CZ2000820A3 - Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

5-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1 -ylmethyl]-3-(4- hydroxyfenyl)-oxazolidin-2-on vzorce I ajeho fyziologicky přijatelné soli, mají psychofarmakologické aneuroleptické působení ajsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování schizofrenie. Způsobjeho přípravy.

Description

Derivát piper idinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká použití 5-[4-(4-f1uorbenzyl)-piperidin1-y1 methy1]-3-(4-hydroxyfeny1joxazolidin-2-onu vzorce I

O a jeho fyziologicky přijatelných solí.

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, její enantiomery a její soli.

Dosavadní stav techniky

Deriváty piperidinylmethyloxazolidinonu jako farmakologicky účinné látky jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP O 763535. Se zřetelem tuto patentovou ochranu se sloučenina podle vynálezu povžuje za výběrový vynález.

Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny použitelné pro výrobu léčiv, které však mají ve srovnání s dosud známými účinnými látkami výraznější spektrum účinnosti a působí selektivně na centrální nervový systém, mají malé vedlejší účinky a současně na základě obměněné struktury se mohou podávat v po možnosti nepatrných dávkách a které nevykazují žádnou nebo jen nízkou návykovost.

• · ···· ··

Podstata vynálezu

Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučenina vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Ovlivňuje obzvláště centrální nervový systém a vykazuje působení neuroleptické, uklidňovací, anxiolytické a anti depresivní a podporuje pamět.

Podstatou vynálezu je tedy sloučenina vzorce I a její soli a jejich použití jako farmakologicky účinné látky. Podstatou vynálezu jsou také způsoby přípravy této sloučeniny popřípadě jejích solí.

Sloučenina vzorce I a její soli mají neuroleptické působení, brzdí apomorfinem vyvolané chování myší při šplhání, apomorfinem vyvolané stereotypy u krys (metodiku popsal Costall a kol., European J. Pharmacol. 50, str.39 až 50, 1978; popřípadě Puech a kol., European J. Pharmacol. 50, str. 291 až 300, 1978) a podmíněné odmítavé chování krys (metodiku popsal Niemegeers a kol., Psychopharmacology 16, str. 161 až 174, 1969) bez nástupu katalepsie (metodiku popsal Stanley a Glick, Neuropharmacology 15, str. 393 až 394, 1976), což je hodnoceno jako doklad, že chybí potenciál vedlejšího působení se zřetelem na extrapyramidál ní motorické vedlejší účinky (Hoffmann a Donovan, Psychopharmacology 120, str. 128 až 133, 1995). Brzdí ultrazvukovou vokalizaci po elektrické stimulaci krys (doklad anxiolytického působení, metodiku popsal De Vry a kol., European J. Pharmacol. 249, str. 331 až 339, 1993) a mají tlumicí působení na spontánní chování myší a krys (metodiku popsal Irwin, Psychopharmacology 13, str. 222 až 257, 1968). Tato účinná látka také potlačuje při testu vázání tritiovaný ifenprodil v předním mozku krys z jeho místa vázání (metodiku popsal Schoemaker a kol., European J. Pharmacol. 176, str. 249 až 250, 1990), které představuje receptor na N-methyl-D-aspartátový (NMDA) komplex receptor-iontový kanál jakožto podtyp glu·· ···· 0 0 • · 0 ·· · · · · • · · ··· · · · • 0 0 0 0 0 0·0 0 « _ 000 00·· ···· ο — ·· · 00 ·· 00 00 tamátových receptorů.

Na základě hypotézy schizofrenie jako glutamátového nedostatku (Ishimaru a Toru, CNS Drugs 7, str.47 až 67, 1997; Carlsson a kol., Ind. Acad. Biomed. Drug Res., 4, str. 118, 1993) představují sloučeniny, které eliminují agonistické působení na glutamátové receptory zcela nový princip působení při ošetřování schozofrenie, zatímco na rozdíl od běžných neuroleptik působí přímo jako antagonisty na dopaminovém receptoru (podkle klasické hypotézi schizofrenie jakožto nadměrné funkce dopaminu (Carlsson a kol., Life Sciences 61, str. 75 až 94, 1997) s tím nedostatkem, že vyvolávají typické ext rapyramidálně motorické vedlejší účinky, která jsou částečně po dlouhodobém ošetřování nevratné a vyvolávají mentální poškození, jako je pocit strachu (Casey, Int. Clinical Psychopharmacology 10 Suppl. 3, str. 105 až 114, 1995).

Nyní se s překvapením zjistilo, že 5S-enantiomer sloučeniny podle vynálezu je in vitro mocným ligandem v nanomolárních koncentracích pro polyaminové vazební místo a vykazuje neuroleptické působení ve srovnání se sloučeninami (podle evropského patentového spisu číslo EP 0 řádek 18).

vzorce A, B a C 763535, str. 9,

• · • · · · • * • · · · • ·

Výsledky farmakologických testů jsou v tabulce I.

Na základě výsledků těchto výzkumů se ukázalo, že sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako účinné látky léčiv avšak také jakožto meziprodukty pro výrobu dalších účinných látek léčiv.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se sloučenina obecného vzorce II

(II) kde znamená

L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat sloučeninou vzorce III

HN

(III) nebo

b) se sloučenina vzorce IV

nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

- 5 • · ··♦ · ·· • ·

9

9 9

O lA· (V) kde znamená

L a L’ na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu mebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo

d) se uvolňuje zpracováním sloučenina vzorce I ze svého funkčního derivátu sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/ nebo se zásaditá sloučenina vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.

Sloučenina vzorce I se připravuje o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1984 nebo Organic Reactions, obě knihy John Wiley & Sons.Inc., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant

Sloučenina vzorce I se s výhodou získá tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat se sloučeninou vzorce

III.

·· ··· · ·♦ ··

Výchozí látky obecného vzorce II a vzorce III jsou zčásti známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Primární alkoholy obecného vzorce II se připravují například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thiony1ch1oridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenačními činidly poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce II.

Sloučenina vzorce pod 1e schéma 1.

IIII se může připravovat například

Schéma 1

soci₂/ch₂ci₂

F

4944 • · 4 44·

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou vzorce III se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, s výhodou v přítomnosti hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je například draslík, sodík, vápník nebo cesium. Příznivá může být také přísada organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani 1 i η, pyridin nebo chinolin. Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplot je 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropy1ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethy1 ether nebo ethy1eng1ykolmonoethy1ether (methylglykol nebo ethylg1ykol), ethylenglykoldimethylether (di— glyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sulfonylové sloučeniny obecného vzorce II se připravují z odpovídajících alkoholů reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny. Sloučeniny jodu obecného vzorce II se získají například působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensulfonové kyseliny.

Sloučeniny vzorce I se mohou dále s výhodou připravovat reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V.

·· ··· · • 9 9 · 9 9 • · · · • · · · • · · 9 · • · · ·

9 99

99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99

Ze sloučenin obecného vzorce V jsou vhodné zvláště dialkyluhličitany jako dimethyluhličitan, ditrichlormethy1uhli čitan, diethy1uhli čitan, estery chlormravenčí kyseliny jako methylester nebo ethylester chlormravenčí kyseliny, Ν,N’-karbonyldii midazol nebo fosgen.

Výchozí látky vzorce IV a obecného vzorce V jsou zčásti známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Reakce se provádějí ve shora uvedených rozpouštědlech a při shora uvedených teplotách.

Sloučenina vzorce VI se dále může převádět redukcí redukcí na sloučeninu vzorce I. K tomuto účelu se s výhodou používá katalytické hydrogenace například s palladiem na aktivním uhlí a s vodíkem.

Dále je možné získat sloučeninu vzorce I tak, že se připraví předprodukt, který místo atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, zpracovává se redukčním činidlem s výhodou při teplotě -80 až +250 °C, v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.

Redukovatelnými (vodíkem nahraditelnými) skupinami jsou obzvláště atom kyslíku ve skupině karbonylové, hydroxylové, v ary1su1fonyloxyskupině (na příklad v toluolsulfonyloxyskupině) ve skupině N-benzolsulfonylové, N-benzylové nebo 0-benzy1 ové.

V zásadě je možné sloučeniny, které obsahují jen jednu vazbu nebo takové vazby, které vedle sebe obsahují dvě nebo několika takových skupin, případně přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeninu vzorce I. S výhodou se používá katalytické hydrogenyce vodíkem ve stavu zrodu nebo určitých komplexních kovových hydridů, jako je natriumborhydrid nebo lit00

• · 0 · • 0 ♦ 0 • · 0 0 • · 0 0 · ·· hi umalumi ni umhydri d.

Pro katalytickou hydrogenaci jsou vhodné katalyzátory jako například katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, niklu a kobaltu. Katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů mohou být na nosiči (například platina nebo palladium na uhlí, palladium na uhličitanu vápenatém nebo na uhličitanu strontnatém) nebo jako oxid (například oxid platiny) nebo ve formě jemných částic. Niklové a kobaltové katalyzátory se používají účelně jako Raneyovy kovy, nikl se také používá na křemelině nebo pemze jakožto nosičích. Hydrogenace se může provádět za teploty místnosti a za tlaku okolí nebo při zvýšené teplotě a při zvýšeném tlaku. S výhodou se provádí za za tlaku přibižně 0,1 až 10 MPa a při teplotě -80 až +150 °C a především při teplotě místnosti až 100 °C. Reakce se účelně provádí v kyselém, v neutrálním nebo v zásaditém oboru a v přítomnosti rozpouštědla například vody, met hano!u, et hanolu, i sopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, dioxanu, kyseliny octové nebo tetrahydrofuranu, přičemž je možno používat rovněž směsí těchto rozpouštědel.

Jakožto redukčního činidla se používá vodíku ve stavu zrodu, který se vytváří například zpracováním kovů slabými kyselinami nebo zásadmi. Tak se naříklad používá směsi zinku s alkalickým louhem nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu rozpuštěných v alkoholu, jako je například ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol nebo isoamy1alkoho! nebo fenol. Může se také použít slitiny hliníku a niklu v alkalickém vodném roztoku popřípadě za přísady ethanolu. Také jsou pro výrobu vodíku ve stavu zrodu vhodné sodný nebo hlinitý amalgam ve vodně alkoholickém nebo ve vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodné a benzenové nebo toluenové fáze.

Jako redukčních prostředků se může dále obzvláště výhodně

0 0 0 0 0 ·

0 • 0

0 • 0 • 0 0 0 používat komplexních hydridů kovů, jako jsou natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo NaAl(OCH2CH2OCH3)zH2 jakož také diboran popřípadě za přísady katalyzátorů, jako jsou fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědla se pro takovou redukci hodí obzvláště ethery, jako diethylether, di-n-buty1ether, tetrahydrofuran, dioxan, diglyme nebo 1,2-di methoxyethan, jakož také uhlovodíky, například benzen. Pro redukci natriumborhydridem se jako rozpouštědla hodí především alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -80 až +150 °C, zvláště při teplotě 0 až přibližně 100 °C.

Sloučeniny vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných hydroxylových skupin odpovídající chráněné hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku hydroxylové skupiny mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupi• · · φ φ Φ φ φ • · · * Φ Φ Φ Φ • ΦΦ Φ Φ · φ Φφ φ

Φ ΦΦΦΦ 9 9 9 9 φφφφ φφφ·

- 11 •A ···· nu, se uvádějí skupina terc.-buty1ová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.

Uvolňování sloučenin vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Je možné, popřípadě nutné provádět reakci v přítomnosti přídavných rozpouštědel.

Jakožto inertní rozpouštědla j sou vhodná zvláště organická rozpouštědla, a to karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Pro uvedený účel se dává přednost fyziologicky snášeným rozpouštědlům, popřípadě rozpouštědlům, která pokud zůstanou v nepatrném nožství v produktu, nepředstavují zdravotní nebezpečí.

Kyseliny trifluoroctové se k tomuto účelu s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel. Naaproti tomu se kyseliny chloristé používá ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení chránící skupiny je účelně přibližně 0 až přibližně 50 ’C, s výhodou 15 až 30 °C, popřípadě teplota místnosti.

Terč.-Butoxykarbonylová skupina se může odštěpovat s výhodou 40% kyselinou trif1uoroctovou v dichlormethanu nebo, pokud odštěpení není jinak proveditelné, přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C. Skupiny 9-f1uoreny1 methoxykarbony1ové se odštěpují přibližně 5 až

990 · ·· ·· • · · * · 4 9 • · 0 4 4 4 4 • · * 4 4 44 4 «4 44 44

20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 az 50 °C. Odštěpování 2,4-dinitrofeny1ové skupiny se daří přibližně 3 až 10% roztokem 2merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyti oky odstranitelné chránící skupiny, například skupina benzyloxymethylová, benzyloxykarbonylová nebo benzylová se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, účelně na nosiči, jako je uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě 0 až 100 °C, za tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza benzyl oxykarbonyl ových skupin se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.

Součenina vzorce I se může dále o sobě známým způsoby převádět na jinou sloučeninu vzorce I.

Tak se mohou odpovídající ethery štěpit, přičemž se získají odpovídající hydroxyderi váty. Takové ethery se mohou také štěpit zpracováním s komplexem dimethylsulfid-bromid boritý v rozpouštědle, jako je toluen, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid nebo tavením s pyridinhydrohalogenidy nebo s ani 1 inhydrohalogenidy. S výhodou se tato reakce provádí s pyridinhydrochloridem při teplotě přibližně 150 až 250 °C, se systémem bromovodík/kyseli na octová nebo s halogenidem hlinitým v chlorovaném uhlovodíku, jako je 1,2-dichloret han.

Sloučenina vzorce I má centrum asymetrie. Může být proto ve formě racemátu nebo pokud se použije opticky aktivní výcho• ft ftftftft r« ftftftft

3 ft «

• « ft ft ft · • ft • ftft ftft ftft ft ftftft • « ft ft • · ft · zí sloučeniny, může být také v opticky aktivní formě. Popřípadě se získaný racemát může o sobě známými způsoby fyzikálně nebo chemicky dělit. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny kafrsu1fonové, mandlové, jablečné nebo mléčné. Různé formy diastereomerů se mohou oddělovat o sobě známými způsoby, například frakcionovanou krystalizaci a opticky aktivní sloučenina vzorce I se může uvolňovat o sobě známým způsobem z diastereomerů.

Získaná zásada vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické, nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensu1fonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosu1fonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Adičních solí kyselin s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění zásady vzorce I.

Volné zásady vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnou zásadou, například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným.

9· 9·9· •9 9*99

9* ·· • · » O 9 9 · • · V · 9 9 9 ·· 9 9 9· 9 « « • 99 9 9 99 9 *· »♦ »9 *9

Sloučenina vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli se proto mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků. Za tímto účelem se může převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně.

Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální), pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují s novými sloučeninami, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóz nebo škroby, celulóza, stearát hořečnatý, mastek, nebo vaselina, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin a sojový lecithin.

Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky. Význam mají zvláště lakované tablety a kapsle s povlaky odolnými žáludečním štávám popřípadě kapslové obaly. Pro rektální podání se používají čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, nebo pudry.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte!ných prostředků.

Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chufové přísady a/nebo aromatické přísady. Mohou také obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například alespooň jeden vitamin, diuretika a antiflogistika.

Sloučenina vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli se může používat pro terapeutické ošetřování lidského nebo živočišného těla, zvláště pro potírání nemocí. Používá se pro ošetřování schizofrenie a afektivních poruch, jako jsou například deprese a/nebo úzkost. Používají se také k ošetřování extrapyramidál ních poruch. Sloučenina podle vynálezu je účinná jako neuroleptikum, nevykazuje však výhodným způsobem žádné významnější kataleptické vedlejší působení.

Sloučenina je dále účinná při ošet řování mrtvi ce.

Sloučenina podle vynálezu vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli se zpravidla podává v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky pro uváděnou indikaci (thioridazi η, hal oper idol), s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,002 až 20 mg/kg, zvláště 0,2 až 0,4 nng/kg tělesné hmotnosti.

Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použ i té sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Sloučenina podle vynálezu vzorce I může být na základě své molekulové struktury ve dvou enantiomerních formách. Může být tudíž v racemické a v opticky aktivní formě.

0 0 0 0 0 0 · 0 · 0 00 00 0 000 00 0 • 00 0000 0000

Jelikož může být farmaceutická účinnost racemátů popřípadě stereoizomerů sloučeniny podle vynálezu rozdílná, může být žádoucí použití enantiomerů. V takových případech se může konečný produkt avšak již také meziprodukty dělit o sobě známými způsoby chemickými nebo fyzikálními na enantiomerní sloučeniny nebo se již jako takové mohou pro přípravu používat.

V případě racemických aminů se vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem diastereomery. Jakožto dělicí činidla jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, mandlové, jablečné, mléčné, vhodně N-chráněné aminokyseliny (například N-benzoy1prolin nebo N-benzensulfonylpro1 in) nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů pomocí opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlovodíků nebo na silikagelu fixované chirální der i vat izované methakrylátové polymery). Jakožto eluční činidla se pro tento účel hodí vodné nebo alkoholické rozpouštěd1ové směsi, jako je například systém hexan/isopropanol/acetonitri1 například v poměru 82:15:3.

Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučeniny vzorce I.

Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Teploty se uvádí ve °C. Hodnoty [q]d se měří při teplotě 20 °C v dimethylsulfoxidu.

- 17 ·· · ·· · · ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 4,92 g (5R)-(-)-5-methansu 1fonové kysel iny-oxymethyl)-3-p-hydroxyfenyloxazolidin-2-onu [získatelný z (5R)—(—)— (5-methansulfonové kyše!iny-oxymethy!)-3-p-methoxyfenyloxazo !idin-2-onu působením bromidu boritého v dichlormethanu], 65 ml acetonitrilu, 4,70 g 4-(4-f1uorbenzy1)piper idinhydroch1ori du a 4,43 g hydrogenuhličitanu sodného se míchá po dobu 26 hodin za podmínek zpětného toku. Rekční směs se zředí 100 ml dichlormethanu, několikrát se extrahuje nepatrným množstvím vody a vysuší se. Po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje a získaný produkt se chromatografuje na si1 ikagelovém sloupci. Tímto způsobem se produkt získá v podobě bezbarvé pryskyřice, která vykryst aluj e.

Výtěžek: (5S)-(-)-5-[4-(4-f1uorbenzy!)-1~piperidi nylmet hyl]-βί 4-hydroxyfenyl )oxazolidi n-2-on

Teplota tání 164 až 165 °C [o]d²⁰ - 28,0°

Reakcí s methansulfonovou kyselinou v acetonu se získá 3,18 g (5S)-(-)-5-[4-(4-f1uorbenzy1)-1-piperidinylmethyl]-3(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on v podobě methansulfonátu. Teplota tání 234 až 236 °C [q]d²⁰ - 33,3°

Příklad 2

Roztok 1 g (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-benzy1oxyfenyl)oxazolidin-2-onu [získatelný reakcí (5R)-(-)-5-(methansulfonové kysel iny-oxymethyl)-3-p-benzy1oxyfenyloxazolidin-2-onu s 4-(4-f1uorbenzy1)piperidinhydro chloridem] ve 25 ml methanolu se hydrogenuje za tlaku okolí a při teplotě 20 °C v přítomnosti 1 g Raneyova niklu. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a tak se získá • · · · • · · · ·· ··

(5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidi nyl met hyl ] -3-(4-hydroxyfenyl )oxazoli di n-2-on.

Teplota tání 164 až 165 °C [db²⁰ - 28,0°

Příklad 3

Roztok 1 g (5S)-(-)-5~[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethy1]-3-(4-methoxyfeny1)oxazolidin-2-onu [získatelný reakcí (5R)-(-)-5-(methansulfonové kyseliny-oxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu s 4-(4-f1uorbenzy1)piper idinhydrochlori dem] ve 25 ml dichlormethanu se smíchá s ekvimolárním množstvím bromidu boritého a míchá se po dobu jedné hodiny. Zpracováním obvyklým způsobem se získá (5S)-(-)-5-[4-(4-f1uorbenzy 1 ) — 1—piperidinylmet hyl]-3-(4-hyd roxyfeny1)oxazoli di n-2-on. Teplota tání 164 až 165 °C [q]d²⁰ - 28,0°

Farmakologické testy

1. Vázání ifenprodilu (Shoemaker a kol., 1990)

Homogenizát krysího předního mozku se několikrát odstředí. S posledním zbytkem membrán (10 mg/ml) se stanovuje specifické vázání v přítomnosti 1,15 nM [³H]-ifenprodi1u v 5 ml pufrového roztoku při hodnotě pH 7,4. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 100 μΜ ifenprodilu.

2. Brzdění apomorfinem navozených stereotypů krys (Punch a kol., 1978)

Stereotypy (nemotivované čmuchání, lízání, žvýkání, rytmické pohyby předními packami) se navodí podáním 0,5 mg/kg s.c apomorfinu. Síla nastoupivších stereotipů se hodnotí pro každou krysu každých 5 minut po dobu 30 minut hodnotícím systémem • 4

(O až 3). Sumové skóre je mírou nástupu stereotypů.

3. Navození katalepsie u krys (Stanley a Glick, 1976)

Měří se nástup katalepsie u krys po umístění zadní packy na 3 cm vysoký blok a každých 5 minut po dobu 30 minut a hodnotícím systémem (0 až 3) se posuzuje čas, po který krysa zůstane v tomto nepřirozeném postavení. Sumové skóre je mírou síly katalepsie.

Výsledky testů s 5S-enantiomerem sloučeniny podle vynálezu a srovnávacích sloučenin A, B a C jsou v následující tabulce (N.Z. znamená nezkoušeno).

Tabulka I

O

	R = OH	R = ch3	R= F	R = och3
vázání ifenprodilu jn vitri) 50% potlačeni/ICso při	0,01 μΜ	>1 μΜ	>1 μΜ	>1 μΜ
brzdění apomořfinem navozených stereotypů u krys 50% brzdšní/EDso s.c. při	2,8 mg/kg	>10 mg/kg	>10 mg/kg	>10 mg/kg
indukce katalepsie krys	30 mg/kg s.c. 0%	N.Z-	N.Z.	N.Z.

• · • · · · · · · · · · • · · ··· ····

Zkoušené sloučeniny se používají v podobě své methansulfonát ové soli.

Sloučenina (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethyl ]-3-(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on je in vitro mocným ligandem v nanomolárním oboru množství (IC50 = 10 nM) pro polyaminové vázací místo, které představuje modul ovátelné místo vázání pro N-methyl-D-aspartátový subtyp glutamátového místa vázání.

Sloučenina brzdí apomorfinem navozené stereotypy u krys (ED50 2,8 mg/kg s.c.), což se považuje za doklad neuroleptického působení. Pro sloučeninu podle vynálezu se předpokládá, že nevyvolává žádné extrapyramidál ní vedlejší účinky, protože v případě odpovídajících zvířecích modelů in vivo nevyvolává žádnou katalepsii (ED50 >>30 mg/kg).

Sloučenina vzorce I představuje nový princip působení pro ošetřování schizofrenie.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad Β čí pky

Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1át ky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumch1oridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které

999 · • · · · · · 9 9 9 ·

99· ·· · 9 9 9 · se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharozy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody plní do ampulí, lyofilizuje se za aseptických podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg úči nné 1át ky.

Technická využitelnost

5-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl ]-3-(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků s psychofarmakologickým a s neuroleptickým působením zvláště pro ošetřování schizofrenie.

Claims (10)

1. Sloučenina 5-[4-(4-f1uorbenzy1 )-piperidin-1-yImethy1]-3(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli.

2. Enantiomery sloučeniny vzorce I podle nároku 1.

3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyzná č u j í se tím,že

a) se sloučenina obecného vzorce II kde znamená

L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat sloučeninou vzorce III (III) nebo

b) se sloučenina vzorce IV

- 24 ft · · 9 9 ft ftft ·· ftft ftft ftft ·« (IV) nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

O l| (V) kde znamená

L a L’ na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu mebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo

c) se hydrogenuje sloučenina vzorce VI (VI) nebo

d) se uvolňuje sloučenina vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo se zásaditý sloučenina vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.

4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t í m, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.

• fefefe ♦ · fefe·fe • fe fefe • fefe · • fefe · fefefe fefefe fefefe··· • fefe ···· · · fe fe ·· · · · ·· ·· ··

5. Farmaceutický prostředek, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.

6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva.

7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné soli jako neuroleptikum k ošetřování schizofrenie, afektivních poruch nebo mrtvice.

8. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva s psychofarmakologickým působením.

9. Použ i tí sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva s neuroleptickým působením.

10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro ošetřování nemocí.