CZ2000820A3 - Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000820A3 CZ2000820A3 CZ2000820A CZ2000820A CZ2000820A3 CZ 2000820 A3 CZ2000820 A3 CZ 2000820A3 CZ 2000820 A CZ2000820 A CZ 2000820A CZ 2000820 A CZ2000820 A CZ 2000820A CZ 2000820 A3 CZ2000820 A3 CZ 2000820A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- physiologically acceptable
- fefe
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- YZJXYYSJJBOCCY-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1CN1CCCCC1 YZJXYYSJJBOCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- GDSWMCTYQBULCY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)C1 GDSWMCTYQBULCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 petroether Chemical compound 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GDSWMCTYQBULCY-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)C1 GDSWMCTYQBULCY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HJEUGUMSWGRREQ-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)C1 HJEUGUMSWGRREQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- OBZQBLPKXJDXAK-NDEPHWFRSA-N (5s)-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 OBZQBLPKXJDXAK-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSPAJKXSBWXTPA-UHFFFAOYSA-N COCCOC.COCCOC.COCCOC Chemical compound COCCOC.COCCOC.COCCOC MSPAJKXSBWXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940117892 Glutamate receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000231697 Zelus means Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;tribromoborane Chemical compound CSC.BrB(Br)Br YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
5-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1 -ylmethyl]-3-(4-
hydroxyfenyl)-oxazolidin-2-on vzorce I ajeho fyziologicky
přijatelné soli, mají psychofarmakologické aneuroleptické
působení ajsou vhodné pro výrobu farmaceutických
prostředků zvláště pro ošetřování schizofrenie. Způsobjeho
přípravy.
Description
Derivát piper idinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká použití 5-[4-(4-f1uorbenzyl)-piperidin1-y1 methy1]-3-(4-hydroxyfeny1joxazolidin-2-onu vzorce I
O a jeho fyziologicky přijatelných solí.
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, její enantiomery a její soli.
Dosavadní stav techniky
Deriváty piperidinylmethyloxazolidinonu jako farmakologicky účinné látky jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP O 763535. Se zřetelem tuto patentovou ochranu se sloučenina podle vynálezu povžuje za výběrový vynález.
Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny použitelné pro výrobu léčiv, které však mají ve srovnání s dosud známými účinnými látkami výraznější spektrum účinnosti a působí selektivně na centrální nervový systém, mají malé vedlejší účinky a současně na základě obměněné struktury se mohou podávat v po možnosti nepatrných dávkách a které nevykazují žádnou nebo jen nízkou návykovost.
• · ···· ··
Podstata vynálezu
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučenina vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Ovlivňuje obzvláště centrální nervový systém a vykazuje působení neuroleptické, uklidňovací, anxiolytické a anti depresivní a podporuje pamět.
Podstatou vynálezu je tedy sloučenina vzorce I a její soli a jejich použití jako farmakologicky účinné látky. Podstatou vynálezu jsou také způsoby přípravy této sloučeniny popřípadě jejích solí.
Sloučenina vzorce I a její soli mají neuroleptické působení, brzdí apomorfinem vyvolané chování myší při šplhání, apomorfinem vyvolané stereotypy u krys (metodiku popsal Costall a kol., European J. Pharmacol. 50, str.39 až 50, 1978; popřípadě Puech a kol., European J. Pharmacol. 50, str. 291 až 300, 1978) a podmíněné odmítavé chování krys (metodiku popsal Niemegeers a kol., Psychopharmacology 16, str. 161 až 174, 1969) bez nástupu katalepsie (metodiku popsal Stanley a Glick, Neuropharmacology 15, str. 393 až 394, 1976), což je hodnoceno jako doklad, že chybí potenciál vedlejšího působení se zřetelem na extrapyramidál ní motorické vedlejší účinky (Hoffmann a Donovan, Psychopharmacology 120, str. 128 až 133, 1995). Brzdí ultrazvukovou vokalizaci po elektrické stimulaci krys (doklad anxiolytického působení, metodiku popsal De Vry a kol., European J. Pharmacol. 249, str. 331 až 339, 1993) a mají tlumicí působení na spontánní chování myší a krys (metodiku popsal Irwin, Psychopharmacology 13, str. 222 až 257, 1968). Tato účinná látka také potlačuje při testu vázání tritiovaný ifenprodil v předním mozku krys z jeho místa vázání (metodiku popsal Schoemaker a kol., European J. Pharmacol. 176, str. 249 až 250, 1990), které představuje receptor na N-methyl-D-aspartátový (NMDA) komplex receptor-iontový kanál jakožto podtyp glu·· ···· 0 0 • · 0 ·· · · · · • · · ··· · · · • 0 0 0 0 0 0·0 0 « _ 000 00·· ···· ο — ·· · 00 ·· 00 00 tamátových receptorů.
Na základě hypotézy schizofrenie jako glutamátového nedostatku (Ishimaru a Toru, CNS Drugs 7, str.47 až 67, 1997; Carlsson a kol., Ind. Acad. Biomed. Drug Res., 4, str. 118, 1993) představují sloučeniny, které eliminují agonistické působení na glutamátové receptory zcela nový princip působení při ošetřování schozofrenie, zatímco na rozdíl od běžných neuroleptik působí přímo jako antagonisty na dopaminovém receptoru (podkle klasické hypotézi schizofrenie jakožto nadměrné funkce dopaminu (Carlsson a kol., Life Sciences 61, str. 75 až 94, 1997) s tím nedostatkem, že vyvolávají typické ext rapyramidálně motorické vedlejší účinky, která jsou částečně po dlouhodobém ošetřování nevratné a vyvolávají mentální poškození, jako je pocit strachu (Casey, Int. Clinical Psychopharmacology 10 Suppl. 3, str. 105 až 114, 1995).
Nyní se s překvapením zjistilo, že 5S-enantiomer sloučeniny podle vynálezu je in vitro mocným ligandem v nanomolárních koncentracích pro polyaminové vazební místo a vykazuje neuroleptické působení ve srovnání se sloučeninami (podle evropského patentového spisu číslo EP 0 řádek 18).
vzorce A, B a C 763535, str. 9,
• · • · · · • * • · · · • ·
Výsledky farmakologických testů jsou v tabulce I.
Na základě výsledků těchto výzkumů se ukázalo, že sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako účinné látky léčiv avšak také jakožto meziprodukty pro výrobu dalších účinných látek léčiv.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se sloučenina obecného vzorce II
(II) kde znamená
L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat sloučeninou vzorce III
HN
(III) nebo
b) se sloučenina vzorce IV
nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
- 5 • · ··♦ · ·· • ·
9
9 9
O lA· (V) kde znamená
L a L’ na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu mebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo
d) se uvolňuje zpracováním sloučenina vzorce I ze svého funkčního derivátu sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/ nebo se zásaditá sloučenina vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Sloučenina vzorce I se připravuje o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1984 nebo Organic Reactions, obě knihy John Wiley & Sons.Inc., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant
Sloučenina vzorce I se s výhodou získá tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat se sloučeninou vzorce
III.
·· ··· · ·♦ ··
Výchozí látky obecného vzorce II a vzorce III jsou zčásti známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Primární alkoholy obecného vzorce II se připravují například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thiony1ch1oridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenačními činidly poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce II.
Sloučenina vzorce pod 1e schéma 1.
IIII se může připravovat například
Schéma 1
soci2/ch2ci2
F
4944 • · 4 44·
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou vzorce III se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, s výhodou v přítomnosti hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je například draslík, sodík, vápník nebo cesium. Příznivá může být také přísada organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani 1 i η, pyridin nebo chinolin. Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplot je 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropy1ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethy1 ether nebo ethy1eng1ykolmonoethy1ether (methylglykol nebo ethylg1ykol), ethylenglykoldimethylether (di— glyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sulfonylové sloučeniny obecného vzorce II se připravují z odpovídajících alkoholů reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny. Sloučeniny jodu obecného vzorce II se získají například působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensulfonové kyseliny.
Sloučeniny vzorce I se mohou dále s výhodou připravovat reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V.
·· ··· · • 9 9 · 9 9 • · · · • · · · • · · 9 · • · · ·
9 99
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99
Ze sloučenin obecného vzorce V jsou vhodné zvláště dialkyluhličitany jako dimethyluhličitan, ditrichlormethy1uhli čitan, diethy1uhli čitan, estery chlormravenčí kyseliny jako methylester nebo ethylester chlormravenčí kyseliny, Ν,N’-karbonyldii midazol nebo fosgen.
Výchozí látky vzorce IV a obecného vzorce V jsou zčásti známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Reakce se provádějí ve shora uvedených rozpouštědlech a při shora uvedených teplotách.
Sloučenina vzorce VI se dále může převádět redukcí redukcí na sloučeninu vzorce I. K tomuto účelu se s výhodou používá katalytické hydrogenace například s palladiem na aktivním uhlí a s vodíkem.
Dále je možné získat sloučeninu vzorce I tak, že se připraví předprodukt, který místo atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, zpracovává se redukčním činidlem s výhodou při teplotě -80 až +250 °C, v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.
Redukovatelnými (vodíkem nahraditelnými) skupinami jsou obzvláště atom kyslíku ve skupině karbonylové, hydroxylové, v ary1su1fonyloxyskupině (na příklad v toluolsulfonyloxyskupině) ve skupině N-benzolsulfonylové, N-benzylové nebo 0-benzy1 ové.
V zásadě je možné sloučeniny, které obsahují jen jednu vazbu nebo takové vazby, které vedle sebe obsahují dvě nebo několika takových skupin, případně přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeninu vzorce I. S výhodou se používá katalytické hydrogenyce vodíkem ve stavu zrodu nebo určitých komplexních kovových hydridů, jako je natriumborhydrid nebo lit00
• · 0 · • 0 ♦ 0 • · 0 0 • · 0 0 · ·· hi umalumi ni umhydri d.
Pro katalytickou hydrogenaci jsou vhodné katalyzátory jako například katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, niklu a kobaltu. Katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů mohou být na nosiči (například platina nebo palladium na uhlí, palladium na uhličitanu vápenatém nebo na uhličitanu strontnatém) nebo jako oxid (například oxid platiny) nebo ve formě jemných částic. Niklové a kobaltové katalyzátory se používají účelně jako Raneyovy kovy, nikl se také používá na křemelině nebo pemze jakožto nosičích. Hydrogenace se může provádět za teploty místnosti a za tlaku okolí nebo při zvýšené teplotě a při zvýšeném tlaku. S výhodou se provádí za za tlaku přibižně 0,1 až 10 MPa a při teplotě -80 až +150 °C a především při teplotě místnosti až 100 °C. Reakce se účelně provádí v kyselém, v neutrálním nebo v zásaditém oboru a v přítomnosti rozpouštědla například vody, met hano!u, et hanolu, i sopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, dioxanu, kyseliny octové nebo tetrahydrofuranu, přičemž je možno používat rovněž směsí těchto rozpouštědel.
Jakožto redukčního činidla se používá vodíku ve stavu zrodu, který se vytváří například zpracováním kovů slabými kyselinami nebo zásadmi. Tak se naříklad používá směsi zinku s alkalickým louhem nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu rozpuštěných v alkoholu, jako je například ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol nebo isoamy1alkoho! nebo fenol. Může se také použít slitiny hliníku a niklu v alkalickém vodném roztoku popřípadě za přísady ethanolu. Také jsou pro výrobu vodíku ve stavu zrodu vhodné sodný nebo hlinitý amalgam ve vodně alkoholickém nebo ve vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodné a benzenové nebo toluenové fáze.
Jako redukčních prostředků se může dále obzvláště výhodně
0 0 0 0 0 ·
0 • 0
0 • 0 • 0 0 0 používat komplexních hydridů kovů, jako jsou natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo NaAl(OCH2CH2OCH3)zH2 jakož také diboran popřípadě za přísady katalyzátorů, jako jsou fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědla se pro takovou redukci hodí obzvláště ethery, jako diethylether, di-n-buty1ether, tetrahydrofuran, dioxan, diglyme nebo 1,2-di methoxyethan, jakož také uhlovodíky, například benzen. Pro redukci natriumborhydridem se jako rozpouštědla hodí především alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -80 až +150 °C, zvláště při teplotě 0 až přibližně 100 °C.
Sloučeniny vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných hydroxylových skupin odpovídající chráněné hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku hydroxylové skupiny mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupi• · · φ φ Φ φ φ • · · * Φ Φ Φ Φ • ΦΦ Φ Φ · φ Φφ φ
Φ ΦΦΦΦ 9 9 9 9 φφφφ φφφ·
- 11 •A ···· nu, se uvádějí skupina terc.-buty1ová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Uvolňování sloučenin vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Je možné, popřípadě nutné provádět reakci v přítomnosti přídavných rozpouštědel.
Jakožto inertní rozpouštědla j sou vhodná zvláště organická rozpouštědla, a to karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Pro uvedený účel se dává přednost fyziologicky snášeným rozpouštědlům, popřípadě rozpouštědlům, která pokud zůstanou v nepatrném nožství v produktu, nepředstavují zdravotní nebezpečí.
Kyseliny trifluoroctové se k tomuto účelu s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel. Naaproti tomu se kyseliny chloristé používá ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení chránící skupiny je účelně přibližně 0 až přibližně 50 ’C, s výhodou 15 až 30 °C, popřípadě teplota místnosti.
Terč.-Butoxykarbonylová skupina se může odštěpovat s výhodou 40% kyselinou trif1uoroctovou v dichlormethanu nebo, pokud odštěpení není jinak proveditelné, přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C. Skupiny 9-f1uoreny1 methoxykarbony1ové se odštěpují přibližně 5 až
990 · ·· ·· • · · * · 4 9 • · 0 4 4 4 4 • · * 4 4 44 4 «4 44 44
20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 az 50 °C. Odštěpování 2,4-dinitrofeny1ové skupiny se daří přibližně 3 až 10% roztokem 2merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyti oky odstranitelné chránící skupiny, například skupina benzyloxymethylová, benzyloxykarbonylová nebo benzylová se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, účelně na nosiči, jako je uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě 0 až 100 °C, za tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza benzyl oxykarbonyl ových skupin se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
Součenina vzorce I se může dále o sobě známým způsoby převádět na jinou sloučeninu vzorce I.
Tak se mohou odpovídající ethery štěpit, přičemž se získají odpovídající hydroxyderi váty. Takové ethery se mohou také štěpit zpracováním s komplexem dimethylsulfid-bromid boritý v rozpouštědle, jako je toluen, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid nebo tavením s pyridinhydrohalogenidy nebo s ani 1 inhydrohalogenidy. S výhodou se tato reakce provádí s pyridinhydrochloridem při teplotě přibližně 150 až 250 °C, se systémem bromovodík/kyseli na octová nebo s halogenidem hlinitým v chlorovaném uhlovodíku, jako je 1,2-dichloret han.
Sloučenina vzorce I má centrum asymetrie. Může být proto ve formě racemátu nebo pokud se použije opticky aktivní výcho• ft ftftftft r« ftftftft
3 ft «
• « ft ft ft · • ft • ftft ftft ftft ft ftftft • « ft ft • · ft · zí sloučeniny, může být také v opticky aktivní formě. Popřípadě se získaný racemát může o sobě známými způsoby fyzikálně nebo chemicky dělit. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny kafrsu1fonové, mandlové, jablečné nebo mléčné. Různé formy diastereomerů se mohou oddělovat o sobě známými způsoby, například frakcionovanou krystalizaci a opticky aktivní sloučenina vzorce I se může uvolňovat o sobě známým způsobem z diastereomerů.
Získaná zásada vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické, nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensu1fonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosu1fonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Adičních solí kyselin s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění zásady vzorce I.
Volné zásady vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnou zásadou, například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným.
9· 9·9· •9 9*99
9* ·· • · » O 9 9 · • · V · 9 9 9 ·· 9 9 9· 9 « « • 99 9 9 99 9 *· »♦ »9 *9
Sloučenina vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli se proto mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků. Za tímto účelem se může převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální), pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují s novými sloučeninami, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóz nebo škroby, celulóza, stearát hořečnatý, mastek, nebo vaselina, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin a sojový lecithin.
Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky. Význam mají zvláště lakované tablety a kapsle s povlaky odolnými žáludečním štávám popřípadě kapslové obaly. Pro rektální podání se používají čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, nebo pudry.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte!ných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chufové přísady a/nebo aromatické přísady. Mohou také obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například alespooň jeden vitamin, diuretika a antiflogistika.
Sloučenina vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli se může používat pro terapeutické ošetřování lidského nebo živočišného těla, zvláště pro potírání nemocí. Používá se pro ošetřování schizofrenie a afektivních poruch, jako jsou například deprese a/nebo úzkost. Používají se také k ošetřování extrapyramidál ních poruch. Sloučenina podle vynálezu je účinná jako neuroleptikum, nevykazuje však výhodným způsobem žádné významnější kataleptické vedlejší působení.
Sloučenina je dále účinná při ošet řování mrtvi ce.
Sloučenina podle vynálezu vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli se zpravidla podává v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky pro uváděnou indikaci (thioridazi η, hal oper idol), s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,002 až 20 mg/kg, zvláště 0,2 až 0,4 nng/kg tělesné hmotnosti.
Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použ i té sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Sloučenina podle vynálezu vzorce I může být na základě své molekulové struktury ve dvou enantiomerních formách. Může být tudíž v racemické a v opticky aktivní formě.
0 0 0 0 0 0 · 0 · 0 00 00 0 000 00 0 • 00 0000 0000
Jelikož může být farmaceutická účinnost racemátů popřípadě stereoizomerů sloučeniny podle vynálezu rozdílná, může být žádoucí použití enantiomerů. V takových případech se může konečný produkt avšak již také meziprodukty dělit o sobě známými způsoby chemickými nebo fyzikálními na enantiomerní sloučeniny nebo se již jako takové mohou pro přípravu používat.
V případě racemických aminů se vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem diastereomery. Jakožto dělicí činidla jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, mandlové, jablečné, mléčné, vhodně N-chráněné aminokyseliny (například N-benzoy1prolin nebo N-benzensulfonylpro1 in) nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů pomocí opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlovodíků nebo na silikagelu fixované chirální der i vat izované methakrylátové polymery). Jakožto eluční činidla se pro tento účel hodí vodné nebo alkoholické rozpouštěd1ové směsi, jako je například systém hexan/isopropanol/acetonitri1 například v poměru 82:15:3.
Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučeniny vzorce I.
Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Teploty se uvádí ve °C. Hodnoty [q]d se měří při teplotě 20 °C v dimethylsulfoxidu.
- 17 ·· · ·· · · ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 4,92 g (5R)-(-)-5-methansu 1fonové kysel iny-oxymethyl)-3-p-hydroxyfenyloxazolidin-2-onu [získatelný z (5R)—(—)— (5-methansulfonové kyše!iny-oxymethy!)-3-p-methoxyfenyloxazo !idin-2-onu působením bromidu boritého v dichlormethanu], 65 ml acetonitrilu, 4,70 g 4-(4-f1uorbenzy1)piper idinhydroch1ori du a 4,43 g hydrogenuhličitanu sodného se míchá po dobu 26 hodin za podmínek zpětného toku. Rekční směs se zředí 100 ml dichlormethanu, několikrát se extrahuje nepatrným množstvím vody a vysuší se. Po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje a získaný produkt se chromatografuje na si1 ikagelovém sloupci. Tímto způsobem se produkt získá v podobě bezbarvé pryskyřice, která vykryst aluj e.
Výtěžek: (5S)-(-)-5-[4-(4-f1uorbenzy!)-1~piperidi nylmet hyl]-βί 4-hydroxyfenyl )oxazolidi n-2-on
Teplota tání 164 až 165 °C [o]d20 - 28,0°
Reakcí s methansulfonovou kyselinou v acetonu se získá 3,18 g (5S)-(-)-5-[4-(4-f1uorbenzy1)-1-piperidinylmethyl]-3(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on v podobě methansulfonátu. Teplota tání 234 až 236 °C [q]d20 - 33,3°
Příklad 2
Roztok 1 g (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-benzy1oxyfenyl)oxazolidin-2-onu [získatelný reakcí (5R)-(-)-5-(methansulfonové kysel iny-oxymethyl)-3-p-benzy1oxyfenyloxazolidin-2-onu s 4-(4-f1uorbenzy1)piperidinhydro chloridem] ve 25 ml methanolu se hydrogenuje za tlaku okolí a při teplotě 20 °C v přítomnosti 1 g Raneyova niklu. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a tak se získá • · · · • · · · ·· ··
(5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidi nyl met hyl ] -3-(4-hydroxyfenyl )oxazoli di n-2-on.
Teplota tání 164 až 165 °C [db20 - 28,0°
Příklad 3
Roztok 1 g (5S)-(-)-5~[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethy1]-3-(4-methoxyfeny1)oxazolidin-2-onu [získatelný reakcí (5R)-(-)-5-(methansulfonové kyseliny-oxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu s 4-(4-f1uorbenzy1)piper idinhydrochlori dem] ve 25 ml dichlormethanu se smíchá s ekvimolárním množstvím bromidu boritého a míchá se po dobu jedné hodiny. Zpracováním obvyklým způsobem se získá (5S)-(-)-5-[4-(4-f1uorbenzy 1 ) — 1—piperidinylmet hyl]-3-(4-hyd roxyfeny1)oxazoli di n-2-on. Teplota tání 164 až 165 °C [q]d20 - 28,0°
Farmakologické testy
1. Vázání ifenprodilu (Shoemaker a kol., 1990)
Homogenizát krysího předního mozku se několikrát odstředí. S posledním zbytkem membrán (10 mg/ml) se stanovuje specifické vázání v přítomnosti 1,15 nM [3H]-ifenprodi1u v 5 ml pufrového roztoku při hodnotě pH 7,4. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 100 μΜ ifenprodilu.
2. Brzdění apomorfinem navozených stereotypů krys (Punch a kol., 1978)
Stereotypy (nemotivované čmuchání, lízání, žvýkání, rytmické pohyby předními packami) se navodí podáním 0,5 mg/kg s.c apomorfinu. Síla nastoupivších stereotipů se hodnotí pro každou krysu každých 5 minut po dobu 30 minut hodnotícím systémem • 4
(O až 3). Sumové skóre je mírou nástupu stereotypů.
3. Navození katalepsie u krys (Stanley a Glick, 1976)
Měří se nástup katalepsie u krys po umístění zadní packy na 3 cm vysoký blok a každých 5 minut po dobu 30 minut a hodnotícím systémem (0 až 3) se posuzuje čas, po který krysa zůstane v tomto nepřirozeném postavení. Sumové skóre je mírou síly katalepsie.
Výsledky testů s 5S-enantiomerem sloučeniny podle vynálezu a srovnávacích sloučenin A, B a C jsou v následující tabulce (N.Z. znamená nezkoušeno).
Tabulka I
O
| R = OH | R = ch3 | R= F | R = och3 | |
| vázání ifenprodilu jn vitri) 50% potlačeni/ICso při | 0,01 μΜ | >1 μΜ | >1 μΜ | >1 μΜ |
| brzdění apomořfinem navozených stereotypů u krys 50% brzdšní/EDso s.c. při | 2,8 mg/kg | >10 mg/kg | >10 mg/kg | >10 mg/kg |
| indukce katalepsie krys | 30 mg/kg s.c. 0% | N.Z- | N.Z. | N.Z. |
• · • · · · · · · · · · • · · ··· ····
Zkoušené sloučeniny se používají v podobě své methansulfonát ové soli.
Sloučenina (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethyl ]-3-(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on je in vitro mocným ligandem v nanomolárním oboru množství (IC50 = 10 nM) pro polyaminové vázací místo, které představuje modul ovátelné místo vázání pro N-methyl-D-aspartátový subtyp glutamátového místa vázání.
Sloučenina brzdí apomorfinem navozené stereotypy u krys (ED50 2,8 mg/kg s.c.), což se považuje za doklad neuroleptického působení. Pro sloučeninu podle vynálezu se předpokládá, že nevyvolává žádné extrapyramidál ní vedlejší účinky, protože v případě odpovídajících zvířecích modelů in vivo nevyvolává žádnou katalepsii (ED50 >>30 mg/kg).
Sloučenina vzorce I představuje nový princip působení pro ošetřování schizofrenie.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad Β čí pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1át ky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumch1oridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které
999 · • · · · · · 9 9 9 ·
99· ·· · 9 9 9 · se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharozy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody plní do ampulí, lyofilizuje se za aseptických podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg úči nné 1át ky.
Technická využitelnost
5-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl ]-3-(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků s psychofarmakologickým a s neuroleptickým působením zvláště pro ošetřování schizofrenie.
Claims (10)
1. Sloučenina 5-[4-(4-f1uorbenzy1 )-piperidin-1-yImethy1]-3(4-hydroxyfenyl)oxazolidin-2-on vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli.
2. Enantiomery sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyzná č u j í se tím,že
a) se sloučenina obecného vzorce II kde znamená
L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat sloučeninou vzorce III (III) nebo
b) se sloučenina vzorce IV
- 24 ft · · 9 9 ft ftft ·· ftft ftft ftft ·« (IV) nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
O l| (V) kde znamená
L a L’ na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu mebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo
c) se hydrogenuje sloučenina vzorce VI (VI) nebo
d) se uvolňuje sloučenina vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo se zásaditý sloučenina vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t í m, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
• fefefe ♦ · fefe·fe • fe fefe • fefe · • fefe · fefefe fefefe fefefe··· • fefe ···· · · fe fe ·· · · · ·· ·· ··
5. Farmaceutický prostředek, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.
6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva.
7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné soli jako neuroleptikum k ošetřování schizofrenie, afektivních poruch nebo mrtvice.
8. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva s psychofarmakologickým působením.
9. Použ i tí sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva s neuroleptickým působením.
10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro ošetřování nemocí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000820A CZ2000820A3 (cs) | 1998-08-26 | 1998-08-26 | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000820A CZ2000820A3 (cs) | 1998-08-26 | 1998-08-26 | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000820A3 true CZ2000820A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5469847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000820A CZ2000820A3 (cs) | 1998-08-26 | 1998-08-26 | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000820A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-26 CZ CZ2000820A patent/CZ2000820A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU734892B2 (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| US6469007B2 (en) | Serotonergic agents | |
| JP4451565B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CZ281763B6 (cs) | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy | |
| JP2009256363A (ja) | ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| US6037354A (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| SK2982000A3 (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative, process for its preparation, use thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| SK99298A3 (en) | 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| JP2008509962A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| CA2294591A1 (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| PL185141B1 (pl) | Nowe pochodne piperydynylometylooksazolidynonu-2 i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania | |
| CZ2000820A3 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP2008509961A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| US6080760A (en) | Alpha 1A adrenergic receptor antagonists | |
| US6143750A (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| US6319932B1 (en) | Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists | |
| US6376503B1 (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| US6057350A (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| US6228870B1 (en) | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists | |
| MXPA00002149A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative | |
| JP2006316064A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 | |
| HK1032052A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative | |
| WO2000027817A1 (en) | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists | |
| CZ20003404A3 (cs) | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |