FI59401C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT - Google Patents

FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT Download PDF

Info

Publication number
FI59401C
FI59401C FI752235A FI752235A FI59401C FI 59401 C FI59401 C FI 59401C FI 752235 A FI752235 A FI 752235A FI 752235 A FI752235 A FI 752235A FI 59401 C FI59401 C FI 59401C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
atom
radical
Prior art date
Application number
FI752235A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI59401B (en
FI752235A (en
Inventor
John Leheup Archibald
John Lambert Jackson
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Priority to FI752235A priority Critical patent/FI59401C/en
Publication of FI752235A publication Critical patent/FI752235A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59401B publication Critical patent/FI59401B/en
Publication of FI59401C publication Critical patent/FI59401C/en

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

RSF7! [B] (11)KUULUTUSJUI.KAISU CQAQIRSF7! [B] (11) ADVERTISING CODE CQAQI

JRfi A l J ' ' UTLAGGNINGSSKRIFT 0 7 H U i C /40 Patentti myönnetty 10 -'2 1001 Patent raed-iclat ^ ^ (51) Kv.lk?/IncCI. ^ C 07 D 211/58 SUOMI —FINLAND (21) P«t*nttlh*k*nHi*— Pat«nUn*6kn+ng 752235 (11) H*k»mUu>W» —Aiwtthnfcifidu 06.08.75 (23) AHctipUr·—GiltighMwlag 06.08.75 (41) Tullut fulklitk*! — BlivK offumllg 07.02.77 htwtt)· ja rukiiturlhallltu* ............. .. .JRfi A l J '' UTLAGGNINGSSKRIFT 0 7 H U i C / 40 Patent granted 10 -'2 1001 Patent Raed-iclat ^ ^ (51) Kv.lk?/IncCI. ^ C 07 D 211/58 FINLAND —FINLAND (21) P «t * nttlh * k * nHi * - Pat« nUn * 6kn + ng 752235 (11) H * k »mUu> W» —Aiwtthnfcifidu 06.08.75 (23 ) AHctipUr · —GiltighMwlag 06.08.75 (41) Tullut fulklitk *! - BlivK offumllg 07.02.77 htwtt) · and rukiiturlhallltu * ............. ...

m-. \ __ , (44) NlhtMkilpanon )· kuuLhilkatMn pvm. — Λ D, ratine- odi raflctarstyrdsan v 7 An*ök»n utitgd och utUkrUtvo puMktrad 30.01+.81 (32)(33)(31) Fjrydutty utuo+kuus—Btflfd prtorttut (71) John Wyeth & Brother Limited, Huntercombe Lane South, Taplow,m. \ __, (44) NlhtMkilpanon) · moonLhilkatMn date. - Λ D, ratine- odi raflctarstyrdsan v 7 An * ök »n utitgd och utUkrUtvo puMktrad 30.01 + .81 (32) (33) (31) Fjrydutty utuo + kuus — Btflfd prtorttut (71) John Wyeth & Brother Limited, Huntercombe Lane South, Taplow,

Maidenhead, Berkshire, Englanti-England(GB) (72) John Leheup Archibald, Windsor, Berkshire, John Lambert Jackson,Maidenhead, Berkshire, England-England (GB) (72) John Leheup Archibald, Windsor, Berkshire, John Lambert Jackson,

Royston, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7M Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien piperidyyliurea- tai-ti our e a-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara piperidylurea- eller -tioureaderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän piperidyyliurea- tai -tioureajohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ^ C0(CHg)3 - NHCXNHR1 (i) tai sen happoadditiosuolan tai kvaternäärisen ammoniumsuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa on vetyatomi, 5~7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsoyyli, fenyyli tai halogeeni-, alempialkyyli-, alempialkoksi- tai trihalogeenialempi-alkyyli-substituoitu fenyyli, ja X on happi tai rikki.Royston, Hertfordshire, England-England (GB) (7M Oy Kolster Ab (5¾) Process for the preparation of therapeutically useful piperidylurea or its derivatives - For the preparation of therapeutically useful piperidylureas or tera-peutiskt användbara piperidylurea-eller thiourea derivatives a process for the preparation of a therapeutically useful piperidylurea or thiourea derivative of the formula: CO (CHg) 3 - NHCXNHR1 (i) or an acid addition salt or a quaternary ammonium salt thereof having a hydrogen atom, a cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms or halo, benzoyl, -, lower alkyl, lower alkoxy or trihalo-lower alkyl-substituted phenyl, and X is oxygen or sulfur.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) l+-araino-l-(l+-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperidiini, jolla on kaava 2 59401 (3-C0(CH2)3 - / y~NH2 (II)The process according to the invention is characterized in that a) 1 + -amino-1- (1 + -phenyl-1-oxobutyl) piperidine of the formula 2,59401 (3-CO (CH 2) 3 - / γ-NH 2 (II)

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IIIis reacted with a compound of formula III

Λ = C = X (III) jossa R1 merkitsee saunaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia, ja X on happi tai rikki, tai h) yhdiste, jolla on kaava ^ COtCKg^Y (IV)Λ = C = X (III) wherein R 1 represents a sauna as defined in connection with formula I except for the hydrogen atom, and X is oxygen or sulfur, or h) a compound of formula ^ COtCKg ^ Y (IV)

jossa Y on halogeeniatomi tai vastaava korvattava atomi tai radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Vwherein Y is a halogen atom or a corresponding displaceable atom or radical is reacted with a compound of formula V

Hl/ ^—NHCXMHR1 (V) jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava ^ CO(CH2)3 - l/ NCX (VI) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava R1NH2 (VII) jossa R·*- merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia tai ReriLsoyyliryhmää, tai ( 1 59401 d) bentsoyloidaan yhdiste, jolla on kaava ^ ^-CO (CH2 )3-\)— NHCXNH2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on bentsoyyliryhmä, hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vetyatomi, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvatemääriseksi ammoniumsuolaksi.H1 / N-NHCXMHR1 (V) wherein R1 and X are as defined above, or c) a compound of formula ^ CO (CH2) 3-1 / NCX (VI) wherein X is as defined above is reacted with an amine, of formula R1NH2 (VII) wherein R · * - is as defined for formula I except for the hydrogen atom or the ReriLoyl group, or (1 59401 d) benzoylating a compound of formula ^ -CO (CH2) 3 - \) - NHCXNH2 wherein X is as defined above to give a compound of formula I having a benzoyl group, and if desired, a compound of formula I wherein R 1 is a benzoyl group obtained in any of the above reactions is hydrolyzed to the corresponding compound of formula I wherein R 1 is a hydrogen atom, and if desired any compound of formula I obtained in the above reaction is converted into an acid addition salt or a quaternary ammonium salt.

Alkyyli- ja alkoksiradikaalien yhteydessä tässä käytetty sanonta "alempi" tarkoittaa, että radikaali sisältää 1-6 hiiliatomia. Yleensä sellaiset radikaalit, jotka sisältävät 1-U hiiliatomia, ovat suositeltavia.The term "lower" as used herein in connection with alkyl and alkoxy radicals means that the radical contains from 1 to 6 carbon atoms. In general, radicals containing 1-U carbon atoms are preferred.

Alempia alkoksiradikaaleja ovat esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propoksi-ja butoksiryhmät.Lower alkoxy radicals include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups.

R^:n ollessa substituoitu fenyyli substituentteina voi olla yksi tai useampi halogeeni, kuten kloori, fluori tai bromi, alkoksi, kuten metoksi tai etoksi, alkyyli, kuten metyyli tai etyyli tai trihalogeeni-alempi alkyyli, esim. trifluorimetyyli.When R 1 is substituted, the phenyl substituents may be one or more halogen, such as chlorine, fluorine or bromine, alkoxy, such as methoxy or ethoxy, alkyl, such as methyl or ethyl, or trihalogen-lower alkyl, e.g. trifluoromethyl.

Sykloalkyyli R^ on esimerkiksi syklopentyyli, sykloheksyyli tai syklo-heptyyli.Cycloalkyl R 1 is, for example, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat voivat olla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja, erityisesti ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, kuten sulfaatti-, hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, fosfaatti-, sulfonaatti- (kuten metaanisulfonaatti-ja p-tolueenisulfonaatti), asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, tartraatti- ja formiaattisuoloja.The acid addition salts of the compound of formula I may be salts of inorganic or organic acids, in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts such as sulphate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, phosphate, sulphonate (such as methanesulphonate) sulphonate and p-sulphonate sulphonate. , acetate, maleate, fumarate, tartrate and formate salts.

Kvaternääriset ammoniumsuolat on muodostettu esimerkiksi alkyylihalo-genidien (esim. metyylitromidin tai kloridin) ja aralkyylihalogenidien (esim. bentsyylibromidin tai -kloridin) kanssa.Quaternary ammonium salts are formed, for example, with alkyl halides (e.g. methyltromide or chloride) and aralkyl halides (e.g. benzyl bromide or chloride).

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio tulee suorittaa lievissä olosuhteissa, jotta vältettäisiin mahdollinen kaavan II mukaisen amiinin ja toisen kaavan II mukaisen amiinimolekyylin oksobutyleeniradikaalin välinen reaktio, jossa muodostuu Schiff’in emästä. Tavallisesti tämä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa.The reaction according to process variant a) should be carried out under mild conditions in order to avoid a possible reaction between an amine of formula II and an oxobutylene radical of another amine molecule of formula II in which a Schiff's base is formed. Usually, this reaction is carried out at room temperature.

11 5940111 59401

Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa GB-patentissa n:o 1 3U5 872 kuvatulla menetelmällä.The starting material of formula II can be prepared by the method described in GB Patent No. 1 3U5 872.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on aroyyli-ryhmä.Compounds of formula I in which R 1 is a hydrogen atom may be prepared by hydrolysis of the corresponding compounds of formula I in which R 1 is an aroyl group.

Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa GB-patentissa 1 3^5 872 kuvatulla tavalla. Kaavassa IV Y voi olla halogeeni tai esim. tosyyliryhmä. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.The compounds of formula IV used as starting materials in process variant b) can be prepared as described in GB patent 1 3 ^ 5 872. In formula IV, Y may be a halogen or e.g. a tosyl group. The compounds of formula (V) may be prepared by known methods.

Menetelmävaihtoehdon c) mukainen reaktio tulee suorittaa lievissä olosuhteissa, jotta vältettäisiin amiinin (VII) reaktio oksobutyleeniryhmän kanssa, jossa reaktiossa muodostuu Schiffin emästä.The reaction according to process variant c) should be carried out under mild conditions in order to avoid the reaction of the amine (VII) with an oxobutylene group in which a Schiff's base is formed.

Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä fosgeenilla tai tiofosgeenilla ja saatua tuotetta kalsium-oksidilla seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:A compound of formula VI can be prepared by treating a compound of formula II with phosgene or thiophosgene and the resulting product with calcium oxide according to the following reaction scheme:

O — CO(CH-), - / NHO - CO (CH-), - / NH

23 Y_/ 2 ♦ cxci2 ^ ^— C0(CH2)3 - NHCXC123 Y_ / 2 ♦ cxci2 ^ ^ - CO (CH2) 3 - NHCXCl

Va° ^(VI) jossa X on happi tai rikki. Muita standardimenetelmiä voidaan käyttää yhdisteen (VI) valmistukseen.(X) wherein X is oxygen or sulfur. Other standard methods can be used to prepare compound (VI).

Yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan yksi tai useampia molekyylissä olevista substituenteista muuttaa toisiksi substituenteiksi.In a compound of general formula I, one or more of the substituents in the molecule may be converted into other substituents.

Menetelmävaihtoehdon d) mukaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, voidaan bentsoyloida käyttäen esimerkiksi kaavan bemtsoehapon aktiivista johdannaista, esimerkiksi halogenidia, kuten kloridia tai anhydridiä.According to process variant d), a compound of the formula I in which R 1 is a hydrogen atom can be benzoylated using, for example, an active derivative of the bemoic acid of the formula, for example a halide such as chloride or anhydride.

5 594015,59401

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta, kuten vaikutusta sydänverisuoni systeemiin (esim. verenpainetta alentavaa ja/tai kohonnutta verenpainetta vastustavaa aktiivisuutta) kuten kokeissa tasalämpöisillä eläimillä on todettu.The compounds of formula I have pharmacological activity, such as an effect on the cardiovascular system (e.g. antihypertensive and / or antihypertensive activity), as shown in experiments in warm-blooded animals.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antihypertensiivistä vaikutusta kokeiltiin antamalla yhdisteitä suun kautta verenpainetauti sille rotille ja mittaamalla systolinen verenpaine.The antihypertensive effect of the compounds of the invention was tested by orally administering the compounds to hypertensive rats and measuring systolic blood pressure.

Seuraavassa taulukossa on kaavan I mukaisten edullisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus suonensisäisen annon jälkeen verenpaineeltaan normaaleille rotille.The following table shows the antihypertensive effect of the preferred compounds of formula I after intravenous administration to rats with normal blood pressure.

Antihypertensuvinen aktiviteetti verenpaineen aleneminen $:eina, kunAntihypertensive activity blood pressure lowering in $ when

Yhdiste Annos lääkeannosta (i.v.) oli kulunut mg/kg 2 tuntia 6 tuntiaCompound The dose of drug dose (i.v.) was consumed in mg / kg for 2 hours 6 hours

PhC0CH2CH2CH2N O NHCONHPh 50 31 2b (esimerkki 1)PhCOCH2CH2CH2NO NHCONHPh 50 31 2b (Example 1)

PhCOCHgCHg/^^NHCONHCOPh 50 21 (esimerkki 2) 25 28 26 10 22PhCOCHgCHg / ^ ^ NHCONHCOPh 50 21 (Example 2) 25 28 26 10 22

Koe suoritettiin neljällä deoksikortisoniasetaatti-siirteellä hypertensiiviseksi tehdyllä rotalla.The experiment was performed on four deoxycortisone acetate grafts in hypertensive rats.

Tiettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina i valmistettaessa toisia kaavan I mukaisia yhdisteitä.Certain compounds of formula I may be used as intermediates in the preparation of other compounds of formula I.

Kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan muodostaa farmaseutti- ( siksi valmisteiksi. Aktiivinen yhdiste voi haluttaessa olla mikronoitu. !The active compounds of the formula I can be formulated into pharmaceutical preparations. The active compound can, if desired, be micronized.

Aktiivisen aineosan lisäksi valmisteet i ! ! 5 94 01 sisältävät myös myrkytöntä kantoainetta. Mitä taliansa sopivaa alalla tunnettua kantoainetta voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. Tällaisessa valmisteessa kantoaine voi olla kiinteä, nestemäinen tai kiinteän ja nestemäisen seos. Kiinteän muodon valmisteita ovat jauheet, tabletit ja kapselit. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampia aineita, jotka voivat myös toimia mausteaineina, voiteluaineina, liuotusaineina, suspendointiainei-na, sideaineina tai tabletteja hajottavina ainein^ se voi olla myös kapseloin-tiaine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aine, johon on sekoitettu hienojakoinen aktiivinen aineosa. Tableteissa aktiivinen aineosa on sekoitettu kantoaineeseen, jolla on tarpeelliset sidontaominaisuudet, sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältä-• vät mieluummin 5-99 ja vielä mieluummin 10-60 $ aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magneslumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriinl, tärkkelys, gelatiini, tra-ganttikumi, metyyliselluloosa, natriunkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha ja kaakaovoi. Sanonnan "valmiste" tarkoitetaan käsittävän aktiivisen aineosan ja kantoaineena toimivan kapselointimateriaalin muodostelman, joka antaa kapselin, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa ~ai ilman) on kantoaineen ympäröimänä, joka kantoaine näin ollen on yhteydessä sen kanssa . Samoin tärkkelyskapselit sisältyvät tähän ryhmään.In addition to the active ingredient, preparations i! ! 5 94 01 also contain a non-toxic carrier. Any suitable carrier known in the art for its use can be used in the preparation of pharmaceutical preparations. In such a preparation, the carrier may be solid, liquid or a mixture of solid and liquid. Solid form preparations include powders, tablets, and capsules. The solid carrier can be one or more substances which may also act as flavoring agents, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, or tablet disintegrating agents. It can also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely divided solid which is in a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. Powders and tablets preferably contain 5-99 and even more preferably $ 10-60 active ingredient. Suitable solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax and cocoa butter. The term "preparation" is intended to comprise an active ingredient and a carrier encapsulating material composition which provides a capsule in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by a carrier, which carrier is thus in contact with it. Similarly, starch capsules are included in this group.

Steriilejä nestemuodossa olevia valmisteita ovat steriilit liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit ja lääkejuomat. Aktiivinen aineosa voi olla liuotettuna tai suspendoituna farmaseuttisesti hyväksyttävään steriiliin nestemäiseen kantoaineeseen, kuten steriiliin veteen, steriiliin orgaaniseen liuottimeen tai molempien seokseen. Nestemäinen kantoaine on mieluummin sellainen, joka soveltuu ruoansulatuskanavan ulkopuoliseksi ruiskeeksi. Kun aktiivinen aineosa on riittävän liukoinen, se voidaan liuottaa kantoaineena toimivaan normaaliin saliiniin, jos se on lilan liukenematon tähän, se voidaan usein liuottaa sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi propylee- i j niglykolin tai polyetyleeniglykolin vesiliuoksiin. Propyleeniglykolin vesi-liuos, joka sisältää 10-75 p-$ glykolia, on yleensä sopiva. Muissa tapauksissa | valmisteet voidaan tehdä dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen aineosa tärkkelyksen tai natriumkarboksimetyyliselluloosan vesiliuokseen tai sopivaan | öljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn. Nestemäisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensiolta, voidaan käyttää lihaksensisäisenä, vateakalvonsisäisenä tai ihonalaisena ruiskeena. Monissa tapauk-8 issa yhdiste on oraalisesti aktiivinen ja sitä voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän valmisteen muodossa.Sterile liquid preparations include sterile solutions, suspensions, emulsions, syrups, and medicated beverages. The active ingredient may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile liquid carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both. The liquid carrier is preferably one suitable for parenteral injection. When the active ingredient is sufficiently soluble, it can be dissolved in normal saline as a carrier, if it is insoluble in purple, it can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example aqueous solutions of propylene glycol or polyethylene glycol. An aqueous solution of propylene glycol containing 10-75 p- $ glycol is generally suitable. In other cases preparations may be made by dispersing the finely divided active ingredient in an aqueous solution of starch or sodium carboxymethylcellulose or in a suitable | oil, for example peanut oil. Liquid pharmaceutical preparations, which are sterile solutions or suspension, can be used for intramuscular, intradermal or subcutaneous injection. In many cases, the compound will be orally active and may be administered orally in the form of either a liquid or solid preparation.

Farmaseuttinen valmiste on mieluummin annostusyksikön muodossa. Tällaisessa muodossa valmiste jaetaan edelleen annostusyksiköihin, jotka sisältävät asiaankuuluvat määrät aktiivisia aineosia; annostusyksikkömuoto voi olla 7 59401 pakattu valmiste* pakkauksen sisältäessä tarkoin määrätyt määrät valmisteita* esim. pakattuja jauheita tai lääkepulloja tai ampulleja. Annostusyksikkömuoto voi olla itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti.tai se voi olla sopiva lukumäärä mitä tahanea näistä pakatussa muodossa.The pharmaceutical preparation is preferably in the form of a dosage unit. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component; the unit dosage form can be a packaged preparation, 7 59401 * the package containing a predetermined quantity of the preparation * eg packaged powders or vials or ampoules. The unit dosage form can be a capsule, cachet, or tablet itself, or it can be the appropriate number of any of these in packaged form.

Aktiivisen aineosan määrää valmisteen annostusyksikössä voidaan vaihdella tai säätää 5 mg:sta tai vähemmästä 500 mg:aan tai enempään kulloisenkin tarpeen tai aktiivisen aineosan aktiivisuuden mukaisesti. Keksintö käsittää myös yhdisteet ilman kantoainetta, kun yhdisteet ovat annostusyksikkömuodos-sa.The amount of active ingredient in the dosage unit of the preparation may be varied or adjusted from 5 mg or less to 500 mg or more according to the particular need or the activity of the active ingredient. The invention also encompasses compounds without a carrier when the compounds are in unit dosage form.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:The following examples illustrate the invention:

Esimerkki 1 l-fenyyll-5-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-okeobutyyli)piperidiiniin (1,25 g), jota sekoitettiin huoneenlämpötilassa benseenissä (125 ml), lisättiin fenyyli-isosyanaat-tia (0,63 g, 5 ylimäärin) benseenissä (25 ml). Tuote alkoi saostua välittömästi. Kun reaktioseoeta oli sekoitettu 18 tuntia, otsikon yhdiste suodatettiin pois valkoisena kiinteänä aineena (1,53 g , joka kuivattiin ja konvertoitiin käsittelemällä kloorivedyn etanoliliuoksella hydrokloridiksi (1,57 g)· (78 fo, sp. >190°C (hajoaa) laskemalla kaavasta C22H27N3°2 * HC1 C 65,73; H, 7,02; N 10,45 $¢. Kokeellisesti C 65,58; H 7,07; N 10,31 %.Example 1 1-Phenyl-5- (1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidin-4-yl) urea to 4-amino-1- (4-phenyl-4-oceobutyl) piperidine (1.25 g), stirred at room temperature in benzene (125 mL), phenyl isocyanate (0.63 g, 5 excess) in benzene (25 mL) was added. The product began to precipitate immediately. After stirring the reaction mixture for 18 hours, the title compound was filtered off as a white solid (1.53 g) which was dried and converted by treatment with ethanolic hydrogen chloride to the hydrochloride (1.57 g) · (78 fo, m.p.> 190 ° C (dec)) C22H27N3O2 * HCl C 65.73, H 7.02, N 10.45%, experimentally C 65.58, H 7.07, N 10.31%.

Esimerkki 2 l-(4-metokBlfenyyli)-3-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperid-4-yyli)urea 4-amino—l-(4“fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 4-metoksifenyy-li-isosyanaattia (0,82 g) kondensoitiin yhteen benseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,3 g). Kiteyttäminen EtOH/ HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (1,26 g), sp. 199,2°C. Laskemalla kaavasta C23H29N3°3 * EC1: C 65*Q9; H 6,94; N 9,72 $>. Kokeellisesti C 64,52; H 6,85; N 9,71 1o.Example 2 1- (4-Methoxy-phenyl) -3- (1- (4-phenyl-4-oxo-butyl) -piperidin-4-yl) -urea 4-Amino-1- (4-phenyl-4-oxo-butyl) -piperidine (1, 23 g) and 4-methoxyphenyl isocyanate (0.82 g) were condensed together in benzene (125 ml) as in Example 1 to give the title compound (1.3 g). Crystallization from EtOH / HCl gave the hydrochloride (1.26 g), m.p. 199.2 ° C. Calculated for C23H29N3O3 * EC1: C 65 * Q9; H 6.94; N $ 9.72>. Experimental C 64.52; H 6.85; N 9.71 1o.

Esimerkki 5 l-(5-tolyyli) -3-(l-(A-fenyyll-4-oksobutyyll)plperld-4-yyli)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 3-tolyyli-isosyanaattia (0,73 g) kondensoitiin yhteen benseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,1 g)s Kiteyttäminen EtOH/ HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (0,7 g), sp. 181,6°C. Laskemalla kaavasta CgjI^NjOg . HC1: C 63*60; H 7,37; N 9,68 i». Kokeellisesti C 64,07; H 7,34; N 9,77 i>.Example 5 1- (5-Tolyl) -3- (1- (N-phenyl-4-oxobutyl) piper-4-yl) urea 4-Amino-1- (4-phenyl-oxobutyl) piperidine (1.23 g ) and 3-tolyl isocyanate (0.73 g) were condensed together in benzene (125 ml) as in Example 1 to give the title compound (1.1 g). Crystallization from EtOH / HCl gave the hydrochloride (0.7 g). mp. 181.6 ° C. Calculating from the formula CgjI ^ NjOg. HCl: C 63 * 60; H 7.37; N 9.68 i ». Experimental C 64.07; H 7.34; N 9.77 i>.

Esimerkki 4 1—(2.6-dimetyylifenyyli)-5-(4-fenyyll-4-oksobutyyli)piperid-4-yyli)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 2,6-dimetyy-lifenyyll-isosyanaattia (0,81 g) kondensoitiin yhteen bentseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,1 g). Kiteyttä- 8 59401 minen EtOH/HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (0,85 g)· sp. 214,2°C. Laskemalla kaavasta C^H^N^ . HCls C 67,06; H 7,45; N 9,78 ί>·Example 4 1- (2,6-Dimethylphenyl) -5- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidin-4-yl) urea 4-Amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidine (1.23 g) and 2,6-dimethylphenyl isocyanate (0.81 g) was condensed together in benzene (125 ml) as in Example 1 to give the title compound (1.1 g). Crystallization from EtOH / HCl gave the hydrochloride (0.85 g) · m.p. 214.2 ° C. By calculating from the formula C ^ H ^ N ^. HCls C 67.06; H 7.45; N 9.78 ί> ·

Kokeellisesti C 67,44; H 7,55; N 9,54 #.Experimental C 67.44; H 7.55; N 9.54 #.

Esimerkki 5 l-(2-trifluorimetyylifenyyli)-3-(l-(4-fenyyli-okeobutyyli)piperid-4-yyli) u rea _ 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 2-trifluori-metyylifenyyli-isoeyanaattia (1,03 g) kondensoitiin yhteen bsntseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,01 g). Kiteyttäminen EtOH/HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (0,67 g) sp. 193,7°C. Laskemalla kaavasta C^Hggiy^Og . HC1: C 58,73; H 5,75; N 8,94 $>· Kokeellisesti C 58,88; H 5,93; N 8,79 $>.Example 5 1- (2-Trifluoromethylphenyl) -3- (1- (4-phenylocoobutyl) piperidin-4-yl) fluoro-4-amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidine (1, 23 g) and 2-trifluoromethylphenyl isoayanoate (1.03 g) were condensed together in benzene (125 ml) as in Example 1 to give the title compound (1.01 g). Crystallization from EtOH / HCl gave the hydrochloride (0.67 g) m.p. 193.7 ° C. By calculating from the formula C ^ Hggiy ^ Og. HCl: C, 58.73; H 5.75; N $ 8.94 · Experimentally C 58.88; H 5.93; N $ 8.79>.

Esimerkki 6 l-(4-kloorifen.vyli)-3-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyll)pioerid-4-yyli)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g) ja 4-kloori-fenyyli-isosyanaattia (0,85 g) kondensoitiin yhteen bentseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,5 g)· Kiteyttäminen EtOH/HCl-eeoksesta tuotti hydrokloridia (l,12 g), sp. 245,0°C.Example 6 1- (4-Chloro-phenyl) -3- (1- (4-phenyl-4-oxo-butyl) -pioerid-4-yl) -urea 4-Amino-1- (4-phenyl-4-oxo-butyl) -piperidine ( 1.23 g) and 4-chlorophenyl isocyanate (0.85 g) were condensed together in benzene (125 ml) as in Example 1 to give the title compound (1.5 g). · Crystallization from EtOH / HCl gave the hydrochloride ( 1.12 g), m.p. 245.0 ° C.

Laskemalla kaavasta C22H26C1N3^2 . HC1; C 60,50; H 6,19; N 9,63 Kokeellisesti C 60,75; H 6,40, N 9,59 #.Calculated from C22H26ClN3 ^ 2. HC1; C 60.50; H 6.19; N 9.63 Experimentally C 60.75; H 6.40, N 9.59 #.

Esimerkki 7 1- (3.4-dikloorifenyyli)-3-(l-(4-fenyvll-4-oksobutyyli)piperld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiinlä (1,23 g) Ja 3,4-dikloori-fenyyli-isosyanaattia (1,03 g) kondensoitiin yhteen bentseenissä (125 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,2 g). Kiteyttäminen EtOH/HCl-seoksesta tuotti hydrokloridia (l,12 g) sp. 217,9°C. Laskemalla kaavasta G22H25^2N3^2 * HOI; C 56,07; H 5,52; N 9,82 ia. Kokeellisesti C 56,00; H 5,66; N 8,81 ia.Example 7 1- (3,4-Dichloro-phenyl) -3- (1- (4-phenyl-4-oxobutyl) -piperidin-4-yl) -urea with 4-amino-1- (4-phenyl-4-oxo-butyl) -piperidine (1, 23 g) And 3,4-dichlorophenyl isocyanate (1.03 g) were condensed together in benzene (125 ml) as in Example 1 to give the title compound (1.2 g). Crystallization from EtOH / HCl gave the hydrochloride (1.12 g) m.p. 217.9 ° C. Calculating from the formula G22H25 ^ 2N3 ^ 2 * HOI; C 56.07; H 5.52; N 9.82 ia. Experimental C 56.00; H 5.66; N 8.81 ia.

Esimerkki 8 l-fenyyli-5-(l- 3-bentBoyylipropyrli)piperid-A-wliHiourea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiinlä (l,23 g 0,005 mol)be7tsee-nissä (125 ml) käsiteltiin fenyyli-isotiosyanaatilla (0,74 g, 0,0055 mol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Saostunut otsikon yhdiste suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä tuoretta bentseeniä ja kuivattiin (1,17 g). Konversio hydrokloridiksi saatiin aikaan liuottamalla etanoliin, lisäämällä etanoliliuosta, joka oli kyllästetty HCl:lla, kunnes liuos tuli junrl happamaksi ja sitten riittävästi eetteriä kiteytymisen edistämiseksi. Suodattaminen tuotti otsikon yhdisteen hydrokloridia värittöminä neulasina (1,17 g) sp. 221,3°C. Analyysi: kokeellisesti: C 62,87; H 7,07; N, 9,94. Laskemalla kaavasta C^H^NjOS, HC1: C, 63,21; H, 6,75; N, 10,05 ia.Example 8 1-Phenyl-5- (1- 3-benzoylpropyryl) piperid-N-trifluorourea in 4-amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidine (1.23 g 0.005 mol) in benzene (125 ml ) was treated with phenyl isothiocyanate (0.74 g, 0.0055 mol) and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated title compound was filtered off, washed with a small amount of fresh benzene and dried (1.17 g). Conversion to the hydrochloride was accomplished by dissolving in ethanol, adding an ethanol solution saturated with HCl until the solution became acidic, and then enough ether to promote crystallization. Filtration afforded the hydrochloride of the title compound as colorless needles (1.17 g) m.p. 221.3 ° C. Analysis: Experimental: C, 62.87; H 7.07; N, 9.94. Calcd for C 18 H 18 N 2 O 3, HCl: C, 63.21; H, 6.75; N, 10.05 ia.

9 594019,59401

Esimerkki 9 l-syklohekByyli-3-(l-(4-fenyyll-4-oksobutyyll)piperld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,23 g, 0,005 mol) liuotettiin bentseeniin (50 ml) ja seosta käsiteltiin sykloheksyyli-isosya-naatilla (0,685 g, 0,0055 mol)· Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia, se Suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hemihydraattia värittöminä kiteinä (0,952 g). sp. 178,6°C. Analyysi: Kokeellisesti: C, 69,20} H 9,00} N, 0,79· Laskemalla kaavasta C22H33N3°2 . l/2 HgO: C 69,44} H, 9,01} N 11,04 °/o. Esimerkki 10 l-(3-trlfluorlmetyylifenyyll)-3-(l-(4-fenyyll-4-okaobutyyli)plnerld-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,232 g) ja 3-trifluorl-metyylifenyyli-isosyanaattia (1,03 g, 5 i° ylimäärin) kondensoitiin yhteen bentseenissä(l50 ml) esimerkin 1 tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (1,28 g). Kiteyttäminen kloorivedyn etanoliuok-sesta tuotti hydrokloridia (1,006 g, sp. 192,5°C). Laskemalla kaavasta C23H26F3N3°2· HC1 * H2°! C 56*56» H» 5,53; N 8»60 $· Kokeellisesti: c 56,60} H 5,79; N 8,53 Esimerkki 11 l-bentBowTi-3-(l-(4-fenyyli-4-oksobutyyll)piperid-4-yyll)urea 4-amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)piperidiiniä (1,232 g) käsiteltiin bentsoyyli-isosyanaatilla (0,81 g, 5 ylimäärin) esimerkin 1 tavalla. Otsikon yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena haihduttamalla reaktio-seosta (1,81 g). Kiteyttäminen kloorivedyn etanoliliuoksesta tuotti hydrokloridia (1,200 g, sp. 201,6°C). Laskemalla kaavasta CoaHo-Na0_ . HC1 . 2H_0: ‘J «I i 5 * C 59,28} H 6,92} N 9,02 $>. Kokeellisesti: C 59,43} H 6,97} N 8,84 Esimerkki 12 l-bentsovyli-5-(l-(4-fen.vyli-4-oksobutyyli)piperld-4-yyli)tloureaExample 9 1-Cyclohexyl-3- (1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidin-4-yl) urea 4-Amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidine (1.23 g, 0.005 mol) was dissolved in benzene (50 ml) and the mixture was treated with cyclohexyl isocyanate (0.685 g, 0.0055 mol). After stirring for 18 hours, the mixture was filtered to give the hemihydrate of the title compound as colorless crystals (0.952 g). mp. 178.6 ° C. Analysis: Experimental: C, 69.20} H 9.00} N, 0.79 · Calculated from C22H33N3 ° 2. 1/2 HgO: C 69.44} H, 9.01} N 11.04 ° / o. Example 10 1- (3-Trifluoromethylphenyl) -3- (1- (4-phenyl-4-octobutyl) tert-4-yl) urea 4-Amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidine (1.232 g ) and 3-trifluoro-methylphenyl isocyanate (1.03 g, 5 ° excess) were condensed together in benzene (150 mL) as in Example 1 to give the title compound as a white solid (1.28 g). Crystallization from ethanolic hydrogen chloride gave the hydrochloride (1.006 g, m.p. 192.5 ° C). Calculating from the formula C23H26F3N3 ° 2 · HCl * H2 °! C 56 * 56 »H» 5.53; N 8 »$ 60 · Experimental: c 56.60} H 5.79; N 8.53 Example 11 1-Benzobutyl-3- (1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidin-4-yl) urea 4-Amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidine (1.232 g ) was treated with benzoyl isocyanate (0.81 g, 5 excess) as in Example 1. The title compound was obtained as a white solid by evaporation of the reaction mixture (1.81 g). Crystallization from ethanolic hydrogen chloride gave the hydrochloride (1,200 g, m.p. 201.6 ° C). By calculating from the formula CoaHo-Na0_. HC1. 2H_0: 'J «I i 5 * C 59.28} H 6.92} N $ 9.02>. Experimental: C 59.43} H 6.97} N 8.84 Example 12 1-Benzovyl-5- (1- (4-phenyl-4-oxobutyl) piperidin-4-yl) thlourea

Kuivassa asetonissa (7 ml) olevaan ammohiumisotiosyanaattiin (0,42 g) lisättiin bentsoyylikloridia(0,71 g) ja seosta refluksoltiin 5 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 4 amino-l-(4-fenyyli-4-oksobutyyli)-piperidiinlä (1,23 g) kuivassa asetonissa (10 ml) ja seosta refluksoltiin 10 minuuttia.To ammonium isothiocyanate (0.42 g) in dry acetone (7 ml) was added benzoyl chloride (0.71 g) and the mixture was refluxed for 5 minutes. To this solution was added 4 amino-1- (4-phenyl-4-oxobutyl) -piperidine (1.23 g) in dry acetone (10 ml) and the mixture was refluxed for 10 minutes.

Liuos kaadettiin veteen (100 ml) ja seosta uutettiin kloroformilla. Otsikon yhdiste saatiin ruskeankeltaisena kiinteänä aineena haihduttamalla kloroformi-uutetta. Kiteyttäminen kloorivedyn etanolilluoksesta tuotti hydrokloridia (0,580 g, ep. 187,0°C). Laskemalla kaavasta C2jH2yNj02S . HC1 . 1/4 Η,,Ο : C 61,27} H 6,33} N 9,32 $>. Kokeellisesti C 6l#17; H 6,64; N 9,17 #.The solution was poured into water (100 ml), and the mixture was extracted with chloroform. The title compound was obtained as a tan solid by evaporation of the chloroform extract. Crystallization from ethanolic hydrogen chloride gave the hydrochloride (0.580 g, ep. 187.0 ° C). Calculating from the formula C2jH2yNj02S. HC1. 1/4 λ max: C 61.27} H 6.33} N $ 9.32. Experimentally C 6l # 17; H 6.64; N 9.17 #.

10 a 5940110 and 59401

Esimerkki 13 3-/1-( it-fenyyli-U-oksobutyyli )piperid-i+-yyli7ureaExample 13 3- [1- (1-Phenyl-U-oxobutyl) piperidin-1-yl] urea

Esimerkin 11 mukaisesti valmistettua l-bentsoyyli-3-/l-(l-fenyyli-U-oksobutyyli)piperid-U-yyli/ureaa (2,00 g) keitettiin palautusjäähdyttäen 2-n natriumhydroksidiliuoksen (30 ml) kanssa 3 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin vedellä ja haihdutettiin. Saatu kiinteä haihdutusjäännös kiteytettiin n-butyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,98 g otsikon yhdistettä, sp. 159>3°C. Laskemalla kaavasta1-Benzoyl-3- [1- (1-phenyl-U-oxobutyl) piperid-U-yl] urea (2.00 g) prepared according to Example 11 was refluxed with 2N sodium hydroxide solution (30 ml) for 3 hours. The cooled reaction mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with water and evaporated. The resulting solid evaporation residue was crystallized from n-butyl acetate to give 0.98 g of the title compound, m.p. 159> 3 ° C. By calculating from the formula

Ib 23 3 2 C 66,1+1; H 8,01; N lU,52 %. Kokeellisesti C 66,31+; H 7,86; N lU,12 %.Ib 23 3 2 C 66.1 + 1; H 8.01; N 1, 52%. Experimentally C 66.31+; H 7.86; N 1U, 12%.

Esimerkki ll+ 1-bent sqyyli-3-/l- (l+-fenyyli-l*-oksobutyyli) piperid-H-yyliJurea 3-/l-(l+-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperid-l+-yyli7urea (289 mg, 0,001 mol) keitettiin palautusjäähdyttäen bentsoyylikloridin (lUo mg, 0,001 mol) kanssa bentseenissä (5 ml) vedettömän pyridiinin (158 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Sen hydroklorididihydraattisuolan sp. on 201,6°C.Example 11 + 1-Benzyl-3- [1- (1 + -phenyl-1 * -oxobutyl) piperid-H-yl] urea 3- [1- (1 + -phenyl-1 + -oxobutyl) piperid-1 + -yl] urea (289 mg, 0.001 mol) was refluxed with benzoyl chloride (10 mg, 0.001 mol) in benzene (5 ml) in the presence of anhydrous pyridine (158 mg) to give the title compound. Its hydrochloride dihydrate salt m.p. is 201.6 ° C.

Esimerkki 15 1-bent soyyli-3-A-(^-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperid-l+-yyli7 urea l+-bentsoyyliureidopiperidiiniä (l,2l+ g, 0,005 mol) ja vedetöntä kalsium-karbonaattia (0,69 g, 0,005 mol) jauhettiin yhdessä huhmaressa. Seokseen lisättiin U-klooributyrofenonia (0,913 g, 0,005 mol), ja seosta kuumennettiin ll+0°c :ssa tunnin ajan. Jäähtyessään seos jähmettyi. Saatua kiinteätä ainetta keitettiin palautusjäähdyttäen veden kanssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttämällä metanoli-vesiseoksesta saatiin otsikon yhdiste (1,21 g), sp. 177,3°C.Example 15 1-Benzoyl-3-N- (N-phenyl-1 + -oxobutyl) piperid-1 + -yl] urea 1 + -benzoylureidopiperidine (1.2 g + 0.005 mol) and anhydrous calcium carbonate (0.69 g, 0.005 mol) was ground in one mortar. To the mixture was added U-chlorobutyrophenone (0.913 g, 0.005 mol), and the mixture was heated at 11 + 0 ° C for 1 hour. On cooling, the mixture solidified. The resulting solid was refluxed with water for 30 minutes, filtered and dried. Recrystallization from methanol-water gave the title compound (1.21 g), m.p. 177.3 ° C.

Esimerkki l6 l-fenyyli-3-/l-(**-fenyyli-l+-oksobutyyli)piperid-l+-yyli7ureaExample 16 1-Phenyl-3- [1- (**-phenyl-1 + -oxobutyl) piperid-1 + -yl] urea

Sulaa l+-amino-l-(l+-fenyyli-U-oksobutyyli)piperidiiniä (250°C) käsiteltiin fosgeenilla. Reaktion päätyttyä lisättiin kalsiumoksidia, ja seosta kuumennettiin edelleen samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Uuttamalla sulate orgaanisella liuottimena saatiin l+-isosyanato-l-(U-fenyyli-U-oksobutyyli)piperidiiniä. Se saatettiin reagoimaan aniliinin kanssa bentseeniliuoksessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Kiteyttämällä HCl-etanoliliuoksesta saatiin hydrokloridi-suola, sp. 190°C.Molten 1-amino-1- (1 + -phenyl-U-oxobutyl) piperidine (250 ° C) was treated with phosgene. After completion of the reaction, calcium oxide was added, and the mixture was further heated at the same temperature for 30 minutes. Extraction of the melt as an organic solvent gave 1 + -isocyanato-1- (U-phenyl-U-oxobutyl) piperidine. It was reacted with aniline in benzene solution to give the title compound. Crystallization from HCl-ethanol solution gave the hydrochloride salt, m.p. 190 ° C.

Claims (1)

U 59401 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän piperidyyliurea- tai -tiourea-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ^ —C0(CH2)3 - t/ NHCXNHR1 (I) tai sen happo add i t i o suolan tai kvaternäärisen ammoniumsuolan valmistami seksi, jossa kaavassa R' on vetyatomi, 5~T hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsoyy-li, fenyyli tai halogeeni-, alempialkyyli-, alempialkoksi- tai trihalogeenialempi-alkyyli-substituoitu fenyyli, ja X on happi tai rikki, tunnettu siitä, että a) U-amino-1-(U-fenyyli-it-oksobutyyli )piperidiini, jolla on kaava <^C0(CH2)3 - l/ NHg (II) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III R1N = C = X (III) jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia, ja X on happi tai rikki, tai b) yhdiste, jolla on kaava ^ C0(CH2)3Y (IV) jossa Y on halogeeniatomi tai vastaava korvattava atomi tai radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V Ht/ ^—NHCXNHR1 (V) 12 59401 jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava CO(CH2)3 - / NCX (VI) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava R^NHg (VII) jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä määriteltiin lukuunottamatta vetyatomia tai bentsoyyliryhmää, tai d) bentsoyloidaan yhdiste, jolla on kaava ^0(,2)3 - l/ ^— NHCXNH2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsoyyliryhmä, hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vetyatomi, ja haluttaessa missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvatemääriseksi ammoniumsuolaksi. 13 59401 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart piperidyl-urea- eller -tioureaderivat med formeln: Q.O(CH2)3 - NHCXNHR1 (i) eller ett syraadditionssalt eller ett kvaternärt ammoniumsalt därav, i vilken formel R1 är en väteatom, en cykloalkyl med 5*7 kolatomer, bensoyl, fenyl eller en halogen-, lägrealkyl-, lägrealkoxi- eller trihalogenlägrealkyl-substituerad fenyl, och X är syre eller svavel, kännetecknat därav, att man a) omsätter U-amino-l-iU-fenyl-U-oxobutyl)piperidinet med formeln (^0(CV3 - ]/ NHg (II) med en förening med formeln III R1N = C = X (III) väri R1 har samma betydelse som i samband med formeln I definierades utom väte-atomen, och X är syre eller svavel, eller b) omsätter en förening med formeln ^ co(ch2)3y (IV) väri Y är en halogenatom eller en motsrvarande ersättbar atom eller radikal, med en förening med formeln V Hlf ^—NHCXNHR1 (V)U 59401 Claim: A process for the preparation of a therapeutically useful piperidylurea or thiourea derivative of the formula:? -CO (CH 2) 3 - t / NHCXNHR 1 (I) or an acid addition salt thereof for the preparation of a salt or a quaternary ammonium salt, wherein R ' is a hydrogen atom, a cycloalkyl containing 5 to 5 carbon atoms, benzoyl, phenyl or halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trihalo-lower alkyl-substituted phenyl, and X is oxygen or sulfur, characterized in that a) U-amino-1 - (U-phenyl-1-oxobutyl) piperidine of the formula <CO (CH 2) 3 - 1 / NH 9 (II) is reacted with a compound of the formula III R 1 N = C = X (III) in which R 1 represents the same as defined for formula I except for the hydrogen atom, and X is oxygen or sulfur, or b) a compound of formula ^ CO (CH 2) 3 Y (IV) wherein Y is a halogen atom or a corresponding displaceable atom or radical is reacted with a compound of formula is the formula V Ht / ^ -NHCXNHR1 (V) 12 59401 if sa R 1 and X are as defined above, or c) a compound of formula CO (CH 2) 3 - / NCX (VI) wherein X is as defined above is reacted with an amine of formula R 1 NHg (VII) wherein R 1 is as defined for formula I except for a hydrogen atom or a benzoyl group, or d) benzoylating a compound of formula ^ O (1,2) 3-1 / NH-XNH 2 wherein X is as defined above to give a compound of formula I wherein R 1 is a benzoyl group, and if desired, the compound of formula I obtained in any of the above reactions wherein R 1 is a benzoyl group is hydrolyzed to the corresponding compound of formula I wherein R 1 is a hydrogen atom, and if desired, the compound of formula I obtained in any of the above reactions is converted to an acid addition salt. or a quaternary ammonium salt. 13 59401 For the preparation of therapeutically active compounds of the piperidyl urea or thiourea derivatives of the formula: QO (CH2) 3 - NHCXNHR1 * 7 cholatomer, benzoyl, phenyl or halogen, lg real alkyl, lg real alkoxy or tri-halo real gyl substituents phenyl, and X is a substituent or a hydrogen, in turn, a) a) is U-amino-1-iU-phenyl-U- oxobutyl) piperidine with the formula (^ 0 (CV3 -] / NHg (II) in the form of the formula III R1N = C = X (III) color R1 is the same as in the same formula as the definition of the atom, is a substance or a mixture, or (b) is a halogen atom with a radical, an atom having a radical atom with a radical, with a radical of the formula V Hlf ^ —NHCXNHR1 (V)
FI752235A 1975-08-06 1975-08-06 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT FI59401C (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI752235A FI59401C (en) 1975-08-06 1975-08-06 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI752235A FI59401C (en) 1975-08-06 1975-08-06 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT
FI752235 1975-08-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI752235A FI752235A (en) 1977-02-07
FI59401B FI59401B (en) 1981-04-30
FI59401C true FI59401C (en) 1981-08-10

Family

ID=8509357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI752235A FI59401C (en) 1975-08-06 1975-08-06 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI59401C (en)

Also Published As

Publication number Publication date
FI59401B (en) 1981-04-30
FI752235A (en) 1977-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004213616B2 (en) A process of preparing imatinib
FI106200B (en) A process for the preparation of therapeutically useful piperazine derivatives
FI77231B (en) ANALOGIFICANT FARING FOR THE PIPING OF PIPERIDES AND OF ANTI-PRESSIVE MEDICINAL PRODUCTS.
US3875165A (en) (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines
US20070249618A1 (en) Novel Piperidine Derivatives as Histamine H3 Receptor Ligands for Treatment of Depression
US20070191358A1 (en) Novel piperidine derivative for the treatment of depression
JPS5916889A (en) 2-(4-pyridyl)-thiazole derivative
AU2004320025A1 (en) Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
JPH05148228A (en) Novel 1,4-disubstituted piperidine, prepara- tion thereof and therapeutic application thereof
CA1205470A (en) Dihydropyridines
FI57933C (en) FRAMEWORK FOR ACTIVATION OF THERAPEUTIC ACTIVITIES OLEFINA ARYLKETONER
JP2002537225A (en) Substituted benzo [de] isoquinoline-1,3-diones
US4436913A (en) 1H- and 2H- indazole derivatives
CA1046065A (en) 3-(1-(4-phenyl-4-oxobutyl)piperidyl-4-yl) urea compounds
US3840529A (en) 1-(1-(3-substituted-1-propenyl)-4-piperidyl)-2-oxobenzimidazolines
FI59401C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLUREA- ELLER -TIOUREADERIVAT
US4751228A (en) 1,6-naphthyridine derivatives
HU179361B (en) Process for preparing indoly-methyl-piperidine derivatives
US4291042A (en) Antidepressant piperidine derivatives
US3250769A (en) 4:6-dialkyl-pyrazolo [3:4-b] pyridines
US3686188A (en) N-benzofurylmethyl-arylalkyleneimines
US4069331A (en) N-(p-fluorobenzoyl-n-propyl)-4-piperidylamides and salts thereof
US3538090A (en) 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols
US4803204A (en) 1-substituted 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydro(2H)-acridone N-oxides, a process for their preparation, and their use as medicaments and feedstuff additives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED