレプシーとオレキシン系機能障害の関連性が注目されている。オレキシンは視床下部外側野に存在する神経ペプチドであり、オレキシン−Ａとオレキシン−Ｂ（ヒポレクチン１、ヒポレクチン２（非特許文献１））の２種のペプチドがある。これらはＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）およびオレキシン２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）に結合する（非特許文献２）。マウスおよびイヌのモデル実験から、オレキシン受容体（ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方が発現）の欠損、あるいはＯＸ２Ｒの欠損がナルコレプシーを引き起こすことが示唆された（非特許文献３）。さらに、マウスモデル実験により、ＯＸ２Ｒの機能が覚醒を維持するために重要であることが示唆された（非特許文献４、非特許文献５）。
一方、多くのナルコレプシー患者では、オレキシン神経の消失、およびオレキシン濃度の低下が確認された（非特許文献６）。このように、ナルコレプシーはオレキシンの欠損によって引き起こされる可能性が高いことが強く示唆される。
オレキシン受容体は脳内に広範に存在する。オレキシンはペプチドであり、血液脳関門の透過性が極めて低いため、医薬用途として有用ではない。そのため、オレキシン受容体作動薬の低分子化が望まれている。近年、低分子のＯＸ２Ｒ作動薬として、環状グアニジン骨格を有する化合物が開示された（特許文献１）。
また、オレキシン系は上記のような睡眠・覚醒を調節するだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、摂食行動もまた適切に制御すると考えられている。絶食下のマウスは、覚醒時間を増加し、睡眠時間を減少させることにより、えさを探索する行動量を増加する。一方、オレキシン受容体欠損マウスでは、覚醒時間・行動量が増加しないことが明らかになった（非特許文献７）。さらに、ＯＸ２Ｒはレプチン感受性を向上させることにより、体重の恒常性に関与することが示された（非特許文献８）。これらのことから、オレキシン受容体（特にＯＸ２Ｒ）作動薬は、ナルコレプシーだけでなく、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドローム治療薬になる可能性もある。
さらに、敗血症ラットでは自発活動が低下しており、視床下部の脳弓周囲領域でのオレキシン含有神経活動が低下していることが報告され（非特許文献９）、敗血症モデルマウスにオレキシンを脳室内投与すると体温上昇と心機能の回復が見られたという報告がある（非特許文献１０）。これらのことから、オレキシン受容体作動薬は敗血症の治療薬になる可能性もある。
米国特許８，２５８，１６３号明細書
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３２２−３２７（１９９８） Ｃｅｌｌ，９２，５７３−５８５（１９９８） Ｃｅｌｌ，９８，３６５−３７６（１９９９） Ｃｅｌｌ，９８，４３７−４５１（１９９９） Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７１５−７３０（２００３） Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９，１５５３−１５６２（２００２） Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７０１−７１３（２００３） Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，９，６４−７６（２００９） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３１（３１），１１３７６−１１３８６（２０１１） Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，４１，１−８（２０１３）
本発明は、優れたナルコレプシー等の予防剤または治療剤として有用であると期待される、オレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を持つ後記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］ 式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つはＲ６であり、残りの２つは、それぞれ水素原子であり、
Ｒ６は
（１）−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７
（ここで、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−であり、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７とＲ１８は互いに結合し、それらが結合する窒素原子および隣接するＣ（＝Ｏ）と一緒になって、５ないし７員複素環を形成してもよく、
Ｒ７は
（ａ）Ｃ６−１０アリール、
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｄ）Ｃ２−６アルケニル
（ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルはフェニル、フリルおよびジフェニルメチルスルフィニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール、
−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である）、
（２）−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０
（ここで、Ｙ２は−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１０は
（ａ）Ｃ６−１０アリール、または
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は前記で定義したとおりである）である）、
（３）式（ｉｉ）：
（ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールアミノ（ここで、Ｃ６−１０アリールアミノのＣ６−１０アリール部分はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である）で表される基、
（４）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２
（ここで、Ｒ１２は（ａ）−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよび（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールである）、または
（５）−ＮＲ１３Ｒ１４
（ここで、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル−カルボニルであり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノおよび（ｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であるか、またはＲ１３とＲ１４は互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環（ここで、５ないし７員複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルで置換されていてもよい）を形成する。
ただし、Ｒ１４がＣ２−６アルケニル−カルボニルアミノで置換されたエチルであるとき、Ｒ１３は水素原子ではない）であり、
Ｗは
（１）式（ｉｉｉ）：
（ここで、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである）で表される基、または
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ
（ここで、ＲＷａはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルはフェニル、ピリジル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい）またはフェニル（ここで、フェニルはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい）であり、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］ Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ水素原子である前記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３］ 式（Ｉ−Ａ）：
（式中、各記号は前記［１］で定義したとおりである）で示される化合物である前記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［４］ Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ水素原子である前記［３］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［５］ Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシである）である、前記[１］から［４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［６］ Ｒ２がＲ６（ここで、Ｒ６は前記［１］で定義したとおりである）であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である、前記［１］から［５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［７］ Ｒ６が−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７（ここで、Ｒ１７、Ｙ１およびＲ７は前記［１］で定義したとおりである）である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［８］ Ｒ６が−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０（ここで、Ｙ２およびＲ１０は前記［１］で定義したとおりである）である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［９］ Ｒ６が式（ｉｉ）：
（ここで、Ｒ１１は前記［１］で定義したとおりである）で表される基である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１０］ Ｒ６が−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は前記［１］で定義したとおりである）である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１１］ Ｒ６が−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は前記［１］で定義したとおりである）である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１２］ Ｗが式（ｉｉｉ）：
（ここで、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである）で表される基であり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシである）であり、
Ｒ２が−ＮＨ−Ｙ１−Ｒ７（ここで、Ｙ１およびＲ７は前記［１］で定義したとおりである）であり、
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である、
前記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１３］ Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、前記［１２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１４］ 式（Ｉ−Ｂ）：
（式中、Ｒ７ａは、−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、その他の各記号は前記［１］で定義したとおりである）で示される前記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１５］ 式（Ｉ’）：
［式中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６ａは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、酸素原子を介して結合する基、または硫黄原子を介して結合する基であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１６］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
［１７］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
［１８］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
［１９］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
［２０］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤。
［２１］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
［２２］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法。
［２３］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
［２４］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防方法。
［２５］ 前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防方法。
［２６］ ナルコレプシーの治療または予防に使用するための、前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２７］ 眠気の改善に使用するための、前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２８］ 肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防に使用するための、前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２９］ 敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防に使用するための、前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３０］ オレキシン受容体作動薬；抗ナルコレプシー剤；眠気改善剤；肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤；または敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤を製造するための、前記［１］から［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩は、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を有する。
図１は、野生型マウス（ＷＴマウス）に対照物質（５％クロモフォア含有生理食塩水(Vehicle)）または被験化合物（実施例４０の化合物）を明期脳室内投与後３時間のヒプノグラムを示す。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りのない限り、下記の定義の通りである。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から６の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６アルキルが結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、炭素数３から１０個の単環または多環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール」は、炭素数６から１０の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
本明細書中の「５ないし１０員ヘテロアリール」は、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１Ｈ−インダゾリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６ハロアルキル」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルを意味する。例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、Ｃ１−６アルコキシが結合したカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリールアミノ」は、Ｃ６−１０アリールで置換されたアミノを意味する。例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等が挙げられる。好ましくはフェニルアミノである。
本明細書中の「−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル」は、１個の−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
本明細書中の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、２個のＣ１−６アルキルで置換されたアミノを意味する。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ」は、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されたアミノを意味する。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ６−１０アリールで置換されたＣ１−６アルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニル」は、Ｃ２−６アルケニルが結合したカルボニル基を意味する。例えば、アクリロイル、メタクリロイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノ」は、Ｃ２−６アルケニル−カルボニルで置換されたアミノを意味する。例えば、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル」は、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノカルボニルを意味する。例えば、ベンジルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくはベンジルアミノカルボニルである。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」は、Ｃ６−１０アリールが結合したカルボニル基を意味する。例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。好ましくは、ベンゾイルである。
本明細書において、Ｒ１３とＲ１４が互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環としては、イミダゾリジン、ピペラジンまたは１，４−ジアゼパンが挙げられる。
本明細書において、Ｒ１７とＲ１８が互いに結合し、それらが結合する窒素原子および隣接するＣ（＝Ｏ）と一緒になって形成する、５ないし７員複素環としては、イミダゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロピリミジン−２−オンまたは１，３−ジアゼパン−２−オンが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール等が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、５ないし１０員ヘテロアリール、４ないし１０員非芳香族複素環基等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１０員非芳香族複素環基」は、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし１０員の単環または二環の飽和または不飽和の非芳香族複素環基を意味する。例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられる。
本明細書中の「酸素原子を介して結合する基」としては、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基が結合したオキシ基（−Ｏ−）等が挙げられる。
本明細書中の「硫黄原子を介して結合する基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または窒素原子を介して結合する基が結合したチオ基（−Ｓ−）、スルフィニル基（−ＳＯ−）またはスルホニル基（−ＳＯ２−）等が挙げられる。
本明細書中の「窒素原子を介して結合する基」としては、置換されていてもよい炭化水素基が結合したアミノ、置換されていてもよい複素環基が結合したアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい」とは、例えば、下記の置換基群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
置換基群
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ６−１０アリール、
Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、
５ないし１０員ヘテロアリール、
４ないし１０員非芳香族複素環基、
−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（ここで、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、５ないし１０員ヘテロアリールまたは４ないし１０員非芳香族複素環基である）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１ｃ
（ここで、Ｒ２１ｃは水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ｄＲ２１ｅ
（ここで、Ｒ２１ｄおよびＲ２１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、５ないし１０員ヘテロアリールまたは４ないし１０員非芳香族複素環基である）、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２１ｆ）−ＮＨＲ２１ｇ
（ここで、Ｒ２１ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ２１ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）、
−ＯＲ２１ｈ
（ここで、Ｒ２１ｈはＣ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、５ないし１０員ヘテロアリールまたは４ないし１０員非芳香族複素環基である）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１ｉ
（ここで、Ｒ２１ｉは水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、５ないし１０員ヘテロアリールまたは４ないし１０員非芳香族複素環基である）、
＝Ｎ−Ｒ２１ｊ
（ここで、Ｒ２１ｊは水素原子、−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである）、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２１ｋ
（ここで、Ｒ２１ｋは−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、５ないし１０員ヘテロアリールまたは４ないし１０員非芳香族複素環基であり、ｎは０、１または２である）、
−ＳＯ２−ＮＲ２１ｍＲ２１ｎ
（ここで、Ｒ２１ｍおよびＲ２１ｎは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、５ないし１０員ヘテロアリールまたは４ないし１０員非芳香族複素環基である）、および
Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）。
本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの治療または予防剤を意味する。
本明細書中の「眠気改善剤」は、シフトワーク、ジェットラグ、不眠症または睡眠時無呼吸症候群等による日中の眠気を改善する薬剤を意味する。
以下に、本発明の式中の各記号の定義と好ましい態様について説明する。
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子である。
Ｒ１の例としては、水素原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＯＨ、メチル、塩素原子等が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）であり、特に好ましくは、メトキシである。
Ｗは
（１）式（ｉｉｉ）：
で表される基、または
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂである。
Ｗは、好ましくは、式（ｉｉｉ）：
（ここで、Ｒ１５はＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１６はＣ１−６アルキル（例、メチル）である）で表される基である。
別の態様として、Ｗは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ
（ここで、ＲＷａはＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、２，２−ジメチルプロピル）（ここで、Ｃ１−６アルキルはフェニル、ピリジル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよい）またはフェニル（ここで、フェニルはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよい）であり、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、エチル）である）である。
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシである。
Ｒ５の例としては、水素原子またはメトキシが挙げられる。
Ｒ５は、好ましくは水素原子である。
Ｘは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ５）＝であり、特に好ましくは、−ＣＨ＝である。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つはＲ６であり、残りの２つは、それぞれ水素原子である。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
（１）Ｒ２がＲ６であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である。
（２）Ｒ３がＲ６であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素原子である。
（３）Ｒ４がＲ６であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である。
これらのうち、Ｒ２がＲ６であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である場合が好ましい。
Ｒ６は
（１）−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７、
（２）−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０、
（３）式（ｉｉ）：
で表される基、
（４）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２、または
（５）−ＮＲ１３Ｒ１４である。
Ｒ６は、好ましくは、
（１）−ＮＨ−Ｙ１−Ｒ７、
（２）−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０、
（３）式（ｉｉ）で表される基、または
（４）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２であり、
特に好ましくは、−ＮＨ−Ｙ１−Ｒ７である。
Ｒ６が−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７であるとき、
Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−であり、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）である。
Ｒ１７は水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１７とＲ１８は互いに結合し、それらが結合する窒素原子および隣接するＣ（＝Ｏ）と一緒になって、５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロピリミジン−２−オン、１，３−ジアゼパン−２−オン）を形成してもよい。
Ｒ１７およびＲ１８は、好ましくは、それぞれ水素原子である。
Ｒ７は、
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、または
（ｄ）Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル）
（ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルはフェニル、フリルおよびジフェニルメチルスルフィニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子（例、臭素原子）、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、
Ｃ１−６ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、
Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル）、
−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）である）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）である）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）である）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル(例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である。
Ｒ７は、好ましくは、
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、または
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は前記で定義したとおりである）である。
Ｒ７は、特に好ましくは、−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）である）で置換されたフェニルである。
Ｒ６が−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０であるとき、Ｙ２は−ＣＨ２−または単結合である。
Ｒ１０は
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は前記で定義したとおりである）である。
Ｒ１０は、好ましくは、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子（例、臭素原子）、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、
Ｃ１−６ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、
Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、または
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）である）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である。
Ｒ６が式（ｉｉ）で表される基であるとき、
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）またはＣ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）（ここで、Ｃ６−１０アリールアミノのＣ６−１０アリール部分はＣ１−６アルキル（例、メチル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である。
Ｒ６が−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２であるとき、
Ｒ１２は（ａ）−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（例、ジメチルアミノ）および（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）である。
Ｒ６が−ＮＲ１３Ｒ１４であるとき、
Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル）またはＣ２−６アルケニル−カルボニル（例、アクリロイル）であり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノ（例、アクリロイルアミノ）および（ｃ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（例、ベンジルアミノカルボニル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であるか、または
Ｒ１３とＲ１４は互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン）（ここで、５ないし７員複素環はＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）で置換されていてもよい）を形成する。ただし、Ｒ１４がＣ２−６アルケニル−カルボニルアミノで置換されたエチルであるとき、Ｒ１３は水素原子ではない。
Ｒ１４は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）および（ｂ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（例、ベンジルアミノカルボニル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）である。
本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
式（Ｉ−Ａ）：
（式中、各記号は前記［１］で定義したとおりである）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
式（Ｉ−Ｂ）：
（式中、Ｒ７ａは、−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、その他の各記号は前記［１］で定義したとおりである）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
下記式（Ｉ−Ｃ）から（Ｉ−Ｌ）のいずれかで示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
（式中、各記号は前記［１］で定義したとおりである）
式（Ｉ−Ｄ）において、
Ｙ１は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、特に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｊ）、（Ｉ−Ｋ）および（Ｉ−Ｌ）において、
Ｒ７は、好ましくは、
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、または
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は前記で定義したとおりである）である。
Ｒ７は、特に好ましくは、−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルである。
［化合物Ｉ−Ａ１］
式（Ｉ−Ａ）において、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つはＲ６であり、残りの２つは、それぞれ水素原子であり、
Ｒ６は
（１）−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７
（ここで、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−であり、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７とＲ１８は互いに結合し、それらが結合する窒素原子および隣接するＣ（＝Ｏ）と一緒になって、５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロピリミジン−２−オンまたは１，３−ジアゼパン−２−オン）を形成してもよい、
Ｒ７は
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｄ）Ｃ２−６アルケニル
（ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルはフェニル、フリルおよびジフェニルメチルスルフィニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル）、
−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である）、
（２）−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０
（ここで、Ｙ２は−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１０はＣ６−１０アリール（例、フェニル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅはＣ１−６アルキルである）、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である）、
（３）式（ｉｉ）：
（ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）（ここで、Ｃ６−１０アリールアミノのＣ６−１０アリール部分はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である）で表される基、
（４）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２
（ここで、Ｒ１２は（ａ）−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよび（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）である）、または
（５）−ＮＲ１３Ｒ１４
（ここで、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル）またはＣ２−６アルケニル−カルボニルであり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノおよび（ｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（例、ベンジルアミノカルボニル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であるか、またはＲ１３とＲ１４は互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン）（ここで、５ないし７員複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）で置換されていてもよい）を形成する。
ただし、Ｒ１４がＣ２−６アルケニル−カルボニルアミノで置換されたエチルであるとき、Ｒ１３は水素原子ではない）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ水素原子である。
［化合物Ｉ−Ｂ１］
式（Ｉ−Ｂ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ７ａは−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、
ＲＷａはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルはフェニル、ピリジル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい）またはフェニル（ここで、フェニルはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい）であり、
ＲＷｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｃ１］
式（Ｉ−Ｃ）において、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６は
（１）−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７
（ここで、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−であり、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７とＲ１８は互いに結合し、それらが結合する窒素原子および隣接するＣ（＝Ｏ）と一緒になって、５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロピリミジン−２−オンまたは１，３−ジアゼパン−２−オン）を形成してもよい、
Ｒ７は
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｄ）Ｃ２−６アルケニル
（ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルはフェニル、フリルおよびジフェニルメチルスルフィニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル）、
−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である）、
（２）−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０
（ここで、Ｙ２は−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１０はＣ６−１０アリール（例、フェニル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅはＣ１−６アルキルである）、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である）、
（３）式（ｉｉ）：
（ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）（ここで、Ｃ６−１０アリールアミノのＣ６−１０アリール部分はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である）で表される基、
（４）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２
（ここで、Ｒ１２は（ａ）−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよび（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）である）、または
（５）−ＮＲ１３Ｒ１４
（ここで、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル）またはＣ２−６アルケニル−カルボニルであり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノおよび（ｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（例、ベンジルアミノカルボニル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であるか、またはＲ１３とＲ１４は互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン）（ここで、５ないし７員複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）で置換されていてもよい）を形成する。
ただし、Ｒ１４がＣ２−６アルケニル−カルボニルアミノで置換されたエチルであるとき、Ｒ１３は水素原子ではない）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｄ１］
式（Ｉ−Ｄ）において、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−であり、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８は水素原子であり、
Ｒ７は
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、チアゾリル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｄ）Ｃ２−６アルケニル
（ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルはフェニル、フリルおよびジフェニルメチルスルフィニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル）、
−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｄ２］
式（Ｉ−Ｄ）において、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８は水素原子であり、
Ｒ７は
（ａ）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
（ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール（例、ピリジル）、
−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｅ１］
式（Ｉ−Ｅ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５は水素原子であり、
Ｙ２は−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１０はＣ６−１０アリール（例、フェニル）
（ここで、Ｃ６−１０アリールは任意に選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅはＣ１−６アルキルである）、または
２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｆ１］
式（Ｉ−Ｆ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５は水素原子であり、
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）（ここで、Ｃ６−１０アリールアミノのＣ６−１０アリール部分はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｇ１］
式（Ｉ−Ｇ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５は水素原子であり、
Ｒ１２は（ａ）−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよび（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｈ１］
式（Ｉ−Ｈ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５は水素原子であり、
Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル）またはＣ２−６アルケニル−カルボニルであり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノおよび（ｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（例、ベンジルアミノカルボニル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であるか、またはＲ１３とＲ１４は互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環（例、イミダゾリジン）（ここで、５ないし７員複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）で置換されていてもよい）を形成する。
ただし、Ｒ１４がＣ２−６アルケニル−カルボニルアミノで置換されたエチルであるとき、Ｒ１３は水素原子ではない）であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｊ１］
式（Ｉ−Ｊ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ７は−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｋ１］
式（Ｉ−Ｋ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ７は−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ−Ｌ１］
式（Ｉ−Ｌ）において、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ７は−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく、塩酸塩が特に好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
上記式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される本発明の化合物は、その基本骨格や置換基に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。
上記式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム１から１８に示す方法を挙げることができる。
スキーム１
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＷは前記で定義したとおりであり、Ｘ１は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。］
工程１
化合物（ＩＶ）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＩＩ）を、アミン化合物（ＩＩＩ）でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。スルホニルクロリド化合物（ＩＩ）はアミン化合物（ＩＩＩ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
工程２
アミン化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を、酸性条件下で脱保護することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはジオキサンが好ましく用いられる。
酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、または塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いることができる。通常は、トリフルオロ酢酸または塩酸が好ましく用いられる。また別法として、塩化水素を有機溶媒に溶解させた塩化水素−メタノール溶液、塩化水素−ＴＨＦ溶液、塩化水素−酢酸エチル溶液、塩化水素−ジオキサン溶液をそれぞれ単独で用いることもできる。その場合、特に塩化水素−メタノール溶液または塩化水素−ＴＨＦ溶液を用いると好ましい結果が得られる。酸は化合物（ＩＶ）に対し１．０〜１００当量、好ましくは３．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＩＶ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
工程３
化合物（Ｉ−１）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、アシルハライド化合物（ＶＩ）（式中、Ｘ１はハロゲン原子である）でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。アシルハライド化合物（ＶＩ）はアミン化合物（Ｖ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
また、化合物（Ｉ−１）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、カルボン酸（ＶＩ）（式中、Ｘ１はヒドロキシ基である）でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。カルボン酸（ＶＩ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは０．５〜１０当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、｛｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）などを用いることができ、特にＢＯＰまたはＨＡＴＵが好ましく用いられる。縮合剤は、アミン化合物（ＸＸＩ）に対し１．０〜１００当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、アミン化合物（Ｖ）に対し３．０〜１００当量、好ましくは３．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム２
［式中、Ｒ１、Ｒ１０、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−２）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、アルデヒド化合物（ＶＩＩ）で還元的アルキル化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、酢酸、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。アルデヒド化合物（ＶＩＩ）はアミン化合物（Ｖ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボランコンプレックスなどが挙げられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム３
［式中、Ｒ１、Ｒ１０、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−３）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、銅触媒の存在下、ボロン酸化合物（ＶＩＩＩ）とのカップリング反応に付すことにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。ボロン酸化合物（ＶＩＩＩ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）などが挙げられる。銅触媒は、アミン化合物（Ｖ）に対し０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．５当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム４
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−４）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、イソシアネート（ＩＸ）もしくはカルボン酸Ｒ７−ＣＯ２Ｈ（ＩＸ−１）から発生させたイソシアネート（ＩＸ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。イソシアネート（ＩＸ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
カルボン酸（ＩＸ−１）からイソシアネート（ＩＸ）を発生させる場合、たとえば、カルボン酸（ＩＸ−１）をジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）で酸アジド化し、加熱条件下でクルチウス転位反応をすることにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。カルボン酸（ＩＸ−１）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜３０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。ＤＰＰＡは、カルボン酸（ＩＸ−１）に対し１．０〜３０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム５
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−５）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、イソチオシアネート（Ｘ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。イソチオシアネート（Ｘ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム６
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−６）は、例えば、化合物（Ｉ−５）を、アンモニアおよび２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、アセトニトリルなどのニトリル溶媒を用いることができる。アンモニアとしては、アンモニア水溶液を用いることができる。アンモニアおよびＩＢＸは、化合物（Ｉ−６）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｉ−６）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム７
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−７）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、クロロギ酸エステル（ＸＩ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。クロロギ酸エステル（ＸＩ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム８
［式中、Ｒ１、ＸおよびＷは前記で定義したとおりであり、Ｒ１１ａはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ１１ｂはＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールである。］
工程１
化合物（Ｉ−８）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、シクロブテン化合物（ＸＩＩ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。シクロブテン化合物（ＸＩＩ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
工程２
化合物（Ｉ−９）は、例えば、Ｒ１１ａがメトキシである化合物（Ｉ−８）を、アミン化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。アミン化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−８）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｉ−８）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム９
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−１０）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、スルホニルクロリド化合物（ＸＩＶ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
スキーム１０
［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−１１）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、スルホニルクロリド化合物（ＸＶ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
スキーム１１
［式中、Ｒ１、Ｘ、ＷおよびＸ１は前記で定義したとおりであり、Ｒ２０はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、Ｂｎはベンジル基である。］
工程１
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＸＶＩ）を、アミン化合物（ＸＶＩＩ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
工程２
化合物（ＸＸ）は、例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、ボロン酸化合物（ＸＩＸ）で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジオキサン、ＤＭＥ、ジオキサンおよび水の混合溶媒またはＤＭＥおよび水の混合溶媒が好ましく用いられる。
ボロン酸化合物（ＸＩＸ）としては、ボロン酸だけではなく、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルなどのボロン酸エステル、またはトリフルオロボレートカリウム塩も用いることができる。特に、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルが好ましく用いられる。ボロン酸化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどが挙げられ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドが好ましく用いられる。パラジウム触媒は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対し０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．５当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＩＸ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
工程３
アミン化合物（ＸＸＩ）は、例えば、化合物（ＸＸ）のベンジル基を、加水素分解反応などにより脱保護し、得られた化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を、酸性条件下で脱保護することにより得ることができる。
加水素分解反応は、パラジウム触媒の存在下および水素の雰囲気下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、トルエンやＴＨＦ、メタノールが好ましく用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（Ｐｄ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、水酸化パラジウム炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）などが挙げられるが、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）が好ましく用いられる。パラジウム触媒は、化合物（ＸＸ）に対し０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．５当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＸ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護は、スキーム１の工程２と同様の方法で行うことができる。
工程４
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、例えば、アミン化合物（ＸＸＩ）を、アシルハライド（ＸＸＩＩ）（式中、Ｘ１はハロゲン原子である）またはカルボン酸（ＸＸＩＩ）（式中、Ｘ１はヒドロキシ基である）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程３と同様の方法で行うことができる。
工程５
化合物（Ｉ−１２）は、例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）を、パラホルムアルデヒドと反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、酢酸などのカルボン酸溶媒を用いることができる。パラホルムアルデヒドは、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＸＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム１２
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＩＩ）を、アミン化合物（ＸＸＩＶ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
スキーム１３
［式中、Ｒ１、Ｒ１２、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−１３）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）をジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩を化合物（ＸＸＶ）とのジアゾカップリング反応に付すことにより得ることができる。
ジアゾ化は、アミン化合物（Ｖ）を酸性水溶液中で亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩と反応させることにより行うことができる。亜硝酸塩は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
ジアゾカップリング反応は、得られたジアゾニウム塩を化合物（ＸＸＶ）と反応させることにより行うことができる。化合物（ＸＸＶ）は、アミン化合物（Ｖ）に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム１４
［式中、Ｒ１、ＸおよびＷは前記で定義したとおりであり、Ｒ１３ａはＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル−カルボニルであり、Ｒ１４ａは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノおよび（ｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。］
化合物（Ｉ−１４）は、例えば、アミン化合物（Ｖ）を、アシル化および／またはアルキル化することにより得ることができる。
アシル化は、スキーム１の工程３と同様の方法で行うことができる。アルキル化は、スキーム２の還元的アルキル化と同様の方法で行うことができる。
スキーム１５
［式中、Ｒ１、Ｒ７、ＲＷａ、ＲＷｂおよびＸは前記で定義したとおりである。］
工程１
化合物（ＸＸＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩ）を、イソシアネート（ＩＸ）と反応させ、得られた化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護することにより得ることができる。
化合物（ＸＸＶＩ）とイソシアネート（ＩＸ）との反応は、スキーム４と同様の方法で行うことができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護は、スキーム１の工程２と同様の方法で行うことができる。
工程２
化合物（ＸＸＩＸ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩ）を、スルホニルクロリド化合物（ＸＸＸ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
工程３
化合物（Ｉ−１５）は、例えば、化合物（ＸＸＩＸ）を、アミン化合物（ＸＸＸ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１１の工程４と同様の方法で行うことができる。
スキーム１６
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＷは前記で定義したとおりである。］
工程１
化合物（ＸＸＸＩ）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＸＶＩ）を、化合物（ＸＸＩＶ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
工程２
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩ）を、ボロン酸化合物（ＸＩＸ）で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリングは、スキーム１１の工程２と同様の方法で行うことができる。
スキーム１７
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＷａ、ＲＷｂおよびＸは前記で定義したとおりである。］
化合物（Ｉ−１６）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩ）を、アミン化合物（ＸＸＸ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１１の工程４と同様の方法で行うことができる。
スキーム１８
［式中、Ｒ１、Ｒ６ａ、Ｒ１５、Ｒ１６およびＸは前記で定義したとおりである。］
工程１
化合物（Ｉ’）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を、化合物（ＸＸＸＩＶ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
工程２
化合物（ＸＸＸＶ）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＸＶＩ）を、化合物（ＸＸＸＩＶ）でアミド化することにより得ることができる。
アミド化は、スキーム１の工程１と同様の方法で行うことができる。
工程３
化合物（Ｉ’）は、例えば、化合物（ＸＸＸＶ）を、ボロン酸化合物（ＸＸＸＶＩ）で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリングは、スキーム１１の工程２と同様の方法で行うことができる。
Ｒ３がＲ６であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素原子である化合物（Ｉ）は、アミン化合物（ＩＩＩ）の代わりに下記のアミン化合物（ＩＩＩ−１）を使用して、前記と同様の方法により得ることができる。
Ｒ４がＲ６であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である化合物（Ｉ）は、アミン化合物（ＩＩＩ）の代わりに下記のアミン化合物（ＩＩＩ−２）を使用して、前記と同様の方法により得ることができる。
［式中、Ｘは前記で定義したとおりである。］
本発明の化合物を含有するオレキシン受容体作動薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに対しても有効である。
また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの予防剤または治療剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーのための予防または治療方法、あるいはナルコレプシーを予防または治療するための医薬の製造に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、眠気改善剤、あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤としても使用することができる。
本発明の化合物をナルコレプシーの予防剤または治療剤、眠気改善剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
本発明のナルコレプシーの予防剤または治療剤、眠気改善剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤は、上記有効成分を０．００１〜９０重量％、好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明のナルコレプシーの予防剤または治療剤、あるいは眠気改善剤は、日中の強い眠気と居眠りの予防剤または治療剤、熟眠障害の予防剤または治療剤、カタプレキシーの予防剤または治療剤と組み合わせて用いることもできる。
日中の強い眠気と居眠りの予防剤または治療剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
熟眠障害の予防剤または治療剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンＢなどの睡眠薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
カタプレキシーの予防剤または治療剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン 塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン マレイン酸塩、パロキセチン 塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン 塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）などを挙げることができる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：２，２，２−トリフルオロ酢酸
化合物名はＣａｍｂｒｉｄｇｅ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒ．１２．０．３を用い命名した。
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パ−セントを示す。
製造例（１）
（１）３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド
（ｉ）アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニソール（１．０ｍＬ）のＤＭＥ（２０．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．６０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）、水（２．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．７２ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（８７０μＬ）に４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．１０ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、氷冷下で１０分間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した後、塩化チオニル（９５０μＬ）およびＤＭＦ（１．７０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷に流し込み、１時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→１／０）で精製し、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（１．４０ｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノフェニル）カルバメート（１．２２ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８０ｍＬ）および３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（１．８８ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。生じた白色固体を濾取し、残渣を２５％ジクロロメタン含有ヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２５％ジクロロメタン含有ヘキサン溶液を加えることで生じた白色固体を同様に濾取し、洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）カルバメート（２．５１ｇ）を得た。
（３）３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）カルバメート（２．４２ｇ）のジエチルエーテル（１８．８ｍＬ）懸濁液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（４７．０ｍＬ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。生じた白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えることで生じた白色固体を同様に濾取し、洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１．９９ｇ）を得た。
（４）３’−（Ｎ−（３−ベンズアミドフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（２０．０ｍｇ）の無水ピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（６．０３μｇ）を氷冷下加え、室温に昇温し、５時間撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→２０／１）で精製し、３’−（Ｎ−（３−ベンズアミドフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．８ｍｇ）を得た。
以下の表１および２に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有する酸塩化物もしくはカルボン酸から合成を行った。
製造例（２）
（１）３’−（Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１０．０ｍｇ）のジクロロメタン（２１５μＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（３．０μＬ）、酢酸（５．０μＬ）およびベンズアルデヒド（２．２５μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、さらに１４時間撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１→２０／１）で精製し、３’−（Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．８ｍｇ）を得た。
以下の表３に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するアルデヒドから合成を行った。
製造例（３）
（１）４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１０．０ｍｇ）およびフェニルボロン酸（５．６ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．４μＬ）および酢酸銅（ＩＩ）（４．１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液を直接シリカゲルカラムに展着し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝４／１→１／０）にて精製し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（８．８ｍｇ）を得た。
以下の表４に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するボロン酸から合成を行った。
製造例（４）
（１）４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（３−フェニルウレイド）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１２．０ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（１０．０μＬ）およびイソシアン酸フェニル（１０．０μＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を２０％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（３−フェニルウレイド）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（３．９ｍｇ）を得た。
以下の表５〜８に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するイソシアネートまたはＲ基を有するカルボン酸から発生させたイソシアネート、クロロギ酸エステルから合成を行った。
製造例（５）
（１）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（３−フェニルチオウレイド）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１６．５ｍｇ）の無水ベンゼン（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３０．０μＬ）およびフェニルイソチオシアネート（３０．０ｍｇ）を加え、還流下１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を２０％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（３−フェニルチオウレイド）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（７．１ｍｇ）を得た。
以下の表９に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するイソチオシアネートから合成を行った。
（２）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（３−フェニルグアニジノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（３−フェニルチオウレイド）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１０．９ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、３０％アンモニア水溶液（１．０ｍＬ）およびＩＢＸ（３７．９ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を２０％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝８７／１３）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（３−フェニルグアニジノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５．１ｍｇ）を得た。
以下の表１０に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するチオ尿素誘導体から合成を行った。
製造例（６）
（１）４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１４９．０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（８８．０μＬ）および３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（４８．４ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で粗精製し、粗生成物をクロロホルムから再結晶を行うことで、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１５０．２ｍｇ）を無色針状結晶として得た。
（２）３’−（Ｎ−（３−（（３，４−ジオキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１０．１ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０．０μＬ）およびｍ−トルイジン（３．０μＬ）を加え、加熱還流下で８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で粗精製し、粗生成物をクロロホルムから再結晶を行うことで、３’−（Ｎ−（３−（（３，４−ジオキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１５０．２ｍｇ）を無色針状結晶として得た。
以下の表１１に記載の化合物（実施例８１〜８４）についても、同様に対応するＲ基を有するアニリンから合成を行った。
製造例（７）
（１）４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１９．１ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２３．９μＬ）および３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７．０μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、さらに１４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、純水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．９ｍｇ）を得た。
以下の表１２に記載の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するスルホニルクロリドから合成を行った。
製造例（８）
（１）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメート
アルゴン雰囲気下、３−フルオロニトロベンゼン（３．２１ｍＬ）にエチレンジアミン（２５．０ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．６０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４→１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメート（５．３１ｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カルバメート
（ｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメート（４．４６ｇ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）、ベンジルブロミド（２．８４ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５８７．０ｍｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６→１／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメート（４．６２ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメートのエタノール（５０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）混合懸濁液に塩化アンモニウム（６．６９ｇ）および鉄粉（４．８６ｇ）を加え、２時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カルバメート（４．５８ｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カルバメート（１．５９ｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液にピリジン（４１３μＬ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．３３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（２．５３ｇ）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（４．６６ｇ）のＤＭＥ（８０．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（３．５６ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）、水（８．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６３．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝７／５→１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（４．８５ｇ）を得た。
（５）３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 二塩酸塩
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ベンジル）（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（１．５０ｇ）のメタノール（３０．０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（２２１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−（３’−（ジメチルアミノカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（９５０．０ｍｇ）を得た。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（３−（３’−（ジメチルアミノカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（２０３．０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 二塩酸塩（１８７．０ｍｇ）を得た。
（６）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 二塩酸塩（１２７．８ｍｇ）のジクロロメタン（１４．０ｍＬ）溶液に３−トルイル酸（３２．１ｍｇ）、ＴＥＡ（１０８．0μＬ）およびＢＯＰ（１１４．８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．５ｍｇ）を得た。
（７）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（３−（３−メチルベンゾイル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．５ｍｇ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（３０．０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（３−（３−メチルベンゾイル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１４．５ｍｇ）を得た。
製造例（９）
（１）エチル ２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）アセテート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノフェニル）カルバメート（１．２２ｇ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（７９０．０ｍｇ）およびクロロ酢酸エチル（５６２μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、純水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）で精製し、エチル ２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）アセテート（１．４０ｇ）を得た。
（２）２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）酢酸
エチル ２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）アセテート（１０３．３ｍｇ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮することで、２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）酢酸（９９．１ｍｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（２−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）フェニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下、２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）酢酸（１５．０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７．０μＬ）およびＨＡＴＵ（１９０．０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、３−メチルベンジルアミン（１２．０μＬ）を加え、さらに１０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（２−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）フェニル）カルバメート（１３．０ｍｇ）を得た。
（４）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（（２−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
（ｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（２−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）フェニル）カルバメート（１３．０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド ＴＦＡ塩（１３．０ｍｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド ＴＦＡ塩（６．８ｍｇ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（６．０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９→０／１）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（（２−（（３−メチルベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（７．０ｍｇ）を得た。
製造例（１０）
（１）３'−（Ｎ−（３−（Ｎ−（２−アクリルアミドエチル）アクリルアミド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 二塩酸塩（１００．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４．０μＬ）および塩化アクリル（３０．０μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１／０→９／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（Ｎ−（２−アクリルアミドエチル）アクリルアミド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１０３．０ｍｇ）を得た。
製造例（１１）
（１）（Ｅ）−３'−（Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１−ビフェニル］−３−カルボキサミド
３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（３０．０ｍｇ）、硫酸シリカゲル（５０．０ｍｇ）および亜硝酸ナトリウム（１０．０ｍｇ）の混合物に、純水（５０．０μＬ）を加え、気体の放出が無くなるまで１０分間撹拌した。そこに３−（ジメチルアミノベンジル）アルコール（１０．０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→２／１）で精製することで、（Ｅ）−３'−（Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１０．９ｍｇ）を得た。
以下の表１３に記載の実施例９８の化合物についても、同様に対応するベンゼン誘導体から合成を行った。
製造例（１２）
（１）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１００．０ｍｇ）のメタノール（１５．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（１００．０μＬ）、パラホルムアルデヒド（１０．０ｍｇ）および５％パラジウム−活性炭素（９．２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、加熱還流下で３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（７４．８ｍｇ）を得た。
製造例（１３）
（１）３'−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド 塩酸塩（１７．０ｍｇ）のエタノール（１．５０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（２０．０μＬ）、３０％ホルマリン水溶液（１４．０μＬ）および５％パラジウム−活性炭素（９．２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、加熱還流下で撹拌した。４０時間後、反応液に酢酸（２０．０μＬ）を加え、さらに１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１４．０ｍｇ）を得た。
製造例（１４）
（１）３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（２．２０ｍＬ）に４−メトキシ安息香酸（１．００ｇ）をゆっくりと氷冷下加え、１０分間撹拌した。その後、反応液を６５℃まで昇温し、２時間撹拌した。放冷後、この反応液を氷に流し込み、１時間撹拌した。生じた白色固体を濾取し、冷水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（９６６．０ｍｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（２）１−（３−アミノフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア
（ｉ）アルゴン雰囲気下、３−ジメチルアミノ安息香酸（１．５９ｇ）のベンゼン（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．６０ｍＬ）およびＤＰＰＡ（４．０ｍＬ）を加え、１１０℃で還流下、１時間撹拌した。この反応液にｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノフェニル）カルバメート（１．３１ｇ）を加え、更に還流下、１０時間撹拌した。反応液を放冷した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝０／１→５／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）カルバメート（３．４３ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（６００μＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を２５％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１−（３−アミノフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（７１５．３ｍｇ）を得た。
（３）３−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（７９７．１ｍｇ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）懸濁液にピリジン（７．５ｍＬ）を加え、６０℃で還流下撹拌することで完全に溶解させた。反応液を放冷した後、３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（６７２．９ｍｇ）の５０％ピリジン含有ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、室温で撹拌した。１５時間後、さらに３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（４４８．８ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝２／１／０→１／１／０→１／１／０．４）で精製し、３−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（９０５．６ｍｇ）を得た。
（４）Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシベンズアミド
アルゴン雰囲気下、３−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（１５．４ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０．１μＬ）およびＨＡＴＵ（２５．９ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ベンジルアミン（４．０μＬ）を加え、さらに１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／２）で精製し、Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシベンズアミド（３．９ｍｇ）を得た。
以下の表１４に記載の化合物についても、同様に対応するＲ、Ｒ’基を有するアミンから合成を行った。
製造例（１５）
（１）１−（３−アミノフェニル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア
（ｉ）アルゴン雰囲気下、４−ジメチルアミノ安息香酸（１．６０ｇ）のベンゼン（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．６０ｍＬ）およびＤＰＰＡ（４．１０ｍＬ）を加え、１１０℃で還流下、１時間撹拌した。この反応液にｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノフェニル）カルバメート（１．３５ｇ）を加え、更に還流下、１０時間撹拌した。反応液を放冷した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝０／１→４／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１．９０ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１．９０ｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１５％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮し、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（１．０２ｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（２）３−（Ｎ−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（９１６．７ｍｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．８０ｍＬ）を加え、完全に溶解させた。そこに３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（１．０９ｇ）をゆっくりと加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）で精製し、３−（Ｎ−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（１．２６ｇ）を得た。
（３）Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシベンズアミド
アルゴン雰囲気下、３−（Ｎ−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（２２．８ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４０．０μＬ）およびＨＡＴＵ（３７．８ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。そこにベンジルアミン（５．７μＬ）を加え、さらに１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／２）で精製し、Ｎ−ベンジル−３−（Ｎ−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシベンズアミド（２．８０ｍｇ）を得た。
以下の表１５に記載の化合物についても、同様に対応するＲ、Ｒ’基を有するアミンから合成を行った。
製造例（１６）
（１）１−（３−アミノフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア
（ｉ）アルゴン雰囲気下、２−ジメチルアミノ安息香酸（９００．０ｍｇ）のベンゼン（８．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．４９ｍＬ）およびＤＰＰＡ（２．３０ｍＬ）を加え、１１０℃で還流下、５時間撹拌した。この反応液にｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノフェニル）カルバメート（６５５．７ｍｇ）を加え、更に還流下、２時間撹拌した。反応液を放冷した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝０／１→４／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１．１２ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１．００ｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１５％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮し、１−（３−アミノフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（７２５．８ｍｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（２）３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（６８６．６ｍｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）懸濁液にピリジン（１０．０ｍＬ）を加え、完全に溶解させた。そこに３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（５２４．４ｍｇ）をゆっくりと加え、５０℃で３時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／０→１／１）で精製し、３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（２５８．６ｍｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）カルバメート
アルゴン雰囲気下、３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（１７．７ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０．０μＬ）およびＨＡＴＵ（３５．２ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。そこにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパン（７．０μＬ）を加え、さらに８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）カルバメート（１７．９ｍｇ）を得た。
以下の表１６に記載の化合物についても、同様に対応するＲ、Ｒ’基を有するアミンから合成を行った。
製造例（１７）
（１）３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（６．５ｍｇ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）懸濁液に、三臭化ホウ素（１００．０μＬ）を氷冷下で加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を２０％メタノール含有クロロホルムで希釈した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．９ｍｇ）を得た。
製造例（１８）
（１）３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（３４８．０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液にピリジン（２．６ｍＬ）および３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２２３．０μＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝５／１／０→１／１／０→１０／０／１）で精製し、３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２１．８ｍｇ）を得た。
（２）３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１９．６ｍｇ）のＤＭＥ（３．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１３．３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８．５ｍｇ）、水（０．１０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．７ｍｇ）を得た。
以下の表１７に記載の化合物（実施例１１７および１１８）についても、同様に対応するＲ基を有するスルホニルクロリドから合成を行った。
製造例（１９）
（１）４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、４−ブロモフェノール（１．０３ｇ）のＤＭＥ（２５．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．０４ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１２ｇ）、水（２．５０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１９．３ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流した。この反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（４５９．８ｍｇ）を得た。
（２）４'−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（６０．９ｍｇ）のアセトン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５０．３ｍｇ）およびヨウ化エチル（４４．０μＬ）を加え、室温で２２時間撹拌した。この反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４'−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（６８．２ｍｇ）を得た。
（３）３'−（ジメチルカルバモイル）−４−エトキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（１５０．０μＬ）に４'−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（６１．１ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、氷冷下で１０分間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌した後、塩化チオニル（３２０．０μＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷した後、氷に流し込み、２０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、３'−（ジメチルカルバモイル）−４−エトキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（７９．７ｍｇ）を得た。
（４）３’−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア ＴＦＡ塩（９．３ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にピリジン（１３０．０μＬ）および３'−（ジメチルカルバモイル）−４−エトキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（１４．３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム＝４０／１）で精製し、３’−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１５．４ｍｇ）を得た。
以下の表１７に記載の実施例１２０についても、同様に対応するＲ基を有するアルキルハライドから合成を行った。
製造例（２０）
（１）２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸
（ｉ）アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１．０ｇ）のアセトン（２０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．７０ｇ）およびヨウ化メチル（１．７０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に純水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮、乾燥し、２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．１０ｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（ｉｉ）２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．１０ｇ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮することで、２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（９８０ｍｇ）を得た。本化合物は更なる精製をせずに次の反応に用いた。
（２）１−（３−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア
（ｉ）アルゴン雰囲気下、２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（１００．０ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４０．０μＬ）およびＤＰＰＡ（２１６．０μＬ）を加え、１１０℃で還流下、２時間撹拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−フェニレンジアミン（１０６．０ｍｇ）を加え、更に還流下、２時間撹拌した。反応液を放冷した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１→クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、１−（３−ニトロ−２−メトキシフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（９８．５ｍｇ）を得た。
（ｉｉ）１−（３−ニトロ−２−メトキシフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（９８．５ｍｇ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（１０．３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／４）で精製し、１−（３−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（８０．５ｍｇ）を得た。
（３）３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレア（１８．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にピリジン（１００．０μＬ）および３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（１６．０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４９／１→４／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２６．８ｍｇ）を得た。
実施例１２１、実施例１２２および実施例１２４は、製造例（４）と同様の方法で、それぞれ対応するｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノフェニル）カルバメート、ｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノフェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （６−アミノピリジン−２−イル）カルバメートを用いて合成を行った。
製造例（２１）
（１）３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチルウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、３−ジメチルアミノ安息香酸（３４．０ｍｇ）のベンゼン（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５７．０μＬ）およびＤＰＰＡ（８８．０μＬ）を加え、１１０℃で還流下、３０分間撹拌した。この反応液に４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（４５．０ｍｇ）を加え、更に還流下、１２時間撹拌した。反応液を放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチルウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１４．０ｍｇ）を得た。
製造例（２２）
（１）３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１，３−ジメチルウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、トリメチルフェニレンジアミン（３５．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ）およびトリホスゲン（２２．０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（３３．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、加熱還流下、５時間撹拌した。反応液を放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１，３−ジメチルウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（３８．１ｍｇ）を得た。
製造例（２３）
（１）３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−メチルウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、トリホスゲン（２４．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ）およびトリメチルフェニレンジアミン（３９．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、３’−（Ｎ−（３−アミノフェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド塩酸塩（３８．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）／ＤＩＰＥＡ（２９．０μＬ）溶液を加え、加熱還流下、７時間撹拌した。反応液を放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−メチルウレイド）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２５．２ｍｇ）を得た。
製造例（２４）
（１）１−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、３−フルオロニトロベンゼン（２．２０ｍＬ）にエチレンジアミン（２．２０ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。この反応液に、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、カルボニルジイミダゾール（７．５６ｇ）を加え、１時間撹拌した。この反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／クロロホルム＝５／９５）で精製し、その後、再結晶（酢酸エチル／クロロホルム＝１：１）することで１−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（５．３１ｇ）を得た。
（２）１−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、１−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ）の無水トルエン（１．６ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１８．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１．０μＬ）、無水炭酸カリウム（３３３ｍｇ）およびブロモベンゼン（１１０μＬ）を加え、加熱還流下、２２時間撹拌した。反応液を放冷した後、クロロホルムを加え、セライト濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、１−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（２５８ｍｇ）を得た。
（３）１−（３−アミノフェニル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（２３７ｍｇ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（８９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／クロロホルム＝２／９８）で精製し、１−（３−アミノフェニル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（１７８ｍｇ）を得た。
（４）４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（３０．０ｍｇ）の無水ピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（４３．０ｍｇ）を加え、加熱還流下で３０分間撹拌した。反応液を放冷後、蒸留水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下、ヘキサンを加え、生じた沈殿を濾取することで４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５３．５ｍｇ）を得た。
以下の表２０に記載の化合物（実施例１２９〜１３６）についても、同様に対応する炭素数（ｎ＝１〜３）のジアミンおよびＲ基を有するブロモベンゼンから合成を行った。
試験例１
ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒに対する作動活性評価
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるＣＨＯ細胞にＮＡＦＴ−ルシフェラーゼ遺伝子およびヒトＯＸ１Ｒ遺伝子を恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ１Ｒ）およびＮＡＦＴ−ルシフェラーゼ遺伝子およびヒトＯＸ２Ｒ遺伝子を恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ２Ｒ）を樹立した。それぞれの細胞を９６ウェルマルチプレート中に１０，０００個／ウェルで播種し、５％ ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）添加ＤＭＥＭ培地（シグマアルドリッチ）で４８時間培養した。培地を除去後、５μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭ（ケイマンケミカル）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、２．５ｍＭ プロベネシド酸（和光純薬工業））を１００μＬ添加し、６０分間インキュベートした。Ｆｕｒａ−２ＡＭを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液７５μＬを添加した。そこに被験化合物を含むアッセイ用緩衝液２５μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、３４０、３８０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が１０−７Ｍから１０−５Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）。表２１〜表２７に各化合物の作動活性値を示した。
（ここで、表２１から表２７のＲｅｓｐｏｎｓｅとは、オレキシン−Ａをフルアゴニスト（作動活性の最大値：１００％）として、それぞれ１０μＭ、１．０μＭ、０．１μＭで被験化合物を評価した際の作動活性値をオレキシン−Ａの作動活性値で割った値を示す。）
試験例２
本発明化合物の野生型マウスへの明期脳室内投与による覚醒効果
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６系統の野生型マウス（雄）を用いた。９週齢前後（±１週間）で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０．６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。脳室内投与を行うマウスには側脳室へのカニューラ埋め込みも行った（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝−０．９；Ｙ＝−０．３）。その２週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で行った。
野生型マウスに対して、ＺＴ６に、イソフルラン麻酔下で、マイクロシリンジポンプを用い被験化合物（実施例４０の化合物）（１０ｎｍｏｌ；５％クロモフォア含有生理食塩水に溶解）５μｌを０．５μｌ／ｍｉｎの流速でカニューラを通して側脳室に注入し、その後の脳波筋電図を測定した。投与はコントロールの５％クロモフォア含有生理食塩水(Vehicle)から始め、次に被験化合物の投与を行った。それぞれ、投与後一日を回復期間とした。結果を図１に示す。
マウスにとって睡眠期である明期（ＺＴ６）に被験化合物の脳室内投与を行ったところ、野生型マウスで、Vehicle投与と比べて覚醒時間が増加した。
本発明化合物は、オレキシン受容体作動活性を示し、ナルコレプシー等の予防剤または治療剤として有用である。
本出願は、日本国で２０１５年６月１２日に出願された特願２０１５−１１９７８５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
    Ｘは−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、
    Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つはＲ６であり、残りの２つは、それぞれ水素原子であり、
    Ｒ６は
    （１）−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７
    （ここで、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−であり、
    Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１７は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１７とＲ１８は互いに結合し、それらが結合する窒素原子および隣接するＣ（＝Ｏ）と一緒になって、５ないし７員複素環を形成してもよく、
    Ｒ７は
    （ａ）Ｃ６−１０アリール、
    （ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル、または
    （ｄ）Ｃ２−６アルケニル
    （ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルはフェニル、フリルおよびジフェニルメチルスルフィニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ９で置換されていてもよく、
    Ｒ９は、それぞれ独立して、
    ハロゲン原子、
    −ＮＯ２、
    −ＯＨ、
    Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ１−６ハロアルキル、
    Ｃ１−６アルコキシ、
    ５ないし１０員ヘテロアリール、
    −ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ（ここで、Ｒ９ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｄＲ９ｅ（ここで、Ｒ９ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
    −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ９ｆ）−ＮＨＲ９ｇ（ここで、Ｒ９ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ９ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
    ２個のＲ９は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である）、
    （２）−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０
    （ここで、Ｙ２は−ＣＨ２−または単結合であり、
    Ｒ１０は
    （ａ）Ｃ６−１０アリール、または
    （ｂ）５ないし１０員ヘテロアリール
    （ここで、Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９は前記で定義したとおりである）である）、
    （３）式（ｉｉ）：
    （ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールアミノ（ここで、Ｃ６−１０アリールアミノのＣ６−１０アリール部分はＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である）で表される基、
    （４）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２
    （ここで、Ｒ１２は（ａ）−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよび（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールである）、または
    （５）−ＮＲ１３Ｒ１４
    （ここで、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル−カルボニルであり、
    Ｒ１４は水素原子またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルは（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル−カルボニルアミノおよび（ｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい）であるか、またはＲ１３とＲ１４は互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、更に１個の窒素原子を含有する５ないし７員複素環（ここで、５ないし７員複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルで置換されていてもよい）を形成する。
    ただし、Ｒ１４がＣ２−６アルケニル−カルボニルアミノで置換されたエチルであるとき、Ｒ１３は水素原子ではない）であり、
    Ｗは
    （１）式（ｉｉｉ）：
    （ここで、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである）で表される基、または
    （２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ
    （ここで、ＲＷａはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルはフェニル、ピリジル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい）またはフェニル（ここで、フェニルはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよい）であり、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）である］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ水素原子である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  3. 式（Ｉ−Ａ）：
    （式中、各記号は請求項１で定義したとおりである）で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  4. Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ水素原子である請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  5. Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシである）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  6. Ｒ２がＲ６（ここで、Ｒ６は請求項１で定義したとおりである）であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  7. Ｒ６が−ＮＲ１７−Ｙ１−Ｒ７（ここで、Ｒ１７、Ｙ１およびＲ７は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  8. Ｒ６が−ＮＨ−Ｙ２−Ｒ１０（ここで、Ｙ２およびＲ１０は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  9. Ｒ６が式（ｉｉ）：
    （ここで、Ｒ１１は請求項１で定義したとおりである）で表される基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  10. Ｒ６が−Ｎ＝Ｎ−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  11. Ｒ６が−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  12. Ｗが式（ｉｉｉ）：
    （ここで、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである）で表される基であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシである）であり、
    Ｒ２が−ＮＨ−Ｙ１−Ｒ７（ここで、Ｙ１およびＲ７は請求項１で定義したとおりである）であり、
    Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である、
    請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  13. Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１２記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  14. 式（Ｉ−Ｂ）：
    （式中、Ｒ７ａは、−ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１−６アルキルである）で置換されたフェニルであり、その他の各記号は請求項１で定義したとおりである）で示される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  15. 式（Ｉ’）：
    ［式中、
    Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
    Ｘは−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、
    Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルコキシであり、
    Ｒ６ａは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、酸素原子を介して結合する基、または硫黄原子を介して結合する基であり、
    Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１６はＣ１−６アルキルである］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
  17. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
  18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
  19. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
  20. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤。
  21. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
  22. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法。
  23. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
  24. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防方法。
  25. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防方法。
  26. ナルコレプシーの治療または予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  27. 眠気の改善に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  28. 肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  29. 敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
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