FI95380C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95380C
FI95380C FI914058A FI914058A FI95380C FI 95380 C FI95380 C FI 95380C FI 914058 A FI914058 A FI 914058A FI 914058 A FI914058 A FI 914058A FI 95380 C FI95380 C FI 95380C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
pyridyl
salt
amine
Prior art date
Application number
FI914058A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95380B (fi
FI914058A0 (fi
Inventor
Gerard Valette
Andre Bernat
Jean-Marc Herbert
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI914058A0 publication Critical patent/FI914058A0/fi
Publication of FI95380B publication Critical patent/FI95380B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95380C publication Critical patent/FI95380C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

95380
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpois-5 ten heterosyklisten johdannaisten valmistusta.
Julkaisussa EP-A-0 283 390 kuvataan 2-aminotiatso-lijohdannaisia, joiden kaava on: R,2 jossa R'2 merkitsee, muun muassa, aromaattista ryhmää, R'3 on H tai C1.4-alkyyli ja R'4 on aminoalkyyliryhmä, jossa 15 aminoryhmän typpi voi, erityisesti, olla osana heterosyk- lisessä ryhmässä kuten pyridiinissä, pyrrolidiinissa, pi-peridiinissä tai piperatsiinissa; nämä yhdisteet ovat keskeisten muskariinireseptorien agonisteja ja niillä on stimuloiva vaikutus kolinergiseen läpäisyyn keskushermosto-20 systeemissä.
2-amino-4,5-difenyylioksatsoleja, joiden aminoryh-mässä on disubstituentteina hydroksialkyyli tai alkyyli, ja joilla on hyytymistä estävä vaikutus, kuvataan FR-jul-kaisussa 1 538 009, kun taas sellaisia, joiden aminoryh-25 mässä on substituenttina alkyyli ja hydroksialkyyli, ja 1 · · < joilla on tulehduksenvastainen vaikutus, kuvataan DE-jul-kaisussa 2 518 882.
2-amino-4-fenyyli-l,2,4-tiatsolien johdannaisista voidaan mainita julkaisussa J. Het. Chem. 10, 611 (1973) 30 kuvatut malarialääkejohdannaiset, joissa amiinifunktiossa ·.·. on substituenttina dialkyyliaminoalkyyli ja tiadiatsolyy- li, tai puudutusaineet, joita on kuvattu CH-julkaisussa 497 453, joissa amiinifunktiossa on substituenttina alkyyli ja aminoalkyyli.
2 95380 2-amino-4-fenyyli-l,2,4-oksadiatsolijohdannaisista voidaan mainita paikallispuudutusaineet ja verisuonien laajentajat, joita on kuvattu julkaisussa FR-2 148 430, joissa amiinifunktioissa on disubstituenttina dialkyyli-5 aminoalkyyli.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään näistä vaikutuksista, mutta ne ovat PAF-acetherin (verihiutaletta aktivoiva tekijä) antagonisteja. Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti 10 käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistami seksi, —A 1 jossa A on 0 tai S; 20 B on C tai N; Z1 on C1.4-alkyleeni tai fenyleeni; Z2 on C1.4-alkyleeni; W on NR2R2, jossa Rx on H tai C1.4-alkyyli ja R2 on H, C1.4-alkyyli, fenyyli, CONQ^ tai CSNQ1Q2, joissa Q3 ja Q2 25 ovat itsenäisesti H tai C1.4-alkyyli, S02Q3 tai COQ3, joissa Q3 on C1.4-alkyyli; C00Q4, jossa Q4 on C1.4-alkyyli tai bentsyyli, tai R3 ja R2 yhdessä N:n kanssa muodostavat tyydytetyn heterosyklisen morfoliini-, pyrrolidiini-, piperi-diini-, piperatsiini- tai 4-(C1_3)-alkyylipiperatsiiniryh-30 män, tai W on amiinin NR3R2 N-oksidi, tai W on C1.4-alkoksi ; tai C^-tioalkoksi, CONQ1Q2, pyridyyli, imidatsolyyli tai C00Q5, jossa Q5 on C^-alkyyli; R3 ei ole läsnä kun B on N, tai on H, C^g-alkyyli tai halogeeni silloin kun B on C; 3 95380
Arx on fenyyli, jossa on mahdollisesti substituent-tina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, C^-al-kyyli, C^-alkoksi, hydroksi, karboksi, COOQ6, joissa Q6 on C^-alkyyli; karbamoyyli, syaano, sykloheksyyli, amino, 5 asetamido, nitro, trifluorimetyyli, tai Arx on tienyyli, joka voi olla substituoitu kahdella metyyliryhmällä, mahdollisesti N-metyyli-substituoitu indolyyli tai ArT on naf-tyyli, bentsyyli tai sykloheksyyli, tai Ar: ja R3 yhdessä muodostavat ryhmän 10 a„v siten, että fenyylin hiili on sitoutunut heterosyklisen 15 ryhmän 4-asemaan ja että q on 2 - 4, Ar2 on kinolyyli, indolyyli tai pyridyyli, joissa on mahdollisesti substi-tuenttina C^-alkyyli; sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi happojen tai emästen kanssa.
Alkyyli-, alkyleeni-, alkoksi- ja tioalkoksiryhmät 20 ovat suora- tai sivuketjuisia.
Suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen tai emästen kanssa ovat ensisijaisia, mutta keksinnön piiriin sisältyvät myös sellaiset suolat, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden eristämiseen, ja erityises-.. 25 ti puhdistamiseen.
Ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa B on hiiliatomi ja erityisesti tiatsolijohdannaiset, joissa Arx on ainakin ortosubstituoitu fenyylirengas tai ne, joissa Arx on orto-substituentiton fenyyli ja R3 on halogeeni tai C1.3-alkyyli; 30 W on ensisijaisesti C^-alkoksi tai tioalkoksi tai myös . NR1R2, jossa Rx ja R2 ovat itsenäisesti H tai C^-alkyyli « tai NR2R2 muodostaa tyydytetyn heterosyklisen ryhmän; lopuksi, Z1 on ensisijaisesti etyleeni tai propyleeni.
Viimeksi mainituista, ensisijainen yhdisteiden ryh-35 mä voidaan esittää kaavan II avulla; 4 95380 R3Yjr^* ς * ^--<CH_) 5 Ar, i 2 n /nn < r2 jossa Rx ja R2 kumpikin ovat vety tai C1.3-alkyyli, tai muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 10 pyrrolidinyyli- tai piperidiinoryhmän, Z2 on CH2 tai CHCH3, R3 on H ja Ar3 on fenyyliryhmä, jossa on ainakin ortosubs-tituentti tai R3 on Cl, Br, tai C^g-alkyyli ja Ar3 on fe-nyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, fenyyliryhmien substituenttien ollessa halogeeni ja C1.4-alkyyli tai alkok-15 si, ja n on 2 tai 3.
Kuten seuraavasta nähdään, erityisen mielenkiintoiset yhdisteet vastaavat kaavaa:
20 R3^s^ J
3γ -N (CH_) Γ F I 2 2 (III)
I N
χ·^^νχ. / \ R1 R2 25 jossa R3 on H tai halogeeni kuten Br tai Cl, R' on H tai CH3, X' on C1.4-alkyyli, ja Rx ja R2 kumpikin erikseen on H tai C^-alkyyli tai ovat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidinyyli tai piperidiino, ja pyri-30 dyyliryhmässä on substituentti 2- tai 3-asemassa.
: Ensisijaisten yhdisteiden joukosta voidaan mainita esimerkiksi 2-(N-[2-(N',N,-dimetyyliamino)etyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]amino )-4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)-tiatsoli, 2-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyri-35 dyylimetyyli]amino)-4-( 2,4,6-trimetyylifenyyli )tiatsoli, 5 95380 tiatsolin ja oksatsolin 2-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyy-li] -N- [3-pyridinyylimetyyli] amino )-4-(2,4-dikloorifenyy-li)-5-metyylijohdannaiset ja 2-(N-[2-N', Ν'-dimetyyliamino-etyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]amino )-4-(2,4,6-tri-isopro-5 pyylifenyyli)-5-kloori- tai -(bromi)tiatsoli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla. Ensimmäisen kohdan mukaisesti, yhdisteitä valmistetaan antamalla kaavan IV mukaisen sekundaarisen amiinin reagoida kaavan V mukaisen 10 heterosyklisen ryhmän kanssa, jossa on nukleofuuginen sub-stituentti X kuten halogeeni tai sulfonaatti, reaktiokaa-vion (a) mukaisesti
Vb'AV* ,Ζ,-Αγ, »^A^n'''*2"*'2 „ .J-s *< ’iJrv· 1 Z^W Ar/ V IV 1 jossa A, B, R3, Arlf Z2, Ar2, Zx, W ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, sillä poikkeuksella, että R3 = halogeeni, tai 20 Ari, Ar2, W ovat ekvivalentteja ryhmiä, joissa reaktioky-kyiset ryhmät on suojattu tavanomaisella tavalla. Kun A on 0 tai S ja B on C, ensisijaista on että X on Br, ja että substituointi suoritetaan aproottisessa polaarittomassa liuottimessa kuten alifaattisessa tai aromaattisessa hii-25 livedyssä, ensisijaisesti emäksen läsnä ollessa muodostuneen hapon neutraloimiseksi; kun A on 0 tai S ja B on N, ensisijaista on, että X on Cl, ja että substituointi suoritetaan inertissä liuottimessa kuten alkoholissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, ketonissa tai 30 klooratussa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa.
, : ; Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös *‘k kaavan V mukaisista yhdisteistä kahdessa vaiheessa, anta malla ensin primaarisen amiinin Ar2-Z2-NH2 tai W-Z1-NH2, sitten kaavan W-Z2-Y tai vastaavasti Ar2-Z2-Y mukaisen ha-35 loidin tai sulfonaatin, reagoida sekundaarisen amiinin kanssa, jota on saatu ensisijaisesti emäksen läsnä olles- 6 95380 t sa. Kun A on O ja B on N ensimmäisessä vaiheessa käytetyssä kaavan V mukaisessa yhdisteessä, X voi olla CC13.
Tapauksessa, jolloin kaavan I mukaisissa yhdisteissä tiatsoli on heterosyklisenä ryhmänä, on mahdollista 5 valmistaa myös suoraan sopivasti substituoituna aminotiat-solia - joko antamalla sopivasti substituoidun tiourean reagoida α-halogenoidun ketonin kanssa - tai antamalla sekundaarisen amiinin reagoida a-10 tiosyanaattoketonin kanssa reaktiokaavion (b) mukaisesti
Vk YV<VAr2
C ^N-C-NH0 + Ar, -CO-CHX-R -> J_'· Zi'W
/ Il 2 1 3 Ar ^ N
M-Zj. S 1
15 VI VII I
Jossa W, R3, Zj, Z2, Arx ja Ar2 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, poikkeuksena halogeeni R3:n osalta, tai W,
Arx, Ar2 merkitsevät ekvivalentteja ryhmiä, joissa reaktio-kykyiset ryhmät on suojattu tavalliseen tapaan ja X on 20 halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, ja ensisijaisesti bromi, ja (c) /VAr2
* A^-CO-CH-Rj -i Χ-Γ 'Z1"W
25 SC 5 N Arl IV VIII 1 jossa W, R3, Zx, Z2, Arx ja Ar2 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, poikkeuksena halogeeni R3:n osalta, tai että 30 W, Ar2, Ar2 vastaavat ekvivalentteja ryhmiä, joissa reak-tiokykyiset ryhmät on suojattu tavalliseen tapaan.
Tapauksessa (b), kaavan VII mukaista yhdistettä voidaan mahdollisesti käyttää sen jälkeen kun karbonyyli-ryhmä on suojattu asetaaliryhmän muodossa, joka eliminoi-35 tuu syklisointikondensaation aikana; reaktio-olosuhteet 7 95380 ovat sellaisia, joita tavallisesti käytetään tämän tyyppisessä reaktiossa, ja viitteenä voidaan mainita G. Verninin selostus, Heterocyclic compunds 34/1/165 - 269 (1979), J. V. Matzger Ed. J. Wiley and Sons.
5 Yksityiskohtaisemmin, reaktio suoritetaan polaari sessa liuottimessa lämpötilan ollessa välillä 40 ja 100 °C. Sopivista liuottimista voidaan mainita alkoholit, kuten etanoli, metanoli tai isopropanoli, alifaattiset hapot, kuten etikkahappo, nitriilit kuten asetonitriili, 10 eetterit kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani. Ensisijaista on lisätä reaktioseokseen vahvaa happoa reaktion kiihdyttämiseksi kun kaavan VI mukaiset tioureat eivät pilkkoudu happamessa väliaineessa.
Tapauksessa (c), yleisenä sääntönä, yhdisteiden IV 15 ja VIII liuosta inertissä liuottimessa kuten alifaattises-sa tai aromaattisessa hiilivedyssä sekoitetaan useita tunteja lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan, se on, noin 20 °C:n, ja valitun liuottimen kiehumislämpötilan välillä, ja ensisijaisesti lämpötilan ollessa välillä 60 ja 110 °C. 20 Kun käytetyissä kaavojen IV - VII mukaisissa yhdis teissä on reaktiokykyisiä ryhmiä, jotka voivat reagoida käytettävissä koeolosuhteissa kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettaessa, nämä jälkimmäiset suojataan etukäteen; täten kun W on NR1R2 ja Rj ja/tai R2 ovat H, amiiniryhmä 25 voidaan suojata karbamaatin muodossa, erityisesti kytkemällä tert.butoksikarbonyyliryhmä typpeen, josta sen poistaminen tiedetään olevan helposti suoritettavissa antamalla reaktion tapahtua vedettömän hapon kuten trifluorietik-kahapon tai kloorivetyhapon kanssa; kun Ar^ssä, Ar2:ssa 30 tai W:ssä on hapan ryhmä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa ; on vastaava C^-alkyyliesteriryhmä, joka tavallisesti hyd- 4 ” rolysoituu emäksisessä tai mahdollisesti happamessa väli aineessa, valmistetaan etukäteen; kun Ar2:ssä tai Ar2:ssa on primaarinen amiiniryhmä, kaavan I mukainen yhdiste, 8 95380 jossa on asetamidiryhmä, joka hydrolysoituu happamessa tai emäksisessä väliaineessa, valmistetaan etukäteen.
Lisäksi tapauksissa, jolloin W on NR3R2 R2:n ollessa CONQjQ^ CSNQ1Q2, S02Q3, COQ3, kaavan I mukaisia yhdisteitä 5 voidaan valmistaa yhdisteistä, joissa R2 on H.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on halogeeni, valmistetaan antamalla halogeenin, Cl2:n, Br2:n tai JCl:n reagoida vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 on H, käyttämällä erityisesti menetelmää, jota 10 on selostettu tiatsolien osalta julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 68 453 - 458 (1946).
Kaavan I mukaiset tuotteet eristetään reaktioväli-aineesta ja puhdistetaan tavallisin menetelmin huomioimalla niiden fysiokemialliset ominaisuudet ja, erityisesti, 15 niiden emäksinen luonne. Eräät näistä tuotteista ovat öljyjä» ja täten ne on ensisijaisesti eristettävä addi-tiosuolan muodossa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, suolana, joka joskus hydratoituu tai solvatoituu; suoloja valmistetaan antamalla hapon reagoida kaavan I 20 mukaisen yhdisteen kanssa liuoksessa, esimerkiksi, alkoholissa tai eetterissä ja eristetään joko seostamalla tai haihduttamalla liuotin pois; kaikki tai vain muutamat molekyylin reaktiokykyisistä amiiniryhmistä voidaan muuttaa suolaksi riippuen koeolosuhteista ja käytettävästä hapos-25 ta.
Amiiniryhmän N-oksidi voidaan valmistaa antamalla sopivan hapettavan aineen reagoida kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, erityisesti reaktiossa 2-fenyylisulfonyy-li-3-fenyyli-oksatsiridiinin kanssa menetelmän mukaisesti, 30 jota on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 53, s. 5856 : (1988).
Näissä olosuhteissa heterosyklisen ryhmän ja Ar2:n typpiatomit eivät hapetu.
Useimpia kaavojen IV - VIII mukaisia tuotteita ei 35 ole saatavana kaupallisesti ja eräät ovat uusia, mutta • I lii i I lii I I i iti 9 95380 niitä voidaan valmistaa menetelmin, joiden periaate on tunnettu ja joiden toteuttamista on selostettu samanlaisten tuotteiden osalta.
Täten kaavan IV mukaisia sekundaarisia amiineja 5 valmistetaan primaarisista amiineista Ar2-Z2-NH2 tai W-Zj-NHj, joissa reaktiokykyiset ryhmät on mahdollisesti suojattuja: - joko nukleofiilisen substituointireaktion avulla, jossa joko kaavan Ar2-Z2-Y:n tai kaavan W-Zx-Y:n mukaisen 10 yhdisteen, joissa Y on halogeeni tai sulfonaattiryhmä ZS03-, jossa Z on C^-alkyyli tai mahdollisesti substi-tuoitu fenyyli, annetaan reagoida primaarisen amiinin kanssa, - tai kondensoimalla primaarinen amiini ketonin tai 15 aldehydin kanssa dehydratoivassa väliaineessa, minkä jälkeen seuraa muodostuneen imiinin pelkistys tavalliseen tapaan metallihydridin avulla tai vedyllä katalyytin, kuten Pd:n läsnä ollessa, seuraavan reaktiokaavan (d) mukaisesti: 20 R4NH2 + R500R6 —y R4-N - CR5R6 —► R4-NH-CHR5R6 IV a jossa R4 on -Z2A2, tapauksessa, jolloin -CHR5R6 on -Z^ tai 25 R4 on -Z3W, tapauksessa, jolloin -CHR5R6 on -Z2Ar2, menetelmän mukaisesti, jota on selostettu erityisesti julkaisussa Methoden Org. Chemie IV/ld/355 - 363, (1981)
Kaavan VII mukaisia ketoneja voidaan valmistaa ha-logenoimalla kaavan Ar^OCH^ mukaisia ketone ja, jotka ovat 30 tavallisesti tunnettuja ja usein kaupallisesti saatavissa; \ ellei niin ole, niitä voidaan valmistaa, erityisesti,
Friedel-Crafts-reaktion mukaisesti Ar2H:n ja R3CH2COCl:n välillä Lewis-hapon läsnä ollessa.
α-bromattuja ketoneja valmistetaan Ar1COCH2R3:sta, 35 erityisesti antamalla reaktion tapahtua bromin kanssa 10 95380 liuottimessa kuten etikkahapossa, hiilitetrakloridissa tai eetterissä kuten etyylieetterissä, antamalla reaktion tapahtua kupribromidin kanssa käyttämällä menetelmää, jota on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 29 s. 3459 - 3461 5 (1964), antamalla reaktion tapahtua kvaternaaristen ammo- niumtribromidien kanssa kuten on selostettu julkaisussa Bull. Chem. Soc. Japan 60 1159 - 1160 ja 2667 - 2668 (1987); α-kloorattuja ketoneja voidaan valmistaa antamalla reaktion tapahtua kvaternaaristen ammoniumkloorijodaattien 10 kanssa, kuten on selostettu julkaisussa Synthesis s. 545 -546 (1988).
Eräissä tapauksissa, α-kromattuja ketoneja on edullista valmistaa Priedel-Crafts-reaktion mukaisesti kaavan Ar3H mukaisen aromaattisen johdannaisen ja kaavan 15 R3-CHBr-COCl mukaisen happokloridin välillä, käyttämällä menetelmää, jota on selostettu julkaisussa Methoden der Org. Chemie VII/2a/s. 110 - 132 (1977).
Lopuksi, kun R3 on H, on mahdollista lähteä happo-kloridista ArjCOCl, jonka annetaan reagoida diatsometaanin 20 kanssa, reaktiossa, jonka jälkeen seuraa saadun diatsoke-tonin hydrolyysi halogeenihapon avulla, menetelmällä, jota on selostettu erityisesti julkaisussa Org. Suth. Coll. voi 3, s. 119 - 120.
Kaavan VI mukaisia tioureoita voidaan valmistaa 25 kaavan IX . „ „
Ar2-Z2-N - C -NH-Q
W-Zj S
mukaisen välituotteen kautta, joka on saatu kaavan IV mukaisen sekundaarisen amiinin ja kaavan Q-N = C = S mukai-30 sen isotiosyanaatin välisessä reaktiossa, jossa Q on asyy-• liryhmä, joka on poistettavissa happamessa väliaineessa, erityisesti asetyyli, bentsoyyli tai pivaloyyli, ja ensisijaisesti pivaloyyli; johdannaista Q-N = C = S itseään valmistetaan antamalla karboksyylihappokloridin reagoida 35 metallitiosyanaatin kanssa vedettömässä liuottimessa kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa.
il 95380
Kaavan VI mukaista yhdistettä saadaan vahvan hapon reaktiossa kaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua HCl:n vesiliuoksessa, erityisesti 12-norm. HCl:n kanssa lämpötilan ollessa vä- 5 Iillä 10 eC ja 100 eC.
Kaavan VIII mukaisia tiosyanaattoketoneja voidaan valmistaa antamalla metallitiosyanaatin reagoida vastaavan kaavan VII mukaisen α-halogenoidun ketonin kanssa vedettömässä liuottimessa käyttämällä Tcherniacin menetelmää, 10 jota on selostettu erityisesti julkaisussa Heterocyclic compounds 34 (1) s. 271 - 273 (1979).
Kaavan V mukaisia 2-halogeenitiatsoleja, joissa A on S ja B on C, voidaan valmistaa antamalla halogeenihapon reagoida kuivassa väliaineessa kaavan VIII mukaisen tio-15 syanaattoketonin liuoksen kanssa menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa Heterocyclic Compunds 34 (1) s. 273 - 276 (1979).
Kaavan V mukaisia halogeenioksatsoleja, joissa A on O ja B on C, voidaan valmistaa oksatsolin-2-oneista, eri-20 tyisesti antamalla reaktion tapahtua fosforyylikloridin kanssa tertiaarisen amiinin läsnä ollessa, reaktiokaavan (e) mukaisesti 'W0^0 *3S^°VCl Y Y —> li 1
.:· 25 Ar1'J N Ar^ N
kuten on selostettu julkaisussa Chem. Ber. 92 1928 (1959).
Kun kyseessä ovat menetelmät oksatsolinonien valmistamiseksi, voidaan viitata Y. Sk. Rao'n ja R. Filler in 30 selostukseen julkaisussa Heterocyclic Compounds 45 p.
•| 660 - 665 (1986), I. J. Turchi, Ed. J. Wiley and Sons.
Erityisesti, niitä voidaan valmistaa syklohydartoimalla kaavan X mukaisia karbamaatteja reaktiokaavan (f), mukaisesti 95380 12 ' V°Y°
Ar-i -C-C-O-C-NHo -> Tl I
1 '1 I II z . J!-N
O R3 O
X
5 jolloin karbamaatteja itseään saadaan α-hydroksyloiduista ketoneista Ar1-CO-CHOH-R3.
5-kloori-l,2,4-tiadiatsoleja voidaan valmistaa antamalla perkloorimetyylimerkaptäänin reagoida amidiinin Ar3C( NH)NH2 kanssa tunnetun menetelmän mukaisesti, jota on 10 selostettu erityisesti julkaisussa Chem. Ber. 90 182 - 187 (1957).
5-kloori-l,2,4-oksadiatsoleja voidaan valmistaa antamalla klooraavan aineen reagoida 1,2,4-oksadiatsolin- 5-onien kanssa, erityisesti antamalla reaktion tapahtua 15 fosforioksikloridin kanssa amiinin läsnä ollessa, kuten on selostettu julkaisussa Yakugaku Zasshi 84 1061 - 1064 (1964) (Chem. Abs. 62 5270d).
Lopuksi 5-trikloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsoleja voidaan valmistaa antamalla trikloorietikkahappoanhydridin 20 reagoida amidoksiimin Ar1(C(NOH)NHJ kanssa, kuten on selostettu julkaisussa Helv. Chem. Acta 46 1067 - 1073 (1963).
Esimerkkejä kaavan I mukaisten väliyhdisteiden ja yhdisteiden valmistuksesta samoin kuin niiden fysiokemial-lisia ominaisuuksia on esitetty seuraavassa.
25 Spesialisti pystyy valitsemaan sopivimman menetel män tietyn kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ottamalla huomioon saatavissa olevat lähtöaineet, välituotteiden reaktiivisuus ja niiden stabilisuus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat 30 PAF-acetherin antagonisteja. Tämä fosfolipidi on biologi-nen välittäjä, jonka kemiallisen rakenteen määriteltiin 1979 olevan l-0-heksadekyyli-2-0-asetyyli-sn-glysero-3-fosforyylikoliini, mutta jonka vapautuminen emäshakuisten yhdisteiden avulla anafylaktisten reaktioiden aikana oli 35 osoitettu niinkin varhain kuin 1972. Tällä välittäjällä on 13 95380 monia fysiologisia vaikutuksia, mukaan lukien, esimerkiksi, verihiutalekasautumista tehostava vaikutus, kuristava vaikutus sileään lihakseen ja keuhkoputkeen ja tulehdusta edeltävä vaikutus samoin kuin verenpainetta alentava vai-5 kutus.
Tällöin voidaan viitata artikkeliin, joka on julkaistu julkaisussa ISI Atlas of Science: Pharmalogy 1(3) s. 187 - 198 (1987), joka selostaa PAF:n fysiologisia vaikutuksia ja tämän fosfolipidin antagonistien terapeuttisia 10 käyttömuotoja kietoutuneena moniin sairauksiin, ainakin vahingoittavana tekij änä.
Tunnetaan erilaisia menetelmiä PAF:n antagonistisen vaikutuksen osoittamiseksi.
Täten in vitro on mahdollista tutkia kanin verihiu-15 taleiden kasautumisen ehkäisyä, joka on aiheutettu PAF- acether'illä menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa Thrombosis Research 41, 211 - 226 (1986). Tässä kokeessa useimmilla kaavan I mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista, IC50 (konsentraatio, joka ehkäisee 50 % 20 kasaumasta, joka on aiheutettu PAF:llä, jota on lisätty väliaineeseen konsentraationa 4 x 10"9 mol.) on alhaisempi kuin 10-6 mol. ja monien tuotteiden tapauksessa suuruus-luokaa 10-9 mol., kun taas samoissa olosuhteissa yhdisteellä, joka tunnetaan nimellä WEB 2086, tunnetulla 25 antagonistilla, jota on selostettu julkaisussa J.
Pharmacol. Exper. Therap. 241 974 - 981 (1987) IC50 on 5 x 10-e mol. Aktiivisemmista yhdisteistä, joilla IC50 on suuruusluokkaa 10“9 mol. ja joilla vaikutuksen kestoaika on pitempi kuin WEB 2086:n, voidaan mainita ja mainitut kaa-30 van II mukaiset yhdisteet.
.· > Samoissa koeolosuhteissa kaavan I mukaiset yhdis teet ovat inaktiivisia konsentraationa 10‘4 mol. kasaumaan, joka on aiheutettu arakidonihapolla konsentraationa 10'4 mol. tai adenosiini-5'-difosfaatilla konsentraationa 10‘5 35 mol.
14 95380
Erilaisia menetelmiä on myös käytetty osoittamaan eläimissä PAF:n vaikutusten ehkäisyä antagonistien avulla, mukaan lukien keuhkoputken kouristus, joka on aiheutettu marsussa, jota on selostettu julkaisussa Thromb. Haemos-5 tas, 56 (1) 40 - 44 (1986) ja suojausvaikutus tappavaa systeemistä Sokkia vastaan hiiressä, jota on selostettu julkaisussa J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(2) 617 - 23 (1988).
Esimerkkinä, on mahdollista osoittaa, että edellä 10 mainitut kaavan III mukaiset yhdisteet ehkäisevät täydellisesti keuhkoputken kouristumisen, joka on seurauksena laskimonsisäisestä (IV) PAF:n injektoinnista määrin 100 ng/kg, kun niitä annetaan tunti ennen joko injektoin-tia laskimonsisäisesti annoksena 1 mg/kg tai antoa suun 15 kautta annoksena 3 mg/kg; nämä samat yhdisteet vähentävät hiirien kuolleisuutta 50 %:lla jos niitä annetaan tunti ennen PAF:n injektointia laskimonsisäisesti 100 pg/kg annoksin, jotka ovat suuruusluokkaa 0,5 mg/kg laskimonsi-säistä tietä ja 10 mg/kg suun kautta. Näistä jälkimmäisis-20 tä2-[N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli]-N[3-pyridyylimetyy- li]amino)-4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsoli ehkäisee täydellisesti keuhkoputken kouristuksen, joka on aiheutettu marsulle, laskimonsisäisen annoksen ollessa 1 mg/kg tai suun kautta annettavan annoksen 3 mg/kg yli 96 25 tunnin ajaksi.
Lisäksi, suun kautta annetun annoksen ollessa 5 mg/kg, yhdisteet -2-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyridi-nyylimetyyli]amino) 4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)tiatsoli, 30 -2-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyridyy- limetyyli]amino )-4-(2,4,6-tri-isopropylifenyl)-5-kloori (tai 5-bromi)tiatsoli, -2-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyridyy-limetyyli]amino)-4-(2,4-dikloorifenyyli)5-metyylitiatsoli 35 (tai oksatsoli) is 95380 suojaavat hiirtä tappavalta systeemiseltä Sokilta, joka on aiheutettu PAF:llä annoksena 100 pg/kg.
Täten, muun kohteen mukaisesti, keksintö koskee farmaseuttista yhdistelmää, joka sisältää - aktiivisena 5 aineosana - ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai jotakin sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista, yhdistelmänä tavallisten apuaineiden kanssa annettavaksi suun kautta, peräaukon kautta, limakalvon läpi tai paren-teraalisia teitä. Yksikkö ja päivittäiset annokset riip-10 puvat yhdisteestä, sairauden luonteesta ja raskaudesta, potilaasta ja antotiestä; tavallisesti suun kautta annettava yksikköannos on 5 mg - 500 mg täysikasvuiselle, kun taas laskimonsisäistä tietä se on 0,50 mg - 10 mg, näiden annosten ollessa sopivia annosten kanssa, jollaisina näi-15 den yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on ilmoitettu eläimessä toksisen vaikutuksen ilmenemättä.
Keksinnön yhdistelmiä käytetään erityisesti astman, tiettyjen allergisten tai tulehduksellisten tilojen, sy-dän-verisuonisairauksien, valtimonhaurauskovetustauti, 20 verisuonitukos, matala verenpaine tai sykinnän epäsäännöllisyys, aivojen ja sydämen verettömyys mukaan lukien, ja erilaisten munuaissairauksien, munuaiskerästulehdus mukaan lukien, hoitamiseen, tai jopa hedelmöitystä ehkäisevänä aineena.
25 Ensisijaisesti, seuraavassa selostetaan kaavojen IV - VIII mukaisten väliyhdisteiden valmistusta. Mainitut sulamispisteet ovat välittömiä sulamispisteitä; kiehumispisteet mitattiin tavallisesti vakuumitislauksen aikana.
Kaavan IV mukaiset amiinit 30 A) N,N-di-isopropyyli-N'-(3-pyridyylimetyyli)etaa- nidiamiini (R, - R2 - CH(CH3)2; Zx = (CH2)2; Z2 - CH2; Ar2 = - - 3-pyridyyli)
Inertin atmosfäärin suojaamana 16,9 g 3-pyridyyli-karboksialdehydiä lisätään liuokseen, jossa on 25 g N,N- 16 95380 di-isopropyylietaanidiamiinia 150 ml:ssa tolueenia 4Ä mo-lekyyliseulan läsnä ollessa.
Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa olon jälkeen molekyyliseula suodatetaan erilleen ja liuotin haihdute-5 taan vakuumissa noin 30 °C:ssa; jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä metanolia ja liuos jäähdytetään välille 0 - 10 °C. Sitten lisätään annoksittain 6 g natriumboorihydridiä ja seoksen annetaan palautua huoneen lämpötilaan; sen jälkeen kun seosta on sekoitettu useita 10 tunteja, lisätään 10 ml 1-norm. HCl:n vesiliuosta, sitten lisätään 10-norm. NaOH:n vesiliuosta kunnes pH on 8, ennen kuin lopputuote uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa noin 70 °C:ssa. Saatu öljy tis-15 lataan vakuumissa. Saadaan 30,1 g odotettua yhdistettä. Kp.: 115 °C/5 Pa.
B) N,N-dimetyyli-N'-(3-pyridyylimetyyli)etaanidi-amiini (Rx * R2 - CH3; Z2 - (CH2)2; Z2 « CH2; Ar2 = 3-pyridyy-li) 20 Inertin atmosfäärin suojaamana 4 g N,N-dimetyyli- etaanidiamiinia lisätään jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,7 g 3-pyridiinikarboksialdehydiä 40 ml:ssa absoluuttista etanolia 4 A:n molekyyliseulan läsnä ollessa.
Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa olon jälkeen 25 molekyyliseula suodatetaan erilleen ja välille 0 °C -10 eC jäähdytettyyn liuokseen lisätään 1,82 g natriumboorihydridiä. 12 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos konsentroidaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään 10 ml 1-norm. HCl:n vesiliuosta; sitten lisätään 30 väkevää KOH:n liuosta kunnes pH on suurempi kuin 8 ja seos uutetaan etyylieetterillä; orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu öljy tislataan vakuumissa. Saadaan 5,4 g odotettua yhdistettä. Kp. = 84 °C/40 Pa.
17 95380 C) Ν,Ν-dimetyyli-N'-[l-(3-pyridyyli)etyyli]etaani-diamiini (Rx - R2 - CH3; Zx = (CH2)2; (CH2)2; Z2 = CHCH3; Ar2 = 3-pyridyyli) 30 g 3-asetyylipyridiiniä, 28,4 g N,N-dimetyyli-5 etaanidiamiinia ja 20 mg para-tolueenisulfonihappoa lämmitetään kiehuttaen 300 ml:ssa vedetöntä bentseeniä noin 5 tuntia pullossa, johon on liitetty Dean-Stark-putki. Va-kuumissa noin 50 °C:ssa konsentroinnin jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 300 ml:aan vedetöntä metanolia ja 10 lämpötilan ollessa alhaisempi kuin 10 eC lisätään 10 g natriumboorihydridiä ja reaktioseosta jatkokäsitellään kohdassa A selostetuissa olosuhteissa. Tislauksen jälkeen saadaan 38 g odotettua yhdistettä. Kp. = 96 eC/60 Pa.
D) N-(piperidiininoetyyli)N-[1-(3-pyridyyli)etyy- 15 li]amiini (NrxR2 - ; Z1 « (CH2)2; Z2 - CH-CH3; Ar2 - 3- pyridyyli) 7,26 g 3-asetyylipyridiiniä, 8 g piperidiinoetyyli-amiinia, 0,2 g para-tolueenisulfonihappoa lämmitetään kiehuttaen 100 ml:ssa tolueenia noin 3 tuntia pullossa, johon 20 on liitetty Dean-Stark-putki. Liuotin haihdutetaan vakuu-missa noin 60 ®C:ssa ja öljy liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä metanolia. Sitten lisätään annoksittain 2,3 g natriumboorihydridiä noin 5 eC:ssa. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu yön ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 10 ml 25 asetonia ylimääräisen boorihydridin hävittämiseksi ja 15 minuutin kuluttua lisätään 15 ml 5-norm. NaOH:n vesiliuosta. Vakuumissa konsentroinnin jälkeen jäännös uutetaan 3 kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja 30 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tislauksen jälkeen saadaan 11,5 g odotettua yhdistettä. Kp. * 115 °C/42 Pa.
E) N,N-[di-l-(3-pyridyyli)etyyli]amiini W = 3-pyridyyli; Zx - Z2 - CHCH3; Ar2 = 3-pyridyyli
Noin 5 eC:ssa 8,8 g natriumsyaaniboorihydridiä li-35 sätään annoksittain liuokseen, jossa on 24,3 g 3-asetyyli- I” 95380 ί pyridiiniä ja 157 g ammoniumasetaattia 600 ml:ssa metano-11a ja lämpötilan annetaan kohota noin 20 9C:seen. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu noin 14 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 50 g 3-asetyylipyridiiniä, sitten 5 kun sekoittamista on jatkettu useita tunteja, seos jäähdytetään 5 °C:seen, lisätään 5 g syaaniboorihydridiä. Lämpötilan annetaan sitten kohota huoneen lämpötilaan ja 14 tunnin sekoittamisen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin noin 50 °C:ssa. Jäännös tehdään sitten happameksi vetokaa-10 pissa kunnes pH on lähellä arvoa 2 lisäämällä 12-norm.
HCl:n vesiliuosta, suodatetaan ja suodos säädetään pH-ar-voon noin 8 lisäämällä 10-norm. NaOH:n vesiliuosta. Vesi-faasi uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaanisen faasin kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt 15 öljy tislataan vakuumissa noin 140 °C:ssa 21 Pa:n paineessa. Näin saadaan 32 g amiinia. Hydrokloridi, jota on valmistettu antamalla HCl:n reagoida 400 ml:aan isopropanolia liuotetun amiinin kanssa, sulaa 250 °C:n yläpuolella. 2 diastereoisomeeria voidaan eristää fraktiosaostamalla ve-20 sipitoisesta metanolista.
F) N,N-dimetyyli-N'-[2-(3-pyridyyli)etyyli]etaani-diamiini (R4 - R, - CH3; Z2 = (CH2)2; Z2 - CH2)2; Ar2 - 3-pyri- dyyli) 25 11 g 3-(2-kloorietyyli)pyridiinihydrokloridia, 16,3 g N,N-dimetyylietaanidiamiinia, 18,5 g natriumbikarbonaattia ja 13 g kaliumjodidia lämmitetään 150 ml:ssa etanolia noin 30 tuntia noin 60 °C:ssa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan 100 ml.aan vettä ennen 30 kuin lisätään 10-norm. NaOH:n vesiliuosta kunnes pH on 8; vesifaasi uutetaan sitten 3 kertaa 80 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy tislataan, jolloin saadaan 6,7 g 35 odotettua tuotetta. Kp. 100 - 107 eC/10 Pa.
19 95380 G) N-(tert.butoksikarbonyyli)N-metyyli-N'-(3-pyri-dyylimetyyli )etaanidiamiini (Rx = CH3; R2 = t-C4H9OCO; Z2 = (CH2)2; Z2 - CH2; Ar2 = 3-pyridyyli) 5 5,9 g ditert.butyylidikarbonaattia 60 ml:ssa diok- saania lisätään hyvin hitaasti noin 3 °C:ssa sekoittaen seokseen, jossa on 6 g N-metyyli-N'-(3-pyridyylimetyyli)-etaanidiamiinia, 95 ml dioksaania, 20 ml vettä ja 1,74 g magnesiumoksidia. 15 minuutin kuluttua seokseen lisätään 10 15 ml noin 2-norm. natriumhydroksidia; sitten sakka erote taan ja suodos konsentroidaan vakuumissa; jäännös liuotetaan noin 200 mitään etyyliasetaattia, sitten kuivataan natriumkarbonaatin päällä ja kiinteiden aineiden erilleen suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Jäl-15 jelle jäänyt öljy puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidilla eluoimalla etyylieetterillä ja sen jälkeen metyleenikloridi/metanoliseoksella (95/5 v/v). Ν,Ν'-dikar-bamaatti eluoituu ensin, sitten haluttu tuote (paino 3,9 g) ennen karbamaattia, jota on muodostunut typen koh-20 dalla, jossa on metyylipyridyyliryhmä.
H) N-(3-pyridyylimetyyli)N'-(tert.butoksikarbonyyli )etaanidiamiini (Rx - H; R2 - t-C4H90C0; Zx - (CH2)2; Z2 - CH2; Ar2 * 3-pyridyyli) 25 2,92 g 3-pyridyylikarboksialdehydiä lisätään liuok- seen, jossa on 4,82 g N-(tert.butoksikarbonyyli)etaanidi-amiinia 50 ml:ssa tolueenia vedenpoistoaineen (4 A:n mole-kyyliseula) läsnä ollessa noin 5 °C:ssa.
Diamiinia voidaan valmistaa menetelmän mukaisesti, 30 jota on selostettu julkaisussa J. Med. Chem. 31 898 i (1988). 4 tuntia huoneen lämpötilassa olon jälkeen seula eristetään ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä metanolia ja 0 °C:ssa - 5 °C:ssa olevaan liuokseen lisätään 0,68 g 35 natriumboorihydridiä. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 20 95380 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 10 ml asetonia, sitten liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, joka on kyllästetty vedellä yhdessä 0,5 g:n kanssa K0H:a; sitten orgaaninen 5 faasi kuivataan, liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös kromatografioidaan piidioksidilla; eluointi suoritetaan metyleenikloridin ja metanolin seoksella (90/10 v/v).
Tällä tavalla eristetään 5,1 g amiinia öljyn muodossa.
10 Taulukossa I esitettyjä amiineja valmistettiin käyttämällä jotain edellä selostetuista menetelmistä.
TAULUKKO 1
Amiineja IV a '· R^NHCHR^R^__
Kiehumis- R., Rc piste C/ _^__ 5 ” Paine Pa N,N-dimetyyliamino-2-etyyli pyridyyli-2 H 99-101/70 R,N-dimetyyliamino-2-etyyli pyridyyli-4 H 110/70 N,N-dimetyyliamino-2-etyyli pyridyyli-4 Cil, 80/40 H ,N-dimetyyliamino-4—butyyli pyridyyli-3 H' 137/50 N,N-dimetyyliamino-1-propyyli-2 pyridyyli-3 H 113/40 N,N-dimetyyliamino-3-propyyli pyridyyli-3 H 103-108/10 20 N,N-dimetyyliamino-3-propyyli pyridyyli-3 CH, 107-110/20 morfoliino-3-propyyli pyridyyli-3 140/2 (imidatsolyyli-1)-3-propyyli pyridyyli-3 H 175/5 (imidatsolyyli-1)-3-propyyli pyridyyli-3 OH, 169/10 N,N-dietyyliamino-2-etyyli pyridyyli-3 H 104/10 N,N-dietyyliamino-2-etyyli pyridyyli-3 CH, 103/6 N,N-di-ieopropyyliamino-2-etyyli pyridyyli-3 CK, 116/7 N,N-dibutyyliemino-2-etyyli pyridyyli-3 CH' 143/2 (pyrrolidinyyli-1)-2-etyyli pyridyyli-3 115-117/80 (pyrrolidinyyli-1)-2-etyyli pyridyyli-3 CH, 127/70 2¾ morfoiii no-2-etyyli pyridyyli-3 - 123/5 morfoliino-2-etyyli pyridyyli-3 CH- 130/4 piperidiino-2-etyyli pyridyyli-3 114/52 metyyli-4-piperatsinyyli-2-etyyli pyridyyli-3 H 170-173/3 N-metyyli-N-fenyyli-amino-2-etyyli pyridyyli-3 135/4 (etyyli-l)pyrrolidinyyli-2-etyyli pyridyyli-3 CH- 115/70 pyridyyli-2-metyyli pyridyyli-3 H' 135/4 pyridyyli-3-metyyli pyridyyli-3 H 142/5 K,K-dimetyyliamino-4-fenyyli pyridyyli-3 H 160-166/40 M, N-dimetyyliamino-2-etyyli kinolyyli-3 ;i 165-170/40 N, N-dimetyyliamino-2-etyyli (K-metyyli)- H 140/5 30 indolyyli-3 ' N,R-dimetyyliamino-2-etyyli (kloori-2) H 126/120 pyridyyli-3 metokei-2-etyyli pyridyyli-3 H 78/94 etyylit io-2-etyyli pyridyyli-3 H 70/13 Η,Κ-dimetyylikarbamoyylimetyyli pyridyyli-3 H 142/4 2i 95380
Kaavan VI mukaiset tioureat I) N-(2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli)N-(3-pyridyyli-metyyliJtlourea (Rx = R2 = CH3; Zx = (CH2)2; Z2 = CH2; Ar2 = 3-pyridyy- 5 li) i) pivaloyyli-isotlosyanaatti: 18,7 g pivaloyyli- kloridia lisätään hitaasti suspensioon, jossa on 15,1 g kaliumtiosyanaattia 150 mltssa vedetöntä asetonia, jäähdytettynä noin 4 eC:seen. Seosta sekoitetaan noin 3 tuntia 10 tässä samassa lämpötilassa.
ii) 20 g N-(2-dimetyyliaminoetyyli)N-(3-pyridyyli-metyyli)amiinia lisätään hitaasti edellä mainittuun seokseen pitämällä lämpötila 10 °C:n alapuolella. Tunnin huoneen lämpötilassa oltuaan seos haihdutetaan kuiviin vakuu- 15 missä noin 60 °C:ssa ja jäännös liuotetaan metyleeniklo- ridiin ennen pesemistään laimealla ammoniakkiliuoksella; liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja saatu öljy liuotetaan noin 100 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, jota lämmitetään noin 80 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen 20 liuoksen pH säädetään arvoon 8 lisäämällä jääkylmää am-moniakkiliuosta, sitten se uutetaan 3 kertaa metyleeniklo-ridilla; orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, kiinteät aineet poistetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa noin 60 °C:ssa. Saatua öljyä (41 g) voidaan 25 käyttää sellaisenaan seuraavassa vaiheessa tai puhdistaa kromatograf ioimalla keskipaineessa piidioksidilla (eluent-ti: metyleenikloridi/metanoli 8/2 v/v). Puhdas tuote kiteytyy etyyliasetaatista. Sp. 104 °C.
Esimerkkien tiourean synteettisiä väliyhdisteitä 30 valmistettiin käyttämällä tätä menetelmää; eräiden niistä sulamispisteitä on esitetty taulukossa 2.
22 95380
Taulukko 2 W-Z1\
Tioureat: n-c-nh, _ Ar2>-Z2^ g 2_
^ WZ1 At2~%>2 Sp, °C
pyridyyli-2-metyyli pyridyyli-3-metyyli 143 pyridyyli-3-metyyli pyridyyli-3-metyyli 140 N,M-dimetyyliaroino-2-etyyli (pyridyyli-3)-2-etyyli 89 N,N-dietyyliamino-2-etyyli pyridyyli-3-metyyli 78 li ,N-di-isopropyyliamino-2-etyyli pyridyyli-5-metyyli 86 in K,N-di-usopropyyliamino-2-etyyli (pyridyyli-3)-1-etyyli 122 iU Cpiperidinyyli-1)-2-ntyyli pyridyy]i-3-metyyli 10? morfoiiino-2-etyyli pyridyyii-3-metyyli 136-137 morfoliino-2-etyyli (pyridyyli-3)-1-etyyli 145-146 H,H-dimetyyliamino-3-propyyli pyridyyli-3-metyyli 70 N,N-dimetyyliamino-3-propyyli (pyridyyli-3)-1-etyyli 90 morfoliino-3-propyyli pyridyyli-3-metyyli 146 (imidatsolyyli-l)-3-propyyli pyridyyli-3-metyyli 136-138 N,N-dimetyyliamino-4-fenyyli pyridyyli-3-metyyli 180 II,II-dimetyyliamino-4-butyyli pyridyrli-3-metyyli 82 i;> M,H-dimetyyliamino-2-etyyli_(kloori-2;pyridyyli-3-metyyli 162_
Kaavan VII mukaiset a-bromiketonit J) 1-(2,4,6-trimetyyli)fenyyll-2-bromietanoni (VII: Ar3 - 2,4,6-(CH3)3-C6H2; R3 =* H; X = Br) 52 g bromia lisätään hitaasti liuokseen, jossa on 20 50 g l-(2,4,6-trimetylifenyyliJetanonia 100 ml:ssa etikka-happoa 10 *C:ssa. Sen jälkeen kun on sekoitettu tunnin ajan tässä lämpötilassa ja 2 tuntia noin 20 *C:ssa, reak-tioseos kaadetaan tilavuuteensa jääkylmää vettä ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään : 25
NaHC03:n 5-%:isella vesiliuoksella, sitten vedellä ja, MgS04:lla kuivaamisen jälkeen, haihdutetaan kuiviin vakuu-missa noin 60 *C:ssa. Saadaan 66 g öljyä, joka voidaan puhdistaa tislaamalla tai kiteyttämällä pentaanista noin -20 *C:ssa. Sp. <50 *C.
^ K) 1-(2-trifluorimetyyll)f©nyyll-2-bromietanoni (VII: Arj - 2 - (CF3) -C6II4; R3 - H; X - Br)
Inertin atmosfäärin suojaamana 28,2 g hienoksi Jauhettua kupribromidia lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on 8,5. g l-(2-trlfluorimetyyli)fenyylietanonia 25 ml:ssa 35 etyyliasetaattia ja 25 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta 23 95380 pidetään kiehumislämpötilassaan 3 tuntia, sitten kiinteät aineet erotetaan ja suodos konsentroidaan, sitten tislataan vakuumissa. Tällä tavalla saadaan 10,7 g ketonia. Kp. - 80 °C/3 Pa.
5 L) l-(2,4,6-tri-isopropyyli)fenyyli-2-bromietanoni (VII: Ar, * 2,4, 6- [ (CH3 )2CH] -C6H2; R3 = H; X = Br) Inertin atmosfäärin suojaamana liuos, jossa on 25 g 1,3,5-tri-isopropyylibentseeniä 50 ml:ssa 1,3-dikloorime-taania, lisätään suspensioon, jossa on 16,5 g vedetöntä 10 aluminiumkloridia 200 mlrssa 1,2-dikloorimetaania 0 °C:ssa.
Sen jälkeen kun reaktioseosta on sekoitettu 30 minuuttia tässä lämpötilassa, lisätään hitaasti 20,7 g bro-miasetyylikloridia, sitten lämpötilan annetaan kohota huo-15 neen lämpötilaan. 5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio-seos kaadetaan kahteen tilavuusosaan veden ja jään seosta (50/50); 15 minuutin kuluttua lisätään 1 tilavuusosa mety-leenikloridia ja orgaaninen faasi erotetaan. Jälkimmäinen pestään NaHC03:n vesiliuoksella (6 %, paino/til.), sitten 20 vedellä ja kuivataan MgS04:lla. Sen jälkeen kun liuottimet on poistettu tislaamalla noin 70 °C:ssa, jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan tislaamalla vakuumissa. Kp. 116 - 124 eC/l Pa. Saadaan 29,8 g ketonia, joka sulaa 56 -58 °C:ssa.
25 M) l-(2,4-dimetyyli-6-metoksi)fenyyli-2-bromieta- noni (VII: Ar2 - 2,4-(CH3)2-6-(0CH3)-C6H2; R3 - H; X - Br) i) 2,9 g asetyylikloridia lisätään seokseen, jossa on 3,5-dimetyylianisolia ja 4,9 g vedetöntä aluminiumklo-30 ridia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania 10 °C:n alapuolella : olevassa lämpötilassa. Sen jälkeen kun on sekoitettu 3-4 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadetaan kahteen tilavuusosaan vesi/jää-seosta. Sitten lisätään yksi tilavuusosa metyleenikloridia ja orgaaninen faasi erotetaan. 35 Jälkimmäinen osa kuivataan, sen jälkeen haihdutetaan kui- 24 95380 ί viin vakuumissa noin 60 °C:n lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan tislaamalla vakuumissa. Kp. = 81 °C/50 Pa.
ii) Tämä ketoni bromataan CuBr2:;lla käyttämällä 5 menetelmää K. Sp. 68 eC.
N) l-(3,5-ditert.butyyli-4-hydroksi)fenyyli-3-me-tyyli-2-bromibutanoni Tätä ketonia saadaan menetelmän M mukaisesti lähtemällä isovaleryylikloridista; sp. = 110 °C. Väliyhdiste 10 hydroksyloitu ketoni sulaa 109 °C:ssa.
O) 3,5-dimetyyli-4-(2-bromi-1-oksoetyyli)-asetanilidi (VII): Arx = 3,5-(CH3)2-4-(NH-C0CH3 )-C6H2; R3 = H; X =
Br) 15 6,24 g fenyylitrimetyyliammoniumtribromidia liuo tettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania lisätään hitaasti noin -5 °C:ssa liuokseen, jossa on 3,4 g 3,5-dimetyyli-4-asetyyliasetanilidia, jota on valmistettu menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 18, 20 496 - 500 (1963), 40 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Seoksen oltua 30 minuuttia noin 5 °C:ssa, 20 °C:ssa lisätään 3 ml natriumvetysulfIitin vesiliuosta (0,5 %:sta, paino/til) ja 30 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan 30 ml:11a etyylieetteriä. Liuottimet , 25 haihdutetaan yhdistetyistä orgaanisista faaseista; tällä tavalla eristetään 3 g haluttua tuotetta, joka sulaa 142 °C:ssa.
P) 3,5-dimetyyli-4-(2-bromi-l-oksoetyyli)bentsonit- riili 30 (VII: Ar3 = 3,5-(CH3)2-4-(CN)-C6H2; R3 = H; X = Br) ; 4,6 g bromia lisätään hitaasti noin -5 °C:ssa liuokseen, jossa on 4 g 4-asetyyli-3,5-dimetyylibentsonit-riiliä, jota on valmistettu menetelmän, jota on selostettu julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, s. 943 - 949 . 35 (1988), 10 ml:ssa dietyylieetteriä ja 5 ml:ssa dioksaania.
95380 25
Seoksen annetaan kohota huoneen lämpötilaan, ja sen jälkeen kun sitä on sekoitettu tunnin ajan, siihen lisätään 15 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin 5 saadaan 4,8 g haluttua tuotetta. Sp. = 76 °C.
Taulukossa 3 esitetyt α-bromiketonit, joita oli valmistettu jollakin edellä mainituista menetelmistä, eristettiin, muita käytettiin puhdistamattomina.
26 95380
Taulukko 3
Ar1-CO-CHBr-R3 tr= n n n il
Il Arj H H Menetel- || Fysikaalinen II
5 n II |">» n vakio II
lr-=HI-11-—11·— 11
Il /=\ Il II II II
Il C1 Λ f I CH , I I II Sp. = 77"C ' Il
Il CH II II II II
10 II /=< 3 II II II II
Il h3c\ / Il c„3 II I II Kp. = 74-C/35 Pa ||
Il II II II II
Il /=\ » u « I
Jl ^ X, CH2-CH2- CH2- Il J II Kp. = 120°C/45 Pa||
15 II ^ Il II II II
Il /=\ Il II II II
Il \ f II n-C6H13 II J II Kp. = 110“C/lPa ||
Il II II II II
Il ,=? II II II II
20 II ei<\ /> Π H II J II Kp. < 50“C I
I ML II II II II
II ' /=J 3 II II II II
Il h3C0 \ /)- Il H II J II Sp. - 80*c II
“ Mch 11 11 » 11
25 | /=f 3 II I Il II
| H3COA > Il H II J II Sp. - 76-C II
Il hc^ch3 n II II II
H h3cwch3 ,, ,, ,, H
Il h3c\ f Il H II J lisp. - 110-c II
30 II h3c' 'CH II II II II
I . Il II II
n ua\ y II J sp. - 140-c II
II t-cL—' Il II II II
Il /=<CH3 II II II II
Il „3cJ Υ II H II te «sp.· - 60-C/15 Pa ||
Il Il II II II
Il II » » 11 95380 27
Taulukko 3 (jatkuu)
Ro Menetel- Fysikaalinen
Arl J mä vakio 5 jrY h j sp*“ 65*c 10 H3<r^SrfACH3
H o Sp. - 83-C
,ch3
15 H2N-C-^ M- H P Sp’ = l45*C
' N:h3 h3co-c-^-' h p Sp. = live XCH, 20 3
<^CH3 k p Sp. < 30‘C
CH3 25________-__— f 28 95380
Kaavan VIII mukaiset a-tiosyanaattoketonit Q) 1-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-tiosyanaattoeta- noni
Seosta, jossa on 7 g vedetöntä kaliumtiosyanaattia, 5 16 g l-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-bromietanonia ja 180 ml asetonitriiliä, pidetään noin 50 °C:ssa 3 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen noin 15 eC:ssa, suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisätään 250 ml etyylieetteriä, erottuu kiinteätä ainetta ja eet-10 teri poistetaan. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan isopro-pyylieetteriin ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Muodostunut sakka erotetaan. Näin saadaan 13,1 g haluttua tuotetta, joka sulaa 73 eC:ssa.
Soveltamalla tätä samaa menetelmää l-(2,4,6-tri-15 isopropyyli)fenyyli-2-bromietanonin suhteen, valmistetaan 1-(2,4,6-tri-isopropyyli )fenyyli-2-tiosyanaattoetanonia, joka sulaa 86 °C:ssa.
Kaavan V mukaisia 2-halogeenitiatsoleja R) 2-bromi-4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsoli 20 Liuos, jossa on 2 g l-(2,4,6-tri-isopropyyli)fenyy- li-2-tiosyanaattoetanonia 80 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytetään 0 °C:seen ja liuoksen läpi johdetaan bromivetyä kuplina tässä lämpötilassa kyllästymiseen saakka. Seos lämmitetään sitten 50 eC:seen ja pidetään tässä lämpöti-25 lassa 2 tuntia kyllästetyssä bromivety-atmosfäärissä, sitten se jäähdytetään 10 °C:seen ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen typpivirran suojaamana. Näin saadaan 2,2 g odotetun yhdisteen hydrobromidia. Sp. = 236 °C.
Soveltamalla samaa menetelmää 1-(2,4,6-trimetyyli) -30 fenyyli-2-tiosyanaattoetanonin suhteen, saadaan 2-bromi-4-: (2,4,6-trimetyylifenyyli)tiatsolihydrobromidia, joka sulaa 270 eC:ssa.
Johtamalla kaasumaista kloorivetyä reaktioseokseen bromi vedyn asemesta, saadaan 2-kloori-4-( 2,4, 6-trimetyyli-35 fenyyli)tiatsolihydrokloridia, joka sulaa 216 °C:ssa.
29 9E360
Kaavan V mukaisia 2-halogeenioksatsoleja S)2-kloori-4-(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyylioksat- soli i) 2-hydroksi-l-(2,4-dikloorifenyyli)propan-l-oni 5 26,1 g fenyylijodoasetaattia lisätään 150 ml:aan liuosta, jossa on 15 g 2,4-diklooripropiofenonia kuivassa metanolissa inertin atmosfäärin suojaamana, sitten lisätään noin 0 °C:ssa 12,4 g KOH:a 60 ml:ssa metanolia. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sit-10 ten liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä ja 150 ml:aan metyleenikloridia; sitten orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään 100 ml 5-%:sta rikkihapon vesiliuosta (v/v), sen jälkeen 20 mi-15 nuutin kuluttua, 100 ml dikloorimetaania. Orgaaninen faasi erotetaan ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös kroma-tografioidaan piidioksidilla eluoimalla heptaanilla, sen jälkeen heptaani/etyyliasetaattiseoksella (99/1 v/v). Näin saadaan 7 g selostettua tuotetta.
20 ii) 4-(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyylioksatsolin-2- oni
Inertin atmosfäärin suojaamana liuos, jossa on 3,6 ml trikloorimetyyliklooriformiaattia 20 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisätään liuokseen, jossa on 6 g kohdassa 1) 25 saatua hydroksiketonia ja 8,2 ml dimetyylianiliinia 80 ml:ssa kuivaa tolueenia noin -50 eC:ssa. Sen jälkeen kun on sekoitettu tässä lämpötilassa tunnin ajan, seoksen annetaan palautua huoneen lämpötilaan ja pidetään siinä 5 tuntia. Sitten seokseen johdetaan NH3-kaasua tunnin ajan, 30 sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia ennen sakan poistamista. : Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroi- ” daan vakuumissa noin 20 ml:n tilavuuteen. Muodostunut sak ka eristetään, puhdistetaan sen jälkeen kromatografioimal-la piidioksidilla eluoimalla isopropyylieetterin ja hep- 30 95380 taanin seoksella (8/2 v/v). Näin eristetään 3,1 g haluttua tuotetta, joka sulaa 170 °C:ssa.
iii) 2-kloori-4-(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyyliok- satsoli 5 3 g oksatsolinonia, jota on saatu kohdassa ii), liuotetaan 15 ml:aan fosforioksikloridia. Tähän liuokseen lisätään 0 °C:ssa 1,75 ml trietyyliamiinia, sitten seosta pidetään kiehumislämpötilassaan 6 tuntia. Sitten haihtuvat tuotteet tislataan vakuumissa pois ja jäännös neutraloi-10 daan lisäämällä noin 10 °C:ssa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi uutetaan 3 kertaa 80 ml:11a etyyliasetaattia; yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,8 g odotettua tuotetta, joka sulaa 78 °C:ssa.
15 4-(4-metyylifenyyli)-5-metyylioksatolin-2-onia, joka sulaa 169 eC:ssa, ja 2-kloori-4-(4-metyylifenyyli)-5-metyylioksatsolia, joka sulaa 50 °C:n alapuolella, valmistetaan samojen menetelmien mukaisesti.
Kaavan V mukaisia 5-klooritiadiatsoleja 20 T) 5-kloori-3-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1,2,4-tia- diatsoli i) 2,4,6-trimetyylibentsamidiini 5 g 2,4,6-trimetyylibentsonitriiliä ja 2,68 g nat-riumamidia lämmitetään 80 ml:ssa tolueenia hitaasti ; 25 100 °C:seen inertin atmosfäärin suojaamana, sitten seoksen annetaan palautua huoneen lämpötilassaan ja jätetään tähän lämpötilaan noin 16 tunniksi. Sitten seokseen joka on jäähdytetty noin 10 °C:seen lisätään 10 ml etanolia, sitten 100 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia.
30 Orgaaninen faasi eristetään, liuotin haihdutetaan : pois vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografioimal- la piidioksidilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sen jälkeen seoksella, jossa on 25 %:sta (paino/tilavuus) NH40H:n vesiliuosta metanolin kanssa (2/8 v/v). Näin saa-35 daan 2 g amidiinia, joka sulaa 178 °C:ssa.
il : . U l III’ I ! ! IM
95380 31 ii)5-kloori-3-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1,2,4-tia-diatsoll 2,2 g tirikoorimetaanisulfonyylikloridia lisätään liuokseen, jossa on 2 g 2,4,6-trimetyylibentsamidiinia 5 16 ml:ssa dikloorimetaania inertin atmosfäärin suojaamana noin -20 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään hitaasti 2 g NaOHta liuotettuna 3,2 ml:aan vettä noin -10 eC:ssa. Seoksen oltua tunnin ajan noin -5 eC:ssa, muodostunut sakka eristetään ja orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 10 6 ml:11a vettä. K2C03:n päällä kuivaamisen jälkeen se haih dutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadan 2,8 g haluttua tuotetta öljyn muodossa, jota voidaan käyttää puhdistamatta.
Kaavan V mukaisia 5-kloorioksadiatsoleja 15 U)5-kloori-3-(2,4-dimetylifenyyli)-1,2,4-oksadiat- soli i) 2,4-dimetyylibentsamidoksiimi
Seosta, jossa on 25 g 2,4-dimetyylibentsonitriiliä, 14,6 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 29 g kaliumkarbo- 20 naattia 150 ml:ssa etanolia ja 35 ml vettä, kiehutetaan 16 tuntia. Sitten lisätään 7,3 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja sen jälkeen 14,5 g kaliumkarbonaattia ja kiehuttamista jatketaan 5 tuntia.
Sitten seos konsentroidaan 70 ml:ksi haihduttamalla ... 25 vakuumissa, ja siihen lisätään 100 ml vettä ja 100 ml me- tyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudelleen kahdesti 100 ml:11a metyleenikloridia. Liuotin poistetaan kolmesta yhdistetystä orgaanisesta liuoksesta tislaamalla vakuumissa, jäännös puhdistetaan 30 sitten kromatografioimalla piidioksidikolonnissa eluoimal-: la sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksilla (95/5 v/v, sitten 50/50 v/v). Tällä tavalla eristetään 17 g kiinteätä ainetta, joka etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämisen jälkeen sulaa 150 °C:ssa.
32 95380 ii) 3-(2,4-dimetyylifenyyli)-1,2,4-oksadiatsolin- 5-oni
Inertin atmosfäärin suojaamana 10,5 g 2,4-dimetyy-libentsamidoksiimia liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä to-5 lueenla; lisätään 6,5 ml pyridiiniä ja 7,6 g etyylikloo-riformiaattia.
Seosta pidetään klehumlslämpötllassaan 5 tuntia ja sakka, joka on muodostunut huoneen lämpötilaan jäähtymisen aikana, eristetään, liuotetaan sitten uudelleen seokseen, 10 jossa on 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia; sekoittamisen ja dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällä tavalla eristetään 7,6 g odotettua tuotetta, joka sulaa 170 °C:ssa.
lii) 5-kloori-3-(2,4-dimetyylifenyyli)-l,2,4-oksa-15 diatsoli
Seosta, jossa on 2 g kohdassa 11) saatua tuotetta 0,5 ml:n kanssa pyridiiniä, 0,5 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml fosforioksikloridia, pidetään 24 tuntia noin 100 °C:ssa. Seos jäähdytetään ja kaadetaan 50 g:aan jäitä 20 ja muodostunut vesifaasi uutetaan 3 kertaa 50 ml:11a etyy-lieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Heptaa-ni/etyyliasetaattiseokseen (90/10 v/v) liuotettu jäännös suodatetaan piidioksidin läpi. Liuottimen haihduttamisen 25 jälkeen eristetään 1,3 g odotettua yhdistettä, joka sulaa 54 °C:ssa.
Seuraavassa selostetaan esimerkkejä keksinnön soveltamisesta; NMR-spektrit on tallennettu kohdalla 250 MHz, ellei toisin ole osoitettu; kemialliset muutokset 30 on ilmaistu ppm:nä suhteessa tetrametyylisilaaniin (kor-vausmenetelmä); sulamispisteet ovat välittömiä sulamispisteitä.
il , IM I liiti I I i lii * 33 95380
Esimerkki 1 2-(N-[2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli]-N-[1-(3-pyridyy-li)etyyli] )amino-4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)tiat-soli 5 (kaava I:A = S;B = C; Ar3 = 2,4, 6-(CH3)3-C6H2; R3 = H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z3 = (CH2)2; Z2 = CH-CH3; W = 1-pyrro-lidinyyli)
Seosta, jossa on 2,4 g N-[2-(1-pyrrolidinyyli)-etyyli]-N-[1-(3-pyridyyli)etyyli]tioureaa, 2,04 g Ι- ΙΟ (2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-bromietanonia ja 0,3 ml suunnilleen 12-norm. HCl:n vesiliuosta 60 ml:ssa etanolia, pidetään noin 70 °C:ssa inertin atmosfäärin suojaamana noin 15 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin tislaamalla vakuumissa ja jäännökseen lisätään 50 ml 1-norm. 15 HC1:n vesiliuosta. Sen jälkeen kun vesifaasi on pesty kahdesti 20 ml:11a metyleenidikloridia, lisätään NaOHrn 4-norm, vesiliuosta kunnes pH on 8. Sitten se uutetaan 3 kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia ja, kuivaamisen jälkeen, orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa. 20 Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan noin 50 l:aan metyleeni-kloridi/metanoliseosta (9/1 v/v) ja suodatetaan piidioksidin läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan asetonia ja sekoitetaan 50 ml:n kanssa 1-mol. oksaalihapon asetoniliuosta. Muodostunut sakka 25 eristetään 30 minuutin kuluttua. Näin saadaan lopputuotteen dioksalaattia. Sp. = 156 - 158 °C.
Vapaat amiinifunktiot regeneroidaan antamalla Na0H:n reagoida dioksalaatin vesiliuoksen kanssa. Tuote kiteytyy petrolieetteristä. Sp. = 84 °C. NMR1H (DMS0d6)-30 amiini: δ = 8,55 (s, 1H); 8,47 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,33 ·. : (m, 1H); 7,00 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,54 (m, 2H); 2,87 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,22 (d, 6H); 1,06 (d, 12H).
34 95380
Monofumaraattia voidaan valmistaa antamalla 1,2 ekvivalentin fumaarihappoa reagoida 10 %:sen (paino/til.) emäksen isopropanoliliuoksen kanssa. Sp. = 195 °C.
Monometaanisulfonaattia, joka kiteytyy 2 vesimole-5 kyylin kanssa, voidaan valmistaa etyylieetterin ja isopropanolin seoksessa (10/1, v/v). Sp. « 180 °C.
Trimaleaattia, jota on valmistettu etyylieette-ri/asetoniseoksessa (2/7, v/v), sulaa 115 °C:ssa.
Trihydrokloridia, joka kiteytyy 3 molekyylin kanssa 10 vettä, voidaan valmistaa etyylieetterissä. Sp. = 140 °C.
Kaavan I mukaisia esimerkkien 3-63 yhdisteitä, joissa A = S, B = C, ja jotka esiintyvät taulukossa 4, valmistettiin soveltamalla jotakin edellä esitetyistä menetelmistä. Näiden yhdisteiden NMR-spektrin tunnuspiirteet 15 on esitetty alla olevassa taulukossa 6.
Il Itt l· lii] I i HU .
95380 35
Taulukko 4
Esim. R , Ar. ~Z2'Ar2 ~Z 1_W Amiini Sp. °C
J 1 i c ' tai suola ^ a = as3a3sss=3 = =*3ana*csss5s = = ==== = == = = = sa = s = == = :: = = = = = ::::= = = :: = -:: = ::3B5 cl
3 H VS -(CH2)2-N(CH3 )2 2(COOH)2 182‘C
^¢:1
Cl 10 'CH2f^rl
4 H I I β -CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 165'C
Cl 5 H 2"ζ^ -(CH2) 2-N(CH3) 2 2(COOH)2 1Θ2Ό 15 'ch2'i^
6 H II -(CH2) 2-N(CH3) 2 1.5(COOH)2 150-C
2H20 cf3
7 H VS 2 C3 · -<CH2)2-N(CH3>2 2(COOH)2 131‘C
20
8 CH3 2 ζΐ -(CH2)2-N(CH3)2 3(COOH)2 t76’C
25 -2-n
9 CH [l Ί -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 170 C
ch3 h2o
OCH
Ν,Α, -CH2 A|]
10 H 1 -(CH,) ,-N(CH,) , fumaan- 128 C
30 H3CO^ - .2 2 3 2 happo 36 95380
Taulukko 4 (jatkuu)
Ar , -Z.-Ar, -Z.-W Amiini Sp. »c
Esim. R, 122 1 tai J suola C« 3
'•Ai 'CH2iA
li H Jl -(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2 13B-C
H-jC ''^Ch-j 4H20
10 12 -CT -CT -CT
- (CH2 )2 _n^CH3 *2 fumaari- Ί62 C happo O, 5H20 X3
15 13 CH3 -(CH2) 2-N(CH3) 2 1.5(COOH)2 154*C
ch3 ch3 yA “CH2iAi 14 H A :(CH2>2-HiCH3>2 3HC1'3H2° 2^:c 20 3 3 15 H A 'c“20 'IC“2’2'",CH3'2 ,,e'c ; 25 H.3CO CH3 och3
16 H \A^ -CH9T^Y. -(CH ) -N(CH )2 fumaari- M7'C
AA v H3CO OCH3 30----:-— 37 95380
Taulukko 4 (jatkuu)
Esim. R, Ar ! -Z j-Ar 2 "z l'W Amiini- Sp. „ c J tai g suola CH3 ,, „ v'S ·€Η2ΤΓ^1 -ICHj)3-N(CH3)2 3HC1. 130-
XJL M 2·5Η2° U5C
h3c v ch3 , « CH, 10 I 3 - 18 H -CHCHj-jpiN -(CH2) 2-N(CH3) 2 3HC1. 190-
J[ J li ') 2 H.O 195 "C
"3C^^'ai3 N 2 f“3 1, H -C“CH3ir^l -(CH2)2-N(CH3)2 3KC1. 1«β-
15 iUl ’»2° t>0'C
h3c ch3 20 κ -εΗ2ΐΓ^Ί - CH-CH2-N(CH3)2 fumaari- 168*0
Il I M J | happo h3cAv^sch3 Nr ch3 20 «3
21 H "CH2"0 "CH2O 3HC1'H2° 136'C
FH3 ‘ ^
22 H VS -CH2-ir^l · 'CH2lT^1 3HC;2H2° 21°’C
25 h3c^ch3 ^ ^ CH3 -CHjY^ [=η 3HC1. 140-
23 H ]l J l! J -(CH2)3-M^N 2.5H o 150*C
h3c /x^<ch3 N _ 30 38 95380
Taulukko 4 (jatkuu)
Esim. R, Ar . -Ζ,-Αγ, -Z Amiini g «c 3 ' i * tai - 5 suola FH3
7 Λ M -CH ^ 1.5 (fumaari- 151 * C
24 Yn 2Q -Ml'l-XJ happo) 10 i”3
25 h y^vCH3 -CH2 iP^j -(CH2) 2-N(CH3) 2 fumaari- 166‘C
Tl ϋ Λ happo 3 ^ 3 H20 CH3 26 H ν-Λϋ. -CH, -(CH,) ,-N(C,H5) 2 3HC1, 1/0-
h ^ 2 II I 2 2 2 5 2 2,5H O 180*C
15 HjcAAch, ^ CH3
27 H γΥ 'CHCH3'Ti^l -(CH2) -N(CH3)2 HC1, 135*C
20 ch3 v\ -CHCH--,-/^, r=n 1.5(h) Viini-
28 h XX u -ich^-G
H3C CH3 5H20 90 *C
ch3 29 H VS 'C"2liA (CH,l,-N0 1.5 fumaari-
25 k JAL V ^ hapP° “rC
M3 CH3 0,5H20 ' CH3 jo „ vS -c"CH3TT> -ICH2)2-H1C2H5)2 3HC1. >»2-
AJ Ύ 2H2° ,86'C
h3c 30 39 95380
Taulukko 4 (jatkuu)
A . z -Ar -Z.-W Ainiini Sp. -C
Esim. 1 2 2 1 tai ^ happo -(CH2) 2-N(CH3) 2 3HC1.
2H2°
CH
10 32 h Υί -cuc*iC*\ -CHCH5Cl
HjC /3ss^CHj ch3 γ~\ -CHCH-.Y'^ -(CHJ.-N o 1.5 (fumaari- 33 H Ji 1 W happo)
H3C CH3 N HjO I48'C
15 CH3
-CHCH.-fT'^i I-1 2HC1, 89 "C
31 H -A, 3O -“>-9 ^ CH C2H5 35 H ,!" 20 H3CA^CH3 2
CH
’CH2-\T*) -(CH2)2-N(i-C3H7)2 3HC1.
36 H I ϋ J 1.5H.0 120”C
* 25 CH.
» - . rY 'cacHiO -c"^-n“-c^2 z2o h3cAv^'ch3 n
Υ^γα<Ή3’3 _CH -(CH,) --N(CH,) 2 fumaari- \64'C
30 38 " V V
V aQ13)3 40 95380
Taulukko 4 (jatkuu) - ------ -- - . - _ - -
Esin,. »3 411 2 2-4r 2 '2 f“ **ilni Sp’'C
5 ** - tr BssKassssssssssss&ssssssssesssaxsBSsssssssassEsssess&sssssssssssssssssKsss ^^C(0O3
39 H Hl “CH -(CH2) 2-N(CH3) 2 amiini MCTC
C(CH3>3 CH3
10 ,0 H yS -CHCHJi^t -ICH2.2-»CC4«,.2 3HBI. 1S1-C
..U, V
CH(CH3)2
u H yS -CHCH3|fy -(CH2)2-N(CH3)2 3HC1. 140-C
15 ^ 2H2°
42 h fj · -(CH2)2-N(CH3)2 amiini 110‘C
«h^kK^okch^ 20 ^
Jä H iPl -CH2Tr^l -<^2>,-"ICH3'2 2 (COOHI2 '"‘C
,H3a2^0,laSl2 °-5»2°
44 H yS <Η2-Τί^1 -CH, amiini 97 *C
25 O ^ °-5«2° ' OKOtj)2 45 H il ^iT^I -(Oi,) JT\ 2 (COOH)2. 110-c IKCIJC-^^-OliCHjIj ^<r ^ °™2° 30 41 95380
Taulukko 4 (jatkuu)
Ex. R3 Αγ1 Z-2-Ar2- -Z1-W- amine M.p. °C
or sait of ς CHiCH^ ru 46 H Tj Tj Hf3-N(CH3)2 2 (COOH) 2, 156 {ΨοΚ 1H20 158 10 ch(ch3)2 Qi_^ 47 H 'ifj XD -(CH2).-N(CH3)2 2(COOH)2, 148 W^owy, 4 15 48 " -O -(CH2)2“N(CH3)2 2(COOH)2, 122 N . »2° 0^3 ·α 49 H ~Q^ *Q -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 152 SCCH_ 20
QJ
50 CH3 '[Ti) -(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 186 CL N 0^5 h2° 25 Vt) 51 CH(CH3)2 “Vy-Cij Π -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2, 88 h2o 30 52 H O“0 -(CH2)2-N(CH3)2 - 72 42 !
953C O
Taulukko 4 (jatkuu)
Esim. R3 Arj Z-2-Ar2- -Zj-W- Amiini Sp.. »c g ' suola CH3 53 H -(CH2)2-N(CH3)2 1,5 (COOH) 2, 121 0,75 H20 10 54 H HcX^CH -<CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 179 33 0,5 H20 15 CH^ 55 H ~^"ΝίΠΉ3 -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2, 98 <=»3 1,5 H20 0)3 20 56 H 2~tTj) -(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2 200 , CH3 1 h2o CH 3 57 H “CI)-?0 -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2, 145
25 ^3 NH2 0,5C3H7OH
CH3n 58 H ' ^ -(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 152 <*3 30 43 95380
Taulukko 4 (jatkuu)
Esim. R3 Arj. E-2-Ar2- ^ini Sp' "C
suola 5 ...........................................
59 H 'ai2“/”^ ^ -(CH2)2-K(CH3)2 2 (COOH) 2, 135 0,5 H20 10 C(CH3)3 60 CH(CH3)2 -/Λ-°« Ό -(CH2)2-N(CH3)2 3HC1. 180- ^(0.3)3 . 4H2° 200
CH
15 61 H -(CH2)2-N(CH3)2 2( COOH) 2 130 '"l 62 H Ή^Ι -(CH2>2-H(CH3)2 (COOHIj. 145 20 0,75 H20 “*3 63 H ΌΟ ^ ^0 -<CH2>2-N(CH3>2 (COOH,2 158 25 • _ ____ - - - ' 4 .. 95380 44
Esimerkki 64 2-(N-[2-piperidiinoetyy1i]-N-[3-pyridyylimetyyli]-amino)-4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)tiatsoli (kaava I: A = S; B = C; Ar3 = 2,4,6-(CH3)3-C6H2; R3 = 5 H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z1 - (CH2)2; Z2 = CH2; W = piperidiino)
Seosta, jossa on 2,3 g l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiosyanaattoetanonia ja 2,1 g N-piperidiino-N'-[3-pyridyylimetyyli )etaanidiamiinia 40 ml:ssa vedetöntä toluee-nia, pidetään 50 °C:ssa 48 tuntia. Orgaaninen faasi uute-10 taan 50 ml:11a 1-norm. HCL:n vesiliuosta huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun on pesty kahdesti 20 ml:11a mety-leenikloridia, vesifaasin pH säädetään 8:ksi lisäämällä 10-norm. Na0H:n vesiliuosta, sitten uutetaan 3 kertaa 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet haihdute-15 taan kuivaamisensa jälkeen kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidikolonnissa eluoimalla etyylieetterillä, sen jälkeen metyleeniklori-di/metanoliseoksella (96/4, v/v).
Lopputuote on öljyä, jonka oksalaattia valmistetaan 20 antamalla 0,65 g oksaalihappodihydraattia reagoida 1,08 g:n kanssa öljyä 35 ml:ssa asetonia. Tällä tavalla eristetään suolamonohydraattia, jossa on 2 molekyyliä happoa kaavan I mukaista tuotetta kohden ja joka sulaa 100 °C:ssa. NMR1H (DMS0d6) suola: δ = 8,53 (m, 2H); 7,75 25 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 6,68 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 4,73 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,16 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,06 (s, 6H); 1,61 (m, 4H); 1,46 (m, 2H).
45 95380
Esimerkki 65 2-(N-[2-(Ν'-tert.butoksikarbonyyli-N'-metyyli)-aminoetyyli] -N-[3-pyridyylimetyyli]amino)-4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsoli 5 (kaava I: A = S; B = C; Arx = 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; r3 = H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z3 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = N (CH3) COOC (CHa3 ) 2
Seosta, jossa on 4,2 g N-(tert.butoksikarbonyyli-N-metyyli) -N' -[3-pyridyylimetyyli]etaanidiamiinia ja 4,8 g 10 1-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)-2-tiosyanaattoetanonia 50 ml:ssa tolueenia, pidetään 65 °C:ssa 72 tuntia. Liuotin poistetaan sitten vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidikolonnissa eluoi-malla ensin etyylieetterin ja metyleenikloridin seoksella 15 (50/50 v/v) ja lopuksi metyleenikloridilla. Täten eriste tään 4,53 g odotettua tuotetta öljyn muodossa. ΝΜ^Η (CDC13) amiini: δ = 8,59 (m, 2H); 7,66 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,03 (s, 2H); 6,27 (s, 1H); 4,77 (s, 2H); 3,50 (m, 4H); 2,87 (s, 3H); 2,9 - 2,74 (m, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,26 20 (d, 6H); 1,14 (d, 12H).
Esimerkki 66 2- (N- (2-N' -metyyliaminoetyyli) -N- (3-pyridyylimetyyli] amino] -4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsoli (kaava I: A = S; B = C; Arx = 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; 25 R3 = H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = NHCH3) Inertin atmosfäärin suojaamana 1,9 g edellä mainittua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä etyyliasetaattia ja 5 ml anisolia ja 20 ml 5-norm. HCl:n liuosta etyyliasetaatissa lisätään hitaasti 5 °C:ssa. Seoksen an-30 netaan palautua huoneen lämpötilaan ja 2 tunnin sekoitta-. - misen jälkeen se jäähdytetään noin 5 eC:seen, ennen kuin · lisätään 5-norm. Na0H:n vesiliuosta kunnes pH on emäksi nen. Sitten orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, haihdutetaan kuiviin noin 70 °C:ssa vakuumissa. Jäljelle jää-35 nyt öljy liuotetaan 60 ml:aan isopropanolia ja tehdään 46 95380 värittömäksi 50 mg:11a aktiivipuuhiiltä ja lisätään 50 ml 0,5-mol. oksaalihappodihydraatin isopropanoliliuosta; saostunut suola eristetään suodattamalla. Näin saadaan 1,5 g oksalaattihemihydraattia (joka sisältää kaksi mole-5 kyyliä oksaalihappoa). Sp. = 130 °C.
NR^H (DMS0d6) suola: δ - 8,53 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 4,75 (m, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,86 (s, 1H); 2,71 (s, 2H); 2,58 (s, 3H); 1,21 (d, 6H); 1,08 (d, 12H) 10 Esimerkki 67 2-(N-[2-(N'-tert.butoksikarbonyyli)aminoetyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]amino)-4-(2,4,6-tri-isopropyy-lifenyyli)tiatsoli (kaava I: A - S, B - C; Ar2 » 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; 15 R3 = H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z2 (CH2)2; Z2 * CH2; W = NHCOOC(CH3)3) Tätä tuotetta valmistetaan käyttämällä esimerkissä 65 käytettyä menetelmää lähtemällä N-[tert.butoksikarbonyyli] -N' -[3-pyridyylimetyyli]etaanidiamiinista. Sp.
20 55 °C.
NMR1!! (DMS0d6) amiini: 6 8,50 (m, 2H); 7,77 (d, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,00 (s, 3H); 6,54 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,20 (ra, 2H); 2,86 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 1,37 (s, 9H); 1,21 (d, 6H); 1,05 (d, 12H).
25 Esimerkki 68 2-(N-[2-aminoetyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]amino)- 4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsoli (kaava I: A - S; B * C; Ar2 - 2,4,6-( SH( CH3 )2 )3-C6H2; R3 = H; Ar2 « 3-pyridyyli; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = NH2) 30 Yhdistettä valmistetaan lähtemällä esimerkin 67 yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 66 selostettua menetelmää.
Dioksalaattihemihydraatti sulaa 187 °C:ssa.
NMRXH (DMS0d6) suola: 6 - 8,53 (m, 2H); 8,2 (s, 2H); 35 7,74 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 47 95380 4,74 (s, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,71 (ra, 2H); 1,21 (d, 6H); 1,08 (d, 12H).
Esimerkkien 69 — 77 kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 5, joiden osalta A « S ja B = 5 C, valmistettiin käyttämällä esimerkkien 64 - 66 menetelmiä; näiden yhdisteiden NMR-spektrit on esitetty taulukossa 6.
> · · • l 48 95380 TAULUKKO 5
Esim.R3 -2 j-W Z2-Ar2 Ar 1 Amiini Sp. °C
tai suola 5 Otj
/ -OL-r^X-, '^''X
69 H -(a^-M 2T |j J l| . 3(CF3COOH) 10 70 H 2 < COOH) 2 202·
^ ^ JS
71 H -(OU -HUH )? ^"Τ||η VJ] 1.5( + ) 1 10* ^m-ΆΑ AA viinihappo 15 *f CH3 ch(ch3;7 72 H -(0^(¾ . PA Yl) 2 (COOH) 2 164* 20 73 H -(O^-NlOi^ -«2-T-fP*) Yl] (COOH) 2, 155·
HjC /Λϊϊ^/ΧΗ3 H20' (CH3)2CH.
74 H -(CH2)2SC2H5 ^Yj) -\)~ai{ai3]2 2HC1' L4S
25 , >1 H_o (ch3),ch z 75 H -CH2CON(CH3)2 ^iQ) 2H3P04 140
oT 3 C3H7°H
30 76 H -CH2COOCH3 ' 2 -^-0((0(3)2 " 0il
(CH-J.CH
oirr^X) (ch 1-0+7;—v 77 H -(CH2)2OCH3 2LJ| 3Z-C_Vffl(cH ) - 94
(CH^CH
<1 iff f i«?< I ‘ 4 m 49 95380
Esimerkki 78 2-(N-[2-(N' -metyyli-N' -fenyyliamino)etyyli] -N- [3-pyridyylimetyyli] amino) - 4- (2,4,6-trimetyylifenyy-li)tiatsoli, hydrobromidi 5 (kaava I:A = S;B = C; Ar3 = 2,4, 6-(CH3)3-C6H2; R3 = H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z1 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = NCH3C6H5)
Seosta, jossa on 1 g N-fenyyli-N-metyyli-N'-(3-py-ridyylimetyyli)etaanidiamiinia ja 1,5 g 2-bromi-4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)tiatsolia 50 ml:ssa tolueenia, pidetään 10 noin 60 °C:ssa inertin atmosfäärin suojaamana noin 96 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännökseen lisätään 20 ml 1-norm. NaOH:n vesiliuosta ennen uuttamistaan 3 kertaa 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet, pestynä ja kuivattuna, haihdutetaan kuiviin 15 vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan kromato-grafioimalla piidioksikolonnissa eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (99/1 v/v). Näitä eristetään 1,1 g lopputuotetta öljyn muodossa.
Trihydrokloridi, jota on valmistettu antamalla rea-20 ktion tapahtua HCl:n kanssa etyylieetterissä, kiteytyy l,5:n vesimolekyylin kanssa; se sulaa 160 °C:ssa.
NM^H (DMS0d6) suola: δ = 8,84 (m, 2H); 8,45 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,15 (m, 2H); 6,85 (m, 5H); 6,67 (s, 1H); 4,92 (s, 2H); 3,75 (m, 4H); 2,92 (s, 3H); 2,22 (s, 25 3H); 1,98 (s, 6H).
Esimerkki 79 2- (n- [2-N' ,N' -dimetyyliaminoetyyli] -N-[3-pyridyyli-metyyli]amino-4-(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyyliok-satsoli 30 (kaavan I: A = O; B = C; Arx = 2,4-(Cl)2-C6H3; R3 • > CH3; Ar2 = 3-pyridyyli; Zx = (CH2)2; Z2 = CH2; W = N(CH3)2)
Liuosta, jossa on 0,7 g 2-kloori-4-(2,4-dikloorife-nyyli)-5-metyylioksatsolia ja 1,4 g N-[2-dimetyyliamino-etyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]amiinia 40 ml: ssa kuivaa to-35 lueenia, pidetään noin 95 °C:ssa inertin atmosfäärin suo-
F
95380 50 jaamana 80 tuntia. Sitten liuotin haihdutetaan pois vakuu-missa, jäännökseen lisätään 3 ml metanolia ja kyllästettyä natriumbikarbonaatin liuosta pH:n tekemiseksi emäksiseksi amiinin vapauttamista varten. Seos haihdutetaan sitten 5 kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografioi- malla piidioksidikolonnissa eluoimalla peräkkäin etyyli-eetterillä, etyleenikloridilla ja metyleenikloridi/metano-liseoksella (98/2 v/v).
Näin eristetään 0,45 g odotettua tuotetta öljyn 10 muodossa.
Sen trihemioksalaatti [1,5(C00H)2], jota on valmistettu antamalla reaktion tapahtua oksaalihappohydraatin kanssa isopropanolissa, kiteytyy 3H20:n kanssa. Sp. = 130 eC.
15 NMR1H (DMS0d6) suola: 6 - 8,60 (s, 1H); 8,53 (m, 1H)=; 7,78 (m, 2H); 7,44 (m, 3H); 4,64 (s, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 2,82 (s, 6H); 2,2 (s, 3H).
Esimerkki 80 2- (N- [ 2-N1, N' -dimetyyliaminoetyyli] -N- [3-pyridyyli-20 metyyli]amino-4-(4-metyylifenyyli)-5-metyylioksat- soli (kaava I: A - 0; B * C; Arx - 4-(CH3)-C6H4; R3 = CH3;
Ar2 = pyridyyli; Z3 - (CH2)2; Z2 - CH2; W - N(CH3)2).
Tätä yhdistettä valmistettiin käyttämällä esimer-25 kissä 79 käytettyä menetelmää.
Dioksalaatti, [2(C00H2], kiteytyneenä 1,5 H20:n kanssa, sulaa 180 - 190 °C:ssa.
NMR1H (DMS0d6) emäs: δ = 8,55 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,45 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 4,66 (s, 2H); 3,76 (m, 2H); 30 3,38 (m, 2H); 2,86 (s, 6H); 2,43 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
51 95380
Esimerkki 81 2- (N-[2-pyrrolidiinoetyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]- amino)-4-(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyylioksatsoli (kaava I: A « O; B = C; Ar2 = 2,4-(Cl )2-C6H3; R3 = 5 CH3; Ar2 = 3-pyridyyli; Z3 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = -N^ [ ).
Tätä yhdistettä valmistetaan käyttämällä esimerkis-10 sä 79 käytettyä menetelmää.
Oksalaatti, kiteytyneenä 4 H20:n kanssa, sulaa 145 °C:ssa. NMR1!! (DMSOd6) suola: 6 = 8,5 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 4,6 (s, 2H); 4 - 3 (m, 8H); 2,2 (s, 3H); 1,9 (m, 4H).
15 Esimerkki 82 5-(N-[2-N' ,Ν'-dimetyyliaminoetyyli] -N- [2- (3-pyridyyli ) etyyli]amino)-3-(2,4,6-trimetyylifenyyli)- 1,2,4-tiadiatsoli (kaava I: A - S; B - N; Arx - 2,4,6-(CH3)3-C6H2; R3 = 20 ei mikään; Ar2 - 3-pyridyyli; 11 - (CH2)2; Z2 - CH2; W - N(CH3)2
Seosta, jossa on 0,45 g 5-kloori-3-(2,4,6-trimetyy-lifenyyli)-l,2,4-tiadiatsolia ja 1,2 g N,N-dimetyyli-N'-[2-(3-pyridyyli)etyyli]etaanidiamiinia liuotettuna .. 25 10 ml:aan etanolia, pidetään inertin atmosfäärin suojaama- na noin 55 eC:ssa 7 tuntia, sitten lisätään huoneen lämpötilassa 0,5 ml 1-norm. NaOH:n vesiliuosta ja 2 g piidioksidia. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatogra-fioidaan piidioksidikolonnissa eluoimalla peräkkäin puh-30 taalla dikloorimetaanilla, sitten dikloorimetaani/metano-.· liseoksella (92/2 v/v). Näin saadaan 0,52 g haluttua tuo- tetta öljyn muodossa.
Dioksalaatti, valmistettu asetonissa ja kiteytynyt 1 H20:n kanssa, sulaa 131 eC:ssa.
52 i 95380 NMRXH (DMSOd6) suola: 6 8,45 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 6,9 (s, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3 (m, 2H); 2,8 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,09 (m, 6H).
5 Esimerkkien 83 - 86 yhdistettä valmistettiin käyt tämällä esimerkissä 82 käytettyä menetelmää.
Esimerkki 83 5-(N-[2-N' ,N' -dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyridyyli- metyyli] amino) -3- (2,4,6-trimetyylif enyyli )-1,2,4-10 tiadiatsoli (kaava I: A * S; B * N; Ar1 - 2,4,6-(CH3)3-C6H2; R3 -ei mikään; Ar2 = 3-pyridyyli; Z2 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = N(CH3)2).
Suola, jossa on 1,5 molekyyliä oksaalihappoa, ki-15 teytyneenä 0,5 vesimolekyylin ja 0,5 molekyylin kanssa asetonia, sulaa noin 145 eC:ssa.
Esimerkki 84 5-(N-[2-N',N' -dimetyyliaminoetyyli] -N-[3-pyridyyli- metyyli]amino)-3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsoli 20 (kaavan I: A - S; B - N; Ar2 - C6H5; R3 - ei mikään;
Ar2 - 3-pyridyyli; Z1 « (CH3)2; Z2 - CH2; W * N(CH3)2 Tämän yhdisteen dioksalaatti sulaa 173 °C:ssa.
Esimerkki 85 5-(N-[metoksietyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli]amino)-25 3-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1,2,4-tiadiatsoli (kaava I: A - S; B - N; Ar3 = 2,4,6-(CH3)3-C6H2; R3 -ei mikään; Ar2 - 3-pyridyyli; Z2 - (CH2)2; Z2 - CH2; W = 0CH3) Tämän yhdisteen dioksalaatti, kiteytyneenä 1,5 H20: n 30 kanssa, sulaa 145 eC:ssa.
95380 53
Esimerkki 86 5- (N- [ 2-N’, N' -dimetyyliaminoetyyli] -N-[3-pyridyyli-metyyli]amino)-3- (2,4-dimetyylifenyyli) -1,2,4-ok-sadiatsoli 5 (kaava I: A O, B - N; Arx = 2,4-(CH3)2-C6H3; R3 = ei mikään; Ar2 = 3-pyridyyli; Z3 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = N(CH3)2) Seosta, jossa on 0,5 g 5-kloori-3-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-l,2,4-oksadiatolia ja 1,3 g N,N-dimetyyli-N'-[3-pyridyylimetyyli]etaanidiamiinia 20 ml:ssa kuivaa to- 10 lueenia, sekoitetaan inertin atmosfäärin suojaamana 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 10 ml 5-%:ista (paino/tilavuus) ammoniakkiliuosta; orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudelleen kahdesti 15 ml:11a etyyliasetaattia.
15 Orgaaniset uutteet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidikolonnissa eluoimalla metyleenikloridin ja me-tanolin seoksella (98/2 v/v). Näin saadaan 0,6 g odotettua tuotetta öljyn muodossa.
20 Sen dioksalaatti, valmistettu asetonissa, sulaa 166 eC:ssa.
ΝΜϊ^Η (DMSOd6) suola: δ - 8,62 (m, 1H); 8,53 (m, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,16 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 2,82 (s, 6H); 2,47 (s, 3H); 2,31 25 (s, 3H).
• ·
Esimerkki 87 5- (N- [2-N·,N' -dimetyyliaminoetyyli] -N- [2-pyridyyli-metyyll]amino) -3- (2,4—dimetyylifenyyli) —1,2,4-ok-sadiatsoli 30 (kaava I): A * 0; B N, Arx - 2,4-(CH3)2-C6H3; R3 = ei mikään, Ar2 - 2-pyridyyli; Zx - (CH2)2; Z2 - CH2; W = N (CH3) 2)
Valmistettu käyttämällä esimerkissä 86 selostettua menetelmää.
54 95380
Oksaalihapposuola, jossa on 2,5 molekyyliä oksaalihappoa, sulaa 148 °C:ssa.
ΝΜ^Η (DMSOd6) suola: 6 = 8,57 (d, 1H); 7,88 (t, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,14 (m, 5 2H); 4,84 (s, 2H); 4,0 (t, 2H); 3,48 (t, 2H); 2,9 (s, 6H); 2,43 (s, 3H); 2,3 (s, 3H).
Esimerkki 88 5-(N-[2-N'N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyridyyli- metyyli]amino-3-fenyyli-1,2,4-oksadiatsoli 10 (kaava I: A = 0; B = N; Ar3 = C6H5; R3 = ei mikään;
Ar2 = 3-pyridyyli; Z3 (CH2)2; Z2 = CH2; W = N(CH3)2) i) 5-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli])amino-3-fe-nyyli-1,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jossa on 1,5 g 5-trikloorimetyyli-3-fenyy-15 li-1,2,4-oksadiatsolia, valmistettu kuten on selostettu julkaisussa Helv. Chem. Acta 46, 1067 - 1073 (1963), ja 2,2 g N-N-dimetyylietaanidiamiinia, pidetään 35 °C:ssa noin 65 tuntia. Ylimääräinen amiini poistetaan tislaamalla vakuumissa ja jäännökseen lisätään 10 ml kyllästettyä nat-20 riumbikarbonaatin vesiliuosta; vesifaasi uutetaan 3 kertaa 10 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin sen jälkeen kun on pesty vedellä ja kuivattu.
Näin eristetään 1,32 g odotettua tuotetta öljyn 25 muodossa.
ii) 5-(N-[2-N1,N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyri-dyylimetyyli]amino)-3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jossa on 1 g kohdassa i) saatua tuotetta, 0,78 g 3-kloorimetyylipyridiiniä, 25 ml metyleenikloridia 30 ja 20 ml 50-%:ista (paino/tilavuus) NaOH:n vesiliuosta, sekoitetaan 16 tuntia.
Orgaaninen faasi erotetaan sen jälkeen ja vesifaasi uutetaan uudelleen samalla tilavuusmäärällä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kui-35 vataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografioidaan il s-a-i I lii l·- iti 55 95380 piidioksidilla eluoimalla peräkkäin etyylieetterillä, me-tyleenikloridilla ja metyleenikloridi/metanoliseoksella (97/3 v/v). Näin saadaan 0,8 g haluttua tuotetta.
Dioksalaatti (2(COOH)2), valmistettu asetonissa ja 5 kiteytetty 0,5 H20:n kanssa, sulaa 125 eC:ssa.
ΝΜ^Η (DMS0d6) suola: 6 - 8,65 (s, 1H); 8,56 (m, 1H); 7,9 (m, 3H); 7,5 (m, 4H); 4,80 (s, 2H); 3,93 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 2,86 (s, 6H).
Esimerkki 89 10 Esimerkissä 2 valmistetun yhdisteen N-oksidi (kaava I: A = S; B = C; Ar3 = 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; R3 = H; Ar2 - 3-pyridyyli? Z1 - (CH2)2; Z2 - CH2; W = N(0)(CH3)2).
0,5 g esimerkissä 2 valmistettua yhdistettä lisä-15 tään 5 ml:aan kloroformiliuosta, jossa on 0,56 g 2-fenyy-lisulfonyyli-2-fenyylioksatsiridiinia, valmistettu kuten on selostettu julkaisussa Org. Synth. 66, 203 - 210 (1987). Sen jälkeen kun on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa inertin atmosfäärin suojaamana, seos haihdu-20 tetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioidaan piidioksidikolonnissa eluoimalla peräkkäin, metyleeniklo-ridi/metanoliseoksella (95/5, sitten 90/10 v/v) ja seoksella metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen (paino/til.)NH40H:n vesiliuos (80/15/5 v/v).
25 Näin saadaan 0,35 g N-oksidia, kiteytettynä 2 mo- > · · lekyylin kanssa vettä ja se sulaa 115 eC:ssa.
ΝΜΙ^Η (DMS0d6) emäs: δ 8,56 (d, 1H); 8,55 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,01 (s, 2H); 6,59 (s, 1H); 4,79 (s, 2H); 3,97 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,05 (s, 6H); 30 2,87 (m, 1H); 2,7 (m, 2H); 1,21 (d, 6H); 1,07 (d, 12H). 1 ^ 56 95380
Esimerkki 90 2- (N- [2-N', N' -dimetyyliaminoetyyli] -N- [3-pyridyyli-metyyli]amino)-5-bromi-4-(2,4,6-tri-isopropyylife-nyyli)tiatsoli 5 (kaava I: A = S; B - C; Arx - 2,4, 6-(CH(CH3)2]3-C6H2; R3 - Br; Ar2 = 3-pyridyyli; Z3 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = N(CH3)2) 2,3 g esimerkissä 2 valmistettua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan 0,05-norm. bromivetyhapon vesiliuokseen, 10 lisätään hitaasti 0,8 g bromia ja seosta lämmitetään kiehuttaen 30 minuuttia ennen kuin haihdutetaan kuiviin va-kuumissa. Jäännös, liuotettuna metyleenikloridi/metanoli-seokseen (95/5 v/v), suodatetaan piidioksidin läpi, sitten haihdutetaan kuiviin.
15 Jäljelle jäänyt kiinteä jäännös seostetaan etano lista lisäämällä etyylieetteriä.
Näin saadaan 1,2 g halutun yhdisteen dihydrobromi-di-monohydraattia, joka sublimoituu noin 250 °C:ssa.
NM^H (DMS0d6) suola δ = 8,84 (m, 2H); 8,30 (m, 1H); 7,94 20 (m, 1H); 7,05 (s, 2H); 4,91 (s, 2H); 3,94 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 2,86 (s, 6H); 2,52 (m, 3H); 1,24 (d, 6H); 1,13 (d, 6H); 1,01 (d, 6H).
Esimerkki 91 2- (N- [ 2-N', N' -dime tyyliaminoe tyyli] -N- [3-pyridyyli-25 metyyli]amino)-5-kloori-4- (2,4,6-tri-isopropyyli- fenyyli)tiatsoli (kaava I: A - S; B = C; Arx - 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; R3 - Cl, Ar2 - 3-pyridyyli; Zx - (CH2)2; Z2 = CH2; W - N(CH3)2) 30 2,3 g esimerkin 2 yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa on 80 ml vettä ja 10 ml 1-norm. HCl:n vesiliuosta ja liuokseen johdetaan 0,36 g kloorikaasua. Seoksen oltua yön ajan huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään noin 20 ml jääkylmää 2-norm. NaOH: 35 vesiliuosta kunnes pH on selvästi emäksinen. Vesifaasl 57 95380 uutetaan metyleenikloridilla; pesun ja kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidilla eluoimalla mety-leenikloridin seoksella (98/2 v/v).
5 Asetonissa valmistettu dioksalaatti sulaa 178 °C:ssa.
NMR1!! (DMSOdö) suola: 6 - 8,54 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,06 (s, 2H); 4,71 (s, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,76 (s, 6H); 2,61 (m, 3H); 1,24 (d, 10 6H); 1,13 (d, 6H); 1,04 (d, 6H).
Esimerkki 92 2- (N- [2-N·,N' -dimetyyliaminoetyyli] -N-[3-pyridyyli- me tyyli] amino) -4- (4-karboksi-2,6-dimetyylif enyyli) - tiatsoli 15 (kaava I: A - S; B - C; Arx - 4-(C00H)-2,6-(CH3)2-
CgH2; R3 « H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z2 - (CH2)2; Z2 - CH2; W -N(CH3)2).
Liuosta, jossa on 1,6 g esimerkin 61 yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia 20 liuoksen kanssa, jossa on 2,13 g K0H:a 50 ml:ssa vettä; seos neutraloidaan noin 15 eC:ssa lisäämällä 2-norm. HCl:n vesiliuosta ja metanoli haihdutetaan pois vakuumissa. Vesi faasi uutetaan metyleenikloridilla, jolloin saadaan 1,4 g haluttua yhdistettä, kiteytettynä 0,5 H20:n kanssa, . 25 ja joka sulaa 125 eC:ssa.
• · NMRXH (DMSOdö) emäs: δ - 8,53 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,35 (m, 1H); 6,60 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 3,55 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 2,15 (s, 6H); 2,10 (s, 6H).
se 95380
Esimerkki 93 N-metyyli-N-2-([Ν’-[3-pyridyylimetyyli]-N'-[4-(2,4,6-tri-isopropyylif enyyli) tiatsol-2-yyli] amino )etyyli]asetamidi 5 (kaava I: A * S; B = C; Ar2 * 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; R3 = H; Ar2 3-pyridyyli; Z3 = (CH2)2; Z2 = CH2; W = NCH3COCH3.
0,06 g asetyylikloridia lisätään liuokseen, jossa on 0,35 g esimerkin 66 yhdistettä ja 0,2 ml trietyyliamii-10 nia 20 ml:ssa dikloorimetaania noin 10 °C:ssa. Seoksen oltua tunnin huoneen lämpötilassa, lisätään 20 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan, josta 0,32 g odotettua yhdistettä uutetaan öljyn muodossa. Difosfaatti, jota on valmistettu isopropanolissa ja kiteytynyt 1,5 H20:n kanssa, 15 sulaa 165 °C:ssa.
NM^H (DMS0d6) emäs: 6-8,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7 (s, 2H); 6,55 (m, 1H); 4,73 (s, 2H); 3,55 (m, 4H); 3 - 2,65 (m, 6H); 1,90 (s, 3H); 1,22 (d, 6H); 1.05 (d, 12H): 20 Esimerkki 94 N-metyyli-N-2-([Ν'-[3-pyridyylimetyyli]-N’ — [4 — ( 2,4,6-tri-isopropyylif enyylitriatsol-2-yyli] amino )etyyli]metaanisulfoniamidi (kaava I: A = S; B - C; Arx - 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; . 25 R3 - H; Ar2 - 3-pyridyyli; Zx - (CH2)2; Z2 - CH2; W - NCH3S02CH3
Valmistettiin käyttämällä esimerkissä 93 käytetyssä menetelmässä asetyylikloridin asemesta metaanisulfonyyli-kloridia.
30 Tämä yhdiste, kiteytyneenä 1/3 molekyylin kanssa ' vettä, sulaa 120 eC:ssa.
NMR1H(DMS0d6) emäs: 6 - 8,55 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 6,28 (s, 1H); 4,78 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,80 (m, 3H); 35 2,76 (s, 3H); 1,26 (d, 6H); 1,14 (d, 12H).
59 95380
Esimerkki 95 N-metyyli-Ν' -metyyli-N' -2- ( [NM-[3-pyridyylimetyy-li] -N" [4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsol-2-yyli]amino)etyyli]tiourea 5 (kaava I: A S; B C; Arx * 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; R3 H; Ar2 = 3-pyridyyli; 11 = (CH2)2; Z2 - CH2; W = NCH3CSNHCH3) 0,08 g metyyli-isotiosyanaattia lisätään liuokseen, jossa on 0,5 g esimerkin 66 yhdistettä 5 ml:ssa dikloori-10 metaania. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään 10 ml isoproyylieetteriä. Sakka eristetään ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin sadan 0,26 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 160 eC:ssa.
15 ΝΜΙ^Η (CDC13) emäs: δ 8,63 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,04 (s, 2H); 6,35 (s, 1H); 4,61 (s, 2H); 3,55 (s, 4H); 3,26 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 1,22 (d 6H); 1,11 (d, 12H).
Esimerkki 96 20 N-metyyli-N' -metyyli-N' -2-( [N" [3-pyridyylimetyyli] - N" - [4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsol-2-yyli]amino)etyyli]urea (kaava I: A S; B - C; Arx 2,4,6-[CH(CH3)2]3-C6H2; R3 - H; Ar2 = 3-pyridyyli; Z2 - (CH2)2; Z2 - CH2; W = 25 NCH3CONHCH3).
Tätä yhdistettä valmistetaan käyttämällä esimerkissä 95 käytettyä menetelmää, korvaamalla metyyli-isotio-syanaatti metyyli-isosyanaatilla. Se sulaa 138 °C:ssa.
(DMS0d6) emäs: δ - 8,51 (m, 2H), 7,69 (m, 1H); 7,35 30 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 4,71 (s, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 2,72 (m, 3H); 2,69 ' (s, 3H); 2,15 (d, 3H); 1,18 (d, 6H); 1,05 (d, 12H).
60 95380
Esimerkki 97 2- (N- [2-N' ,N' -dimetyyliaminoetyyli] -N-[3-pyridyyli-metyyli]amino)-4-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)-tiatsoli 5 (kaava I: A - S; B - C; Arx - (4-NH2-2,6-(CH3)2)-C6H2; R3 H; Ar2 - 3-pyridyyli; Zx (CH2)2; Z2; W N(CH3)2)
Liuosta, jossa on 0,8 g esimerkin 55 yhdistettä seoksessa, jossa on 5 ml etanolia ja 2 ml 12-norm. kloori-vetyhapon vesiliuosta, lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia.
10 Sitten liuottimet poistetaan, sen jälkeen seos tehdään alkaaliseksi lisäämällä 2-norm. jääkylmää NaOH:n vesi-liuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla, öljy, jota on saatu haihduttamalla orgaaninen liuotin pois, liuotetaan asetoniin, josta halutun yhdisteen trioksalaatti seostetaan 15 lisäämällä liuos, jossa on 0,3 g oksaalihappoa (dihydraat-tia). Näin saadaan 0,6 g tuotetta, joka sulaa 157 eC:ssa.
ΝΜ^Η (DMS0d6) suola: δ = 8,55 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,41 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,29 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 3,86 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,81 (s, 6H); 1,96 (s, 20 6H).
6i 95380 TAULUKKO 6 NMR1H-250 MHz _ li' " n
Il Esimerkki || δ(ρρηΐ) e „ (amiini tai h li 5 II suola) 11 n 11 " ' I) H ..
Il 3 II DMS0d6 : 8,6(s,lH) ; 8,55(m,lH) ; 7,97(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,68(m,lH) 7.66(s,lH) ; 7,55-7,36(m,3H) ; 4,74(s,2H) ;||
Il H 3,98(m,2H) ; 3,41(m,2H) ; 2,84(s,6H). Il 10 II II 5 (I 4 II DHSOdö : 8,6(s,lH) ; 8,52(m,lH) ; 7,80(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,53(m,2H) 7,43(m,2H) ; 6,92(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; ||
Il II 3,90(t,2H) ; 3,39(t,2H) i 2,62(s,6H). Il
Il il 15 H 5 K DMS0d6 : 8,63(ra,2H) ; 7,8-7,4(m,6H) ; 7,31(s,lH) ; ||
Il suola Il 4,69(s,2H) 3,86(t,2H) ; 3,34(t,2H) ; 2,83(s,6H). ||
Il II 11
Il 6 H DMS0d6 : 8,5(m,2H) ; 7,8(m,3H) ; 7.3(«,5H) ; 4,7(s,2H) ;|| il suola Il 4(t,2H) ; 3 45(t,2H) ; 2,9(s,6H). Il
20 J n II
Il 7 II DMS0d6 : 8,54(m,2H) ; 7,82-7,58(m,5H) ; 7,43(m,lH) ; ||
Il suola H 6,94(s,lH) 4,75(s,2H) ; 3.93(t,2H) ; 3,40(t,2H) ; Il H II 2,82(s,6H). Il I i , , ! 25 I) 8 H DMS0d6 ·. 8,53(m,2H) ; 7,75(ra,lH) ; 7,64(m,2H) ; Il ·· Il suola Il 7,41(m,3H) 4,67(s,2H) ; 3,91(t,2H) ; 3,39(t,2H) ; || n H 2,84(s,6H) ; 2,36(s,3H). Il II II 11
Il g II DMS0d6 : 8,59(m,lH) ; 8,52(m,lH) ; 7,74(m,lH) ; Il 30 II suola Il 7,51 (m, ) 7,42(ιΜΗ) ; 7,22(m,2H) ; 4,67(s,2H) ; Il K H 3,89(t,2H) ; 3,39(t,2H) ; 2,84(s,6H) ; 2,35(s,3H) ; ||
Il II 2.33(s,3H). Il
Il II , !
Il 10 l| DMS0d6 : 8,6(ra,2H) ; 7,83(m,lH) ; 7,38(m,lH) ; Il
Il amiini ,| 7,28(t,lH) ; 6,67(d,2H) ; 6,48(s,lH) ; 4,70(s,2H) ; Il
n Π 3,68(s,6H) ; 3,48(t,2H) ; 2,49(ra,2H) ; 2,16(s,6H). H
Il II “ 62 95380
Taulukko 6 (jatkuu)
If . n il
Il Esimerkki ,|| δ(ρρπΐ) || (amiini tai ..
5 H Suola) Il II
I,' . Il
Il 11 . Il DMS0d6 : 8,5(m,2H) ; 7,25(m,2H) ; 6,85(s,2H) ; ||
Il suola Il 6,6(s,lH) ; 4,7(s,2H) ; 3,9(t,2H) ; 3,3(t,2H) ; || H H 2,7(s,6H) ; 2,2(s,3H) ; 2(s,6H). ||
ίο II '1 II
ir 12 il DMSöd6 : 8,6(s,lH) ; 8.47(d),1H) ; 7,96(in,lH) ; || H amiini || 7,75(m,lH) ; 7,35(πι,1Η) ; 7,25-7,1(11),38) ; 4,72(s,2H) ; || H H 3,55(m,2H) ; 2,9-2,7(m,4H) ; 2,48(di,2H) ; 2,17(s,6H) ; ||
Il II l,95(ra,2H). ||
is II II II
Il 13 II DMSOdö : 8,56(s,lH) ; 8,51(m,lH) ; 7,72(m,lH) ; ||
Il suola Il 7,40(1)1, H) ; 7,05(m,3H) ; 4,67(s,2H) ; 3,84(m,2H) ; || II II 3,32(m,2H) ; 2,77(s,6H) ; 2,28(s,3H) ; 2,18(s,3H) ; ||
Il II 2,08(s,3H). I
20 II II II.
Il 14 H DMS0d6 : 8,55(s,lH) ; 8,47(m,lH) ; 7,71(m,lH) ; ||
Il amiini || 7,33(m,lH) ; 6,85(s,2H) ; 6,48(s,lH) ; 4,73(s,2H) ; ||
Il H 3,54(m,2H) ; 2,47(d>,2H) ; 2,22(s,3H) ; 2,15(s,6H) ; ||
Il II 2,03(s,6H). I
25 II II II
Il H DMSOdö : 8,56(s,lH) ; 8,48())),18) ; 7,73(m,lH) ; || H suola n 7,35(rat 1H) ; 6,68(s,lH) ; 6,63(s,lH) ; 6,58(s,2H) ; || H H 6,51(s,lH) ; 4,70(s,2H) ; 3,66(s,3H) ; 3,63(m,2H) ; ||
Il II 2,73(m,2H) ; 2,34(s,6H) ; 2,27(s,3H) ; 2,24(s,3H). ||
30 II II H
’ . Il 16 II DMS0d6 : 8,63(s,lH) ; 8,50(m,lH) ; 7,80(m,lH) ; ||
Il suola H 7,38(m,1H) ; 6,57(s,2H) ; 6,46(s,lH) ; 6,26(s,2H) ; || H H 4,69(s,2H) ; 3,80(s,3H) ; 3,68(s,6H) ; 3,63(m,2H) ; ||
Il H 2,80(m,2H) ; 2,40(s,6H). ||
35 II II II
Il II il 63 95380
Taulukko 6 (jatkuu) -------———---==========^
Il » : II
Il Esimerkki Il B(ppm) H
(amiini tai ... || 5 II suola) Il __il |j 11 - 11 . (I 17 H DMS0d6 : 8,95(s,lH) ; 8,90(m,lH) ; 8,55(m,lH) ; Il
Il suola Il 8,05(m, 1H) 6,88(s,2H) ; 6,77(s,lH) ; 5,07(s,2H) ; || I II 3,75(t,2H) ; 3,l(«n,2H) ; 2,72(s,6H) ; 2,23(s,3H) ; ||
H H 2,15(111,2H) ; 2,02(s,6H). II
10 II ' Il 11 H ie H DMS0d6 : 8,9(m,2H) ; 8,6(m,lH) ; 8,l(m,lH) ; 6,9(s,2H) ;|| H suola H 6,7(s,lH) ; 5,45(q,lH) ; 3,9(t,2H) ; 3(3(t,2H) ; || I II 2,8(s,6H) ; 2,25(s,3H) ; 2,0(st6H) ; l,8(d.3H). || II II ® 15 n 19 II DMS0d6 : 9(m,2H) ; 8,1("».2H) ; 6,9(s,2H) ; 6,8(s,lH) ; ||
Il suola H 5,6(m,lH) ; 4,l(t,2H) ; 3.5(m,2H) ; 2,9(s,6H) ; || H H 2,3(s,3H) ; 2(s,6H) ; l,9(d,3H). Il 2Q n 20 H DMS0d6 : 8,57(s,lH) ; 8,44(m,lH) ; 7,75(m,lH) ; II.
Il suola Il 7,33(m,lH) 6,84(s,2H) ; 6,61(s,4H) ; 6,49(s,lH) ; ||
Il . H 4,63(s,2H) ; 4,36(q,lH) ; 2,83(m,lH) ; 2,47(m,lH) ; || il H 2,29(s,6H) ; 2,22(s,3H) ; l,99(s,6H) ; l,20(d,3H). || » n " 25 g 21 H DMS0d6 : 9,03(s,lH) ; 8,90(ra,lH) ; 8,81(m,lH) ; . Il ·; H suola Il 8,63(Π».1Η) 8,42(in,lH) ; 8,10(m,lH) ; 7,85(m,2H) ; || H H 6,84(s,2H) ; 6,77(s,lH) ; 5,29(s,2H) ; 5,12(s,2H) ; ||
H H 2,20(s,3H) ; l,91(s,6H). II
Il II 11
30 II 22 II DMS0d6 : 9(m,4H) ; 9,6(m,2H) ; 8,3(m,2H) ; 6,9(s,2H) ; H
H suola H 6,8(s,lH) ; 5,2(s,4H) ; 2,3(s,3H) ; 2,06(s,6H). || ;· 11 " 11 "
Il . Il 11 64 95380
Taulukko 6 (jatkuu) II' Il - " I. Esimerkki ,|| δ(ρρηΐ) Il (amiini tai j n _ Il ^uola) Il 5 ·,--1-—----1
Il 23 II DMS0d6 : 9,30(s,lH) ; 8,67(m,2H) ; 8,47(m,lH) ; Il
Il suola Il 8,04(tn, H) ; 7,87(s,lH) ; 7,70(s, 1H) ; 6,85(s,2H) ; || H H 6,71(s,lH) ; 5,01(s,2H) ; 4,35(t,2H) ; 3,61(t,2H) ; || H H 2,28(10,28) ; 2,24(s,3H) ; l,99(s,6H). Il 10 II Il «
Il 24 H DMS0d6 : 8,'55(s,lH) ; 8,46(m,lH) ; 7,72(m, 1H) ; ||
Il suola Il 7,35(m,lH ; 6,65(s,2H) ; 6,63(s,3H) ; 6,5(s,lH) ; || H K 4,73(s,2H) ; 3,62(m,2H) ; 3,51(m,4H) ; 2,59(m,2H) ; || H H 2,43(m,4H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H). || 15 II II 11
Il 25 II DMS0d6 : 8,55(s,lH) ; 8,46(m,lH) ; 7,72(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,37(m,l ) ; 6,6(s,2H) ; 6,37(s,lH) ; 4,7(s,2H) ; || K I 3,6(ni,2H) ; 2,65(m,2H) ; 2,3(s,6H) ; 2,2(s,3H) ; || 20 II II 2,15(s,6H) ; l,92(s,6H). Il ii il *
Il 26 II DMS0d6 : 8,54(m,2H) ; 7,7(m, 1H) ; 7,45(m,lH) ; ||
Il amiini Il 6,85(s,2H ; 6,49(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; 3,49(t,2H) ; || H H 2,6(m,2H) ; 2,43(q,4H) ; 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H) ; || II II 0,9(t,6H). Il
5 II I I
Il 27 n OMSOdG : 9(s,lH) ; 8,88(n,lH) ; 8,67(m,lH) ; Il
Il suola Il 8,09(m,l ) ; 6,88(s,2H) ; 6,78(s,lH) ; 5,55(q,lH) ; || H H 3,64(t,2H) ; 3,09(t,2H) ; 2,70(s,6H) ; 2,23(s,3H) ; || H H 2,10(m,2H) ; 2,02(s,6H) ; l,83(d,3H). Il O U * Il ii e “
Il 28 II DMS0d6 : 8,52(s/lH) ; 8,48(ra,lH) ; 7,70(ra,lH) ; || K amiini .11 7,58( , 1 ; 7,36(m,lH) ; 7,ll(s,lH) ; 6,87(s,3H) ; ||
Il H 6,52(s,lH) ; 5,40(q,lH) ; 3,98(t,2H) ; 3,31(t,2H) ; || H H 2,23(s,3H) ; 2,02(s,6H) ; l,95(m,2H) ; l,62(d,3H). ||
Il i «
Taulukko 6 (jatkuu) 95380 oo lif' " j!
Il Esimerkki I) 8(ppm) Il (amiini tai .. || e II suola) " „ 5 i; » · ~J| lr—' il
Il 29 II DMSOdö i 8,53(m,lH) ; 8,48(oi,18) ; 7,70(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,36(oi, 1H) ; 6,85(s,28) ; 6,61(s,3H) ; 6,50(s,18) ; || H H 4,72(s,2H) ; 3,55(oi,48) ; 3,50(t,2H) ; 2,37(in,6H) ; || J| H 2,22(s,3H) ; 2,02(s,6H) ; l,79(m,2H). Il 10 |. Il «
Il 30 II DMSOdö : 8,9(m,2H) ; 8,64(ro,lH) ; 8,09(m,lH) ; ||
Il suola H 6(86(s,2H) ; 6,73(s,lH) ; 5.46(q,lH) ; 3,99(t,2H) ; || H H 3,35(m,4H) ; 3,12(m,2H) ; 2,21(s,38) ; 2(s,6H) ; ||
H 11 l,83(d,3H). H
15 il .
Il 31 II DMS0d6 : 9,00(s,lH) ; 8,89(d,lH) ; 8,62(d,lH) ; || H suola H 8,1(οι,Ί8) ; 7,5-7,3(oi,58) ; 4,98(s,28) ; 4(t,2H) ; ||
Il H 3,43(ni,28) ; 2,81(5,68) ; 2,74(t,2H) ; l,51(in,2H) ; || 2Q H K l,25(it,6H) ; 0,82(t,3H). Il ]] 32 H C0C13 : 8,70(m,2H) ; 8,55(01,28) ; 7,8(πι,28) ; Il H amiini 7,30(m,28) ; 6,9(s,28) ; 6,25(s,18 ; 5,35(q,28) ; || H H 2,35(s,38) ; 2,l(s,68) ; l,6(d,68). Il « « B Ϊ H 33 H 0MS0d6 : 8,55(s,18) ; 8,5(m,18) ; 7,8(m, 18) ; Il
Il suola Il 7,35(01,18) ; 6,85(s,28) ; 6,61(s,38) ; 6,5(s,18) ; ||
Il H 5,31(o«,18) ; 3,5(o»,68) ; 2,52(oi,18) ; 2,4(m,58) ; || K II 2,21(s,38) ; 2,05(s,68) ; l,65(m,38). Il 30 II # 11
Il 34 H DMS0d6 : 8,85(oi,28) ; 8,50(oi,18) ; 8,01(m,18) ; || ; · Il suola II 6,86(s,28) ; 6,72(s,18) ; 5,35(m,18) ; 4,01,(ni.28) ; || H H 3,88(01,18) ; 3,47(oi,28) ; 3,04(oi,28) ; 2,22(s,38) ; || H H 2,15-1,7(01,138) ; 1,15(οι,38). Il n # . · 1 t 66
Taulukko 6 (jatkuu) 95380
Il ' " n - '*
Il Esimerkki || δ(ρρΐη) Il (amiini tai ,. Il
_ Il suola) H
lr=-Hl- - ===¾
Il 35 II DMS0d6 : fl,9(m,2H) ; 8,6(m, 1H) ; 8,07(m, 1H) ; ||
Il suola Il 6,87(s H) ; 6,72(s,lH) ; 5,48(q,lH) ; 4(m,2H) ; || K H 3,45(m,2H) ; 3,28(m,2H) ; 2,92(m,2H) ; 2,23(s,3H) ; ||
Il H 2,00(s,6H) ; l,81(d,3H) ; 1.70(m,6H). || 10 II . Il «
Il 36 II 0MS0d6 : 8,96(s,lH) ; 8,89(m,lH) ; 8,57(m,lH) ; Il
K suola Il 8,10(m, H) ; 6,87(s,2H) ; 6,75(s,lH) ; 5,09(s,2H) ; H
H H 4,12(m,2H) ; 3,61(in,2H) ; 3,42(m,2H) ; 2,22(s,3H) ; || H H 2,02(s,6H) ; 1,33(111,128). Il
15 II II
Il 37 H DHS0d6 : 8,95(s,lH) ; 8,89(m,lH) ; 8,62(m,lH) ; ||
Il suola Il 8,10(m, H) ; 6,87(s,2H) ; 6,72(s,lH) ; 5,39(m,lH) ; || H H 4,04(m,2H) ; 3,60(m,2H) ; 3,30(m,2H) ; 2,23(s,3H) ; || H H 2,02(s,6H) ; l,82(ra,3H) ; l,33(m,3H) ; l,26(m,9H). || 20 | I «
Il 38 H DMSOdö : 8,64(s,lH) ; 8,48(m,lH) ; 7,8(m,lH) ; ||
Il suola Il 7,66(s, H) ; 7,35(m,lH) ; 7,31(s,lH) ; 7,17(s,lH) ; ||
Il H 6,59(s,2H) ; 4,73(s,2H) ; 3,75(m,2H) ; 2,75(m,2H) : || H H 2,38(s,6H) ; l,3(s,18H). Il . 25 II II #
Il 39 H CDC13 : 8,62(m,lH) ; 8,-53(m,lH) ; 7,75(m,lH) ; Il
Il amiini Il 7,65(s,2 ) ; 7,25(ro,lH) ; 6,54(s,lH) ; 5,24(s,lH) ; || H H 4,79(s,2H) ; 3,58(t,2H) ; 2,59(t,2H) ; 2,28(s,6H) ; l|
Il H l,46(s,18H). Il 30 II II «
: Il 40 II DMS0d6 : 9,00(s,lH) ; 8,95(m,lH) ; 8,64(m,lH) ; H
Il suola Il 8,13(m H) ; 6,87(s,2H) ; 6,74(s,lH) ; 5,35(m,lH) ; H
H H 3,94(m,2H) ; 3,32(m,2H) ; 3,08(ro,4H) ; 2,22(s,3H) ; || H H 2,02(s,6H) ; l,81(m,3H) ; l,54(m,4H) ; l,21(m,4H) ; || 35 H II 0,8(t,6H). Il n n 11 i
Taulukko 6 (jatkuu) 67 95380 li* n «Esimerkki || MPPm) (amiini tai .. || llsuola) H n 5 |i ;; "
Il 41 II DMSOdö : 8,56(s,lH) ; 8,46(ro,lH) ; 7,74(m,lH) ; Il
Il amiini Il 7,35(m,lH) ; 6,99(s,2H) ; 6,50(s,lH) ; 5,40(m,lH) ; ||
Il II 3,41(ra,2H) ; 2,88(m,lH) ; 2,69(ml2H) ; 2,5-2,3(m,2H) ; || K II 2,10(5,6H) ; 1.65(d,3H) ; l,21(m,6H) ; lf05(mf12H). Il
10 II. II B
Il 42 H DMS0d6 : 8,43(m,2H) ; 7,64(ro,lH) ; 7,32(m,lH) ; Il
Il amiini H 7,02(s,2H) ; 6,49(s,lH) ; 3,64(t,2H) ; 3,49(t,2H) ; Il H K 2,99(m,2H) ; 2,88(m,lH) ; 2,73(m,2H) ; 2,50(m,2H) ; || H H 2,22(s,6H) ; l,22(d,6H) ; l,09(d,12H). Il 15 H II . 11
Il 43 II DMS0d6 : 8,50(m,2H) ; 7,70(m,lH) ; 7,35(m,lH) ί II
Il suola Il 7(s,2H) ; 6,55(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; 3,5(t,2H) ; Il H H 3,05(t,2H) ; 2,95(m,3H) ; 2,75(s,6H) : 2,05(m,2H) ; ||
Il II 1,2(d,6H) ; l,05(d,12H). H
20 n li 11
Il 44 H DMS0d6 : 8,55(s,lH) ; 8,45(ra,lH) ; 7,73(111,1«) ; Il
Il ' amiini Il 7,34(m,lH) ; 7,00(s,2H) ; 6,54(s,lH) ; 4,72(s,2H) ; H
K H 3,6(m,2H) ; 3,35(m,2H) ; 2,77(m,lH) ; 2,7(m,2H) ; Il H H 2,5(m,4H) ; l,65(m,4H) ; l,20(d,6H) ; l,06(d,12H). Il 25 H II 11
Il 45 II DMS0d6 : 8,55(m,2H) ;'7,71 (m, 1H) ; 7,40(m,lH) ; li
Il suola Il 7,01 (s,2H) ; 6,65(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; 3,68(m,2H) ; H
H H 3,30(m,2H) ; 3,15(ra,4H) ; 2,87(m,lH) ; 2,68(m,2H) ; Il H H 1,65(m,4H) ; l,47(ra,2H) ; l,20(d,6H) ; l,08(d,12H). || 30 H II 11 s II 46 II DMS0d6 : 8,44(m,2H) ; 7,70(m,lH) ; 7,30(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,15(m,2H) ; 7,01(s,2H) ; 6,70(m,2H) ; 6,45(s,lH) ; Il H H 5,06(s,2H) ; 2,91 (s,6H) ; 2,8(m,3H) ; l,20(d,6H) ; Il , ! I(07(d,12H). « 35 68 95380
Taulukko 6 (Jatkuu)
Il II Ί
Il Esimerkki || 8(ppm) || (amiini tai ..
_ Il suola) Il 11
5 il__il-,--- »I
li-il "
Il 47 H DMS0d6 ; 8,55(m,2H) ; 7,65(m,lH) ; 7,26(m,lH) ; ||
Il suola Il 7,02(s,2H) ; 6,25(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; 3,39(t,2H) ; || H H 2,82(m,3H) ; 2,33(t,2H) ; 2,25(s,6H) ; l,70(m,2H) ; || H H 1,51(111,211) ; l,24(d,6H) ; l,16(d,12H). ||
I ' Il II
II 48 H DMS0d6 : 8,52(m,2H) ; 7,71(m,lH) ; 7,40(m,lH) ; ||
Il suola Il 6,35(s,lH) ; 4,85(s,2H) ; 3,86(t,2H) ; 3,34(t,2H) ; || H H 2,84(s,6H) ; l,92-l,37(m,lH). || 15 11 11 11 H 49 H DMS0d6 : 8,63(s,lH) ; 8.5(m,lH) ; 7,8(ra,lH) ; 7,4(m,lH) ;||
Il suola I II 7,3(s,lH) ; 7,1 {s,2H) ; 4,73(s,2H) ; 4(m,2H) ; ||
Il II 3,83(s,6H) ; 3,68(s,3H) ; 3,43(ro,2H) ; 2,89(s,6H). ||
Il II II
Il 50 II DMS0d6 : 8,58(s,lH) ; 8,5(m,lH) ; 7,7(m,2H) ; 7,5(m,3H) ;|| 20 1
Il suola H 4,68(s,2H) ; 3,8(t,2H) ; 3,26(t,2H) i 2,73(s,6H) ; || H II 2,l(s,3H). Il
Il Il - Il g 51 g DMS0d6 : 8,5(m,2H) ; 7,7(d,lH) ; 7,4(m,lH) ; 7(«i,3H) ; || H suola Il 4,7(s,2H) ; 3,84(ra,2H) ϊ 3,35(m,2H) ; 2,8(s,6H) ; || 25 H H 2,5(s,3H) ; 2,3(s,3H) ; 1,1(<1,6H). ||
Il II . Il
Il 52 H DMS0d6 : 8,61 (m, 1H) ;.8,48(m,lH) ; 7,76(m,3H) ; || H emäs H 7,36(m,lH) ; 7,20(in,2H) ; 7,07(s,lH) ; 4,77(s,2H) ; || H H 3.60(t,2H) ; 2,53(t,2H) ; 2,15(s,6H) ; l,78(m,6H). ||
30 II II H
• Il 53 II DMS0d6 : 8,35(fn,lH) ; 7,6(ni,lH) ; 7,42(ro,lH) ; || H emäs H 6,86(s,2H) ; 6,62(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; 3,9(m,2H) ; || H H 3,3(m,2H) ; 2,73(s,6H) j 2,23(s,3H) ; 2,01(s,6H). ||
Il II II
95380
Taulukko 6 (jatkuu) 69 • h Esimerkki I) S(ppm) Il
tai II II
e II suola II
li il
Il 54 II DMS0d6 : 8,57(m,2H) ; 7,73(111,111) ; 7,40(m,lH) ; Il
Il suola Il 6,99(s,lH) ; ,85(s,lH) ; 4,73(s,2H) ; 3,91(t,2H) ; || H H 3,31(t,2H) ; 2,77(s,6H) ; 2,50(s,3H) ; 2,35(s,3H). || 10 i » ! 1U II 55 II DMS0d6 : 8,55(ra,2H) ; 7,70(m,lH) ; 7,35(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,15(s,2H) ; 6,60(s.lH) ; 4,70(s,2H) ; 3,87(t,2H) ; || n N 3,30(t,2H) ; 2,75(s,6H) ; 2,02(s,6H) ; 2,01(s,3H). || « Il 1'
Il 56 II DMS0d6 : 8,53(m,2H) ; 7,72(m,lH) ; 7,57(s,2H) ; H
Il suola Il 7,40(111,1H) ; 6,80(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; 3,88(t,2H) ; || H H 3,30(t,2H) ; 2,75(s,6H) ; 2,13(s,6H). Il n n 11
Il 57 II DMS0d6 : 8,53(01,28) ; 7,74(in,lH) ; 7,59(s,2H) ; ||
Il suola Il 7,44(m,lH) ; ,72(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; 3,85(m,2H) ; H
20 μ H 3,8(in,0,5H) ; 3,37(m,2H) ; 2,80(s,6H) ; 2,13(s,6H) ; || H II 1,05(d,3H). I!
Il II 11
Il 58 II DMS0d6 : 8,53(oi,2H) ; 7,72(in,lH) ; 7,41(m,lH) ; Il . Il suola Il 7,12(01,3H) ; 6 6(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; 3,90(t,2H) ; || 25 H H 3,36(t,2H) ; 2,80(s,6H) ; 2,09(s,6H). Il
Il I . 11
Il 59 H DMSOdö : 8,55(tn,2H) ; 7,72(m,lH) ; 7,27(m,6H) ; Il H suola II 6,40(s, 1H) ; 4,84(s,2H) ; 3,83(m,4H) ; 2,75(s,2H) ; || H II 2,57(s,6H). Il v 30 II I ! ··- Il 60 II DMS0d6 : 8,86(m,2H) ; 8,50(m,lH) ; 8,04(m,lH) ; Il
Il suola Il 7,20(s,2H) ; 4,87(s,2H) ; 3,95(m,2H) ; 3,42(m,2H) ; ||
Il H 3,25(01,1H) ; 2,87(s,6H) ; l,36(s,18H) ; l,23(d,6H). || 95380
Taulukko 6 (jatkuu) 70 in’" 1 h" » I Esimerkki Il S(ppm) Il „ (amiini tai . ·
5 H suola) Il H
IH—-!h——------------------------------- --------- Il
II II II
Il 61 H DMS0d6 : 8,55(m,2H) ; 7,74(m,lH) ; 7,68(s,2H) ; ||
Il suola Il 7,40(11),1H ; 6,76(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; 3,86(ra,5H) ; || 10 II II 3,40(D),2H) ; 2,80(s,6H) ; 2,16(s,6H). ||
Il II II
Il 62 II DMS0d6 : 8,63-7,12(m,9H) ; 6,95(s,lH) ; 4,75(s,2H) ; || H suola Il 3,99(t,2H ; 3,82(s,3H) ; 3,43(t,2H) ; 2,87(d,6H). ||
Il II II
15 H 63 H DMS0d6 : 8,64-7,49(πι( 11H) ; 7,44(s,lH) ; 4,78(s,2H) ; || H suola Il 4,05(t,2H) ; 3,47(t,2H) ; 2,91(s,6H). ||
Il II II
Il 69 II DMS0d6 : 8,66(s,lH) ; 8,63(π),1Η) ; 7,97(»,1H) ; ||
Il suola Il 7,63(1)1,1H) ; 6,67(s,2H).; 6,65(s,lH) ; 4,8(s,2H) ; || 20 II II 3,86(m,2H) ; 3,59(m,2H) ; 3,48(rn,2H) ; 3,07(m,2H) ; || H H 2,23(s,3H) ; 2,03(s,6H) ; 1,95(πι,2Η) ; 1,81(m,2H). ||
Il II II
Il 70 II DMS0d6 : 8,54(m,lH) ; 8,47(m,lH) ; 7,72(m, 1H) ; ||
Il suola Il 7,38(D),1H ; 6,66(s,2H) ; 6,53(s,lH) ; 4,74(s,2H) ; || 25 II II 3,61(t,2H) ; 3,07(di,4H) ; 2,68(di,9H) ; 2,23(s,3H) ; ||
Il II 2,02(s,6H). Il
Il II II
Il 71 II CDC13 : 8.90(d), 1H) ; 8,10(ni,2H) ; 7,65-7,8(m,2H) ; ||
Il amiini -1| 7,55(ιη,1H) ; 6,89(s,2H) ; 6,27(s,lH) ; 4,99(s,2H) ; || 30 II II 3,59(t,2H) ; 2,61(t,2H) ; 2,28(s,3H) ; 2,26(s,6H) ; || H II 2,17(s,6H). Il
Il II II
11
Taulukko 6 (jatkuu) 71 95380
Ir1 ,1 jj Esimerkki || Mppoi) Il H (amiini tai .. || c L suola) " n “ ' 1
Il 72 II DMS0d6 : 7,9(m,lH) ; 7,5(1». 1H) ; 7,4(m,28) ; 7,0(s,28) ; ||
Il suola Il 6,55(s,lH) ; 4,8(s,2H) ; 4,l(t,2H) ; 3,45(t.2H) ; Il
Il H 2,66(s,6H) ; 2,65(m(3H) ; l,20(d,6H) ; 1,05(d, 12H). ||
in II II II
10 μ 73 II DMSOdö : 7,56(dllH) ; 7,42(d,18) ; 7,38(s,2H) ; Il
Il amiini Il 7,18(t,lH) ; 7,01(t(lH) ; 6,89(s,28) ; 6,47(5,18) ; ||
Jj H 4,80(s,2H) ; 3,77(s,3H) ; 3,40(m,2H) ; 2,43(m,2H) ; || JJ H 2,25(s,3H) ; 2,13(s,12H). Il
„ i il II
Il 74 H DMSOdö : 8,85(m,28) ; 8,45(10,18) ; 8,02(m,18) ; Il H suola H 7,01(s,28) ; 6,72(s,18) ; 4,99(s,28) ; 3,78(t,28) ; Il
Il H 2,87(01,38) ; 2,60(m,48) ; 1,15(m,218). Il i # , ( “
Il 75 II DMSOdö : 8,55(m,2H) ; 7,70(m,28) ; 7,37(m,28) ; Il
Il suola Il 6,85(s,28) ; 6,50(s,18) ; 4,67(s,28) ; 4,40(s,28) ; || H H 3.7(01,18) ; 2,95(s,38) ; 2,83(s,38) ; 2,22(s,38) ; ||
K H 2,01(s,68) ; l,03(d,68). H
Il 11 , , !!
Il 76 II DMSOdö : 8,61(d,18) ; 8,50(ro,18) ,* 7,80(d,18) ; Il 25 | «.as I 7.38(«.1H) i 7.0(s.2H) ; 6.58(s,lH) ; 4,73(5,2H) Il y II 4,36(s,2H) ; 3,61(s,3H) ; 2,85(m,lH) ; 2,63(n,2H) ; || H II l,20(d,6H) ; l,05(d,12H). Il il il !!
Il 77 II DMSOdö : 8,48(m,28) ; 7,65(m,18) ; 7,34(m,18) ; Il ·. Il emäs Il 7,0(s,28) ; 6,53(5,18)'; 4,75(s,28) ; 3,59(m,48) ; Il H II 3,23(s,38) ; 2,80(m,38) ; l,20(d,68) ; 1,06(d, 128). ||
Il II 11 72 95380
Taulukko 6 (jatkuu)
Il II i;
Il Esimerkki || 6(ppm) Il (amiini tai
g II suola) Il II
Il II _________-,|
Il 83 II DMS0d6 : 8,55(ra,2H) ; 7,75(m,lH) ; 7,43(111,18) ; ||
Il suola n 6,90(s,2H) ; 4,78(s,2H) ; 3,94(t,2H) ; 3,35(t,2H) ; ||
Il H 2,77(s,6H) ; 2,26(s,3H) ; 2,09(s,3H) ; 2,03(s,6H). || io n * Il
Il 84 II DMS0d6 : 8,63(s,lH) ; 8,54(m,lH) ; 8,12(m,2H) ; ||
Il suola Il 7,80(111,1H) ; 7,40(m,4H) ; 4,78(s,2H) ; 4,05(t,2H) ; \\ H H 3,42(t,2H) ; 2,85(s,6H). ||
Il II II
Il 85 II DMSOdö : 8,8(m,2H) ; 8,37(m,lH) ; 7,97(m,lH) ; || H suola I 6,85(s,2H) ; 4,96(s,2H) ; 3,7(s,3H) ; 3,6(m,4H) ; || H H 2,2(s,3H) ; 2(s,6H). ||
Il II II
Ιί------- --------- » Il :l lii i liiti l i t'tel '

Claims (2)

73
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistami-5 seksi, R, 3 '— A-A I 10 jossa A on 0 tai S; B on C tai N;
15 Zx on C^-alkyleeni tai fenyleeni; Z2 on C^-alkyleeni; W on NR1R2, jossa Rx on H tai C^-alkyyli ja R2 on H, C^-alkyyli, fenyyli, C0NQxQ2 tai CSNQ1Q2, joissa Qx ja Q2 ovat itsenäisesti H tai Cx_4-alkyyli, S02Q3 tai C0Q3, joissa 20 Q3 on C1.4-alkyyli; C00Q4, jossa Q4 on C^-alkyyli tai bentsyyli, tai Rx ja R2 yhdessä N:n kanssa muodostavat tyydytetyn heterosyklisen morfoliini-, pyrrolidiini-, piperi-diini-, piperatsiini- tai 4-(C^)-alkyylipiperatsiiniryh-män, tai W on amiinin NRXR2 N-oksidi, tai W on C^-alkoksi 25 tai C1.4-tioalkoksi, C0NQxQ2, pyridyyli, imidatsolyyli tai C00Q5, jossa Q5 on C^-alkyyli; R3 ei ole läsnä kun B on N, tai on H, C^-alkyyli tai halogeeni silloin kun B on C; Arx on fenyyli, jossa on mahdollisesti substituent-30 tina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, C1.4-al-kyyli, C^-alkoksi, hydroksi, karboksi, C00Q6, joissa Q6 on ·**' c1.4-alkyyli; karbamoyyli, syaano, sykloheksyyli, amino, asetamido, nitro, trifluorimetyyli, tai Arx on tienyyli, joka voi olla substituoitu kahdella metyyliryhmällä, mah-35 dollisesti N-metyyli-substituoitu indolyyli tai Arx on naf- 74 95380 tyyli, bentsyyli tai sykloheksyyli, tai Ar3 ja R3 yhdessä muodostavat ryhmän or-v siten, että fenyylin hiili on sitoutunut heterosyklisen ryhmän 4-asemaan ja että q on 2 - 4, Ar2 on kinolyyli, in-dolyyli tai pyridyyli, joissa on mahdollisesti substi-10 tuenttina C1.3-alkyyli; sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi happojen tai emästen kanssa, tunnet-t u siitä, että (a) suoritetaan substituointireaktio primaaristen amiinien H2NZ3W tai H2N-Z2Ar2 tai sekundaarisen 15 Ar->Zo \ kaavan IV mukaisen amiinin NH la kaavan V w-z/ mukaisen heterosyklisen ryhmän R-jfV At/-N välillä, jossa X on halogeeni tai sulfonaatti, jota reaktiota seu-25 raa, amiinin ollessa primäärinen, sekundaarisen amiinin substituointi, joka on saatu reaktiossa joko W-Z1-Y:n tai Ar2-Z2-Y:n kanssa, joissa Y on halogeeni tai sulfonaatti, symboleiden A, B, R3, Ar1( Z2, Ar2, Zlr Z2 ja W ollessa kaavan I yhteydessä määriteltyjä, sillä poikkeuksella, että 30 R3 = halogeeni, tai Ar3, Ar2 ja W vastaavat kaavan I ryhmien * kanssa ekvivalenttisia ryhmiä, joissa reaktiokykyiset ryh mät ovat suojattuja, jossa tapauksessa suojaryhmät poistetaan substituoinnin jälkeen, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val-35 mistamiseksi, joissa A on S ja B on C, il : llfli l'M « 75 95380 1. kondensoidaan kaavan VI mukainen tiourea Ar2"z2N^ / N - C - NH9 / li ^
5 W-Z1X S kaavan VII mukaisen α-halogeeniketonin kanssa Arx - CO - CHX - R3 10 jossa Arw Ar2, Zlr Z2, R3 ja W ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, sillä poikkeuksella, että R3 = halogeeni tai Ar3, Ar2 ja W merkitsevät ekvivalenttisia ryhmiä, joissa reaktiokykyiset ryhmät ovat suojattuja, jossa tapauksessa 15 suojaryhmät poistetaan kondensoinnin jälkeen, tai 2. kaavan IV mukainen amiini Ar2"z2 v NH W-Z^ 20 kondensoidaan kaavan VIII mukaisen cc-tiosyanaattoketonin kanssa Ar,-C0-CH-R3
25 I • SCN jossa Arlf Ar2, Z1# Z2, R3 ja W ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, paitsi että R3 = halogeeni, tai Arx, Ar2 ja W 30 merkitsevät ekvivalenttisia ryhmiä, joissa reaktiiviset ryhmät ovat suojattuja, jossa tapauksessa suojaryhmät .* poistetaan kondensoinnin jälkeen, tai c) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on S tai O, B on C ja R3 on halogee-35 ni, suoritetaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen ha-logenointi, jossa R3 on H ja joka on saatu jollakin mene- 76 9 5 3 8 0 telmistä a), bl) ja b2), saattamalla se reagoimaan halogeenin kanssa, tai d) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa W on NRjR2, jossa R2 on CONQ1Q2, CSNQ1Q2 5 tai S02Q3, Q3:n, Q2:n ja Q3:n ollessa kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R2 on H ja joka on saatu jollakin menetelmistä a), bl) ja b2), reagoida R2:n reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, e) minkä jälkeen menetelmillä (a) - (d) valmistetut 10 yhdisteet haluttaessa muutetaan suoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(N-[2-N',N'-dimetyyliaminoetyyli]-N-[3-pyridyylimetyyli])amino-4-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)tiatsoli. :| IB > t Hill I I I ttt 77 95380
FI914058A 1989-12-29 1991-08-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi FI95380C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917491A FR2656610B1 (fr) 1989-12-29 1989-12-29 Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
FR8917491 1989-12-29
PCT/FR1990/000970 WO1991009857A1 (fr) 1989-12-29 1990-12-28 Derives heterocycliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR9000970 1990-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI914058A0 FI914058A0 (fi) 1991-08-28
FI95380B FI95380B (fi) 1995-10-13
FI95380C true FI95380C (fi) 1996-01-25

Family

ID=9389177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI914058A FI95380C (fi) 1989-12-29 1991-08-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (31)

Country Link
US (5) US5470855A (fi)
EP (1) EP0462264B1 (fi)
JP (1) JP2758077B2 (fi)
KR (1) KR0159517B1 (fi)
CN (1) CN1028757C (fi)
AT (1) ATE119160T1 (fi)
AU (1) AU627103B2 (fi)
BR (1) BR1100202A (fi)
CA (1) CA2046883C (fi)
CZ (1) CZ280803B6 (fi)
DE (1) DE69017443T2 (fi)
DK (1) DK0462264T3 (fi)
ES (1) ES2069276T3 (fi)
FI (1) FI95380C (fi)
FR (1) FR2656610B1 (fi)
HK (1) HK1000011A1 (fi)
HU (2) HUT61761A (fi)
IE (1) IE67322B1 (fi)
IL (1) IL96811A (fi)
LV (1) LV5803B4 (fi)
MX (1) MX9203019A (fi)
NO (1) NO179975C (fi)
NZ (1) NZ236678A (fi)
PL (1) PL167101B1 (fi)
PT (1) PT96368B (fi)
RU (1) RU2049784C1 (fi)
SK (1) SK627790A3 (fi)
TW (1) TW215921B (fi)
UA (1) UA35546C2 (fi)
WO (1) WO1991009857A1 (fi)
ZA (1) ZA9010447B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2728901B1 (fr) * 1994-12-28 1997-03-28 Sanofi Sa Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
WO1997024343A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6057340A (en) * 1998-02-03 2000-05-02 American Home Products Corporation Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
FR2776925B3 (fr) * 1998-04-07 2000-05-26 Sanofi Sa Utilisation de derives d'aminothiazole pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
US6242448B1 (en) 1998-12-17 2001-06-05 American Home Products Corporation Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6670071B2 (en) * 2002-01-15 2003-12-30 Quallion Llc Electric storage battery construction and method of manufacture
BRPI0510095A (pt) * 2004-04-20 2007-10-16 Transtech Pharma Inc tiazol substituìdo e derivados de pirimidina como moduladores de receptores de melanocortina
US7652133B2 (en) 2006-10-19 2010-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
WO2010025142A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE471555A (fi) * 1943-06-22
DE3486009T2 (de) * 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
KR0159517B1 (ko) 1998-12-01
DE69017443D1 (de) 1995-04-06
UA35546C2 (uk) 2001-04-16
US5891894A (en) 1999-04-06
HU213230B (en) 1997-03-28
LV5803A4 (lv) 1997-02-20
CZ627790A3 (en) 1996-01-17
IL96811A0 (en) 1991-09-16
DE69017443T2 (de) 1995-10-12
CN1028757C (zh) 1995-06-07
AU627103B2 (en) 1992-08-13
DK0462264T3 (da) 1995-05-22
CZ280803B6 (cs) 1996-04-17
HUT61761A (en) 1993-03-01
NO179975B (no) 1996-10-14
PL167101B1 (pl) 1995-07-31
IE67322B1 (en) 1996-03-20
LV5803B4 (lv) 1997-08-20
IL96811A (en) 1995-03-15
MX9203019A (es) 1992-08-01
EP0462264A1 (fr) 1991-12-27
PT96368B (pt) 1998-06-30
FI95380B (fi) 1995-10-13
ZA9010447B (en) 1992-08-26
NO179975C (no) 1997-01-22
US5470855A (en) 1995-11-28
AU7055591A (en) 1991-07-24
ES2069276T3 (es) 1995-05-01
IE904721A1 (en) 1991-07-17
US5891893A (en) 1999-04-06
FR2656610B1 (fr) 1992-05-07
HK1000011A1 (en) 1997-10-03
SK278810B6 (sk) 1998-03-04
WO1991009857A1 (fr) 1991-07-11
JPH04504863A (ja) 1992-08-27
EP0462264B1 (fr) 1995-03-01
NZ236678A (en) 1992-06-25
CA2046883C (en) 2000-08-15
NO913378L (no) 1991-10-28
PT96368A (pt) 1991-09-30
FI914058A0 (fi) 1991-08-28
BR1100202A (pt) 1999-11-09
SK627790A3 (en) 1998-03-04
HU912819D0 (en) 1992-02-28
US6057318A (en) 2000-05-02
TW215921B (fi) 1993-11-11
CN1053064A (zh) 1991-07-17
FR2656610A1 (fr) 1991-07-05
CA2046883A1 (en) 1991-06-30
NO913378D0 (no) 1991-08-28
JP2758077B2 (ja) 1998-05-25
ATE119160T1 (de) 1995-03-15
RU2049784C1 (ru) 1995-12-10
KR920701202A (ko) 1992-08-11
US5780468A (en) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95380C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
ES2280599T3 (es) Derivados de 5,6-diaril-pirazin-2-amida como antagonistas de cb1.
FI73670C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat.
FI81097B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.
US7273877B2 (en) 5-substituted-4-[(substituted phenyl) amino]-2-pyridone derivatives
Manley et al. Structure-activity studies of potassium channel opening in pinacidil-type cyanoguanidines, nitroethenediamines, thioureas, and ureas
JPH0656809A (ja) チアゾールの分枝状アルキルアミノ誘導体、製造方法および医薬組成物
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
NZ202471A (en) Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions having cardiotonic and/or antihypertensive properties
JP2531329B2 (ja) 新規化合物
JPH0153248B2 (fi)
Fesenko et al. N2-Alkylation of semicarbazones. A general and efficient protocol for the synthesis of 2-alkylsemicarbazides from semicarbazide
US4376788A (en) Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents
IL28197A (en) Piperazine derivatives and their manufacture
CA1138870A (en) 1,2,4-triazine derivatives, and their production and use
KR960010353B1 (ko) 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2003530396A (ja) Ｃｃｋ阻害剤の治療上有用な新規な塩、その調製方法およびそれらを含有する医薬製品
EP0602125A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
Patel et al. Synthesis and Antimicrobial Studies of Novel Billogical Heterocycles
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途
Foks et al. Full Text HTML
Yassin Synthesis and reactions of 2-amino-4 (substituted phenyl)-5, 6, 7, 8-tetrabromo-1 (2H)-phthalazinone derivatives
NZ205701A (en) Substituted pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions
JP2000026463A (ja) 新規インドリン誘導体
JPH04134074A (ja) トリアゾールジスルフィド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS