FR2739099A1 - Derives de 3-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de 3-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
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Abstract
Composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un groupe amino, hydroxy, nitro, cyano, (C1 -C4 ) alkyle, (C1 -C6 ) alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -COOH, -COOR4 , -CONH2 , -CONHR4 , -CONR4 R5 -SR4 , -SO2 R4 , -OSO2 CF3 , -NHCOR4 , -NHSO2 R4 , -N(R4 )2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1 -C4 ) alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, - (CH2 )p OH, - (CH2 )p NH2 , - (CH2 )n COOH, - (CH2 )n COOR4 , - (CH2 )n CONH2 , - (CH2 )n CONHOH, - (CH2 )p SH, - (CH2)n SO3 H, - (CH2 ) n SO2 NH2 , - (CH2 ) n SO2 NHR4 , - (CH2 ) n SO2 NR4 R5 , - (CH2 ) n CONHR4 , - (CH2 )n CONR4 R5 , - (CH2 )p NHCOR4 , - (CH2 )p NHSO2 R4 , -(CH2 )p OCOR4 , où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1 -C4 ) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 3-[Q-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yl]alkyl]-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -OSO2CF3, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5,soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -OSO2CF3, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5,soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs qui font également partie de l'invention.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.
On fait réagir un ortho-nitro-benzaldéhyde de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment) avec le a- [y-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane de formule (III) au reflux d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le toluène et on obtient un composé de formule (IV) que l'on transforme en dihydroquinoléinone de formule (V) (dans laquelle m est égal à 2), par une réaction de réduction-cyclisation, soit sous hydrogène dans un mélange acide acétique /tétrahydrofurane en présence de palladium, soit sous hydrogène dans le tétrahydrofurane en présence de platine et d'acide ortho-phosphorique anhydre lorsque R1 ou
R2 représente un atome d'halogène, soit sans hydrogène supplémentaire, en présence de zinc et d'acide chlorhydrique concentré dans la N-méthyl pyrrolidone, lorsque R1 ou R2 représente un groupe -OSO2CF3.Ensuite, si on désire obtenir un composé de formule (Ia) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 2), on oxyde l'alcool de formule (V) obtenu précédemment en aldéhyde de formule (VI), de préférence par la l,l,l-triacétoxy-l,l-dihydro-1,2- benzodioxol-3(1H)-one (réactif de Dess-Martin) dans le dichlorométhane ou par le système tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde, en présence de tamis moléculaire 4A, également dans le dichlorométhane et on condense le composé ainsi obtenu avec la 4-(4-fluorobenzoyl) pipéridine de formule (VII), par une réaction d'amination réductrice en présence de tétraisopropoxyde de titane et cyanoborohydrure de sodium dans méthanol.
R2 représente un atome d'halogène, soit sans hydrogène supplémentaire, en présence de zinc et d'acide chlorhydrique concentré dans la N-méthyl pyrrolidone, lorsque R1 ou R2 représente un groupe -OSO2CF3.Ensuite, si on désire obtenir un composé de formule (Ia) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 2), on oxyde l'alcool de formule (V) obtenu précédemment en aldéhyde de formule (VI), de préférence par la l,l,l-triacétoxy-l,l-dihydro-1,2- benzodioxol-3(1H)-one (réactif de Dess-Martin) dans le dichlorométhane ou par le système tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde, en présence de tamis moléculaire 4A, également dans le dichlorométhane et on condense le composé ainsi obtenu avec la 4-(4-fluorobenzoyl) pipéridine de formule (VII), par une réaction d'amination réductrice en présence de tétraisopropoxyde de titane et cyanoborohydrure de sodium dans méthanol.
Pour préparer les composés de formule (Ia) (dans laquelle m
Schéma 1
est égal à 3 ou 4), on réalise sur le composé de formule (V) ou sur le composé de formule (VI) correspondants (dans lesquelles m est égal à 2), une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 1.
Schéma 1
est égal à 3 ou 4), on réalise sur le composé de formule (V) ou sur le composé de formule (VI) correspondants (dans lesquelles m est égal à 2), une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 1.
Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (Ib) où R3 est différent d'un atome d'hydrogène, alors on transforme l'alcool de formule (V) (dans laquelle m est égal à 2) en composé de formule (VIII) (dans laquelle P représente un groupe protecteur comme par exemple un groupe trialkylsilyle par réaction avec un composé tel que par exemple le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle), puis on fait réagir le composé (VIII) ainsi obtenu avec un agent électrophile de type R3Br ou R3I (dans laquelle R3 est tel que défini précédemment) en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du tétrahydrofurane.Après déprotection, par exemple au moyen de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, on obtient un alcool de formule (IX) (dans laquelle m est égal à 2) que l'on transforme en dérivé de formule (X) (dans laquelle X représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome et m est égal à 2), par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme ou le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou en composés de formule (X) (dans laquelle
X représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou paratoluènesulfonyloxy), par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.Finalement on condense le composé de formule (X) avec la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VII) en phase pure ou dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 150 OC, en présence ou non d'une base telle que le bicarbonate de sodium.
X représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou paratoluènesulfonyloxy), par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.Finalement on condense le composé de formule (X) avec la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VII) en phase pure ou dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 150 OC, en présence ou non d'une base telle que le bicarbonate de sodium.
Si on veut préparer un composé de formule (Ib) (dans laquelle m est égal à 3 ou 4), on réalise sur le composé de formule (V) ou sur le composé de formule (IX) correspondants (dans lesquelles m est égal à 2) une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 1.
On peut également obtenir un composé de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène) à partir du composé de formule (Ia) correspondant (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène), par alkylation avec un agent électrophile au moyen d'une base telle que l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Ainsi le 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde est préparé à partir du 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde selon J. Het. Chem., 16, p 221 (1979).
L'a-[y-butyrolactonylidène]triphénylphosphorane est préparée selon H. Zimmer et coll. J. Het. Chem., 2, p 95 (1965) et
Helv. Chim. Acta, 46, p 1580 (1963), à partir de 1' a-bromobutyrolactone.
Helv. Chim. Acta, 46, p 1580 (1963), à partir de 1' a-bromobutyrolactone.
La méthode de synthèse des composés de formule (V) par réaction de réduction-cyclisation est décrite dans T. Jean et coll., J. Med. Chem., 16, p 663 (1973).
La méthode d'hydrogénation en présence d'un halogène ou d'un triflate sont publiées dans le brevet allemand DE3006748 et dans T. Rossi et coll., J. Am. Chem.Soc., 115, p 5843 (1993), respectivement.
La méthode d'oxydation d'alcools par le réactif de Dess
Martin est décrite dans D. Dess et J. Martin J. Org. Chem.
Martin est décrite dans D. Dess et J. Martin J. Org. Chem.
48, p 4155 (1983) et R. Ireland et L. Liu, J. Org. Chem. 58, p 2899 (1993).
La méthode d'oxydation d'alcools par la tétrapropylammonium perruthénate /N-méthyl morpholine N-oxyde est adaptée de celle décrite par W. Griffith et coll. J. C. S. Chem. Comm., p 1625 (1987).
La méthode de bromation d'alcools et d'éthers silylés par le dibromotriphénylphosphorane est inspirée de celles de
J. Aizpurua J. Org. Chem. 51, p 4941 (1986) et de J. Sandri et coll. Synth. Commun. 22, p 2945 (1992).
J. Aizpurua J. Org. Chem. 51, p 4941 (1986) et de J. Sandri et coll. Synth. Commun. 22, p 2945 (1992).
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les rapports (x:y) correspondent au rapport (acide:base).
Exemple 1 (composé no 3) chlorhydrate de 6-chloro-3-[2-[(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1- yl]éthyl]-1-méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one (1:1) 1.1. 5-chloro-3-[(2-nitrophényl)méthylène]dihydrofurane-
2(3H)-one
A 17 g (90 mmoles) de 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde dans 350 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 28 g (80 mmoles) de a- [y-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane et on chauffe le milieu au reflux sous agitation pendant 8 heures. Après refroidissement à l'ambiante, on chasse le tétrahydrofurane sous vide et on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. On essore et on sèche le précipité.
2(3H)-one
A 17 g (90 mmoles) de 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde dans 350 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 28 g (80 mmoles) de a- [y-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane et on chauffe le milieu au reflux sous agitation pendant 8 heures. Après refroidissement à l'ambiante, on chasse le tétrahydrofurane sous vide et on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. On essore et on sèche le précipité.
On obtient 19,0 g de produit.
Rendement = 82 %
Point de fusion = 100 "C 1.2. 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-
one
On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 7 heures, un mélange de 9 g (35,9 mmoles) de 5-chloro-3-[(2-nitrophényl)méthylène]dihydrofurane-2(3H)-one et de 3,5 g d'acide orthophosphorique anhydre dans 200 ml de tétrahydrofurane en présence de 1,6 g de platine sur charbon à 10 %. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (2:48) et on obtient 6,0 g du produit attendu.
Point de fusion = 100 "C 1.2. 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-
one
On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 7 heures, un mélange de 9 g (35,9 mmoles) de 5-chloro-3-[(2-nitrophényl)méthylène]dihydrofurane-2(3H)-one et de 3,5 g d'acide orthophosphorique anhydre dans 200 ml de tétrahydrofurane en présence de 1,6 g de platine sur charbon à 10 %. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (2:48) et on obtient 6,0 g du produit attendu.
Rendement = 67 %
Point de fusion = 93 OC 1.3. 6-chloro-3-[2-[ [(1, l-diméthyléthyl)diméthyîsilyl]oxy]
éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one
A 3,0 g (13 mmoles) de 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one et 1,36 g (20 mmoles) d'imidazole dans 40 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 3,0 g (20 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et on agite la solution à cette température pendant 20 heures. Ensuite on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 300 ml d'éther. On lave cette solution avec 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on la concentre.
Point de fusion = 93 OC 1.3. 6-chloro-3-[2-[ [(1, l-diméthyléthyl)diméthyîsilyl]oxy]
éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one
A 3,0 g (13 mmoles) de 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one et 1,36 g (20 mmoles) d'imidazole dans 40 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 3,0 g (20 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et on agite la solution à cette température pendant 20 heures. Ensuite on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 300 ml d'éther. On lave cette solution avec 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on la concentre.
On obtient 4,5 g (quantitatif) du produit attendu.
1.4. 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-1-méthyl-3,4-dihydroqui
noléin-2(1H)-one
A 5,0 g (16 mmoles) de 6-chloro-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à température ambiante 0,8 g (17 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On laisse en contact pendant 30 minutes puis on ajoute 2,0 ml (32 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On traite le milieu réactionnel avec 200 ml d'eau et on extrait à l'éther. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On obtient 4,7 g du produit N-méthylé attendu sous forme d'huile.On reprend 3,7 g (11 mmoles) de ce composé dans 100 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 20 ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium à 2 M dans le tétrahydrofurane puis on agite à température ambiante pendant 72 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane. On lave cette solution plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On obtient 3,0 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
noléin-2(1H)-one
A 5,0 g (16 mmoles) de 6-chloro-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à température ambiante 0,8 g (17 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On laisse en contact pendant 30 minutes puis on ajoute 2,0 ml (32 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On traite le milieu réactionnel avec 200 ml d'eau et on extrait à l'éther. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On obtient 4,7 g du produit N-méthylé attendu sous forme d'huile.On reprend 3,7 g (11 mmoles) de ce composé dans 100 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 20 ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium à 2 M dans le tétrahydrofurane puis on agite à température ambiante pendant 72 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane. On lave cette solution plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On obtient 3,0 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Rendement = 76 % 1.5. 6-chloro-3- (2-chloroéthyl) -1-méthyl-3,4-dihydroqui-
noléin-2(1H)-one
A 3,0 g (13 mmoles) de 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-1-méthyl- 3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one dans 50 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml (21 mmoles) de chlorure de thionyle. Après l'addition, on porte la solution au reflux pendant 5 heures et on laisse refroidir. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On obtient le produit attendu de façon quantitative sous forme d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante après un contrôle par RMN.
noléin-2(1H)-one
A 3,0 g (13 mmoles) de 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-1-méthyl- 3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one dans 50 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml (21 mmoles) de chlorure de thionyle. Après l'addition, on porte la solution au reflux pendant 5 heures et on laisse refroidir. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On obtient le produit attendu de façon quantitative sous forme d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante après un contrôle par RMN.
1.6. chlorhydrate de 6-chloro-3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl) pipéridin-l-yl]éthyl]-l-méthyl-3,4-dihydroquinoléin-
2(1H)-one (1:1)
On chauffe au reflux pendant 20 heures, un mélange de 0,7 g (2,71 mmoles) de 6-chloro-3-(2-chloroéthyl)-1-méthyl-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one, 0,7 g (3,2 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine et 0,46 g (5,4 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 20 ml d'acétonitrile. On laisse refroidir puis on filtre le milieu réactionnel et on évapore le filtrat. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/acétate d'éthyle (3:97)contenant des traces d'ammoniaque.
2(1H)-one (1:1)
On chauffe au reflux pendant 20 heures, un mélange de 0,7 g (2,71 mmoles) de 6-chloro-3-(2-chloroéthyl)-1-méthyl-3,4- dihydroquinoléin-2(1H)-one, 0,7 g (3,2 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine et 0,46 g (5,4 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 20 ml d'acétonitrile. On laisse refroidir puis on filtre le milieu réactionnel et on évapore le filtrat. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/acétate d'éthyle (3:97)contenant des traces d'ammoniaque.
On obtient 0,3 g du produit attendu sous forme de base.
Rendement = 27 %
On reprend la base dans 7 ml de méthanol et on acidifie avec 0,7 ml d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther.
On reprend la base dans 7 ml de méthanol et on acidifie avec 0,7 ml d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther.
Après essorage et séchage, on obtient 0,2 g de produit sous forme de chlorhydrate.
Point de fusion = 260 OC
Exemple 2 (composé no 2) chlorhydrate de 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yl] éthyl]-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one (1:1) 2.1. 5-méthOxy-3-[(2-nitrophényl)méthylidène]dihydrofurane-2 (3H) -one
A 5.0 g (27 mmoles) de 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde dans 200 ml de toluène, on ajoute 8,3 g (24 mmoles) de a- [y-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane. On porte au reflux le mélange réactionnel pendant 6 heures et on le laisse refroidir pendant la nuit. On essore le précipité formé et on le sèche sous vide.
Exemple 2 (composé no 2) chlorhydrate de 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-1-yl] éthyl]-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one (1:1) 2.1. 5-méthOxy-3-[(2-nitrophényl)méthylidène]dihydrofurane-2 (3H) -one
A 5.0 g (27 mmoles) de 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde dans 200 ml de toluène, on ajoute 8,3 g (24 mmoles) de a- [y-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane. On porte au reflux le mélange réactionnel pendant 6 heures et on le laisse refroidir pendant la nuit. On essore le précipité formé et on le sèche sous vide.
On obtient 4,0 g du produit attendu.
Rendement = 62 %
Point de fusion = 98 OC 2.2.: 3-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin
2(1H)-one
On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 9 heures, un mélange de 5 g (20 mmoles) de 5-méthoxy-3-[(2-nitrophényl)méthylidène]dihydrofurane-2(3H)- one et 0,7 g de palladium à 5 % sur charbon dans 100 ml de tétrahydrofurane et 0,60 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane où le produit cristallise.
Point de fusion = 98 OC 2.2.: 3-(2-hydroxyéthyl)-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin
2(1H)-one
On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 9 heures, un mélange de 5 g (20 mmoles) de 5-méthoxy-3-[(2-nitrophényl)méthylidène]dihydrofurane-2(3H)- one et 0,7 g de palladium à 5 % sur charbon dans 100 ml de tétrahydrofurane et 0,60 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane où le produit cristallise.
On obtient 3,4 g du produit attendu.
Rendement = 77 %
Point de fusion = 90 "C 2.3. 6-méthoxy-2-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydroquinoléine-3-
acétaldéhyde
On ajoute goutte à goutte 6,1 g (14 mmoles) de 1,1,1 triacétoxy-l,l-dihydro-1,2-benzodioxol-3(1H)-one dans 100 ml de dichlorométhane à 2,7 g (12 mmoles) de 3-(2-hydroxyéthyl) 6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one dans 25 ml de dichlorométhane à température ambiante. Après l'addition, on agite le milieu réactionnel à cette température pendant 20 heures. On ajoute ensuite 90 ml de dichlorométhane et 90 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium contenant 19 g de sulfate de sodium. On agite vigoureusement pendant 30 minutes. On décante la phase organique et on réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane.On rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
Point de fusion = 90 "C 2.3. 6-méthoxy-2-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydroquinoléine-3-
acétaldéhyde
On ajoute goutte à goutte 6,1 g (14 mmoles) de 1,1,1 triacétoxy-l,l-dihydro-1,2-benzodioxol-3(1H)-one dans 100 ml de dichlorométhane à 2,7 g (12 mmoles) de 3-(2-hydroxyéthyl) 6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one dans 25 ml de dichlorométhane à température ambiante. Après l'addition, on agite le milieu réactionnel à cette température pendant 20 heures. On ajoute ensuite 90 ml de dichlorométhane et 90 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium contenant 19 g de sulfate de sodium. On agite vigoureusement pendant 30 minutes. On décante la phase organique et on réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane.On rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
On obtient 2,4 g d'un solide amorphe que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
Rendement = 95 % 2.4. chlorhydrate de 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridin-l
yl]éthyl]-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one
(1:1)
On ajoute 2,6 ml (9 mmoles) de tétraisopropoxyde de titane à un mélange de 1,0 g (4,5 mmoles) de 6-méthoxy-2-oxo-1,2,3,4 tétrahydroquinoléine-3-acétaldéhyde et 1,0 g (4,8 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine dans 5 ml d'éthanol absolu.
yl]éthyl]-6-méthoxy-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one
(1:1)
On ajoute 2,6 ml (9 mmoles) de tétraisopropoxyde de titane à un mélange de 1,0 g (4,5 mmoles) de 6-méthoxy-2-oxo-1,2,3,4 tétrahydroquinoléine-3-acétaldéhyde et 1,0 g (4,8 mmoles) de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine dans 5 ml d'éthanol absolu.
Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 1,0 g (18 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et on agite pendant 20 heures. On dilue le milieu réactionnel par 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On filtre le mélange sur célite et on décante la phase organique du filtrat. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane, on réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque.
On obtient 0,29 g de base sous forme d'huile.
Rendement = 17 %
On reprend le produit dans 5 ml de méthanol et on acidifie avec 0,2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N dans le méthanol.
On reprend le produit dans 5 ml de méthanol et on acidifie avec 0,2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N dans le méthanol.
Après essorage et séchage, on obtient 0,27 g du produit attendu sous forme de chlorhydrate.
Rendement = 95 %
Point de fusion = 255 "C
Tableau
Point de fusion = 255 "C
Tableau
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> m <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C) <SEP>
<tb> 1 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 245
<tb> 2 <SEP> 6-OCH3 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 255
<tb> 3 <SEP> 6-Cl <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 260
<tb>
Note : dans la colonne "Sel" HC1 représente un chlorhydrate
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
<tb> <SEP> ( C) <SEP>
<tb> 1 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 245
<tb> 2 <SEP> 6-OCH3 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 255
<tb> 3 <SEP> 6-Cl <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 260
<tb>
Note : dans la colonne "Sel" HC1 représente un chlorhydrate
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardTM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 ug/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention.
Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5-HTl ke selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123).
Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre-fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgC12 1,2; CaCl2 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 OC sous un courant de carbogène (95 80,-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g, et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles.
L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 AM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 uM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au sumatriptan soit construite.
Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CE50 du sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB.
Les pA2 des composés de l'invention sont supérieurs à 6.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat.
Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à OOC dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon
Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaC1 et 5 mmoles de KCl.
Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaC1 et 5 mmoles de KCl.
On centrifuge le mélange homogène à 40000 xg pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon.On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 OC en présence de 10 um/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 OC en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 AM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité.
Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique.
La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 AM de 5-HT.
Les IC50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 WM.
Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine.
A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire ou cérébrale, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les ss-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase.
A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique.
Claims (6)
1. Composés de formule (I)
dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -OSO2CF3, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5,soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharma ceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1 (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VII)
avec un composé de formule (VI)
(dans laquelle R1, R2 et m sont tels que définis dans la revendication 1) dans des conditions d'amination réductrice.
3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1 (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine de formule (VII)
avec un composé de formule (X)
(dans laquelle R1, R2, R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un atome de chlore ou de brome).
4. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1 (dans laquelle R3 est différent d'atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule (Ia) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) par alkylation avec un agent électrophile.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
Priority Applications (1)
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| FR9511082A FR2739099B1 (fr) | 1995-09-21 | 1995-09-21 | Derives de 3-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
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| FR9511082A FR2739099B1 (fr) | 1995-09-21 | 1995-09-21 | Derives de 3-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2739099A1 true FR2739099A1 (fr) | 1997-03-28 |
| FR2739099B1 FR2739099B1 (fr) | 1997-10-31 |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0288563A1 (fr) * | 1986-09-30 | 1988-11-02 | Eisai Co., Ltd. | Derives d'amines cycliques |
| EP0389352A1 (fr) * | 1989-03-21 | 1990-09-26 | Adir Et Compagnie | Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1995
- 1995-09-21 FR FR9511082A patent/FR2739099B1/fr not_active Expired - Fee Related
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| EP0288563A1 (fr) * | 1986-09-30 | 1988-11-02 | Eisai Co., Ltd. | Derives d'amines cycliques |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JEFF L. HERNDON ET AL.: "Ketanserin analogues:...", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35, no. 26, 1992, WASHINGTON US, pages 4903 - 4910, XP002002803 * |
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