CN102170785A - 苯并咪唑衍生物和含有其的糖原合酶激酶-3β抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了苯并咪唑衍生物。本发明的化合物用作糖原合酶激酶-3β抑制剂。
Description
优先权
本申请要求2008年7月30日提交的美国临时申请61/084,770的优先权,将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
糖原合酶激酶-3(GSK3)为一种脯氨酸定向的丝氨酸-苏氨酸激酶,其最初被鉴定为通过磷酸化使糖原合酶失活的蛋白质。已经识别了两种同工型(isoform),α(GSK3α)和β(GSK3β),其显示了彼此高程度的氨基酸同源性。先前研究已经报道了GSK3β在能量代谢、神经细胞发育和体图式形成(body pattern formation)中涉及(Plyte SE,et al.,Biochim.Biophys.Acta,1114:147-162,1992)。
神经变性自然病变(naturopathy)包括阿尔茨海默病,其特征在于微管相关蛋白τ蛋白在脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的异常高度磷酸化(Lee VM,et al.,Annu.Rev.Neurosci.24:1121-1159,2001)。GSK3β已经被鉴定为在疾病相关位点的主要候选物介导的异常τ磷酸化(Hanger DP,et al.,Neurosci.Lett.147:58-62,1992.,Ishiguro K,et al.,J.Biol.Chem.267:10897-10901,1992.,Mandelkow EM,et al.,FEBS Lett.314:315-321,1992.and Paudel HK,et al.,J.Biol.Chem.268:23512-23518,1993)。因此,GSK3β为在神经变性τ病变(tauopathy)包括阿尔茨海默病的治疗性介入的有前景的靶标。
碳酸锂、枸椽酸锂和氯化锂一般用于治疗各种病症,如躁狂症、抑郁和偏头痛,且也用作“增加”剂以增加用于单相抑郁的其它标准药物的益处。锂为GSK3β抑制剂,且因此GSK3β抑制剂为治疗各种所述病症的有前景的靶标。
已经报道了在肥胖的糖尿病小鼠中的GSK3活性约为对照的两倍(Eldar-Finkelman H,et al.,Diabetes,48:1662-1666,1999),且GSK3在2型糖尿病患者中的活性和表达相对地显著高于在正常人中的活性和表达(Nikoulina SE,et al.,Diabetes,49:263-271,2000)。因此,GSK3抑制剂用于通过减弱葡萄糖合酶的活性来治疗2型糖尿病。
总的来说,GSK3β抑制剂可用于广谱的疾病,诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病,且强烈需要开发所述抑制剂以治疗和/或预防GSK3β相关的疾病。
本发明人已经发现苯并咪唑衍生物可选择性抑制GSK3β的活性且因此有效用于治疗和/或预防GSK3β相关的疾病。
发明内容
因此,本发明的目标为提供具有对GSK3β的高抑制活性的GSK3β抑制剂。
本发明的另一个目标为提供制备所述抑制剂的方法。
本发明的另一个目标为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物和异构体的药物组合物。
根据本发明的一个方面,本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
环A为(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)
其中
X为卤素或羟基;
Y为氢、苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基或环戊基;
Z为5-10元杂环取代的羰基氨基;且
环A在*位上被-L1-(CH2)a-L2-M取代;
L1为-CONH-、-NHCO-或单键;
L2选自-NH-、-O-、-CH(COOR1)-、-CH(CH2OH)-、-CH=CH-和单键,其中R1为氢或C1-C6烷基;
M选自羟基、羧基、酰胺基团、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基羰基、C6-C14芳基磺酰基、5-14元饱和杂环基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基,或-NR2R3;
其中R2和R3独立为C1-C6烷基;
所述C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基羰基、C6-C14芳基磺酰基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基以及5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代;
其中基团A选自羟基、氧代、硝基、氨基、酰胺基团、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基;且
a为0-5的整数。
具体实施方案
定义
在本发明中,“烷基”是指不含有任何杂原子或不饱和碳-碳键的直链或支链烃基。“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基。
“C1-C6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基和2,3-二甲基-2-丁基。
在本发明中,“烷氧基”是指通过-OR表示的基团,其中R为烷基。
“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的烷氧基。“C1-C4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的烷氧基。
“C1-C6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙基氧基、2-丙基氧基、2-甲基-1-丙基氧基、2-甲基-2-丙基氧基、1-丁基氧基和2-丁基氧基。
在本发明中,“羰基”是指通过-(C=O)-表示的基团。
在本发明中,“C1-C6烷基羰基”是指与C1-C6烷基结合的羰基。“C1-C4烷基羰基”是指与C1-C4烷基结合的羰基。
“C1-C6烷基羰基”的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、1-丙基羰基、2-丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基和2-乙基丁基碳基。
在本发明中,“氨基”是指通过-NH2表示的基团,其中氢任选被取代基取代。
在本发明中,“C1-C6烷基羰基氨基”是指与C1-C6烷基羰基结合的氨基。“C1-C4烷基羰基氨基”是指与C1-C4烷基羰基结合的氨基。
“C1-C6烷基羰基氨基”的实例包括但不限于甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、1-丙基羰基氨基、2-丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基和2-乙基丁基羰基氨基。
在本发明中,“磺酰基”为通过-SO2-表示的基团。
在本发明中,“C1-C6烷基磺酰基”是指与C1-C6烷基结合的磺酰基。“C1-C4烷基磺酰基”是指与C1-C4烷基结合的磺酰基。
“C1-C6烷基磺酰基”的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和2-乙基丁基磺酰基。
在本发明中,“C1-C6烷基磺酰基氨基”是指与“C1-C6烷基磺酰基”结合的氨基。“C1-C4烷基磺酰基氨基”是指与“C1-C4烷基磺酰基”结合的氨基。
“C1-C6烷基磺酰基氨基”的实例包括但不限于甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、1-丙基磺酰基氨基、2-丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基和2-乙基丁基磺酰基氨基。
在本发明中,“芳基”是指芳族碳环系统。“C6-C14芳基”是指6-14元芳基环基。C6-C10芳基”是指6-10元芳基环基。
“C6-C14芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
在本发明中,“C6-C14芳基C1-C6烷基”是指其中氢原子被“C6-C14芳基”取代的“C1-C6烷基”。“C6-C10芳基C1-C4烷基”是指其中氢原子被“C6-C10芳基”取代的“C1-C4烷基”。
“C6-C14芳基C1-C6烷基”的实例包括但不限于苄基、苯乙基和蒽基甲基。
在本发明中,“C6-C14芳基羰基”是指与“C6-C14芳基”结合的羰基。“C6-C10芳基羰基”是指与“C6-C10芳基”结合的羰基。
“C6-C14芳基羰基”的实例包括但不限于苯基羰基、萘基羰基和蒽基羰基。
在本发明中,“C6-C14芳基磺酰基”是指与“C6-C14芳基”结合的磺酰基。“C6-C10芳基磺酰基”是指与“C6-C10芳基”结合的磺酰基。
“C6-C14芳基磺酰基”的实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基和蒽基磺酰基。
在本发明中,“不饱和杂环基或芳族杂环基”是指在环系中具有一个或多个杂原子的不饱和杂环基或芳族杂环基。“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基”是指其中环含有5-14个原子的不饱和杂环基或芳族杂环基。“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基”是指其中环含有5-10个原子的不饱和杂环基或芳族杂环基。
“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基”的实例包括但不限于咪唑基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基和吲哚基。
在本发明中,“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基”是指其中氢原子被“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基”取代的“C1-C6烷基”。“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的C1-C4烷基”是指其中氢原子被“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基”取代的“C1-C4烷基”。
“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基”的实例包括但不限于咪唑基甲基、吡咯基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、吡唑啉基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基和吲哚基甲基。
在本发明中,“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基”是指与“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基”结合的磺酰基。“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的磺酰基”是指与“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基”结合的磺酰基。
“5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基”的实例包括但不限于咪唑基磺酰基、吡咯基磺酰基、吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、噻唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、吡唑啉基磺酰基、噁唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基和吲哚基磺酰基。
在本发明中,“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的羰基氨基”是指与“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基”结合的羰基所结合的氨基。
“5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的羰基氨基”的实例包括但不限于咪唑基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡唑啉基羰基氨基、噁唑基羰基氨基、异噁唑基羰基氨基和吲哚基羰基氨基。
在本发明中,“饱和杂环基”是指在环系中具有一个或多个杂原子的饱和杂环基。“5-14元饱和杂环基”是指其中环含有5-14个原子的饱和杂环基。“5-10元饱和杂环基”是指其中环含有5-10个原子的饱和杂环基。
“5-14元饱和杂环基”的实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基。
盐定义为由酸和碱的中和反应形成的产物。盐为由阳离子(正电荷离子)和阴离子(负电荷离子)组成的离子化合物,因此该产物为电荷上中性的。这些组成离子可为无机的和有机的。
水合物为在无机化学和有机化学中使用的术语,其表示物质含有水。溶剂化物是指经溶剂分子缔合的溶液形式的分子。异构体为具有相同分子式而具有不同结构式的化合物。更具体地,异构体包括化合物的几何异构体、旋光异构体、立体异构体、互变异构体以及它们的混合物。
本发明提供式(I)表示的化合物:
在本发明的式(I)的化合物中,优选的是其中:
A为(II),
其中
X为卤素或羟基;
Y为苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基或环戊基;
环(II)在*位上被-L1-(CH2)a-L2-M取代;
L1为-CONH-或-NHCO-;
L2选自-NH-、-O-、-CH(COOR1)-、-CH(CH2OH)-和单键,其中R1为氢或C1-C6烷基;
M选自羟基、羧基、酰胺基团、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基羰基、C6-C14芳基磺酰基、5-14元饱和杂环基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基或-NR2R3;
其中R2和R3独立为C1-C6烷基;
所述C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基羰基、C6-C14芳基磺酰基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基被C1-C6烷基取代,且5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代;
其中基团A选自羟基、氧代、硝基、氨基、酰胺基团、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基;且
a为0-5的整数。
在优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为单键;
M为C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,M选自苯基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、1,3-噻唑-2-基、2-吡唑啉-4-基和异噁唑-4-基,其任选被1-2个取代基取代,所述取代基各自独立选自下述基团B,且Y选自噻吩-2-基、呋喃-2-基、苯基、环丙基和环戊基。
基团B包括氟、羟基、氧代、氨基、甲基、甲氧基和氨磺酰基。
优选的化合物包括选自下述的那些:在下表1中所列的实施例8、9、10、20、21、22、23、35、37、44、45、57、62、76、77、78、79、80、84、85、86、90、91、92、93、94、95、96、101和102;以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表1
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为-NH-;
M为C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基磺酰基、具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基或被具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的磺酰基,其任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,M选自乙基、异丙基、甲基羰基、吡啶-2-基、苯基羰基、苯基磺酰基和吡啶-4-基磺酰基,其任选被1-2个取代基取代,所述取代基各自独立选自下述基团C,且Y选自噻吩-2-基和呋喃-2-基。
基团C包括氯、羟基、甲基、甲基羰基氨基、甲基磺酰基氨基和对甲苯磺酰基氨基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表2中所列的实施例11、12、38、39、40、41、42、43、69、70和89,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表2
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐:
其中
L1为-CONH-;
L2为-CH(COOR1)-,其中R1为氢或C1-C4烷基;
M为C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基或被具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的C1-C4烷基,其任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,M选自甲基、苯基甲基、吲哚-3-基甲基和咪唑-4-基甲基,其任选被1-2个羟基取代,且Y为噻吩-2-基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表3中所列的实施例13、14、15、16、71和72,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表3
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为-O-;
M为C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,M为苯基或吡啶-2-基,其任选被1或2个取代基取代,所述取代基各自独立选自下述基团D,且Y优选包括噻吩-2-基。
基团D包括酰胺基团、硝基、三氟甲基和对甲苯磺酰基氨基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表4中所列的实施例49、50、73和74,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表4
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为-CH(CH2OH)-;
M选自羟基、C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基和被具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的C1-C4烷基,所述C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基和具有1-2个杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,M优选为羟基、苯基甲基、叔丁基或咪唑-5-基甲基,且Y选自噻吩-2-基和环丙基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表5中所列的实施例17、18、19和97,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表5
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为单键;
M为-NR2R3;
其中R2和R3独立为任选被1或2个取代基取代的C1-C4烷基,所述取代基各自独立选自基团A;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,Y选自噻吩-2-基和环丙基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表6中所列的实施例36和98,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表6
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-II)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-NHCO-;
L2为-NH-、-CH=CH-或单键;
M为C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,M优选为任选具有1或2个羟基的苯基或咪唑-5-基,且Y为环丙基或噻吩-2-基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表7中所列的实施例107、108、120和121,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表7
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-III)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-或单键;
L2为单键;
M为酰胺基团或具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,Y为噻吩-2-基。
在优选的实施方案中,本发明提供选自下述的化合物:在下表8中所列的实施例65和66,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表8
在优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-IV)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为单键;
M为具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Y和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,Y为氢。
在优选的实施方案中,本发明提供在下表9中所列的实施例110的化合物,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表9
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-V)、(I-VI)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
L1为-CONH-;
L2为单键;
M为具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元饱和杂环基、5-10元不饱和杂环基或5-10元芳族杂环基,其任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代;且
X、Z和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,Z优选为噻吩-2-基羰基氨基。
在优选的实施方案中,本发明提供在下表10中所列的实施例112和122的化合物,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表10
在另一个优选的实施方案中,本发明提供经下述式(I-VI)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
环A通过下式表示;
M为羧基;
X、Y、Z和a如在上述经式(I)表示的实施方案中定义。
在该实施方案中,环A优选为式(II)。
在优选的实施方案中,本发明提供下述化合物:在下表11中所列的实施例1,以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
表11
本发明的式(I)的化合物可为衍生自无机酸或有机酸的药用盐形式,且衍生自无机酸或有机酸的药用盐的代表性实例包括通过加入无机酸或有机酸得到的盐,所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸或磺酸,所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸、甲磺酸或对甲苯磺酸,所述盐不限制式(I)的化合物的范围。所述酸可通过常规方法制备,且本身不是可药用的其它酸包括草酸可在制备碱中使用。
可替换地,本发明的式(I)的化合物也可为衍生自无机碱或有机碱的药用盐的形式,其包括通过加入无机碱或有机碱得到的盐。例如,碱金属氢氧化物包括氢氧化钠或氢氧化钾,或碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝或氢氧化铵,所述氢氧化物可用于制备化合物的无机盐。此外,也可使用有机碱(包括三乙胺或二异丙基乙胺)制备化合物的有机盐。
优选的本发明的式(I-II)和(I-III)的化合物可如在方案(I)中制备。
方案(I)
其中,p-TSA为对甲苯磺酸,HATU为2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐,DIPEA为N,N-二异丙基乙胺且Y(除了当Y为氢时)、a、L2和M具有如前定义的相同含义。
将苯胺A与腈在对甲苯磺酸的存在下反应得到脒B。将脒B用次氯酸钠氯化并使用碳酸氢钠环化形成苯并咪唑C。将中间体C用氢氧化钠皂化得到甲氧基酸D。将化合物D用三溴化硼处理得到羟基酸E。将羟基酸E与各种胺使用HATU反应得到式I-II的化合物。也将化合物D与各种胺在HATU的存在下反应得到酰胺F。将酰胺F用三溴化硼处理得到式(I-III)的化合物。
优选的本发明的式(I-IV)的化合物可如在方案(II)中显示制备。
方案(II)
将化合物G与TFAA(三氟乙酸酐)反应,接着用碱水解得到中间体羧酸,将其使用HATU偶联得到化合物H。将化合物H氢化得到式(I-VI)的化合物。
优选的本发明的式(I-V)的混合物可如在方案(III)中显示制备。
方案(III)
将苯胺A与羧酸衍生物偶联得到相应的酰胺I。将酯和醚用三溴化硼断裂并将所得的酸与胺衍生物偶联得到式(I-V)的化合物。
方案(IV)
将酸D用二苯基磷酰基叠氮化物、三乙胺和叔丁醇处理得到中间体J。将boc-基团通过用氯化氢处理除去得到胺K。将胺K用所需酸在HATU的存在下处理得到酰胺L。将化合物L与三溴化硼反应得到苯酚M。将化合物M用氢在钯的存在下处理得到化合物N(方案IV)。
方案V
将酸O与所需胺偶联得到酰胺P。将化合物P在标准氢化条件下还原得到苯胺Q。将苯胺与所需酰氯反应得到中间体R。使用三溴化硼进行最后的脱保护得到化合物S。
本发明式(I)的化合物的盐、水合物、溶剂化物和异构体可使用任意的已知方法制备。因此本发明的式(I)的化合物、盐、水合物、溶剂化物或异构体可用于治疗GSK3β相关的疾病诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病,其通过抑制GSK3β活性进行,本发明化合物具有通常为在0.0001至100的范围的IC50值(μM),例如0.001至50,优选为0.001至10,更优选为0.001至5。
因此,本发明包括药物组合物,其包含作为活性成分的治疗有效量的式(I)的化合物、其盐、水合物、溶剂化物或异构体以及药用载体;因此,本发明的药物组合物表现有对GSKβ相关的疾病的较强的预防和治疗作用。
药物制剂可根据任意常规方法制备。在制备制剂中,优选地将活性成分与载体混合或用载体稀释,或包封在载体、囊剂或其它容器中。当载体用作稀释剂时,其可为固体、半固体或液体物质,其作为活性成分的媒介物、赋形剂或介质。因此,制剂可为片剂、丸剂、粉剂、囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌注射用溶液剂、无菌包装粉剂等的形式。
适当的载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水和矿物油。制剂可额外地包括填充剂、抗乳化剂、防腐剂等。可配制本发明的组合物以在通过使用本领域已知的任意方法将它们给予哺乳动物之后提供活性成分的快速、持久或延缓释放。
本发明的药物组合物可经各种途径包括口服、经皮、皮下、静脉内和肌内给药。
给药的剂量和方法根据患者的体重和年龄和给药方法进行改变;然而,本领域的技术人员可常规地选择适当的给药方法。如果化合物可被DNA编码,则DNA可插入至载体以用于基因治疗且将该载体给予患者以进行治疗。给药的剂量和方法根据患者的体重、年龄和症状进行改变;然而,本领域的技术人员可适当地对其进行选择。
例如,尽管调节其活性的本发明化合物的剂量取决于症状,当口服给药至正常成人(体重60kg)时,剂量通常为每日约0.1mg至约100mg,优选地每日约1.0mg至约50mg,且更优选地每日约1.0mg至约20mg。
当以注射形式对正常成人(体重60kg)肠胃外给予化合物时,虽然根据患者、靶器官、症状和给药方法存在一些差异,但是可方便地静脉内注射每日约0.01mg至约30mg的剂量,优选地每日约0.1至约20mg,且更优选地每日约0.1至约10mg。在其它动物的情况下,适当的剂量可通过按60kg体重转换来进行常规计算。
实施例
下述实施例意在进一步示例说明本发明而不限制其范围。
实施例1
步骤1:4-甲氧基-3-(噻吩-2-甲脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
将对甲苯磺酸一水合物(42g,110mmol)在120度加热并且一旦固体完全熔化,将其置于高真空且保持1小时以除去水。将真空释放,加入苯胺(20g,55mmol)和噻吩-2-腈(24g,110mmol),并将反应混合物在160度加热4小时。将反应混合物冷却至室温,接着加入饱和NaHCO3水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)。分离各层,将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取,并将合并的有机层经Na2SO4干燥,滤过并浓缩。将粗残留物经柱色谱法纯化得到16g粗的脒中间体。将粗的中间体在乙酸乙酯(350mL)中溶解并加入HCl(2.0M在乙醚中,55mL,110mmol)。将所得的沉淀物滤过得到预期产物(16g,42%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 291[C14H14N3O2S+H]+。
步骤2:7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
向由步骤1得到的产物(16g,49mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入5%NaOCl水溶液(75mL,55mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。接着,加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)和甲醇(150mL)并将所得的反应混合物在60度加热2天。将反应混合物冷却至室温并浓缩以除去甲醇。将反应混合物使用6N HCl酸化至pH 4并将所得的沉淀物滤过且干燥得到预期产物(8g,57%的收率),其为棕色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),4.16(m,3H),3.98(m,3H);ESI MS m/z 289[C14H12N2O3S+H]+。
步骤3:7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
向由步骤2得到的产物(4.2g,14mmol)在乙醇(30mL)和水(15mL)中的溶液中加入6N NaOH(55mL)并将反应混合物在90度加热2小时。将反应混合物冷却并浓缩至干燥。将粗残留物在水(30ml)中溶解并使用6N HCl酸化至pH 4。将所得的沉淀物滤过并干燥得到预期产物(2.2g,58%的收率),其为棕色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=3.0Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),3.97(m,3H);ESI MS m/z 275[C13H10N2O3S+H]+。
步骤4:7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
向由步骤3得到的产物(2.5g,9.1mmol)在二氯乙烷(100mL)中的溶液中加入BBr3(23g,91mmol)并将反应混合物在90度加热2天。将反应混合物冷却并倒入至冰上。将所得的固体滤过得到预期产物(0.45g,19%的收率),其为棕色固体。将滤液使用6N HCl酸化至pH 4并将所得的沉淀物滤过得到第二批预期产物(实施例1,1.6g,88%的收率),其为棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.93-7.90(m,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H);ESI MS m/z 261[C12H8N2O3S+H]+。
实施例2
步骤1:3-甲氧基-4-(噻吩-2-甲脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的方法,使4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g,27mmol)与噻吩-2-腈(4.4g,41mmol)反应得到预期产物(4.5g,50%的收率),其为棕色固体:ESI MS m/z 291[C14H14N2O3S+H]+。
步骤2:7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的方法,使3-甲氧基-4-(噻吩-2-甲脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐(4.5g,13mmol)与NaOCl反应,接着与饱和NaHCO3水溶液反应得到预期产物(3.1g,78%的收率),其为棕色固体:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),13.27(s,互变异构体),8.05-7.72(m,3H),7.36-7.22(m,2H),4.02(s,3H),3.94(s,3H,);ESI MS m/z 289[C14H12N2O3S+H]+。
步骤3:7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成
按照在实施例1步骤3中阐述的方法,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(1.5g,5.4mmol)与氢氧化钠反应得到预期产物(定量),其为棕色固体:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,J=3.0Hz,1H),7.83(d,J=4.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),7.29-7.26(m,1H),4.01(s,3H);ESI MS m/z 275[C13H10N2O3S+H]+。
实施例3
步骤1:3-(呋喃-2-甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的方法,使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10g,55.2mmol)与呋喃-2-基腈(8.0g,86mmol)反应得到预期产物(8.5g,49%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 275[C14H14N3O4+H]+。
步骤2:2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
向3-(呋喃-2-甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(8.5g,27mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入5%NaOCl水溶液(60mL,41mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。接着,加入饱和NaHCO3水溶液(70mL)和甲醇(60mL)并将所得的反应混合物在90度加热16小时。然后,加入6N NaOH(50mL,300mmol)并将反应混合物在90度加热额外的3小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩以除去甲醇。将反应混合物使用6N HCl酸化至pH 5并将所得的沉淀物滤过并干燥得到预期产物(4.0g,57%的收率),其为棕色固体:ESI MS m/z 261[C13H10N2O4+H]+。
步骤3:2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的方法,使2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(2.0g,7.7mmol)与三溴化硼(15g,60mmol)反应得到预期产物(1.2g,63%的收率),其为棕色固体:ESI MS m/z 245[C12H8N2O4+H]+。
实施例4
步骤1:4-氟-3-(噻吩-2-甲脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的方法,使3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(5g,29.6mmol)与噻吩-2-腈(6.5g,59.2mmol)反应得到预期产物(1.8g),其为浅棕色固体:ESI MS m/z 279[C13H11FN2O2S+H]+。
步骤2:7-氟-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的方法,使4-氟-3-(噻吩-2-甲脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.7g,6.0mmol)与5%NaOCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液反应得到预期产物(0.21g,3%的收率),其为黄色固体:ESI MS m/z 277[C13H9FN2O2S+H]+。
步骤3:7-氟-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的方法,使7-氟-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(0.2g,0.7mmol)与3N NaOH(10mL)反应得到预期产物(0.1g粗品),其为灰白色固体:ESI MS m/z 263[C12H7FN2O2S+H]+。
实施例5
步骤1:3-(环丙烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的方法,使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10g,55mmol)与环丙烷甲腈(7.4g,110mmol)反应得到预期产物(16g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z 249[C13H16N2O3+H]+。
步骤2:2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的方法,使3-(环丙烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(15g,50mmol)与NaOCl水溶液反应,接着与饱和NaHCO3水溶液反应得到预期产物(12g粗品),其为棕色固体:ESI MS m/z247[C13H14N2O3+H]+。
步骤3:2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤3中阐述的方法,使2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(2.0g,8.0mmol)与氢氧化钠反应得到预期产物(1.7g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z 233[C12H12N2O3+H]+。
步骤4:2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的方法,使2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(1.5g,6.1mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(1.2g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z 219[C11H10N2O3+H]+。
实施例6
步骤1:3-(环戊烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的方法,使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g,27mmol)与环戊烷甲腈(5.2g,55mmol)反应得到预期产物(7.7g粗品),其为棕色固体:ESI MS m/z 277[C15H20N2O3+H]+。
步骤2:2-环戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的方法,使3-(环戊烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(5.6g,18mmol)与NaOCl水溶液反应,接着与饱和NaHCO3水溶液反应得到预期产物(4.9g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z275[C15H18N2O3+H]+。
步骤3:2-环戊基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的方法,使2-环戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(1.1g,4.0mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(0.92g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z 247[C13H14N2O3+H]+。
实施例7
步骤1:3-苯甲脒基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的方法,使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g,27mmol)与苄腈(5.7g,55mmol)反应得到预期产物(7.8g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z 285[C16H16N2O3+H]+。
步骤2:7-甲氧基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的方法,使3-苯甲脒基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.0g,8.0mmol)与NaOCl水溶液反应,接着与饱和NaHCO3水溶液反应得到预期产物(1.7g粗品),其为灰白色固体:ESI MS m/z 283[C16H14N2O3+H]+。
步骤3:7-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的方法,使7-甲氧基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(4.0g,12mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(2.1g粗品),其为黑色固体:ESI MS m/z 255[C14H10N2O3+H]+。
一般操作A-如在方案(1)中所述的式I-II的化合物的合成:
向酸(1.0当量)在DMF(5-10mL)中的溶液中加入HATU(1.2-1.5当量)、DIPEA(3.0-5.0当量)和胺(1.5-2.0当量)并将反应混合物在室温搅拌16小时或在50-70度加热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物。在一些实例中,将预期产物用TFA(1-2mL)处理1小时,浓缩并经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物。
实施例8
7-羟基-N-(4-氨磺酰基苄基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(125mg,0.36mmol)与4-(氨基甲基)苯磺酰胺(0.13g,0.72mmol)反应得到预期产物(30mg,19%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.94-7.79(m,4H),7.67-7.59(m,3H),7.20-7.16(m,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),4.82(s,2H);ESI MS m/z 429[C19H16N4O4S2+H]+;HPLC 98.4%(AUC),tR=11.94分钟。
实施例9
N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(125mg,0.36mmol)与(2,4-二氟苯基)甲胺(0.10g,0.72mmol)反应得到预期产物(33mg,24%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.85-7.78(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.01-6.95(m,2H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),4.75(s,2H);ESI MS m/z 368[C19H13F2N3O2S+H]+;HPLC 96.2%(AUC),tR=14.47分钟。
实施例10
7-羟基-N-(噻唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(146mg,0.43mmol)与噻唑-2-胺(0.072g,0.72mmol)反应得到预期产物(15mg,10%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.02-8.00(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),7.54-7.53(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.79(d,J=8.4Hz,1H);ESI MS m/z 343[C15H10N4O2S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=14.10分钟。
实施例11
7-羟基-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.24g,0.91mmol)与N1-(吡啶-2-基)乙-1,2-二胺(0.098g,0.72mmol)反应得到预期产物(114mg,33%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.00-7.96(m,2H),7.72-7.70(m,2H),7.36(dd,J=3.0,1.5Hz,1H),7.21(t,J=4.0Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.53(d,J=8.5Hz,1H),6.48(t,J=1.0Hz,1H),3.62(t,J=6.5Hz,2H),3.48(t,J=6.5Hz,2H);ESI MS m/z380[C19H17N5O2S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=11.12分钟。
实施例12
7-羟基-N-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.15g,0.58mmol)与2-(3-氨基丙基氨基)乙醇(0.084g,0.72mmol)反应得到预期产物(31mg,15%的收率),其为黄棕色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)7.86(dd,J=3.5,1.0Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.62(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),6.66(d,J=8.5Hz,1H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.64(t,J=6.5Hz,2H),2.99(t,J=7.0Hz,2H),2.94(t,J=5.5Hz,2H),2.02-1.99(m,2H);ESI MS m/z361[C17H20N4O3S+H]+。
实施例13
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.57mmol)与(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯(0.12g,0.72mmol)反应得到预期产物(66mg,23%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.85(d,J=3.6Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=4.2Hz,1H)7.58(s,1H)7.19(t,J=4.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H)5.01-4.99(m,1H),3.77(s,3H);ESI MS m/z 412[C19H17N5O4S+H]+;HPLC96.3%(AUC),tR=7.94分钟。
实施例14
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.57mmol)与(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(0.16g,0.72mmol)反应得到预期产物(65mg,13%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.77-7.58(m,2H),7.58-7.56(m,2H),7.28(d,J=6.0Hz,2H),7.16(t,J=4.9Hz,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),6.94(t,J=15.1Hz,1H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),5.04(t,J=6.3Hz,1H),3.69(s,3H)3.45(d,J=6.25Hz,2H);ESIMS m/z 461[C24H20N4O4S+H]+;HPLC 98.7%(AUC),tR=13.03分钟。
实施例15
3-羟基-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]丙酸甲酯
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.57mmol)与2-氨基-3-羟基丙酸甲酯(0.084g,0.72mmol)反应得到预期产物(20mg,10%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.94(d,J=3.2Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.67(d,J=4.8Hz,1H),7.21(d,J=4.8Hz,1H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.82(s,3H);ESI MS m/z 362[C16H15N3O5S+H]+;HPLC 95.0%(AUC),tR=11.36分钟。
实施例16
2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.57mmol)与2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.14g,0.72mmol)反应得到预期产物(15mg,6%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.86(s,1H),9.85(d,J=6.8Hz,1H),9.18(s,1H),8.07(d,J=3.6Hz,1H),7.81(d,J=5.0Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.27(t,J=4.9Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,2H),4.71-4.68(m,1H),3.64(s,3H),3.16-3.10(m,1H),3.01-2.96(m,1H);ESI MS m/z 362[C16H15N3O5S+H]+;HPLC 95.0%(AUC),tR=11.36分钟。
实施例17
(R)-7-羟基-N-[1-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)丙-2-基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.57mmol)与(R)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(0.10g,0.72mmol)反应得到预期产物(41mg,18%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=5.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.20-7.18(m,1H),6.96(s,1H),6.68(d,1H),4.44-4.41(m,1H),3.75(d,J=4.8Hz,2H),3.16-3.09(m,1H),3.04-3.00(m,1H);ESI MS m/z 383[C18H17N5O3S+H]+。
实施例18
(S)-7-羟基-N-(1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.57mmol)与(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(0.084g,0.72mmol)反应得到预期产物(24mg,12%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=5.0Hz,1H),7.19(t,J=5.0Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),4.08-4.06(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.73-3.69(m,1H),1.14(s,9H);ESI MS m/z 362[C18H21N3O3S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=13.85分钟。
实施例19
(S)-7-羟基-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(200mg,0.73mmol)与(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(0.11g,0.72mmol)反应得到预期产物(55mg,19%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.87(d,J=3.7Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=4.0Hz,1H),7.38(d,J=7.1Hz,2H),7.21-7.19(m,3H),7.11(t,J=13.6Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.16-3.12(m,1H)3.01-2.97(m,1H);ESI MS m/z 394[C21H19N3O3S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=13.67分钟。
实施例20
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.577mmol)与2-(噻吩-2-基)乙胺(0.087g,0.72mmol)反应得到预期产物(42mg,20%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.82(d,J=3.3Hz,1H)7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.61(m,1H),7.18(t,J=9.9Hz,2H),6.99(s,1H),6.91(t,J=8.6Hz,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),3.81(t,J=6.7Hz,2H),3.23(t,J=6.7Hz,2H);ESI MS m/z 370[C18H15N3O2S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=12.80分钟。
实施例21
7-羟基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.577mmol)与4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.14g,0.72mmol)反应得到预期产物(18.3mg,7%),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.83-7.81(m,3H),7.76(d,J=8.1Hz,1H)7.62(d,J=4.8Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=8.2Hz,1H),3.85(t,J=11.5Hz,2H),3.11(t,J=6.1Hz,2H);ESI MS m/z 443[C20H18N4O4S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=12.14分钟。
实施例22
7-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.58mmol)与2-(3-甲氧基苯基)乙胺(0.11g,0.72mmol)反应得到预期产物(24mg,11%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=0.5Hz,1H),8.00(d,J=1.0Hz,1H),7.78(d,J=4.0Hz,1H),7.77-7.17(m,2H),6.93-6.82(m,2H),6.75-6.70(m,1H).3.73-3.65(m,5H),2.92-2.82(m,2H);ESI MS m/z 394[C21H19N3O3S+H]+;HPLC 95.7%(AUC),tR=14.24分钟。
实施例23
7-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.58mmol)与2-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.11g,0.72mmol)反应得到预期产物(30mg,9%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J=5.0,1H),7.26-7.23(m,3H),6.86-6.82(m,2H),6.73-6.70(m,2H),3.71-3.63(m,5H),2.87-2.63(m,2H);ESI MS m/z 394[C21H19N3O3S+H]+;HPLC 94.5%(AUC),tR=14.29分钟。
一般操作B-如在方案(1)中所述的酰胺F的合成:
向7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(1.0当量)在甲苯(5-15mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(4.0当量)。在室温搅拌16小时后,将反应混合物在70度加热2小时。将反应混合物冷却,并浓缩,并将残留物在THF(10-20mL)中混悬,接着加入吡啶(2.0当量)和相应的胺(2.0当量)并将反应混合物在70度加热16小时。将反应混合物浓缩并将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤,浓缩,并经快速色谱法纯化(硅胶,0-15%甲醇/二氯甲烷)得到酰胺F。在大多数实例中,这些中间体被分离作为粗产物并无需进一步表征或纯化即可继续使用。
实施例24
7-甲氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(170mg,0.62mmol)与2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺(0.15g,1.2mmol)反应得到预期产物(170mg),其为黄色固体:ESI MS m/z 382[C19H19N5O2S+H]+。
实施例25
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(160mg,0.58mmol)与N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(0.10g,1.2mmol)反应得到预期产物(136mg),其为棕色玻璃状物:ESI MS m/z 345[C17H20N4O2S+H]+。
实施例26
N-(3,4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(158mg,0.58mmol)与(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.20g,1.2mmol)反应得到预期产物(248mg),其为棕色固体:ESI MS m/z 424[C22H21N3O4S+H]+。
实施例27
7-甲氧基-N-[2-(苯基磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.18g,0.65mmol)与N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.26g,1.3mmol)反应得到预期产物(0.15g,51%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 457[C21H20N4O4S2+H]+。
实施例28
N-[2-(4-氯苯基磺酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.20g,0.73mmol)与N-(2-氨基乙基)-4-氯苯磺酰胺(0.34g,1.5mmol)反应得到预期产物(0.16g,45%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 491[C21H19ClN4O4S2+H]+。
实施例29
7-甲氧基-N-[2-(吡啶-4-磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.20g,0.73mmol)与N-(2-氨基乙基)吡啶-4-磺酰胺(0.29g,1.5mmol)反应得到预期产物(0.069g,21%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 458[C20H19N5O4S2+H]+。
实施例30
7-甲氧基-N-[2-(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.20g,0.73mmol)与N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯甲酰胺(0.27g,1.5mmol)反应得到预期产物(0.24g,76%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 435[C23H22N4O3S+H]+。
实施例31
N-(2-乙酰氨基乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.10g,0.36mmol)与N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.073g,0.72mmol)反应得到粗的预期产物,其为灰白色固体:ESI MS m/z 356[C17H18N4O3S+H]+。
实施例32
N-[3-(异丙基氨基)丙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.20g,0.73mmol)与N1-异丙基丙-1,3-二胺(0.17g,1.5mmol)反应得到预期产物,其为灰白色固体:ESI MS m/z 373[C19H24N4O2S+H]+。
实施例33
N-(4-氟苯乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.20g,0.73mmol)与2-(4-氟苯基)乙胺(0.21g,1.5mmol)反应得到预期产物(0.14g),其为灰白色固体:ESI MS m/z 396[C21H18FN3O2S+H]+。
实施例34
N-(4-羟基苯乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.20g,0.73mmol)与4-(2-氨基乙基)苯酚(0.20g,1.5mmol)反应得到预期产物(0.31g),其为灰白色固体:ESI MS m/z 393[C21H19N3O3S+H]+。
一般操作C-如在方案(1)中所述的式(I-III)的化合物的合成:
向酰胺F(1.0当量)在二氯乙烷(10-25mL)中的混悬液中加入三溴化硼(6.0-10当量)并将反应混合物在80度加热16小时。将反应混合物倒入至冰上并将所得的混合物浓缩。将粗残留物经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液),其作为粗纯化。将粗产物进一步经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物。
实施例35
7-羟基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使7-甲氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(170mg)与三溴化硼反应得到预期产物(36mg,16%的收率),其为白色固体:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),10.78(s,1H),9.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79-7.69(m,2H),7.51(s,1H),7.26-7.23(m,1H),6.96(s,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),3.68-3.66(m,2H),3.56(s,3H),2.76(t,J=6.9Hz,1H);ESI MS m/z 368[C18H17N5O2S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=10.67分钟。
实施例36
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(136mg)与三溴化硼反应得到预期产物(69mg,35%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.88-7.87(m,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),2.75(t,J=6.6Hz,1H),2.43(s,6H);ESIMS m/z 331[C16H18N4O2S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=8.68分钟。
实施例37
N-(3,4-二羟基苄基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-(3,4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(248mg)与三溴化硼反应得到预期产物(18mg,8%的收率),其为棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98-7.97(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=4.5Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.90(s,1H),6.83-6.77(m,3H),4.55(s,2H);ESI MS m/z 382[C19H15N3O4S+H]+;HPLC97.0%(AUC),tR=11.73分钟。
实施例38
7-羟基-N-[2-(苯基磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使7-甲氧基-N-[2-(苯基磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(150mg)与三溴化硼反应得到预期产物(36mg,37%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.91(t,J=3.6Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,2H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=4.9Hz,1H),7.40(t,J=7.1Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.21(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),3.60(t,J=6.1Hz,2H),3.19(t,J=5.9Hz,2H);ESI MS m/z 443[C20H18N4O4S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=12.63分钟。
实施例39
N-[2-(4-氯苯基磺酰氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-[2-(4-氯苯基磺酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(160mg)与三溴化硼反应得到预期产物(17mg,18%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.74-7.69(m,3H),7.64(d,J=4.8Hz,1H),7.22(t,J=3.9Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),3.59-3.57(m,2H),3.26-3.24(m,2H);ESI MS m/z 477[C20H17ClN4O4S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=13.39分钟。
实施例40
7-羟基-N-[2-(吡啶-4-磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使7-甲氧基-N-[2-(吡啶-4-磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(69mg)与三溴化硼反应得到预期产物(14mg,21%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.52(d,J=4.2Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=3.4Hz,1H),7.80(d,J=5.0Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29(dd,J=4.9,3.9Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.27-3.25(m,2H);ESI MS m/z 444[C19H17N5O4S2+H]+;HPLC 98.5%(AUC),tR=11.28分钟。
实施例41
7-羟基-N-[2-(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使7-甲氧基-N-[2-(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.24g)与三溴化硼反应得到预期产物(165mg,71%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J=3.8,1.0Hz,1H),8.10(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.42(dd,J=4.9,3.9Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),3.68(s,4H),2.35(s,3H);ESI MS m/z 421[C19H17N5O4S2+H]+;HPLC 95.8%(AUC),tR=12.69分钟。
实施例42
N-(2-乙酰氨基乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-(2-乙酰氨基乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(73mg)与三溴化硼反应得到预期产物(28mg,25%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)7.88(d,J=3.5Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=5.0Hz,1H),7.20(t,J=4.5Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),1.96(s,3H);ESI MS m/z 345[C16H16N4O3S+H]+。
实施例43
N-[3-(异丙基氨基)丙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-[3-(异丙基氨基)丙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(170mg)与三溴化硼反应得到预期产物(32mg,12%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.50(s,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.76(d,J=4.5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.23(dd,J=5.0,4.0Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),2.81-2.78(m,1H),2.72(t,J=7.0Hz,2H),1.75-1.72(m,6H);ESI MS m/z 359[C17H18N4O3S+H]+;HPLC 98.2%(AUC),tR=8.30分钟。
实施例44
N-(4-氟苯乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-(4-氟苯乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(140mg)与三溴化硼反应得到预期产物(17mg,13%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)7.67(bs,1H),7.41-7.36(m,4H),7.10-7.07(m,3H),6.17(d,J=7.5Hz,1H),3.63-3.60(m,2H),2.90(t,J=7.0Hz,2H);ESI MS m/z 382[C20H16FN3O2S+H]+;HPLC 92.4%(AUC),tR=14.48分钟。
实施例45
7-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-(4-羟基苯乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(310mg)与三溴化硼反应得到预期产物(19mg,7%的收率),其为棕色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)7.79-7.74(m,2H),7.61-7.60(m,1H),7.19-7.15(m,3H),6.71-6.65(m,3H),3.74-3.71(m,2H),2.92-2.89(m,2H);ESI MS m/z 380[C20H17N3O3S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=12.54分钟。
实施例46
N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(970mg,3.36mmol)在乙醇胺(5mL)中的混悬液在100度加热18小时。将反应混合物冷却并用水(50mL)稀释。将所得的沉淀物滤过并用水洗涤得到预期产物(850mg,80%的收率),其为棕色固体:ESI MS m/z 318[C15H15N3O3S+H]+。
实施例47
N-[2-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(100mg,0.31mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入NaH(60mg,1.5mmol,60%分散系)并将混悬液在室温搅拌1小时。在加入6-氯-烟酰胺(74mg,0.47mmol)后,将反应混合物在85度加热18小时。将反应混合物冷却并用水(20mL)淬灭并将pH调节为7。将所得的沉淀物滤过并用水洗涤得到预期产物(105mg,粗品),其为棕色固体:ESI MS m/z 438[C21H19N5O4S+H]+。
实施例48
7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-N-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(125mg,0.39mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(75mg,1.95mmol,60%分散系)并将混悬液在室温搅拌1小时。在加入2-氯-5-三氟甲基-吡啶(143mg,0.78mmol)后,将反应混合物在85度加热18小时。将反应混合物冷却并用水(20mL)淬灭并将pH调节为7。将所得的沉淀物滤过并用水洗涤得到预期产物(180mg,粗品),其为棕色固体:ESI MS m/z 463[C21H17F3N4O3S+H]+。
实施例49
N-[2-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-(2-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.24mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(28mg,28%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69-8.68(m,1H),8.12-8.09(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.49(d,J=5.1Hz,1H),7.15-7.13(m,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=5.1Hz,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H);ESI MS m/z 424[C20H17N5O4S+H]+;HPLC 98.9%(AUC),tR=11.01分钟。
实施例50
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-N-[2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-N-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.39mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(33mg,2步的收率为19%),其为白色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.80-7.72(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),4.67(t,J=5.1Hz,2H),3.92(t,J=5.1Hz,2H);ESI MS m/z 449[C20H15F3N4O3S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=14.71分钟。
实施例51
3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯
向1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-甲醛(1.54g,6.2mmol)在THF(75mL)中的混悬液中加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(2.46g,7.4mmol)并将反应混合物在75度加热18小时。将反应混合物冷却,用饱和NaHCO3水溶液稀释,用乙酸乙酯(100mL)萃取,经Na2SO4干燥,并经柱色谱法纯化(硅胶,0-50%乙酸乙酯/庚烷)得到预期产物(1.43g,76%的收率),其为澄清油状物:ESI MS m/z307[C14H14N2O4S+H]+。
实施例52
3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯
向3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(1.43g,4.67mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入催化量的10wt%的Pd/C(200mg)并将反应混合物在氢气气氛(1atm)在室温搅拌18小时。将反应混合物经硅藻土滤过,用MeOH洗涤,并浓缩得到预期产物(1.35g,94%的收率)其为蜡状固体:ESI MS m/z 309[C14H16N2O4S+H]+。
实施例53
3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇的合成
在0度向3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯(1.35g,4.39mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入DIBAL(11.8mL,11.8mmol,1.0M)并将反应混合物搅拌1.5小时。历时2小时将反应混合物温热至室温,浓缩,并经柱色谱法纯化(硅胶,0-75%乙酸乙酯/庚烷)得到预期产物(492mg,40%的收率),其为白色固体:ESI MS m/z 281[C13H16N2O3S+H]+。
实施例54
2-[3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙基]异二氢吲哚-1,3-二酮
将3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇(492mg,1.75mmol)、三苯基膦(636mg,2.63mmol)和邻苯二甲酰亚胺(386mg,2.63mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0度并加入偶氮二羧酸二异丙酯(532mg,2.63mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释,用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,并经柱色谱法纯化(硅胶,0-75%乙酸乙酯/庚烷)得到预期产物(698mg,97%的收率),其为白色泡沫状物:ESI MS m/z 410[C21H19N3O4S+H]+。
实施例55
3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺
向2-[3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基)丙基]异二氢吲哚-1,3-二酮(698mg,1.70mmol)在EtOH(25mL)中的混悬液中加入水合肼(1.9mL,34mmol)并将反应混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却并将所得的固体滤过并用EtOH洗涤。将滤液浓缩并将粗产物经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(330mg,粗品),其为澄清油状物:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.90(s,2H),2.82-2.65(m,4H),1.86(p,J=7.2Hz,2H)。
实施例56
N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.15g,0.56mmol)与3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺(0.14g,1.2mmol)反应得到预期产物(56mg粗品),其为黄褐色固体:ESI MS m/z 382[C19H19N5O2S+H]+。
实施例57
N-3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-]7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.15mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(20mg,37%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),11.86(s,1H),10.81(s,1H),9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.25-7.22(m,1H),6.88(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H,),3.47-3.45(m,2H),2.82-2.73(m,2H),1.97(p,J=7.2Hz,2H);ESI MS m/z 368[C18H17N5O2S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=9.21分钟。
实施例58
3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯
向3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.50g,2.8mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(1.3g,3.1mmol)和吡啶(450mg,5.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和固体Na2S2O3(1.0g)将反应混合物淬灭。分离各层并将水层用乙醚(25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并经柱色谱法纯化(硅胶,0-75%乙酸乙酯/庚烷)得到预期产物(360mg,73%的收率),其为油状物:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),4.91(s,1H),3.44(q,J=5.9Hz,2H),2.73(t,J=5.9Hz,2H),1.45(s,9H)。
实施例59
2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(360mg,2.09mmol)在t-BuOH(20mL)中的溶液中加入乙二胺(138mg,2.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。加入碳酸钾(867mg,6.27mmol)和碘(690mg,2.72mmol)并将反应混合物在70度加热2小时。通过加入饱和Na2S2O3水溶液(20mL)将反应混合物淬灭并用1M NaOH将pH调节为12。将反应混合物用3∶1的CHCl3/IPA(50mL)萃取并浓缩得到预期产物(370mg,83%的收率),其为橙色油状物:ESI MS m/z 214[C10H19N3O2+H]+。
实施例60
2-(1H-咪唑-2-基)乙胺
向2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(370mg,1.73mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(528mg,3.82mmol)和二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(1.23g,3.82mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在50度加热3小时,冷却,用水(25mL)稀释并用3∶1的CHCl3/异丙醇(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将粗产物在CH2Cl2(10mL)中溶解接着加入三氟乙酸(2mL)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩并将粗残留物经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(140mg),其为棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.95(s,2H),3.04-2.91(m,2H),2.87-2.76(m,2H)。
实施例61
N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.34g,1.3mmol)在甲苯(15mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.61g,5.2mmol)。在室温搅拌16小时后,将反应混合物在70度加热2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在THF(20mL)中混悬接着加入吡啶(98mg,2.6mmol)和2-(1H-咪唑-2-基)乙胺(140mg)并将反应混合物在70度加热16小时。将反应混合物浓缩并将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤,浓缩,并经快速色谱法纯化(硅胶,0-15%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物:ESI MS m/z 368[C18H17N5O2S+H]+。
实施例62
N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使由实施例59得到的N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺与三溴化硼反应得到预期产物(5mg,3%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.85-7.84(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=5.1Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.06(s,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),3.90(t,J=6.6Hz,2H),3.15(d,J=6.6Hz,1H);ESI MS m/z 354[C17H15N5O2S+H]+;HPLC 97.7%(AUC),tR=9.56分钟。
实施例63
7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(150mg,0.55mmol)与过量的NH4OH反应得到预期产物(42mg),其为棕色固体:ESI MS m/z 274[C13H11N3O2S+H]+。
实施例64
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(150mg,0.55mmol)与组胺(0.14g,1.1mmol)反应得到预期产物(92mg),其为棕色固体:ESI MS m/z 368[C18H17N5O2S+H]+。
实施例65
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
按照一般操作C,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(40mg)与三溴化硼反应得到预期产物(13mg,32%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500M[Hz,CD3OD)δ7.83-7.82(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.61(s,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18(s,1H);ESI MS m/z 260[C12H9N3O2S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=9.32分钟。
实施例66
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
按照一般操作C,使N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺与三溴化硼反应得到预期产物(12mg,14%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.64-7.63(m,1H),7.53(s,1H),7.21-7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),3.64(t,J=7.0Hz,2H),2.93(t,J=7.0Hz,2H);ESI MS m/z 354[C17H15N5O2S+H]+;HPLC 98.9%(AUC),tR=7.57分钟。
实施例67
7-羟基-N-[2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.65g,2.5mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混悬液中加入N1-(5-硝基吡啶-2-基)乙-1,2-二胺(0.50g,2.75mmol)、EDC(0.58g,3.0mmol)、HOBt(0.40g,3.0mmol)和DIPEA(0.97g,7.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。经LC-MS分析显示反应未完成,因此,将二氯甲烷减压除去,将残留物在DMF(5mL)中溶解,并将反应混合物在50度加热16小时。将反应混合物冷却,减压浓缩,并用水(20mL)研磨得到预期产物(0.45g,42%的收率),其为黄棕色固体:ESI MS m/z 425[C19H16N6O4S+H]+。该中间体无需进一步纯化或表征即可使用。
实施例68
N-[2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺盐酸盐
向7-羟基-N-(2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.22g,0.52mmol)在乙醇(5mL)和6N HCl(5mL)中的溶液中加入铁粉(0.12g,2.1mmol)并将反应混合物回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩得到预期产物,其无需进一步纯化或表征即可立即继续使用:ESI MS m/z 395[C19H18N6O2S+H]+。
实施例69
7-羟基-N-{2-[5-(甲基磺酰氨基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向粗的N-(2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.29g,0.68mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.44g,3.4mmol)和甲磺酰氯(0.085g,0.75mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(59mg,18%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.87(d,J=2.5Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.59(d,J=4.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.69(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),3.78(bs,2H),3.64(bs,2H),2.83(s,3H);ESI MS m/z 473[C20H20N6O4S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=10.42分钟。
实施例70
N-[2-(5-乙酰氨基吡啶-2-基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向N-(2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.22g,0.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.34g,2.6mmol)和乙酰氯(0.045g,0.57mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(55mg,24%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.85(d,J=3.5Hz,1H),7.80(d,J=6.5Hz,1H),7.69(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),7.61(d,J=4.5Hz,1H),7.21(d,J=4.0Hz,1H),7.07(d,J=9.0Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),3.82-3.81(m,2H),3.71-3.68(m,2H)2.12(s,3H);ESI MS m/z 437[C21H20N6O3S+H]+;HPLC 96.0%(AUC),tR=9.97分钟。
实施例71
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸
将(S)-2-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯(30mg,0.062mmol)在3M NaOH(10ml)中的溶液在80度加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用3M HCl酸化至pH。将所得的沉淀物滤过并将粗固体经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(9.1mg,31%的收率),其为黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.86(d,J=2.9Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.58(d,J=4.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.15(t,J=4.2Hz,1H),6.66(d,J=8.3Hz,1H),3.38-3.33(m,2H);ESI MS m/z 398[C18H15N5O4S+H]+;HPLC 97.8%(AUC),tR=7.07分钟。
实施例72
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
将(S)-2-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(40mg,0.060mmol)在3M NaOH(10ml)中的溶液在80度加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用3M HCl酸化至pH 5。将所得的沉淀物滤过并将粗固体经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水),得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(25mg,64%的收率),其为黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.76(bs,1H),7.63(bs,2H),7.49(bs,1H),7.29(bs,1H),7.21(d,J=4.2Hz,1H),7.10(bs,1H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),6.89(d,J=3.2Hz,1H),6.56(bs,1H),3.51(bs,1H),3.51-3.38(m,1H);ESI MS m/z 447[C23H18N4O4S+H]+;HPLC 97.8%(AUC),tR=7.07分钟。
实施例73
7-羟基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作A,使7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.25g,0.95mmol)与2-(4-硝基苯氧基)乙胺(0.34g,1.9mmol)反应得到预期产物(230mg,57%),其为黄色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.83(s,1H),9.85(s,1H),8.23-8.20(m,2H),8.03-8.02(m,1H),7.75-7.71(m,2H),7.28-7.21(m,3H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),4.35(t,J=10.0Hz,2H),3.88(t,J=11.0Hz,2H);ESI MS m/z 425[C20H16N4O5S+H]+;HPLC 98.2%(AUC),tR=13.25分钟。
实施例74
7-羟基-N-{2-[4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯氧基]乙基}-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向7-羟基-N-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.20g,0.48mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入铁屑(160mg,2.8mmol)和6N HCl(15mL,90mmol)并将反应混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得的粗苯胺在DMF(5mL)中溶解接着加入对甲苯磺酰氯(0.13g,0.72mmol)和DIPEA(0.16g,1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时,用饱和NaCl水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,并经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)得到预期产物(15mg,6%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81-7.76(m,2H),7.54-7.51(m,3H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.13(t,J=8.3Hz,1H),6.92(q,J=8.8Hz,4H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),4.18(t,J=5.0Hz,2H),3.86(t,J=5.1Hz,2H),2.32(s,3H);ESI MS m/z 549[C27H24N4O5S2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=14.76分钟。
其中,NHTs表示对甲苯磺酰氨基。
实施例75
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.55mmol)与3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(0.14g,1.1mmol)反应得到预期产物(117mg),其为浅黄色油状物:ESI MS m/z 382[C19H19N5O2S+H]+。
实施例76
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(115mg)与三溴化硼反应得到预期产物(41mg,20%的收率),其为浅黄棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89-7.88(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.64-7.63(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.99(s,1H),6.71(d,1H,J=8.3Hz),4.29-4.25(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.24-2.19(m,2H);ESI MS m/z 368[C18H17N5O2S+H]+;HPLC 97.3%(AUC),tR=9.69分钟。
实施例77
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.26g,0.69mmol)、2-苯基乙胺(0.14g,1.2mmol)和DIPEA(0.22g,1.7mmol)并将反应混合物在80度搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释,并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤,浓缩,并经快速色谱法纯化(硅胶,0-15%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(15mg,6.7%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.80(d,J=4.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.35(d,J=3.7Hz,1H),7.27(m,J=7.5Hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=3.0Hz,1H),6.70-6.66(m,2H),3.79(t,J=7.0Hz,2H),3.00(t,J=7.0Hz,2H);ESI MS m/z 348[C20H17N3O3+H]+;HPLC 98.6%(AUC),tR=13.12分钟。
实施例78
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺的合成
向2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.26g,0.69mmol)、苯胺(0.11g,1.2mmol)和DIPEA(0.22g,1.7mmol)并将反应混合物在80度搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释,并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤,浓缩,并经快速色谱法纯化(硅胶,0-15%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(21mg,10%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.81(d,J=5.8Hz,2H),7.40(t,J=14.9Hz,2H),7.33(d,J=3.3Hz,1H),7.13(t,J=14.6Hz,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),6.71(s,1H);ESI MS m/z 320[C18H13N3O3+H]+;HPLC 92.7%(AUC),tR=13.27分钟。
实施例79
7-羟基-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.26g,0.69mmol)、4-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(0.17g,1.2mmol)和DIPEA(0.22g,1.7mmol)并将反应混合物在80度搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释,并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤,浓缩,并经快速色谱法纯化(硅胶,0-15%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(15mg,5%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76-7.59(m,2H),7.35(s,1H),7.27(d,J=3.4Hz,1H),6.71-6.66(m,2H)3.54(t,J=15.7Hz,2H),2.57(t,J=14.5Hz,2H),1.96-1.92(m,2H);ESI MS m/z 368[C18H17N5O4+H]+;HPLC>95.9%(AUC),tR=9.59分钟。
实施例80
N-(3,4-二羟基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg,0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.26g,0.69mmol)、4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二醇(0.18g,1.2mmol)和DIPEA(0.22g,1.7mmol)并将反应混合物在80度搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释,并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤,浓缩,并经快速色谱法纯化(硅胶,0-15%甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(20mg,6%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.08(s,1H),6.76(s,1H),6.68-6.66(m,4H),3.74(t,J=6.5Hz,2H),2.84(t,J=6.6Hz,2H);ESI MS m/z 380[C20H17N3O5+H]+。
实施例81
2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-N-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.15g,0.57mmol)与2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺(0.14g,1.2mmol)反应得到预期产物(135mg),其为浅黄色油状物:ESI MS m/z 365[C20H20N4O3+H]+。
实施例82
N-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基]-2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.15g,0.57mmol)与2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙胺(0.17g,1.2mmol)反应得到预期产物(230mg),其为浅黄色油状物:ESI MS m/z 381[C20H20N4O4+H]+。
实施例83
2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-N-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B,使2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(17mg,0.64mmol)与噻唑-2-胺(0.12g,1.2mmol)反应得到预期产物(194mg),其为棕色固体:ESI MS m/z 341[C16H12N4O3S+H]+。
实施例84
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-N-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(135mg)与三溴化硼反应得到预期产物(18mg,7%的收率),其为浅黄棕色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.19(d,J=3.3Hz,1H,),6.71-6.66(m,2H),6.56(t,J=4.3Hz,1H),6.02-5.97(m,2H),3.77(t,J=6.9Hz,2H),3.60(s,3H),2.96,(t,J=6.8Hz,2H)(ESI MS m/z 351[C19H18N4O3+H]+;HPLC 96.7%(AUC),tR=12.53分钟。
实施例85
N-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使N-[2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基]-2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(230mg)与三溴化硼反应得到预期产物(18mg,7%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.77-7.75(m,2H),7.31(bs,1H),6.75-6.69(m,2H)3.62(t,J=12.6Hz,2H),2.74(t,J=11.8Hz,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H)ESI MS m/z 367[C19H18N4O4+H]+;HPLC 96.8%(AUC),tR=11.65分钟。
实施例86
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C,使2-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-N-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(194mg)与三溴化硼反应得到预期产物(25mg,12%的收率),其为浅黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=3.6Hz,1H),7.53(d,J=3.6Hz,1H),7.19(d,J=3.6Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.73-6.71(m,1H);ESI MS m/z 327[C15H10N4O3S+H]+;HPLC >99%(AUC),tR=12.88分钟。
实施例87
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-[2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.50g,2.0mmol)在DMF(4mL)中的混悬液中加入N1-(5-硝基吡啶-2-基)乙-1,2-二胺(0.41g,2.2mmol)、HATU(0.93g,2.5mmol)、DMAP(0.025g,0.20mmol)和二异丙基乙基胺(0.79g,6.2mmol)并将反应混合物在50度搅拌16小时。通过加入水(25mL)将反应混合物淬灭并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,滤过并减压浓缩。将粗残留物在二氯甲烷(10mL)中研磨得到第一批产物。将滤液浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)并与第一批合并得到预期产物(0.30g,36%的收率),其为黄色固体:ESI MS m/z 409[C19H16N6O5+H]+。
实施例88
N-[2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺盐酸盐
向2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-[2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.30g,0.73mmol)在乙醇(7mL)和6N HCl(7mL)中的溶液中加入铁粉(0.20g,3.7mmol)并将反应混合物回流加热4小时。将反应混合物减压浓缩得到预期产物,其无需进一步纯化即可立即在下一步中使用:ESI MS m/z 379[C19H18N6O3+H]+。
实施例89
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-{2-[5-(4-甲基苯基磺酰氨基)吡啶-2-基氨基]乙基}-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向N-[2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.73mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入DIPEA(0.47g,3.7mmol)和对甲苯磺酰氯(0.15g,0.80mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。通过加入水(25mL)将反应混合物淬灭并将黑色固体经真空滤过除去。将滤液减压浓缩并将粗残留物在甲醇中研磨并滤过。将滤液浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)得到粗产物。将粗产物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(42mg,11%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.74(bs,1H),7.51-7.49(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.15(dd,J=9.0,2.5Hz,2H),6.69(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=1.5Hz,2H),6.49(d,J=9.0Hz,1H),3.71(bs,2H),3.54(bs,2H),2.35(s,3H);ESI MS m/z 533[C26H24N6O5S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=11.73分钟。
实施例90
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-氟-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向7-氟-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(100mg,0.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(160mg,0.41mmol)、DIPEA(0.35mL,1.9mmol)和2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(100mg,0.57mmol)并将反应混合物在60度搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,浓缩,并将粗残留物经柱色谱法纯化(硅胶,5∶95 甲醇/二氯甲烷)得到预期产物(110mg,43%),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.42(bs,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J=4.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.26(t,J=8.40Hz,1H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.91(s,1H),3.67-3.65(m,2H),2.84(t,J=6.9Hz,2H);ESI MS m/z 356[C17H14FN5OS+H]+;HPLC 98.8%(AUC),tR=9.41分钟。
实施例91
2-环丙基-N-(4-羟基苯基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(40mg,0.18mmol)与4-氨基苯酚(31mg,0.28mmol)反应得到预期产物(18mg,32%的收率),其为棕黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),6.80(m,2H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),2.21(m,1H),1.23-1.18(m,4H);ESI MS m/z 310[C17H15N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=9.06分钟。
实施例92
4-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使7-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(63mg,0.25mmol)与4-氨基苯酚(52mg,0.38mmol)反应得到预期产物(20mg,21%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.71(s,1H),9.69-9.67(m,1H),9.20(s,1H),8.13-8.12(m,2H),7.73(d,8.5Hz,1H),7.58-7.55(m,3H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.74-6.71(m,3H),3.72-3.69(m,2H),3.32(bs,1H),2.51-2.50(m,2H);ESI MS m/z 374[C22H19N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=11.91分钟。
实施例93
N-(4-氨基苯乙基)-4-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使7-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(63mg,0.25mmol)与苯-1,4-二胺(52mg,0.38mmol)反应得到预期产物(15mg,16%的收率),其为浅棕色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.281(s,1H),10.70(s,1H),9.68(s,1H),8.16(d,J=7.5Hz,2H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),7.607.57(m,2H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=6.0Hz,2H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),6.54(d,J=8.5Hz,2H),3.66(d,J=6.0Hz,2H),2.78-2.75(m,2H);ESI MS m/z 373[C22H20N4O2+H]+;HPLC 95.7%(AUC),tR=9.07分钟。
实施例94
4-羟基-N-苯乙基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使7-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(63mg,0.25mmol)与4-(2-氨基乙基)苯胺(46mg,0.38mmol)反应得到预期产物(28mg,27%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.71(s,1H),9.70(s,1H),8.12(d,J=5.5Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.37-7.22(m,5H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),3.76(d,J=5.5Hz,2H),2.96-2.93(m,2H);ESI MS m/z 358[C22H19N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=14.39分钟。
实施例95
2-环戊基-4-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使2-环戊基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(80mg,0.28mmol)与4-(2-氨基乙基)苯酚(58mg,0.42mmol)反应得到预期产物(28mg,27%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.56c(s,1H),10.46(s,1H),9.71(s,1H),9.13(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.67-6.62(m,3H),3.59-3.31(m,2H),3.25-3.23(m,1H),2.51-2.49(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.85-1.66(m,6H);ESI MS m/z 366[C21H23N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=10.44分钟。
实施例96
N-(4-氨基苯乙基)-2-环戊基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使2-环戊基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(80mg,0.28mmol)与4-(2-氨基乙基)苯胺(58mg,0.42mmol)反应得到预期产物(25mg,25%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.45(s,1H),9.72-9.70(m,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),4.83(bs,2H),3.56-3.52(m,2H),3.33-3.25(m,1H),2.51-2.49(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.89-1.79(m,4H),1.68-1.66(m,2H);ESI MS m/z 365[C21H24N4O2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=7.97分钟。
实施例97
2-环丙基-N-(2,3-二羟基丙基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(55mg,0.25mmol)与3-氨基丙-1,2-二醇(33mg,0.38mmol)反应得到预期产物(23mg,32%的收率),其为浅棕黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.69(bs,1H),6.62-6.60(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.68(bs,1H),3.60-3.59(m,2H),3.51-3.47(m,1H),2.15(bs,1H),1.21-1.10(m,4H);ESI MS m/z 292[C14H17N3O4+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=7.55分钟。
实施例98
2-环丙基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A,使2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(55mg,0.25mmol)与N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(33mg,0.38mmol)反应得到预期产物(35mg,49%的收率),其为浅棕黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),2.77(t,J=6.5Hz,2H),2.46(s,6H),2.17(bs,1H),1.19-1.12(m,4H);ESI MS m/z 289[C15H20N4O2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=6.47分钟。
实施例99
2-环丙基-4-甲氧基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作B,使2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(80mg,0.34mmol)与4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(103mg,0.52mmol)反应得到预期产物(66mg,46%的收率),其为棕色固体:ESI MS m/z 415[C20H22N4O4S+H]+。
实施例100
2-环丙基-N-(4-氟苯乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作B,使2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(80mg,0.34mmol)与2-(4-氟苯基)乙胺(72mg,0.52mmol)反应得到预期产物(80mg,66%的收率),其为白色固体:ESI MS m/z 354[C20H20FN3O2+H]+。
实施例101
2-环丙基-4-羟基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作C,使2-环丙基-4-甲氧基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺(60mg,0.15mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(15mg,26%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.84-7.82(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),3.81-3.79(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.08(bs,1H),1.12-1.00(m,4H);ESI MS m/z 401[C19H20N4O4S+H]+;HPLC 96.5%(AUC),tR=9.05分钟。
实施例102
2-环丙基-N-(4-氟苯乙基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作C,使2-环丙基-N-(4-氟苯乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺(60mg,0.17mmol)与三溴化硼反应得到预期产物(15mg,26%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.69(bs,1H),7.30-7.27(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),3.72(bs,2H),2.94-2.91(m,2H),2.11(bs,1H),1.00-1.00(m,4H);ESI MS m/z 340[C19H18FN3O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),tR=11.49分钟。
实施例103
2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯和1,3-二(2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲
向2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(1.4g,6.0mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入叔丁醇(4mL)、三乙胺(2.0mL,15mmol)和DPPA(2.5g,9.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入额外的叔丁醇(4mL)并将反应混合物在100度加热18小时。将反应混合物冷却至室温,浓缩,用冰水(40mL)稀释,并将混合物用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机层用5%NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩得到产物的混合物(1.4g),其为深蓝色固体,其无需进一步纯化即可继续使用:ESI MS m/z 304[C16H21N3O3+H]+和ESI MS m/z 433[C23H24N6O3+H]+。
实施例104
2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺
向2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯和1,3-二(2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(1.4g)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入KOH(1.3g,24mmol)在水(5mL)中的溶液并将反应混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温,浓缩,并用冰水(30mL)稀释。使用冰醋酸将混合物的pH调节为7,接着用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗残留物在CH2Cl2(5mL)中溶解并冷却至0度接着加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时,浓缩,并用冰水(20mL)稀释。使用冰醋酸将混合物的pH调节为7,接着用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物经快速色谱法纯化(硅胶,33-50%EtOAc/己烷)得到预期产物(0.88g,72%的收率),其为深蓝色固体:ESI MS m/z 204[C11H13N3O+H]+。
实施例105
N-(2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
向2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(50mg,0.24mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(48μL,0.36mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙酰氯(44mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用5%NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离各层并将有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)得到预期产物(60mg,71%的收率),其为深蓝-紫色固体:ESI MS m/z 352[C20H21N3O3+H]+。
实施例106
1-(2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
向2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(50mg,0.24mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(48μL,0.36mmol)和4-甲氧基苯基氨基甲酰氯(44mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用5%NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离各层并将有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)得到预期产物(66mg,78%的收率),其为深蓝-紫色固体:ESI MS m/z 353[C19H20N4O3+H]+。
实施例107
N-(2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺
向N-(2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(45mg,0.13mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入BBr3(2.1mL,1M在CH2Cl2中)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入至冰水(15mL)中并使用浓NH4OH将pH调节为6。将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并将合并的有机层用5%NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离各层并将有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)得到预期产物(22mg,53%的收率),其为浅蓝紫色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.28-7.20(m,3H),6.77-6.75(m,2H),6.50(d,J=8.5Hz,1H),3.64(s,2H),2.15(bs,1H),1.13-1.11(m,4H);ESI MS m/z 324[C18H17N3O3+H]+;HPLC 95.7%(AUC),tR=8.40分钟。
实施例108
1-(2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(4-羟基苯基)脲
向1-(2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(50mg,0.13mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入BBr3(2.13mL,1M在CH2Cl2中)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入至冰水(15mL)中并使用浓NH4OH将pH调节为6。将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并将合并的有机层用5%NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)得到预期产物(19mg,42%的收率),其为浅蓝色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.21(d,J=9.0Hz,2H),7.05(bs,1H),6.73(d,J=9.0Hz,2H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),2.17-2.13(m,1H),1.13-1.09(m,4H);ESI MS m/z 325[C17H16N4O3+H]+;HPLC 95.6%(AUC),tR=8.99分钟。
实施例109
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
向7-(苄基氧基)-1H-吲哚(1.0g,4.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入TFAA(2.0g,9.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。通过加入水(50mL)将反应混合物淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将粗残留物在6N NaOH(15mL)和乙醇(15ml)中稀释并回流加热18小时。将反应混合物冷却至室温并使用6N HCl酸化至pH2。将所得的固体滤过并干燥得到粗酸(1.0g),其为灰白色固体。将粗中间体(0.5g)在DMF(5mL)中溶解接着加入HATU(0.84g,2.2mmol)、DIPEA(1.2mL,6.6mmol)、组胺(0.50g,4.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物用CH2Cl2(20mL)研磨。将固体滤过得到预期产物(0.15g,两步的收率为19%):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.59-7.51(m,4H),7.47-7.28(m,3H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),6.88(bs,1H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),5.249s,2H),3.62(t,J=7.2Hz,2H),2.91(t,J=7.2Hz,2H);ESI MS m/z 361[C21H20N4O2+H]+。
实施例110
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺
向N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-7-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(0.15g,0.42mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10wt%钯/炭(催化量)并将反应混合物在氢气气氛(1atm)在室温搅拌18小时。将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液浓缩且经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(24mg,22%的收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.84(m,2H),7.58-7.53(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.54(d,J=7.5Hz,1H),3.48-3.42(m,2H),2.74(t,J=7.2Hz,2H);ESI MS m/z271[C14H14N4O2+H]+。
实施例111
4-甲氧基-3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.31g,1.7mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入EDC(0.48g,2.6mmol)、HOBt(0.23g,1.7mmol)和噻吩-2-羧酸(0.27g,2.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并经色谱法纯化(硅胶,0-70%EtOAc/庚烷)得到预期产物(0.19g,39%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 292[C14H13NO4S+H]+。
实施例112
N-{5-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酰基]-2-羟基苯基}噻吩-2-甲酰胺
向4-甲氧基-3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0.19g,0.65mmol)在二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入三溴化硼(6.5mL,1.0M在CH2Cl2中)并将反应混合物在80度加热16小时。经LCMS分析显示反应完成,因此,加入额外的三溴化硼(3.3mL,1.0M在CH2Cl2中)并将反应混合物在80度加热24小时。将反应混合物冷却至室温,通过加入水(15mL)淬灭并将所得的固体滤过得到粗羟基酸。将粗酸在DMF(5mL)中溶解接着加入HATU(0.15g,0.46mmol)、DIPEA(0.20mL,1.1mmol)和组胺(0.051g,0.46mmol)并将反应混合物在80度加热18小时。将反应混合物冷却至室温,用水(20mL)稀释,并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,浓缩,并将残留物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(36mg,两步反应的收率为27%):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.25(d,J=3.0Hz,1H),7.86(d,J=3.9Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.52(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),3.65(t,J=6.9Hz,2H),2.98(t,J=6.9Hz);ESI MS m/z 357[C17H16N4O3S+H]+;HPLC 96.3%(AUC),tR=9.15分钟。
一般操作D-胺的合成:向2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(3.0当量)和所需磺酰氯或酰氯(1.2当量)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩得到粗中间体,将其在乙酸乙酯(40mL)中溶解,接着加入2N HCl在乙醚中的溶液(2.85当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将所得的固体经滤过收集得到预期产物。这些胺无需进一步纯化即可在随后的反应中使用。
实施例113
N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
按照一般操作D,使2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.50g,2.8mmol)与苯磺酰氯(0.54g,3.4mmol)反应得到中间体(ESI MS m/z 201[C13H20N2O4S-Boc+H]+),将其用2N HCl处理。LCMS分析显示反应未进行完全,并将其浓缩,在三氟乙酸(5mL)中溶解并在室温搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩得到预期产物(1.2g,99%的收率),其为黄褐色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(t,J=5.9Hz,1H),7.83-7.81(m,4H),7.69-7.63(m,3H),2.94(d,J=6.2Hz,2H),2.86(d,J=5.6Hz,2H)。
实施例114
N-(2-氨基乙基)-4-氯苯磺酰胺盐酸盐
按照一般操作D,使2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.50g,2.8mmol)与4-氯苯磺酰氯(0.72g,3.4mmol)反应得到中间体(ESI MS m/z 235[C13H19ClN2O4S-Boc+H]+),将其用2N HCl处理得到预期产物(0.60g,79%的收率),其为白色固体:ESI MS m/z 235[C8H11ClN2O2S+H]+。
实施例115
N-(2-氨基乙基)吡啶-4-磺酰胺二盐酸盐
按照一般操作D,使2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.54g,2.8mmol)与吡啶-4-基磺酰氯(0.73g,3.4mmol)反应得到中间体,将其与2N HCl反应得到预期产物(0.72g,94%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.19(d,J=2.0Hz,1H),8.97(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),8.66-8.64(m,1H),7.99(dd,J=8.2,5.3Hz,1H),3.24-3.19(m,2H),3.11-3.09(m,2H)。
实施例116
N-(2-氨基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
按照一般操作D,使2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.50g,2.8mmol)与4-甲苯基苯甲酰氯(0.47g,3.4mmol)反应得到中间体(ESI MS m/z 179[C15H22N2O3-Boc+H]+),将其与2N HCl反应得到预期产物(0.40g,67%的收率),其为白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.86(t,J=8.5Hz,2H),7.56-7.55(m,1H),7.48(t,J=7.5Hz,2H),3.67(t,J=5.5Hz,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H)。
实施例117
7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
将7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.60g,2.2mmol)、(PhO)2P(O)N3(0.78g,3.0mmol)和三乙胺(0.70mL,5.0mmol)在1,4-二噁烷(35mL)中的溶液在室温搅拌4小时。在加入叔丁醇(2mL)后,将反应混合物在100度搅拌16小时。将反应混合物冷却,浓缩,并将残留物经柱色谱法纯化(硅胶,甲醇/二氯甲烷梯度)得到预期产物(360mg,47%的收率),其为黄色固体:ESI MSm/z 346[C17H19N3O3S+H]+。
实施例118
7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺盐酸盐
向7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.44g,1.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入2.0M HCl在乙醚中的溶液(3.5mL)并将反应混合物在室温搅拌5小时。将所得的沉淀物滤过并用CH2Cl2(2x10mL)洗涤得到预期产物(290mg,85%的收率),其为白色固体:ESI MSm/z 246[C12H11N3OS+H]+。
实施例119
(E)-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺
将(E)-3-(1H-咪唑-5-基)丙烯酸(0.13g,0.94mmol)和HATU(0.36g,1.1mmol)在THF(4mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺盐酸盐(0.18g,0.63mmol)和DIPEA(0.33mL,1.9mmol)在THF(4mL)中的溶液并将反应混合物在60度加热64小时。将反应混合物冷却,用水(50mL)稀释,并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化(硅胶,甲醇/二氯甲烷梯度)得到预期产物(200mg,87%的收率),其为灰白色固体:ESI MS m/z 366[C18H15N5O2S+H]+。
实施例120
(E)-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺
将(E)-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺(0.20g,0.55mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液冷却至0度并逐滴加入BBr3(1.6g,6.5mmol)且将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物浓缩,将残留物在甲醇(5mL)中搅拌并经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。将预期的馏分浓缩并经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(25mg,13%的收率),其为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)7.81(d,J=4.5Hz,1H)7.78(s,1H),7.6(d,J=8.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.4(s,1H),7.18,(t,J=4.25Hz,1H),6.78(d,J=15.5,1H),6.58(d,J=8.5Hz,1H);ESI MS m/z 352[C17H13N5O2S+H]+。
实施例121
N-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺
将(E)-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺(19mg,0.054mmol)和10wt%钯/炭(50mg)在乙醇(20mL)中的溶液置于含有氢气(50psi)的帕尔振荡器(parr shaker)中2小时。将反应混合物转移至圆底烧瓶中,置于氢气气氛(1atm),并搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土滤过,将滤液浓缩,并将残留物在CH2Cl2(10mL)中混悬。将所得的沉淀物滤过并干燥得到预期产物(12mg,63%的收率),其为绿色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD);8.16(s,1H),7.82,(d,J=4.0Hz,1H),7.38(d,J=5.5Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.19(t,J=4.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.58(d,J=8.5Hz,1H),3.09(t,J=7.3Hz,2H),2.83(t,J=7.5Hz,2H);ESI MS m/z 354[C17H15N5O2S+H]+。
实施例122
步骤1:3-(4-甲氧基-2-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(200mg,1.0mmol)和3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,1.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.20mL,1.2mmol)和HATU(460mg,1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时,用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释,并分离各层。将有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经Mg2SO4干燥,并经快速色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷梯度)得到预期产物(330mg,88%),其为白色固体:ESI MS m/z 402[C18H25N3O6+Na]+。
步骤2:3-(2-氨基-4-甲氧基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向3-(4-甲氧基-2-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg,0.50mmol)在EtOH/EtOAc(各5mL)中的溶液中加入10wt%钯/炭(20mg)并将反应混合物在氢气气氛搅拌3小时。将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液浓缩得到预期产物(170mg,当量),其为白色固体:ESI MS m/z 351[C18H27N3O4+H]+。
步骤3:3-(4-甲氧基-2-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0度向3-(2-氨基-4-甲氧基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.50mmol)和DIPEA(120mg,1.0mmol)在CH2Cl2(5mL)和吡啶(1mL)中的溶液中逐滴加入噻吩-2-甲酰氯(88mg,0.60mmol)。将反应混合物搅拌18小时,浓缩,经快速色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷梯度)得到预期产物(200mg,89%),其为白色固体:ESI MS m/z 460[C23H29N3O5S+H]+。
步骤4:N-(5-羟基-2-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成
在-78度向3-(4-甲氧基-2-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(91mg,0.20mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入BBr3(2.0mL,1.2mmol,1M在CH2Cl2中)并将反应混合物温热至室温且搅拌18小时。通过加入冰和甲醇(2mL)将反应混合物淬灭并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(C18硅胶,10-90%乙腈/含0.05%TFA的水)。得到预期产物,其为三氟乙酸盐,将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)得到预期产物(12mg,94%),其为白色固体:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),10.28(s,1H),8.57(d,J=12.5Hz,1H),8.09(d,J=3.5Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=15.0Hz,1H),7.70(d,J=4.5Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.58-6.55(m,1H),4.19(s,1H),3.57-3.55(m,1H),3.46-3.33(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.68-1.30(m,5H);ESI MS m/z 346[C17H19N3O3S+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=9.16分钟。
实施例123
激酶测定
GSK3β活性在化合物的存在或缺失的情况下使用含有SER/THR 9肽(Invitrogen)的Z’-LYTE激酶测定(Rodems SM,et al.,Assay Drug Dev Technol.1:9-19,2002.)试剂盒按照厂家说明书进行测量。Z’-LYTE激酶测定试剂盒应用在两个荧光基团(香豆素和荧光素,与底物肽的每个末端连接)之间的荧光共振能量转移(FRET)。
将测试化合物以12.5mM在DMSO中溶解,然后按照在测定中的DMSO浓度连续稀释为1%。将连续稀释的化合物,0.04ng/mcl GSKβ(Invitrogen)和2mcM SER/THR 9肽在反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、0.01%Brij-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、15mcMATP)中反应。对于0%磷酸化对照组,ATP由反应混合物中省略。对于100%磷酸化对照组,SER/THR 9磷酸肽代替SER/THR 9肽使用。在室温培养1小时后,通过加入一半测定体积的显现溶液(development solution)来停止反应并进一步在室温培养1小时。在加入一半体积的终止试剂后,通过Wallac EnVision 2103 multilabel读数器(PerkinElmer)测量香豆素和荧光素的发射信号。根据0%和100%磷酸化对照样品使用下述等式确定磷酸化的程度:
其中:
C100%=100%磷酸化对照组的香豆素发射信号
C0%=0%磷酸化对照组的香豆素发射信号
F100%=100%磷酸化对照组的荧光素发射信号
F0%=0%磷酸化对照组的荧光素发射信号
通过非线性四参数拟合使用SigmaPlot,10.0版(Systat Software,Inc.)计算IC50值。
本发明化合物的IC50值在下表12中显示:
表12
工业适用性
本发明提供了具有GSK3β抑制作用的新的苯并咪唑化合物。本发明的化合物可用于药物组合物以用于抑制GSK3-β。所述药物组合物适于治疗或预防涉及GSK3β的疾病。
Claims (32)
1.式(I)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体:
其中
环A通过下式表示:
其中
X为卤素或羟基;
Y为氢、苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基或环戊基;
Z为5-10元杂环取代的羰基氨基;且
-L1-(CH2)a-L2-M在*位;
其中L1为-CONH-、-NHCO-或单键;
L2选自-NH-、-O-、-CH(COOR1)-、-CH(CH2OH)-、-CH=CH-和单键,且其中R1为氢或C1-C6烷基;且
M选自羟基、羧基、酰胺基团、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基羰基、C6-C14芳基磺酰基、5-14元饱和杂环基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基,和-NR2R3,其中R2和R3各自独立为C1-C6烷基;
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基羰基、C6-C14芳基磺酰基、5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基、经5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的C1-C6烷基、或5-14元不饱和杂环基或5-14元芳族杂环基取代的磺酰基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代;
其中基团A选自羟基、氧代、硝基、氨基、酰胺基团、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基;且a为0-5的整数。
3.权利要求2的化合物,其中M为苯基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、1,3-噻唑-2-基、2-吡唑啉-4-基或异噁唑-4-基,所述基团各自任选被1-2个各自独立选自基团B的取代基取代;
其中基团B选自氟、羟基、氧代、氨基、甲基、甲氧基和氨磺酰基。
4.权利要求1的化合物,其通过式(I-II)表示:
其中
L1为-CONH-;
L2为-NH-;且
M为C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基磺酰基、具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基、或被具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的磺酰基,所述C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基磺酰基、具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基、或被具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的磺酰基各自任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代。
5.权利要求4的化合物,其中M为乙基、异丙基、甲基羰基、吡啶-2-基、苯基羰基、苯基磺酰基或吡啶-4-基磺酰基,所述基团各自任选被1-2个各自独立选自基团C的取代基取代;
其中基团C选自氯、羟基、甲基、甲基羰基氨基、甲基磺酰基氨基和对甲苯磺酰基氨基。
7.权利要求6的化合物,其中M为甲基、苯基甲基、吲哚-3-基甲基或咪唑-4-基甲基,所述基团各自任选被1-2个羟基取代。
8.权利要求1的化合物,其通过式(I-II)表示:
其中
L1为-CONH-;
L2为-O-;且
M为C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述C6-C10芳基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基各自任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代。
9.权利要求8的化合物,其中M为苯基或吡啶-2-基,所述基团各自任选被1或2个各自独立选自基团D的取代基取代;
其中基团D选自酰胺基团、硝基、三氟甲基和对甲苯磺酰基氨基。
11.权利要求10的化合物,其中M为羟基、苯基甲基、叔丁基或咪唑-5-基甲基。
14.权利要求13的化合物,其中M为任选具有1或2个羟基或咪唑-5-基的苯基。
16.权利要求1的化合物,其通过式(I-IV)表示:
其中
L1为-CONH-;
L2为单键;且
M为具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基,所述具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代。
18.权利要求1的化合物,
其中L1和L2均为单键;
M为羧基或酰胺基团;且
a为0。
19.权利要求1-16和18中任一项的化合物,
其中Y为噻吩-2-基。
20.权利要求1-16和18中任一项的化合物,
其中Y为呋喃-2-基。
21.权利要求1-16和18中任一项的化合物,
其中Y为苯基。
22.权利要求1-16和18中任一项的化合物,
其中Y为环丙基。
23.权利要求1-16和18中任一项的化合物,
其中Y为环戊基。
24.权利要求1-16和18中任一项的化合物,
其中Y为氢。
25.权利要求1、17和18中任一项的化合物,
其中Z为噻吩-2-基羰基氨基。
26.权利要求1的化合物,其选自:
7-羟基-N-[2-(苯基磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-[2-(4-氯苯基磺酰氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-[2-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-(2,4-二氟苄基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-(4-氨磺酰基苄基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-[2-(5-乙酰氨基吡啶-2-基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-{2-[5-(甲基磺酰氨基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
3-羟基-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]丙酸甲酯,
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸,
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-(2-乙酰氨基乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-]7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯,
N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
1-(2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(4-羟基苯基)脲,
N-(2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺,
2-环戊基-4-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
N-(4-氨基苯乙基)-2-环戊基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
4-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
N-(4-氨基苯乙基)-4-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
4-羟基-N-苯乙基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
7-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-(4-氟苯乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-[2-(吡啶-4-磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-[2-(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-(噻唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-N-[2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-N-{2-[4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯氧基]乙基}-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸,
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯,
(S)-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯,
7-羟基-N-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-[3-(异丙基氨基)丙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
(S)-7-羟基-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸,
(S)-7-羟基-N-(1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
(R)-7-羟基-N-[1-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)丙-2-基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-(3,4-二羟基苄基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-{2-[5-(4-甲基苯基磺酰氨基)吡啶-2-基氨基]乙基}-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-(3,4-二羟基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
2-环丙基-N-(4-羟基苯基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
2-环丙基-4-羟基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
2-环丙基-N-(4-氟苯乙基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
2-环丙基-N-(2,3-二羟基丙基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
2-环丙基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺,
7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(实施例65),
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺,
N-{5-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酰基]-2-羟基苯基}噻吩-2-甲酰胺,
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-氟-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺,
N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-7-羟基-1H-吲哚-3-甲酰胺,
(E)-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺,和
N-(5-羟基-2-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。
27.制备权利要求2-15中任一项的化合物的方法,其包括以下步骤:
使羧基烷基取代的苯胺衍生物与腈在酸的存在下反应;
将中间体脒环化得到苯并咪唑衍生物;
将苯并咪唑衍生物的羧基烷基皂化;和
通过以下方法形成酰胺:通过将得到的羧酸与胺衍生物偶联,其在偶联后可进一步被修饰和延长;或通过将羧酸转化为胺,然后所述胺与羧酸衍生物偶联,其在偶联后可进一步被修饰和延长,得到权利要求2-15中任一项的酰胺化合物。
28.制备权利要求16的化合物的方法,其包括以下步骤:
将吲哚衍生物用三氟乙酸酐处理得到三氟甲基酮;
水解为羧酸;和
将所述羧酸与胺衍生物偶联,得到权利要求16的化合物。
29.制备权利要求17的化合物的方法,其包括以下步骤:
将羧基烷基取代的苯胺衍生物与羧酸衍生物偶联;
将得到的酰胺的羧基甲基水解得到羧酸;和
将所述羧酸与胺衍生物偶联,得到权利要求17的化合物。
30.一种药物组合物,其包含至少一种权利要求1的化合物和药用载体。
31.权利要求30的药物组合物,其用于预防或治疗选自阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的疾病。
32.一种糖原合酶激酶-3β抑制剂,其包含至少一种权利要求1的化合物。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Open date: 20110831 |