ES2353214T3 - Compuestos de quinazolinona sustituidos. - Google Patents
Compuestos de quinazolinona sustituidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2353214T3 ES2353214T3 ES03738964T ES03738964T ES2353214T3 ES 2353214 T3 ES2353214 T3 ES 2353214T3 ES 03738964 T ES03738964 T ES 03738964T ES 03738964 T ES03738964 T ES 03738964T ES 2353214 T3 ES2353214 T3 ES 2353214T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituted
- groups
- unsubstituted
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula Ia, IB o IC **(Ver fórmula)**en donde Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N; Z2 se selecciona del grupo que consiste de CR5 y N; Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N; R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, y arilcarbonilo, sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R4 , R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos; W es un grupo de fórmula IIA o IIB; **(Ver fórmula)**R1' se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R2' se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; o R1' y R2', junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido; R3' se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; y R4' se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos, en donde el término sustituido se refiere a un grupo en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido allí son reemplazados por un enlace a un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; los grupos alquilo sustituidos y grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo(s) de carbono(s) o de hidrogeno(s) es reemplazado por un enlace a un oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos; cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a grupos alquilo.
Description
Esta invención se relaciona con agonistas del receptor de melanocortina-4 (MC4-R) y con métodos para su preparación. La invención también se relaciona con composiciones para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de melanocortina-4, tales como obesidad o diabetes, por medio de la activación del receptor de melanocortina-4 con los compuestos suministrados allí.
Las melanocortinas son productos peptídicos resultantes del procesamiento post-traduccional de pro-opiomelanocortina y se sabe que tienen una amplia gama de actividades fisiológicas. Las melanocortinas naturales incluyen los diferentes tipos de hormonas estimuladoras de melanocitos (αMSH, β-MSH, γ-MSH) y ACTH. De estas, se considera que α-MSH y ACTH son las principales melanocortinas endógenas.
Las melanocortinas median sus efectos a través de receptores de melanocortina (MC-R), una subfamilia de receptores acoplados a proteína G. Existen al menos cinco subtipos de receptores diferentes (MC1-R a MC5-R). MC1-R media la pigmentación del cabello y de la piel. MC2-R media los efectos de ACTH sobre esteroidogénesis en la glándula adrenal. MC3-R y MC4-R se expresan predominantemente en el cerebro. Se considera que MC5-R juega un papel en el sistema de glándulas exocrinas.
El receptor de melanocortina-4 (MC4-R) es un receptor de siete regiones transmembrana. MC4-R puede participar en la modulación del flujo de información visual y sensorial, coordina aspectos del control somatomotor, y/o participa en la modulación de la salida autonómica al corazón.
K. G. Mountjoy y colaboradores, Science, 257: 1248 -125 (1992). Significativamente, la inactivación de este receptor por mutagénesis dirigida ha dado lugar a ratones que desarrollan un síndrome de obesidad al inicio de la madurez asociado con hiperfagia, hiperinsulinemia, e hiperglicemia. D. Husznar y colaboradores, Cell, 88(1): 131 -41 (1997). MC4-R también ha sido implicado en otros estados de la enfermedad incluidos disfunción eréctil, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, y trastornos del comportamiento sexual. M. E. Hadley y C. Haskell-Luevano, The proopiomelanocortin system, Ann. N. Y. Acad. Sci.,
885:1 (1999).
Por otra parte, observaciones en relación con antagonistas endógenos de MC4-R indican que MC4-R está implicado en la regulación de la energía endógena. Por ejemplo, una proteína agouti se expresa normalmente en la piel y es un antagonista del receptor cutáneo de MC involucrado en pigmentación, MC1-R. M. M. Ollmann y colaboradores, Science, 278: 135 -138 (1997). Sin embargo, la sobreexpresión de proteína agouti en ratones conduce a un color de recubrimiento amarillo debido al antagonismo de MC1-R y a una mayor ingesta de alimento y de peso corporal debido al antagonismo de MC4-R. L. L. Kiefer y colaboradores, Biochemistry, 36: 2084 -2090 (1997); D. S. Lu y colaboradores, Nature, 371: 799 -802 (1994). La proteína relacionada con agouti (AGRP), una homóloga de proteína agouti, antagoniza MC4-R pero no MC1-R. T. M. Fong y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 237: 629 -631 (1997). La administración de AGRP en ratones incrementa la ingesta de alimentos y provoca obesidad pero no altera la pigmentación. M. Rossi y colaboradores, Endocrinology, 139: 4428 -4431 (1998). En conjunto, esta investigación indica que MC4-R participa en la regulación de la energía, y por lo tanto, identifica este receptor como un objetivo para un diseño racional de medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
2 En relación con MC4-R y su papel no cubierto en la etiología de la obesidad y la ingesta de alimentos, el estado del arte incluye reportes de compuestos y composiciones que actúan como agonistas o antagonistas de MC4-R. Como ejemplos, la patente estadounidense No. 6.060.589 describe polipéptidos que son capaces de modular la actividad de señalización de receptores de melanocortina. También, las patentes estadounidenses Nos. 6.054.556 y 5.731.408 describen familias de agonistas y antagonistas para receptores de MC4-R que son heptapéptidos de lactama que tienen una estructura cíclica. WO 01/10842 divulga compuestos enlazantes de MC4-R que tienen una multitud de estructuras y métodos de utilización de tales compuestos para tratar trastornos asociados con MC4-R. Algunos de los compuestos descritos incluyen arenos y heteroarenos que contienen amidino y guanidino. Se han divulgado varias otras clases de compuestos que tienen actividad agonista de MC4-R. Por ejemplo, WO 01/70708 y WO00/74679 divulgan agonistas de MC4-R que son compuestos de piperidina y derivados, mientras que WO01/70337 y WO 99/64002 divulgan agonistas de MC-R que son derivados de espiropiperidina. Otros agonistas conocidos del receptor de melanocortina incluyen compuestos de amina aromática que contienen residuos de aminoácidos, particularmente residuos de triptófano, como se divulga en WO 01/55106. Se divulgan agonistas similares en WO 01/055107 que incluyen compuestos de amina aromática que contienen grupos de amida terciaria o amina terciaria. Finalmente, WO 01/055109 divulga agonistas del receptor de melanocortina que incluyen aminas aromáticas que son generalmente bisamidas separadas por un enlazante alquilo que contiene nitrógeno. Los compuestos que contienen guanidina que tienen una variedad de actividades biológicas son también conocidos en el estado del arte. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.732.916 otorgada a Satoh y colaboradores divulga compuestos de guanidina útiles como agentes contra la úlcera; la patente estadounidense No. 4.874.864, la patente estadounidense No. 4.949.891, y la patente estadounidense No. 4.948.901 otorgada a Schnur y colaboradores y EP 0343 894 divulgan compuestos guanidino útiles como inhibidores de proteasa y como agentes antiplasmina y antitrombina; y la patente estadounidense No. 5.352.704 otorgada a Okuyama y colaboradores divulga un compuesto guanidino útil como un agente antiviral. Los compuestos que contienen guanidina son divulgados también en otras referencias. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 6.030.985 otorgada a Gentile y colaboradores divulga compuestos de guanidina útiles para las condiciones de tratamiento y prevención en las cuales la inhibición de óxido nítrico sintetasa es benéfica por ejemplo ataque fulminante, esquizofrenia, ansiedad, y dolor. La patente estadounidense No. 5.952.381 otorgada a Chen y colaboradores divulga ciertos compuestos de guanidina para uso en integrinas αvβ3 que inhiben o antagonizan selectivamente. Se divulgan diferentes derivados 1-azacarbociclic-2-ilideno completamente saturados de 5, 6, y 7 miembros de guanidina por tener actividad anti secretora e hipoglicémica por parte de la patente estadounidense No. 4.211.867 otorgada a Rasmussen. Tales compuestos son también enseñados como útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Otros derivados de guanidina son divulgados por la patente estadounidense No. 5.885.985 otorgada a Macdonald y colaboradores como útiles en terapia para tratamiento de la inflamación. Diferentes compuestos de guanidino benzamida son divulgados en WO 02/18327. Las guanidino benzamidas son divulgadas como útiles para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo II. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad por agonistas potentes y específicos de MC4-R que sean moléculas pequeñas de bajo peso molecular. Las composiciones para el tratamiento de
3 enfermedades mediadas por el receptor de melanocortina-4, tales como obesidad, con tales fármacos no peptídicos, son también particularmente deseables. La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo, se han proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la invención, compuestos de fórmula IA, IB, o IC:
en donde
Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N;
10 Z2 se selecciona del grupo que consiste de CR5 y N; Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N; R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos;
15 R2 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, y arilcarbonilo sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
20 cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino
25 carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos; W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no
sustituidos;
R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no
sustituidos;
o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo o
heteroarilo, sustituido o no sustituido;
R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; y
R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo,
sustituidos y no sustituidos.
Los compuestos suministrados por la invención incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC.
La invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es H.
La invención proporciona además compuestos de fórmula IA, IB, e IC en los cuales Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6. En algunas de tales modalidades, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F.
La invención proporciona además compuestos de fórmula IA, IB, e IC en los cuales al menos uno entre Z1, Z2, o Z3 es N. En algunas de tales modalidades, Z1 es N. En otras de tales modalidades, Z2 es N.
La invención proporciona además compuestos de fórmula IA, IB, e IC en los cuales R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilcictohexilo, 2,5dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptilo, grupos 2-fluoro-4metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclohexilo, 4trifluorometilciclohexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclohexilo, 2-fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), flúor o-metil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico), sustituidos y no sustituidos.
La invención proporciona además compuestos de fórmula IA, IB, e IC en los cuales R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos.
En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido y no sustituido. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, junto con el átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituidos o no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo.
La invención proporciona además compuestos de fórmula IA, IB, e IC en los cuales R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-dihalofeniletilo, y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4
6 difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, grupos (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, grupos (heteroarilo) (hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no 5 sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo) (heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo 10 sustituidos y no sustituidos. En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IA, IB e IC en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido
o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. La invención proporciona además compuestos de fórmula IB en los cuales R2 es H.
15 En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales R3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo, un grupo alquilamino, o un grupo cicloalquil amino. En algunas de tales modalidades,
20 R3 se selecciona de los grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, y ciclopropilamino, sustituidos y no sustituidos.
La presente invención proporciona un segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo, se han suministrado, de acuerdo con un aspecto de la invención, compuestos de fórmula IA e IC:
en donde
Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N;
Z2 se selecciona del grupo que consiste de CR5 y N;
Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N;
30 R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo,
35 heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=NH)-heterociclilo, y grupos de fórmula -LR7; R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y de grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino
carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos;
W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
5 R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo,
10 sustituidos y no sustituidos;
o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo o
heteroarilo, sustituido o no sustituido;
R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
15 cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -CH2-, -O-, -S-, y -NH-;
20 R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaminoalquilo, arilo, y ariloxialquilo, sustituidos y no sustituidos o se selecciona de un grupo de fórmula IIC;
en donde Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR9 donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos;
25 R8 se selecciona del grupo que consiste de H, un halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, y de grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo, alcoxi, carbonilo, y aminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos; y m es un entero seleccionado de 0, 1, y 2.
En algunos aspectos de la invención, los compuestos suministrados del segundo grupo de 30 agonistas potentes y específicos de MC4-R incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de los compuestos de fórmula IA e IC. En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los
cuales R1 es H o un grupo alquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo. En algunas de tales modalidades, R1’ es H mientras que en otras de tales modalidades, R1 es un grupo metilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6. En algunas de tales modalidades, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales al menos uno entre Z1, Z2, o Z3 es N. En algunas de tales modalidades, Z1 es N. En otras de tales modalidades, Z2 es N.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4dialcoxiciclohexilo, 2,5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptilo, sustituidos y no sustituidos, grupos 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclohexilo, 2fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico).
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos.
En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, además del átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4dihalophenylethyl, y 2,4-dialkylphenylethyl. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, grupos (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo) (heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos.
En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido.
En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales R3 es un grupo heteroarilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquilamino, o un grupo cicloalquilamino, sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 se selecciona de grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, y ciclopropilamino, sustituidos y no sustituidos.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4- R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4dihalofeniletilo, y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletio, grupos (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de las modalidades descritas en este párrafo, R1 es H o es un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono. En algunas de las modalidades descritas en este párrafo, R1 es H mientras que en otras de tales modalidades R1 es un grupo metilo, etilo, o propilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo alquilo sustituido tal como un grupo ariloxialquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroariloxialquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo ariloximetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos -CH2-O-arilo donde el grupo arilo está sustituido con uno o más grupos halógeno tales como con uno o más Cl o F. En algunas de tales modalidades, el grupo arilo está adicionalmente sustituido con un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o etoxi. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo -CH2-O-arilo donde el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4clorofenilo, 2-clorofenilo, y 2-cloro-4-metoxifenilo. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo heterociclilalquilo. En algunas otras modalidades de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo arilalcoxialquilo o un grupo heteroarilalcoxialquilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo heterociclilmetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, el grupo
heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 1H-tetrazol, piperazina, piperidina, imidazol, y morfolina. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo -CH2-heterociclilo donde el grupo heterociclilo es un 1H-tetrazol, un imidazol, una N-metilpiperazina, una 4-hidroxipiperidina, una 3-hidroxipiperidina, o una morfolina. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos 5 de fórmula IA e IC, R3 es un grupo heterociclilo. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo piperazinilo sustituido o no sustituido tal como un grupo N-metilpiperazinilo, es un grupo piridina sustituido o no sustituido, es un grupo tetrazol sustituido o no sustituido, es un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo 4metilciclohexilo, o es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del
10 Segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoxialquilo o un grupo etoxialquilo. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo alcoximetilo tal como un grupo metoximetilo.
La presente invención proporciona un tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo, se proporcionan, de 15 acuerdo con un aspecto de la invención, compuestos de fórmula ID:
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y
20 alquilo, sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de -H, de grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=NH)-heterociclilo, y grupos de fórmula -LR7;
25 R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos;
30 W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
12 R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, 5 arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo o
heteroarilo, sustituido o no sustituido;
R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
10 cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos;
15 L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -CH2-, -O-, -S-, y -NH-; R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaminoalquilo, arilo, y ariloxialquilo, sustituidos y no sustituidos o se selecciona de un grupo de fórmula IIC;
en donde Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR9 donde R9 se selecciona del
20 grupo que consiste de H, y de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, un halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, y grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo, alcoxi, carbonilo, y aminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos; y m es un entero seleccionado de 0, 1, y 2.
25 En algunos aspectos de la invención, los compuestos suministrados del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R incluyen adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de los compuestos de fórmula ID.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y
30 específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R1 es H o un grupo alquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo. En algunas de tales modalidades, R1 es H mientras que en otra de tales modalidades, R1 es un grupo metilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R2 35 es H o un grupo alquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y 40 específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5dialcoquiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptil, 2fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclohexilo, 4trifluorometilciclohexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclohexilo, 2-fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico), sustituidos y no sustituidos.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos.
En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, además del átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’están enlazados. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 se selecciona del grupo que consiste de 2,4-dihalophenylethyl, y 2,4dialkylphenylethyl grupos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4dimetoxifeniletilo, grupos (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos.
En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula ID en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido.
En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula ID en los cuales R2 es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido.
En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula ID en los cuales R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales R3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo, un grupo alquilamino, o un grupo cicloalquilamino. En algunas de tales modalidades, R3 se selecciona de los grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, y ciclopropilamino, sustituidos y no sustituidos.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R3 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-dihalofeniletilo, y 2,4dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4dimetoxifeniletilo, grupos (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4- piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de las modalidades descritas en este párrafo, R1 es H o es un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono. En algunas de las modalidades descritas en este párrafo, R1 es H mientras que en otras de tales modalidades R1 es un grupo metilo, etilo, o propilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R3 es un grupo alquilo sustituido tal como un grupo ariloxialquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroariloxialquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo ariloximetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos -CH2-O-arilo donde el grupo arilo está sustituido con uno o más grupos halógeno tal como con uno o más Cl o F. En algunas de tales modalidades, el grupo arilo está adicionalmente sustituido con un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o etoxi. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un -CH2-O-arilo donde el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, y 2-cloro-4-metoxifenilo. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo heterociclilalquilo. En algunas otras modalidades de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo arilalcoxialquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalcoxialquilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R3 es un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo heterociclilmetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 1H-tetrazol, piperazina, piperidina, imidazol, y morfolina sustituidos y no sustituidos. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo CH2-heterociclilo donde el grupo heterociclilo es un 1H-tetrazol, un imidazol, una N-metilpiperazina, una 4-hidroxipiperidina, una 3-hidroxipiperidina, o una morfolina. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo heterociclilo. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo piperazinilo sustituido o no sustituido tal como un grupo N-metilpiperazinilo, es un grupo piperidina sustituido o no sustituido, es un grupo tetrazol sustituido o no sustituido, es un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo 4-metilciclohexilo sustituido o no sustituido, o es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoxialquilo o un grupo etoxialquilo. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo alcoximetilo tal como un grupo metoximetilo.
16 La presente invención proporciona un cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo, se proporcionan, de acuerdo con un aspecto de la invención, compuestos de fórmula IE:
5 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH,
10 NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos; W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no
sustituidos;
R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
20 arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo o
heteroarilo, sustituido o no sustituido;
R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
25 cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; y R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos.
17 En algunos aspectos de la invención, compuestos suministrados del cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de los compuestos de fórmula IE. En algunos aspectos de la invención de compuestos del cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IE en los cuales R1 es H o un grupo alquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo. En algunas de tales modalidades, R1 es H mientras que en otras de tales modalidades, R1 es un grupo metilo. En algunos aspectos de la invención de compuestos del cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IE en los cuales al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F. En algunos aspectos de la invención de compuestos del cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IE en los cuales R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptilo, sustituidos y no sustituidos, grupos 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclohexilo, 2fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico). En algunos aspectos de la invención de compuestos del cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IE en los cuales R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en
forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos.
En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, junto con el átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del cuarto grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IE en los cuales R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-dihalofeniletilo, y 2,4dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4dimetoxifeniletilo, grupos (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos.
En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IE en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido.
Se ha suministrado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición tal como una formulación farmacéutica o un medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por MC4-R. En algunas modalidades, tal enfermedad es obesidad o diabetes tipo II.
19 Se ha suministrado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición para el tratamiento de una enfermedad mediada por MC4-R. En una modalidad, una enfermedad que va a ser tratada por esas composiciones de la presente invención es obesidad o diabetes tipo II. En una modalidad, se administra en forma intranasal un compuesto o composición de la invención. En una modalidad, se administra un compuesto o composición de la invención a un individuo humano. Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. La presente invención se relaciona con nuevas clases de moléculas pequeñas de agonistas del receptor de melanocortina-4 (MC4-R). Estos compuestos se pueden formular en composiciones y son útiles en la activación de MC4-R, o en el tratamiento de enfermedades mediadas por MC4-R, tales como obesidad, diabetes tipo II, disfunción eréctil, enfermedad de ovario poliquístico, complicaciones resultantes de o asociadas con obesidad y diabetes, y Síndrome X. Se utilizan las siguientes definiciones a lo largo de esta descripción. Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena recta incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados, incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, sec-butilo, t-butilo, e isopentilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces, por ejemplo, con grupos amino, tio, alcoxi, o halo tales como grupos F, Cl, Br, y I. Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tales como, pero sin limitarse a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena recta o ramificada como se definió anteriormente, e incluyen además grupos cicloalquilo que están sustituidos con otros anillos incluidos anillos fusionados tales como, pero sin limitarse a, decalinilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero sin limitarse a, grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, camfenilo, isocamfenilo, y carenilo. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5-ó 2,6-disustituidos o grupos norbornilo o cicloheptilo mono-, di-o trisustituidos, que pueden estar sustituidos, por ejemplo, con grupos alquilo, alcoxi, amino, tio, ciano, o halo. Los grupos alquenilo son grupos alquilo inferiores de cadena recta, ramificada o cíclica que tienen de 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, e incluyen además al menos un doble enlace, como se ejemplifica, por ejemplo, por medio de grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3butenilo, isobutenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros. Los grupos alquinilo son grupos alquilo inferiores de cadena recta o ramificada que tienen de 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, e incluyen además al menos un triple enlace, como se ejemplifica por medio de los grupos, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos etinilo, propinilo, y butinilo. Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Por lo tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo, y
naftenilo. Aunque la frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas anulares aromáticos-alifáticos fusionados, no incluyen grupos arilo que tengan otros grupos, tales como grupos alquilo o halo, enlazados a uno de los miembros del anillo. Por el contrario, grupos tales como tolilo se denominan como grupos aril sustituidos. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero sin limitarse a, grupos bencilo o fenilo sustituidos en posición 2, 3, 4, 5, ó 6, que pueden estar sustituidos con grupos incluyendo, pero sin limitarse a, amino, alcoxi, alquilo, ciano, o halo.
Los grupos cicloalquilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente.
Los grupos arilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente.
Los grupos heterociclilo son compuestos de anillo no aromático que contienen 3 o más miembros de anillo, de los cuales, uno o más son un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O, y S. La frase "grupo heterociclilo" incluye especies anulares fusionadas incluyendo aquellas que contienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye sistemas anulares policíclicos que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, quinuclidilo. Sin embargo, la frase no incluye grupos heterociclilo que tengan otros grupos, tales como grupos alquilo o halo, enlazados a uno de los miembros del anillo. Más bien, estos se denominan como "grupos heterociclilo sustituidos". Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, grupos piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina y homopiperazina. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero sin limitarse a, grupos morfolina o piperazina, que están sustituidos en posición 2, 3, 4, 5, ó 6, o disustituidos con grupos incluyendo, pero sin limitarse a, amino, alcoxi, alquilo, ciano, o halo.
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo aromático que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales, uno o más son un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O, y S. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, diazol, imidazol, isoimidazol, triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano, e isobenzofurano. Aunque la frase "grupos heteroarilo" incluye compuestos de anillo fusionados, la frase no incluye grupos heteroarilo que tengan otros grupos enlazados a uno de los miembros del anillo, tales como grupos alquilo. En vez de eso, los grupos heteroarilo con tal sustitución son denominados como "grupos heteroarilo sustituidos". Los grupos heteroarilo sustituidos representativos puede estar sustituidos una o más veces con grupos incluyendo, pero sin limitarse a, amino, alcoxi, alquilo, ciano,
o halo.
Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como los definidos anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo es remplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente.
Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente.
Los grupos aminocarbonilo son grupos de la fórmula RR’NC(O)-, en donde R o R’ pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es independientemente seleccionado entre H, o grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, sustituidos o no sustituidos, como se definió anteriormente.
En general, "sustituido" se refiere a un grupo como se definió anteriormente en los cuales uno
o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido allí dentro son reemplazados por un enlace a átomos que no son de hidrógeno o de carbono tales como, pero sin limitarse a, un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos de sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en diferentes otros grupos. Los grupos alquilo sustituidos y también grupos cicloalquilo sustituidos y otros, también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un(os) átomo(s) de carbono o de hidrógeno es(son) reemplazado(s) por un enlace a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos.
Cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido también incluyen anillos y sistemas anulares fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, grupos cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido pueden ser sustituidos también con grupos alquilo como se definió anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con una base inorgánica, con una base orgánica, con ácido inorgánico, con ácido orgánico, o con aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio, y amoníaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina, y grupos sulfhidrilo se refiera a formas de estas funciones que están protegidas de una reacción indeseada con respecto un grupo de protección conocido por aquellos capacitados en el arte tal como aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999) que pueden ser añadidos o removidos utilizando los procedimientos expuestos allí. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres de sililo tal como aquellos obtenidos por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero sin limitarse a, t-butildimetil-clorosilano; trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres de metilo y etilo sustituidos tales como, pero sin limitarse a, metoximetil éter, metiltiometil éter, benciloximetil éter, t-butoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, tetrahidropiranil éteres, 1-etoxietil éter, alil éter, bencil éter; ésteres tales como, pero sin limitarse a, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato, y trifluoroacetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas tales como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida; imidas, tales como ftalimida, y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres tales como S-bencil tioéter, y S-4-picolil tioéter, derivados S-metilo
5 sustituidos tales como hemitio, ditio y aminotio acetales; y otros.
Prodrogas, como se utiliza en el contexto de la presente descripción, incluye a aquellos derivados de los presentes compuestos que experimentan biotransformación metabólica in vivo, por medio de procesos enzimáticos o no enzimáticos, tales como hidrólisis. Se pueden emplear prodrogas para mejorar propiedades farmacéuticas o biológicas, como por ejemplo solubilidad, punto de fusión,
10 estabilidad y propiedades fisicoquímicas relacionadas, absorción, farmacodinámicas y otras propiedades relacionadas con el suministro. La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona compuestos de fórmula IA, IB, e IC. Los compuestos de la invención incluyen además
15 sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de compuestos de fórmula IA, IB, e IC. Los compuestos de fórmula IA, IB, e IC tienen la siguiente estructura.
20 En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z1 es un grupo CR4 mientras que en otras modalidades, Z1 es un grupo N.
En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z2 se selecciona del grupo que consiste de CR5 y N. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z2 es un grupo CR5 mientras que 25 en otras modalidades, Z2 es un grupo N.
En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z3 es un grupo CR6 mientras que en otras modalidades, Z3 es un grupo N.
En algunas modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, Z1 es un grupo CR4, Z2 es un 30 grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6. De este modo, en algunas modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, el anillo que incluye Z1, Z2, y Z3 puede ser un anillo aromático carbocíclico. En algunas modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, donde Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un halógeno tal como Cl o F. En otra de tales modalidades, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F.
En algunas modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, al menos uno entre Z1, Z2, o Z3 es un N.
En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En otras modalidades de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1 se selecciona de grupos 2,4dihalofeniletilo y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades de los compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1 se selecciona del grupo que incluye grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, grupos (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroaril)(ariloximetil)etilo sustituidos y
- no
- sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos,
- (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo
- sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)
- (heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos.
En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos de fórmula IA, IB e IC en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido y no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido.
En compuestos de fórmula IB, R2 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, y arilcarbonilo, sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula IB, R2 es H.
En compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula IA e IC, R3 es H. En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales R3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo, un grupo alquilamino, o un grupo cicloalquilamino. En algunas de tales modalidades, R3 se selecciona de los
24 grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, y ciclopropilamino, sustituidos y no sustituidos. En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, CI, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, 5 alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R4, R5, y R6 se seleccionan entre H o un halógeno tal como Cl o F. En otras modalidades de compuestos de fórmula 10 IA, IB, e IC, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F mientras que en otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R4, R5, y R6 son todos H. En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, W es un grupo de fórmula IIA o IIB que tiene la siguiente estructura.
15 En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos, y R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos. En compuestos de
20 fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos enlazados, pueden formar alternativamente un grupo heterociclilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos
25 dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún modalidades adicionales de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de
30 fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no
35 sustituido. En otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC,R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, además del átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En otra modalidad de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos dos átomos de nitrógeno. En aún otra modalidad de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC,R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituido o no sustituido. En aún modalidades adicionales de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo o en una modalidad por uno o dos grupos metilo.
En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo sustituido, o no sustituidos. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2-benzilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-tbutilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3metilcicloheptil, sustituidos y no sustituidos, 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4-difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclohexilo, 2fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico), sustituidos y no sustituidos. Por medio de un ejemplo no limitante, grupos cicloalquilo R3’, ciclohexilo, y cicloalquilo policíclico adecuados que incluyen flúor, incluyen, pero no se limitan a, las siguientes estructuras:
En compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de
5 grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, IB, e IC, R4’ es H.
En una modalidad de los compuestos de fórmula IA, los compuestos de fórmula IA se seleccionan del grupo que consiste de compuestos que tienen la fórmula IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE,
10 IIIF, y IIIG tal como los mostrados más abajo donde R1, W, R1’, R2’, R3’, y R4’ tienen los mismos valores que aquellos descritos anteriormente con respecto a los compuestos y diferentes modalidades de fórmula IA, IB, e IC.
En una modalidad de los compuestos de fórmula IB, los compuestos de fórmula IB se seleccionan del grupo que consiste de compuestos que tienen la fórmula IVA y IVB tal como se muestra más abajo donde R1, W, R1’, R2’, R3’, y R4’ tienen los mismos valores que aquellos descritos anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula IA, IB, e IC.
La presente invención proporciona un segundo grupo de compuestos que son agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo,
10 de acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona un segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC. Los compuestos de la invención incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de compuestos de fórmula IA e IC. Los compuestos de fórmula IA e IC tienen la siguiente estructura.
En el Segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N. En algunas modalidades de los segundos compuestos de fórmula IA e IC, Z1 es un grupo CR4 mientras que en otras modalidades, Z1 es un N.
En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Z2 se selecciona del grupo que 20 consiste de CR5 y N. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Z2 es un grupo CR5 mientras en otras modalidades, Z2 es un N.
28 En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Z3 es un grupo CR6 mientras en otras modalidades, Z3 es un N. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6. De este modo, en algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, el anillo que incluye Z1, Z2, y Z3 puede ser un anillo aromático carbocíclico. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, donde Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un halógeno tal como Cl o F. En otras de tales modalidades, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, al menos uno entre Z1, Z2, o Z3 es un N. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 se selecciona de los grupos 2,4-dihalofeniletilo y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 se selecciona del grupo que incluye grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, grupos (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y de grupos (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos, R1 es un H o es un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono. En algunas de tales modalidades, R1 es H mientras que en otra de tales modalidades, R1 es un grupo metilo, etilo, o propilo. En algunas de tales modalidades, R1 es un grupo metilo. En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, y -C(=NH)-heterociclilo, sustituidos y no sustituidos, y grupos de fórmula -LR7. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un
grupo feniletilo 2,4-disustituido. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona de grupos 2,4-dihalofeniletilo y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que incluye grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, grupos (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y de grupos (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos, R3 tiene cualquiera de los valores descritos en este párrafo, y R1 es H o es un grupo alquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R1 es H.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo ariloxialquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroariloxialquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo ariloximetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos -CH2-O-arilo donde el grupo arilo está sustituido con uno o más grupos halógeno tal como con uno o más Cl o F. En algunas de tales modalidades, el grupo arilo está adicionalmente sustituido con un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o etoxi. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo -CH2-O-arilo donde el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, y 2-cloro-4-metoxifenilo. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo heterociclilalquilo. En algunas otras modalidades de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo arilalcoxialquilo o un grupo heteroarilalcoxialquilo sustituido o no sustituido.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del segundo grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula IA e IC en los cuales R3 es un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo heterociclilmetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 1H-tetrazol, piperazina, piperidina, imidazol, y morfolina sustituidos y no sustituidos. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo CH2-heterociclilo donde el grupo heterociclilo es un 1H-tetrazol, un imidazol, una N-metilpiperazina, una 4-hidroxipiperidina, una 3-hidroxipiperidina, o una morfolina. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo heterociclilo. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo piperazinilo
30 sustituido o no sustituido tal como un grupo N-metilpiperazinilo, es un grupo piridina sustituido o no sustituido, es un grupo tetrazol sustituido o no sustituido, es un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo 4-metilciclohexilo, o es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo 5 alcoxialquilo tal como un grupo metoxialquilo o un grupo etoxialquilo. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo alcoximetilo tal como un grupo metoximetilo. En algunas otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo 10 vinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales R3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo, un grupo alquilamino, o un grupo cicloalquilamino. En algunas de tales modalidades, R3 se selecciona de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, y ciclopropilamino, sustituidos y no sustituidos 15 En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1 es un grupo arilaquilo tal como aquellos descritos anteriormente para R3. En algunas de tales modalidades, R1 es un grupo feniletilo sustituido o no sustituido y R3 es un grupo alquilo tal como un grupo metilo. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos, R1 es un grupo alquilo tal como un grupo metilo y R3 se selecciona de grupos ariloxialquilo sustituidos, de grupos fenilaminoalquilo o de grupos 20 de -LR7 donde R7 es un grupo de fórmula IIC. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y de grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, 25 cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R4, R5, y R6 se seleccionan de H o un halógeno tal como Cl o F. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F mientras que en otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R4, R5, y R6 son todos H. 30 En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, W es un grupo de fórmula IIA o IIB que tiene la siguiente estructura.
En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ se selecciona del grupo que
consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
35 arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos, y R2’ se selecciona del
grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos enlazados, pueden formar alternativamente un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido
o no sustituido. En una modalidad del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún modalidades adicionales del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, además del átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En otra modalidad del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos dos átomos de nitrógenos. En aún otra modalidad del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituido o no sustituido. En aún modalidades adicionales del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo o en una modalidad por uno o dos grupos metilo.
En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos. En una modalidad del segundo grupo de compuestos de fórmula IA, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5
32 dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 5 ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,410 dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptilo, sustituidos y no sustituidos, grupos 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metil-4-trifluorometilciclohexilo, 215 fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico), sustituidos y no sustituidos. A manera de ejemplo no limitante, grupos R3’ cicloalquilo, ciclohexilo, y cicloalquilo policíclico adecuados que incluyen flúor, incluyen, pero no se limitan a, las estructuras expuestas anteriormente con respecto al primer grupo de compuestos de fórmula IA, IB, e IC. 20 En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En una modalidad del segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R4’ es H. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, L se selecciona del grupo que 25 consiste de un enlace covalente, -CH2-, -O-, -S-, y -NH-. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaminoalquilo, arilo, y ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos o se selecciona de un grupo de fórmula IIC;
30 En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR9 donde R9. En algunas modalidades, Y es un grupo NR9 y en algunas de tales modalidades, m es 1. En algunas de tales modalidades, R9 es un grupo alquilo tal como un grupo metilo o es un H. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, R8 se selecciona del grupo que
35 consiste de H, un halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, y grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo, alcoxi, carbonilo, y aminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos. En el segundo grupo de compuestos de fórmula IA e IC, m es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1, y 2. En algunas modalidades, m es 1.
33 La presente invención proporciona un tercer grupo de compuestos que son agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo, de acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona un tercer grupo de compuestos de fórmula ID. Los compuestos de la invención incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros, o solvatos de compuestos de fórmula ID. Los compuestos de fórmula ID tienen la siguiente estructura.
En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un halógeno tal como Cl o F. En otras de tales modalidades, al menos uno entre R4, R5, o R6 es
10 un F. En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 es un grupo feniletilo 2,4
15 disustituido. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 se selecciona de los grupos 2,4-dihalofeniletilo y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 se selecciona del grupo que incluye grupos feniletilo, 2,4diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2
20 fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo
25 sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y
30 no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y de grupos (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos, R1 es un H o es un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono. En algunas de tales modalidades, R1 es H mientras que en otra de tales modalidades, R1 es un grupo metilo, etilo, o
35 propilo. En algunas de tales modalidades, R1 es un grupo metilo. En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula ID en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido.
En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=NH)-heterociclilo, y grupos de fórmula -LR7. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R2 es -H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 se selecciona de los grupos 2,4-dihalofeniletilo y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 se selecciona del grupo que incluye grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y de grupos (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos, R3 tiene cualquiera de los valores descritos en este párrafo, y R1 o R2 es H o es un grupo alquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R1 es H. En otras de tales modalidades, R2 es H.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo ariloxialquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroariloxialquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo ariloximetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos -CH2-O-arilo donde el grupo arilo está sustituido con uno o más grupos halógeno tal como con uno o más Cl o F. En algunas de tales modalidades, el grupo arilo está adicionalmente sustituido con un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o etoxi. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo -CH2-O-arilo donde el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4clorofenilo, 2-clorofenilo, y 2-cloro-4-metoxifenilo. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo heterociclilalquilo. En algunas otras modalidades, de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo arilalcoxialquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalcoxialquilo.
En algunos aspectos de la invención de compuestos del tercer grupo de agonistas potentes y específicos de MC4-R, la invención proporciona además compuestos de fórmula ID en los cuales R3 es un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo heterociclilmetilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales modalidades, el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de grupos 1H-tetrazol, piperazina, piperidina, imidazol, y morfolina, sustituidos y no sustituidos. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo CH2-heterociclilo donde el grupo heterociclilo es un 1H-tetrazol, un imidazol, una N-metilpiperazina, una 4-hidroxipiperidina, una 3-hidroxipiperidina, o una morfolina. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo heterociclilo. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo piperazinilo sustituido o no sustituido tal como un grupo N-metilpiperazinilo, es un grupo piridina sustituido o no sustituido, es un grupo tetrazol sustituido o no sustituido, es un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo 4-metilciclohexilo, o es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoxialquilo o un grupo etoxialquilo. En algunas de tales modalidades, R3 es un grupo alcoxialquilo tal como un grupo alcoximetilo tal como un grupo metoximetilo.
En algunas otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales R3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo, un grupo alquilamino, o un grupo cicloalquilamino. En algunas de tales modalidades, R3 se selecciona de grupos 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, pirazina, morfolinilo, piperazinilo, y ciclopropilamino, sustituidos y no sustituidos.
En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1 es un grupo arilaquilo tal como aquellos descritos anteriormente para R3. En algunas de tales modalidades, R1 es un grupo feniletilo sustituido o no sustituido y R3 es un grupo alquilo tal como un grupo metilo. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos, R1 es un grupo alquilo tal como un grupo metilo y R3 se selecciona de grupos ariloxialquilo sustituidos, grupos fenilaminoalquilo o grupos de -LR7 donde R7 es un grupo de fórmula IIC.
En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y de grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilamino carbonilo. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R4, R5, y R6 se seleccionan de H o un halógeno tal como Cl o F. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F mientras en otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R4, R5, y R6 son todos H.
En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, W es un grupo de fórmula IIA o IIB que tiene la siguiente estructura.
36 En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos, y R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos. En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar alternativamente un grupo heterociclilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido. En una modalidad del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún modalidades adicionales del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, además del átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En otra modalidad del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos dos átomos de nitrógenos. En aún otra modalidad del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituido o no sustituido. En aún modalidades adicionales del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo o en una modalidad por uno o dos grupos metilo. En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos. En una modalidad del tercer grupo de compuestos de fórmula IA, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3
37 diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alkoxiciclohexilo, 3-alkoxiciclohexilo, 4alkoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 35 alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,710 dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, 15 ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptilo, sustituidos y no sustituidos, de grupo 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metilo-4-trifluorometilciclohexilo, 2fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico). A manera de ejemplo no limitante, grupos R3’ cicloalquilo, 20 ciclohexilo, y cicloalquilo policíclico adecuados que incluyen flúor, incluyen, pero no se limitan a, las estructuras expuestas anteriormente con respecto al primer grupo de compuestos de fórmula IA, IB, e IC. En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, 25 heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En una modalidad del tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R4’ es H. En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -CH2-, -O-, -S-, y -NH-. En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R7 se selecciona del grupo que consiste de 30 grupos arilaminoalquilo, arilo, y ariloxialquilo, sustituidos y no sustituidos o se selecciona de un grupo de fórmula IIC;
En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR9 donde R9. En algunas modalidades, Y es un grupo NR9 y en algunas de tales 35 modalidades, m es 1. En algunas de tales modalidades, R9 es un grupo alquilo tal como un grupo
metilo o es un H.
En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, R8 se selecciona del grupo que consiste de H, un halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, y grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo, alcoxi, carbonilo, y aminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos.
38 En el tercer grupo de compuestos de fórmula ID, m es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1, y 2. En algunas modalidades, m es 1. La presente invención proporciona un cuarto grupo de compuestos que son agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. De este modo, de acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona un cuarto grupo de compuestos de fórmula IE. Los compuestos de la invención incluyen además sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, tautómeros, hidratos, hidruros o solvatos de compuestos de fórmula IE. Los compuestos de fórmula IE tienen la siguiente estructura.
10 En algunas modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE al menos uno entre R4, R5, o R6 es un halógeno tal como Cl o F. En otras de tales modalidades, al menos uno entre R4, R5,
o R6 es un F. En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo,
15 heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 es un grupo feniletilo 2,4disustituido. En otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 se selecciona de grupos 2,4-dihalofeniletilo y 2,4-dialquilfeniletilo. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 se selecciona del grupo que incluye grupos feniletilo, 2,4
20 diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4
25 difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo
30 sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y de grupos (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del cuarto
35 grupo de compuestos, R1 es un H o es un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono. En algunas de tales modalidades, R1 es H mientras que en otras de tales modalidades, R1 es a grupo metilo, etilo, o propilo. En algunas de tales modalidades, R1 es un grupo metilo.
39 En aún modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de fórmula IE en los cuales R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido tal como un grupo alilo sustituido o no sustituido o un grupo vinilo sustituido o no sustituido. En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1 es H o es un grupo alquilo sustituido o 5 no sustituido. En algunas de tales modalidades, R1 es H. En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R4, R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y de grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, 10 cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos. En algunas modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R4, R5, y R6 se seleccionan de H o un halógeno tal como Cl o F. En otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, al menos uno entre R4, R5, o R6 es un F mientras que en otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R4, R5, y R6 son 15 todos H. En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, W es un grupo de fórmula IIA o IIB que tiene la siguiente estructura.
En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ se selecciona del grupo que consiste de
20 H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, y R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos. En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos enlazados,
25 pueden formar alternativamente un grupo heterociclilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido. En una modalidad del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3
30 metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún modalidades adicionales del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes
35 y se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, y N, además del átomo de nitrógeno al cual R1’ y R2’ están enlazados. En otra modalidad del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido
o no sustituido que contiene al menos dos átomos de nitrógeno. En aún otra modalidad del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituido o no sustituido. En aún modalidades adicionales del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo o en una modalidad por uno o dos grupos metilo.
En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos. En una modalidad del cuarto grupo de compuestos de fórmula IA, e IC, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo, sustituidos y no sustituidos. En aún otras modalidades del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 3-metilcicloheptilo, sustituidos y no sustituidos, de grupos 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metilo-4-trifluorometilciclohexilo, 2fluorometilciclohexilo, trifluorometil(cicloalquilo policíclico), fluorometil(cicloalquilo policíclico), y fluoro(cicloalquilo policíclico), sustituidos y no sustituidos. A manera de ejemplo no limitante, grupos de R3’ cicloalquilo, ciclohexilo, y cicloalquilo policíclico que incluyen flúor, incluyen, pero no se limitan a, las estructuras expuestas anteriormente con respecto al primer grupo de compuestos de fórmula IA, IB, e IC.
En el cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos. En una modalidad del cuarto grupo de compuestos de fórmula IE, R4’ es H.
En algunas modalidades de cualquiera de los compuestos de la invención que incluyen un grupo W de fórmula IIA o IIB donde R1’ y R2’ se unen ambos junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico está sustituido con un grupo -CN, un grupo -OH, un grupo -CF3, un grupo -CH2F, un grupo -CHF2, un grupo -CH2CN, un grupo CH2OH, un grupo - CH2O-alquilo, o un grupo cicloalquilo tal como un grupo ciclopropilo. En algunos de tales compuestos, el compuesto heterocíclico es una piperidina o una piperazina. En algunos de tales compuestos, R1’ y R2’ se unen ambos junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperazina en los cuales el átomo de N en el anillo de piperazina que no hace parte del grupo guanidina está sustituido con un grupo -C≡N, un grupo - OH, un grupo -CH2CN, o un grupo cicloalquilo. En algunos compuestos en los cuales R1’ y R2’ se unen ambos junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico, el heterociclo es una estructura bicíclica que incluye un espirocentro de tal manera que el anillo heterocíclico es parte de una estructura cíclica en espiral. En algunos compuestos en los cuales R1’ y R2’ se unen junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico, el anillo heterocíclico está sustituido de tal manera que un átomo de carbono del anillo del anillo heterocíclico es un carbono de carbonilo o el carbono del anillo heterocíclico es reemplazado con un azufre que está enlazado a uno o más átomos de oxígeno. Por ejemplo, en algunas modalidades R1’ y R2’ se unen junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperazina en los cuales uno de los átomos de carbono del anillo es un átomo de carbono de carbonilo de tal manera que el compuesto de piperazina es una lactama que puede estar adicionalmente sustituida, por ejemplo, con un grupo alquilo tal como un grupo metilo.
También se ha proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición tal como una formulación farmacéutica o medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento tal como un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por MC4-R. En algunas modalidades, tal enfermedad es obesidad o diabetes tipo II.
También se han proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición para la activación de MC4-R en un individuo. En algunas modalidades, el compuesto o la composición es adecuada para ser administrada al individuo en forma intranasal. En algunas modalidades, el individuo es humano.
También se han proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición para el tratamiento de una enfermedad mediada por MC4-R. En algunas modalidades, el compuesto o la composición es adecuada para ser administrada el individuo en forma intranasal. En algunas modalidades, el individuo es humano.
En una modalidad, una enfermedad para ser tratada por aquellas composiciones de la presente invención es obesidad, o diabetes tipo I o tipo II.
42 En otra modalidad, una condición que va a ser tratada por aquellas composiciones de la presente invención es una condición asociada con o una complicación que surge de obesidad o diabetes tipo II. En otra modalidad, una condición que va a ser tratada por aquellas composiciones de la presente invención es disfunción eréctil. En otra modalidad, una enfermedad que va a ser tratada por aquellas composiciones de la presente invención es una enfermedad de ovario poliquístico. En otra modalidad, una enfermedad que va a ser tratada por aquellas composiciones de la presente invención es el Síndrome X. La invención también incluye tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, hidratos, hidruros, y solvatos de estos tautómeros. Los presentes compuestos pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diferentes estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. En algunos casos, un estereoisómero puede ser más active y/o puede exhibir efectos benéficos en comparación con otro(s) estereoisómero(s) o cuando se separan de(l) (los) otro(s) estereoisómero(s). Sin embargo, está también dentro de las capacidades del operario capacitado separar, y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por lo tanto, los "estereoisómeros" de la presente invención necesariamente incluyen mezclas de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o formas ópticamente activas. La presente invención también proporciona composiciones que se pueden preparar mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de las mismas, con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, aglomerantes, diluyentes o similares, para tratar o mejorar una variedad de trastornos. Los ejemplos de tales trastornos incluyen, pero no se limitan a obesidad, trastornos de erección, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, trastornos del comportamiento sexual. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere además a aquella cantidad de uno o más compuestos de la presente invención suficiente para permitir una mejoría de los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar por medio de métodos conocidos en el arte tales como procesos convencionales de granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización, emulsificación o pulverización, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma, por ejemplo, de gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden ser formuladas por diferentes rutas de administración, por ejemplo, por medio de administración oral, por medio de administración intranasal, por medio de administración transmucosa, por medio de administración rectal, o de administración subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención pueden ser administrados también en una forma local en vez de sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación sostenida. Se dan las siguientes formas de dosificación a manera de ejemplo y no deben ser consideradas como limitantes de la presente invención. Para administración oral, bucal, y sublingual, son aceptables polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina, y pastillas para chupar como formas de dosificación sólidas. Estas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al menos un aditivo
o excipiente tal como un almidón u otro aditivo. Aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina; polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación oral pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tal como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o preservantes tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente de desintegración, aglomerantes, espesantes, amortiguadores, edulcorantes, agentes aromatizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, pueden añadirse colorantes o pigmentos para identificación. Las tabletas y píldoras pueden ser tratadas adicionalmente con materiales adecuados de recubrimiento conocidos en el arte.
Las formas líquidas e dosificación para administración oral pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, mezclas y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como suspensiones o soluciones líquidas utilizando un líquido estéril, tal como, pero sin limitarse a, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de estos. Se pueden añadir tensoactivos, agentes de suspensión, agentes emulsificantes farmacéuticamente adecuados para administración oral
o parenteral.
Como se señaló anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Tales aceites incluyen, pero no se limitan a, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de suspensiones puede contener también ésteres de ácidos grasos tales como etil oleato, isopropil miristato, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensiones pueden incluir alcoholes, tales como, pero sin limitarse a, etanol, isopropil alcohol, hexadecil alcohol, glicerol y propilén glicol. Éteres, tales como, pero sin limitarse a, poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y vaselina; y se puede utilizar agua en la formulación de suspensiones.
Para administración intranasal (por ejemplo, para el suministro de compuestos al cerebro), o la administración por inhalación (por ejemplo, para el suministro de compuestos a través de los pulmones), las formulaciones farmacéuticas pueden ser una solución, un aerosol, un polvo seco, o un aerosol que contenga cualquier solvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como, pero sin limitarse a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, tensoactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Ejemplos de formulaciones intranasales y métodos de administración se pueden encontrar en WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, la patente estadounidense No. 6.180.603, y la patente estadounidense No.
5.624.898. Un propelente para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono, o un disolvente de bajo punto de ebullición con base en un hidrocarburo. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación en aerosol de un nebulizador o similar.
Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones en aceite que se pueden preparar utilizando un dispersante adecuado o agente humectante y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, que se prepara con un disolvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión.
Preferiblemente, el ácido graso o aceite es no volátil, incluidos aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o triglicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, liofilización, secado por rotación o polvos secados por atomización, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o en partículas. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensoactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por medio de inyección tal como por medio de inyección de bolos o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede ser en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples.
Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberación del compuesto en los intestinos, flexura sigmoidea y/o en el recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilén glicol, que está presente en una fase sólida a temperaturas normales de almacenamiento, y presente en fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del organismo, tal como a través del recto. También se pueden emplear aceites en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. Agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionadas con el azúcar, y gliceroles se pueden emplear en la preparación de formulaciones en suspensión que pueden contener también agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros, metil celulosa, hidroxipropil celulosa
o carboximetil celulosa, así como amortiguadores y preservantes.
Además de aquellas formas de dosificación representativas descritas anteriormente, las personas normalmente capacitadas en el arte generalmente conocen excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables y por lo tanto están incluidos en la presente invención. Tales excipientes y portadores están descritos, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que se incorpora aquí como referencia.
Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para ser de corta duración, de liberación rápida, de acción prolongada, y de liberación sostenida como se describe más adelante. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden ser formuladas también para liberación controlada o para liberación lenta.
Las presentes composiciones pueden incluir también, por ejemplo, micelas o liposomas, o algunas otras formas encapsuladas, o pueden ser administradas en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de suministro y/o de almacenamiento prolongados. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden ser comprimidas en píldoras o cilindros e implantadas en forma intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito o como implantes tales como implantes endovasculares. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables.
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad del compuesto que resulta en mejoría de los síntomas. Se pueden ajustar dosis específicas dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones generales de salud, el sexo, la dieta del individuo, los intervalos de las dosis, las vías de administración, la tasa de excreción, y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen cantidades efectivas se encuentra dentro de los límites de la experimentación de rutina y por lo tanto, se encuentra también dentro del alcance de la presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y de la forma de dosificación. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención es una formulación que exhibe un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de la dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos que puede expresarse como la proporción entre LD50 y ED50. La LD50 es la dosis letal para 50% de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población. La LD50 y la ED50 se determinan por medio de procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o en animales de experimentación.
La presente invención también proporciona composiciones para mejorar la actividad de MC4-R en un animal humano o no humano. Las composiciones se pueden administrar en una cantidad efectiva de un compuesto, o composición, de la presente invención a dicho mamífero o animal no humano. Las cantidades efectivas de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas cantidades que activan MC4-R que sean detectables, por ejemplo, por medio de un ensayo descrito más adelante en los Ejemplos ilustrativos, o cualquier otro ensayo conocido por aquellos capacitados en el arte que detecte una transducción de señal, en una ruta bioquímica, a través de la activación de receptores acoplados a proteína G, por ejemplo, por medio de la medición de un nivel elevado de cAMP comparado con un modelo de control. Por lo tanto, "activación" significa la habilidad de un compuesto para iniciar una señal detectable. Cantidades efectivas también pueden incluir aquellas cantidades que alivian los síntomas de un trastorno por MC4-R que puede ser tratado por activación de MC4-R.
Un trastorno por MC4-R, o una enfermedad mediada por MC4-R, que puede ser tratada por aquellas composiciones suministradas, incluye cualquier trastorno biológico o enfermedad en los cuales está implicado MC4-R, o que la inhibición de MC4-R potencia una ruta bioquímica que es deficiente en el estado de la enfermedad o del trastorno. Ejemplos de tales enfermedades son obesidad, disfunción eréctil, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, diabetes tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, Síndrome X, complicaciones de obesidad y diabetes, y trastornos del comportamiento sexual. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos y compositions efectivas para reducir la ingesta de energía y el peso corporal; la reducción de los niveles de glucosa e insulina en suero; aliviar la resistencia a la insulina; y reducción de los niveles en suero de ácidos grasos libres. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son particularmente efectivas en el tratamiento de aquellas enfermedades o trastornos asociados con obesidad o diabetes tipo II.
"Tratamiento" en el contexto de la presente invención significa, por lo tanto, un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detener el progreso adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno. Por ejemplo, en el contexto de la obesidad, un tratamiento exitoso puede incluir un alivio de los síntomas o la interrupción del progreso de la enfermedad, que se mide por medio de la reducción del peso corporal,
o una reducción en la cantidad de alimento o ingesta de energía. En este mismo orden de ideas, el tratamiento exitoso de la diabetes tipo I o tipo II puede incluir un alivio de los síntomas o la interrupción del progreso de la enfermedad, medido por medio de una disminución de los niveles de glucosa o insulina en suero, por ejemplo, en pacientes hiperinsulinémicos o hiperglicémicos.
Los compuestos de fórmula IA pueden ser fácilmente sintetizados como se muestra en el Esquema 1a, cuyos detalles específicos se suministran en la sección de los Ejemplos.Como se explica también en la sección de los Ejemplos, se pueden preparar compuestos de fórmula IIIC, IIID, y IIIE utilizando la metodología mostrada en el Esquema 1b utilizando un ácido 4-nitroantranílico apropiadamente sustituido con flúor en lugar del compuesto (b). Los compuestos de fórmula IC se pueden preparar utilizando la metodología mostrada en el Esquema 1a utilizando un ácido 5nitroantranílico apropiadamente sustituido en lugar del ácido 4-nitroantranílico.
ESQUEMA 1a
Como se explica en la sección de los Ejemplos, se pueden preparar compuestos de fórmula IIIA, IIIB, IIIF, y IIIG utilizando la metodología mostrada en el Esquema 1b utilizando un ácido carboxílico de piridina, pirazina, o pirimidina, por ejemplo ácido 2-amino-6-azido-nicotínico, mostrado en (b). la conversión del compuesto (d) hasta (e), descrito con más detalle en el
10 Procedimiento 1A, procede a través de la adición inicial de trimetilfosfina para formar un intermediario reactivo de iminofosforano, seguido por la adición de un isocianato sustituido (preferiblemente por medio de un carbociclo isocianato sustituido) para producir una carbodiimida, y finalmente la formación de (e) ocurre por reacción con una amina (preferiblemente una piperazina sustituida).
Los compuestos de fórmula IA pueden ser preparados también utilizando la metodología general de síntesis expuesta en el Esquema 2a. Esta metodología es también adecuada para la preparación de compuestos de fórmula IC por medio del uso de un ácido benzoico con el grupo nitro en la posición correcta.
ESQUEMA 2a
El Esquema 2b muestra una ruta alternativa que puede ser utilizada para preparar diferentes compuestos de fórmula IA.
ESQUEMA 2b
El Esquema 2c muestra una ruta alternativa que puede ser utilizada para preparar diferentes compuestos de fórmula IA. Esta ruta también puede ser utilizada para preparar un compuesto de fórmula IC si se utiliza un material de partida con un grupo nitro en la posición adecuada como lo
15 apreciarán fácilmente aquellos capacitados en el arte.
La invención proporciona diferentes métodos para sintetizar compuestos de fórmula IA e IC, diferentes compuestos intermedios, y sales de los compuestos y compuestos intermedios. Por ejemplo, se proporciona un método para producir un compuesto que tiene la fórmula VA donde R1, R3, Z1, Z2,
5 Z3, R4, R5, y R6 tienen cualquiera de los valores descritos anteriormente con respecto a compuestos de fórmula IA y modalidades de compuestos de fórmula IA, y Y1 se selecciona del grupo que consiste de NO2, un grupo amina protegido, un halógeno tal como Cl, F, Br, o I, un grupo -NCS, y un grupo N3. En algunas modalidades del método, R1 es un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades del método, R3 es H. En algunas modalidades, Y1 se selecciona de un F, NO2, o un grupo
10 N3. En algunas modalidades del método, R1 es un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido, R3 es H, y Y1 se selecciona de un F, NO2, o de un grupo N3. En algunas de tales modalidades, Z1, Z2, y Z3 son cada uno átomos de carbono y R4, R5, y R6 son cada uno H. Los compuestos de fórmula VA pueden ser fácilmente convertidos en compuestos de fórmula IA como se muestra en el Esquema 1a y los procedimientos expuestos allí. Típicamente un compuesto de fórmula VA donde Y1 es un -NCS
15 reacciona con una primera amina y luego reacciona con una segunda amina como se describe en el Procedimiento 1a. Cualquiera de las aminas definidas por el R1’, R2’, y R3’ de los compuestos de fórmula IA puede ser utilizada. La versatilidad de este procedimiento permite preparar un amplio rango de compuestos de fórmula IA donde W es un grupo guanidina preparado a partir de los compuestos de fórmula VA donde Y1 es un grupo -NCS. Otro procedimiento que puede ser utilizado
20 para preparar compuestos de fórmula IA a partir de compuestos de fórmula VA donde Y1 es un grupo N3 es mostrado en el Esquema 1b donde compuestos nitrogenados con cualquiera de los grupos R1’, R2’, y R3’ de compuestos de fórmula IA pueden ser utilizados.
Un método para preparar un compuesto de fórmula VA típicamente incluye la ciclización de 25 un compuesto de fórmula VB por medio de la reacción del mismo con un carbono electrofílico que soporta un grupo R3 tal como un trialquil ortoformato tal como trietil ortoformato, trimetil ortoformato
o similares donde el R3 es un H; Reactivo de Gold; un haluro de alcanoilo sustituido o no sustituido tal como cloruro de acetilo donde R3 es un grupo metilo; un ácido alcanoico sustituido o no sustituido en presencia de un agente que produce haluro ácido tal como cloruro de tionilo, POCl3, diferentes haluros
30 de fósforo, y similares (por ejemplo, un ácido alcanoico de fórmula R3CO2H en combinación con POCl3); un cloruro de benzoilo o un compuesto de ácido clorhídrico heteroarilo análogo; o un ácido benzoico sustituido o no sustituido o compuesto de ácido carboxílico heteroarilo análogo y un agente para la producción de haluro ácido. La reacción provee el compuesto de fórmula VA. Los compuestos de fórmula VB tienen la siguiente fórmula.
En compuestos de fórmula VB, las variables pueden tener cualquiera de los mismos valores descritos anteriormente con respecto a compuestos de fórmula VA. El método de formación de un compuesto de fórmula VA puede incluir la reacción de un compuesto de fórmula VC con una amina de fórmula R1-NH2 para producir el compuesto de fórmula VB utilizando procedimientos estándar de formación de amida y donde R1 tiene cualquiera de los valores de los compuestos de fórmula VA y VB y las variables en el compuesto de VC tienen los valores de compuestos de fórmula VA y VB y Y2 es un grupo hidroxilo o es un equivalente del mismo. Los compuestos de fórmula VC tienen la siguiente fórmula.
10
Un método alternativo para sintetizar compuestos de fórmula IA es mostrado en el Esquema 2a. Tal método incluye generalmente la reacción de un compuesto de fórmula VC con una amina de fórmula R1-NH2 y un carbono electrofílico que soporta un grupo R3 tal como un ácido carboxílico de fórmula R3-CO2H. Los compuestos de fórmula IA pueden ser preparados además de acuerdo con el
15 procedimiento en el Esquema 2b por reacción de un compuesto de fórmula VC con una amida de fórmula R1-N(H)-C(=O)-R3 en presencia de POCl3 o un compuesto análogo. Los compuestos de fórmula IE se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VB donde Y1 es un grupo NO2 por reacción del compuesto con NaNO2 como se describe en el Método 6 para producir los análogos de compuestos de fórmula VA que pueden ser luego convertidos en los
20 compuestos de fórmula IE a partir de los compuestos donde Y1 es un grupo -N3 o es un grupo -NCS. Los compuestos de fórmula IB pueden ser producidos a partir de compuestos de fórmula VB por reacción del compuesto de fórmula VB con fosgeno o un equivalente del mismo como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 2 y posterior conversión a los compuestos de guanidina a partir de los compuestos N3 o -NCS utilizando los procedimientos estándar. Finalmente, los compuestos de
25 fórmula ID pueden ser preparados utilizando los procedimientos descritos en el Método 7 (Etapas 1 y 2) utilizando los fragmentos con las variables decritas anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula ID.
Como se señaló anteriormente, la invención también provee métodos para sintetizar compuestos de fórmula IC, diferentes compuestos intermedios, y sales de los compuestos y 30 compuestos intermedios. Por ejemplo, se proporciona un método para producir un compuesto que tiene la fórmula VIA donde R1, R3, Z1, Z2, Z3, R4, R5, y R6 tienen cualquiera de los valores descritos anteriormente con respecto a compuestos de fórmula IC y modalidades de compuestos de fórmula IC, y Y1 se selecciona del grupo que consiste de NO2, un grupo amina protegido, un halógeno tal como Cl, F, Br, o I, un -NCS, y un grupo N3. En algunas modalidades del método, R1 es un grupo arilaquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades del método, R3 es H. En algunas modalidades, Y1 se selecciona de un grupo F, NO2, o N3. En algunas modalidades del método, R1 es un grupo arilaquilo sustituido o no sustituido, R3 es H, y Y1 se selecciona de un grupo F, NO2, o N3. En algunas de tales 5 modalidades, Z1, Z2, y Z3 son cada uno átomos de carbono y R4, R5, y R6 son cada uno H. Los compuestos de fórmula VIA pueden ser fácilmente convertidos en compuestos de fórmula IC como se muestra en el Esquema 1a y los procedimientos expuestos allí. Típicamente un compuesto de fórmula VIA donde Y1 es un -NCS reacciona con una primera amina y luego reacciona con una segunda amina como se describe en el Procedimiento 1a. Cualquiera de las aminas definidas por los R1’, R2’, y R3’ de 10 compuestos de fórmula IC pueden ser utilizadas. La versatilidad de este procedimiento permite la preparación de un amplio rango de compuestos de fórmula IC donde W es un grupo guanidina preparado a partir de compuestos de fórmula VIA donde Y1 es un grupo -NCS. Otro procedimiento que puede ser utilizado para preparar compuestos de fórmula IC a partir de compuestos de fórmula VIA donde Y1 es un grupo N3 es mostrado en el Esquema 1b donde se pueden utilizar compuestos de
15 nitrógeno con cualquiera de los grupos R1’, R2’, y R3’ de compuestos de fórmula IC.
Un método para preparar un compuesto de fórmula VIA típicamente incluye la ciclización de un compuesto de fórmula VIB por reacción del mismo con un carbono electrofílico que soporta un grupo R3 tal como un trialquil ortoformato tal como trietil ortoformato, trimetil ortoformato o
20 similares donde el R3 es un H; Reactivo de Gold; un haluro de alcanoilo sustituido o no sustituido tal como cloruro de acetilo donde R3 es un grupo metilo; un ácido alcanoico sustituido o no sustituido en presencia de un agente que produce haluro ácido tal como cloruro de tionilo, POCl3, diferentes haluros de fósforo, y similares (por ejemplo, un ácido alcanoico de fórmula R3CO2H en combinación con POCl3); un cloruro de benzoilo o un compuesto de ácido clorhídrico heteroarilo análogo; o un ácido
25 benzoico sustituido o no sustituido o compuesto de ácido carboxílico heteroarilo análogo y un agente para la producción de haluro ácido. La reacción provee el compuesto de fórmula VIA. Los compuestos de fórmula VIB tienen la siguiente fórmula.
En compuestos de fórmula VIB, las variables pueden tener cualquiera de los mismos valores descritos
30 anteriormente con respecto a compuestos de fórmula VIA. El método de formación de un compuesto de fórmula VIA puede incluir la reacción de un compuesto de fórmula VIC con una amina de fórmula R1-NH2 para producir el compuesto de fórmula VIB utilizando procedimientos estándar de formación
51 de amida y donde R1 tiene cualquiera de los valores de los compuestos de fórmula VIA y VIB y las variables en el compuesto de VIC tienen los valores de compuestos de fórmula VIA y VIB y Y2 es un grupo hidroxilo o es un equivalente del mismo. Los compuestos de fórmula VIC tienen la siguiente fórmula.
5 Un método alternativo para sintetizar compuestos de fórmula IC es mostrado para compuestos análogos de fórmula IA en el Esquema 2a. Tal método incluye generalmente la reacción de un compuesto de fórmula VIC con una amina de fórmula R1-NH2 y un carbono electrofílico que soporta un grupo R3 tal como un ácido carboxílico de fórmula R3-CO2H. Los compuestos de fórmula 10 IC pueden ser preparados además de acuerdo con un procedimiento análogo a aquel mostrado en el Esquema 2b por reacción de un compuesto de fórmula VIC con una amida de fórmula R1-N(H)C(=O)-R3 en presencia de POCl3 o un compuesto análogo. La presente invención, así descrita en general, será entendida más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se suministran a manera de ilustración y que no pretenden constituirse en 15 limitantes de la presente invención.
A través de los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas y términos:
Boc: Grupo de protección de t-Butil carbamato
Celite®: Agente de filtración de tierra de diatomeas
20 DAST: Trifluoruro de (dimetilamino)azufre DCM: Diclorometano DIBAL: Hidruro de diisobutilaluminio DIEA: N,N-Diisoproiletilamina DMF: N,N-Dimetilformamida
25 DMSO: Dimetilsulfóxido EDCI: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol Reactivo de Gold: Cloruro de (dimetilaminometilenaminometilen)di-metil amonio
30 HOBt: Hidroxibenzotriazol HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento HCl: Ácido clorhídrico HBTU: O-Benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosfato KOH: Hidróxido de potasio
35 LC: Cromatografía Líquida MS: Espectroscopía de Masas MeOH: Metanol mL: Mililitro NMP: 1-Metil-2-pirrolidinona
- 52
- RMN:
- Espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- TFA:
- Ácido trifluoroacético
- THF:
- Tetrahidrofurano
Se trató una suspensión de trans-4-aminociclohexanol (1 equivalente) en THF (0.1 M) con (Boc)2O (1 equivalente). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se disolvió en 10 cloroformo, y se lavó con agua para producir un sólido que fue utilizado sin purificación adicional.
A una solución de (t-butoxi)-N-(4-hidroxiciclohexil)carboxamida (1 equivalente) en CH2Cl2 (1 M) enfriada hasta -78˚C se le añadió gota a gota una solución de DAST (1 equivalente) en CH2Cl2
15 (0.5 M). Se agitó la mezcla a -78˚C durante 4 horas, y luego se permitió que se elevara hasta temperatura ambiente. Se vertió la solución en NaHCO3 saturado y se extrajo con cloroformo, se secó, y evaporó. Se purificó el producto crudo resultante sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /hexano 5:95.
20
Se trató una solución de cis-(t-butoxi)-N-(4-fluorociclohexil)carboxamida (6.51 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) con TFA (10 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, se removió el solvente al vacío, y se disolvió el producto crudo en agua y se lavó con cloroformo. Se enfrió la fase acuosa ácida a 0˚C y se la tornó básica por medio de la adición de KOH
25 sólido. Se extrajo la mezcla resultante con CH2Cl2, se secó y se filtró, produciendo el compuesto del título que fue utilizado sin purificación adicional y como una solución 0.3 M en CH2Cl2. SÍNTESIS DE 4,4-DIFLUOROCICLOHEXILAMINA
Se trató una solución de (t-butoxi)-N-(4-oxociclohexil)carboxamida (2.5 g, 11.7 mmol) en
5 CH2Cl2 (45 mL) con una solución de DAST (2.63 mL, 19.93 mmol) en CH2Cl2 (6 mL) a temperatura ambiente. Se añadió EtOH (141 ml, 2.3 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la solución en NaHCO3 saturado y se extrajo con cloroformo, se secó, y evaporó para producir una mezcla 1:1 del compuesto del título y (t-butoxi)-N-(4-fluorociclohex-3enil)carboxamida. Se disolvió esta mezcla en CH2Cl2 (40 mL) y MeOH (14 mL) y se enfrió hasta
10 78˚C. Se burbujeó ozono en la solución durante 50 minutos hasta que se tornó verde y se añadió Me2S (3 equivalentes). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, se añadió cloroformo y se lavó la fase orgánica con agua, se secó, y evaporó para producir el compuesto del título que fue utilizado sin purificación adicional. Etapa 2. Síntesis de 4,4-difluorociclohexilamina
15
Se trató una solución de N-(4,4-difluorociclohexil)(t-butoxi)carboxamida (6.51 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) con TFA (10 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, se removió el solvente al vacío, y se disolvió el producto crudo en agua y se lavó con cloroformo. Se enfrió la fase acuosa ácida a 0˚C y se la tornó básica por medio de la adición de KOH
20 sólido. Se extrajo la mezcla resultante con CH2Cl2, se secó, y se filtró para producir el compuesto del título que fue utilizado sin purificación adicional como una solución 0.3 M en CH2Cl2. Procedimiento 1. Síntesis del análogo 6-fluoro de 7-azido-quinazolin-4-ona (1)
Etapa 1: Síntesis de (2-amino-4,5-difluorofenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-carboxamida
A una solución agitada de ácido 4,5-difluoro antranílico (2.0 g, 11.6 mmol) en THF anhidro (30 mL) se le añadió hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.56 g, 11.6 mmol), diisopropiletil amina
(2.01 mL, 11.6. mmol), y 4-fluorofeniletil amina (1.52 mL, 11.6 mmol). Después de que todo el HOBt se había disuelto completamente, se añadió EDCI (2.21 g, 11.6 mmol) y se agitó la solución anaranjada resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se removió el disolvente, y se sometió cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos produciendo la benzamida (2) deseada como cristales de color blanco (3.07 g, 10.4 mmol, 90%).
Se disolvió la benzamida (2) de partida en trimetil ortoformato (20 mL) y se calentó a 120˚C bajo una corriente de nitrógeno durante 3 horas. Se enfrió la solución, y se removió el disolvente por medio de evaporación rotatoria. Se trituró el residuo con hexanos, y se recogieron los sólidos por filtración, se lavó con hexanos, y se secó sobre la bomba. Se aisló la formamida intermedia como un
15 sólido de color blanco y se confirmó por medio de RMN. Se suspendió este intermedio en POCl3 (10 mL) y se calentó a 140˚C durante 3 minutos. Se enfrió la reacción, se la vertió sobre hielo molido, se la tornó ligeramente alcalina con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con EtOAc. Se recolectó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Se aisló el producto (3) como un sólido de color blanco (1.94 g, 6.38 mmol, 75% para 2 etapas).
Se disolvió difluoroquinazolina (3) (1.46 g, 4.6 mmol) en DMSO (10 mL), y se añadió azida de sodio (3 g, 46.0 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 70˚C con agitación durante 4 horas. Se hizo seguimiento a la reacción por medio de RMN. La reacción fue enfriada y se diluyó con agua, y se
25 recogió el precipitado resultante por medio de filtración y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno y se secó (MgSO4) con el propósito de remover trazas de agua. Se aisló el producto (1) como un sólido blancuzco (1.43 g, 4.37 mmol, 95%).
55 Después de la formación del compuesto 1, se formaron guanidino quinazilinonas finales después del método de síntesis descrito más adelante (Procedimiento 1 A):
Procedimiento 1A A una solución de (1) (1 equivalente) en THF se le añadió trimetilfosfina (1.5 equivalentes),
5 y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de iminofosforano se le añadió (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il isocianato (1.6 equivalentes). Se calentó la solución a 70˚C durante la noche. A la mitad de la solución de carboimida se le añadió una solución de THF de (6S,2R)-2,6-dimetilpiperazina (2 equivalentes). Después de ser calentada a 70˚C durante 2 horas, se sometió el residuo a purificación por medio de HPLC para el producto de guanidina como su
10 sal de TFA.
Se sintetizaron los análogos de 2-fluoro-4-metoxi, 2,4-difluoro y 2,4-dicloro a través de la misma ruta descrita anteriormente. Los compuestos del grupo sintetizados a través de la ruta descrita anteriormente incluyen los Ejemplos 42, 44, y 45.
EJEMPLO 1. Síntesis de (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)-fenil]etil}-4-oxo-3,415 dihidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida
Etapa 1. Síntesis de (c): 2-amino-N-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-4-nitro-benzamida
20 Se añadieron 2-Fluoro-4-metoxifeniletilamina ((a): 1 equivalente), ácido 4-nitroantranílico ((b): 1 equivalente), HBTU (1.5 equivalentes), y THF seco (0.5 M en (a)) a un balón de fondo redondo seco. Se dejó la mezcla bajo agitación durante 10 horas a temperatura ambiente. Se cargo luego la reacción seca sobre gel de sílice y se purificó a través de cromatografía flash utilizando hexanos/acetato de etilo. Se combinaron las fracciones puras y se concentró al vacío para producir el
25 producto ((c): 2-amino-N-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-4-nitro-benzamida) como un sólido puro. Etapa 2. Síntesis de (d): 3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona
Se añadieron el producto puro ((c): 1 equivalente) de la Etapa 1, reactive de Gold, y dioxano
(0.5 M en (c)) a un balón de fondo redondo seco, equipado con un condensador, y se calentó a reflujo
durante 16 horas. Una vez completada la conversión del producto se verificó por medio de LC/MS, se añadieron ácido acético (1 equivalente) y acetato de sodio (1 equivalente) a la reacción. La mezcla posterior se calentó a reflujo durante 3 horas. Luego, se concentró la reacción al vacío, se la recogió en acetato de etilo, y se lavó con agua. Después de aislar la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa
5 con dos porciones más de acetato de etilo. Se combinaron luego las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró. Se purificó la mezcla de producto crudo a través de cromatografía flash utilizando una mezcla de CH2Cl2/MeOH. Se combinaron las fracciones puras y se concentró al vacío para producir el producto puro ((d): 3-[2-(2fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona) como un sólido puro.
10 Etapa 3. Síntesis de (e): 7-amino-3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-3H-quinazolin-4-ona
A una solución de (d), preparada como se describe en la Etapa 2, en MeOH (0.25 M en (d)) se le añadió Pd/C al 10% (0.1 equivalentes). Se selló la mezcla con un septo y se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se burbujeó luego hidrógeno a través de la solución durante 20
15 minutos. Una vez se verificó que se completó la reacción por medio de LC/MS, se desgasificó la reacción con nitrógeno durante 10 minutos. Se filtró la mezcla a través de Celite® y concentró al vacío para producir el producto ((e): 7-amino-3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-3H-quinazolin-4ona). Se utilizó el producto en la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa 4. Síntesis de (f): 3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-7-isotiocianato-3H-quinazolin-4-ona
A una mezcla de (e), preparada como se describe en la Etapa 3, (1 equivalente) y NaHCO3 (3 equivalentes) en acetona (0.1 M en (e)) se le añadió tiofosgeno (3 equivalentes) gota a gota. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante tres horas. Una vez se verificó que se completó la reacción por medio de LC/MS, se concentró la reacción al vacío para remover el solvente
25 y el exceso de tiofosgeno. Se recogió luego la mezcla en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de aislar la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa con dos porciones más de acetato de etilo. Se combinaron luego las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró al vacío para obtener el producto ((f): 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etil]-7isotiocianato-3H-quinazolin-4-ona). Se utilizó el producto crudo en la siguiente reacción sin
A una solución de (f), preparada como se describe en la Etapa 4, (1 equivalente) en THF (0.5 M en (f)) se le añadió (1S,2S, 3S,5R)(+)-isopinocamfeilamina (1.5 equivalentes). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se concentró luego la mezcla de producto crudo al vacío, se
5 disolvió en cloruro de metileno, y se purificó a través de cromatografía flash utilizando hexanos/acetato de etilo. Se combinaron y concentraron al vacío las fracciones puras para producir el producto puro ((g): 1-{3-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il}-3(2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-tiourea).
Etapa 6. Síntesis de (h): (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4
10 dihidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin -1-carboximidamida
A una solución de (g), preparada como se describe en Etapa 5, (1 equivalente) en THF seco
(0.1 M en (g)) en un balón fondo redondo seco se le añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)
15 propil]-3-etilcarbodiimida (2 equivalentes). La reacción fue equipada con un condensador y calentada a 80˚C durante 1 hora. Se dejó enfriar la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió luego una solución de cis-2,6-dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0.5 M en CH2Cl2) a la reacción, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se diluyó luego la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de aislar la capa orgánica, se extrajo
20 la capa acuosa con dos porciones más de acetato de etilo. Se combinaron luego las capas orgánicas y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla cruda en DMSO y se purificó a través de HPLC preparativa utilizando agua (TFA al 0.1%)/acetonitrilo (TFA al 0.1%). Se combinaron y concentraron las fracciones puras al vacío para remover la mayor parte del acetonitrilo. Se añadió luego carbonato de sodio (15 equivalentes) a la solución acuosa resultante y se permitió que se asentara la suspensión a
25 temperatura ambiente durante 1 hora agitando de vez en cuando. Se extrajo luego la solución acuosa básica con 3 porciones separadas de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró al vacío para obtener el producto (h) como una base libre. Se disolvió luego el sólido resultante en una solución acuosa de HCl (1 M; 15 equivalentes) y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla resultante en una mezcla 1:1 de agua/acetonitrilo y se liofilizó para obtener el producto puro de la sal Bis-HCl ((h): (3R,5S)-N-(3{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6, 6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida.
Síntesis de Compuestos de Estructura IIIA, IIIB, IIIF, y IIIG
Los compuestos de fórmula IIIA, IIIB, IIIF, y IIIG se preparan utilizando la metodología descrita anteriormente utilizando una piridina, pirazina, o ácido benzoico pirimidina, respectivamente, en lugar del ácido 4-nitroantranílico (b) en la Etapa 1. Se pueden llevar a cabo las etapas 2 - 6 para obtener el producto final. Alguien capacitado en el arte también se dará cuenta de que la piridina puede ser sustituida para producir compuestos sustituidos de diferentes formas donde R4, R5, y/o R6 son cualquiera de los grupos descritos aquí tales como, pero sin limitarse a, flúor, cloro, alquilo, y alcarilo. Síntesis de Compuestos de Estructura IIIC, IIID, y IIIE
Los compuestos de fórmula IIIC, IIID, y IIIE se preparan utilizando la metodología descrita anteriormente utilizando un ácido 4-nitroanthranilic apropiadamente sustituido con flúor en lugar del ácido 4-nitroantranílico (b) en la Etapa 1. Se pueden llevar a cabo las etapas 2 - 6 para obtener el producto final. Alguien capacitado en el arte también se dará cuenta de que se puede utilizar un ácido 4-nitroantranílico apropiadamente sustituido con flúor que incluya otros sustituyentes para producir compuestos sustituidos de diferentes formas donde R4, R5, y/o R6 son cualquiera de los grupos descritos aquí tales como, pero sin limitarse a, flúor, cloro, alquilo, y alcarilo. Síntesis de Compuestos de Estructura IC
Los compuestos de fórmula IC se preparan utilizando la metodología descrita anteriormente utilizando un ácido 5-nitroantranílico apropiadamente sustituido en lugar del ácido 4-nitroantranílico
(b) en la Etapa 1. Se pueden llevar a cabo las etapas 2 - 6 para obtener el producto final. Alguien capacitado en el arte también se dará cuenta de que se puede utilizar un ácido 5-nitroantranílico apropiadamente sustituido con flúor que incluya otros sustituyentes para producir compuestos sustituidos de diferentes formas donde R4, R5, y/o R6 son cualquiera de los grupos descritos aquí tales como, pero sin limitarse a, flúor, cloro, alquilo, y alcarilo.
EJEMPLO 2. Síntesis de 7-{[1-((5S,3R)-3,5-dimetilpiperazinil)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)(1Z)-2-azavinil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dihidro quinazolin-2,4-diona
Etapa 1. Síntesis de (c): 2-amino-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-4-nitro-benzamida
Se añadieron 2,4-diclorofeniletilamina ((a): 1 equivalente), ácido 4-nitroantranílico ((b): 1 equivalente), HBTU (1.5 equivalentes), y THF seco (0.5 M en (a)) en un balón fondo redondo seco. Se dejó agitando la mezcla durante 10 horas a temperatura ambiente. Se secó luego la reacción cargada sobre gel de sílice y se purificó a través de cromatografía flash utilizando hexanos/acetato de etilo. Se combinaron las fracciones puras y se concentró al vacío para obtener el producto ((c): 2amino-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]-4-nitrobenzamida) como un sólido puro.
Etapa 2. Síntesis de (d): 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-7-nitro-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona
10 A una solución 0.3 M de (c), preparada como se describe en la Etapa 1, (2.5 g, 7.5 mmol (c)) en dioxano se le añadieron 40 mL de una solución de fosgeno al 20% en tolueno, seguido por 15 mL de trietilamina. Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se removió el solvente por medio de evaporación rotatoria seguida por alto vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. Después del secado con sulfato de sodio y evaporación rotatoria, se
15 obtuvo un sólido de color anaranjado-marrón ((d): 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-7-nitro-1,3dihidroquinazolin-2,4-diona) con un rendimiento superior al 90%. Etapa 3. Síntesis de (e): 7-amino-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona
A una solución de (d), preparada como se describe en Etapa 2, en MeOH (0.25 M en (d)) se le añadió Pd/C al 10% (0.1 equivalentes). Se selló la mezcla con un septo y se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se burbujeó luego hidrógeno a través de la solución durante 20
5 minutos. Una vez se verificó que se completó la reacción por medio de LC/MS, se desgasificó la reacción con nitrógeno durante 10 minutos. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró al vacío para obtener el producto ((e)) 7-amino-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dihidroquinazolin-2,4diona). Se utilizó el producto en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 4. Síntesis de (f): 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo-1,3-dihidroquinazolin-710 isotiocianato
A una mezcla de (e), preparada como se describe en Etapa 3, (1 equivalente) y NaHCO3 (3 equivalentes) en acetona (0.1 M en (e)) se le añadió tiofosgeno (3 equivalentes) gota a gota. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante tres horas. Una vez se verificó que se
15 completó la reacción por medio de LC/MS, se concentró la reacción al vacío para remover el solvente y el exceso de tiofosgeno. Se recogió luego la mezcla en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de aislar la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa con dos porciones más de acetato de etilo. Se combinaron luego las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró al vacío para obtener el producto ((f): 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2,4-dioxo1,3-dihidroquinazolin-7-isotiocianato). Se utilizó el producto crudo en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 5. Síntesis de (g): 7-({[((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)amino] tioxometil}amino)-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona
A una solución de (f), preparada como se describe en Etapa 4, (1 equivalente) en THF (0.5 M en (f)) se le añadió (1S,2S,3S,5R)-(+)-isopinocamfeilamina (1.5 equivalentes). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se concentró luego la mezcla de producto crudo al vacío, se disolvió en cloruro de metileno, y se purificó a través de cromatografía flash utilizando
10 hexanos/acetato de etilo. Se combinaron y concentraron al vacío las fracciones puras para obtener el producto puro ((g 7-({[((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)amino]tioxometil}amino)3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona). Etapa 6. Síntesis de (h): 7-{[1-((5S,3R)-3,5-dimetilpiperazinil)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)(1Z)-2-azavinil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dihidro
15 quinazolin-2,4-diona
A una solución de (g), preparada como se describe en Etapa 5, (1 equivalente) en THF seco
(0.1 M en (g)) en un balón fondo redondo seco se le añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2 equivalentes). Se equipó el balón de reacción con un condensador
20 refrigerado por agua y se calentó a 80˚C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución resultante a 0˚C durante 20 minutos. Se añadió luego una solución de cis-2,6
dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0.5 M en CH2Cl2) a la reacción, y se agitó la mezcla resultante a 0˚C durante 10 minutos. Se diluyó luego la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de aislar la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa con dos porciones más de acetato de etilo. Se combinaron luego las capas orgánicas y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla cruda en 5 DMSO/acetonitrilo y se purificó a través de HPLC preparativa utilizando agua (TFA al 0.1%) /acetonitrilo (TFA al 0.1%). Se combinaron y concentraron las fracciones puras al vacío para remover la mayor parte del acetonitrilo. Se añadió luego hidróxido de sodio (10 equivalentes) a la solución acuosa resultante y se dejó que se asentara la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación ocasional. Se extrajo luego la solución acuosa básica con 3 porciones separadas de acetato 10 de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró al vacío para obtener el producto (h) como una base libre. Se disolvió luego el sólido resultante en una solución acuosa de HCl (1 M; 15 equivalentes) y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla resultante en una mezcla 1:1 de agua/acetonitrilo y se liofilizó para obtener el producto de la sal Bis-HCl pura ((h): 7-{[1-((5S,3R)-3,5-dimetilpiperazinil)
15 2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)(1Z)-2-azavinil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil) etil]-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona). Síntesis de Compuestos de Estructura IVA y IVB Los compuestos de fórmula IVA y IVB se preparan utilizando la metodología descrita anteriormente utilizando una piridina apropiadamente sustituida en lugar del ácido 4-nitroantranílico
20 (b) en la Etapa 1b. Se puede llevar a cabo luego el Procedimiento 1A para obtener el producto final. Alguien capacitado en el arte también se dará cuenta de que la piridina puede ser sustituida para producir compuestos sustituidos en diferente forma donde R4, R5, y/o R6 son cualquiera de los grupos aquí descritos tales como, pero sin limitarse a, flúor, cloro, alquilo, y alcarilo. Los compuestos se preparan utilizando la metodología descrita anteriormente en el
25 Procedimiento A. Se puede llevar a cabo luego el Procedimiento 1A para obtener el producto final. Alguien capacitado en el arte también se dará cuenta de que se puede utilizar un ácido 4nitroantranílico sustituido con flúor que incluye sustituyentes adicionales para producir compuestos sustituidos en diferente forma donde R4, R5, y/o R6 son cualquiera de los grupos aquí descritos tales como, pero sin limitarse a, flúor, cloro, alquilo, y alcarilo.
A una solución de (a), preparada como (f) descrita en la Etapa 4 del Ejemplo 1, (1 equivalente) en THF (0.5 M en (a)) se le añadió 4,4-difluorociclohexilamina preparada como se describió anteriormente (1.5 equivalentes). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10
5 horas. Luego se concentró al vacío la mezcla de producto crudo, disuelta en cloruro de metileno, y purificada a través de cromatografía flash utilizando hexanos/acetato de etilo. Se combinaron y concentraron al vacío las fracciones puras para obtener el producto puro ((b): 7-({[(4,4difluorociclohexil)amino]-tioxometil}amino)-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-hidroquinazolin-4ona).
10 Etapa 2. Síntesis de (c): 7-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4,4-difluorociclohexil) vinil]amino}-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etil]-3-hidroquinazolin-4-ona
A una solución de (b), preparada como se describe en la Etapa 1, (1 equivalente) en THF seco (0.1 M en (b)) en un balón fondo redondo seco se le añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)15 propil]-3-etilcarbodiimida (2 equivalentes). La reacción fue equipada con un condensador y se calentó a 80˚C durante 1 hora. Se dejó enfriar la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió luego una solución de (S)-2-metilpiperazina (2 equivalentes; 0.5 M en CH2Cl2) a la reacción, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se diluyó luego la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de aislar la capa orgánica, se extrajo 20 la capa acuosa con dos porciones más de acetato de etilo. Se combinaron luego las capas orgánicas y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla cruda en DMSO y se purificó a través de HPLC
64 preparativa utilizando agua (TFA al 0.1%)/acetonitrilo (TFA al 0.1%). Se combinaron y concentraron las fracciones puras al vacío para remover la mayor parte del acetonitrilo. Se añadió luego carbonato de sodio (15 equivalentes) a la solución acuosa resultante y se dejó que se asentara la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación ocasional. Se extrajo luego la solución acuosa 5 básica con 3 porciones separadas de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró al vacío para obtener el producto (c) como una base libre. Se disolvió luego el sólido resultante en una solución acuosa de HCl (1 M; 15 equivalentes) y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla resultante en una mezcla 1:1 de agua/acetonitrilo y se liofilizó para obtener el producto de la sal Bis-HCl pura ((c): 7-{[1-((3S)-310 metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4,4-difluorociclohexil)vinil]amino}-3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-etil]3-hidroquinazolin-4-ona).
Se agitó ácido 4- carboxílico piridina en POCl3 a temperatura ambiente aproximadamente
15 durante 5 minutos. A la solución agitada se le añadió luego 0.9 equivalentes de (2-amino-4-nitrofenil)N-[2-(4-fluorofenil)etil]carboxamida. Se agitó luego la mezcla resultante aproximadamente durante 15 minutos a temperatura ambiente en un tubo microondas, que luego se calentó a 165˚C en un microondas durante 10 minutos. LC/MS indicó que se completó la reacción. Se evaporó el POCl3, y se disolvió el residuo en CH2Cl2 y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secaron las
20 capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentró al vacío y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en Hexanos. El producto resultante, 3-[2-(4fluorofenil)etil]-7-nitro-2-(4-piridil)-3-hidroquinazolin-4-ona, fue luego convertido en el Ejemplo 77 utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 1a. Método 2. Síntesis de 2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona
Se sintetizó 3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-N-metil-propionamida utilizando un acoplamiento mediado por EDCI de ácido 3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-N-metilo-propiónico y metilamina (solución 2 M en THF). Se recogió luego la amida en POCl3 en un vaso de microondas y se agitó la mezcla aproximadamente 3 minutos. A la solución agitada se le añadió aproximadamente 1 equivalente de
30 ácido 4-nitroantranílico. Se agitó el vial no sellado durante 10 minutos hasta que se presentó un cambio de color de rojo a amarillo. Se selló luego el vial y reaccionó en una unidad de microondas a 165˚C durante 600 segundos. Se revisó que se hubiera completado la reacción con LC/MS. Se purificó luego la 2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona por medio de cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc en hexanos. Se convirtió luego la 2-[2-(2-fluoro-4
35 metoxifenil)etil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona en el Ejemplo 90 utilizando los procedimientos descritos anteriormente a través de la tiourea correspondiente (Esquema 1a).
Método 3. Síntesis de 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-2-(4-metilpiperazinil)-7-nitro-3hidroquinazolin-4-ona (B) y 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etilJ-2-[imino(4-metilpiperazinil)metilo]-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (C)
5 La síntesis del nitrilo A fue llevada a cabo primero como se describe en J. Heterocyclic Chem., 35, 659 (1998)). Se calentó el nitrilo A en un exceso de N-metilpiperazina a 110˚C en un microondas durante 600 segundos y se analizó por medio de LC/MS para obtener B y C. Se separaron los Productos B y C por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CH2Cl2. El Compuesto B fue el primero en salir de la columna. Los Compuestos B y C
10 fueron convertidos respetivamente a los Ejemplos 99 y 71 utilizando los procedimientos descritos aquí. Método 4. Síntesis de 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-7-nitro-2-(1,2,3,4-tetraazol-5-il)-3hidroquinazolin-4-ona
15 El nitrilo 1 mostrado anteriormente (0.9 g, 2.4 mmoles) fue disuelto en DMF seco (5 mL). Se le añadió azida de sodio (0.8 g, 12.2 mmoles) y se calentó la mezcla a 125˚C durante 1 hora. Se enfrió la reacción, se diluyó con agua (25 mL), y se filtró. Se redisolvió el sólido recolectado en THF/EtOAc
1:1 (25 mL), se lavó con agua (25 mL), y se secó sobre MgSO4. La filtración y remoción del solvente produjo 650 mg de un sólido de color marrón. La RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) era consistente con
20 la formación del producto deseado. Se convirtió el producto en el Ejemplo 78 utilizando los procedimientos descritos aquí. Método 5. Síntesis de 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(4-metilpiperazinil)-metil]-7-nitro-3hidroquinazolin-4-ona (3) Etapa 1. Síntesis de 2-cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-acetamida (1)
A una solución de 4-fluorofeniletilamina (1.0 equivalente) en THF seco se le añadió base de Hunig (DIEA) (1 equivalente). Se agitó luego la mezcla durante 3 minutos a 0˚C. Después de eso, se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (1.0 equivalente) en THF a través de una jeringa
5 durante un período de 7 minutos. Se agitó luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora después de la cual se condensó al vacío la mezcla de reacción, se la apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3X) y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración al vacío, se obtuvo el compuesto 1 mostrado más arriba, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LC/MS= M+H 216.1 a 2.18 minutos.
Se disolvió el Compuesto 1 (1.2 equivalentes) en POCl3 puro y se lo agitó bajo atmósfera de N2 durante 5 minutos. Se añadió luego ácido 4-nitroantranílico sólido (1.0 equivalente), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que cambió el color de rojo a amarillo.
15 Después de eso, se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 100˚C durante 2 horas, seguido por la remoción de POCl3 al vacío (adición de trietilamina al condensador del evaporador rotatorio). Se neutralizó el producto crudo así obtenido con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó sobre Na2SO4, y se condensó al vacío. Se llevó a cabo la purificación del producto crudo con cromatografía en columna en varias tandas utilizando un
Se calentó una solución de 2 (1 equivalente) y 4-metilpiperazina (3 equivalentes) en 2 mL de
25 NMP a 80˚C. Después de agitar durante 18 horas, se diluyó la solución color marrón oscuro con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. Se secó luego la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío, y se la utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se convirtió luego el compuesto 3 en el Ejemplo 69 utilizando los procedimientos descritos aquí. Este procedimiento produjo un aceite oscuro, y pequeñas cantidades de NMP pueden permanecer en el
30 producto. La formación de algunos compuestos análogos requirió de la adición de tres equivalentes de diisopropil etil amina. Se utilizó una química similar para preparar los Ejemplos 67, 70, 72, 74, 75, 79, y 81 como se identifica en las siguientes tablas.
Etapa 3a. Síntesis de 2-[(2,4-difluorofenoxi)metil]-3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona
5 Se añadió 2,4-difluorofenol (2.5 equivalentes) a 2-(clorometil)-3-metil-7-nitro-3hidroquinazolin-4-ona (2a) en acetona y se sometió a reflujo durante 8 horas. Se enfrió luego la solución a temperatura ambiente, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó y filtró sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir 2-[(2,4-difluorofenoxi)metil]-3-metil-7-nitro-3hidroquinazolin-4-ona con rendimiento cuantitativo. Se convirtió luego el compuesto 3a en el
10 Ejemplo 88 utilizando los procedimientos descritos aquí. Se utilizó química similar para preparar los Ejemplos 68, 89, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, y 100 como se identifica en las siguientes tablas. MÉTODO 6. Síntesis de 3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-7-nitrobenzo[d]1,2,3-triazin-4-ona
Se enfrió una mezcla de benzamida (1) (3.42 mmol), agua (40 mL), y HCl concentrado (12
15 mL) en un baño de hielo, y se añadió una solución de NaNO2 (3.6 mmol) en agua (5 mL) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 1 hora, y se añadieron 20 mL de NaOH 10 N. Se continuó la agitación durante otra hora, y se neutralizó la reacción con AcOH, se extrajo con cloruro de metileno, y se secó sobre MgS04. Se sometió a cromatografía el producto crudo sobre sílice (30%) EtOAc/hexanos) obteniendo el producto deseado como un sólido de color amarillo. El compuesto purificado fue luego
Se añadió el diácido A (1 equivalente) a un balón equipado con un condensador de reflujo y
25 con una trampa Dean Stark y se cargó con tolueno seco. Se calentó la mezcla a reflujo y luego se añadió 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina B (1 equivalente). Se mantuvo la reacción a reflujo durante la noche, y luego se removió el tolueno por medio de evaporación rotatoria. La purificación por medio de cromatografía flash utilizando acetato de etilo/hexanos suministró el producto C con un rendimiento del 30%.
Etapa 2
5 Se disolvió la imida (C) en CH2Cl2 y se enfrió a -78˚C. Se añadieron 3 equivalentes de DIBAL (1 M en CH2Cl2), y se agitó la reacción a -78˚C durante 1 hora cuando LC/MS indicó que se había completado la reacción. Se diluyó luego la solución con éter y se añadieron 10 equivalentes de NaF y 4 equivalentes de agua. Se agitó luego la reacción durante una hora. Se filtró luego la reacción a través de Celite® para obtener la amina piridona cruda (D). Se convirtió luego el Compuesto D en el
10 Ejemplo 103 utilizando los procedimientos descritos aquí. Se utilizó un química similar para preparar el Ejemplo 104 como se identifica en la tabla final. Como se señala más adelante, se prepararon los compuestos presentados en las siguientes tablas utilizando la metodología descrita aquí a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que son fácilmente reconocibles por aquellos capacitados en el arte o por medio del uso de
15 métodos conocidos de síntesis. Por ejemplo, el Ejemplo 11 fue preparado utilizando la metodología descrita en el Esquema 1a y el amino indanol apropiado. Se prepararon también los Ejemplos 14 y 18 que incluyen los grupos arilalquilo sustituidos con hidroximetilo utilizando la metodología general del Esquema 1a con el amino alcohol apropiado. El compuesto de piperazina sustituida en el N-ciano del Ejemplo 36 fue preparado de la siguiente manera: primero, 2,6-trans dimetilpiperazina protegida por
20 mono-Boc; segundo, tratar el compuesto protegido por mono-Boc con bromuro de cianógeno (2.5 equivalentes) y base de Hunig (1.1 equivalentes); tercero, purificar el compuesto resultante de nitrilo piperazina sobre gel de sílice; cuarto, desproteger el compuesto purificado; y quinto, hacer reaccionar el compuesto de nitrilo trans dimetil piperazina resultante purificado utilizando los métodos descritos aquí para producir el Ejemplo 36. Compuestos tales como los de los Ejemplos 73 y 76 se prepararon
25 utilizando el procedimiento del Método 2 con las amidas apropiadas del ácido metacrílico y del ácido acético. Los compuestos de fórmula IB donde R2 es un grupo alquilo tal como el Ejemplo 59 donde R2 es un grupo metilo se pueden preparar por medio de alquilación de una diona donde R2 es H preparado como se describe aquí. Por ejemplo, se prepare el Ejemplo 59 utilizando el procedimiento
30 de metilación mostrado más abajo (reacción de diona con yoduro de metilo y carbonato de potasio
(1:2:2) en DMF a 60˚C para producir el nitro compuesto que fue convertido luego en el Ejemplo 59 utilizando los procedimientos estándar descritos aquí.
69 Los compuestos en las tablas siguientes fueron preparados utilizando la metodología descrita en los Ejemplos 1 -3 y en los Métodos y Procedimientos anteriores. Los materiales de partida utilizados en la síntesis pueden ser reconocidos por alguien capacitado en el arte y se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos. La síntesis de 5 diferentes compuestos de guanidina es conocida en el arte. Tal información sobre la síntesis se puede encontrar en las siguientes referencias cada una de las cuales se incorpora aquí en su totalidad: publicación PCT WO 02/18327; Solicitud Estadounidense de Patente con Serial No. 09/945.384; Solicitud Estadounidense Provisional de Patente con Serial No. 60/230.565; Solicitud Estadounidense Provisional de Patente con Serial No. 60/245.579; Solicitud Estadounidense Provisional de Patente 10 con Serial No. 60/282.847; Solicitud Estadounidense Provisional de Patente con No. 60/353.183; y Solicitud Estadounidense Provisional de Patente con Serial No. 60/353.188.
Tabla de los Ejemplos 4 -66
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 4
- (3S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 575.7
- 5
- (3S,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)2,6,6-trimetil biciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 589.8
- 6
- (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin1-carboximidamida 589.8
- 7
- (3S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin -7-il)3-metil-N’-[4- (trifluorometil) ciclohexil] piperazin-1-carboximidamida 589.6
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 8
- N-[2-(dimetilamino)etil]-N’-(3-{2-[2fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-N-(fenilmetil) N"-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il]guanidina 653.9
- 9
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3-metil-N’[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetil biciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 545.7
- 10
- (3S)-N-{3-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3-metilN’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 545.7
- 11
- (3S)-N-{3-[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro -1H-inden-1-il]-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S, 5R) - 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 555.7
- 12
- (3S)-N’-(4,4-difluorociclohexil)-N-(3{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-3metilpiperazin-1-carboximidamida 557.6
- 13
- (3S)-N’-(4-fluorociclohexil)-N-(3-{2-[2fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-3-metilpiperazin-1 -carboximidamida 539.6
- 14
- (3S)-N-{3-[(1S)-1-(hidroximetil)-3metilbutil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 7-il}-3-metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin1-carboximidamida 523.7
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 15
- (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 7-il)-3,5-dimetil-N’-(2-metilciclohexil) piperazin-1-carboximidamida 549.7
- 16
- (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin7-il)-3,5-dimetil-N’-(4-metilciclohexil) piperazin-1-carboximidamida 549.7
- 17
- (3S,5S)-N-{3-[2-(2,4-difluorofenil) etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin 1-carboximidamida 577.7
- 18
- (3R,5S)-N-{3-[(1S)-2-[2-fluoro-4(metiloxi) fenil]-1-(hidroximetil)etil] -4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3,5dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin 1-carboximidamida 619.8
- 19
- (3S,5S)-N-{3-[(1S)-2-[2-fluoro-4(metiloxi)fenil]-1-(hidroximetil)etil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3,5dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 619.8
- 20
- (3R,5S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3,5dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 559.7
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 21
- (3R)-3-(dimetilamino)-N-(3-{2-[2-fluoro4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] pirrolidin-1-carboximidamida 589.8
- 22
- (3S)-3-(dimeti)amino)-N-(3-{2-[2-fluoro4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] pirrolidin-1-carboximidamida 589.8
- 23
- (3S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 7-il)-4-hidroxi-3-metil-N’-[(1S,2S,5R) 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 591.7
- 24
- (3S,5S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]4.-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3,5dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 559.7
- 25
- (3R,5S)-N-{3-[2-(2,4-difluorofenil) etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 577.7
- 26
- (3R,5S)-N-{3-[2-(2-fluoro-4-metilfenil) etil] -4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il} 3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 573.8
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 27
- (3S,5S)-N-{3-[2-(2-fluoro-4-metilfenil) etil] -4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il} 3,5- dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]piperazin1-carboximidamida 573.8
- 28
- (3R,5S)-N-{3-[(1S)-2-(4-fluorofenil)1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N’[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 589.8
- 29
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-7-il}-4-hidroxi-3metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 561.7
- 30
- (3R,5S)-N-{3-[2-(4-chlorofenil)etil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3,5dimetil-N’-(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil biciclo[3.1.1]hept-3rl]piperazin1-carboximidamida 576.2
- 31
- (3R,5S)-N-{3-[2-(2,4-dichlorofenil) etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 610.6
- 32
- (3R,5S)N-{3-[(1S)-2-(4-chlorofenil)1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N’-[ (1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 606.2
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 33
- (3R,5S)-N-{3-[(1S)-2-hidroxi-1(fenilmetil)etil]-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N’-[ (1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 571.8
- 34
- (3R,5S)-N-{3-[2-(4-cloro-2-fluorofenil) etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 594.2
- 35
- (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[ (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 590.8
- 36
- (3S,5S)-4-ciano-N-(3-{2-[2-fluoro4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetilN’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 614.8
- 37
- (3S,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7il)-N,3,5-trimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6 -trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin 1-carboximidamida 603.8
- 38
- (3S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il) N’-[(1S,2S,3S,5R)-2-(hidroximetil)-6,6dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-3metilpiperazin-1-carboximidamida 591.7
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 39
- (3S)-N-{3-[2-(4-chlorofenil)etil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3-metilN’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 562.2
- 40
- (3S)-N-{3-[(1S)-2-(2,4-difluorofenil)1-(fluorometil)etil]-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 595.7
- 41
- (3S)-N-{6-fluoro-3-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 563.7
- 42
- (3R,5S)-N-{6-fluoro-3-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 577.7
- 43
- (3S)-N-(3-{(1R)-2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]-1-metiletil}-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 589.8
- 44
- (3S)-N-(6-fluoro-3-{2-[2-fluoro-4(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 593.7
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 45
- (3R,5S)-N-(6-fluoro-3-{2-[2-fluoro-4(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept -3il]piperazin-1-carboximidamida 607.8
- 46
- (3S)-N-{3-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)etil] 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 559.7
- 47
- (3R,5S)N-(3-{(1R)-2-[2-fluoro-4(metiloxi)fenil]-1-metiletil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 603.8
- 48
- (3S,5S)-N-(3-{(1R)-2-[2-fluoro4-(metiloxi)fenil]-1-metiletil}-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-3,5dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6rimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 603.8
- 49
- (35)-N-{3-[(1R)-2-(2-fluoro-4-metilfenil) -1-metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin -7-il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin 1-carboximidamida 573.8
- 50
- (3S,5S)-N-{3-[(1R)-2-(2-fluoro-4-metil fenil)-1-metiletil]-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept -3il]piperazin-1-carboximidamida 587.8
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 51
- (3R,5S)-N-{3-[(1R)-2-(2,4-dicloro fenil)1-metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 624.7
- 52
- (3S)-N-{3-[(1R)-2-(2,4-diclorofenil)-1metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7 il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 610.6
- 53
- (3S)-N-{3-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin -7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin 1-carboximidamida 559.7
- 54
- (3R,5S)-N-{3-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin -7il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 573.8
- 55
- (3S)-N-{3-[(1R)-2-(4-clorofenil)-1metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin -7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1 -carboximidamida 576.2
- 56
- (3R,5S)-N-{3-[(1R)-2-(4-clorofenil)-1metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin -7il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6 trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 590.2
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 57
- (3R,5S)-N{3-[(1R)-2-(4-bromofenil)-1metiletil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin -7il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 634.7
- 58
- (3R,5S)-N-{3-[2-(2,4-difluorofenil)etil] 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin -7il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 593.7
- 59
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metil 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin -7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 575.7
- 60
- (3R,5S)-N-{3-[(1S)-2-(2,4-diclorofenil) 1-(hidroximetil)etil]-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahidroquinazolin-7-il}-3,5-dimetil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 656.7
- 61
- (3S)-N-(2-hidroxi-3-metil-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 453.6
- 62
- (3S)-N-[3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil] piperidin-1-il}etil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahidroquinazolin-7-il]-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 672.9
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 63
- (3S)-N-{3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin 1-carboximidamida 612.6
- 64
- (3S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil] etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S,2S,3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 591.7
- 65
- (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro quinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 605.8
- 66
- (3S)-N’-(4,4-difluorociclohexil)-N-(3{2-[2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]etil}2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7il)-3-metilpiperazin-1-carboximidamida 573.6
Los compuestos en la siguiente tabla fueron preparados utilizando la metodología descrita en los Ejemplos y Métodos anteriores. Los materiales de partida utilizados en la síntesis son reconocibles por una persona capacitada en el arte y se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos.
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 67
- (3R,5S)-N-{3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-2-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7il}-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 701.9
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 68
- (3S)-N-{3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-2-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3-metil-N’[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 619.8
- 69
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(4metilpiperazin-1-il)metil]-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il}-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 657.9
- 70
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(1Himidazol-1-ilmetil)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il]-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 625.8
- 71
- (3S)-N-{3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-2-[imino(4-metilpiperazin-1il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin7-il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-l]piperazin1-carboximidamida 700.9
- 72
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(4hidroxipiperidin-1-il)metil]-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il}-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 658.9
- 73
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(1metiletenil)-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin -7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 585.8
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 74
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(3hidroxipiperidin-1-il)metil]-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il}-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 658.9
- 75
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo2-(2H-tetrazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 627.8
- 76
- (3S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-metiloxi) fenil]etil}-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 589.8
- 77
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo -2-piridin-4-il-3,4-dihidroquinazolin-7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin -1-carboximidamida 622.8
- 78
- (3S)-N-[3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-2-(2H-tetrazol-5-il)3,4-dihidroquinazolin-7-il]-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 643.8
- 79
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2(morfolin-4-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3i)]piperazin-1-carboximidamida 644.8
- 80
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(1Himidazol-1-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 625.8
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 81
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo2-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 627.8
- 82
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo -2-fenil-3,4-dihidroquinazolin-7-il}-3metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil biciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 621.8
- 83
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(2metilpropil)-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin -7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 601.8
- 84
- (3S)-N-(3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-{2[4 -(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-3-metil-N’[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 679.9
- 85
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(4metilciclohexil)-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 641.9
- 86
- (3S)-N-(2,3-bis{2-[2-fluoro-4(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S,2S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 727.9
- 87
- (3S)-N-[3-[2-4-(fluorofenil)etil]-4-oxo2-(2-feniletil)-3,4-dihidroquinazolin-7il]-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin -1-carboximidamida 649.9
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 88
- (3S)-N-(2-{[(2,4-difluorofenil)oxi]etil} -3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin7-il)-3-metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 580.7
- 89
- (3S)-N-[2-({[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]oxi}metil)-3-metil-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il]-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 592.7
- 90
- (3S)-N-(2-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S,2S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 590.8
- 91
- (3S)-3-metil-N-[3-metil-4-oxo-2-(1Htetrazol-1-ilmetil)-3,4-dihidro quinazolin -7-il]-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 520.7
- 92
- (3S)-N-(2-{[(4-fluorofenil)oxi]metil}3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7il)-3-metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 562.7
- 93
- (3S)-N-(2-{[(4-chlorofenil)oxi]metil}3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7il)-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin -1-carboximidamida 579.2
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 94
- (3R,5S)-N-(2-{[(4-fluorofenil)oxi]etil} -3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 576.7
- 95
- (3R,5S)-N-(2-{[(2,4-difluorofenil)oxi] metil}-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S, 2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 594.7
- 96
- (3R,5S)-N-[2-({[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]oxi}metil)-3-metil-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il]-3,5-dimetil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 606.8
- 97
- (3S)-N-(2-{[(2,4-dichlorofenil) oxi]metil} -3-metil-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 613.6
- 98
- (3R,5S)-N-(2-{[(2,4-dichlorofenil)oxi] metil}-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S, 2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept3-il]piperazin-1-carboximidamida 627.6
- 99
- (3S)-N-[3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-3-metil -N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin -1-carboximidamida 673.9
- 100
- (3S)-N-[2-({[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]oxi}metil)-4-oxo-3-(fenilmetil)3,4-dihidroquinazolin-7-il]-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 667.8
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 101
- (3S)-3-metil-N-{2-[(4- metilpiperazin1-il)metil]-4-oxo-3-prop-2-enil-3,4dihidroquinazolin-7-il}-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 575.8
Los compuestos en la siguiente tabla fueron preparados utilizando la metodología descrita en los Ejemplos y Métodos anteriores. Los materiales de partida utilizados en la síntesis son reconocibles por una persona capacitada en el arte y se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos.
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 102
- (3R,5S)-N-(3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3benzotriazin-7-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S, 2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 590.8
- 103
- (3R.5S)-N-(2-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin -6-il)-3,5-dimetil-N’-[(1S,2S,3S,5R)2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il] piperazin-1-carboximidamida 588.8
- 104
- (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-il}-3metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil biciclo[3.1.1]hept-3-ii]piperazin-1carboximidamida 562.7
- 105
- (3S)-N-[3-{2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-3,4dihidroquinazolin-7-il]-3-metil-N’[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1carboximidamida 658.9
- No.
- Estructura Nombre MH+
- 106
- (3S)-N-[3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboximidamida 612.8
- 107
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo -2-piridin-3-il-3,4-dihidroquinazolin-7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-tri metilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin1-carboximidamida 622.8
- 108
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo -2-piridin-2-il-3,4-dihidroquinazolin-7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,5R)-2,6,6-tri metilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin1-carboximidamida 622.8
- 109
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo -2-pirazin-2-il-3,4-dihidroquinazolin-7il}-3-metil-N’-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1-]hept-3-il] piperazin -1-carboximidamida 623.8
- 110
- (3S)-N-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(5metilpirazin-2-il)-4oxo-3,4-dihidro quinazolin-7-il]-3-metil-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]-hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 637.8
- 111
- (3R)-3-(fluorometil)-N-(3-{2-[2-fluoro -4-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-7-il)-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 593.7
- 112
- (3R)-N-(3-(2-[2-fluoro-4-(metiloxi) fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinzolin-7-il)-3-(trifluorometil)-N’-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]piperazin-1-carboximidamida 629.7
87 Se determinaron los valores de EC50 de los compuestos de prueba por medio del tratamiento de células que expresan MC4-R con el compuesto de prueba y lisando las células y midiendo la concentración intercelular de cAMP con un kit Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA). Los compuestos descritos anteriormente fueron sintetizados y analizados de acuerdo con este ensayo. Cada uno de los compuestos mencionados de los Ejemplos 1 -104 exhibió valores de -log EC50 aproximadamente por encima de 3. Se encontrará que los Ejemplos 105 -112 exhiben valores de -log EC50 aproximadamente por encima de 3. Por esta razón, cada uno de los compuestos de los ejemplos es individualmente preferido y son preferidos como grupo. Además, los grupos correspondientes a R1 hasta R9, R1’ hasta R4’, L, Y, y W para cada uno de los compuestos mencionados de los Ejemplos 1 -112 son también preferidos. La nomenclatura para estos compuestos fue suministrada utilizando el software ACD Name versión 5.07 (Noviembre 14, 2001) disponible con Advanced Chemistry Development, Inc y ChemInnovation NamExpert + el software marca Nomenclator™ disponible con ChemInnovation Software, Inc. Algunos de los materiales de partida fueron denominados utilizando la nomenclatura estándar de la IUPAC. Los compuestos de los Ejemplos 1 -112 son ilustrativos y no deben ser considerados como limitantes de la presente invención.
Estudios In Vivo de Agonistas de MC4-R sobre la Ingesta de Energía, el Peso Corporal, la Hiperinsulinemia, y los Niveles de Glucosa
Se llevaron a cabo estudios in vivo para observar el efecto de los agonistas de MCR-4 sobre la ingesta de energía, el peso corporal, hiperinsulinemia, y niveles de glucosa. Todos los estudios se llevan a cabo con ratones macho ob/ob de 9 -10 semanas de edad que muestran un inicio temprano de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes debido a deficiencia de leptina. Se aclimataron los ratones en las instalaciones durante 1 semana antes del inicio de los estudios y alojados en jaulas individuales. Siempre se corren en forma paralela estudios con ratones tratados con el vehículo (control) y tratados con fármacos. En los estudios realizados durante varios días, se monitorean los ratones (8 -15 por grupo) para la línea base del peso corporal, los niveles de ayuno de glucosa, insulina, lípidos en sangre y consumo de energía y luego se inyectaron los ratones diariamente dos veces (9 a.m. y 5 p.m.) con 3 mg/kg de un agonista de MC4-R de la presente invención durante 4 semanas. Se monitorean diariamente el peso corporal así como el consumo de agua y alimento. Los animales se mantienen en ayunas durante la noche para medir los niveles de ayuno de glucosa, insulina, y lípidos una vez a la semana hasta el final del estudio. La tasa metabólica de consumo de energía (tasa metabólica en reposo, es decir, consumo de O2 y producción de CO2) se monitorea en cámaras herméticas al final del estudio sobre animales alimentados. El consumo de O2 y la producción de CO2 se miden utilizando sistemas Oxymax (Columbus Instruments). En ensayo de tolerancia a la glucosa oral (OGTT-un ensayo de rutina para diabetes e intolerancia a la glucosa) se lleva a cabo en ratones mantenidos en ayunas durante la noche al final del estudio. Se miden la glucosa en sangre y la tolerancia a la glucosa oral utilizando un monitor de glucosa (Onetouch vendido por Lifescan). Se miden los ácidos grasos libres utilizando un ensayo enzimático de ácidos grasos libres no esterificados (Waco Chemicals). Se miden los niveles de Insulina en Suero por medio de un inmunoensayo (Alpco). Resultados
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre la ingesta de alimentos se determina midiendo los gramos/ratón/día durante un estudio de 4 semanas. Se monitorea el alimento cada mañana. La ingesta acumulada de alimentos representa la cantidad total de gramos que consumen los ratones durante el estudio. Se demuestra una reducción significativa en la ingesta de alimentos en aquellos ratones tratados en forma IP con los compuestos de la presente invención.
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre el peso corporal se determina midiendo los gramos/ratón durante un estudio de 4 semanas. Los ratones se pean cada mañana. Se demuestra una reducción significativa de peso en aquellos ratones tratados en forma IP con los compuestos de la presente invención.
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre los niveles de glucosa en sangre se determina midiendo los niveles de glucosa en sangre que se representa como los mg de glucosa/dL de sangre. Los ratones se mantienen en ayunas durante la noche y se miden los niveles de glucosa en sangre a la mañana siguiente. Los ratones tratados con el vehículo muestran un incremento de glucosa en sangre consistente con el rápido progreso de la diabetes en esta cepa de ratones mientras que se disminuye considerablemente la diabetes en ratones tratados con el fármaco. Se demuestra una reducción significativa en los niveles de glucosa en ayunas en aquellos ratones tratados en forma IP con los compuestos de esta invención.
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre los niveles de glucosa durante el ensayo de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) se determina midiendo la glucosa en sangre en ratones mantenidos en ayunas durante la noche. La glucosa en sangre se representa como los mg de glucosa/dL de sangre. Los niveles de glucosa se miden a la mañana siguiente. La glucosa administrada en forma oral eleva rápidamente la glucosa en sangre, en forma similar a una comida, y la respuesta a esta glucosa exógena da una medida de qué tan bien regula el organismo la homeostasis de la glucosa. Los ratones tratados con el vehículo muestran una respuesta elevada a la glucosa en forma consistente con su estado diabético, mientras que los ratones tratados con el fármaco muestran una muy mejorada disposición de la glucosa.
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre los niveles de ácido graso libre (FFA) se determina midiendo los mmoles de FFA/L del suero. Los ratones se mantienen en ayunas durante la noche y se miden los niveles de ácido graso libres a la maña siguiente. Los ratones tratados con el vehículo muestran niveles elevados de FFA a lo largo del estudio en forma consistente con su estado de obesidad, mientras que en los ratones tratados con fármacos, la diabetes mostró una dramática disminución.
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre los niveles de insulina en suero se determina midiendo los niveles de insulina en suero una hora después de una dosificación única en forma IP de 1 y 3 mg/kg en ratones ob/ob mantenidos en ayunas durante la noche. Los niveles de insulina en suero se representan como los ng de insulina/mL de suero. Los ratones tratados con fármacos muestran una disminución que depende de la dosis con relación al vehículo.
Se entiende que la invención no se limita a las modalidades expuestas aquí a modo de ilustración, sino que abarca todas aquellas formas de la misma que entran en el ámbito de las siguientes reivindicaciones.
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
- • US 6060589 A [0006]
- • US 6030985 A [0008]
- • US 6054556 A [0006]
- • US 5952381 A [0008]
- • US 5731408 A [0006]
- • US 4211867 A [0009]
- • WO 0110842 A [0006]
- • US 5885985 A [0009]
- • WO 0170708 A [0007]
- • WO 0218327 A [0009] [0280]
- • WO 0074679 A [0007]
- • WO 0141782 A [0173]
- • WO 0170337 A [0007]
- • WO 0033813 A [0173]
- • WO 9964002 A [0007]
- • WO 9197947 A [0173]
- • WO 0155106 A [0007]
- • US 6180603 B [0173]
- • WO 01055107 A [0007]
- • US 5624898 A [0173]
- • WO 01055109 A [0007]
- • US 945384 A [0280]
- • US 4732916 A [0008]
- • US 230565 P [0280]
- • US 4874864 A [0008]
- • US 245579 P [0280]
- • US 4949891 A [0008]
- • US 282847 P [0280]
- • US 4948901 A [0008]
- • US 353183 P [0280]
- • EP 0343894 A [0008]
- • US 353188 P [0280]
- • US 5352704 A [0008]
- •
- K. G. Mountjoy y colaboradores Science, 1992, vol. 257, 1248 -125 [0004]
- •
- D. Husznar y colaboradores Cell, 1997, vol. 88 ((1)), 131 -41 [0004]
- •
- M. E. Hadley; C. Haskell-Luevano. The proopiomelanocortin system. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999, vol. 885, 1 [0004]
- •
- M. Ollmann y colaboradores Science, 1997, vol. 278, 135 -138 [0005]
- •
- L. L. Kiefer y colaboradores Biochemistry, 1997, vol. 36, 2084 -2090 [0005]
- •
- D. S. Lu y colaboradores Nature, 1994, vol. 371, 799 -802 [0005]
- •
- T. M. Fong y colaboradores Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, vol. 237, 629 -631 [0005]
- •
- M. Rossi y colaboradores Endocrinology, 1998, vol. 139, 4428 -4431 [0005]
- •
- Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups en Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0084]
- •
- Remingtons Pharmaceutical Sciences. Mack Pub. Co, 1991 [0177]
- •
- J. Heterocyclic Chem., 1998, vol. 35, 659 [0262]
Claims (47)
1. Un compuesto de fórmula Ia, IB o IC
5 en donde Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N; Z2 se selecciona del grupo que consiste de CR5 y N; Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N; R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo,
10 heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, y arilcarbonilo, sustituidos y no sustituidos;
15 R3 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R4 , R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F,
20 Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino-carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos;
25 W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
- o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo
- o heteroarilo, sustituido o no sustituido; R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; y R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos, en donde el término "sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido allí son reemplazados por un enlace a un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; los grupos alquilo sustituidos y grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo(s) de carbono(s) o de hidrogeno(s) es reemplazado por un enlace a un oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos; cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a grupos alquilo.
- 2.
- El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es H.
- 3.
- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6.
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 3, en donde al menos uno de R4 , R5, o R6 es un F.
- 5.
- El compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos uno de Z1, Z2, o Z3 es N.
- 6.
- El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos.
- 7.
- El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido.
5 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluonofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2
10 fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, y (fenil)(hidroximetil)etilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de
15 grupos (heteroaril)(hidroximetil)etilo, (aril)(hidroximetil)etilo, (aril)(alcoximetil)etilo, (aril) (ariloximetil)etilo, (aril)(arilalcoximetil)etilo, (aril)(heteroariloximetil)etilo, (aril) (heterocicliloximetil)etilo, (heteroaril)(alcoximetil)etilo, (heteroaril)(ariloximetil)etilo, (heteroaril)(arilalcoximetil)etilo, (heteroaril)(heteroariloximetil)etilo, y (heteroaril) (heterocicliloximetil)etilo, sustituidos y no sustituidos.
20 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula IB y R2 es H.
11. Un compuesto de fórmula IA o IC
en donde
Z1 se selecciona del grupo que consiste de CR4 y N;
25 Z2 se selecciona del grupo que consiste de CR5 y N; Z3 se selecciona del grupo que consiste de CR6 y N; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos;
30 R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=NH)-heterociclilo, y grupos de fórmula -LR7; R4 , R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F,
35 Br, OH, NH2, CN, NO2, y de grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos;
W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
5 cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo
10 o heteroarilo, sustituido o no sustituido; R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo,
15 cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -CH2-, -O-, -S-, y -NH-; R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaminoalquilo, arilo, y ariloxialquilo, sustituidos y no sustituidos o se selecciona de un grupo de fórmula IIC;
20
en donde Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR9 donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, un halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, y de grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo,
25 alcoxi, carbonilo, y aminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos; y m es un entero seleccionado de 0, 1, ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos,
30 en donde el término "sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido allí son reemplazados por un enlace a un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido;
93 aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; los grupos alquilo sustituidos y grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo(s) de 5 carbono(s) o de hidrogeno(s) es reemplazado por un enlace a un oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos; cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a grupos alquilo. 10 12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es H.
- 13.
- El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es un grupo alquilo.
- 14.
- El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste de grupos metilo, etilo, propilo, butilo, y pentilo.
15. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es un grupo alquenilo sustituido o no 15 sustituido.
- 16.
- El compuesto de la reivindicación 11, en donde Z1 es un grupo CR4, Z2 es un grupo CR5, y Z3 es un grupo CR6.
- 17.
- El compuesto de la reivindicación 16, en donde al menos uno de R4 , R5, o R6 es un F.
- 18.
- El compuesto de la reivindicación 11, en donde al menos uno de Z1 , Z2, o Z3 es N.
20 19. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R3 es un grupo -CH2-O-arilo sustituido o no sustituido.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde el grupo R3 -CH2-O-arilo está sustituido con al menos un grupo halógeno.
- 21.
- El compuesto de la reivindicación 19, en donde el grupo R3 -CH2-O-arilo está sustituido con 25 al menos un grupo alcoxi.
22. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R3 es un grupo -CH2-O-arilo donde el grupo arilo se selecciona de los grupos 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, ó 2-cloro-4-metoxifenilo.
- 23.
- El compuesto de la reivindicación 11, en donde R3 es un grupo -CH2-heterociclilo sustituido 30 o no sustituido.
- 24.
- El compuesto de la reivindicación 23, en donde el grupo heterociclilo del grupo R3 -CH2heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de los grupos 1H-tetrazol, piperazina, piperidina, imidazol, y morfolina, sustituidos y no sustituidos.
- 25.
- Un compuesto de fórmula ID
en donde
94 R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de -H, de grupos 5 arilaquilo, heteroarilaquilo, alcoxi, ariloxialquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=NH)-heterociclilo, y grupos de fórmula -LR7; R4 , R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, 10 Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilamino carbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y no sustituidos; 15 W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
20 R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
- o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo
- o heteroarilo, sustituido o no sustituido;
25 R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
30 arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -CH2-, -O-, -S-, y -NH-; R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilaminoalquilo, arilo, y ariloxialquilo, sustituidos y no sustituidos o se selecciona de un grupo de fórmula IIC; en donde Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR9 donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, y de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, un halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, y grupos alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, heterociclilo, alcoxi, carbonilo, y aminocarbonilo, sustituidos o no sustituidos; y m es un entero seleccionado de 0, 1, ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos, en donde el término "sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido allí son reemplazados por un enlace a un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; los grupos alquilo sustituidos y grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo(s) de carbono(s) o de hidrogeno(s) es reemplazado por un enlace a un oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos; cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a grupos alquilo.
- 26.
- El compuesto de la reivindicación 25, en donde R1 es H.
- 27.
- El compuesto de la reivindicación 25, en donde R1 es un grupo alquilo.
- 28.
- El compuesto de la reivindicación 25, en donde R2 es H.
- 29.
- El compuesto de la reivindicación 25, en donde R2 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido.
- 30.
- El compuesto de la reivindicación 25, en donde al menos uno de R4, R5, o R6 es un F.
- 31.
- El compuesto de la reivindicación 11 ó 25, en donde R3 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido.
- 32.
- El compuesto de la reivindicación 11 ó 25, en donde R3 es un grupo feniletilo 2,4disustituido.
- 33.
- El compuesto de la reivindicación 11 ó 25, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo, 2,4dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletio, grupos (2-piridil)etilo, (3-piridil)etilo, (4-piridil)etilo,
96 (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, (heteroarilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo) 5 (heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos. 10 34. El compuesto de la reivindicación 11 ó 25, en donde R3 es un grupo alquilo sustituido seleccionado de grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o de grupos heteroariloxialquilo sustituidos o no sustituidos.
35. El compuesto de la reivindicación 11 ó 25, en donde R3 es un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
15 36. El compuesto de la reivindicación 11 ó 25, en donde R3 se selecciona de un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, de un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, de un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o de un grupo alcoxialquilo sustituido o no sustituido.
37. Un compuesto de fórmula IE
20
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos;
25 R4 , R5, y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, y grupos alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo, sustituidos y
30 no sustituidos; W es un grupo de fórmula IIA o IIB;
R1’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
R2’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y
cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos;
- o R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo
- o heteroarilo, sustituido o no sustituido; R3’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilaquilo, heteroarilaquilo, y cicloalquilalquilo, sustituidos y no sustituidos; y R4’ se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos y no sustituidos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos, en donde el término "sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido allí son reemplazados por un enlace a un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; los grupos alquilo sustituidos y grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo(s) de carbono(s) o de hidrogeno(s) es reemplazado por un enlace a un oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos; cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a grupos alquilo.
- 38.
- El compuesto de la reivindicación 37, en donde R1 es H.
- 39.
- El compuesto de la reivindicación 37, en donde R1 es un grupo alquilo.
- 40.
- El compuesto de la reivindicación 37, en donde al menos uno de R4 , R5, o R6 es un F.
- 41.
- El compuesto de la reivindicación 25 ó 37, en donde R3’ se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo, y arilo, sustituidos y no sustituidos.
- 42.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1’ R2’
es H y se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, sustituidos y no sustituidos.
- 43.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1’ es H y R2’ se selecciona del grupo que consiste de grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos y no sustituidos.
- 44.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de los grupos alquilo, arilaquilo, y heteroarilaquilo, sustituidos o no sustituidos.
- 45.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1’ y R2’ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de los grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y tiofeno, sustituidos o no sustituidos.
- 46.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterociclilo sustituido
o no sustituido.
- 47.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1’ y R2’, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo piperazina, morfolina, pirrolidina, piperidina, homopiperazina, o azepina, sustituidos o no sustituidos.
- 48.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1 es un grupo feniletilo 2,4-disustituido.
- 49.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 25 ó 37, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de grupos feniletilo, 2,4-diclorofeniletilo, 4metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4difluorofeniletilo, 2,4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, grupos (2-piridil)etilo, (3piridil)etilo, (4-piridil)etilo, (piridil)(hidroximetil)etilo, (fenil)(hidroximetil)etilo, grupos (heteroarilo) (hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(hidroximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (arilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(alcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(ariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo)(arilalcoximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, (heteroarilo) (heteroariloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos, y (heteroarilo)(heterocicliloximetil)etilo sustituidos y no sustituidos.
- 50.
- El compuesto de la reivindicación 25 ó 37, en donde R1 es un grupo alquenilo sustituido o no sustituido.
- 51.
- Una composición que contiene al compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 52.
- El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad, o diabetes tipo
II.
- 53.
- La composición de acuerdo a la reivindicación 51 para el tratamiento de obesidad o diabetes tipo II.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38276202P | 2002-05-23 | 2002-05-23 | |
| US382762P | 2002-05-23 | ||
| US441019P | 2003-01-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2353214T3 true ES2353214T3 (es) | 2011-02-28 |
Family
ID=43571647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03738964T Expired - Lifetime ES2353214T3 (es) | 2002-05-23 | 2003-05-23 | Compuestos de quinazolinona sustituidos. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2353214T3 (es) |
-
2003
- 2003-05-23 ES ES03738964T patent/ES2353214T3/es not_active Expired - Lifetime
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858631B2 (en) | Substituted pyrido [2,3-d] pyrimidinone compounds | |
| US7625909B2 (en) | Substituted quinazolinone compounds | |
| ES2373651T3 (es) | Cicloalquenilaminas aciladas heteroaril-condensadas y su uso como compuestos farmacéuticos. | |
| US7022849B2 (en) | Quinazoline and pyrido[2,3-d]pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 | |
| ES2278016T3 (es) | Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r). | |
| US7312330B2 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| US20080161297A1 (en) | Rho kinase inhibitors | |
| US7368453B2 (en) | Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation | |
| EP1383743A2 (en) | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 | |
| JP2005526070A (ja) | オキソ−アザ二環系化合物 | |
| US20030195187A1 (en) | Guanidino compounds | |
| KR102070265B1 (ko) | 신규한 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20050124652A1 (en) | Guanidino compounds | |
| JPS5892681A (ja) | 新規なトリアゾロキナゾリン，その製法及びそれを含有する抗アレルギー剤 | |
| ES2353214T3 (es) | Compuestos de quinazolinona sustituidos. | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| MXPA05012483A (es) | Compuestos de quinazolinona sustituidos con guanidino como agonistas del receptor de melanocortina-4(mc4-r) | |
| AU2002256419A1 (en) | Dual inhibitors of PDE 7 and PDE 4 |