JPH08503225A

JPH08503225A - カリウムチャンネル開放物質としてのベンゾピラン類

Info

Publication number: JPH08503225A
Application number: JP6519578A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレグザンダー・ロデリック; モナガン，サンドラ・マリナ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 1996-04-09
Anticipated expiration: 2016-02-26
Also published as: NO953573L; PL310553A1; ATE146468T1; EP0690855B1; EG20542A; FI954218A0; FI954218A; HUT73784A; AU674940B2; EP0690855A1; NZ262897A; DK0690855T3; DE69401201T2; CA2155837C; GR3022517T3; DE69401201D1; CZ230895A3; HU9501918D0; JP3137649B2; SG42910A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容される塩に関し、式中、破線は任意の共有結合であり；ＸはＯ，ＮＨ，Ｓまたは直接結合であり；Ｒ³は破線が共有結合でないときはヒドロキシ基であり、破線が共有結合であるときは存在せず；Ｒ⁴は（a）ＸがＯのときは式（ｉ）の基、（b）ＸがＯ，ＮＨまたはＳのときは場合により置換されたヒドロキシフェニル基、（c）場合により置換された４ないし７員の複素環、または（d）ＸがＮＨのときは式（ii）の基である。本発明の化合物は、平滑筋の緊張性または運動性の変調を伴う疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カリウムチャンネル開放物質としてのベンゾピラン類本発明はベンゾピラン類に関するものである。より詳細には本発明は、６−（テトラゾール−５−イル）ベンゾ［ｂ］ピラン誘導体、ならびにそれらの誘導体を含有する組成物、それらの誘導体の用途、製造方法、および製造に用いられる中間体に関するものである。本発明の誘導体はカリウムチャンネル開放を伴うメカニズムにより平滑筋弛緩活性を示す。従ってそれらは、たとえば肺、膀胱、消化管、子宮または心臓血管系において起こる可能性のある、平滑筋の緊張力および／または運動性の変調を伴う疾患の治療または予防処置に有用である。それらの疾患には慢性閉塞性気道疾患、ぜん息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道アカラシアおよび高血圧症が含まれる。さらに本発明の誘導体は末梢血管性疾患、うっ血性心不全、肺高血圧症、心筋および大脳虚血、アンギナ、男性型禿頭症、不整脈、骨格筋疲労／麻痺（筋緊張性ジストロフィー）、緑内障、てんかん、耳鳴、めまい、および月経困難症の処置にも有用である。本発明は、次式の化合物：− およびその薬剤学的に受容しうる塩類を提供する。式中の点線は任意の共有結合を表し；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓまたは直接結合であり；ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびＣ₁ −Ｃ₄アルキルから選ばれるか、または一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、点線が共有結合を表さない場合はヒドロキシであり、Ｒ³は点線が共有結合を表す場合は存在せず；Ｒ⁴は（ａ）ＸがＯである場合は次式の基であり：− （式中のＷおよびＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表し、該アルキレンは、ＷおよびＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンを表す場合は所望によりベンゾ縮合していてもよく、かつベンゾ縮合部分における置換を含めて、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸ またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳである場合は、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニルであり、（ｃ）１−３個のＮ異種原子、または１個のＮ異種原子と１個のＯ異種原子もしくは１個のＳ異種原子を含む４−７員複素環であり、該環は所望によりベンゾ縮合またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル縮合していてもよく、かつベンゾ縮合またはＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキル縮合部分における置換を含めて、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂ Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂ もしくは（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよく、または適宜、該複素環の環Ｎ−もしくはＳ−オキシド誘導体であり、ただしＸがＯ、ＮＨもしくはＳである場合は、複素環は環炭素原子により結合しており、あるいは（ｄ）ＸがＮＨである場合は次式の基であり：− （式中のＲ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または− ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルであり；Ｒ⁵はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルおよびＣ₂− Ｃ₁₂アルキニルは所望によりＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、− Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、− ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または次式の基で置換されていてもよく：− Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルは所望によりＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、 −ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、 −ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、 −ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または次式の基で置換されていてもよく：− Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₉の定義ならびにこの定義において用いられる“アリール”は、所望により下記によって置換されたフェニルを意味し：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₈Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^9A、Ｒ^9AＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ^9Aはインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルは所望により先にＲ⁹の定義につき定めたものに従って置換されていてもよく、フェニルは所望によりそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロおよびシアノから選ばれる１−３個の置換基で置換されていてもよく；ｍは０、１または２であり；そしてｎは１、２または３である。前記の定義において、“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、３個以上の炭素原子を含むアルキル、アルケニルおよびアルコキシ基、ならびに４個以上の炭素原子を含むアルキニルおよびアルカノイル基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。好ましくは点線は共有結合を表さない。好ましくはＸはＯ、ＮＨまたは直接結合である。極めて好ましくはＸはＯである。好ましくはＲおよびＲ¹はそれぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる。極めて好ましくはＲおよびＲ¹は両方ともＣ₁−Ｃ₄アルキルである。極めて好ましくはＲおよびＲ¹は両方ともメチルである。好ましくはＲ²はＨまたはメチルである。極めて好ましくはＲ²はメチルである。好ましくはＲ²はメチルであり、Ｒ³はヒドロキシであり、かつ点線は共有結合を表さない。好ましくはＲ⁴は次式の基：− （式中のＷおよびＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）、１個もしくは２個の窒素異種原子を含み、かつ所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオもしくはオキソで置換されていてもよい６員の複素環であるか、または次式の基：− （式中のＲ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸または−ＳＲ⁸であり、Ｒ⁷はシアノである）である。より好ましくはＲ⁴は１−オキソシクロペント−２−エン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、４−クロロピリミジン−２−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イルであるか、または次式の基：− である。極めて好ましくはＲ⁴は３−ヒドロキシピリダジン−６−イルである。好ましくはＲ⁵はアリールまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルは所望によりヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、アミノ、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フタルイミド、または次式の基で置換されていてもよい：− より好ましくはＲ⁵はフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは所望によりヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、−ＣＯ₂Ｒ⁹、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミド、または次式の基で置換されていてもよい：− さらに好ましくはＲ⁵はフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロポ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロポ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１−イル、３−ビニルオキシカルボニルプロポ−１−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）プロポ−１−イル、３−（エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロポ−１−イル、３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロポ−１−イル、３−フェノキシカルボニルプロポ −１−イル、３−ベンジルオキシカルボニルプロポ−１−イル、３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロポ−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロポ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−フタルイミドエチルまたは２−（１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）エチルである。極めて好ましくはＲ⁵はメチル、エチル、ｎ−プロピル、３−エトキシカルボニルプロポ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルである。好ましくはＲ⁸はメチルまたはエチルである。好ましくはＲ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₂−Ｃ₁₂ アルケニルであり、これらのＣ₁−Ｃ₁₂アルキルは所望によりハロ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸またはアリールで置換されていてもよい。より好ましくはＲ⁹はインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはビニルであり、これらのＣ₁−Ｃ₄アルキルは所望によりフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオキシまたはフェニルであり、好ましいＲ^9Aも同様である。極めて好ましくはＲ⁹は５−インダニル、フェニル、メチル、エチル、ビニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチルまたはベンジルであり、極めて好ましいＲ^9Aも同様である。好ましくは“アリール”は、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで置換されたフェニルを意味する。より好ましくは“アリール”は、所望によりメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロまたはベンジルオキシで置換されたフェニルを意味する。極めて好ましくは“アリール”は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−ベンジルオキシフェニルを意味する。好ましくはｍは０である。好ましくはｎは１である。式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、無毒性塩類を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。適切な塩基塩は無毒性塩類を形成する塩基から形成され、その例はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩である。適切な塩類に関する総説についてはバージ（Ｂｅｒｇｅ）ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物は１個もしくは２個以上の不斉炭素原子および／または１個もしくは２個以上のアルケニル基を含む場合があり、従って２種以上の立体異性体の形で存在する可能性がある。本発明には式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、および適切な場合にはそれと式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体との混合物が包含される。ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は常法により、たとえば式（Ｉ）の化合物の立体異性体またはその適切な塩類もしくは誘導体の混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成しうる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を用いて対応するラセミ体をたとえばＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって分割することにより、または対応するラセミ体と光学活性な酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩類の分別結晶化により製造することができる。好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、式中の点線が共有結合を表さず、ＸがＯまたはＮＨであり、ＲおよびＲ¹が両方ともＣ₁−₄アルキルであり、Ｒ²がＨまたはＣ₁−₄アルキルであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものであり、かつベンゾピラン環に（３Ｓ，４Ｒ）−立体化学構造をもつもの、すなわち次式の化合物である：− 本発明により得られる式（Ｉ）の化合物はＦ記の方法で製造しうる：− １）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、ＸがＯ、ＮＨまたはＳであり、Ｒ⁴が式（Ｉ）の化合物につきＲ⁴に関して先に定めた（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の定義をもち、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、次式の化合物：− （式中のＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は本方法につき先に定めたものである）を次式の化合物：− Ｒ⁴−ＸＨもしくは適宜その互変異性体と、またはＸがＯまたはＳである場合はその塩基塩と（式中のＲ⁴およびＸは本方法につき先に定めたものである）反応させることにより製造しうる。式Ｒ⁴−ＸＨの化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。塩基塩を用いる場合、これは一般にその場で、対応する式Ｒ⁴−ＸＨの化合物から適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムを用いて生成させることができる。反応は一般に適切な有機溶剤、たとえばエタノールまたはテトラヒドロフラン中で、室温から溶剤の還流温度までの温度、好ましくは還流温度で実施される。式Ｒ⁴−ＸＨの化合物の塩基塩を用いない場合、適切な塩基触媒、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンが存在してもよい。式Ｒ⁴−ＸＨの化合物の塩基塩（式中のＸはＯであり、Ｒ⁴は先に式（Ｉ）の化合物につきＲ⁴に関する定義（ａ）に定めたものである）を用いる場合、反応は好ましくは適切なルイス酸、たとえば三フッ化ホウ素エーテレートの存在下で実施される。式（ＩＩ）の中間体は下記の経路で製造することができる：− 式中のＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は本方法につき定めたものである。一般的方法においては、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を常法により、たとえば該カルボン酸を１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させてまずイミダゾリド誘導体を形成し、次いでこの誘導体を式Ｒ⁵ＮＨ₂（式中のＲ⁵は本方法につき定めたものである）のアミンと反応させることにより、式（ＩＶ）のアミドに変換する。あるいはカルボン酸をたとえばオキサリルクロリドによりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で対応する酸クロリドに変換し、次いでこれを式Ｒ⁵ＮＨ₂のアミンと反応させて、目的とするアミドを得ることができる。式（ＩＶ）のアミドをまず五塩化リンと反応させ、次いでトリメチルシリルアジドと反応させて式（Ｖ）のテトラゾールを形成し、これを次亜塩素酸ナトリウムにより［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（ＩＩＩ）クロリドの存在下で（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３，７０６３（１９９１）参照）、またはオキソン（ＯＸＯＮＥ）登録商標、ペルオキシモノ硫酸カリウム）により、式（ＩＩ）のエポキシドに変換することができる。式（ＩＩＩ）およびＲ⁴−ＸＨの中間体ならびにその塩基塩は既知であるか、または常法により製造しうる。あるいはＲ²がＨである場合、式（Ｖ）の化合物を下記の２段階法により式（ＩＩ）のエポキシドに変換することができる：式（Ｖ）の化合物とＮ−ブロモスクシンイミドをジメチルスルホキシド水溶液中で反応させて３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン誘導体を形成することによる第１段階、およびこのブロモヒドリン誘導体を強塩基、たとえば水素化ナトリウムとさらに反応させて、エポキシドを形成することによる第２段階。２）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが直接結合であり、Ｒ⁴が式（Ｉ）の化合物につきＲ⁴に関して先に定義（ｃ）に定めたＮ−結合複素環であり、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中のＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は本方法につき先に定めたものである）を、４−７員環の複素環式化合物（水素置換基を保有する少なくとも１個のＮ異種原子を含み、他の点では本方法においてＲ⁴ につき定めたものである）またはその塩基塩と反応させることにより製造しうる。一般的方法において複素環式化合物の塩基塩を用いない場合、反応は適切な塩基性触媒、たとえばベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）登録商標）Ｂ）またはピリジンの存在下で、かつ適切な溶剤、たとえばジオキサンまたはエタノール中で、室温からその還流温度までの温度、好ましくは還流温度で実施される。複素環式化合物の塩基塩を用いる場合、好ましい塩基塩にはアルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。塩基塩はその場で、まず複素環式化合物を適切な強塩基、たとえば水素化ナトリウムと反応させ、次いで生成した塩基塩を式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより生成させることができる。３）式（Ｉ）の化合物はすべて、次式の化合物：− またはその塩基塩（式中の点線、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである）を式Ｒ⁵Ｚの化合物［式中のＲ⁵は式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものであり、Ｚは適切な脱離基、たとえばハロ（好ましくはブロモまたはヨード）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである］と反応させることにより製造しうる。式（ＶＩ）の化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩が含まれる。塩基塩はその場で、式（ＶＩ）の１Ｈ−テトラゾールと適切な塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたはナトリウムｔ−ブトキシドとの反応により生成させることができる。式（ＶＩ）の化合物の塩基塩を用いない場合、アルキル化は酸化ビス（トリブチル）スズの存在下に、所望により適切な溶剤、たとえばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、室温において実施しうる。あるいは、式（ＶＩ）の化合物の塩基塩を用いない場合、アルキル化は適切な酸受容体、たとえば炭酸カリウムの存在下に、適切な溶剤、たとえばアセトニトリル中で実施しうる。Ｒ⁵がアリール（たとえばフェニル）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の塩基塩、たとえばナトリウム塩を、ハロゲン化ジアリールヨードニウム（たとえばＲ⁵がフェニルであるものを目的とする場合には塩化ジフェニルヨードニウム）と反応させることにより製造しうる。この反応は一般に適切な溶剤、たとえばｔ−ブタノール中で、その還流温度において実施される。式（ＶＩ）の中間体テトラゾールは次式の化合物：− （式中の点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は本方法につき先に定めたものである）を、ナトリウムアジドおよび塩酸トリエチルアミンと反応させることにより製造しうる。反応は一般に適切な溶剤、たとえば１−メチル−２−ピロリジノン中で、高められた温度、たとえば約１５０℃において実施される。４）式（Ｉ）において点線が共有結合を表し、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｒ³がヒドロキシであり、かつＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵が本方法につき定めたものである化合物を、脱水することにより製造しうる。一般的方法において、脱水は適切な脱水剤、たとえばポリマー支持された水酸化ナトリウムを用いて、かつ適切な溶剤、たとえば無水ジオキサンを用いて、室温からその還流温度までの温度、好ましくは還流温度で実施される。５）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが直接結合であり、Ｒ⁴が式（Ｉ）の化合物につきＲ⁴に関して先に定義（ｃ）に定めたように所望により置換された２−オキソピペリジン−１−イルであり、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）においてＲ⁴が本方法につき定めたように所望により置換された２−オキソピリジン−１−イルであり、かつ点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が本方法につき定めたものである化合物を還元することにより製造しうる。この還元は一般に式（Ｉ）の化合物を、たとえば触媒としての炭素上パラジウムを用いて、適切な溶剤、たとえばエタノール中で接触水素添加することにより製造しうる。６）式（Ｉ）においてＲ⁵がアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが−ＣＯ₂Ｒ⁹により、または−ＣＯ₂Ｒ⁹もしくはＲ⁹Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、アリールが−ＣＯ₂Ｒ⁹ もしくはＲ⁹Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより置換されており、かつ点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹および“アリール”が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、次式の化合物：− （式中の点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は本方法につき定めたものであり、Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁ ₂ アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは−ＣＯ₂ Ｈにより、または−ＣＯ₂ＨもしくはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、アリールは−ＣＯ₂ＨもしくはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルにより置換されている）または該カルボン酸の活性化誘導体を、式Ｒ⁹ＯＨ（式中のＲ⁹は本方法につき定めたものである）の化合物と反応させることにより製造しうる。 “活性化誘導体”という語は、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸の対応する酸ハロゲン化物、たとえば酸クロリド、イミダゾリドおよび活性化エステル、たとえばベンゾトリアゾール−１−イルエステル誘導体を含む。この反応は一般に、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸をオキサリルクロリドと反応させて対応する酸クロリドを形成し、次いでこれを所望により適切な酸受容体、たとえばピリジンの存在下で式Ｒ⁹ＯＨのアルコールと反応させることにより実施され、目的とするエステルが得られる。この反応は、通常のエステル化条件を用いて、たとえば式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と式Ｒ⁹ＯＨのアルコールを、酸触媒の存在下で反応させることにより実施することもできる。この反応はさらに、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と式Ｒ⁹ＯＨのアルコールを、適切な縮合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させることにより実施することもできる。この反応の変法は、まず式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを適切な縮合剤の存在下で反応させて活性化エステルを形成し、次いでこれを式Ｒ⁹ＯＨのアルコールと反応させて目的とするエステルを得るものである。さらにこの反応はミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応の条件下で、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と式Ｒ⁹ＯＨのアルコールを、適切なホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアゾジカルボキシレート、たとえばジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることにより実施しうる。式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸中間体は、式（Ｉ）の対応するエステル、たとえばメチルまたはエチルエステルを通常の条件下で、たとえば酸または塩基の水溶液を用いて加水分解することにより製造しうる。７）式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が方法（６）に定めたものであり、かつＲ⁹がビニルである化合物は、式（ＶＩＩＩ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が本方法につき定めたものであり、かつＲ¹⁰がアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂ −Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが− ＣＯ₂Ｈにより、または−ＣＯＯＨもしくはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、アリールが−ＣＯＯＨもしくはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより置換されている化合物と、ビニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノエート、たとえば酢酸ビニルを、適切な触媒、たとえば１，１０−フェナントロリニル−パラジウム（ＩＩ）アセテートの存在下で反応させることにより製造しうる。一般的方法において、この反応は適切な溶剤、たとえばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、高められた温度、たとえば溶剤の還流温度において実施される。８）式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が方法（６）に定めたものであり、かつＲ⁹が式（Ｉ）の化合物につきＣ₁−Ｃ₁₂アルキルとしてのＲ⁹の定義に関して先に定めたように所望により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルである化合物は、式（ＶＩＩＩ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹⁰が方法（７）において式（ＶＩＩＩ）の化合物につき定めたものである化合物またはその塩基塩を、次式の化合物：− Ｒ⁹Ｚ¹ （式中のＺ¹は適切な脱離基、たとえばハロであり、Ｒ⁹は本方法につき定めたものである）と反応させることにより製造しうる。一般的方法においては、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と式Ｒ⁹Ｚ¹の化合物（式中のＺ¹はハロ、好ましくはクロロである）を、炭酸アルカリ金属（たとえばセシウム）塩の存在下に、適切な溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で反応させる。式（ＶＩＩＩ）の化合物の適切な塩基塩はアルカリ金属塩、たとえばセシウム、ナトリウムおよびカリウム塩である。特定の式Ｒ⁹Ｚ¹の化合物については、反応は適切な酸受容体の存在下で式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と反応させることにより実施するのが好都合である。９）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが直接結合であり、Ｒ⁴が式（Ｉ）の化合物につきＲ⁴に関して先に定義（ｃ）に定めたＣ−結合した複素環であり、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（ＩＩ）においてＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵が本方法につき先に定めたものである化合物を、次式の有機金属化合物：− Ｒ⁴Ｍ［式中のＲ⁴は本方法につきＲ⁴に関して定めたＣ−結合した複素環であり、Ｍは適切な金属、たとえばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム、または金属ハロゲン化物、たとえばハロゲン化マグネシウム（すなわちグリニャール試薬）である」と反応させることにより製造しうる。次式の有機金属化合物：− Ｒ⁴Ｍ（式中のＭは適切な金属である）は好ましくはその場で、対応する次式の複素環式化合物：− Ｒ⁴−Ｈ（式中のＲ⁴は本方法につきＲ⁴に関して定めたものである）を適切な塩基、たとえばｎ−もしくはｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化することにより生成させる。次式の有機金属化合物：− Ｒ⁴Ｍ（式中のＭは適切な金属ハロゲン化物、たとえばハロゲン化マグネシウムである）は、対応する次式の有機金属化合物：− Ｒ⁴Ｍ（式中のＭはリチウムである）をその場で金属ハロゲン化物、たとえば臭化マグネシウムで処理することにより製造しうる。この反応は一般に窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下に、適切な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で実施される。エポキシドとの反応工程は、一般に− ８０℃から溶剤の還流温度までの温度、好ましくは０℃から室温までの温度で実施される。１０）式（Ｉ）においてＲ⁵がＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルがＣ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシで置換され、かつ“アリール”、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が本方法につき定めたものであり、かつＲ⁵がＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルがヒドロキシで置換されている化合物を、Ｃ₂ −Ｃ₆アルカン酸もしくはアリールカルボン酸と、またはこれらのカルボン酸のいずれかの活性化誘導体と反応させることにより製造しうる。これらにおいて“ アリール”は本方法につき定めたものである。 “活性化誘導体”という語は、前記カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物、たとえば酸クロリド、酸無水物、イミダゾリドおよび活性化エステル、たとえばベンゾトリアゾール−１−イルエステル誘導体を含む。この反応はＣ₂−Ｃ₆アルカノイルハライドまたはアロイルハライド、たとえばＣ₂−Ｃ₆アルカノイルクロリドまたはアロイルクロリドと、式（Ｉ）のアルコールを、所望により適切な酸受容体、たとえばピリジンの存在下で反応させることにより実施される。この反応は、式（Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル）₂Ｏまたは（アロイル）₂Ｏの酸無水物と式（Ｉ）のアルコールを、所望により適切な酸受容体、たとえばピリジンの存在下で反応させることにより実施することもできる。この反応はさらに、式（Ｉ）のアルコールおよび前記カルボン酸を通常のエステル化条件下で、たとえば適切な縮合剤の存在下で、またはミツノブ反応の条件下で、方法（６）に記載したものと同様な方法により反応させることによって実施することもできる。１１）式（Ｉ）においてＲ⁵がアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、もしくは−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂ Ｒ⁸により、または−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、もしくはＲ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルで置換されたアリールにより置換され、アリールが−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、もしくはＲ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換され、かつ点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁸が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその活性化誘導体（式中の点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁰および“活性化誘導体”という語は方法（６）において式（ＶＩＩＩ）の化合物につき定めたものである）をアンモニアと、または式Ｒ⁸ＮＨ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＨ、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨ₂、またはＲ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＲ⁸の化合物（式中のＲ⁸は本方法につき定めたものである）と反応させることにより製造しうる。この反応は、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と前記アミンを、適切な縮合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で反応させることにより実施することもできる。この反応は、まず式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを適切な縮合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で反応させて活性化エステルとなし、次いでこれを前記アミンと反応させて目的とするアミドを得ることにより実施することもできる。この反応はさらに、まず式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸の対応する酸クロリドを生成させ、次いでこの酸クロリドを前記アミンと反応させて目的とするアミドを得ることにより実施することができる。この反応はさらに、ミツノブ反応の条件下で実施することができる（方法（６）参照）。１２）式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁸が方法（１１）につき定めたものである化合物は、式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が本方法につき定めたものであり、かつＲ⁵がアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが−ＣＯ₂Ｒ⁹により、または−ＣＯ₂Ｒ⁹もしくはＲ⁹Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換され、アリールが−ＣＯ₂Ｒ⁹またはＲ⁹Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されている特定の化合物（式中のＲ⁹は式（Ｉ）の化合物につき先に定めたＲ⁹の定義内から選ばれる適切なエステル形成基である）をアンモニアと、または式Ｒ⁸ ＮＨ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＨ、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨ₂、もしくはＲ⁸Ｏ₂ Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＮＨＲ⁸の化合物（式中のＲ⁸は本方法につき定めたものである）と反応させることにより製造しうる。本方法につきＲ⁹に関する適切なエステル形成基の例はＣ₁−Ｃ₆アルキル、たとえばメチルおよびエチル、フェニル、ペンタフルオロフェニルおよびｐ−ニトロフェニルである。１３）式（Ｉ）においてＲ⁵がヒドロキシ、ヒドロキシフェニルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）においてＲ⁵がベンジルオキシ、ベンジルオキシフェニルまたはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₁ ₂ アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が本方法につき先に定めたものである化合物の水素添加により製造しうる。一般的方法において、この反応は炭素上パラジウム触媒の存在下に、適切な溶剤、たとえばエタノール中で、加圧下に室温から溶剤の還流温度までの温度において実施される。１４）式（Ｉ）においてＲ⁵がアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）においてＲ⁵がフタルイミドで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂ アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が本方法につき定めたものである化合物を、Ｃ¹−Ｃ⁴アルキルアミン（たとえばメチルアミン）またはヒドラジンと反応させることにより製造しうる。この反応は一般に、適切な溶剤、たとえばエタノール中で、室温から溶剤の還流温度までの温度において実施される。１５）式（Ｉ）においてＲ⁴が２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルであり、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）においてＲ⁴が３−ヒドロキシピリダジン −６−イルであり、点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が本方法につき定めたものである化合物をメチル化することにより製造しうる。この反応は一般に、適切なメチル化剤、たとえば硫酸ジメチルを用いて、適切な塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に、適切な溶剤、たとえばアセトン中で、室温から溶剤の還流温度までの温度、好ましくは還流温度において実施される。１６）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、ＸがＮＨであり、Ｒ⁴が次式の基：− であり、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、次式の化合物：− （式中のＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は本方法につき先に定めたものである）を式（Ｒ⁸Ｓ）₂Ｃ＝ＮＲ⁷（式中のＲ⁷およびＲ⁸は本方法につき先に定めたものである）の化合物と反応させることにより製造しうる。一般的方法においては、これらの化合物をピリジンまたはエタノール中で一緒に加熱する。式（ＩＸ）の中間体は、式（ＩＩ）においてＲ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵が本方法につき先に定めたものである化合物とアンモニアを、適切な溶剤、たとえばエタノール中で、室温から溶剤の還流温度までの温度、好ましくは５０−７０℃において反応させることにより製造しうる。１７）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、ＸがＮＨであり、Ｒ⁴が次式の基：− （式中のＲ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）である）であり、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸および“アリール”が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸が方法（１６）につき定めたものである化合物を、式Ｒ⁸ＯＨの化合物の適切な塩基塩（すなわちアルコキシド誘導体）と、または式Ｒ⁸ＮＨ₂、（アリール）ＮＨ₂もしくは（ピリジニル）ＮＨ₂（式中の“アリール”およびＲ⁸は本方法につき定めたものである）と反応させることにより製造しうる。適切な塩基塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩である。１８）式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、ＸがＮＨであり、Ｒ⁴が式（Ｉ）の化合物につきＲ⁴に関して先に定義（ｃ）に定めたように所望により置換されていてもよい、１−３個の窒素異種原子を含むＣ−結合した４−７員の複素環であり、かつＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、式（ＩＸ）においてＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵が本方法につき先に定めたものである化合物を、環炭素原子において脱離基、たとえばハロ（好ましくはクロロまたはブロモ）または式Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳ（Ｏ）_pの基（式中のｐは０、１または２である）で置換され、かつ本方法につきＲ⁴に関して先に定めたように所望によりさらに置換されていてもよい、１−３個の窒素異種原子を含むＣ−結合した４−７員の複素環式化合物と反応させることにより製造しうる。一般的方法においては、反応は適切な酸受容体、たとえば炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、かつ適切な溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジオキサン中において、室温からそれの還流温度までの温度、好ましくは還流温度またはその付近で実施される。以上のすべての反応および以上の方法に使用される新規な出発物質の製造方法は一般的なものであり、それらの実施または製造のための条件、および目的生成物を単離するための方法は、前記の文献ならびに本明細書中の実施例および製造例を参照することにより当業者に周知である。式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と目的とする酸または塩基の溶液を互いに適宜混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により採集されるか、または溶剤の蒸発により採取される。式（Ｉ）の化合物は平滑筋においてカリウムチャンネルを開放しうるので、平滑筋弛緩活性を有する。それらは下記に従ってモルモット気管軟骨（ｔｒａｃｈｅａｌｒｉｎｇ）標本のインビトロ弛緩の測定を行う方法により、平滑筋弛緩活性につき試験することができる：− 雄モルモット（５００−６００ｇ）を頭部への一撃により殺し、瀉血した。気管を摘出し、クレブス液に装入し、洗浄した。気管軟骨をその縦軸に沿って裂き、４つの隣接する軟骨（ｃａｌｔｉｌａｇｅｒｉｎｇ）からなるストリップを調製した。これらのストリップをそれぞれ、クレブス液を入れた水ジャケット付き器官浴（３７℃）に装入し、等尺性緊張応答の測定のためにフォースディスプレイスメントトランスデューサー（ｆｏｒｃｅｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に結び付けた。これらの組織を各実験の開始前に１ｇの静止負荷のもとで６０分間平衡化し、１５分毎に洗浄した。クレブス液の組成は下記のとおりであった（ｍｍｏｌ）：ＮａＣｌ（１１９）；ＫＣｌ（４．７）；ＮａＨＣＯ₃（２５）；ＫＨ₂ＰＯ₄（１．２）；ＭｇＳＯ₄ （１．２）；ＣａＣｌ₂（２．５）；グルコース（１１），内因性プロスタノイドの影響を除くためにインドメタシン（２．８μＭ）を添加した。溶液に９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気し、温度を３７℃に一定に維持した。平衡化期間後に初回量のＫＣｌ（２０ｍＭ）をそれぞれの組織浴に添加し、さらに２０分後に組織を洗浄した。さらに３０分後にＫＣｌ（２０ｍＭ）を添加して、各組織を収縮させた。持続する収縮性応答が安定化した時点で式（Ｉ）の化合物の弛緩作用を調べた。化合物は５分間隔で累積添加（１０⁸−１０^-5ｍｏｌ）することができる。これらの試験において処置前のベースラインへの反転を１００％弛緩とし、力価に関するＩＣ₅₀値を得るために濃度一弛緩曲線を作成した。ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類を単独で投与することができるが、一般的には意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬剤用キャリヤーと混合して投与される。たとえばそれらを経口的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは卵形錠剤（ｏｖｕｌｅ）中において、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形で投与することができる。それらは非経日的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で使用するのが最良であり、それらは他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有しうる。ヒトの患者に経口的または非経口的に投与するためには、式（Ｉ）の化合物の１日量は０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量）、好ましくは０．１ −５ｍｇ／ｋｇである。本発明化合物の錠剤またはカプセル剤は一度に適宜１個または２個以上投与するために、１ｍｇ−０．５ｇの有効化合物を含有する。いずれにしろ医師が個々の患者に最適な実際の投与量を決定し、それはその患者の年齢、体重および応答に応じて異なるであろう。前記の用量は平均的な症例の例示である；もちろんこれより高いか、または低い用量範囲が有益である個々の場合もあり、それらも本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物は吸入により投与することもでき、加圧容器または噴霧器から適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［登録商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［登録商標］）、二酸化炭素その他の適切なガスを使用したエアゾールスプレー製剤の形で投与するのが好都合である。加圧エアゾールの場合、投与単位は計量された量を放出する弁を設けることにより定めることができる。加圧容器または噴霧器は、たとえば溶剤としてのエタノールおよび噴射剤の混合物を用いた有効化合物の液剤または懸濁剤を収容することができ、これはさらに潤滑剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンを含有しうる。吸入器または空気吸入器に使用するカプセル剤またはカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、式（Ｉ）の化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末混合物を含有するように配合しうる。エアゾール配合物は、患者に投与するためにエアゾールのそれぞれ計量された量、すなわち“一吹き（ｐｕｆｆ）”が２０−１０００μｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を含有するように調整されることが好ましい。エアゾールによる１日の全量は２０μｇ−１０ｍｇであり、それを１回量として、またはより普通には１日を通して分割された量で投与することができる。あるいは式（Ｉ）の化合物を坐剤またはペッサリーの形で投与するか、またはそれらを局所的にローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤の形で投与してもよい。たとえばそれらをポリエチレングリコールの水性乳剤もしくは流動パラフィンからなるクリームに含有させることができ；またはそれらを１−１０％の濃度で必要な安定剤および防腐剤と共に白ろうもしくは白色液性パラフィン基剤からなる軟膏に含有させることができる。従って本発明はさらに下記を提供する：− ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物； ii）薬剤として使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくは組成物； iii）式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくは組成物をアンギナあるいは平滑筋の緊張力および／または運動性の変調を伴う疾患の治療または予防処置のための薬剤の製造に使用する用途； iv）疾患が慢性閉塞性気道疾患、ぜん息、尿失禁、刺激性腸症候群、憩室疾患、食道アカラシアまたは高血圧である、iii）に記載の用途；ｖ）アンギナあるいは平滑筋の緊張力および／または運動性の変調を伴う疾患の治療または予防のためにヒトを処置する方法であって、ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくは組成物で処置することを含む方法； vi）疾患が慢性閉塞性気道疾患、ぜん息、尿失禁、刺激性腸症候群、憩室疾患、食道アカラシアまたは高血圧である、ｖ）に記載の方法；ならびに vii）式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の中間体、もしくはその塩基塩、（ＶＩＩＩ）、またはその活性化誘導体、および（ＩＸ）。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造につき示す：− 実施例１（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３ −ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造例１参照）（０．５ｇ）、３，６−ジヒドロキシピリダジン（０．２３ｇ）、ピリジン（０．１ｇ）およびエタノール（１０ｍｌ）を含有する混合物を６日間、加熱還流した。室温に冷却した時点で混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌずつ６回）と共沸蒸留した。得られた泡状物をシリカ上でメタノール（２．５％から５％まで）を含有するジクロロメタンにより溶離するクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮し、油を得た。これをヘキサンと共沸蒸留して、表題化合物を無色固体として得た。０．３２ｇ、融点９０−１１０℃。実施例２−１３次表に示す下記一般式の化合物：− を、適宜な出発物質を用いて実施例１で採用したものと同様な方法により製造した。１．指示した場合を除く。２．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（２．５％から１２％まで）＋１％濃アンモニア水を含有するジクロロメタンであった。３．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（５％から１０％まで）＋濃アンモニア水（０．２５％から０．５％まで）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した。４．クロマトグラフィーにより得られた生成物をヘキサンで摩砕処理した。５．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（０％から５％まで）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した。６．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（５％）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した。７．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（５％）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をヘキサンで摩砕処理した。８．カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであった。９．カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した。１０．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（２％）＋濃アンモニア水（０．３％）を含有するジクロロメタンであった。１１．出発物質１−メチルピリダジン−３，６−ジオンの製造についてはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，３３７２（１９７１）を参照されたい。カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。実施例１４（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキシピリジン−１−イル）−６− （１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ／３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４ −エポキシ−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造例２８参照）（２．６ｇ）、２−ヒドロキシピリジン（２ｇ）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（トライトン（登録商標）Ｂ）（メタノール中の４０％溶液０．５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）を含有する混合物を７時間、加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカ上で１：１酢酸エチル／ジクロロメタンにより溶離するクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮し、表題化合物を泡状物として得た。１．８ｇ。実測値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，５．７３；Ｎ，１４．７８；Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃．０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂；計算値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，５．８８；Ｎ，１５．０３％実施例１５−２１次表に示す下記一般式の化合物：− を、適宜な出発物質を用いて実施例１４で採用したものと同様な方法により製造した。１．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（１％）を含有するジクロロメタンであった。２．カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであり、得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した。３．カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであった。４．カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（２．５％）を含有するジクロロメタンであり、得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した。５．カラムクロマトグラフィーは不必要であった。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、生成物を得た。実施例２２（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液０．４ｇ）を、δ−バレロラクタム（１．３ｇ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍｌ）中溶液に対して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。（３Ｓ，４Ｓ／３Ｒ，４Ｒ）−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造２８を参照されたい）（１．６ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中溶液を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをジエチルエーテルで摩砕した後にヘキサンで希釈して標題化合物を固形泡、０．４ｇとして生成した。実施例２３（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液０．２８ｇ）を、２−オキソピペリジン（１．１ｇ）および（３Ｓ，４Ｓ／３Ｒ，４Ｒ）−６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２− ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造３９を参照されたい）（３．２ｇ）の溶液に対して１０分間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温で６時間撹拌した後、氷（１００ｇ）上に注いだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した後、真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、１．３ｇとして生成した。実測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．５５；Ｎ，１４．２８；Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄．０．０７ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．４９；Ｎ，１４．４９％。実施例２４（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（１− オキソシクロペント−２−エン−３−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液０．０４８ｇ）を、シクロペンタン− １，３−ジオン（０．１６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造１を参照されたい）（０．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＩＮ塩酸（５０ｍｌ）で洗浄し且つ真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってヘキサン（５０％〜０％まで）含有酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、０．０９６ｇとして生成した。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．３３；Ｎ，１１．７８；Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆．Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，６．６０；Ｎ，１１．４７％。実施例２５（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソ −１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造５９を参照されたい）（０．５ｇ）、ヨードメタン（５ｍｌ）およびビストリブチルスズオキシド（０．９ｇ）を含む混合物を室温で４日間撹拌した後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、ジクロロメタン溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、そして真空中で濃縮して油を得、それをヘキサン（２０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物で摩砕して固体を生成した。その固体をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％〜最大３％まで）および酢酸（１％〜最大３％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。高い方のＲｆの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６− （２−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、０．０７ｇを生成した。低い方のＲｆの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して固体を得、それをエタノールから再結晶させて標題化合物０．２ｇ、ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃ を生成した。実測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，１９．６２；Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₃計算値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，５．４２；Ｎ，１９．８２％。実施例２６〜３６一般式を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例２５で用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用いて製造した。１．指示した場合を除く。２．アセトニトリルを反応のための溶媒として用いた。カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、メタノール（０％〜最大２％まで）および酢酸（０％〜最大２％まで）含有ジクロロメタンであった。必要な化合物は低い方のＲｆの生成物であり、それは酢酸エチルから結晶化された。３．アセトニトリルを反応のための溶媒として用い、混合物を最初に３０分間音波処理した。カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、メタノール（０％〜最大２％まで）および酢酸（０％〜最大２％まで）含有ジクロロメタンであった。対応するテトラゾールの２−アルキル化生成物は、カラムからの高い方のＲｆの生成物として得られた。必要な化合物は低い方のＲｆの生成物として得られ、ジエチルエーテルから結晶化された。４．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応のための溶媒として、そして仕上げの抽出溶媒として酢酸エチルを用いた。カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、酢酸（２０％〜最大４０％まで）含有トルエンであった。対応するテトラゾールの２−アルキル化生成物は、カラムからの高い方のＲｆの生成物として得られた。必要な化合物は低い方のＲｆの生成物として得られ、酢酸エチルから結晶化された。５．カラムからの低い方のＲｆの生成物をジエチルエーテルで摩砕して必要な化合物を与えること以外は脚注（４）と同様。６．カラムからの低い方のＲｆの生成物を、メタノール（５％）含有ジクロロメタンで溶離するシリカ上の再クロマトグラフィーによって分離して、ジエチルエーテルで摩砕後に必要な生成物を与えること以外は脚注（４）と同様。７．低い方のＲｆの生成物として得られた必要な化合物を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させたこと以外は脚注（４）と同様。８．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応のための溶媒として用いた。仕上げ反応において、混合物を酢酸エチルと５％水酸化ナトリウム水溶液とに分配させ、層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％〜最大２％まで）および酢酸（１％〜最大２％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して油を得、それを酢酸エチルから結晶化させて、対応するテトラゾールの２−アルキル化生成物、ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃を生成した。結晶化からの母液を真空中で濃縮してガムを得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％〜最大２％まで）および酢酸（１％〜最大２％まで）含有ジクロロメタンで溶離して更に精製した。低い方のＲｆの生成物を含む画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、それを酢酸エチル／エーテルから結晶化させて必要な生成物を生成した。９．製造７５を参照されたい。１０．反応混合物を２４時間音波処理した。対応するテトラゾールの２−アルキル化生成物は、カラムからの高い方のＲｆの生成物として得られた。必要な生成物は、ジエチルエーテルで摩砕後にカラムからの低い方のＲｆの生成物として得られた。１１．製造７０を参照されたい。１２．カラムからの低い方のＲｆの生成物を、メタノール（１．５％〜最大５％まで）および酢酸（１．５％〜最大５％まで）含有ジクロロメタンで溶離するシリカ上の再クロマトグラフィーによって分離して必要な生成物を与えること以外は脚注（４）と同様。１３．カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、酢酸（３３％〜最大５０％まで）含有トルエンであった。対応するテトラゾールの２−アルキル化生成物は、カラムからの高い方のＲｆの生成物として得られた。必要な生成物は、低い方のＲｆの生成物として固体として得られた。実施例３７（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−フェニル−１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン金属ナトリウム（０．０３５ｇ）を、ｔ−ブタノール（３０ｍｌ）に加え、そして混合物を還流下で３０分間加熱した。室温まで冷却したら、（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造６０および６１を参照されたい）（０．５ｇ）を加え、続いて塩化ジフェニルヨードニウム（０．５ｇ）を加え、そして混合物を還流下で更に１０時間加熱した。水酸化ナトリウム（０．２２ｇ）を加え、続いて塩化ジフェニルヨードニウム（０．５ｇ）を更に加え、混合物を還流下で更に７時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた後、真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％〜最大８％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、それを酢酸エチルで摩砕して標題化合物、０．００５ｇを生成した。実施例３８２，２−ジメチル−６−（１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１ −イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル） −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例８を参照されたい）（０．６５ｇ）、ポリマーに支持された水酸化ナトリウム（メルク（Ｍｅｒｃｋ）１５６７、１ｇ）および無水ジオキサン（３０ｍｌ）を含む混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を濾過し、ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンとに分配させ、有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して油を得、それを２：１のヘキサン／酢酸エチルで摩砕して標題化合物を固体、０．２７７ｇ、ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃として生成した。実測値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．２７；Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃計算値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３７％。実施例３９〜４６一般式を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例３８で用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用いて製造した。１．必要な生成物はジエチルエーテルによる摩砕後に得られた。２．反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを真空中で除去して必要な化合物を油として得、それを放置して結晶化させた。３．必要な生成物はヘキサンによる摩砕後に得られた。４．必要な生成物は、カラム画分を真空中で濃縮後に泡として得られた。５．反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をジクロロメタンと水とに分配させた。有機層を分離し且つ真空中で濃縮して油を得、それがジエチルエーテルによる摩砕後に必要な生成物を与えた。６．熱反応混合物を濾過し、冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて必要な生成物を与えた。実施例４７（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例１４を参照されたい）（０．８ｇ）、１０％炭素上パラジウム（０．１ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）を含む混合物を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）で２４時間水素化した。別のバッチの１０％炭素上パラジウム（０．１ｇ）を加え、水素化を更に２４時間続けた。混合物をセルロース基剤濾過助剤によって濾過し、濾液を真空中で濃縮して固体を得、それをジエチルエーテルで摩砕して標題化合物を無色固体、０．６６ｇ、ｍ．ｐ．１１５〜１２２℃として生成した。実測値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，７．２５；Ｎ，１３．９６；Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃．Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ計算値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，７．３５；Ｎ，１３．８０％。実施例４８〜５７一般式を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例４７で用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用いて製造した。１．指示した場合を除く。２．水素化は５０℃で行なった。３．反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を熱メタノールで摩砕し、濾過し、そして乾燥させて必要な生成物を与えた。４．セルロース基剤濾過助剤を通過後に得られた濾液を真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをジエチルエーテルで摩砕して必要な生成物を固体として生成した。５．必要な生成物は、粗生成物の酢酸エチルからの再結晶後に得られた。６．水素化後、反応混合物をセルロース基剤濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮してガムを得、それをジクロロメタンと一緒に共沸させて泡を生成した。泡を酢酸エチル中にとって固体を沈殿させ、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５％）含有ジクロロメタンで溶離して更に精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、それをジクロロメタンと一緒に共沸させて泡を生成した。泡を酢酸エチルから結晶化させて固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってジクロロメタン（２０％〜０％まで）含有酢酸エチルで溶離して更に精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、それをジクロロメタンと一緒に共沸させた。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し且つ乾燥させて必要な生成物を固体として生成した。実施例５８（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［３−メトキシカルボニルプロプ−１ −イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩化オキサリル（１０滴）を、（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３− ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３ −トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造４８を参照されたい）（０．１５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に対して加えた。１０分後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を無水ジクロロメタン（３ｘ５ｍｌ）と一緒に共沸させた。ジクロロメタン（４ｍｌ）に続いてメタノール（０．５ｍｌ）を加えた。１５分後、溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％〜最大５％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮して油を得、それをヘキサンで摩砕して標題化合物を泡、０．１３ｇとして生成した。実施例５９〜６１一般式を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例５８で用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用いて製造した。１．ピリジンを２，２，２−トリフルオロエタノールと一緒に加えた。ヘキサンによる摩砕は行なわなかった。２．ピリジンをベンジルアルコールと一緒に加えた。カラムから得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕して必要な生成物を与えた。３．ピリジンを５−インダノールと一緒に加えた。ヘキサンによる摩砕は行なわなかった。実施例６２（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［３−フェノキシカルボニルプロプ− １−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４ −（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造４８を参照されたい）（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｇ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を室温で１．７５時間撹拌した。フェノール（０．０６ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％〜最大５％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、０．０４２ｇとして生成した。実施例６３（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−６−（１−［３−ビニルオキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造４８を参照されたい）（０．５ｇ）、酢酸ビニル（５ｍｌ）、１，１０−フェナントロリニルパラジウム（１１）アセテート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２８，２３３（１９７２）を参照されたい）（０．０５ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を含む混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、０．１８ｇとして生成した。実測値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．４８；Ｎ，１７．２４；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₆計算値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．４３；Ｎ，１７．４２％。実施例６４（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン炭酸セシウム（０．１８ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造４８を参照されたい）（０．５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、ほぼ均一な溶液が得られるまで混合物を加熱しながら撹拌した。室温まで冷却したら、ピバル酸クロロメチルエステル（０．１８ｍｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した後、真空中で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と氷冷１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、ジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、０．３９ｇ、ｍ．ｐ．９０〜１００℃として生成した。実測値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．０６；Ｎ，１４．７６；Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₈計算値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，６．００；Ｎ，１４．７３％。実施例６５（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−（エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル） −３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン炭酸セシウム（０．１８ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造４８を参照されたい）（０．５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、ほぼ均一な溶液が得られるまで混合物を加熱しながら撹拌した。室温まで冷却したら、クロロメチルエチルカーボネート（製造７７を参照されたい）（０．１７ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）と氷冷１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、エーテル層を水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（０％〜最大６％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物、０．０６ｇを生成した。実測値：Ｃ，５３．８４；Ｈ，５．５５；Ｎ，１４．９７；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₉計算値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．４１；Ｎ，１５．０５％。実施例６６（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−ベンゾイルオキシエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例７１を参照されたい）（０．２１１ｇ）、塩化ベンゾイル（０．０７８ｇ）およびピリジン（１ｍｌ）を含む混合物をバイアル中で３０分間振とうした。混合物を水（５ｍｌ）に対して加え且つ酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を真空中で濃縮して無色固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を固体、０．１１５ｇ、ｍ．ｐ．２３３〜２３６℃として生成した。実測値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，５．６３；Ｎ，１４．２１；Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₅計算値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，５．９５；Ｎ，１４．２５％。実施例６７（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−アセチルオキシエチル］−１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例７１を参照されたい）（０．２ｇ）、無水酢酸（０．０４７ｇ）およびピリジン（２ｍｌ）を含む混合物をバイアル中で３０分間振とうした。混合物を水（５ｍｌ）に対して加え且つ酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を真空中で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、０．１１７ｇとして生成した。実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，５．９０；Ｎ，１５．１８；Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₅．０．３３Ｈ₂Ｃｌ₂計算値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，６．０９；Ｎ，１５．２９％。実施例６８（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ −４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９２ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造６９を参照されたい）（０．２１４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６８ｇ）およびエチルグリシネート塩酸塩（０．０８４ｇ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中、０℃溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且つ３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して標題化合物、０．０９ｇ、ｍ．ｐ．１３０〜１４０℃を生成した。実施例６９（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（１−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロプ−１ −イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）−３，４ −ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ− テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例７５を参照されたい）（０．２ｇ）およびメチルアミン（工業用メチル化スピリット中３３％溶液２ｍｌ）の混合物を室温で４時間放置した。メチルアミン（工業用メチル化スピリット中３３％溶液２ｍｌ）を更に加え、混合物を更に３日間放置した。溶媒を真空中で除去し、得られた泡をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５％〜最大１０％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して標題化合物を固体、０．１５ｇ、ｍ．ｐ．１４３〜１４６℃として生成した。実施例７０（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（１− ［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）− ４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例５を参照されたい）（０．３５ｇ）、１０％炭素上パラジウム（０．０５ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）を含む混合物を５０℃および３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で２時間水素化した。混合物をセルロース基剤濾過助剤によって濾過し、濾液を真空中で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（４％）および濃アンモニア水（０．５％）含有酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、それをジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物を無色泡、０．１５ｇ、ｍ．ｐ．１２０〜１６０℃（発泡を伴う）として生成した。実施例７１（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル） −４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例２３を参照されたい）（０．６７ｇ）、１０％炭素上パラジウム（０．２ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）を含む混合物を３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で１６時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをジエチルエーテルで摩砕して標題化合物を固体、０．４５ｇ、ｍ．ｐ．２１７〜２１９℃として生成した。実測値：Ｃ，５９．００；Ｈ，６．４７；Ｎ，１７．８７；Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄計算値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，６．５０；Ｎ，１８．０８％。実施例７２（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランオキソン（ＯＸＯＮＥ）（商標）（４．２ｇ）の水（２０ｍｌ）中溶液を、６ −（１−［２−４−（ベンジルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル− ５−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造３１を参照されたい）（３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）、水（２０ｍｌ）およびアセトン（６０ｍｌ）の撹拌混合物に対して１時間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温で更に１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、得られた水性混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた後、真空中で蒸発させて、粗エポキシド中間体を泡、３．２ｇとして生成した。泡を無水ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解させた後、２−ヒドロキシピリジン（２ｇ）および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中４０％溶液０．５ｍｌ）を加えた。混合物を還流下で４時間加熱した後、室温で１６時間放置した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮して固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、２．５ｇとして生成した。実測値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．９７；Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄．Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，５．８６；Ｎ，１２．３４％。実施例７３（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−６−（１−［２−アミノエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４ −（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２−フタルイミドエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例５２を参照されたい）（０．５ｇ）およびメチルアミン（工業用メチル化スピリット中３３％溶液１０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと一緒に２回共沸させて固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１．２５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、０．３４ｇとして生成した。実施例７４（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト −１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３− ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例１１を参照されたい）（０．２５ｇ）、硫酸ジメチル（０．３４ｍｌ）、無水炭酸カリウム（０．５１ｇ）およびアセトン（１０ｍｌ）を含む混合物を還流下で４時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配させた。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物をガム、０．０１５ｇとして生成した。実施例７５（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）−３，４− ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造５５を参照されたい）（１．２ｇ）、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（０．７ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）を含む混合物を７５℃で１８時間加熱した後、真空中で濃縮してガムを得、それを、メタノール（２．５％）含有ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で撹拌した。得られた固体を濾去し且つ真空中で乾燥させて、標題化合物、０．８５ｇ、ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃を生成した。実測値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，５．９１；Ｎ，１９．８１；Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，６．００；Ｎ，２０．１１％。実施例７６（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シアノ−２−エチルイソウレイド）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液０．０３ｇ）をエタノール（４ｍｌ）に加えた。５分後、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１ −イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例７５を参照されたい）（０．２ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間放置した。２Ｎ塩酸によって溶液をｐＨ３まで酸性にした後、真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％）含有ジクロロメタン（２０ｍｌ）で溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して油を得、それをヘキサンで摩砕して標題化合物を泡、０．０９ｇとして生成した。実測値：Ｃ，５７．００；Ｈ，６．４６；Ｎ，１９．４８；Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₅．０．１ヘキサン計算値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，６．６０；Ｎ，１９．８３％。実施例７７（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４− メチルチオピリミジン−４−イル）アミノ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造５５を参照されたい）（０．６ｇ）、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．５ｇ）、無水炭酸カリウム（０．７ｇ）および無水ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）を含む混合物を１２０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却したら、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を混合し且つ水（５０ｍｌ）で洗浄した後、真空中で濃縮して油を得、それを、シリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチル（４０％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってイソプロパノール（３．３％）含有ジクロロメタンで溶離して更に精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して油を得、それをヘキサンで摩砕して標題化合物を泡、０．０７７ｇ、ｍ．ｐ．１１５〜１３０℃として生成した。実施例７８（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−および（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（それぞれ実施例７８Ａおよび７８Ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造５５を参照されたい）（０．５ｇ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．３８３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を含む混合物を還流下で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチル（４０％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。これは最初に、適当な画分の混合および蒸発後に油を生じ、それをヘキサンで摩砕して、実施例７８Ｂである４−クロロピリミジニル標題化合物を泡、０．１２ｇとして生成した。ジクロロメタン（２０％）含有酢酸エチルでカラムを更に溶離することにより、適当な画分の混合および蒸発後に油を生じ、それをジエチルエーテルで摩砕して、実施例７８Ａである２−クロロピリミジニル標題化合物を泡、０．３４ｇとして生成した。実施例７９（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−および（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル −５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（それぞれ実施例７９Ａおよび７９Ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ −２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造６８を参照されたい）（０．３６ｇ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．２６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｇ）およびジオキサン（５ｍｌ）を含む混合物を９５℃で２０時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を水（２０ｍｌ）中に注加し且つ酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮してガムを得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製した。高い方のＲｆの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、実施例７９Ｂである４−クロロピリミジニル標題化合物、０．０７６ｇを生成した。低い方のＲｆの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、実施例７９Ａである２−クロロピリミジニル標題化合物、０．１８ｇを生成した。以下の製造は、前述の実施例で用いられた若干の出発物質の製造を例証する。製造１（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造２の化合物（２ｇ）および［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−ｔ −ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキサン−マンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７０６３を参照されたい）（０．２３ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中溶液を、市販の漂白剤（３Ｍ溶液２１ｍｌ）の０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を０℃で７時間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、ジクロロメタン溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を赤／褐色油、０．９９ｇ）キラルＨＰＬＣによる光学純度９７％として生成した。製造２６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル− ５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン五塩化リン（１．８ｇ）を、製造３の化合物（２．４ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルアジド（１．４ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を激しく撹拌した。層を分離し、クロロホルム溶液を真空中で濃縮して橙色油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチル（５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油、２．０４ｇとして生成した。製造３６−（Ｎ−［３−エトキシカルボニル］プロプ−１−イル）カルバモイル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造４の化合物（２ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．４ｇ）および４−アミノブタン酸エチル塩酸塩（２．３ｇ）を加え、混合物を室温で５日間撹拌した後、水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１．２５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油、２．４ｇとして生成した。製造４２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−６−カルボン酸ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液８１ｍｌ）を、製造５の化合物（４７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中、−７０℃溶液に対して滴加した。添加を終了したら、混合物を−７０℃で１５分間撹拌した後、二酸化炭素ペレットを、反応混合物の温度が−６０℃を越えないような速度で加えた。ペレットを添加してももはや発熱しなくなったら、混合物を室温まで加温した。水（５０ｍｌ）を加え、そしてテトラヒドロフランを真空中で蒸発させた。水（５００ｍｌ）を更に加え、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって溶液をｐＨ１４にした。水性混合物をジエチルエーテルで抽出した後、濃塩酸を加えることによってｐＨ１まで酸性にした。得られた固体を濾去し、水で洗浄し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解させ、有機層を残留水から分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサンで摩砕して、標題化合物を無色固体、３１ｇ、ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃として生成した。実測値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，６．７２；Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｏ₃計算値：Ｃ，７１．５５；Ｈ，６．４７％。製造５６−ブロモ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇ）を、製造６（または製造７８）の化合物（１６４ｇ）のエタノール（７００ｍｌ）中溶液に対して少しずつ加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。水（５００ｍｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した後、濃塩酸によってｐＨ１まで酸性にした。混合物をジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル抽出液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して赤色油を生じた。油をトルエン（２リットル）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（２２ｇ）を加え、そしてディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて混合物を還流下で３０分間加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（５ｇ）を更に加え、加熱を１時間続けた。室温まで冷却したら、混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄した後、真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってジクロロメタン（２０％）含有ヘキサンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を赤色油、１３０ｇとして生成した。製造６６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２，３−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−４−オン製造７の化合物（２５５ｇ）、ピロリジン（１０９ｍｌ）およびトルエン（８００ｍｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置中において還流下で２２時間加熱した。アセトン（１２５ｍｌ）を加え、加熱を２４時間続けた。アセトン（１２５ｍｌずつ）を更に２４時間後および４８時間後に加え、加熱を合計６日間続けた。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１２５０ｍｌ）中に入れた。エーテル溶液を２Ｎ塩酸（８００ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ３００ｍｌ）およびブライン（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して標題化合物を暗色油、１６４．５ｇとして生成した。製造７４−ブロモ−２−プロパノイルフェノール製造８の化合物（２３０ｇ）および塩化アルミニウム（３００ｇ）の混合物を、反応温度が約８０℃になるまで撹拌しながら加熱することによって発熱反応を生じさせ、混合物の温度を１１０℃まで上昇させた。反応混合物を１１０℃で２０分間撹拌した後、温度を１４０℃まで２０分間上昇させ、そして最後に、混合物を１６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を氷（１ｋｇ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ真空中で濃縮して、標題化合物を、放置すると結晶化する暗色油、２２３ｇとして生成した。製造８４−ブロモフェニルプロパノエートトリエチルアミン（２１９ｍｌ）を、４−ブロモフェノール（２５９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ）のジクロロメタン（１０００ｍｌ）中、０℃溶液に対して、温度が２０℃を越えて上昇しないような速度で加えた。添加を終了したら、塩化プロピオニル（１３７ｍｌ）を、温度が２０℃を越えて上昇しないように少しずつ１時間にわたって加えた。最後に、混合物を室温で２時間撹拌した。水（７００ｍｌ）を加え、層を分離した。ジクロロメタン溶液をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して標題化合物を油、３４４ｇとして生成した。製造９（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造１０の化合物（２．５ｇ）および［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５− ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキサン−マンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７０６３を参照されたい）（０．４ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を、市販の漂白剤（０．５５Ｍ溶液３６ｍｌ）の０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且つ２０時間撹拌した後、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチル（５％〜最大１０％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（２．５％）含有ジクロロメタンで溶離して更に精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して標題化合物を泡、１．０ｇとして生成した。製造１０６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造１１の化合物（４ｇ）、ビス（トリブチルスズ）オキシド（９．８ｇ）およびヨードメタン（４０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ヨードメタンを真空中で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（２０％）含有ヘキサンで摩砕した。得られた固体を濾去し且つ乾燥させて、標題化合物、２．９ｇ、ｍ．ｐ．１２７〜１３０℃を生成した。製造１１６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−シアノ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３０７４を参照されたい）（４ｇ）、アジ化ナトリウム（４．０ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（４．２ｇ）および１− メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）の混合物を１５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したら、水（２００ｍｌ）を加え、固体水酸化ナトリウムの添加によって混合物をｐＨ１４にした。溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した後、濃塩酸によってｐＨ３〜４まで酸性にして固体を得、それを濾去し、水で洗浄し、そして乾燥させて標題化合物、４．５ｇ、ｍ．ｐ．１７９〜１８１℃として生成した。実測値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，５．８１；Ｎ，２３．４６；Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ計算値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，２３．１３％。製造１２（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造１３の化合物（１．７７ｇ）および［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５ −ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキサン−マンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７０６３を参照されたい）（０．２３ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中溶液を、市販の漂白剤（３Ｍ溶液２１ｍｌ）の０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且つ１６時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、混合物をセルロース基剤濾過助剤を介して濾過した。層を分離し、ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮して暗色油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１．２５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を黄褐色泡、１．０３ｇとして生成した。製造１３６−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン五塩化リン（１．７ｇ）を、製造１４の化合物（２．３４ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルアジド（１．３３ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、クロロホルム溶液を真空中で濃縮して橙色油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチル（５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、１．７７ｇとして生成した。製造１４６−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイル−２，２，３−トリメチル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造４の化合物（２ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．１ｇ）およびエチルグリシネート塩酸塩（１．４ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。残留する赤色油をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１．２５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、２．３４ｇとして生成した。製造１５（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−６−（１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランオキソン^TM（３．７ｇ）の水（１７ｍｌ）中溶液を、製造１６の化合物（２．７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３ｇ）、水（１７ｍｌ）およびアセトン（５２ｍｌ）の撹拌混合物に対して２時間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温で更に１．５時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、得られた水性混合物を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、ジクロロメタン層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セルロース基剤濾過助剤を介して濾過し、そして真空中で濃縮して標題化合物を黄色泡、２．２ｇとして生成した。製造１６６−（１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル−１Ｈ−テトラゾル− ５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン五塩化リン（１．２ｇ）を、製造１７の化合物のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルアジド（１ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、クロロホルム溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた後、真空中で濃縮して標題化合物を橙色油、２．７ｇとして生成した。製造１７６−（Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］カルバモイル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造４の化合物（１．５ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（２．２ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および２Ｎ塩酸（２ｘ１００ｍｌ）で逐次的に洗浄した。ジクロロメタン層を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをジクロロメタンと共沸させて、標題化合物を淡黄色固体、２．２ｇとして生成した。製造１８（３Ｓ，４Ｓ）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３，４ −ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造１９の化合物（１．９ｇ）および［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５− ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキサン−マンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７０６３を参照されたい）（０．２３ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中溶液を、市販の漂白剤（３Ｍ溶液２１ｍｌ）の０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且つ１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、１．０３ｇとして生成した。製造１９６−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン五塩化リン（１．１ｇ）を、製造２０の化合物（１．６ｇ）のクロロホルム（２５ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルアジド（０．９ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間放置した後、クロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、そして水（３０ｍｌ）で洗浄した。クロロホルム溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、標題化合物を油、１．９ｇとして生成した。製造２０６−（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ）を、製造４の化合物（１．５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ベンジルアミン（１．４７ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間放置した後、ジクロロメタンによって全容量７０ｍｌまで希釈した。溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２ｘ５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で逐次的に洗浄した後、真空中で濃縮して固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、１．６４ｇとして生成した。製造２１（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン製造２２の化合物（２ｇ）および［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ− ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキサン−マンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７０６３を参照されたい）（０．２３ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中溶液を、市販の漂白剤（３Ｍ溶液２１ｍｌ）の０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且つ１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、そしてセルロース基剤濾過助剤によって濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、１．１４ｇとして生成した。製造２２６−（１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン五塩化リン（１．２ｇ）を、製造２３の化合物（１．８ｇ）のクロロホルム（２５ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルアジド（０．９７ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間放置した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を２０分間激しく撹拌した。層を分離し、クロロホルム溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた後、真空中で濃縮して標題化合物を、放置すると凝固する油、２．０７ｇとして生成した。製造２３６−（Ｎ−［２−フェニルエチル］）カルバモイル−２，２，３−トリメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ）を、製造４の化合物（１．５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−フェニルエチルアミン（１．６７ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間放置した後、ジクロロメタンによって全容量７０ｍｌまで希釈した。溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２ｘ５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で逐次的に洗浄した後、真空中で濃縮して固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、１．８７ｇとして生成した。製造２４（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランオキソン^TM（１２．５ｇ）の水（５０ｍｌ）中溶液を、製造２５の化合物（３．６９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（７．９ｇ）、水（５０ｍｌ）およびアセトン（１５０ｍｌ）の撹拌混合物に対して１時間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温で更に１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、得られた水性混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた後、真空中で濃縮して、標題化合物を泡、３．６ｇとして生成した。製造２５２，２−ジメチル−６−（１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ −テトラゾル−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン五塩化リン（３．４ｇ）を、製造２６の化合物（５．５ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルアジド（１．９ｇ）を加え、混合物を室温で５時間放置した。１０％硝酸第二セリウムアンモニウム水溶液（１００ｍｌ）に続いて、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間激しく撹拌した後、セルロース基剤濾過助剤によって濾過した。層を分離し、有機溶液を真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（０．１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、３．７５ｇとして生成した。製造２６２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］）カルバモイル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１，１′−カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ）を、製造２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流下で３０分間加熱した。室温まで冷却したら、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２．４ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間放置した。２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２ｇ）を更に加え、混合物を室温で１２時間放置した後、ジクロロメタンによって全容量１００ｍｌまで希釈した。溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２ｘ５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で逐次的に洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して、標題化合物を固体、５．５ｇ、ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃として生成した。製造２７２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−６−カルボン酸６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，３０２８［１９９０］を参照されたい）（５．０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、窒素雰囲気下−７０℃溶液に対して、ヘキサン（１７ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を滴加した。反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した後、過剰の微粉固体ＣＯ₂によって処理した。反応を更に１時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中にとり且つ希塩酸水溶液で洗浄した。有機層を損空中で濃縮して固体を得、それをヘキサンで摩砕して白色固体、１．６ｇを得た。製造２８（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾル− ５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランオキソン^TM（４．６２ｇ）の水（２０ｍｌ）中溶液を、製造２９の化合物（２．６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）、水（２０ｍｌ）およびアセトン（６０ｍｌ）の撹拌混合物に対して２時間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温で更に１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、得られた水性混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた後、真空中で濃縮して標題化合物を泡、２．６ｇとして生成した。製造２９２−２−ジメチル−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法３０の化合物（５．１ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に五塩化燐（３．３ｇ）を添加し、混合液を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（１．８ｇ）を添加し、混合液を室温下に１６時間おいた。１０％の硝酸第二セリウム・アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。混合液を２０分間強く攪拌し、セルロースベースのフィルターで濾過した。層分離させた後、有機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、シリカのクロマトグラフィーでメタノール（０．２５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物２．７ｇを得た。製造３０２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［３−フェニルプロプ−１−イル］）カルバモイル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）を添加し、混合液を還流下３０分間加熱する。室温まで冷却した後１−アミノ−３−フェニルプロパン（４ｇ）を添加し、混合液を室温下に１２日間おいた。混合液をジクロロメタンで希釈して総量１００ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で続けて洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して油状の標記物質５．１７ｇを得た。製造３１６−（１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法３２の化合物（４．４ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に五塩化燐（２．２ｇ）を添加し、混合液を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却した後テトラメチルグアニジニウムアジド（１Ｍのジクロロメタン溶液１０．６ｍｌ）を添加して混合液を室温下においた。３及び６日後、テトラメチルグアニジニウムアジドを更に添加（１Ｍのジクロロメタン溶液をそれぞれ８及び２０ｍｌ）した。最後の添加の後、混合液を２４時間攪拌して水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（０．５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物３．２ｇを得た。製造３２６−（Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］）カルバモイル−２，２−ジメチル−２Ｈ−べンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）を添加し、混合液を還流下で３０分間加熱した。室温まで冷却した後２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（４ｇ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、混合液を室温下に１２日間おいた。混合液をジクロロメタンで希釈して総量１００ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で続けて洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して固体を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記化合物４．７ｇ、ｍ．ｐ．１３３−１３５℃を得た。実測値：Ｃ，７８．２６；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．３４；Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃計算値：Ｃ，７８．４２；Ｈ，６．４９；Ｎ．３．３９％．製造３３（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［４−フェニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法３４の化合物（４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４ｇ）、水（３０ｍｌ）及びアセトン（９０ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（７ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を２時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に１時間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物４．１ｇを得た。製造３４２，２−ジメチル−６−（１−［４−フェニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法３５の化合物（５．３ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に五塩化燐（３．１ｇ）を添加し、混合液を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（１．７ｇ）を添加し、混合液を室温下に１６時間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（０．５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物４．０７ｇを得た。製造３５２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［４−フェニルブト−１−イル］）カルバモイル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。１−アミノ−４−フェニルブタン（４．４ｇ）を添加し、混合液を室温下に３日間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で続けて洗浄し、次いで乾燥し（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して、静置して結晶化する、油状の標記化合物５．３５ｇ、m.p.６５−７０℃を得た。製造３６（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法３７の化合物（１．２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ）、水（８ｍｌ）及びアセトン（３０ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（２．２ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を１．５時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に３０分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物１．１ｇを得た。製造３７２，２−ジメチル−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法３８の化合物（１ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に五塩化燐（０．６６ｇ）を添加し、混合液を還流下１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（０．５４ｇ）を添加し、混合液を室温下に４日間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物１．２８ｇを得た。製造３８２，２−ジメチル−６−Ｎ−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］カルバモイル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に１，１’ −カルボニルジイミダゾール（４．４ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。エチル−４−アミノブタノエートハイドロクロライド（４．５ｇ）を添加し、混合液を室温下に７日間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮してガム状物質を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（１．２５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記化合物４．３ｇ、m.p.８８−８９℃ を得た。製造３９（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４０の化合物（４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５．５ｇ）、水（６０ｍｌ）及びアセトン（２０ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（６．８ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を１時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に３０分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物３．２ｇを得た。製造４０６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−１Ｈ−テトラゾール−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４１の化合物（１６ｇ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液に五塩化燐（９．９ｇ）を添加し、混合液を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（５．５ｇ）を添加し、混合液を室温下に２日間おき、その間トリメチルシリルアジドを１６時間後（１．５ｇ）及び４３時間後（０．５ｇ）に更に添加した。混合液を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄ ）、真空下で濃縮して油状の標記化合物２０．６ｇを得た。製造４１６−（Ｎ−［２−ベンジルオキシエチル］）カルバモイル−２，２−ジメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４２の化合物（１４．２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を冷却した（０℃）中に、水素化ナトリウム（鉱油中８０％の懸濁液を１．７２ｇ）を１０分間以上かけて少量ずつ添加した。混合液を室温下で３０分間攪拌し、再び０℃に冷却してベンジルブロマイド（９．９４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１５分間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温まで加熱し、１８時間攪拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合液からジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出操作をした。エーテル抽出物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた。分離した水を除去し、有機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（０．５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物１５．５ｇを得た。製造４２２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］）カルバモイル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（１２ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に１，１ ’−カルボニルジイミダゾール（１０．５ｇ）を３回に分けて添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。エタノールアミン（１０ｇ）を添加し、混合液を室温下で４日間攪拌した。混合液を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液からジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、真空下で濃縮して、残渣をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して泡状の物質を得、これをジクロロメタン及びエチルアセテートで共沸させて無色の固体の標記化合物１２．２５ｇ、m.p.６０−７０℃を得た。製造４３（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［２−フタルイミドエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４４の化合物（８．６ｇ）の無水ジメチルスルフォキサイド（４０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中８０％の懸濁液を０．６ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。混合液を氷（１００ｇ）上に注ぎ、エチルアセテート（３×１００ｍｌ）で抽出操作をした。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄（２×１００ｍｌ）し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して標記化合物５．６ｇを得た。製造４４（３Ｒ，４Ｓ／３Ｓ，４Ｒ）−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（１−［２−フタルイミドエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４５の化合物（７．７４ｇ）のジメチルスルフォキサイド（１１０ｍｌ）溶液に水（０．５ｍｌ）を添加し、混合液を氷浴で０℃に冷却した。N−ブロモサクシニミド（７ｇ）を添加し、混合液を室温下で１時間攪拌した後、氷（２００ｇ）上に注いだ。混合液からエチルアセテート（３００ｍｌ）で抽出操作をし、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄（２×１００ｍｌ）し、乾燥させ（ MgSO₄）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物９．１ｇを得た。製造４５２，２−ジメチル−６−（１−［２−フタルイミドエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４６の化合物（８．６ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に五塩化燐（４．９ｇ）を添加し、混合液を還流下１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（４．３ｇ）を添加し、混合液を室温下に１８時間おいた。水（１００ｍｌ）を添加して混合液を１０分間強く攪拌した。層分離させた後、水層からジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出操作をした。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して固体の標記化合物９．５ｇ、m. p.１７８−１８２℃を得た。製造４６２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−フタルイミドエチル］）カルバモイル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４７の化合物（０．５７ｇ）及び無水フタール酸（０．３５ｇ）の混合物を１５分間攪拌しながら１７５−１８５℃に加熱した。室温まで冷却した後混合物をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（８％）及び濃アンモニア水（０．４％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記化合物０．５８ｇ、m.p.１８３−１８５℃を得た。製造４７６−（Ｎ−［２−アミノエチル］）カルバモイル−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（５ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（４．４ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。１，２−ジアミノエタン（４ｇ）を添加し、混合液を室温下に１６時間おいた。混合液を真空下で濃縮して固体を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（２．５から２０％）及び濃アンモニア水（０から１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物４．９ｇを得た。製造４８（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン実施例１の化合物（０．０７８ｇ）、水酸化ナトリウム（０．３５Ｍ水溶液１ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）の混合液を室温下に１時間おいた。混合液を２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ１の酸性にし、エタノールを真空下で除去してガム状物質を得た。水をデカンテーションで除き、残りのガム状物質を水で２回粉砕し、真空下で乾燥して固体の標記化合物０．０４６ｇ、m.p.１１６−１２６℃を得た。実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，５．４５；Ｎ，１７．７９；Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₆．０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．４１；Ｎ，１８．０６％．製造４９（３Ｓ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法５０の化合物（２．８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．２５ｇ）、水（２０ｍｌ）及びアセトン（６０ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（５ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を１時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に４５分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタジ溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物２．６ｇを得た。製造５０２，２−ジメチル−６−（１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法５１の化合物（５．１７ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に五塩化燐（３．２ｇ）を添加し、混合液を還流下１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（１．８ｇ）を添加し、混合液を室温下に５時間おいた。１０％の硝酸第二セリウム・アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。混合液を２０分間強く攪拌し、セルロースベースのフィルターで濾過した。層分離させた後、有機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（０．２５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物２．９ｇを得た。製造５１２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ）を添加し、混合液を還流下３０分間加熱した。室温まで冷却した後２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（２．４ｇ）を添加し、混合液を室温下に１２日間おいた。混合液をジクロロメタンで希釈して総量１００ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で続いて洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して、静置して結晶化する油状の標記化合物５．２６ｇ、m.p.１０５−１１０℃を得た。製造５２（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法５３の化合物（２．５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．９ｇ）、水（２０ｍｌ）及びアセトン（６０ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（４．５ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を１時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に４５分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して固体の標記化合物２．８ｇを得た。製造５３２，２−ジメチル−６−（１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］ピラン製造法５４の化合物（５ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に五塩化燐（３．１ｇ）を添加し、混合液を還流下１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（１．７ｇ）を添加し、混合液を室温下に１６時間おいた。１０％の硝酸第二セリウム・アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（２５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。混合液を２０分間強く攪拌し、セルロースベースのフィルターで濾過した。層分離させた後、有機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（０．２５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記化合物２．６５ｇ、m.p.１０１−１０５℃を得た。製造５４２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ）を添加し、混合液を還流下３０分間加熱した。室温まで冷却した後１−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタン（４ｇ）を添加し、混合液を室温下に１２日間おいた。混合液をジクロロメタンで希釈して総量１００ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で続いて洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄ ）、真空下で濃縮して固体の標記化合物、５．１５ｇ、m.p.１２５−１３０℃を得た。製造５５（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法１の化合物（１ｇ）、濃アンモニア水（４ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）を含有する混合液を６０−６５℃に１８時間加熱し、真空下で濃縮して残渣をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して泡状の標記化合物０．５６ｇを得た。実測値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，７．０３；Ｎ，１７．６６；Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，６．９８；Ｎ，１７．９７％．製造５６（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［２−メトキシエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法５７の化合物（１．６５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）、水（１５ｍｌ）及びアセトン（４５ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（３．５ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を１時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に１５分間攪拌し、OXONE^TM（水５ｍｌ中に１．７ｇ含有されているもの）を再度添加した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物１．７ｇを得た。製造５７２，２−ジメチル−６−（１−［２−メトキシエチル］−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法５８の化合物（３．２ｇ）のクロロホルム（７５ｍｌ）溶液に五塩化燐（２．６ｇ）を添加し、混合液を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（１．４ｇ）を添加し、混合液を室温下に１６時間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物３．１６ｇを得た。製造５８２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−メトキシエチル］カルバモイル）−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（３ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。１−アミノ−２−メトキシエタン（１．１ｇ）を添加し、混合液を室温下に４８時間おいた。１−アミノ−２−メトキシエタン（１ｇ）を更に添加して攪拌を２４時間続けた。混合液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で続けて洗浄し、次いで真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して静置して結晶化する油状の標記化合物３．３２ｇ、m.p.５７−６０℃ を得た。製造５９（３Ｒ，４Ｓ／３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｒ，４Ｓ／３Ｓ，４Ｒ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（J.Med.Chem.，1990，33，3028，及びJ.Med.C hem.，1990，33，492参照）（１ｇ）、ナトリウムアジド（１ｇ）、塩酸トリエチルアミン（１．２ｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）を含有する混合液を１５０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後混合液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出操作をした。水溶液を濾過した後、濃塩酸で酸性化（ＨＮ₃の放出に注意！）した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して固体の標記化合物１ｇ、m.p.＞２６０℃を得た。実測値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１９．９９；Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₃．０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，５．２１；Ｎ，２０．１０％．製造６０（３Ｒ，４Ｓ／３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｒ，４Ｓ／３Ｓ，４Ｒ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（J.Med.Chem.，1986，29，2194参照）（０．５ｇ）、ナトリウムアジド（０．５ｇ）、塩酸トリエチルアミン（０．６ｇ）及び１−メチル−２ −ピロリジノン（５ｍｌ）を含有する混合液を１５０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後混合液をエチルアセテート（５０ｍｌ）と５％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）に分配した。層分離させ、水層から更にエチルアセテート（２ ×２０ｍｌ）で抽出操作をした。水溶液を濾過し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化（ＨＮ₃の放出に注意）した。生じた沈澱物を数滴の水を含む熱エタノールで粉砕し、その後濾過して真空下で乾燥させて固体の標記化合物０．４ｇ、m.p.＞２９５ ℃を得た。製造６１（３Ｒ，４Ｓ／３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法５９の化合物（５．８ｇ）の水（２００ｍｌ）溶液に１０％の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加した後、１０％のパラジウム含有炭素（１ｇ）を添加した。混合液を室温下で３４５kPa（５０psi）で２５時間水素化し、セルロースベースのフィルターで濾過した。濾液を濃塩酸でｐＨ１の酸性にして、濾過され、真空下で乾燥された固体の標記化合物５．３ｇを得た。製造６２（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法６３の化合物（４．５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５．７ｇ）、水（３５ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（８．７５ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を４５分間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で１６時間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残_つた水性の混合液からエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出操作をした。エチルアセテート溶液を乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して標記化合物４．６ｇを得た。製造６３２，２−ジメチル−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法６４の化合物（８．２ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に五塩化燐（５ｇ）を添加し、混合液を還流下で２５分間加熱した。０℃まで冷却した後トリメチルシリルアジド（３．２ｍｌ）を添加し、混合液を室温下に３日間おいた。トリメチルシリルアジド（０．８ｍｌ）を更に添加し、混合液を室温下５時間攪拌した。混合液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機溶媒層を乾燥させ（ MgSO₄）、真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮してガム状物質を得、シリカのクロマドグラフィーで、エチルアセテート（５％）含有トルエンを溶出液として更に精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して標記化合物６ｇを得た。製造６４２，２−ジメチル−６−（Ｎ−［２−フェニルエチル］カルバモイル）−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（５ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に１，１’− カルボニルジイミダゾール（４．１ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。２−フェニルエチルアミン（４．２ｍｌ）を添加し、混合液を室温下で１６時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈して総量１００ｍｌとし、２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び最後に２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）で続けて洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して標記化合物８ｇを得た。製造６５（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４Ｍの市販の漂白剤の溶液（３０ｍｌ）を０．０５Ｍリン酸水素ナトリウム水溶液で７２ｍｌに希釈し、混合液のｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１１．３に調整した。生じた溶液の１部（５１ｍｌ）を氷浴で０℃に冷却し、製造法６６の化合物（５．６ｇ）及び［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−tert− ブチルサリチリデアミノ］シクロヘキサンマンガネーゼIIIクロライド（J.Amer. Chem.Soc.，1991，113，7063参照）（０．５２７ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を添加した。生じた混合液を０℃で２０時間攪拌し、層分離させてジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ MgSO₄）、真空下で濃縮した。生じたガム状物質をシリカのクロマトグラフィーで、最初にジクロロメタン（５％）含有ヘキサンを、次にエチルアセテート（５％から２０％）含有ヘキサンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して標記化合物３．７２ｇを得た。製造６６６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法６７の化合物（７．１ｇ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液に五塩化燐（４．５８ｇ）を添加し、混合液を還流下で１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（３．３２ｇ）を添加し、混合液を室温下で１６時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加して、混合液を強く攪拌した。層分離させた後、クロロホルム溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５％）含有ジクロロメタンを溶出液としてシリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して標記化合物５．７ｇを得た。製造６７６−（Ｎ−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］カルバモイル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法４の化合物（７．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（１０ｍｌ）を添加した。無水N,N−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合液を還流下３０分間加熱し、室温まで冷却して真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で共沸させ、生じた残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、エチル５−アミノペンタノエートハイドロクロライド（６．９ｇ）及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液の冷却（０℃）した中に滴下した。生じた混合液を室温下１６時間攪拌して水（１００ｍｌ）を添加し、層分離させた。ジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（MgSO₄ ）、真空下で濃縮してガム状物質を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（２％）及び濃アンモニア水（０．３％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して標記化合物７．２ｇを得た。製造６８（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ −２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法６５の化合物（０．５ｇ）、濃アンモニア水（３ｍｌ）及びエタノール（６ｍｌ）を含有する混合液を２０時間６０℃に加熱した。濃アンモニア水（２ｍｌ）を更に添加し、加熱を２４時間続けた。混合液を真空下で濃縮して残渣をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（２％）及び濃アンモニア水（０．３％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して標記化合物０．３６ｇを得た。製造６９（３Ｓ，４Ｒ）−６−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６ −イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン実施例４の化合物（０．２３ｇ）、０．３５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）を含有する混合液を室温下で４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣からエチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出操作をした。エチルアセテート抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物０．１４ｇ、m.p.２１０℃（dec.）を得た。製造７０５−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１，３−ベンゾジオキソラントリエチルアミン（６．７ｇ）及び製造法７１の化合物（１０ｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）溶液の冷却した（−５℃）中に、メタンスルフォニルクロライド（７．６ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を１５分間以上かけて添加した。混合液を０℃で１時間攪拌し、水（１００ｍｌ）中に注いだ。層分離させ、水層からジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン層を合わせて水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物１５．３ｇを得た。製造７１５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾジオキソラン氷冷（０℃）した水素化アルミニウムリチウム（４ｇ）のジエチルエーテル（４００ｍｌ）懸濁液を攪拌した中に、５−カルボキシメチル−１，３−ベンゾジオキソラン（１８ｇ）を３０分以上かけて少しずつ添加した。混合液を室温下で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意しながら添加して反応を止めた。混合液を濾過し、濾液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して（ MgSO₄）、真空下で濃縮し、油状の標記化合物１５．０１ｇを得た。製造７２（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４− エポキシ−６−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法７３の化合物（１．６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ）、水（１２ｍｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）の混合液を攪拌した中に、OXONE^TM（３．１ｇ）の水（１２ｍｌ）溶液を１．５時間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で３０分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水性の混合液からジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出操作をした。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物１．４ｇを得た。製造７３２，２−ジメチル−６−（１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン製造法７４の化合物（１．５ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に五塩化燐（１．１ｇ）を添加し、混合液を還流下１５分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド（０．９ｇ）を添加し、混合液を室温下に４日間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物１．７ｇを得た。製造７４２，２−ジメチル−６−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン製造法２７の化合物（５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に１，１’ −カルボニルジイミダゾール（４．４ｇ）を添加し、混合液を室温下で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（３ｇ）、続いて塩酸エチルグリシン（３．８ｇ）を添加し、混合液を室温下に２日間おいた。混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮してガム状物質を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（１．２５％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、静置して結晶化する油状の標記化合物７．５ｇを得た。製造７５ヨウ化２−（４−フルオロフェニル）エチル臭化２−（４−フルオロフェニル）エチル（製造法７６参照）（１０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｇ）及びアセトン（２００ｍｌ）を含有する混合液を室温下で２０時間攪拌した後濾過した。濾液を真空下で濃縮して無色の油状の標記化合物１２ｇを得た。製造７６臭化２−（４−フルオロフェニル）エチル２−（４−フルオロフェニル）エタノール（１４ｇ）の四塩化炭素（８０ｍｌ）溶液に三臭化燐（１４ｇ）を２分間以上かけて添加した。混合液を還流下２時間加熱し、氷浴で冷却した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を全ての固形物が溶解するまで添加した。混合液を分離用漏斗に移して層分離させた。水層からジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出操作をして有機溶媒層を合わせ、乾燥させて（MgSO₄ ）、真空下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、１：１のヘキサン／ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、無色の油状の標記化合物１０ｇを得た。製造７７クロロメチルエチルカーボネート冷却した（０℃）クロロメチルクロロホルメート（４．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液の１部にエタノール（１．９ｍｌ）を添加した。ピリジン（２．６３ｍｌ）を添加（発熱注意！）し、混合液を室温まで加熱して２時間攪拌した。混合液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、氷冷（０℃）した０．５Ｍ塩酸で洗浄した後乾燥させ（MgSO₄）、真空下で濃縮して油状の標記化合物０．１７ｇを得た。製造７８６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２，３−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−４−オンアセトン（７．３０１）及びキシレン（６．５７１）の混合液に製造法７９の化合物（１．４６ｋｇ）を溶解し、ピペリジン（３．０４ｋｇ）を添加した。得られた溶液を還流下５日間加熱し、冷却して水（２×３．０１）、２Ｎ塩酸水溶液（２×５．０１）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１×３．０１）及び水（２ ×３．０１）で洗浄した。有機溶媒層を乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色油状の標記化合物（１．４５８ｋｇ）を得た。製造７９４−ブロモ−２−プロパノイルフェノール塩化アルミニウム（３．７４７ｋｇ）をジクロロメタン（７．０１）に室温で添加し、次に塩化プロピオニル（１．２９７ｋｇ）を１０分間以上かけて添加した。混合液を４５分間攪拌し、次いで４−ブロモアニソール（１．３１２ｋｇ）のジクロロメタン（０．８７１）溶液を１５分間以上かけて添加した。混合液を還流下６．５時間加熱し、室温下に一晩おいた。氷冷した反応液に氷（１５ｋｇ）を１．５時間以上かけてゆっくり添加して反応を止めた。得られた混合液を１５分間攪拌し、層分離させて水層からジクロロメタン（２×１．０１）で抽出操作をした。有機溶媒層を合わせ、水（２×２．０１）で洗浄し、溶媒の３分の２を常圧で蒸留して除去した。次いでメタノール（５．６３１）をゆっくり添加し、ルツボの温度が６４℃、頭部の温度が６２℃になるまで蒸留を続けた。水（０．４１）をゆっくり添加し、混合液を冷却してわずかに灰色がかった白色の固体の沈澱物を得た。更に水（０．４１）をゆっくり添加して沈澱した固体を約１０ ℃で２時間粒状にさせた（粉砕した）。固体を濾過し、少量の６：１のメタノール／水混合液で洗浄して減圧下５０℃で乾燥させて標記化合物（１．４６４ｋｇ）を得た。薬理学的データ上記の実施例の化合物から選択し、詳細な説明の３１及び３２頁に記載したモルモットの気管輪調製品の弛緩のインビトロでの測定を含む方法で、その平滑筋弛緩活性を試験した。結果を以下の表に示す。

【手続補正書】【提出日】１９９５年９月１１日【補正内容】請求の範囲を次の通り補正する。『１．下記の一般式の化合物：［式中破線は任意の共有結合を示し；ＸはＯ、ＮＨ、Ｓまたは直接結合を示し；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＨ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルを示し；Ｒ³は、破線が共有結合を示さない場合はヒドロキシであり、破線が共有結合を示す場合は存在せず；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルて置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環またはＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキルに融合していてもよく、また、ベンゼン環またはＣ₃−Ｃ₇ シクロアルキルの部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；Ｒ⁵はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂− Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキル）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹の定義及びこの定義で用いられる“アリール”の語は、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＲ⁸ 、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^9A、Ｒ^9AＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよいフェニルを意味し；Ｒ^9Aはインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルは先にＲ⁹で定義したように置換されていてもよく、該フェニルはＣ_１−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ及びシアノからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよく；ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３である。］またはその薬理学的に許容し得る塩。２．Ｒ及びＲ¹がそれそれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環に融合していてもよく、また、ベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、− ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸ 、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；破線、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。３．破線が共有結合を示さず；ＸはＯ、ＮＨまたは直接結合であり；Ｒ及びＲ¹ がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ；Ｒ²はＨまたはメチルであり；Ｒ³はヒドロキシであり；Ｒ⁴は下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレン、１個または２個の窒素のヘテロ原子を含有し、かつＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオまたはオキソで置換されていてもよい６員の複素環、あるいは下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、または−ＳＲ⁸であり、Ｒ⁷シアノである］である］であり；Ｒ⁵はアリールまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、アミノ、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はメチルまたはエチルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはハロ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸ またはアリールて置換されていてもよく； “アリール”はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよいフェニルを意味し；ｍは０であり；そしてｎは１である、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ及びＲ¹がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴が１−オキソシクロペント−２−エン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−１，２−ジヒドロピリジン−４ −イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、４−クロロピリミジン−２ −イル、２−クロロピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イルまたは下記式の基：であり；Ｒ⁵はフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、−ＣＯ₂Ｒ⁹、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミドまたは下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁹及びＲ^9Aはそれぞれ独立してインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはビニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオキシまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ⁵がフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１ −イル、３−ビニルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イル、３−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロプ−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロプ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−フタルイミドエチルまたは２−（１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）エチルであり；Ｒ⁹及びＲ^9Aがそれぞれ独立して５−インダニル、フェニル、メチル、エチル、ビニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチルまたはベンジルである、請求項４に記載の化合物。６．Ｒ及びＲ¹がそれぞれメチルであり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ⁵がメチル、エチル、ｎ−プロピル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルである、請求項５に記載の化合物。７．下記の群：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１ −［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１Ｈ− １，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン：から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはこれらの化合物いずれかの薬理学的に許容し得る塩、あるいは、好ましくは、前述の化合物のいずれかの３Ｓ，４Ｒ−型。８．下記式：［式中ＸはＯまたはＮＨであり；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１または２で定義されたものである］で示される請求項１または２に記載の化合物。９．請求項１から８のいずれかに記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を、薬理学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる、アンギナあるいは平滑筋の緊張力及び／または運動性の変調に関連する疾患を治療するための薬理学的組成物。１０．疾患が慢性気道閉鎖症、喘息、尿失禁、過敏性腸疾患、憩室疾患、食道痙攣または高血圧症である、請求項９に記載の組成物。１１．下記式の化合物：［式中Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂− Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｈ、あるいは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルて置換されたアリールで置換されており、先のアリールは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されており、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及び“アリール” は請求項１または２で定義されているものである］。１２．下記式の化合物：［式中破線は任意の共有結合を示し；ＸはＯ、ＮＨ、Ｓまたは直接結合を示し；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＨ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルを示し；Ｒ³は、破線が共有結合を示さない場合はヒドロキシであり、破線が共有結合を示す場合は存在せず；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環またはＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキルに融合していてもよく、また、ベンゼン環またはＣ₃−Ｃ₇ シクロアルキルの部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ_１−Ｃ₄ ）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；Ｒ⁵はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂− Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキル）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹の定義及びこの定義で用いられる“アリール”の語は、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＲ⁸ 、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^9A、Ｒ^9AＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよいフェニルを意味し；Ｒ^9Aはインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルは先にこの請求項のＲ⁹で定義したように置換されていてもよく、該フェニルはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロ、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、ニトロ及びシアノからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよく；ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３である。］またはその薬理学的に許容し得る塩の製造方法であって、（ｉ）破線が共有結合を示さず、ＸがＯ、ＮＨまたはＳであり、Ｒ⁴がこの請求項の式（Ｉ）の化合物のＲ⁴に定義された定義（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を有し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］を、下記式の化合物：Ｒ⁴−ＸＨ［式中Ｘ及びＲ⁴はこのパート（ｉ）で定義されたものである］またはその適宜な互変体、あるいは、ＸがＯまたはＳである場合、その塩基性塩とを反応させ；（ii）破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］またはその塩基性塩を、下記式の化合物：Ｒ⁵Ｚ［式中Ｒ⁵はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｚはハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシの如き脱離基である］と反応させるもの；（iii）Ｒ⁵がアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂− Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｒ⁹により、あるいは−ＣＯ₂Ｒ⁹またはＲ⁹Ｏ₂Ｃ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより置換されたアリールで置換されており、先のアリールは−ＣＯ₂Ｒ⁹またはＲ⁹Ｏ₂Ｃ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されており、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹ 及び“アリール”はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ_２Ｈにより、あるいは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、先のアリールは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されている］またはこのようなカルボン酸の活性化された誘導体、例えば相当する酸臭化物、酸塩化物、イミダゾリドまたは活性化されたエステル誘導体を、Ｒ⁹がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義された式Ｒ⁹ＯＨの化合物によりエステル化し；（iv）破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵がパート（iii）の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｒ⁹がこの請求項の式（Ｉ）の化合物でＣ₁−Ｃ₁₂ アルキルとしてのＲ⁹の定義で定義されたように置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ アルキルである式（Ｉ）の化合物においては、式（III）の化合物、［式中破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｈにより、あるいは−ＣＯＯＨまたはＨＯ₂Ｃ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、先のアリールは−ＣＯＯＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されている］またはその塩基性塩を、下記式の化合物：Ｒ⁹Ｚ¹ ［式中Ｚ¹はハロのような脱離基であり、Ｒ⁹はこのパート（iv）で定義されたものである］によりエステル化し；（ｖ）Ｒ⁴が２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルであり、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ⁴が３−ヒドロキシピリダジン−６−イルであり、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物をメチル化し；（vi）破線が共有結合を示さず、ＸがＮＨであり、Ｒ⁴がこの請求項の式（Ｉ）の化合物のＲ⁴の定義（ｃ）で定義されたように置換されていてもよい、１から３個の窒素ヘテロ原子を含有し、Ｃで結合した４から７員の複素環であり、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］を、ハロまたはｐが０、１または２である式Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳ（Ｏ）_pの基のような脱離基で環上の炭素原子が置換され、このパート（vi）のＲ⁴で定義されたように更に置換されていてもよい、１から３個の窒素ヘテロ原子を含有する、４から７員の複素環式化合物と反応させる：ことからなり、パート（ｉ）から（vi）の反応のいずれでもその後に式（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容し得る塩に変換してもよい、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。１３．Ｒ及びＲ¹がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環に融合していてもよく、また、ベンゼン環が融合している部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸ 、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいは該複素環の適宜なＮ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；破線、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は請求項１２で定義されたものである、請求項１２に記載の方法。１４．式（II）の化合物を下記式の化合物：Ｒ⁴ＸＨまたはその互変体と、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって行う、請求項１６（ｉ）または１７に記載の方法。１５．破線が共有結合を示さず；ＸはＯ、ＮＨまたは直接結合であり；Ｒ及びＲ¹がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ；Ｒ²はＨまたはメチルであり；Ｒ³はヒドロキシであり；Ｒ⁴は下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレン、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有し、かつＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオまたはオキソで置換されていてもよい６員の複素環、あるいは下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、または−ＳＲ⁸であり、Ｒ⁷はシアノである］である］であり；Ｒ⁵はアリールまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、アミノ、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はメチルまたはエチルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはハロ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸ またはアリールで置換されていてもよく； “アリール”はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよいフェニルを意味し；ｍは０であり；そしてｎは１である、請求項１２または１３に記載の方法。１６．Ｒ及びＲ¹がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴が１−オキソシクロペント−２−エン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−１，２−ジヒドロピリジン−４ −イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、４−クロロピリミジン−２ −イル、２−クロロピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イルまたは下記式の基：であり；Ｒ⁵はフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、−ＣＯ₂Ｒ⁹、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミドまたは下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁹及びＲ^9Aはそれぞれ独立してインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはビニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオキシまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項１５に記載の方法。１７．Ｒ⁵がフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト− １−イル、３−ビニルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（２，２，２− トリフルオロエトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イル、３−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロプ−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロプ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−フタルイミドエチルまたは２−（１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）エチルであり；Ｒ⁹及びＲ^9Aがそれぞれ独立して５−インダニル、フェニル、メチル、エチル、ビニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチルまたはベンジルである、請求項１６に記載の方法。１８．Ｒ及びＲ¹がそれぞれメチルであり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ⁵がメチル、エチル、ｎ−プロピル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルである、請求項１７に記載の方法。１９．下記群：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１ −［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１Ｈ− １，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン：から選ばれる式（Ｉ）の化合物、またはこれらの化合物いずれかの薬理学的に許容し得る塩、あるいは、好ましくは、前述の化合物のいずれかの３Ｓ，４Ｒ−型を製造するために用いられる、請求項１２または１３に記載の方法。２０．下記式の化合物：［式中ＸはＯまたはＮＨであり；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１２または１３で定義されたものである］を製造するために用いられる、請求項１２または１３に記載の方法。２１．請求項１２から２０のいずれかに記載の方法によって製造される式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を、薬理学的に許容し得る希釈剤あるいは担体と結合することからなる、アンギナあるいは平滑筋の緊張力及び／または運動性の変調に関連する疾患を治療するための薬理学的組成物の製造方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＶ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 405/14 ２１１ 7602−4Ｃ２３７ 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ａ 9165−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者モナガン，サンドラ・マリナイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１_・下記の一般式の化合物：［式中破線は任意の共有結合を示し；ＸはＯ、ＮＨ、Ｓまたは直接結合を示し；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＨ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルを示し；Ｒ³は、破線が共有結合を示さない場合はヒドロキシであり、破線が共有結合を示す場合は存在せず；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸ 、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環またはＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキルに融合していてもよく、また、ベンゼン環またはＣ₃−Ｃ₇ シクロアルキルの部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；Ｒ⁵はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂− Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキル）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹の定義及びこの定義で用いられる“アリール”の語は、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＲ⁸ 、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^9A、Ｒ^9AＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよいフェニルを意味し；Ｒ^9Aはインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルは先にＲ⁹で定義したように置換されていてもよく、該フェニルはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ及びシアノからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよく；ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３である。］またはその薬理学的に許容し得る塩。２．Ｒ及びＲ¹がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ₄は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ，ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環に融合していてもよく、また、ベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、− ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいはその適宜なＮ −またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；破線、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。３．破線が共有結合を示さず；ＸはＯ、ＮＨまたは直接結合であり；Ｒ及びＲ¹ がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ；Ｒ²はＨまたはメチルであり；Ｒ³はヒドロキシであり；Ｒ⁴は下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレン、１個または２個の窒素のヘテロ原子を含有し、かつＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオまたはオキソで置換されていてもよい６員の複素環、あるいは下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、または−ＳＲ⁸であり、Ｒ⁷はシアノである］である］であり；Ｒ⁵はアリールまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、アミノ、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はメチルまたはエチルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはハロ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、−ＯＣＯ₂Ｒ₈ またはアリールで置換されていてもよく； “アリール”はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよいフェニルを意味し；ｍは０であり；そしてｎは１である、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ及びＲ¹がぞれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₄が１−オキソシクロベント−２−エン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−１，２−ジヒドロピリジン−４ −イル、２−オキソピペリジン−［−イル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、４−クロロピリミジン−２ −イル、２−クロロピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イルまたは下記式の基：であり；Ｒ⁵はフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、−ＣＯ₂Ｒ⁹、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミドまたは下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁹及びＲ^9Aはそれぞれ独立してインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはビニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオキシまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ⁵がフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１− イル、３−ビニルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−フェノキジカルボニルプロプ−１−イル、３−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロプ−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロプ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−フタルイミドエチルまたは２−（１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）エチルであり；Ｒ⁹及びＲ^9Aがそれぞれ独立して５−インダニル、フェニル、メチル、エチル、ビニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチルまたはベンジルである、請求項４に記載の化合物。６．Ｒ及びＲ¹がぞれぞれメチルであり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ⁵がメチル、エチル−ｎプロピル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルである、請求項５に記載の化合物。７．下記の群：４−（２−クロロピリミジン−４イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１− ［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１Ｈ− １，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン：から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはこれらのの化合物いずれかの薬理学的に許容し得る塩、あるいは、好ましくは、前述の化合物のいずれかの３Ｓ，４Ｒ−型。８．下記式：［式中ＸはＯまたはＮＨであり；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１または２で定義されたものである］で示される請求項１または２に記載の化合物。９．請求項１から８のいずれかに記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を、薬理学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有する薬理学的組成物。１０．薬物としての使用のための、請求項１から８のいずれか及び９にそれぞれ記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩あるいはこれらの組成物。１１．アンギナあるいは平滑筋の緊張力及び／または運動性の変調に関連する疾患を治療する薬物の製造のための、請求項１から８のいずれか及び９にそれぞれ記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩またはその組成物の使用。１２．疾患が慢性気道閉鎖症、喘息、尿失禁、過敏性陽疾患、憩室疾患、食道痙攣または高血圧症である、請求項１１に記載の使用。１３．請求項１から８のいずれか及び９にそれぞれ記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩またはその組成物をヒトに有効量適用することからなる、アンギナあるいは平滑筋の緊張力及び／または運動性の変調に関連する疾患を治療するヒトの治療方法。１４．疾患が慢性気道閉鎖症、喘息、尿失禁、過敏性腸疾患、憩室疾患、食道痙攣または高血圧症である、請求項１３に記載の方法。１５．下記式の化合物：［式中Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂− Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｈ、あるいは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールで置換されており、先のアリールは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されており、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及び“アリール” は請求項１または２で定義されているものである］。１６．下記式の化合物：［式中破線は任意の共有結合を示し；ＸはＯ、ＮＨ、Ｓまたは直接結合を示し；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＨ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルを示し；Ｒ³は、破線が共有結合を示さない場合はヒドロキシであり、破線が共有結合を示す場合は存在せず；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環またはＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキルに融合していでもよく、また、ベンゼン環またはＣ₃−Ｃ₇ シクロアルキルの部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ− オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである］；Ｒ⁵はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルはＣ₄−Ｃ₇シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂− Ｃ₆アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＨＣＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルＣＯＲ⁸、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキル）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹の定義及びこの定義で用いられる“アリール”の語は、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシ、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＲ⁸ 、Ｒ⁸ ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＲ⁸、Ｒ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、Ｒ⁸Ｏ₂ Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＮＲ⁸ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^9A、Ｒ^9A Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルで置換されていてもよいフェニルを意味し；Ｒ^9Aはインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルは先にこの請求項のＲ⁹で定義したように置換されていてもよく、該フェニルはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロ、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、ニトロ及びシアノからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよく；ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３である。］またはその薬理学的に許容し得る塩の製造方法であって、（ｉ）破線が共有結合を示さず、ＸがＯ、ＮＨまたはＳであり、Ｒ⁴がこの請求項の式（Ｉ）の化合物のＲ⁴に定義された定義（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を有し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］を、下記式の化合物：Ｒ⁴−ＸＨ［式中Ｘ及びＲ⁴はこのパート（ｉ）で定義されたものである］またはその適宜な互変体、あるいは、ＸがＯまたはＳである場合、その塩基性塩とを反応させ；（ii）破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］またはその塩基性塩を、下記式の化合物：Ｒ⁵Ｚ［式中Ｒ⁵はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｚはハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシの如き脱離基である］と反応させるもの；（iii）Ｒ⁵がアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂− Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｒ⁹により、あるいは−ＣＯ₂Ｒ⁹またはＲ⁹Ｏ₂Ｃ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより置換されたアリールで置換されており、先のアリールは−ＣＯ₂Ｒ⁹またはＲ⁹Ｏ₂Ｃ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルで置換されており、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹及び“ アリール”はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｈにより、あるいは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、先のアリールは−ＣＯ₂ＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されている］またはこのようなカルボン酸の活性化された誘導体、例えば相当する酸臭化物、酸塩化物、イミダゾリドまたは活性化されたエステル誘導体を、Ｒ⁹がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義された式Ｒ⁹ＯＨの化合物によりエステル化し；（iv）破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵がパート（iii）の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｒ⁹がこの請求項の式（Ｉ）の化合物でＣ₁−Ｃ₁₂ アルキルとしてのＲ⁹の定義で定義されたように置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ アルキルである式（Ｉ）の化合物においては、式（VIII）の化合物、［式中破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、Ｒ¹⁰はアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは−ＣＯ₂Ｈにより、あるいは−ＣＯＯＨまたはＨＯ₂Ｃ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されたアリールにより置換されており、先のアリールは−ＣＯＯＨまたはＨＯ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されている］またはその塩基性塩を、下記式の化合物：Ｒ⁹Ｚ¹ ［式中Ｚ¹はハロのような脱離基であり、Ｒ⁹はこのパート（iv）で定義されたものである］によりエステル化し；（ｖ）Ｒ⁴が２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルであり、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ⁴が３−ヒドロキシピリダジン−６−イルであり、破線、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物をメチル化し；（vi）破線が共有結合を示さず、ＸがＮＨであり、Ｒ⁴がこの請求項の式（Ｉ）の化合物のＲ⁴の定義（ｃ）で定義されたように置換されていてもよい、１から３個の窒素ヘテロ原子を含有し、Ｃで結合した４から７員の複素環であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合物：［式中Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］を、ハロまたはｐが０、１または２である式Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳ（Ｏ）_pの基のような脱離基で環上の炭素原子が置換され、このパート（vi）のＲ⁴で定義されたように更に置換されていてもよい、１から３個の窒素ヘテロ原子を含有する、４から７員の腹素環式化合物と反応させる：ことからなり、パート（ｉ）から（vi）の反応のいずれでもその後に式（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容し得る塩に変換してもよい、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩の製造方法。１７．Ｒ及びＲ¹がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₆アルキレンを示し；Ｒ⁴は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し；（ａ）ＸがＯの時、下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、該アルキレンはＷ及びＷ¹が一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、またベンゼン環部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、− ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい］、（ｂ）ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁸、ハロ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−ＳＲ⁸またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、（ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７員の複素環であって、該環はベンゼン環に融合していてもよく、また、ベンゼン環が融合している部分も含めて、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＲ⁸、Ｒ⁸Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁸、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、−ＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁸ 、Ｒ⁸Ｏ₂Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、Ｈ₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、 −ＣＯＮＨＲ⁸、Ｒ⁸ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ⁸）₂または（Ｒ⁸）₂ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい上記複素環、あるいは該複素環の適宜なＮ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、ＮＨまたはＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条件とする）、または（ｄ）ＸがＮＨの時、下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＮＨ（アリール）または−ＮＨ（ピリジニル）であり、Ｒ⁷はシアノ、ニトロまたはＣ₂−Ｃ₆、アルカノイルである］；破線、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は請求項１６で定義されたものである、請求項１６に記載の方法。１８．式（II）の化合物を下記式の化合物：Ｒ⁴ＸＨまたはその互変体と、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることによって行う、請求項１６（ｉ）または１７に記載の方法。１９．破線が共有結合を示さず；ＸはＯ、ＮＨまたは直接結合であり；Ｒ及びＲ¹ がそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ；Ｒ²はＨまたはメチルであり；Ｒ³はヒドロキシであり；Ｒ⁴は下記式の基：［式中Ｗ及びＷ¹は一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキレン、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有し、かつＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオまたはオキソで置換されていてもよい６員の複素環、あるいは下記式の基：［式中Ｒ⁶は−ＯＲ⁸、−ＮＨＲ⁸、または−ＳＲ⁸であり、Ｒ⁷はシアノである］である］であり；Ｒ⁵はアリールまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはヒドロキシ、−ＯＲ⁸、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、アミノ、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ⁹、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フタルイミド、または下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁸はメチルまたはエチルであり；Ｒ⁹はインダニル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルはハロ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、−ＯＣＯ₂Ｒ⁸ またはアリールで置換されていてもよく； “アリール”はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁸、ハロまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよいフェニルを意味し；ｍは０であり；そしてｎは１である、請求項１６または１７に記載の方法。２０．Ｒ及びＲ¹がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴が１−オキソシクロペント−２−エン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロビリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−１，２−ジヒドロピリジン−４ −イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、４−クロロピリミジン−２ −イル、２−クロロピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イルまたは下記式の基：であり；Ｒ⁵はフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、−ＣＯ₂Ｒ⁹、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミドまたは下記式の基：で置換されていてもよく；Ｒ⁹及びＲ^9Aはそれぞれ独立してインダニル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはビニルであり、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルはフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオキシまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項１９に記載の方法。２１．Ｒ⁵がフェニル、メチル．エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１ −イル、３−ビニルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イル、３−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロプ−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロプ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−フタルイミドエチルまたは２−（１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）エチルであり；Ｒ⁹及びＲ^9Aがそれぞれ独立して５−インダニル、フェニル、メチル、エチル、ビニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチルまたはベンジルである、請求項２０に記載の方法。２２．Ｒ及びＲ¹がそれぞれメチルであり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ⁵がメチル、エチル、ｎ−プロピル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルである、請求項２１に記載の方法。２３．下記群：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−６−（１ −［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−４［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソビリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１Ｈ− １，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン；３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン：から選ばれる式（Ｉ）の化合物、またはこれらの化合物いずれかの薬理学的に許容し得る塩、あるいは、好ましくは、前述の化合物のいずれかの３Ｓ，４Ｒ−型を製造するために用いられる、請求項１６または１７に記載の方法。２４．下記式の化合物：［式中ＸはＯまたはＮＨであり；Ｒ及びＲ¹はそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１６または１７で定義されたものである］を製造するために用いられる、請求項１６または１７に記載の方法。２５．請求項１６から２４のいずれかに記載の方法によって製造される式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を、薬理学的に許容し得る希釈剤あるいは担体と結合することからなる、薬理学的組成物の製造方法。