NL9202238A - Benzofuranylimidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en therapeutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Benzofuranylimidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en therapeutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9202238A NL9202238A NL9202238A NL9202238A NL9202238A NL 9202238 A NL9202238 A NL 9202238A NL 9202238 A NL9202238 A NL 9202238A NL 9202238 A NL9202238 A NL 9202238A NL 9202238 A NL9202238 A NL 9202238A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- preparation
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Reg. nr.; 140256 dH/AK
BENZOFÜRANYLIMIDAZOOLDERIVATEN, WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING ERVAN EN THERAPEUTISCHE PREPARATEN DIE ZE BEVATTEN
De uitvinding heeft betrekking op nieuw© benzofu-ranylimidazoolderivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan en op farmaceutische preparaten die ze bevatten. De imidazoolderivaten volgens de uitvinding hebben een grote selectiviteit voor de imidazoline-receptoren.
De uitvinding voorziet in benzofuranylimidazoolde-rivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, en R2 een hydroxygroep of R'2 voor stelt, waarbij R*2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met l tot 6 koolstof atomen of een alkoxygroep met 1 tot 5 koolstof atomen voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. De zouten van de derivaten kunnen gevormd worden roet zowel organische als anorganische zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, citroenzuur, propion-zuur, malonzuur, barnsteenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, kaneelzuur, methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur, bij voorkeur zoutzuur.
Sommige benzofuranylimidazolinederivaten zijn in de literatuur beschreven. Zo is in Indian J. Chero. 1979, 18B, 254, de verbinding met formule 6 beschreven. Deze verbinding werd beoordeeld op antibacteriële en antifungus-activiteit maar vertoonde geen noemenswaardige activiteit. In het Amerikaanse octrooischrift 3.927.023 zijn verbindingen met de formule 7 beschreven die geïndiceerd worden voor de behandeling van maagzweren. Onlangs is beschreven dat sommige o^—adrenoceptor—antagonisten ook affiniteit verto-nen voor de zogenaamde 11 imidazoline—receptor” (zie bijvoorbeeld: Laugien c.s., Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). De iraidazoline-receptoren houden verband met de regeling van de bloeddruk, de regeling van de insuline-afgifte en andere biologische functies (zie bijvoorbeeld: Bousquet c.s., Am. j. Med. 1989, (supp 3C), 105). Bovendien schijnen de imidazolineverbindingen de afgifte van noradrenaline te kunnen remmen in aorta en longslagader, waarbij purinocep-toren P-l en prostaglandine-receptoren betrokken zijn (zie bijvoorbeeld: Göthert c.s., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).
De verbindingen volgens de uitvinding hebben affiniteit voor imidazoline-receptoren en een zeer geringe affiniteit voor de a2-adrenerge receptoren.
De uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, welke werkwijze de twee volgende stappen omvat: - reactie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R'2 de hierboven gedefinieerde betekenis heeft, R een alkylgroep met 1 tot 4 koolstof atomen voorstelt en HX een zuur voorstelt, met tenminste één molair equivalent van een aminoacetaldehyde-dialkylacetaal, in een polair oplosmiddel, gedurende 1-24 uur, bij een temperatuur van -5°C tot het kookpunt van het reactiemengsel, en - cyclisering in een waterig zuur milieu gedurende 1-24 uur bij een temperatuur van 15-80°C van de verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin R' en R" elk een alkylgroep met l tot 4 koolstof atomen voorstellen, wat leidt tot verbindingen met de algemene formule 1, waarin een waterstofatoom voorstelt en R2 R'2 voorstelt.
Voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 waarin Rx een alkylgroep voorstelt, omvat de werkwijze volgens de uitvinding nog twee volgende stappen bestaande uit de behandeling van de verbindingen met de algemene formule 1 waarin Rx een waterstofatoom voorstelt, met een base in een aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur van -10 tot 25°C, gevolgd door behandeling met het geschikte alkylhalogenide of alkylsulfonaat.
Voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 waarin R2 een hydroxygroep voorstelt, omvat de werkwijze volgens de uitvinding nog een volgende stap bestaande uit de behandeling van de verbinding met de algemene formule 1 waarin R'2 sen alkoxygroep voorstelt, met een dealkyleringsmiddel.
In de verbindingen met formule 2 stelt R bij voorkeur een methyl- of ethylgroep voor en stelt HX bij voorkeur zoutzuur voor. Het aminoacetaldehyde-dialkylace— taal waarmee men deze verbinding laat reageren, is bij voorkeur dimethyl— of diethylacetaal. De reactie wordt bi} voorkeur uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Het liefst wordt de reactie gedurende 15-17 uur in kokende methanol onder terugvloeiing uitgevoerd .
In de verbindingen met formule 3 stellen R' en R" bij voorkeur een methyl- of ethylgroep voor. Met grotere voorkeur worden de verbindingen gedurende 16-20 uur bij 40-60°C in 10% waterig zoutzuur verhit.
De base die gebruikt wordt bij de omzetting van de verbindingen met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, in de verbindingen met formule 1 waarin Rx een alkylgroep voorstelt, is bij voorkeur natriumhydride. De reactie kan worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, zoals dimethy1formamide (DMF), bij voorkeur bij 0°C.
Het dealkyleringsmiddel dat gebruikt wordt bij de omzetting van de verbinding met formule 1 waarin R2 ©en alkoxygroep voorstelt, in een verbinding met formule 1 waarin R2 een hydroxygroep voorstelt, is bij voorkeur trimethylsilyljodide of waterig waterstofbromide.
De verbindingen met de algemene formule 2 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige cyanoverbindingen met de algemene formule 4 door behandeling met een alcohol met de formule ROH waarin R de hierboven gedefinieerde betekenis heeft, in aanwezigheid van een HX-zuur. Het meest doelmatig is de gebruikte alcohol methanol en is het gebruikte HX waterstofchloride.
De cyanoverbindingen met formule 4 kunnen op hun beurt worden bereid uit de overeenkomstige carbonzuren met de algemene formule 5 door behandeling met een halogene-ringsmiddel en daarna reactie met ammonia, gevolgd door dehydratatie met fosforpentoxide. De zuren met formule 5 worden verkregen volgens de methode beschreven in J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 872.
De uitvinding voorziet tenslotte eveneens in een farmaceutisch preparaat dat een benzofuranylimidazoolderi-vaat met de algemene formule 1 zoals hierboven gedefinieerd of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan omvat, desgewenst gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. In deze voorbeelden werden de verschillende verbindingen en tussenproducten gekarakteriseerd door hun NMR-spectra, opgenomen met een Varian Gemini 200 spectrometer bij 200MHz voor % en bij 50MHz voor 13C; de spectra worden weergegeven in ppm laagveld ten opzichte van de tetramethylsilaan-resonantie. Smeltpunten werden bepaald met een Buchi smeltpuntapparaat in glazen capillairbuisjes; zij zijn niet gecorrigeerd. IR-spectra werden opgenomen met een Nicolet 5PC FT-IR-spectrofotometer.
VOORBEELD I
2-(Benzofuran-2-yl)imidazool-hydrochloride (R^H, R2=H) a) bereiding van benzofuran-2-carbonylchloride
Thionylchloride (12,5 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van benzofuran-2-carbonzuur (20 g) in watervrije benzeen (250 ml). Het mengsel werd gedurende drie uur onder terugvloeiing verhit, waarna men het tot kamertemperatuur liet afkoelen. Na verwijdering van vluchtige stoffen bleef het gewenste zuurchloride achter (21,8 g, 98%).
b) bereiding van benzofuran-2-carboxamide
Benzofuran-2-carbonylchloride (21,8 g) werd m kleine porties toegevoegd aan een ijskoude oplossing van ammoniak (200 ml), d=0,91). Na voltooiing van de toevoeging liet men het react iemengs el op kamertemperatuur komen waarbij het gewenste carboxamide een neerslag vormde. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met water gewassen en onder vacuum gedroogd (17,8 g, 91%).
IR: (KBr): 1661 cm"1 1H-NMR (DMS0-d6) : 7,35 (t,lH), 7,45 (t,lH), 7,60 (s,lH), 7,65 (d,1H), 7,75 (d,lH), 7,70-8,20 (d,2H).
c) bereiding van 2-cvanobenzofuran
Fosforpentoxide (86 g) werd toegevoegd aan een suspensie van benzofuran-2-carboxamide (17,8 g) in water-vrije tolueen (500 ml) en het mengsel werd gedurende drie uur onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen werd de bovenstaande oplossing gedecanteerd, waarna het overblijvende residu met toleen werd geëxtraheerd. De gecombineerde tolueenfracties werden ingedampt waarbij de cyanoverbinding als een olie achterbleef (10,7 g, 86%).
IR: (NaCl): 2231 cm-1 1H-NMR (DMS0-d6) : 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (d,1H), 8,10 (S,1H).
d) bereiding van methvl-benzofuran-2-carboximidaat-hydrp^ chloride 2-Cyanobenzofuran (10,7 g) werd opgelost in HC1 in ether (150 ml, 5M) en methanol (12 ml). Het verkregen mengsel werd 48 uur bij 4°C bewaard. De verkregen vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd (13,4 g, 85%).
^H-NMR (DMSO-dg) : 4,30 (s,3H), 7,50 (t,lH), 7,70 (t,lH), 7,80 (d,1H), 7,90 (d,1H), 8,40 (S,1H).
e) bereiding van 2-fbenzofuran-2-vl) imidazool-hydrochloride Een oplossing van aminoaceetaldehyde-dimethylace-taal (7,3 g) en methyl-benzofuran-2-carboximidaat-hydro-chloride (13,4 g) in methanol (135 ml) werd 16 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd vervolgens drooggedampt. Zoutzuur (750 ml, 2M) werd toegevoegd en het verkregen mengsel werd 16 uur bij 60eC geroerd. Na afkoelen werd de oplossing met dichloormethaan gewassen. De waterlaag werd basisch gemaakt met natriumhydroxide en de vrije base werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met verzadigde pekel gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt waardoor een vast residu werd verkregen dat werd opgelost in diethylether/ethanol. HC1 in ether werd aan de oplossing toegevoegd en het neergeslagen zout werd door filtratie verzameld (12,5 g, 90%).
Smeltpunt = 225-227°C 1H-NMR (DMSO-d6) : 7,40 (t,lH), 7,50 (t,1H), 7,75 (d,lH), 7,85 (S,2H), 7,90 (d,1H), 8,20 (s,1H).
13C-NMR (DMS0-dg) : 110,4, 112,1, 121,2, 123,4, 124,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,1, 155,1.
VOORBEELD II
l-Methvl-2-(benzofuran-2-vl)imidazool-hydrochloride (r1=ch3— , r2=h)
Aan een oplossing van de vrije base (7,0 g) gevormd uit 2-(benzofuran-2-yl) imidazool-hydrochloride in DMF (50 ml) bij 0eC werd natriumhydride (1,4 g) 80% in minerale olie in drie gelijke porties toegevoegd. Na 30 minuten bij kamertemperatuur werd methyljodide (2,5 ml) in de loop van 15 minuten bij 0°C toegedruppeld. Het mengsel werd vervolgens 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, in water uitgegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met water gewassen en het product werd met zoutzuur (1M) geëxtraheerd. De waterlaag werd basisch gemaakt met natriumhydroxide en de vrije base werd met ethylacetaat geëxtraheerd, met verzadigde pekel gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt waardoor een vast residu werd verkregen dat werd opgelost in diethylether/— ethanol. HCl in ether werd aan de oplossing toegevoegd en het neergeslagen zout werd door filtratie verzameld (8,1 g, 91%) .
Smeltpunt = 232-235°C 1H~NMR (DMSO-dg) : 4,20 (s,3H), 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d,lH), 8,20 (s,lH).
13C-NMR (DMS0-d6) : 38,4 112,0, 112,2, 120,3, 123,3, 125,0, 126,1, 127,2, 128,0, 135,2, 140,2, 155,0.
VOORBEELD III
2-(6~MethoxYbenzofuran-2-vl)imidazool-hydrochloride (R^H, R2=6-methoxy)
Deze verbinding werd bereid uit 6-methoxybenzofu-ran—2—carbonzuur volgens de methoden a-e zoals beschreven in voorbeeld Xj smeltpunt = 245-248°c.
1H-NMR (DMSO-dg) : 3,90 (S,3H), 7,05 (dd,lH), 7,25 (d,lH), 7,75 (d,1H), 7,80 (S,2H), 8,10 (s,2H).
13C-NMR (DMS0-d6) : 56,1 69,2, 110,7, 114,2, 120,6, 120,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5, 160,4.
VOORBEELD IV
2-f6-Hvdroxvbenzofuran-2-vl^ imidazool-hydrochloride (R^H, R2=6-hydroxy)
De vrije base (3,0 g) gevormd uit 2-(6-methoxyben- zofuran-2-yl)imidazool-hydrochloride, werd behandeld met 47% (gew./vol.) broomwaterstofzuur-oplossing (30 ml) en het mengsel werd 7 uur onder roeren verhit op 100eC. Na afkoelen werd de verkregen vaste stof gefiltreerd, opgelost in water en basisch gemaakt met natriumbicarbonaat. De vrije base werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met verzadigde pekel en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt waardoor een vast residu werd verkregen dat werd opgelost in diethyletter/ethanol. HC1 in ether werd aan de oplossing toegevoegd en het neergeslagen zout werd door filtratie verzameld (2,2 g, 66%).
1H-NMR (DMSO-dg); 6,95 (dd,lH), 7,10 (d,lH), 7,65 (d,lH), 7,80 (S,2H), 8,00 (S, 1H) .
13C-NMR (DMSO-d6) : 97,9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9, 139,2, 156,7, 158,9.
VOORBEELD V
1- Ethvl—2—(benzofuran-2-vDimidazool-hydrochloride (R1=C2H5-, r2=h)
Deze verbinding werd bereid uit 2-(benzofuran-2-yl) imidazool-hydrochloride en ethylbromide volgens de methode van voorbeeld II; smeltpunt = 183-185°C.
1H-NMR (DMS0-d5): 1,55 (t,3H), 4,60 (q,2H) , 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,80 (d,1H), 7,90 (d,1H), 7,95 (d,lH), 8,10 (d,lH), 8,20 (s,lH). 13C-NMR (DMSO-dg) : 15,4, 44,6, 112,2, 112,2, 121,0, 123,2, 124,4, 124,9, 127,1, 127,9, 134,4, 140,1, 155,1.
VOORBEELD VI
2- (5-Broombenzofuran-2-vl)imidazool-hydrochloride (R^H, R2=5-broom)
Deze verbinding werd bereid uit 5-broombenzofuran-2-carbonzuur volgens de methoden a-e zoals beschreven in voorbeeld I; smeltpunt = 280°C.
1H-NMR (DMSO-dg) *.
7,65 (dd,1H), 7,75 (d,lH), 7,85 (s,2H), 8,10 (S,1H), 8,15 (d,lH).
13C-NMR (DMSO-dg) : 109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.
VOORBEELD VII
2-(5—Methoxvbenzofuran-2-yl)imidazool-hydrochloride (RX=H, R2=5-methoxy)
Deze verbinding werd bereid uit 5-methoxybenzofu-ran-2-carbonzuur volgens de methoden a-e zoals beschreven in voorbeeld I; smeltpunt = 232-235°C.
1H-NMR (DMSO-d6): 3,80 (s,3H), 7,10 (dd,lH), 7,40 (d,lH), 7,65 (d,lH), 7,80 (S,2H), 8,10 (S,1H).
13C-NMR (DMS0-d6): 56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 121,2, 128,3, 135,6, 141.8, 150,0, 157,0.
VOORBEELD VIII
2-(5-Hvdroxvbenzofuran—2-vl)imidazool-hvdrochloride (R^H, R2=5-hydroxy)
Deze verbinding werd bereid uit de vrije base gevormd uit 2-(5-methoxybenzofuran-2-yl)imidazool-hydro-chloride volgens de handelwijze van voorbeeld IV.
1H-NMR (DMSO-dg): 7,00 (dd,1H), 7,15 (d,1H) , 7,55 (d,lH), 7,80 (S,2H), 8,00 (s,1H).
13C-NMR (DMSO-dg): 106.8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1.
VOORBEELD IX
l-Ethvl-2-f 6-methoxvbenzofuran-2-vl) imidazool-hvdrochloride (R-p^Hs-, R2=6-methoxy)
Deze verbinding werd bereid uit 2-(6-methoxybenzo-furan-2-yl)imidazool-hydrochloride en ethylbromide volgens de handelwijze van voorbeeld II; smeltpunt = 259-261°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 1,50 (t,3H), 3,90 (S,3H), 4,50 (q,2H), 7,15 (dd,lH), 7,35 (d,1H), 7,75 (d,1H), 7,85 (d,lH), 7,95 (d,lH), 8,10 (S,1H).
13C-NMR (DMSO-dg): 15,4, 44,4, 56,1, 96,0, 112,2, 114,5, 120,1, 120,5, 123,3, 123,8, 134,5, 138,8, 156,3, 160,2.
De farmacologische activiteiten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn volgens de navolgende methoden bepaald.
Bindinosonderzoek
Een eerste biologische beoordeling van de affiniteit en selectiviteit voor o^- en a2-adrenoceptor en imidazoline-receptor (IR) in gehomogeniseerde hersenschors van de rat werd uitgevoerd door bepaling van de Kj_-waarden van de verbindingen voor wat betreft het verdringen van 3H-prazosine en 3H-clonidine alsmede 3H-idazoxan in aanwezigheid van (-)-adrenaline volgens de methode van Olmos c.s. (J. Neurochem. 1991, 57: 1811-1813).
Dit in-vitro-model is bijzonder bruikbaar als een eerste onderzoek naar de affiniteit en de selectiviteit van deze verbindingen voor de imidazoline-receptoren. De (nM)-waarden van de onderzochte verbindingen voor wat betreft het verdringen van de binding van 3H-idazoxan (4 nM) in aanwezigheid van (-)-adrenaline (10“6 M) (IR-affini-teit), 3H-clonidine (2 nM) en 3H-prazosine (0,5 nM) , (respectievelijk affiniteit voor en o^-adrenoceptoren), worden samengevat in tabel A; deze tabel toont de potentiële affiniteit en selectiviteit van de verbindingen en van twee standaard geneesmiddelen voor deze receptoren.
Bovendien werd de affiniteit van de verbindingen volgens de uitvinding voor andere receptoren ook beoordeeld door bepaling van de Kj-waarden van verbindingen voor wat betreft het verdringen van de binding van 3H-pyrilamine (1,1 nM) en 3H-tiotidine (11,8 nM) in gehomogeniseerde hersenschors van Guinese biggetjes (respectievelijk Η·^ en H2-histamine-receptoren). De I^-waarden voor deze verbindingen bleken hoger te zijn dan 10 juM bij beide subtypes histamine-receptoren.
In-vivo-activiteit
Op dit moment hebben bepaalde verbindingen volgens de uitvinding (voorbeelden I, II en III) een in-vivo CZS functionele activiteit vertoond, zoals voedingsgedrag bij ratten. Deze verbindingen brachten een acuut (1—4 uur na de intraper itoneale toediening in een hoeveelheid van 25 mg/kg) hyperfaag effect teweeg ten opzichte van de controlegroep (7-10-voudig, P<0,05 ), dat een lagere potentie had dan het effect dat teweeg gebracht werd door idazoxan (10 mg/kg, i.p.) (cf tabel B: cumulatieve voedselopneming (g/kg lichaamsgewicht) 1, 2 en 4 uur na intraperitoneale toediening van de verbindingen en het standaard geneesmiddel idazoxan).
Voorbeeld II was echter even potent als idazoxan voor de I2-imidazoline-receptoren volgens de gegevens uit bindingsonderzoek maar veel selectiever (cf tabel A) . De selectiviteitsverhouding voor IR/en -^/αι ζ^3η °°^ aangegeven.
Deze verbindingen kunnen derhalve therapeutisch bruikbaar zijn als middelen voor het opwekken van de eetlust en/of als middelen tegen anorexia. Andere gegevens die in verschillende laboratoria verkregen zijn, ondersteunen ook de therapeutische mogelijkheden van imidazolme-geneesmiddelen die op imidazoline—receptoren werken als middelen voor het opwekken van de eetlust en/of middelen tegen anorexia (Jackson c.s., Br. J. Pharmacol. 1991, 104# 258-262).
De verbindingen volgens de uitvinding bleken geen werking op serotonine-receptoren te hebben.
Aan de andere kant werd een LD50 bij benadering verkregen uit de Irwin-test bij muizen (vier dieren, 50% mannetjes en vrouwtjes), waarbij verbindingen volgens de uitvinding (alle in een hoeveelheid van 100 mg/kg, i.p.) geen sterfte veroorzaakten gedurende 72 uur. De intraperitoneale LD0 bij muizen voor deze verbindingen was derhalve groter dan 100 mg/kg.
In overeenstemming met hun fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen kunnen deze verbindingen worden bereid in een vorm die geschikt is voor orale, rectale of parenterale toediening, orale preparaten kunnen in de vorm van capsules, tabletten, granules of vloeibare preparaten, zoals elixers, siropen of suspensies verkeren.
Tabletten bevatten een verbinding of een niet-toxisch zout daarvan gemengd met excipiënten die geschikt zijn voor het vervaardigen van tabletten. Deze excipiënten kunnen inerte verdunningsmiddelen zijn, zoals calciumfos-faat, microkristallijne cellulose, lactose, saccharose of dextrose; granuleermiddelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, zoals zetmeel; bindmiddelen zoals zetmeel, gelatine, polyvinylpyrrolidon of Arabische gom; en glijmiddelen zoals magnesiumstearaat, stearinezuur of talk.
Preparaten in de vorm van capsules kunnen de verbinding of een niet-toxisch zout daarvan bevatten, gemengd met een inert vast verdunningsmiddel zoals calcium-fosfaat, lactose of kaolien in een harde-gelatinecapsule.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen in de vorm van steriele injecteerbare preparaten verkeren, zoals oplossingen of suspensies, bijvoorbeeld m water of zoutoplossing.
Voor doelmatig en nauwkeurig doseren worden de preparaten met voordeel toegepast in een eenheidsdoseer— vorm. Voor orale toediening bevat de eenheidsdoseervorm 0,5 tot 300 mg, bij voorkeur 1 tot 100 mg van de verbindingen of een niet-toxisch zout daarvan. Parenterale eenheidsdo-seervormen bevatten 0,05 tot 20 mg van de verbindingen of i een niet-toxisch zout daarvan per ml van het preparaat.
De resultaten zijn het gemiddelde van 10 proeven· RX 821002 is het methoxyderivaat van idazoxan.
NB: niet bepaald
Claims (10)
1. Benzofuranylimidazoolderivaat, met het kenmerk, dat het de algemene formule 1 heeft, waarin r.^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, en r2 een hydroxygroep of R'2 voorstelt, waarbij R'2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 tot 5 koolstof atomen voorstelt; of een therapeutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, welke werkwijze de twee achtereenvolgende stappen omvat: - reactie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R'2 de hierboven gedefinieerde betekenis heeft, R een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en HX een zuur voorstelt, met tenminste één molair equivalent van een aminoacetaldehyde-dialkylacetaal, in een polair oplosmiddel, gedurende 1-24 uur, bij een temperatuur van -5eC tot het kookpunt van het reactiemengsel, en - cyclisering in een waterig zuur milieu gedurende 1-24 uur bij een temperatuur van 15-80°c van de verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin R' en R" elk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, wat leidt tot verbindingen met de algemene formule 1, waarin Ri een waterstofatoom voorstelt en R2 R'2 voorstelt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de eerste stap wordt uitgevoerd gedurende 15-17 uur in kokende methanol onder terugvloeiing.
4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de tweede stap wordt uitgevoerd bij 40-60°C gedurende 16-20 uur in 10% zoutzuur.
5. Werkwijze volgens conclusie 2, voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 waarin R^ een alkylgroep voorstelt, welke werkwijze voorts nog twee volgende stappen omvat bestaande uit de behandeling van de verbindingen met de algemene formule 1 waarin % een waterstofatoom voorstelt, met een base in een aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur van -10 tot 25°C, gevolgd door behandeling met het geschikte alkylhalogenide of alkylsulfonaat.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de eerste stap wordt uitgevoerd met natriumhydride in dimethylformamide bij o°c.
7. Werkwijze volgens conclusie 2 of 5 voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule l waarin R2 een hydroxygroep voorstelt, welke werkwijze nog de volgende stap omvat van de behandeling van de verbinding met de algemene formule 1 waarin een alkoxygroep voorstelt, met een dealkyleringsmiddel.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het dealkyleringsmiddel trimethylsilyljodide of waterig waterstofbromide is.
9. Farmaceutisch preparaat dat een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 omvat, desgewenst gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het de verbinding volgens conclusie 1 bevat in een eenheidsdosis van 0,5 tot 300 mg voor orale toediening en 0,05 tot 20 mg voor parenterale toediening.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919127430A GB9127430D0 (en) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | Benzofuranylimidazole derivatives |
| GB9127430 | 1991-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9202238A true NL9202238A (nl) | 1993-07-16 |
Family
ID=10706855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9202238A NL9202238A (nl) | 1991-12-27 | 1992-12-23 | Benzofuranylimidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en therapeutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5310930A (nl) |
| JP (1) | JPH05271223A (nl) |
| AT (1) | AT402071B (nl) |
| AU (1) | AU652877B2 (nl) |
| BE (1) | BE1006226A3 (nl) |
| CA (1) | CA2086137C (nl) |
| CH (1) | CH685344A5 (nl) |
| DE (1) | DE4244342C2 (nl) |
| DK (1) | DK155692A (nl) |
| DZ (1) | DZ1655A1 (nl) |
| ES (1) | ES2049186B1 (nl) |
| FI (1) | FI111365B (nl) |
| FR (2) | FR2685698B1 (nl) |
| GB (2) | GB9127430D0 (nl) |
| GR (1) | GR1001566B (nl) |
| HK (1) | HK27096A (nl) |
| HU (1) | HUT67269A (nl) |
| IE (1) | IE73489B1 (nl) |
| IN (1) | IN180496B (nl) |
| IT (1) | IT1256238B (nl) |
| LU (1) | LU88204A1 (nl) |
| MA (1) | MA22752A1 (nl) |
| MY (1) | MY109729A (nl) |
| NL (1) | NL9202238A (nl) |
| NO (1) | NO300841B1 (nl) |
| NZ (1) | NZ245500A (nl) |
| OA (1) | OA09903A (nl) |
| PL (3) | PL170404B1 (nl) |
| PT (1) | PT101158B (nl) |
| RU (1) | RU2068416C1 (nl) |
| SE (1) | SE503224C2 (nl) |
| TN (1) | TNSN92118A1 (nl) |
| TW (1) | TW226997B (nl) |
| ZA (1) | ZA929736B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP1266897A3 (en) * | 1997-12-19 | 2003-12-03 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| DK0924209T3 (da) * | 1997-12-19 | 2003-08-25 | Lilly Co Eli | Hypoglykæmiske imidazolinforbindelser |
| GB2351082A (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-20 | Lilly Forschung Gmbh | Synthesis of Cyclic Substituted Amidines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH593967A5 (en) * | 1971-11-09 | 1977-12-30 | Ciba Geigy Ag | Optical brighteners for organic materials - consist of quaternised benzofuranyl or naphthofuranyl benzimidazole cpds. |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| NZ201219A (en) * | 1981-07-28 | 1984-10-19 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions |
| GB2122987B (en) * | 1982-06-01 | 1985-09-25 | Zyma Sa | (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof |
| ES8503669A1 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8805628D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Erba Farmitalia | Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds & process for their preparation |
-
1991
- 1991-12-27 GB GB919127430A patent/GB9127430D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-11 IN IN1187DE1992 patent/IN180496B/en unknown
- 1992-12-15 ZA ZA929736A patent/ZA929736B/xx unknown
- 1992-12-17 NZ NZ245500A patent/NZ245500A/xx unknown
- 1992-12-18 SE SE9203824A patent/SE503224C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 CH CH3891/92A patent/CH685344A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 GR GR920100564A patent/GR1001566B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 MY MYPI92002345A patent/MY109729A/en unknown
- 1992-12-18 FI FI925755A patent/FI111365B/fi active
- 1992-12-21 AT AT0252892A patent/AT402071B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 PL PL92312900A patent/PL170404B1/pl unknown
- 1992-12-22 PL PL92297109A patent/PL170205B1/pl unknown
- 1992-12-22 FR FR9215445A patent/FR2685698B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-22 PL PL92312899A patent/PL170409B1/pl unknown
- 1992-12-22 LU LU88204A patent/LU88204A1/fr unknown
- 1992-12-22 BE BE9201126A patent/BE1006226A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 FR FR9215446A patent/FR2685637B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-23 NL NL9202238A patent/NL9202238A/nl not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 HU HU9204120A patent/HUT67269A/hu unknown
- 1992-12-23 IT ITMI922954A patent/IT1256238B/it active IP Right Grant
- 1992-12-23 PT PT101158A patent/PT101158B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 IE IE922945A patent/IE73489B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 US US07/995,790 patent/US5310930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-23 DK DK155692A patent/DK155692A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 NO NO925007A patent/NO300841B1/no unknown
- 1992-12-23 CA CA002086137A patent/CA2086137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 ES ES09202615A patent/ES2049186B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 GB GB9226997A patent/GB2262739B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 AU AU30496/92A patent/AU652877B2/en not_active Ceased
- 1992-12-24 OA OA60323A patent/OA09903A/fr unknown
- 1992-12-25 RU RU9292016209A patent/RU2068416C1/ru active
- 1992-12-25 JP JP4347195A patent/JPH05271223A/ja active Pending
- 1992-12-25 MA MA23044A patent/MA22752A1/fr unknown
- 1992-12-27 TN TNTNSN92118A patent/TNSN92118A1/fr unknown
- 1992-12-27 DZ DZ920169A patent/DZ1655A1/fr active
- 1992-12-28 DE DE4244342A patent/DE4244342C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-29 TW TW081110441A patent/TW226997B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 US US08/161,226 patent/US5354769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-15 HK HK27096A patent/HK27096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2191176C2 (ru) | Трициклические производные пиразола, фармацевтическая композиция | |
| KR910006980B1 (ko) | 아릴피페리딘 유도체 | |
| FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0690050B1 (fr) | Dérivés (thia)cycloalkyl(b) indoles comme inhibiteurs de la 5-lipoxygénase | |
| FI80268C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. | |
| JPH0692404B2 (ja) | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| NL9202238A (nl) | Benzofuranylimidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| AU702285B2 (en) | New indole, indazole benzisoxazole compounds, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| DD238792A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzothiophen-derivaten | |
| US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| US5389684A (en) | Naphthalene carboxamides | |
| US4946862A (en) | Thiophene derivative and process for preparing the same | |
| KR920010072B1 (ko) | 3-아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 제조방법 | |
| JPH0465067B2 (nl) | ||
| FR2761073A1 (fr) | Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5347012A (en) | Naphthothiopyranone derivatives | |
| MXPA98004743A (en) | Derivativo de pirazol tricicl | |
| JP2009256274A (ja) | ５員複素環化合物を有効成分とする抗ガン剤および新規５員複素環化合物 | |
| FR2738822A1 (fr) | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |