NO325450B1 - CXCR3-antagonister, farmasoytisk sammensetning, anvendelse samt in vitro fremgangsmate for modulering av CXCR3-funksjon i en celle - Google Patents

CXCR3-antagonister, farmasoytisk sammensetning, anvendelse samt in vitro fremgangsmate for modulering av CXCR3-funksjon i en celle Download PDF

Info

Publication number
NO325450B1
NO325450B1 NO20032612A NO20032612A NO325450B1 NO 325450 B1 NO325450 B1 NO 325450B1 NO 20032612 A NO20032612 A NO 20032612A NO 20032612 A NO20032612 A NO 20032612A NO 325450 B1 NO325450 B1 NO 325450B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
synthesis
compound according
nmr
group
Prior art date
Application number
NO20032612A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032612D0 (no
NO20032612L (no
Inventor
Julio C Medina
Michael G Johnson
An-Rong Li
Jiwen Liu
Alan X Huang
Liusheng Zhu
Andrew P Marcus
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of NO20032612D0 publication Critical patent/NO20032612D0/no
Publication of NO20032612L publication Critical patent/NO20032612L/no
Publication of NO325450B1 publication Critical patent/NO325450B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører CXCR3 antagonister, farmasøytiske sammensetninger som omfatter slike, CXCR3-antagonister for medisinsk bruk, anvendelse av slike antagonister samt fremgangsmåte for modulering av CXCR3-funksjon i en celle.
Kjemokiner er kjemotaktiske cytokiner som frigis av et bredt spekter av celler for å tiltrekke makrofager, T-celler, eosinofiler, basofiler og neutrofiler til inflammasjonsseter (gjennomgang i Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol, 6:865-873 (1994) ogMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)).
I tillegg til å stimulere kjemotaksi kan andre forandringer selektivt induseres av kjemokiner i responsive celler som inkluderer forandringer i celleform, transiente hevninger i konsentrasjon av intracellulær frie kalsiumioner ([Ca<2+>])j, granuleksocytose, integrin upregulasjon, dannelse av bioaktive lipider (for eksempel leukotriner) og respirasjonsbrudd, assosiert med leukocyttaktivering. Således er kjemokiner tidligere triggere for inflammasjonsrespons som forårsaker inflarnmasjonsformidler frigivelse, kjemotaksi og ekstravassasjon til infeksjons eller inflammasjonsseter.
Det er fire klasser kjemokiner, CXC(a), CC(P), C(y) og CX3C(8), avhengig av om de første to cysteinene er separert av en enkelt aminosyre (C-X-C), er tilstøtende (C-C), har et manglende cysteinpar (C) eller er separert med tre aminosyrer (CXC3). cc-kjemokiner slik som interleukin-8 (IL-8), melanomvekst stimulerende aktiveringsprotein (MGSA) og stromacelle avledet fraktor 1 (SDF-1) er kjemotaktisk først og fremst for neutrofiler og lymfocytter, mens P-kjemokiner, slike som RANTES, MIP-la, MIP-ip, monocytt kjemotaktisk protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 og eotaksin er kjemotaktiske for makrofager, T-celler, eosinofiler og basofiler (Deng, et al., Nature, 381:661-666
(1996)). C-kjemokin lymfotaktin viser spesifisitet for lymfocytter (Kelner et al.,
Science, 266:1395-1399 (1994)) mens CX3C-kjemokinfraktalkin viser spesifisitet for lymfocytter og monocytter (Bazan et al., Nature, 385:640-644 (1997).
Kjemokiner binder spesifikke celleoverflate reseptorer som tilhører familien av G-proteinkoblet 7-transmembran-domeneproteiner (gjennomgang i Horuk, Trends Pharm. Sei., 15:159-165 (1994)) navngitt "kjemokinresepotorer". Ved binding av deres kognate ligander overfører kjemokine reseptorer et intercellulært signal gjennom det assosierte heterotrimere G-proteinet som resulterer i en rask økning i intracellulær kalsiumkonsentrasjon. Det er minst 12 humane kjemokinreseptorer som binder eller responderer på P-kjemokiner med følgende karakteristiske mønster: CCR! (eller "CKR-1" eller "CC-CKR-1") MIP-la, MIP-lp, MCP-3, RANTES (Ben-Barruch et al., J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote et al., Cell, 72:415-425 (1993)); CCRA2 og CCR2B (eller "CKR-2A7"CKR-2A" eller "CC-CKR-2A"/"CC-CKR2A") MCIP-3, MCP-4; CCR3 (e..er "CKR-3" eller "CC-CKR-3") eotaksin, RANTES, MCP; (Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)); CCR4 (eller "CKR-4" eller "CC-CKR-4") TARC, MDC (Imai, et al., J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)); CCR5 (eller "CKR-5" eller "CC-CKR-5") MIP-la, RANTES, MIP-lp (Sanson et al, Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)); CCR6 MIP-3a (Greaves et al., J. Exp. Med. 186:837-844
(1997) ); CCR7-MIP-3P og 6Ckin (Campbell et al., J. Cell. Biol. 141:1053-1059
(1998) ); CCR8I-309, HHV8 vMIP-I, HHV-8 vMIP-H, MCV vMCC-I (Dairaghi et al., J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999)); CCR9 TECK (Zaballos et al., J. Immunol, 162:5671-5675 (1999)), D6 MIP-lp, RANTES og MCP-3 (Nibbs et al., J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)), og Duffy blodgruppe antigen RANTES, MCP-1 (Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)).
Kjemokinreseptorer slike som CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1 og XCR1 har blitt implisert som viktige formidlere av inflammasjons- og immunoregulerende forstyrrelser og sykdommer som inkluderer astma og allergiske sykdommer, så vel som autoimmune patologier slike som reumatoid artritt og aterosklerose.
CXCR3 kjemokinreseptoren uttrykkes primært i T-lymfocytter og dens funksjonelle aktivitet kan måles ved cytozolisk kalsiumhevning eller kjemotaksi. Reseptoren ble tidligere referert til som GPR9 eller CKR-L2. Dens kromosomale lokalisering er uvanlig blant kjemokinreseptorene i at den er lokalisert til Xql3. Ligandene som har blitt identifisert som er selektive og har høy affinitet er CXC-kjemokinene, IP10, MIG og ITAC.
Den høye selektive ekspresjonen av CXCR3 gjør den som et ideelt mål for intervensjon for å forstyrre ikke-tilfredsstillende T-celle trafikkering. De kliniske indikasjonene for slik intervensjon er i T-celle formidlede autoimmune sykdommer slike som multiple sklerose, reumatoid artritt og type I diabetes. Ikke-tilfredsstillende T-celle innfiltrasjon finner også sted i psoriasis og andre patogene hudinflammasjonstilstander selv om sykdommene ikke trenger å være virkelige autoimmune sykdommer. I dette henseende er oppregulering av IP-10-ekspresjon i keratinocytter et fellestrekk i kutane immunopatologier. Immunisering av CXCR3 kan være fordelaktig ved å redusere reaksjon ved organtransplantasjon. Ektopisk ekspresjon av CXCR3 i visse tumorer, særlig undersett av B-celle malignancer indikerer at selektive inhibitorer av CXCR3 vil ha verdi ved tumor immunoterapi, særlig forsterkning av metastaser.
I lys av den kliniske viktigheten av CXCR3 representerer identifikasjon av forbindelser som modulerer CXCR3 funksjonen et attraktivt siktemål i utviklingen av nye terapeutiske midler. Slike forbindelser er tilveiebrakt heri.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er anvendelige ved behandling eller hindring av visse inflammasjons- og immunoregulerende tilstander og sykdommer som inkluderer astma og allergiske sykdommer så vel som autoimmune patologier slike som reumatoid artritt og aterosklerose. Forbindelsene tilveiebrakt heri har den generelle formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
A<4> er C eller N;
X er -CO-, -CH2- eller en binding;
R<1> og R2 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen som består av H og (Ci-C4)alkyl;
R3 er valgt fra gruppen som består av hydroksy, (Ci-Cs)alkoksy, amino, (Ci-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-Cs)heteroalkyl, (C3-C9)heterosyklyl, (Ci-Cg)acylamino, amidino, guanidino, ureido, cyano, -CONR<9>R<10> og -CO2R11, eventuelt er R<3> et substituert eller usubstituert medlem valgt fra gruppen som består av imidazolyl, pyridyl, tienyl, pyrazolyl, pyrimidyl og tiazolyl, hvori substituentene på et substituert medlem er (Ci-C8)alkyl eller (C2-C8)heteroalkyl;
R<4> er et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci-C2o)alkyl, (C2-C2o)heteroalkyl, usubstituert benzyl og benzyl substituert med halogen, halo(Ci-GOalkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro eller fenyl;
R<14> er et substituert eller usubstituert medlem valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridyl, tiazolyl, tienyl og pyrimidinyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)heteroalkyl, CONH2, metylendioksy og etylendioksy;
Qer-CO-;
L er (Ci-C8)alkylen;
n er et heltall fra 0 til 4; og
hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, -OR', -OC(0)R', - NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", - NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, - NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3-, -CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)alkoksy og perfluor(Ci-C4)alkyl, hvori R', R" og R'" er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av H, (Ci-Cg)alkyl og (C2-Cg)heteroalkyl.
Med mindre annet er indikert er forbindelsene tilveiebrakt i formelen ovenfor ment å inkludere farmasøytisk akseptable salter.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk eller immun tilstand eller sykdom i et individ.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en in vitro fremgangsmåte for å modulere CXCR3 funksjon i en celle som innbefatter å bringe CXCR3-protein i kontakt med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for bruk ved behandling av kreft eller en.CXCR3-mediert tilstand eller sykdom. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for modulering av CXCR3-funksjon i en celle, hvor nevnte modulering omfatter å bringe nevnte celle i kontakt med nevnte forbindelse. Figur 1 illustrerer et generelt synteseskjema for racemiske substituerte kinazolinoner ifølge oppfinnelsen. Figur 2 illustrerer den generiske syntesen av substituerte kinoliner ifølge oppfinnelsen. Figur 3 illustrerer den generiske syntesen av substituerte naftalener ifølge oppfinnelsen. Figur 4 illustrerer den generiske syntesen av en enantiomerisk anrikede substituerte kinazoliner og 8-azakinazoliner ifølge oppfinnelsen.
Figur 5 illustrerer den generiske syntesen av substituerte benzimidazoler.
Figur 6 illustrerer syntesen av to regioisomere tiazoler ifølge oppfinnelsen.
Figur 7 illustrer den generiske syntesen av substituerte benzotiofener ifølge oppfinnelser. Figur 8 illustrerer den generiske syntesen av substituerte imidazoler ifølge oppfinnelsen. Figur 9 illustrerer den generiske syntese av substituerte triazolinoner ifølge oppfinnelsen. Figur 10 illustrerer den generiske syntese av substituerte purin-6-oner ifølge oppfinnelsen. Figur 11 illustrerer den generiske syntesen av regioisomere (se Figur 1) substituerte kinazolinoner ifølge oppfinnelser. Figur 12 illustrerer eksempler på strukturer av visse forbindelser ifølge oppfinnelsen. Figur 13 illustrerer en representativ syntese av 8-azakinazoliner ifølge oppfinnelsen. Figur 14-18 illustrerer synteseruter for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen. Figur 19 tilveiebringer en tabell som viser CXCR3 antagonistaktivitet for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Begrepet "alkyl" i seg selv eller som del av en annen substituent betyr, med mindre annet er angitt, et rett- eller forgrenet kjedet eller cyklisk hydrokarbonradikal eller
kombinasjon derav som kan være fult mettet, mono- eller polymettet og kan inkluderer di- og multivalente radikaler som har det antallet karboantomer som angitt (dvs. C1-C10 betyr en til ti karboner). Eksempler på mettede hydrokarbonradikaler inkluderer grupper slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sek-butyl, cykloheksyl, /cykloheksyl)metyl, cyklopropylmetyl, homologer og isomerer av for eksempel n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende. En umettet alkylgrupper er en som har en eller flere dobbeltbindinger, trippelbindinger. Eksempler på umettede alkylgrupper inkluderer vinyl, 2-propenyl, krotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(l,4-pentadienyl), etynyl, 1- og 3-propynyl, 3-butynyl og høyere homologer og isomerer.
Begrepet "alkylen" i seg selv eller som del av en annen substituent betyr et divalent radikal avledet fra et alkan, som for eksempel -CH2CH2CH2CH2- og inkluderer ytterligere de gruppene som beskrevet nedenfor som "heteroalkylen". Typisk vil en alkyl (eller alkylen)gruppe ha fra 1 til 24 karbonatomer med de som har 10 eller færre karbonatomer som foretrukket ifølge oppfinnelsen. Et "lavere alkyl" eller "lavere alkylen" er en kortere kjedet alkyl- eller alkylengruppe, som generelt har 8 eller færre karbonatomer eller mer.
Begrepene "alkoksy", "alkylamino" og "alkyltio" (eller tioalkoksy) anvendes i deres vanlige betydning og refererer til de alkylgruppene bundet til resten av molekylet via et oksygenatom, en aminogruppe eller et svovelatom, respektivt. Tilsvarende refererer begrepet dialkylamino til en aminogruppe som har to alkylgrupper bundet til seg som kan være like eller forskjellige.
Begrepet "heteroalkyl" i seg selv eller i kombinasjon med et annet begrep betyr, med mindre annet er angitt, en stabil eller forgrenet kjede eller et cyklisk karbonradikal eller kombinasjoner derav som består av det angitte antall karbonatomer og fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av O, N, Si og S, og hvori nitrogen- og svovelatomene eventuelt kan være oksidert og nitrogenheteroatomet eventuelt kan være kvarternisert. Heteroatomene O, N og S kan erstattes i en hvilken som helst interiør posisjon i heteroalkylgruppen. Heteroatomet Si kan plasseres i en hvilken som helst posisjon i heteroalkylgruppen som inkluderer posisjonen hvorved alkylgruppen er bundet til resten av molekylet. Eksempler inkluderer -CH2-CH2-O-CH3-, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-C3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 og-CH=CH-N(CH3)-CH3. Opp til to heteroatomer kan være etterfølgende slik som for eksempel -CH-NH-OCH3 og -CH2-0-Si(CH3)3. Når et prefiks som (C2-C8)anvendes for å referere til en heteroalkylgruppe er antallet karboner (2-8 i dette eksempelet) ment å inkludere heteroatomene i tillegg. For eksempel er C2-heteroalkylgruppe ment å inkludere for eksempel -CH2OH (et karbonatom og et heteroatom erstatter et karbonatom) og - CH2SH. Begrepet "heteroalkylen" i seg selv eller som del av en annen substituent betyr et divalent radikal avledet fra heteroalkyl som for eksempel -CH2-CH2-S-CH2CH2- og - CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylengruppene kan heteroatomer også okkupere enten en av eller begge kjede-endene (for eksempel alkylenoksy, alkylendioksy, alkylenamino, alkylendiamino og lignende). I tillegg gjelder for alkylen og heteroalkylen bindingsgruppene ingen orientering av bindingsgruppen.
Begrepene "cykloalkyl" og "heterocykloalkyl", i seg selv eller i kombinasjon med andre begreper, representerer, med mindre annet er angitt, cykliske versjoner av "alkyl" og "heteroalkyl", respektivt. I tillegg kan heterocykloalkyl, et heteroatom okkupere posisjonen hvorved heterocyklyl er bundet til resten av molekylet. Eksempler på cykloalkyl inkluderer cyklopentyl, cykloheksyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, cykloheptyl og lignende. Eksempler på heterocykloalkyl inkluderer 1-(1,2,5,6-tetrahydrofpyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morfolinyl, 3-morfolinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrotien-2-yl, tetrahydrotien-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl og lignende.
Begrepene "halo" eller "halogen", i seg selv eller som del av en annen substituent, betyr, med mindre annet er angitt, et fluor, klor, brom eller jodatom. I tillegg er begreper slik som "haloalkyl" ment å inkludere monohaloalkyl og polyhaloalkyl. For eksempel er begrepet "halo(Ci-C4)alkyl" ment å inkludere trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 4-klorbutyl, 3-brompropyl og lignende.
Begrepet "aryl" betyr, med mindre annet er angitt, en polyumettet, typisk aromatisk hydrokarbonsubstituent som kan være en enkelt ring eller multiple ringer (opp til tre ringer) som er sammensmeltet eller bundet kovalent. Begrepet "heteroaryl" refererer til arylgrupper (eller ringer) som inneholder fra 0 til 4 heteroatomer valgt fra N, O og S, hvori nitrogen- og svovelatomene eventuelt er oksidert, og nitrogenatomene eventuelt er kvartærnisert. En heteroarylgruppe kan være bundet il resten av molekylet gjennom et heteroatom. Ikke-begrensende eksempler på aryl og heteroarylgrupper inkluderer fenyl, 1- naftyl, 2-naftyl, 4-bifenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 2-fenyl-4-oksazolyl, 5-oksazolyl- 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2- furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzotiazolyl, pyrinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1-isokinolyl, 5-isokinolyl, 2-kinoksalinyl, 5-kinoksalinyl, 3-kinolyl og 6-kinolyl. Substituentene for hver av de ovenfor angitte aryl- og heteroaryl ringsystemene er utvalgt fra gruppen av akseptable substituenter beskrevet nedenfor.
Kort fortalt inkluderer begrepet "aryl" når det anvendes i kombinasjon med andre begreper (for eksempel aryloksy, aryltioksy, arylalkyl) både aryl og heteroarylringer som definert ovenfor. Således er begrepet "arylalkyl" ment å inkludere de radikaler hvori en arylgruppe er bundet til en alkylgruppe (for eksempel benzyl, fenetyl, pyridylmetyl og lignende) som inkluderer de alkylgruppene hvori et karbonatom (for eksempel en metylengruppe) har blitt erstattet med for eksempel et oksygenatom (for eksempel fenoksymetyl, 2-pyridyloksymetyl, 3-(l-naftyloksy)propyl og lignende).
Hver av begrepene ovenfor (for eksempel "alkyl", "heteroalkyl", "aryl" og "heteroaryl") er ment å inkludere både substituerte og usubstituerte former av det indikerte radikalet. Foretrukne substituenter for hver type radikaler er tilveiebrakt nedenfor.
Substituenter for alkyl og heteroalkylradikaler (som inkluderer de gruppene som ofte refereres til som alkylen, alkenyl, heteroalkylen, heteroalkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl og heterocykloalkenyl) kan være et bredt spekter av grupper utvalgt fra: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogen, -SiR'R"R"', - OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-,
C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR',
-S(0)R\ -S(0)2R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN og-N02 i et antall varierende fra 0 til (2m'+l), hvor m' er total antall karbonatomer i et slikt radikal. R', R" og R'" refererer hver uavhengig til H, substituert (Ci-Cs)alkyl og heteroalkyl, usubstituert aryl, aryl substituert med 1-3 halogener, alkoksy eller tioalkoksygrupper, eller aryl-(Ci-C4)alkylgrupper. Når R' og R" er bundet sammen med nitrogenatomet kan de kombineres med nitrogenatomet for å danne en 5-, 6- eller 7-leddet ring. For eksempel er en -NR'R" ment å inkludere 1-pyrrolidinyl og 4-morfolinyl. Fra diskusjonen ovenfor av substituenter vil fagmannen forstå at begrepet "alkyl" i sin bredeste
betydning er ment å inkludere grupper slike som haloalkyl (for eksempel -CF3 og - CH2CF3) og acyl (for eksempel -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 og lignende). Foretrukket vil alkylgruppene ha fra 0-3 substituenter, mer foretrukket 0,1 eller 2 substituenter, med mindre annet er angitt.
Tilsvarende varieres substituentene for aryl og heteroarylgrupper og er utvalgt fra: - halogen, -OR', -OC(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", - C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfiuor(Ci-C4)alkoksy og perfluor(Ci-C4)alkyl i antall som varierer fra 0 til totalt antall åpne valenser på det aromatiske ringsystemet; og hvor R', R" og R'" er uavhengig utvalgt fra H, (Ci-C8)alkyl og heteroalkyl, usubstituert aryl og heteroaryl (usubstituert aryl)-(Ci-C4)alkyl og (usubstituert aryl)oksy-(Ci-C4)alkyl.
To av substituentene og tilstøtende atomer på aryl eller heteroarylringen kan eventuelt erstattes med en substituent med formelen -T-C(0)-(CH2)q-U-, hvor T og U er uavhengig -HN-, -O-, -CH2- eller en enkeltbinding og q er et heltall fra 0 til 2. Alternativt kan to av substituentene tilstøtende atomer på aryl eller heteroarylringen eventuelt erstattes med en substituent av formelen -A-(CH2)r-B-, hvori A og B er uavhengig -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2, -S(0)2NR'- eller en enkeltbinding og r er et heltall fra 1 til 3. En av de enkle bindingene på den nye ringen dannet på denne måten kan eventuelt erstattes med en dobbeltbinding. Alternativt kan to av substituentene på tilstøtende atomer på aryl eller heteroarylringen eventuelt erstattes med en substituent med formelen -(CH2)s-X-(CH2)t-, hvor s og t er uavhengig heltall fra 0 til 3, og X er -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- eller -S(0)2NR'-. Substituenten R' i - NR'- og -S(0)2NR'- er utvalgt fra hydrogen og usubstituert (Ci-C6)alkyl.
Slik det anvendes heri er begrepet "heteroatom" ment å inkludere oksygen (O), nitrogen (N), svovel (S) og silisium (Si).
Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" er ment å inkludere salter av de aktive forbindelsene som fremstilles med relativt ikke-toksiske syrer eller baser, avhengig av de bestemte substituentene funnet på forbindelsen beskrevet heri. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder relativt sure funksjonaliteter kan baseaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale formen av slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket base, enten ren eller i et egnet inert løsemiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter inkluderer natrium, kalium, kalsium, ammonium, organisk amino eller magnesiumsalt eller et tilsvarende salt. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder relativt basiske funksjonaliteter kan syreaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale formen av slike forbindelser i kontakt med en mengde av ønsket salt, enten rent eller i et egnet inert løsemiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de som er avledet fra uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, karbonsyre, monohydrogenkarbonsyre, fosforsyre, monohydrogenfosforsyre, dihydrogenfosforsyre, svovelsyre, monohydrogensvovelsyre, hydrojodsyre eller fosforsyrer og lignende så vel som salter avledet fra relativt ikke-toksiske organiske syrer slike som eddiksyre, propionsyre, isosmørsyre, maleinsyre, malonsyre, benzosyre, ravsyre, suberinsyre, fumarsyre, mandelsyre, ftalsyre, benzensulfonsyre, p-tolylsulfonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og lignende. Også inkludert er salter av aminosyrer slike som arginat og lignende, og salter av organiske syrer som lukoronsyre og galakturonsyre og lignende (se for eksempel Berge et al. (1977) J. Pharm. Sei. 66:1-19). Visse spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen kan både ha basiske og sure funksjonaliteter som muliggjør at forbindelsen blir omdannet enten til base eller syreaddisjonssalter. (1) Begrepet "behandle" eller "behandling", slik det anvendes heri, refererer til en fremgangsmåte for å lindre eller oppheve en sykdom og/eller dens ledsagende symptomer. Begrepet "hindre", "hindring" eller "forebygging" slik det anvendes heri refererer til en fremgangsmåte for å hindre at et subjekt oppnår en sykdom.
De nøytrale formene av forbindelsene kan genereres ved å bringe saltet i kontakt med en base eller en syre og isolere morforbindelsen på en vanlig måte. Morformen av forbindelsen er forskjellig fra forskjellige saltformer i visse fysiske egenskaper slik som løselighet i polare løsemidler, men ellers er saltene ekvivalente med morformen av forbindelsen for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse.
I tillegg til saltformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser som er i prodrug form. Prodrug av forbindelser beskrevet heri er de forbindelsene som enkelt gjennomgår kjemiske forandringer under fysiologiske betingelser for å tilveiebringe forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tillegg kan prodrug omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen ved kjemiske eller biokjemiske metoder i et ex vivo miljø. For eksempel kan prodrug sakte omdannes til forbindelsene ifølge oppfinnelsen når de plasseres i et transdermalt plasterreservoar med et passende enzym eller kjemisk reagens. Prodrug er ofte anvendelige fordi de i noen situasjoner er enklere å administrere enn morforbindelsen. De kan for eksempel være biotilgjengelige ved oral administrasjon mens morlegemiddelet er det ikke. Prodruget kan også ha forbedret løselighet i farmakologiske sammensetninger i forhold til morlegemiddelet. Et bredt spekter av prodrug derivater er kjent i litteraturen, slik som de som bygger på hydrolyttisk spalting eller oksidativ aktivering av prodruget. Et eksempel, uten begrensning, på et prodrug vil være en forbindelse ifølge oppfinnelsen som administreres som en ester ("prodruget"), men blir metabolitisk hydrolysert til karboksylsyre, den aktive enheten. I tillegg inkluderer eksempler peptidylderivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i ikke-solvatiserte former så vel som solvatiserte former som inkluderer hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene ekvivalente med ikke-solvatiserte former og er ment å være omfattet av omfanget ifølge foreliggende oppfinnelse. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i multiple krystallinske eller amorfe former. Generelt er alle fysiske former ekvivalente for anvendelsen omfattet av følgende oppfinnelse og er ment å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen fremviser asymmetriske karbonatomer (optiske sentere) eller dobbeltbindinger; racemater, diastereomere, geometriske isomerer og individuelle isomerer er alle ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også inneholde unaturlige deler av atomisotoper ved et eller flere av atomene som utgjør slike forbindelser. For eksempel kan forbindelsene radiomerkes med radioaktive isotoper, slik som for eksempel tritium(<3>H), jod-125(125I) eller karbon-14(<l4>H). Radiomerkede forbindelser er anvendelige som terapeutiske midler, for eksempel kreftterapeutiske midler, forskningsreagenser, for eksempel bindings undersøkelsesreagenser og diagnostiske midler, for eksempel in vivo avbildningsmidler. Alle isotope variasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelse, om det radioaktiv eller ikke, er ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser, sammensetninger, anvendelser og in vitro fremgangsmåter som er anvendelige ved modulering av kjemokinreseptoraktivitet, særlig CXCR3. Følgelig er forbindelser ifølge oppfinnelsen de som inhiberer minst en funksjon eller karakteristikk til et pattedyr CXCR3-protein, for eksempel et humant CXCR3-protein. Evnen en forbindelse har til å inhibere en slik funksjon kan demonstreres i en bindingsundersøkelse (for eksempel ligandbinding eller agonistbinding), en signalundersøkelse (for eksempel aktivering av et pattedyr G-protein, induksjon av rask eller transient økning i konsentrasjon av cytosolfri kalsium) og/eller cellulær responsfunksjon (for eksempel stimulering av kjemotaksi, eksocytose eller inflammasjonsmediatorfrigivelse ved leukocytter).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer oppfinnelser som er anvendelige som antagonister av CXCR3, som har særlig anvendelse for behandling eller hindring av inflammasjon. Forbindelsene tilveiebrakt heri har den generelle formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
A<4> er C eller N;
X er -CO-, -CH2- eller en binding;
R<1> og R2 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen som består av H og (Cp C4)alkyl;
R<3> er valgt fra gruppen som består av hydroksy, (Ci-Cg)alkoksy, amino, (Cj-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterosyklyl, (Ci-Cg)acylamino, amidino, guanidino, ureido, cyano, -CONR<9>R<10> og -CO2R<11>, eventuelt er R3 et substituert eller usubstituert medlem valgt fra gruppen som består av imidazolyl, pyridyl, tienyl, pyrazolyl, pyrimidyl og tiazolyl, hvori substituentene på et substituert medlem er (Ci-Cg)alkyl eller (C2-Cg)heteroalkyl;
R<4> er et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci-C2o)alkyl, (C2-C2o)heteroalkyl, usubstituert benzyl og benzyl substituert med halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro eller fenyl;
R<14> er et substituert eller usubstituert medlem valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridyl, tiazolyl, tienyl og pyrimidinyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-Cg)alkoksy, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)heteroalkyl, CONH2, metylendioksy og etylendioksy;
Qer-CO-;
L er (Ci-C8)alkylen;
n er et heltall fra 0 til 4; og
hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, -OR', -OC(0)R', - NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R\ -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", - NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, - NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3-, -CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)alkoksy og perfluor(Ci-C4)alkyl, hvori R', R" og R"' er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av H, (Ci-C8)alkyl og (C2-C8)heteroalkyl.
I en mulig utførelsesform er A<4> = N og R<3> er foretrukket (Ci-Csjacylamino, (Ci-Cs)alkoksy, (C3-C9)heterosyklyl eller substituert eller usubstituert pyridyl eller substituert eller usubstituert imidazolyl.
I en annen mulig utførelsesform er A<4> = L og R3 er substituert eller usubstituert pyridyl eller substituert eller usubstituert imidazolyl.
Videre er det foretrukket at R<4> er usubstituert benzyl eller benzyl substituert med halogen, halo(Ci.C4)-alkoksy, halo(Ci-C4)alkyl, cyano, nitro eller fenyl.
I nok en utførelsesform er X = -C(O)-.
I en ytterligere utførelsesform er R<14> valgt fra gruppen som består av substituert fenyl, substituert pyridyl, substituert tiazolyl og substituert tienyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-Cs)alkoksy, (Ci-C8)alkyl, (C2-Cs) heteroalkyl, CONH2, metylendiokso og etylendioksy. I det tilfelle der R<14> er substituert fenyl, er det foretrukket at substituenten er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-Cs)alkyl, (C2-Cs)heteroalkyl, CONH2, metylendioksy og etylendioksy.
Foretrukket er R<4> usubstituert benzyl eller benzyl substituert med halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro eller fenyl, og R<14> er substituert fenyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen som hestår av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-Cs)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, metylendioksy og etylendioksy.
En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor R<1> er valgt fra gruppen som består av metyl, etyl og propyl og R<2> er hydrogen eller der R<1> og R<2> er hver metyl.
Foretrukket er L (Ci.C^alkylen.
En foretrukket utførelsesform vedrører forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor X er -CO-; R<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av H, metyl og etyl; R<14> er fenyl; L er metylen, etylen eller propylen, R<4> er substituert eller usubstituert benzyl, hvori nevnte substituenter er valgt fra gruppen som består av halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro og fenyl.
En særlig foretrukket gruppe av utførelsesformer er forbindelsene som er gitt ved følgende formler:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Figur 1-18 tilveiebringer et antall synteseruter til forbindelsene tilveiebrakt heri. Fagmannen vil se at substituentene (for eksempel R', R", R'", R,<v> etc.) kan forandres før, i løpet av eller etter fremstillingen av det heterocykliske skjelettet og at justeringer i betingelsene (for eksempel temperatur, løsemiddel etc) kan gjøres. I tillegg vil fagmannen se at beskyttende grupper kan være nødvendig for fremstilling av visse forbindelser og vil være kjent med betingelser kompatible med en utvalgt beskyttende gruppe.
Eksempler på fremgangsmåter og eksemplene beskrevet heri er kun illustrative for foreliggende oppfinnelse og er ikke konstruert for å begrenset omfanget av den.
Et aspekt vedrører forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for bruk ved modulering av CXCR3-funksjon i en celle.
"Modellering" eller modellering av CXCR3-funksjon i en celle slik det anvendes heri i sine forskjellige former er ment å omfatte antagonisme, agonisme, delvis antagonisme og/eller delvis agonisme av aktiviteten assosiert med CXCR3-reseptoren. Begrepet "sammensetning" slik det anvendes heri er ment å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene (og i de spesifiserte mengder, hvis indikert) så vel som et hvilket som helst produkt som resulterer, direkte eller indirekte, i kombinasjoner av spesifikke ingredienser i de spesifiserte mengder. Med "farmasøytisk akseptable" er det ment at bærere, fortynningsmidler eller eksipienten må være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke er skadelig for resipienten derav.
De farmasøytiske sammensetningene for administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i farmasøytisk litteratur. Alle fremgangsmåtene inkludert trinnet med å bringe den aktive ingrediensen i assosiasjon med bæreren som utgjør en eller flere hjelpeingredienser. Generelt blir de farmasøytiske sammensetningene fremstilt ved enhetlig og inngående å bringe den aktive ingrediensen i assosiasjon med en flytende bærer eller en finoppdelt fast bærer eller begge, deretter, hvis nødvendig, forme produktet til ønsket formulering. I den farmasøytiske sammensetningen er den aktive objektforbindelsen inkludert i en mengde tilstrekkelig til å gi den ønskede effekten etter prosessen eller tilstanden av sykdommen.
De farmasøytiske sammensetningene som inneholder den aktive ingrediensen kan være i en form egnet for oral anvendelse, for eksempel som tabletter, trokeer, lozenger, vandige eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer. Sammensetningene tiltenkt oralt anvendelse skal fremstilles ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteratur for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og slike sammensetninger kan inneholde en eller flere midler utvalgt fra gruppen bestående av søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsstoffer for å tilveiebringe en farmasøytisk elegant og velsmakende preparat. Tabletter inneholder den aktive ingrediensen sammenblandet med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipientene kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, slike som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulering og disintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse eller algininsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasia og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ikke-belagte eller de kan være belagt i henhold til kjente teknikker for å forsinke disintegrasjon og absorpsjon i gastrointestinaltrakten og derved tilveiebringe en vedvarende virkning over lengre periode. For eksempel kan et tidsforsinkende materiale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat anvendes. De kan også belegges ved teknikker beskrevet i US patenter. 4,256,108 4,166,452 og 4,265,874 for å danne osmotiske, terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Formuleringer for oral anvendelse kan også fremstilles som harde gelatinkapsler hvor den aktive ingrediensen blandes med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin eller som mye gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandig suspensjoner inneholder de aktive materialene sammenblandet med eksipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter er suspenderingsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyviylpyrrolidon, gummitragakant og gummi akasia; dispergerings eller fuktemidler kan være naturlig forekommende fosfatid, for eksempel lecitin eller kondenserte produkter av alkyenoksid med fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delvis estere avledet fra fettsyrer og et heksitol slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat eller kodensasjonsprodukter av etylenoksid med delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitanmonoooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde en eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyl eller n-propyl, p-hydroksybenzoat, et eller flere fargestoffer, et eller flere smaksstoffer og et eller flere søtningsstoffer, slik som sukkrose eller sakkarin.
Olj esuspensj oner kan formuleres ved å suspendere den aktive ingrediensen i en vegetabilsk olje, for eksempel arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsstoffer slik som de som fremsatt ovenfor og smaksstoffer kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse sammensetningene kan konserveres ved tilsetning av en antioksidant slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetting av vann tilveiebringer den aktive ingrediensen sammenblandet med et dispergerings eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel eller et eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienter, for eksempel søtningsstoffer, smak- og fargestoffer kan også være tilstede.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av et olje-i-vann-emulsjon. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller arakisolje, eller mineralolje, for eksempel flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, for eksempel gummi akasia eller gummi tragakant, naturlig forekommende fosfatider, for eksempel soyabønne, lecitin og estere eller delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av nevnte delvis estere med etylenoksid, for eksempel polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjoner kan også inneholde søtnings- og smaksstoffer.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukkrose. Slike formuleringer kan også inneholde et emulgeringsmiddel, et konserverings- eller smaksstoff og fargestoffer.
Den farmasøytiske sammensetningen kan være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres ifølge litteraturen ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som har blitt nevnt ovenfor. Det sterile irijiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg blir sterile, fikserte oljer vanligvis anvendt som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet kan en hvilken som helst blandet, fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg finner fettsyrer slik som oljesyre anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon av legemidler. Disse sammensetningene kan fremstilles ved å blande legemiddelet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i rektum og frigi legemiddelet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk anvendelse blir kremer, salver, geler, løsninger eller suspensjoner etc. som inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendt. Slik det anvendes heri er topisk applikasjon også ment å inkludere anvendelse av munnvasker og gurglevann.
De farmasøytiske sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan
ytterligere innbefatte andre terapeutisk aktive forbindelser som angitt heri som vanligvis anvendes ved behandling eller forebygging av de ovenfor nevnte patologiske tilstander.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser for å behandle CXCR3-formidlede tilstander eller sykdommer ved å administrere til et subjekt som har en slik sykdom eller tilstand en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen. "Subjekt" definert heri til å inkludere pattedyr slik som menneske, som inkluderer, men begrenset til, primater (for eksempel mennesker), kuer, sauer, geiter, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus og lignende.
Slik det anvendes heri refererer uttrykket "CXCR3-formidlet tilstand eller sykdom" og relaterte uttrykk og begreper en tilstand kjennetegnet ved ikke-tilfredsstillende, for eksempel mindre enn eller større enn normal CXCR3-aktivitet. Ikke-tilfredsstillende CXCR3-aktivitet kan komme som et resultat av CXCR3-ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker CXCR3, økt CXCR3-ekspresjon (som fører for eksempel til inflammasjons- og immunoregulerende forstyrrelser og sykdommer) eller redusert CXCR3-ekspresjon (som for eksempel fører til visse kreftformer og angiogene og vaskulogenrelaterte sykdommer). Ikke-tilfredsstillende CXCR3-funksjonsaktivitet kan komme som resultat av CXCR3-ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker CXCR3, økt CXCR3-ekspresjon (som for eksempel fører til inflammasjons- og immunoregulerende sykdommer og tilstander) eller redusert CXCR3-ekspresjon. Ikke-tilfredsstillende CXCR3 funksjonal aktivitet kan også være et resultat av kjemokinsekresjon av celler som normalt ikke skiller ut CXC kjemokin, økt kjemokinekspresjon (som for eksempel fører til inflammasjon og immunoregulerende forstyrrelser og sykdommer) eller redusert kjemokinekspresjon. En CXCR3-formidlet tilstand eller sykdom kan fullstendig eller delvis formidles ved ikke-tilfredsstillende CXC3 funksjonell aktivitet. Imidlertid er en CXCR3 formidlet tilstand eller sykdom en hvori modellering av CXCR3 resulterer i noe effekt på den underliggende tilstand eller sykdom (for eksempel en CXCR3 antagonist resulterer i noen forbedringer hos pasienters velvære, i det minste blant noen pasienter).
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av subjektforbindelsen som vil fremkalle den biologiske eller medisinske responsen til et vev, system, dyr eller menneske som ettersøkes av forskeren, veterinæren, den medisinske doktoren eller annet klinisk personale eller den som er tilstrekkelig til å hindre utvikling av, eller lindre i noen grad en eller flere av symptomene til sykdommen som behandles.
Sykdommer og tilstander assosiert med inflammasjon, infeksjon og kreft kan behandles med forbindelser og sammensetninger ifølge oppfinnelsen. Sykdommer eller tilstander som inkluderer kroniske sykdommer hos mennesker eller andre arter kan behandles med inhibitorer av CXCR3 funksjon. Disse sykdommene eller tilstandene inkluderer: (1) inflammasjon eller allergisykdommer slik som systemisk anafylakse eller hypersensitive responser, legemiddel allergier, insektstikk allergier og mat allergier; inflammasjons bowl sykdommer slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, ileititt og enterititt; vaginititt; psoriasis og inflammasjons dermatoser slike som dermatitt, eksem, atopisk dermatitt, allergisk kontaktdermatitt, urticari; vaskulititt; spondyloartropatier; sklerodermi; astma og respirasjonsallergiske sykdommer slik som allergisk rhinitt, hypersensitive lungesykdommer og lignende, (2) autoimmune sykdommer slik som artritt (reumatoid og psoriatisk), multiple sklerose, systemisk lupus erytematose, type I diabetes, glomerulonefritt og lignende, (3) graft rejeksjon (som inkluderer allograft rejeksjon og graft-v-vertssykdom) og tilstander assosiert dermed, og (4) andre sykdommer hvori uønskede inflammasjonsresponser skal inhiberes, for eksempel aterosklerose, myosititt, neurodegenerative sykdommer (for eksempel Alzheimers sykdom), enkefalititt, meningititt, hepatitt, nefrititt, sepsis, sarkoidose, konjunktivitt, otitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, sinusititt og Behcets syndrom.
Sykdommer og tilstander kan bli behandlet med agonister av CXCR3 funksjon. Eksempler på sykdommer som behandles med CXCR3 agonister inkluderer kreft, sykdommer hvori angiogenese eller neovaskularisering spiller en rolle (neoplastiske sykdommer, retinopati og makulær degenerering), infeksjonssykdommer og immunosuppressive sykdommer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandling eller forebygging av sykdommer og tilstander utvalgt fra neurodegenererende sykdommer (for eksempel Alzheimers sykdom), multiple sklerose, systemisk lupus erytematose, reumatoid artritt, aterosklerose, encefalitt, meningititt, hepatitt, nefrititt, sepsis, sarkoidose, psoriasis, eksem, utikari, type I diabetes, astma, konjunktivitt, otitt, allergisk rhinitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, sinusititt, dermatitt, inflammasjons bowl sykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Behcets syndrom, gift, kreft, virale infeksjoner (for eksempel HIV), bakterielle infeksjoner og organ transplanteringstilstander og hud transplanteringstilstander. Begrepet "organ transplanteringstilstander" er ment å inkludere benmargs transplantattilstander og faste organer (for eksempel nyre, lever, lunge, hjerte, bukspyttkjertel eller en kombinasjon derav) transplanteringstilstander.
Sykdommer eller tilstander som kan behandles med forbindelser og sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkluderer sykdommer som vanligvis assosieres med (1) inflammasjons eller allergisykdommer
(2) autoimmune sykdommer
(3) graft rejeksjon og
(4) andre sykdommer hvori uønskede inflammasjonsresponser skal inhiberes, som beskrevet ovenfor.
For eksempel er restenose som følger en prosedyre slik som ballongangioplasti vanligvis assosiert med aterosklerose og kan behandles med forbindelser og sammensetninger ifølge oppfinnelsen.
Avhengig av sykdommen som behandles og subjektets tilstand kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved oral, parenteral (for eksempel intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, ICV, intracisternal injeksjon eller infusjon, subkutan injeksjon eller implantat), inhaleringssprayer, nasal, vaginal, rektal, sublingual eller topiske ruter for administrasjon og kan formuleres, alene eller sammen, i egnede enhetsdoseformuleringer som inneholder vanlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler passende for hver administrasjonsrute.
Ved behandling eller forebygging av tilstander som krever kjemokin reseptormodulering vil et passende doseringsnivå generelt være 0,001 til 100 mg pr/kg pasient kroppsvekt per dag og kan administreres i enkle eller multiple doser. Foretrukket vil doseringsnivået være ca. 0,01 til ca. 25 mg/kg per dag; mer foretrukket ca. 0,05 til ca. 10 mg/kg per dag. Et egnet doseringsnivå kan være ca. 0,01 til 25 mg/kg per dag, ca. 0,05 til 10 mg/kg per dag, eller ca. 0,1 til 5 mg/kg per dag. Innenfor dette doseringsområdet kan 0,005 til 0,05,0,05 til 0,5 eller 0,5 til 5,0 mg/kg per dag anvendes. For oral administrasjon blir sammensetningen foretrukket tilveiebrakt av tabletter som inneholder 1,0 til 1000 mg aktiv ingrediens, særlig 1,0, 5,0,10,0,15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0,100,0,150,0, 200,0, 250,0, 300,0,400,0, 500,0, 600,0, 750,0,
800,0,900,0 og 1000,0 mg aktiv ingrediens for symptomatisk justering av dosen til pasienten som skal behandles. Forbindelsene kan administreres på et regime på 1 til 4 ganger daglig, foretrukket 1 eller 2 ganger daglig.
Imidlertid, er det er å forstå at det spesifikke doseringsnivået og frekvensen av doseringen for en eventuelt bestemt pasient kan varieres og vil være avhengig av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, den metabolittiske stabiliteten og virkningslengden til forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid og modus, utfyllelsesgrad, legemiddelkombinasjon, alvorligheten til den bestemte tilstanden og verten som gjennomgår behandlingen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan kombineres med andre forbindelser som har relaterte anvendelser for å behandle eller hindre inflammasjons- eller immunforstyrrelser eller sykdommer som inkluderer astma og allergiske sykdommer, så vel som autoimmune patologier slik som reumatoid artritt og aterosklerose og de patologiene angitt ovenfor. I mange tilfeller har sammensetningene som inkluderer en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et alternativt eller andre terapeutiske midler ytterligere eller synergistiske effekter ved administrasjon.
For eksempel, ved behandling eller forebygging av inflammasjon, kan de foreliggende
forbindelsene anvendes i forbindelse eller kombinasjon med et anti-infiammasjons eller analgesisk middel slik som en opiatagonist, lipoksygenaseinhibitor slik som en inhibitor av 5-lipoksygenase, en cyklooksygenaseinhibitor slik som cyklooksygenase-2-inhibitor, en interleukininhibitor slik som interleukin-1 inhibitor, en NMDA-antagonist, en
inhibitor av salpetersyre eller en inhibitor av syntesen av salpetersyre, et ikke-steroidalt antiinflammasjonsmiddel eller et cytokin-undertrykkende antiinflammasjonsmiddel, for eksempel med forbindelser slike som acetaminofen, aspirin, kodein, fenantyl, ibuprofen, indometacin, ketorolac, morfin, naproxen, fenacetin, piroksikam, en steroidal analgetisk, sufentanyl, sunlidac, tenidap og lignende. På samme måte kan de foreliggende forbindelsene administreres med et smertestillende middel; en potensiator slik som koffein, en H2-antagonist, simetikon, aluminium eller magnesiumhydroksid; en dekongestant slik som fenylefrin, fenylpropanolamin, psudofedrin, oksymetazolin, efinfrin, nafazolin, xylometazolin, propylheksedrin, eller levo-desoksyefedrin; en antiitussiv slik som kodein, hydrokodon, krampifen, karbetapentan eller dekstrometorfan; et diuretisk middel og et sedativt eller ikke-sedativt antihistamin. På samme måte kan forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med andre
legemidler som anvendes ved behandling/hindring /undertrykking eller hindring av sykdommer eller tilstander for hvilke forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendelige. Slike andre legemidler kan administreres ved en rute og i en mengde som er vanlig derfor, temporært eller sekvensielt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes kontemporært med en eller flere andre legemidler er en farmasøytisk sammensetning som inneholder slike andre legemidler i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen foretrukket. Følgelig inkluderer de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen de som også inneholder et eller flere andre aktive ingredienser, i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på andre aktive ingredienser som kan kombineres med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, enten administrert separat eller i samme farmasøytiske sammensetning, inkludert, men ikke begrenset til:
(a) VLA-4 antagonister,
(b) steroider slik som beklometason, metylprednisolon, betametason, prednison, deksametason og hydrokortison; (c) immunosuppressanter slik som cyklosporin (cyklosporin A, Sandimmune®, Neoral®), takrolimus (FK-506, Prograf®), rapamycin (sirolimus, Rapamune®) og andre FK-506-type immunosuppressanter og mykofenolate, for eksempel mykofenolat mofetil (CellCept®); (d) antihistaminer (H1 -histamin antagonister) slike som bromfeniramin, klorfeniramin, deksklorefeniramin, triprolidin, klemastin, difenhydramin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin, prometazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, feniraminpyrilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, certirizin, feksofenadin, deskarboetoksyloratadin og lignende; (e) ikke-steroidale anti-astmatiske midler slike som p-2-agonister (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, isoetarin, albuterol, biotolterol og pirbuterol), teofyllin, kromolynnatrium, atropin, ipratropiumbromid, leukotrien antagonister (safirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), leukotrien biosynteseinhibitorer (zileuton, BAY-1005); (f) ikke-steroidale antiinflammasjonsmidler (NSAIDer) slike som propionsyrederivater (alminoprofen, benoksaprofen, buklosyre, karprofen,
fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, porprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioksaprofen), eddiksyrederivater (indometacin, acemetacin, alklofenac, klidanac, diklofenac, fenoklofenac, fenklossyre, fentiazac, furefenac, ibufenac, isoksepac, oksipinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac), fenaminsyrederivater (flufenaminsyre, meklofenaminsyre, mefenaminsyre, niflumsyre og tolfenaminsyre), bifenylkarboksylsyrederivater (diflunisal og flufenisal), oksikamer (isoksikam, piroksikam, sudoksikam og tenoksikan), salicylater (acetyl salicylsyre, sulfasalazin) og pyrazolene (apaszon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon, fenylbutazon);
(g) cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer slike som celecoxib (Celebrex®) og
rofecoxib (Vioxx®);
(h) inhibitorer av fosfodiasterasetype IV (PDE-IV); (i) guldforbindelser slike som auranofin og aurotioglukose; (j) inhibitorer av fosfodiesterase type IV (PDE-IV); (k) andre antagonister av kjemokinreseptorene, særlig CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 og CCR10; (1) kolesterolreduserende midler slike som HMG-CoA reduktaseinhibitorer (lovastatin, simvastatin og pravastatin, fulvastatin, atorvastatin og andre statiner), sekvestranter (kolestyramin og kolestipol), nikotinsyre, fenofibrinsyrederivater (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat og benzafibrat) og probukol; (m) antidiabetiske midler slike som insulin, sulfonylureaer, biguanider (metformin),
a-glukosidaseinhibitorer (akarbose) og glitazoner (troglitazon og pioglitazon);
(n) preparater av interferon p (interferon P-la, interferon p-ip);
(o) etanercept (Enbrel®),
(p) antistoff-behandlinger slike som ortoklon (OKT3), daklizumab (Zenapax®),
infliximab (Remicade®), basiliximab (Simulect®) og anti-CD40 ligand antistoffer (f.eks. MRP-1); og
(q) andre forbindelser slike som 5-aminosalicylsyre og prodrug derav,
hydroksyklorkin, D-penicillinamin, antimetabolitter slike som azatiopren og 6-merpaktopurin og cytotoksiske kreft-kjemoterapeutiske midler. Vektforholdet mellom forbindelsen og den andre aktive ingrediensen kan varieres og vil avhenge av den effektive dosen av hver ingrediens.
Generelt vil en effektiv dose for hvert middel anvendes. Således, for eksempel når en forbindelse ifølge oppfinnelsen kombineres med et NSAID vil vektforholet mellom forbindelsen ifølge oppfinnelsen og NSAID generelt variere fra ca. 1000:1 til ca. 1:1000, foretrukket 200:1 til ca 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og andre aktive ingredienser vil generelt også være innenfor det tidligere nevnte området, men i hvert tilfelle, bør en effektiv dose av hver aktive ingrediens anvendes.
Immunosuppresanter innenfor omfanget av oppfinnelsen inkluderer videre, men er ikke begrenset til, leflunomid, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, antistoffbehandlinger slike som ortoklon (OKT3), daklizumab (Zenapax®) og basiliximab (Simulect®) og antitymocyttglobuliner slike som tymoglobuliner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig egnet ved behandling eller hindring av multiple sklerose, enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel utvalgt fra betaseron, avonex, azatiopren (Imurek®, Imuran®), capoxone, prednisolon og cyklofosfamid. Når kombinasjonen anvendes kan utøveren administrere en kombinasjon av de terapeutiske midlene eller administrasjonen kan være sekvensiell.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også egnet ved behandling eller forebygging av reumatoid artritt, enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel utvalgt fra gruppen som består av metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorkin, cyklosporin A, D-penicillinamin, infliksimab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), auranofin og eurotiglukose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også egnet ved behandling eller forebygging av en organtransplantat tilstand hvori forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel utvalgt fra gruppen som består av cyklosporin A, FK-506, rapamycin, mykofenolat, prednisolon, azatiopren, cyklofosfamid og et antilymfocyttglobulin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for å isolere reseptormutanter som er et svært godt skreening verktøy for flere potente forbindelser. Videre er forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendelige ved etablering eller bestemmelse av bindingssete til andre forbindelser til CXCR3 kjemokinreseptoren, for eksempel ved konkurrerende inhibering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for å evaluere putative spesifikke modulatorer av CXCR3 kjemokinreseptoren relativ til andre kjemokinreseptorer som inkluderer CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR10, CXCR3 og CXCR4. Fagmannen vil se at inngående evaluering av spesifikke agonister og antagonister av kjemokinreseptorene ovenfor har lidd under mangel på tilgang på ikke-peptidyl (metabolittisk resistente) forbindelser med høy bindingsaffinitet for disse reseptorene. Således er forbindelsene tilveiebrakt heri særlig anvendelige i denne sammenheng. Kombinasjonsbiblioteker av putative CXCR3 agonister eller antagonister kan skreenes for farmakologisk aktivitet i in vitro eller in vivo undersøkelser. Vanligvis blir nye kjemiske bestanddeler med anvendelige egenskaper generert for å identifisere en kjemisk forbindelse (kalt en "ledeforbindelse") med noen ønskede egenskaper eller aktivitet, for eksempel CXCR3 kjemokinreseptor moduleringsaktivitet som danner varianter av ledeforbindelsen og evaluere egenskapene og aktivitetene til disse variantforbindelser. Imidlertid er den rådende trenden å korte ned tiden for alle aspekter av legemiddelfremskaffelse. På grunn av muligheten til å teste store antall raskt og effektivt, erstattet høyutbytte skreening (HTS) fremgangsmåter vanlige ledeforbindelses identifikasjonsfremgangsmåter.
Høyutbytte skreening som omfatter et bibliotek som inneholder et stort antall potensielle terapeutiske forbindelser (kandidatforbindelser) kan utføres. Slike "kombinatoriske kjemiske biblioteker" blir deretter skreenet i en eller flere undesøkelser for å identifisere de bibliotekmedlemmene (særlige kjemiske bestanddeler eller underklasser) som fremviser en ønsket karakteristisk aktivitet. Forbindelsene identifisert på denne måten kan tjene som "ledeforbindelser" eller kan i seg selv anvendes som potente eller aktuelle behandlinger.
Et kombinasjonskjemisk bibliotek er en oppsamling av diverse kjemiske forbindelser generert enten ved kjemisk syntese eller biologisk syntese eller ved kombinasjon av et antall kjemiske "byggeklosser" slik som reagenser. For eksempel blir et lineært kombinasjonskjemisk bibliotek slik som polypeptid (for eksempel mutein) bibliotek dannet ved å kombinere et sett av kjemiske byggeklosser kalt aminosyrer på alle mulige måter for et nytt forbindelsesledd (dvs. antall aminosyrer i en polypeptidforbindelse). Millioner av kjemiske forbindelser kan syntetiseres ved en slik kombinasjonsblanding av kjemiske byggeklosser (Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. 37(9):1233-1251).
Fremstilling og skreening av kombinasjonskjemiske biblioteker som er godt kjent for fagmannen. Slike kombinasjonskjemiske biblioteker inkluderer, men er ikke begrenset til peptidbiblioteker (se for eksempel US patent nr. 5,010,175, furka (1991) Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493, Houghton et al. (1991) Nature 354:84-88), peptidbiblioteker (PCT publikasjon nr. WO 91/19735), kodede peptidbiblioteker (PCT publikasjon WO 93/20242), random bio-oligomerbiblioteker (PCT publikasjon WO 92/00091), benzodiazepinbiblioteker (US patent nr. 5,288,514), biblioteker på diversomer slik som hdantoiner, benzodiazepiner og dipeptider (Hobbs et al. (1993) Proe. Nat. Acad. Sei. USA 90:6909-6913), vinylpolypeptidbiblioteker (Hagihara et al. (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:6568), biblioteker på ikke-peptidyl peptido-etterlignere med et P-D-glukoseskjelett (Hirschmann et al. (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218), analoge organiske synteser av små forbindelsesbiblioteker (Chen et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:2661), oligokarbamatbiblioteker (Cho et al. (1993) Science 261:1303) og/eller peptidylfosfonatbiblioteker (Campbell et al. (1994) J. Org. Chem. 59:658). Se generelt Gordon et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1385-1401, nukleinsyrebibliotek (se for eksempel Stratagene Corp.), peptidnukleinsyrebiblioteker (se for eksempel US patent nr. 5,539,083), antistoff biblioteker (se for eksempel Vaughn et al. (1996) Nature Biotechnology 14(3):309-314) og PCT/US96/10287, karbohydrat biblioteker (se for eksempel Liang et al. (1996) Science 274:1520-1522 og US patent nr. 5,593,853) og små organiske molekylbiblioteker (se for eksempel benzodiazepiner, Baum (1993) C&EHN Jan 18, s. 33; isoprenoider, US patent nr. 5,549,974; pyrrolidiner, US patent nr. 5,525,735 og 5,519,134; morfolinforbindelser, US patent nr. 5,506,337; benzodiazepiner, US patent nr. 5,288,514 og lignende).
Utstyr for fremstilling av kombinasjonsbilblioteker er kommersielt tilgjengelig (se for eksempel 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY; Symphony, Rainin, Woburn MA; 433! Applied Biosystems, Foster City CA; 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).
Et antall godt kjente robotsystemer har også blitt utviklet for løsningsfasekjemi. Disse
systemene inkluderer systematiserte arbeidsstasjoner som automatisert synteseapparatur utviklet av Takeda Chemical Industries, LTD. (Osaka, Japan) og mange robotsystemer anvender robotarmer (Zymate II, Zymark Corporation, Hopkinton MA; Orca, Hewlett-Packard, Palto Alto CA), som minimaliserer manuelle synteseoperasjoner utført av en kjemiker. Hvilken som helst av utstyrene ovenfor er egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen. Typen og implementering av modifikasjoner av disse utstyrene (hvis noen) slik at de kan operere som diskutert heri vil være klart for fagmannen. I tillegg er et antall kombinasjonsbiblioteker i seg selv kommersielt tilgjengelige (se for eksempel ComGenex, Princeton NJ; Asinex, Moskva, Russland; Tripos, ncl, St. Louis MO; ChemStar, Ltd, Moskva, Russland; 3D Pharmaceuticals, Exton PA; Martek Biosciences, Columbia MD; etc).
Høy-utbytteundersøkelser for tilstedeværelse, fravær, kvantifisering eller andre egenskaper av spesielle forbindelser kan anvendes for å teste et kombinasjonsbibliotek som inneholder et stort antall potensielle terapeutiske forbindelser (potensielle modulatorforbindelser). Undersøkelsene er typisk designet for å skreene store kjemiske biblioteker ved å automatisere analysetrinnene og tilveiebringe forbindelser fra en hvilken som helst passende kilde for undersøkelser, som typisk kjøres i parallell, for eksempel i mikrotiterformater eller mikrotiterplater i robot undesøkelser). Foretrukne undersøkelser detekterer forsterkning eller inhibering av CXCR3 reseptorfunksjon.
Høyt-utbytte skreeningsystemer er kommersielt tilgjengelige (se for eksempel Zymark Corp. Hopkinton MA; Air Technical Industries, Mentor OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton CA; Percision Systems Inc., Natick MA; etc). Disse systemene automatiserer typisk hele fremgangsmåten som inkluderer prøve og reagensfiltrering, flytende dispergering, timet innkubering og til slutt avlesning av mikroplaten i detektorer passende for undersøkelsen. Disse konfigurerbare systemene tilveiebringer høyt utbytte og raskt oppstart så vel som høy grad av fleksibilitet og brukervennlighet. Markedsførerne av slike systemer tilveiebringer detaljerte protokoller for forskjellige høy-utbyttesystemer. Således tilveiebringer for eksempel Zymark Corp. tekniske bulletiner som beskriver skreeningsystemer for å detektere modulering av gentranskripsjon, ligandbinding og lignende.
Reagenser og løsemidler anvendt nedenfor kan oppnås fra kommersielle kilder slike som Aldrich CHemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). <!>H NMR-spektra ble avlest på et Varian Gemini 400 MHz NMR-spektrometer. Signifikante topper tabuleres i rekkefølgen: antall protoner, multiplishet (s, singlet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br s, bred singlett) og koblingskonstanter i hertz (Hz). Elektronionisasjon (EI) massespektra ble avlest på et Hewlett Packard 5989A massespektrometer. Massespektrometriresultater er rapportert som masse over ladning, fulgt av relativ mengde for hvert ion (i parentes). I tabellene blir en enkelt m/e-verdi rapportert for M+H (eller som angitt, M-H) ion som inneholder den mest vanlige atomisotopen. Isotopmønsteret korresponderer til den forventede formelen i alle tilfeller. Elektrospray ionisasjon (ESI) massespektrometrianalyser ble utført på en Hewlett Packard 1100 MSD elektrospray massespektrometer ved anvendelse av HP1 100 HPLC prøvelevering. Normalt ble analytten løst i metanol ved 0,1 mg/ml og 1 mikroliter ble infusert med leveringsløsemiddelet inn i massespektrometeret som skannet fra 100 til 1500 dalton. Alle forbindelsene kan analyseres i positiv ESI-modus ved anvendelse av 1:1 acetonitril/vann med 1% eddiksyre som leveringsløsemiddel. Forbindelsene tilveiebrakt nedenfor kan også analyseres i negativ ESI-modus ved anvendelse av 2 mM NH4OAC i acetonitril/vann som leveringsløsemiddel.
Eksempel 1
Syntese av forbindelse 1.01
Syntese av forbindelse 1.01 i 6 trinn er kommersielt tilgjengelig fra antranilsyre og tilveiebringer et eksempel på 3H-kinazolin-4-on-syntese ved fremgangsmåte 1. Skjema 1 tilveiebringer et overblikk av synteseruten, for hvilken de eksperimentelle dataene følger.
(a) propionylklorid, DMF, RT
(b) AcOz, 118-130°C
(c) i. 4-fluoranilin, CHC13 80°C;
ii. kat NaOH, etylenglykol, 130°C
(d) Br2,NaOAC,HOAc,40°C
(e) 1 -amino-2-etoksyetan, EtOH, 80°C
(f) dekanoylklorid, Netj, kat: DMAP,1,4,-dioksan 2-propionylaminobenzosyre (II). Til en romtemperaturløsning av 50,22 g antralinsyre (I) (30 mmol, 1,00 equiv.) løst i 200 ml tørr DMF ble det tilsatt 35,0 ml propionylklorid (400 mmol, 1,10 equiv.) dråpevis i en dryppetrakt over 1,5 timer. TUsettingshastigheten var langsom nok til å opprettholde en indre temperatur på reaksjon under 38°C. Etter ferdig tilsetting av syrekloridet ble den heterogene reaksjonsblandingen rørt i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur og deretter helt over i 1600 ml vann. Den resulterende vann/DMF-blandingen, med hvitt presipitat, ble rørt ved kraftig ved omgivelsestemperatur i 1 time hvoretter det faste stoffet ble samlet opp ved vakuumfiltrering, og det faste stoffet ble renset med kaldt vann (2 x 100 ml). Produktet ble tørket i vakuum over fosforpentoksid over natten som ga 48,04 g av et hvitt faststoff. Smp. 120,1°C. *H NMR (CDCI3) 8 1,30 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,52 (q, 2H, J=7,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,60 (t, 1H, J=7,l Hz), 8,13 (d, HL J=6,3 Hz), 8,76 (d, 1H, J=7,8 Hz) ppm. MS (ESI) 192,1 fM-H]*. 2-etylbenzo[d][l,3]oksazin-4-on (ID). En blanding av 46,66 g 2-propionylamonobenzosyre (JJ) (240 mmol, 1,00 equiv) suspendert i 180 ml eddiksyreanhydrid ble varmet til refluks (ekstern temperatur 170° til 180°C, oljebad) i et reaksjonskar utstyrt med et destillasjonshode. Eddiksyren ble destillert fra reaksjonen (kokepunkt 116-118°C) i løpet av 1,5 til 2 timer hvoretter eddiksyreanhydridet begynte å destillere (kokepunkt 136-138°C). Reaksjonen ble likevektsinnstilt ved romtemperatur og eddiksyreanhydrid ble fjernet ved vakuumdestillasjon; et lys gult faststoff resulterte fra konsentrering av reaksjonsløsning. Det faste stoffet ble triturert med heksan, samlet opp ved filtrering (3x100 ml volum av heksan) og deretter tørket i vakuum over fosforpentoksid som ga 33,26 g av et lyse gult faststoff. Smp. 83,9°C. <*>H NMR (CDC13) 8 1,37 (t, 3H, J=7,6 H), 2,73 (q, 2H, J=7,6 Hz), 7,49 (t, 1H, Jt=l,l Hz, J2=7,6 Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,78 (r, 1H, Ji=l,5 Hz, J2=7,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J=7,0 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 176,1 [MH]<+>. 2-etyl-3-<4-fluorfeny)-3H-kinazolm-4-on (IV). En løsning av 8,50 2-etylbenzo[d][l,3]oksazin-4-on ( US) (48,5 mmol, 1,00 eqiv) og 6,27 g 4-fluoranilin (50,9 mmol, 1,05 equiv) oppløst i 35 ml kloroform ble varmet til refluks i 12 timer hvoretter TLC indikerte ikke mer Ul tilbake (Rf= 0,51,20% aceton i heksan). Kloroform ble fjernet i vakuum og det resulterende faste stoffet suspendert i 18 ml etylenglykol. Den katalyttiske mengden natriumhydroksid (86 mg, 2,2 mmol, 0,045 equiv.) ble tilsatt til blandingen som ble vannet til 140 til 150°C (ekstern temperatur, oljebad). Etter 10 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra varmen og likevektsinnstilt til romtemperatur etter avkjøling av det dannede presipitatet. Den avkjølte reaksjonsproduktblandingen ble surgjort med 2 ml vandig 5% saltsyreløsning og suspendert i 20 ml kaldt vann. Det faste stoffet ble samlet opp ved vakuumfiltrering, renset med kaldt vann (2 x 50 ml) og kald isopropylalkohol (2 x 50 ml). Det lufttørkede faste stoffet ble rekrystallisert fra isopropylalkohol som ga 10,62 g gyllenhvite nåler. Smp. 178,3°C. 'H NMR (CDCI3) 8 1,25 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,46 (q, 2h, j=7,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J=6,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J=6, 4 Hz), 7,48 (t, 1H, J=6,8 Hz), 7,73-7,81 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J=7,96 Hz) ppm. MS (ESI<*>) 269,1 [MH]<+>. 2-(l-brometyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-kinazolin-4-on (V). Til en løsning av 7,084 g 2-etyl-3-(4-fluorfenyl)-3H-kinazolin-4-on (TV) (26,40 mmol, 1,000 equiv) og 2,60 g natriumacetat (31,7 mmol, 1,20 equiv) løst i 30 ml iseddiksyre ved 40°C (ekstern temperatur; oljebad) ble det dråpevis tilsatt fra dryppetrakt en løsning av 1,36 ml brom (26,4 mmol, 1,00 equiv.) i 5 ml iseddiksyre over 60 minutter. Etter ferdig tilsetting av bromløsningen ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 60 minutter hvor etter TLC-indikerte ikke noe IV igjen (Rf= 0,44; 40% etylacetat i heksan) og den heterogene blandingen ble helt over i 400 ml vann. Den resulterende vandige sure løsningen med presipitat ble rørt kraftig ved omgivelsestemperatur i 2 timer Presipitatet ble samlet opp ved vakuumfiltrering, renset med varmt (ca. 40°C) vann (2 s 50 ml) og kald isopropylalkohol (50 ml). Det faste stoffet ble tørket i vakuum over fosforpentoksid over natten som ga 8,81 g av et hvitt faststoff. Smp. 179,8°C. <*>H NMR (CDC13) 5 2,06 (d, J=0,016p, 3 H), 4,55 (q, 0,016p, 2H), 7,16 (ddd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=4,8 Hz, J3=8,4 Hz), 7,24 (dt, 1H, Ji=2,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,28 (dt, 1H, Ji=2,8 Hz, J2=8,4 Hz) 7,51-7,58 (m, 2H), 7,80-7,81 (m, 2H), 8,28 (dt, 1H, Ji=0,8 Hz, J2=8,0 Hz) ppm. MS (ESI4) 348,0 [MH]<+>.
3-(4-fluorfenyI)-2-[l-(2-metoksyetyUmino)-etyl]-3H-kinazoHn-4-on (VI). En løsning av 242 mg av 2-(l-brometyl)-3-(4-fluofrenyl)-3H-kinazolin-4-on (V) (0,697 mmol, 1,00 equiv) og 160 ul l-arnino-2-metoksyetan (1,81 mmol, 2,60 equiv) i 5 ml absolutt etanol ble vannet til refluks i 26 timer og konsentrert i vakuum for å fjerne etanolen. Det resulterende gule skummet ble fordelt mellom diklormetan og vandig mettet natriumbikarbonatløsning (25 ml hver). Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert igjen med diklormetan (20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over
natriumsulfat, filtren og konsentrert i vakuum som ga et gult skum. Det urene produktet ble renset med kromatografi på silikagel (3,5 cm o.d. x 12 cm h) eluert med 5% metanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produkt ved Rf=0,31, 5% metanol i kloroform, ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 220 mg produkt som et lysegult skum.
'H NMR (CDCI3) 5 1,26 (d, 3H, J=6,4 Hz), 2,35 (br s, 1H), 2,54 (ddd, 1H, Ji=4,4 Hz, J2=6,0 Hz, J3=10,4 Hz), 2,71 (ddd, 1H, Ji=4,0 Hz, J2=7,2 Hz, J3=l 1,2 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,47 (q, 1H, J=6,4 Hz), 7,22 -7,26 (m, 4H), 7,46 (ddd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=6,8 Hz, J3=8,0 Hz), 7,71-7,78 (m, 2H9, 8,25 (dd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=8,0 Hz) ppm. MS (ESf) 342,2 [MH]<+>.
Forbindelse 1.01. Til en løsnig av 130 mg 3-(4-fluorfenyl)-2-[l-(2-metoksyetylamino)etyl]-3H-kinazolin-4-on (VI) (0,381 mmol, 1,00 equiv), 59 ul trietylamin (0,419 mmol, 1,10 equiv) og 2 mg DMAP (16 umol, 0,04 equiv) oppløst i 3 ml 1,4-dioksan ble det ved romtemperatur tilsatt 79 ul ren dekanoylklorid (0,381 mmol, 1,00 equiv); og et fargeløst presipitat ble dannet. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne dioksanet. Det resulterende konsentratet ble fordelt mellom diklormetan og vandig mettet bikarbonatløsning (20 ml hver). Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert en gang til med diklormetan (15 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul glassaktig olje. Det urene produktet ble renset med kromatografi på silikagel (2,5 cm o.d. x 10 cm h) eluert med en gradient på 20 til 25% etylacetat i heksan. Fraksjonene som inneholdt produktet ved Rf=0,84, 5% metanol i kloroform ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 120 mg av et fargeløst faststoff. Smp. 71,4°C.
'H NMR (de-DMSO; T=140°C) 8 0,90 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,18-1,44 (m, 14H), 1,44 (d, 3H9, J=7,2 Hz), 1,98-2,08 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,33-3,52 (m, 4H), 5,11 (br q, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (br m, 3H), 7,49 (br m, 1H), 7,55 (ddd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=7,6 Hz),
J3=8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (ddd, 1H, ^=1,2 Hz, J2=7,2 Hz, J3=8,4 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=8,0 Hz) ppm.
Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 1:1 bestemt ved integrasjon av karekteristiske <*>H NMR topper (CDC13, T=25°C) ved Sminor 4,78 (q, l.OH, J=7,2 Hz), og 5™** 5,33 (q, 1,2H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 496,4
[MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.02
Forbindelse 1.02 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori l-(2-aminoetyl)pyrrolidin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(dimetylamino)-l-aminoetan. Karakteristiske data for forbindelse 1.02 følger: fargeløs, viskøs olje. <*>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDC13; T=25°C) karakteristisk resonanstopper ved S^or 4,78 (q, l.Oh, J=6,8 Hz) og 6„^or 5,33 (q, 1,8H, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 535,4 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.03
Forbindelse 1.03 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori l-(2-aminoetyl)morfolin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(dimetylamino)-1 -aminoetan. Karakteristiske data for forbindelse 1.03 følger: fargeløs, viskøs olje.
<!>H NMR (dé-DMSO; T=140°C) 8 0,89 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,18-1,46 (m, 14H), 1,46 (d, 3H, J=6,4 Hz), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 5H), 2,47 (ddd, 2H, Ji=6,0 Hz, J2=8,8 Hz, J3=14,4 Hz), 3,31 (ddd, 1H, Ji=5,6 Hz, J2=8,4Hz, J3=14,4 Hz), 3,39-3,49 (m, 5H), 5,10 (br q, 1H), 7,31 (br m, 3H), 7,51 (br m, 1H), 7,56 (ddd, 1H, J!=0,8 Hz, J2=J3=8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,86 (ddd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=7,2 Hz, J3=8,4 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji=0,8 Hz, J2=7,2 Hz) ppm. Ved romtemperatur bestod forbindelsen av en blanding av cis/transamid, ca. 4:3 (CDC13; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Ombor 4,77 (q, 1,0H, J=6,4 Hz), og S^or 5,33 (q, 1,3H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf) 551,5 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.04
Forbindelse 1.04 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 5-(2-aminoetyl)imidaz ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(dimetylamino)-1 -aminoetan. Karakteristiske data for forbindelse 1.04 følger: fargeløs, viskøs olje. <*>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:1 (CDC13; T=25°C) karakteristisk resonanstopper ved Sminor 4,81 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og Omajor 5,05 (q, 2,7H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 532,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.05
Forbindelse 1.05 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori bifeny61acetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.05 følger: gul, viskøs olje. <*>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDC13; T=25°C) karakteristisk resonanstopper ved 4,89 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og 8**, 5,32 (q, 1,8H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESI4) 549,2
[MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.06
Forbindelse 1.06 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori bifenylkrabonylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.06 følger: hvitt faststoff, smp. = 147,3°C. <*>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:1 (CDC13; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved Smmor 5,02 (br q, 1,0H) og Smqor 5,43 (br q, 3,08H) ppm. MS (ESI4) 535,2 [MH]<4>.
Syntese av forbindelse 1.07
Forbindelse 1.07 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 3-(3-aminopropyl)-(3H)-imidazol ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(dimetylamino)-l-aminoetarL Karakteristiske data for forbindelse 1.07 følger: fargeløs, viskøs olje. <!>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved Sminor 4,77 (q, l.OH, J=6,8 Hz) og 6^0,5,28 (q, 1.1H, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESf) 546,3
[MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.08
Forbindelse 1.08 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori l-(3-aminoproyl)morfolin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(dimetylamino)-l-aminoetan. Karakteristiske data før forbindelse 1.08 følger: matt gult glass. <l>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved Sminor 4,77 (q, 1,0H, J=6,4 Hz) og 6™jor 5,38 (q, 1,8H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESf) 565,4 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.09
Forbindelse 1.09 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori bifenylkarbonylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.09 følger: hvitt faststoff, smp. = 153,0°C.
<!>H NMR (de-DMSO; T=140°C) 8 1,42 (d, 3H, J=7,2 Hz), 2,07 (s, 6H), 2,26 (ddd, 1H, J,=5,6 Hz, J2=9,2 Hz, J3=12,4 Hz), 2,46 (ddd, 1H, Ji=5,2 Hz, J2=9,2 Hz, J3 = 14,4 Hz), 3,36 (d, 1H, J=15,2 Hz), 3,38 (ddd, 1H, Ji=5,2 Hz, J2=8,8 Hz, J3=14,8 Hz), 3,49 (ddd, 1H, Ji=6,0 Hz, J2=9,2 Hz, J3=15,2 Hz), 3,50 (d, 1H, J=15,2 Hz), 5,15 (q, 1H, J=6,8 Hz),
7,12 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,26 (dd, 2H, Ji=7,2 Hz, J2=7,6 Hz), 7,36 (br rn, 3H), 7,53 (br m, 1H), 7,56 (ddd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=7,2 Hz, J3=8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,87 (ddd, 1H, J,=l,6 Hz, J2=7,2 Hz, J3=8,4 Hz), 8,16 (dd, 1H, J,=l,6 Hz, J2=8,0 Hz), ppm. Ved romtemperatur eksisterer forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDC13; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved Sminor 4,84 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og S^or 5,30 (q, 12,1H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf) 473,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.10
Forbindelse 1.10 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 5-(2-aminoetyl)imidazol ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(dimetylamino)-l-aminoetan. Karakteristiske data for forbindelse 1.10 følger: gul, viskøs olje. <*>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:2 (CDC13; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved Sminor 4,77 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og Smajor 5,37 (q, 1,6H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf) 577,4 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.11
Forbindelse 1.011 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori (4-metylfenyl)acetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.11 følger: hvitt faststoff, smp. 188,3°C. 'H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.09: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDC13; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved 8minor 5,02 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og omajor 5,47 (q, 1,9H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI<+>) 487,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.12
Forbindelse 1.12 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori (4-bromfenyl)acetylkorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.12 følger: fargeløst glass. <!>H NMR tilsvarende spektrum for forbindelse 1.09: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCfe; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved Sminor 4,82 (q, 1,0H, J=7,2 Hz) og Smajor 5,27 (q, 2,3H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 551,2 [MH]<4>.
Syntese av forbindelse 1.13
Til en løsning av 112 mg sink(H)bromid (500 umol, 10 equiv) ble ved 0°C tilsatt 1,0 ml 1-propenylmagnesiumbromidløsning i 0,5 ml THF (0,5M; 500 umol, 10 equiv). Den resulterende hvite blakkede blandingen ble rørt ved 0°C i 60 minutter før en løsning av 27 mg 1.12 (49 umol, 1,0 equiv) og 4 mg bis-dppf palladium(H)diklorid (5 umol, 0,1 equiv) ble løst i 0,5 ml THF ble tilsatt samtidig med kanyle. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, deretter vannet til 60°C (ekstern temperatur, oljebad) for å drive reaksjonen mot fullstendig reaksjon. Etter 2 timer ved 60°C ble 5 ml mettet vandig ammoinumkloridløsning tilsatt til den avkjølte (0°C) reaksjonsblandingen. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml) og de kombinerte organiske separasjonene tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum som ga en gul film. Det urene produktet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel (3,5 cm o.d. x 10 cm h) eluert med 5% metanol i kloroform som ga 8 mg produkt olefin som en fargeløs film. Produktet ble isolert som en blanding olefinisomerer som ble separert med preparativ HPLC (omvendt fase, CH3CN:H20). Forbindelse 1.13 eluert før transoleifnisomeren 1.14. *H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.09: en blanding av cic/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved 8^ 4,85 (q, 1,9H, J=6,8 Hz) og S^or 5,13 (q, 1,0H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 513,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.14
Forbindelse 1.14 ble fremstilt samtidig med forbindelse 1.12 og isolert med preparativ HPCL som et andre produkt å eluere. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.09: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristisk resonanstopper ved 8,najor 4,83 (q, 1,8H, J=7,2 Hz) og Sm™* 5,12 (q, 1,0H, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESf) 513,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.15
Hydrogengass ble introdusert med ballong til en nitrogenoverstrømmet, evakuert kolbe tilsatt 4,8 mg 1.13 og 1.14 (9,4 umol, 1,0 equiv) og 5,0 mg palladium på aktivert kull (10 vekt% Pd; 4,7 umol, 0,5 equiv.) suspendert i 2,0 ml metanol ved romtemperatur. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert gjennom en seng celite. Filtratet ble konsentrert i vakuum og deretter renset med kolonnekromatografi på silikagel (2,0 cm o.d. x 8 cm h) eluert med 5% metanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produktet ble konsentrert i vakuum som ga 4,5 mg av en fargeløs film. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.09: blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:2 (CDC13; T=25°C) bestemt ved integrering av de karakteristiske resonanstoppene ved Smajor 4,83 (q, 1,4H, J=6,8 Hz) og 6*» 5,20 (q, 1.0H, 1=1, 2 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 515,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.16
En avgasset (3 x fryse-evakuert-tinesykler) bifasisk blanding av 27,0 mg 1.12 (49,0 umol, 1,00 equiv), 34,0 mg 4-fluorfenylborsyre (245 umol, 5,00 equiv.) og 3,0 mg tetrakisfenylfosfinpalladium(O) (2,5 umopl, 0,05 equiv) i 3,0 ml toluen og 3,0 ml 2M vandig natriumkarbonat ble varmet til 100°C (eksterntemperatur, oljebad). Etter 4 timer indikerte MS ikke lenger forbindelse 1.12 igjen og det separerte vandige sjikt ble ekstrahert med 50% etylacetat i heksan (2x15 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul olje. Det urene materialet ble renset med kromatografi på silikagel (3,5 cm o.c. x 12 cm h) eluert med 5% metanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produkt ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 27,0 mg produkt som en fargeløs viskøs olje. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.09: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:2 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av de karakteristiske resonanstoppene ved 8^» 4,90 (q, 1,3H, J=7,2 Hz) og 8mi„or 5,30 (q, 1,0H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESf) 567,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.17
Forbindelse 1.17 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 2-metoksy-1 -aminoetan ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l-aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.17 følger: beige faststoff. Smp. = 153,8°C. <!>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.09: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Smmor 4,89 (q, 1,0H, J=6,4 Hz) og Omajor 5,33 (q, 1,8H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 536,2 [MH]<4>.
Syntese av forbindelse 1.18
Forbindelse 1.18 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori l-(2-aminoetyl)morfolin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l -aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.18 følger: fargeløs viskøs olje. <!>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.09: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Sminor 4,88 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og Smajor 5,32 (q, 1,7H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 591,3 [MH]<4>.
Syntese av forbindelse 1.19
Forbindelse 1.19 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 2-etoksy-1 -aminoetan ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l-aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.19 følger: lys gult glassaktig faststoff. Smp. = 1S0,6°C.
<!>H NMR (dVDMSO; T=140°C) 5 0,98 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,43 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,29-3,63 (m, 8H), 5,18 (q, 1H, J=6,0 Hz), 7,20 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,27-7,36 (m, 3H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,49-7,64 (m, 6H), 7,72 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (ddd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=8,2 Hz, J3=8,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J=8,0 Hz) ppm.
Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Smi** 4,87 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og 0™^ 5,33 (q, 2,1H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 550,2 [MH]<4>.
Syntese av forbindelse 1.20
Forbindelse 1.20 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 3-aminopropiontril ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l -aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.20 følger: fargeløst glass. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved 8a 4,94 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og 8b 5,14 (q, 1,0H, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 530,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.21
Forbindelse 1.21 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 2-isopropoksy-l-aminoetan ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l-aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.21 følger: matt gult glass. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Sminor 4,88 (q, 1,0H, J=6,7 Hz) og Sm^or 5,30 (q, 2,9H, J=7,0 Hz) ppm. MS (ESI<*>) 564,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.22
Forbindelse 1.22 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 2-aminometylpyridin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-1 -aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.22 følger: fargeløst glass. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved 5a 5,13 (q, 1,0H, J=6,4 Hz) og 8B 5,46 (q, 1,0H, J=8,0 Hz) ppm. MS (ESf) 569,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.23
Forbindelse 1.23 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 2-aminometylpyridin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l -aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.23 følger: fargeløst glass. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved 5a 5,13 (q, 1,0H, J=6,4 Hz) og 8B 5,46 (q, 1,0H, J=8,0 Hz) ppm. MS (ESf) 569,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.24
Forbindelse 1.24 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 3-(3-aminopropyl)imidazol ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l-aminoetan og bifenylacetylklorid ble anvendt i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.24 følger: fargeløs olje. <!>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCfe; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Sa 4,89 (q, l.OH, J=6,6 Hz) og Sb 5,29 (q, 1,1H, J=7,l Hz) ppm. MS (ESf) 569,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.25
Til en blanding av 175 mg 1.19 (318 umol, 1,00 equiv) og 500 mg sinkpulver (7,65 mmol, 24,0 equiv) suspendert i 3,0 ml iseddiksyre ved 40°C (ekstern temperatur, oljebad) ble tilsatt ca. 200 (il konsentrert vandig saltsyre (5 dråper med pipette, 18M; 3,6 mmol). Den resulterende beige blakkede reaksjonsblandingen som utviklet gass ble rørt ved 40°C i 15 minutter, dekantert fra det suspenderte faste stoffet/sink og nøytralisert med konsentrert vandig natriumhydroksid til pH >12. Den vandige alkaliske løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en fargeløs olje. Det urene materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (3,5 cm o.d. x 10 cm h) eluert med 2% metanol i kloroform. Fraksjoner som inneholder produktet Rf = 0,52,10% metanol i kloroform, ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 83 mg av en fargeløs olje. <!>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCb; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Ominor 4,62 (q, 1,0H, 1=7,1 Hz) og Smajor 5,31 (q, 2,1H, J=7,0 Hz) ppm. MS (ESf) 536,3 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.26
Forbindelse 1.26 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 2-etoksy-1 -aminoetan ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l-aminoetan og (4-trifluormetylfenyl)eddiksyre ble anvendt med EDC og katalytisk HOBT i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.26 følger: fargeløs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 5:2 (CDCU; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved Smmor 4,85 (q, 1.0H, J=6,8 Hz) og 8m»jor 5,33 (q, 2.6H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESi*) 542,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.27
Forbindelse 1.27 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 1 ble fulgt for syntesesekvensen hvori 3-metylaminopyridin ble anvendt i trinn e istedenfor 2-(N,N-dimetylamino)-l-aminoetan og (4-trifluormetylfenyl)eddiksyre bie anvendt med EDC og katalytisk HOBT i trinn f istedenfor dekanoylklorid. Karakteristiske data for forbindelse 1.27 følger: fargeløs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 1.19: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 6:5 (CDCI3; T=25°C) bestemt ved integrering av karakteristiske resonanstopper ved 6^ 4,99 (q, 1,0H, J=6,6 Hz) og Omajor 5,37 (q, 1,2H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 561,2 [MH]<+>.
Syntese av forbindelse 1.28
Forbindelse 1.28 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01.
MS ( ES<t>) 533,3, 534,3.
<*>H NMR (DMSO, T=140°C) 0,87 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,26 (m, 14H), 1,66 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,49-2,76 (m, 6H), 3,51 (t, 2H, J=3,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,13 (m, 1H). MS (ESI<4>) 533,8 (MH<4>).
Syntese av forbindelse 1.29
Forbindelse 1.29 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 1.01. Fargeløs viskøs olje; blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved ^NMR (CDCb) 4,82 (q, 1H,. J=7,5 Hz), 5,37 (q, 1H, J=7,5 Hz).
MS (ESI<4>) 547,2 (MH<4>).
Analyse av (C23H28N4O2)
Beregnet: C 72,49, H 8,48, N 10,25
Funnet: C 72,62, H 8,44, N 10,12.
Syntese av forbindelse 1.30
Forbindelse 1.30 ble fremstilt ved å følge syntese 1.01. Gult faststoff. Blandingen cis/transamide rotamerer (1/1) bestemt ved <l>H NMR (CDCI3) 1,40 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,8 Hz). MS ( ESt) 561,2 (MH4).
Syntese av forbindelse 1.31
Forbindelse 1.31 ble fremstilt ved å følge syntese 1.01. Fargeløs viskøs olje; blanding av cis/transamide rotamerer (1/1) bestemt ved *H NMR (CDCI3) 4,88 (d, 1H, J=7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J=7,2Hz).
MS ( ESt) 575,5 (MH<4>).
Analyse av (C35H50N4O3). Beregnet: C 73,14, H 8,77, N 9,75. Funnet: C 72,45, H 8,75, N 9,08.
Syntese av forbindelse 1.32
Forbindelse 1.32 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Fargeløs viskøs olje, blanding av cis/transamid rotamerer (2/3), bestemt ved <!>H NMR (CDCI3) 4,87 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J=7,2 Hz).
MS ( ESt) 522,3 (MH<4>).
Analyse av (C3iH43N304).
Beregnet: C 71,37, H 8,31, N 8,05.
Funnet: C 71,13, H 8,42, N 8,02.
Syntese av forbindelse 1.33
Forbindelse 1.33 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Gult faststoff, smp. 96,9°C, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved 'HNMR (CDC13) 4,87 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J=7,2 Hz).
MS (ESI4) 605,3 (MH4).
Analyse av (C37H37FN4O3H8O2).
Beregnet: C 71,08, H 6,55, N 8,09.
Funnet: C 71,96, H 6,19, N 8,47.
Syntese av forbindelse 1.34
Forbindelse 1.34 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, smp. 116,3°C, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved 'H NMR (CDC13) 4,96 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J=7,2 Hz).
MS (ESI<4>) 587,3 (MH<4>).
Analyse av (C37H38N4O3).
Beregnet: C 75,74, H 6,53, N 9,55.
Funnet: C 75,05, H 6,56, N 9,35.
Syntese av forbindelse 1.35
Forbindelse 1.35 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Gult faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (3/8), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,89 (m, 1H), 5,38 (m, 1H).
MS (ESI4) 575,3 (MH4).
Analyse av (C36H35FN4O2).
Beregnet: C 72,49, H 6,54, N 8,45.
Funnet: C 72,77, H 6,10, N 8,89.
Syntese av forbindelse 1.36
Forbindelse 1.36 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, smp. 61,3°C, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved 'H NMR (CDC13) 4,92 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,32 (q, 1H, J=7,2 Hz).
MS (ESI<4>) 591,3 (MH<T>). Analyse av (C36H38N4O4). Beregnet: C 73,20, H 6,48, N 9,48. Funnet: C 72,92, H 6,46, N 9,29.
Syntese av forbindelse 1.37
Forbindelse 1.37 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/2), bestemt ved <*>H NMR (CDCI3) 4,86 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,32 (q, 1H, J=7,2Hz).
MS (ESI4) 515,3 (MH<4>).
Analyse av (C31H35FN4O2).
Beregnet: C 72,35, H 6,85, N 10,89.
Funnet: C 72,11, H 6,92, N 10,71.
Syntese av forbindelse 1.38
Forbindelse 1.38 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1,7), bestemt ved <*>H NMR (CDCfe) 4,85 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,30 (q, lH,J=7,2Hz).
MS (ESI<4>) 545,3 (MH<4>).
Analyse av (C32H37FN4O3).
Beregnet: C 70,57, H 6,85, N 10,29.
Funnet: C 70,33, H 6,90, N 10,13.
Syntese av forbindelse 1.39
Forbindelse 1.39 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,95 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,32 (q, 1H, J=7,2 Hz).
MS (ESf) 562,3 (MH<4>).
Analyse av (C35H35N3O4).
Beregnet: C 74,84, H 6,28, N 7,48.
Funnet: C 74,56, H 6,26, N 7,30.
Syntese av forbindelse 1.40
Forbindelse 1.40 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (2/1), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,70 (m, 1H), 5,38 (t, 1H, J=7,0 Hz).
MS (ESI4) 604,3 (MH4).
Analyse av (C38H41N3O4).
Beregnet: C 75,60, H 6,84, N 6,96.
Funnet: C 74,98, H 6,82, N 6,72.
Syntese-av forbindelse 1.42
Forbindelse 1.42 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/2), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,86 (q, 1H; J=7,3 Hz), 5,30 (q, 1H, J=7,3 Hz).
MS ( ES<t>) 644,2 (MH<4>).
Analyse av (C33H3oTN303).
Beregnet: C 61,59, H 4,70, N 6,53.
Funnet: C 61,63, H 4,73, N 6,36.
Syntese av forbindelse 1.43
Blanding av 1.42 (1 mmol, 0,643 g) og CuCN (3 mmol, 0,27 g) i 0,10 ml DMF ble varmet til 130°C i 10 timer. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet løst i CH2CI2, det organiske sjiktet vasket med vann, saltvann og tørket over Na2S04 og fjernet i vakuum som ga en klebrig olje som ble renset kromatografisk som ga et hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/2), bestemt ved <!>H NMR (CDCI3) 4,75 (q, 1H, J=7,3 Hz), 5,28 (q, 1H, J=7,3 Hz).
MS ( ESt) 543,2 (MH4).
Analyse av (C34H30N4O3).
Beregnet: C 75,26, H 5,57, N 10,32.
Funnet: C 75,00, H 5,59, N 10,19.
Syntese av forbindelse 1.44
Forbindelse 1.44 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff. <*>H NMR (CDC13) 1,40 (d, 3H, J=7,3 Hz), 3,05 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,77 (d, 1H, J=15 Hz), 3,9 (d, 1H, J=15 Hz), 5,08 (d, 1H, 12 Hz), 5,88 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,55 (m, 2H).
MS (ESf) 533,3 (MH4).
Syntese av forbindelse 1.45
En blanding av 1.43 (0,1 mmol, 0,054 g) og 30% H2O2 (0,6 mmol) i 1 ml DMF og 1 ml dioksan ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Vanlig opparbeiding ga et hvitt faststoff; blanding av cis/transamid rotamerer (1/2), bestemt ved <!>H NMR (CDC13) 4,95 (q, 1H, 1=1, 3 Hz), 5,15 (q, 1H, 1=1, 3 Hz).
MS ( ESt) 561,3 (MH<4>).
Analyse av (C34H32N4O4).
Beregnet: C 70,35, H 6,21, N 8,64.
Funnet: C 70,98, H 5,99, N 9,14.
Syntese av forbindelse 1.47
Forbindelse 1.47 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01, blanding av cis/transamid rotamerer (1/17), bestemt ved !H NMR (CDCI3) 1,35 (d, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (d, 3H, J=7,3 Hz).
MS (ESI<4>) 534,2 (MH4).
Analyse av (C33H31N3O4).
Beregnet: C 74,28, H 5,86, N 7,87.
Funnet: C 73,83, H 5,93, N 7,73.
Syntese av forbindelse 1.48
Forbindelse 1.48 ble fremstilt ved å følge syntese av 21. Hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/5), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,72 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,25 (q, 1H, J=7,0Hz).
MS (ESI4) 557,3 (MH<4>).
Analyse av (C35H32N4O3).
Beregnet: C 75,52, H 5,79, N 10,06.
Funnet: C 75,03, H 5,92, N 9,96.
Syntese av forbindelse 1.49
Forbindelse 1.49 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff, smp. 98,1°C, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved <l>H NMR (CDCfe) 4,72 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,25 (q, 1H, J=7,0 Hz).
MS (ESI<4>) 576,3 (MH<4>).
Analyse av (C36H37N3O4).
Beregnet: C 75,11, H 6,48, N 7,30.
Funnet: C 75,08, H 6,59, N 7,27.
Syntese av forbindelse 1.50
Forbindelse 1.50 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff. 'HNMR (CDCI3) 1,24 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,46 (t, 3H, J=6, 9 Hz), 3,64 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J=6,9 Hz), 4,83 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 2H9, 7,17 (m, 1H), 7,35-7,61 (m, 7H), 7,63 (m, 5H), 8,25 (m, 1H).
MS (ESI<4>) 504,2 (MH<4>).
Analyse av (C32H29N3O3).
Beregnet: C 76,32, H 5,80, N 8,34.
Funnet: C 75,85, H 5,88, N 8,14.
Syntese av forbindelse 1.51
Forbindelse 1.51 ble fremstilt ved å følge syntese av 1.01. Hvitt faststoff. 'H NMR (CDC13) 1,05 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,40 (t, 3H, J=6,92 Hz), 2,81 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,91 (d, 1H, J=15 Hz), 4,0 (m, 2H), 4,03 (d, 1H, J=15 Hz), 6,11 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,22-7,58 (m, 14H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8 Hz).
MS (ESI4) 638,3 (MH4).
Analyse av (C41H39N3O4).
Beregnet: C 77,21, H 6,16, N 6,59.
Funnet: C 77,28, H 6,15, N 6,58.
Syntese av forbindelse 1.52
Forbindelse 1.53 ble fremstilt på samme måte som i syntese av 1.01. Under N2 ble en blanding av pyridin-4-borsyre (0,053 g, 0,43 mmol), 1.52 (0,050 g, 0,087 mmol) og
Pd(PPh3)4 (0,010 g, 0,009 mmol) i toluen (4 ml) og 3M Na2C03 (4 ml) ble varmet til 110°C i 3 timer. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over NaS04 og fordampet som ga en olje som ble renset kromatografisk som ga forbindelse 1.53 som et hvitt faststoff (15 mg).
MS (ESI4) 577,3 (MH4).
Syntese av forbindelse 1.54
Under N2 ble en blanding av 3,4-difluorfenylbronsyre (0,131 g, 0,83 mmol), forbindelse 1.52 (0,050 g, 0,087 mmol) og Pd(OAc)2 (0,016 g, 0,071 mmol) i DME (3 ml) og 3M Na2C03 (2 ml) varmet til 90°C i 3 timer. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12, de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi som ga et hvitt faststoff (71 mg).
<*>H NMR (DMSO, T=140°C) 0,96 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,42 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,31-3,56 (m, 8H), 4,13 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,16 (q, 1H, J=6,4 Hz), 7,05 (br, 2H), 7,18-7,61 (m, 10H, 7,70 (d, 1H, J=8 Hz), 7,84 (t, 1H, J=6,8 Hz), 8,13 (d, 1H, J=8,4 Hz). Ved romtemperatur forelå en blanding av cis/transamid rotamerer (1/1) bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,95 (q, 1H, J=6,8 Hz), 5,35 (q, 1H, J=6,8 Hz).
MS (ESI<4>) 612,2 (MH<4>).
Analyse av (C36H3sF2N304).
Beregnet: C 70,69, H 5,77, N 6,87.
Funnet: C 70,22, H 5,71, N 6,81.
Syntese av forbindelse 1.55
Trifluoreddiksyreanhydrid (0,024 g, 0,1123 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av amionet (0,036 g, 0,094 mmol) og Et3N (0, 014 g, 0,142 mmol) i CH2C12 ved romtemperatur. Etter raring i 1 time ble det organiske sjiktet vasket med vann, saltvann, tørket over Na2SC>4 og fjernet i vakuum som ga en olje som ble renset kromatografisk som ga en fargeløs olje, forbindelse l.SS.
<*>H NMR (CDCb) 1,06 (t, 3H, J=7,04 Hz), 1,45 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,54 (d, 3H, J= 7 Hz), 3,38 (m, 2H), 3,58 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,70 (t, 2H, J=6,2 Hz), 4,08 (m, 2H), 5,19 (q, 2H, J=7 Hz), 7,01 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J=7,3 Hz).
MS (ESr*) 478,3 (MH<4>).
EKSEMPEL 2
Syntese av forbindelse 2.01
Syntese av 2.01 i 5 trinn fra kommersielt tilgjengelige 2-amino-6-metylbenzosyre er et eksempel på 3H-kinazolin-4-on-syntese ved fremgangsmåte 2 (se skjema 2 nedenfor).
2-metyl-6-proponylaminobenzosyre (VDI). Til en romtemperaturløsning av 4,35 g 2-amino-6-metylbenzosyre (VIT) (28,8 mmol, 1,00 equiv) løst i 25 ml tørr DMF ble det tilsatt 2,75 ml propionylklorid (31,7 mmol, 1,10 equiv) dråpevis med dryppetrakt i løpet av 30 minutter. Etter ferdig tilsetting av syrekloridet ble den heterogene reaksjonsblandingen rørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter helt over i 200 ml vann. Den resulterende vann/DMF-blandingen, med hvitt presipitat, ble rørt kraftig ved omgivelsestemperatur i 1 time hvoretter det faste stoffet ble renset med kaldt vann (2 x 50 ml). Det hvite faste stoffet ble tørket i vakuum over fosforpentoksid over natten som ga 4,75 g av et hvitt faststoff. Smp. 152,5°C. <*>H NMR (dVDMSO) 5 1,06 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,29 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,35 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,30 (dd, 1H, Ji=7,6 Hz, J2=8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,0 Hz), 9,57 (s, 1H), 13,18 (bf s, 1H) ppm. MS (ESf) 206,1 (M-H)<*>. 2-etyl-3-(4-lfuorfenyI)-5-metyl-3H-kinazolin-4-on (IX)). Til en blanding av 4,266 g 2-metyl-6-propionylaminobenzosyre (VUT) (20,58 mmol, 1,00 equiv) og 2,14 ml 4-fluoranilin (22,6 mmol, 1,10 equiv) suspendert i 35 ml toluen ble det tilsatt en løsning av 1,08 ml fosfortriklorid (12,3 mmol, 0,598 equiv) løst i 10 ml toluen dråpevis fra dryppetrakt i løpet av 30 minutter. Den resulterende hydrogene blanding ble varmet til refluks i 20 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml toluen. Til romtemperaturreaksjonsblandingen ble det tilsatt 100 ml vandig 10% natriumkarbonatløsning og den resulterende bifaseløsnigen ble rørt kraftig til alt faststoff var løst opp. Toluenet ble fjernet i vakuum og et presipitat ble utviklet. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, og renset med vann (2 x 75 ml). Det lufttørkede faste stoffet ble renset ved krystallisering fra isopropylalkohol som ga 3,31 g fargeløse flak, og tørket i vakuum over fosforpentoksid, smp. 170.0°C. <*>H NMR (CDC13) 8 1,24 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,44 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,84 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=6,4 Hz), 7,27 (2 x d, 2 x 2H, J=6,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=8,0 Hz), 7,63 (dd, 1H, Ji=J2=8,0 Hz) ppm. MS (ESf) 283,2 (MH)<+>.
2-(l-brometyl)-3^(4-fluoifenyl)-5-metyl^H-kjnazolin-4-on (X). Til en blanding av 1,969 g 2-etyl-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-3H-kinazolin-4-on (IX) (6,974 mmol, 1,000 equiv) og 0,687 g natriumacetat (8,37 mmol, 1,20 equiv) i 28 ml iseddiksyre ble det ved
40°C (ekstern temperatur, oljebad) tilsatt en løsning av 0,372 ml brom (7,32 mmol, 1,05 equiv) løst i 5 ml iseddiksyre dråpevis fra dryppetrakt over 30 minutter. Etter 2 timer ble reaksjonsløsningen helt over 250 ml vann. Den resulterende blandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 1 time, hvoretter presipitatet ble samlet opp ved vakuumfiltrering og renset med varmt (ca. 40°C) vann (3 x 50 ml). Det faste stoffet ble tørket over vakuum over fosforpentoksid over natten som ga 2,19 g av et hvitt faststoff. Smp. nedbryting etter oppvarming.
!H NMR (CDC13) 6 2,04 (d, 3H, J=6,8 Hz), 2,82 (s, 3H), 4,51 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,15 (ddd, 1H, Jl)2,4 Hz, J2)4,4 Hz, J3=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, Ji=2,8 Hz, J2=10,8 Hz), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,56 (ddd, Ji=2,8 Hz, J24,8 Hz, J3=8,8 Hz), 7,64 (2 x d, 2 x 1H, J=5,2 Hz) ppm. MS (ESI<*>) 361,1 (MH)<+>.
3-(441uorfenyl)-5-metyl-2-[l-(2-mofrolin-4-yle^ (XI). En blanding av 0,283 g 2-(l-brometyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-3H-kinazolin-4-on (X) (0,784 mmol, 1,00 equiv) og 0,165 ml l-(2-aminoetyl)morfolin (1,25 mmol, 1,60 equiv) i 5 ml etanol ble varmet til refluks. Etter 20 timer ble etanolet fjernet i vakuum og konsentratet fordelt mellom diklormetan og mettet vandig bikarbonatløsning (20 ml ea). Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert igjen med diklormetan (15 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum som ga et gult skum. Det urene materialet ble renset kromatografisk på silikagel (3,5 cm o.d. x 12 cm h) eluert med 5% metanol i kloroform. Reaksjoner som inneholder produkt ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 257 mg av et matt gult faststoff. Smp. 192,9°C. <*>H NMR (CDC13) 6 1,27 (d, 3H, J=6,4 Hz), 2,26-2,34 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,39 (q, 1H, J=6,4 Hz), 3,70-3,80 (m, 4H), 7,18-7,29 (m, 5H), 7,46 (dd, 1H, Ji=0,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,61 (dd, 1H, Ji=7,6 Hz, J2=7,8 Hz) ppm. MS (ESf) 411,1 (MH)<+>.
Forbindelse 2.01. Til en romtemperaturløsning av 127 mg 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2-[l-(2-morfolin-4-yl-etylamino)etyl]-3H-kinazolin-4-on (XI) (0,309 mmol, 1,00 equiv), 0,084 ml trietyamin (0,618 mmol, 2,00 equiv) og 2,0 mg DMAP (0,016 mmol, 0,052 equiv) løst i 3 ml diklormetan ble det tilsatt 107 mg difenylacetylklorid (0,43 mmol, 1,50 equiv). Den klare, matte gulfargede reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter helt over i 10 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det separerte organiske sjiktet ble ekstrahert med et andre volum diklormetan (20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum som ga en oransje olje. Det urene produktet ble renset kromatografisk på silikagel (3,5 cm o.d. x 10 cm h) eluert med 2% metanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produktet ved Rf=0,48, 5% metanol i kloroform ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 115 mg av produkt som en matt gul, viskøs olje.
<*>H NMR (dVDMSO; T=140°C) 8 1,44 (d, 3H, J=6,4 Hz), 2,28-2,42 (m, 5H), 2,50-2,60 (m, 1), 2,77 (s, 3H), 3,38-3,64 (m, 8H), 5,12 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, Ji-J2=7,6 Hz) ppm. Ved romtemperatur forelå forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 3:2 ved <*>H NMR (CDC13; T =25°C) 8 4,84 (q, 1,0H, J=6,8 Hz), 5,28 (q, 1,4H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESI4) 605,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.02
Forbindelse 2.02 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-amino-3-metoksybenzosyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre. Karakteristiske data i forbindelse 2.02 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:1 (CDCb; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Sminor 4,89 (q, I,0H, J=6,8 Hz) og Smajor 5,28 (q, 2,8H, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESf) 579,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.03
Forbindelse 2.03 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-amino-3-klorbenzosyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre. Karakteristiske data i forbindelse 2.03 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:1 (CDCb; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Smjnor 4,89 (q, 1.0H, J=6,4 Hz) og Omajor 5,23 (q, 2,7H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf) 625,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.04
Forbindelse 2.04 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-amino-3-metylbenzosyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre. Karakteristiske data i forbindelse 2.04 følger: fargeløs viskøs olje.
<X>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:2 (CDCb; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Sminor 4,92 (q, 1,0H, J=6,7 Hz) og Onujor 5,35 (q, 1,7H, J=7,3 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 605,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.05
Forbindelse 2.05 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-amino-6-klorbenzosyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre. Karakteristiske data i forbindelse 2.05 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDC13; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved 5minor 4,84 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og 5m.jor 5,21 (q, 2,0H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf) 625,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.06
Forbindelse 2.06 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-amino-6-fluorbenzosyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre og 2-etoksy-l-aminoetan ble anvendt i trinn d i stedet for l-(2-aminoetyl)morfolin. Karakteristiske data i forbindelse 2.06 følger: fargeløs viskøs olje.
<l>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 5:2 (CDCI3; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Ominor 4,87 (q, 1,0H, J=6,7 Hz) og 8m,jor 5,27 (q, 2,5H, J=7,0 Hz) ppm. MS ( ESt) 568,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.07
Forbindelse 2.07 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-etoksy-l-aminoetan ble anvendt i trinn d istedenfor l-(2-aminoetyl)morfolin. Karakteristiske data i forbindelse 2.07 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 (CDCI3; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Smmor 4,85 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) og Smajo, 5,29 (q, 1,8H, J=6,6 Hz) ppm. MS ( ES<t>) 564,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.08
Forbindelse 2.08 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor.
Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 4-etoksyanilin ble anvendt i trinn b istedenfor 4-fluoranilin og 2-etoksy-l-aminoetan ble anvendt i trinn d istedenfor l-(2-aminoetyl)morfolin. Karakteristiske data i forbindelse 2.08 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCfe; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved 6A 4,95 (q, 1.1H, J=6,8 Hz) og 8b 5,35 (q, 1,0H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf) 590,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.09
Forbindelse 2.09 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor butyrylklorid ble anvendt i trinn a istedenfor propionylklorid, 4-cyanoanilin ble anvendt i trinn b istedenfor 4-fluoranilin og 2-etoksy-1 -aminoetan ble anvendt i trinn d istedenfor l-(2-aminoetyl)morfolin. Karakteristiske data i forbindelse 2.09 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 4:1 (CDCb; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Sminor 4,39 (dd, 1.0H, Ji= 4,4 Hz, J2=10,0 Hz) og 5^ 5,31 (dd, 3,9H, Ji=J2=7,2 Hz) ppm. MS (ESf) 585,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 2.10
Forbindelse 2.10 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-aminonikotinsyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre, 4-etoksyanlilin ble anvendt i trinn b istedenfor 4-fluoranilin og 2-etoksy-l-aminoetan ble anvendt i trinn d istedenfor l-(2-aminoety)morfolin. Karakteristiske data i forbindelse 2.10 følger: lys gul viskøs olje.
'H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 2.01: en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 1:1 (CDCb; T=25°C) karakteristisk resonansetopper ved Smmor 5,04 (q, 1,0H, J=6,4 Hz) og Smajor 5,41 (q, 1,0H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 577,3 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 2.11
Forbindelse 2.11 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor butyrylklorid ble anvendt i trinn a istedenfor propionylklorid, 4-etoksyanilin ble anvendt i trinn b istedenfor 4-fluoranilin og 2-etoksy-1 -aminoetan ble anvendt i trinn d istedenfor l-(2-aminoetyl)morfolin. Karakteristiske data i forbindelse 2.11 følger: fargeløs viskøs olje.
'H NMR (de-DMSO; T=140°C) 8 0,80 (t, 3H, J=7,6 Hz), 0,94 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,59-1,70 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,22-3,42 (m, 4H), 3,47-3,65 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,01 (br q, 1H), 6,98-7,12 (m, 2H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H, Ji=7,6 Hz, J2=7,8 Hz) ppm. Ved romtemperatur eksisterer forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 5:3 ved <*>H NMR (CDCfe; T=25°C) 5m«jor 4,65 (dd, 1,7H, Ji=4,8, J2=10,0 Hz) og 5^ 5,39 (q, 1,0H, Ji=J2 =7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 604,2 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 2.12
Forbindelse 2.12 ble fremstilt ved å følge syntesen av 2.01 beskrevet ovenfor. Fremgangsmåte 2 ble fulgt for syntesesekvensen hvor 2-aminonikotinsyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-amino-6-metylbenzosyre, 4-etoksyanilin ble anvendt i trinn b istedenfor 4-fluoranilin og 2-etoksy-l-aminoetan ble anvendt i trinn d istedenfor l-(2-aminoetyl)morfolin og 4-trifluormetylfenyleddiksyre ble anvendt i trinn e istedenfor bifenylacetylklorid. Karakteristiske data i forbindelse 2.12 følger: fargeløs viskøs olje.
lK NMR (ds-DMSO; T=140°C) 8 0,96 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,36 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,47 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,29-3,40 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 2H), 4,11 (q, 2H,
J=6,8 Hz), 5,20 (q, 1H, J=7,2 Hz), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,23-7,41 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 3H), 8,50 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,4 Hz), 9,00 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=4,4 Hz) ppm. Ved romtemperatur eksisterer forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 3:2 ved 'H NMR (CDC13; T=25°C) 8^ 5,00 (q, 1,0H, J=6,0) og ^ 5,38 (q, 1.4H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 569,3 (MH)<4>.
EKSEMPEL 3
Syntese av 3.01
Syntese av forbindelse 3.01 i 5 trinn fra kommersielt tilgjengelig utgangsmaterialer gn-et eksempel på en 3H-kinazolin-4-on-syntese i enantiomerisk anriket form. Skjema 3 tilveiebringer et overblikk av synteseruten, for hvilken de eksperimentelle detaljene følger.
(R)-2-(l-N-BOC-aminoetyI)-3-(4-etoksvfenyl)-3H-kinazoIin-4-on (XII). Til en løsning av antranilsyre (411 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv) og N-BOC-D-alanin (568 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv) i 3,0 ml vannfri pyridin ble tilsatt 0,96 ml trifenylfosfin (1,14 g, 3,6 mmol, 1,2 equiv) ved romtemperatur. Den resulterende gule løsning ble rørt ved 50°C i 20 timer. P-fenetidin (453 mg, 3,3 mmol, 1,1 equiv) ble tilsatt ved en sprøyte. Reaksjonen ble rørt i ytterligere 2 timer ved 50°C, avkjølt til romtemperatur og fordampet under vakuum for å fjerne det meste av pyridinet. Residuet i 15 ml dietyleter ble vasket suksessivt 2 ganger med 9 ml 5% vandig fosforsyre, to ganger med 9 ml IM NaOH, en gang med 5 ml pH 7-fosfatbuffer (0,5M KH2P04 og +0,5M K2HP04) og en gang med 9 ml saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04 og fordampet i vakuum som ga et brunt residu som ble rekrystallisert fra en blanding av 3 ml EtOAc og 12 ml heptan som ga 0,51 g av forbindelse XII som et hvitt faststoff. Morluten ble konsetrert under vakuum som ga et brunt residu som ble rekrystallisert fra en blanding av 1 ml EtOAc og 4 ml heptan som ga en andre avling av 0,13 g XII som et lyse gult faststoff. Smp. 143,7°C.
<J>H NMR (DMSO-de) 8 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,37 (t, J=6,8 Hz, 3H), 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H)=, 7,54 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 410,2 (M+H)<4>.
(R)-2-(l-aminoetyl)-3-(4-etoksyfenyl)-3H-kinazolin-4-on (XHI). Til en suspensjon av XE (9,39 g, 22,9 mmol, 1,0 equiv), i 45 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 3,43 ml jodtrimetylsilan (4,82 g, 24,1 mmol, 1,05 equiv) dråpevis via en sprøyte i løpet av 15 minutter. Etter røring i ytterligere 45 minutter ved romtemperatur var alt utgangsmaterialet XE blitt konsumert. Den resulterende blandingen fordeles mellom 50 ml IM NH4OH og 90 ml eter. Det vandige sjiktet ekstraheres i ytterligere to ganger med 30 ml eter. Det kombinerte eterekstraktet vaskes en gang med 40 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2S(>4 og fordampes i vakuum som gir et lyst grått faststoff. Rekrystallisering av dette urene produktet fra 25 ml dioksan gir 4,2 g XTJI som et hvitt faststoff. Morluten konsentreres i vakuum som gir et lysegrått faststoff som tritureres med 15 ml eter som gir 1,8 g ytterligere produkt som et offwhite faststoff. Totalutbytte var 6,0 g. Smp. 179,9°C.
*H NMR (DMSO-ds) 8 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,25 (br s, 2H), 3,51 (q, J=6,4 Hz), 1,H), 4,11 (q, J=6,9 Hz, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H ppm. MS (ESI<4>) m/z 310,1 (M+H)<4>.
(R)-2-((N-3-pikolyl)-N-(4-tirfluorm^ 4H-kinazolin-4-on (3.01). 3-pikolylkloridhydroklorid (4,27 g, 26 mmol, 1,15 equiv), Kl (4,32 g, 26,0 mmol, 1,15 equiv) og 60 ml DMPU blandes i en 200 ml kolbe. Blandingen røres kraftig i 1 time ved romtemperatur. Til den resulterende gule blandingen ble tilsatt forbindelse XIII (7,0 g, 22,6 mmol, 1,0 equiv) og K2C03 (9,38 g, 67,9 mmol, 3,0 equiv). Blandingen røres ved romtemperatur i 14 timer. Ytterligere 3-pikolylkloridhydroklorid (740 mg, 4,51 mmol, 0,2 equiv) tilsettes og blandingen røres ytterligere i 8 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ovenfor blir tilsatt 4-trifluormetylfenyleddiksyre (5,08 g, 24,9 mmol, 1,1 equiv), HOBT (4,58 g, 33,9 mmol, 1,5 equiv) og 20 ml diklormetan ved romtemperatur. EDC (13,0 g, 67,8 mmol, 3,0 equiv) blir deretter tilsatt porsjonsvis over 15 minutter. Etter den begynnende gassutviklingen har gitt seg blir blandingen rørt kraftig ved romtemperatur i ytterligere 14 timer. Reaksjonsblandingen helles over i en blanding av 180 ml 10% sitronsyre og 150 ml eter. Det vandige sjiktet ekstraheres 2 ganger med 100 ml eter. Det kombinerte eterekstraktet vaskes 2 ganger med 60 ml 2% sitronsyre, 2 ganger med 50 ml mettet NaHC03, og en gang med 100 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over NajSCM og fordampes i vakuum som gir et oransje skum som rekrystalliseres fra 20 ml 1:1 heptan/i-PrOH som gir 6,50 g av forbindelse 3.01 som et lyst gult faststoff. Smp. 176,3°C.
'H NMR (DMSO-de, T=140°C) 8 1,36 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,41 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,53 (d, J=19,6 Hz, 1H), 3,18 (br, 1H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,70 (d, J=16,7 Hz, 1), 4,76 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,28 (q, J=6,6 Hz, 1H), 7,08 (br, 3H), 7,15 (dd, J=7,7,4,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,37 (br, 1H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,34 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H) ppm. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 1,83:1 med <!>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 5,11 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,28 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 587,3 (M+H)<+>.
(R)-2-((N-3-pikolyl)-N-(4-tirfluorae 3H-kinazolin-4-on hydroklorid (3.0UHC1). Til en løsning av forbindelse 3.01 (3,55 g, 6,05 mmol, 1,0 equiv) i 25 ml eter og 25 ml diklormetan ble det tilsatt en 1,0M løsning av HC1 i eter (12,1 ml, 12,1 mmol, 2,0 equiv) dråpevis via sprøyte fulgt av ytterligere 50 ml eter. Den resulterende suspensjon røres ved romtemperatur i 1 time. Presipitatene samles opp ved filtrering. De faste stoffene vaskes 2 ganger med 30 ml eter og lufttørkes i mørket som gir 3,74 g av produktet som et hvitt pulver. Smp. 186,2°C. Ved romtemperatur eksisterer denne blanding som cis/transamid rotamerer, cå. 1,78:1 med <l>H NMR (DMSO-ds, T=25°C) 8 1,48 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,2 Hz, 3H) ppm. Ved 140°C var <l>H NMR-spektra for 3.01«HC1 identisk med de for 3.01. MS (ESf) m/z 587,3 (M+H)<+>. Kiral HPLC viste enantiomerforhold for dette produktet på 98:2 R/S.
Syntese av forbindelse 3.02
Syntese av forbindelse 3.02 i 5 trinn fra kommersielt tilgjengelig utgangsmaterialer gn-et eksempel på en 3H-kinazolin-4-on-syntese i racemisk form. Skjema 4 gir et overblikk over synteseruten, for hvilken de eksperimentelle detaljer følger.
2-(l-N-BOC-aminoetyl)-3-<4-lfuorfenyl)-3H-kinazolin-4-on (XIV). Til en løsning av antranilsyre (2,74 g, 20 mmol, 1,0 eqiv) og N-BOC-D-alanin (3,78 g, 20 mmol, 1,0 eqiv) i 20 ml vannfri pyridin tilsettes 5,24 ml trifenylfosfitt (6,21 g, 20 mmol, 1,0 equiv) ved romtemperatur. Den resulterende gule løsningen røres ved 100°C i 4 timer. 4-fluoranilin (2,22 g, 20 mmol, 1,0 equiv) tilsettes via en sprøyte. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 3 timer ved 100°C, avkjøles til romtemperatur og fordampes i vakuum som gir et brunt residu. Dette residuet oppløses i 50 ml EtOAc. Blandingen vaskes suksessivt 2 ganger med 40 ml 5% vandig fosforsyre, en gang med 20 ml mettet NaHC03 og en gang med 40 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2S04 og fordampes i vakuum som gir et brunt residu som renses med silikagel kromatografi som gir 2,40 g av forbindelse XTV som et lys gult faststoff.
<*>H NMR (DMSO-de) 8 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 4,21 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,0 Hz; 1H), 7,88 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz; 1H) ppm. MS (ESI<*>) m/z 384,0 (M+H)<+>.
2-(l-aminoetyI)-3-(4-fluorfenyl)-3H-kinazolin-4-on hydroklorid (XV). Til en løsning av forbindelse XTV (2,30 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv) i 6,0 ml EtOAc tilsettes 6,0 ml av 4,0M løsning HC1 i dioksan (24 mmol, 4,0 equiv) ved romtemperatur. Etter at den resulterende løsningen er rørt ved romtemperatur i 1,5 timer blir den fordampet i vakuum og gir et lyst grått faststoff. Dette urene produktet løses i 9 ml diklormetan. Til den rørte løsningen tilsettes totalt 36 ml eter via en tilsettingstrakt. Presipitatene samles opp ved vakuumfiltrering, og vaskes 2 ganger med 10 ml eter og lufttørkes som gir 1,1 g av forbindelsen XV som et svakt offwhite farget faststoff.
*H NMR (DMSO-dé) 8 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,89(m, 1H), 7,20 (t, J=4,8 Hz; 1H), 7,48 /m, 2H), 7,67 (b, 2H), 7,77 (d, J=8,0 Hz; 1H), 7,95 (t, J=7,6 Hz, 1H), 8,18(d, J=8,0 Hz, 1H), 8,53 (br, 3H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 284,0 (M+H)<+>.
2-((N-3-pikolyl)-N-(4-trifluormetylfenylacetyI)-l-aminoetyI)-3-(4-fluorfenyl)-3H-kinazoIin-4-on (3.02). 3-pikolylkloridhydroklorid (333 mg, 2,03 mmol, 1,15 equiv), Kl (59 mg, 0,35 mmol, 0,20 equiv), forbindelse XV (0,56 g, 1,77 mmol, 1,0 equiv) og K2C03 (513 mg, 3,71 mmol, 2,1 equiv) ble tilsatt til 2,5 ml DMF. Blandingen røres kraftig i 14 timer ved romtemperatur. Blandingen helles over i 20 ml 10% Na2C03 og ekstraheres 4 ganger med 10 ml EtOAc. Det kombinerte EtOAc-ekstraktet vaskes en gang med 20 ml saltvann, tørkes over Na2S04og fordampes i vakuum som gir et oransjefarget skum som anvendes uten ytterligere rensing.
Til det urene produktet ovenfor tilsettes 4-trifluormetylfenyleddiksyre (542 mg, 2,66 mmol, 1,5 equiv), EDC (594 mg, 3,10 mmol, 1,75 equiv), HOBT (419 mg, 3,00 mmol, 1,7 equiv), N-metylmorfolin (304 mg, 3,00 mmol, 1,7 equiv) og 6,0 ml diklormetan ved romtemperatur. Blandingen røres ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen helles over i 20 ml 10% sitronsyre og ekstraheres 2 ganger med 15 ml EtOAc. Det kombinerte EtOAc-ekstraktet vaskes 1 gang med 20 ml mettet NaHC03 og en gang med 20 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2S04 og fordampes i vakuum som gir et brunt residu som renses med silikagel kromatografi som gir 169 mg av forbindelse 3.02 som et hvitt faststoff. Smp. 167,0°C.
<l>H NMR (DMSO-de), T=140°C) 8 1,40 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3,32 (br, 1H), 3,59 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,26 (q, J=6,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=7,6,1,67 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H) ppm. Ved romtemperatur eksisterer forbindelsen som en blanding av
cis/transamider rotamerer, ca. 0,96:1 molforhold (DMSO-de, T=25°C) d 5,10 (q, J=6,8 Hz, lH), 5,31 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 561,2 (M+H)<+>. Kiral HPLC viste at det enantiomere forholdet tildette produktet var 1:1 R/S.
2-((N-3-pikolyl)-N-(4-trifluormetylfenylacetyl)-l-aminoetyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-kinazoln-4-on hydroklorid (3.02«HC1). Til en løsning av forbindelse 3.02 (50 mg, 89 umol, 1,0 equiv) i 2 ml diklormetan ble det tilsatt en 1,0M løsning av HC1 i eter (180 ul, 0,18 mmol, 2,0 equiv) dråpevis via en sprøyte, fulgt av ytterligere 5 ml eter. Den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering. De faste stoffene ble vasket 2 ganger med 30 ml eter og lufttørket i mørke som ga 47 mg av produktet som et hvitt pulver. Smp. 122,7°C. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,93:1 med lH NMR (DMSO-dé, T=25°C) 8 5,05 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,18 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 561,2 (M+H)+.
Syntese av forbindelse 3.03 og forbindelse 3.03*HC1
Syntesen av forbindelse 3.03 fulgte fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 3.02. 2-pikolylkloridhydroklorid ble anvendt i stedet for 3-pikolylkloirdhydroklorid i trinn 3 i syntesesekvensen. Karakterisering av produktet følger.
2-((N-(2-pikolyl)-N-(4-rrinuormetylfenylaceryl)-l-aminoetyl)-3-(4-fluorfenyl>-3H-kinazoIin-4-on (3.03) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse XV. Smp. 159,2°C. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelsen som blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,23:1 med <*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 5,05 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,36 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 561,2 (M+H)<+>.
2-((N-2-pikolyl)-N-(4-trifluonnet<y>lfen<y>lacer<y>l)-l-aminoeryl)-3-(4-fluoirenyl)-3H-kinazolin-4-on hydroklorid (3.03*HC1) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 3.03. Ved romtemperatur eksisterte denne forbindelsen som en blanding av
cis/transamid rotamerer, ca. 0,64:1 med <*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 5 5,04 (q, J=6,8 Hz, lH), 5,35 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS ( ESt) m/z 561,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.04 og 3.04»HC1
Syntese av forbindelse 3.04 fulgte fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 3.02. p-fenetin ble anvendt istedenfor 4-fluoranilin i trinn 1 i syntesesekvensen. 2-pikolylkloridhydroklorid ble anvendt istedenfor 3-pikolylkloirdhydroklorid i trinn 3 i syntesesekvensen. Karakterisering av produktene følger.
2-((N-2-pikolyl)-N-(4-trifluormetylfenylacetyl)-l-aminoetyI)-3-(4-etoksyfenyl)-3H-kinazolin-4-on (3.04) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra hydrokloridsaltet av en racemisk forbindelse XD1. Smp. 167,5°C.
<*>H NMR (DMSO-de, T=140°C) 8 1,35 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,37 (t, J=7,4 Hz, 3H), 3,49 (br, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,10 (q, J=9,l Hz, 2H), 4,78 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,38 (q, J=6,2 Hz, 1H), 7,02 (br, 2H), 7,09 (dd, J=6,7,4,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,46-7,58 (m, 4H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,07 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H) ppm. Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamide rotamerer, ca. 1,42:1 molarforhold (DMSO-D6, T=25°C) d 5,12 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,34 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS ( ESt) m/z 587,2 (M+H)<+>.
2-((N-(2-pikolyl)-N-(4-rrifluonnetylfenylacetyl)-l-aminoetyI)-3-(4-etoksyfenyI)-3H-kinazolin-4-on hydroklorid (3.04*HC1) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 3.04. Smp. 162,6°C. Ved romtemperatur eksisterte denne forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 1,45:1 molarforhold (DMSO-d6, T=25°C) d 2,52 (d, J=6,4 Hz, 1H), 1,24 (d, J=7,2 Hz, 1H) ppm. MS ( ESt) m/z 587,2 (M+H)<+.>
Syntese av forbindelse 3.05
Syntese av forbindelse 3.05 er nært relatert til den for forbindelse 3.02 beskrevet ovenfor. Skjema 5 gir et overblikk av synteseruten. Forbindelse 3.05 tjener også som en felles forløper for en serie av nært relaterte forbindelser.
2-(l-aminoetyI)-3-(4-jodfenyl)-3H-kinazolin-4-on hydroklorid (XVI) Produktet var et hvitt faststoff. <!>H NMR (DMSO-de) 8 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 3H), 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,51 (br, 3H) ppm. MS (ESI<*>) m/z 392,0 (M+H)<+>. 2-((N-2-etoksyetyl)-N-(4-trifluonnetyfo^^ kinazolin-4-on (3.05) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse XVI. Smp. 181,8°C. Ved romtemperatur eksisterte denne blanding som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,64:1 med <*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,89 (q, J=6,0 Hz, 1H), 5,22 (q, J=6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI<*>) m/z 650,2 (M+H)<+>.
2-((N-2-etoksyetyl)-N-(4-tirfluormetylfenylacetyl)-l-am 3H-kinazolin-4-on (3.06). 3.05 (150 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv) ble løst i 0,5 ml vannfri DMF. CuCN (31 mg, 0,35 mmol, 1,5 equiv) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til 130°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur, fortynnet med 15 ml EtOAc. Blandingen ble filtrert gjennom en kort silikagel kolonne som ble ytterligere eluert med 50 ml EtOAc. Eluenten ble konsentrert i vakuum som ga et gult residu som ble renset med preparativ TLC som ga 95 mg av forbindelse 3.06 som et hvitt faststoff. Smp. 197,0°C.
<*>H NMR (DMSO-de, T=140°C) 8 0,98 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,30-3,65, 8H), 5,16 (q, J=6,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,50-7,77 (m, 6H), 7,72-7,95 (m, 3H9, 8,15 (dd, J=7,9,1,5 Hz, 1H) ppm. Ved romtemperatur eksisterte denne forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,64:1 molart forhold i
DMSO.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,84 (q, J=6,4 Hz, 1H), 5,22 (q, J=6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 650,2 (M+H)<+>.
2-((N-2~etolsyetyl)-N-(4-Mfluora trimetylsUyletynylfenyI)-3H-kinazolin-4-on (3.07). Forbindelse 3.05 (150 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv) ble løst i 1 ml vandig THF. Trimetylsilylacetylen (45 mg, 0,46 mmol, 2,0 equiv), Cul (87 mg, 0,46 mmol, 2,0 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (32 mg, 0,046 mmol, 2,0 equiv) og trietylamin (92 mg, 0,91 mmol, 4,0 equiv) ble tilsatt sekvensielt. Den resulterende blandingen ble varmet til 50°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 15 ml EtOAc. Blandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne silikagel som ble ytterligere eluert med 50 ml EtOAc. Eluenten ble konsentrert i vakuum som ga et gult residu som ble renset med preparativ TLC som ga 105 mg 3.07 som et hvitt faststoff. Smp. 185,3°C. Ved romtemperatur eksiterer denne forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,54:1 molart forhold i DMSO. <!>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 6 4,88 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,25 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 620,2 (M+H)<+>. 2-((N-2-etoksyetyl)-N-(4-trifluormetyfø^ 3H-kinazolin-4-on (3.08). Forbindelse 3.07 (57 mg, 92 umol, 1 equiv) ble løst i 1,0 ml vannfri THF. En 1,0 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (101 ul, 0,101 mmol, 1,1 equiv) ble tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 15 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 100 ul mettet vandig NH4CI og 15 ml EtOAc. Etter røring ved romtemperatur i ytterligere 15 min ble blandingen tørket over NajS04 og filtrert gjennom en kort silikagel kolonne som ble ytterligere eluert med 50 ml EtOAc. Eluenten ble konsentrert i vakuum som ga et gult residu som ble renset med preparativ TLC som ga 39 mg av forbindelse 3.08 som et hvitt faststoff. Smp. 186,7°C. Ved romtemperatur eksisterte denne forbindelse som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,54:1 molart forhold i DMSO. lH. NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,87 (q, J=6,0 Hz, 1H), 5,20 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 548,2 (M+H)<+>. Syntese av forbindelse 3.09 og 3.10
Forbindelser 3.09 og 3.10 ble syntetisert på samme måte som forbindelse 3.07 (se Skjema 7). 3,3-dimetyl-l-butyn og 2-metyl-3-butyn-2-og lignende ble anvendt respektivt, istedenfor trimetysilylacetylen. Karakterisering av produktene følger.
2-((N-2-etoksyetyl)-N-(4-rrifluonnet<y>lfen<y>Iacet<y>l)-l-aminoety)-3-(4-(t-butyletynyl)fenyl)-3H-kinazolin-4-on (3.09) ble oppnådd fra forbindelse 3.05 som et hvitt faststoff. Smp. 189,9°C. Ved romtemperatur eksiterte forbindelsen som en cis/transamid rotamer, ca. 0,69:1 molart forhold i DMSO.
'H NMR (DMSO-de, T=25°C) 6 4,89 (q, J=6,4 Hz, 1H), 5,25 (q, J=6,4 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI4) m/z 604,2 (M+H)<+>.
2-((N-2-etoksyetyl)-N-(4-trifluonnetylfeny metyl-l-butynyl)fenyl)-3H-kinazolin-4-on (3.10) ble oppnådd fra forbindelse 3.05 som et hvitt faststoff. Smp. 162,2°C. Ved romtemperatur eksisterte denne forbindelsen som blandinger av cis/transamid rotamerer, ca. 0,69:1 molart forhold i DMSO.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,89 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,24 (q, J=6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 606,3 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelser 3.11 og 3.12
Forbindelser 3.11 og 3.12 ble syntetisert på samme måte som forbindelse 3.07 og 3.08 (Skjema 7). Forbindelse 1.42 ble anvendt som utgangsmateriale i begge tilfeller i stedet for forbindelse 3.OS. Karakterisering av produktene følger.
2-((N-2-metoksyetyl>-N-(4-fenylfenylacetyl)-l-aminoetyl)-3-(4-trimetysilyletyny])feny])-3H-kinazolin-4-on (3.11) ble oppnådd fra forbindelse 1.42 som et hvitt faststoff Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelse som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,61:1 molart forhold i DMSO.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,91 (q, J=6,4 Hz, 1H), 5,21 (q, J=6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 614,3 (M+H)<+>.
2-((N-2-metoksyetyl)-N-(4-fenylfenylacetyI)-l-aminoetyI)-3-(4-etynylfenyl)-3H-kinazolin-4-on (3.12) ble oppnådd fra forbindelse 1.42 som et hvitt faststoff. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelse som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 0,67:1 molart forhold i DMSO.
lH NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,92 (q, J=6,4 Hz, 1H), 5,17 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 542,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelser 3.13 og 3.14. Forbindelser 3.13 og 3.14 ble syntetisert i samme reaksjon fra forbindelse 3.05. Eksperimentelle detaljer følger.
2-((N-2-etoksyetyl)-N-(4-tirfluorme kinazolin-4-on (3.13) og 2-((N-2-etoksytyl)-N-(4-trifluonnetyIfenyIacetyl)-l-aminoetyl)-3-(4-etyIfenyl)-3H-kinazolin-4-on (3.14). Til en løsning av forbindelse 3.05 (98 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) og Pd(PPh3)4 (35 mg, 30 umol, 0,20 equiv) i 1,0 ml THF ble tilsatt Et2Zn (37 mg, 0,30 mmol, 2,0 equiv) via sprøyte. Den mørke reaksjonsblanding ble rørt ved 50°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml EtOAc og vasket suksessivt med 10 ml IM HC1, 10 ml mettet NaHC03 og 10 ml saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04 og fordampet i vakuum som ga et brunt residu som ble renset med preparativ TLC som ga 18 mg av forbindelse 3.13 og 27 mg av forbindelse 3.14. Begge som hvite faste stoffer. Karakterisering av disse to produktene følger.
Forbindelse 3.13. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelse som cis/transamid rotamerer, ca. 0,69:1 molart forhold i CDCI3.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 0,71 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J=7,0 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 524,3 (M+H)<+>.
Forbindelse 3.14. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelse som cis/transamid rotamerer, ca. 0,69:1 molart forhold i CDC13.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 4,88 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,34 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 552,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.15
Forbindelse 3.15 ble syntetisert fra forbindelse 1.42 ved anvendelse av Pd-katalysert hydrogenering. Eksperimentelle detaljer følger.
2-((-N-metoksyetyl)-N-(4-fenylfenylacetyl)-l-aminoetyl)-3-fenyl-3H-kinazolin-4-on (3.15). Til en løsning av forbindelse 1.42 (25 mg, 39 umol, 1,0 eqiv) i en blanding av 1,0 ml MeOH og 1,0 ml diklormetan ble det tilsatt 10% Pd på karbon (83 mg, 78 umol, 2,0 equiv). Overskudd av hydrogen ble introdusert ved anvendelse av en ballong. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5 ml diklormetan og filtrert gjennom en seng av celite. Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga en gul olje som ble passert gjennom en kort silikagel kolonne eluert med EtOAc. Eluenten ble konsentrert i vakuum som ga 17 mg av forbindelse 3.15 som en fargeløs olje. Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding cis/transamid rotamerer, ca. 1,06:1 molart forhold i DMSO.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 6 4,94 (q, J=6,4 Hz, 1H), 5,08 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 518,3 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.16
Forbindelse 3.16 ble syntetisert fra den racemiske formen av forbindelse XE som beskrevet i de eksperimentelle detaljene nedenfor.
2-((N-3-pikolyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-aminoetyl)-3-(4-etoksyfenyl)-3H-kinazolin-4-on (3.16). Til en løsning av en racemisk forbindelse XII (124 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv) i 0,70 ml DMF ble det tilsatt 3-pikolylkloirdhydroklorid (55 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv), Kl (50 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv) og NaH (60% suspensjon i mineralolje, 25 mg, 0,62 mmol, 2,05 equiv). Etter røring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 10 ml av 5% vandig H3P04. Den resulterende blandingen ble ekstrahert 2 ganger med 10 ml EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med 10 ml NaHCOaog 10 ml saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum som ga en gul olje som ble renset med preparativ TLC som ga 33 mg av forbindelse 3.16 som et hvitt faststoff. Smp. 67,5°C. Ved romtemperatur eksisterte denne forbindelse som en blanding cis/transamid rotamerer, ca. 1,11:1 molart forhold i DMSO.
<*>H NMR (DMSO-de, T=25°C) 8 5,03 (m, 1H), 5,12 (m, 1H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 510,3 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.16a
(l-N-BOX-aminoetyl)-3-(4-etoksyfenyl>-2-{(lR)-l-[(pyridin-3-ylmeryl)amino]ety 3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on (XVII precursor). Til en 3 1 rundkolbe utstyrt med dryppetrakt, mekanisk røring og temperaturprobe ble det tilsatt 102,60 g (542,26 mmol) av N-(tert-butoksykarbonyl)-D-alanin i 1,21 diklormetan (DCM) under nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til -20°C og 150,00 ml (1364,31 mmol) N-metylmorfolin ble tilsatt fulgt av tilsetting av en løsning som inneholdt 140,1 ml (1084 mmol) iso-butylklorformat i 360 ml DCM i løpet av 40 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt under -20°C. Etter fullstendig tilsetting ble reaksjonsblandingen rørt i 45 minutter og 75,00 g (542,97 mmol) 2-aminonikotinsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1,5 1 DCM og vasket med 1,0N saltsyre (2 x 750 ml) og saltvann (1 x 500 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 175,0 g av en guloransje olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
En løsning som inneholder det urene materialet fra ovenfor løst i 2 ml DCM ble avkjølt i -20°C under en nitrogenatmosfære og 69.00 ml (535,68 mmol) p-fenetidin ble tilsatt over 5 minutter. Etter røring med gradvis oppvarming til 0°C ble reaksjonsblandingen overført til en skylletrakt og vasket med 1,0N saltsyre (2 x 500 ml), mettet natriumbikarbonatløsning (2x11) og saltvann (lxll). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 175,2 g urent bisamid. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
En løsning som inneholder det urene bisamidet fremstilt ovenfor i 2,3 1 DCM og 50,0
ml (454,7 mmol) N-metylmorfolin ble avkjølt til -20°C under en nitrogenatmosfære og 53,0 ml (408,6 mmol) iso-butylklorformat ble tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 5 minutter. Etter fullstendig tilsetting av klorformatet indikerte HPLC-analyse at ikke mer bisamid var igjen. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt og vasket med 1,0N saltsyre (2x11), mettet bikarbonatløsning (lxll) og saltvann (lxl 1). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 205 g av en brun, viskøs olje. Dette produktet ble løst i 500 ml metyl-tert-butyleter og rørt til produktet presipiterte fra løsningen. Heptan ble tilsatt (1000 ml) og røring fortsatte. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med heptan og tørket som ga 78,9 g av produktet som et offwhite faststoff.
<*>H NMR (CDCU) 8 8,99 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,60 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, Ji=2,8 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, Ji=2,4 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,04
(dd, Ji=2,8 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,63-4,70 (m, 1H), 4,06-4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H) ppm.
Intermediat XVEL Til en løsning som inneholder 77,00 g (187,59 mmol) av forbindelsen fremstilt ovenfor i 2,11 DCM ble tilsatt 290 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3,5 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Konsentratet ble løst i 1,41 DCM og vasket med 1,0N saltsyre (3 x 500 ml). De kombinerte vandige vaskingene ble gjort alkalisk ved tilsetting av konsentrert ammoniumhydroksid til pH = 10. Den resulterende blakkede løsningen ble ekstrahert med DCM (2 x 700 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 58,40 g av produktet som et gyllenbrunt faststoff.
<l>H NMR (DMSO-de) 8 8,94 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=4,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 2 H), 7,04-7,10 (m, 2H), 4,08 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,52 (q, J=6,4 Hz, 1H), 1,94 (br s, 2H), 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H) ppm.
Intermediat XVHX Til en løsning som inneholder 57,70 g (185,92 mmol) av intermediat XVII fremstilt ovenfor løst i 1,71 dikloretan ble det tilsatt 18,5 ml (196,04 mmol) pyridinkarboksalkdehyd fulgt av 55,20 g (260,45 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 11 DCM og vasket med 1,0M ammoniumhydroksid (2 x 500 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnsiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 79,20 g av produktet som et matt gult faststoff.
<*>H NMR (DMSO-de) 8 8,96-8,98 (m, 1H), 7,52 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, Ji=2,4 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, Ji=2,8 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J,=2,8 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, Ji=2,8 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 3,97-4,10 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,72 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,28 (q, J=6,4 Hz, 1H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,4 Hz, 3H) ppm.
Forbindelse 3.16a. Til en løsning som inneholder 54,00 g (245,29 mmol) 4-(trifluormetoksy)fenyleddiksyre i 1,11 DMF ble det tilsatt 61,30 g (319,77 mmol) EDCI, 43,20 g (319,69 mmol) HOBT og 42,00 ml (382,01 mmol) N-metylmorfolin. Etter røring i 30 min, ble 74,60 g (185,82 mmol) av intermediat XVm tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 1 DCM og vasket med vann og mettet natriumbikarbonatløsning (2x2 1) og saltvann (1x2 1). Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 121,7 g av et gult faststoff. Det faste stoffet ble triturert med 700 ml metyl-tert-butyleter, samlet opp ved filtrering, renset og tørket som ga 88,46 g av produktet som et hvitt faststoff.
Produktet ble rekrystallisert fra 10% etylacetat i heptan som ga et fargeløs mikrokrystallinsk (små nåler) fastsott, smp. 161,2°C.
<l>H NMR (T=120°C, DMSO-de) 5 9,01 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 8,35(m, 2H), 7,57 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,48 (br s, 0,5-lH (H20)), 2,91 (br s, 2 H), 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm.
HPLC >99%, kiral HPLC >96% ee). MS (ESI, positiv modus): 626 (MH<4>).
Syntese av forbindelse 3.16b
Forbindelse 3.16b ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten for forbindelse 3.16a, hvori 3-trifluormetyl-4-lfuorfenyleddiksyre ble anvendt istedenfor 4-(trifluormetoksy)fenyleddiksyre.
Syntese av forbindelse 3.17
Forbindelse 3.17 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 3.01 beskrevet ovenfor. Eksempel 3.02 ble fulgt for syntesesekvensen, hvori 2-aminonikotinsyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-aminobenzosyre. Karakteriseringsdata for forbindelse 3.17 følger: fargeløs viskøs olje. lH NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 3.01:blanding av cis/transamid romaterer i ca. 2:1 (CDCb; T=2S°C) karakteristiske resonanstopper ved 8mi„or 5,16 (q, 1.0H, J=6,8 Hz) og o^or 5,40 (q, 2,0H, J=7,2 Hz) ppm. MS (ESI4) 588,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.17a
Forbindelsen 3.17a ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten for forbindelse 3.17, hvori 4-trifluormetylbenzenamin ble anvendt istedenfor p-fenetidin.
Syntese av forbindelse 3.18
Forbindelse 3.18 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 3.01 beskrevet ovenfor. Eksempel 3.02 ble fulgt for syntesesekvensen, hvori 2-aminonikotinsyre ble anvendt i trinn a istedenfor 2-aminobenzosyre og 2-brometyletyleter ble anvendt i trinn c istedenfor 3-pikolylklorid. Karakteriseringsdata for forbindelse 3.18 følger: fargeløs viskøs olje. <*>H NMR tilsvarende spekteret for forbindelse 3.01 :blanding av cis/transamid romaterer i ca. 3:2 (CDC13; T=25°C) karakteristiske resonanstopper ved Sminor 5,00 (q, 1,0H, J=6,4 Hz) og Smajor 5,00 (q, 1.5H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 569,3 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 3.19
Forbindelse 3.19 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 3.01 beskrevet ovenfor. Eksempel 3.02 ble fulgt for syntesesekvensen, hvori 2-aminonikotinsyre og 4-cyanoanilin ble anvendt i trinn a istedenfor 2-aminobenzosyre og 4-etoksyanilin og imidazol-2-karboksaldehyd ble anvendt i trinn c via reduktiv aminering istedenfor 3-pikolylklorid via aminalkylering. Karakteriseringsdata for forbindelse 3.19 følger: fargeløs viskøs olje.
*H NMR enkel amidrotamer (CDCfe; T=25°C) 1,45 (d, 3H, 1=1, 6 Hz), 3,69 (d, 1H, J=15,2 Hz), 3,79 (d, 1H, J=15,2 Hz), 4,74 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,76 (d, 1H, J=19,6 Hz), 5,39 (d, 1H, J=19,6 Hz), 7,02 (t, 1H, J=l,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,47 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2= 8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, Ji= 4,8 Hz, J2=8,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=8,4 Hz), 8,11 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=8,4 Hz), 8,66 (dd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=7,6 Hz), 9,04 (dd, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=4,4 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 569,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.20
Forbindelse 3.20 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 3.01 beskrevet ovenfor. Eksempel 3.02 ble fulgt for syntesesekvensen, hvori 2-aminonikotinsyre og 4-cyanoanilin ble anvendt i trinn a istedenfor 2-aminobenzosyre og 4-etoksyanilin og 3-pyridinkarboksaldehyd ble anvendt i trinn c via reduktiv aminering istedenfor 3-pikolylklorid via aminalkylering. Karakteriseringsdata for forbindelse 3.20 følger: fargeløs viskøs'olje.
*H NMR enkel amidrotamer (CDC13; T=25°C) 1,33 (d, 3H, J=7,2 Hz), 3,66 (d, 1H, J=15,6 Hz), 3,79 (d, 1H, J=15,6 Hz), 5,16 (d, 1H, J=18,0 Hz), 5,19 (q, 1H, J=7,2 Hz),
5,24 (d, 1H, J=18,0 Hz), 7,23-7,32 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H, Jr=l,6 Hz, J2= 8,0 Hz), 7,49-7,55 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H, Ji= 1,6 Hz, J2=8,4 Hz), 7,95 (dd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=8,0 Hz), 8,02 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=8,4 Hz), 8,52-8,58 (m, 2H), 8,62 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 Hz), 9,07 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=4,8 Hz) ppm. MS (ESI<4>) 569,2 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 3.21
Forbindelse 3.21 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 3.01 beskrevet ovenfor. Eksempel 3.02 ble fulgt for syntesesekvensen, hvori 2-aminonikotinsyre og 4-cyanoanilin ble anvendt i trinn a istedenfor 2-aminobenzosyre og 4-etoksyanilin og 3-metyl-4-karbokaldehyd-(#H)imidazol ble anvendt i trinn c via reduktiv aminering istedenfor 3-pikolylklorid via aminalkylering. Karakteriseringsdata for forbindelse 3.21 følger: fargeløs viskøs olje.
<*>H NMR enkel amidrotamer (CDC13; T=25°C) 1,41 (d, 3H, J=7,2 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,75 (d, 1H, J=16,0 Hz), 3,84 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,98 (s, 2H), 5,17 (q, 1H, J=7,2 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,80-8,05 (m, 3H), 8,63 (dd, 1H, Ji= 2,0 Hz, J2=8,0 Hz), 9,06 (dd, 1H, Ji=2,0 Hz, J2=4,4 Hz) ppm. MS (ESI4) 572,2 (MH)4.
Syntese av forbindelse 3.22
Forbindelse 3.22 ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten for forbindelse 3.02 beskrevet ovenfor.
<*>H NMR (d6-DMSO, T=140°C) 8,13 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 5H), 7,40-7,20 (m, 4H), 5,30 (bs, 1H), 4,40 (bs, 2H), 3,40 (bs, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 3H), smp. 220-221°C. MS (ESI4) 526,2 (MH)<+.>
Svntese av forbindelse 3.23
En blanding av forbindelse 3.22 (11 mg, 0,021 mmol) og metoksylaminhydroklorid (0,08 ml, 25-30% vandig løsning) i metanol (4 ml) og pyridin (0,1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsemidlene ble fordampet og residu renset med kolonne (30% EtOAc i heksan) som ga 12 mg av 3.23 som hvitt faststoff. MS (ESI4) 555,2 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 3.24
Forbindelse 3.24 ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmtåen for forbindelse 3.23 beskrevet ovenfor. MS (ESf) 541,3 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 3.25
Forbindelse 3.25 ble fremstilt ved å følge syntesen ved fremgangsmåten i forbindelse 3.02 beskrevet ovenfor.
*H NMR (dVDMSO, T=140°C) 8 8,14 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,55 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,20 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=6,9, 7,0 Hz, 2H), 3,80-3,25 (m, 8H),1,49 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,0 Hz, 3H), smp. 57-60°C. MS (ESI4) 636,2 (MH)<4>.
Analyse beregnet for C32H31F6N3O4: C 60,47, H 4,92, N 6,61.
Funnet: C 60,36, H 4,99, N 6,51.
Syntese av forbindelse 3.26
Forbindelse 3.26 ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten for forbindelse 3.02 beskrevet ovenfor.
<*>HNMR (dVDMSO, T=140°C) 8 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 5,15 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,65-3,20 (m, 8H),1,46 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 3H), smp. 137-138°C. MS (ESI4) 586,2 (MH)<4>.
Analyse beregnet for C31H31F4N3O4: C 63,58, H 5,34, N 7,18.
Funnet: C 63,47, H 5,45, N 7,40.
Syntese av forbindelse 3.27
Forbindelse 3.27 ble fremstilt ved å følge syntesen ved fremgangsmåten i forbindelse 3.02 beskrevet ovenfor.
<*>HNMR(de-DMSO, T=140°C) 8 8,13 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,84 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,17 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,09 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,65-3,20 (m, 8H), 1,46 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 3H), smp. 146-148°C. MS ( ES<t>) 586,2 (MH)<+>.
Analyse beregnet for C31H31F4N3O4: C 63,58, H 5,34, N 7,18.
Funnet: C 63,76, H 5,43, N 7,19.
Syntese av forbindelse 3.28
Forbindelse 3.28 ble fremstilt ved å følge syntesen ved fremgangsmåten i forbindelse 3.02 beskrevet ovenfor.
<*>H NMR (ds-DMSO, T=140°C) 8 8,33 (m, 2H), 8,09 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,84 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,18-7,04 (m, 4H), 7,01 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,25 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,60 (q, J=8,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,35-3,00 (bm, 2H), 1,37 (m, 6H), smp. 103-104°C. MS ( ESt) 617,3 (MH)<+>.
Analyse beregnet for 2H) 4,70 (s, 2H), 4,60 (q, J=8,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3,35-3,00 (bm, 2H), 1,37 (m, 6H), smp. 103-104°C. MS ( ESt) 617,3 (MH)<+>. Analyse beregnet for CsÆiFsNiCVIÆ H20: C 65,27, H 5,16, N 8,96.
Funnet: C 65,01, H 5,12, N 8,96.
Syntese av forbindelse 3.29
Forbindelse 3.29 ble fremstilt på lignende måte som anvendt for forbindelse 3.02. Lyse gult faststoff.
*H NMR ((k-DMSO, T=140°C) 8 1,35 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,50 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,58 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J=6,8 Hz), 4,50 (m, 2H), 5,23 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,11 (m, 2H), 7,29-7,62 (m, 6H), 7,78 (m, 2), 7,88 (t, 1H, J=8 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=8,0 Hz). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transmid rotamerer (2/1) bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 5,02 (q, 1H, J=6,8 Hz), 5,51 (q, 1H, J=6,8 Hz). MS (ESI<4>) 535,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.30
Forbindelse 3.30 ble fremstilt på en tilsvarende måte som den som ble anvendt for forbindelse 3.02. Lys gult faststoff, smp. 153°C.
<!>H NMR (DMSO, T=140°C) 8 0,97 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,37 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,44 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,31-3,59 (m, 8H), 4,10 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,17 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,05-7,33 (m, 8H), 7,55 (t, 1H, J=8 Hz). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som blanding av cis/transamid rotamerer (1/1) bestemt ved 'H NMR (DC13) 4,92 (q, 1H, J=6,9 Hz), 5,35 (q, 1H, J=6,9 Hz). MS ( ESt) 584,3 (MH)<+>.
Analyse for C31H32F3N3O5.
Beregnet: C 63,80, H 5,53, N 7,20.
Funnet: C 63,92, H 5,61, N 5,61.
Syntese av forbindelse 3.31
Forbindelse 3.31 ble fremstilt på tilsvarende måte som den som ble anvendt for forbindelse 3.02. Fargeløs olje.
<*>H NMR (CD3OD) 1,18 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,41 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,30 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,52 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,62 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,02 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,75 (q, 1H, J=6,6 Hz), 6,85 (m, 1H), 6,90 (d, 2H, J=9 Hz), 7,06 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,53 (d, 2H,J=9 Hz), 7,70 (m, 1H), 8,28 (d, 2H, J=4,8 Hz). MS ( ESt) 501,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.32
Forbindelse 3.32 ble fremstilt på tilsvarende måte som den som ble anvendt for forbindelse 3.02. Lyse gult faststoff, smp. 146,3°C.
<*>H NMR (DMSO, T=140°C) 0,97 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,32-3,59 (m, 8H), 4,09 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,17 (q, 1H, J=6,4 Hz), 6,95-7,11 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J=8 Hz), 7,71 (d, 2H, J2=7,6 Hz), 7,85 (dt, 1H, Ji=l,6 Hz, J2=8,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=7,6 Hz). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer (1/1) bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,92 (q, 1H, J=6,8 Hz), 5,38 (q, 1H, J=6,8 Hz). MS ( ESt) 554,3 (MH)<+>.
Analyse for (C30H30F3N3O4).
Beregnet: C 65,09, H 5,46, N 7,59.
Funnet: C 64,93, H 5,55, N 7,62.
Syntese av forbindelse 3.33
Forbindelse 3.33 ble fremstilt på tilsvarende måte som den som ble anvendt for forbindelse 3.02. Lyse gult faststoff, smp. 77,7°C.
<*>H NMR (DMSO, T=140°C) 1,38 (rn, 6H), 3,05 (br, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,26 (q, 1H, J=6,4 Hz), 7,09-7,51 (m, 9H), 7,39 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J2=8,4 Hz), 7,85 (t, 1H, J=8 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,34 (m, 1H). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer (2/1) bestemt ved <!>H NMR (CDCI3) 5,09 (m, 1H), 5,40 (m, 1H). MS ( ESt) 604,2 (MH)<+>.
Analyse for (C33H29F3N404).
Beregnet: C 65,77, H 4,85, N 9,30.
Funnet: C 65,32, H 4,87, N 9,12.
Syntese av forbindelse 3.34
Forbindelse 3.34 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.02. Lys gult faststoff, smp. 75,5°C. Blanding av cis/transamid rotamerer (2/1) bestemt ved <J>H NMR (CD3OD) 5,20 (m, 1H), 5,45 (m, 1H). MS (ESI<4>) 556,3 (MH)<+>.
Analyse for (C32H28F2N4O3).
Beregnet: C 69,30, H 5,09, N 10,10.
Funnet: C 68,83, H 5,15, N 9,99.
Syntese av forbindelse 3.35
Forbindelse 3.35 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.02. Hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO, T=140°C) 1,36 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,42 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 5,27 (q, 1H, J=6,4Hz), 7,11 (m, 4H), 7,33-7,51 (m, 8H), 7,68 (d, 1H, J=8 Hz), 7,83 (t, 1H, J=7,2 Hz), 8,10 (m, 1H), 8,34 (m, 1H). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer (7/1) bestemt ved tø NMR (CDC13) 5,11 (q, 1H, J=6,4 Hz), 5,42 (m, 1H). MS (ESf) 587,3 (MH)<+>.
Analyse for (C33H29F3N4O3).
Beregnet: C 67,57, H 4,98, N 9,55.
Funnet: C 67,15, H 5,12, N 9,81.
Syntese av forbindelse 3.36
Forbindelse 3.36 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.02. Lys gult faststoff.
<*>H NMR (DMSO, T=140°C) 1,39 (m, 6H), 3,05 (br, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J=6,8 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,26 (q, 1H, J=6,4 Hz), 7,00-7,16 (m, 8H), 7,35 (m, 2H), 7,37-7,60 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J2=8,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J=8 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,34 (m, 1H). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer (1/2) bestemt ved <*>H NMR (CDCI3) 1,25 (d, 1H, J=6,4 Hz), 1,32 (d, 1H, J=6,4 Hz). MS (ESf) 603,2 (MH)<+>.
Analyse for (C33H29F3N4O4).
Beregnet: C 65,77, H 4,85, N 9,30.
Funnet: C 65,48, H 4,98, N 9,39.
Syntese av forbindelse 3.37
Forbindelse 3.37 ble fremstilt ifølge syntesefremgangsmåten for forbindelse 3.02. Hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,32 (t, 3H, J=7,07 Hz), 1,49-1,55 (m, 6H), 1,70 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,50-3,85 (m, 2H), 4,07 (q, 2H, J=7,07 Hz), 5,16 (q, 1H, J=6,67 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,56 (t, 1H, J=7,33 Hz), 7,72 (d, 1H, J=8 Hz), 7,86 (t, 1H, J=7,6 Hz), 8,14 (d, 1H, J=7,60 Hz). MS (ESf) 641,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.38
Forbindelse 3.38 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.02. Matt gult faststoff.
<*>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,33 (t, 3H, J=6,67 Hz), 1,51 (d, 3H, J=6,67 Hz), 2,95 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,09 (q, 2H, J=6,67 Hz), 5,11-5,23 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 7H), 7,56 (t, 1H, J=7,33 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8 Hz), 7,85 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J=7,60 Hz), 8,48 (s, 1H). MS ( ESt) 619,30 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.39«HC1
Forbindelse 3.39 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.02. Hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,36 (m, 6H), 2,88 (s, 6H), 3,61 (d, 1H, J=14,67 Hz), 4,12 (q, 2H, J=6,93 Hz), 4,78 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 5H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,83 (t, 1H, J=7,33 Hz), 7,97 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J=7,73 Hz). MS ( ESt) 648,2 (MH)<+>.
N-(4-etoksyfenyl)benzen-l,2-diamin (XTX). Under nærvær av K2C03 (13,0 g, 94,2 mmol) ble blandingen av l-fluor-2-nitrobenzen (8,46 g, 60 mmol) og fenylamin (8,22 g, 60 mmol) i DMF (40 ml) varmet til 125°C i 16 timer og deretter helt over i vann og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc tre ganger, de kombinerte organiske sjiktene vasket med vann, saltvann og tørket over Na2S04. Løsemiddelet ble fordampet og det urene produktet rekrystallisert fra EtOH som ga et brunt faststoff (4-etoksyfenyl)-(2-nitrofenyl)-l-amin (10 g).
Under nærvær av 10% PD-C (2,1 g, 2 mmol) under nitrogenatmosfære ble en løsning av (4-etoksyfenyl)-(2-nitrofenyl)amin (5,16 g, 20 mmol) i MeOH/Et20 (30 ml/30 ml) rørt over natten. Det faste stoffet ble filtrert, og filtratet fordampet som ga et oransje faststoff N-(4-etoksyfenyl)benzen-l,2-diamin (3,6 g) (XLX).
<*>H NMR (CDC13) 1,39 (t, 3H, J=6,9 Hz), 3,98 (q, 2H, J=6,93 Hz), 6,78 (m, 6H), 6,94 (m, 1H), 7,03 (m, 1H). MS (ESI4) 229,2 (MH<4>).
{l-[2^4-etoksyfenylamino)fenylkarbamoylletyl}-karbaminsyretert-butylester (XX). Til en løsning som inneholder (R)-Boc-Ala-OH (4,92 g, 26 mmol) og diaminet ovenfor (5,4 g, 23,68 mmol) i 50 ml DMF ble tilsatt EDCI (9,08 g, 47,3 mmol), HOBt (3,62 g, 23,68 mmol) og NMM (3,59 g, 35,52 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og
vasket med vann (tre ganger), saltvann og tørket over Na2S04. Fjerning av løsemiddelet ga en olje som ble gjenstand for flash kolonnekromatografi. Et gult faststoff (7,55 g) ble oppnådd.
tøNMR^CDCb) 1,37 (m, 15H), 3,98 (q, 2H, J=5,2 Hz), 4,21 (m, lH), 4,92 (m, 1H), 5,65 (br, 1H), 6,81 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J=8 Hz), 8,16 (s, 1H). MS (ESI<4>) 400,2 (MH<4>).
{l-[l-(4-etoksyfenyl)-lH-beiizimidazol-^
(XXI). En løsning av det faste stoffet (6 g, 15,03 mmol) i HO Ac (60 ml) ble varmet til 80°C i 4 timer. Løsemiddelet ble fordampet, residuet løst i EtOAc og vasket med mettet NaHC03, vann, saltvann og tørket over Na2S04. Løsemiddelet ble fjernet og det urene residuet ble flash kolonnekromatografert som ga et hvitt faststoff (4,1 g).
lH NMR (CDC13) 1,36 (s, 9H), 1,43 (m, 6H), 4,10 (q, 2H, J=6,93 Hz), 4,84 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J=7,73 Hz). MS (ESf) 382,3 (MH4).
Syntese av forbindelse 3.40«HC1
Med utgangspunkt i {1 -[ 1 -(4-etoksyfenyl)- lH-benzoimidazol-2-yl]etyl}karbaminsyretert-butylester ble forbindelse 3.40 fremstilt ifølge syntesen av forbindelse 3.02. Gult faststoff.
<l>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,35 (t, 3H, J=6,93 Hz), 1,66 (m, 3H), 3,29 (br, 1H), 3,93 (d, 1H, J=16 Hz), 4,11 (q, 2H, J=6,93 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J=7,73 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,27 Hz), 7,26-7,44 (m, 5H), 7,70-7,84 (m, 5H), 8,45 (s, 2H). MS (ESI4) 627,2 (MH)<4.>
Syntese av forbindelse 3.41
Forbindelse 3.41 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.40. Hvitt faststoff.
<J>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,41 (t, 3H, J=6,93 Hz), 1,59 (m, 3H), 3,30 (br, 1H), 3,69 (d, 1H, J=16 Hz), 4,15 (q, 2H, J=6,93 Hz), 4,49-4,63 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 6H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 8,18-8,32 (m, 3H). MS (ESI<4>) 602,3 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 3.42«HC1
Forbindelse 3.42 ble fremstilt på tilsvarende måte som den anvendt for forbindelse 3.02. Hvitt faststoff.
lH NMR (DMSO, T=120°C) 1,35 (t, 3H, J=6,93 Hz), 1,52 (m, 3H), 1,9 (m, 6H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,36-3,57 (m, 4H), 3,95 (m, 3H), 4,08 (q, 2H, J=6,93 Hz), 5,17 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,24-7,46 (m, 5H), 7,58 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J=7,73 Hz), 7,88 (t, 1H, J=7,73 Hz), 8,15 (d, 1H, J=8 Hz). MS (ESf) 625,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.43
4-{l-[3-(4-etoksyfenyl)-4H>kso-3,4^ftydro karboksylsyretert-butylester (I). 4-oksopipeirdin-l-karboksylsyretert-butylester (0,468 g, 2,35 mmol) ble tilsatt til en løsning av amin (0,6 g, 1,96 mmol) i diklormetan (10 ml) ved -10°C fulgt av Na(OAC)3)BH (0,602 g, 2,84 mmol). Blandingen ble holdt ved samme temperatur i 1,5 timer og deretter forsiktig varmet til romtemperatur og rørt over natten. Løsningen ble fortynnet med DCM og vasket med mettet NaHCCh, vann, saltvann og tørket over Na2S04. Løsemiddelet ble fordampet og hvitt faststoff (1,1 g) ble oppnådd som ble anvendt i neste trinn. MS (ESI<4>) 493,3 (MH4).
4-{{l-[3-(4-etoksyfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-2-yl]eryl}-[(4-fluor-3-trifluormerylfenyl)acetyl]amino}piperidin-l-karboksylsyreester (ID. Pyridin (0,289 g, 3,66 mmol) ble tilsatt til en blanding av I (0,6 g, 1,22 mmol) og fenylacetylklorid (0,44 g, 1,83 mmol) i toluen (15 ml). Løsningen ble varmet til 60°C i 3 timer og deretter
helt over i IN HC1. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc tre ganger, de kombinerte organiske sjiktene ble vasket deretter med NaHC03, vann, saltvann og tørket over Na2S04. Løsemiddelet ble fordampet og den urene oljen ble gjort til gjenstand for flash kolonnekromatografi som ga et gult faststoff (540 mg). MS (ESI<4>) 697,3 (MH4).
{l-[3-(4-etoksvfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-2-ylJetyl}-2-(4-fluor-3-trifluonnetyIfenyl)piperidin-4-ylacetamid (3.43). Trifluoreddiksyre (1,77 g, 15,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av II (0,54 g, 0,77 mmol) i diklormetan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fordampet, residuet løst i EtOAc og vasket med mettet NaHC03, vann, saltvann og tørket over Na2S04. Løsemiddelet ble fordampet og den urene oljen ble gjort til gjenstand for flash kolonnekromatografi som ga et hvitt faststoff (440 mg).
*H NMR (DMSO, T=120°C) 1,21 (m, 1H), 1,34 (m, 4H), 1,48 (d, 3H, J=6,8 Hz), 2,16 (m, 3H), 2,70-2,97 (m, 4H), 3,28 (d, 1H, J=16 Hz), 3,64 (m, 1H), 4,09 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,04 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,30-7,44 (m, 4H), 7,58 (t, 1H, J=7,33 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8 Hz), 7,88 (d, 1H, J=7,07 Hz), 8,14 (d, 1H, J=7,73 Hz). MS (ESI<4>) 597,3
(MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.44
Formaldehyd (37% i vann) (0,016 g, 0,20 mmol) ble tilsatt til en løsning av T0913409 (0,06 g, 0,1 mmol) i diklormetan (5 ml), fulgt av Na(OAC)3BH (0,127 g, 0,60 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt over natten. Løsningen ble fortynnet med DCM, vasket med mettet NaHC03, vann, saltvann og tørket over Na2S04. Løsemiddelet fordampes og residuet renses ved flash kolonnekromatografi som gir et hvitt faststoff (58 mg).
*H NMR (DMSO, T=120°C) 1,18 (m, 1H), 1,33 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,48 (d, 3H, J=6,67 Hz), 1,61 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,88 (s, 2H), 3,26 (d, 1H, J=16 Hz), 3,58 (m, 1H), 4,09 (d, 2H, J=6,8 Hz), 5,04 (m, 1H), 7,08-7,45 (m, 7H), 7,58 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J=8 Hz), 7,89 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J=7,73 Hz). MS (ESI<*>) 611,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.45
3-(4-etoksyfenyl)-2-etylkinoIin. 33% kaliumhydroksid (1,3 ml) tilsettes til en blanding av 2-aminoaldehyd (0,31 g, 2,6 mmol) og keton (0,5 g, 2,6 mmol) i 95% EtOH. Løsningen varmes til refluks i 2 timer og helles deretter over i vann. Det vandige sjiktet ekstraheres med EtOAc tre ganger, de kombinerte organiske sjiktene vaskes deretter med vann, saltvann og tørkes over Na2S04. Løsemiddelet fordampes og den urene oljen gjøres til gjenstand for flash kolonnekromatografi som gir et hvitt faststoff (170 mg).
<!>H NMR (CDC13) 1,23 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,47 (t, 3H, J=6,93 Hz), 2,98 (q, 2H, J=7,47 Hz), 4,11 (qj 2H, J=6,93 Hz), 6,98 (m, 2H, J=6,8 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J=8 Hz), 7,92 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8 Hz). MS (ESf) 278,3
(MH)<+>.
Med utgangspunkt i 3-(4-etoksyfenyl)-2-etylkinolin, fremstilles forbindelse 3.45 ved å følge syntesen av forbindelse 1.01 (IV-1.01). Gult faststoff.
<*>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,35 (t, 3H, J=6,80 Hz), 1,57 (m, 3H), 2,94 (br, 1H), 3,63 (d, 1H, J=16 Hz), 4,11 (q, 2H, J=6,80 Hz), 4,63 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,76 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,90 (d, 1H, J=8 Hz), 7,80-8,12 (m, 3H), 8,24 (m, 1H). MS (ESI<4>) 588,3 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 3.46
(R)-2-((N-3-pikoryI)-N-(4-trifluormetylfenylacetyl)-l-aminoetyl)-3-(4-trilfuoretyI)-3H-ldnazolin-4-on (3.46). Forbindelse 1 ble syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Figur 4, unntatt at 4-trifluormetylanilin anvendes i stedet for p-fenetidin. <*>H NMR (DMSO, T=120°C) 1,40 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 7,21 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,71 (m, 1H), 7,80 (nr s, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,38 (t, J=5,l Hz, 2H) ppm. MS (ESI<4>)
(R)-2^(N-3-pikoryl)-N-(4-trifluormerylfen^ 3H-kinazolin-4-on (3.47). Forbindelse 3.47 syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåte beskrevet i syntesen av forbindelse 3.07, unntatt overskuddsmengde propyngass anvendes istedenfor tirmetylsilylacetylen.
!H NMR (DMSO-de, T=120°C) 1,41 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 8H), 7,71 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,37 (m, 2H) ppm. MS (ESI4) m/z 581,2 (M+H)<4.>
Syntese av forbindelse 3.48
(R)-2-((N-3-pikoIyl)-N-(4-trifluormtyIfenylacetyI)-l-aminoetyl)-3-(4-karboetoksymetoksy)-3H-kuiazolin-4-on (3.48). Forbindelse 3.48 syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i figur 4, unntatt at 4-(karboetoksymetoksy)anilin anvendes istedenfor p-fenetidin.
*H NMR (DMSO-de, T=120°C) 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,39 (d, J=5,4 Hz, 3H), 3,51 (br s, 1H), 4,21 (q, J=7,l Hz), 4,72 (br s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (t, J=7,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,36 (br s, 2H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 645,2 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.49
4-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin. Til en blanding av 4-nitrofenol (1,39 g, 10 mmol, 1,0 equiv) og K2C03 (1,8 g, 13 mmol, 1,3 equiv) i 10 ml tørr DMF blir det tilsatt 1-jod-2,2,2-trifluoretan (2,31 g, 11 mmol, 1,3 equiv). Blandingen vannes på oljebad ved
100°C i 24 timer. Halvparten av den opprinnelige mengden K2CO3 og l-jod-2,2,2-trifluoretan tilsettes. Blandingen røres i ytterligere 24 timer ved 100°C. Dette gjentas en gang på tredje dag. På slutten av denne 72 timers reaksjonen blir blandingen avkjølt til romtemperatur og helt over i 40 ml vann. Blandingen ekstraheres 2 ganger med 20 ml dietyleter. De kombinerte eterekstraktene vaskes med 40 ml saltvann, tørkes over vannfri Na2SC<4, filtreres og tørkemiddelet fjernes, og blandingen fordampes i vakuum som gir 1,6 g av det urene produktet som et lys gult faststoff.
<!>H NMR (DMSO-ds) 4,98 (q, J=8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J=9,2 Hz, 2H) ppm.
Til en løsning av det urene 4-(2,2,2-trifluoretoksy)nitrobenzen (1,6 g, 7,2 mmol, 1,0 equiv) i 40 ml diklormetan blir det tilsatt 0,4 g av 5% palladium på aktivt kull (0,19 mmol, 0,026 equiv). Hydrogengass introduseres ved anvendelse av en ballong mens blandingen røres kraftig i 48 timer ved romtemperatur. Etter at alt utgangsmaterialet er blitt forbrukt blir blandingen filtrert gjennom en seng av celite for å fjerne palladiumkatalysatoren. Filtratet fordampes i vakuum som gir et urent produkt som en brun væske. Dette urene produktet renses ved destillasjon ved redusert trykk som gir 1,3 g av ren 4-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin som en fargeløs væske som størkner etter avkjøling til 0°C. Kokepunkt 81-83°C ved 0,5 torr;
<*>H NMR (DMSO-de) 8 4,53 (q, J=9,l Hz, 2H), 4,76 (br s, 2H), 6,52 (d, JK7.6 Hz, 2H), 6,76 (d, J=7,6Hz,2H)ppm.
(R)-2-((N-3-pikoryl)-N-(3,4-diklorfenylacetyl)-l-aminoetyl)-3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)-3H-kinazolin-4-on trifluoracetat (3.49*CF3COOH). Trifluoreddiksyresaltet av forbindelse 3.49 syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i figur 4, unntatt at 4-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin anvendes
istedenfor p-fenetidin og 3,4-diklorfenyleddiksyre anvendes istedenfor 4-trifluormetylfenyeddiksyre.
<!>H NMR (DMSO-de, T=120°C) 1,42 (br s, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,75 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,56 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,87 (t, 1H), 8,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,42 (br s, 2H) ppm. MS (ESf) m/z 641,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.50
(R)-2-((N-3-pikoIyl)-N-(4-trilfuormetoksyfenylacetyl)-l-aminoetyl)-3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)-3H-8-azakinazoIin-4-on (5). Forbindelse 3.50 syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Figur 13, unntatt at 4-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin anvendes istedenfor p-fenetidin.
lH NMR (DMSO-de, T=120°C) 8 1,42 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,77 (q, J=8,7 Hz, 2H), 4,89 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,50 (m, 3H), 9,01 (m, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 658,2
(M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.51
(R)-2^(N-3-pikoiyl)-N-(4-tirfluorm^ trifluoretoksy)fenyl)-3H-5,6J,8-tetrahydn>-8-azakinazoIin-4-on (3.51). Til en løsning av forbindelse 3.50 (10 mg, 15 umol, 1,0 equiv) i 1,0 ml MeOH tilsettes 10% Pd på aktivt kull (2 mg, 1,9 umol, 0,13 equiv). Hydrogen introduseres ved anvendelse av en ballong. Blandingen røres kraftig i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med 5 ml diklormetan og filtreres for å fjerne katalysatoren. Filtratet fordampes i vakuum som gir uren 6 som renses med silikagel kromatografi som gir 7,3 mg 3.51 som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO-de, T=120°C) 1,26 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,34 (t, J=6,l Hz, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,70 (q, J=8,8 Hz, 2H), 5,07 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,16 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,41 (m, 2H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 662,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.52
Forbindelse 3.52, hvitt faststoff.
lH NMR (DMSO-de, T=120°C) 8,37-8,41 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J=7,0 Hz)=, 7,53-7,61 (m, 4H), 7,09-7,23 (m, 3H), 5,23 (m, 1H), 4,68-4,81 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 1H), 2,96-3,22 (m, 1H), 1,40 (m, 3H). MS (ESI4) m/z 586,2 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.53
Forbindelse 3.53, hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO-de, T=120°C) 8,35 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,86 (t, 1H, J=7,0 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 8H), 6,94-7,00 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,36-4,41 (m, 4H), 3,44 (m, 1H), 3,05 (rn, 1H), 1,39 (m, 3H). MS (ESf) m/z 695,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.54
Forbindelse 3.54, hvitt faststoff.
*H NMR (DMSO-de, T=120°C) 8,10 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,86 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,40-7,71 (m, 9H), 7,10 (m, 4H), 5,25 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,12 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,61 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,36 (t, 3H, J=7,0 Hz). MS (ESI<4>) m/z 629,2
(M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.55
Forbindelse 3.55, hvitt faststoff.
lK NMR (DMSO, T=120°C) 8,10 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,86 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 5H), 6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 2H, 5,28 (m, 1H), 4,61-4,63 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,36 (q, 3H, J=7,0). MS (ESI<4>) m/z 664,2 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.56
Forbindelse 3.56, hvitt faststoff.
*H NMR (DMSO, T=120°C) 9,06 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,35-8,37 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,07-7,19 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,35 (t, 3H, J=7,0 Hz): MS (ESI4) m/z 606,2 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.57
Forbindelse 3.57, hvitt faststoff.
*H NMR (DMSO, T=120°C) 8,36 (m, 2H), 8,10 (s, 1H, J=8,l Hz), 7,87 (t, 1H, J=7,0 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 6H), 7,07-7,19 (m, 4H), 5,23 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 1,43 (m, 3H). MS (ESI<4>) m/z 605,3 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.58
Forbindelse 3.58, hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO, T=120°C) 8,20 (d, 1H, J=1,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,38-7,40 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 3H), 5,27 (m, 1H), 4,68-4,71 (m, 2H), 4,09 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,52-3,58 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,44-1,47 (m, 3H), 1,34 (t, 3H, J=7,0 Hz). MS (ESI<4>) m/z 619,2 (M+H)<4>.
Syntese av forbindelse 3.59
Forbindelse 3.S9, hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO, T=120°C) 8,07 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J=6,9 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,04-7,09 (m, 7H), 5,28 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,09 (q, 2H, J=6,9 Hz), 3,49-3,58 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,46-2,51 (m, 4H), 1,43 (m, 3H), 1,35 (t, 3H, J=6,9 Hz), 0,96 (t, 6H, J=7,0 Hz). MS ( ESt) m/z 688,5 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.60
Forbindelse 3.60 fremstilles som angitt i Skjema 11 nedenfor. Hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO, T=120°C) 9,00 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 5H), 7,04-7,10 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,11 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,40-3,50 (m, 7H), 2,90 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 6H), 1,46 (m, 3H), 1,36 (t, 3H, J=7,0 Hz). MS ( ESt) m/z 626,4 (M+H)<+>.
3.61 syntetiseres ved å følge det generiske synteseskjemaet for syntese av triazolinoner (Figur 9) for å gi et fargeløst faststoff.
'HNMR (dfi-DMSO, T=120°C) 6 8,57 (d, J=14 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,73 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,67 (d, J=16,0 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 1,48 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,37 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI4) m/z 602,2 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 3.62
3.62 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for 8-azakinazolinoner (Figur 13) som gir et matt gult faststoff. <*>H NMR (ds-DMSO, T=120°C) 9,02 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,50 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,94 (br s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,60 (dd, J!=4,4 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, Ji=J2=8,8 Hz, 1H), 5,23 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,961 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4,86 (d, J=18,0Hz, 1H), 3,70 (d, J=16,4 Hz, 1H), 3,39 (br s, 1H), 1,42 (d, J=6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 587,3 (M+H)<4. >Syntese av forbindelse 3.63
Forbindelse 3.63 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for 8-azakinazolinoner (Figur 13) i et fargeløst faststoff.
lU NMR (dVDMSO, T=120°C) 8 9,01 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,93-7,12 (m, 5H), 6,87 (dd, Ji=J2=4,0 Hz, 2H), 5,25 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,98 (br m, 1H), 1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 666,2 (MNa<4>).
Syntese av forbindelse 3.64
Forbindelse 3.64 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for 8-azakinazolinoner (Figur 13) for å gi et gult glassaktig faststoff.
<J>H NMR (de-DMSO, T=120°C) 9,02 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 H, 1H), 7,59 (dd, Ji=4,4 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,38-7,52 (m, 3H), 7,32 (dd, Ji=J2=10,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,90-7,04 (m, 2H), 5,14 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,09 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,48-3,72 (br m, 3H), 3,02-3,17 (br m, 4H), 2,77-2,98 (br m,
5H), 2,67 (s, 3H), 1,51 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 641,3 (M+H)<4.>
Syntese av forbindelse 3.65
Forbindelse 3.65 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for den generiske syntesen av 8-azakinaozlinoner (Figur 13) for å gi et fargeløst faststoff.
<*>H NMR (dVDMSO, T=120°C) 8 9,03 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,50 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,66-6,92 (m, 3H), 5,26 (br s, 1H), 4,83 (br s, 2H), 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,56 (br s, 1H), 2,98 (br s, 1H), 1,52 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 611,2 (MH<4>), 633,2 (MNa<4>).
Syntese av forbindelse 3.66
Forbindelse 3.66 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for den generiske syntesen av 8-azakinazolinoner (Figur 13) for å gi et gult glassaktig faststoff.
<*>H NMR (dVDMSO, T=120°C) 8 9,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, Ji=4,4 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,41-7,54 (m, 3H), 7,37 (d, J=l 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd,
Ji=J2=9,2 Hz, 1H), 7,04-7,18 (m, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,90-4,06 (m, 1H), 3,62-3,84 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 1H), 2,96-3,14 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H) ppm. MS (ESt) m/z 628,4 (M+H)<+.>
Syntese av forbindelse 3.67
Forbindelse 3.67 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for den generiske syntesen av 8-azakinazolinoner (Figur 13) for å gi et fargeløst faststoff.
*H NMR (dé-DMSO, T=120°C) 8 9,04 (dd, Ji=l,6 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,50 (dd, ^=2,0 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, Ji=4,4 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, Ji=J2=10,4 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,50 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (br s, 2H), 1,49 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 609,3 (MH<4>), 631,2 (MNa<4>).
Syntese av forbindelse 3.68
Forbindelse 3.68 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for den generiske syntesen av 8-azakinazolinoner (Figur 13) for å gi et gutt glassaktig faststoff.
<l>H NMR (de-DMSO, T=120°C) 8 9,00 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, Ji=2,4 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, Ji=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H), 7,28 (dd, Ji=J2=10,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, Ji=J2=8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J=5,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,52 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,27 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J=15,2 Hz, 1H), 2,90 (br s, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESf) m/z 670,3 (MNa<4>).
Syntese av forbindelse 3.69
Forbindelse 3.69 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for den generiske syntesen av 8-azakinazolinoner (Figur 13) for å gi et fargeløst faststoff.
<l>H NMR (dVDMSO, T=120°C) 6 9,01 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 8,47 (dd, Ji=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,58 (dd, Ji=4,4 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 7H), 5,26 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,68 (br s, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,11 (tt, Ji=J2=4,4 Hz, 1H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,84-1,00 (m, 4H) ppm. MS (ESf) 645,3 (MH4).
Syntese av forbindelse 3.70
Forbindelse 3.70 ble syntetisert ved å følge synteseskjema for den generiske syntesen av 8-azakinazolinoner (Figur 13) for å gi et fargeløst faststoff.
<*>H NMR (dVDMSO, T=120°C) 8 8,09 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, Ji=Jr=6,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, Ji=J2=7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, Jl=J2=10,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,23 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,09 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,54 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,30 (br s, 1H), 2,88 (br s, 4H), 1,91-1,94 (m, 4H), 1,44 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI<4>) 674,3 (MH<4>).
Syntese av forbindelse 3.71
Forbindelse 3.71 ble fremstilt som forbindelse 3.16a, med pyridyl sidekjede fremstilt fra 2,5-dibrompyridin. Hvitt faststoff.
XH NMR (DMSO, 120°C) 8 8,10 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,56 (dd, 1H, Ji=J2=8,0 Hz), 7,38 (d, 3H, J=6,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J=10,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,23 (bred s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,12 (q, 1H, J=8,0 Hz, 2H), 4,09 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,54 (d, 1H, J=13,2 Hz), 2,95 (s, 6H), 1,44 (d, 3H, J=6,4 Hz), 1,36 (t, 3H, J=8,0 Hz), 1,28 (s, 1H) ppm. MS (ESI<4>): forventet 648,26 (MH<4>), funnet 648,3.
Syntese av forbindelse 3.72
Hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO, 120°C) 8 8,13 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, Ji=J2=7,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,55 (dd, 1H, Ji=J2=7,6 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=12,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, Ji=J2=9,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,05 (m, 2H), 5,66 (bred s, 1H), 5,19 (bred s, 1H), 4,08 (q, 2H, J=6,6 Hz), 3,77 (hept, 1H, J=6,6 Hz), 3,66 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 1,49 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,43 (tq, 2H, J=7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,17 (s, 1H), 1,09 (d, 3H, J=6,8 Hz), 0,99 (d, 3H, J=5,2 Hz), 0,83 (t, 3H, J=7,4 Hz) ppm. MS (ESf): forventet 698,34 (MH<4>), funnet 698,3.
Syntese av forbindelse 3.73
Forbindelse 3.73 ble syntetisert på vanlig måte med pyridylfragmentet kommende fra 2,6-dibrompyridin. Hvitt faststoff.
*H NMR (DMSO, 120°C) 8 8,09 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,83 (d, 1H, Ji=J2=7,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,53 (dd, 1H, Ji=J2=7,6 Hz), 7,40 (d, 2H, J=6,4 Hz), 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J2=J2=7,6 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,24 (d, 2H, J=7,6 Hz), 5,91 (bred s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (q, 2H, J=16,4 HzX 4,08 (d, 2H, J=6,8 Hz), 3,80 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J=6,8 Hz) ppm. MS (ESf): forventet 634,25 (MH<4>),
funnet 634,2.
Syntese av forbindelse 3.74
Forbindelse 3.74 ble syntetisert som vist i Figur 13, med utgangspunkt i L-alaninderivatet og ikke D-Ala. Hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO, 120°C) 5 9,02 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8,46 (dd, 1H, ^=7,8 Hz, J2=l,8 Hz), 8,35 (s, 2H), 7,57 (dd, 1H, Ji=8,0 Hz, J2=4,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,14 (bred m, 8H), 5,29 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,76 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,46 (bred s, 1H), 2,91 (s, 4H), 1,42 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J=7,0 Hz) ppm. MS (ESf): forventet 604,22 (MH<4>), funnet 604,3.
EKSEMPEL 4
Syntese av forbindelse 4.01
Syntese av forbindelse 4.01 i fire trinn fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer gir et annet eksempel på en 3H-kinazolin-4-on syntese i racemisk form. Skjema 12 gn-et overblikk av synteseruten, for hvilken de eksperimentelle detaljer følger.
(R)-t-butyl-2-(N-2-etoksyetyl)amiDopropionat (XXII). Til en løsning av D-alanin-t-butylesterhydroklorid (3,15 g, 17,3 mmol, 1,0 equiv) og 2-brometyletyleter (2,79 g, 18,2 mmol, 1,05 equiv) i 14 ml DMF ble det tilsatt Kl (1,44 g, 8,7 mmol, 0,50 equiv) fulgt av K2C03 (2,40 g, 17,3 mmol, 1,0 quiv). Etter røring ved 55°C i 16 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 70 ml vann og 10 ml 10% Na2CC>3. Den resulterende blandingen ekstraheres 3 ganger med 50 ml EtOAc. Det organiske sjiktet vaskes med 50 ml saltvann, tørkes over Na2S04 og konsentreres i vakuum som gir en gul olje som passeres gjennom en kort silikagel kolonne eluert med EtOAc. Eluenten konsentreres i vakuum som gir 3,13 g av urent XXII som en brun olje som anvendes i følgende trinn uten ytterligere rensing.
<!>H NMR (CDCI3) 8 1,20 (t, J=8,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (br, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,23 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,40-3,56 (m, 4H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 218,1 (M+H)<4>.
(R)-t-butyl-2-(N-2H;toksyetylV(N-4-fenylfenylacetyl)aminopn)pionat (XXHI). Til en løsning av uren XXTI (5,0 g, 23 mmol, 1,0 equiv) og 4-fenylfenyleddiksyre (4,88 g, 23 mmol, 1,0 equiv) i 40 ml diklormetan tilsattes EDC (5,51 g, 29 mmol, 1,25 equiv), HOBT (3,89 g, 29 mmol, 1,25 equiv) og N-metylmorfolin (2,79 g, 28 mmol, 1,2 equiv) ved romtemperatur. Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles over i 30 ml 5% vandig H3P04 og ekstraheres 2 ganger med 20 ml EtOAc. Det kombinerte EtOAc-ekstraktet vaskes 2 ganger med 20 ml 10% vandig NaHC03 og en gang med 30 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2S04 og fordampes i vakuum for å gi en brun olje som renses med silika gel kromatografi for å gi 5,05 g av forbindelse XXm som en lys gul olje.
'H NMR (CDC13) 5 1,20 (t, J=8,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J=7,32 Hz, 3H), 1,6 (s, 9H), 1,95 (br, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,23 (q, J=7m2 Hz, 1H), 3,40-3,56 (m, 4H) ppm. MS (ESI<4>) m/z 218,1 (M+H)<+>.
(R)-2-(N-2-etoksyetyl)-(N-4-fenylfenylacetyI)aminopropionsyre (XXIV). Til en løsning av forbindelse XXEfl (5,05 g, 12,3 mmol, 1,0 equiv) i 25 ml diklormetan tilsettes trietylsilan (3,57 g, 30,7 mmol, 2,5 equiv) og trifluoreddiksyre (18 g, 160 mmol, 13 equiv) ved romtemperatur. Blandingen røres ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen fordampes i vakuum for å gi et brunt residu som løses i 60 ml EtOAc, vaskes 1 gang med 50 ml 0,5M vandig KH2PO4, fulgt av 40 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2S04 og fordampes i vakuum for å gi en brun olje som renses med silikagel kromatografi for å gi 3,69 g av forbindelse XXIV som en fargeløs olje som størkner til et kremfarget faststoff etter henstand ved romtemperatur. Ved romtemperatur eksisterer produktet som en blanding av cis/transamid rotamerer, ca. 4.4:1 molart forhold i DMSO. For hovedrotameren,
<*>H NMR (DMSO-de) 6 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,40-3,60 (m, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,16 (q, J=6,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,8 Hz, 2H) ppm. For den minste rotameren *H NMR (DMSO-de) 8 4,77 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI) m/z 354,2 (M-H)-.
2-((N-2-etoks<y>et<y>l)-N-(4-fen<y>fen<y>lacet<y>l)-l-aminoet<y>I)-3-(6-benzotiazolyl)-3H-kinazoIin-4-on (4.01). Til en løsning av antralinsyre (69 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv) og forbindelse XXIV (178 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv) i 1,0 ml vannfri pyridin tilsettes 127
ul trifenylfosfitt (155 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv) ved romtemperatur. Den resulterende gule løsningen røres til refluks i 2 timer. 6-aminobenzotiazol (5 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv) tilsettes via sprøyte. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 3 timer ved 100°C, avkjøles til romtemperatur og fordampes i vakuum for å gi et brunt residu. Dette residuet løses i 10 ml eter. Blandingen vaskes suksessivt 2 ganger med 5 ml 5% vandig fosforsyre, 2 ganger med 5 ml IM NaOH, en gang med 5 ml pH 7 fosfatbuffer (0,5M KH2PO4 og 0,5 M K2HPO4) og en gang med 10 ml saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2S04 og fordampes i vakuum for å gi et brunt residu som renses med preparativ TLC for å gi 19 mg av forbindelse 4.01 som et lys gult faststoff. Ved romtemperatur eksisterer denne forbindelse som en blanding av cis/transamid rotamerer og diastereomerer, ca. 0,33:0,30:1 molar-forhold i DMSO.
'H NMR (DMSO-ds, T=25°C) 8 4,92 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,05 (q, J=6,8 Hz, 1H), 5,27 (q, J=6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 589,3 (M+H)<+>.
Syntese av forbindelse 4.03
Forbindelse 4.03 fremstilles ved å følge syntesen for forbindelse 4.02. Gult faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1,5/1) bestemt ved <*>H NMR (CDCI3) 1,20 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,26 (t, 3H, J=7,0 Hz). MS (ESf) 577,3 (MH<4>).
EKSEMPEL 5
Syntese av forbindelse 5.01
Syntese av bifenylforbindelse 5.01 oppnås via en fire-trinns reaksjonssekvens med utgangspunkt i en Suzuki-kobling av l-etyl-2-jodobenzen og 4-etoksyfenylborsyre for å danne bifenyl-enheten. De resterende transformasjoner installerer aminoalkyl- og acetylgrupper.
4'-etoksy-2-etylbifenyl. En avgasset (3 x fryse-tine-sykel) blanding av 1,00 ml 1-etyl-2-jodbenzen (6,97 mmol, 1,00 equiv), 3,47 g, 4-etoksyfenylborsyre (20,9 mmol, 3,00 equiv) og 402 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,349 mmol, 0,0501 equiv) løses i 8,0 ml toluen og 8,0 ml vandig 2M natriumkarbonatløsning og bifaseblandingen varmes til 100°C (ekstern temperatur, oljebad). Etter 16 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og den organiske fasen separert. Det vandige sjiktet ekstraheres med 50% etylacetat i heksan (2 x 25 ml) og de kombinerte organiske separasjonene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi en gul olje. Det urene materialet renses med kolonnekromatografi på silikagel (3,5 cm o.d. x 20 cm h) eluert med 5% etylacetat i heksan. Fraksjoner som inneholder produkt
ved Rf=0,68,10% etylacetat i heksan, kombineres og konsentreres i vakuum for å gi 1,54 g produkt som inkluderer urenheter som en fargeløs olje; ca. 1,23 g rent produkt. En urenhet på ca. 20%, identifisert som et homokoblingsprodukt 4,4'-dietoksybifenyl og kvantifisert ved relativt andel av integrert <*>H NMR-resonanssignaler blir båret videre med produktet til neste trinn.
*H NMR (CDCb) 8 1,15 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,49 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,65 (q, 2H, J=7,6 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J8,4 Hz), 7,31-7,34 (m, 2H) ppm.
2-(l-brometyl)-4'-etoksybifenyl fra 4'-etoksy-2-etylbifenyl. En blanding av 673 mg 4'-etoksy-2-etylbifenyl (2,98 mmol, 1,00 equiv), 556 mg N-bromsuksinimid (3,13 mmol, 1,05 equi) og 49 mg 2,2'-azobisisobutyronitril (0,30 mmol, 0,10 equiv) løses i 15 ml karbontetraklorid varmes til refluks under nærvær av høyintensivt inkandescentlys i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og det resulterende presipitatet fjernes under filtrering. Det konsentrerte filtratet gjøres til gjenstand for gjentagende triturering med kald heksan (3 x 50 ml) som gir 890 mg produkt som en fargeløs olje. 4,4'-dietoksybifenyl urenhet, ca 20% kvantifisert ved relativ andel integrert <*>H NMR resonanssignaler ble båret videre til neste trinn uten rensing. <!>H NMR (CDCL3) 8 1,48 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,99 (d, 3H, J=7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,33 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H, Ji=J2=7,6 Hz), 7,77 (d, 1H,J=8,0 Hz) ppm.
[l-(4'-etoksybifenyl-2-yl)etyl]-(2-etoksyetyl)amin fra 2-(l-brometyl)-4'-etoksybifenyl. En blanding av 135 mg 2-(l-brometyl)-4'-etoksybifenyl (0,442 mmol, 1,00 equiv) og 115 ul 2-etoksy-l-aminoetan (1,10 mmol, 2,50 equiv) løst i 3,0 ml etanol
ble varmet til refluks i 20 timer og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne løsemiddelet. Det konsentrerte reaksjonsproduktet ble adsorbert direkte på en silikagel kolonne (3,5 cm o.d. x 12 cm h) og eluert med 3% metanol i kloroform. Fraksjoner som inneholdt produktet Rf=0,30, 10% metanol i kloroform, ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 3,5 mg renset produkt som en gul olje.
<!>H NMR (CDC13) 8 1,17 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,34 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,47 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,37-3,50 (m, 2H), 4,01 (q, 1H, J=6,4 Hz), 4,10 (q, 2H, J=6,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H, Ji=J2=7,6 Hz), 7,39 (dd, 1H, Ji=J2=7,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESI, positiv modus) 314.1
(MH)<+>.
En blanding av 13,5 mg [l-(4'-etoksybifenyl-2-yl)etyl]-(2-etoksyetyl)amin (43,1 umol, 1,00 equiv), 10,5 mg 4'-(trifluormetyl)fenyleddiksyre (51,7 umol, 1,20 equiv), 9,9 mg EDC (51,7 umol, 1,20 equiv) og 1,0 mg HOBT (7,4 umol, 0,18 equiv) løst i 2,0 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble tilsatt 5 ml vandig mettet natriumbikarbonatløsning. Det vandige sjiktet ble fortynnet med vann til 15 ml og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske separasjonene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul olje. Det urene produktet ble absorbert på en silikgel kolonne (3,5 cm o.d. x 10 cm h) og eluert med 17% til 25% etylacetat gradient i heksan. Fraksjoner som inneholder produktet ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga 12,8 mg renset produkt som en fargeløs olje.
<*>H NMR (dVDMSO, T=140°C) 8 1,04 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,34 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,44 (d, 3H, J=7,2 Hz), 3,00-3,06 (m, 1H), 3,17-3,36 (m, 6H), 3,49 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,43 (q, 1H, J=7,2 Hz), 6,92-6,96 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,34 (ddd, 1H, Ji=l,2 Hz, J2=7,6 Hz, J3=8,4 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J!=2,0 Hz, J2=7,6 Hz, J3=9,2 Hz), 7,53-7,59 (m, 3H) ppm.
Ved romtemperatur eksiterer forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer i ca. 2:1 forhold som bestemmes ved integrasjon av karakteristiske <*>H NMR-signaler (CDC13; T=25°C) Omajor 5,19 (q, 2.1H, J=7,2 Hz) og W 5,89 (q, l.OH, J=7,6 Hz) ppm. MS (ESI positiv modus) 500,1 (MH<4>).
EKSEMPEL 6
Syntese av forbindelse 6.01
En blanding av forbindelse 3.22 (13 mg) og ammoniumacetat (500 mg) i eddiksyre (2 ml) ble rørt ved 80°C i 14 timer og ved 100°C i 10 timer. Eddiksyre ble fordampet og residuet ble tatt opp i EtOAc. Det ble vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (70% EtOAc i heksan) som ga 10 mg av forbindelse 6.01.
<X>H NMR (CDC13) 6 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,90 (q, 1H), 3,76 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,27 (d, 3H). MS (ESI<4>) 507,2 (MH)<4>.
Syntese av forbindelse 6.02
Til en blanding av brom (0,557 mmol, 0,20 g) og K2C03 (0,89 mmol, 0,123 g) i 3 ml DMF ble tilsatt 2-undecyl-lH-imidazol (0,557 mmol, 0,214 g). Reaksjonsblandingen ble varmet til 90°C i 10 timer. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet løst i CH2Cl2, det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over Na2S04 og løsemiddelet ble fjernet i vakuum som ga en klebrig olje som ble renset med kromatografi som ga et gult faststoff (0,16 g).
<*>H NMR (CDCb) 0,89 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,25 (m, 16H), 1,60 (br m, 3H), 1,73 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,83 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,09 (q, 1H, J=6,7 Hz), 6,35 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,28 (dd, 1H, Ji=l,l Hz, J2=7,9 Hz). MS (ESI<4>) 501,2 (MH<4>).
Analyse av (CsiHwNjC^).
Beregnet: C 74,22, H 8,05, N 11,19.
Funnet: C 74,22, H 8,14, N 11,03.
Fremstilling av forbindelse 6.03
Syntese av forbindelse 6.03 er vist i Figur 16.
<J>H NMR (CDCb) 8 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,64 (m, 1H), 5,10 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,83 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,95 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,32 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESI4) 544,2 (MH4).
Fremstilling av forbindelse 6.04
Syntese av forbindelse 6.04 er vist i Figur 16.
<*>H NMR (CDCb) 8 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,01 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,71 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,76 (d, J=16,2 Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS ( ESt) 572,3 (MH<4>).
Fremstilling av forbindelse 6.05
Syntese av forbindelse 6.05 er vist i Figur 16.
<l>H NMR (CDCb) 8 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,01 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESI<4>) 577,1 (MH4).
Fremstilling av forbindelse 6.06
Syntese av forbindelse 6.06 er vist i Figur 16.
<*>H NMR (CDCb) 8 8,36 (m, 1H), 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (rn, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,29 (m, 1H), 4,92 (q, J=6,8Hz, lH),4,ll(q,2H),3,74(d,J=16,4Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,59 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,17 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESI<4>) 624,2 (MH4).
Fremstilling av forbindelse 6.07
Syntese av forbindelse 6.07 er vist i Figur 16.
<*>H NMR (CDCb) 8 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,00 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,04 (q, 2H), 3,80 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 1,47 (t, 3H), 1,23 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,14 (t, 3H). MS (ESI4) 619,1 (MH4).
Fremstilling av forbindelse 6.08
Syntese av forbindelse 6.08 er vist i Figur 16.
tø NMR (CDC13) 5 8,53 (m, 1H), 8,26 (d, J=8,0 Hz, <1>H), 7,80 (m, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,26 (m, 5H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,03 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,89 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,81 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESI4) 622,1 (MH<*>).
Fremstilling av forbindelse 6.09
Syntese av forbindelse 6.09 er vist i Figur 16.
<*>H NMR (CDCI3) 5 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,25 (s, lH), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,50 (d, J=15,8 Hz, 1H), 5,04 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,21 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,83 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,80 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,28 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESf) 617,2 (MH<4>).
Fremstilling av forbindelse 6.10
Syntese av forbindelse 6.10 er vist i Figur 16.
<*>H NMR (CDCI3) 5 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,04 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 2,70 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESf) 577,5 (MH<4>).
Fremstilling av forbindelse 6.11
Syntese av forbindelse 6.11 er vist i Figur 16.
<J>H NMR (CDCI3) 5 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (rn, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,97 (rn, 2H), 6,54 (m, 1H), 5,03 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,75 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,73 (d, J=16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESf) 549,5 (MH<4>).
EKSEMPEL 7
Forbindelse 7.01. Til en løsning av aminet (1 mmol, 0,37 g) og diisopropyletylamin (1,2 mmol, 0,16 g) i acetonitril (3 ml) og metylenklorid (3 ml) ble det tilsatt oktansulfonylklorid (1,2 mmol, 0,26 g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Natriumkarbonat (15%) ble tilsatt og det vandige sjiktet ble ekstrahert med mettet metylenklorid. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum som ga en gul olje, som ble renset ved kromatografi på silikagel (eluent: CHCfe/MeOH = 10/1.5) som ga en lys gul gassaktig olje (0,22 g).
<!>HNMR (DCD13) 0,86 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,17-1,25 (m, 10H, 1,46 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,70 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 2,73-2,90 (m, 2H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,88 (q, 1H, J=6,9 Hz), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H, Ji=l,3 Hz, J2=8 Hz), 7,68 (d, HL J=7,3 Hz), 7,77 (dd, 1H, Ji=2,l Hz, J2=8 Hz), 8,27 (dd, 1H, Ji= 1,2 Hz, J2=8 Hz). MS ( ESt) 544,2 (MH4).
Analyse av (C29H42N4O4S).
Beregnet: C 64,18, H 7,80, N 10,32, S 5,91.
Funnet: C 64,36, H 7,81, N 10,08, S 5,78.
EKSEMPEL 8
Forbindelse 8.01. Forbindelse 8.01 ble fremstilt ved anvendelse av tilsvarende betingelser som for syntese av forbindelse 4.01. Olje. Blanding av cis/transamid rotamerer (1/6), bestemt ved 'H NMR (CDClj) 4,18 (q, 1H, J=7,0 Hz), 4,69 (q, 1H, J=7,0 Hz). MS (ESf) 533,2 (MH<4>).
EKSEMPEL 9
2-amino-N-(4-etoksyfenyI)benzamid (XX). En blanding av isoton anhydrid (16,3 g, 100 mmol) og p-fenetidin (13,7 g, 100 mmol) ble varmet til 120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen etter avkjøling ble triturert med eter. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved sug som ga forbindelse XX.
'H NMR (CD3OD) 1,37 (t, 3H, J=7,0 hz), 4,01 (q, 2H, J=7,0 Hz), 6,67 (t, 1H, J=7,0 Hz), 6,78 (dd, lh, ji=l,2 Hz, J2=8,2 Hz), 6,89 (m, 2H), 7,20 (dt, 1H, Ji=l,4 Hz, J2=8,2 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, Ji=l,4 Hz, J2=9,3 Hz). MS (ESI<4>) 257,3 (MH<4>).
Syntese av o-diamid XXI. Til en blanding av forbindelse XX (7,68 g, 30 mmol) og N-9\(9-fluorenymietyloksykarbonyl)-D-alanin (10,26 g, 33 mmol) i CH2C12 (150 ml) ble det tilsatt EDAC (8,63 g, 45 mmol) og HOBt (1,38 g, 9 mmol). Etter røring ved romtemperatur over natten ble det resulterende faste stoffet filtrert og vasket med etyleter som ga forbindelse XXI (14,50 g).
'H NMR (CDC13) 1,37 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,48 (d, 3H, J=7,2 Hz), 3,89 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,25-7,76 (m, 12H), 8,62 (d, 1H, J=8,8 Hz), 11,43 (s, 1H). MS (ESI<4>) 550,3 (MH<+>).
4-oksokinazolin XXII. Til en løsning av diamid XXI (7,27 g, 13,27 mmol) i CH2C13 ble det tilsatt PPh3 (17,40 g, 66,39 mmol), I2 (16,52 g, 65,02 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (17,12 g, 132,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med etyleter som ga forbindelse XXII (4,83 g).
'H NMR (CDCI3) 1,43 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,52 (d, 3H, J=7,2 Hz), 4,03 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,23-7,78 (m, 13H), 8,46 (d, 1H, J=8,8 Hz). MS (ESI<4>) 532,3 (MH<+>).
Forbindelse XXIII. Piperidin (15 ml) ble tilsatt til en løsning av forbindelse XXII (2,68 -g, 5,05 mmol) i DMF (100 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen helt over i 150 ml vann og det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12, de kombinerte organiske ekstraktene tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi som ga et hvitt faststoff (0,80 g).
<!>H NMR (CDC13) 1,30 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,46 (t, 3H, J=6,3 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J=6,6 Hz), 7,03 (dd, 2H, J,=l,9 Hz, J2=7,0 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J=8 Hz). MS (ESI<4>) 310,1 (MH<4>).
Forbindelse XXIV. Til en blanding av forbindelse XXIII (0,06 g, 0,19 mmol) og bromacetamid (0,032 g, 0,23 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt K2C03 (0,79 g, 0,57 mmol) og Nal (0,086 g, 0,57 mmol). Etter røring ved romtemperatur over natten ble løsemiddelet fordampet og residuet løst i CH2C12, det organiske sjiktet vasket med vann, saltvann, tørket over Na2S04 og løsemiddelet ble fjernet i vakuum som ga et gult faststoff som ble renset kromatografisk og ga et hvitt faststoff.
'H NMR (CDCI3) 1,26 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,38 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,46 (br, 1H), 3,58 (br, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 5,68 (br, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,30 (d, 1H, J=8 Hz). MS (ESI<4>) 367,3 (MH<4>).
Syntese av forbindelse 9.01
Forbindelse 9.01 ble fremstilt ved anvendelse av tilsvarende syntesebetingelser som for forbindelse 3.02, hvitt faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/5), bestemt ved
'H NMR (CDCI3) 4,85 (q, 1H, J=7,3 Hz), 5,35 (q, lH, J=7,3 Hz). MS (ESI4) 561,2 (MH<4>).
Syntese av forbindelse 9.02
Forbindelse 9.02 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01, olje, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,95 (m, 1H), 5,35 (m, 1H). MS (ESI4) 630,2 (MH<4>).
Syntese av forbindelse 9.03
Forbindelse 9.03 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01. Gult faststoff, smp. 167,9°C, blanding av cis/transamid rotamerer (1/2), bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,85 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,26 (q, 1H, J=7,0 Hz). MS (ESf) 604,2 (MH<+>).
Analyse av (C34H29F4N3O3).
Beregnet: C 67,65, H 4,84, N 6,96.
Funnet: C 67,80, H 4,98, N 6,97.
Syntese av forbindelse 9.04
Forbindelse 9,04 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01, hvitt faststoff, smp. 156,2°C.
<!>H NMR (DMSO, T=140°C) 1,45 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,59-3,73 (m, 6H), 3,92 (m, 2H), 5,14 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,33 (m, 5H), 7,69 (m, 4H), 7,72 (d, 1H, J=8 Hz), 7,86 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H, Ji=l,2 Hz, Ji=8,4 Hz). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer (1/2) bestemt ved <*>H NMR (CDC13) 4,88 (q, 1H, J=6,8 Hz), 5,27 (q, 1H, J=6,8 Hz). MS (ESf) 604,2 (MH<4>).
Analyse av (C29H24F7N3O3).
Beregnet: C 58,49, H 4,06, N 7,06.
Funnet: C 58,53, H 4,18, N 7,05.
Syntese av forbindelse 9.05
Forbindelse 9.05 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01. Gult faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved <l>H NMR (CDC13) 4,88 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,35 (q, 1H, J=7,0 Hz). MS (ESI4) 518,3 (MH4).
Analyse av (C30H32FN3O4).
Beregnet: C 69,62, H 6,23, N 8,12.
Funnet: C 69,40, H 6,26, N 7,98.
Syntese av forbindelse 9.06
Forbindelse 9.06 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01. Gult faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved <!>H NMR (CDC13) 4,90 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,35 (q, 1H, J=7,0 Hz). MS (ESI<4>) 518,3 (MH<4>).
Analyse av (C30H32FN3O4).
Beregnet: C 69,62, H 6,23, N 8,12.
Funnet: C 69,33, H 6,20, N 8,06.
Syntese av forbindelse 9.07
Forbindelse 9.07 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01. Gult faststoff, blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved 'H NMR (CDCb) 4,88 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,37 (q, 1H, J=7,0 Hz). MS (ESf) 536,3 (MH<+>).
Analyse av (C30H31F2N3O4).
Beregnet: C 67,28, H 5,83, N 7,85.
Funnet: C 67,28, H 5,80, N 7,78.
Syntese av forbindelse 9.08
Forbindelse 9.08 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01. Gult faststoff, smp. 157,9°C.
'H NMR (DMSO, T=140°C) 0,95 (t, 3H, J=6,4 hz), 1,34 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,44 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,31-3,59 (m, 8H), 4,08 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,17 (q, 1H, J=6,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,24-7,56 (m, 7H), 7,70 (d, 1H, J=8 Hz), 7,84 (dt6,1H, J,=l,6 Hz, J2=7,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J=8 Hz). Ved romtemperatur eksisterte forbindelsen som en blanding av cis/transamid rotamerer (1/1), bestemt ved <!>H NMR (CDC13) 4,92 (q, 1H, J=7,0 Hz), 5,38 (q, 1H, J=7,0 Hz). MS (ESf) 568,3 (MH<4>).
Analyse av (C31H32F3N3O4).
Beregnet: C 65,60, H 5,68, N 7,40.
Funnet: C 65,38, H 5,61, N 7,34.
Syntese av forbindelse 9.09
Forbindelse 9.09 ble fremstilt ved å følge syntesen av forbindelse 9.01. Fargeløs olje.
'H NMR (CDCI3) 1,04 (t, 3H, J=6,9 Hz), 1,46 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,15 (q, 1H, J=7,0 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 8H), 7,75 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J=7,8 Hz). MS (ESf) 536,3 (MH<+>).
EKSEMPEL 10
Syntese av forbindelse 10.01
En blanding av forbindelse XV (160 mg, 0,5 mmol) og 2-imidazolkarboksaldehyd /58 mg, 0,6 mmol) i metanol (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Deretter ble natriumcyanoborhydrid (38 mg, 0,6 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med EtOAc, og den ble vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (5% metanol og 1% kons. NH4OH i 3:7 EtOAc/DCM) som ga 120 mg av forbindelse XXV.
'H NMR (CDC13) 6 8,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,20-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 3,94 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,77 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,38 (q, J=6,6 Hz, 1H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 3H).
EDC (123 mg, 0,64 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse XXV (115 mg, 0,32 mmol), 4-trifluormetylfenyleddiksyre (65 mg, 0,32 mmol), HOBt (43 mg, 0,32 mmol) og NMM (0,07 ml, 0,64 mmol) i DMF (3 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med EtOAc, og ble vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (5% metanol og 1% kons. NH4OH i 3:7 EtOAc/DCM) som ga 100 mg av forbindelse 10.01. MS (ESf) 559,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 10.02
Kaliumkarbonat (97 mg, 0,7 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 10.01 (38 mg, 0,07 mmol) og jodmetan (0,044 ml, 0,7 mmol) i DMF (2 ml). Blandingen ble rørt
ved romtemperatur i 2 dager. DMF ble fordampet under høyvakuum og residuet tatt opp i EtOAc. Blandingen ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (2% metanol og 0,5% kons. NH4OH i 3:7 EtOAc/DCM) som ga 15 mg av forbindelse 10.02. MS (ESf) 564,2 (MH)<+.>
Syntese av 10.03
Forbindelse 10.03 ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten til forbindelse 10.01 beskrevet ovenfor. MS (ESL) 550,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 10.04
Forbindelse 10.04 ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten av forbindelse 10.02 beskrevet ovenfor. MS (ESf) 564,2 (MH)<+>.
Syntese av forbindelse 10.05
Forbindelse 10.05 ble fremstilt ved å følge syntesefremgangsmåten av forbindelse 10.01 beskrevet ovenfor.
<*>H NMR (dfi-DMSO, T=140°C) 8 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H=, 7,82 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,60-7,40 (m, 6H), 7,38-7,15 (m, 5H), 5,33 (bs, 1H), 5,02 (dd, J=ll,4 Hz, 2H), 3,60 (bm, 2H), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H). Smp. 173-174°C. MS (ESI4) 567,2 (MH<4>).
Analyse av (C29H22F4N4O2S).
Beregnet: C 61,48, H 3,91, N 9,89.
Funnet: C 61,36, H 4,08, N 9,75
EKSEMPEL 11
Fremstilling av forbindelse 11.01
Syntesen av forbindelsen 11.01 er vist i Figur 14.
<!>H NMR (d6-DMSO, T=120°C) 8 8,8-7,0 (m, 17H), 6,35 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24-4,00 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 1,40 (t, 3H). MS (ESf) 619,1 (MH)<+.>
Fremstilling av forbindelse 11.02
Syntesen av forbindelsen 11.02 er vist i Figur 17.
'H NMR (dVDMSO, T=150°C) 8 8,38 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40-7,00 (m, 6H), 5,25 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,37 (m, 6H). MS (ESf) 605,3
(MH)<+>.
Fremstilling av forbindelse 11.03
Syntesen av forbindelsen 11.03 er vist i Figur 18.
'H NMR (d6-DMSO, T=150°C) 8 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,33-7,15 (m, 5H), 5,30 (q, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (bs, 1H), 1,46 (d, 3H), 1,37 (t, 3H). MS (ESf) 607,2 (MH)<+>.
Fremstilling av forbindelse 11.04
Syntesen av forbindelsen 11.04 er vist i Figur 18.
'H NMR (de-DMSO, T=150°C) 8 8,81 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,33-7,05 (m, 5H), 5,28 (q, 1H), 4,75 (dd, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,19 (bs, 1H), 1,44 (d, 3H), 1,37 (t, 3H). MS (ESf) 606,2 (MH)<+>.
Fremstilling av forbindelse 11.05
Syntesen av forbindelsen 11.05 er vist i Figur 11.
'H NMR (de-DMSO, T=150°C) 8 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66-7,25 (m, 7H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,59 (d, 1H), 5,25 (q, 1H), 4,86 (dd, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,31 (bd, 1H), 1,41 (m, 6H). MS (ESf) 605,2 (MH)<+>.
Fremstilling av forbindelse 11.06
Syntesen av forbindelsen 11.06 er vist i Figur 3.
'H NMR (d6-DMSO, T=150°C) 8 8,30 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 6H), 5,45 (q, 1H), 4,50 (dd, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,57 (d, 1H), 3,05 (bd, 1H), 1,54 (d, 3H), 1,38 (m, 6H). MS (ESI<*>) 587,3 (MH)<+>.
Fremstilling av forbindelse 11.07
Syntesen av forbindelsen 11.07 er vist i Figur 1.
'H NMR (CDC13) 5 8,30 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m,2 H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,60 (dd, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 1,85 (d, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,17 (s, 9H). MS (ESf) 677,3
(MH)<+>.
EKSEMPEL 12
Dette eksempelet illustrerer CXCR3 bindingsundersøkelse som kan anvendes for evaluering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Med mindre annet er angitt er alle reagensene kommersielt tilgjengelig fra kommersielle kilder (for eksempel Sigma). Testforbindelsene fortynnes i DMSO ved en konsentrasjon som er 40 ganger den tiltenkte sluttkonsentrasjonen; 5 ul overføres til hver brønn i en 96-brønn flatbunnet polypropylenplate (for eksempel fra Greiner Inc.). CXCR3-uttrykkende celler oppnådd fra ChemoCentryx ble anvendt i undersøkelsen for å generere data fremsatt i tabellen tilveiebrakt i Figur 12. Cellene ble resuspendert i undersøkelsesbuffer (25 mM hepes, 80 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2,0,2% bovint serumalbumin, pH 7,1 lagret ved 4°C) ved 5 millioner celler per ml; 100 jul av denne cellesuspensjonen blir deretter overført til hver brønn i en 96-brønns plate som inneholder de fortynnede testforbindelsene. 125I-merket kjemokin (levert fra kommersielle kilder, for eksempel Amersham, PE Life Sciences) fortynnes i undersøkelsesbuffer til en konsentrasjon på ca. 60 pM; 100 jul av denne kjemokinløsningen overføres til hver brønn i en 96-brønns plate som inneholder forbindelser og cellesuspensjon. Platene forsegles med kommersielt tilgjengelig foil-plateforseglinger (for eksempel fra E&K Scientific) og lagres ved 4°C i 2-4 timer, og blandingen ristes forsiktig. Ved slutten av denne inkuberingsperioden blir innholdet i undersøkelsesplaten overført til GF/B filterplater (Packard) som har blitt forhåndsbelagt ved dypping i en løsning som inneholder 0,3% polyetylenimin (Sigma) ved anvendelse av en cellehøster (Packard) og 2 ganger vasking med vaskebuffer (25 mM hepes, 500 mM NaCl, 1 mM CaCl2,5 mM MgCh, pH 7,1 lagret ved romtemperatur). Filterplater forsegles på bunnen med plateforseglinger (Packard), 50 ul Microscint-20 scintillasjonsfluid (Packard) tilsettes til hver brønn og toppen av platene forsegles med klar plastikk (TopSeal A, Packard). Platene telles på en scintillasjonsteller slik som Packard TopCount. For å måle ikke-spesiflkk binding blir 4 brønner som inneholder ikke-merket "kald" kjemokin innkubert på hver 96-brønns plate. For å måle maksimal binding blir 4 brønner som inneholder 5 ul DMSO, 100 ul cellesuspensjon og 100 ul I-merket kjemokinløsning innkubert på hver 96-brønns plate. Data blir analysert ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig software (for eksempel Excel fra Microsoft, Prism fra GraphPad Software Inc.).
Andre undersøkelser kan anvendes for å identifisere forbindelser som modulerer CXCR3 kjemokinreseptoraktivitet, for eksempel bindingsundersøkelser (se for eksempel Weng et al. (1998) J. Biol. Chem. 273:18288-18291, Campbell et al. (1998) J. Cell Biol. 141:1053-1059, Endres et al., (1999) J. Exp. Med. 189:1993-1998 (og Ng et al. (1999) J. Med. Chem. 42:4680-4694), kalsiumflux forbindelser (se for eksempel Wang et al. (2000) Mol. Pharm. 57:1190-1198 og Rabin et al. (1999) J. Immunol.
162:3840-3850) og kjemotaksis forbindelser (se for eksempel Albanesi et al. (2000) J. Immunol. 165:1395-1402 og Loetscher et al. (1998) Eur. J. Immunol. 28:3696-3705).

Claims (41)

1. Forbindelse, karakterisert ved følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: A<4> er C eller N; X er -CO-, -CH2- eller en binding; R<1> og R2 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen som består av H og (Ci-C4)alkyl; R<3> er valgt fra gruppen som består av hydroksy, (Ci-Cg)alkoksy, amino, (Ci-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterosyklyl, (Ci-C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, cyano, -CONR^<10> og-C02R<u>, eventuelt er R<3> et substituert eller usubstituert medlem valgt fra gruppen som består av imidazolyl, pyridyl, tienyl, pyrazolyl, pyrimidyl og tiazolyl, hvori substituentene på et substituert medlem er (Ci-C8)alkyl eller (C2-Cg)heteroalkyl; R<4> er et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci-C2o)alkyl, (C2-C2o)heteroalkyl, usubstituert benzyl og benzyl substituert med halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro eller fenyl; R<14> er et substituert eller usubstituert medlem valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridyl, tiazolyl, tienyl og pyrimidinyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-C8)alkyl, (C2-Csjheteroalkyl, CONH2. metylendioksy og etylendioksy; Qer-CO-; Ler(Ci-C8)alkylen; n er et heltall fra 0 til 4; og hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, -OR', -OC(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R\ -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, - NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3-, - CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)alkoksy ogperfluor(Ci-C4)alkyl, hvori R', R" og R'" er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av H, (Ci-Cs)alkyl og (C2-Cgjheteroalkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A<4> er N.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3> er (Ci -C8)acylamino.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3> er valgt fra gruppen som består av (Ci-C8)alkoksy og (C3-C9)heterosyklyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3> er substituert eller usubstituert pyridyl eller substituert eller usubstituert imidazolyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A<4> er C og R<3> er substituert eller usubstituert pyridyl eller substituert eller usubstituert imidazolyl.
7. Forbindelse ifølge krav 2, 5 eller 6, karakterisert ved at R<4> er usubstituert benzyl eller benzyl substituert med halogen, halo(Ci-C4)alkoksy, halo(Ci-C4)alkyl, cyano, nitro eller fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at Xer-C(O)-.
9. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at R<14> er valgt fra gruppen som består av substituert fenyl, substituert pyridyl, substituert tiazolyl og substituert tienyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, metylendiokso og etylendioksy.
10. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at R<14> er substituert fenyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, metylendioksy og etylendioksy.
11. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at R<4> er usubstituert benzyl eller benzyl substituert med halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro eller fenyl, og R<14> er substituert fenyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, metylendioksy og etylendioksy.
12. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen som består av metyl, etyl og propyl og R<2> er hydrogen.
13. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at R<1> og R<2> er hver metyl.
14. Forbindelse ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at L er (C i -C4)alky len.
15. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at X er -CO-; R<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av H, metyl og etyl; R<14> er <f>enyl; L er metylen, etylen eller propylen, R<4> er substituert eller usubstituert benzyl, hvori nevnte substituenter er valgt fra gruppen som består av halogen, halo(Ci-C^alkyl, halo(Ci-C4)alkoksy, cyano, nitro og fenyl.
16. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen som består av: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen som består av: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 1, 2,6,16 eller 17 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1,2, 6,16 eller 17 for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk eller immun tilstand eller sykdom i et individ.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvori nevnte forbindelse administreres oralt, parenteralt eller topisk.
21. Anvendelse ifølge krav 19, hvori nevnte forbindelse er en CXCR3 antagonist.
22. Anvendelse ifølge krav 19, hvori nevnte inflammatoriske eller immune tilstand eller sykdom er valgt fra gruppen som består av neurodegenerative sykdommer, multiple sklerose, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artritt, aterosklerose, enkefalititt, meningititt, hepatitt, nefrititt, sepsis, sarkoidose, psoriasis, eksem, utikaria, type I diabetes, astma, konj ungtivitt, otitt, allergisk rhinitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, sinusititt, dermatitt, inflammasjons bowl sykdom, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, Becets syndrom, gikt, kreft, virale infeksjoner, bakterielle infeksjoner, organtransplantat-tilstander og hudtransplantat tilstander.
23. Anvendelse ifølge krav 20, hvori nevnte forbindelse administreres i kombinasjon med et andre terapeutisk middel, hvori nevnte andre terapeutiske middel er anvendelig for å behandle eller hindre neurodegenerative sykdommer, multiple sklerose, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artritt, aterosklerose, enkefalititt, meningititt, hepatitt, nefrititt, sepsis, sarkoidose, psoriasis, eksem, utikaria, type I diabetes, astma, konjungtivitt, otitt, allergisk rhinitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, sinusititt, dermatitt, inflammasjons bowl sykdom, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, Becets syndrom, gikt, kreft, virale infeksjoner, bakterielle infeksjoner, organtransplantat-tilstander eller hudtransplantat tilstander.
24. Forbindelse ifølge krav 1,2,6,16 eller 17 for bruk ved behandling av kreft i et individ.
25. Forbindelse ifølge krav 1,2,6,16 eller 17 for bruk ved behandling av en CXCR3-mediert tilstand eller sykdom i et individ.
26. Forbindelse ifølge krav 25, hvori nevnte CXCR3-mediert tilstand eller sykdom er valgt fra gruppen som består av: neurodegenerative sykdommer, multiple sklerose, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artritt, aterosklerose, enkefalititt, meningititt, hepatitt, nefrititt, sepsis, sarkoidose, psoriasis, eksem, utikaria, type I diabetes, astma, konjungtivitt, otitt, allergisk rhinitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, sinusititt, dermatitt, inflammasjons bowl sykdom, Becets syndrom, gikt, kreft, virale infeksjoner, bakterielle infeksjoner, organtransplantat-tilstander og hudtransplantat tilstander.
27. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte inflammasjons bowl sykdom er ulcerativ kolitt eller Chrons sykdom.
28. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte forbindelse modulerer CXCR3.
29. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte forbindelse administres i kombinasjon med et andre terapeutisk middel, hvori nevnte andre terapeutiske middel er anvendelig for behandling av neurodegenerative sykdommer, multiple sklerose, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artritt, aterosklerose, enkefalititt, meningititt, hepatitt, nefrititt, sepsis, sarkoidose, psoriasis, eksem, utikaria, type I diabetes, astma, konjungtivitt, otitt, allergisk rhinitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, sinusititt, dermatitt, inflammasjons bowl sykdom, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, Becets syndrom, gikt, kreft, virale infeksjoner, bakterielle infeksjoner, organtransplantat-tilstander og hudtransplantat tilstander.
30. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte organtransplantattilstand er en benmargs-transplantattilstand eller et fast organ transplantattilstand.
31. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte faste organ transplantattilstand er en nyre transplantattilstand, en lever transplantattilstand, en lunge transplantattilstand, en hjerte transplantattilstand eller en bukspyttkjertel transplantattilstand.
32. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte CXCR3-formidlede tilstand er psoriasis.
33. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte CXCR3-formidlede tilstand er inflammasjons bowl sykdom.
34. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte CXCR3-formidlede tilstand er valgt fra gruppen som består av multiple sklerose, reumatoid artritt og organ transplantattilstand.
35. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte forbindelse anvendes i forbindelse med et annet terapeutisk middel valgt fra gruppen som består av Remicade®, Enbrel®, en COX-2-inhibitor, glukokortikoid, en immunosuppressant, metotreksat, predisolon, azatioprin, cyklofosfamid, takrolimus, mykofenolat, hydroksyklorkin, sulfasalazin, cyklosporin, A,D-penicillamin, en gullforbindelse, et antilymfocytt eller antitymocytt globulin, betaseron, avonex eller copaxon.
36. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte CXCR3-formidlede tilstand er en organ transplantattilstand og nevnte forbindelse anvendes alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel valgt fra gruppen som består av cyklosporin A, FK-506, rapamycin, mykofenolat, prednosolon, azatiopren, cyklofosfamid og et antilymfocytt gobulin.
37. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte CXCR3-formidlede tilstand er reumatoid artritt og nevnte forbindelse anvendes alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel utvalgt fra gruppen som består av metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorkin, cyklosporin, A,D-penicillamin, Remicade®, Enbrel®, auranofm og aurotioglukose.
38. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nente CXCR3-formidlede tilstand er multiple sklerose og nevnte forbindelse anvendes alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel valgt fra gruppen som består av betaseron, avonex, azatiopren, kapokson, prednisolon og cyklofosfamid.
39. Forbindelse ifølge krav 26, hvori nevnte subjekt er et menneske.
40. Forbindelse ifølge krav 1,2,6,16 eller 17 for bruk ved modulering av CXCR3-funksjon i en celle, hvor nevnte modulering omfatter å bringe nevnte celle i kontakt med nevnte forbindelse.
41. In vitro fremgangsmåte for modulering av CXCR3-funksjon i en celle, karakterisert ved at den innbefatter å bringe et CXCR3-protein i kontakt med en forbindelse ifølge krav 1,2, 6,16 eller 17.
NO20032612A 2000-12-11 2003-06-10 CXCR3-antagonister, farmasoytisk sammensetning, anvendelse samt in vitro fremgangsmate for modulering av CXCR3-funksjon i en celle NO325450B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25524100P 2000-12-11 2000-12-11
US29649901P 2001-06-06 2001-06-06
PCT/US2001/047850 WO2002083143A1 (en) 2000-12-11 2001-12-11 Cxcr3 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032612D0 NO20032612D0 (no) 2003-06-10
NO20032612L NO20032612L (no) 2003-08-05
NO325450B1 true NO325450B1 (no) 2008-05-05

Family

ID=26944548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032612A NO325450B1 (no) 2000-12-11 2003-06-10 CXCR3-antagonister, farmasoytisk sammensetning, anvendelse samt in vitro fremgangsmate for modulering av CXCR3-funksjon i en celle

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6964967B2 (no)
EP (1) EP1343505A1 (no)
JP (1) JP4259877B2 (no)
KR (1) KR100883184B1 (no)
CN (1) CN1575177A (no)
AU (1) AU2001297717B2 (no)
BR (1) BR0116096A (no)
CA (1) CA2431553A1 (no)
CZ (1) CZ20031910A3 (no)
EA (1) EA007538B1 (no)
HU (1) HUP0500880A2 (no)
IL (2) IL156304A0 (no)
MX (1) MXPA03005152A (no)
NO (1) NO325450B1 (no)
NZ (1) NZ526622A (no)
PL (1) PL366311A1 (no)
SK (1) SK8752003A3 (no)
WO (1) WO2002083143A1 (no)
ZA (1) ZA200304342B (no)

Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
US7671200B2 (en) 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
CZ20031910A3 (cs) * 2000-12-11 2003-12-17 Tularik Inc. Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
AU2002357379A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US7009049B2 (en) 2002-02-15 2006-03-07 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
WO2003076418A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-18 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
AU2003226252A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-20 Cv Therapeutics, Inc. Compounds dor increasing abca-1 expression useful for treating coronary artery disease and atherosclerosis
PL211300B1 (pl) 2002-04-17 2012-05-31 Cytokinetics Inc Związek i kompozycja zawierająca ten związek
WO2003097053A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2006508030A (ja) * 2002-05-09 2006-03-09 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ピリミジノン化合物、組成物および方法
US7244555B2 (en) * 2002-05-14 2007-07-17 Renovak Inc Systems and methods for identifying organ transplant risk
WO2003103575A2 (en) 2002-05-23 2003-12-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CA2485343A1 (en) * 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7041676B2 (en) * 2002-06-14 2006-05-09 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1539727B1 (en) * 2002-07-17 2009-02-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods for treating cellular proliferative diseases
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP2005539062A (ja) * 2002-09-13 2005-12-22 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US7557115B2 (en) 2002-09-30 2009-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
DE10301650A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Medizinisch nützliche 1-Phenyl-2-aminomethylnaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
US20040242498A1 (en) * 2003-02-27 2004-12-02 Collins Tassie L. CXCR3 antagonists
SE0300627D0 (sv) * 2003-03-07 2003-03-07 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses therof
DK1601673T3 (da) * 2003-03-07 2009-08-24 Astrazeneca Ab Kondenserede heterocykler og anvendelser af disse
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7504422B2 (en) 2003-04-02 2009-03-17 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Polyamine compounds
ATE453386T1 (de) 2003-04-02 2010-01-15 Taigen Biotechnology Co Ltd Polyamin-verbindungen zur behandlung von chemokin-rezeptor-vermittelten krankheiten
US7378524B2 (en) 2003-04-11 2008-05-27 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Aminoquinoline compounds
CA2521619A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Taigen Biotechnology Aminoquinoline compounds
US7741341B2 (en) * 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7345046B2 (en) 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
EP1636225B1 (en) 2003-06-20 2010-02-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pyridino 1,2-a pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
BRPI0411831A (pt) * 2003-06-24 2006-08-08 Univ Connecticut métodos de inibição da permeabilidade vascular e apoptose
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0413452A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7442709B2 (en) 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
RU2006108791A (ru) 2003-08-21 2006-07-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. (Us) N-замещенные пиразолиламидилбензимидазолилы в качестве с-kit ингибиторов
JP2006193426A (ja) * 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007507539A (ja) * 2003-10-06 2007-03-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP1682534A2 (en) * 2003-11-03 2006-07-26 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
EP1692112A4 (en) 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
SE0303491D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use VI
CA2557672A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
EP1723970A4 (en) * 2004-03-09 2009-08-12 Univ Kyoto MEDICAL COMPOSITION WITH CXCR3 INHIBITOR
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1753723T3 (da) 2004-05-21 2008-10-20 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituerede quinolinderivater som mitotiske kinesininhibitorer
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US7271271B2 (en) 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7375102B2 (en) * 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
UA89201C2 (ru) 2004-08-18 2010-01-11 Астразенека Аб Энантиомеры выбранных конденсированных пиримидонов и их применение для лечения и профилактики злокачественного новообразования
EP1786265A4 (en) * 2004-08-30 2009-08-19 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOSITIONS AND PROCESSING METHODS
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
JP4698991B2 (ja) * 2004-09-14 2011-06-08 日本曹達株式会社 ピリジルメチルカルバミン酸エステル化合物、その製造方法及びピリジルメチルアミン化合物の製造方法
JP5635726B2 (ja) * 2004-09-14 2014-12-03 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション 癌の診断方法及び治療方法
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
JP2008521903A (ja) 2004-12-01 2008-06-26 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド Ｎ置換されたベンズイミダゾリルＣ−ｋｉｔ阻害剤及びコンビナトリアルベンゾイミダゾールライブラリー
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501526B2 (en) 2005-01-20 2009-03-10 Taigen Biotechnology Synthesis of polyamine compounds
US8518959B2 (en) 2005-01-25 2013-08-27 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. Quinoxaline derivatives as antitumor agents
KR20070107060A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된피페라진-피페리딘
TW200714610A (en) * 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
RU2007134259A (ru) * 2005-02-16 2009-03-27 Шеринг Корпорейшн (US) Гетероциклические замещенные пиперазины, обладающие антагонистическим действием к cxcr3
US7776862B2 (en) * 2005-02-16 2010-08-17 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
WO2006088836A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
KR20070107075A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 갖는 신규의 헤테로사이클릭치환된 피리딘 또는 페닐 화합물
KR20070107040A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 헤테로아릴-치환된피라지닐-피페라진-피페리딘
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
MX2007016270A (es) 2005-06-27 2008-03-05 Amgen Inc Compuestos aril nitrilo anti-inflamatorios.
WO2007002742A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Pharmacopeia, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as cxcr3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders
CA2618068C (en) 2005-08-05 2016-02-16 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2006330883A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. 3-aryl-substituted quinazolones, and uses thereof
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
KR20080106970A (ko) * 2006-03-21 2008-12-09 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 갖는 헤테로사이클릭 치환된 피리딘 화합물
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB2453058A (en) 2006-04-04 2009-03-25 Univ California Kinase antagonists
KR20090043512A (ko) * 2006-07-14 2009-05-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 헤테로사이클릭 치환된 피페라진 화합물
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
US7820689B2 (en) * 2006-08-10 2010-10-26 Hua-Lin Wu Methods and compositions for preventing or treating cardiovascular disease
PE20081150A1 (es) * 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008039489A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Celgene Corporation 5-substituted quinazolinone derivatives as antitumor agents
MX2009003673A (es) 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
EP2441768A1 (en) * 2006-11-13 2012-04-18 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008086122A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
WO2008094942A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. Humanized antibodies against cxcr3
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8367052B2 (en) 2007-03-26 2013-02-05 General Regeneratives Holdings Inc. Methods for promoting protection and regeneration of bone marrow using CXCL9 and anti-CXCL9 antibodies
MX2010001400A (es) * 2007-08-03 2010-04-22 Schering Corp Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas.
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
EA201070611A1 (ru) * 2007-11-13 2010-12-30 Айкос Корпорейшн Ингибиторы человеческой фосфатидилинозитол-3-киназы дельта
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
WO2009094168A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Amgen Inc. Cxcr3 antagonists
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2313414B1 (en) 2008-07-08 2015-11-04 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
DK2358720T3 (en) 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP2013504604A (ja) * 2009-09-18 2013-02-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
EP2524912A1 (en) 2011-05-16 2012-11-21 Bionomics Limited Amine derivatives
EP2709985B1 (en) 2011-05-16 2017-10-04 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
CN103796693B (zh) * 2011-06-13 2017-05-31 Ith免疫治疗控股股份公司 治疗与代谢综合征相关的病症
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013267435B2 (en) 2012-06-01 2017-11-09 Allergan, Inc. Cyclosporin A analogs
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN104995192A (zh) 2012-09-26 2015-10-21 加利福尼亚大学董事会 Ire1的调节
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
US10118900B2 (en) 2015-08-25 2018-11-06 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as CB-1 inverse agonists
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
ES2907489T3 (es) 2015-12-14 2022-04-25 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para el tratamiento del cáncer
CN109069486A (zh) 2015-12-14 2018-12-21 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
DK3393468T3 (da) 2015-12-22 2022-12-19 X4 Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af en immundefektsygdom
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3551046B1 (en) 2016-12-07 2023-07-19 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CA3045310A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
CN108794496B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 一类cdk抑制剂、其药物组合物、制备方法及用途
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020095176A1 (en) * 2018-11-05 2020-05-14 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
US20240254121A1 (en) 2021-05-06 2024-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Alkylamide substituted, annulated imidazoles and use thereof as insecticides

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5756502A (en) 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1996028444A1 (en) 1995-03-15 1996-09-19 Pfizer Inc. 5,10-DIHYDROPYRIMIDO[4,5-b]QUINOLIN-4(1H)-ONE TYROSINE KINASE INHIBITORS
ATE258437T1 (de) 1995-08-02 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
US6140064A (en) 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
US6809097B1 (en) 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
WO1998026664A1 (en) 1996-12-17 1998-06-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal quinazolinones
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU7080500A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating cxcr3 function
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
KR20020062930A (ko) * 1999-10-27 2002-07-31 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 퀴나졸리논을 사용하는 방법 및 조성물
ATE372337T1 (de) 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2361003A (en) * 2000-04-07 2001-10-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2424222A1 (en) 2000-10-02 2002-04-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CZ20031910A3 (cs) 2000-12-11 2003-12-17 Tularik Inc. Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
EP1636225B1 (en) * 2003-06-20 2010-02-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pyridino 1,2-a pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
SK8752003A3 (en) 2003-11-04
ZA200304342B (en) 2005-08-31
JP2004536796A (ja) 2004-12-09
JP4259877B2 (ja) 2009-04-30
CA2431553A1 (en) 2002-10-24
EA007538B1 (ru) 2006-10-27
BR0116096A (pt) 2005-10-18
IL156304A (en) 2009-02-11
US20030055054A1 (en) 2003-03-20
NO20032612D0 (no) 2003-06-10
KR100883184B1 (ko) 2009-02-12
EP1343505A1 (en) 2003-09-17
AU2001297717B2 (en) 2006-02-23
WO2002083143A1 (en) 2002-10-24
PL366311A1 (en) 2005-01-24
NZ526622A (en) 2006-07-28
MXPA03005152A (es) 2004-10-14
HUP0500880A2 (en) 2006-05-29
CN1575177A (zh) 2005-02-02
US20060116388A1 (en) 2006-06-01
US6964967B2 (en) 2005-11-15
US20020169159A1 (en) 2002-11-14
US7053215B2 (en) 2006-05-30
CZ20031910A3 (cs) 2003-12-17
KR20030080212A (ko) 2003-10-11
EA200300663A1 (ru) 2004-06-24
IL156304A0 (en) 2004-01-04
NO20032612L (no) 2003-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325450B1 (no) CXCR3-antagonister, farmasoytisk sammensetning, anvendelse samt in vitro fremgangsmate for modulering av CXCR3-funksjon i en celle
US6794379B2 (en) CXCR3 antagonists
EP1917250B1 (en) Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
US7939538B2 (en) Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
AU2001297717A1 (en) CXCR3 antagonists
US7375102B2 (en) Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US20030018022A1 (en) Ccr4 antagonists
US7271271B2 (en) Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees