CZ296778B6 - Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem - Google Patents

Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ296778B6
CZ296778B6 CZ0325797A CZ325797A CZ296778B6 CZ 296778 B6 CZ296778 B6 CZ 296778B6 CZ 0325797 A CZ0325797 A CZ 0325797A CZ 325797 A CZ325797 A CZ 325797A CZ 296778 B6 CZ296778 B6 CZ 296778B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivatives
formula
general formula
arylglycinamide
fab
Prior art date
Application number
CZ0325797A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ325797A3 (cs
Inventor
Schnorrenberg@Gerd
Dollinger@Horst
Esser@Franz
Briem@Hans
Jung@Birgit
Speck@Georg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26014405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296778(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19519245A external-priority patent/DE19519245C2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ325797A3 publication Critical patent/CZ325797A3/cs
Publication of CZ296778B6 publication Critical patent/CZ296778B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I, v nemz jednotlivé symboly mají specifické významy, jemozno pouzít ve forme farmaceutických prostredku pro lécení chorob, zprostredkovaných pusobením neurokininu. Popsán je rovnez zpusob výroby úcinných látek.

Description

Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových arylglycinamidových derivátů, které jsou cennými antagonisty neurakininu, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodních patentových přihláškách WO 94/10146 a WO 94/01402 jsou popsány látky, antagonizující neurokinin, tyto látky neobsahují arylglycinamidovou skupinu.
V dokumentech US 3862946 a US 3906100 se popisuje 4-fenyl-l-(2-fenylacet-N-benzylamid)-piperidin jako meziprodukt pro přípravu fenylsubstituovaných N-(2-aminoethyl)-Nbenzylamidů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupina-O-CH2-O- nebo Ar znamená naftyl,
R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh obecného vzorce
kde p znamená celé číslo 2,
X znamená N(CH2)„R6 nebo CR7R8, kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
R6 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,
R7 znamená pyrrolidyl, píperidinyl, morfolyl nebo fenyl,
R8 znamená atom vodíku nebo skupinu -CN,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená alkylfenyl, substituovaný skupinou -CF3 a
R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku.
-1 CZ 296778 B6
Ze svrchu uvedených derivátů jsou výhodné zejména ty arylglycinamidové deriváty, v nichž X znamená skupinu N(CH2)nR6, v níž n = 0, 1 nebo 2 a R6 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl.
Dále jsou výhodné také ty deriváty podle vynálezu, v nichž n = 0 a R6 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku.
Výhodné jsou rovněž arylglycinamidové deriváty, v nichž R6 znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.
Ze sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné také ty deriváty, v nichž X znamená skupinu CR7R8, kde R7 a R8 mají význam, ve vzorci I.
Velmi výhodné jsou také ty arylglycinamidové deriváty, v nichž R7 znamená piperidinylovou skupinu a R8 znamená atom vodíku.
Zvláště výhodné jsou ty aiylglycinamidové deriváty, vnichž Ar znamená fenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
Další výhodnou skupinou jsou ty arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I, vnichž R4 znamená skupinu (CH2) i nebo 2
a R5 znamená atom vodíku nebo methyl.
Zvláště výhodné jsou následující deriváty:
Svrchu uvedený naftylový zbytek zahrnuje 1-naftylový i 2-naftylový zbytek.
Dále budou uvedeny výsledky, které byly pro některé sloučeniny podle vynálezu získány při 5 sledování afinity těchto látek na receptory. Slo zejména o receptory NKb to znamená receptory pro substanci P, afinita byla sledována na lidských buňkách lymfoblastomu IM-9 s klonovanými receptory NK)5 afinita byla sledována pomocí substance P, značené 125I. Dále jsou uvedeny hodnoty Kj pro některé látky.
10 Sloučenina z příkladu KJnM)
3 1,4
4 1,0
5 1,3
33 1,3
15 45 1,6
46 1,4
52 1,1
53 2,3
58 6,4
20 59 4,2
65 9,2
66 1,4
68 1,5
70 2,8
-3 CZ 296778 B6
71 2,1
72 6,8
73 1,7
74 11,8
75 180
76 7,0
Deriváty podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu), přičemž tyto látky mají jak antagonismus proti receptorům NKb tak antagonismus proti receptorům NK2 a NKj.
Deriváty podle vynálezu tedy antagonizují jak substanci P, tak neurokininy A a B. Z tohoto důvodu je možno je použít při prevenci a léčení chorob, zprostředkovaných působením neurokininů. Jde zejména o zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako jsou astma, chronický zánět průdušek, rozedma plic, rýma a kašel a o některá oční onemocnění, například zánět spojivek nebo duhovky, onemocnění pokožky, jako kožní záněty při kontaktním ekzému, kopřivka, lupenka, spáleniny po oslunění, bodnutí hmyzem, neurodermatis, svědivé vyrážky a bolesti po pásovém oparu, která onemocnění žaludečního a střevního systému. Jako bolestivá onemocnění žaludku a dvanáctníku, Colitis ulcerosa, Crohnova nemoc, dráždivý tračník nebo Hirschprungova nemoc, kloubní onemocnění jako rheumatoidní arthritis, reaktivní záněty kloubů a Reiterův syndrom, onemocnění centrálního nervového systému, jako demence, Alzheimerova choroba, schizofrenie a jiné psychosy, deprese, bolesti hlavy, například migréna nebo bolesti hlavy z napětí, epilepsie, dále nádorová onemocnění, kollagenosy, dysfunkce močových cest, hemeroidy, průjmy a zvracení, například po ozáření nebo po léčení cytostatiky a také při kinetosách, konečně je těmito deriváty možno léčit bolestivé stavy všeho druhu.
Deriváty podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu a jsou určeny převážně pro použití v lidském lékařství. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, intraperitoneálně, na nosní sliznici, inhibicí, transdermálně, v případě potřeby i intoforézou a zejména perorálně.
Pro parenterální podání je možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli zpracovat na roztoky, suspenze nebo emulze, popřípadě při použití pomocných látek, jako pomocných rozpouštědel, emulgátorů a podobně. Z rozpouštědel padají v úvahu voda, roztoky chloridu sodného a alkoholy, jako ethanol, pronaldiol nebo glycerol, roztoky cukrů, jako glukózy nebo mannitu nebo také směsi různých rozpouštědel.
Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na implantáty, například spolu s polylaktidem, polyglykolidem nebo kyselinou polyhydroxymáselnou nebo na prostředky, určené pro aplikaci na nosní sliznici.
Perorální účinnost sloučeniny podle vynálezu je možno prokázat při použití následujícího standardního testu.
Inhibice snížení krevního tlaku působením NKi u anestetizovaných morčat
Morčata s hmotností 300 až 500 g se anestetizují pentabarbitalem v dávce 50 mg/kg i.p., intubují a zavede se mechanické dýchání v množství 10 ml na kg hmotnosti při frekvenci 60 dechů za minutu. Krevní tlak se měří přímo v krční tepně. Účinné látky se podávají do krční žíly.
Krátkodobý pokles krevního tlaku se vyvolá nitrožilním podáním agonisty NKb /betaAla4, Dar9, Met(O)2 11/, SP(4—11)
-4CZ 296778 B6
V případě, že je zapotřebí udržet snížené hodnoty krevního tlaku, podávají se další dávky této látky vždy v intervalu 10 minut.
Antagonista neurokininu se podává intraduodenálně. Pak se měří inhibice poklesu krevního tlaku, která by jinak byla vyvolána podáváním svrchu uvedeného agonisty v uvedených intervalech.
Pro sloučeninu z příkladu 5 byla zjištěna hodnota ID5o = 1,4 mg/kg. Hodnota ID50 je dávka, která na 50 % inhibuje pokles krevního tlaku, vyvolaný agonistou NKi.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit známými postupy různým způsobem. Dva z vhodných postupů jsou znázorněny v následujícím schématu.
Způsob A 15
Vazbu karboxylové kyseliny na amin vzorce HNR5R4 je možno uskutečnit různým způsobem, vhodné postupy jsou známé z chemie peptidů. Je možno použít vazebné činidlo, například TBTU, DCCI/HOBt, CDI a podobně v ekvivalentním množství vzhledem k reakčním složkám. Vhodné rozpouštědlo je například DMF, THF, methylenchlorid, chloroform, acetonitril nebo jiná indiferentní rozpouštědla a jejich směsi. Vhodné teplotní rozmezí pro tuto reakci je -50 až +120 °C, s výhodou 0 až 40 °C.
-5CZ 296778 B6
OAlfcyt
Karboxylovou kyselinu je také možno nejprve převést působením SOC12, SO2C12, PC13, PC15 nebo PBr3 nebo směsí těchto látek známým způsobem na odpovídající halogenid, který se pak nechá reagovat v indiferentním rozpouštědle, například methylenchloridem, THF nebo dioxanem při teplotě -50 až 100, typicky 0 až 20 °C se svrchu uvedeným aminem.
Je také možno postupovat tak, že se karboxylová kyselina nejprve známým způsobem převede na alkylester, například methylester, který se pak nechá reagovat v indiferentním rozpouštědle, jako ío DMF, dioxanu nebo THF se svrchu uvedeným aminem. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí až 150, typicky 50 až 120 °C a je možno ji uskutečnit v tlakovém reaktoru.
Způsob B
V tomto stupni se známý způsobem nechá reagovat získaný alfa-halogenarylacetamidový derivát s aminem vzorce R*R2NH za odštěpení halogenovodíku. K zachycení odštěpeného (nebo také přebytečného) halogenovodíku je možno použít anorganickou bázi, jako uhličitan draselný nebo vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný nebo organickou bázi, jako triethylamin, Hůnigovu bázi, pyridin nebo DMAP, nebo je možno použít svrchu uvedený amin v přebytku. Reakce se provádí v indeferentním rozpouštědle, jako DMF, THF nebo dioxan. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 100, typicky 10 až 80 °C.
-6CZ 296778 B6
Způsob C
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R5 má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit také tak, že se nejprve postupem A nebo B připraví odpovídající sloučenina, v níž R5 znamená atom vodíku. Pak se uskuteční N-alkylace k zavedení alkylového nebo cykloalkylového zbytku nebo skupiny CH2COOH. Sloučenina podle vynálezu, v níž Rs znamená atom vodíku se podrobí deprotonaci působením ekvivalentního množství NaH, NaNH2, KOH, NOCH3 nebo jiné silné báze. Postup se provádí v bezvodém indeferentním rozpouštědle, jako THF, dioxanu nebo diethyletheru. Pak se přidá příslušné alkylační činidlo ve formě odpovídajícího halogenidu, tosylátu nebo mesylátu. Reakce se provádí při teplotním rozmezí 50 až 100, typicky v rozmezí 0 až 50 °C. Uvedený postup je podobně popsán v příkladu 33.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. stupeň
2,2 g 1-cyklohexylpiperazinu se rozpustí ve 150 ml bezvodého DMF, přidají se 2 g uhličitanu draselného, směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zchladí na 5 °C. Pak se přidá 2,7 g methylesteru kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se extrahuje dvakrát 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 3,7 g (R,S)-l-cyklohexyl—4—(methylester kyseliny 2-fenyloctové)piperazinu ve formě žlutého oleje. Výtěžek je 100 %.
2. stupeň:
2,3 g produktu z prvního stupně se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 14 ml 1N NaOH a vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Čirý reakční roztok se neutralizuje přidáním 14 ml 1N HC1, odpaří se do sucha, odparek se promyje izopropanolem a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se znovu rozetře s izopropanolem, pevná podíl se odfiltruje a spojí se s prvním pevným podílem. Tímto způsobem se získá 1,6 g (R,S)-l-cyklohexyl-4-(2fenyloctová kyselina)piperazinu ve formě bílé pevné látky, výtěžek je 75 %.
3. stupeň:
0,6 g produktu ze stupně, 0,48 g 3,5-bis-(trifluormethyl)benzylaminu a 0,32 g HOBt se uvede do suspenze v 60ml směsi THF a methylenchloridu v poměru 1:1 a pH se upraví na 8,5 přidáním přibližně 0,7 ml Hinigovy báze. Pak se přidá ještě 0,77 g TBTU a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Čirý reakční roztok se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se dvakrát protřepe s 10% roztokem hydrogensíranu draselného, pak ještě jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného, dvakrát s 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselné-7CZ 296778 B6 ho a nakonec ještě jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž dojde ke krystalizaci. Tímto způsobem se získá 0,685 g (R,S)-l-cyklohexylpiperazinyl-4-/2-fenyloctová kyselina-N-(3,5-bis-trifluorbenzyl)amidu/ ve formě žlutavé pevné látky steplotou tání 124 až 129 °C. Výtěžek je 64 %.
FAB-MS: (M+H)+ = 528,2.
Příklad 2
1. stupeň:
0,49 g 3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminu se rozpustí v 30 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se 0,3 ml triethylaminu, směs se zchladí na ledové lázni a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,46 g chloridu kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové. Směs se nechá stát přes sobotu a neděli při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří, pevný odparek se rozetře s diethyletherem, materiál se zfiltruje za odsávání a filtrát se odpaří. Tímto způsobem se získá 0,6 g N-(bis-trifluormethylbenzyl)amidu kyseliny alfa-bromfenyloctové jako světlebéžová pevná látka. Výtěžek je 43,5 %.
2. stupeň:
0,21 g 4-propionylaminopiperidinhydrochloridu se rozpustí ve 30 ml bezvodého DMF, přidá se 0,33 g uhličitanu draselného a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,68 g produktu z předchozího stupně v 10 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se zfiltruje, filtrát se odpaří, olej ovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a pak ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtrát se odpaří a získaný polotuhý zbytek se rozetře s diethyletherem, načež se materiál zfiltruje za odsávání. Tímto způsobem se získá 0,33 g (R,S)-4~propionylamino-l-/2-fenyloctová kyselina-N-(3,5-bistriíluormethylbenzyl)amid/piperidinu jako bílá pevná látka s teplotou tání 189 až 191 °C. Výtěžek je 64 %.
FAB-MS: (M+H)+ = 516,4.
Příklad 33
0,3 g sloučeniny z příkladu 25 se působením hydrogenuhličitanu draselného převede na odpovídající bázi a usuší. Pak se báze rozpustí v 5 ml bezvodého THF, přidá se 34 mg NaH ve formě 60% disperze voleji a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,1 g methyljodidu a směs se míchá přes noc. K reakční směsi se přidají 2 ml směsi THF a vody
-8CZ 296778 B6 v poměru 1 : 1, pak ještě 25 ml vody a pak se směs třikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 170 mg požadované sloučeniny ve formě volné báze jako olej. Tento olej se převede přidáním přebytku etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové na dihydrochlorid ve formě žlutých krystalů s teplotou tání vyšší než 240 °C. Výtěžek je 113 mg, 36 % teoretického množství.
FAB-MS: (M+H)+ = 556,4.
Analogickým způsobem jako v předchozím příkladu je možno připravit ještě také sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 3
. 2 HCt
Teplota tání je 235 až 238 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 542,2.
Příklad 4
. 2 HCt
Teplota tání > 240 °C (rozklad). FAB-MS: (M+H)+ = 542,3.
Příklad 5
Teplota tání 158 až 164 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 556,4.
-9CZ 296778 B6
Příklad 6
Teplota tání 97 až 99 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 556,3.
Příklad 7
Teplota tání > 240 °C (rozklad), ío FAB-MS: (M+H)+ = 528,4.
Příklad 8
Teplota tání 102 až 105 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 640,3.
Příklad 9
Teplota tání 141 až 149 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 579,2.
-10CZ 296778 B6
Příklad 10
Teplota tání 218 až 223 °C
FAB-MS: (M+H)+ = 579,3.
Příklad 11
Teplota tání > 220 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 571,3.
Příklad 12
Teplota tání 205 až 210 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 591,3.
Příklad 13
Teplota tání 87 až 95 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 571,2.
Příklad 14
Teplota tání 164 až 166 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 537,3.
Příklad 15
Teplota tání 208 až 210 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 578,3.
Příklad 16
. MCI
Teplota tání 110 až 115 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 542,3.
Příklad 17
12CZ 296778 B6
Teplota tání 118 až 123 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 556.3
Příklad 18
Teplota tání 134 až 136 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 514,3.
Příklad 19
Teplota tání > 240 °C, (rozklad). FAB-MS: (M+H)+ = 564.
Příklad 20
Teplota tání 180 až 185 °C. 20 FAB-MS: (M+H)+ = 564,3
Příklad 21
. Z HCt
Teplota tání 228 až 232 °C FAB-MS: (M+H)+ = 606/608.
Příklad 22
Teplota tání 70 až 73 °C. ío FAB-MS: (M+H)+ = 586.
Příklad 23
. Z HCl
Teplota tání 248 až 254 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 596/598/600.
-14CZ 296778 B6
Příklad 24
Teplota tání 210 °C FAB-MS: (M+H)+ = 664,1.
Příklad 25
Teplota tání 192 až 199 °C. ío FAB-MS: (M+H)+ = 542,3.
Příklad 26
Teplota tání 112 až 118 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 562/564
Příklad 27
Teplota tání 124 až 127 °C
FAB-MS: (M+H)+ = 606/608.
Příklad 28 cf.
j
Teplota tání 118 až 120 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 606/608.
Příklad 29
Teplota tání 120 až 122 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
Příklad 30
HCI
Teplota tání > 240 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
-16Příklad 31
Z HCt
Teplota tání > 240 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 546,3.
Příklad 32
Z HCt
Teplota tání 125 až 130 °C (rozklad), ío FAB-MS: (M+H)+ = 610,4.
Příklad 33
Teplota tání > 240 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 556,4.
Příklad 34
-17CZ 296778 B6
Teplota tání 145 až 151 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 641,3.
Příklad 35
Příklad 36
Teplota tání 175 až 176,5 °C.
Příklad 37
Teplota tání 157 až 158 °C.
Příklad 38
-18CZ 296778 B6
Teplota tání 155 až 172 C.
FAB-MS: (M+H)+ = 592,2.
Příklad 39
Příklad 40
Příklad 41
Příklad 42
-19CZ 296778 B6
Teplota tání 142 až 150 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 558,2.
Příklad 43
H(CH3)2
Příklad 44
Teplota tání 107 až 111 °C. ío FAB-MS: (M+H)+ = 575,6.
Příklad 45
-20CZ 296778 B6
Teplota tání 230 °C.
Příklad 47
Teplota tání 127 až 137 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 592.
ío Příklad 48
Příklad 49
Příklad 50
-21 CZ 296778 B6
Teplota tání 106 až 110 °C.
FAB-MS: (M+H)+ = 549,4.
Příklad 51
Teplota tání 110 až 120 °C. 15 FAB-MS: (M+H)+ = 570,4.
Příklad 54
22CZ 296778 B6
Příklad 55
Příklad 56 o-
Cl
Příklad 57
Příklad 58
HCJ
Teplota tání 212 až 216 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 624,3/626,3/628,3.
-23CZ 296778 B6
Příklad 59
Cl Cl
HCI
Teplota tání 244 až 246 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 624,1/626,2/628
Příklad 60
• 2 HCI • 2 HCI •2 HCI
-24CL 296778 B6
Teplota tání 210 až 218 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 620/622.
Příklad 63
•2HC!
Teplota tání 215 až 224 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 576/578.
Příklad 64
• 2 HCI
Teplota tání 84 až 92 °C FAB-MS: (M+H)+ = 572,5.
Příklad 65
Teplota tání 148 až 156 °C 20 FAB-MS: (M+H)+ = 578,4
25CZ 296778 B6
Příklad 66
cf3 .2HCI
Teplota tání 113 až 117 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 528,5
Příklad 67
Teplota tání 265 až 268 °C (rozklad) ío FAB-MS: (M+H)+ = 619,3
Příklad 68
-26CZ 296778 B6
Teplota tání 177 až 187 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 605,3.
Teplota tání 87 až 97 °C FAB-MS: (M+H)+ = 600,2
Příklad 72
-27CZ 296778 B6
Příklad 73
Teplota tání > 230 °C
Příklad 74
Teplota tání > 230 °C
Příklad 75
Teplota tání 91 až 98 °C. FAB-MS: (M+H)+ = 574,4
Příklad 76
2HCI
28CZ 296778 B6
Teplota tání 234 až 236 °C
Příklad 77
Teplota tání 195 až 198 °C
Příklad 78
Farmaceutické prostředky
Injekční roztok
200 mg účinná látka*
1,2 mg dihydrogenfosforečnan draselný 1 i- pufry
0,2 mg dihydrogenfosforečnan sodný. 2H2O J
94 mg chloridu sodného nebo ]
f· k zajištění izotonicity
520 mg glukózy J
4 mg albuminu ochrana proti proteáze
q.s. hydroxid sodný nebo ]
(· dopH6
q.s. kyselina chlorovodíková J
do 10 ml voda pro injekční podání
29CZ 296778 B6
Injekční roztok
200 mg účinná látka*
94 mg chloridu sodného nebo
520 mg glukózy
4 mg albuminu
q.s. hydroxid sodný nebo 1 kyselina chlorovodíková J
q.s.
do 10 ml voda pro injekční podání
Lyofilizát
200 mg účinné látky*
520 mg mannitu (k zajištění izotonicity a objemu) mg albuminu.
Roztok 1 pro lyofilizát ml vody pro injekční podání
Roztok 2 pro lyofilizát mg polysorbitanu (PolysorbatR80 = TweenR80 jako povrchově aktivní látky) 10 ml voda pro injekční podání.
* účinná látka: sloučenina podle vynálezu, například podle příkladu 1 až 78. Dávka pro člověka s hmotností 67 kg: 1 až 500 mg.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I (0 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
    Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupina-O-CH2-O-nebo Ar znamená naftyl,
    R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh obecného vzorce
    -30CZ 296778 B6 kde p znamená celé číslo 2,
    X znamená N(CH2)nR6 nebo CR7R8, kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
    R6 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,
    R7 znamená pyrrolidyl, piperidinyl, morfolyl nebo fenyl,
    R8 znamená atom vodíku nebo skupinu -CN,
    R3 znamená atom vodíku,
    R4 znamená alkylfenyl, substituovaný skupinou -CF3 a
    R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku.
  2. 2. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená skupinu N(CH2)nR6, v níž n = 0, 1 nebo 2 a R6 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl.
  3. 3. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž n = 0 a R6 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku.
  4. 4. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž R6 znamená cyklobutyl nebo cyklohexyl.
  5. 5. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená skupinu CR7R8, kde R7 a R8 mají význam, uvedený v nároku 1.
  6. 6. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž R7 znamená piperidinylovou skupinu a R8 znamená atom vodíku.
  7. 7. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž Ar znamená fenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
  8. 8.
    Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého znároků 1 až 6, v nichž znamená skupinu znamená atom vodíku nebo methyl.
    -31 CZ 296778 B6
  9. 9. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny nebo
    5
  10. 10. Způsob výroby aiylglycinamidových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se
    a) nechá reagovat kyselina obecného vzorce
    -32CZ 296778 B6 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo halogenid nebo alkylester této kyseliny s aminem obecného vzorce
    HN
    R5 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
    b) nechá reagovat alfa-halogenarylacetamid obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce
    HH kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
    c) alkyluje arylglycinamidový derivát obecného vzorce I, v němž R5 znamená atom vodíku, a získaný produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje arylglycinamidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9.
  12. 12. Použití arylglycinamidových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a prevenci chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
  13. 13. Arylglycinamidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro použití k léčení a prevenci chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
CZ0325797A 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ296778B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514112 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ325797A3 CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
CZ296778B6 true CZ296778B6 (cs) 2006-06-14

Family

ID=26014405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0325797A CZ296778B6 (cs) 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6124296A (cs)
EP (1) EP0824530B1 (cs)
JP (1) JP4035163B2 (cs)
CN (1) CN1071329C (cs)
AT (1) ATE289996T1 (cs)
AU (1) AU706209B2 (cs)
BG (1) BG62138B1 (cs)
BR (1) BR9604821A (cs)
CA (1) CA2218096C (cs)
CZ (1) CZ296778B6 (cs)
EE (1) EE03872B1 (cs)
ES (1) ES2238691T3 (cs)
HR (1) HRP960168B1 (cs)
HU (1) HU227277B1 (cs)
IL (1) IL117888A (cs)
MX (1) MX9707053A (cs)
NO (1) NO309476B1 (cs)
NZ (1) NZ307505A (cs)
PL (1) PL190602B1 (cs)
PT (1) PT824530E (cs)
RO (1) RO120259B1 (cs)
RU (1) RU2167866C2 (cs)
SK (1) SK282158B6 (cs)
TR (1) TR199701173T1 (cs)
TW (1) TW449590B (cs)
WO (1) WO1996032386A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
PT796855E (pt) * 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1110958A1 (en) 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
AR037364A1 (es) * 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
WO2005021013A1 (ja) * 2003-09-01 2005-03-10 Earthus, Inc. β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2011000945A2 (en) * 2009-07-03 2011-01-06 Nensius Research A/S Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
CN102351733B (zh) * 2011-07-21 2014-03-19 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
WO1994001402A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
WO1994010146A1 (en) * 1992-11-03 1994-05-11 Zeneca Limited 4-carboxoamido piperidine derivatives, intermediates and use as neurokinin antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
WO1994001402A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
WO1994010146A1 (en) * 1992-11-03 1994-05-11 Zeneca Limited 4-carboxoamido piperidine derivatives, intermediates and use as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
CN1180352A (zh) 1998-04-29
NZ307505A (en) 2000-09-29
PT824530E (pt) 2005-05-31
BG62138B1 (bg) 1999-03-31
CN1071329C (zh) 2001-09-19
MX9707053A (es) 1997-11-29
US6124296A (en) 2000-09-26
PL190602B1 (pl) 2005-12-30
RO120259B1 (ro) 2005-11-30
TR199701173T1 (xx) 1998-03-21
SK138797A3 (en) 1998-03-04
HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
PL322768A1 (en) 1998-02-16
US20010011093A1 (en) 2001-08-02
US6294556B1 (en) 2001-09-25
ATE289996T1 (de) 2005-03-15
HRP960168A2 (en) 1997-08-31
EP0824530B1 (de) 2005-03-02
RU2167866C2 (ru) 2001-05-27
TW449590B (en) 2001-08-11
SK282158B6 (sk) 2001-11-06
HRP960168B1 (en) 2002-04-30
WO1996032386A1 (de) 1996-10-17
CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
NO974734D0 (no) 1997-10-13
NO974734L (no) 1997-10-13
BR9604821A (pt) 1998-06-09
JP4035163B2 (ja) 2008-01-16
CA2218096A1 (en) 1996-10-17
AU706209B2 (en) 1999-06-10
EE9700227A (et) 1998-04-15
ES2238691T3 (es) 2005-09-01
HU227277B1 (en) 2011-01-28
IL117888A0 (en) 1996-08-04
EP0824530A1 (de) 1998-02-25
NO309476B1 (no) 2001-02-05
IL117888A (en) 2000-11-21
US6251909B1 (en) 2001-06-26
BG101947A (en) 1998-05-29
AU5687496A (en) 1996-10-30
EE03872B1 (et) 2002-10-15
CA2218096C (en) 2008-07-29
US6303601B2 (en) 2001-10-16
JPH11503441A (ja) 1999-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296778B6 (cs) Arylglycinamidové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
US5610165A (en) N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US6498162B1 (en) Arylglycinamide derivatives, method of producing said derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
HUT76466A (en) Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0711291B1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
WO1999062893A2 (de) Neue neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6645971B1 (en) Quinazolinone derivatives
EP0315405A1 (en) 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JP4173363B2 (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド
EP1327630B1 (en) New derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
AU2013231117B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
CZ283499B6 (cs) Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
EP0333028A1 (en) 1-Substituted 4-pentafluorophenoxypiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130411