JP2007511612A - 減少された生体蓄積を有するキナゾリノン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明の開示により、ＭＣ４−Ｒアゴニストとして作用可能である種々の低分子、グアニジン含有分子が提供される。この化合物は、被験体に投与された場合に、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置することにおいて有用である。この化合物は式ＩＡおよび式ＩＢを有する。ＩＡおよびＩＢは、Ｚが下記に示される式を有し、可変部分の残りは本明細書中に定義される以下の構造を有する。本発明は、低分子である強力で特異的なアゴニストを提供する。例えば、本発明の一態様により、式ＩＡ、ＩＢ、それらの混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が提供される。

Description

（発明の分野）
本発明は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）アゴニストおよびそれらの調製方法に関する。より具体的には、本発明は、被験体に投与された際に生体蓄積減少特性を示すキナゾリノン化合物に関する。

（発明の背景）
メラノコルチンは、プロ−オピオメラノコルチンの翻訳処理後に生じるペプチド産物であり、種々多数の生理学的活性を有することが知られている。天然メラノコルチンとしては、種々のタイプのメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ）およびＡＣＴＨが挙げられる。これらの中で、α−ＭＳＨおよびＡＣＴＨが主な内因性メラノコルチンであると考えられている。

メラノコルチンは、Ｇ蛋白質結合受容体のサブファミリーであるメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ類）を介してそれらの作用を媒介する。少なくとも５つの異なった受容体サブタイプ（ＭＣ１−ＲからＭＣ５−Ｒ）が存在する。ＭＣ１−Ｒは、毛髪および皮膚の色素沈着を媒介する。ＭＣ２−Ｒは、副腎におけるステロイド産生に及ぼすＡＣＴＨの作用を媒介する。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは、主に脳に発現する。ＭＣ５−Ｒは、外分泌腺系においてある役割を有していると考えられる。

メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）は、７−膜貫通受容体である。ＭＣ４−Ｒは、視覚および感覚情報の流れの調節に寄与し、身体運動制御の状況に同調し、および／または心臓への自律的アウトフローの調節に関与する。非特許文献１。遺伝子標的化によるこの受容体の不活化により、過食症、高インスリン血症、および高血糖症に関連する成人発症型肥満症候群を発現させるマウスが生じた。非特許文献２。また、ＭＣ４−Ｒは、勃起機能障害、心血管障害、神経損傷または神経障害、炎症、発熱、認知障害、および性行動障害などの他の疾病状態にも関係してきた。非特許文献３。

さらに、内因性ＭＣ４−Ｒアンタゴニストと関連した観察により、ＭＣ４−Ｒは内因性エネルギー調節に関係していることが示されている。例えば、パカ蛋白質は、通常、皮膚に発現し、色素沈着に関与する皮膚のＭＣ受容体、ＭＣ１−Ｒのアンタゴニストである。非特許文献４。しかし、マウスにおけるパカ蛋白質の過剰発現は、ＭＣ１−Ｒの拮抗作用による黄色被覆色、およびＭＣ４−Ｒの拮抗作用による摂食および体重の増加へと至る。非特許文献５；非特許文献６。パカ関連蛋白質（ＡＧＲＰ）、パカ蛋白質相同体は、ＭＣ４−Ｒに拮抗するが、ＭＣ１−Ｒには拮抗しない。非特許文献７。マウスへのＡＧＲＰ投与は、摂食を増加させ肥満を引き起こすが、色素沈着は変化させない。非特許文献８。本研究もまた、ＭＣ４−Ｒがエネルギー調節に関与することを示しており、したがって、この受容体を、肥満治療の合理的な薬物デザインのための標的として特定している。

ＭＣ４−Ｒおよび肥満および摂食の病因における、それのまだ網羅されていない役割に関連した先行技術としては、ＭＣ４−Ｒのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物および組成物についての報告が挙げられる。例えば、特許文献１は、メラノコルチン受容体のシグナリング活性を調節する能力のあるポリペプチドを記載している。また、特許文献２および特許文献３は、環状構造を有するラクタムヘプタペプチドである、ＭＣ４−Ｒ受容体のアゴニストおよびアンタゴニストのファミリーを記載している。特許文献４は、多数の構造を有するＭＣ４−Ｒ結合化合物、およびＭＣ４−Ｒ関連疾患を処置するためのそのような化合物の使用方法を開示している。記載された化合物の幾つかには、アミジノ−およびグアニジノ−を含有するアレーン類およびヘテロアレーン類が含まれる。

他の様々な種類の化合物が、ＭＣ４−Ｒアゴニスト活性を有するものとして開示されている。例えば、特許文献５および特許文献６は、ピペリジン化合物および誘導体であるＭＣ４−Ｒアゴニストを開示しており、一方、特許文献７および特許文献８は、スピロピペリジン誘導体であるＭＣ−Ｒアゴニストを開示している。他の公知のメラノコルチン受容体アゴニストとしては、アミノ酸残基、特に、特許文献９に開示されているようなトリプトファン残基を含有する芳香族アミン化合物が挙げられる。第三級アミド基または第三級アミン基を含有する芳香族アミン化合物を含んでなる同様なアゴニストは、特許文献１０に開示されている。最後に、特許文献１１は、窒素含有アルキルリンカーによって分離されている、一般にビスアミドである芳香族アミンを含んでなるメラノコルチン受容体アゴニストを開示している。

種々の生物学的活性を有するグアニジン含有化合物もまた、先行技術で知られている。例えば、Ｓａｔｏｈらに発行された特許文献１２は、抗潰瘍剤として有用なグアニジン化合物を開示しており；Ｓｃｈｎｕｒらに発行された特許文献１３、特許文献１４、および特許文献１５ならびに特許文献１６は、プロテアーゼ阻害剤として、および、抗プラスミン剤ならびに抗トロンビン剤として有用なグアニジノ化合物を開示しており；Ｏｋｕｙａｍａらに発行された特許文献１７は、抗ウィルス剤として有用なグアニジノ化合物を開示している。グアニジン含有化合物は、他の参考文献にも開示されている。例えば、Ｇｅｎｔｉｌｅらに発行された特許文献１８は、酸化窒素シンセターゼの阻害が有益である脳卒中、不安、精神分裂症、および痛みなどの病態の処置および予防に有用なグアニジン化合物を開示している。Ｃｈｅｎらに発行された特許文献１９は、α_ｖβ_３インテグリンの選択的な阻害または拮抗に使用される一定のグアニジン化合物を開示している。

Ｒａｓｍｕｓｓｅｎに発行された特許文献２０により、抗分泌活性および低血糖活性を有するものとして、グアニジンの種々の５、６、および７員完全飽和１−アザ炭素環式−２−イリデン誘導体が開示されている。このような化合物はまた、心血管疾患の処置に有用であることが教示されている。他のグアニジン誘導体が、炎症を処置する療法に有用であるとして、Ｍａｃｄｏｎａｌｄらに発行された特許文献２１により開示されている。特許文献２２には、種々のグアニジノベンズアミド化合物が開示されている。グアニジノベンズアミド類は、肥満およびＩＩ型糖尿病の処置に有用なものとして開示されている。

種々のキナゾリノン化合物の合成は、各々が参照としてその全体が、また、本明細書に十分に記載されているように全ての目的のために本明細書に組み込まれている、特許文献２３として、２００４年１月２９日に公開された米国特許出願第１０／４４４，４９５号、特許文献２４として２００３年１２月４日に公開されたＰＣＴ／ＵＳ０３／１６４４２号、２００４年５月２１日出願の米国特許出願第１０／８５０，９６７号；ＰＣＴ／ＵＳ０４／１５９５９号；および米国仮特許出願第６０／３８２，７６２号、第６０／４４１，０１９号、第６０／４７３，３１７号、第６０／５２３，３３６号、および第６０／５２４，４９２号に記載されている。
米国特許第６，０６０，５８９号明細書 米国特許第６，０５４，５５６号明細書 米国特許第５，７３１，４０８号明細書 国際公開第０１／１０８４２号パンフレット 国際公開第０１／７０７０８号パンフレット 国際公開第００／７４６７９号パンフレット 国際公開第０１／７０３３７号パンフレット 国際公開第９９／６４００２号パンフレット 国際公開第０１／５５１０６号パンフレット 国際公開第０１／０５５１０７号パンフレット 国際公開第０１／０５５１０９号パンフレット 米国特許第４，７３２，９１６号明細書 米国特許第４，８７４，８６４号明細書 米国特許第４，９４９，８９１号明細書 米国特許第４，９４８，９０１号明細書 欧州特許第０３４３８９４号明細書 米国特許第５，３５２，７０４号明細書 米国特許第６，０３０，９８５号明細書 米国特許第５，９５２，３８１号明細書 米国特許第４，２１１，８６７号明細書 米国特許第５，８８５，９８５号明細書 国際公開出願第０２／１８３２７号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／００１９０４９号明細書 国際公開出願第０３／０９９８１８号パンフレット Ｋ．Ｇ．Ｍｏｕｎｔｊｏｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９２年）２５７：１２４８−１２５頁 Ｄ．Ｈｕｓｚｎａｒら、Ｃｅｌｌ、（１９９７年）８８（１）：１３１−４１頁 Ｍ．Ｅ．ＨａｄｌｅｙおよびＣ．Ｈａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏ、Ｔｈｅ ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、（１９９９年）８８５：１頁 Ｍ．Ｍ．Ｏｌｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９７年）２７８：１３５−１３８頁 Ｌ．Ｌ．Ｋｉｅｆｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９７年）３６：２０８４−２０９０頁 Ｄ．Ｓ．Ｌｕら、Ｎａｔｕｒｅ、（１９９４年）３７１：７９９−８０２頁 Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７年）２３７：６２９−６３１頁 Ｍ．Ｒｏｓｓｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、（１９９８年）１３９：４４２８−４４３１頁

ＭＣ４−Ｒアゴニスト活性を示す種々の化合物の最近の開示にも関わらず、ＭＣ４−Ｒに媒介される疾患および疾患状態の処置に使用できる新規な化合物および製薬組成物に対する必要性は依然として存在している。また、化合物が投与された被験体において低生体蓄積特性を有する化合物など、所望の薬理学的特性を示す化合物に対する必要性も依然として存在している。

（発明の概要）
本発明は、低分子である強力で特異的なアゴニストを提供する。例えば、本発明の一態様により、式ＩＡ、ＩＢ、それらの混合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が提供され、

式中
Ｒ^１は、置換または非置換のアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルクル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され；
Ｒ^２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、または置換もしくは非置換のアルコキシまたはアルキル基から選択され；
Ｒ^３’は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択され；
Ｚは、さらに置換されていてもよい式

のピペラジノンから選択される。

本発明により提供される化合物としては、式ＩＡおよびＩＢの化合物のプロドラッグ、薬学的に受容可能なそれらの塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和体、またはそれらの溶媒和体が挙げられる。

本発明は、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５が全てＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。

本発明は、Ｒ^３’が、置換および非置換のシクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボルニル基、ボルニル基、ノルボルニル基、およびデカリニル基よりなる群から選択される式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。さらに他の実施形態において、Ｒ^３’は、置換および非置換のシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボルニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環式シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環式シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環式シクロアルキル）基よりなる群から選択される。

本発明は、Ｒ^３’が、置換および非置換の多環式シクロアルキル基である式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。このような実施形態の幾つかにおいて、Ｒ^３’は、式ＩＩを有する置換および非置換の多環式シクロアルキル基である。

本発明は、Ｒ^１が、置換または非置換のフェニルエチル基などの置換または非置換のアリールアルキル基である式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。このような実施形態の幾つかにおいて、Ｒ^１は、４−置換フェニルエチル基または２，４−ジ置換フェニルエチル基などの置換フェニルエチル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ^１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。

本発明は、Ｒ^２が、置換または非置換のヘテロシクリル基または置換または非置換のヘテロアリール基から選択される式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、置換または非置換のピリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キノクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。このような実施形態の幾つかにおいて、Ｒ^２は、さらに置換されていても非置換でもよい式

のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。

本発明は、Ｒ^２が、置換または非置換のアリール基またはシクロアルキル基から選択される式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、さらに置換されていても非置換でもよい式

のアリール基またはシクロアルキル基から選択される。

本発明は、Ｒ^２が、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基またはシクロアルキルアミノ基から選択される式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、置換または非置換のシクロプロピルアミノ基；ピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基などの置換または非置換のピペラジニルアルキル基；またはピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基などのピペリジニルアルキル基などの基から選択される。

本発明は、Ｚが、以下の式

を有するピペラジノンである式ＩＡおよびＩＢの化合物をさらに提供する。このような実施形態の幾つかにおいて、Ｚは、以下の式

を有するピペラジノンである。

幾つかの実施形態において、本発明は、脳、肝臓、腎臓、および心臓などの高血液灌流の組織において、化合物のｔ_１／２値が、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５時間未満である化合物を提供する。このような実施形態の幾つかにおいて、該化合物（１つまたは複数）が投与された被験体において、ｔ_１／２値は、４時間未満または約４時間であり、幾つかの実施形態において、３時間未満または約３時間である。

本発明の他の態様により、本発明による化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含んでなる薬学的処方物または薬剤などの組成物もまた提供されている。本発明は、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患に処置に用いられる薬剤または薬学的処方物の調製における本発明の化合物の使用法をさらに提供する。幾つかの実施形態において、このような疾患は、肥満またはＩＩ型糖尿病である。

本発明の他の態様により、本発明の化合物または組成物を、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の処置を必要とする被験体に投与することを含んでなる、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療方法が提供されている。このような実施形態の幾つかにおいて、本発明の化合物は、被験体の組織および血漿における生体蓄積の減少を示す。

一実施形態において、本発明の方法によって処置される疾患は肥満またはＩＩ型糖尿病である。

一実施形態において、本発明の化合物または組成物は鼻腔内に投与される。

一実施形態において、本発明の化合物または組成物はヒト被験体に投与される。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、この詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、単に例示として提供されていることを理解すべきであり、この詳細な説明から、本発明の精神および範囲内での種々の変更および修飾は当業者に明らかとなろう。

（詳細な説明）
本発明は、低分子のメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）アゴニストの新規クラスに関する。これらの化合物は組成物へと製剤化でき、ＭＣ４−Ｒの活性化、または肥満、ＩＩ型糖尿病、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣疾患、肥満および糖尿病から引き起こされる合併症、およびＸ症候群などのＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療に有用である。

本明細書を通して以下の定義が用いられる。

アルキル基には、１個から約８個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、およびオクチル基が挙げられる。分枝アルキル基の例としては、限定はしないが、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、およびイソペンチル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、１回以上、例えば、アミノ基、チオ基、アルコキシ基、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ基などのハロ基によって置換されていてもよい。

シクロアルキル基は、限定はしないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基などの環式アルキル基である。また、シクロアルキル基には、上記で定義された直鎖または分枝アルキル基によって置換された環が含まれ、またさらに、限定はしないが、デカリニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの縮合環を含む他の環によって置換されているシクロアルキル基が含まれる。また、シクロアルキル基には、限定はしないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、限定はしないが、例えば、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、チオ基、シアノ基、またはハロ基によって置換されていてもよい２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−ジ置換シクロヘキシル基またはモノ、ジ、またはトリ置換のノルボルニル基またはシクロヘプチル基など、モノ置換または一回以上置換されていてもよい。

アルケニル基は、２個から約８個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環式の低級アルキル基であり、例えば、ビニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、および他にもあるがその中でもヘキサジエニル基によって例示されるように、少なくとも１つの二重結合をさらに含む。

アルキニル基は、２個から約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低級アルキル基であり、限定はしないが、エチニル基、プロピニル基、およびブチニル基などの基によって例示されるように、少なくとも１つの三重結合をさらに含む。

アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、限定はしないが、フェニル基、アズレン基、ヘプタレン基、ビフェニレン基、インダセン基、フルオレン基、フェナントレン基、トリフェニレン基、ピレン基、ナフタセン基、クリセン基、ビフェニル基、アントラセニル基、およびナフテニル基が挙げられる。「アリール基」という語句には、縮合した芳香族−脂肪族環系などの縮合環を含有する基が含まれるが、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まれない。そうではなく、トリルなどの基は、置換アリール基と称される。代表的な置換アリール基は、限定はしないが、アミノ、アルコキシ、アルキル、シアノ、またはハロなどの基によって置換されていてもよい、限定はしないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニル基またはベンジル基などのように、モノ置換または１回以上置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アリール基は、６から１４の環員炭素原子を有する。

シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が上記に定義されたシクロアルキル基に対する結合によって置換されている上記に定義されたアルキル基である。

アリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が上記に定義されたアリール基に対する結合によって置換されている上記に定義されたアルキル基である。

ヘテロシクリル基は、３個以上の環員を含有し、そのうちの１個以上が、限定はしないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である非芳香族環状化合物である。「ヘテロ環式基」という語句には、縮合芳香族基および非芳香族基を含んでなる縮合環種を含む縮合環種が含まれる。また、前記語句には、限定はしないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する多環式環系も含まれる。しかし、前記語句には、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まれない。そうではなくて、これらは、「置換ヘテロシクリル基」と称される。ヘテロシクリル基としては、限定はしないが、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基およびホモピペラジノ基が挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、限定はしないが、アミノ、アルコキシ、アルキル、シアノ、またはハロなどの基によって、２−、３−、４−、５−、または６−置換された、またはジ置換された、限定はしないが、モルホリノ基またはピペラジノ基のように、モノ置換または１回以上置換されていてもよい。

ヘテロアリール基は、３個以上の環員を含有し、そのうちの１個以上が、限定はしないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である芳香族環状化合物である。ヘテロアリール基としては、限定はしないが、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ジアゾール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ジオキシン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、イソキサジン、オキサチアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランが挙げられる。「ヘテロアリール基」という語句には、縮合環化合物が含まれるが、前記語句には、環員の１つに結合した、アルキル基などの他の基を有するヘテロアリール基は含まれない。そうではなくて、このような置換を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と称される。代表的な置換ヘテロアリール基は、限定はしないが、アミノ、アルコキシ、アルキル、シアノ、またはハロなどの基によって、１回以上置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５個から１４個の環員を含む。

ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義されたヘテロシクリル基に対する結合によって置換されている、上記に定義されたアルキル基である。

ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義されたヘテロアリール基に対する結合によって置換されている、上記に定義されたアルキル基である。

アミノカルボニル基は、ＲまたはＲ’が、同じでも異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈまたは上記に定義された置換または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基から選択される式ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−の基である。

一般に、「置換された」とは、基に含有された水素原子に対する１つ以上の結合が、限定はしないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；および種々の他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子または非炭素原子に対する結合によって置換されている、上記に定義された基を言う。置換アルキル基ならびに置換シクロアルキル基および他のものもまた、炭素原子（１個または複数）または水素原子（１個または複数）に対する１つ以上の結合が、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子に対する結合によって置換されている基を含む。

置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリールもまた、水素原子に対する結合が炭素原子に対する結合によって置換されている環系および縮合環系を含む。したがって、置換シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基および置換ヘテロアリール基もまた、上記に定義されたアルキル基によって置換されていてもよい。

薬学的に受容可能な塩類は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性または酸性アミノ酸による塩が含まれる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルキル金属、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えばアルギニン、リジンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。

ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、「保護された」という用語は、Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９年）に記載された方法を用いて、付加または除去できる、前掲書に記載された保護基などの当業者に公知の保護基によって、望ましくない反応から保護されているこれらの官能基の形態を言う。保護されたヒドロキシル基の例としては、限定はしないが、ヒドロキシル基と、限定はしないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試剤との反応によって得られるものなどのシリルエーテル類；限定はしないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなどの置換メチルおよびエチルエーテル；限定はしないが、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸、およびトリフルオロ酢酸などのエステル類が挙げられる。保護されたアミン基の例としては、限定はしないが、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドなどのアミド類；フタルイミド、およびジチオスクシンイミドなどのイミド類；および他のものが挙げられる。保護されたスルフヒドリル基の例としては、限定はしないが、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル類；ヘミチオ、ジチオ、およびアミノチオアセタール類などの置換Ｓ−メチル誘導体；および他のものが挙げられる。

本発明の文脈で用いられるプロドラッグには、酵素的処理または非酵素的処理により、加水分解などのインビボ代謝の生体内変化を受けて本発明の化合物を形成する本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、薬剤的性質または生物学的性質、例えば、溶解度、融点、安定性および関連した物理化学的性質、吸収性、薬物動態および他の送達関連特性を改善するために使用できる。

本発明は、低分子であって、動物被験体に投与された際、生体蓄積減少特性を示し得る、ＭＣ４−Ｒの強力で特異的なアゴニストを提供する。本発明の一態様により、本発明は、式ＩＡおよびＩＢの化合物、それらの混合物、および薬学的に受容可能なそれらの塩を提供する。本発明により提供される化合物には、式ＩＡおよびＩＢの化合物のプロドラッグ、薬学的に受容可能なそれらの塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和体、およびそれらの溶媒和体がさらに含まれる。式ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下の構造を有する。

式ＩＡおよびＩＢの化合物において、Ｒ^１は、置換または非置換のアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、置換または非置換のフェニルエチル基などの置換または非置換のアリールアルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、４−置換フェニルエチル基などの置換フェニルエチル基または４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基などの２，４−ジ置換フェニルエチル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ^１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）のエチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）のエチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）のエチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）のエチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）のエチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）のエチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）のエチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）のエチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）のエチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）のエチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）のエチル基、および置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）のエチル基から選択される。

式ＩＡおよびＩＢの化合物において、Ｒ^２は、Ｈあるいは置換または非置換のアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。上記で記載されたＲ^２値などのＲ^２値を有する式ＩＡおよびＩＢの化合物は、該化合物が投与された被験被験体におけるより低いｔ_１／２血漿値により立証されている生体蓄積減少特性を示すことが判明した。一般に、このような化合物はまた、改善された血漿Ｃ_ｍａｘ値を提供し、また改善された脳Ｃ_ｍａｘ値を提供し得る。幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、置換または非置換のヘテロシクリル基あるいは置換または非置換のヘテロアリール基から選択される。他の実施形態において、Ｒ^２は、置換または非置換のピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。このような幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、さらに置換されていても、非置換であってもよい式

のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される。幾つかの実施形態において、本発明は、Ｒ^２が、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいはシクロアルキルアミノ基から選択される式ＩＡおよびＩＢの化合物を提供する。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、置換または非置換のシクロプロピルアミノ基；ピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基などの置換または非置換のピペラジニルアルキル基；ピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基などのピペリジニルアルキル基などの基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、置換または非置換のアリール基またはシクロアルキル基から選択できる。例としては、さらに置換されていてもよい以下の式の化合物が挙げられる。

式ＩＡおよびＩＢの化合物において、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、または置換または非置換のアルコキシまたはアルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々はＨである。

式ＩＡおよびＩＢの化合物において、Ｚは、さらに置換されていてもよい式

のピペラジノンである。幾つかの実施形態において、Ｚは、式

のピペラジノンである。このような幾つかの実施形態において、Ｚは、式

のピペラジノンである。

上記に記載されたＺ値のようなＺ値を有する式ＩＡおよびＩＢの化合物は、該化合物が投与された被験被験体におけるより低いｔ_１／２血漿値によって立証されるように、生体蓄積減少特性を示すことが判明した。一般に、このような化合物はまた、血漿Ｃ_ｍａｘ値の改善を提供し、また、脳Ｃ_ｍａｘ値および側脳室内（ｉｃｖ）有効性の改善も提供し得る。式ＩＡおよびＩＢの化合物の幾つかに関しては、幾つかの被験体において、１６時間および３０ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）におけるＦＩ（摂食）の有意な減少も見られた。式ＩＡおよびＩＢの化合物は、生体蓄積減少特性を有するので特に好適であることが判明した。このような化合物の例は、上記の種々の実施形態に記載されている。

式ＩＡおよびＩＢの化合物において、Ｒ^３’は、Ｈあるいは置換または非置換のアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ^３’は、置換または非置換のシクロアルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ^３’は、置換または非置換のシクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボルニル基、ボルニル基、ノルボルニル基、およびデカリニル基よりなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ^３’は、置換または非置換のシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェイル基、７，７−ジメチルノルボルニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環式シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環式シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環式シクロアルキル）基よりなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ^３’は、置換または非置換の多環式シクロアルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^３’は、式ＩＩ

を有する置換または非置換の多環式シクロアルキル基である。

式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、投与される動物被験体における生体蓄積減少特性を示し得る。このような被験体としては、ヒトおよび非ヒト動物被験体を挙げることができる。哺乳動物被験体の例としては、限定はしないが、マウスおよびラットなどのげっ歯類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ブタ、ヒトおよびサルなどの霊長類が挙げられる。幾つかの実施形態において、本発明は、化合物のｔ_１／２値が、脳、肝臓、腎臓、および心臓などの高血液灌流の組織において３５時間未満、３０時間、２５時間、２０時間、１５時間、１０時間、または５時間である化合物を提供する。このような幾つかの実施形態において、化合物のｔ_１／２値は、４時間未満であり、また幾つかの実施形態において、化合物が投与された被験体の組織において約３時間以下である。

本発明の１種以上の化合物を、薬学的処方物または薬剤に含むことができる。このような組成物は、式ＩＡおよび／または式ＩＢの少なくとも１種の化合物ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む。したがって、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、限定はしないが、肥満症、ＩＩ型糖尿病、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症、および症候群ＸなどのＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の処置に使用するための薬剤および薬学的処方物を調製するために用いることができる。幾つかの実施形態において、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患は、肥満症またはＩＩ型糖尿病である。

ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置する方法は、本発明の化合物または組成物を、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の処置を必要とする被験体に投与することを含む。このような幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、被験体者の脳または血漿などの組織における生体蓄積の減少を示す。本発明の化合物または組成物の投与は、本明細書に記載されたものなど種々の方法を用いて達成できる。一実施形態において、化合物または組成物を鼻腔内に投与する。

当該化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。幾つかの場合において、一方の立体異性体が、より活性であり得、および／または他の異性体（１つまたは複数）と比較して、または他の異性体（１つまたは複数）から分離される場合、有益な効果を示し得る。しかしながら、前記立体異性体を分離すること、および／または選択的に調製することは、通常の当業者の技術範囲内に十分に入る。したがって、本発明の「立体異性体」は、必然的に立体異性体、個々の立体異性体、または光学活性体の混合物を含む。

本発明はまた、種々の疾患を処置するか、または改善するために、本発明の１種以上の化合物、薬学的に受容可能なそれらの塩類または互変異性体を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより調製できる組成物を提供する。このような疾患の例としては、限定はしないが、肥満症、勃起機能不全、循環器病、神経傷害または疾患、炎症、発熱、認知障害、性行動障害が挙げられる。さらに治療的有効用量とは、本発明の１種以上の化合物が疾患症状の改善をもたらすのに十分なその量を指す。本発明の製薬組成物は、他の中でも従来の顆粒化法、混合法、溶解法、カプセル化法、凍結乾燥法、乳化法、または湿式粉砕法など、当業界に周知の方法により製造できる。この組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液剤または液剤の形態であり得る。当該組成物は、例えば、経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、直腸投与、または皮下投与、ならびに髄腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射または脳室内注射による、種々の投与経路のために製剤化できる。本発明の化合物（１種または複数種）はまた、徐放性製剤としての注入など、全身的様式ではなく、局所的様式で投与できる。以下の剤形は、例として示されており、本発明を限定するものとして解釈してはならない。

経口投与、頬側投与、および舌下投与のために、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）剤、およびキャプレット（ｃａｐｌｅｔ）剤は、固体剤形として許容できる。これらは、例えば、本発明の１種以上の化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩類または互変異性体を、少なくとも１種の添加物または澱粉などの賦形剤あるいは他の添加物と混合することにより調製できる。好適な添加物または賦形剤は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、澱粉、寒天、アルギン酸塩類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー類またはグリセリド類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。経口用剤形は、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンまたはソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、風味剤または芳香剤など、投与を補助するために他の成分を任意に含むことができる。さらに、染料または色素を識別のために添加できる。錠剤および丸剤は、当業界に公知の好適なコーティング材料でさらに処理できる。

経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含有できる、薬学的に受容可能な乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリー剤および液剤の形態であり得る。薬学的処方物は、限定はしないが、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなど、滅菌液を用いて懸濁剤または液剤として調製できる。製薬的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を、経口または非経口投与用に添加できる。

上記のように、懸濁剤は油類を含むことができる。このような油類としては、限定はしないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液製剤はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類およびアセチル化脂肪酸グリセリド類を含有することができる。懸濁液製剤は、限定はしないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコール類を含むことができる。限定はしないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル類、鉱物油およびワセリンなどの石油炭化水素；および水もまた懸濁液製剤に使用できる。

鼻腔内投与（例えば、化合物を脳に送達させるために）、または吸入投与（例えば、化合物を、肺を通して送達させるために）に関して、薬学的処方物は、任意の適切な溶媒、および任意に安定化剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組合せなどの他の化合物を含有する液剤、スプレー剤、乾燥散剤、またはエーロゾル剤であり得る。鼻腔内製剤の例および投与方法は、国際公開第０１／４１７８２号、国際公開第００／３３８１３号、国際公開第９１／９７９４７号、米国特許第６，１８０，６０３号、米国特許第５，６２４，８９８号；米国特許出願公開第２００３／０２２９０２５号（米国特許出願第１０／３７４，５０７号）；および国際公開第０３／０７２０５６号に見ることができ、これらの各々は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれており、全ての目的のために本明細書に十分に記載されている。エーロゾル製剤用の噴射剤としては、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素ベースの低沸点溶媒を挙げることができる。当該化合物または本発明の化合物は、噴霧器などからエーロゾルスプレー提供の形態で都合よく送達される。

注射可能な剤形としては、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製し得る水性懸濁液または油性懸濁液が挙げられる。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤により調製される液相または懸濁液の形態であり得る。許容できる溶媒または媒体としては、滅菌水、リンゲル液、または等張水性生理食塩液が挙げられる。他に滅菌油類が、溶媒または懸濁化剤として使用できる。油または脂肪酸は、天然または合成油類、脂肪酸類、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド類など、非揮発性であることが好ましい。

注射剤用に該薬学的処方物は、上記のような適切な溶液との再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、限定はしないが、凍結乾燥、ロータリー乾燥またはスプレー乾燥粉末、不定形粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が挙げられる。注射剤用に該製剤は、任意に安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組合せを含有できる。該化合物は、大量瞬時投与または連続点滴などによる注入によって非経口投与用に製剤化できる。注入用の単位剤形は、アンプルまたは多用量容器であり得る。

直腸投与用に該薬学的処方物は、腸管内、Ｓ字結腸湾曲内、および／または直腸内での化合物放出のために座薬、軟膏、浣腸、錠剤またはクリームの形態であり得る。直腸用座薬は、１種以上の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な化合物の塩類または互変異性体を、許容できる媒体、例えば、通常の保存温度では固相で存在し、直腸内など体内での薬物を放出するのに好適な温度では液相で存在する、カカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することにより調製される。油類はまた、軟ゼラチンタイプおよび座薬の製剤調製に使用できる。水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、ならびにグリセロール類は、ペクチン類、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、ならびに緩衝剤および保存剤を含有できる懸濁液製剤の調製に使用できる。

上記の代表的な剤形の他に、一般に薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアは当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアは、例えば、参照として本明細書に組み込まれているミュージャージー州所在、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．社出版の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９９１）に記載されている。

本発明の製剤は、下記のように短期作用、急速放出、長期作用、および徐放性であるようにデザインできる。したがって、該薬学的処方物は、制御放出用または緩徐放出用にも製剤化できる。

該組成物はまた、例えば、ミセル類またはリポソーム類、あるいは幾つかの他のカプセル化形態を含んでなり得るか、または長期の保存および／または送達効果を提供するために、放出延長形態で投与できる。したがって該薬学的処方物は、ペレットまたは柱体に圧縮され、デポー注射剤またはステントなどの植込み錠として筋肉内または皮下にインプラントできる。このような植込み錠は、シリコーン類および生分解性ポリマー類などの公知の不活性材料を使用できる。

治療的有効用量とは、症状の改善をもたらす化合物の量を言う。具体的な投与量は、疾患状態、年齢、体重、全身の健康状態、性別、被験体者の食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組合せに依って調整できる。有効量を含有する上記剤形のいずれも、十分にルーチン実験の範囲内にあり、したがって十分に本発明の範囲内に入る。治療的有効用量は、投与経路および剤形に依って変わり得る。１種または複数種の本発明の化合物は、高治療指数を示す製剤である。治療指数は、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との比として表すことのできる毒性効果と治療効果との用量比である。ＬＤ_５０は、集団の５０％が致死する用量であり、ＥＤ_５０は、集団の５０％に処置的効果のある用量である。ＬＤ_５０とＥＤ_５０は、動物細胞培養または実験動物における標準的薬学手法により判定される。

本発明はまた、ヒトまたは非ヒト動物においてＭＣ４−Ｒ活性を増強する方法を提供する。この方法は、前記ヒトまたは非ヒト動物に対して、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含んでなる。本発明の化合物の有効量には、例えば、例示的実施例における下記のアッセイにより、または、例えば、対照モデルと比較して、ｃＡＭＰレベルの上昇を測定することによるＧ−蛋白質結合受容体の活性化によって生化学的経路におけるシグナル伝達を検出する、当業者により公知の他のアッセイにより検出できるＭＣ４−Ｒを活性化する量が含まれる。したがって、「活性化」とは、検出可能なシグナルを誘導する化合物の能力を意味する。有効量にはまた、ＭＣ４−Ｒを活性化することにより処置可能なＭＣ４−Ｒ障害の症状を軽減する量が含まれ得る。

提供されたこれらの方法により処置し得るＭＣ４−Ｒ障害、またはＭＣ４−Ｒ媒介性疾患としては、ＭＣ４−Ｒが関係しているか、または障害または疾患状態において欠陥がある生化学的経路をＭＣ４−Ｒの阻害が増強する生物学的障害または疾患が挙げられる。このような疾患の例は、肥満症、勃起機能障害、循環器障害、神経傷害または障害、炎症、発熱、認知障害、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症、症候群Ｘ、肥満症および糖尿病の合併症、および性行動障害である。好ましい実施形態において、本発明は、エネルギー摂取および体重を減少させること；血清中インスリンおよび糖濃度を減少させること；インスリン耐性を軽減させること；および遊離脂肪酸の血清濃度を減少させることに有効な化合物、組成物、および方法を提供する。したがって、本発明は、特に肥満症またはＩＩ型糖尿病に伴うこれらの障害または疾患を処置するのに特に有効である。

したがって、本発明の文脈内の「処置」とは、障害または疾患に伴う症状の軽減、またはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、あるいは疾患または障害の阻止または予防を意味する。例えば、肥満症の文脈内において、処置の成功としては、体重減少、または食物またはエネルギー摂取量の減少により測定された、症状の軽減または疾患進行の停止を挙げることができる。同じ静脈において、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の処置の成功としては、例えば、高インスリン血症または高血糖症患者における血清糖またはインスリン濃度の減少により測定された、症状の軽減または疾患進行の停止を挙げることができる。

スキーム１ａは、種々のグアニジニル置換キナゾリノン化合物を合成するために使用できる一般的な合成ルートを例示している。スキーム１ａに示されるように、（ｄ）および（ｅ）などのニトロおよびアミノキナゾリノン化合物を、アミノ官能性を化合物（ｆ）が有するようなイソチオシアネート官能性に変換することにより多くのグアニジニルキナゾリノン類に容易に変換できる。これは、アミン基をチオホスゲンと反応させて達成できる。次に（ｆ）のようなイソチオシアネート化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミンなどの好適なアミン化合物との反応により化合物（ｇ）などのチオ尿素に容易に変換できる。次に化合物（ｈ）などの所望のグアニジニルアミンの調製は、チオ尿素を、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミドなどの化合物、次いでシス−２，６−ジメチルピペラジン、（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピペラジンなどの好適なアミンと反応させることによって達成できる。種々のフッ素置換化合物は、適切に置換された４−ニトロアントラニル酸を用いてスキーム１ａに示された方法論を用いて調製できる。他の化合物は、４−ニトロアントラニル酸の代わりに５−ニトロアントラニル酸を用いることによって調製できる。

（スキーム１ａ）

スキーム１ｂは、キナゾリノンのベンゼン環の１個の炭素が、１個の窒素原子で置き換わっているような化合物の多数のグアニジニル置換キナゾリノン類および複素環式誘導体を合成するために使用できる、もう一つの一般的に適用できる方法を例示している。スキーム１ｂに示されるように、化合物（ｄ）から（ｅ）への変換は、最初にトリメチルホスファイトを添加して反応性イミノホスホラン中間体を形成し、シクロアルキルイソシアネートなどの置換イソシアネート、例えば多環式イソシアネートを添加してカルボジイミドを生成し、最後に、限定はしないが、置換ピペラジンなどのアミンの添加および反応によって（ｅ）を形成することにより達成できる。

（スキーム１ｂ）

スキーム２ａは、多種多様のグアニジニル置換キナゾリノン化合物を調製するために用いることができる別の一般法を例示している。

（スキーム２ａ）

スキーム２ｂは、本発明の種々の化合物を調製するために用いることができるさらに別の代替ルートを示している。

（スキーム２ｂ）

本発明の種々の化合物を調製するために用いることができるさらに別のルートをスキーム２ｃに示している。

（スキーム２ｃ）

このように一般的に記載された本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるが、これらは例証目的で提供され、本発明を限定する意図はない。

以下の略語および用語が、実施例を通して用いられる：
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルカルバメート保護基
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）：珪藻土試剤
ＤＡＳＴ：（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｇｏｌｄ試薬：（ジメチルアミノメチレンアミノメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ
ＨＣｌ：塩酸
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィ
ＭＳ：質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍＬ：ミリリットル
ＮＭＯ：Ｎ−モルホリンオキシド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定法
ＰＳ−ＣＤＩ：ポリマー支持カルボジイミド樹脂
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

（６−メチルピペラジン−２−オンの合成）

（ステップ１： Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン−Ｎ’−ベンジルグリシンメチルエステル（１）の合成）
ジクロロメタン中、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（１当量）およびＮ−−ベンジルグリシンメチルエステル（１エステル）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）、次いでＥＤＣｌを加えた。この溶液をＮ_２下４８時間、室温で攪拌させた。反応液を１０％ＨＣｌで希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製物を、シリカクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて所望の生成物（１）を透明油（７５％）として得た。

（ステップ２． ［ベンジル−（２−ｔブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（２）の合成）
ＴＨＦ中ＢＨ_３の攪拌溶液（１Ｍ、２当量）に、ＴＨＦ中のジペプチド（１）溶液を滴下しながら加えた。次に反応液を室温で２４時間維持してから、メチレンクロリドで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類により溶出するシリカクロマトグラフィにかけて所望の生成物（２）を無色油（４０％）として得た。

（ステップ３． １−ベンジル−５−（Ｓ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン（３）の合成）
エステル（２）を、ＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２の５０：５０溶液中１時間攪拌した。次に溶媒を除去し、残渣をメチレンクロリドに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液により洗浄した。次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して所望のピペラジン化合物（３）を白色固体（８７％）として得た。

（ステップ４． ６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン（４）の合成）
３のジクロロエタン溶液に室温で、３当量のクロロエチルクロロホルメートおよびＨｕｎｉｇ塩基（３当量）を加えた。溶液を一晩攪拌してから、反応液をシリカゲルカラム上に直接乗せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（４：６）で溶出するクロマトグラフィを行った。単離されたカルバメート中間体を、メタノールに溶解し、２時間加熱還流した。メタノールの除去により、所望のピペラジン−２−オン（４）を白色固体として得た（収率は、最適化されなかったが、２ステップで凡そ６０％であった）。本発明の６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン化合物は、以下の方法に従ってチオ尿素中間体のカルボジイミドのＥＤＣ活性化により、次いで６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オンとカップリングすることにより作製された。

（６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オングアニジン化合物の合成）
本発明の６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オングアニジン化合物は、チオ尿素中間体のカルボジイミドのＥＤＣ活性化により本明細書に記載された方法に従って調製し、次いで６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オンとカップリングすることによりカルボジイミドを得た。

（２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンの合成）

（ステップ１． Ｎ−ベンジルセリンメチルエステルの合成）
メチレンクロリド（３０ｍＬ）中、塩酸セリンメチルエステル（３．０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ベンズアルデヒド（１当量）、次いで２ｇの無水ＭｇＳＯ_４を加えた。この混合物を密封フラスコ中、室温で２０時間攪拌してから、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をメタノールに再度溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を慎重に加えた。この混合物を３０分間攪拌し、メチレンクロリドで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥した。所望の標題化合物が黄色油として得られ、粗製物を用いた。Ｎ−４−メトキシベンジルセリンメチルエステルは、ベンズアルデヒドの代わりにアニスアルデヒドを用いて同様の様式で作製した。

（ステップ２． Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロアセチルセリンメチルエステルの合成）
メチレンクロリド中、ステップ１に記載されたように調製された粗製ベンジルアミノ酸およびトリエチルアミン（１当量）の氷冷溶液に、塩化クロロアセチル（１当量）を滴下しながら加えた。１時間後、反応液を１０％ＨＣｌで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するクロマログラフを行い（Ｒｆ＝０．３）、所望の標題化合物を無色油（６７％）として得た。

（ステップ３． ジ−Ｎ−ベンジルシクロセリングリシンの合成）
ステップ２で調製された塩化物を、アセトニトリルに溶解し、ベンジルアミン（３当量）を加えた。この溶液を、２０時間加熱還流すると、その間に固体がフラスコ内に形成した。反応液を冷却し、溶媒を除去した。残渣をメチレンクロリドに溶解し、１０％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製物をシリカゲルプラグに通過させ（１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）、白色固体（８０％）を得た。ジ−Ｎ−４−メトキシベンジルシクロセリングリシンは、ｐ−メトキシベンジルアミンおよび出発物質のｐ−メトキシベンジル誘導体を用いて同様の様式で作製した。

（ステップ４． １，４−ジベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンメタノールの合成）
無水ＴＨＦ中、Ｎ_２下、ＬｉＡｌＨ_４（１０当量）の冷却混合物に、ＴＨＦ中のステップ３で生成された環式ジペプチドを滴下しながら加えた。生じた灰色混合物を、１６時間加熱還流した。反応液を、Ｈ_２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ（１：１：３）で慎重にクエンチし、生じた白色混合物はセライトを通してろ過した。ろ液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して所望の生成物を無色油（９３％）として得た。

（ステップ５． １，４−ジベンジル−２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンの合成）
メチレンクロリド中、ＤＡＳＴ（２当量）の氷冷溶液に、ステップ４で調製されたアルコールを加えた。黄色溶液を０℃から室温で２０時間攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ_３で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類により溶出するシリカクロマトグラフィにかけて所望の標題化合物を黄色油（４０％）として得た。

（ステップ６． ２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンの合成）
ステップ５の１，４−ジベンジルフルオロメチルピペラジンをジクロロエタンに溶解し、α−クロロエチルクロロホルメート（３当量）を加えた。生じた溶液を、１６時間加熱還流した。反応液を、シリカゲルカラム上に直接乗せ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するクロマトグラフにかけた。中間体のジカルバメートを透明油として単離した。中間体のジカルバメート油を、メタノールに溶解し、２時間加熱還流した。次に溶媒を完全に除去して所望の脱保護ピペラジンを白色固体（２ステップで９０％）として得た。

（１，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジン−カルボキサルデヒド１，４−ジーｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンの合成）
塩化オキサリルのメチレンクロリド溶液（２．０Ｍ、１．２当量）を含有する乾燥フラスコに、−７８℃、窒素気流下でＤＭＳＯ（２．４当量）を滴下しながら加えた。１５分間攪拌後、１，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンメタノール（１当量）のメチレンクロリド溶液を、滴下しながら加え、生じた溶液を１時間攪拌した。ＴＥＡ（５当量）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（水）に加え、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、ろ液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１．２当量）を滴下しながら加えた。生じた橙色溶液を１２時間攪拌した。次いで反応液を重炭酸ナトリウム水で希釈し、有機層を分離し、シリカクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて所望の標題のジフルオロ化合物を淡褐色油（３３％）として得た。該ジフルオリドの脱保護は、α−クロロエチルクロロホルメートを用いてステップ６に記載されたものと同じ様式で実施し、白色固体（８５％）を得た。

（２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジングアニジン化合物の合成）
本発明の２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジングアニジン化合物は、本実施例に記載された方法に従ってチオ尿素中間体のＥＤＣ活性化によりカルボジイミドが得られ、次いで２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンまたは２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンとカップリングすることにより調製した。

（（６Ｓ）−６−メチルピペラジン−２−オンの合成）

（ステップ１． Ｓ−エチル（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝プロパンチオエートの合成）

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルオキシカルボニル−Ｌアラニン（１５．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）および６７．２ｍＬのジクロロメタンを加えた。この混合物に、ＤＭＡＰ（０．８２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および冷却ＥｔＳＨ（０℃、５．４６ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＣＣ（１５．２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＣＣの添加は、非常に発熱性であり、反応液は添加の際に発砲するので、反応液は、十分に通気させる必要がある。生じた混合物は、２２℃で３０分間攪拌した。次に生じた白色固体を、減圧ろ過により除き、ろ液を濃縮した。８：１のヘキサン類／酢酸エチルの極性化でヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、９３％収率（１８．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の所望の生成物を無色油として得た。

（ステップ２． ベンジル（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチルカルバメートの合成）

Ｓ−エチル（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝プロパンチオエート（１８．９ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、湿性１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８９ｇ）、およびアセトン（３４７ｍＬ）を含有する攪拌溶液に、０℃で、トリエチルシラン（２９．９ｍＬ、１８７．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で３０分間攪拌してから、酢酸エチルを用い、セライトを通してろ過し、セライトを完全に洗浄した。ろ液を濃縮し、アセトニトリル（５００ｍＬ）とヘキサン類（１５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、アセトニトリル層をヘキサン（１５０ｍＬ）で一度洗浄してから濃縮して所望の生成物（５９．４ｍｍｏｌ、９５％）を得、さらに生成することなく次のステップに用いた。

（ステップ３． メチルＮ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝プロピル）グリシネートの合成）

１０００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチルカルバメート（５９．４ｍｍｏｌ）および３４７ｍＬの無水メタノールを加えた。生じた混合物を０℃に冷却し、塩酸グリシンメチルエステル（２９．３ｇ、２３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＣＮＢＨ_４（９５ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃に一晩温めた。次いで反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に再度溶解し、分液トーナメントに入れた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、分離した。塩基性水層をジエチルエーテルで２回（２×２００ｍＬ）洗浄し、有機層を合わせてブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。２：１から１：１勾配の極性化でヘキサン類／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、７５％の収率（１２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）で所望の生成物を透明油として得た。

（ステップ４． （６Ｓ）−６−メチルピペラジン−２−オンの合成）

Ｎ_２雰囲気下、メチルＮ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝プロピル）グリシネート（１２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４４６ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）を加えた。次いでフラスコをＢｕｃｈｉ水素添加器上に置き、Ｎ_２で３回、次いでＨ_２で３回掃流した。水素が消費されなくなるまで、反応液を水素（２．２Ｌ、９８．１２ｍｍｏｌ）下で攪拌させた。完了（２４時間）したら、反応混合物は、セライトを通して注ぎ、ろ液を濃縮した。酢酸エチル（５〜１０ｍＬ）を加えて生じた白色固体を砕いた。この白色固体を乾燥し、採取して所望の生成物を９５％収率（４．８ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ）で得た。ろ液は濃縮でき、酢酸エチルの添加によりさらなる生成物を砕くことができる。出発物質が残る場合、ろ液に存在する。

（塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオールの合成）

塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジオール（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｐｄ炭素の酢酸エチル懸濁液に加えた。この混合物を５７ＰＳＩでＰａｒｒ水素添加器上、１２時間水素化した。次いで反応液は、セライトを通してろ過して触媒を除去した。ジオキサン中過剰の４Ｎ ＨＣｌを加えてから、濃縮すると標題化合物が褐色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。

（塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオールの合成）

（３Ｓ，４Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジオールは、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジオールの合成に関する上記の方法を用いて標題化合物に変換された。

（塩酸チオモルホリン１，１−ジオキシドの合成）

４−（フェニルメチル）チオモルホリン１，１−ジオキシドは、塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−３，４−ピロリジンジオールの合成に関する上記の方法を用いて標題化合物に変換された。

（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノールトリフルオロアセテート（塩）の合成）

（ステップ１． １−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボキシレートの合成）

トリメチルシリルジアゾメタン（３．８９ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（０．７５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのトルエンおよび２０ｍＬのメタノールの氷冷溶液に徐々に加えた。反応液を、氷浴上２時間攪拌し、室温に温めて、濃縮して０．８９ｇの標題化合物を透明な黄色油として得た。

（ステップ２． １，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中溶液として６．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中、（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（０．３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応液を７０℃で４８時間加熱した。反応液は、イソプロパノールに次いで飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して０．１８５ｇの標題化合物を得た。

（ステップ３． （３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノールトリフルオロアセテート（塩）の合成）

１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．１８５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド：ＴＦＡの１：１溶液中１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製物をさらに精製することなく用いた。

（塩酸シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニトリルの合成）

（ステップ１． ４−シアノ−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成）

９１ｍＬのジクロロメタン中、４．００ｇのシス−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｅ．Ｊｏｎ Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９９年、４２巻、１１２３−１４４頁の方法に従って調製した）を、重炭酸ナトリウム（４．７ｇ）で処理し、次いで臭化シアン（７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、一晩加熱還流し、ろ過し、カラムクロマトグラフィ（０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して３．９ｇの標題化合物を白色固体として得た。

（ステップ２． 塩酸シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニトリルの合成）

１０ｍＬのＴＨＦ中、４−シアノ−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）で処理し、５時間攪拌し、濃縮して１．１ｇの標題化合物を得た。

（塩酸シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−オールの合成）

（ステップ１． シス−３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成）

４７ｍＬのクロロホルム中、シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ；Ｅ．Ｊｏｎ Ｊａｃｏｂｓｏｎら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９９年、４２巻、１１２３−１４４頁の方法に従って調製した）を、室温でメチルビニルケトン（１．７ｍＬ）により処理し、２日間加熱還流した。次いで反応液を濃縮し、ＴＨＦで希釈し、１日間加熱還流してから、カラムクロマトグラフィ（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して０．８６５ｇの標題化合物を透明な無色油として得た。

（ステップ１． 塩酸シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−オールの合成）

クロロホルム（４０ｍＬ）中、シス−３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．９７ｇ）により０℃で処理した。溶液を、室温に温めて一晩攪拌した。次いで反応混合物を、０℃に冷却し、ろ過して沈殿物を除き、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの１：１混液に溶解し、過剰の４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。反応混合物を一晩攪拌してから、カラムクロマトグラフィ（０％から１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して５０ｍｇの標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（０．４１分、（Ｍ＋１）１３１．１３、方法Ｅ）。

（塩酸３−メチル−アゼチン−３−オールの合成）

（ステップ１． １−ベンズヒドリル−アゼチン−３−オールの合成）

１−（ジフェニルメチル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（１．０ｇ）のＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）を、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムで処理した。反応液を０℃で１．５時間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチし、セライトを通してろ過し、濃縮した。次に残渣をメチレンクロリドに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して６４０ｍｇの標題化合物を透明な黄色油として得た。ＥＳＭＳ：２４０．１９（Ｍ＋１）、１．２２分、方法Ｄ）。

（ステップ２． １−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オンの合成）

１−ベンズヒドリル−アゼチン−３−オール（６４０ｍｇ）のメチレンクロリド（６．０ｍＬ）溶液に、４Åモレキュラーシーブスを加えた。反応容器を窒素で掃流してから、ＮＭＯ（８００ｍｇ）に次いでＴＰＡＰ（４２ｍｇ）を添加した。この反応液を一晩攪拌してから、シリカのプラグを通してろ過し、３３５ｍｇの標題化合物を透明な無色油として生成した。

（ステップ３． １−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチジン−３−オールの合成）

ジエチルエーテル中の１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オン（３３５ｍｇ）を、０℃でジエチルエーテル（０．５２ｍＬ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムで処理し、１０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチした。次に溶液をメチレンクロリドで抽出し（×３）、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３３５ｍｇの標題化合物を透明な無色油として得た。

（ステップ４． 塩酸３−メチル−アゼチジン−３−オールの合成）

１−ベンズヒドリル−３−メチル−アゼチジン−３−オール（３６３ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を、４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）に次いで過剰の水酸化パラジウム炭素（湿性、Ｄｅｇｕｓａタイプ）で処理した。次にこの溶液をＰａｒｒ水素添加器上、４５ｐｓｉで一晩水素と反応させた。次に反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮し、既知の濃度に希釈してさらに精製することなく用いた。

（塩酸ピペリジン−４−オンＯ−メチル−オキシムの合成）

（ステップ１． ４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成）

ｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０ｇ）および塩酸メトキシルアミン（２．９３ｇ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液を、水（２０ｍＬ）に溶解した重炭酸ナトリウム（２．９５ｇ）で処理した。この２相混合物を１０分間激しく攪拌し、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して２．１２ｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。

（ステップ２． 塩酸ピペリジン−４−オンＯ−メチル−オキシムの合成）

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮してさらに精製することなく２１３ｍｇの標題化合物を得た。

（塩酸４−メチル−ピペリジン−４−オールの合成）

ｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で、３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル（０．８ｍＬ）で処理した。この溶液を室温に温めて４８時間攪拌した。反応液を重炭酸ナトリウムでクエンチし、飽和Ｒｏｃｈｅｌｅ塩で希釈し、メチレンクロリド（×３）で抽出した。有機層を合わせてセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した。次に不純な残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、濃縮して粗製の標題化合物を得た。

（塩酸エチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートの合成）

塩化アセチル（１０．８ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を、氷冷１００％エタノール（１００ｍＬ）に徐々に加えた。（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。このエステルを濃縮して固体を得、さらに精製することなく用いた。

（塩酸［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノールの合成）

（ステップ１． エチル（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリネートの合成）

標題化合物は、塩酸エチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートの調製に用いられた方法を用いて、（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリンから調製された。

（ステップ２． １−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレートの合成）

エチル（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリネート（０．８３７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．９４２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびエタノールの凡そ２：１混液中７５℃で１６時間加熱した。反応液を室温に冷却してから水で希釈した。粗製混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物（８５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を透明油として得た。

（ステップ３． １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

水素化ホウ素リチウム（６．６ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液）を、１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１３３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ溶液に滴下しながら加えた。反応液を室温に温めてから４時間攪拌した。反応液をｉ−プロパノールに次いでＮａＨＣＯ_３でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。

（ステップ４． 塩酸［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノールの合成）

ステップ３の粗製１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートを、メチレンクロリド：メタノールの１：１混液に溶解した。過剰のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを加え、反応液を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮してから最終ステップに用いた（スキーム１ａの（ｇ）から（ｈ）を参照）。

（塩酸エチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートの合成）

塩化アセチル（１０．８ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を、氷冷１００％エタノール（１００ｍＬ）に徐々に加えた。（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。このエステルを濃縮して固体を得、精製することなく用いた。

（塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジノールの合成）

（ステップ１． １−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボキシレートの合成）

標題化合物は、１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレートの調製に用いられた方法を用いてエチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートから調製された。

（ステップ２． １−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，２−ピロリジンジカルボキシレートの合成）

１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（８．９８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．３６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、触媒量）およびクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（４．９６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間攪拌した。反応液を水および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、混合物を酸性にした。この混合物をメチレンクロリドで３回抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して標題化合物を透明な褐色油（１０．８８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）として得た。

（ステップ３． １−（１，１−ジメチルエチル）（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートの調製に用いられた方法を用いて、標題化合物を１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，２−ピロリジンジカルボキシレートから調製した。

（ステップ４． １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

塩化メタンスルホニル（３．８５ｍＬ、３９．２９ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（６．０５ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２８ｍＬ、５２．３８ｍｍｏｌ）の氷冷メチレンクロリド溶液に加えた。反応液を、室温に温め、１６時間攪拌してから減圧濃縮した。粗製物を、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物を黄色油（４．６９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）として得た。

（ステップ５． １，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

スーパーヒドリド（４５．８ｍＬ、１Ｍ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（４．６９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）に滴下しながら加えた。反応液を、室温に温め１６時間攪拌した。反応液は、ガス発生が終了するまでｉ−プロパノールでクエンチした。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈してから酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物（２．６９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を生成した。

（ステップ６． １，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

テトラブチルアンモニウムフルオリド（１６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１６．７３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートのＴＨＦ溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物（１．５５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を生成した。

（ステップ７． 塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジノールの合成）

塩酸［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノールの調製に用いられた方法を用いて、標題化合物を１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートから調製した。

（塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノールの合成）

（ステップ１． １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートの合成）

標題化合物は、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートの調製に用いられた方法を用いて１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボキシレートから調製された。

（ステップ２． 塩酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノールの合成）

標題化合物は、塩酸［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−ピロリジニル］メタノールの調製に用いられた方法を用いて１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートから調製された。

（Ｎ−３−アゼチジニルメタンスルホンアミドの合成）

（ステップ１． Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］メタンスルホンアミドの合成）

１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジナミン（Ａｒｉｍｏｔｏらの方法に従って合成、Ｊ． ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３９（９）、１２４３−５６頁、１９８６年）（１９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、０℃で過剰のトリエチルアミンに次いで塩化メタンスルホニル（７１μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）により処理した。この反応液を３０分間攪拌してから、濃縮し、シリカゲル（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して１８５ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：０．３１分でＭ＋Ｈ ３１７．１９、方法Ｄ。

（ステップ２． Ｎ−３−アゼチジニルメタンスルホンアミドの合成）

Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］メタンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理してから、水素ガスと５０ｐｓｉで一晩反応させた。次に反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、さらに精製することなく用いた。

（（４Ｅ）−３−メチル−４−ピペリジノン−Ｏ−メチルオキシムの合成）

（ステップ１． １，１−ジメチルエチル３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートの合成）

３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．２ｍＬ）に次いで水酸化パラジウムにより処理した。次いでこの混合物を水素ガスと５０ｐｓｉで一晩反応させた。次に反応液をセライトを通してろ過し、濃縮してからＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。次に粗製反応混合物を、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）に次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）により処理した。この反応液を２時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、飽和水酸化アンモニウム水に次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィにより精製して７３４ｍｇの１，１−ジメチルエチル３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。

（ステップ２． １，１−ジメチルエチル（４Ｅ）−３−メチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピペリジンカルボキシレートの合成）

１，１−ジメチルエチル３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（３６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩酸メチルヒドロキシルアミン（５０３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）に次いで炭酸水素ナトリウムの水（３ｍＬ）（５０６ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）溶液により処理した。この反応液を一晩激しく攪拌した。次いで反応液をろ過し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。粗製物をカラムクロマトグラフィ（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して１９７ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。

（ステップ３． （４Ｅ）−３−メチル−４−ピペリジノンＯ−メチルオキシムの合成）

１，１−ジメチルエチル（４Ｅ）−３−メチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（１９７ｍｇ）を、メタノールに溶解し、４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。次に反応液を濃縮して生成物を白色固体（１７０ｍｇ）として得た。粗製物をさらに精製することなく用いた。

（４，４−ジメチルシクロヘキサノンの合成）

参照として本明細書に組み込まれており、全ての目的に関してその全体が十分に記載されている以下の文献の方法を用いて、標題化合物を合成した。Ｌｉｕ，Ｈｓｉｎｇ−Ｊａｎｇ；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｅｒｉｃ Ｎ．Ｃ．およびＣｈｅｗ，Ｓｅｗ Ｙｅｕ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６６、２３４５−２３４７頁（１９８８）。

（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミンの合成）

参照として本明細書に組み込まれており、全ての目的に関してその全体が十分に記載されている以下の文献の方法を用いて、標題化合物を合成した。Ｆａｌｌｅｒ，Ａ．、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｔ．、Ｎｅｒ，Ｐ．Ｈ．、Ｓｔａｎｗａｙ，Ｓ．Ｊ．およびＴｒｏｕｗ，Ｌ．Ｓ．国際公開第０４／５９１３Ａ１号（２００３）。

（Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］カルボジイミドの合成）
（カルボジイミドＡ）

ＴＨＦ中、Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］チオ尿素を、Ａｒｇｏｎａｕｔ ＰＳ−カルボジイミド（１．５当量）と共に１５分間静かに攪拌した。樹脂をろ過して除き、カルボジイミドＡの溶液を既知の容量に希釈して既知のモル濃度溶液を得た。

（Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］カルボジイミドの合成）
（カルボジイミドＢ）

ＴＨＦ中、Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］チオ尿素を、Ａｒｇｏｎａｕｔ ＰＳ−カルボジイミド（１．５当量）と共に１５分間静かに攪拌した。樹脂をろ過して除き、カルボジイミドＢの溶液を既知の容量に希釈して既知のモル濃度溶液を得た。

（２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成）

（ステップ１． ２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミドの合成）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中、無水４−ニトロ−イサトイン酸（１０．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−ジクロロフェネチルアミン（１０．０８ｇ、０．０５３ｍｏｌ）に次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで生じた混合物を１．０ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１．０Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を合わせて減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）により精製して生成物（１６．５ｇ、９７％収率）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．０４分；方法Ａ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋１）。

（ステップ２． ３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの合成）

トルエン（３０ｍＬ）中、２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−ニトロベンズアミドの攪拌溶液に、トルエン中ホスゲンの１．９Ｍ溶液（４．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱し、４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を残渣に加えた。沈殿物を減圧ろ過により採取し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して生成物（０．９２ｇ、８６％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．２８分；方法Ａ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ−１）。

（ステップ３． ２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの合成）

３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（２．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ_５（１．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）含有フラスコに加え、生じた溶液を６時間攪拌しながら還流した。反応液は、ＲＴに冷却して、この温度で一晩攪拌した。ＰＯＣｌ_３を減圧留去し、残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。未反応の出発物質を、減圧ろ過により除き、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）により精製して生成物（０．９６ｇ、４６％収率）を白色固体として得た。

（３−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミダミドの合成）

（ステップ１． １−ジメチルエチル［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］カルバメートの合成）

１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジンアミン（２３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応液を室温に温め、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えて、スラリーを溶液にした。反応液を一晩攪拌し、濃縮してからカラムクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して２１１ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：１．２０分でＭ＋Ｈ３３９．１９、方法Ｄ。

（ステップ２． １，１−ジメチルエチル３−アゼチジニルカルバメートの合成）

１，１−ジメチルエチル［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］カルバメートのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理してから、水素ガスと５０ｐｓｉで一晩反応させた。次に反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、濃縮し、粗製残渣をさらに精製することなく用いた。

（ステップ３． ３−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミダミドの合成）

１，１−ジメチルエチル［１−（（Ｚ）−（｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝アミノ）｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］イミノ｝メチル）−３−アゼチジニル］カルバメート（前述の方法により１，１−ジメチルエチル３−アゼチジニルカルバメートを用いて合成された）を、４．０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。次に反応液を分取ＨＰＬＣにより精製して３−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミダミドを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：２．１９分でＭ＋Ｈ５１７．２０、方法Ｄ。

（窒素結合Ｃ−２類縁体調製のための一般法）
（ステップ１． ２−アミノ類縁体の合成）

アセトニトリル中、２−クロロ−２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１当量）の攪拌溶液に、相当するアミン（２当量）を加え、反応混合物を、反応がＨＰＬＣ（約３０分）によりモニターして完了するまで、加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）により精製した。

（ステップ２． ニトロからアニリンへの還元）

無水エタノール（１．０Ｍ）中のニトロ化合物（１当量）の攪拌溶液に、鉄粉（２．５当量）および酢酸（１４当量）を加えた。次に反応混合物を、反応がＨＰＬＣによりモニターして完了するまで、加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（×２）で再度抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製固体を、精製することなく次のステップに用いた。

（ステップ３． アニリンからチオ尿素への変換）

アセトン（１．０Ｍ）中の粗製アニリン（１当量）の攪拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２当量）に次いでチオホスゲン（３当量）をシリンジを介して滴下しながら加えた。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌してから、室温に温めた。反応が進行した溶液から固体が沈殿した。ＨＰＬＣによりモニターして、出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を減圧濃縮し、アセトンで希釈してから、再度濃縮して過剰のチオホスゲンを除去した。固体の全てを溶解した。水層を、ＥｔＯＡｃ（×２）で再度抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。次に粗製物をＴＨＦ（１．０Ｍ）に溶解し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１．３当量）をシリンジを介して加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌してから減圧濃縮した。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）により精製した。

（ステップ４． チオ尿素からグアニジンへの転換）

ＴＨＦ（１．０Ｍ）中、チオ尿素（１当量）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）を加え、反応混合物を加熱還流した。ＨＰＬＣによりモニターして、出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を室温に冷却してから、相当するアミン（２当量）およびＥｔ_３Ｎ（２当量）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌してから、減圧濃縮した。粗製物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶出）を介して精製し、凍結乾燥してＴＦＡ塩を生成した。

（アリールグアニジン類の合成に関する一般法）
別に特記しない限り、カルボジイミドＡまたはカルボジイミドＢなどのカルボジイミドのＴＨＦ溶液を、凡そ１．５当量の第一級または第二級アミンと共に室温で１０分間攪拌した。（アミンが塩形態であった場合、アミンを最少量のメタノールに溶解し、２当量のトリエチルアミンを加えた）。反応液を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。

（トリフルオロ酢酸Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−Ｎ”−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］グアニジンの合成）

Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］カルボジイミド（４ｍＬ、ＴＨＦ中２３ｍＭ溶液）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（４９ｍｇ）および過剰のＮａＨを一緒に攪拌し、５０℃で３０分間加熱した。この混合物を、Ｖａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔカートリッジに次いで５０ｍＬの酢酸エチルにより通過させた。酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。この粗製物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して標題化合物のＴＦＡ塩を得た。

（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミンの合成）

（ステップ１． トランス−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−カルボキサミドの合成）

トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）懸濁液を、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１当量）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌してクロロホルムに溶解し、水で洗浄して得た固体をさらに精製することなく用いた。

（ステップ２． シス−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロシクロヘキシル）−カルボキサミドの合成）

トランス−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−カルボキサミドの−７８℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｍ）溶液に、ＤＡＳＴ（１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５Ｍ）溶液を滴下しながら加えた。この混合物を、−７８℃で４時間攪拌してから、室温まで上昇させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、クロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発させた。生じた粗製物を、酢酸エチル／ヘキサン５：９５で溶出するシリカゲル上で精製した。

（ステップ３． シス−４−フルオロシクロヘキシルアミンの合成）

シス−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロシクロヘキシル）−カルボキサミド（０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）により室温で処理した。反応混合物を、２時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、粗製物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。酸性水相を、０℃に冷却し、固体ＫＯＨの添加により塩基性にした。生じた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し、ろ過して標題化合物を生成し、これをさらに精製することなく、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．３Ｍ溶液として用いた。

（４，４、−ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成）

（ステップ１． Ｎ−（４，４、−ジフルオロシクロヘキシル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成）

（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−カルボキサミドのＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液を、ＤＡＳＴ（２．６３ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液により室温で処理した。ＥｔＯＨ（１４１μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で一晩攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、クロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発させて標題化合物および（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロヘキシ−３−エニル）−カルボキサミドの１：１混合物を生成した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンは、溶液が緑色になるまで５０分間溶液中に泡立たせ、Ｍｅ_２Ｓ（３当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、クロロホルムを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物を生成し、さらに精製することなく用いた。

（ステップ２． ４，４、−ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成）

Ｎ−（４，４、−ジフルオロシクロヘキシル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（６．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）により室温で処理した。反応混合物を、２時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、粗製物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。酸性水相を、０℃に冷却し、固体ＫＯＨの添加により塩基性にした。生じた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し、ろ過して標題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．３Ｍ溶液として用いた。

（手順１ ７−アジド−キナゾリン−４−オン（１）の６−フルオロ類縁体の合成）

（ステップ１： （２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−カルボキサミドの合成）

無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４，５−ジフルオロアントラニル酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和体（ＨＯＢｔ）（１．５６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェニルエチルアミン（１．５２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。全てのＨＯＢｔが完全に溶解した後、ＥＤＣｌ（２．２１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた橙色溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をヘキサン類中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィを行い所望のベンズアミド（２）を白色結晶（３．０７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、９０％）として得た。

（ステップ２： ６，７−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

出発のベンズアミド（２）を、トリメチルオルトホルメート（２０ｍＬ）に溶解し、窒素流下、１２０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒をロータリー蒸発により留去した。残渣をヘキサン類により粉砕し、固体をろ過により採取し、ヘキサン類により洗浄し、ポンプで乾燥した。ホルムアミド中間体を、白色固体として単離し、ＮＭＲにより確認した。この中間体をＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）に懸濁させ、１４０℃に３分間加熱した。反応液を冷却し、破砕氷上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で僅かにアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を採取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物（３）を白色固体（１．９４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２ステップで７５％）として単離した。

（ステップ３： ７−（アザジアゾムビニル）−６−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

ジフルオロキナゾリン（３）（１．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、４時間攪拌しながら７０℃に加熱した。反応はＮＭＲによりモニターした。反応液を冷却し、水で希釈し、生じた沈殿をろ過により採取して水で洗浄した。固体をメチレンクロリドに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して微量の水を除去した。生成物（１）を、灰白色固体（１．４３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、９５％）として単離した。

化合物１の形成後、下記の合成法（手順１Ａ）に従って最終グアニジンキナゾリノン類を形成した。

（手順１Ａ）
（１）（１当量）のＴＨＦ溶液に、トリメチルホスフィン（１．５当量）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。このイミノホスホラン溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルイソシアネート（１．６当量）を加えた。この溶液を７０℃で一晩加熱した。該カルボイミド溶液の半分に、（６Ｓ，２Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱後、残渣をＨＰＬＣ精製に供し、グアニジン生成物をそのＴＦＡ塩として得た。

２−フルオロ−４−メトキシ、２，４−ジフルオロおよび２，４−ジクロロ類縁体を、上記の同じ経路により合成した。上記の経路により合成されたグループの化合物は、実施例４２、４４、および４５を含む。

（実施例１． （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メトキシ）−フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３，５−ジメチル−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−ピペラジン−１−カルボキシミダミドの合成）

（ステップ１． （ｃ）の合成：２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ニトロ−ベンズアミド）

２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチルアミン（（ａ）：１当量）、４−ニトロアントラニル酸（（ｂ）：１当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、および乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍの（ａ））を、乾燥丸底フラスコに加えた。この混合物を室温で１０時間攪拌した。次に乾燥反応物を、シリカゲル上に乗せてヘキサン類／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮して生成物（（ｃ）：２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ニトロ−ベンズアミド）を純粋な固体として生成した。

（ステップ２． （ｄ）の合成：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）

ステップ１の純粋生成物（（ｃ）：１当量）、Ｇｏｌｄ試薬およびジオキサン（０．５Ｍの（ｃ））を、冷却器を取り付けた乾燥丸底フラスコに加え、１６時間加熱還流した。生成物の変換完了をＬＣ／ＭＳにより確認して、酢酸（１当量）および酢酸ナトリウム（１当量）を反応液に加えた。引き続き混合物を３時間加熱還流した。次いで反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに酢酸エチルで２回に分けて抽出した。次に有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、コットンプラグを通してろ過し、濃縮した。粗製混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの混液を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮して純粋な生成物（（ｄ）：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を純粋な固体として生成した。

（ステップ３． （ｅ）の合成：７−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）

ステップ２に記載した通りに調製した（ｄ）のＭｅＯＨ（０．２５Ｍの（ｄ））溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。この混合物をセプタムで密閉し、１０分間窒素で脱気した。次に水素を、２０分間溶液を通して泡立たせた。反応完了をＬＣ／ＭＳにより確認したら、反応液を窒素で１０分間脱気した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧濃縮して生成物（（ｅ）：７−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。

（ステップ４． （ｆ）の合成：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−イソチオシアナート−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）

アセトン（０．１Ｍの（ｅ））中、ステップ３に記載された通りに調製した（ｅ）（１当量）およびＮａＨＣＯ_３（３当量）の混合物に、チオホスゲン（３当量）を滴下しながら加えた。生じたスラリーを室温で３時間攪拌した。反応完了をＬＣ／ＭＳにより確認したら、反応液を減圧濃縮して溶媒および過剰のチオホスゲンを除去した。次に混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに酢酸エチルで２回に分けて抽出した。次に有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、コットンプラグを通してろ過し、減圧濃縮して生成物（（ｆ）：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−７−イソチオシアナート−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を生成した。粗製物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。

（ステップ５． （ｇ）の合成：１−｛３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−チオ尿素の合成）

ステップ４に記載された通りに調製した（ｆ）（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍの（ｆ））溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１．５当量）を加えた。反応液を室温で１０時間攪拌した。次に粗製混合物を、減圧濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、ヘキサン類／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮して純粋な生成物（（ｇ）：１−｛３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−チオ尿素）を生成した。

（ステップ６． （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メトキシ）−フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３，５−ジメチル−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−ピペラジン−１−カルボキシミダミドの合成）

乾燥丸底フラスコ中、ステップ５に記載された通りに調製した（ｇ）（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍの（ｇ））溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２当量）を加えた。反応は、冷却器を取り付けて、８０℃で１時間加熱した。生じた溶液を、２０分間室温に冷却した。次にシス−２，６−ジメチルピペラジン（２当量、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．５Ｍ）を反応液に加え、生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を単離した後、水層をさらに酢酸エチルで２回に分けて抽出した。次に有機層を合わせて減圧濃縮した。粗製混合物をＤＭＳＯに溶解し、水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。次に炭酸ナトリウム（１５当量）を、得られた水溶液に加え、スラリーを、時々かき混ぜながら室温で１時間放置した。次に塩基性水溶液を、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、コットンプラグを通してろ過し、減圧濃縮して生成物（ｈ）を遊離塩基として得た。次に得られた固体をＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５当量）に溶解し、減圧濃縮した。生じた混合物を、１：１水／アセトニトリル混液に溶解し、凍結乾燥して純粋なビス−ＨＣｌ塩生成物（（ｈ）：（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メトキシ）−フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３，５−ジメチル−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−ピペラジン−１−カルボキシミダミド）を得た。

Ｒ^３、Ｒ^４、および／またはＲ^５の１つがフッ素である化合物は、ステップ１の４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに適切にフッ素置換された４−ニトロアントラニル酸を用いる上記の方法論を用いて調製する。次にステップ２〜６を実施して最終生成物を得ることができる。当業者は、さらなる置換基を含むフッ素置換４−ニトロアントラニル酸を使用し、Ｒ^３、Ｒ^４、および／またはＲ^５が、限定はしないが、フルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどの本明細書に記載された基のいずれかである種々に置換された化合物を生成できることを認識するであろう。

（実施例２． ７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの合成）

（ステップ１． （ｃ）の合成：２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−４−ニトロ−ベンズアミド）

２，４−ジクロロフェニルエチルアミン（（ａ）：１当量）、４−ニトロアントラニル酸（（ｂ）：１当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、および乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍの（ａ））を、乾燥丸底フラスコに加えた。この混合物を室温で１０時間攪拌した。次にこの反応物を、シリカゲルにドライ装填し、ヘキサン類／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮して生成物（（ｃ）：２−アミノ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−４−ニトロ−ベンズアミド）を純粋な固体として得た。

（ステップ２． （ｄ）の合成：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−７−ニトロ−１，３−ジヒドロキナゾリン−２、４−ジオン）

ステップ１に記載した通りに調製した（ｃ）（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌの（ｃ））の０．３Ｍジオキサン溶液に、４０ｍＬのトルエン中２０％ホスゲン溶液に次いで、１５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒をロータリー蒸発に次いで高度真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー蒸発後、橙褐色固体（（ｄ）：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−７−ニトロ−１，３−ジヒドロキナゾリン−２、４−ジオンを９０％の全収率で得た。

（ステップ３． （ｅ）の合成：７−アミノ−３−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）

ステップ２に記載した通りに調製した（ｄ）のＭｅＯＨ（０．２５Ｍの（ｄ））溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。この混合物をセプタムで密閉し、１０分間窒素で脱気した。次に水素を、２０分間溶液に通して泡立たせた。反応完了をＬＣ／ＭＳにより確認したら、反応液を窒素で１０分間脱気した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧濃縮して生成物（（ｅ）：７−アミノ−３−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）を得た。生成物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。

（ステップ４． （ｆ）の合成：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロキナゾリン−７−イソチオシアナート）

アセトン（０．１Ｍの（ｅ））中、ステップ３に記載されたように調製した（ｅ）（１当量）およびＮａＨＣＯ_３（３当量）の混合物に、チオホスゲン（３当量）を滴下しながら加えた。生じたスラリーを室温で３時間攪拌した。反応完了をＬＣ／ＭＳにより確認したら、反応液を減圧濃縮して溶媒および過剰のチオホスゲンを除去した。次に混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を単離した後、水層をさらに酢酸エチルで２回に分けて抽出した。次に有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、コットンプラグを通してろ過し、減圧濃縮して生成物（（ｆ）：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロキナゾリン−７−イソチオシアナート）を生成した。この粗製物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。

（ステップ５． （ｇ）の合成：７−（｛［（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの合成）

ステップ４に記載されたように調製した（ｆ）（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍの（ｆ））溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１．５当量）を加えた。反応液を室温で１０時間攪拌した。次に粗製混合物を、減圧濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、ヘキサン類／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮して純粋な生成物（（ｇ７−（｛［（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）アミノ］チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）を得た。

（ステップ６． ７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの合成）

乾燥丸底フラスコ中、ステップ５に記載されたように調製した（ｇ）（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍの（ｇ））溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２当量）を加えた。反応は、水冷冷却器を取り付けて、窒素雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。生じた溶液を、２０分間０℃に冷却した。次にシス−２，６−ジメチルピペラジン（２当量、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．５Ｍ）を反応液に加え、生じた混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を単離した後、水層をさらに酢酸エチルで２回に分けて抽出した。次に有機層を合わせて減圧濃縮した。粗製混合物をＤＭＳＯ／アセトニトリルに溶解し、水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。次に得られた水溶液に水酸化ナトリウム（１０当量）を加え、スラリーを、時々かき混ぜながら室温で１時間放置した。次に塩基性水溶液を、酢酸エチルで別々に３回に分けて抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、コットンプラグを通してろ過し、減圧濃縮して生成物（ｈ）を遊離塩基として得た。次に得られた固体をＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５当量）に溶解し、減圧濃縮した。生じた混合物を、１：１水／アセトニトリル混液に溶解し、凍結乾燥して純粋なビス−ＨＣｌ塩生成物（（ｈ）：７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）を得た。

（実施例３． ７−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

（ステップ１． （ｂ）の合成：７−（｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン）

実施例１のステップ４に記載した（ｆ）の通りに調製した（ａ）（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍの（ａ））溶液に、上記に調製された４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（１．５当量）を加えた。反応液を室温で１０時間攪拌した。次に粗製混合物を、減圧濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、ヘキサン類／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮して純粋な生成物（（ｂ）：７−（｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン）を得た。

（ステップ２． （ｃ）の合成：７−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン）

乾燥丸底フラスコ中、ステップ１に記載した通りに調製した（ｂ）（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍの（ｂ））溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２当量）を加えた。反応は、冷却器を取り付けて、８０℃で１時間加熱した。生じた溶液を、２０分間室温に冷却した。次に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２当量、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．５Ｍ）を反応液に加え、生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を単離した後、水層をさらに酢酸エチルで２回に分けて抽出した。次に有機層を合わせて減圧濃縮した。粗製混合物をＤＭＳＯに溶解し、水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。次に得られた水溶液に炭酸ナトリウム（１５当量）を加え、スラリーを、時々かき混ぜながら室温で１時間放置した。次に塩基性水溶液を、酢酸エチルで別々に３回に分けて抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、コットンプラグを通してろ過し、減圧濃縮して生成物（ｃ）を遊離塩基として得た。次に得られた固体をＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１５当量）に溶解し、減圧濃縮した。生じた混合物を、１：１水／アセトニトリル混液に溶解し、凍結乾燥して純粋なビス−ＨＣｌ塩生成物（（ｃ）：７−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン）を得た。

（方法１ ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（４−ピリジル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

ピリジン４−カルボン酸を、ＰＯＣｌ_３中、室温で約５分間攪拌した。次いでこの攪拌溶液に、０．９当量の（２−アミノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミドを加えた。次に生じた混合物を、マイクロ波チューブ中室温で約１５分間攪拌し、次いでマイクロ波中、１６５℃で１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。ＰＯＣｌ_３を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、ヘキサン類中ＥｔＯＡｃの勾配溶出してシリカゲルクロマトグラフィを行った。次に生じた生成物３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（４−ピリジル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを、スキーム１ａに記載された方法を用いて実施例７７に変換した。

（方法２ ３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを、ＥＤＣｌ媒介３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオン酸とメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）とのカップリングを用いて合成した。次にこのアミドを、マイクロ波容器中のＰＯＣｌ_３に溶かし、混合物を約３分攪拌した。この攪拌溶液に、約１当量の４−ニトロアントラニル酸を加えた。開封バイアルは、赤色から黄色に色の変化が起こるまで１０分間攪拌した。次にバイアルを密封してマイクロ波ユニット中１６５℃で６００秒間反応させた。反応完了は、ＬＣ／ＭＳでチェックした。次に３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを、ヘキサン類中ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。次いで３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを、相当するチオ尿素により上記の方法を用いて実施例９０に変換した（スキーム１ａ）。

（方法３ ３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチルピペラジニル）−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（Ｂ）および３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−２−［イミノ（４−メチルピペラジニル）−メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（Ｃ）の合成）

先ずニトリルＡの合成を、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、３５、６５９頁（１９９８）に記載されている通りに実施した。過剰のＮ−メチルピペラジン中、ニトリルを６００秒間のマイクロ波中で１１０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳにより分析してＢおよびＣを得た。生成物ＢおよびＣは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離した。化合物Ｂは、カラムから最初に溶出した。次にＢおよびＣを、本明細書に記載された方法を用いて、それぞれ実施例９９および７１に変換した。

（方法４ ３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

上記に示されたニトリル１（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（０．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。採取された固体を、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ１：１（２５ｍＬ）で再度溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および溶媒除去により６５０ｍｇの褐色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ ＭＨｚ）は、所望の生成物形成と一致した。生成物を、本明細書に記載された方法を用いて実施例７８に変換した。

（方法５ ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−メチルピペラジニル）−メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（３）の合成）
（ステップ１ ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１）の合成）

４−フルオロフェニルエチルアミン（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（ＤＩＥＡ）（１当量）を加えた。次にこの混合物を、０℃で３分間攪拌した。その後、クロロアセチルクロリド（１．０当量）のＴＨＦ溶液を、７分間かけてシリンジを介して加えた。次に反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、反応混合物を減圧濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮後、上記に示された化合物１が得られ、さらに精製することなく引き続き次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ＝２．１８分でＭ＋Ｈ ２１６．１。

（ステップ２ ２−クロロメチル−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）―エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２）の合成）

化合物１（１．２当量）をニートＰＯＣｌ_３に溶解し、Ｎ_２下、５分間攪拌した。次に固体４−ニトロアントラニル酸（１．０当量）を加え、色が赤色から黄色に変化するまで、混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、反応混合物を１００℃で２時間還流し、次いでＰＯＣｌ_３を減圧留去した（ロートバップ冷却器にトリエチルアミンの添加）。このようにして得られた粗製物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物の精製は、ヘキサン類中ＥｔＯＡｃの勾配を用い、幾つかのバッチにおけるカラムクロマトグラフィにより実施した。ＬＣ／ＭＳ＝３．５分でＭ＋Ｈ ３６２。

（ステップ３ ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−メチルピペラジニル）］−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（３）の合成）

２（１当量）および４−メチルピペラジン（３当量）の２ｍＬ ＮＭＰ溶液を８０℃に加熱した。１８時間攪拌後、暗褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、さらに精製することなく次のステップに用いた。次いで化合物３を、本明細書に記載された方法を用いて実施例６９に変換した。この方法では、暗色油が生成し、少量のＮＭＰが生成物に残る可能性がある。幾つかの類縁化合物の形成には、３当量のジイソプロピルアミンの添加が必要であった。以下の表に特定されている実施例６７、７０、７２、７４、７５、７９、および８１を調製するために同様の化学が用いられた。

（実施例３ａ ２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

アセトン中、２，４−ジフルオロフェノール（２．５当量）を、２−（クロロメチル）−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（２ａ）に加え、８時間還流した。次にこの溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを定量的に得た。次いで化合物３ａを、本明細書に記載された方法を用いて実施例８８に変換した。この方法では、暗色油が生成し、少量のＮＭＰが生成物に残る可能性がある。幾つかの類縁化合物の形成は、３当量のジイソプロピルアミンの添加が必要であった。以下の表に特定されている実施例６８、８９、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および１００を調製するために同様の化学が用いられた。

（方法６ ３−［２−（２−フルオロ−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロベンゾ［ｄ］１，２，３−トリアジン−４−オンの合成）

ベンズアミド（１）（３．４２ｍｍｏｌ）、水（４０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却し、ＮａＮＯ_２（３．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、滴下しながら加えた。この混合物を１時間攪拌し、２０ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを加えた。さらに１時間攪拌を続け、反応液をＡｃＯＨで中和し、メチレンクロリドで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製物をシリカクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけ、所望の生成物を黄色固体として得た。次に精製された化合物を、本明細書に記載された方法を用いて実施例１０２に変換した。

（方法７ ６−アミノ−２−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロイソキノリン−１−オンの合成）
（ステップ１）

二酸Ａ（１当量）を、還流冷却器およびディーンスタークトラップを具備したフラスコに加え、乾燥トルエンで充填された。混合物を加熱還流してから、２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンＢ（１当量）を加えた。反応液を一晩還流し続けてから、トルエンをロータリー蒸発により除去した。酢酸エチル／ヘキサン類を用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、生成物Ｃを３０％収率で得た。

（ステップ２）

イミド（Ｃ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、−７８℃に冷却した。３当量のＤＩＢＡＬ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した結果、ＬＣ／ＭＳにより反応完了を示した。次に溶液をエーテルで希釈し、１０当量のＮａＦおよび４当量の水を加えてから、反応液を１時間攪拌した。次いで反応液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、粗製ピリドンアミン（Ｄ）を得た。次に化合物Ｄを、本明細書に記載された方法を用いて実施例１０３に変換した。最後の表に特定されている実施例１０４を調製するために同様の化学が用いられた。

（ピペラジノンとチオ尿素とのカップリング例）
（（３Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３メチル−５−オキソ−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−ピペラジン−１−カルボキシミダミド（実施例２１６）の合成）

チオ尿素（１）（７．９６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および６−メチルピペラジン−２−オン（０．５２５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＰＳ−ＣＤＩ（６．５ｍｍｏｌ、５．０ｇの１．３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）で処理し、８０℃で１３時間加熱した。反応液をろ過し、樹脂をＴＨＦで洗浄した。次に粗製物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５％２．０Ｎ ＮＨ_３）により精製して１．５５ｇの標題化合物（実施例２１６）を黄褐色固体として得た。

下記のとおり、以下の表中の化合物は、当業者により容易に認識できる市販の出発物質から本明細書に記載されている方法論を用いるか、または公知の合成法を用いることにより調製された。例えば、実施例１１は、スキーム１ａに記載された方法論および適切なアミノインダノールを用いて調製された。ヒドロキシメチル置換アリールアルキル基を含む実施例１４および１８はまた、適切なアミノアルコールを用いてスキーム１ａの一般的方法論を用いて調製された。Ｎ−シアノ置換ピペラジン化合物の実施例３６は：第１に、２，６−トランスジメチルピペラジンのモノ−Ｂｏｃ保護；第２に、モノ−Ｂｏｃ保護された化合物を、臭化シアン（２．５当量）とＨｕｎｉｇ塩基（１．１当量）によって処理すること；第３に、生じたニトリルピペラジン化合物をシリカゲル上で精製すること；第４に、精製化合物を脱保護すること；第５に、生じた精製ニトリルトランスジメチルピペラジン化合物を本明細書に記載された方法を用いて反応させて実施例３６を製造すること、により調製された。実施例７３および７６などの化合物は、メタクリル酸および酢酸の適切なアミド類により方法２の手法を用いて調製された。

以下の表中の化合物は、上記の手法、方法、および実施例に記載された方法論を用いて調製された。合成に用いられた出発物質は、当業者に認識でき、市販されているか、または公知の方法を用いて調製できる。種々のグアニジン化合物の合成は、当業界に公知である。このような合成情報は、以下の引用文献に見ることができ、その各々は、本明細書に十分に記載されているように参照としてその全体が本明細書に組み込まれている：国際出願ＰＣＴ第０２／１８３２７号；国際出願ＰＣＴ第０３／０９９８１８号；米国特許出願第０９／９４５，３８４号；米国特許出願第１０／４４４，４９５号；米国特許仮出願第６０／２３０，５６５号；米国特許仮出願第６０／２４５，５７９号；米国特許仮出願第６０／２８２，８４７号；米国特許仮出願第６０／３５３，１８３号；米国特許仮出願第６０／３５３，１８８号；米国特許仮出願第６０／３８２，７６２号；米国特許仮出願第６０／４４１，０１９号；米国特許仮出願第６０／４７３，３１７号；米国特許仮出願第６０／５２３，３３６号；および米国特許仮出願第６０／５２４，４９１号。

（ＨＰＬＣ法）
（ＨＰＬＣ法Ａ 半極性法）
本法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（４μｍ粒径）上に３μＬのサンプルの注入により達成された。溶出は、１５％メタノールから１００％メタノールで３．５分かけて、次に１００％メタノールで１分かけて行った。カラムは、５０℃に加熱し、流速は１．５ｍＬ／分であった。水は０．１容量％のギ酸を含み、メタノールは、０．０７５容量％のギ酸を含んだ。ＤＡＤスキャンは、２２０ｎｍから４００ｎｍまで採取された。

（ＨＰＬＣ法Ｂ 半極性法）
本法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（４μｍ粒径）上に３μＬのサンプルの注入により達成された。溶出は、１５％メタノールから１００％メタノールで５分かけて、次に１００％メタノールで１分かけて行った。カラムは、室温であり、流速は１ｍＬ／分であった。水は０．１容量％のギ酸を含み、メタノールは、０．０７５容量％のギ酸を含んだ。ＤＡＤスキャンは、２２０ｎｍから４００ｎｍまで採取された。

（ＨＰＬＣ法Ｃ 極性法）
本法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（４μｍ粒径）上に３μＬのサンプルの注入により達成された。溶出は、２％メタノールから１００％メタノールで５分かけて、次に１００％メタノールで１分かけて行った。カラムは、室温であり、流速は１ｍＬ／分であった。水は０．１容量％のギ酸を含み、メタノールは、０．０７５容量％のギ酸を含んだ。ＤＡＤスキャンは、２２０ｎｍから４００ｎｍまで採取された。

（ＨＰＬＣ法Ｄ 極性法）
本法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（４μｍ粒径）上に３μＬのサンプルの注入により達成された。溶出は、２％メタノールから１００％メタノールで３．５分かけて、次に１００％メタノールで０．５分かけて行った。カラムは、室温であり、流速は１．５ｍＬ／分であった。水は０．１容量％のギ酸を含み、メタノールは、０．０７５容量％のギ酸を含んだ。ＤＡＤスキャンは、２２０ｎｍから４００ｎｍまで採取された。

（ＨＰＬＣ法Ｅ 極性法）
本法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（４μｍ粒径）上に３μＬのサンプルの注入により達成された。溶出は、２％メタノールから１００％メタノールで５分かけて、次に１００％メタノールで１分かけて行った。カラムは、室温であり、流速は０．８ｍＬ／分であった。水は０．１容量％のギ酸を含み、メタノールは、０．０７５容量％のギ酸を含んだ。ＤＡＤスキャンは、２２０ｎｍから４００ｎｍまで採取された。

（ＨＰＬＣ法Ｆ 標準法）
本法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（４μｍ粒径）上に３μＬのサンプルの注入により達成された。溶出は、１０％メタノールから１００％メタノールで３分かけて、次に１００％メタノールで１分かけて行った。カラムは、室温であり、流速は２．０ｍＬ／分であった。水は０．１容量％のギ酸を含み、メタノールは、０．０７５容量％のギ酸を含んだ。ＤＡＤスキャンは、２２０ｎｍから４００ｎｍまで採取された。

試験化合物のＥＣ_５０値は、ＭＣ４−Ｒを発現する細胞を試験化合物で処理して細胞を溶解し、Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＲＰＡ−５５９ ｃＡＭＰ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）キットで細胞間ｃＡＭＰ濃度を測定することにより判定された。試験化合物のＥＣ_５０値はまた、参照としてその全体が本明細書に組み込まれており、全ての目的のために本明細書に十分記載されている、Ｇｏｅｔｚらにより報告されている以下の方法を用いて判定された。Ｇｏｅｔｓ，Ａ．Ｇ．；Ａｎｄｒｅｗｓ Ｊ．Ｌ．；Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｉｇｎａｒ，Ｄ．Ｍ．ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＯＦ Ａ ＦＡＣＩＬＥ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＨＩＧＨ ＴＨＲＯＵＧＨＰＵＴ ＳＣＲＥＥＮＩＮＧ ＷＩＴＨ ＲＥＰＯＲＴＥＲ ＧＥＮＥ ＡＳＳＡＹＳ Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、５、３７７−３８４頁（２０００）。ヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒ（ジーンバンク登録番号Ｘ６５６３４、ＬＯ６１５５、Ｓ７７４１５およびＵ０８３５３）を発現するＣＨＯ−６ｘＣＲＥ−ｌｕｃ＋レポーター細胞系およびＣＨＯ宿主レポーター遺伝子細胞系は、Ｔ２２５フラスコ内の完全培地で増殖させた。アッセイ４８時間前、細胞を２ｍＬの０．０５％トリプシンにより収穫し、完全培地により洗浄し、完全培地中４０００個の細胞／ウェルの濃度で平板培養した。アッセイ１６時間前、培地を細胞から除き、９０μＬ／ウェルの血清無しのＤＭＥＭ／Ｆ１２と取り替えた。アッセイ時に、アゴニストを１０μＬ容量で添加し、プレートを、細胞培養インキュベータ中、３７℃で４時間温置した。培地を吸引し、Ｌｕｃｌｉｔｅ（商標）および１ｍＭ ＣａＣｌ_２と１ｍＭ ＭｇＣｌ_２とを含有するｄＰＢＳの１：１混合物の５０μＬを添加した。次にプレートを密閉し、室温で１０分間暗順応に供してから、３秒／ウェルカウント時間を用いるＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてルシフェラーゼ活性を定量化した。ＮＤＰ−αＭＳＨ濃度−応答曲線データは、各受容体サブタイプのＮＤＰ−αＭＳＨコントロールにおける刺激の倍数パーセンテージとして表された。コントロール値は、１×１０^−７Ｍ ＮＤＰ−αＭＳＨで処理された二重反復試験ウェルの平均値である。

上記の化合物を合成し、上記のアッセイ法に従って試験した。実施例の各々は、約−３超の−ｌｏｇ ＥＣ_５０値を示した。この理由で、代表的な化合物の各々は、個々に好ましく、かつ群として好ましい。これらの化合物の命名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社から入手できるＡＣＤ命名版５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）およびＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社から入手できるＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｏｒ（商標）ブランドソフトウェアを用いて提供された。出発物質の幾つかは、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を用いて命名された。実施例の化合物は、例証であり、いずれの様式も本発明を限定するものとして解釈してはならない。

（エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、および血糖値に対するＭＣ４−Ｒアゴニストのインビボ試験）
インビボ試験は、エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、および血糖値に対するＭＣ４−Ｒアゴニストの効果を見るために実施する。全ての試験は、肥満症の早期発症、インスリン耐性およびレプチン欠乏による糖尿病を示すオスの９〜１０週齢ｏｂ／ｏｂマウスにより実施する。マウスは、試験１週間前に施設で馴化させ、個々にケージに入れて飼育する。媒体処置（コントロール）および薬物処置マウスの試験は、常時平行して行う。複数日試験において、マウス（１群につき８〜１５匹）は、ベースラインの体重、ブドウ糖、インスリン、血中脂質の空腹時濃度、エネルギー消費をモニターしてから、本発明のＭＣ４−Ｒアゴニストの３ｍｇ／ｋｇを１日２回（午前９時および午後５時）、４週間注射する。体重ならびに飼料および水の摂取を毎日モニターする。動物は、週に一度、試験の終了までブドウ糖、インスリン、および脂質の空腹時濃度測定のために一晩絶食させる。エネルギー消費（安静時代謝率、すなわち、Ｏ_２消費量およびＣＯ_２産生量）は、給餌動物に対する試験終了時に気密チャンバ内でモニターする。Ｏ_２消費量およびＣＯ_２産生量は、Ｏｘｙｍａｘシステム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定する。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ−糖尿病および糖不耐性）は、試験終了時に一晩絶食マウスに対して実施する。血糖および経口耐糖性は、非エステル化遊離脂肪酸酵素アッセイ（Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いて測定される。血清インスリン濃度は、免疫アッセイ（Ａｌｐｃｏ）により測定する。

（結果）
飼料摂取に対する本発明の化合物の効果は、４週の試験を通してグラム／マウス／日を測定することにより判定する。飼料を毎朝モニターする。累積飼料摂取は、試験期間中のマウス消費の全グラム量を表す。本発明の化合物によりＩＰ処置されたこれらのマウスにおいて、飼料摂取の有意な減少が立証される。

体重に及ぼす本発明の化合物の効果は、４週の試験を通してグラム／マウスを測定することにより判定する。マウスを毎朝モニターする。本発明の化合物によりＩＰ処置されたこれらのマウスにおいて、有意な体重減少が立証される。

血糖値に対する本発明の化合物の効果は、血糖ｍｇ／ｄＬとして表される血糖値を測定することにより判定する。マウスは一晩絶食させ、糖濃度を翌朝測定する。媒体処置マウスは、このマウス系統において糖尿病の急速な進行と一致する血糖増加を示すが、一方、薬物処置マウスにおいて、糖尿病はかなり減速する。本発明の化合物によりＩＰ処置されたこれらのマウスにおいて、空腹時の糖濃度の有意な減少が立証される。

経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）時の糖濃度に及ぼす本発明の化合物の効果は、一晩絶食させたマウスにおける血糖を測定することにより判定される。血糖は、血糖ｍｇ／ｄＬとして表される。血糖は、翌朝測定する。経口投与されたブドウ糖は、食事と同様に血糖を急速に上昇させ、この外因性の糖に対する応答は、身体が糖ホメオスタシスをどれだけ十分に制御しているかという尺度を示す。媒体処置マウスは、糖尿病状態と一致する糖に対する応答上昇を示すが、一方、薬物処置マウスは、ブドウ糖処理の極めて大きな改善を示す。

遊離脂肪酸（ＦＦＡ）に及ぼす本発明の化合物の効果は、血清のＦＦＡ ｍｍｏｌｅｓ／Ｌを測定することにより判定される。マウスを一晩絶食させ、遊離脂肪酸濃度を翌朝測定する。媒体処置マウスは、この試験を通して肥満状態と一致したＦＦＡの濃度上昇を示すが、一方、薬物処置マウスの糖尿病は、劇的な減少を示す。

血清インスリン濃度に及ぼす本発明の化合物の効果は、一晩絶食ｏｂ／ｏｂマウスにおいて１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの単回ＩＰ投与１時間後の血清インスリン濃度を測定することにより判定される。血清インスリン濃度は、血清のインスリンｎｇ／ｍＬとして表される。薬物処置マウスは、媒体に比して用量依存的減少を示す。

（ｔ_１／２、Ｃ_ｍａｘ、ＦＩ、生物学的利用能、Ｃｌ、Ｖ_ｓｓ、および夜間効力の判定）
被験体動物における本発明の化合物の効果を見るためにインビボ試験を実施した。到着時２０グラム体重のオスＣＤ−１マウスを、これらの試験に用いた。ＨＰＭＣ／ツイーン溶液または懸濁液中の３０ｍｇ／ｋｇの化合物を、経口胃管を経て投与した。血漿、脳、および肝臓サンプルを、投与後１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間の時点で採取した。１時点当り１匹のマウスを用いた。したがって、試験された各化合物に５匹のマウス全部を用いた。サンプル採取のため、マウスはＣＯ_２で安楽死させた。血液サンプルは、心臓穿刺により採血し、氷上に保存した。脳および肝臓サンプルは、放血直後に採取し、サンプルをドライアイス上に保存した。組織半減期（ｔ_１／２）の算出のため、組織濃度−時間プロフィルの終末相の対数線形回帰傾斜の絶対値により終末速度定数ｋを推定した。組織半減期（ｔ_１／２）は、ｌｎ（２）／ｋである。

６〜９週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、これらの試験に用いた。マウスは、少なくとも試験前５日間１匹ずつケージ飼いした。暗サイクルの開始２．５時間前に、飼料をケージ上部から除いた。マウスは、暗サイクルの開始２時間前に経口胃管を介して、本発明の化合物（媒体としてＨＰＭＣ／ツイーン中）または媒体を投与した。暗サイクルの開始直前に、予め計量された飼料を各マウスに与えた。飼料は、飼料導入１６時間後および２４時間後に計量して累積飼料摂取値を得た。次にマウスをＣＯ_２で安楽死させ、次いで頚椎脱臼を行った。

以下の表は、経口投与後に得られた血漿、脳、腎臓および肝臓に関するｔ_１／２データを含む。

本明細書に引用された全ての引用文献は、参照としてそれらの全体が本明細書に組み込まれており、全ての目的のため本明細書に十分に記載されている。

本発明は、例証のために本明細書に記載された実施形態に限定されず、以下の請求項の範囲内に入るような形態全てを包含することが解される。

Claims (20)

1. 式ＩＡ、ＩＢ：
   

   

   ここで、式中
   Ｒ^１が、置換または非置換のアリールアルキル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のシクロアルキルアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、または置換または非置換のアルキル基から選択され；
   Ｒ^２が、Ｈあるいは置換または非置換のアリールアルキル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のシクロアルキルアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、または置換または非置換のアルキル基から選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、あるいは置換または非置換のアルコキシ基または置換または非置換のアルキル基から選択され；
   Ｒ^３’が、Ｈあるいは置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアリールアルキル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、または置換または非置換のシクロアルキルアルキル基から選択され；そして
   Ｚが、さらに置換され得る、式
   

   

   のピペラジノンから選択される、の化合物、またはそれらの混合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩類。
2. Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５が全てＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^３’が、置換または非置換の多環式シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^３’が、式ＩＩ
   

   

   の置換または非置換の多環式シクロアルキル基である、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、置換または非置換のアリールアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、置換フェニルエチル基である、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、４−置換フェニルエチル基であるか、または２，４−ジ置換フェニルエチル基である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される、請求項５に記載の化合物。
9. Ｒ^１が、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、置換または非置換のヘテロシクリル基、あるいは置換または非置換のヘテロアリール基から選択される、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^２が、置換または非置換のピリジニル基、置換または非置換のピペリジニル基、置換または非置換のピペラジニル基、置換または非置換のモルホリニル基、置換または非置換のチオモルホリニル基、置換または非置換のテトラヒドロフラニル基、置換または非置換のフラニル基、置換または非置換のピロリジニル基、置換または非置換のピロリル基、置換または非置換のチオフェニル基、置換または非置換のテトラヒドロチオフェニル基、置換または非置換のピラニル基、置換または非置換のテトラヒドロピラニル基、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル基、置換または非置換のピラジニル基、置換または非置換のチアゾリル基、置換または非置換のピリミジニル基、置換または非置換のキヌクリジニル基、置換または非置換のインドリル基、置換または非置換のイミダゾリル基、置換または非置換のトリアゾリル基、置換または非置換のテトラゾリル基、または置換または非置換のピリダジニル基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^２が、さらに置換されていてもよいし、非置換でもよい式
    

    

    のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^２が、さらに置換されていてもよいし、非置換でもよい式
    

    

    のアリール基またはシクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
14. Ｚが、式
    

    

    のピペラジノンである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｚが、式
    

    

    のピペラジノンである、請求項１４に記載の化合物。
16. 薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１に記載の化合物を含む、薬学的処方物。
17. 請求項１に記載の化合物を、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患を処置する方法。
18. 前記疾患が、肥満症またはＩＩ型糖尿病である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記化合物が、高血液灌流を有する組織において３５時間未満のｔ_１／２値を示す、請求項１７に記載の方法。
20. 前記高血液灌流を有する組織が、脳、肝臓、腎臓または心臓から選択される、請求項１９に記載の方法。