JPH05271223A - ベンゾフラニルイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ベンゾフラニルイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物

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JPH05271223A
JPH05271223A JP4347195A JP34719592A JPH05271223A JP H05271223 A JPH05271223 A JP H05271223A JP 4347195 A JP4347195 A JP 4347195A JP 34719592 A JP34719592 A JP 34719592A JP H05271223 A JPH05271223 A JP H05271223A
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Jesus A G Sevilla
イエス・アンドレ・ガルシア・セヴイラ
Jose J M Martinez
ヨゼ・ヤビエ・メアナ・マルテイネ
Fernando B Fernandez
フエルナンド・バルツレン・フエルナンデ
Fernando Antonio Geijo Caballero
フエルナンド・アントニオ・ゲイジヨ・カバレロ
Angel M Banos
エンジエル・メナルグ・バノス
Rosendo O Vidal
ロセンド・オバツク・ヴイダル
Francesc P Rodas
フランチエスク・プラ・ロダ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 (1) ： ［式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数が１〜６個のアルキ
ル基を表わし、Ｒ２はヒドロキシル基又はＲ′２（Ｒ′
２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６個のアル
キル基又は炭素数が１〜５個のアルコキシ基を表わす）
を表わす］のベンゾフラニルイミダゾール誘導体、その
製造方法及びこれを含有する医薬組成物。 【効果】上記化合物はイミダゾールレセプターに対して
高い選択性を有し、食欲刺激剤及び／又は抗食欲欠乏剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はベンゾフラニルイミダゾ
ール誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成
物に関する。本発明のイミダゾール誘導体はイミダゾー
ルレセプターに対して高い選択性を有する。
【０００２】
【本発明の構成及び効果】本発明によれば、一般式
(1)： ［式中、 R1 は水素原子又は炭素数が 1〜 6個のアルキ
ル基を表わし、 R2 はヒドロキシル基又はR'2 （R'2 は
水素原子、ハロゲン原子、炭素数が 1〜 6個のアルキル
基又は炭素数が 1〜 5個のアルコキシ基を表わす）を表
わす］で表わされるベンゾフラニルイミダゾール誘導体
が提供される；本発明によれば、更に、かかるイミダゾ
ール誘導体の薬理学的に許容される塩が提供される。か
かる塩は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、プロピオ
ン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、桂皮
酸、メタンスルホン酸及び p−トルエンスルホン酸のご
とき有機酸又は無機酸、好ましくは、塩酸を使用して形
成される塩であり得る。
【０００３】ある系列のベンゾフラニルイミダゾリン誘
導体は文献の記載されている。例えば、Indian J.Chem.
1979,18B,254には、下記の化合物が開示されている：
【０００４】この化合物について抗菌活性(antibacteri
al activity)及び抗真菌活性(antifungal actvitiy) が
評価されたが、顕著な活性を示さなかった。米国特許第
3927023 号明細書には胃潰瘍の処置に使用するための、
下記の式： の化合物が開示されている。近年、ある種のα−アドレ
ノセプターアンタゴニスト( α−adrenoceptor antagon
isit) も、いわゆる、“イミダゾリンレセプター”("im
idazoline receptor")に対して親和性(affinity)を示す
ことが文献に記載されている（例えば、Laugien 等、Mo
l.Pharmacol,1990,37,876 参照）。イミダゾリンレセプ
ターは血圧の調節、インシュリン放出の調節及び他の生
理学的機能に関係する（例えば、Bousquet等、Am.J.Me
d.1989,(supp 3C),105 参照）。更に、イミダゾリン化
合物はプリノセプター P1 (prinoceptor P1 ) 及びプロ
スタグランジンレセプターを包含する、大動脈及び肺動
脈におけるノルアドレナリンの放出を抑制することがで
きると思われる（例えば、Gothert 等、Naunyn-Schmie
d. Arch.Pharmacol.1991,343,271 参照）。
【０００５】本発明の化合物はイミダゾリンレセプター
に対する親和性とα2 −アドレナリンレセプター( α2
-adrenergic receptor) に対する非常に低い親和性とを
有する。
【０００６】本発明によれば、更に、一般式 (2)： （式中、R'2 は前記の意義を有し、R は炭素数が 1〜 4
個のアルキル基を表わし、HXは酸を表わす）の化合物
と，少なくとも 1モル当量のアミノアセトアルデヒドジ
アルキルアセタールとを、極性溶剤中で、1 〜24時間、
−5 ℃〜反応混合物の沸点の間の温度で反応させる工程
（第１工程）と、前記工程で得られた一般式(3)： （式中、R'及びR'' は、各々、炭素数が 1〜 4個のアル
キル基を表わす）の化合物を水性酸性媒体中で、1 〜24
時間、15〜80℃の温度で環化する工程（第２工程）とを
行い、それによって、 R1 が水素原子を表わし、 R2 が
R'2 を表わす一般式 (1) の化合物を製造することを特
徴とする、前記一般式 (1)の化合物の製造方法が提供さ
れる。
【０００７】R1 がアルキル基である一般式 (1)の化合
物を製造する場合には、本発明の方法は、 R1 が水素原
子である一般式(1) の化合物を非プロトン溶媒中、−10
〜25℃の温度で塩基で処理し、ついで、適当なアルキル
ハライド又はアルキルスルホネートで処理することから
なる二つの工程を更に包含する。
【０００８】R2 がヒドロキシル基である一般式(1) の
化合物を製造する場合には、本発明の方法は、R'2 がア
ルコキシ基を表わす一般式(1) の化合物を脱アルキル化
剤で処理する工程を更に包含する。
【０００９】化合物 (2)においては、R はメチル又はエ
チル基であることが好ましく、HXは塩酸であることが好
ましい。この化合物と反応させるアミノアセトアルデヒ
ドジアルキルアセタールはジメチル又はジエチルアセタ
ールであることが好ましい。この反応はメタノール又は
エタノールのごとき極性溶剤中で行うことが好ましい。
反応は沸騰メタノール中で15〜17時間行うことがより好
ましい。
【００１０】化合物（3)においては、R'及びR'' がメチ
ル又はエチル基であることが好ましい。この化合物を10
％塩酸水溶液中、40〜60℃で16〜20時間加熱することが
より好ましい。
【００１１】R1 が水素原子である化合物(1) を R1 が
アルキル基である化合物(1) に転化させる反応で使用さ
れる塩基は水素化ナトリウムであることが好ましい。反
応はジメチルホルムアミド(DMF) のごとき非プロトン溶
媒中で、好ましくは、 0℃で行い得る。
【００１２】R2 がアルコキシ基である化合物(1) を R
2 がヒドロキシル基である化合物(1) に転化させる反応
で使用される脱アルキル化剤はトリメチルシリルヨーダ
イド及び臭化水素から選ばれることが好ましい。
【００１３】一般式(2) の化合物は、一般式(4) : の対応するシアノ化合物を、酸HXの存在下、式 ROH（式
中の Rは前記の意義を有する）のアルコールで処理する
ことにより調製し得る。アルコールはメタノールである
ことが好ましく、酸HXは塩化水素であることが好まし
い。
【００１４】シアノ化合物(4) は、一般式(5): の対応するカルボン酸をハロゲン化剤で処理した後、ア
ンモニアと反応させ、ついで、五酸化燐を用いて脱水す
ることにより調製し得る。酸化合物(5) は J.Am.Chem.S
oc.1951,73,872に記載の方法で調製し得る。
【００１５】最後に、本発明によれば、前記したごとき
一般式(1) のベンゾフラニルイミダゾール誘導体又はか
かる誘導体の薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許
容される稀釈剤とからなる、医薬組成物が提供される。
【００１６】以下に本発明の実施例を示す。実施例にお
いては種々の化合物及び中間体についてそのNMR スペク
トル分析の結果を示した；NMR スペクトルはバリアン
ゲミニ(Varian Gemini) 分光計を使用して、 1H につい
ては200 MHz で、13H については50MHz で測定し、テト
ラメチルシランからのppm ダウンフィールド(ppm downf
ield) で示した。融点はブッチ(Buchi) 融点測定装置を
使用してガラス毛管中で測定した、補正していない値で
ある。IRスペクトルはニコレット(Nicolet)5PCFT−IR分
光光度計を使用して測定した。
【００１７】
【実施例】実施例 １ 2−（ベンゾフラン−2 −イル）イミダゾール塩酸塩の
調製 R1 ＝H R2 ＝ H a)ベンゾフラン− 2−カルボニルクロライドの調製 無水ベンゼン(250ml) 中のベンゾフラン− 2−カルボン
酸(20g) の懸濁液に塩化チオニル(12.5ml)を添加した。
混合物を 3時間還流させついで室温まで冷却させた。揮
発成分を除去して、所望の酸クロライドを得た（21.8g,
98％）。
【００１８】b)ベンゾフラン− 2−カルボキサミドの調
製 ベンゾフラン− 2−カルボニルクロライド（21.8g ) を
氷冷したアンモニア溶液 (200ml, d＝0.91) に少量づつ
添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで昇
温させ、所望のカルボキサミドを沈殿として形成させ
た。固体を濾過により捕集し、水で洗浄しついで真空下
で乾燥させた(17.8g,91%) 。IR:(KBr):1661cm- 。
【００１９】c) 2−シアノベンゾフランの調製 無水トルエン(500ml) 中のベンゾフラン− 2−カルボキ
サミド(17.8g) の懸濁液に五酸化燐(86g) を添加し、混
合物を 3時間還流させた。冷却後、上澄液デカントし、
得られた残渣をトルエンで抽出した。トルエンフラクシ
ョンを一緒にし、蒸発させて、シアノ化合物を油状物と
して得た（10.7g,68％) 。IR:(NaCl):2231cm- 。
【００２０】d) メチル ベンゾフラン− 2−カルボキ
サミド塩酸塩の調製 2−シアノベンゾフラン（10.7g)を塩酸含有エーテル(et
herial HCl)(150ml,5M) とメタノール(12ml)中に溶解さ
せた。かく得られた混合物を48時間、4 ℃に保持した。
得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥さ
せた(13.4g,85％) 。
【００２１】e) 2−（ベンゾフラン−2 −イル）イミダ
ゾール塩酸塩 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(7.3g)とメ
チル ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩(13.4g)
のメタノール(135g)中の溶液を60℃で16時間攪拌し
た。ついで混合物を蒸発乾固させた。塩酸(750ml,2M)を
添加しついで得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。
冷却後、溶液をジクロルメタンで洗浄した。水性相を水
酸化ナトリウムで塩基性にし、遊離の塩基を酢酸エチル
で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させた。
溶剤を蒸発させて固体残渣を得、これをジエチルエーテ
ル/ エタノールに溶解させた。溶液に塩酸含有エーテル
を添加し、沈殿した塩を濾過により捕集した(12.5g,90
％）。
【００２２】実施例 ２ 1−メチル− 2−（ベンゾフラン−2 −イル）イミダゾ
ール塩酸塩の調製 R1 ＝CH3 - R2 ＝ H 2−（ベンゾフラン−2 −イル）イミダゾール塩酸塩か
ら形成させた遊離の塩基(7.0g)をDMF(50ml) に溶解さ
せ、この溶液に鉱油中の水素化ナトリウム(80 ％) (1.4
g)を0 ℃で３個の均等な量に分割して添加した。室温で
30分間後、沃化メチル(2.5ml) を 0℃で15分間に亘って
添加した。混合物を室温で30分間攪拌した後、水に注入
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、生成
物を塩酸（1M) で抽出した。水性相を水酸化ナトリウム
で塩基性にし、遊離の塩基を酢酸エチルで抽出し、飽和
塩水で洗浄しついで乾燥させた。溶剤を蒸発させて固体
残渣を得、これをジエチルエーテル/ エタノールに溶解
させた。溶液に塩酸含有エーテルを添加し、沈殿した塩
を濾過により捕集した(8.1g,91％) 。
【００２３】実施例 ３ 2−（ 6−メトキシベンゾフラン−2 −イル）イミダゾ
ール塩酸塩の調製 R1 ＝H R2 ＝ 6−メトキシ この化合物は実施例１,a-e に記載の方法に従って、 6
−メトキシベンゾフラン−2 −カルボン酸から調製し
た；m.p.＝ 245-248℃。
【００２４】実施例 ４ 2−（ 6−ヒドロキシベンゾフラン−2 −イル）イミダ
ゾール塩酸塩の調製 R1 ＝H R2 ＝ 6−ヒドロキシ 2−（ 6−メトキシベンゾフラン−2 −イル）イミダゾ
ール塩酸塩から形成させた遊離の塩基(3.0g)を47w/v ％
臭化水素酸溶液(30ml)と混合しついで混合物を攪拌しな
がら、100 ℃で 7時間加熱した。冷却後、得られた固体
を濾過し、水に溶解しついで炭酸水素ナトリウムで塩基
性にした。遊離の塩基を酢酸エチルで抽出し、飽和塩水
で洗浄しついで乾燥させた。溶剤を蒸発させて固体残渣
を得、これをジエチルエーテル/ エタノールに溶解させ
た。溶液に塩酸含有エーテルを添加し、沈殿した塩を濾
過により捕集した(2.2g, 66 ％) 。
【００２５】実施例 ５ 1−エチル− 2−（ベンゾフラン−2 −イル）イミダゾ
ール塩酸塩の調製 R1 ＝ C2 H5 - R2 ＝H この化合物は実施例２に記載の方法に従って、 2−（ベ
ンゾフラン−2 −イル）イミダゾール塩酸塩と臭化エチ
ルから調製した；m.p.＝183-185 ℃。
【００２６】実施例 ６ 2−（ 5−ブロモベンゾフラン−2 −イル）イミダゾー
ル塩酸塩の調製 R1 ＝H, R2 ＝ 5−ブロム この化合物は実施例１,a-e に記載の方法に従って、 5
−ブロモベンゾフラン−2 −カルボン酸から調製した；
m.p.＝280 ℃。
【００２７】実施例 ７ 2−（ 5−メトキシベンゾフラン−2 −イル）イミダゾ
ール塩酸塩の調製 R1 ＝H R2 ＝ 5−メトキシ この化合物は実施例１,a-e に記載の方法に従って、 5
−メトキシベンゾフラン−2 −カルボン酸から調製し
た；m.p.＝ 232-235℃。
【００２８】実施例 ８ 2−（ 5−ヒドロキシベンゾフラン−2 −イル）イミダ
ゾール塩酸塩の調製 R1 ＝H R2 ＝ 5−ヒドロキシ この化合物は実施例４に記載の方法に従って、 2−（ 5
−メトキシベンゾフラン−2 −イル）イミダゾール塩酸
塩から調製した。
【００２９】実施例 ９ 1−エチル− 2−（ 6−メトキシベンゾフラン−2 −イ
ル）イミダゾール塩酸塩の調製 R1 ＝ C2 H5 - R2 ＝ H この化合物は実施例２に記載の方法に従って、 2−（ 6
−メトキシベンゾフラン−2 −イル）イミダゾール塩酸
塩と臭化エチルから調製した。m.p.＝259-261℃。
【００３０】本発明の化合物の薬理学的活性を下記の方
法で測定した。結合性の検討(binding study) 均質化したラット脳皮質における、アルファー1 −及び
アルファー2 −アドレノセプター(alpha1 −and alpha
2 −adrenoceptor) 及びイミダゾリン選択性レセプター
(imidazoline preferring receptor) (IR)に対する親和
性(affinity)と選択性 (selctivity) の初期の生物学的
評価を、オルモス(Olmos) 等の方法(J.Neurochem.1991,
57,1811-1813参照) に従って、(-)-アドレナリンの存在
下で、 3H-プラゾシン( 3H-prazosin) 、 3H-クロニジ
ン( 3H-clonidine)及び 3H-イダゾキサン( 3H-idazox
an) と置換する(displace)ための供試化合物の Ki 値を
測定することにより行った。
【００３１】この生体外モデル(in vitro model)はこれ
らの化合物のイミダゾリンレセプターについての親和性
と選択性を検討するための初期スクリーニングとして特
に有用である。(-)-アドレナリン( 10-6M)の存在下での
3H-イダゾキサン(4nM) の結合(IR 親和性）、 3H-クロ
ニジン(2nM) 及び 3H-プラゾシン(0.5nM) の結合（それ
ぞれ、アルファー1 −及びアルファー2 −アドレノセプ
ターとの親和性）と置換するための供試化合物の Ki 値
(nM)は表１に要約されている；表１には本発明の化合物
と上記のレセプターについての２種の標準的医薬の親和
性と選択性が示されている。
【００３２】更に、均質化したモルモット脳皮質におけ
る、 3H-ピリラミン( 3H-pyrilamine)(1.1nM)及び 3H-
チオチジン( 3H-tiotidine)(1.18nM)（それぞれ、 H1
及びH2 レセプター）の結合と置換するための供試化合
物の Ki 値を測定することにより、他の２つのレセプタ
ーについての本発明の化合物の親和性を評価した；これ
らの化合物についての Ki 値は両者のタイプのヒスタミ
ンレセプターについて10μM 以上であることが判った。
【００３３】生体内活性 本発明のある種の化合物（実施例１、２及び３の化合
物）はラットにおける給食挙動(feeeding behaviour)の
ごとき生体内 CNS官能活性(CNS functional activity)
を示した。これらの化合物は対照群に対して、急性過食
作用(acute hyperphagic effect)を誘発した（25mg/kg
を腹腔内投与してから 1〜4 時間後）（7−10倍、P ＜
0.05) ；これはイダゾキサン(10mg/kg, 腹腔内投与）に
よって誘発されるものよりその効力においては低い［表
２参照：本発明の化合物と標準医薬イダゾキサンの腹腔
内投与から、1 、2 及び 4時間後における累積食物摂取
量（g/体重 1kg）］。
【００３４】しかしながら、実施例２の化合物は結合性
の検討から誘導されるデーターによれば I2 −イミダゾ
リンレセプターについてイダゾキサンと等しい効力を有
するが、極めて選択的である（表１参照）。IR/ アルフ
ァー2 及びIR/ アルファー1についての選択率比も示さ
れている。
【００３５】従って、これらの化合物は食欲刺激剤(app
etite stimulant)及び/ 又は抗食欲欠乏剤(antianorexi
cs) として治療効果を有し得る。他の研究所から得られ
たデーターも食欲刺激剤及び/ 又は抗食欲欠乏剤として
イミダゾリンレセプターに作用するイミダゾリン医薬の
治療効果を証明している。
【００３６】本発明の化合物はセロトニンレセプターに
対する作用を有していないことが認められている。
【００３７】一方、マウスについて行ったイルウイン試
験(Irwin test)（マウス数 ４；雌及び雄、各々、50
％）の結果からLD50の概略値が得られた；この試験にお
いて本発明の化合物（全て、100mg/kg、腹腔内投与）に
ついて72時間の間にマウスの死亡は生じなかった。従っ
て、これらの化合物についてのマウスに腹腔内投与した
場合の腹腔内LD0 の概略値は100mg/kg以上であることが
判った。
【００３８】本発明の化合物は、その物理的、化学的及
び薬理学的特性に従って、径口、直腸又は非径口投与す
るのに適当な形態に製剤し得る。かかる径口投与組成物
はカプセル、錠剤、顆粒の形であるか又はエリキシル、
シロップ又は懸濁液のごとき液状製剤の形であり得る。
【００３９】錠剤は本発明の化合物又はその無毒性塩
と、錠剤の調製に適当な賦形剤とを含有している。賦形
剤は燐酸カルシウム、微晶質セルロース、ラクトース、
スクロース又はデキストロースのごとき不活性稀釈剤；
でん粉のごとき造粒剤及び崩壊剤；でん粉、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン又はアカシアのごとき結合剤；及
びステアリン酸マグネシウム、ステアリン又はタルクの
ごとき滑剤であり得る。
【００４０】カプセルの形の組成物は、硬質ゼラチンカ
プセル中に、本発明の化合物又はその無毒性塩と、これ
と混合された、燐酸カルシウム、ラクトース又はカオリ
ンのごとき固体不活性稀釈剤を含有し得る。
【００４１】非径口投与用組成物は溶液又は懸濁液のご
とき無菌注射用製剤、例えば、水溶液又は食塩水溶液の
形であり得る。
【００４２】投与を好都合にかつ正確に行うために、医
薬組成物は単位投与製剤の形で使用することが有利であ
る。径口投与については、単位投与製剤は本発明の化合
物又はその無毒性塩を0.5 〜300mg 、好ましくは、1 〜
100mg 含有している。非径口投与用の単位投与製剤は、
本発明の化合物又はその無毒性塩を、製剤1l当り、0.05
〜20mg含有している。
【００４３】
【００４４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イエス・アンドレ・ガルシア・セヴイラ スペイン国．モロルカ．07170・ヴアルデ モサ．ユルブ・サルキシデユク．ポロニ ア．９ (72)発明者 ヨゼ・ヤビエ・メアナ・マルテイネ スペイン国．ヴイトリア−ガステイ．フレ イ・ザカリア．12 (72)発明者 フエルナンド・バルツレン・フエルナンデ スペイン国．ビツカイア．ゲトクソ．テル セロ・48930・ラ・アルナ．プラザ・ド・ ラ・エスクラ．２ (72)発明者 フエルナンド・アントニオ・ゲイジヨ・カ バレロ スペイン国．08759・ヴアリラナ・バルセ ロナ．チ／マラドナ．47 (72)発明者 エンジエル・メナルグ・バノス スペイン国．バルセロナ．08980・サン・ フエリウ・ド・ロブレガ．チ／ジヨセ・リ カルト．92．２ア (72)発明者 ロセンド・オバツク・ヴイダル スペイン国．08028・バルセロナ．チ／ア リステイデ・マイロル．９ (72)発明者 フランチエスク・プラ・ロダ スペイン国．バルセロナ．08783・マスク フア．チ／デル・ソル．31

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 (1)： ［式中、 R1 は水素原子又は炭素数が 1〜 6個のアルキ
    ル基を表わし、 R2 はヒドロキシル基又はR'2 （R'2 は
    水素原子、ハロゲン原子、炭素数が 1〜 6個のアルキル
    基又は炭素数が 1〜 5個のアルコキシ基を表わす）を表
    わす］で表わされるベンゾフラニルイミダゾール誘導体
    又はかかる誘導体の治療学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式 (2)： （式中、R'2 は前記の意義を有し、R は炭素数が 1〜 4
    個のアルキル基を表わし、HXは酸を表わす）の化合物
    と，少なくとも 1モル当量のアミノアセトアルデヒドジ
    アルキルアセタールとを、極性溶剤中で、1 〜24時間、
    −5 ℃〜反応混合物の沸点の間の温度で反応させる工程
    （第１工程）と、前記工程で得られた一般式(3)： （式中、R'及びR'' は、各々、炭素数が 1〜 4個のアル
    キル基を表わす）の化合物を水性酸性媒体中で、1 〜24
    時間、15〜80℃の温度で環化する工程（第２工程）とを
    行い、それによって、 R1 が水素原子を表わし、 R2 が
    R'2 を表わす一般式(1) の化合物を製造することを特徴
    とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 第１工程を還流メタノール中で15〜17時
    間行う、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 第２工程を10％塩酸水溶液中で、40〜60
    ℃で16〜20時間行う、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 R1 が水素原子を表わす一般式(1) の化
    合物を非プロトン溶媒中、−10〜25℃の温度で塩基で処
    理し、ついで、適当なアルキルハライド又はアルキルス
    ルホネートで処理することからなる二つの工程を更に行
    うことにより、R1 がアルキルである一般式(1) の化合
    物を製造する、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 最初の工程を水素化ナトリウムを使用し
    て、ジメチルホルムアミド中、0 ℃で行う、請求項５に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 R'2 がアルコキシ基を表わす一般式(1)
    の化合物を脱アルキル化剤で処理する工程を更に行うこ
    とにより、 R2 がヒドロキシル基である一般式(1) の化
    合物を製造する、請求項２又は５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 脱アルキル化剤がトリメチルシリルヨー
    ダイド又は臭化水素水溶液から選ばれる、請求項７記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物と、薬理学的に
    許容される稀釈剤又は担体との混合物からなる医薬組成
    物。
JP4347195A 1991-12-27 1992-12-25 ベンゾフラニルイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 Pending JPH05271223A (ja)

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