JP6440321B2 - スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
[1]
一般式(I)
R1は水素原子、炭素数1から4のアルキルまたはハロゲンを表し、
R2は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NR2aR2b(ここで、R2aは水素原子、炭素数1から6のアルキルまたは炭素数3から8のシクロアルキルを表し、R2bは水素原子、炭素数1から6のアルキルまたは炭素数3から8のシクロアルキルを表す。)、一般式(a)または(b)を表し、
R3は水素原子または炭素数1から4のアルキルを表し、
R4は水素原子または炭素数1から4のアルキルを表し、
R5はアリールまたはヘテロアリールを表し(ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR6で置換されてもよい。)、
R6は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−CH2F、−CHF2、−OCF3、−OH、−NO2または−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CH2OMeまたは−CH2CH2OEtを表し、R6bは水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CH2OMeまたは−CH2CH2OEtを表す。)を表し、
Wは一般式(II):
R7は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
R8は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Xは−N=または−CR9=を表し、
Yは−N=または−CR9=を表し、
R9は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NH2、−NR10R11、−CH2OR10、−CF3、−OCF3、−CN、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11、一般式(III)または(IV)を表し、
XおよびYが−CR9=を表すとき、R9は同一でも異なっていてもよく、
R10は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeを表し、
R11は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeを表す。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[1’]
一般式(I)
R1は水素原子、炭素数1から4のアルキルまたはハロゲンを表し、
R2は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
R3は水素原子または炭素数1から4のアルキルを表し、
R4は水素原子または炭素数1から4のアルキルを表し、
R5はアリールまたはヘテロアリールを表し(ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR6で置換されてもよい。)、
R6は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−CH2F、−CHF2、−OCF3、−OH、−NO2または−NRaRb(ここで、Raは水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CH2OMeまたは−CH2CH2OEtを表し、Rbは水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CH2OMeまたは−CH2CH2OEtを表す。)を表し、
Wは一般式(II):
R7は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
R8は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Xは−N=または−CR9=を表し、
Yは−N=または−CR9=を表し、
R9は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NH2、−NR10R11、−CH2OR10、−CF3、−OCF3、−CN、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11、一般式(III)または(IV)を表し、
XおよびYが−CR9=を表すとき、R9は同一でも異なっていてもよく、
R10は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeを表し、
R11は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeを表す。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[2]
R1が水素原子、メチル、エチル、フッ素原子または塩素原子であり、
R2が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−OH、−NH2、−NH(Me)または−N(Me)2であり、
R3が水素原子またはメチルであり、
R4が水素原子またはメチルであり、
R5が一般式(V)ないし(XV)から選択されるいずれかの基であり
R12はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−CH2F、−CHF2、−CF3または−CNを表し、
R13は水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子を表し、
Zは酸素原子または硫黄原子を表す。)、
Wが一般式(XVI)ないし(XX)から選択されるいずれかの基である
R7は水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子を表し、
R8は水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子を表し、
R9は水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素原子、塩素原子、−OH、−NR10R11、−CH2OR10、−CF3、−OCF3、−CN、−C(O)NR10R11、一般式(III)または(IV)を表し、
R10は水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルまたは−CH2CH2OMeを表し、
R11は水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルまたは−CH2CH2OMeを表し、
nは2から4の整数を表す。)、
上記[1]または[1’]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[2’]
R1が、水素原子または炭素数1から4のアルキルであり、
R2が水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンであり、
R6が、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−OHまたは−NR6aR6b(ここで、R6aは、炭素数1から4のアルキルを表し、R6bは、炭素数1から4のアルキルを表す。)であり、
Wが、一般式(II):
R7は、水素原子、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
R8は、水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Xは、−CR9=または−N=を表し、
Yは、−CR9=または−N=を表し、
R9は、水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NR10R11、−CH2OH、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11または一般式(IV):
R10は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeを表し、
R11は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeを表す。)である、
上記[1]または[1’]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[3]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XVI)であり
(ここで、
R9が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である。)、
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[4]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)または(X)である
(ここで、
R13が水素原子またはフッ素原子である。)、
上記[3]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[5]
R1が水素原子であり、
R2がメトキシまたはエトキシであり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XVI)であり
(ここで、
R9が−C(O)NR10R11または一般式(IV)であり、
R10が水素原子、メチルまたはエチルであり、
R11が水素原子、メチルまたはエチルであり、
nが2から3の整数である。)、
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[6]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)または(X)であり
(ここで、
R13が水素原子である。)、
上記[5]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[7]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XVII)であり、
(ここで、
R9が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[8]
R1が水素原子であり、
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)であり、
(ここで、
R12がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子またはフッ素原子であり。)
R9が水素原子またはフッ素原子である、
上記[7]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[9]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XVIII)であり、
(ここで、
R7が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R9が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−CF3または−NR10R11であり、
R10が水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり、
R11が水素原子またはメチルである。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[10]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)または(X)であり、
(ここで、
R12がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子またはフッ素原子である。)
R9がメトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[9]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[11]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XVIII)であり、
(ここで、
R7が水素原子またはフッ素原子であり、
R9が−C(O)NR10R11または一般式(IV)であり、
R10が水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルであり、
R11が水素原子、メチルまたはエチルであり、
nが2から4の整数である。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、−CF3または−CNであり、
R13が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[12]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)、(X)または(XI)であり、
(ここで、
R12がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子またはフッ素原子であり、
Zが硫黄原子である。)
R7が水素原子である、
上記[11]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[13]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XIX)であり、
(ここで、
R8がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R9がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子または−NR10R11であり、
R10が水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり、
R11が水素原子またはメチルである。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[14]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)または(X)である
(ここで、
R12がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、フッ素原子または塩素原子である。)
上記[13]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[15]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XIX)であり、
(ここで、
R8がフッ素原子であり、
R9が−C(O)NR10R11または一般式(IV)であり、
R10が水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルであり、
R11が水素原子、メチルまたはエチルであり、
nが2から4の整数である。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[16]
R1が水素原子であり、
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)または(X)である、
(ここで、
R13が水素原子またはフッ素原子である。)
上記[15]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[17]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XX)であり、
(ここで、
R7が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R9が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子または−CF3である。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[18]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)または(X)であり、
(ここで、
R12がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子またはフッ素原子である。)
R7が水素原子である、
上記[17]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[19]
R1が水素原子またはメチルであり、
R2がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Wが一般式(XX)であり、
(ここで、
R7が水素原子またはフッ素原子であり、
R9が−C(O)NR10R11であり、
R10が水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルであり、
R11が水素原子、メチルまたはエチルである。)
R12がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記[2]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[20]
R2がメトキシであり、
R5が一般式(V)、(VIII)、(IX)、または(X)であり
(ここで、
R12がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
R13が水素原子またはフッ素原子である。)、
R10がメチルまたはエチルである、
上記[19]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[21]上記[1]から[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、
[22]上記[1]から[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬、
[23]上記[1]から[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤、
[24]上記[1]から[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するナルコレプシーの治療または予防剤、
[25]上記[1]から[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法、および
[26]ナルコレプシーを治療または予防するための、上記[1]から[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩
を提供する。
本明細書中の「アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「アルコキシ」は、上記「アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「シクロアルキル」は、炭素数3から8個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中の「アリール」は、炭素数6から10個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5から10員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、1H−インダゾリル等が挙げられる。
本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの治療または予防剤を意味する。
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RaおよびRbで示される「炭素数1から4のアルキル」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
R1、R2、R6、R7、R8およびR9で示される「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、これらは限定的なものではない。
R2、R6、R7、R8およびR9で示される「炭素数1から4のアルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
R1としては、水素原子、メチル、エチル、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
R2としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、メチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子がさらに好ましく、メトキシが特に好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルが好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
R3としては、水素原子、メチルまたはエチルが好ましく、水素原子またはメチルがさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
R4としては、水素原子、メチルまたはエチルが好ましく、水素原子またはメチルがさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
R5としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリルまたはピラゾリルが好ましく、フェニル、ピリジルまたはチエニルがさらに好ましく、フェニルまたはピリジルが特に好ましい。
R6としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子がさらに好ましく、メトキシまたは塩素原子が特に好ましい。
R6aおよびR6bとしては、それぞれ独立して水素原子、メチルまたはエチルが好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
Wの上記一般式(II)に示される構造のうち、R7としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子またはフッ素原子がさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子またはフッ素原子が特に好ましい。
R9としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−CF3、−CN、−NR10R11、−C(O)NR10R11または一般式(IV)が好ましく、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、−C(O)NR10R11または一般式(IV)がさらに好ましく、メトキシまたは−C(O)NR10R11が特に好ましい。
R10としては、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはtert−ブチルが好ましく、メチル、エチルまたはイソプロピルが特に好ましい。
R11としては、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはtert−ブチルが好ましく、水素原子、メチルまたはエチルがさらに好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
R12としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチルまたはシアノが好ましく、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロまたはクロロがさらに好ましく、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロが特に好ましい。
R13としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子がさらに好ましく、水素原子またはフッ素原子が特に好ましい。
R9の上記一般式(IV)に示される構造のうち、nとしては、2、3または4が好ましく、2または3が特に好ましい。
[化合物A]
R1が、水素原子または炭素数1から4のアルキル(例、メチル)であり、
R2が、水素原子、炭素数1から4のアルキル(例、メチル)、炭素数1から4のアルコキシ(例、メトキシまたはエトキシ)またはハロゲン(例、フッ素原子)であり、
R3が、水素原子または炭素数1から4のアルキル(例、メチル)であり、
R4が、水素原子または炭素数1から4のアルキル(例、メチル)であり、
R5が、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、フリル)であり(ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR6で置換されてもよい。)、
R6が、炭素数1から4のアルキル(例、メチル)、炭素数1から4のアルコキシ(例、メトキシ)、ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、−CN、−CF3、−OHまたは−NR6aR6b(ここで、R6aが、炭素数1から4のアルキル(例、メチル)であり、R6bが、炭素数1から4のアルキル(例、メチル)である。)であり、
Wが、一般式(II):
R7が、水素原子、炭素数1から4のアルコキシ(例、メトキシ)またはハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)であり、
R8が、水素原子、炭素数1から4のアルキル(例、メチル)、炭素数1から4のアルコキシ(例、メトキシ)またはハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)であり、
Xが、−CR9=または−N=であり、
Yが、−CR9=または−N=であり、
R9が、水素原子、炭素数1から4のアルキル(例、メチル)、炭素数1から4のアルコキシ(例、メトキシ)、ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)、−OH、−NR10R11、−CH2OH、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11または一般式(IV):
R10が、水素原子、炭素数1から4のアルキル(例、メチル、イソブチル、tert−ブチル)、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeであり、
R11が、水素原子、炭素数1から4のアルキル(例、メチル、イソブチル、tert−ブチル)、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMeである。)である、
化合物(I)またはその薬学的に許容される酸付加塩。
上記一般式(I)で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム1から4に示す方法を挙げることができる。
具体的には、一般式(I)の化合物は、例えば、一般式(XXI)で表されるアミン誘導体を、一般式(XXII)で表されるカルボン酸でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはTHFが好ましく用いられる。カルボン酸(XXII)は、アミン誘導体(XXI)に対し0.5〜20当量、好ましくは0.5〜10当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド ハイドロクロリド(EDCI)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)試薬等を用いることができ、特にBOP試薬が好ましく用いられる。縮合剤は、アミン誘導体(XXI)に対し1.0〜100当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、アミン誘導体(XXI)に対し3.0〜100当量、好ましくは3.0〜10当量用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは0〜60℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(XXI)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
一般式(XXI)のアミン誘導体は、例えば、一般式(XXIII)で表される誘導体のtert−ブトキシカルボニル(Boc)基を、酸性条件下で脱保護することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはジオキサンが好ましく用いられる。
酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、または塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いることができる。通常は、トリフルオロ酢酸または塩酸が好ましく用いられる。また別法として、塩化水素を有機溶媒に溶解させた塩化水素−メタノール溶液、塩化水素−THF溶液、塩化水素−酢酸エチル溶液、塩化水素−ジオキサン溶液をそれぞれ単独で用いることもできる。その場合、特に塩化水素−メタノール溶液または塩化水素−THF溶液を用いると好ましい結果が得られる。酸は一般式(XXIII)に対し1.0〜100当量、好ましくは3.0〜10当量が用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(XXIII)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
一般式(XXIII)で表される誘導体は、例えば、一般式(XXIV)で表される誘導体を、一般式(XXV)で表されるボロン酸誘導体で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジオキサン、DME、ジオキサンおよび水の混合溶媒またはDMEおよび水の混合溶媒が好ましく用いられる。
ボロン酸誘導体(XXV)としては、ボロン酸だけではなく、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルなどのボロン酸エステル、またはトリフルオロボレートカリウム塩も用いることができる。特に、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルが好ましく用いられる。ボロン酸誘導体(XXV)は、式(XXIV)の誘導体に対し1.0〜20当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムアセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどが挙げられ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドが好ましく用いられる。パラジウム触媒は、式(XXIV)の誘導体に対し0.001〜1当量、好ましくは0.005〜0.5当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは20〜110℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(XXIV)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
一般式(XXIV)で表される誘導体は、例えば、一般式(XXVI)のスルホン酸クロリド誘導体を、一般式(XXVII)のアミン誘導体でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはTHFが好ましく用いられる。スルホン酸クロリド誘導体(XXVI)はアミン誘導体(XXVII)に対し0.5〜20当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、10分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(XXVII)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの治療または予防剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーのための治療または予防方法、あるいはナルコレプシーを治療または予防するための医薬の製造に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、睡眠病、睡眠障害、覚醒障害、時差ぼけ、肥満、メタボリックシンドロームなどのオレキシン受容体と関連する様々な神経学的障害の治療または予防剤としても使用することができる。
本発明の化合物をナルコレプシーの治療または予防剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
本発明のナルコレプシーの治療または予防剤は、上記有効成分を0.001〜90重量%、好ましくは0.01〜70重量%含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として1日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜1g、貼付剤の場合1μg〜10gであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明のナルコレプシーの治療または予防剤は、日中の強い眠気と居眠りの治療または予防剤、熟眠障害の治療または予防剤、カタプレキシーの治療または予防剤と組み合わせて用いることもできる。
日中の強い眠気と居眠りの治療または予防剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
熟眠障害の治療または予防剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンBなどの三環性抗うつ薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
カタプレキシーの治療または予防剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン マレイン酸塩、パロキセチン、塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などを挙げることができる。
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
MIDA:N-メチルイミノ二酢酸
PMB:p-メトキシベンジル
tert−ブチル (2−((3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(ベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
(2)アルゴン雰囲気下、tert−ブチル (2−(ベンジル(3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメイトのエタノール(50mL)および水(20mL)混合懸濁液に塩化アンモニウム(6.69g)および鉄粉(4.86g)を加え、2時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/酢酸エチル=2/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(ベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト(4.58g)を得た。
tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
(2)tert−ブチル (2−(4−メトキシベンジル(3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(1.13g)のメタノール(20mL)溶液に10%パラジウム/炭素(339mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト(848mg)を得た。
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−(ベンジル(3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(2.15g)のメタノール(40mL)溶液に10%パラジウム/炭素(645mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(1.61g)を得た。
(3)tert−ブチル (2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(1.61g)に10%塩化水素−メタノール溶液(20mL)を加え、50℃で3時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(1.55g)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)アルゴン雰囲気下、tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)アミノ)エチル)カーバメイト 二塩酸塩(143mg)のジクロロメタン(5.0mL)懸濁液にピリジン(0.133mL)および5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(143mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、tert−ブチル(2−((3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(133mg)を得た。
(3)アルゴン雰囲気下、tert−ブチル (2−((3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(79.4mg)のDME(2.0mL)溶液に2−クロロフェニルボロン酸(34.2mg)、炭酸ナトリウム(33.9mg)、水(0.160mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9.2mg)を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=40/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(2’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(53.6mg)を得た。
(4)tert−ブチル (2−((3−(2’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(53.6mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(1.0mL)を加え、50℃で3時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(49.9mg)を得た。
tert−ブチル (2−((3−(2’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−(2’,6’−ジフルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−(2’,5’−ジフルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−(4−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(4−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(91.0mg)のメタノール(3.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(27.3mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(溶出液:アンモニア飽和クロロホルム)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(4−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(11.7mg)を得た。
tert−ブチル (2−((3−(2’−ヒドロキシ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(2’−(ベンジロキシ)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(96.0mg)のメタノール(3.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(67.2mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=40/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(2’−ヒドロキシ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(7.2mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−フルオロ−4,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((3−(2’−フルオロ−4,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(34.6mg)に10%塩化水素−メタノール(1.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−フルオロ−4,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(36.6mg)を得た。
tert−ブチル (2−((3−(4−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−(2’,5’−ジクロロ−4−メトキシ− [1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル(2−((3−(3’,5’−ジクロロ−4−メトキシ− [1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((3−(3’−クロロ−4−メトキシ− [1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル(2−((3−(3’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(43.0mg)に10%塩化水素−メタノール(2.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(33.8mg)を得た。
tert−ブチル (2−((3−(2’−クロロ−5’−フルオロ−4−メトキシ− [1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(115mg)のメタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(57.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(95.4mg)を得た。
(3)tert−ブチル (2−((3−(2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(95.4mg)に10%塩化水素−メタノール(2.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(80.5mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’,4,5’−トリメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(3’,4,5’−トリメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(72.6mg)のメタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(21.8mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’,4,5’−トリメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(59.4mg)を得た。
(3)tert−ブチル (2−((3−(3’,4,5’−トリメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(59.4mg)に10%塩化水素−メタノール(2.0mL)を加え、室温で4時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’,4,5’−トリメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(53.6mg)を得た。
3’−アミノ−N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(3’−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(72.6mg)の10%塩化水素−メタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(36.3mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:アンモニア飽和クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド(51.0mg)を得た。
メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート
(2)メチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(2.25g)のメタノール(20mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(675mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:アンモニア飽和クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(1.94g)を得た。
3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸
3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)エチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(125mg)のメタノール(4.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(37.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、エチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(95.4mg)を得た。
(3)エチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(95.4mg)のメタノール(3.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.510mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(100mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸(100mg)のジクロロメタン(2.0mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(30.2mg)、トリエチルアミン(0.085mL)およびBOP試薬(88.5mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(2’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(65.0mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(2’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(65.0mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド 二塩酸塩(61.9mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((3−(3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(109mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(96.1mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(154mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(3.0mL)を加え、50℃で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(125mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシ−3’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(129mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(3.0mL)を加え、50℃で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシ−3’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(112mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド 三塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(51.2mg)のメタノール(2.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(15.4mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(18.8mg)を得た。
(3)tert−ブチル (2−((3−(5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(18.8mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(1.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド 三塩酸塩(16.8mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシ−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(2−メトキシ−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(72.7mg)の10%塩化水素−メタノール(4.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(36.4mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシ−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(54.9mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシ−5−(ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(2−メトキシ−5−(ピリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(46.0mg)の10%塩化水素−メタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(23.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシ−5−(ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(128mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
(2)tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(2−メトキシ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(108mg)の10%塩化水素−メタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(53.9mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:アンモニア飽和クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(52.1mg)を得た。
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−エトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
5’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)メチル 5’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(461mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(138mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 5’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(394mg)を得た。
(3)メチル 5’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(394mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.07mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、5’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(383mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、5’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(383mg)のジクロロメタン(10mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(113mg)、トリエチルアミン(0.337mL)およびBOP試薬(336mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=3/1→1/0)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(299mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(299mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、5’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(290mg)を得た。
3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N,4’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)メチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(419mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(126mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(353mg)を得た。
(3)メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(353mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.96mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(341mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(341mg)のジクロロメタン(10mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(106mg)、トリエチルアミン(0.318mL)およびBOP試薬(318mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=3/1→1/0)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(255mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(255mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N,4’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(243mg)を得た。
3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)メチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(458mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(137mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(387mg)を得た。
(3)メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(387mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.13mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(346mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(346mg)のジクロロメタン(10mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(116mg)、トリエチルアミン(0.347mL)およびBOP試薬(345mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(291mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(291mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−フルオロ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(283mg)を得た。
3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)メチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(270mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(81.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(222mg)を得た。
(3)メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(222mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.17mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(215mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(215mg)のジクロロメタン(8.0mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(63.6mg)、トリエチルアミン(0.190mL)およびBOP試薬(190mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(191mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(191mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(176mg)を得た。
N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩
(2)tert−ブチル (2−((3−(3’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト(67.5mg)のメタノール(2.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(20.3mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(28.5mg)を得た。
(3)tert−ブチル (2−((3−(3’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(28.5mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)−3’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホンアミド 二塩酸塩(26.7mg)を得た。
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト
(2)アルゴン雰囲気下、tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(297mg)のDMF(3.0mL)溶液にtert−ブトキシカリウム(117mg)およびヨウ化メチル(0.065mL)を加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/5)で精製し、tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(218mg)を得た。
(3)アルゴン雰囲気下、(2−((ベンジル)(3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(218mg)のエタノール(2.5mL)および水(1.0mL)混合懸濁液に塩化アンモニウム(305mg)および鉄粉(221mg)を加え、2時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(ベンジル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(200mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(ベンジル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(200mg)のジクロロメタン(6.0mL)溶液にピリジン(0.050mL)および5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(160mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で精製し、tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(260mg)を得た。
4’−メトキシ−N,N−ジメチル−3’−(N−(3−((2−メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)メチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(246mg)のメタノール(5.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(73.8mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(217mg)を得た。
(3)メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(217mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.14mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(208mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(208mg)のジクロロメタン(5.0mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(61.1mg)、トリエチルアミン(0.183mL)およびBOP試薬(181mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(160mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)(メチル)カーバメイト(160mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、4’−メトキシ−N,N−ジメチル−3’−(N−(3−((2−メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(150mg)を得た。
tert−ブチル (2−((ベンジル)(3−(3−ブロモフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト
3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩
(2)メチル 3’−(N−(3−((ベンジル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(297mg)のメタノール(7.0mL)懸濁液に10%パラジウム/炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(238mg)を得た。
(3)メチル 3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(238mg)のメタノール(5.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.36mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(222mg)を得た。
(4)アルゴン雰囲気下、3’−(N−(3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(222mg)のジクロロメタン(6.0mL)懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(70.1mg)、トリエチルアミン(0.210mL)およびBOP試薬(208mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=4/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(185mg)を得た。
(5)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(185mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮し、3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(142mg)を得た。
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−4−メトキシベンズアミド
5−ブロモ−N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
5−(ジメチルアミノ)−N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
3−クロロ−N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
4−クロロ−N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
N−(2−((3−(2’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ピコリンアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ニコチンアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)イソニコチンアミド
N−(2−((3−(2’,6’−ジフルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,6’−ジフルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,5’−ジフルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,5’−ジフルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
3−メトキシ−N−(2−((3−(4−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
N−(2−((3−(2’−ヒドロキシ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,5’−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’,5’−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’,5’−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’,5’−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’−クロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’,4−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−クロロ−5’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−クロロ−5’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(2’−フルオロ−4,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(3’,4,5’−トリメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
N−(2−((3−(3’−アミノ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’−(イソブチルアミノ)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(3−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2−クロロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2−フルオロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(4−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2,6−ジフルオロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシニコチンアミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシイソニコチンアミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−6−メトキシピコリンアミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−5−メトキシニコチンアミド
2−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ニコチンアミド
3−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ピコリンアミド
3’−(N−(3−((2−(3−フルオロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2,5−ジフルオロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(3,5−ジフルオロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
6−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ピコリンアミド
3−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)イソニコチンアミド
4−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ニコチンアミド
5−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ニコチンアミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド
5−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)チオフェン−2−カルボキサミド
3−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
4’−メトキシ−N,N−ジメチル−3’−(N−(3−((2−(2−メチルベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−N,N−ジメチル−3’−(N−(3−((2−(3−メチルベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メチルフラン−3−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メチルフラン−2−カルボキサミド
4’−メトキシ−N,N−ジメチル−3’−(N−(3−((2−(2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2−フルオロ−6−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2−シアノベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(3−シアノベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
N−(2−ヒドロキシエチル)−4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−1−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
N−(tert−ブチル)−4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピペリジン−1−カルボニル)−1−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
N−(2−((3−(3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−((3−(3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−クロロベンズアミド
N−(2−((3−(3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−6−メトキシピコリンアミド
N−(2−((3−(3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−フルオロベンズアミド
N−(2−((3−(3’−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド
3−メトキシ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
3−クロロ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)チオフェン−2−カルボキサミド
2−フルオロ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ニコチンアミド
3−フルオロ−N−(2−((3−(4−メトキシ−3’−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
N−(2−((3−(5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メトキシベンズアミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(2−メトキシ−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
3−メトキシ−N−(2−((3−(2−メトキシ−5−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(2−メトキシ−5−(ピリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
2−メトキシ−N−(2−((3−(2−メトキシ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
3−メトキシ−N−(2−((3−(2−メトキシ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド
4’−メトキシ−5’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N,2’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−5’−(N−(3−((2−(3−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N,2’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−5’−(N−(3−((2−(3−メチルベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
5’−(N−(3−((2−(3−フルオロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシニコチンアミド
5’−(N−(3−((2−(2−クロロベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N,2’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3−クロロ−N−(2−((3−(3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)チオフェン−2−カルボキサミド
3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N,4’−トリメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−フルオロ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−エトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
N−(2−((3−(3’−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド
3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシ−N−メチルベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸
(2)メチル 3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート 二塩酸塩(178mg)のジクロロメタン(4.0mL)懸濁液にo−アニス酸(51.7mg)、トリエチルアミン(0.155mL)およびBOP試薬(164mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=2/1→1/0)で精製し、メチル 4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(176mg)を得た。
(3)メチル 4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(176mg)のメタノール(3.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.900mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。この反応液に、1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、4’−メトキシ−3’−(N−(3−((2−(2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(161mg)を得た。
OX2Rに対する作動活性評価
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるCHO細胞にNAFT−ルシフェラーゼ遺伝子およびOX2R遺伝子をそれぞれ恒常的に発現させた細胞株(CHOOX2R)を樹立した。それらの細胞をそれぞれ96ウェルプレートに10000個/ウェルで撒き、5%FBS添加DMEM培地で48時間培養した。それらの細胞をFura2AM(最終濃度40μM)、HEPEバッファー(HEPES Buffer containing 20mM HEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D−グルコース、2.5mM プロベネシド酸および0.1%BSA)で溶解し、37℃で60分蛍光標識した。洗浄後、HEPESバッファー(75μL)を加え、被験化合物溶液(25μL)を添加し、FDSS3000(浜松ホトニクス)で蛍光強度変化を測定した。なお、被験化合物はDMSOに溶解し(DMSOの最終濃度は1%)、最終濃度0.1μM、1.0μM、10μMとなるようにHEPESバッファーで希釈した。表25から表29に各化合物の作動活性値を示した。
表25から表29の結果から明らかな通り、本発明の化合物は、OX2Rへの作動活性を有することが示された。
本出願は、日本国で2013年12月12日に出願された特願2013−257523を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (2)
- 一般式(I)
[式中、
R1は水素原子、炭素数1から4のアルキルまたはハロゲンを表し、
R2は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NR2aR2b(ここで、R2aは水素原子、炭素数1から6のアルキルまたは炭素数3から8のシクロアルキルを表し、R2bは水素原子、炭素数1から6のアルキルまたは炭素数3から8のシクロアルキルを表す。)、一般式(a)または(b)を表し、
(ここで、n’は1から4の整数を表す。)
R3は水素原子または炭素数1から4のアルキルを表し、
R4は水素原子または炭素数1から4のアルキルを表し、
R5はアリールまたはヘテロアリールを表し(ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR6で置換されてもよい。)、
R6 は炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−CH2F、−CHF2、−OCF3、−OH、−NO2または−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CH2OMe(ここで、Meはメチル基を表す)または−CH2CH2OEt(ここで、Etはエチル基を表す)を表し、R6bは水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CH2OMe(ここで、Meはメチル基を表す)または−CH2CH2OEt(ここで、Etはエチル基を表す)を表す。)を表し、
Wは一般式(II):
(ここで、
R7は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
R8は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Xは−N=または−CR9=を表し、
Yは−N=または−CR9=を表し、
R9は水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NR10R11、−CH2OR10、−CF3、−OCF3、−CN、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11、一般式(III)または(IV):
(ここで、nは1から4の整数を表す。)を表し、
XおよびYが−CR9=を表すとき、R9は同一でも異なっていてもよく、
R10は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMe(ここで、Meはメチル基を表す)を表し、
R11は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMe(ここで、Meはメチル基を表す)を表す。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R1が、水素原子または炭素数1から4のアルキルであり、
R2が水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンであり、
R6が、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−CN、−CF3、−OHまたは−NR6aR6b(ここで、R6aは、炭素数1から4のアルキルを表し、R6bは、炭素数1から4のアルキルを表す。)であり、
Wが、一般式(II):
(ここで、
R7は、水素原子、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
R8は、水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Xは、−CR9=または−N=を表し、
Yは、−CR9=または−N=を表し、
R9は、水素原子、炭素数1から4のアルキル、炭素数1から4のアルコキシ、ハロゲン、−OH、−NR10R11、−CH2OH、−C(O)OR10、−C(O)NR10R11または一般式(IV):
(ここで、nは1から4の整数である。)を表し、
R10は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMe(ここで、Meはメチル基を表す)を表し、
R11は水素原子、炭素数1から4のアルキル、−CH2CF3、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2OMe(ここで、Meはメチル基を表す)を表す。)である、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
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