KR100883184B1 - Ｃｘｃｒ3 길항제 - Google Patents

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줄리오 씨. 메디나
마이클 지. 존슨
안-롱 리
지웬 리우
알란 지 후앙
리우셍 주
앤드류 피. 마르쿠스
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암젠 인코포레이션
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Abstract

염증 및 면역 질환(conditions) 및 질병의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 본 발명에 개시되어 있다. 특히, 본 발명은 케모킨(chemokine) 수용체의 발현 및/또는 작용을 조절하는 화합물을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 염증 및 면역조절 장애(disorders) 및 질병(diseases), 예를 들어 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염 및 제I형 당뇨병의 치료에 유용하다.
염증, 면역 질환 및 질병, 케모킨 수용체, 다중 경화증, 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병

Description

ＣＸＣＲ3 길항제{CXCR3 antagonists}
염증 및 면역 질환(conditions) 및 질병의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 본 발명에 개시되어 있다. 특히, 본 발명은 케모킨(chemokine) 수용체의 발현 및/또는 작용을 조절하는 화합물을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 염증 및 면역조절 장애(disorders) 및 질병(diseases), 예를 들어 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염 및 제1형 당뇨병의 치료에 유용하다.
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2000년 12월 11일 출원된 미국 가출원 제60/255,241호 및 2001년 6월 6일 출원된 미국 가출원 제60/296,499옷을 기초로 한 출원이며, 위의 출원들은 참고로서 본원에 각각 첨부되어 있다.
케모킨은 대식세포, T 세포, 호산구(eosinophils), 호염구(basophils) 및 호중구(neutrophils)를 염증 부위로 유인하기 위해 다양한 종류의 세포가 방출하는 주화성 시토카인(cytokine)이다(Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol, 6:865-873 (1994) 및 Murphy, Rev. Immun., 12: 593-633 (1994)). 주화성을 자극하는 이외에도, 반응세포(responsive cells)에서 다른 변화들도 케모킨에 의해 선택적으로 유도될 수 있으며, 이에는 세포모양의 변화, 세포간 자유 칼슘이온([Ca2+])i의 농도의 일시적 증가, 과립 세포외배출(granule exocytosis), 인테그린 조절증가(upregulation), 생리활성 지질(즉, 류코트리엔)의 형성 및 백혈구 활성와 관련하여 레스피토리 버스트(respiretory busrt)가 포함된다. 따라서, 케모킨은 염증반응의 초기 개시자(early triggers)이며, 감염 또는 염증 부위에 염증 조절자 배출(inflammatory mediator release), 주화성 및 일혈(extravasation)을 유발한다.
처음 두개의 시스테인이 하나의 아미노산으로 분리되어 있는가(C-X-C), 인접해 있는가(C-C), 시스테인쌍의 손실이 있는가(C) 또는 세개의 아미노산으로 분리되어 있는가(CXC3)에 따라서, 케모킨은 CXC(α), CC(β), C(γ), 및 CX3C(δ)로 분류할 수 있다. α-케모킨, 예를 들어 인터루킨-8(IL-8), 멜라노마 성장 촉진 활성 단백질(MGSA), 및 기공 세포 유도 인자 1(SDF-1)은 주로 호중성 및 림프구에 대한 주화성이며, 반면 β-케모킨, 예를 들어 RANTES, MIP-1α, MIP-1β, 단핵백혈구 주화성 단백질-1(MCP-1), MCP-2, MCP-3 및 에오탁신(eotaxin)은 대식세포, T-세포, 호산구, 호염구에 주화성이다(Deng, et al., Nature, 381: 661-666 (1996)). C 케모킨 림포탁신은 림프구에 특이성을 보이며(Kenlner, et al., Science, 266: 1395-1399 (1994)), 반면 CX3C 케모킨 프랙탈킨(fractalkine)은 림프구 및 단핵백혈 구에 특이성을 보인다(Bazan, et al., Nature, 385: 640-644 (1997)).
케모킨은 "케모킨 수용체"라고 명명되는 G-단백질-결합 7-막관통-부위 단백질 군에 속하는 특정 세포표면 수용체를 결합한다(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15: 159-165 (1994)). 동족 리간드를 결합하면서, 케모킨 수용체는 세포간 신호를 관련된 헤테로트리메릭 G 단백질을 통해 변환하며, 세포간 칼슘 농도의 급격한 증가를 초래한다. 다음의 특징적인 패턴을 가지는 β-케모킨에 결합하거나 반응하는 최소한 12개의 인간 케모킨 수용체가 있다: CCR1(또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1") MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES(Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270: 22123-22128 (1995); Neote, et al., Cell, 72: 415-425 (1993); CCR2A 및 CCR2B(또는 "CKR-2A"/"CKR-2A" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR2A") MCP-1, MCP-3, MCP-4; CCR3(EH는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3")에오탁신, RANTES, MCP; (Ponath, et al., J. Exp. Med., 183: 2437-2448 (1996)); CCR4(또는 "CKR-4" 또는 "CC-CKR-4")TARC, MDC(Imai, et al., J. Bio. Chem., 273: 1764-1768 (1998)); CCR5(또는 "CKR-5" 또는 "CC-CKR-5")MIP-1α, RANTES, MIP-1β(Sanson, et al., Biochemistry, 35: 3362-3367 (1996); CCR6 MIP-3 알파(Creaves, et al., J. Exp. Med., 186: 837-844(1997)); CCR7 MIP-3베타 및 6Ckine(Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141: 1053-1059(1998)); CCR8 I-309, HHV8vMIP-I, HHV-8vMIP-II, MCVvMCC-I(Dairaghi, et al., J. Biol. Chem., 274: 21569-21574(1999); CCR9TECK(Zaballos, et al., J. Immunol., 162: 5671-5675(1999)), D6MIP-1베타, RANTES, 및 MCP-3(Nibbs, et al., J. Biol. Chem., 272: 32078-32083(1997)), 및 Duffy 혈액계열(blood-group) 항체 RANTES, MCP-1(Chaudhun, et al., J. Biol Chem., 269: 7835-7838 (1994)).
케모킨 수용체, 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1 및 XCR1은 염증 및 면역조절 질환 및 질병, 예를 들어 천식 및 알러지 질병 뿐만 아니라 자가면역 병원성(autoimmune pathologies), 예를 들어 류마티스 관절염 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)의 중요한 조절자(mediators)로 알려져 왔다.
CXCR3 케모킨 수용체는 주로 T 림프구에서 발현되며, 그 기능성 활성은 사이토솔릭(cytosolic) 칼슘의 상승 또는 주화성으로 측정된다. 수용체는 GPR9 또는 CKR-L2로 앞서 언급되었다. 그 염색체 위치는 케모킨 수용체에서도 특이하여 Xq13에 국한되어 있다. 선택적이고 높은 선호성(affinity)을 갖는 것으로 관찰된 리간드는 CXF 케모킨, IP10, MIG 및 ITAC이다.
CXCR3의 매우 선택적인 발현으로 인해 적절하지 않은 T 세포순환을 막는 차단용인 이상적인 타겟이 되었다. 그러한 차단에 대한 임상 증세(indication)는 T 세포 매개(mediated) 자가면역 질병, 예를 들어 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염 및 제I형 당뇨병이다. 건선(psoriasis) 및 다른 병원성 피부 염증 질환(conditions)은 진정한 자가면역 장애는 아니지만, 이러한 질병에 있어서도 적절하지 않은 T-세포 침윤(infiltration)이 발생한다. 이러한 관점에서, 케라티노사이트(keratinocytes)에 있어서 IP-10 발현의 조절상승(up-regulation)은 피부 면역병원성의 통상의 특징이다. CXCR3의 억제는 기관 이식 거부를 줄이는데 중요하다. 특정 종양, 특히 작은 B 세포 악성종양에 있어서 CXCR3의 외발현(ectopic expression)은 CXCR3의 선택적인 억제제가 종약 면역치료, 특히 전이의 억제에 중요성을 갖는다는 것을 보여준다.
CXCR3의 임상적 중요성에 비추어, CXCR3 작용을 조절하는 화합물의 확인은 새로운 치료제의 개발의 기초가 된다. 그러한 화합물이 본 발명에 개시되어 있다.
본 발명은 특정 염증 및 면역조절 장애 및 질병, 예를 들어 천식 및 알러지성 질병뿐만 아니라 자가면역 병원성, 예를 들어 류마티스 관절염 및 아세로스클레로시스의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 개시한다. 본원의 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 가진다.
Figure 112003020776166-pct00001
상기에서,
X는 직접결합, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N= 중에 서 선택되고;
Z는 직접결합, -N=, -O-, -S-, -N(R17)- 및 -C(R7)= 중에서 선택되고, 단 X와 Z가 동시에 직접결합인 경우는 제외되며;
L은 직접결합, -C(O)-(C1-C8)알킬렌, (C1-C8)알킬렌 및 (C2 -C8)헤테로알킬렌 중에서 선택되고;
Q는 직접결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)헤테로알킬렌, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R8)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO- 및 -CH2SO2- 중에서 선택되고;
L과 Q는 서로 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로싸이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R1과 R2는 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되거나, 또는 R1과 R2가 서로 결합하여 링 꼭지점으로서 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R2와 L은 서로 결합하여 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로싸이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R3은 OH, (C1-C8)알콕시, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C2-C8)헤테로알킬, (C3-C9)헤테로싸이클일, (C1-C 8)아실아미노, 아미디노, 구아니디 노, 우레이도, 시아노, 헤테로아릴, -CONR9R10 및 -CO2R11 중에서 선택되고;
R4는 (C1-C20)알킬, (C2-C20)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)헤테로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 아릴(C 2-C6)헤테로알킬 중에서 선택되고;
R5와 R6는 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되거나, 또는 R5와 R6가 서로 결합하여 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R7과 R8는 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2-C 8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2 -C8)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C 1-C8)알킬 및 아릴(C2-C6)헤테로알킬 중에서 선택되고;
Y1 및 Y2는 각각 -C(R12)=, -N=, -O-, -S- 및 -N(R13)- 중에서 선택되고;
Y3은 N 및 C 중에서 선택되고, Y3가 C이면 C는 Z 또는 Y4와 이중결합을 이루게 되고; 그리고
Y4는 -N(R14)-, -C(R14)=, -N= 및 -N(R14)-C(R15)(R 16)- 중에서 선택되고, 이때
R12는 각각 H, 할로겐, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되거나, 또는 Y1 및 Y2가 동시에 -C(R12)= 인 경우 두 R12는 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 또는 Y1가 -C(R12)= 이고 X가 -C(R5)= 또는 -C(R5)(R6)- 인 경우, R12와 R5는 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R13은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 아릴(C2-C8)헤테로알킬 중에서 선택되고;
R14는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C 1-C8)알킬, 아릴(C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되고;
R15와 R16은 각각 H, (C1-C8)알킬 및 (C2-C8 )헤테로알킬 중에서 선택되고; 그리 고
R17은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C1-C8 )알킬 및 아릴(C2-C8)헤테로알킬 중에서 선택되거나, 또는 Y2가 -C(R12)= 또는 -N(R13)- 인 경우, R17 은 R12 또는 R13과 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
다만, Y3-포함 고리계는 퀴나졸리논 또는 퀴놀리논 고리계이고, R4-Q-는 치환 또는 비치환된 (C5-C15)알킬인 경우, R3-L-은 치환 또는 비치환된 (C2 -C8)알킬렌 또는 -NR'R"에 연결된 치환 또는 비치환된 (C2-C8)헤테로알킬렌이고, 이때 R'와 R"는 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택되거나, 또는 질소원자와 함께 5원, 6원 또는 7원의 고리를 형성한다.
다르게 정의 되지 않는 한, 위의 화학식의 화합물은 약학적 허용가능한 염 및 그 프로드럭을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
본 발명은 또한 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 치료 또는 예방의 필요가 있는 개체(subject)에 투여함을 포함하는, 염증 또는 면역 질환의 치료 또는 예방방법을 개시한다.
본 발명은 또한 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 치료 또는 예방의 필요가 있는 개체(subject)에 투여함을 포함하는, CXCR3 케모킨 수용체에 의한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방방법을 개시한다.
본 발명은 또한 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, CXCR3의 조절(modulation)방법을 개시한다.
본 발명은 또한 CXCR3 단백질을 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하는 CXCR3의 조절방법을 개시한다.
용어 정의
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬"이라는 용어는, 다른 의미로 언급되지 않는 한, 직쇄 또는 분쇄, 또는 고리형 탄화수소 라디칼, 또는 그들의 조합을 의미하며, 이들은 완전히 포화될 수도 있으며, 1가- 또는 다가 불포화일 수 있으며, 2가- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있고, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-C10은 1~10개의 탄소를 의미한다). 포화 탄화수소 라디칼의 예에는 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 그룹이다. 불포화 알킬 그룹의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬렌"은 알칸, 예를 들어 -CH2CH2CH2CH2-로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 추가적으로 이하에서 "헤테로알킬렌"이라고 설명된 그룹들도 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 그룹은 1~24개의 탄소 원자를 가지고 있으며, 10 또는 그 이하의 탄소원자를 갖는 그러한 그룹들이 본 발명에서는 바람직하다. "낮은 차수의 알킬" 또는 "낮은 차수의 알킬렌"은 일반적으로 8 이하 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 짧은 알킬 또는 알킬렌 그룹을 의미한다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 전형적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 그룹, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된 알킬그룹을 의미한다. 이와 비슷하게, 디알킬아미노라는 용어는 동일하거나 또는 상이한 2 개의 결합된 알킬그룹을 갖는 아미노 그룹을 의미한다.
그 자체 또는 다른 용어와 결합하여 "헤테로알킬"이라는 용어는, 다르게 언급되지 않는 한, 안정한 직쇄 또는 분쇄, 또는 고리형 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 언급된 개수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S 중에서 1~3개의 헤테로 원자로 이루어져 있으며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로(optionally) 산화되어 있을 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4가로 될 수도 있다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부위치에 있을 수 있다. 헤테로 원자 Si는 헤테로알킬 그룹의 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 알킬그룹이 분자의 나머지에 결합되어 있는 위치도 포함한다. 이러한 예에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH 2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH 3, -CH2=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH 3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 있다. 2개의 헤테로원자까지 연속적일 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3가 있다. (C2-C8)과 같은 기재가 헤테로알킬에 사용되었을 때에는, 탄소의 수(이 경우에 2~8)은 헤테로원자도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어C2-헤테로알킬 그룹은 예를 들어 -CH2OH(1개의 탄소원자 및 탄소원자를 대체하는 1개의 헤테로원자) 및 -CH2SH를 포함하는 것을 의미한다. 그자체 또는 다른 치환체의 부분으로서 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬, 예를 들어 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH 2-NH-CH2-로부터 유도된 2가의 리다칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 그룹에 있어서, 헤테로원자는 또한 사슬의 한쪽 또는 양쪽 말단을 차지할 수도 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결그룹에 있어서, 연결그룹의 방향성은 의미되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 다르게 언급되지 않는 한 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 고리형을 의미한다. 또한, 헤테로시클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로고리가 분자의 나머지에 연결된 위치를 차지할 수도 있다. 시클로알킬의 예에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬의 예에는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 포함된다.
그 자체로서 또는 다른 치환체의 부분으로서 "할로" 또는 "할로겐"은 다르게 언급되지 않는한 플로린, 클로린, 브로민, 요오딘 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 "할로(C1-C4)알킬"의 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 다르게 언급되지 않는한 다가불포화, 통상적으로는 아로마틱, 탄화수소 치환체를 의미하며, 이들은 하나의 고리 또는 (3개까지의) 여러개의 고리일 수 있으며, 이 고리들은 하나로 융합될 수도 있고, 공유결합으로 연결될 수도 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는N, O 및 S에서 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 그룹(또는 고리)를 의미하며, 여기서 질소 및 황원자는 선택적으로 산화될 수도 있으며, 질소 원자는 선택적으로 4가가 될 수도 있다. 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 아 릴 및 헤테로아릴 그룹의 비제한적 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤지미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹사졸리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 위에서 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환체는 하기의 수용가능한 치환체의 군에서 선택될 수 있다.
요약하면, "아릴"이라는 용어는 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 함께 사용되는 경우, 위에서 정의된 아릴 및 헤테로아릴 모두를 포함한다. 따라서, "아릴알킬"이라는 용어는 알킬그룹에 아릴 그룹이 결합된 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하며, 알킬그룹 중에 탄소원자(예를 들어 메틸렌 그룹)가 예를 들어 산소원자로 치환된 알킬그룹에 아릴 그룹이 결합된 라디칼(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)도 포함된다.
위 용어(예를 들어 "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 그 라디칼의 치환 및 비치환된 형태를 모두 포함하는 것을 의미한다. 각 타입의 라디칼의 바람직한 치환체로는 하기와 같다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 보통 불리는 그룹을 포함함)의 치환체는 다음에서 선택된 다양한 종류가 포함되며: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R'', -CN 및 -NO2, 그 치환체의 수는 0에서 (2m'+1)까지 가능하며, 여기서 m'은 그러한 라디칼의 총 탄소원자수이며, R', R'', 및 R''' 각각은 독립적으로 H, 불포화 (C1-C8) 알킬 및 헤테로알킬, 비치환 아릴, 1-3개의 아릴로 치환된 아릴, 알콕시 또는 티오알콕시 그룹, 또는 아릴-(C1-C4)알킬 그룹을 의미한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 결합되어 있을 경우에는, 질소원자와 결합하여 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 위의 치환체의 설명으로부터, 당업자는 "알킬"이라는 용어가 그 가장 넓은 의미에서는 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어 -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2 OCH3 등) 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 다르게 기재되지 않는 한, 바람직하게는, 알킬그룹은 0-3 치환기, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2 치환체를 갖는다.
비슷하게, 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대한 치환기는 다양하며 다음에서 선택될 수 있으며: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH- C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4 )알킬, 그 치환기의 수는 0에서 아로마틱 고리이 완전 포화(open valence)될 수 있는 총 수까지이며, R', R'' 및 R'''은 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬 및 헤테로알킬, 비치환 아릴 및 헤테로아릴, (비치환 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환알킬)옥시-(C1-C4)알킬이다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자의 치환기중 2개는 선택적으로 -t-C(O)-(CH2)q-U-의 형태의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이며, q는 0~2의 정수이다. 또는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자의 2개의 치환기는 -A(CH2)r-B-의 화학식을 갖는 치환기로 대체될 수 있는데, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일결합이며, r은 1~3의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일결합중 하나는 이중결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 또는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자의 2개의 치환기는 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 화학식을 갖는 치환기로 대체될 수 있는데, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0~3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'-기 및 -S(O)2NR'-기 내에 있는 치환기 R'는 수소 및 비치환 (C1-C6)알킬 중에서 선택된다.
본원에 사용된 "헤테로원자"의 용어는 산소, 질소, 황 및 실리콘을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본원에 기술된 화합물에 있는 특정 치환기에 따라서, 상대적으로 독성이 없는 산 또는 염기로 제조되는 활성화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본원의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함하는 경우, 염기 첨가 염(base addition salts)는 중성형태의 그러한 화합물을 용매없는 조건 또는 적절한 비활성 용매내에서 충분한 양의 원하는 염기에 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염이 포함된다. 본원의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 산 첨가 염(acid addition salts)은 중성형태의 그러한 화합물을 용매없는 조건 또는 적절한 비활성 용매내에서 충분한 양의 원하는 산에 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 예에는 히드로클로릭, 히드로브로믹, 니트릭, 카보닉, 모노히드로젠카보닉, 포스포릭, 모노히드로젠포스포릭, 디히드로젠포스포릭, 설퍼릭, 모노히드로젠설퍼릭, 히드리요딕 또는 포스포러스 산과 같은 비유기 산에서 유도된 뿐만 아니라아세틱, 프로피오닉, 이소부티릭, 말레익, 말로닉, 벤조익, 숙시닉, 수베릭, 푸마릭, 만델릭, 프탈릭, 벤젠술포닉, p-톨리술포닉, 시트릭, 타르타릭, 메탄술포닉 등의 상대적으로 독성이 없는 유기산으로부터 유도된 염들도 포함된다. 아미노산, 예를 들어 아르지네이트 등 및 유기산의 염기, 예를 들어 글루쿠로닉 또는 갈락투노릭 산 등도 포함된다(예를 들어 Berge, et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). 본원의 특정 화합물은 그 화합물이 염기 또는 산 첨가 염중 어느 것으로 변환될 수 있도록 염기성 및 산성 작용기 모두를 포함한다.
(1) "치료(treat, treating, treatment)"라는 용어는 본원에서, 질병 및/또는 그 부수적인 증상을 경감시키거나 또는 제거하는 방법을 의미한다. "예방(prevent, preventing, prevention)"이라는 용어는 본원에서, 시험대상(subject)을 질병으로부터 막는 방법을 의미한다.
화합물의 중성형태는 염을 염기 또는 산과 접촉하고 모화합물(parent compound)을 전통적 방식으로 분리함으로써 생산할 수 있다. 화합물의 모 형태(parent form)은 다양한 염 형태와 특정의 물성, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도에서 상이하나, 본원의 목적에 있어서는 화합물의 모형태와 동등하다.
염형태 이외에도, 본원은 프로드럭(prodrug) 형태의 화합물도 개시한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 본원의 화합물 제공하기 위해서 생리적 조건에서 즉시 화학적 변화를 한다. 또한, 프로드럭은 생체외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본원의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학적 시약(reagent)가 포함된 경피형 패치 저장기에 놓여지면 본원의 화합물로 서서히 변환될 수 있다. 프로드럭은 종종 유용한데, 이는 어떤 경우에 있어서는 모 약물(parent drug)보다 투여하기가 용이할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 모약물과는 달리 프로드럭은 경구투여가 가능하다. 프로드럭은 모약물에 비하여 약리학적 조성물에 대해 향상된 용해도를 지닌다. 다양한 종류의 프로드럭 유도체가 종래에 공지되어 있으며, 예를 들어 프로드럭의 가수분해(hydrolytic cleavage) 또는 산성 활성화(oxidative activation)에 의존하는 물질들이 있다. 프로드럭의 비제한적 예에는 에스테르 형태("프로드럭")로 투여되고, 카르복시산, 즉 활성물질로 대사적으로(metabollically) 가수분해되는 본원의 화합물을 들 수 있다. 본원 화합물의 펩티드 유도체도 포함된다.
본원의 특정 화합물은 비용매화(unsolvated) 형태뿐만 아니라 용매화, 예를 들어 수화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화도니 형태와 동등하며 본원의 범위 안에 포함된다. 본원의 특정화합물은 다중 결정형태(multiple crystalline) 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원의 용도를 위해 동등하며 본원의 범위안에 포함된다.
본원의 특정 화합물은 비대칭탄소원자(거울상 중심) 또는 이중결합을 포함하며; 라세미 혼합물(racemates), 부분입체이성질체(diastereomers), 기하이성질체 및 각각의 이성질체는 모두 본원의 범위내에 포함된다.
본원의 화합물은 그 화합물을 구성하는 하나 이상의 비자연적인 비율의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소로 표시될 수 있으며, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C). 방사성 표시가 되어 있는 화합물은 치료제, 예를 들어 암치료제, 연구용 시약, 예를 들어 결합분석시약(binding assay reagents), 및 진단 시약, 예를 들어 생체내 이미지화 물질(imaging agents)로서 유용하다. 본원화합물의 모든 동위원소적 변형은, 방사성이든 아니든, 본원의 범위에 포함된다.
발명의 구현예
본 발명은 케모킨 수용체 활성, 특히 CXCR3의 조절에 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 따라서, 본원의 화합물은 포유류 CXCR3 단백질, 예를 들어 인간 CXCR3 단백질의 적어도 하나의 기능 또는 특징을 억제하는 화합물이다. 그러한 기능을 억제하는 화합물의 능력은 결합분석(예를 들어 리간드 결합 또는 효능제 결합), 신호분석(signal assay; 예를 들어 포유류 G 단백질의 활성, 시토졸 자유칼슘 농도의 급격한 및 일시적인 증가 유도) 및/또는 세포 반응 작용(예를 들어 주화성, 배출작용(exocytosis) 또는 백혈구에 의한 염증 조절제(mediator) 방출의 자극(stimulation))를 통해 나타낼 수 있다.
화합물
본 발명은 특히 염증의 치료 또는 예방에 유용하며 CXCR3의 길항제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본원의 화합물은 다음 화학식 I로 나타낼 수 있다.
화학식 I
Figure 112003020776166-pct00002
상기에서,
X는 직접결합, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N= 중에서 선택되고;
Z는 직접결합, -N=, -O-, -S-, -N(R17)- 및 -C(R7)= 중에서 선택되고, 단 X와 Z가 동시에 직접결합인 경우는 제외되며;
L은 직접결합, -C(O)-(C1-C8)알킬렌, (C1-C8)알킬렌 및 (C2 -C8)헤테로알킬렌 중에서 선택되고;
Q는 직접결합, (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)헤테로알킬렌, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R8)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO- 및 -CH2SO2- 중에서 선택되고;
L과 Q는 서로 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로싸이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R1과 R2는 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되거나, 또는 R1과 R2가 서로 결합하여 링 꼭지점으로서 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R2와 L은 서로 결합하여 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로싸이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R3은 OH, (C1-C8)알콕시, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C2-C8)헤테로알킬, (C3-C9)헤테로싸이클일, (C1-C 8)아실아미노, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 헤테로아릴, -CONR9R10 및 -CO2R11 중에서 선택되고;
R4는 (C1-C20)알킬, (C2-C20)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)헤테로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 아릴(C 2-C6)헤테로알킬 중에서 선택되고;
R5와 R6는 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되거나, 또는 R5와 R6가 서로 결합하여 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R7과 R8는 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2-C 8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 H, (C1-C8)알킬, (C2 -C8)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C 1-C8)알킬 및 아릴(C2-C6)헤테로알킬 중에서 선택되고;
Y1 및 Y2는 각각 -C(R12)=, -N=, -O-, -S- 및 -N(R13)- 중에서 선택되고;
Y3은 N 및 C 중에서 선택되고, Y3가 C이면 C는 Z 또는 Y4와 이중결합을 이루게 되고; 그리고
Y4는 -N(R14)-, -C(R14)=, -N= 및 -N(R14)-C(R15)(R 16)- 중에서 선택되고, 이때
R12는 각각 H, 할로겐, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되거나, 또는 Y1 및 Y2가 동시에 -C(R12)= 인 경우 두 R12는 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 또는 Y1가 -C(R12)= 이고 X가 -C(R5)= 또는 -C(R5)(R6)- 인 경우, R12와 R5는 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R13은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C1-C8)알킬 및 아릴(C2-C8)헤테로알킬 중에서 선택되고;
R14는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C 1-C8)알킬, 아릴(C2-C8)헤테로알 킬, 헤테로아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 중에서 선택되고;
R15와 R16은 각각 H, (C1-C8)알킬 및 (C2-C8 )헤테로알킬 중에서 선택되고; 그리고
R17은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C2-C8)헤테로알킬, 아릴(C1-C8 )알킬 및 아릴(C2-C8)헤테로알킬 중에서 선택되거나, 또는 Y2가 -C(R12)= 또는 -N(R13)- 인 경우, R17 은 R12 또는 R13과 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
다만, Y3-포함 고리계는 퀴나졸리논 또는 퀴놀리논 고리계이고, R4-Q-는 치환 또는 비치환된 (C5-C15)알킬인 경우, R3-L-은 치환 또는 비치환된 (C2 -C8)알킬렌 또는 -NR'R"에 연결된 치환 또는 비치환된 (C2-C8)헤테로알킬렌이고, 이때 R'와 R"는 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택되거나, 또는 질소원자와 함께 5원, 6원 또는 7원의 고리를 형성한다.
위의 화학식으로 나타낸 구현예는 꼭지 X, Z, Y1, Y2, Y3 및 Y4를 포함하는 고리계를 결합점(attachment point)이 R14 그룹 및 R1 및 R2 그룹을 포함하는 탄소원자의 결합을 나타내는 적절한 스캐폴드(scaffold)로 대체함에 의해서 실질적으로 동일 범위에 있다(anticipated).
Figure 112003020776166-pct00003
예를 들어, 고리계 또는 "스캐폴드"는 "A" 고리가 다음에 나타낸 구현예에서 선택되는 하기(그의 치환체도 포함)를 포함하는 것을 의미한다:
Figure 112003020776166-pct00004
다른 A 고리 스캐폴드는 6원 고리(추가적인 융합 고리가 없이)이며 다음을 포함한다:
Figure 112003020776166-pct00005
다른 구현에에서, A 고리 스캐폴드는 5원 고리(추가적인 융합고리가 없이)이며 예를 들어 다음을 포함한다:
Figure 112003020776166-pct00006
통상적으로, 고리 치환기(위의 5원 고리에서 R 및 R', 위의 융합 고리 또는 6원 고리에서는 나타내지 않음)는 일련의 가장 바람직한 화합물(실시예 참고)의 전체적인 물성에 맞추기 위해서 분자에 전기적 및/또는 추가적인 친수성 또는 소수성 특성을 제공하기 위해 설계되었다.
위의 구현예의 그룹 각각의 범위 내에서, R14는 바람직하게 치환 또는 비치환 아릴 그룹 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 그룹이다. 더욱 바람직하게 는, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 0~3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 것이다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 헤닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 피리미디닐, 피환된 피리미디닐, 티에닐 및 치환된 티에닐기 중에서 선택된다. 하나의 치환기를 갖는 구현예에서는 치환기는 바람직하게는 헤테로사이클릭 스캐폴드의 결합에 파라위치에 있게 될 것이다. 가장 바람직한 구현예에서는, 치환기는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된다.
화학식 I로 돌아가서, 바람직한 구현예의 하나의 그룹에서 X는 -C(O)-이며, 다른 그룹에서 Z는 -N=이며, 또 다른 그룹에서 Y1 및 Y2는 각각 -C(R12)=이며, 여기서 두개의 R12 그룹은 결합하여 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 특히 바람직하게는 이러한 바람직한 그룹을 결하는 것으로서, 따라서 특히 바람직하게는, X는 -C(O)-이며, Z는 -N=이며, Y3는 C이며, Y1 및 Y2는 각각 -C(R 12)=이며, 여기서 두개의 R12 그룹은 결합하여 6원 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, L은 (C1-C8)알킬렌; Q는 -C(O)-, R4는 (C5 -C15)알킬, 치환 또는 비치환 페닐 또는 바이페닐; R3는 (C1-C8)헤테로시클릴, (C1-C8)아실 아미노, 시아노, 헤테로아릴, -CONR9R10 또는 -CO2R11; R1 및 R2는 각각 H 또는 (C1-C4)알킬; Y3는 C이고 탄소원자는 Z와 이중결합을 공유하며; Y3-포함 고리계는 퀴놀린, 퀴나졸릴, 나프탈렌, 퀴놀리논, 퀴나졸리논, 트리아졸리논, 피리미딘-4-온, 벤지미다졸, 티아졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진 및 벤조다아제핀 중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예는 A 고리 스캐폴드에 따라서 정의될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구현예의 하나의 그룹은 X는 -C(O)-이며, Z는 -N=이며, Y3는 C이며, Y1 및 Y2는 각각 -C(R12)=이다. 더욱 바람직하게는, 두개의 R 12 그룹이 결합하여 6원 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것이다. 특히 바람직하게는 Y4가 -N(R14)- 또는 -C(R14)=이며, 여기서 R14 그룹은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 구현예의 그룹에서는, X는 -C(R5)(R6)-; Y4는 -N(R14)-이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y3는 C; Z는 -N=; 그리고 Y1 및 Y2는 각각 -C(R12)이다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 -C(R5)=; Y4는 -C(R14)=이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y3는 C; Z는 -N=; 그리고 Y1 및 Y2는 각각 -C(R12 )=이다. 바람직한 구현예에서 X는 직접결합이고, Y4는 -N(R14)이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이고; Y3는 C; Z는 -N=이며; Y1 및 Y2는 각각 -C(R12)=이다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 -C(R5)=; Y4는 -C(R14)=이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y3는 C; Z는 -N=; Y1 및 Y2는 각각-C(R12)=이다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 직접결합이고; Z는 -N= 또는 -N(R17)=; Y4는 -C(R14)=이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y1은 -O-, -S- 및 -N(R13)-에서 선택되며; Y2는 -C(R12)=이다. 또 다른 바람직한 구현예는 Y1은 -O-이고, Z는 -N=인 화합물; Y1은 -S-이고, Z는 -N=인 화합물; Y1은 -N(R13)-이고, Z는 -N=인 화합물이다. 다른 바람직한 구현예에서는, X가 -SO2-; Y4는 -N(R14)=, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y3은 C; Z는 -N= 또는 -C(R7)=; 및 Y1과 Y2는 각각 -C(R12 )=이다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 직접결합이고; Z는 -O-, -S- 또는 -N(R17)-; Y1은 -N= 또는 -N(R13)-; Y2는 -C(R12)=; 및 Y4는 -C(R14)=이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특히 이 그룹에서 바람직한 구현예는 Y1이 -N= 및 Z는 -O-; 여기서 Y1은 -N= 및 Z는 -S-; Z는 -N(R17)-이다. 다른 바람직한 구현예에서 는, X는 직접결합이고; Y1은 -N(R13)- 또는 =N-; Y2는 -C(R12)=, Y3는 C; Y4는 -C(R14)=, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y1과 Z가 양쪽 =N-이 아닌 조건으로 Z는 -N(R17)- 또는 =N-이다. 다른 바람직한 구현예에서는, X는 직접결합이고; Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -C(R12)=; Y3는 C; Y4는 -C(R14)=이며, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Z는 -N(R17)-, O 또는 S이다. 더욱 바람직하게는 두 R12는 서로 결합하여 5원 내지 6원의 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서는, X는 -C(O)-; Y1은 -N=; Y3는 C; Y4는 -N(R14)-, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Z는 직접결합이다. 다른 바람직한 구현예에서는, X는 -C(O)-; Z는 -N(R17)-, 여기서 R17은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -C(R12)=; Y3는 C; Y 4는 -N=이다. 다른 바람직한 구현예에서는, X와 Z는 -N=, Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -C(R12)=; Y3는 C; Y4는 -C(R14)=, 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 -C(O)-; Y4는 -N(R14)-C(R5)(R6)-; 여기서 R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이며; Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -C(R12)=; Y3는 C; Z 는 -N=이다.
상기 각각의 바람직한 구현예에서, R1은 가장 바람직하게는 H이다.
특히 바람직한 구현예의 하나는, A 고리가 도시된 질소 꼭지점을 갖는 붙은 6,6 또는 6,5-원 고리계이다(화학식 II를 보라).
Figure 112003020776166-pct00007
화학식 II에서, A1, A2, A3 및 A4 각각은 독립적으로 C 또는 N이다. 바람직하게는 다만 A1-A4의 2개가 N이다. 추가적으로, X는 -CO-, -CH2 또는 직접결합이고; R1과 R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이며; R14는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피리미디닐기이며; Q는 -CO-; L은 (C1-C8)알킬렌; 아래 n은 0부터 4까지의 정수이며; Ra는 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH2)=NH, - NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬, 여기서 R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 및 (C2-C8)헤테로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, (비치환 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환 아릴)옥시-(C1-C4)알킬 중에서 선택된다. 남은 기호 R3와 R4는 상기(바람직한 그룹들)에 나타낸 의미를 가진다.
더욱 바람직하게는 화합물은 화학식 (III)을 갖는다.
Figure 112003020776166-pct00008
여기서 A4는 C 또는 N; X는 -CO-, -CH2- 또는 직접결합; R1과 R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬; R14는 치환 또는 비치환 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피리미디닐기이며; Q는 -CO-; L은 (C1-C8)알킬렌; 아래 n은 0부터 4까지의 정수이며; 각 Ra는 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', - NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1 -C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬, 여기서 R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C 2-C8)헤테로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, (비치환 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환 아릴)옥시-(C1-C4)알킬 중에서 선택된다. 남은 기호 R3와 R4는 상기(바람직한 그룹들)에 나타낸 의미를 가진다.
바람직한 구현예 중 하나에서, X는 -CO-이다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, X는 직접결합이다.
화합물 III의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필이며, R2가 수소 또는 메틸이다. 더욱 바람직하게는 R1과 R2는 각각 메틸이다. 화합물 III의 다른 바람직한 화합물은 R3가 치환 또는 비치환 피리딜 또는 치환 또는 비치환 이미다졸릴 중에서 선택된다. 또한 바람직한 화학식 III의 화합물은 R4가 치환 또는 비치환 벤질기이고, 여기서 치환체는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1 -C4)알콕시, 시아노, 니트로 및 페닐 중에서 선택된다. L의 바람직한 그룹은 (C1-C4)알킬렌이다. 또한 바람직한 화학식 III의 화합물은 R14가 치환 페닐, 치 환 피리딜, 치환 티아졸릴 및 치환 티에닐 중에서 선택되며, 여기서 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, (C2-C 8)헤테로알킬, CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된다. 보다 더욱 바람직한 화합물은 상기 바람직한 그룹의 두 개 또는 그 이상이 결합된 것이다.
화학식 III의 화합물에 대한 특히 바람직한 구현예에서는, X는 -CO-; R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며; R14는 치환 또는 비치환 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며; Q는 -CO-; L은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌, R3는 치환 또는 비치환 피리딜 및 치환 또는 비치환 이미다졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며; R4는 치환 또는 비치환 벤질, 여기서 상기 치환체는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 니트로 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 각 Ra는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬, 여기서 R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)헤테로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, (비치환 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
이런 바람직한 구현예에서 전형적인 구조들이다:
Figure 112003020776166-pct00009

화합물의 제조
도 1-18은 본원의 화합물의 다양한 제조경로를 제공한다. 당업자는 치환기(예를 들어, R', R'', R''', Riv 등)은 헤테로시클릭 스케폴드 제조 전, 중, 또는 후에 변경될 수 있으며, 실시예에서의 조건(예를 들어 온도, 용매 등)에서 적절한 변경이 가해질 수 있다는 것을 안다. 또한, 당업자는 특정 화합물의 제조를 위해서 보호그룹(protecting group)이 필요하며, 선택된 보호그룹에 상응하는 조건을 알고 있다.
본원에 설명된 실시예의 방법 및 실시예는 본 발명의 설명을 위한 것이고 그에 의해서 제한적으로 해석되어서는 안된다.
조성물
다른 측면에서, 본 발명은 인간 및 동물의 케모킨 수용체 활성을 조절하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 본원의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담채 또는 희석제를 포함한다.
본원에 사용된 케모킨 수용체 활성의 "조절(modulation, modulating)"은 특정 케모킨 수용체, 바람직하게는 CXCR3 수용체와 관련된 길항작용, 효능작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효능작용을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "조성물"의 용어는 특정 구성성분(만일 기재가 있으면 특정한 양)을 포함하는 임의의 제품 뿐만 아니라 특정한 구성성분을 특정한 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 얻을 수 있는 제품을 포함하는 것을 의미한다. "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 담체, 희석제 또는 부형제가 제형내의 다른 구성성분과 서로 용해되어야 하며, 그 제형을 투여받는 개체에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 전통적으로 단일제형으로 나타내어지며, 약학에서의 공지의 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 구성성분을 구성하는 담체와 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 균일하게 친밀하게 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체 또는 이 모두에 결합하고 나서, 필요하다면 제품을 원하는 형태로 변형함으로써 제조한다. 약학적 조성물에 활성 대상 화합물은 질병의 과정에 또는 상태에 원하는 영향을 미칠 수 있을 정도로 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 포함하는 약학적 조성물은 경구의 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 구정제(troches), 로젠즈(lozenges), 수용성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경 캡슐 또는 연 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서제(elixirs)일 수 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물 제조의 기술분야에 공지인 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 그러한 조성물은 필요에 따라서 감미료(sweetening agent), 향신료(flavoring agents), 색소(coloring agents) 및 방부제 중 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비-독성 약학적 허용가능한 부형제의 혼합 중에 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어 비활성 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립제 또는 분리제, 예를 들어 옥수수 분말 또는 알지니산(alginic acid); 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스티어레이트, 스티어산 또는 운모일 수 있다. 정제는 코팅이 되어 있지 않을 수도 있고, 장에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위해서 공지의 방법으로 코팅을 시킬 수 있으며, 이를 통해 장시간동안 효력을 지속시킬 수 있다. 예를 들어 시간지연물질, 예를 들어 글리세릴 모노스티어레이트 또는 글리세릴 디스티어레이트가 사용될 수 있다. 이들은 미국특 허 제4,256,108호, 제 4,166,452호 및 4,265,874호에 개시된 방법으로 코팅되어 방출 조절하기 위한 삼투 치료정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 물 또는 유성 담체, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 올리브 오일과 혼합된 연 젤라틴으로 제조될 수 있다.
수용성 현탁액은 수용성 현탁액 제조에 적당한 부형제와 혼합된 활성성분을 포함한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐-피롤리디논, 검 트라가칸쓰 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 자연발생적인 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 자방산, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스티어레이트의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장사슬 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 로부터 유도된 부분적인 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와의 축합물이다. 수용성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 색소제, 하나 이상의 향신료, 및 하나 이상의 감미료, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성성분을 채소 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 또는 광물오일, 예를 들어 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 점증제, 예를 들어 비왁스(beewax), 경파라핀 또는 세 틸 알콜을 포함할 수 있다. 감미료, 예를 들어 상기한 감미료, 및 향신료를 경구형으로 제조하기 위해서 첨가할 수 있다. 이러한 조성물을 보존하기 위해서 항-산화제, 예를 들어 아스코브산을 첨가할 수 있다.
물을 첨가함으로써 수용성 현탁액 제조에 적당한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 열거되었다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미료, 향신료 및 색소 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 역시 오일/물 에멀젼 형태로 존재할 수도 있다. 오일 상은 채소 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 공물 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합일 수 있다. 적정한 에멀졍제는 자연발생적인 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 감 트라가칸쓰, 자연 발생의 포스파타이드, 예를 들어, 콩, 레시틴 및 지방산 및 헥시톨무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트 및 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향신제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 진통제, 방부제 및 향신제 및 색소를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 살균 주사용 수용성 또는 올리지노스(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지기술로써 제형화될 수 있다. 살균 주사용 제형은 또한 비독성 비경구적-수용가능한 희석액 또는 용매 내에 살균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액으로서 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 수용가능한 매체 및 용매에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 이소토닉 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 살균, 비휘발성(fixed) 오일이 종래에 용매 또는 현탁매체로 사용되어왔다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 무자극 비활성 오일이 사용될 수 있다. 또한 지방산 예를 들어 올레이산 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약물을 토상의 온도에서는 고체이다가 직장의 온도에서는 액체이어서 직장내에서 녹아서 배출할 수 있는 적절한 비자극 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 에틸렌 글리콜이 있다.
국부적 사용을 위해서, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다. 본원에서 사용된, 국부 적용 역시 구강세척 및 양치의 용도를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법 또한 상기에서 언급한 병리학적 질환의 치료 또는 예방에 통상적으로 사용되는 것으로서 본원에서 언급된 이외의 치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함할 수 있다.
사용방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 CXCR3-매개 질환 또는 질병이 있는 개체에게 치료 효과가 있는 정도 양의 본원의 화합물 또는 조성물을 투입함으로써 CXCR3-매개 질환 또는 질병의 치료방법을 개시한다. 본원에서 "개체(subject)"란 동물, 예를 들어 비제한적으로 영장류(예를 들어 인간)을 포함한 포유류, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "CXCR-매개 질환 또는 질병" 및 관련 표현 및 용어는 부적절한, 예를 들어 정상보다 작거나 큰, CXCR3 활성에 특징이 있는 질환을 의미한다. 부적절한 CXCR3 활성은 통상 CXCR3를 발현하지 않는 세포에서의 CXCR3 발현, 증가된 CXCR3 발현(즉, 염증 및 면역조절 장애 및 질병을 초래), 또는 감소된 CXCR3 발현(즉, 특정한 암 및 엔지오제닉(angiogenic) 및 바스큘로제닉(vasculogenic) 관련 장애를 초래)의 결과로 발생할 수 있다. 부적절한 CXCR3 기능성 활성은 통상 CXCR3를 발현하지 않는 세포에서의 CXCR3 발현, 증가된 CXCR3 발현(즉, 염증 및 면역조절 장애 및 질병을 초래), 또는 감소된 CXCR3 발현의 결과로 발생할 수 있다. 부적절한 CXCR3 기능성 활성은 또한 CXC 케모킨을 분비하지 않는 세포에서의 CXC 케모킨의 분비, 증가된 CXC 케모킨의 분비(즉, 염증 및 면역조절 장애 및 질병을 초래), 또는 감소된 CXC 케모킨 분비의 결과로 발생할 수 있다. CXCR3-매개 질환 또는 질병은 부적절한 CXCR3 기능성 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, CXCR3-매개 질환 또는 질병은 CXCR3의 조적이 바탕이 되는 질환 또는 질병에 영향을 결과적으로 미치는(즉, CXCR3 길항제가 결과적으로 최 소한 몇몇의 개체에 있어서 개체의 건강상태(well-being)에 일정한 개선을 하는) 질환 또는 질병이다.
"치료적으로 효과가 있을 정도의 양"이란 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 치료자(clinician)에 의해 치료를 받는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생리학적 또는 의학적 반응을 유발하는 대상화합물의 양을 의미하거나, 또는 치료하려는 질병의 하나 이상의 증후의 발전을 방지하거나 일정 정도 경감시키기에 충분한 양을 의미한다.
염증, 감염 및 암에 관련된 질병 및 질환은 본원의 화합물 및 조성물로 치료받을 수 있다. 구현예의 하나의 그룹에서는, 인간 또는 다른 종의 만성 질병을 포함한 질병 또는 질환은 CXCR3 작용 억제제로 치료받을 수 있다. 이러한 질병 또는 질환은 다음을 포함한다: (1) 감염 또는 알러지 질병, 예를 들어 전신 아나필락시스 또는 과민 증상, 약물 알러지, 벌레 알러지, 음식 알러지; 염증성 장질환, 예를 들어 코론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염; 질염; 건선 및 염증성 피부질환 예를 들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염; 척추관절병증; 피부경화증; 천식 및 호흡기 알러지 질병, 예를 들어 알레르기비염, 과민성 폐질병 등, (2) 자가면역 질병, 예를 들어 관절염 (류머티즘성 및 건선), 다발성 경화증, 전신성홍반성루푸스 년, 제1형 당뇨병, 사구체신염 등, (3) 이식거부반응 (타가이식거부반응 및 숙주편대질환) 및 그에 관련된 질환, 및 (4) 원하지 않는 염증 반응이 억제되어야 할 다른 질병들, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 근염, 신경억제성질병 (예를 들어, 알쯔하이머병), 뇌염, 뇌막염, 간염, 신 염, 패혈증, 우육종증, 결막염, 이염, 만성 폐색성 폐질환, 정맥두염, 베체트 병이 포함된다. 구현예의 다른 그룹에서는, 질병 또는 질환이CXCR3 작용의 효능제로 치료된다. CXCR3 효능제로 치료되어야 할 질병의 예에는 암, 엔지오제네시스(angiogenesis) 및 네오바스큘라기제이션(neovascularization)이 중요한 역할을 하는 질병(형질전환 질병, 망막증 및 반점퇴화), 감염 질병 및 면역억제 질병이 포함된다.
바람직하게는 본원의 방법은 신경퇴행성질환(예를 들어 알쯔하이머병), 다발성경화증, 조직홍반성루푸스, 류마티즈관절염, 아테롬성동맥경화증, 뇌염, 뇌막염, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 건선, 습진, 두드러기, 제I형 당뇨병, 천식, 결막염, 이염, 알러지성 비염, 만성 폐색성 폐질환, 정맥두염, 피부염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 코론병, 베체트병, 통풍, 암, 병균감염증(예를 들어 HIV), 세균감염증, 장기이식질환 및 피부이식질환 중에서 선택되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다. "장기이식질환"이라는 용어는 골수이식질환 및 고형 장기(예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 의미한다.
본원의 화합물 및 조성물로 치료받을 수 있는 질병 또는 질환은 (1) 염증 또는 알러지 질병, (2) 자가면역 질병, (3) 이식거부 및 (4) 원하지 않는 염증 반응이 위에서 언급한 바와 같이 억제되어야 하는 다른 질병들과 보통 연관되어 있는 질병을 포함한다. 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 절차 후에 발생하는 재협착증은 아테롬성 동맥경화증과 통상적으로 연관되어 있으며 본원의 화합물 및 조성 물로 치료할 수 있다.
치료할 질병 및 개체의 상태에 따라서, 본원의 화합물은 경구적 방법, 비경구적 방법(예를 들어 근육내, 복강내, 혈관내, ICV, 시스터나 내(intracisternal) 주사 또는 점적투여, 피하주사, 이식), 흡입 스프레이, 투여의 비강내, 질내, 직장내, 설하, 또는 국소 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 적합한 종래의 비-독성 약학적으로 수용가능한 담체, 보조제 및 매체를 포함하여 적합한 단일제형으로 제조할 수도 있다.
케모킨 수용체 조절이 필요한 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 적절한 양의 수준은 약 0.001 ∼ 100 mg/(kg 환자체중·일)이며, 단일 또는 다중 제형으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 투여량은 약 0.01 ∼ 25 mg/(kg·일); 더욱 바람직하게는 약 0.05 ∼ 10 mg/(kg·일)이다. 적당한 투여량은 약 0.01 ∼ 25 mg/(kg·일), 약 0.05 ∼ 10 mg/(kg·일), 또는 약 0.1 ∼ 5 mg/(kg·일)이다. 이 범위 안에서, 투여량은 0.005 ∼ 0.05, 0.05 ∼ 0.5 또는 0.5 ∼ 5.0 mg/(kg·일)이 될 수 있다. 경구투여를 위해서는, 조성물은 바람직하게는 1 ∼ 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 mg/(kg·일)의 활성성분을 포함하는 정제 형태로 치료받을 개체의 증후에 맞게 투여량을 조절하여 투여할 수 있다. 화합물은 하루에 1 ∼ 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 투여할 수 있다.
그러나 특정 투여량 및 투여횟수는 변할 수 있으며, 사용되는 화합물의 활 성, 신진대서 안정성, 화합물의 작용의 길이, 나이, 체중, 건강, 성별, 음식, 투여 방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정 질환의 정도, 치료를 받는 호스트를 포함하여 여러 요인에 의존할 것이다.
본원의 화합물은 천식 및 알러지 질병 뿐만 아니라 자가면역 병원성, 예를 들어 류마티스 관절염 및 아테롬성 동맥경화증, 및 위에서 언급된 병원성을 포함하는 감염성 및 면역성 질환 및 질병의 치료 또는 예방에 관련 유용성을 가잔 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 많은 경우에, 본원의 화합물 및 다른 또는 제2의 치료제를 포함하는 조성물은 투여시 추가적인 또는 시너지의 효과를 보인다.
예를 들어, 염증의 치료 또는 예방에 있어서, 본원의 화합물은 항염증제 또는 진통제, 예를 들어 마취 효능제, 리폭시제나제 억제제, 예를 들어 5-리폭시제나제의 억제제, 시클로옥시제나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시제나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들어 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 니트릭 옥사이드의 억제제 또는 니트릭 옥사이드의 합성 억제제, 비스테로이드 항염증제, 또는 사이토킨-억제 항염증제와 결합하여 또는 조합하여, 예를 들어 아세타미노펜, 아스피린, 코디엔, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 테니답 등과 조합하여 또는 결합하여 사용할 수 있다. 비슷하게, 본원의 화합물은 진통제; 보강제, 예를 들어 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록사이드; 충혈완화제, 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 수도페드린(pseudophedrine), 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸 린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데녹시-에피네프린; 진해제, 예를 들어 케데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 안정 또는 비안정 항히스타민제과 함께 투여될 수 있다. 같은 방법으로, 본원의 화합물은 본원의 화합물이 유용한 질병 또는 질환의 치료/예방/억제 또는 경감에 사용되는 다른 약물과 결합하여 사용될 수 있다. 그러한 다른 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본원의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에는, 본원의 화합물에 추가하여 다른 그런 약물을 포함하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본원의 조성물은 본원의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함한다. 본원의 화합물과 결합할 수 있는 다른 활성성분의 예로는, 분리하여 투여되거나 또는 동일한 약학 조성물내에서 사용되거나, 비제한적으로: (a) VLA-4 길항제, (b) 스테로이드 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레디손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손; (c) 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린(시클로시포린 A, Sanimmune™, Neoral™), 타크로리무스(FK-506, Prograf™), 라파미신(시롤리무스, Rapamune™) 및 다른 FK-506 타입 면역억제제 및 미코페놀레이트, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸(CellCept™); (d) 항히스타민(H1-히스타민 길항제), 예를 들어 브로로페니라민 클로로페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비스테로이드 항천식제, 예를 들어 베타2- 효능제(터부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 및 피르부테롤), 데오필린 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 루코트리엔 길항제(바피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 루코트리엔 생합성 억제제(질루톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드 항염증제(NSAIDs), 예를 들어 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록시산, 크르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루프비프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(오도페타신, 아세타타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클지산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도페타신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 및 톨페남산), 비페닉카르복시산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 술파사라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시페부타존, 페닐부타존); (g) 시클로옥시제나제-2(COX-2) 억제제 예를 들어 셀레콕시브(Celebrex™) 및 로페콕시브(Vioxx™); (h) 포스포디에스테라제 타입 IV 억제제(PDE-IV); (i) 금화합물 예를 들어 아우라노핀 및 아우로티오글루코스, (j) 포스포디에스테라제 타입 IV 억제제(PDE-IV); (k) 키모킨 수용체, 특히 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 및 CCR10의 다른 길항체; (l) 콜레스테롤 경감제 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 스타틴), 세퀘스탄트(콜레스티라민 및 폴레스티폴), 니코틴산, 페노히프릭 산 유도체(겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 및 프로부콜; (m) 항당뇨제 예를 들어 인슐린, 술포닐우레아, 비구아나이드(메트포민), 알파-클루코시다제 억제제(아카르보세) 및 글리타존(트로글리타존 및 피오글리타존); (n) 인터페론 베타(인터페론β-1α, 인터페론 β-1 β); (o) 에타네르셉트(Enbrel™), (p) 항체 치료제 예를 들어오르토클론(OKT3), 다클리부마브(Zenapax™), 인플릭시마브(Remicade™), 바실릭시마브(Sumelect™) 및 항-CD40 리간드 항체(예를 들어 MRP-1); 및 (q) 다른 화합물, 예를 들어 5-아미노살리실산 및 그 프로드럭, 히드록시클로로퀸, D-페니실라민, 항대사제 예를 들어 아자티오프렌 및 6-머켑토푸린 및 사이토톡식 암 화학치료제. 본원의 화합물의 제2의 활성 성분에 대한 무게비는 변할 수 있으며, 각각의 성분의 유효양에 의존한다. 일반적으로 각각의 유효량이 사용될 것이며, 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 NSAID와 결합하여 사용되었을 경우, 본 발명의 화합물의 NSAID에 대한 무게비는 일반적으로 1000:1 ∼ 1:1000, 바람직하게는 200:1 ∼ 1:200일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성성분과의 결합은 위에 언급한 범위내에 일반적으로 있을 것이나, 각각의 경우에 각 유효성분의 유효량이 사용되어야 한다.
본원의 범위내에 있는 면역억제제는 추가로 비제한적으로 레플루노미드, RAD0001, ERL080, FTY720, CTLA-4, 항체치료제, 예를 들어오르토클론(OKT3), 다클리주마브(Zenapax™) 및 바실릭시마브(Simulect™) 및 항흉선세포 글로불린 예를 들어티모글로불린을 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본원의 방법은 본원의 화합물을 단독으로 또는 베타세론 아보넥스, 아카티오프렌(Imurek™, Imuran™), 카폭손, 프레드니솔론 및 시클로포스파미드 중에서 선택된 제2의 치료제와 결합 사용한 다발성 경화증 치료 또는 예방에 관한 것이다. 결합하여 사용하는 경우, 시술자는 치료제와 결합하여 투여할 수도 있고, 순차적으로 투여할 수도 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본원의 방법은 본원의 화합물을 단독으로 또는 메토트렉세이트, 설파살라진, 히드록시클로로퀸, 시크로스포린 A, D-페니실라민, 인플릭시마브(Remicade™), 에타네르셉트(Enberl™), 아우라노핀 및 아우로티오글루코스 중에서 선택된 제2차 치료제와 결합하여 투여하는 류마티스 관절염 치료 또는 예방에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본원의 방법은 본원의 화합물을 단독으로 또는 시클로스포린 A, FK-506, 라파미신, 미코페놀레이트, 프레드니솔론, 아자티오프렌, 시클로포스파미드 및 항흉세포 글로불린 중에서 선택된 제2차 치료제와 결합하여 사용하는 장기이식질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 CXCR3 작용의 추정 특정 효능제 또는 길항제의 평가하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 CXCR3 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 화합물에 대한 제조 및 스크린 분석 수행에 있어 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어 본원의 화합물은 수용체 변종을 분리하는데 유용하며, 이는 좀더 가능성 있는 화합물을 스크린하는 중요한 수단이다. 또한, 본원의 화합물은 CXCR3 케모킨 수용체에 대한 다른 화합물의 결합자리를 형성시키거 나 결정하는데, 즉 경쟁적 억제에 유용하다. 본원의 화합물은 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR10, CXCR3 및 CXCR4를 포함하는 다른 케모킨 수용체와 관련된 CXCR3 케모킨 수용체의 추정 특정 조절자를 평가하는데 유용하다. 당업자는 위에 언급한 케모킨 수용체의 특정 효능제 또는 길항제의 철저한 평가가 이러한 수용체에 대해 높은 결합치화성을 가진 비펩티드(대사적으로 저항적인) 화합물의 수득 어지러움으로 인해 방해받는다는 사실을 알 것이다. 따라서, 본원의 화합물은 특히 이러한 맥락에서 유용하다. 추정 CXCR3 효능제 또는 길항제의 조합 라이브러리는 생체외 또는 생체내 분석에 있어 약리학적 활성을 위해 스크린될 수 있다. 종래에는, 유용한 물성을 가진 새로운 화합물은 약간의 원하는 물성 또는 활성 예를 들어 CXCR3 케모킨 수용체 조절 활성을 가진 화합물(선도 화합물)을 확인하고, 선도화합물의 변종을 제조하고, 이러한 변종 화합물의 물성 및 활성을 평가함으로써 제조되었다. 그러나 최근의 경향은 약물 발견의 모든 측면에서 시간을 단축시키는 것이다. 다수의 약물을 빠르고 효과적으로 테스트할 수 있기 때문에, 고효율 스크리닝(high throughput screening; HTS) 방법이 종래의 선도 화합물 확인 방법을 대체하고 있다.
하나의 바람직한 구현예에서, 고효율 스크리닝 방법은 다수의 가능성 있는 치료 화합물(예비 화합물)을 포함하는 라이브러리를 제공하는 것을 포함한다. 그러한 "조합 화학적 라이브러리"는 원하는 특성적 활성을 나타내는 라이브러리 개체9특히 화학적 종 또는 아강)을 확인하기 위해 하나 이상의 분석에서 스크린된다. 그렇게 확인된 화합물은 종래 "선도화합물"로서 기능을 할 수도 있고 가능한 또는 실제의 치료제로 사용될 수 있다.
조합 화학적 라이브러리는 다수의 화학적 "빌딩 블록", 예를 들어 시약을 결합으로써 화학적 합성 또는 생물학적 합성으로 제조되는 다양한 화합물의 집합체이다. 예를 들어, 선형 조합 화하적 라이브러리는, 예를 들어 폴리펩티드(예를 들어 뮤테인) 라이브러리는 주어진 화합물 길이 정도로(즉, 폴리펩티드 화합물에서 아미노산의 수) 아미노산이라고 불리는 화학적 빌딩 블록을 결합함으로써 제조된다. 화학적 빌딩 블록의 그러한 조합적인 혼합을 통해서 수많은 화합물을 합성할 수 있다(Gallop et al. (1994), J Med. Chem. 37(9): 1233-1251).
조합적 화학 라이브러리를 제조하고 스크린 하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그러한 조합적 화학 라이브러리는 비제한적으로 펩티드 라이브러리(예를 들어 미국특허 제5,010,175호, Furka(1991) Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493, Houghton et al. (1991) Nature 354: 84-88), 펩토이드 라이브러리(PCT 공보 WO 91/19735), 코드화된 펩티드 라이브러리 (PCT 공보 WO 93/20242), 랜덤 생-올리고머 라이브러리(PCT 공보 WO 92/00091), 벤조디아제핀 라이브러리(미국특허 제 5,288,514 호), 다이버소머 예를 들어 히단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드의 라이브러리(Hobbs et. al.(1993) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913), 비닐로고스 폴리펩티드 라이브러리(Hagihara et al. (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:6568), 베타-D-글루코스 스캐폴드를 가지는 비펩티드 펩티도미베틱스 라이브러리(Hirschmann et al. (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114: 9217-9218), 작은 화합물 라이브러리의 유사 유기 합성(Chen et. al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:2661), 올리고카바메이트 라이브러리(Cho et al. (1993) Science 261:1303), 및/또는 펩티딜 포스포네이트 라이브러리(Campbell et al. (1994( J. Org. Chem. 59:658), 일반적 설명으로는 Gordon et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1385-1401, 핵산 라이브러리(예를 들어 Stratagene Corp.), 펩티드 핵산 라이브러리(예를 들어 미국특허 제 5,539,083 호), 항체 라이브러리(예를 들어 Vaughn et. al. (1996) Nature Biotechnology 14(3):309-314), 및 PCT/US96/10287), 카르보히드레이트 라이브러리(예를 들어 Liang et al. (1996) Science 274:1520-1522, 및 미국특허 제 5,593,853 호), 및 작은 유기분자 라이브러리(예를 들어 벤조디아제핀, Baum (1993) C&EN Jan 18, page 33; 이소프레노이드 미국특허 제 5,549,974 호; 피롤리딘, 미국특허 제 5,525,735 호 및 제 5,519,134 호; 모르폴리노 화합물 미국특허 제 5,506,337 호; 벤조디아제핀, 미국특허 제 5,288,514 호 등)이 포함된다.
조합 라이브러리 제조에 필요한 장비는 상업적으로 구입가능하다(예를 들어 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY; Symphony, Rainin, Woburn MA; 433A Applied Biosystems, Foster City CA; 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).
다수의 널리 공지된 자동화된 시스템 역시 용액상 화학을 위해 개발되어 왔다. 이러한 시스템은 화학자의 수동 합성조작을 본떠 제작되어온 타케다 케미컬 인더스트리, LTD(Osaka, Japan)에서 개발된 자동화 합성장치와 같은 자동화된 워크스테이션 및 기계 팔을 이용하는 많은 자동 시스템(Zymate II, $)을 포함한다. 이러한 장치 중 어느것도 본원의 발명에 적합하다. 이러한 장치를 변형하여 본원에서 개시된 내용대로 조작하는 것은 당업자에게 자명하다. 또한, 수많은 조합 라이브러리는 그 자체로 상업적으로 구입가능하다(예를 들어, ComGenex, Princeton NJ; Asinex, Moscow, Russia; Tripos, Inc., St. Louis MO; ChemStar, Ltd, Moscow, Russia; 3D Pharmaceuticals, Exton PA; Martek Biosciences, Columbia MD; etc. 등).
특정 화합물의 존재, 무존재, 정량화, 또는 다른 물성을 확인학 위한 고효율 분석은 다수의 가능성 있는 치료적 화합물(가능성 있는 조절제 화합물)을 포함하는 조합 라이브러리를 테스트하기 위해 사용될 수 있다. 분석은 통상 분석 절차를 자동화하고, 임의의 간편한 소스로부터 분석장치로 화합물을 제공함으로써(이는 통상 병행적으로 수행됨) 큰 규모의 화학 조합을 스크린하기 위해 설계된다. 바람직한 분석은 CXCR3 수용체 작용의 증강 또는 억제를 탐지한다.
고효능 스크린닝 시스템은 상업적으로 구입가능하다(예를 들어 zymark Corp., Hopkinton MA; Air Technical Industries, Mentor HO; Beckman Instruments, Inc., Fullerton CA; Precision Systems, Inc., Natick MA; 등). 이러한시스템은 통상 모든 샘플 및 시약의 시펫팅, 약체분산, 시간조절된 배양, 및 분석에 적절한 탐지기 내부에서 마이크로플레이트의 최종 확인을 포함하는 모든 절차를 자동화한다. 이러한 특징적인 시스템은 고효율 및 빠른 개시뿐만 아니라 높은 수준의 탄력성 및 수요자변형을 제공한다. 그러한 시스템의 제작은 다양한 고효율 시스템에 대한 자세한 프로토콜을 제공한다. 따라서, 예를 들어 Zymark Corp.은 유전자 전사, 리간드 결합 등의 조절을 탐지하기 위한 스크리닝 시스템을 기술하는 기술 책자를 제공하고 있다.
도 1은 본 발명의 라세믹 치환 퀴나졸리논의 일반적인(general) 합성반응식을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 치환 퀴놀린의 기본적인(generic) 합성반응식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 치환 나프탈렌의 기본적인(generic) 합성반응식을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 거울상이성질체적으로 농축된(enantiomerically enriched) 치환 퀴나졸리논 및 8-아자-퀴나졸리논의 기본적인 합성반응식을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 치환 벤지미다졸의 기본적인 합성을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 2가지의 치환 티아졸 위치 이성질체(regioisomer)의 합성을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 치환 벤조티오펜의 기본적인 합성을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 치환 이미다졸의 기본적인 합성을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 치환 트리아졸리논의 기본적 합성을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 치환 푸린-6-온의 기본적 합성을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 치환 퀴나졸리논(도 10의 위치이성질체의 기본적 합성을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시적 구조를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 8-아자퀴나졸리논의 대표적 합성을 나타낸 것이다.
도 14 내지 18은 본 발명의 예시적 화합물에 대한 합성 경로를 나타낸 것이다.
도 19는 본 발명의 예시적 화합물에 대한 CXCR3 길항제 활성을 나타낸 표를 제공한다.
아래에서 사용된 시약 및 용매는 상업적으로, 예를 들어 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsisn USA)에서 구입가능하다. 1H-NMR 스펙트럼을 Varian gemini 400 MHz NMR 스펙트로미터에 저장되었다. 중요한 피크는 양성자수, 다중성(s, 단일; d, 이중; t, 삼중, q, 사중, m, 다중; br s, 광범위 단일) 및 커플링 상수(Hz 단위) 순서로 나타내었다. 전자이온화(EI) 질량 스펙트럼은 Hewlett Packard 5989 A mass spectrometer에 저장되었다. 질량 스펙트로미터 결과는 질량/전하, 각각의 이온의 상대적인 양을 표시한다(괄호). 표에서, 하나의 m/e 값은 통상적인 원자 동위원소를 포함하는 M+H(또는 M-H)이온에 대한 값이다. 동위원소 경향은 모든 경우에 예상된 형식에 부합하였다. 전기분산 이온화(ESI) 질량 분광 분석은 휴렛 팩커드 1100 MSD 전기분산 질량 분광기에 의하여 유도되며 예를 들어서 HPI 100 HPLC를 사용하였다. 정상적으로 0.1 mg/mL 메 탄올에 용해시킨 분석물 1 μL가 전달 용매와 함께 질량 분석기내로 주입되었고, 100 내지 1500 달턴으로 분석되었다. 모든 화합물은 양성 ESI 모드로 분석되었고, 전달 용매로서 1% 아세트산에 용해된 1:1 아세토니트릴/물을 사용하였다. 하기에 제공되는 화합물은 음성 ESI 모드로 분석할 수 있고, 전달용매로서 아세토니트릴/물에 용해된 2 mM NH4OAc를 사용할 수 있다.
실시예 1:
화합물 1.01의 합성
상업적으로 이용가능한 안트라닐 산(anthranilic acid)으로부터 6단계 방법에 의한 화합물 1.01의 합성은 방법 1에 의한 3H-퀴나졸린-4-온 합성의 예를 제공한다. 반응식 1은 합성 경로의 개요를 나타낸 것이며, 실험적인 상세한 부분은 다음과 같다.
Figure 112003020776166-pct00010
Figure 112003020776166-pct00011
2-프로피오닐아미노-벤조산(II). 안트라닐 산(I)(370 mmol, 1.00 당 량)을 200 mL의 건조 DMF 에 용해시킨 50.22 g의 실온 용액을 35.0 mL 의 프로피오닐 클로라이드(400 mmol, 1.10 당량)에 1.5 시간동안 첨가 깔대기로 점적 주입하였다. 첨가율은 내부의 반응온도를 38 ℃ 이하로 유지할 수 있도록 천천히 주입하였다. 산 클로라이드의 첨가가 완료되면, 불균질한 반응 혼합물을 주변 온에서 2.5 시간동안 교반시킨 후 1600 mL 물을 주입하였다. 생성된 물/DMF 혼합물은 백색 침전물을 함유하고 있으며, 한시간동안 주변온도에서 격력하게 교반한 다음 진공여과에 의하여 고형물을 수득하고, 고형물을 찬물로 세척하였다(2 x 100 mL). 생성물은 포스포러스 펜톡사이드가 있는 진공상태에서 밤새도록 건조하여 48.04 g 의 백색 고형물을 수득하였다. 녹는점 120.1 ℃.
Figure 112003020776166-pct00012
Figure 112003020776166-pct00013
2-에틸-벤조[d][1,3]옥사진-4-온(III). 46.66 g의 2-프로피오닐아미노-벤조산(II)(240 mmol, 1.00 당량)이 분산된 180 mL의 아세트산 무수물의 혼합물을 증류 뚜껑이 잘 맞는 반응기 내에서 가열하여 환류시켰다(외부온도가 170 내지 180 ℃, 오일베쓰). 아세트산을 1.5 내지 2 시간동안 반응(끓 는점 116 내지 118 ℃)시켜 증류시키고, 그 후 아세트산 무수물이 증류되기 시작하였다(끓는점 136 내지 138 ℃). 반응은 실온에서 평형을 유지하였고 아세트산 무수물은 진공 증류에 의하여 제거되었다; 반응용액의 농축물로부터 담황색 고형물이 수득되었다. 고형물은 헥산을 사용하여 가루화하고, 여과(3 x 100 mL 의 헥산)하여 수집하고, 포스포러스 펜톡사이드가 있는 진공상태에서 건조하여 33.26 g 의 담황색 고형물을 수득하였다. 녹는점 83.9 ℃.
Figure 112003020776166-pct00014
Figure 112003020776166-pct00015
2-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(IV). 8.50 g의 2-에틸-벤조[d]1,3]옥사진-4-온(III)(48.5 mmol, 1.00 당량) 용액과 6.27 g의 4-플루오로아닐린(50.9 mmol, 1.05 당량)이 용해된 35 mL의 클로로포름을 가열하여 12 시간동안 환류시킨 후, 화합물 III이 남아있지 않음을 TLC로 확인하였다(Rf=0.51, 20 % 아세톤 헥산용액). 클로로포름은 진공상태에서 제거되고 얻어진 고형물은 18 mL의 에틸렌글리콜에 분산시켰다. 촉매량의 수산화나트륨(86 mg, 2.2 mmol, 0.045 당량)을 상기 혼합물에 첨가하고, 140 내지 150 ℃로 가열하였다(외부 온도, 오일배쓰). 10 시간 후, 반응에서 열을 제거하고, 실온으로 평형을 이루고; 침전물이 형성될때까지 냉각하였다. 냉각된 반응 생성물의 혼합물은 2 mL의 수성 5% 염산용액으로 산성화시키고, 20 mL의 찬물에 분산시켰다. 고형물은 진공 여과로 수득하고, 찬물(2 x 50 mL)과 차가운 이소프로필 알코올(2 x 50 mL)로 세척하여, 10.62 g의 황갈색-백색 침상을 얻었다. 녹는점 178.3 ℃.
Figure 112003020776166-pct00016
Figure 112003020776166-pct00017
2-(1-브로모에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(V). 7.084 g의 2-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(IV)(26.40 mmol, 1.000 당량) 용액과 2.60 g의 소디움 아세테이트(31.7 mmol, 1.20 당량)을 40 ℃에서 30 mL의 빙초산에 용해시키고(외부 온도; 오일배쓰) 5 mL의 빙초산 내의 1.36 mL 브로민(36.4 mmol, 1.00 당량) 용액을 첨가 펀넬로 60 분동안 점적하여 첨가하였다. 브로민 용액의 첨가가 완료되면, 60 분동안 추가적으로 교반하고, 그 후 화합물 IV가 남아있지 않음을 TLC로 확인하고(Rf=0.44; 40 % 에틸 아세테이트 헥산용액) 불균일한 혼합물 용액을 400 mL 의 물속에 부어넣었다. 얻어진 수성, 산성 혼합물은 침전물을 가지고 있으며, 주변 온도에서 2시간동안 격렬하게 교반한다. 침전물은 진공여과로 수득하고, 온수(ca. 40 ℃)(2 x 50 mL)와 차가운 이소프로필 알코올(50 mL)로 세척하였다. 고형물은 포스포러스 펜톡사이드가 있는 진공상태에서 밤새도록 건조하여 8.81 g 의 백색 고형물을 수득하였다. 녹는점 179.8 ℃.
Figure 112003020776166-pct00018
Figure 112003020776166-pct00019
3-(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온(VI).
242 mg의 2-(1-브로모에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(V)(0.697 mmol, 1.00 당량) 용액과 160 μL의 1-아미노-2-메톡시에탄(1.81 mmol, 2.60 당량) 5 mL 앱솔루트 에탄올용액을 가열하여 26 시간동안 환류시키고 진공에서 에탄올을 제거하여 농축시켰다. 얻어진 황색 거품은 디클로로메탄과 수성 포화 소디움 비카보네이트 용액(각각 25 mL)에 나누어 담았다. 분리된 수성층은 디클로로메탄(20 mL)으로 다시 추출하였다. 조합된 유기 추출물은 소디음 설페이트로 건조시키고, 여과하여 진공에서 황색 거품을 얻기위해 농축시켰다. 조생성물은 실리카겔(3.5 cm o.d. x 12 cm h)을 5 % 메탄올 클로로포름 용액으로 분리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 5% 메탄올 클로로포름 용액으로 Rf=0.31에서 얻어진 분획 생성물은 조합되며, 진공에서 220 mg의 담황색 거품상의 생성물을 얻기 위하여 농축하였다.
Figure 112003020776166-pct00020
Figure 112003020776166-pct00021
화합물 1.01. 130 mg의 3-(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온(VI)(0.381 mmol, 1.00 당량) 용액, 59 μL 트리에틸아민(0.419 mmol, 1.10 당량)과 2 mg DMAP(16 μmol, 0.04 당량)을 3 mL 1,4-디옥산에 실온에서 녹이고 79 μL 순수한 데카노일 클로라이드(0.381 mmol, 1.00 당량); 무색의 침전물을 전개시켰다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새도록 교반시키고 디옥산을 제거하기 위하여 진공에서 농축시켰다. 얻어진 농축물은 디클로로메탄과 수성 포화 소디움 바이카보네이트 용액(각각 20 mL)에 나누어 담았다. 분리된 수성층은 디클로로메탄(15 mL)으로 다시 추출하였고 유기 추출물을 조합하여 소디움 설페이트로 건조하고, 여과하고, 황색의 유리질 오일을 얻기 위하여 진공에서 농축하였다. 조생성물은 실리카겔(2.5 cm o.d. x 10 cm h) 상에서 농도구배 20 내지 25 % 에틸아세테이트 헥산용액으로 전개하는 클로마토그래피로 정제하였다. 5% 메탄올 클로로포름 용액으로 Rf=0.84에서 얻은 생성물 분획은 조합되고 120 mg의 무색의 고형물을 얻기 위하여 진공에서 농축시켰다. 녹는점 71.4 ℃.
Figure 112003020776166-pct00022
실온에서, 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(rotamers)의 혼합물로 존재하며, ca 1:1 1H NMR 피크(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.78(q, 1.0H, J=7.2 Hz) 에서와 δmajor 5.33(q, 1.2H, J=7.2 Hz) ppm 의 특징의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)496.4[MH]+
화합물 1.02의 합성
Figure 112003020776166-pct00023
화합물 1.02는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 이 e 단계에서 2-(디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었다. 화합물 1.02의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색, 점질성 오일. 1H NMR 은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.78(q, 1.0H, J=6.8 Hz) 에서와 δmajor 5.33(q, 1.8H, J=7.6 Hz) ppm에서 특징적인 공명 피크를 나타낸다. MS(ESI+)535.4[MH]+
화합물 1.03의 합성
Figure 112003020776166-pct00024
화합물 1.03은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 1-(2-아미노에틸)모폴린이 e 단계에서 2-(디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었다. 화합물 1.03의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색, 점질성 오일.
Figure 112003020776166-pct00025
실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드의 혼합물으로 ca. 4:3(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.77(q, 1.0H, J=6.4 Hz) 에서와 δmajor 5.33(q, 1.3H, J=6.8 Hz) ppm에 서 특징적인 공명 피크를 나타낸다. MS(ESI+)551.5[MH]+
화합물 1.04의 합성
Figure 112003020776166-pct00026
화합물 1.04는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 5-(2-아미노에틸)이미다졸이 e 단계에서 2-(디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었다. 화합물 1.04의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색, 점질성 오일. 1H NMR은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 3:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.81(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.05(q, 2.7H, J=7.2 Hz) ppm에서 특징적인 공명 피크을 나타낸다. MS(ESI+)532.3[MH]+
화합물 1.05의 합성
Figure 112003020776166-pct00027
화합물 1.05는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.05의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 황색, 점질성 오일. 1H NMR 은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.89(q, 1.0H, J=6.8 Hz) 에서와 δmajor 5.32(q, 1.8H, J=6.8 Hz) ppm에서 특징적인 공명 피크를 나타낸다. MS(ESI+)549.2[MH]+
화합물 1.06의 합성
Figure 112003020776166-pct00028
화합물 1.06은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 비페닐카보닐 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.06의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 백색 고형물. 녹는점= 147.3 ℃. 1H NMR 은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 3:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 5.02(br q, 1.0H)에서와 δmajor 5.43(br q, 3.0H) ppm에서 특징적인 공명 피크를 나타낸다. MS(ESI+)535.2[MH]+
화합물 1.07의 합성
Figure 112003020776166-pct00029
화합물 1.07은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 3-(3-아미노프로필)-(3H)-이미다졸이 e 단계에서 2-(디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었다. 화합물 1.07의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색, 점질성 오일. 1H NMR은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 1:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.77(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.28(q, 1.1H, J=7.6Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)546.3[MH]+
화합물 1.08의 합성
Figure 112003020776166-pct00030
화합물 1.08은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 1-(3-아미노프로필)모폴린이 e 단계에서 2-(디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었다. 화합물 1.08의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 엷은 황색 유리질. 1H NMR은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.77(q, 1.0H, J=6.4 Hz)에서와 δmajor 5.38(q, 1.8H, J=7.2 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)565.4[MH]+
화합물 1.09의 합성
Figure 112003020776166-pct00031
화합물 1.09는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 비페닐카르보닐 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.09의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 백색 고형물. 녹는점 153.0 ℃.
Figure 112003020776166-pct00032
실온에서, 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 존재하며 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.84(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.30(q, 2.1H, J=6.8 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)473.3[MH]+
화합물 1.10의 합성
Figure 112003020776166-pct00033
화합물 1.10은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 5-(2-아미노에틸)이미다졸이 e 단계에서 2-(디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었다. 화합물 1.10의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 황색, 점질성 오일. 1H NMR은 화합물 1.01의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 3:2(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.77(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.37(q, 1.6H, J=6.8 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)577.4[MH]+
화합물 1.11의 합성
Figure 112003020776166-pct00034
화합물 1.11은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, (4-메틸페닐)아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.11의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 백색 고형물. 녹는점 188.3 ℃. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 5.02(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.47(q, 1.9H, J=7.2 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)487.3[MH]+
화합물 1.12의 합성
Figure 112003020776166-pct00035
화합물 1.12는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, (4-브로모페닐)아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.12의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 유리. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.82(q, 1.0H, J=7.2 Hz)에서와 δmajor 5.27(q, 2.3H, J=6.8 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)551.2[MH]+
화합물 1.13의 합성
Figure 112003020776166-pct00036
0 ℃에서 112 mg의 아연(II) 브로마이드(500 μmol, 10 당량) 용액을 0.5 mL의 THF(0.5 M; 500 μmol, 10 당량)이 포함된 1.0 mL의 1-프로페닐마그네슘 브로마이드 용액에 첨가하였다. 얻어진 백색, 흐릿한 혼합물을 0 ℃에서 60 분동안 교반하였고 27 mg의 1.12(49 μmol, 1.0 당량)과 4 mg의 비스-dppf 팔라듐(II) 디클로라이드(5μmol, 0.1 당량)을 0.5 mL THF 에 용해시켜 캐눌레이션(cannulation)으로 한번에 주입하였다. 반응혼합물은 실온에서 14 시간동안 교반하고, 60 ℃ 까지 가열하여(외부온도, 오일배쓰) 반응이 종료되도록 하였다. 60 ℃에서 2시간 후. 5 mL의 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 냉각시킨(0 ℃) 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층은 에틸아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였고 조합한 유기 분획은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 황색 필름을 수득하기 위하여 진공에서 농축하였다. 조생성물은 무색의 필름으로서 8 mg의 생성물 필름을 수득하기 위하여 실리카겔(3.5 cm o.d. x 10 cm h)에서 5% 메탄올 클로로포름으로 전개하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물은 올레핀 이 성질체의 혼합물로 유리되었고, 이는 예비 HPLC(역상, CH3CN:H2O) 에 의하여 분리되었다. 화합물 1.13은 트랜스 올레핀 이성질체 1.14 이전에 전개되었다. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δmajor 4.85(q, 1.9H, J=6.8 Hz)ppm 와 δminor 5.13(q, 1.0H, J=7.2 Hz)에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)513.2[MH]+
화합물 1.14의 합성
Figure 112003020776166-pct00037
화합물 1.14는 화합물 1.12과 동시에 제조되며 전개된 두 번째 생성물로서 예비 HPLC에 의하여 유리되었다. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δmajor 4.83(q, 1.8H, J=7.2 Hz)ppm 와 δminor 5.12(q, 1.0H, J=7.6 Hz)에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)513.2[MH]+
화합물 1.15의 합성
Figure 112003020776166-pct00038
수소가스는 질소가 퍼지된 풍선에 의하여 유입되고, 플라스크를 비워서 실온의 2.0 mL 메탄올에 분산시킨 4.8 mg의 1.13과 1.14(9.4 μmol, 1.0 당량)과 5.0 mg의 활성탄소상(10 중량% Pd; 4.7 μmol, 0.5 당량)의 팔라듐으로 채웠다. 반응은 실온에서 18 시간동안 교반시킨 다음 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과물은 진공에서 농축되고 실리카겔(2.0 cm o.d. x 8 cm h) 상에서 5 % 메탄올 클로로포름에 의하여 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되었다. 생성물을 포함하는 분획은 4.5 mg의 무색 필름을 얻기 위하여 진공에서 농축되었다. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물로 ca. 3:2(CDCl3; T=25 ℃) δmajor 4.83(q, 1.4H, J=6.8 Hz)ppm 와 δminor 5.20(q, 1.0H, J=7.2 Hz)에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)515.3[MH]+
화합물 1.16의 합성
Figure 112003020776166-pct00039
가스 제거된(3 x 동결-비움-해동 순환) 두가지 상의 혼합물인 27.0 mg 1.12(49 μmol, 1.00 당량)와, 34.0 mg 4-플루오로페닐보론산(245 μmol, 5.00 당량), 3.0 mg 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(2.5 μmol, 0.05 당량)이 포함된 3.0 mL 톨루엔과 3.0 mL 2M 수성 소디움 카보네이트를 100 ℃까지 가온하였다(외부온도, 오일배쓰). 4시간 후, MS는 화합물 1.12가 잔류하지 않음을 나타내었고 분리된 수성층은 50 % 메틸아세테이트 헥산(2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물은 마그네슘 설페이트에 의하여 건조시키고, 여과하고, 황색 오일을 얻기 위하여 진공에서 농축시켰다. 조 물질은 실리카상(3.5 cm o.d. x 12 cm h)에서 5% 메탄올 클로로포름으로 전개시키는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획은 조합하고 27.0 mg의 무색, 점질성 오일의 생성물을 얻기 위하여 진공에서 농축시켰다. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물로 ca. 3:2(CDCl3; T=25 ℃) δ major 4.90(q, 1.3H, J=7.2 Hz)ppm 와 δ minor 5.30(q, 1.0H, J=7.2 Hz)에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)567.2[MH]+
화합물 1.17의 합성
Figure 112003020776166-pct00040
화합물 1.17은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 2-메톡시-1-아미노에탄이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.17의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 베이지색 고형물. 녹는점 153.8 ℃. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.89(q, 1.0H, J=6.4 Hz)에서와 δmajor 5.33(q, 1.8H, J=6.8 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)536.2[MH]+
화합물 1.18의 합성
Figure 112003020776166-pct00041
화합물 1.18은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 1-(2-아미노에틸)모포린이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.18의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색, 점질성 오일. 1H NMR은 화합물 1.09의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.88(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.32(q, 1.7H, J=7.2 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)591.3[MH]+
화합물 1.19의 합성
Figure 112003020776166-pct00042
화합물 1.19는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 2-에톡시-1-아미노에탄이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.19의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 담황색, 유리질 고형물. 녹는점 150.6 ℃.
Figure 112003020776166-pct00043
실온에서, 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물로 존재하며, ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.87(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.33(q, 2.1H, J=7.2 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)550.2[MH]+
화합물 1.20의 합성
Figure 112003020776166-pct00044
화합물 1.20은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 3-아미노프로피오니트릴이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.20의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 유리. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 1:1(CDCl3; T=25 ℃) δA 4.94(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δB 5.14(q, 1.0H, J=7.6 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)530.2[MH]+
화합물 1.21의 합성
Figure 112003020776166-pct00045
화합물 1.21은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 2-이소프로폭시-1-아미노에탄이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.21의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 희미한 황색 유리. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 3:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.88(q, 1.0H, J=6.7 Hz)에서와 δmajor 5.30(q, 2.9H, J=7.0 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)564.2[MH]+
화합물 1.22의 합성
Figure 112003020776166-pct00046
화합물 1.22은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 2-아미노에틸 피리딘이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.22의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 유리. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 1:1(CDCl3; T=25 ℃) δA 5.13(q, 1.0H, J=6.4 Hz)에서와 δB 5.46(q, 1.0H, J=8.0 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)569.3[MH]+
화합물 1.23의 합성
Figure 112003020776166-pct00047
화합물 1.23은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 2-아미노에틸 피리딘이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.23의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 유리. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 1:1(CDCl3; T=25 ℃) δA 5.13(q, 1.0H, J=6.4 Hz)에서와 δB 5.46(q, 1.0H, J=8.0 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)569.3[MH]+
화합물 1.24의 합성
Figure 112003020776166-pct00048
화합물 1.24는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 3-(3-아미노프로필)이미다졸이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, 비페닐아세틸 클로라이드가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.24의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 오일. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 1:1(CDCl3; T=25 ℃) δA 4.89(q, 1.0H, J=6.6 Hz)에서와 δB 5.29(q, 1.1H, J=7.1 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)569.3[MH]+
화합물 1.25의 합성
Figure 112003020776166-pct00049
175 mg의 1.19(318 μmol, 1.00 당량)과 500 mg의 아연 분말(7.65 mmol, 24.0 당량)을 40 ℃(외부온도, 오일배쓰)에서 3.0 mL의 빙초산에 분산시킨 혼합물을 200 μL의 농축된 수성 염산용액(피펫으로 5 방울, 18M; 3.6 mmol). 얻어진 베이지, 흐릿한 반응 혼합물은 가스를 포함하고 있고 40 ℃에서 15 분동안 교반시킨 후, 분산된 고형물/아연으로부터 윗부분을 가만히 따라내고 pH>12의 농축된 수성 수산화 나트륨으로 중화시켰다. 수성, 알카라인 용액은 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출해내었다. 조합된 유기 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 무색 오일을 수득하기 위하여 진공에서 농축하였다. 조생성물은 무색의 필름으로서 8 mg의 생성물 필름을 수득하기 위하여 실리카겔(3.5 cm o.d. x 10 cm h)에서 2% 메탄올 클로로포름으로 전개하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 10% 메탄올 클로로포름, Rf=0.52에서 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 83 mg 의 무색 오일을 얻기 위하여 진공에서 농축시켰다. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 2:1(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.62(q, 1.0H, J=7.1Hz)ppm 와 δmajor 5.31(q, 2.1H, J=7.0Hz)에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)536.3[MH]+
화합물 1.26의 합성
Figure 112003020776166-pct00050
화합물 1.26는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 2-에톡시-1-아미노에탄이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, (4-트리플루오로메틸페닐)아세트산이 사용되었고, EDC와 촉매적 HOBT가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.26의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 오일. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 5:2(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.85(q, 1.0H, J=6.8 Hz)에서와 δmajor 5.33(q, 2.6H, J=6.8 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)542.2[MH]+
화합물 1.27의 합성
Figure 112003020776166-pct00051
화합물 1.27은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 방법 1은 다음에 합성 순서를 나타내었고, 3-메틸아미노피리딘이 e 단계에서 2-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노에탄 대신 사용되었고, (4-트리플루오로메틸페닐)아세트산이 사용되었고, EDC와 촉매적 HOBT가 f 단계에서 데카노일 클로라이드 대신 사용되었다. 화합물 1.27의 특징적인 데이터는 다음과 같다: 무색 오일. 1H NMR은 화합물 1.19의 스펙트럼과 유사하며: 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물으로 ca. 6:5(CDCl3; T=25 ℃) δminor 4.99(q, 1.0H, J=6.6 Hz)에서와 δmajor 5.37(q, 1.2H, J=7.2 Hz)ppm에서 특징적인 공명 피크의 통합에 의하여 결정지어진다. MS(ESI+)561.2[MH]+
화합물 1.28의 합성
Figure 112003020776166-pct00052
화합물 1.28는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. MS(ESI+)533.3, 534.3.
Figure 112003020776166-pct00053
화합물 1.29의 합성
Figure 112003020776166-pct00054
화합물 1.29는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 무색의 점질성 오일; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.82(q, 1H, J=7.5Hz), 5.37(q, 1H, J=7.5 Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)547.2(MH+). Anal.(C23H28N4O2)cal. C72.49 H 8.48, N10.25. C72.62, H8.44, N10.12를 발견하였다.
화합물 1.30의 합성
Figure 112003020776166-pct00055
화합물 1.30은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 황색 고형물, 시트/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/1)의 혼합물은 1H NMR(CDCl3) 1.40(d, 3H, J=6.8Hz), 1.46(d, 3H, J=6.8 Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+) 561.2(MH+).
화합물 1.31의 합성
Figure 112003020776166-pct00056
화합물 1.31은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 무색의 점질성 오일; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.88(q, 1H, J=7.2Hz), 5.38(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)575.5(MH+). Anal.(C35H50N4O3)cal. C73.14 H8.77, N9.75. C72.45, H8.75, N 9.08을 발견하였다.
화합물 1.32의 합성
Figure 112003020776166-pct00057
화합물 1.32는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 무색의 점질성 오일; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(2/3), 1H NMR(CDCl3) 4.87(q, 1H, J=7.2Hz), 5.38(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)522.3(MH+). Anal.(C31H43N3O4)cal. C71.37 H8.31, N8.05. C71.13, H8.42, N8.02를 발견하였다.
화합물 1.33의 합성
Figure 112003020776166-pct00058
화합물 1.33은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 황색의 고형물. 녹는점 96.9 ℃ 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.87(q, 1H, J=7.2Hz), 5.38(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)605.3(MH+). Anal.(C37H37FN4O 3·C4H8O2)cal. C71.08 H6.55, N8.09. C71.96, H6.19, N8.47을 발견하였다.
화합물 1.34의 합성
Figure 112003020776166-pct00059
화합물 1.34는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물. 녹는점 116.3 ℃ 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.96(q, 1H, J=7.2Hz), 5.38(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)587.3(MH+). Anal.(C37H38N4O 3)cal. C75.74 H6.53, N9.55. C75.05, H6.56, N9.35를 발견하였다.
화합물 1.35의 합성
Figure 112003020776166-pct00060
화합물 1.35는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 황색의 고형물. 시스/트랜트 아마이드 회전이성질체의 혼합물(3/8),1H NMR(CDCl3) 4.89(m,1H), 5.38(m,1H)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)575.3(MH+ ). Anal.(C36H35FN4O2·C4H8O2)cal. C72.49 H6.54, N8.45. C72.77, H6.10, N8.89를 발견하였다.
화합물 1.36의 합성
Figure 112003020776166-pct00061
화합물 1.36은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물; 녹는점 61.3 ℃. 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.92(q, 1H, J=7.2Hz), 5.32(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)591.3(MH+). Anal.(C36H38N4O 4)cal. C73.20 H6.48, N9.48. C 72.92, H6.46, N9.29를 발견하였다.
화합물 1.37의 합성
Figure 112003020776166-pct00062
화합물 1.37은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/2), 1H NMR(CDCl3) 4.86(q, 1H, J=7.2Hz), 5.32(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)515.3(MH+). Anal.(C31H35FN4O2)cal. C72.35 H6.85, N10.89. C72.11, H6.92, N10.71을 발견하였다.
화합물 1.38의 합성
Figure 112003020776166-pct00063
화합물 1.38은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1.7), 1H NMR(CDCl3)4.85(q, 1H, J=7.2Hz), 5.30(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)545.3(MH+). Anal.(C32H37FN4O3)cal. C70.57 H6.85, N10.29. C70.33, H6.90, N10.13을 발견하였다.
화합물 1.39의 합성
Figure 112003020776166-pct00064
화합물 1.39는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.95(q, 1H, J=7.2Hz), 5.32(q, 1H, J=7.2Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)562.3(MH+). Anal.(C35H35N3O4)cal. C74.84 H6.28, N7.48. C74.56, H6.26, N7.30을 발견하였다.
화합물 1.40의 합성
Figure 112003020776166-pct00065
화합물 1.40은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물;시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(2/1), 1H NMR(CDCl3) 4.70(m,1H), 5.38(t,1H,J=7.0Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)604.3(MH+). Anal.(C38H41N3O4)cal. C75.60 H6.84, N6.96. C74.98, H6.82, N6.72를 발견하였다.
화합물 1.42의 합성
Figure 112003020776166-pct00066
화합물 1.42는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/2), 1H NMR(CDCl3) 4.86(q, 1H, J=7.3Hz), 5.30(q, 1H, J=7.3Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)644.2(MH+). Anal.(C33H30IN3O3)cal. C61.59 H4.70, N6.53. C61.63, H4.73, N6.36을 발견하였다.
화합물 1.43의 합성
Figure 112003020776166-pct00067
화합물 1.42(1 mmol, 0.643 g)과 CuCN(3 mmol, 0.27 g)이 용해된 .10 ml의 DMF를 10 시간동안 130 ℃ 까지 가열시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사는 CH2Cl2에 용해시키고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 끈적한 오일을 얻기 위하여 진공에서 제거한 다음 백색 고형물을 얻기위하여 크로마토그래피로 정제하였다; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/2), 1H NMR(CDCl3) 4.75(q, 1H, J=7.3Hz), 5.28(q, 1H, J=7.3Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)543.2(MH+). Anal.(C34H30N4O3)cal. C75.26 H5.57, N10.32. C75.00, H5.59, N10.19를 발견하였다.
화합물 1.44의 합성
Figure 112003020776166-pct00068
화합물 1.44는 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되었다. 백색의 고형물.
Figure 112003020776166-pct00069
화합물 1.45의 합성
Figure 112003020776166-pct00070
화합물 1.43(0.1 mmol, 0.054 g)과 30 % H2O2(0.6 mmol)이 용해된 1 mL의 DMF와 1 ml의 디옥산을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 일반적인 반응 종료후 백색의 고형물을 얻었다; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/2), 1H NMR(CDCl3) 4.95(q, 1H, J=7.3Hz), 5.15(q, 1H, J=7.3Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)561.3(MH+). Anal.(C34H32N4O4·C 4H8O)cal. C70.35 H6.21, N8.64. C70.98, H5.99, N9.14를 발견하였다.
화합물 1.47의 합성
Figure 112003020776166-pct00071
화합물 1.47은 상기한 화합물 1.01의 다음과 같은 합성에 의하여 제조되며; 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/17), 1H NMR(CDCl3) 1.35(d, 3H, J=7.3Hz), 1.42(d, 3H, J=7.3Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)534.2(MH+). Anal.(C33H31N3O4)cal. C74.28 H5.86, N7.87. C73.83, H5.93, N7.73을 발견하였다.
화합물 1.48의 합성
Figure 112003020776166-pct00072
화합물 1.48은 21의 합성에 의하여 제조되었다. 백색 고형물, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/5), 1H NMR(CDCl3) 4.72(q, 1H, J=7.0Hz), 5.25(q, 1H, J=7.0Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)557.3(MH+). Anal.(C35H32N4O3)cal. C75.52 H5.79, N10.06. C75.03, H5.92, N9.96을 발견하였다.
화합물 1.49의 합성
Figure 112003020776166-pct00073
화합물 1.49는 1.01의 합성에 의하여 제조되었고, 백색 고형물, 녹는점 98.1 ℃, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체의 혼합물(1/1), 1H NMR(CDCl3) 4.72(q, 1H,J=7.0Hz), 5.25(q, 1H, J=7.0Hz)에 의하여 결정되었다. MS(ESI+)576.3(MH+). Anal.(C36H37N3O4)cal. C75.11 H6.48, N7.30. C75.08, H6.59, N7.27을 발견하였다.
화합물 1.50의 합성
Figure 112003020776166-pct00074
화합물 1.50은 1.01의 합성에 의하여 제조되었고, 백색 고형물,
Figure 112003020776166-pct00075
화합물 1.51의 합성
Figure 112003020776166-pct00076
화합물 1.51은 1.01의 합성에 의하여 제조되었고, 백색 고형물,
Figure 112003020776166-pct00077
화합물 1.52의 합성
Figure 112003020776166-pct00078
화합물 1.53은 1.01의 합성에 사용되어진 방식과 유사한 방법에 의하여 제조되었다. N2 하에서, 피리딘-4-보론산(0.053 g, 0.43 mmol), 1.52(0.050 g, 0.087 mmol)과 Pd(PPh3)4(0.010 g, 0.009 mmol) 이 용해된 톨루엔(4 mL)과 3M Na2CO3(4 mL)를 3 시간동안 110 ℃ 까지 가열하였다. 유기층은 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 오일을 얻기위해 증류하고, 백색의 고형물(15 mg)로서 화합물 1.53을 얻기 위하여 크로마토그래피로 정제하였다. MS(ESI+)577.3(MH+).
화합물 1.54의 합성
Figure 112003020776166-pct00079
N2하에서, 3,4-디풀루오로페닐보론산(0.131 g, 0.83 mmol) 화합물1.52(0.050 g, 0.087 mmol)과 Pd(OAc)2(0.016 g, 0.071 mmol)이 용해된 DME(3 mL)과 3M Na2CO3(2 mL)를 3 시간동안 90 ℃ 까지 가열하였다. 수성층은 CH2Cl 2로 추출하고, 조합된 유기 추출물은 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 잔사는 백색의 고형물(71 mg)을 얻기 위하여 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003020776166-pct00080
화합물 1.55의 합성
Figure 112003020776166-pct00081
트리플루오로 아세트산 무수물(0.024 g, 0.113 mmol)을 아민(0.036 g, 0.094 mmol)혼합물과 Et3N(0.014 g, 0.142 mmol)이 용해된 CH2Cl2 에 실온에서 점적하여 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 유기층은 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 오일을 얻기 위하여 진공에서 제거하고 무색 오일인 화합물 1.55를 얻기위 하여 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003020776166-pct00082

실시예 2
화합물 2.01의 합성
제조방법 2에 의해 3H-퀴나졸린-4-온 합성을 예시한 상업적으로 이용 가능한 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드로부터 5 단계법으로 2.01의 합성(하기 반응식 2)
Figure 112003020776166-pct00083
2-메틸-6-프로피오닐아미노-벤조익 에시드(Ⅷ)
실온에서 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드(Ⅷ)(28.8 mmol, 1.00 당량)의 용액 을 25 mL 건조 DMF에 용해시킨 후, 2.75 mL의 프로피오닐 클로라이드(31.7 mmol, 1.10 당량)를 30 분 동안 첨가용 깔대기를 이용하여 떨어뜨려 첨가하였다. 에시드 클로라이드를 완전히 첨가한 후에, 불균일한 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고 200 mL 물에 부었다. 물/DMF 혼합물과 침전물은 1 h 동안 상온에서 강력하게 교반한 후 고체는 진공으로 수집되고 찬물(2×50 mL)로 세척하였다. 흰 고체는 포스포러스 펜타옥사이드 위의 진공에서 밤샘 건조하여 4.65 g의 흰 고체를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00084
Figure 112003020776166-pct00085
2-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(Ⅸ)
2-에틸-6-프로피오닐아미노-벤조익 에시드(Ⅷ)(20.58 mmol, 1.00 당량) 4.266 g 과 35 mL 톨루엔에 현탁된 4- 플루오로아닐린(22.6 mmol, 1.10 당량) 2.14 mL의 혼합물에 10 mL 톨루엔에 용해된 포스포러스 트리클로라이드(12.3 mmol, 0.598 당량) 1.08 mL를 30 분동안 첨가 펀넬로 떨어뜨려 첨가하였다. 불균일한 반응물을 20 시간동안 환류한후 실온으로 냉각하여 100 mL 톨루엔에 희석시켰다. 실온에서 반응 혼합물에 10% 소디움 카보네이트 수용액을 100 mL를 첨가하고 두 상의 결과물을 모든 고체가 용해될 때까지 강하게 교반시켰다. 톨루엔은 진공에서 제거시켜 침전물을 얻었다. 고체는 필터에 의해 수집하고 물(2×75 mL)로 세척하였다. 공기중에 건조된 고체는 이소프로필 알콜로 재결정하여 정제시켜 3.31 g 의 무색의 고체를 얻어 포스포러스 펜타옥사이드위의 건조기 안에서 건조하였다.
Figure 112003020776166-pct00086
Figure 112003020776166-pct00087
2-(1-브로모-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(Ⅹ)
40 ℃(외부온도, 오일베스)에서 글리시알아세틱 에시드 28 mL 안의 2-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(Ⅸ)(6.974 mmol, 1.00 당량) 1.969 g 와 소디움 아세테이트(8.37 mmol, 1.2 당량) 0.687 g에 글리시알 아세틱 에시드 5 mL에 용해된 브로민 (7.32 mmol, 1.05 당량) 0.372 mL를 30 분동안 첨가용 깔대기에 의해 30 분 동안 떨어뜨려 첨가하였다. 2 h후에 반응용액을 물 250 mL에 부었다. 반응 혼합물을 1 h동안 실온에서 강력하게 교반한 후에 침전물은 진공 필터에 의해 수집되고 온수(40 ℃)(3×50 mL)로 세척하였다. 고체는 포스포러스 펜타옥사이드 위의 건조기 안에서 밤샘 건조하여 2.19 g의 흰 고체를 얻었다. m.p. 열에 의해 분해된다.
Figure 112003020776166-pct00088
Figure 112003020776166-pct00089
3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(2-몰포린 -4-일-에틸아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온(ⅩⅠ)
에탄올 5 mL안의 2-(1-브로모-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(Ⅹ)(0.784 mmol, 1.00 당량) 0.283 g과 1-(2-아미노에틸)몰포린(1.25 mmol, 1.60 당량)의 혼합물을 환류 가열하였다. 20 h후, 진공으로 에탄올을 제거하고 디클로로메탄과 포화된 소디움 바이카보네이트 수용액으로 분할 농축하였다(20 mL). 분리된 수용액층은 디클로로메탄을 사용하여 재 추출하고 합한 유기추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 필터, 진공 농축하여 노란 거품형태를 얻었다. 미정제 화합물은 메탄올이 5 % 함유된 클로로포름이 용리되는 실리카겔(3.5 ㎝ o.d. × 12 ㎝ h)을 이용한 크로마토그래피에 의해 정제된다. 진공으로 결합과 농축으로 얻어진 생성물은 엷은 노란색 고체를 257 mg얻었다.
Figure 112003020776166-pct00090
Figure 112003020776166-pct00091
화합물 2.01
실온에서 5 mL 디클로로메탄에 용해된 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온(ⅩⅠ)(0.309 mmol, 1.00 당량) 127 mg, 트리에틸아민(0.618 mmol, 2.00 당량) 0.084 mL, DMAP(0.016 mmol, 0.052 당량) 2.0 mg에 바이페닐아세틸 클로라이드(0.463 mmol, 1.50 당량) 107 mL을 첨가한다. 투명한 노란색의 반응 혼합물은 12 h동안 실온에서 교반한 후 포화된 소디움 바이카보네이트 용액 10 mL에 부었다. 분리된 수용액층은 디클로로메탄(20 mL)로 2 부피로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 필터, 진공 농축하여 오렌지색의 오일을 얻었다. 정제 안된 혼합물은 메탄올이 2 % 함유된 클로로포름이 용리되는 실리카겔(3.5 ㎝ o.d. × 10 ㎝ h)을 이용한 크로마토그래피에 의해 정제된다. 메탄올이 2 % 함유된 클로로포름, Rf=0.48에서 얻어진 생성물은 혼합하고 진공농축하여 노란색의 점질성 오일 115 mg을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00092
실온에서 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체가 하기에 의해 3 : 2로 존재한다.
Figure 112003020776166-pct00093
화합물 2.02의 합성
Figure 112003020776166-pct00094
화합물 2.02는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 방법 2는 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드 대신에 2-아미노-3-메톡시-벤조익 에시드를 a 단계에서 사용하는 일련의 합성을 따른다.
화합물 2.02의 물성 데이타는 하기와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 3 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고, 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00095
화합물 2.03의 합성
Figure 112003020776166-pct00096
화합물 2.03는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드 대신에 2-아미노-3-클로로-벤조익 에시드를 a 단계에서 사용하였다.
화합물 2.03의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 3 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00097
화합물 2.04의 합성
Figure 112003020776166-pct00098
화합물 2.04는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드 대신에 2-아미노-3-메틸-벤조익 에시드를 a 단계에서 사용하였다.
화합물 2.04의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 3 : 2(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00099
화합물 2.05의 합성
Figure 112003020776166-pct00100
화합물 2.05는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드 대신에 2-아미노-6-클로로-벤조익 에시드를 a 단계에서 사용하였다.
화합물 2.05의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 2 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00101
화합물 2.06의 합성
Figure 112003020776166-pct00102
화합물 2.06는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 2-아미노-6-메틸-벤조익 에시드 대신에 2-아미노-3-메틸-벤조익 에시드 사용하고 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 a 단계에서 사용하였다.
화합물 2.06의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 5 : 2(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00103
화합물 2.07의 합성
Figure 112003020776166-pct00104
화합물 2.07는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 를 d 단계에서 사용하였다.
화합물 2.07의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 2 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00105
화합물 2.08의 합성
Figure 112003020776166-pct00106
화합물 2.08는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 4-플루오로아닐린 대신에 4-에톡시아닐린을 b 단계에서 사용하고 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 d 단계에서 사용하였다. 화합물 2.08의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다; 시스/트랜스 1 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00107
화합물 2.09의 합성
Figure 112003020776166-pct00108
화합물 2.09는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 프로피오닐 클로라이드 대신에 부티릴 클로라이드를 a 단계에서 사용하고 4-플루오로아닐린 대신에 4-시아노아닐린을 b 단계에서 사용하고, 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 d 단계에서 사용하였다.
화합물 2.09의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01과 유사하다: 시스/트랜스 4 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00109
화합물 2.10의 합성
Figure 112003020776166-pct00110
화합물 2.10은 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 2-아미노-6-메틸벤조익 에시드 대신에 2-아미노익오티닉 에시드를 a 단계에서 사용하고 4-플루오로아닐린 대신에 4-에톡시아닐린을 b 단계에서 사용하고, 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 d 단계에서 사용하였다.
화합물 2.10의 물성 데이타는 아래와 같다: 엷은 노란색, 점질성 오일, 1H NMR은 화합물 2.01 과 유사하다: 시스/트랜스 1 : 1(CDCl3, T = 25 ℃)로 회전이성질체 혼합물이고 레조넌스 피크
Figure 112003020776166-pct00111
화합물 2.11의 합성
Figure 112003020776166-pct00112
화합물 2.09는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 프로피오닐 클로라이드 대신에 부티릴 클로라이드를 a 단계에서 사용하고 4-플루오로아닐린 대신에 4-시아노아닐린을 b 단계에서 사용하고, 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 d 단계에서 사용하였다.
화합물 2.11의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일
Figure 112003020776166-pct00113
화합물 2.12의 합성
Figure 112003020776166-pct00114
화합물 2.12는 아래에 나타낸 2.01의 합성법에 따라 제조된다. 연속적인 합성을 위한 방법 2는 2-아미노-6-메틸벤조익 에시드 대신에 2-아미노익옥티닌을 a 단계에서 사용하고 4-플루오로아닐린 대신에 4-에톡시아닐린을 b 단계에서 사용하고, 1-(2-아미노에틸)몰포린 대신에 2-에톡시-1-아미노에탄을 d 단계에서 사용하고, 바이페닐아세틸 클로라이드 대신에 4-트리플루오로메틸페닐아세틱 에시드를 사용하였다.
화합물 2.12의 물성 데이타는 아래와 같다: 무색, 점질성 오일
Figure 112003020776166-pct00115

실시예 3
3.01의 합성
이성질체가 풍부한 형태의 3H-퀴나졸린-4-온 합성법으로 제공되는 상업적으로 이용 가능한 5 단계법으로 화합물 3.01의 합성된다. 반응식 3은 아래에 실험적으로 상세한 기술에 의해 개관된다.
Figure 112003020776166-pct00116
(R)-2-(1-N-BOC-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(ⅩⅡ)
무수의 피리딘 3.0 mL안의 안트라닐릭 에시드(411 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량)과 N-BOC-D-알라닌(568 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량)함유된 용액에 실온에서 트리페닐포스파이트(1.14 mg, 3.6 mmol, 1.2 당량) 0.96 mL를 첨가하였다. 반응되는 노란 용액은 20 h 동안 50 ℃에서 교반하였다. p-페네티딘(453 mg, 3.3 mmol, 1.1 당량)을 실린지로 첨가하였다. 반응 혼합물은 추가로 2 h 동안 50 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각, 감압증류하여 대부분의 피리딘을 제거하였다. 15 mL 디에틸에테르 안의 잔여물은 5% 포스포릭 에시드 수용액 5 mL에 2번, 1M NaOH 9 mL에 2번, pH 7의 포스페이트 완충용액(0.5 M KH2PO4와 0.5 M KH2PO4 ) 5 mL에 1번, 소 금물 9 mL에 1번씩 완전하게 세척하였다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 갈색의 잔여물을 감압증류하고, EtOAc 3 mL와 헵탄 12 mL 으로 혼합물을 재결정하여 흰색의 화합물 ⅩⅡ을 0.51 g 얻었다. m.p. 143.7 ℃
Figure 112003020776166-pct00117
(R)-2-(1-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(ⅩⅢ)
무수의 아세토나이트릴 45 mL안의 ⅩⅡ(9.39 g, 22.9 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 아이오도트리메틸실란(4.82 g, 24.1 mmol, 1.05 당량) 3.43 mL을 15 분 동안 실린지로 떨어뜨려 첨가한다. 실온에서 45분 동안 교반하면, 모든 반응물 ⅩⅡ은 소비되었다. 반응 혼합물은 1 M NH4OH 50 mL와 에테르 90 mL로 분리하였다. 수용액층은 에테르 30 mL로 2번 이상 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물은 소금물 40 mL로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 갈색의 잔여물을 감압증류하여 밝은 회색의 고체를 얻었다. 모용액은 에테르 15 mL로 미분화된 밝은 회색의 고체를 감압증류하여 추가적으로 1.8 g의 흰 고체를 얻었다. 총수율은 6.0 g이다.
Figure 112003020776166-pct00118
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(3.01)
3-피코일클로라이드 하이드로클로라이드(4.27 g, 26 mmol, 1.15 당량), KI(4.32 g, 26 mmol, 1.15 당량) 그리고 DMPU 60 mL를 200 mL플라스크에 혼합하였다. 혼합물은 실온에서 1 h 동안 강력하게 교반하였다. 반응하는 노란색 혼합물에 화합물 ⅩⅢ(7.0 g, 22.66 mmol, 1.0 당량)과 K2CO3(9.38 g, 67.9 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물은 14 h 동안 실온에서 교반하였다. 3-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드(740 mg, 4.51 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다.
상기 반응혼합물에 4-트리플루오로메틸페닐아세틱 에시드(5.08 g, 24.9 mmol, 1.1 당량), HOBT(4.58 g, 33.9 mmol, 1.5 당량) 그리고 디클로로메탄 20 mL를 실온에서 첨가하였다. EDC(13.0 g, 67.8 mmol, 3.0 당량)을 15 분동안 떨어뜨려 첨가하였다. 초기 가스 발생이 가라앉은 후에 14 h 동안 실온에서 강력하게 교반하였다. 반응혼합물은 10% 크리틱 에시드 180 mL와 에테르 150 mL 혼합물에 부었다. 수용액층은 에테르 100 mL에 2번 추출하였다. 혼합된 에테르 추출물은 2% 크리틱 에시드 60 mL에 2번, 포화된 NaHCO3 50 mL에 2번, 소금물 100 mL 에 한 번 세척하였다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 감압증류하여 오렌지 거품을 얻어 헵탄/i-PrOH 1:1의 20 mL로 재결정하여 화합물 3.01의 밝은 노란색을 띄는 고체를 6.50 g을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00119
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드(3.01·HCl)
에테르 25 mL와 디클로로메탄 25 mL에 화합물 3.01이 용해된 용액에 1.0 M HCl 에테르(12.1 mL, 12.1 mmol, 2.0 당량)를 실린지로 떨어뜨려 첨가한 후 에테르 50을 재첨가한다. 반응현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 침전물은 필터로 수집되었다. 고체는 에테르 30 mL에 의해 세척되고 암실에서 공기 건조하여 흰색분말 3.74 g을 얻었다. 실온에서 이 화합물은 시스/트랜스 회전이성 질체의 혼합물(1.78:1)로서 존재한다. 1H NMR(DMSO-d 6, T= 25℃) δ 1.48(d, J=6.4Hz, 3H) & 1.22(d, J=7.2Hz, 3H) ppm. 140 ℃에서 3.01·HCl의 1H NMR 스펙트라는 3.01의 것과 동일하다. MS(ESI+) m/z 587.3[M+H]+. 키랄 HPLC는 98:2 R/S로 거울상 이성질체 비를 보여준다.
화합물 3.02의 합성
라세믹 형태의 3H-퀴나졸린-4-온 합성법으로 제공되는 상업적으로 이용 가능한 원료물질로부터 5 단계법으로 화합물 3.02가 합성된다. 반응식 4는 아래에 실험적으로 상세한 기술에 의해 개관된다.
Figure 112003020776166-pct00120
2-(1-N-BOC-아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(ⅩⅣ)
무수의 피리딘 20 mL안의 안트라닐릭 에시드(2.74 g, 20 mmol, 1.0 당량)와 N-BOC-D-아닐린(3.78 g, 20 mmol, 1.0 당량)이 용해된 용액에 실온에서 트리페닐포스파이트(6.21 g, 20 mmol, 1.0 당량) 5.24 mL를 첨가하였다.
생성된 노란 용액을 100 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 4-플루오로아닐린(2.22 g, 20 mmol, 1.0 당량)을 실린지로 첨가하였다. 반응혼합물은 100 ℃에서 3 h 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압증류하여 갈색의 잔여물을 얻었다. 이 잔여물은 EtOAc의 50 mL에 용해하였다. 혼합물은 5% 포스포릭 에시드 수용액 50 mL에 2번, 포화된 NaHCO3 20 mL에 한 번, 소금물 40 mL 한 번씩 완전히 세척하였다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 실리카겔 크로카토그라피에 의해 정제된 갈색 잔여물을 감압증류하여 밝은 노란색 고체의 화합물 ⅩⅣ 2.40 g을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00121
2-(1-아미노에틸)3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드(ⅩⅤ)
EtOAc 6.0 mL에 용해된 화합물 ⅩⅣ(2.30 g, 6.0 mmol, 1.0 당량)에 실온에서 4 M HCl 디옥산 6.0(24 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 생성용액을 실온에 서 15 h 동안 교반한 후 감압증류하여 밝은 회색의 고체를 얻었다. 정제안된 생성물을 디클로로메탄 9.0 mL에 용해시켰다. 교반된 용액에 첨가용 깔대기를 이용하여 에테르를 36 mL 첨가하였다. 침전물은 진공 필터로 수집되고 에테르 10 mL로 2번 세척하고, 공기 건조하여 가벼운 흰색의 고체 화합물 ⅩⅤ 1.1 g를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00122
2-((N-3-피콜일)-N-(4-플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.02)
3-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드(333 mg, 2.03 mmol, 1.15 당량), KI(59 mg, 0.35 mmol, 0.20 당량), 화합물 ⅩⅤ(0.56 mg, 1.77 mmol, 1.0 당량) 그리고 K2CO3(513 mg, 3.71 mmol, 2.1 당량)에 DMF 2.5 mL를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 14 h 동안 강력하게 교반하였다. 혼합물을 10% Na2CO3 20 mL에 부은 후 EtOAc 10 mL에 4번 추출하였다. 혼합된 EtOAc을 소금물에 20 mL에 한 번 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 감압증류하여 오렌지색 거품을 얻어 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
상기 정제 안된 생성물에 실온에서 4-트리플루오로메틸페닐아세틱 에시드(542 mg, 2.66 mmol, 1.5 당량), EDC(594 mg, 3.10 mmol, 1.75 당량), HOBT(419 mg, 3.00 mmol, 1.7 당량), N-메틸몰포린(304 mg, 3.00 mmol, 1.7 당량) 그리고 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 14 h 동안 교반하였다. 반응혼합물은 10% 시트릭 에시드 20 mL에 부은 후 EtOAc 15 mL에 2번 세척하였다. 혼합한 EtOAc 추출물은 포화된 NaHCO3 20 mL에 한 번, 소금물 20 mL 한 번씩 세척하였다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 갈색 잔여물을 감압증류하여 실리카겔 크로카토그라피에 의해 정제된 흰색 고체의 화합물 3.02 169 mg을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00123
Figure 112003020776166-pct00124
2-((N-3-피콜일)N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나조린-4-온 하이드로클로라이드 (3.02·HCl)
디클로로메탄 2 mL에 용해된 화합물 3.02(50 mg, 89 μmol, 1.0 당량)에 실린지를 이용하여 1.0 M HCl 에테르(180 μL, 0.18 mmol, 2.0 당량)를 떨어뜨려 첨가하고 에테르 5 mL를 재첨가한다. 생성된 현탁액은 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 침전물은 필터에 의해 수집되었다. 고체는 에테르 30 mL으로 2번 세 척하고 암실에서 공기건조하여 흰색의 분말 47 mg을 얻었다. 실온에서 이 화합물은 시스/트랜스 회전이성질체(0.93:1)의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112003020776166-pct00125
화합물 3.03과 화합물 3.03·HCl의 합성
Figure 112003020776166-pct00126
화합물 3.02에서 설명한 방법으로 화합물 3.03을 합성하였다.
연속적 합성의 단계 a에서 3-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 2-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하였다. 생성물은 아래와 같은 특성을 가진다.
2-((N-(2-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(3.03)은 화합물 ⅩⅤ로부터 흰색 고체를 얻었다. mp 159.2 ℃. 실온에서 이 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 혼합물이고 0.23 : 1로 존재한다.
Figure 112003020776166-pct00127
Figure 112003020776166-pct00128
2-((N-(2-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드 (3.03·HCl)은 화합물 3.03으로부터 흰색 고체를 얻었다. 실온에서 이 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체이고 0.64 : 1의 혼합물로 존재한다.
Figure 112003020776166-pct00129
화합물 3.04와 화합물 3.04·HCl의 합성
Figure 112003020776166-pct00130
화합물 3.02에서 설명한 방법으로 화합물 3.04를 합성하였다.
연속적 합성의 단계 1에서 4-플루오로아닐린 대신에 p-페네티딘을 사용하였다. 연속적 합성의 단계 3에서 3-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 2-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하였다. 생성물은 아래와 같은 특성을 가진다.
2-((N-(2-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(3.04)은 라세믹 화합물 ⅩⅢ의 하이드로클로라이드 염으로부터 흰색 고체를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00131
2-((N-(2-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드(3.04·HCl)은 화합물 3.04로부터 흰색 고체를 얻었다. mp 162.6 ℃. 실온에서 이 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 1.45 : 1 혼합물로 존재한다.
Figure 112003020776166-pct00132
Figure 112003020776166-pct00133
화합물 3.05의 합성
화합물 3.05의 합성법은 아래의 화합물 3.02와 관련이 있다. 반응식 5는 합성과정을 개관하였다. 화합물 3.05는 관련된 화합물의 공통의 연속과정으로 제공되었다.
Figure 112003020776166-pct00134
2-(1-아미노에틸)-3-(4-아니오도페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드(ⅩⅥ). 이 생성물은 흰색고체이다.
Figure 112003020776166-pct00135
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-아이오도페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.05)는 화합물 ⅩⅥ로부터 흰색고체를 얻 었다. 실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 0.64 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00136
Figure 112003020776166-pct00137
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-시아노페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.06)
3.05(150 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 무수의 DMF 0.5 mL에 용해시켰다. CuCN(31 mg, 0.35 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 16 h동안 130 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하고 EtOAc 15 mL로 희석하였다. 혼합물을 실리카겔 짧은 컬럼으로 필터되고 EtOAc 15 mL로 재희석하였다. 희석물은 진공농축하여 노란색 잔여물을 얻어 분취용 TLC 정제하여 흰색의 고체 화 합물 3.06 을 95 g얻었다.
Figure 112003020776166-pct00138
Figure 112003020776166-pct00139
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-트리메틸시릴에티닐페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.07)
화합물 3.05(150 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 무수의 THF 1.0 mL에 용해시켰다. 트리메틸시릴아세틸렌(45 mg, 0.46 mmol, 2.0 당량), CuI(87 mg, 0.46 mmol, 2.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.046 mmol, 0.20 당량) 그리고 트리메틸아민(92 mg, 0.91 mmol, 4.0 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 3 h동안 130 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하고 EtOAc 15 mL로 희석하였다. 혼합물을 실리카겔 짧은 컬럼으로 필터되고 EtOAc 50 mL로 재희석하였다. 희석물은 진공농축하여 노란색 잔여물을 얻어 분취용 TLC 정제하여 흰색의 고체 화합물 3.07 105 mg을 얻었다. Mp 185.3 ℃
실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 혼합물로 DMSO에서 0.54 : 1존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00140
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에티닐페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.08)
화합물 3.07(57 mg, 92 μmol, 1.0 당량)를 무수의 THF 1.0 mL에 용해시켰다. 실온에서 THF(101 μL, 0.101 mmol, 1.1 당량)에 용해된 1.0 M 테트라부틸암모늄 플로오라이드 용액를 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물에 포화된 NH4Cl수용액 100 μL와 EtOAc 15 mL을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에 Na2SO4으로 건조하고 혼합물을 실리카겔 짧은 컬럼으로 필터하고 EtOAc 50 mL로 재희석하였다. 희석물은 진공농축하여 노란색 잔여물을 얻어 분취용 TLC 정제하여 흰색의 고체 화합물 3.08 39 mg을 얻었다.
실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 0.54 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00141
화합물 3.09와 3.10의 합성
Figure 112003020776166-pct00142
화합물 3.09와 3.10의 합성법은 아래의 화합물 3.07과 같은 방법으로 합성되었다. 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 3,3-디메틸-1-부틴과 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하였다. 하기는 생성물의 특징이다.
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-아미노에틸)-3-(4-(t-부틸에티닐)페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.09)는 화합물 3.05로부터 흰색고체를 얻었다.
실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 DMSO에서 0.69 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00143
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-아미노에틸)-3-(4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부티닐)페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.10)는 화합물 3.05로부터 흰색고체를 얻었다. 실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체는 DMSO에서 0.69 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00144
화합물 3.11과 3.12의 합성
Figure 112003020776166-pct00145
화합물 3.11과 3.12의 합성법은 화합물 3.07, 3.08과 같은 방법으로 합성되었다. 상기 2가지 경우 화합물 3.05를 사용하는 대신에 화합물 1.42를 사용하 였다. 하기는 생성물의 특징이다.
2-((N-2-메톡시에틸)-N-(4-페닐페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-트리메틸시릴에티닐)페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.11)는 화합물 1.42로부터 흰색고체를 얻었다. 실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 DMSO에서 0.61 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00146
2-((N-2-메톡시에틸)-N-(4-페닐페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에티닐페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.12)는 화합물 1.42로부터 흰색고체를 얻었다. 실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 DMSO에서 0.67 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00147
화합물 3.13과 3.14의 합성
화합물 3.13과 3.14는 화합물 3.05로부터 같은 반응으로 합성되었다. 상기 2가지 경우 화합물 3.05를 사용하는 대신에 화합물 1.42를 사용하였다. 하기는 실험적 세부설명이다.
Figure 112003020776166-pct00148
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-페닐-3H-퀴나졸린-4-온 (3.13)과 2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-에틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.14)
1.0 mL THF안에 용해된 화합물 3.05(98 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)와 Pd(PPh3)4(35 mg, 30 μmol, 0.20 당량)에 Et2Zn(37 mg, 0.03 mmol, 2.0 당량)을 실린지로 첨가하였다. 암실에서 반응된 혼합물은 3 h동안 150 ℃에서 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온에서 냉각하고 EtOAc 20 mL로 희석하고, 1M HCl 10 mL, 포화된 NaHCO3 10 mL 그리고 소금물 10 mL로 완전하게 세척하였다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 감압증류하여 갈색의 잔여물을 얻어 분취용 TLC 정제하여 화합물 3.13 18 mg과 화합물 3.14 27 mg을 얻었다. 상기 두 화합물은 흰 고체였다. 하기는 생성물의 특성이다.
화합물 3.13
실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체는 CDCl3에서 0.69 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00149
화합물 3.14
실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체는 CDCl3에서 0.69 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00150
화합물 3.15의 합성
Figure 112003020776166-pct00151
화합물 3.15는 Pd 촉매로 수소화반응을 사용한 화합물 1.42로부터 합성되어졌다. 하기는 실험적 세부 설명이다.
2-((N-2-메톡시에틸)-N-(4-페닐페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-페닐-3H-퀴나졸린-4-온 (3.15)
MeOH 1.0 mL와 디클로로메탄 1.0 mL의 혼합용액에 용해된 화합물 1.42(25 mg, 39 μmmol, 1.0 당량)에 10% Pd/탄소(83 mg, 78 μmmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 과량의 수소는 풍선의 사용으로 제안된 후에 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물에 디클로로메탄 5 mL로 희석하고 셀라이트 패드로 필터하였다. 감압증류하여 노란색 오일을 얻어 실리카겔 짧은 컬럼으로 필터하고 EtOAc 으로 희석하였다. 희석물은 감압농축하여 화합물 3.15의 무색 오일 17 mg을 얻었다.실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체는 DMSO에서 1.06 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00152
화합물 3.16의 합성
Figure 112003020776166-pct00153
화합물 3.16은 하기에 실험적으로 세부설명된 것과 같이 화합물 ⅩⅡ의 라세믹 형태로부터 제조되어진다.
2-((N-3-피콜일)-N-(t-4-부톡시카르보닐)1-아미노에틸)3-(4-에톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (3.16)
0.6 mL DMF안에 용해된 라세믹 화합물 ⅩⅡ(124 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)에 3-피콜일클로라이드 하이드로클로라이드(55 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량), KI(50 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량), NaH(60% 미네랄오일안의 현탁물, 25 mg, 0.62 mmol, 2.05 당량) 을 실린지로 첨가하였다. 16 h동안 실온에서 교반한 후에 5% H3PO4 수용액에 부었다. 생성된 혼합물은 EtOAc 10 mL로 2번 추출하였다. 유기층은 NaHCO3 10 mL와 소금물 10 mL로 세척하고, Na2SO4으로 건조한 후 감압농축하여 노란색 오일을 얻었다. 후에 분취용 TLC 정제하여 흰 고체의 화합물 3.16 33 mg을 얻었다. Mp 67.5 ℃. 실온에서 화합물은 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체는 DMSO에서 1.11 : 1 혼합물로 존재하였다.
Figure 112003020776166-pct00154
화합물 3.16a의 합성
Figure 112003020776166-pct00155
(1-N-BOC-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)-2-{(1R)-1-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-에틸}-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 (ⅩⅦ 전구체)
질소하에서 첨가용 깔대기, 기게적 교반기, 온도계가 장치된 3 L 둥근바닥 플라스크에 1.2 L 디클로로메탄(DCM)에 용해된 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌 102.60 g(542.26 mmol)을 첨가 하였다. 상기 용액을 20 ℃로 냉각시키고 N-메틸 몰포린 150.00 mL(1364.31 mmol)을 첨가한 후 40 분동안 DCM 360 mL에 이소-부틸클로로포메이트 140.1 mL(1084 mmol)이 함유된 용액을 첨가하였다. 반응온도는 -20 ℃ 이하를 유지하였다. 완전히 첨가된 후에 45분 동안 교반하고 2-아미노니코티닉 에시드 75.00 g(542.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤 샘반응 시켰다. 반응물은 DCM 1.5 L로 희석하고 1.0 N 하이드로클로릭 에시드(2×750 mL)와 소금물(1×500 mL)로 세척하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 필터하고, 감압농축하여 노란-오렌지색의 오일 175.0 g을 얻었다.
DCM 2 L에 용해된 미정제 물질이 포함된 용액을 질소상태하에서 -20 ℃로 냉각시키고 5분 동안 p-페네티딘 69.00 mL(535.68 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물 온도를 서서히 0 ℃로 상승시키고, 분별 깔대기로 이동시킨 후에 1.0 N 하이드로 에시드(2×500 mL), 포화된 소디움 바이카보네이트 용액(2×1 L), 소금물(1×1 L)로 세척하였다. 유기상은 마그네슘 설페이트로 건조, 필터, 감압농축하여 미정제된 비스-아마이드 175.2 g을 얻었다. 상기 얻어진 화합물은 정제없이 다음단계에서 사용되었다.
질소상태하에서 DCM 2.3 L와 N-메틸 몰포린 50.0 mL(454.7 mmol)에 미정제 비스-아마이드가 함유된 용액을 -20 ℃로 냉각시키고 5분동안 이소-부틸클로로포메이트 53.0 mL(408.6 mmol)를 떨어뜨려 첨가하였다. 클로로포메이트를 완전하게 첨가한 후에 비스-아마이드 잔여 확인을 위하여 HPLC분석하였다. 반응혼합물은 분별 깔대기로 이동시킨 후 1.0 N 하이드로 에시드(2×1 L), 포화된 소디움 바이카보네이트 용액(1×1 L), 소금물(1×1 L)로 세척하였다. 유기상은 마그네슘 설페이트로 건조, 필터, 감압농축하여 갈색의 점질성 오일 205 g을 얻었다. 상기 생성물은 침전물이 생성되기까지 메틸 tert-부틸 에테르 500 mL에 용해시키고 교반하였다. 후에 헵탄(100 mL)을 추가하여 계속 교반한다. 결과 침전물은 필 터에 의해 수집되고, 헵탄으로 세척하여 흰 고체 78.9 g을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00156
Figure 112003020776166-pct00157
중간체 ⅩⅦ
DCM 2.1 L에 하기 준비된 화합물 77.00 g(187.59 mmol)용액에 트리플로오로아세틱 에시드 290 mL를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 3.5 h 교반항 후 감압농축하였다. 농축물은 DCM 1.4 L에 용해하고 1.0 N 하이드로클로라이드 에시드(3×500 mL)로 세척하였다. 혼합된 수용액 세척은 pH 10이 될 때까지 농축된 암모늄 하이드록사이드의 첨가에 의해 알칼화 되었다. 결과된 용액은 DCM(2×700 mL)으로 추출하고 혼합된 유기추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 필터, 감압농축하여 아탄고체 58.40 g를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00158
중간체 ⅩⅧ
디클로로에탄 1.7 L에 하기 준비된 화합물 ⅩⅦ 57.70 g(185.92 mmol)용액에 피리딘 카르복살데하이드 18.5 mL(196.04 mmol)를 첨가한 후에 소디움 트리아세톡 시 보로하이드라이드 55.20 g(260.45 mmol) 였다. 반응물은 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응물은 DCM 1 L에 희석하고 1.0 M 암모늄 하이드록사이드(2×500 mL)로 세척하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 필터, 감압농축하여 옅은 노란색 고체 79.20 g을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00159
Figure 112003020776166-pct00160
화합물 3.16a
DCM 1.1 L에 4-(트리플루오로에톡시)페닐아세틱 에시드 54.00 g(245.29 mmol)용액에 EDCI 61.30 g(319.77 mmol), HOBT 43.20 g(319.69 mmol), N-메틸몰포린 42.00 mL(382.01 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에 중간체 ⅩⅧ 74.60 g(185.82 mmol)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응은 DCM 3 L로 희석하고 물(2×3 L), 포화된 소디움 바이카보네이트 용액(2×2 L), 소금물(1×2 L)로 세척하였다. 유기 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 필터, 감압농축하여 노란색 고체 121.7 g을 얻었다. 고체는 메틸 tert-부틸 에테르 700 mL에 의해 미분화되고, 필터로 수집되고 세척 건조하여 투명한 고체 88.46 g을 얻었다.
상기 생성물은 10% 에틸아세테이트 헵탄으로 재결정되어 무색, 미세 결정고 체를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00161
화합물 3.16b의 합성
Figure 112003020776166-pct00162
화합물 3.16b는 4-(트리플루오로에톡시)페닐아세틱 에시드 대신에 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐아세틱 에시드를 사용하여 화합물 3.16a 합성과정으로 제조된다.
화합물 3.17의 합성
Figure 112003020776166-pct00163
화합물 3.17은 하기 나타낸 화합물 3.01 합성으로 제조되어진다. 실시예 3.02에서 2-아미노벤조익 에시드 대신에 2-아미노니코티닉 에시드를 사용하는 일련의 합성을 따랐다. 하기는 화합물 3.17의 툭성 데이터이다: 무색, 비스코스오일, 1H NMR은 화합물 3.01과 유사한 스펙트럼이다: 시스/트랜스 회전이성질체는 2 : 1의 혼합물(CDCl3; T=25 ℃)이고 레조넌스 피크는
Figure 112003020776166-pct00164
화합물 3.17a의 합성
Figure 112003020776166-pct00165
화합물 3.17a는 p-페네티딘을 사용하는 대신에 4-트리플루오로벤젠아민을 사용하는 3.17의 일련의 합성으로 제조되었다.
화합물 3.18의 합성
Figure 112003020776166-pct00166
화합물 3.18은 하기 나타낸 화합물 3.01 합성으로 제조되어진다. 실시예 3.02에서 2-아미노벤조익 에시드 대신에 2-아미노니코티닉 에시드를 a 단계에서 사용하고 3-피콜일 클로라이드 대신에 2-브로모에틸 에틸 에테르를 c 단계에서 사용하는 일련의 합성을 따랐다. 하기는 화합물 3.17의 특성 데이터이다: 무색, 비 스코스오일, 1H NMR은 화합물 3.01과 유사한 스펙트럼이다: 시스/트랜스 회전이성질체는 3 : 2의 혼합물(CDCl3; T=25 ℃)이고 레조넌스 피크는
Figure 112003020776166-pct00167
화합물 3.19의 합성
Figure 112003020776166-pct00168
화합물 3.19는 하기 나타낸 화합물 3.01 합성으로 제조되어진다. 실시예 3.02에서 2-아미노벤조익 에시드, 4-에톡시아닐린 대신에 2-아미노니코티닉 에시드, 4-시아노아닐린를 a 단계에서 사용하고 아민 알킬화되는 3-피콜일 클로라이드 대신에 환원으로 아민화되는 이미다졸-2-카르복살데하이드를 c 단계에서 사용하는 일련의 합성을 따랐다. 하기는 화합물 3.19의 특성 데이터이다: 무색, 비스코 스오일, 1H NMR은 단일 아마이드 회전이성질체
Figure 112003020776166-pct00169
화합물 3.20의 합성
Figure 112003020776166-pct00170
화합물 3.20는 하기 나타낸 화합물 3.01 합성으로 제조되어진다. 실시예 3.02에서는 2-아미노벤조익 에시드, 4-에톡시아닐린 대신에 2-아미노니코티닉 에시드, 4-시아노아닐린을 a 단계에서 사용하고 아민 알킬화되는 3-피콜일 클로라이드 대신에 환원으로 아민화되는 3-피리딘카르복살데하이드를 c 단계에서 사용하는 일련의 합성을 따랐다. 하기는 화합물 3.20의 특성 데이터이다: 무색, 비스코스 오일, 1H NMR은 단일 아마이드 회전이성질체
Figure 112003020776166-pct00171
화합물 3.21의 합성
Figure 112003020776166-pct00172
화합물 3.21은 하기 나타낸 화합물 3.01 합성으로 제조되어진다. 실시예 3.02에서는 2-아미노벤조익 에시드, 4-에톡시아닐린 대신에 2-아미노니코티닉 에시드, 4-시아노아닐린을 a 단계에서 사용하고 아민 알킬화되는 3-피콜일 클로라이드 대신에 환원으로 아민화되는 3-메틸-4-카르복살데하이드-(3H)이미다졸을 c 단계에서 사용하는 일련의 합성을 따랐다. 하기는 화합물 3.21의 특성 데이터이다: 무색, 비스코스오일, 1H NMR은 단일 아마이드 회전이성질체
Figure 112003020776166-pct00173
화합물 3.22의 합성
Figure 112003020776166-pct00174
화합물 3.22은 하기 나타낸 화합물 3.02 합성과정으로 제조되어진다.
Figure 112003020776166-pct00175
화합물 3.23의 합성
Figure 112003020776166-pct00176
메탄올(4 mL)과 피리딘(0.1 mL)에 용해된 화합물 3.22(11 mg, 0.021 mmol)와 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.08 mL, 25 ∼ 30 % 수용액)를 3일동안 실온에서 교반하였다. 용매는 증류하고 잔여물은 컬럼(헥산안의 30 % EtOAc)으로 정제하여 흰 고체의 화합물 3.23 12 mg을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00177
화합물 3.24의 합성
Figure 112003020776166-pct00178
화합물 3.24는 하기 나타낸 화합물 3.23 합성과정으로 제조되어진다.
Figure 112003020776166-pct00179
화합물 3.25의 합성
Figure 112003020776166-pct00180
화합물 3.25는 하기 나타낸 화합물 3.02 합성과정으로 제조되어진다.
Figure 112003020776166-pct00181
Figure 112003020776166-pct00182
화합물 3.26의 합성
Figure 112003020776166-pct00183
화합물 3.26는 하기 나타낸 화합물 3.02 합성과정으로 제조되어진다.
Figure 112003020776166-pct00184
화합물 3.27의 합성
Figure 112003020776166-pct00185
화합물 3.27는 하기 나타낸 화합물 3.02 합성과정으로 제조되어진다.
Figure 112003020776166-pct00186
화합물 3.28의 합성
Figure 112003020776166-pct00187
화합물 3.28은 상기 화합물 3.02의 합성과정에 따라 제조하였다.
Figure 112003020776166-pct00188
화합물 3.29의 합성
Figure 112003020776166-pct00189
화합물 3.29는 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 밝은 노란색 고체.
Figure 112003020776166-pct00190
화합물 3.30의 합성
Figure 112003020776166-pct00191
화합물 3.30은 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 밝은 노란색 고체, m.p. 153 ℃
Figure 112003020776166-pct00192
화합물 3.31의 합성
Figure 112003020776166-pct00193
화합물 3.31은 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 무색 오일.
Figure 112003020776166-pct00194
화합물 3.32의 합성
Figure 112003020776166-pct00195
화합물 3.32는 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 밝은 노란색 고체, m.p. 146.3 ℃.
Figure 112003020776166-pct00196
화합물 3.33의 합성
Figure 112003020776166-pct00197
화합물 3.33은 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 밝은 노란색 고체, m.p. 77.7 ℃.
Figure 112003020776166-pct00198
화합물 3.34의 합성
Figure 112003020776166-pct00199
화합물 3.34는 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 밝은 노란색 고체, m.p. 75.5 ℃. 시스/트랜스 아마이드 회전 이성질체(2/1)의 혼합은 1H NMR(CD3OD)로 측정하였다.
Figure 112003020776166-pct00200
화합물 3.35의 합성
Figure 112003020776166-pct00201
화합물 3.35는 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00202
화합물 3.36의 합성
Figure 112003020776166-pct00203
화합물 3.36은 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 밝은 노란색 고체.
Figure 112003020776166-pct00204
화합물 3.37의 합성
Figure 112003020776166-pct00205
화합물 3.37은 화합물 3.02에 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00206
화합물 3.38의 합성
Figure 112003020776166-pct00207
화합물 3.38은 화합물 3.02의 합성에 따라 제조하였다. 연한 노란색 고체.
Figure 112003020776166-pct00208
화합물 3.39·HCl의 합성
Figure 112003020776166-pct00209
화합물 3.39는 화합물 3.02의 합성에 따라 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00210
Figure 112003020776166-pct00211
N-(4-에톡시-페닐)-벤젠-1,2-디아민(XIX).
K2CO3(13.0 g, 94.2 mmol)의 존재에서, DMF(40 ml) 중에 1-플루오로-2-니트로벤젠(8.46 g, 60 mmol)과 페닐아민(8.22 g, 60 mmol)의 혼합은 125 ℃로 16시간동안 가열하였다. 그리고나서 물을 부었고, 수층은 EtOAc로 3번 추출하였고, 그리고나서 결합된 유기층은 물, 염수(brine)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였다. 용매는 증발하였고, 조 생성물(crude product)은 갈색 고체 (4-에톡시-페닐)-(2-니트로-페닐)1-아민(10 g)을 얻기위해 EtOH로 재결정하였다.
10% Pd-C(2.1 g, 2 mmol)의 존재에서, 수소 대기하에서 MeOH/Et2O(30 ml/30 ml) 중에 (4-에톡시-페닐)-(2-니트로-페닐)1-아민(5.16 g, 20 mmol) 용액은 밤새 교반하였다. 고체는 여과하였고, 여액은 오렌지 고체 N-(4-에톡시-페닐)-벤젠- 1,2-디아민(3.6 g)(XIX)를 얻기위해 증발하였다.
Figure 112003020776166-pct00212
{1-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-페닐카바모일]-에틸}카바믹 에시드 터트-부틸 에스테르(XX).
DMF 50 ml 중에 (R)-Boc-Ala-OH(4.92 g, 26 mmol)과 상기 디아민(5.4 g, 23.68 mmol)을 함유하는 용액에 EDCI(9.08 g, 47.3 mmol), HOBt(3.62 g, 23.68 mmol) 및 NMM(3.59 g, 35.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 밤새 교반하였다. 반응은 디클로로메탄으로 희석하였고, 물(3번), 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였다. 오일을 얻기위해 용매의 제거는 플래쉬 컬럼(flash column)으로 수행하였다. 노란색 고체(7.55 g)를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00213
{1-[1-(4-에톡시-페닐)-1 H -벤조이미다졸-2-일]-에틸}-카바믹 에시드 터트-부틸 에스테르(XXI).
HOAc(60 ml) 중에 상기 고체(6 g, 15.03 mmol) 용액은 80 ℃로 4시간동안 가열하였다. 용매는 증발시켰고, 잔여물은 EtOAc에 용해시켰고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였다. 용매는 제거하였고, 조 잔여물은 흰 색 고체(4.1 g)를 얻기위해 플래쉬 컬럼으로 수행하였다.
Figure 112003020776166-pct00214
화합물 3.40·HCl의 합성
Figure 112003020776166-pct00215
{1-[1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-카바믹 에시드 터트-부틸 에스테르를 시작으로 하여, 화합물 3.40은 화합물 3.02의 합성에 따라 제조하였 다. 노란색 고체.
Figure 112003020776166-pct00216
화합물 3.41의 합성
Figure 112003020776166-pct00217
화합물 3.41은 화합물 3.40의 합성에 따라 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00218
화합물 3.42·HCl의 합성
Figure 112003020776166-pct00219
화합물 3.42는 화합물 3.02의 합성에 따라 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00220
화합물 3.43의 합성
Figure 112003020776166-pct00221
4-{1-[3-(4-에톡시-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸아미노}-피페리딘-1-카르복실릭 에시드 터트-부틸 에스테르(I).
4-옥소-피페리딘-1-카르복실릭 에시드 터트-부틸 에스테르(0.468 g, 2.35 mmol)는 -10 ℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 아민(0.6 g, 1.96 mmol) 용액에 첨가하였고, Na(OAC)3BH(0.602 g, 2.84 mmol)를 뒤따라 첨가하였다. 혼합물은 그 온도에서 1.5 시간동안 유지하였고, 그리고나서 천천히 실온으로 따뜻하게하고 밤새 교반하였다. 용액은 DCM로 희석시켰고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매는 증발시켰고, 다음 단계에 사용할 흰색 고체(1.1 g)를 얻었다. MS(ESI+) 493.3(MH+).
4-{{1-[3-(4-에톡시-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-[(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-아미노}-피페리딘-1-카르복실릭 에시드 에스테르(II).
피리딘(0.289 g, 3.66 mmol)은 톨루엔(15 ml) 중의 I(0.6 g, 1.22 mmol)과 페닐아세틸 클로라이드(0.44 g, 1.83 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액은 60 ℃로 3 시간동안 가열하였고, 그리고나서 1N HCl로 부었다. 수층은 EtOAc로 3번 추출하였고, 그리고 결합된 유기층은 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매는 증발시켰고, 조 오일은 노란색 고체(540 mg)을 얻기위해 플래쉬 컬럼으로 수행하였다. MS(ESI+) 697.3(MH+).
{1-[3-(4-에톡시-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아세트아마이드(3.43)
트리플루오로아세틱 에시드(1.77 g, 15.5 mmol)는 디클로로메탄 중에 II(0.54 g, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매는 증발시켰고, 잔여물은 EtOAc로 용해시켰고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매는 증발시켰고, 그리고나서 조 오일은 흰색 고체(440 mg)을 얻기위해 플래쉬 컬럼으로 수행하였다.
Figure 112003020776166-pct00222
화합물 3.44의 합성
Figure 112003020776166-pct00223
포름알데히드(물에 37%)(0.016 g, 0.20 mmol)는 디클로로에탄(5 ml) 중에 T0913409(0.06g, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 Na(OAC)3BH(0.127 g, 0.60 mmol)를 뒤따라 첨가하였다. 혼합물은 밤새 교반하였다. 용액은 DCM으로 희석시켰고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매는 증발시켰고, 잔여물은 흰색 고체(58 mg)를 얻기위해 플래쉬 컬럼으로 정제하였다.
Figure 112003020776166-pct00224
화합물 3.45의 합성
Figure 112003020776166-pct00225
3-(4-에톡시페닐)-2-에틸-퀴놀린
33% 포타슘 하이드록사이드(1.3 ml)은 95% EtOH 중에 o-아미노 알데히드(0.31 g, 2.6 mmol)와 케톤(0.5 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액은 2 시간동안 환류시키기 위해 가열하였고, 그리고나서 물에 부었다. 수층은 EtOAc로 3번 추출하였고, 결합된 유기층은 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매는 증발시켰고, 조 오일은 흰색 고체(170 mg)를 얻기위해 플 래쉬 컬럼로 수행하였다.
Figure 112003020776166-pct00226
Figure 112003020776166-pct00227
3-(4-에톡시-페닐)-2-에틸-퀴놀린을 시작으로 화합물 3.45는 화합물 1.01(IV-1.01)의 합성에 따라 제조하였다. 노란색 고체.
Figure 112003020776166-pct00228
화합물 3.46의 합성
Figure 112003020776166-pct00229
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-트리플루오로에틸)-3H-퀴나졸린-4-온(3.46)
화합물 1은 4-트리플루오로메틸아닐린이 p-페네티딘의 자리에 사용된 것을 제외하고는 도 4에 나타낸 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00230
화합물 3.47의 합성
Figure 112003020776166-pct00231
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-(1-프로피닐))-3H-퀴나졸린-4-온(3.47)
화합물 3.47은 트리메틸실릴아세틸렌의 자리에 프로핀 가스 과량를 사용한 것을 제외하고는 화합물 3.07의 합성에 대해 나타낸 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00232
화합물 3.48의 합성
Figure 112003020776166-pct00233
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1-아미노에틸)_3-(4-카르보에톡시메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(3.48)
화합물 3.48은 4-(카르보에톡시메톡시)아닐린이 p-페네티딘의 자리에 사용된 것을 제외하고는 도 4에 나타낸 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00234
화합물 3.49의 합성
Figure 112003020776166-pct00235
4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린
건조 DMF 10 mL 중에 4-니트로페놀(1.39 g, 10 mmol, 1.0 당량)과 K2CO3(1.8 g, 13 mmol, 1.3 당량)의 혼합물에 1-이오도-2,2,2-트리플루오로에탄(2.31 g, 11 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물은 오일 배쓰에서 100 ℃로 24 시간동안 가열하였다. K2CO3와 1-이오도-2,2,2-트리플루오로에탄의 초기량의 반을 첨가하였다. 혼합물은 100 ℃에서 또 다시 24 시간동안 교반하였다. 이것을 삼일에 한번 더 반복하였다. 72 시간 반응의 끝에, 혼합물은 실온으로 냉각시켰고, 40 mL 물에 부었다. 혼합물은 디에틸 에테르 20 mL로 2번 추출하였다. 결합된 에테를 추출물은 일단 40 mL 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조하였으며, 건조제를 제거하기 위해 여과시켰고, 밝은 노란색 고체의 조 생성물 1.6 g 수율을 얻기위해 진공으로 증발시켰다.
Figure 112003020776166-pct00236
디클로로메탄 40 mL 중에 조 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니트로벤젠(1.6 g, 7.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 5% Pd/C(0.19 mmol, 0.026 당량) 0.4 g을 첨가하였다. 수소 가스는 혼합물이 실온에서 48 시간동안 격렬하게 교반될 때 풍선으로 도입하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후에, 혼합물은 팔라듐 촉매를 제거하기 위해 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 여액은 갈색 액체의 조 생성물을 얻기위해 진공으로 증발시켰다. 이 조 생성물은 0 ℃로 냉각하여 고체화하는 무색 액체, 순수 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린 1.3 g을 얻기위해 감 압하에서 증류(distillation)에 의해 정제하였다. 0.5 tott에서 b.p. 81 - 83 ℃.
Figure 112003020776166-pct00237
Figure 112003020776166-pct00238
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(3,4-디클로로페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 트리플루오로아세테이트 (3.49·CF 3 COOH)
화합물 3.49의 트리플루오로아세틱 에시드 염은 p-페네티딘의 자리에 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린을, 4-트리플루오로메틸페닐아세틱 에시드의 자리에 3,4-디클로로페닐아세틱 에시드를 사용한 것을 제외하고는 도 4에 나타낸 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00239
화합물 3.50의 합성
Figure 112003020776166-pct00240
(R)-2-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3H-8-아자퀴나졸린-4-온(5)
화합물 3.50은 p-페네티딘의 자리에 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 도 13에 나타낸 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00241
화합물 3.51의 합성
Figure 112003020776166-pct00242
(R)-3-((N-3-피콜일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-3H-5,6,7,8-테트라하이드로-8-아자퀴나졸린-4-온(3.51)
MeOH 1.0 mL 중에 화합물 3.50(10 mg, 15 μmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C(2 mg, 1.9 μmol, 0.13 당량)을 첨가하였다. 수소는 풍선을 사용하여 도입하였다. 혼합물은 실온에서 16 시간동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 5 mL로 희석시켰고, 촉매를 제거하기 위해 여과시켰다. 여액은 흰색 고체로 3.51 7.3 mg을 얻기위해 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하는 조 6을 얻기위해 진공으로 증발시켰다.
Figure 112003020776166-pct00243
화합물 3.52의 합성
Figure 112003020776166-pct00244
화합물 3.52, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00245
화합물 3.53의 합성
Figure 112003020776166-pct00246
화합물 3.53, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00247
화합물 3.54의 합성
Figure 112003020776166-pct00248
화합물 3.54, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00249
화합물 3.55의 합성
Figure 112003020776166-pct00250
화합물 3.55, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00251
화합물 3.56의 합성
Figure 112003020776166-pct00252
화합물 3.56, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00253
화합물 3.57의 합성
Figure 112003020776166-pct00254
화합물 3.57, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00255
화합물 3.58의 합성
Figure 112003020776166-pct00256
화합물 3.58, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00257
화합물 3.59의 합성
Figure 112003020776166-pct00258
화합물 3.59, 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00259
화합물 3.60의 합성
Figure 112003020776166-pct00260
화합물 3.60은 아래의 반응식 11에 약술한 것에 의해 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00261
Figure 112003020776166-pct00262
화합물 3.61의 합성
Figure 112003020776166-pct00263
3.61은 무색 고체를 얻기위한 트리아졸리논(도 9)의 합성을 위한 일반적인 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00264
화합물 3.62의 합성
Figure 112003020776166-pct00265
3.62는 희미한 노란색 고체를 얻기위한 8-아자퀴나졸린(도 13)을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00266
화합물 3.63의 합성
Figure 112003020776166-pct00267
화합물 3.63은 무색 고체를 얻기위한 8-아자퀴나졸리논(도 13)을 위한 합성 스킴을 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00268
화합물 3.64의 합성
Figure 112003020776166-pct00269
화합물 3.64는 노란색 유리같은 고체를 얻기위한 8-아자퀴나졸리논(도 13)을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00270
화합물 3.65의 합성
Figure 112003020776166-pct00271
화합물 3.65는 무색 고체를 얻기위한 8-아자퀴나졸리논(도 13)의 일반적인 합성을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00272
화합물 3.66의 합성
Figure 112003020776166-pct00273
화합물 3.66은 노란색 유리모양의 고체를 얻기위해 8-아자퀴나졸리논(도 13)의 일반적인 합성을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00274
화합물 3.67의 합성
Figure 112003020776166-pct00275
화합물 3.67은 무색 고체를 얻기위해 8-아자퀴나졸리논(도 13)의 일반적인 합성을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00276
화합물 3.68의 합성
Figure 112003020776166-pct00277
화합물 3.68은 노란색 유리모양의 고체를 얻기위해 8-아자퀴나졸리논(도 13)의 일반적인 합성을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00278
화합물 3.69의 합성
Figure 112003020776166-pct00279
화합물 3.69는 무색 고체를 얻기위해 8-아자퀴나졸리논(도 13)의 일반적인 합성을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00280
화합물 3.70의 합성
Figure 112003020776166-pct00281
화합물 3.70은 무색 고체를 얻기위해 8-아자퀴나졸리논(도 13)의 일반적인 합성을 위한 합성 스킴에 따라 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00282
화합물 3.71의 합성
Figure 112003020776166-pct00283
화합물 3.71은 2,5-디브로모피리딘로부터 준비된 피리딜 측쇄와 함께 화합물 3.16a와 같이 제조하였다. 흰색 고체.
Figure 112003020776166-pct00284
화합물 3.72의 합성
Figure 112003020776166-pct00285
Figure 112003020776166-pct00286
화합물 3.73의 합성
Figure 112003020776166-pct00287
화합물 3.73은 2,6-디브로모피리딘으로부터의 피리딜 단편과 함께 일반적인 방법으로 합성되었다.
Figure 112003020776166-pct00288
화합물 3.74의 합성
Figure 112003020776166-pct00289
화합물 3.74는 도 13에서 보는 바와 같이 D-알라닌 보다 L-알라닌 유도체로 합성하였다.
Figure 112003020776166-pct00290

실시예 4
화합물 4.01의 합성
통상적으로 이용가능한 개시물질로부터 4단계의 화합물 4.01 합성법은 또 다 른 라세믹 형태의 3H-퀴나졸린-4-온 합성예를 제공한다. 반응식 12는 다음 상세한 설명의 개괄적인 합성루트를 제공한다.
Figure 112003020776166-pct00291
(R)-t-부틸 2-(N-2-에톡시에틸)아미노프로피오네이트(ⅩⅩⅡ).
KI(1.44 g, 8.7 mmol, 0.50 당량)을 D-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.15 g, 17.3 mmol, 1.0 당량)의 용액 및 DMF 14 mL에 녹아있는 2-브로모에틸 에틸 에테르(2.79 g, 18.2 mmol, 1.05 당량)에 첨가하고, K2CO3(2.40 g, 17.3 mmol,1.0 당량)을 추가하였다. 55 ℃, 16시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 70 mL와 10% Na2CO3 10 mL의 혼합액에 부었다. 결과 혼합물을 EtOAc 50 mL로 세 번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시킨 노란 오일을 얻기 위해 진공 하에서 농축하고 EtOAc로 용출하였다. 용출액은 조추출물 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되는 갈색 오일인 ⅩⅩⅡ 3.13 g을 얻기 위해 진공 하에서 농축하였다.
Figure 112003020776166-pct00292
(R)-t-부틸 2-(N-2-에톡시에틸)-(N-4-페닐페닐아세틸)아미노프로피오네이트(ⅩⅩⅢ).
실온에서 EDC(5.51 g, 29 mmol, 1.25 당량), HOBT(3.89 g, 29 mmol, 1.25 당량)과 N-메틸모르포린(2.79 g, 28 mmol, 1.2 당량)을 조추출물 ⅩⅩⅡ(5.0 g, 23 mmol, 1.0 당량)의 용액과 디클로로메탄 40 mL에 녹은 4-페닐페닐아세트산(4.88 g, 23 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수용성 H3PO4 30mL에 붓고, EtOAc 20 mL로 두 번 추출하였다. 얻어진 EtOAc 추출물을 10% 수용성 NaHCO3 20 mL로 두 번 세척하고, 소금물 30 mL로 한번 더 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 갈색 오일을 얻기 위해 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색의 오일인 화합물 ⅩⅩⅢ 5.05 g을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00293
(R)-2-(N-2-에톡시에틸)-(N-4-페닐페닐아세틸)아미노프로피오닌산(ⅩⅩⅣ).
실온에서 트리에틸실라인(3.57 g, 30.7 mmol, 2.5 당량)과 트리플루오로아세트산(18 g, 160 mmol, 13 당량)을 디클로로메탄 25 mL에 녹아있는 화합물 ⅩⅩⅢ(5.05 g, 12.3 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 60 mL에 용해시키고 0.5M 수용성 KH2PO4 50 mL에 한번 세척한 다음 소금물 40 mL로 한번 더 세척하고 진공 하에서 증발시켜 갈색의 잔여물을 얻었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 갈색의 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 실온이 되면 크림의 색을 갖는 고형물로 고형화되는 무색 오일의 화합물 ⅩⅩⅣ 3.69 g을 얻었다. 실온에서 생성물은 DMSO에서 4.4:1의 몰비의 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(rotamer)의 혼합물로서 존재한다.
큰 회전이성질체
Figure 112003020776166-pct00294
작은 회전이성질체
Figure 112003020776166-pct00295
2-((N-2-에톡시에틸)-N-(4-페닐페닐아세틸)-1-아미노에틸)-3-(6-벤조티아졸릴)-3H-퀴나졸린-4-온(4.01).
실온에서 트리페닐토스파이트(155 g, 0.50 mmol, 1.0 당량) 127 ㎕을 무수 피리딘 1.0 mL에 녹아 있는 안트라닐산(69 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)과 화합물 ⅩⅩⅣ(178 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 노란 용액의 결과물을 2시간동안 환류 교반하였다. 주입기로 6-아미노벤조티아졸(75 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 100 ℃에서 교반하고 실온에서 냉각시키고 진공 하에서 증발시켜 갈색의 잔여물을 얻었다. 이 잔여물을 에테르 20 mL에 녹였다. 혼합물을 5% 수용성 포스포르산 5 mL에 두 번 세척하고 1M NaOH 5 mL로 두 번 세척하고 pH 7 포스페이트 완충용액(0.5 M KH2PO4와 0.5M K2HPO4) 5 mL로 한번 세척하고, 소금물 10 mL로 한번 세척하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 증발시켜 갈색의 잔여물을 얻었다 분취용 TLC 로 정제하여 밝은 노란색의 고형물인 화합물 4.01 19 mg을 얻었다. 실온에서 이 화합물은 DMSO 내에 0.33:0.30:1 몰비의 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체 혼합물 및 부분입체이성질체로 존재한다.
Figure 112003020776166-pct00296
화합물 4.03의 합성
Figure 112003020776166-pct00297
화합물 4.03을 화합물 4.01의 합성에 따라 제조하였다. 노란 고형물, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1.5/1)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00298

실시예 5
화합물 5.01의 합성
비 페닐 화합물 5.01의 합성을 4단계의 반응 배열로 이루어지며, 1-에틸-2-요오도-벤젠과 4-에톡시페닐보론산의 수주끼 커를링제와 함께 비페닐 단위 형태로 개시하였다. 남겨진 변형이 아미노 알킬과 아세틸 그룹으로 정착한다.
Figure 112003020776166-pct00299
4'-에톡시-2-에틸-비페닐. 1-에틸-2-요오도-벤젠(6.97 mmol, 1.00 당 량) 1.00 mL, 4-에톡시페닐보론산(20.9 mmol, 3.00 당량) 3.47 g과 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(O)(0.349 mmol, 0.0501 당량)의 가스제거한(얼고 녹이는 과정을 3회 반복) 혼합물을 톨루엔 8.0 mL과 수용성 2M 소디움 카르보네이트 용액 8.0 mL으로 용해하고 이상(biphasic) 혼합물을 100 ℃(외부 온도, 유욕)로 가열하였다. 16시간 후 반응물을 실온에서 냉각시키고 유기층을 분리하였다. 수층을 헥산(2 ×25 mL)에 용해된 50% 에틸아세테이르로 추출하고, 분리된 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축하여 노란 오일을 수득하였다. 조 추출물을 헥산에 용해된 5% 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔(3.5 cm o.d ×20 cm h) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산에 용해된 10% 에틸 아세테이트 Rf=0.68의 생성물을 포함하는 분획물 합치고 진공 하에서 농축하여 불순한 무색 오일인 1.54 g의 생성물;1.23 g의 순수 생성물을 얻었다. 20%의 불순물은 호모커를링 생성물 4,4'-디에톡시비페닐의 생성물로 확인하고 표시된 수소 NMR 공명 시그날의 상대비율에 의해 정량화되었다. 다음 단계로 생성 물을 전방향으로 옮겼다.
Figure 112003020776166-pct00300
4'-에톡시-2-에틸-비페닐로부터 2-(1-브로모-에틸)4'-에톡시-비페닐. 4'-에톡시-2-에틸-비페닐(2.98 mmol, 1.00 당량) 673 mg, N-브로모숙시니마이드(3.13 mmol, 1.05 당량) 556 mg 및 카본 테트라클로라이드 15 mL에 용해된 2,2'-아조비시소부티로니트릴(0.30 mmol, 0.10 당량) 49 mg의 혼합물을 1.5시간동안 큰 강도의 백열 빛 존재 하에서 환류 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 결과침전물을 여과에 의해 제거하였다. 농축여과물을 냉각된 헥산(3 ×50 mL) 반복적인 적정하는 조건 하에 무색 오일 생성물 890 mg을 얻었다. 20%의 4,4'-디에톡시비페닐 불순물을 표시된 수소 NMR 공명 시그날의 상대비율에 의해 정량화하고, 다음 단계로 생성물을 전방향으로 옮겼다.
Figure 112003020776166-pct00301
2-(1-브로모-에틸)4'-에톡시-비페닐로부터 [1-(4'-에톡시-비페닐-2-일)-에틸)]-(2-에톡시-에틸)-아민. 2-(1-브로모-에틸)-4'-에톡시-비페닐(0.442 mmol, 1.00 당량)과 에탄올 3.0 mL에 용해된 2-에톡시-1-아미노에탄(1.10 mmol, 2.50 당량) 115 ㎕ 의 혼합물을 20시간동안 환류 가열하고 진공하에서 용매를 제거하기 위해 농축하였다. 농축 반응 생성물을 직접 실리카 겔(3.5 cm o.d. ×12 cm h) 컬럼으로 흡수시키고 클로로포름 내의 3% 메탄올로 용출하였다. 클로로포름 내의 10% 메탄올 Rf=0.30 인 생성물을 포함하는 분획물을 합치고 진공하에서 농축하여 노란 오일의 순수한 생성물 13.5 mg을 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00302
[1-(4'-에톡시-비페닐-2-일)-에틸]-(2-에톡시-에틸)-아민(43.1 μmol,, 1.00 당량) 13.5 mg, 4'-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(51.7 μmol, 1.20 당량) 10.5 mg, EDC(51.7 μmol, 1.20 당량) 9.9 mg과 디클로로메탄 2.0 mL 에 용해된 HOBT(7.4 μmol, 0.18 당량) 1.0 mg의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 수성 포화 소디움 비카로네이트 용액 5 mL에 상기 반응 용액을 첨가하였다. 수층을 15 mL까지 물로 희석시키고 디클로로메탄(2 ×20 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 노란 오일을 수득하였다. 조추출물을 실리카 겔(3.5 cm o.d. ×10 cm h)컬럼으로 흡수시키고 헥산 내의 17 ∼ 25% 에틸 아세테이트 경사로 용출하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합치고 진공 하에서 농축하여 무색 오일의 순수한 생성물 12.8 mg을 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00303
실온에서 화합물이 2:1 비율의 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체로 존재한다. 이는 특징적인 수소 NMR 시그날(CDCl3;T=25℃)δmajor5.19(q,2.1H,J=7.2Hz)와 δminor5.89(q,1.0H,J=7.6Hz)ppm로 표시됨으로써 결정된다. MS(ESI, positive mode)500.1[MH]+
실시예 6
화합물 6.01의 합성
Figure 112003020776166-pct00304
화합물 3.22(13 mg)와 아세트산(2 mL) 내의 암모니움 아세테리트(500 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 14시간동안 교반하고 100 ℃에서 10시간동안 교반하였다. 아세트산을 증발시키고 잔여물을 EtOAc에 의해 취하였다. 소디움 비카보네이트와 소금물로 세척하고 건조한 후 농축시켰다. 잔여물을 컬럼(70% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 화합물 6.01 10 mg을 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00305
화합물 6.02의 합성
Figure 112003020776166-pct00306
2-운데실-1-H-이미다졸(0.557 mmol, 0.124 g)을 브로마이드(0.557 mmol, 0.20 g)과 DMF 3 mL 내의 K2CO3(0.89 mmol, 0.123 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 10시간동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물 을 CH2Cl2에 용해시키고 유기층을 물, 소금물로 세척하고, NaSO4로 건조시키고 진공하에서 크로마토그래피로 정제된 점착성을 갖는 오일을 얻기 위하여 제거하고 노란색의 고형물(0.16 g)을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00307
화합물 6.03의 제조
Figure 112003020776166-pct00308
화합물 6.03의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00309
화합물 6.04의 제조
Figure 112003020776166-pct00310
화합물 6.04의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00311
화합물 6.05의 제조
Figure 112003020776166-pct00312
화합물 6.05의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00313
화합물 6.06의 제조
Figure 112003020776166-pct00314
화합물 6.06의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00315
화합물 6.07의 제조
Figure 112003020776166-pct00316
화합물 6.07의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00317
화합물 6.08의 제조
Figure 112003020776166-pct00318
화합물 6.08의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00319
화합물 6.09의 제조
Figure 112003020776166-pct00320
화합물 6.09의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00321
화합물 6.10의 제조
Figure 112003020776166-pct00322
화합물 6.10의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00323
화합물 6.11의 제조
Figure 112003020776166-pct00324
화합물 6.11의 합성은 도 16에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00325

실시예 7
Figure 112003020776166-pct00326
화합물 7.01. 옥탄에술포닐 클로라이드(1.2 mmol, 0.26 g)에 아세토니트릴(3 mL)에 아민(1 mmol, 0.37 g)과 디이소프로필에틸아민(1.2 mmol, 0.16 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 소디움 카보네이트(15%)를 첨가하고 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 소금물로 세척하고 NaSO4로 건조시키고 실리카 겔(용출:CHCl3/MeOH=10/1.5) 크로마토그래피로 정제된 노란 오일을 얻기 위해 진공하에서 농축하여 노르스름한 오 일(0.22 g)을 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00327

실시예 8
Figure 112003020776166-pct00328
화합물 8.01. 화합물 8.01을 화합물 4.01의 합성과 유사 조건에서 제조하였다. 오일. 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/6)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00329

실시예 9
Figure 112003020776166-pct00330
2-아미노-N-(4-에틸-페닐)벤자마이드(ⅩⅩ). 아이소토익 안하이드라이드(16.3 g, 100 mmol)와 p-phenetidine(13.7 g, 100 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각 후에 에테르와 함께 분쇄하였다. 결과 고형물을 흡입관으로 모으고 화합물 ⅩⅩ를 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00331
O-디아마이드 ⅩⅩⅠ의 합성. 화합물 ⅩⅩ(7.68 g, 30 mmol)과 CH2Cl2(150 mL)에 녹아있는 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌(10.26 g, 33 mmol)의 혼합물에 EDAC(8.63 g, 45 mmol)과 HOBt(1.38 g, 9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 결과 고형물을 여과하고 에틸에테르로 세척하고 화합물 ⅩⅩⅠ(14.50 g)를 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00332
4-옥소퀴나졸린 ⅩⅩⅡ. CH2Cl2에 녹아있는 디아마이드 ⅩⅩⅠ(7.27 g, 13.27 mmol) 용액에 PPh3(17.40 g, 66.39 mmol), I2(16.52 g, 65.02 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(17.12 g, 132.7 mmol)을 첨가하였다. 결과 고형물을 여과 하고 에틸 에테르를 세척하여 화합물 ⅩⅩⅡ(4.83 g)을 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00333
화합물 ⅩⅩⅢ. 피페리딘(15 ml)을 DMF(100 ml)에 녹아 있는 화합물 ⅩⅩⅡ(2.68 g, 5.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 혼합물을 물 150 ml에 붓고 수층을 CH2Cl2에 추출하고 결합된 유기 추출물을 Na2SO 4에 건조시켜 여과하고 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하고 흰 고형물(0.80 g)을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00334
화합물 ⅩⅩⅣ. 화합물 ⅩⅩⅢ(0.06 g, 0.19 mmol)과 DMF(3 ml)에 녹아 있는 브로모아세트아마이드(0.032 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 K2CO3(0.079 g, 0.57 mmol)과 NaI(0.086 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 잔여물을 CH2Cl2에 용해하고 유기층을 물, 소금물로 세척하고 NaSO4로 건조시키고 크로마토그래피로 정제된 노란 고형물을 얻기 위하여 진공 하에서 제거하고 흰 고형 물을 수득하였다.
Figure 112003020776166-pct00335
화합물 9.01의 합성
화합물 3.02의 합성과 유사한 조건으로 화합물 9.01을 제조하였다. 흰색 고형물, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/5)의 혼합물. 1H NMR(CDCl3)4.85(q, 1H, J=7.3Hz), 5.35(q,1H,J=7.3Hz). MS(EST+)561.2(MH +).
화합물 9.02의 합성
Figure 112003020776166-pct00336
화합물 9.02를 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 오일, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/1)의 혼합물. 1H NMR(CDCl3)4.95(m, 1H), 5.35(m,1H). MS(EST+)630.2(MH+).
화합물 9.03의 합성
Figure 112003020776166-pct00337
화합물 9.03을 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 노란 고형물, m.p.167.9 ℃, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/2)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00338
화합물 9.04의 합성
Figure 112003020776166-pct00339
화합물 9.04를 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 흰 고형물.
Figure 112003020776166-pct00340
실온에서 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/2)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00341
화합물 9.05의 합성
Figure 112003020776166-pct00342
화합물 9.05를 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 노란 고형물, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/1)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00343
Figure 112003020776166-pct00344
화합물 9.06의 합성
Figure 112003020776166-pct00345
화합물 9.06을 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 노란 고형물, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/1)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00346
화합물 9.07의 합성
Figure 112003020776166-pct00347
화합물 9.07을 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 노란 고형물, 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/1)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00348
Figure 112003020776166-pct00349
화합물 9.08의 합성
Figure 112003020776166-pct00350
화합물 9.08을 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다. 노란 고형물, m.p.157.9 ℃,
Figure 112003020776166-pct00351
실온에서 시스/트랜스 아마이드 회전이성질체(1/1)의 혼합물.
Figure 112003020776166-pct00352
화합물 9.09의 합성
Figure 112003020776166-pct00353
화합물 9.09를 화합물 9.01의 합성으로 제조하였다.
Figure 112003020776166-pct00354

실시예 10
화합물 10.01의 합성
Figure 112003020776166-pct00355
화합물 ⅩⅤ(160 mg, 0.5 mmol)과 메탄올 (10 ml)에 녹아 있는 2-이미다졸카복살데하이드(58 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 다음 소디움 시아노보로하이드라이드(38 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고 소디움 비카보네이트와 소금물로 세척하고 건조시킨 후 농축하였다. 잔여물을 컬럼(3:7 EtOAc/DCM 내의 5% 메탄올과 1% 농축 NH4OH)으로 정제하여 화합물 ⅩⅩⅤ 120 mg을 얻었다.
Figure 112003020776166-pct00356
EDC(123 mg, 0.64 mmol)을 화합물 ⅩⅩⅤ(115 mg, 0.32 mmol), 4-트리플루오 로메틸페닐 아세트산(65 mg, 0.32 mmol), HOBt(43 mg, 0.32 mmol)와 DMF(3 mL)안에 녹아있는 NMM(0.07 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고 이를 소디움 비카보네이트와 소금물로 세척하고 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 컬럼(3:7 EtOAc/DCM 내의 5% 메탄올과 1% 농축 NH4OH)으로 정제하여 화합물 10.01 100 mg을 얻었다. MS(ESI+)550.2[MH+].
화합물 10.02의 합성
Figure 112003020776166-pct00357
포타슘 카보네이트(97 mg, 0.7 mmol)을 화합물 10.1(38 mg, 0.07 mmol)과 DMF( 2 mL)에 녹아있는 요오도메탄(0.044mL, 0.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 이틀동안 교반하였다. DMF를 높은 진공 하에서 증발하고 잔여물을 EtOAc로 처리하였다. 소금물로 세척하고 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 컬럼(3:7 EtOAc/DCM 내의 2% 메탄올과 0.5% 농축 NH4OH)으로 정제하여 화합물 10.02 15 mg을 얻었다.
화합물 10.03의 합성
Figure 112003020776166-pct00358
화합물 10.03은 화합물 10.01의 합성과정에 따라 제조하였다. MS(ESI+)550.2[MH+].
화합물 10.04의 합성
Figure 112003020776166-pct00359
화합물 10.04는 화합물 10.02의 합성과정에 따라 제조하였다. MS(ESI+)564.2[MH+].
화합물 10.05의 합성
Figure 112003020776166-pct00360
화합물 10.05는 화합물 10.01의 합성과정에 따라 제조하였다.
Figure 112003020776166-pct00361

실시예 11
화합물 11.01의 제조
Figure 112003020776166-pct00362
화합물 11.01의 합성은 도 14에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00363
화합물 11.02의 제조
Figure 112003020776166-pct00364
화합물 11.02의 합성은 도 17에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00365
화합물 11.03의 제조
Figure 112003020776166-pct00366
화합물 11.03의 합성은 도 18에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00367
화합물 11.04의 제조
Figure 112003020776166-pct00368
화합물 11.04의 합성은 도 18에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00369
화합물 11.05의 제조
Figure 112003020776166-pct00370
화합물 11.05의 합성은 도 11에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00371
화합물 11.06의 제조
Figure 112003020776166-pct00372
화합물 11.06의 합성은 도 3에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00373
화합물 11.07의 제조
Figure 112003020776166-pct00374
화합물 11.07의 합성은 도 1에 나타내었다.
Figure 112003020776166-pct00375

실시예 12
본 실시예는 본 발명의 화합물을 확인하기 위해 사용된 CXCR3 바인딩 어세이를 설명한다.
다른 방법으로 주의하지 않는다면, 사용된 모든 반응물이 상업적인 소스(예를 들어 시그마)로부터 이용가능하다. 시험 화합물을 최종 분석 농축법으로 40배 농축하기 위해 DMSO로 희석한다; 5 ㎕가 96웰 평평한 바닥의 폴리프로필렌 플레이트(예를 들어 그레니어 인크사)의 각각의 웰에 옮긴다. 케모센트리엑스로부터 얻어진 CXCR3-발현된 세포를 도 12의 표에서 4번째 데이터 세트를 나타내기 위해 분석법을 사용한다. 세포를 분석버퍼(25 mM 헤페스, 80 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.2% 소태아 혈청 알부민, pH 7.1, 4 ℃에서 저장)에 mL당 5백만 개의 세포로 재부유한다; 그런 다음 이 세포 부유물의 100 ㎕을 희석 시험 화합물을 포함하는 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 옮긴다. 125I로 표시된 케로카인(상업적 소스 구입, 예를 들어 아메르삼, 피이 라이트 사이언스)을 대략 60 pM의 농 축에 분석버퍼내에 희석한다; 이 케모카인 용액의 100 ㎕을 화합물과 세포 부유물을 포함하는 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 옮긴다. 플레이트를 상업적으로 이용가능한 금속 플레이트 실로 봉하고 4 ℃에서 2 내지 4시간동안 저장하고 적당히 흔든다. 이 배양 기간 끝에 분석 플레이트의 내용물을 0.3% 폴리에틸렌이민(시그마)를 포함하는 용액에 담구고 세포 수확기(팩커드)를 사용하고 세척 버퍼(25 mM 헤페스, 500 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, pH 7.1, 실온에서 저장)로 두 번 세척하여 코팅 전의 GF/B 여과 버퍼(팩커드)로 옮긴다. 여과 플레이트를 플레이트 실(팩커드)로 바닥위에 봉하고 마이크로신트-20 신틸레이션 플루이드(팩커드)의 50 ㎕를 각 세포에 첨가하고, 플레이트 꼭대기에 투명한 플라스틱(탑실 에이, 팩커드)으로 봉한다. 플레이트를 팩커드 탑카운트와 같은 신틸레이션 카운터 상에서 측정한다. 비특이적 결합을 측정하기 위하여 표시하지 않은 "차가운"케코카인을 함유하는 4웰을 각각의 96-웰 플레이트에 포함하였다. 최대 결합을 측정하기 위하여 DMSO 5 ㎕를 함유하는 4 웰, 세포 부유물의 100 ㎕ 및 125I 표시된 케모카인 용액을 각각의 96-웰 플레이트에 포함하였다. 데이터를 상업적으로 사용가능한 소프트웨어를 사용하여 분석하였다(예를 들어, 마이크로소프트의 엑셀, 그래프패드 소프트웨어사의 프리즘).
다른 분석법을 CWCR3 케모카인 수용체 활성, 예를 들면 결합 분석(예를 들어, Weng et al,(1998) J.Biol.Chem.273:18288-18291, Campbell et al.(1998) J.Cell Biol.141:1053-1059, Endres et al.(1991) J.Exp.Med.189:1993-1998 및 Ng et al.(1999) J.Med.Chem.42:4680-4694), 칼슘 플럭스 분석(예를 들어, Wang et al.(2000) Mol.Pharm..57:1190-1198 및 Rabin et al.(1999) J.Immunol.162:3840-3850) 및 케모칵시스 분석(예를 들어, Albanesi et al.(2000) J.Immunol.165:1395-1402 및 Loetscher et al.(1998) Eur.J.Immunol.28:3696-3705)을 조절하는 화합물을 확인하는데 사용할지도 모른다.
각 개별적 공개 또는 특허 출원을 특이적으로 개별적으로 참고문헌에 의해 포함되어 나타내어진 것과 같이 이 명세서에 인용된 모든 공개문헌 및 특허 출원을 참고문헌에 의해 여기 포함되어 있다. 선행 발명이 이해를 명확하게 하기 위하여 설명 및 구현예의 방법으로 약간 항목에 상술되었음에도 불구하고, 어떠한 변경과 수정이 특허청구범위에 벗어나지 않도록 만들어진 이 발명에 속하는 분야의 당업자에게는 명백할 것이다.

Claims (154)

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  136. 다음 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 :
    Figure 112008059304384-pct00405
    상기에서,
    A4는 N;
    X는 -C(O)- 또는 -CH2-;
    R1 및 R2는 각각 H 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택되고;
    R3은 히드록시, (C1-C8)알콕시, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C3-C9)헤테로싸이클일, (C1-C8)아실아미노, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 시아노, -CONR9R10 , -CO2R11 , 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 티아졸릴 및 티에닐 중에서 선택되고;
    R4는 치환 또는 비치환된 벤질이고, 이때 치환체는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노, 니트로 및 페닐 중에서 선택되고;
    R9, R10 및 R11은 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택되고;
    R14는 치환 또는 비치환된 것으로 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 및 피리미디닐 중에서 선택되고, 이때 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되고;
    Q는 -C(O)-;
    L은 (C1-C8)알킬렌;
    첨자 n은 0 내지 4의 정수; 그리고
    Ra는 각각 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되고, 이때 R', R" 및 R'"는 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택된다.
  137. 제 136 항에 있어서, 상기 R14는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티아졸릴 및 치환된 티에닐 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  138. 제 136 항에 있어서, 상기 R14는 치환된 페닐이고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  139. 제 136 항에 있어서, 상기 R1는 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 선택되고, R2는 수소인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  140. 제 136 항에 있어서, 상기 L는 (C1-C4)알킬렌인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  141. 제 136 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 H, 메틸 및 에틸 중에서 선택되고; R14는 페닐; L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌; R3는 피리딜 및 이미다졸릴 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  142. 제 136 항에 있어서, 상기 X는 -C(O)- 인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  143. 제 142 항에 있어서, 상기 R14는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  144. 제 136 항에 있어서, 상기 R14는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  145. 다음 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 :
    Figure 112008059304384-pct00406
    상기에서,
    A4는 N;
    X는 -C(O)- 또는 -CH2-;
    R1 및 R2는 각각 메틸;
    R3은 히드록시, (C1-C8)알콕시, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C3-C9)헤테로싸이클일, (C1-C8)아실아미노, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 시아노, -CONR9R10 및 -CO2R11 중에서 선택되고;
    R4는 (C1-C20)알킬이고;
    R9, R10 및 R11은 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택되고;
    R14는 치환 또는 비치환된 것으로 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 및 피리미디닐 중에서 선택되고, 이때 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되고;
    Q는 -C(O)-;
    L은 (C1-C8)알킬렌;
    첨자 n은 0 내지 4의 정수; 그리고
    Ra는 각각 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되고, 이때 R', R" 및 R'"는 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택된다.
  146. 다음 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 :
    Figure 112008059304384-pct00407
    상기에서,
    A4는 N;
    X는 -C(O)- 또는 -CH2-;
    R1 및 R2는 각각 H 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택되고;
    R3은 (C1-C8)알콕시, (C3-C9)헤테로싸이클일 및 (C1-C8)아실아미노 중에서 선택되고;
    R4는 (C1-C20)알킬이고;
    R14는 치환 또는 비치환된 것으로 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 및 피리미디닐 중에서 선택되고, 이때 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되고;
    Q는 -C(O)-;
    L은 (C1-C8)알킬렌;
    첨자 n은 0 내지 4의 정수; 그리고
    Ra는 각각 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되고, 이때 R', R" 및 R'"는 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택된다.
  147. 다음 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 :
    Figure 112008059304384-pct00408
    상기에서,
    A4는 N;
    X는 -C(O)- 또는 -CH2-;
    R1 및 R2는 각각 H 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택되고;
    R3은 치환 또는 비치환된 피리딜 및 치환 또는 비치환된 이미다졸일 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체는 (C1-C8)알킬이고;
    R4는 (C1-C20)알킬이고;
    R14는 치환 또는 비치환된 것으로 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 및 피리미디닐 중에서 선택되고, 이때 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되고;
    Q는 -C(O)-;
    L은 (C1-C8)알킬렌;
    첨자 n은 0 내지 4의 정수; 그리고
    Ra는 각각 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되고, 이때 R', R" 및 R'"는 각각 H 및 (C1-C8)알킬 중에서 선택된다.
  148. 제 147 항에 있어서, 상기 R14는 치환된 페닐이고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  149. 제 136 항에 있어서,
    Figure 112008005004911-pct00409
    중에서 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  150. 상기 청구항 제 136 항, 제 145 항, 제 146 항 또는 제 147 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 장기이식질환의 치료용 약제 조성물.
  151. 제 150 항에 있어서, X는 -C(O)- 인 약제 조성물.
  152. 제 150 항에 있어서, 상기 R14는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  153. 제 150 항에 있어서, 상기 R14는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티아졸릴 및 치환된 티에닐 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체는 시아노, 할로겐, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬, -CONH2, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  154. 제 150 항에 있어서, 상기 L은 (C1-C4)알킬렌인 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
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