CN86106214A - 鸟嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物

Description

本发明是关于新的鸟嘌呤衍生物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其在医药中的应用。
现有的治疗病毒感染的方法包括投用核甙类似物如2′-脱氧-5-碘代尿苷、9-（2-羟基乙氧基甲基）鸟嘌呤和9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。也已知道核甙的碳环类似物具有抗某些病毒的作用，在2129425A号英国专利说明书和J.Med.Chem.1984，27，1416-1421中阐述了这种化合物，它有抗单纯性疱疹Ⅰ型和单纯性疱疹Ⅱ型株的活性。然而，仍然需要具有更好的抗病毒活性和较低细胞毒素的化合物。
现在我们已发现下式（Ⅰ）的新的氟取代的鸟嘌呤衍生物具有改进的抗病毒活性，尤其是抗疱疹病毒活性，同时具有低细胞毒性。
因而，根据一个方面，本发明提供了式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化合物。
Figure 86106214_IMG11
人们会了解，为作药物使用，上面提及的盐总是生理上可接受的盐，但是可以发现其它的盐能例如用于制备式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的盐。
式（Ⅰ）化合物的合适的生理上可接受的盐包括与有机酸或无机酸生成的酸加成盐（如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、戊烯二酸盐、醋酸盐、丙三羧酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐）和无机碱的盐如碱金属盐（例如钠盐）。
式（Ⅰ）化合物可以互变异构体形式存在，例如以下式存在。
Figure 86106214_IMG12
当然，式（Ⅰ）化合物的所有互变异构体形式都包括在本发明的范围内。
不用说，本发明包括式（Ⅰ）化合物的各对映体和它的互变异构体以及这样的对映体的全部或部分消旋混合物，即使提出这种确切结构仅仅涉及一种对映体。
人们会进一步知道，本发明在它的范围内包括式（Ⅰ）化合物的生物前体和它与酸和碱形成的生理上可接受的盐。生物前体包括例如代谢不稳定酯，这些酯在体内转化成母体化合物。
根据本发明，特别好的是（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮和它的生理上可接受的盐和溶剂化物;和
（+）（1′R，2′R，3′R，4′R）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮和它的生理上可接受的盐和溶剂化物。
我们已发现式（Ⅰ）化合物在体外和体内抗单纯的疱疹病毒Ⅰ型和单纯的疱疹病毒Ⅱ型株是高效力的，同时具有低细胞毒性。我们也已发现式（Ⅰ）化合物在体外抗人的细胞巨化病毒和水痘带状疱疹病毒是有效的。
体外试验使用标准血小板降低试验进行，同时体内试验已在小鼠身上进行，所采用的试验方法是根据Ericson等（1985）在Antimicrobial    Agents-Chemotherapy    27，753-759中所描述的方法。
应该注意式（Ⅰ）化合物缺少一个苷键，苷键形成化学和生物二者的裂解点。为体内使用，在化合物中抗苷裂解的稳定性当然是重要的特征。
鉴于化合物的抗病毒活性，推荐根据本发明的化合物和它的生理上可接受的盐用于治疗由病毒引起的各种疾病，特别是在人体和动物体内由疱疹病毒引起的原发的和复发的感染。这样的疾病包括口炎，皮疹、带状疱疹、脑炎、眼和生殖器的病毒感染、视网膜炎和肺炎。
因此，本发明提供了式（Ⅰ）化合物和它的生理上可接受的盐，用于治疗或预防病毒感染，尤其是人体和动物体内的疱疹（如单纯的疱疹）病毒感染。
根据本发明的化合物可以配制成以任何方便的方法投药的形式，因此本发明也包括含有式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物，该组合物适于做人或兽的药物。为了以常规的方式使用，这样的组合物可以含有一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的混合物形式存在。组合物还可以任意地含有一种或多种其它治疗剂，如果需要，这种治疗剂可以是各种抗病毒剂。
这样，为了口服投药、口含投药，肠胃外投药、局部或直肠投药，本发明的化合物可配制成适当形式。
口服的片剂和胶囊可以含有通常的赋形剂如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮胶浆;填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇;润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂，例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠;或润滑剂如十二烷基硫酸钠。可以根据本技术领域众所周知的方法包复片剂。口服液体制剂可以是例如水或油悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者可以以干产品存在，以便在使用之前与水或其它合适的赋形剂配制。这样的液体制剂可含有通常的添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用酯肪;乳化剂，例如卵磷酯、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水赋形剂（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏的椰子油、含油的酯、丙二醇或乙醇;或者防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。本化合物也可以制成栓剂，例如含有通常的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。
对口含投药，组合物可以采取用常规方法配制成的片剂或锭剂形式。
根据本发明的化合物也可以配制注射液，而且可以单位剂量形式存在于安瓿中，或者与附加防腐剂一起存在于多剂量容器中。组合物可以采取这样的形式如在油或水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配方剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。另一方面，活性组分可以是粉状形式，以便在使用前与合适的赋形剂，例如无菌的、无热源的水配制。
对局部投药，根据本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏、洗剂、粉剂、阴道栓剂、喷雾剂、气溶胶或滴胶（例如眼或鼻滴剂）。软膏和乳膏，例如可以用含水或含油基质与添加剂如合适的增稠剂/或胶化剂配制成。因而，这样的基质可以包括例如水和/或油，如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡十八烷醇（Cetostearylalcohol）、聚乙二醇、氢化羊毛脂和蜂蜡。
洗剂可以用水或油基质配制并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或者着色剂。
粉剂可以用任何一种合适的粉末状基质配制，例如滑石、乳糖或淀粉。滴剂可以用含水或非水基质配制，也包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。
通常使用合适的气雾剂基质，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体将气溶胶喷雾剂从压力容器中释放出来。
根据本发明的药物组合物也可含有其它活性组分如抗菌剂或防腐剂。
组合物可以含有0.1%-99%的活性物质。对局部投药，例如组合物通常含有0.01%至20%活性物质，0.5%至5%更好。
对局部投药，当用于成人治疗时日剂量是0.1mg至1000mg，0.5mg至10mg较好。然而，人们会了解大面积皮感染可能需要使用高剂量。
对全身投药，当用于成人治疗时日剂量是5mg至5000mg，50至2000mg较好，例如根据投药途径和病人条件它可以按1至5日剂量投药。当组合物含剂量单位时，每单位含2mg至2000mg活性组分，例如50mg至500mg较好。对于严重感染可以通过使用例如0.01至10mg/Kg/hr活性组分静脉内输注的方法使用本化合物。
根据本发明的另一方面，我们提供了式（Ⅰ）化合物的制备方法。这样，一个制备式（Ⅰ）化合物的方法（A）包括将式（Ⅱ）化合物或其盐中的X原子或基团转化成羟基的步骤。
Figure 86106214_IMG13
（式中X代表可转化成羟基的原子或基团，R1和R2可相同亦可不同，代表氢原子或保护基），在需要的时候接着除去保护基。
X原子或基团例如可以是一个通过水解可转化成羟基的原子或基团如卤素，例如氯。
人们会了解得到的X是羟基的化合物仅仅是式（Ⅰ）化合物的互变异构体。
水解反应可以在含水溶剂如水或水和水混溶性溶剂的混合物中适于在酸或碱存在下进行。水混溶性溶剂例如有醇如甲醇或乙醇，二噁烷、四氢呋喃、酮，例如丙酮，酰胺，例如二甲基甲酰胺或亚砜，例如二甲基亚砜。
可以用于根据本发明的上述方法的合适的酸包括有机酸，例如对甲苯磺酸，和无机酸，例如盐酸，硝酸和硫酸。在某些情况下酸也可以用作反应的溶剂。
可以用于根据本发明的上述方法的合适的碱包括无机碱，例如碱金属氢氧化物或者碳酸盐如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠、碳酸钾。
本方法适于在温度范围-10℃至+150℃，例如50℃至120℃下进行。
在R1和/或R2代表保护基的情况下，它可以是任何通常的羟基保护基，例如在“有机化学中的保护基”〔Protective Groups in Organic Chemistry，Ed.J.F.W.Mcomie（Plenum Press，1973）〕或“有机合成中的保护基”〔Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W.Greene（John Wiley and Sons，1981）〕中所描述的保护基。合适的保护基的例子包括烷基如甲氧基甲基;芳烷基如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基;杂环基如四氢吡喃基，酰基如乙酰基;和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。R1和R2也可以形成单保护基，例如四烷基二甲硅烷氧基如1，1，3，3-四异丙基二甲硅烷氧基或亚苄基。
使用通常的方法可以将保护基除去，生成式（Ⅰ）化合物。这样的烷基、芳基、甲硅烷基或杂环基可以例如用加溶剂分解的方法除去，这种溶剂分解的方法例如在酸性或碱性条件下水解，并且用三卤化硼如三氯化硼在溶剂如二氯甲烷中于低温下可以将芳烷基裂开。R1和R2都代表四烷基二甲硅烷氧基的情况下，用卤化四烷基铵，例如氟化四正丁基铵处理可以将其除去。
制备式（Ⅰ）化合物的另一方法（B）包括将式（Ⅲ）的化合物（或其盐或其保护了的衍生物）
Figure 86106214_IMG14
与甲酸或活性甲酸衍生物如原甲酸三烷基酯，例如原甲酸三乙基酯;醋酸二烷氧基甲基酯，例如醋酸二乙氧基甲基酯;二硫代甲酸;甲酰胺;或均三嗪反应。
反应适于在合适的溶剂中进行，合适的溶剂如酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;氯化烃，例如二氯甲烷;醚，例如四氢呋喃;或腈，例如乙腈。在某些情况下，反应可适于在催化剂如强酸，例如浓盐酸、硝酸或硫酸存在下进行。反应可在-25℃至150℃，例如0°至100℃温度范围内进行。
式（Ⅱ）的中间体化合物制备如下：用式（Ⅳ）化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG15
（式中定义同上）按照上面的方法（B）与甲酸或活性甲酸衍生物反应。
如果需要，上述反应的产物可直接用于根据本发明的方法（A）中以制备式（Ⅰ）化合物，即不需离析式（Ⅱ）化合物。
用还原合适的式（Ⅴ）化合物或其盐或其保护了的衍生物的方法可以制备式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物
Figure 86106214_IMG16
（式中X1代表羟基或如上定义的X基，Ar代表芳基，例如对氯苯基）。
合适的还原剂包括例如在酸（如醋酸）存在下的还原金属如锌;或者在氯化氨存在下在醇（如甲醇或乙醇）中的锌;氯化亚锡;连二亚硫酸盐，例如连二亚硫酸钠;甲硼烷;在催化剂如钯/炭存在下的氢。人们会了解应根据X1基的性质选择还原剂。式（Ⅴ）化合物可通过将式（Ⅵ）的化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG17
（式中X1定义同上）与式（Ⅶ）的重氮盐反应制备
（式中Ar代表芳基，例如对氯苯基而E-代表阴离子，例如卤离子如氯离子）。
反应可以在溶剂如水，有机酸如乙酸或其混合物中，适于在大约室温，例如-10℃至+30℃下进行。
式（Ⅵ）化合物可通过将式（Ⅷ）化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG18
与式（Ⅸ）的嘧啶或其盐或其保护了的衍生物反应制备
Figure 86106214_IMG19
（式中X1定义同上，Y代表离去原子或基团，例如卤原子如氯）。
反应适于在合适的溶剂如醇（例如甲醇、2-丙醇或1-丁醇）中和在碱（最好非亲和碱，例如季胺如三乙基铵）的存在下进行，反应可以在25℃至150℃温度范围内进行。
式（Ⅷ）化合物可通过将式（Ⅹ）化合物或其盐脱去保护基制备
Figure 86106214_IMG20
（式中R1，R2和R3可相同亦可不同，各自代表氢原子或保护基，但需至少R1、R2、R3中之一代表保护基）。
R3所代表的保护基可以是如上述的通常的保护基。我们已发现的可以适于使用的保护基是2，4-二硝基苯基。此基可以用碱，例如氢氧化钠或碱性离子交换树脂处理而被除去。
式（Ⅹ）化合物可通过将式（Ⅺ）化合物与氟化剂反应制备
Figure 86106214_IMG21
（式中R1、R2和R3定义同上）。
合适的氟化剂包括三氟化二乙基氨基硫（DAST）或二乙基-（2-氯-1，1，2-三氟乙基）胺。反应适于在惰性溶剂如卤代烃（例如二氯甲烷或氯仿）或者醚（例如四氢呋喃）中于例如-70℃至0℃温度下进行。另外，反应也可使用氟化氢在吡啶或三乙基胺中进行。
式（Ⅺ）化合物可以通过将式（Ⅻ）化合物或其盐进行保护来制备
Figure 86106214_IMG22
可以用通常的方法引入保护基，因此，例如在碱如碳酸钠存在下将式（Ⅻ）化合物与2.4-二硝基氟代苯反应可以引入R3二硝基苯基。
R1和R2代表的四烷基二甲硅烷氧基可适于在碱如有机碱，例如咪唑存在下通过与1，3-二卤代-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷，例如1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷反应引入。
式（Ⅻ）化合物是已知化合物。可以根据R.Cermak和R.Vince在Tetrahedron    Lett，1981，22，2331中所述的方法制备。
式中X1代表羟基的式（Ⅴ）和（Ⅵ）的化合物还可以从式中X1代表根据上述方法（A）可转化为羟基的基团的相应化合物制备。
式（Ⅱ）化合物也可以按下述方法制备：将式（ⅩⅢ）化合物
〔式中R1 a和R2 a是如同上述的通常的羟基保护基，例如甲氧基甲基，R4是烷基（例如甲基），卤代烷基（例如三氟甲基）或芳基（例如甲苯基）〕与式（ⅩⅣ）嘌呤衍生物或其盐或其被保护了的衍生物反应
Figure 86106214_IMG24
（式中X定义同上）。
反应适于在合适的溶剂如二甲基亚砜中，在碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾，存在下进行。反应可以在例如25℃至150℃温度范围内进行。
式（ⅩⅢ）化合物例如可以根据下面的反应顺序从已知的（ⅩⅪ）和（ⅩⅫ）环戊烯衍生物的混合物制备：
Figure 86106214_IMG25
这样，式（ⅩⅪ）和（ⅩⅫ）化合物的混合物在经硅胶色谱法分离之后被选择性地三苯甲基化得到式（ⅩⅩ）的化合物。用合适的过氧化物氧化剂如叔丁基过氧化氢，在钒催化剂（例如乙酰丙酮酸氧钒）存在下氧化式（ⅩⅩ）的化合物，得到式（ⅩⅨ）的环氧化合物。式（ⅩⅨ）化合物在标准条件下苄化得到式（ⅩⅧ）化合物，用合适的氟化剂如二氟化氢钾处理式（ⅩⅧ）化合物，由于伴生的脱三苯甲基作用的结果，得到式（ⅩⅦ）的化合物。在溶剂如醇，例如乙醇存在下，于高温如100℃至200℃下进行氟化反应。用通常的方法引入合适的保护基得到式（ⅩⅥ）化合物。这样，例如在卤代烃溶剂如二氯甲烷中适于在室温下将式（ⅩⅦ）化合物与氯代甲基甲基醚反应可以引入一对甲氧基甲基保护基。反应在碱（最好是非亲核碱，例如叔胺如二异丙基乙基胺）存在下进行较好。式（ⅩⅥ）化合物中的苄基用标准的氢解方法除去，得到式（ⅩⅤ）化合物，式（ⅩⅤ）化合物与合适的磺酰卤R4SO2hal（式中R4定义同上，Hal是卤原子如氯）磺化时得到所期望的式（ⅩⅢ）中间体。
式（ⅩⅪ）和（ⅩⅫ）化合物的混合物可以按照H.Paulsen和U.Maass在Chem，Ber.1981，114，346中所叙述的方法制备。
制备式（Ⅰ）化合物的另一个方法（C）包括环化式（ⅩⅩⅢ）化合物或其盐或其保护了的衍生物，
Figure 86106214_IMG26
在需要的情况下，接着除去任何保护基。反应适于分两步进行。第一步包括用烷基化剂如烷基卤（例如甲基碘）处理式（ⅩⅩⅢ）化合物，在合适的碱存在下进行较好。合适的碱包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾），碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。此反应适于在室温下进行。第二步包括在合适的极性的对质子有惰性的溶剂如酰胺（例如二甲基甲酰胺）或亚砜（例如二甲基亚砜）中用氨处理第一步产物，另一方面，或者可以使用氨的水溶液。反应适于在20℃至130℃温度范围内，例如回流温度下进行。
式（ⅩⅩⅢ）化合物可在醇溶剂（例如甲醇或正丁醇）中，适于在高温如回流温度下从式（ⅩⅩⅣ）化合物或其盐或其保护了的衍生物与异硫氰酸苯甲酰酯反应制备。
Figure 86106214_IMG27
式（ⅩⅩⅣ）化合物可以从式（Ⅷ）的化合物或其盐（例如盐酸化物）或其保护了的衍生物与N-（氨基甲酰基氰甲基）甲亚氨酸烷基酯如N-（氨基甲酰基氰甲基）甲亚氨酸乙酯〔EtOCH＝NCH（CN）CONH2〕反应来制备。反应在合适的溶剂如乙腈中，在碱例如有机碱如胺（如三乙基胺）存在下适于在高温如回流温度下进行。
式（Ⅱ）到（Ⅵ），（Ⅷ），（Ⅹ），（Ⅺ），（ⅩⅢ），（ⅩⅤ）至（ⅩⅩ），（ⅩⅩⅢ）和（ⅩⅩⅣ）的化合物全是新的中间体，并且构成本发明另外特征。
式（Ⅷ）和（ⅩⅤ）化合物是本发明化合物合成中的关键中间体。
当需要式（Ⅰ）的特定的对映体时，例如可以用拆开相应的式（Ⅰ）外消旋体来制备。因而，按照Herdewijn等在J.Med.Chem.，1985，28，1385-1386中的方法和在后面实施例2中详细说明的一种方法，磷酸化式（Ⅰ）的外消旋体生成含有每一个式（Ⅰ）对映体的4-羟甲基单磷酸酯混合物，然后用5′-核苷酸酶将其进行选择性酶降解，得到含有式（Ⅰ）的（+）对映体和未反应的（-）对映体单磷酸酯的混合物。用例如反相高压液相色谱（hplc）分离混合物得到需要的（+）对映体和留下的单磷酸酯，然后可以用碱性磷酸盐处理留下的单磷酸酯得到式（Ⅰ）的（-）对映体。可以预料其它的已知的拆开方法本身也可用于本发明对映体的离析。
式（Ⅰ）化合物的（+）和（-）对映体的4-羟甲基单磷酸酯是新的中间体并构成本发明的另一方面。
当需要制备式（Ⅰ）化合物的酸加成盐时，用通常方法用合适的酸处理所得的游离碱可以将上述任一方法的产物转化为盐。
式（Ⅰ）化合物的生理上可接受的酸加成盐可以通过将游离碱形式的式（Ⅰ）化合物与合适的酸，在合适的溶剂如酯（例如乙酸乙酯）或醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）的存在下反应来制备。
无机碱的盐可以用式（Ⅰ）化合物的游离碱与合适的碱如醇盐例如醇钠，随意在溶剂（例如醇如甲醇）存在下反应来制备。
用通常的方法从式（Ⅰ）化合物的其它盐，包括其他生理上可接受的盐，可制备生理上可接受的盐。
下列制备方法和实施例说明本发明，所有温度都以℃表示。
中间体1
（±）（1β，2β，3α，5α）-5-〔（2，4-二硝基苯基）氨基〕-3-羟甲基-1，2-环戊二醇
在室温下将（1β，2β，3α，5α）-5-氨基-3-羟甲基-1，2-环戊二醇（按照R.C.Cermak和R.Vence在Tetrahedron Lett.，1981，22，2331中所描述的方法制备）（18.4g），无水碳酸钠（4.2g）和2，4-二硝基氯苯（1.7g），加入N，N-二甲基甲酰胺（15ml）中，搅拌18小时。混合物用氯仿（约300ml）稀释，将稀释液通过用氯仿处理过的硅胶柱（300g），柱子用氯仿-甲醇混合物洗脱，合并含有产品的洗脱液，减压蒸发溶剂，得到固体的标题化合物（2.63g）。λ
Figure 86106214_IMG28
265nm（E1 1255），361.5nm（E1 1527）。
中间体2
（±）（8α，9β）-8-〔（2，4-二硝基苯基）氨基〕-六氢化-9-羟基-2，2，4，4-四（1-甲基乙基）环戊二烯并（f）-1，3，5，2，4-三氧杂二硅杂辛英
将中间体1（1.2g）溶于N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中，将咪唑（1.04g）加到上述溶液中。搅拌该混合物，加入1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷（1.33g）。加完后，溶液在室温保持3小时。混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液经干燥（MgSO4），减压除去溶剂，得到油状物。将上述油状物放在硅胶（125g）柱中进行色谱分离，用汽油：乙酸乙酯混合物洗提，得到结晶固体标题化合物（1.55g）。
λ 263nm（E1 1143），λmax346.5nm（E1 1277），νmax3650，3530，3360，1615，1588，1518和1330Cm-1。
中间体3
（±）（8α，9α）-8-〔2，4-二硝基苯基）氨基〕-9-氯-六氢化-2，2，4，4-四（1-甲基乙基）环戊二烯并（f）-1，3，5，2，4-三氧杂二硅杂辛英
在-78°，在30分钟内，将中间体2（200mg）的无水二氯甲烷（20ml）的溶液慢慢加入三氟二乙基氨基硫（409mg）的无水二氯甲烷（20ml）溶液中。使上述反应混合物达到室温，然后冷却到-78°，倒入冰/固体碳酸氢钠中。使混合物达到室温，分离出水相，用二氯甲烷洗涤。合并有机相，干燥（Na2SO4），减压蒸发溶剂，得到固体（660mg）。将上述固体放在硅胶（40g）柱中进行色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱，将含有产物的洗脱液合并在一起，减压蒸发溶剂，得到固体（350mg），上述产物的一部分（280mg）用乙醇重结晶，得到结晶固体（193mg），熔点134-136°。
中间体4
（±）（1α，2β，3α，4α）-4-氨基-3-氟-2-羟基环戊烷甲醇
中间体3（3g）的四氢呋喃（100ml）溶液用氟化四丁基铵（1.307g）的四氢呋喃（5ml）溶液处理。得到的溶液在室温下保持2小时，然后减压除去溶剂。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，用水和2N盐酸洗涤，合并水相，用乙酸乙酯反萃取。将有机相混合，干燥（MgSO4），减压蒸发溶剂，得到黑褐色油和无色不透明油的二相体系。用甲醇处理，从无色油状物中轻轻倒出黑褐色的溶液，将无色油状物弃掉。减压蒸发甲醇溶液，得到油状物（3.1g）。将油状物溶解在丙酮∶水（2∶1，75ml）中，得到的溶液用Dowex-2树脂（OH-型）（TOg）处理。混合物在室温下搅拌4小时，然后用过滤除去树脂，用水洗涤。将洗涤液和滤液合并，减压浓缩。加入2N盐酸，溶液用乙酸乙酯萃取，减压蒸发水相，得到油状物（790mg），将油状物溶解在甲醇中，在活性碳存在下搅拌3小时。用硅藻土过滤除去活性炭，得到溶液，将该溶液通过Amberlite IR-400（OH-型）离子交换树脂，用甲醇作为洗脱液。合并含有产物的洗脱液，减压蒸发溶剂，得到油状的标题化合物（474mg）。νNujol max3300和1595Cm-1;1H核磁共振（DMSO-d6）δ4.41（1H），4.14（1H），3.82（1H），3.3-3.5（2H），3.21（1H），2.4-2.6（2H），1.94（1H），1.76（1H）和1.12（1H）。
中间体5
（±）（1α，2β，3α，4α）-4-〔〔2-氨基-4-氯-5-〔（4-氯苯基）-偶氮〕-6-嘧啶基〕-3-氟-2-羟基环戊烷甲醇
将中间体4（462mg），和它的盐酸盐（450mg），三乙胺（3.848g）和2-氨基-4，6-二氯嘧啶（1.307g）溶解在正丁醇（30ml）中，搅拌该溶液，在氮气氛中回流加热3天。减压除去溶剂，将剩余物溶在水中，用二氯甲烷萃取，将水相与Dowex-2离子交换树脂（OH-型）（20ml）一起搅拌短时间。过滤除去树脂后，水溶液减压蒸发至干。剩余物与乙醇共沸。通过硅胶柱分离，用氯仿∶甲醇（4∶1）洗脱。合并含有具有较极性杂质的产物的洗脱液减压除去溶剂，得到固体（1.284g）。将上述固体溶解在水（24ml）和冰醋酸（24ml）中。向其中加入乙酸钠三水合物（10.1g）。在室温下搅拌得到的溶液，将冰冷的氯化对氯化对氯苯重氮物溶液〔在0-5°，将亚硝酸钠（390mg）的水（3ml）溶液加到对氯苯胺（683mg）在水（9ml）和12N盐酸（3ml）中的溶液中制备〕逐滴加到上述被搅拌的溶液中。加完后，将混合物在室温下搅拌18小时。混合物用冰冷却，过滤收集得到的黄色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到固体（960mg）。用甲醇重结晶，得到固体的标题化合物，熔点258-262°（Kofler）。
中间体6
（±）（1α，2β，3α，4α）-4-〔（2，5-二氨基-4-氯-6-嘧啶基）氨基〕-3-氟-2-羟基环戊烷甲醇
中间体5（778mg）悬浮在乙醇（20ml），冰醋酸（1.5ml）和水（20ml）中。激烈搅拌混合物，在氮气氛中回流加热。在30分钟内，将锌粉（1.24g）分成小份几次加入，然后在激烈搅拌下将混合物回流加热75分钟，过滤除去过量的锌粉，用乙醇洗涤。洗涤液和滤液合并在一起，减压蒸发溶剂，得到褐色的剩余物。将上述剩余物溶在水中，用二氯甲烷萃取。减压蒸发水相，剩余物用硅胶柱进行色谱分离，用氯仿∶甲醇（4∶1）洗脱。将含有产物的洗脱液合并在一起，减压蒸发溶剂，得到固体的标题化合物（336mg），熔点：165-166°。
中间体7
（±）（1β，4α）-4-〔（（三苯甲基）氧代）甲基〕-2-环戊烯-1-醇
将（±）（1α，4β）-4-羟基-2-环戊烯-1-1甲醇1和（±）（1α，2β）-2-羟基-3-环戊烯-1-甲醇1（10.42g）的混合物溶解在吡啶（123ml）中，搅拌该溶液，用三苯甲基氯（28.03克）处理。将混合物在室温下搅拌72小时，然后倒入冰/水（250ml）中，用乙酸乙酯（350ml）萃取。分离有机相，水相用乙酸乙酯（350ml）再萃取。合并有机萃取液，用1N盐酸（250ml），水（250ml），饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相干燥（MgSO4），减压蒸发，得到黄色的油状物（32.81g）。将上述油状物进行硅胶（Merck Kieselgel 60，240-400目色谱分离，用甲苯：乙酸乙酯（12∶1）作为洗脱溶剂。将含有最极性组分的馏份合并在一起，减压蒸发溶剂，得到不透明的黄色油状的标题化合物，用40-60°的石油醚/异丙基醚结晶，得到无色固体的标题化合物，熔点：83°，γmax3230Cm-1。
1.H.Paulsen    &    U.Maass，Chem.Ber.，1981，114，346。
中间体8
（±）（1α，2β，4α，5α）-4-〔（（三苯甲基）氧代）甲基〕-6-氧杂双环〔3.1.0〕己烷-2-醇将中间体7（6.95g）和乙酰丙酮酸氧钒（54mg）在甲苯（70ml）中搅拌，将叔丁基过氧化氢（8.13ml，3M的甲苯溶液）逐滴加入进行处理。滴加完成后，将混合物在室温下搅拌21小时。加入亚硫酸钠水溶液（40ml），在室温下将混合物搅拌2小时，分离有机相，用水（100ml）洗涤二次，用甲苯（100ml）萃取合并的水相，将合并的有机相干燥（MgSO4），减压蒸发得到黄色油状的标题化合物。
1H核磁共振（CDCl3）δ1.37（1H），1.79（1H），1.58（1H），2.59（1H），300（1H），3.19（1H），3.50（1H），3.55（1H），4.40（1H）72-7.56（15H）
中间体9
（±）（1α，2β，4α，5α）-4-苯基甲氧基-2〔（（三苯甲基）氧代）甲基〕-6-氧杂双环〔3.1.0〕己烷
中间体8（139mg）溶解在无水四氢呋喃（3ml）中，在0℃在氮气氛中，将上述溶液滴加到搅拌的氢化钠（60%，16.7mg）在无水四氢呋喃（5ml）的悬浮液中。加完后，将混合物在室温搅拌2小时，然后加入苄基溴（70mg）和碘化四丁铵（5ml），在室温在氮气氛中，将混合物搅拌18小时，然后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用水洗涤，干燥（MgSO4）。减压蒸发溶剂，得到褐色的油状物（223mg），将油状物进行制层色谱分离（Whatman.PK6F板）用己烷∶乙酸乙酯（4∶1）作展开剂。用乙酸乙酯从板上洗脱主要组分，减压蒸发溶剂后，得到无色不透明玻璃状的标题化合物（128mg）。
1H核磁共振（CDCl3）δ1.46-1.68（2H），2.54（1H），2.96（1H），3.13（1H），3.42（1H），3.51（1H），6.15（1H），6.58（2H），7.18-7.48（20H）。
中间体10
（±）（1α，2β，3α，4β）-3-氟-2-羟基-4-苯基甲氧基环戊烷甲醇
中间体9（300mg）和二氟化氢钾（300mg）悬浮在再蒸馏过的乙二醇（5ml）中。搅拌混合物，在150-160°加热5小时，然后在室温下保持一夜，混合物用硅胶色谱（Merck，Kieselgel    60，70-240目）提纯，用己烷-乙酸乙酯作洗脱溶剂。将含有最极性组分（不以基线为准）的馏分合并在一起。减压蒸发溶剂，得到淡褐色的油状标题化合物。ν
Figure 86106214_IMG30
3580，3450Cm-1，1H核磁共振（CDCl3）δ1.5-2.0（2H），2.28（1H），2.60（1H），3.63（1H），3.79（1H），3.92-4.14（2H），4.54（1H），4.63（1H），4.87（1H），7.23-7.40（5H）。
中间体11
（±）（1β，2α，3β，4α）-2-氟-3-（甲氧基甲氧基）-4-〔（甲氧基甲氧基）甲基〕-1-苯基甲氧基环戊烷
中间体10（956mg）溶解于二氯甲烷（16ml）中，在室温下氮气氛中，搅拌混合物，加入二异丙基乙基胺（2.11ml）。搅拌混合物，将氯甲基甲醚（1.32ml）逐滴加到混合物中。在室温下在氮气氛中将混合物搅拌18小时，然后用水洗涤，含水萃取液用二氯甲烷反萃取，合并有机相，干燥（MgSO4），减压蒸发溶剂，得到黄色的油状物。上述油状物用硅胶色谱分离（Merck Kiesselgel 60，30g），用石油醚（40-60°）：乙酸乙酯（5∶1）作为洗脱溶剂。将含有主要组分的馏份合并在一起，减压蒸发溶剂，得到无色油状的标题化合物（1.15克）。1H核磁共振（CDCl3）δ1.94（2H），2.36（1H），3.36（3H），3.40（3H），3.48-3.62（2H），3.92-4.10（2H），4.5-4.84（6H），4.93（1H，7.25-7.40（5H）。
中间体12
（±）（1β，2α，3β，4α）-2-氟-3-（甲氧基甲氧基）-4-〔（甲氧甲氧基）甲基〕环戊醇。
将中间体11（1.116g）溶解在乙酸乙酯（40ml）和2N盐酸（0.2ml）中。将10%钯炭催化剂（225mg）加入上述溶液中，搅拌混合物，在室温和大气压下加氢，直到停止吸收氢为止，混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤垫，将洗涤液和滤液合并在一起，减压蒸发溶剂，得到黄色油状的标题化合物。νmax（CHBr3）3680，3600，3540，1040Cm-1，1H核磁共振（CDCl3），δ1.93（2H），2.39（1H），3.38（3H），3.40（3H），3.45-3.62（2H），4.03（1H），4.27（1H）4.6-4.9（5H）。
中间体13
（±）（1β，2α，3β，4α）-2-氟-3-（甲氧基甲氧基-4-〔（甲氧基甲氧基）甲基〕环戊醇，4-甲基-苯磺酸酯
中间体12（205mg）溶解在二氯甲烷（5ml）中，将三乙胺（0.2ml）和4-二甲基氨基吡啶加入上述被搅拌的溶液中，再加入对甲苯磺酰氯（196mg）。在室温下将混合物搅拌18小时，然后将上述混合物装在二块Whatman PK6F制备硅胶板上，用石油醚（40-60°）∶乙酸乙酯（5∶1）展开二次。用乙酸乙酯洗脱主要组分，减压蒸发溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物（238mg）。νmax（CHBr3）3678，1364，1032Cm-1，1H核磁共振（CDCl3）δ2.04（2H），2.34（1H），2.46（3H），3.35（6H），3.42-3.60（2H），3.98（1H），4.54-5.02（6H），7.36（2H），7.81（2H）。
中间体14
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-6-氯-9-〔2-氟-3-（甲氧基甲氧基）-4-〔（甲氧基甲氧基）甲基〕-1-环戊基〕-9H-嘌呤
中间体13（480mg）溶解在二甲基亚砜（10ml）中，将无水碳酸钾（254mg）和2-氨基-6-氯嘌呤（250mg）加到上述溶液中，在80℃，将混合物搅拌72小时，同时除去水分，将混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯（100ml）萃取。将有机萃取液干燥（MgSO4）减压蒸发溶剂，得到黄色的油状物（398mg）。将上述油状物用制层色谱（Whatman PK6F硅胶板）用乙酸乙酯作溶剂进行提纯。用乙酸乙酯洗脱极性的uv-萤光猝灭组分，得到淡黄色固体标题化合物（74mg）。λMeoH max222nm（E1 1，740），247.2nm（E1 1，199），309.8nm（E1 1，227）;1H核磁共振（DMSO-d6），δ2.12-2.5（3H），3.31（3H），3.33（3H），3.52-3.68（2H），4.06（1H），4.55-5.0（5H），5.10（1H），7.0（2H），8.24（1H）。
中间体15
（±）（1α，2β，3α，4α）-4-（2-氨基-6-氯-9氢-嘌呤-9-基-3-氟-2-羟基环戊烷甲醇
将中间体6（11g溶解在N，N-二甲基甲酰胺（100ml）和再蒸馏的原甲酸三乙酯（200ml）混合物中，在搅拌下将浓盐酸（6.9ml）滴加到上述溶液中。3.5小时后在30°，真空（油泵）除去溶剂，将剩余的粘性泡沫状物立刻溶解在0.6N盐酸（220ml）中。30分钟后在室温将混合物过滤，将红色的滤液放在旋转蒸发器上在30°浓缩45分钟，在这期间，大约75ml水分被除去。然后用6N氢氧化钠溶液将剩余的悬浮液的PH值调到7。在冰中冷却。收集产物，用冰水洗涤，放在P2O5上真空干燥，得到膏状固体的标题化合物（9.69g），熔点：200-202℃。
中间体16
（±）（1α，2α，3β，4α）-5-氨基-1-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）-环戊基〕-4-咪唑甲酰胺
将中间体4的盐酸盐（2g）和三乙胺（1.5ml）溶解在热的乙腈（30ml）中，在搅拌下向上述搅拌的溶液中加入N-氨基甲酰基氰基甲基）甲亚胺酸乙酯（1.672g），搅拌混合物，回流加热15分钟。蒸发溶剂，将剩余物与氯仿（4×50ml）一起搅拌。得到的固体用乙醇重结晶，得到灰白色固体标题化合物（477mg），母液在冰箱中放置60小时，用过滤收集生成的固体，在70℃真空干燥，得到另外的灰白色固体标题化合物（914mg），熔点：231-232°。
中间体17
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-1-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）-环戊基-5-〔（苯甲
Figure 86106214_IMG31
基氨基）硫代碳基〕-4-咪唑-甲酰胺
将异硫氰酸苯甲酰酯（889mg）加到中间体16（1.182g）的乙醇（50ml）的溶液中。该混合物回流加热24小时。溶液浓缩至小体积，吸附在硅胶（Merk Kieselgel 60，10g）上。将其放在硅胶色谱柱（Merk Kieselgel 60，100g）顶部，用氯仿-甲醇混合物展开。将含有产物的馏份合并，蒸发溶剂，得到淡黄色的泡沫状的标题化合物（506mg）。λMeoH max241.0nm（E1 1334），1H核磁共振（DMSO-d6）δ1.8-2.4（3H），3.38-3.64（2H），3.92（1H），4.4-4.68（1H），4.75（1H），4.68-5.0（1H），5.38（1H），7.09（1H），7.32（1H），7.56（2H），7.79（1H），7.8（1H），8.02（2H）。
实施例1
（±）（1′α，2′α，3′β，4′β）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
中间体6（304mg）溶解在无水的N，N-二甲基甲酰胺（4.2ml）中，向其中加入原甲酸三乙酯（7.395g）和12N盐酸（0.22ml），得到的溶液在室温保持5小时，然后在冰箱中贮存42小时。在30°真空浓缩溶液，将剩余的浆状物溶解在12N盐酸（42ml）中。得到的溶液回流加热5小时，然后在50°真空浓缩。浓缩的溶液用氢氧化钠溶液中和。将得到的溶液用甲醇稀释，吸附在硅胶上。将上述硅胶放在硅胶色谱柱顶部，用氯仿∶甲醇的混合物洗脱柱子，合并含有具有极性杂质的产物的洗脱液，减压蒸发溶剂，得到黑褐色的固体。将上述固体溶于水中，用活性炭处理。用硅藻土过滤除去活性炭，减压蒸发滤液，得到树胶状的固体。将上述固体结晶，用水重结晶，得到标题化合物。（49mg）。
λ
Figure 86106214_IMG32
252.5nm（E1 1381），γNujol max2500-3600，1690，1610和1580Cm-1，1H核磁共振（DMSO-d6）δ1.90-2.46（3H），3.42-3.67（2H），4.01（1H），4.82（1H），4.79（1H），4.66-5.00（1H），5.46（1H），6.68（2H），7.71（1H），10.50（1H）。
实施例2
制备下列化合物：
（ⅰ）（+）（1′R，2′R，3′R，4′R）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
（ⅱ）（-）（1′S，2′S，3′S，4′S）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
原料
5′-核苷酸酶（EC3.1.3.5）从大响尾蛇毒液（Ⅳ级）中得到，7S型碱性磷酸酶从牛肠中得到（Sigma    Chemical    COLtd，Fancy    Road，Poole，Dorset，BH17    7NH）
单纯1型疱疹胸苷激酶（TK）从HSVI（HFEM菌种）感染的Vero细胞中得到。该细胞是以10Pfu/细胞进行感染，感染18小时以后得到了感染细胞，TK经亲合色谱法提纯，（上述内容是由Fyfe等人在《生物化学杂志》（J.Biol.Chem.）1978，253    8721-8727上和Chen和Ostrander在《生物化学杂志》（J.Biol.Chem.）1976，251，2605-2610上描述的。）
1.胸苷激酶反应：-1ml反应混合物，其中含有50mM Tris/HCl（PH7.5），1mg BSA，5mM ATP，5mM Tris/HCl（PH7.5），1mg BSA，5mM ATP，5mM Mgcl2，1mM二硫苏糖醇，10mM磷酸肌酸，12.5u肌酸转磷酸酶和2.5mM NaF
2.5′-核苷酸酶反应：-含有70mM苷氨酸（PH9.0）和20mM Mgcl2的试验混合物。
3.碱性磷酸酶反应：-试验混合物与5′-核苷酸酶反应的试验混合物相同。
（a）（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮的4-羟甲基单磷酸酯的酶合成。
实施例1的化合物（2mg）用TK在37℃在适当的试验混合物中孵化。20小时后，反应产物和剩余的基质从下述的试验混合物中萃取出来。加入高氯酸至最终的浓度为0.3M，并通过离心分离将蛋白质除去，向上层清液中加入相当体积的0.5M三正辛基胺的1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷溶液（1∶5），慢慢地混合后通过低速离心分离来分层。所需的单磷酸酯和未反应的原料留在于水相中，用Zorbax    10SAX柱用制备离子交换高压液相色谱（HPLC）分离，以0.4M乙酸铵（PH＝4.3）和10%甲醇洗脱。得到的单磷酸酯混合物和核苷分别进行冷冻干燥。把核苷再进行磷酸化循环。得到的单磷酸酯按上述方法提纯，该过程进行四次并收集所得的单磷酸酯以作下面反应的原料。
（b）（+）（1′R，2′R，3′R，4′R）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
在（a）中得到的单磷酸酯混合物与5′-核苷酸酶在适当的试验混合物（1mg单磷酸酯/3.5单位酶）中反应。15分钟后反应产物和剩余的未反应的基质用在上面（a）中描述的萃取方法用辛胺/三氟乙烷从试验混合物中萃取出来，用Zorbax 10ODS柱通过制备反相高压液相色谱（HPLC）分离，顺序地用10mM乙酸铵（PH＝5.0），10%甲醇/乙腈（1∶1），接着用甲醇/乙腈（1∶1）洗脱，得到未反应的原料，接着得到标题化合物，〔α〕20 b＝+48°（水）。
（C）（-）（1′S，2′S，3′S，4′S）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
在5′-核苷酸酶反应（b）后剩余的未反应的原料用碱性磷酶作用15分钟进行降解（1.3mg单磷酸酯/2.85单位酶）。按上述（a）中描述的分法对反应混合物进行萃取并用在（b）中描述的方法用反相制备高压液相色谱（HPLC）进行提纯，得到标题化合物，〔α〕20 b＝-68°（水）
实施例3
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮，盐酸盐
中间体15（3g）在1N盐酸（225ml）中回流加热4小时。该溶液在减压下浓缩到橙色浆状物，将其逐次溶解在水（3×40ml）中，使其再蒸发，得到黄色固体，用乙醇研制得到黄色结晶状的标题化合物（2.47g）。该物质中的一部分（200mg）从乙醇中重结晶得到浅黄色的标题化合物（48mg）熔点257～261°，λ 252nm（E1 1413），1H核磁共振（DMSO-d6）811.97（1H），8.99（1H），7.25（2H），4.73-5.1（3H），4.02（1H），3.43～3.66（2H）和1.93～2.5（3H）。
元素分析：C11H15CLFN5O3（319.7）
实验值    C，41.40;H，4.80;N，21.63;Cl，11.1
理论值    C，41.13;H，4.73;N，21.9;Cl，11.09%
实施例4
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
把中间体14（61mg）悬浮在1N盐酸（2ml）中并将该混合物搅拌和回流加热3小时。用1N氢氧化钠溶液将该溶液调节到PH＝8，并进行制备高压液相色谱分离。主要馏分在减压下蒸发，得到无色固体的标题化合物（2mg），经核磁共振分析确定该产物与实施例1中制备的产物相同。
实施例5
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
中间体15（2g）在1N盐酸（150ml）中回流加热1小时。该溶液在40℃下减压浓缩到橙色浆状物，将其溶解在乙醇（30ml）中并蒸发得到黄色结晶固体（2.1g）。把该物质放入烧结漏斗中用冰冷的乙醇洗涤得到乳膏状固体（1.86g），把该固体悬浮在水（20ml）中，用氢氧化钠溶液将PH值调节到7。得到的悬浮液在蒸汽浴中加热，得到黄色溶液，该溶液一经冷却就沉淀得到精细的针状结晶。收集该结晶，用冰水洗涤，在100℃在P2O5上真空干燥4小时得到标题化合物（1.48g）。该物质的样品进行制备高压液相色谱（HPLC）分离并从水中重结晶，得到纯的标题化合物（1.48g），熔点266～269°（在217°软化），λ
Figure 86106214_IMG34
256nm（E1 1483），1H核磁共振（DMSO-d6）δ10.62（1H），7.74（1H），6.50（2H），5.42（1H），4.66～4.96（3H），3.91～4.09（1H）和1.9～2.4（3H）;
元素分析C11H14FN5O3.1.3H2O
实验值    C，42.82;N，5.16;N，23.04
理论值    C，43.07;H，5.45;N，22.8%
实施例6
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮，钠盐。
1M甲醇钠的甲醇溶液（1ml）加入实施例1化合物（100mg）在甲醇（5ml）中的悬浮液中。用过滤除去微量不溶性物质，滤液放置几天，沉淀得到白色结晶标题化合物（58mg），熔点243～250℃（分解），λ
251nm（E1 1433），1H核磁共振（DMSO-d6）δ87.55（1H），6.86（2H），4.64～4.94（2H），3.98（1H），3.44～3.6（2H）和1.89-2.37（3H）
实施例7
（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮
中间体17（400mg）溶解在0.2M氢氧化钠溶液（12ml）中，加入甲基碘（0.2ml），该溶液在室温下搅拌90分钟，加入水（10ml）并用乙酸乙酯萃取几次，将有机萃取液合并，干燥（MgSO4），蒸发溶剂得到浅黄色的固体（336mg）。
将一部分固体（326mg）悬浮在0.880氨水（30ml）中。搅拌该悬浮液并回流加热24小时。将得到的溶液蒸发，得到的无色固体进行制备高压液相色谱分离，含有所需产物的馏分在减压下蒸发得到无色固体的标题化合物（1mg），然后使其在70℃真空下干燥。核磁共振谱和紫外光谱分析确定该产物与实施例1中制备的产物相同。
实施例8
药物组合物
（1）局部乳膏
%W/V
a）活性组分（以碱形式）    0.25
b）丁二醇    15.0
c）甘油    2.5
d）鲸蜡十八烷醇（Cetostearyl    10.0
alcohol
e）自乳化甘油单硬脂酸酯    1.5
f）聚氧乙烯（2）油烯醚    5.0
g）蜂蜡    3.0
h）氯甲酚    0.1
蒸馏水    至100.0
把水加热到70°並溶解氯甲酚（h）。把（d）、（e）、（f）和（g）一起加热到70°熔化，在搅拌下将熔化了的物质加入水中。在（b）和（c）的混合物中分散（a）並把分散体（加热到55°）加到整体混合物中。在搅拌下冷却到35°。
（2）眼软膏
%W/V
活性组分    3.0
液体石蜡    25.00
白色软石蜡    至100.0
把白色软石蜡加热到70°使其熔化。将活性组分分散在液体石蜡中，分散体加热到55°，在搅拌下将其加入熔化的白色软石蜡中，搅拌下冷却到35°。
（3）眼滴剂
%W/V
活性组分    1.0
氯化苯甲烃铵    0.01
氯化钠    0.85
注入水    至100.0
将氯化苯甲烃铵、氯化钠和活性组分溶解在水中，过滤该溶液並无菌地收集滤液，将其无菌地装入合适的无菌的眼滴容器中。
（4a）口服片剂
mg/片    %W/V
活性组分    相当于100mg碱    40.4
乳糖    100mg    37.0
玉米淀粉    50    18.5
聚乙烯基吡咯烷酮    2    0.75
羟基乙酸淀粉钠    7    2.6
硬脂酸镁    2    0.75
用40目筛筛分活性组分和玉米淀粉。在适当混合机中将玉米淀粉和活性组分混合。制备5-10%W/V的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液。把该水溶液加到上述混合粉末中使其与粉末混合直至成为粒状。用合适的设备使该颗粒通过12目筛。在烘箱或者流化床干燥器中使颗粒干燥。通过16目筛筛分干燥的颗粒，将其混合在予先通过60目筛筛分过的羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中，並在自动压片机适当的冲模上压片。该药片还可用通常的薄膜包覆技术在表面包覆薄的聚合物。色素也可包含在薄膜层内。
4bb）口服片剂
mg/片    %W/W
活性组分    相当于100mg碱    36.3
微晶纤维素    183mg    61.0
羟基乙酸淀粉钠    6mg    2.0
硬脂酸镁    2mg    0.7
将活性组分和微晶纤维素通过40目筛进行筛分。将羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁通过60目筛进行筛分。将上述粉末在合适的混合机中混合均匀。在自动压片机的适当冲横上压片。该药片可使用通常的薄膜包覆技术包覆薄的聚合物膜。色素也可包含在薄膜层中。
（5）口服胶囊
mg/胶囊    %W/W
活性组分    相当于100mg碱    43.6
无水乳糖    126mg    50.4
硬脂酸镁    2mg    0.8
羟基乙酸淀粉钠    13mg    5.2
将所有组分进行筛分並在合适的混合机中混合。用自动胶囊填充机将上述混合物填入大小合适的硬的明胶胶囊中。
（6）口服糖浆
%W/V
活性组分（以碱形式）    1.0
蔗糖    60.0
蒸馏水    至100.0
将活性组分和蔗糖溶解在部分水中，然后配成一定体积，将该溶液放入适当的糖浆容器中。
（7）口服悬浮液
%W/V
活性组分（以碱形式）    5.0
脱水山梨糖醇单油酸酯    1.0
蔗糖    50.0
羧甲基纤维素    5.0
蒸馏水    至100.0
在搅拌下将羧甲基纤维素分散在部分水中。将脱水山梨糖醇单油酸酯和蔗糖在搅拌下溶解在上述分散液中。再将活性组分分散在得到的混合物中。将该混合物配成一定体积並放入合适的悬浮液容器中。
（8）粉剂
%W/W
活性组分（以碱形式）    3.0
玉米淀粉    至100.0
将活性组分和玉米淀粉在合适的混合机中混合。得到的混合粉末放入合适的粉剂容器中。
在上述药物实施例中，活性组分是（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮，除了另有指明外都是以它的盐酸盐形式。本发明的其他化合物也可用同样的方法配制。

Claims (15)

1、制备式(Ⅰ)化合物
Figure 86106214_IMG2
及其盐和溶剂化物的方法，该方法包括：
(A)将式(Ⅱ)化合物或其盐中的X原子或基团转化成羟基
Figure 86106214_IMG3
(式中X代表可转化成羟基的原子或基团，R1和R2可相同亦可不同，各自代表氢原子或保护基)；或
(B)将式(Ⅲ)化合物(或其盐或其保护了的衍生物)
Figure 86106214_IMG4
与甲酸或活性甲酸衍生物反应；或
(C)环化式(XXⅢ)化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG5
在需要的情况下，上述任一方法继之以除去在最终产物中不需要的任何保护基；
如果需要，上述任一方法继之以将初始得到的式(Ⅰ)化合物转化为其盐或将式(Ⅰ)化合物的盐转化为式(Ⅰ)化合物或者转化为它的其它的盐和/或拆开外消旋物以得到所需的对映体。
2、根据权利要求1中要求保护的方法，其中在方法（A）中X原子或基团是通过水解可转化为羟基的原子或基团。
3、根据权利要求1中要求保护的方法，其中在方法（C）中式（ⅩⅩⅢ）化合物用烷基化剂处理，由此得到的产物接着在极性的对质子有惰性的溶液中或者在水中用氨处理。
4、根据权利要求1中要求保护的方法，其中产物从（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）-环戊基〕-6H-嘌吟-6-酮及其生理上可接受的盐和其溶剂化物中选择。
5、根据权利要求1中要求保护的方法，其中产物从（+）（1′R，2′R，3′R，4′R）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）-环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮及其生理上可接受的盐和其溶剂化物中选择。
6、含有至少一种如同权利要求1中所定义的式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种用于人药或兽药的药物载体或赋形剂的药物组合物。
7、根据权利要求6中要求保护的组合物是为口服投药、口含投药、肠胃外投药、局部及直肠投药配制的。
8、根据权利要求6或权利要求7中要求保护的组合物，配制成剂量单位形式。
9、根据权利要求7中要求保护的口服药组合物配制成片剂、胶囊、糖浆剂或悬浮剂形式。
10、根据权利要求7中要求保护的局部投药组合物、配制成软膏、乳膏、洗剂、粉剂、阴道栓剂、喷雾剂、气溶胶或滴剂形式。
11、根据权利要求6至10中任何一个中要求保护的药物组合物的制备方法，该方法包括将上述的至少一种式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物与上述的一种或多种药物载体或赋形剂混合以得到适于病人或患病动物用药的制剂。
12、权利要求1中定义的式（Ⅱ）化合物的制备方法，该方法包括将式（Ⅳ）化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG6
（式中X的定义与权利要求1中的定义相同）与甲酸或活性甲酸衍生物反应，在需要的情况下，接着除去最终产物中不需要的任何保护基。
13、权利要求1中定义的式（Ⅲ）化合物或权利要求12中定义的式（Ⅳ）化合物制备方法，该方法包括还原合适的式（Ⅴ）化合物或其盐或其保护了的衍生物
（式中X′代表羟基或权利要求1中定义的X基;Ar代表芳基），在需要的情况下，接着除去在最终产物中不需要的任何保护基。
14、权利要求13中定义的式（Ⅴ）化合物的制备方法，该方法包括将式（Ⅷ）化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG8
与式（Ⅸ）的嘧啶或其盐或其保护了的衍生物反应
Figure 86106214_IMG9
（式中X1的定义与权利要求13中的定义相同;Y代表离去原子或基团），接着将由此得到的式（Ⅵ）化合物或其盐或其保护了的衍生物
Figure 86106214_IMG10
（式中X1的定义与权利要求13中的定义相同）用式（Ⅶ）重氮盐重氮化
（式中Ar的定义与权利要求13中的定义相同;E-代表阴离子）。
15、制备权利要求1中定义的式（Ⅰ）化合物的（+）和（-）对应体的4-羟甲基单磷酸酯的方法，包括用本身已知的方法磷酸化上述式（Ⅰ）化合物。
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