JP2014058509A - C−4”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】クラジノースの4”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有し、アザライドタイプ以外の骨格を有するマクロライド化合物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
【選択図】なし
Description
(1)下記の式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬が提供される。
式(I):
Meはメチル基を示し、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、式−NR78COR79で示される基、及び式−NR80SO2R81で示される基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよく、R78及びR80は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、R79及びR81は、同一又は異なって、C1-6アルキル基を示す)、又はC1-6アルキルスルホニル基を示し、
R2は、水素原子、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C7-12アラルキル基、及びC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよい)、C1-6アルカノイル基(該C1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)、又は置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基を示し、或いは
R1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)を形成してもよく、
置換基群1は、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基(該フェニル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、1〜3個のC1-6アルキル基で置換されてもよい)、式−CONR7R8で示される基、式−SO2NR9R10で示される基、式−NR11COR12で示される基、式−NR13CO2R14で示される基、式−NR15SO2R16で示される基、及び式−NR17R18で示される基からなる群であり、
R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びR15は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R12は、フェニル基(該フェニル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
R16は、C1-6アルキル基、又はフェニル基(該フェニル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
R17、及びR18は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、及びC3-6シクロアルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルカノイル基、C7-12アラルキル基(該C7-12アラルキル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基(該ヘテロアラルキル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示すか、或いは
R17、及びR18は結合する窒素原子と一緒になって、置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい4〜8員の含窒素飽和複素環基、又は置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい6員の含窒素一部飽和複素環基を形成してもよく、
置換基群2は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、C1-6アルコキシイミノ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、式−CONR19R20(R19、及びR20は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)で示される基、C1-6ハロアルキル基、及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、及びC1-6アルキルアミノ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)からなる群であり、
R3は、水素原子を示し、或いは
R3とR1は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
R4は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、又は式OCONR21R22(R21、及びR22は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、又は1個のヘテロアリール基で置換されたC2-6アルケニル基を示す)を示し、
Zは、式CHR23(R23は、ヒドロキシ基、又はアミノ基を示す)で示される基、式C(=O)で示される基、又は式C(=N−OR24)で示される基を示し、
R24は、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルコキシ基、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)、又は4〜8員の飽和複素環基を示し、或いは
R4とZは、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(II)
R5は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、又は式OCONR25R26(R25、及びR26は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)を示し、
R6は、水素原子、又はヒドロキシ基を示し、或いは
R5とR6はそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(III)
R27は、酸素原子、式CHR28、又は式NR29を示し、
R28は、水素原子、シアノ基、又はC1-6アルキルスルファニル基(該C1-6アルキルスルファニル基は、1個のアミノ基で置換されてもよいヘテロアリール基で置換されてもよい)を示し、
R29は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい)、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1-6アルキルスルホニル基、又はジフェニルメチル基で置換されてもよい)、式−NR30R31、式−NR32CSNR33R34、式−NR32CO2R35、式−NR32COR36、式−NR32SO2R37、式−NR32CONR38R39、式−NR32SO2NR40R41、式−N=C−NR42R43、又は置換基群3から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基を示し、
R30、及びR31は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、又はヘテロアリール基で置換されてもよい)を示し、
R32、R33、R34、R37、R40、R41、R42、及びR43は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R35は、水素原子、C1-6アルキル基、又はC7-12アラルキル基を示し、
R36は、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルキルスルホニル基で置換されてもよい)、又はC7-12アラルキル基を示し、
R38、及びR39は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)、C2-6アルケニル基、C7-12アラルキル基(該C7-12アラルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基を示し、
置換基群3は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルファニル基、フェニルスルホニル基、シアノ基、C7-12アラルキル基、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1-6アルキルスルホニル基、又はジフェニルメチル基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、フェニル基、及びヘテロアリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、式−NR44CO2R45、式−OSO2NR46R47、式−NR49SO2NR50R51、式−CONR52SO2NR53R54、式−OCONR55R56、式−NR57COR58、式−CONR59R60、式−NR61CONR62R63、式−OCOR64、式−SO2NR65R66、式−NR67SO2R68、式−NR69R70、及び式−CONR71SO2R72からなる群であり、
R44〜R57、R61、R67、R71、及びR72は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R58は、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、又はフェニル基を示し、
R59、及びR60は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、フェニル基、C7-12アラルキル基、又はヘテロアラルキル基を示し、
R62、及びR63は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)を示し、
R64は、C1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、
R65、及びR66は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、
R68は、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基は、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、及びカルボキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、又は1〜3個のC1-6アルキル基で置換されてもよいヘテロアリール基を示し、
R69、及びR70は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、フェニル基、1個のシアノ基で置換されてもよいヘテロアリール基、C7-12アラルキル基、又はヘテロアラルキル基を示すか、或いは、
R69、及びR70は、結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、C1-6アルキル基、及びオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)を形成してもよく、
R27が、酸素原子である場合、R4とZは、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(IV)
R5とZは一緒になって形成する式(V)
R73は、酸素原子、又は式NHを示し、或いは、
R5とR6とZは一緒になって形成する式(VI)
破線を含む二重結合は、単結合、又は二重結合を示し、
R74は、破線を含む二重結合が単結合の場合のみ存在し、水素原子を示し、或いは、
R5とR6とZとR4は一緒になって形成する式(VII)
(2)R1が、水素原子、C1-6アルキル基、又はC1-6アルキルスルホニル基であり、
R2が、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C7-12アラルキル基、及びC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよい)、C1-6アルカノイル基(該C1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)、又は置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基であり、或いは
R1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)を形成してもよく、
R38、及びR39が、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)、C7-12アラルキル基(該C7-12アラルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基である上記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(3)R2が、置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基である上記(1)又は(2)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(4)R2が、置換基群4から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であり、置換基群4が、ヒドロキシ基、及び式−NR17R18で示される基からなる群である上記(1)又は(2)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(5)R17、及びR18が、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)である上記(4)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(6)R5とR6がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(III)で示される環状構造である上記(1)〜(5)のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(7)R27が、式NR29である上記(6)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(9)R29が、置換基群5から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であり、置換基群5が、ヒドロキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1-6アルキルスルホニル基で置換されてもよい)、式−OSO2NR46R47、式−NR49SO2NR50R51、式−CONR59R60、式−SO2NR65R66、式−NR67SO2R68、及び式−NR69R70からなる群である上記(7)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(10)R29が、置換基群6から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であり、置換基群6は、C1-6アルキルスルホニル基、式−OSO2NR46R47、式−SO2NR65R66、及び式−NR67SO2R68からなる群である上記(7)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(11)R29が、C1-6アルキルスルホニル基で置換されたC1-6アルキル基である上記(7)に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(12)R1が、C1-6アルキル基である上記(1)〜(11)のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(14)R4が、メトキシ基である上記(1)〜(12)のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(15)R3が、水素原子である上記(1)〜(14)のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;
(16)Zが、式C(=O)で示される基、又は式C(=N−OR24)で示される基である上記(1)〜(15)のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬;及び
(17)Zが、式C(=O)で示される基である上記(1)〜(15)のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、2−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。本明細書においてメチル基を「Me」と表示する場合がある。
「アルコキシイミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシイミノ基であり、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基、1−プロポキシイミノ基、イソプロポキシイミノ基、1−ブトキシイミノ基、1−メチル−1−プロポキシイミノ基、t−ブトキシイミノ基、1−ペンチルオキシイミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルフィニル基であり、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、1−ブチルスルフィニル基、1−メチル−1−プロピルスルフィニル基、t−ブチルスルフィニル基、1−ペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基であり、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、1−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、1−ブチルスルホニル基、1−メチル−1−プロピルスルホニル基、t−ブチルスルホニル基、1−ペンチルスルホニル基等が挙げられる。
「6員の含窒素一部飽和複素環基」とは、1〜3個の窒素原子を環構成原子として含む6員の含窒素一部飽和複素環基であり、例えばテトラヒドロピリジル基等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル基」とは、前記「アルキル基」の1つの水素原子が前記「ヘテロアリール基」で置換されたアルキル基である。「ヘテロアラルキル基」としては、例えばピリジルメチル基等が挙げられる。
R2が置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であることが好ましく、置換基群4から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であることがより好ましく、式−NR17R18で示される基で置換されたC1-6アルキル基であることがよりさらに好ましい。この場合、R17、及びR18が同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)であることが好ましい。
R3が水素原子であることが好ましい。
R4がヒドロキシ基、又はC1-6アルコキシ基であることが好ましく、メトキシ基であることがより好ましい。
Zが式C(=O)で示される基であることが好ましい。
本発明の化合物は、刊行物に記載の公知の方法又はそれと類似した方法で製造することができる。刊行物としては、例えばオーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(Organic Functional Group Preparations),S.R.サンドラーら著、アカデミック・プレス・インコーポレイテッド(Academic Press Inc.) (New York and London) (1968)、シンセティック・オーガニック・ケミストリー(Synthetic Organic Chemistry),S.R.ワーグナーら著, (John Wiley) (1961)、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations),R.C.ラロック著 (1989)、エンサイクロペディア・オブ・レージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis),L.A.パケットら著 (1995)、コンペンジアム・オブ・オーガニック・シンセティック・メソッド(Compendium of Organic Synthetic Methods)等があげられる。
Pがアシル系保護基の場合には、以下のように水素原子に変換することができる。すなわち、塩基(例えば1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン等が挙げられる)存在下若しくは非存在下、アルコール系溶媒(例えばメタノールが好ましい)中、反応することで、水素原子へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、0℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。
また、Pが水素原子の場合には、以下のようにアシル系保護基へと変換することができる。すなわち、カルボン酸無水物若しくはカルボン酸ハライドと塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン若しくはピリジン等が挙げられる)存在下若しくは非存在下、4−ジメチルアミノピリジン存在下若しくは非存在下、溶媒(例えばアセトン、クロロホルム若しくはジクロロメタン等が挙げられる)中、反応することで、アシル系保護基へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、−20℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、0℃から室温の範囲が好ましい。
また、Pが水素原子の場合には、以下のようにシリル系保護基へと変換することができる。すなわち、シリルハライドと塩基(例えばイミダゾール若しくはトリエチルアミン等が挙げられる)存在下若しくは非存在下、溶媒(例えばクロロホルム若しくはジメチルホルムアミド等が挙げられる)中、反応することでシリル系保護基へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、−20℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、0℃から室温の範囲が好ましい。
<スキーム2>
<スキーム3>
<スキーム4>
式中X1は、C1-6アルキレン基若しくは単結合を示し、
ここでX1がC1-6アルキレン基の場合は
Y29は、C1-6アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、式−OSO2NR46R47、式−OCONR55R56、式−OCOR64、式−NR44CO2R45、式−NR49SO2NR50R51、式−NR57COR58、式−NR61CONR62R63、式−NR67SO2R68、式−NR69R70で示される基であり、
Y29'はR44、R49、R57、R61、R67又はR69で示される基であり、
ここでX1が単結合の場合は
Y29は、式−NR30R31、式−NR32CSNR33R34、式−NR32CO2R35、式−NR32COR36、式−NR32SO2R37、式−NR32CONR38R39、式−NR32SO2NR40R41、式−N=C−NR42R43で示される基であり、
Y29'はR30又はR32で示される基であり、
R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R51、R55、R56、R57、R58、R61、R62、R63、R64、R67、R68、R69、R70は前記と同意義である)
<スキーム5>
また、式(21)で示される化合物は式(20)で示される化合物と対応するアルキルハライド等を塩基(例えば水酸化カリウム等が挙げられる)存在下若しくは非存在下に、溶媒(例えばテトラヒドロフラン等が挙げられる)中、反応することでも得られる。上記の反応の反応温度は例えば、−20℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、0℃から室温の範囲が好ましい。
<スキーム6>
<スキーム7>
R2''はC1-6アルカノイル基(該C1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよいC1-6アルカノイル基)を示し、
R1は前記と同意義である)
<スキーム8>
式中X2は、C1-6アルキレン基を示し、
Y2は、
式−NR11COR12で示される基、
式−NR13CO2R14で示される基、
式−NR15SO2R16で示される基又は
式−NR17R18で示される基を示し、
Y2'はR11、R13、R15又はR17を示す。
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17又はR18は前記と同意義である)
<スキーム9>
<スキーム10>
<スキーム11>
<スキーム12>
式中、R28'は、水素原子以外のR28を示し、
Lはハロゲン原子を示し、
R4、R28及びPは前記と同意義である)
<スキーム13>
<スキーム14>
<スキーム15>
<スキーム16>
式中、Arはヘテロアリール基を示し、
Pは前記と同意義である)
<スキーム17>
Pは前記と同意義である)
参考例1 N-メチル-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]エタンアミンの合成
(1)メチル-(2-オキソエチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル11.2gをクロロホルム200mlに溶解し、(R)-2-メチルピロリジン5.0g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 18.7gを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してアルキル体11.8gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.0gに、氷冷下、4mol/L塩酸―酢酸エチル溶液10.0mlを加えて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に15% 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジオキサンにて抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥、濾過、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1から5:1:0.1)にて精製して標記化合物790mgを得た。
MS(ESI) m/z= 143.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.08 (d, J=5.96 Hz, 3 H) 1.35 - 1.43 (m, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 (q, J=8.71 Hz, 1 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.25 - 2.33 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.63 - 2.75 (m, 2 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 3.12 (td, J=8.71, 2.75 Hz, 1 H)
(1)N-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル1.0gをテトラヒドロフラン60mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン1.2mlを加えた後、3-クロロプロパンスルホニルクロリド768μlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製してスルホンアミド体1.35gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.33gをジメチルホルムアミド42mlに溶解し、70%水素化ナトリウム173.8mgを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水にて3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して環化体460mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物460mgを原料として、参考例1(2)と同様の方法にて標記化合物89mgを得た。
MS(ESI) m/z= 179.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.25 - 2.49 (m, 5 H) 2.76 - 2.84 (m, 2 H) 3.11 - 3.22 (m, 4 H) 3.30 (t, J=6.59 Hz, 2 H)
N-エチル-N-ブチルアミン2.34gを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物2.38gを得た。
MS(ESI) m/z= 159.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.83 - 1.06 (m, 6 H) 1.19 - 1.50 (m, 4 H) 2.35 - 2.67 (m, 11 H)
N-エチル-N-イソプロピルアミン2.0gを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物2.1gを得た。
MS(ESI) m/z= 145.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.94 - 1.06 (m, 9 H) 2.39 - 2.63 (m, 9 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H)
(1)シクロプロピルメチルアミン4.85gを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体5.4gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物5.4g、アセトアルデヒド6.35mlを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物2.74gを得た。
MS(ESI) m/z= 157.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.04 - 0.14 (m, 2 H) 0.43 - 0.55 (m, 2 H) 0.77 - 0.93 (m, 1 H) 1.02 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.34 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 - 2.68 (m, 6 H)
2-(トリフルオロメチル)ピロリジン500mgを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物0.51gを得た。
MS(ESI) m/z= 197.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.74 - 2.01 (m, 4 H) 2.36 - 2.53 (m, 1 H) 2.59 - 2.77 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.98 - 3.44 (m, 5 H)
(1)N-メチルベンジルアミン2.02gをテトラヒドロフラン70mlに溶解し、2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミド1.0gを加えて、60℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してアルキル体1.83gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.0gをメタノール1mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素100mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1)にて精製して標記化合物808mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.13 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.26 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 3.36 (s, 2 H) 3.40 (q, J=7.34 Hz, 2 H)
(1)2-アミノエチルイソプロピルエーテル0.9gのクロロホルム9ml溶液に室温下、ジ-t-ブチルジカーボネート2.09gを加えて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製して保護体2.3gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物2.3gをジメチルホルムアミド45mlに溶解し、70%水素化ナトリウム370mgを加えて、室温にて15分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル672μlを加えて、室温にて4時間攪拌した。さらに70%水素化ナトリウム370mg、ヨウ化メチル672μlを加えて、室温にて2時間、50℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に蒸留水、酢酸エチル、トルエンを加えて分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してメチル体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を原料として、参考例1(2)と同様の方法にて標記化合物650mgを得た。
MS(ESI) m/z= 118.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.12 - 1.19 (m, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 2.71 - 2.77 (m, 2 H) 3.54 (t, J=5.27 Hz, 2 H) 3.58 (dt, J=12.26, 6.02 Hz, 1 H)
(1)ジエチルアミン1.0gをクロロホルム60mlに溶解し、トリエチルアミン3.8mlを加えて、氷冷下、2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド3.74gを滴下して1時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて分液し、有機層を飽和重曹水にて洗浄後、フェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)にて精製してスルホンアミド体3.34gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.3gをエタノール110mlに溶解し、ヒドラジン一水和物1.65mlを加えて、室温にて1時間、加熱還流下2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=500:1:0.1から50:1:0.1)にて精製してアミン体1.35 gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物1.35gを原料として、参考例8(1)、(2)、参考例1(2)と同様の方法にて標記化合物650mgを得た。
MS(ESI) m/z= 195.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.21 (t, J=7.11 Hz, 6 H) 2.45 (s, 3 H) 3.01 - 3.05 (m, 2 H) 3.08 - 3.13 (m, 2 H) 3.30 (q, J=6.88 Hz, 4 H)
(1)N-ベンジル-N-メチルエタノールアミン5.0g、メタンスルホニルクロリド258μlを原料として、参考例9(1)と同様の方法にてスルホンアミド体3.8gを得た。
(2)2-ピロリドン349.8mgをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、70%水素化ナトリウム141mgを加えて、室温にて5分間攪拌した。反応液に上記(1)で得られた化合物500mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、トルエン、蒸留水を加えて分液し、有機層を蒸留水にて2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1から10:1)にて精製して置換体287mgを得た。
(3)上記で得られた化合物280mgを原料として、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物210mgを得た。
MS(ESI) m/z= 143.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.39 (t, J=8.25 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.74 - 2.77 (m, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 4 H)
1-メチルヒダントイン468.9mgを原料として、参考例10(2)、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物205mgを得た。
MS(ESI) m/z= 172.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.44 (s, 3 H) 2.83 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.65 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.88 (s, 2 H)
2-オキサゾリドン357.9mgを原料として、参考例10(2)、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物41mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.1 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.45 (s, 3 H) 2.80 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 4.29 - 4.37 (m, 2 H)
ヒダントイン411.3mgを原料として、参考例10(2)、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物200mgを得た。
MS(ESI) m/z= 158.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.44 (s, 3 H) 2.84 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 5.44 (br. s, 1 H)
チオモルホリン-1,1-ジオキシド780mgを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物884mgを得た。
MS(ESI) m/z= 193.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.45 (s, 3 H) 2.67 (s, 4 H) 2.96 - 3.11 (m, 8 H)
モルホリン503mgを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物905mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.39 - 2.53 (m, 6 H) 2.45 (s, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 2 H) 3.65 - 3.76 (m, 4 H)
チオモルホリン328mgを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物451mgを得た。
MS(ESI) m/z= 161.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.44 (s, 3 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.57 - 2.76 (m, 10 H)
刊行物(国際公開WO10/120854)に記載の方法にて得られた3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン40mgを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物24mgを得た。
MS(ESI) m/z= 171.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.80 - 1.90 (m, 4 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 3.01 (br. s., 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 2 H)
(1)(S)-(-)-2-アミノメチル-1-エチルピロリジン500mgを原料として、参考例8(1)と同様の方法にて保護体を得た。
(2)水素化アルミニウムリチウム590.5mgのテトラヒドロフラン20ml懸濁液に、上記(1)で得られた化合物のテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温にて0.5時間攪拌、加熱還流下6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、氷冷下、蒸留水、25%水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水の順に加えて、室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト濾過、濾液を減圧濃縮して標記化合物510mgを得た。
MS(ESI) m/z= 143.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.10 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.55 - 1.97 (m, 4 H) 2.05 - 2.32 (m, 2 H) 2.39 - 2.58 (m, 5 H) 2.60 - 2.94 (m, 2 H) 3.08 - 3.21 (m, 1 H)
(1)プロピルアミン3.41gを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物をクロロホルム30mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液9.4ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 3.67gを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮してアルキル体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物をクロロホルム1.5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸5mlを加えて、室温にて2時間攪した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加えて分液し、有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して標記化合物880mgを得た。
MS(ESI) m/z= 131.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.89 (t, J=8.35 Hz, 4 H) 1.37 - 1.63 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H) 2.40 - 2.52 (m, 5 H) 2.59 - 2.70 (m, 2 H)
N-イソプロピルメチルアミン844.7mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物58mgを得た。
MS(ESI) m/z= 131.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.99 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.46 - 2.94 (m, 5 H)
N-アリルメチルアミン821.5mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物246mgを得た。
MS(ESI) m/z= 129.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.21 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 3.00 (dt, J=6.59, 1.32 Hz, 2 H) 5.07 - 5.23 (m, 2 H) 5.74 - 5.97 (m, 1 H)
N-ブチルメチルアミン1.0gを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物612mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.84 - 0.96 (m, 3 H) 1.20 - 1.54 (m, 4 H) 2.20 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 5 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H)
N-メチルt-ブチルアミン580.0mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物75mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.0 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.05 (s, 9 H) 2.18 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.48 - 2.52 (m, 2 H) 2.59 - 2.63 (m, 2 H)
s-ブチルアミン844.7mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(2)、(3)と同様の方法にて標記化合物810mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.81 - 0.96 (m, 6 H) 1.08 - 1.60 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.45 - 2.65 (m, 5 H)
N-メチルイソブチルアミン1.01gを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物170mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 0.90 (m, 6 H) 1.61 - 1.85 (m, 1 H) 2.06 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 5 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H)
シクロプロピルアミン3.30gを原料として、参考例1(1)、参考例19(2)、(3)と同様の方法にて標記化合物575mgを得た。
MS(ESI) m/z= 129.0 [M+H]+
シクロプロピルメチルアミン4.11gを原料として、参考例1(1)、参考例19(2)、(3)と同様の方法にて標記化合物868mgを得た。
MS(ESI) m/z= 143.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.05 - 0.16 (m, 1 H) 0.44 - 0.57 (m, 2 H) 0.79 - 1.01 (m, 1 H) 2.25 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.49 - 2.57 (m, 2 H) 2.62 - 2.71 (m, 2 H)
シクロブチルアミン821.5mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(2)、(3)と同様の方法にて標記化合物1.16gを得た。
MS(ESI) m/z= 142.9 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.57 - 2.05 (m, 6 H) 2.05 - 2.07 (m, 3 H) 2.32 - 2.35 (m, 2 H) 2.42 - 2.45 (m, 3 H) 2.61 - 2.65 (m, 2 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H)
シクロペンチルアミン983.5mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(2)、(3)と同様の方法にて標記化合物126mgを得た。
MS(ESI) m/z= 157.0 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.34 - 1.42 (m, 2 H) 1.47 - 1.55 (m, 2 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.19 - 2.21 (m, 3 H) 2.43 - 2.45 (m, 3 H) 2.51 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.64 - 2.71 (m, 3 H)
ピペリジン983.5mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物120mgを得た。
MS(ESI) m/z= 143.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.36 - 1.71 (m, 10 H) 2.32 - 2.49 (m, 11 H) 2.61 - 2.71 (m, 2 H)
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン960.2mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物855mgを得た。
MS(ESI) m/z= 141.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.50 - 2.62 (m, 4 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 2.92 - 3.02 (m, 2 H) 5.60 - 5.82 (m, 2 H)
2-(メチルアミノ)エタノール867.5mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物740mgを得た。
MS(ESI) m/z= 133.0 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.30 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.53 - 2.58 (m, 4 H) 2.66 - 2.70 (m, 2 H) 3.58 - 3.62 (m, 2 H)
N-(2-メトキシエチル)メチルアミン1029.5mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物681mgを得た。
MS(ESI) m/z= 147.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.28 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.48 - 2.70 (m, 6 H) 3.33 - 3.37 (m, 3 H) 3.47 (t, J=5.93 Hz, 2 H)
(1)N-(t-ブトキシカルボニル)-O-ベンジル-L-セリン2.5gをクロロホルム100mlに溶解し、50%ジメチルアミン水溶液3ml、4-ジメチルアミノピリジン2.07g、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩3.25g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2.29gを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみからクロロホルム:メタノール=100:1)にて精製してアミド体2.02gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物1.36gを原料として、参考例18(2)と同様の方法にてアミン体1.3gを得た。
(4)上記で得られた化合物1.3gを原料として、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物0.23gを得た。
MS(ESI) m/z= 119.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.27 (s, 6 H) 2.30 - 2.49 (m, 3 H) 3.56 (d, J=5.71 Hz, 2 H)
(1)エチルアミン43.3mlを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体1.35gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物300mgをピリジン1mlに溶解し、氷冷下、アセチルクロライド159μlを加えて、同温下1時間攪拌した。反応液にアセチルクロライドを159μl加えて、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、蒸留水、クロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してアミド体338mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物338mgを原料として、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物134mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.06 - 1.24 (m, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 3 H) 2.41 - 2.49 (m, 3 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 3.27 - 3.51 (m, 4 H)
参考例35(1)で得られた化合物300mg、クロロギ酸メチル342μlを原料として、参考例35(2)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物171mgを得た。
MS(ESI) m/z= 161.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.12 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.73 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.26 - 3.43 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H)
4-ヒドロキシピペリジン1.0gを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物を主に含む混合物8.0gを得た。
MS(ESI) m/z= 159.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.47 - 1.69 (m, 2 H) 2.07 - 2.26 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.46 - 2.84 (m, 8 H) 3.64 - 3.81 (m, 1 H)
(1)シクロプロピルメチルアミン1.23gを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物、アセトアルデヒド1.4mlを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物156mgを得た。
MS(ESI) m/z= 157.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.04 - 0.14 (m, 2 H) 0.43 - 0.54 (m, 2 H) 0.78 - 0.94 (m, 1 H) 1.02 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.34 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.54 - 2.68 (m, 6 H)
(1)1-t-ブトキシカルボニル-3-ホルミルピロリジン500mg、ジエチルアミン285μlを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物に2mol/L塩酸-エタノール溶液20mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=1:1からクロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して標記化合物95mgを得た。
MS(ESI) m/z= 157.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.00 (t, J=7.25 Hz, 6 H) 1.22 - 2.00 (m, 3 H) 2.15 - 2.38 (m, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 4 H) 2.85 - 3.11 (m, 3 H)
(1)1-t-ブトキシカルボニル-3-ホルミルピロリジン250mg、N-メチルベンジルアミン180μlを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にてアルキル体0.25gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物0.25g、アセトアルデヒド0.4mlを原料として参考例1(1)、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物66mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.11 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.31 - 1.54 (m, 2 H) 1.89 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 - 2.86 (m, 10 H)
2-メチルピロリジン680μlを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて、標記化合物0.55gを得た。
MS(ESI) m/z= 143.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.08 (d, J=5.71 Hz, 3 H) 1.30 - 1.52 (m, 1 H) 1.61 - 1.97 (m, 3 H) 1.99 - 2.38 (m, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.88 - 3.18 (m, 2 H)
(1)1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン-2-カルボン酸500mg、50%ジメチルアミン水溶液2.5mlを原料として、参考例34(1)、参考例7(2)と同様の方法にてアミド体136mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物136mgを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.15gを得た。
MS(ESI) m/z= 200.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.75 - 2.17 (m, 4 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.49 - 2.80 (m, 4 H) 2.95 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.17 - 3.42 (m, 2 H)
D-プロリノール500mgを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.17gを得た。
MS(ESI) m/z= 159.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.59 - 1.93 (m, 4 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.61 - 2.97 (m, 4 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 1 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H)
L-プロリノール500mgを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.22gを得た。
MS(ESI) m/z= 159.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.57 - 2.04 (m, 4 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 2.42 - 2.46 (m, 3 H) 2.45 - 2.58 (m, 1 H) 2.60 - 2.75 (m, 3 H) 2.76 - 2.97 (m, 1 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 3.31 - 3.43 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H)
O-メチル-D-プロリノール500mgを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.45gを得た。
MS(ESI) m/z= 173.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.58 - 1.96 (m, 4 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 - 2.47 (m, 4 H) 2.54 - 2.72 (m, 3 H) 2.94 - 3.17 (m, 2 H) 3.20 - 3.43 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H)
(R)-3-ヒドロキシピロリジン2.0gを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物210mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.0 [M+H]+
(S)-3-ヒドロキシピロリジン1.0gを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物195mgを得た。
MS(ESI) m/z= 145.0 [M+H]+
(3R)-(+)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン200mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物123mgを得た。
MS(ESI) m/z= 172.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.59 - 1.80 (m, 1 H) 1.86 - 2.07 (m, 1 H) 2.21 (s, 6 H) 2.26 - 2.89 (m, 9 H) 2.44 (s, 3 H)
(3S)-(-)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン200mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物80mgを得た。
MS(ESI) m/z= 172.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.59 - 2.12 (m, 2 H) 2.21 (s, 6 H) 2.27 - 2.88 (m, 9 H) 2.44 (s, 3 H)
(1)N-カルボベンジルオキシD-プロリン3.0g、50%ジメチルアミン水溶液2.5mlを原料として、参考例34(1)、参考例7(2)と同様の方法にてアミド体1.23gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物500mgを原料として、参考例18(2)と同様の方法にてアミン体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.17gを得た。
MS(ESI) m/z= 186.1 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.54 - 1.62 (m, 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 2 H) 2.23 (s, 6 H) 2.31 - 2.37 (m, 2 H) 2.43 - 2.51 (m, 4 H) 2.62 - 2.73 (m, 2 H) 2.99 - 3.05 (m, 1 H) 3.09 - 3.13 (m, 1 H)
(1)(R)-3-ヒドロキシピロリジン0.65gをクロロホルム16mlに溶解し、飽和重曹水16ml、ジ-t-ブチルジカーボネート2.45gを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液を分液して、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して保護体1.51gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物を原料として、参考例8(2)、参考例39(2)と同様の方法にて脱保護体0.13gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物0.13g を原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.10gを得た。
MS(ESI) m/z= 159.2 [M+H]+
(1)L-プロリノール0.5gを原料として、参考例51(1)、参考例8(2)、参考例39(2)と同様の方法にて脱保護体0.31gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物0.31gを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.32gを得た。
MS(ESI) m/z= 173.2 [M+H]+
(S)-2-メチル-ピロリジン250mgを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて、標記化合物0.34gを得た。
MS(ESI) m/z= 143.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.08 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.32 - 1.46 (m, 1 H) 1.62 - 2.36 (m, 6 H) 2.45 (s, 3 H) 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 2.86 - 3.20 (m, 2 H)
(1) (S)-3-ヒドロキシピロリジン1.0gを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体1.15gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.0gをクロロホルム100mlに溶解し、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.35g、ピリジントリフルオロ酢酸塩2.37g、ジメチルスルホキシド3.16mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1から12.5:1:0.1)にて精製してケトン体0.50gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物を原料として、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物254mgを得た。
MS(ESI) m/z= 272.3 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.48 (s, 3 H) 2.51 - 2.79 (m, 8 H) 3.20 (s, 1 H) 3.31 (s, 1 H) 3.85 (d, J=1.32 Hz, 3 H)
(1)メチル-(2-オキソエチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル280mgをクロロホルム15mlに溶解し、2-エチルピロリジン塩酸塩200mg、トリエチルアミン230μl、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 773mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してアルキル体0.46gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物0.46gを原料として、参考例39(2)と同様の方法にて、標記化合物0.15gを得た。
MS(ESI) m/z= 157.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.81 - 0.94 (m, 3 H) 1.09 - 2.25 (m, 9 H) 2.45 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.88 - 3.20 (m, 2 H)
2,5-ジメチルピロリジン200mgを原料として、参考例1(1)、参考例39(2)と同様の方法にて、標記化合物0.17gを得た。
MS(ESI) m/z= 157.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.08 (s, 3 H) 1.09 - 1.12 (m, 3 H) 1.32 - 1.44 (m, 2 H) 1.74 - 1.89 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.52 - 2.67 (m, 6 H)
2,2-ジメチルピロリジン1.0gを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて、標記化合物1.25gを得た。
MS(ESI) m/z= 157.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.97 (s, 6 H) 1.53 - 1.84 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 2.47 - 2.78 (m, 6 H)
(1)N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルエチレンジアミン500mg、トリエチルアミン1.2mlをクロロホルム30mlに溶解し、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド770.8mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製してスルホンアミド体を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物をメタノール10mlに溶解し、4mol/L塩酸-ジオキサン溶液10mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して標記化合物212mgを得た。
MS(ESI) m/z= 245.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.31 (s, 3 H) 2.62 - 2.71 (m, 2 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 6.98 - 7.14 (m, 2 H) 7.54 (ddd, J=8.35, 7.47, 1.76 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=7.47, 1.76 Hz, 1 H)
N-t-ブトキシカルボニル-N-メチルエチレンジアミン500mg、メタンスルホニルクロリド289μlを原料として、参考例58と同様の方法にて標記化合物260mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.42 (s, 3 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 2.97 (s, 21 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H)
N-(3-アミノプロピル)モルホリン1.0gを原料として、参考例51(1)、参考例8(2)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物57mgを得た。
MS(ESI) m/z= 159.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.58 - 1.77 (m, 2 H) 2.32 - 2.50 (m, 9 H) 2.62 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.65 - 3.76 (m, 4 H)
N,N-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン2.0gを原料として、参考例51(1)、参考例18(2)と同様の方法にて標記化合物493mgを得た。
MS(ESI) m/z= 117.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.98 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.21 (s, 6 H) 2.41 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 2.50 - 2.68 (m, 1 H)
N-エチルメチルアミン682.7mgを原料として、参考例1(1)、参考例19(3)と同様の方法にて標記化合物62mgを得た。
MS(ESI) m/z= 117.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.05 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.36 - 2.52 (m, 6 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H)
(1)70%水素化ナトリウム827mgをジメチルホルムアミド20mlに懸濁し、氷冷下、刊行物(国際公開WO00/02875)に記載の方法にて得られた4-(3-ピリジニル)-1H-イミダゾール3.0gのジメチルホルムアミド溶液10ml溶液を加えて、そのまま5分間攪拌した。反応液にN-(4-ブロモブチル)フタルイミド5.84gのジメチルホルムアミド溶液10ml溶液を加えて、60℃にて4時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて、固体を析出させた。生じた固体を濾取してフタルイミド体3.16gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.16gを原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物1.94 gを得た。
MS(ESI) m/z= 217.0 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.39 - 1.57 (m, 2 H) 1.81 - 1.99 (m, 2 H) 2.75 (t, J=6.81 Hz, 2 H) 4.01 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.54 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 8.09 (dt, J=7.90, 2.00 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=4.83, 1.76 Hz, 1 H) 8.92 - 8.99 (m, 1 H)
(1)4-メチルイミダゾール5.0g、N-(4-ブロモブチル)フタルイミド17.2gをジメチルホルムアミド250mlに溶解し、トリエチルアミン25.5mlを加えて、120℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチル、蒸留水にて分液した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。攪拌して生じた固体を濾別して得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)にて精製した。得られた粗精製物に酢酸エチルとヘキサンの混合溶液を加えて、加熱撹拌して溶解した後、室温まで徐々に冷却して、固体を析出させた。生じた固体を濾取してフタルイミド体324mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物324mgを原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物183mgを得た。
MS(ESI) m/z= 154.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.33 - 1.55 (m, 2 H) 1.70 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.71 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.87 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H)
イミダゾール2.00gを原料として、参考例63(1)、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物0.37gを得た。
MS(ESI) m/z= 140.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.36 - 1.54 (m, 2 H) 1.75 - 1.93 (m, 2 H) 2.73 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.96 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H)
(1)β-アラニン3.0gをクロロホルム50mlに溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液50ml、ジ-t-ブチルジカーボネート7.3gのクロロホルム溶液を加えて、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に1規定塩酸を加えて、酸性にして水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて固体を析出させ、生じた固体を濾取して保護体365mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物150mgをクロロホルム2mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン145mg、アニリン110mg、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩228mgを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製してアミド体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を4mol/L塩酸-ジオキサン溶液6mlに溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にメタノールを加えて減圧濃縮して標記化合物130mgを得た。
MS(ESI) m/z= 165.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 2.68 - 2.94 (m, 2 H) 3.12 - 3.26 (m, 2 H) 7.03 - 7.72 (m, 5 H)
(1)3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール500mgをクロロホルム20mlに溶解し、Dess-Martin試薬1.21gを加えて、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製してアルデヒド体を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物、アニリン398mgを原料として、参考例1(1)、参考例66(3)と同様の方法にて標記化合物424mgを得た。
MS(ESI) m/z= 151.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSOd-6) δ(ppm) : 1.85 - 2.19 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 2 H) 3.30 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 7.09 - 7.64 (m, 5 H)
6-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル5.0gを1,4-ジアミノブタン50mlに溶解し、170℃にて2時間加熱撹拌した。反応液をジエチルエーテル、蒸留水にて分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。水層を塩化ナトリウムにて飽和し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物4.77gを得た。
MS(ESI) m/z= 191.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 2.64 - 2.76 (m, 4 H) 3.30 - 3.38 (m, 2 H) 5.59 (br. s., 1 H) 6.32 - 6.36 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
1-メチルヒダントイン2.8gを原料として、参考例63(1)、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物1.38gを得た。
MS(ESI) m/z= 186.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.43 - 1.49 (m, 2 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 2.72 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.84 - 3.86 (m, 2 H)
(1)N-t-ブトキシカルボニルエチレンジアミン1.0g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.30mlをテトラヒドロフラン62mlに溶解し、氷冷下、3-クロロプロパンスルホニルクロリド0.84mlのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、室温にて16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、蒸留水にて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮してスルホンアミド体2.17gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物2.17gをジメチルホルムアミド75mlに溶解し、氷冷下、70%水素化ナトリウム0.5gをゆっくり加えて、室温に昇温しながら3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して環化体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を原料として、参考例1(2)と同様の方法にて標記化合物0.89gを得た。
MS(ESI) m/z= 165.1 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.35 - 2.41 (m, 2 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 3.09 - 3.13 (m, 2 H) 3.16 - 3.20 (m, 2 H) 3.28 - 3.32 (m, 2 H)
(1)3-アミノプロピオニトリル2.00gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、水酸化ナトリウム0.68gの水溶液40ml、クロロギ酸ベンジル5.0mlを加えて、室温にて1.75時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム0.8gの水溶液20mlを加えて、室温にて4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して保護体6.20gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物2.00gをトルエン90mlに溶解し、アジ化ナトリウム1.27g、トリエチルアミン塩酸塩2.70gを加えて、100℃にて22時間加熱撹拌した。反応液に蒸留水を加えて分液し、水層に1規定塩酸を加えて酸性にして固体を析出させた。析出した固体を濾別して環化体1.28gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物1.28gを原料として、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物877mgを得た。
MS(ESI) m/z= 114.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 3.38 - 3.67 (m, 2 H) 4.82 - 5.15 (m, 2 H)
(1)O-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-D-セリン2.74g、28%アンモニア水6.3mlを原料として、参考例34(1)と同様の方法にてアミド体1.96gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.96gをエタノール15mlに溶解し、濃塩酸5mlを加えて、室温にて18時間攪拌した。反応液に濃塩酸2mlを加えて、55℃にて4時間攪拌した。反応液に15%水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して脱保護体0.93gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物1.11gを原料として参考例18(2)と同様の方法にて、標記化合物0.29gを得た。
MS(ESI) m/z= 259.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.88 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.48 - 3.60 (m, 3 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H)
(R)-(+)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン2.0g、メタンスルホニルクロリド1mlを原料として、参考例58(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.98gを得た。
MS(ESI) m/z= 165.1 [M+H]+
(S)-(-)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン2.0g、メタンスルホニルクロリド1mlを原料として、参考例58(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物1.03gを得た。
MS(ESI) m/z= 165.1 [M+H]+
3-(t-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン1.0g、メタンスルホニルクロリド0.48mlを原料として、参考例58(1)、参考例39(2)と同様の方法にて標記化合物0.78gを得た。
MS(ESI) m/z= 179.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.59 - 1.80 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 1 H) 2.24 - 2.42 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 3.23 - 3.57 (m, 3 H)
(1)アデニン2.7g、1-ブロモ-3-クロロプロパン3.5gを原料として、参考例63(1)と同様の方法にてアルキル体2.61gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.50g、チオ酢酸カリウム0.82gをアセトン40mlに溶解し、加熱還流下、10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製して置換体1.76gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物1.0gに2mol/Lアンモニア-メタノール溶液40mlを加えて、室温にて2日間攪拌した。析出物を濾過し、濾物をクロロホルムとメタノールの10:1混合溶液で洗浄して標記化合物0.46gを得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSOd-6) δ(ppm) : 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.47 - 2.53 (m, 4 H) 2.66 - 2.72 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.13 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
(1)2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド3.04gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、室温にて50%ジメチルアミン水溶液2.5mlを滴下し、室温にて30分攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:1)にて精製してフタルイミド体 1.60gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 1.58gを原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物840mgを得た。
MS(ESI) m/z= 153 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.89 (s, 6 H) 3.05 (t, J=6.0 Hz, 3 H) 3.22 (t, J=6.0 Hz, 3 H)
(1)N-メチルエチレンジアミン2.12gをクロロホルム21.2mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸2.12mlを加え、さらにジメチルホルムアミド4mlを加えた。反応液にジ-t-ブチルジカーボネート3.26gのクロロホルム溶液21.2mlを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水20ml、炭酸カリウム18gを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=5:1:0.1)にて精製して保護体560mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 560mg、メタンスルホニルクロリド249μlを原料として、参考例58(1)と同様の方法にてスルホンアミド体731mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物 731mgをメタノール7.3mlに溶解し、氷冷下、5規定塩酸7.3mlを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、8規定水酸化カリウム水溶液10ml、クロロホルム10ml加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物409mgを得た。
MS(ESI) m/z= 153 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.84 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 2 H) 3.18 (t, J=5.86 2 H)
(1)N-カルボベンジルオキシ-β-アラニン1.50gをジメチルホルムアミド40mlに溶解し、50%ジメチルアミン水溶液2.4ml、ヒドロキシベンゾトリアゾール3.63g、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩5.15gを加え、室温にて23時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、1規定塩酸を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水で2回、飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してアミド体1.57gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 1.57gをエタノール12mlと酢酸エチル12mlに溶解し、アルゴン雰囲気下5%パラジウム-炭素160mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して標記化合物825mgを得た。
MS(ESI) m/z= 117 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.19 - 3.24 (m, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 5.21 (brs, 2 H)
(1)文献 (Synthetic Communications, 1993年, 2443ページ) に記載の方法にて得られた(2-ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸t-ブチル2g、フタルイミド2.02g、トリフェニルホスフィン3.59gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、さらにトルエン2mlを加えて氷冷した。2.2mol/Lアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液6.23mlを加え、同温下1.5時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1から1:1)にて精製して保護体2.67gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 2.67gに5mol/L塩酸-メタノール溶液27ml、テトラヒドロフラン4mlを加え、反応液を55℃にて2時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮して脱保護体2.3gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物 562mgを原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物99.5mgを得た。
MS(ESI) m/z= 133 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 2.89 - 2.99 (m, 3 H) 3.26 - 3.39 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H)
(1)2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド2.42gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、室温にて濃アンモニア水1.08mlを滴下して加え、室温にて30分攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣にエタノール27ml、ヒドラジン一水和物593μlを加え、加熱還流下3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、セライト濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジオキサン20ml、蒸留水10ml、トリエチルアミン2.02ml、N-(ベンジロキシカルボニル)スクシイミド2.69gを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた結晶を濾取してベンジルオキシカルボニル体618mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 618mgをメタノール18mlに溶解し、アルゴン雰囲気下10%パラジウム-炭素120mgを加えて1気圧の水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して標記化合物287mgを得た。
MS(ESI) m/z= 125 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.19 - 3.24 (m, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 5.21 (brs, 2 H)
2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド2.42g、40%メチルアミンメタノール溶液1.48mlを原料として、参考例81と同様の方法にて標記化合物298mgを得た。
MS(ESI) m/z= 139 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd-6) δ(ppm) : 2.55 (s, 3 H) 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2 H)
(1)ナトリウムチオメトキシド300mgをメタノール20mlに溶解し、N-(4-ブロモブチル)フタルイミド 1.0gを加えて65℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルと蒸留水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してフタルイミド体778mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物775mgを塩化メチレン23mlに溶解し、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 2.06gを加えて室温にて17時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、蒸留水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して酸化体 854mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物 850mgを原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物 256mgを得た。
MS(ESI) m/z= 152 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.64 - 1.98 (m, 4 H) 2.84 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.15 (t, J=7.56 Hz, 2 H)
(1)N-(2-ブロモエチル)フタルイミド500mgをメタノール7mlに溶解し、エチルメルカプタンナトリウム199mgを加え、加熱還流下一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を飽和重曹水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してスルフィド体348mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物346mgを原料として、参考例83(2)、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物200mgを得た。
MS(ESI) m/z= 138 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H)
(1)2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド500mgをクロロホルム5mlに溶解し、室温にてアニリン448μlを加え、加熱還流下3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水、1規定塩酸を加えて分液し、有機層を蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してスクシンイミド体 464mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物460mgを原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物239mgを得た。
MS(ESI) m/z= 201 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.06 (dt, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2 H) 7.31 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H)
クロロスルホニルイソシアナート1.22mlを塩化メチレン3mlに溶解し、氷冷下、ギ酸533μlの塩化メチレン溶液3mlを加え、室温までゆっくり昇温した後、40℃にて3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮して標記化合物1.68gを得た。
メチルスルファミン酸2gをトルエン20mlに溶解し、氷冷下、五塩化りん3.75gを加え、80℃にて30分攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を減圧蒸留(1.9mmHg、沸点67℃)にて精製して標記化合物1.2gを得た。
(1)N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン1.0g、ベンジルアミン624μlをクロロホルム10mlに溶解し、氷冷した。ヒドロキシベンゾトリアゾール874mg、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩1.09gを加え、室温にて19時間攪拌した。反応液に1規定硫酸水素カリウム水溶液を加えて濾過し、有機層を分離した。有機層に飽和重曹水を加えて分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1から1:4)にて精製してアミド体1.6gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.6gを原料として、参考例78(3)と同様の方法にて標記化合物 802mgを得た。
MS(ESI) m/z= 165 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.41 (s, 2 H) 4.48 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H) 7.59 (s, 1 H)
(1)N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン384mg、アニリン204mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド471mgを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え濾過後、濾液に0.1規定塩酸を加え分液し、有機層を飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してアミド体 520mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物395mgを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸5mlを加え、同温下30分間攪拌後、室温にて40分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、クロロホルムとイソプロパノールの5:1混合溶液、飽和重曹水を加え分液し、さらに水層をクロロホルムとイソプロパノールの5:1混合溶液で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物 171mgを得た。
MS(ESI) m/z= 151 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.48 (s, 2 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 9.40 (brs, 1 H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン1.0g、3-ピコリルアミン577μlを原料として、参考例88(1)、参考例78(3)と同様の方法にて標記化合物892mgを得た。
MS(ESI) m/z= 166 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 3.42 (s, 2 H) 4.50 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 8.53 (dd, J=4.88, 1.71 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.71 Hz, 1 H)
(1)N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン1.0g をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、室温にてカルボニルジイミダゾール780mgを加え、室温にて30分間攪拌した後、加熱還流下1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、メタンスルホンアミド460mgを加え、10分間撹拌した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン715μlのテトラヒドロフラン5ml溶液を加えて、さらに21時間撹拌した。氷冷下、0.8規定塩酸に反応液を注ぎ、生じた沈殿をろ取、蒸留水で洗浄してメタンスルホニルアミド体753mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 753mgをメタノール10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下5%パラジウム-炭素100mgを加えて1気圧の水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して標記化合物420mgを得た。
MS(ESI) m/z= 153 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) : 2.92 (s, 3 H) 3.49 (S, 2 H)
(1)N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン500mg をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、室温にてカルボニルジイミダゾール390mgを加え、室温にて30分間攪拌した後、加熱還流下1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、N,N-ジメチルスルファミド297mgを加え、10分間撹拌した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン360μlを加えて、さらに16時間撹拌した。氷冷下、反応液に0.8規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1から20:1)にて精製してスルファミド体 640mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 635mgを原料として、参考例91(2)と同様の方法にて標記化合物 109mgを得た。
MS(ESI) m/z= 182 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) : 2.51 (s, 6 H) 3.50 (s, 2H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン1.0g、N-メチルベンジルアミン736μlを原料として、参考例88(1)、参考例78(3)と同様の方法にて標記化合物740mgを得た。
MS(ESI) m/z= 179 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.86 - 3.00 (m, 3 H) 3.50 - 3.52 (m, 2 H) 4.46 - 4.62 (m, 2 H) 7.13 - 7.39 (m, 5 H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン384mg、70%エチルアミン水溶液147μlを原料として参考例89と同様の方法にて標記化合物116mgを得た。
MS(ESI) m/z= 103 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.38 (brs, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 4 H) 7.20 (brs, 1 H)
(1)N-メチルベンジルアミン335μlをクロロホルム6mlに溶解し、トリエチルアミン1.09mlを加え氷冷した。参考例86で得られた化合物600mgを加え、同温下1.5時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、4-ジメチルアミノピリジン31.7mgを加えて、室温にて19時間攪拌した後、1規定塩酸を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1から1:1)にて精製してスルファミド体262mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物262mg、N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン273mg を原料として、参考例91と同様の方法にて標記化合物 125mgを得た。
MS(ESI) m/z= 168 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) : 2.44 (s, 3 H) 3.55 (s, 2 H)
(1)メチルビニルスルホン200mgをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、t-ブチルカーバゼート747mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン844μlを加え、室温にて26時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、クロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル:テトラヒドロフラン=10:1)にて精製してN-アルキル体234mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 234mgに4mol/L塩酸-ジオキサン溶液4.68mlを加え、さらにメタノール1ml、蒸留水800μlを加えて室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して標記化合物180mgを得た。
MS(ESI) m/z= 139 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 3.06 (s, 3 H) 3.41 (s, 4 H)
(1)(S)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を蒸留水2.5mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム889mgを加え、4-ニトロベンジルクロロホルメート836mgのアセトン溶液2.5mlを室温にてゆっくり加えて2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製して保護体971mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物971mgをテトラヒドロフランに溶解し、N-ヒドロキシフタルイミド848mg、トリフェニルホスフィン1.36gを加えた。反応液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.02mlを加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製してフタルイミド体1.52gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物1.52gをエタノール10ml、クロロホルム10mlに溶解し、加熱還流下ヒドラジン一水和物638μlを加えて1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製した後、4mol/L塩酸-ジオキサン溶液866μlを加え、減圧濃縮して標記化合物825mgを得た。
MS(ESI) m/z= 296 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.40 - 1.53 (m, 1 H) 1.67 - 1.85 (m, 3 H) 3.14 - 3.72 (m, 4 H) 3.72 - 4.05 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 5.28 - 5.49 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 8.20 - 8.24 (m, 2 H)
(1)N,N-ジイソプロピルエタン-1,2-ジアミン3.0gをクロロホルム30mlに溶解し、氷冷下、ジ-t-ブチルジカーボネート4.3mlを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液し、有機層を蒸留水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して保護体 4.6gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物4.6gを原料として、参考例18(2)と同様の方法にて標記化合物2.3gを得た。
MS(ESI) m/z= 159 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.99 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 1.00 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 2.54 - 2.57 (m, 4 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H)
(1)ピロリジン0.24mlを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体475mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物462mgを原料として、参考例78(3)と同様の方法にて標記化合物183mgを得た。
MS(ESI) m/z= 129 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.75 - 1.79 (m, 4 H) 2.45 (s, 3 H) 2.48 - 2.52 (m, 4 H) 2.59 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.35 Hz, 2 H)
2-メトキシベンゾニトリル6gをジエチルエーテル140mlに溶解し、3mol/Lメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液45mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にチタンテトライソプロポキシド13.1mlを加え、加熱還流下4時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液160mlと酢酸エチル160mlを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を分液した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して標記化合物2.76gを得た。
MS(ESI) m/z= 166 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.53 (s, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H)
(1)ベンジルアミン375mgを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体 440mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物435mgを原料として、参考例19(2)と同様の方法にてメチル体445mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物324mgを原料として、参考例91(2)と同様の方法にて脱ベンジル体207mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物420mgを塩化メチレン8mlに溶解し、アニソール690μl、トリフルオロ酢酸1.2mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に5規定塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、水層を炭酸カリウムで中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物270mgを得た。
MS(ESI) m/z= 223 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.27 and 2.50 (each s, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 2.85 and 3.12 (each s, 3 H) 2.89 and 3.27 (each t, J=6.59 Hz, 3 H) 3.83 and 3.84 (each s, 3 H) 6.91 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 7.18 - 7.40 (m, 2 H)
(1)刊行物(特開昭54/154724号公報)に記載の方法にて得られた(1S)-1-(2-メトキシフェニル)エチルアミン8.86gをクロロホルム100mlに溶解し、無水酢酸12.0g、4-ジメチルアミノピリジン14.3gを加え、70℃にて30分間攪拌した。放冷後、1規定塩酸、10%水酸化ナトリウム水溶液で反応液を順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してアセチル体11.23gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物11.2gを原料として、参考例18(2)と同様の方法にてN-エチル体10.86gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物0.93g原料として、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物484mgを得た。
MS(ESI) m/z= 223.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.98 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.38 - 2.72 (m, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 6.83 - 6.97 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=7.47, 1.76 Hz, 1 H)
(1)N-t-ブトキシカルボニル-O-ベンジル-(L)-セリン2.14g、ヒドロキシベンゾトリアゾール980mgをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.50gを加え、室温にて5分間攪拌後、参考例102(2)で得られた化合物1.0gを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製してアミド体1.76gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物197mgを原料として、参考例81(2)と同様の方法にて脱ベンジル体155mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物155mgを原料として、参考例101(5)、参考例18(2)と同様の方法にて標記化合物 68.6mgを得た。
MS(FAB) m/z= 253 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.37 - 2.57 (m, 3 H) 2.63 - 2.75 (m, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.45 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.96 (dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H)
(1)参考例100で得られた化合物1.50gを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体1.24gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物300mgを原料として、参考例19(2)と同様の方法にてアルキル体299mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物295mgをメタノール2mlに溶解し、5〜10%塩酸-メタノール溶液 5mlを加えて、室温にて1日間攪拌した。反応液に10規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して標記化合物130.5mgを得た。
MS(ESI) m/z= 237.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.45 (s, 6 H) 2.13 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.48 - 2.63 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 6.83 - 6.95 (m, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=7.91, 1.76 Hz, 1 H)
(1)2-クロロ-3-シアノピリジン 10.0gをメタノール 200mlに溶解し、28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液を27.8g加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮して析出した結晶を濾取してメトキシ体 4.15gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 4.15gを原料として、参考例100と同様の方法にてジメチル体 350mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物50mgを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体53.8mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物290mgを原料として、参考例19(2)、参考例104(3)と同様の方法にて標記化合物 46.3mgを得た。
MS(ESI) m/z= 238.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.43 (s, 6 H) 2.14 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.47 - 2.69 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 6.84 (dd, J=7.47, 4.83 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=7.47, 2.20 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=4.83, 2.20 Hz, 1 H)
参考例100で得られた化合物480mgを原料として、参考例102(3)、参考例9(2)と同様の方法にて標記化合物34.7mgを得た。
MS(ESI) m/z= 209.0 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.50 (s, 6 H) 2.24 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H)
(1)参考例100で得られた化合物1.18g、N-t-ブトキシカルボニル-(L)-アラニン2.70gを原料として、参考例88(1)と同様の方法にてアミド体1.00 gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.00gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、氷冷下、1mol/Lボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液15ml を加え、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、反応液にメタノールを加え、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して還元体241mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物82.8mgを原料として、参考例19(2)、参考例104(3)と同様の方法にて標記化合物21.8mgを得た。
MS(ESI) m/z= 237.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.94 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.44 (s, 6 H) 1.70 (br s., 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.13 (dd, J=12.38, 3.67 Hz, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H)
参考例105(2)で得られた化合物 604mg、N-t-ブトキシカルボニル-(L)-アラニン 1.37gを原料として、参考例103(1)、参考例107(2)、参考例19(2)、参考例89(2)と同様の方法にて標記化合物 23.2mgを得た。
MS(ESI) m/z= 238.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.95 (d, J=5.96 Hz, 3 H) 1.41 (s, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 6.82 (dd, J=7.57, 4.81 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=7.57, 1.83 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=4.81, 1.83 Hz, 1 H)
(1)2-フェニルプロパン-2-アミン270mgを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアミン体 505mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 200mgを原料として、参考例19(2)、参考例101(5)と同様の方法にて標記化合物110mgを得た。
MS(ESI) m/z= 207 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.35 (s, 6 H) 2.15 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (t, J=5.98 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=5.98 Hz, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H)
N-(t-ブトキシカルボニル)-O-ベンジル-(L)-セリン2.50g、50%ジメチルアミン水溶液3mlを原料として、参考例34(1)、参考例107(2)、参考例7(2)と同様の方法にて標記化合物0.58gを得た。
MS(ESI) m/z= 132.9 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.33 (s, 6 H) 2.35 - 2.39 (m, 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 4 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.73 (dd, J=13.30, 5.96 Hz, 1 H) 3.90 (dd, J=13.30, 3.21 Hz, 1 H)
(1)3-(メチルチオ)プロピルアミン25gを原料として、参考例8(1)と同様の方法にて保護体54.0gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.0gをクロロホルム300mlに溶解し、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 3.88gを少しずつ加えて、同温下2時間攪拌した。反応液に25%水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=200:1:0.1から50:1:0.1)にて精製して酸化体2.59gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物 2.5gを原料として、参考例66(3)と同様の方法にて標記化合物 1.57gを得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSOd-6) δ(ppm) :1.86 - 2.07 (m, 2 H) 2.47 - 3.27 (m, 7 H) 8.15 (br. s., 3 H)
(1)シクロブチルアミン10.3gを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体6.80gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.4g、アセトアルデヒド 3.64mlを原料として、参考例1と同様の方法にて標記化合物358mgを得た。
MS(ESI) m/z= 157.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.96 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 1.97 - 2.04 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.47 - 2.54 (m, 4 H) 2.57 - 2.63 (m, 2 H) 3.04 - 3.11 (m, 1 H)
(1)3-メチルチオモルホリン163mgを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体337mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mgを原料として、参考例1(2)と同様の方法にて標記化合物100.6mgを得た。
MS(ESI) m/z= 175.1 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) :1.17 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 2.36 - 3.06 (m, 11 H) 2.44 (s, 3 H)
(1)[2-[(2-アミノエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸 t-ブチル3.00gをピリジン30mLに溶解し、スルファミド1.42gを加え、110℃にて6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して環化体1.84gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.84gを原料として、参考例66(3)と同様の方法にて標記化合物1.35gを得た。
MS(ESI) m/z= 166.1 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSOd-6) δ(ppm) :2.96 - 3.58 (m, 8 H)
(1)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン122mgを原料として、参考例1(1)と同様の方法にてアルキル体150mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物145mgに氷冷下、4mol/L塩酸―ジオキサン溶液5mlを加えて16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、クロロホルムを加えて、フェイズセパレーターにて濾過することで分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=4:1から0:1)にて精製して標記化合物20.4mgを得た。
MS(ESI) m/z= 155.2 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.23 - 1.29 (m, 4 H) 1.61 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.74 (m, 4 H) 2.45 (s, 3 H) 2.48 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=6.61 Hz, 2 H)
(1)エタンチオール2gにナトリウムメトキシド33mgを加えて、氷冷下、アクリロニトリル8mlを加えた後、反応液を室温まで放冷し、3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮してニトリル体3.7gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.4gをクロロホルム19mlに溶解し、氷冷下、m-クロロ過安息香酸11gを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してスルホン体0.74gを得た。
MS(ESI) m/z= 152 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ(ppm) : 3.20 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.12 (q, J=7.45 Hz. 2H) 3.03 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 2.09 - 2.02 (m, 2 H) 1.21 (t, J=7.45 Hz, 3 H)
刊行物(国際公報WO09/087395)に記載の方法にて得られた2-(3-メチルブタ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン5.3gをエタノール53mlに溶解し、室温にて79%ヒドラジン1水和物1.2mlを加えて、加熱還流下1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、5規定塩酸を5.9ml加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液を濾過し、得られた濾物をさらに蒸留水で洗浄した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物3.0gを得た。
MS(ESI) m/z= 122 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ(ppm) : 5.27 - 5.23 (m, 1 H) 4.22 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 1.80 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H)
式(A)および表1で規定したR29a、R2をもつ、式(B)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)クラリスロマイシン200gをアセトン1.5Lに溶解し、無水酢酸30.3mlを滴下して、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサン、水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和重曹水を加えてpH=9に調整した。析出した固体をグラスフィルターにて濾取、蒸留水で洗浄した後、減圧乾燥してアセチル体202gを得た。
MS(ESI) m/z= 790.6 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物202gをクロロホルム1.8Lに溶解し、ピリジン210mlを加えた後氷冷し、トリホスゲン77.4gのクロロホルム0.8L溶液を40分かけて滴下した。反応液を室温まで昇温した後、3時間攪拌した。反応液にピリジン158mlを加えて、氷冷下、トリホスゲン57.9gのクロロホルム溶液を滴下して、室温にて15分間攪拌した。反応液に蒸留水、飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンの1:1混合溶媒を加えて攪拌し、更にヘキサンを加え室温にて終夜攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で洗浄してカーボネート体220gを得た。
MS(ESI) m/z= 816.5 [M+H]+
MS(ESI) m/z= 814.5 [M+H]+
ロフランの5:1混合溶媒1.2Lに溶解し、70%水素化ナトリウム32.6gを少量ずつ加えて、室温にて1.5時間攪拌した。氷冷下、上記(3)で得られた化合物155gのテトラヒドロフラン0.8L溶液を滴下して、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、蒸留水を加え、酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を蒸留水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してエポキシ体146gを得た。
MS(ESI) m/z= 784.5 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.90 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.14 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=5.96 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 7 H) 1.42 (s, 3 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.67 - 1.73 (m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 2.02 (d, J=1.83 Hz, 6 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.63 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.94 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.66 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 4.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=10.55, 7.34 Hz, 1 H) 4.80 (q, J=6.42 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H) 6.50 (s, 1 H)
MS(ESI) m/z= 878.6 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 1.41 (m, 25 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.79 (s, 3 H) 1.90 (dd, J=14.67, 5.04 Hz, 4 H) 1.86 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.65 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.95 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.66 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 4.56 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=10.32, 7.57 Hz, 1 H) 4.79 (q, J=6.27 Hz, 1 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 5.83 (dd, J=10.55, 2.75 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H)
上記以外の方法として、以下の方法によっても上記化合物を得た。すなわち、上記(5)で得られた化合物300mgをアセトニトリル30mlに溶解して、2-アミノエタノール104.4mg、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン52.1mgを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。得られた濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してカーバメート体329mgを得た。
上記以外の方法として、以下の方法によっても上記化合物を得た。すなわち、上記(6)で得られた化合物329mgをメタノール30mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン0.5mlを加えて、加熱還流下3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して脱保護体144mgを得た。
上記以外の方法として、以下の方法によっても上記化合物を得た。すなわち、上記(7)で得られた化合物50mgをエタノール1mlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン45.0mgを加えて、封管中110℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1から5:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物44mgを得た。
(1)刊行物(国際公開WO93/21199)に記載の方法にて得られた式(SM1)で示される化合物1.63gをアセトニトリル30mlに溶解し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン225μl、参考例63にて得られた化合物1.94gを加えて、室温にて20時間攪拌した。反応液に蒸留水3mlを加えて、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルにて希釈して、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から20:1:0.1)にて精製してカーバメート体1.57gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物0.94gを原料として、実施例1(1)、(3)と同様の方法にてケトン体0.88gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物0.58gをメタノール10mlに溶解し、室温にて2日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣を原料として、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体367mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物90mgをエタノール1mlに溶解し、50%ジメチルアミン水溶液41μlを加えて、封管中100℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物79.5mgを得た。
実施例2(4)で得られた化合物90mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン47μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物57.2mgを得た。
(1)刊行物(国際公開WO93/21199)に記載の方法にて得られた式(SM1)で示される化合物10gをアセトニトリル100mlに溶解し、1,4-ジアミノブタン5.5mlを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル、蒸留水にて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール20mlに溶解し、蒸留水を滴下して固体を析出させた。生じた固体を濾取し、蒸留水にて洗浄後、クロロホルムにて溶解した。溶液をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮してカーバメート体8.17gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物4.18gを原料として、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体9.36gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物892mgをテトラヒドロフラン19mlに溶解し、60%水素化ナトリウム376mgを加えて、加熱還流下0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムを加えて、フェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して環化体425mgを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物232mgをメタノール4mlに溶解し、加熱還流下4時間、室温にて12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して脱保護体230mgを得た。
(7)上記(6)で得られた化合物227mgを原料として、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体103mgを得た。
(8)上記(7)で得られた化合物50mgをエタノール1mlに溶解し、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン35μlを加えて、マイクロ波照射下140℃にて45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物25.6mgを得た。
実施例4(7)で得られた化合物 50.0mg、50%ジメチルアミン水溶液24.4μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物21.5mgを得た。
(1)実施例4(2)で得られた化合物1.0gをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、2-クロロピリミジン204mgを加えて、120℃にて攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水を加えて分液した。有機層を蒸留水で3回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水)にて精製して付加体239mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物300mgを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体319mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物を原料として、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体93mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物65mg、50%ジメチルアミン水溶液63μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物6mgを得た。
実施例6(4)で得られた化合物65mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物7mgを得た。
実施例6(4)で得られた化合物45mg、参考例104で得られた化合物34.2mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物18mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物393mg、参考例64で得られた化合物180mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体220mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物70mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物59mgを得た。
実施例9(1)で得られた化合物70mg、50%ジメチルアミン水溶液0.6mlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物59mgを得た。
実施例9(1)で得られた化合物70mgをエタノール0.6mlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン50mgを加えて、マイクロ波照射下140℃にて60分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物57mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、2-メトキシエタンアミン214mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体283mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物77mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物700mg、3-アミノプロピオニトリル588μlを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体400mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物144mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物685mg、1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン500mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体480mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物86mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物360mgをアセトニトリル1.5mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン280μl、3-メタンスルホニルプロピルアミン塩酸塩273mgを加えて、室温にて1日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=25:1:0.1から15:1:0.1)にて精製してカーバメート体117mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物115mgをエタノール1mlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン195μlを加えて、封管中100℃にて1日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=12:1:0.1)、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物62.7mgを得た。
Elemental analysis Found : C 59.04% H 9.31% N 5.15% S 2.92
融点 : 105℃〜120℃
TG/DTA(peak) : 96.0℃, 118.8℃
XRDピーク2θ(°):4.6,6.5,11.0,18.0及び21.2
Elemental analysis Found : C 57.83% H 9.08% N 4.84% S 2.73
融点 : 100℃〜125℃
TG/DTA(peak) : 71.0℃, 122.5℃
XRDピーク2θ(°): 5.3,7.3,9.9,10.3及び12.3
融点 : 105℃〜127℃
TG/DTA(peak) : 127.9℃
XRDピーク2θ(°): 6.1,10.3,15.3及び18.5
融点 : 155℃〜164℃
TG/DTA(peak) : 158.1℃
XRDピーク2θ(°): 10.0,12.5,12.9,15.8,17.4,18.7及び19.9
融点 : 106℃〜115℃
TG/DTA(peak) : 102.3℃, 124.2℃
XRDピーク2θ(°):4.4,5.1,6.8,10.9及び12.5
融点 : 110℃〜126℃
TG/DTA(peak) : 119.7℃
XRDピーク2θ(°): 5.1,10.3,11.2,13.4,16.0,16.9及び18.6
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物300mg、2-アミノエチルメチルスルホン塩酸塩273mgを原料として、実施例15(1)と同様の方法にてカーバメート体117mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物115mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物57.7mgを得た。
融点 : 128〜36°C
DSC(peak) : 135.8℃
XRDピーク2θ(°): 10.3, 11.5, 13.5, 15.3, 16.1及び18.7
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)エタンアミン塩酸塩200mgを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物21mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、2-イミダゾ[1,2-A]ピリジン-2-イルエタンアミン塩酸塩184mgを原料として、実施例15(1)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物37mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物300mg、ブチルアミン170μlを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物38.0mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物300mg、3-(メチルチオ)プロピルアミン187μlを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体110mg得た。
(2)上記(1)で得られた化合物110mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物65.8mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物450mg、3-メトキシプロピルアミン175μlを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物50.1mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物450mg、参考例65で得られた化合物356mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体346mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物69.7mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物178mg、3-(フェニルチオ)-1-プロパンアミン170mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物69.6mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物203mg、3-(ベンゼンスルホニル)プロパン-1-アミン230mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物51.3mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物350mg、2-(ベンジルオキシ)-1-エタンアミン301mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体281mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物78mgを得た。
実施例15(1)で得られた化合物150mg、参考例1で得られた化合物255mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物15.6mgを得た。
実施例16(1)で得られた化合物150mg、参考例1で得られた化合物229mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物34.5mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物190mg、参考例66で得られた化合物130mgを原料として、実施例15(1)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物94mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物190mg、参考例67で得られた化合物121mgを原料として、実施例15(1)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物85mgを得た。
実施例20(1)で得られた化合物100mg、参考例2で得られた化合物102mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物64.8mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物5.0g、2-アミノエチルメチルスルホン塩酸塩2.73gを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体2.46gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mg、参考例3で得られた化合物178mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物87.2mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物200mg、参考例4で得られた化合物162mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物を得た。
実施例31(1)で得られた化合物200mg、参考例5で得られた化合物175mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物を得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.68g、参考例111で得られた化合物1.5gを原料として、実施例15(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体641mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物43mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.00g、3-メタンスルホニルプロピルアミン塩酸塩0.99gを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体574mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物120mg、参考例2で得られた化合物118mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物36.3mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物600mg、2-(メチルチオ)エチルアミン639mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体522mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物43mgを得た。
実施例36(1)で得られた化合物100mg、参考例2で得られた化合物103mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物35.7mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物105mg、参考例4で得られた化合物83.6mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物34.2mgを得た。
融点 : 121〜124°C
DSC(peak) : 125.5℃
XRDピーク2θ(°): 10.3, 11.6, 13.3, 15.1, 16.0及び18.6
実施例35(1)で得られた化合物105mg、参考例5で得られた化合物90.6mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物34.9mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物105mg、参考例3で得られた化合物91.8mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物28.7mgを得た。
実施例20(1)で得られた化合物100mg、参考例1で得られた化合物48.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物65.5mgを得た。
実施例1(7)で得られた化合物1000mg、参考例5で得られた化合物337mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物920mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物300mg、参考例78で得られた化合物260mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物72mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物250mg、参考例79で得られた化合物165mgを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体224mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物206mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体184mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物39mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物250mg、β-アラニンアミド177mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体202mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物60mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物38mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物125mg、参考例80で得られた化合物94mgを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体103mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物103mgをメタノールに溶解し、マイクロ波照射下75℃で20分、80℃で75分攪拌した。反応液をそのまま濃縮して脱アセチル体99mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物48mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、1-(2-アミノエチル)イミダゾリン-2-オン74mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 41mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、参考例82で得られた化合物157mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体98.5mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 43.2mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、4-フェニルブタン-1-アミン170mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体148mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 43.7mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、3-フェノキシプロパン-1-アミン172mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体122mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 39.8mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例84で得られた化合物78mgを原料として、実施例2(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物39mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、参考例85で得られた化合物228mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体125mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 37.9mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、4-(2-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド102mgを原料として、実施例4(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体72mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物69mgをエタノールとジメチルホルムアミドの1:2混合溶媒450μlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン25μlを加えて、75℃にて19時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水を加えて分液し、有機層を蒸留水で2回、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物 58mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例83で得られた化合物86mgを原料として、実施例4(1)、実施例2(2)、実施例53(2)と同様の方法にて表1に示される化合物43mgを得た。
(1)刊行物(国際公開WO93/21199)に記載の方法にて得られた式(SM1)で示される化合物30g、エチレンジアミン22.1mlを原料として、実施例4(1)と同様の方法にてカーバメート体14.4gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物11.0gを塩化メチレン150mlに溶解し、3-ホルミルピリジン1.26ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 5.18gを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液に37%ホルムアルデヒド水溶液2.97ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 3.89gを加えて、室温にて5時間攪拌した。反応液にクロロホルム、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して得た精製物をアセトニトリルに溶解し、析出した固体を濾別してN-アルキル体6.36gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物500mgを原料として、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体463mg得た。
(5)上記(4)で得られた化合物50mg、参考例104で得られた化合物38mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1で示される化合物16.7mgを得た。
実施例55(4)で得られた化合物50mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン22mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1で示される化合物12mgを得た。
実施例55(4)で得られた化合物52mg、50%ジメチルアミン水溶液2mlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1で示される化合物31.4mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン405mgを原料として、実施例4(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体220mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン56mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物56.8mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.83g、N-(4-アミノブチル)ピリミジン-2-アミン1.74gを原料として、実施例4(1)、(6)と同様の方法にて脱アセチル体0.75gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物107mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物119mgを得た。
実施例59(1)で得られた化合物50mg、N-イソプロピルメチルアミン56mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物61mgを得た。
実施例59(1)で得られた化合物50mg、N-エチルメチルアミン46μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物58mgを得た。
実施例59(1)で得られた化合物50mg、2-(メチルアミノ)エタノール40mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物50mgを得た。
実施例59(1)で得られた化合物50mg、N-(2-メトキシエチル)メチルアミン48mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物55mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、参考例68で得られた化合物595mgを原料として、実施例4(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体112mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物36mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物29.3mgを得た。
実施例64(1)で得られた化合物36mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物27.2mgを得た。
実施例64(1)で得られた化合物36mg、50%ジメチルアミン水溶液16.9μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物32.8mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、参考例69で得られた化合物632mgを原料として、実施例4(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物55.6mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物250mg、参考例77で得られた化合物217mgを原料として、実施例4(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体178mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 44.8mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、3-フェニルプロピルアミン80μlを原料として、実施例4(1)、(6)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物24mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物250mg、参考例81で得られた化合物150.7mgを原料として、実施例4(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体162mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 34.6mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物2g、1,3-プロパンジアミン844mgを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体1.71gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物500mg、トリエチルアミン233μlをクロロホルム5mlに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド65μlを加えて30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1から9:1:0.1)にて精製してメタンスルホニル体412mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物100mgを‘原料として実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物33mgを得た。
(1)実施例71(1)で得られた化合物200mgをクロロホルム5mlに溶解し、氷冷下、ピリジン37μl、無水酢酸32μlを加えて、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応液に無水酢酸32μlを加えて、1時間攪拌した後、飽和重曹水を加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してアセチル体169mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物169mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1で示される化合物3mgを得た。
(1)実施例71(1)で得られた化合物 200mgをクロロホルム5mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液 184μl、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 120mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=12:1:0.1)にて精製してジメチル体172mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物172mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1で示される化合物14mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物2g、1,4-ブタンジアミン1gを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体1.63gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物500mgを原料として実施例71(2)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表1で示される化合物81mgを得た。
実施例74(1)で得られた化合物200mg、無水酢酸32μlを原料として、実施例71(2)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表1で示される化合物16mgを得た。
実施例74(1)で得られた化合物200mg、クロロギ酸メチル26μlを原料として、実施例71(2)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表1で示される化合物25mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、参考例70で得られた化合物0.89gを原料として、実施例4(1)、実施例11と同様の方法にて表1で示される化合物60mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.0g、N-ベンジル-N-メチルエタン-1,2-ジアミン935mgを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体833mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物150mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物65mgを得た。
(1)実施例78(1)で得られた化合物480mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素200mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール10mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素200mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して脱ベンジル体 396mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mg、ベンゾイルクロリド20μlを原料として、実施例71(2)、(4)と同様の方法にて表1に示される化合物53mgを得た。
実施例79(1)で得られた化合物290mg、ベンゼンスルホニルクロリド87mgを原料として、実施例71(2)、(4)と同様の方法にて表1に示される化合物87mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.0g、3-アミノプロパノール0.87mlを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体914mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物192mgを原料として、実施例11、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体176mgを得た。
(3)氷冷下、クロロスルホニルイソシアナート48μl、ギ酸21μlをアセトニトリル1.0mlに溶解し、室温まで昇温しながら5時間攪拌した。反応液を氷冷下、上記(2)で得られた化合物176mgのジメチルアセトアミド2ml溶液を滴下して、室温にて1時間攪拌した。反応液に蒸留水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してスルファメート体217mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物120.4mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて表1に示される化合物27.5mgを得た。
実施例29で得られた化合物30mgを原料として、実施例73(1)と同様の方法にて表1に示される化合物13mgを得た。
実施例42で得られた化合物910mgを原料として、実施例1(1)、実施例81(3)、実施例4(6)と同様の方法にて表1に示される化合物182mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物455mgをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン324μl、参考例71にて得られた化合物586mgを加えて、室温にて6日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から3:1:0.1)にて精製してカーバメート体77.1mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物75.0mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物34.4mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.5g、1,2-エチレンジアミン513mgを原料として、実施例4(1)と同様の方法にてカーバメート体756mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例73(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物58mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物369mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にてメタンスルホニル体264mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物54mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン60mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物54mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物54mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、参考例1で得られた化合物79.4mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物80mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、参考例2で得られた化合物78.7mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物105mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物107mg、参考例6で得られた化合物0.51gを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物116mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200mg、参考例4で得られた化合物95.5mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物140mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200mg、参考例5で得られた化合物103.5mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物143mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200mg、参考例3で得られた化合物104.8mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物121mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例7で得られた化合物15.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物49mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例8で得られた化合物12.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物34mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例9で得られた化合物21.6mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物41mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例10で得られた化合物19mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物45mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例11で得られた化合物23mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物60mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例12で得られた化合物20mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物42mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例13で得られた化合物21mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物24mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、参考例14で得られた化合物64mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物63.7mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、参考例15で得られた化合物64mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物67.9mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、参考例16で得られた化合物53mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物61.7mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物43mg、参考例17で得られた化合物24mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物27.2mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004年, 14巻, 111ページ)に記載の方法にて得られたN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン18.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1で示される化合物26mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物400mg、シクロプロパンスルホニルクロリド70μlを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体199mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物70mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物400mg、エタンスルホニルクロリド65μlを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体153mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物64mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、2-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド60.1mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体157mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物43mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、3-シアノベンゼンスルホニルクロリド47.9mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体113mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物44mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、2-シアノベンゼンスルホニルクロリド47.9mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体128mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物25mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド47.9mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体190mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物40mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、ベンゼンスルホニルクロリド42.1mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体170mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物55mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、2-チオフェンスルホニルクロリド43.5mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体122mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物61mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド71mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体140mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物103mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物78.2mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド49μlを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体176mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物99.3mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物78.3mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物250mg、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド89mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体185mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物106mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物108mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物200mg、2-メチルベンゼンスルホニルクロリド49μlを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物38.2mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物200mg、3-メチルベンゼンスルホニルクロリド50μlを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物52.1mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物200mg、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド66mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)、実施例15(2)と同様の方法にて表1に示される化合物78.9mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mg、1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド62mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体192mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物101mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物46.1mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物720mg、ピリジン-3-スルホニルクロリド塩酸塩265mgを原料として、実施例71(2)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体462mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物160mg、50%ジメチルアミン水溶液1.0mlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物78mgを得た。
実施例121(1)で得られた化合物160mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物73mgを得た。
実施例121(1)で得られた化合物160mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物69mgを得た。
実施例112(1)で得られた化合物500mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物214mgを得た。
実施例112(1)で得られた化合物500mg、参考例1で得られた化合物367mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物254mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物650mg、2-チオフェンスルホニル272mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体230mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物29mgを得た。
実施例126(1)で得られた化合物50mg、参考例1で得られた化合物36.5mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表1に示される化合物36mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物 80mgをクロロホルム800μlに溶解し、トリエチルアミン38.4μlを加え氷冷した。反応液にジメチルスルファモイルクロリド24.2μlを加えて、室温まで昇温後、4-ジメチルアミノピリジン2.2mgを加えて、24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=15:1:0.1)にて精製してジメチルスルファモイル体70mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 70mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 37mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物 80mgを塩化メチレン 2mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン20μl、トリフルオロメタンスルホン酸無水物20μlを加えて、同温下30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=15:1:0.1)にて精製してトリフルオロアセチル体67mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物 64mgをメタノール2.5mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン2.7μlを加えて、60℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=15:1:0.1)にて精製して脱保護体47mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物45mgをエタノール200μlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン25μlを加え、75℃にて17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物 38mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物 80mg、参考例86で得られた化合物31.8mgを原料として、実施例128(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 6.1mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物 80mg、参考例87で得られた化合物17.9mgを原料として、実施例128(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物 50mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物3g、メチル 2-(クロロスルホニル)ベンゾエート108mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物38mgを得た。
(1)実施例86(1)で得られた化合物1.0gをエタノール4mlに溶解し、40%メチルアミン水溶液1.0mlを加えて、加熱還流下終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して付加体837mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、イソシアン酸イソプロピル5.2μlを加えて、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物43.3mgを得た。
実施例133(1)で得られた化合物50mg、1-イソシアナート-2-メチルプロパン5.3mgを原料として、実施例133(2)と同様の方法にて表1に示される化合物59.8mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物100mg、クロロギ酸メチル16mgを原料として、実施例71(2)と同様の方法にてカーバメート体89mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物89mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物56mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例1(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物62mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物200mgをクロロホルム5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン96μl、トリフルオロ酢酸無水物49μlを加えて1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してトリフルオロアセチル体230mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物19mgを得た。
実施例85(1)で得られた化合物150mg、ベンゾイルクロリド29.7μlを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物81mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物100mgをクロロホルム1mlに溶解し、ピリジン93μlを加えて氷冷した。反応液にトリホスゲン68.3mgを徐々に加えて10分間攪拌した後、37%アンモニア水1mlを加えて1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を減圧濃縮してウレア体を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物を原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物41mgを得た。
(1)実施例85(1)で得られた化合物150mg、ジメチルアミン1mlを原料として、実施例139(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体50mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表1に示される化合物33mgを得た。
実施例140(1)で得られた化合物50mg、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン89.7mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表1に示される化合物19mgを得た。
実施例1で得られた化合物1.61gを原料として、実施例1(1)、実施例81(3)、実施例4(6)と同様の方法にて表1に示される化合物491mgを得た。
(1)実施例1で得られた化合物103mgをクロロホルム1.1mlに溶解し、無水酢酸22μl、トリエチルアミン77μl、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してアセチル体47.9mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物47.9mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて表1に示される化合物32.7mgを得た。
(1)実施例1で得られた化合物121mgを原料として、実施例1(1)と同様の方法にて、アセチル体127.2mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物22.4mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、ベンゾイルクロリド4μl、トリエチルアミン9μl、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してベンゾイル体11.4mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物10.7mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて表1に示される化合物8.7mgを得た。
(1)実施例1で得られた化合物100mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、トリクロロアセチルイソシアナート14μlを滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液にメタノール1.0ml、炭酸カリウム7mgを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してカルバモイル体60.1mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物60mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて表1に示される化合物51.2mgを得た。
(1)実施例1(6)で得られた化合物300mg、参考例4で得られた化合物147mgを原料として、実施例4(8)、実施例1(1)、実施例81(3)、実施例4(6)と同様の方法にて、表1に示される化合物57.2mgを得た。
(1)実施例1(6)で得られた化合物300mg、参考例1で得られた化合物145mgを原料として、実施例4(8)、実施例1(1)、実施例81(3)、実施例4(6)と同様の方法にて、表1に示される化合物49.6mgを得た。
表2で規定したR29をもつ、式(C)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、3-オキセタンアミン塩酸塩0.32gを原料として、実施例15(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体0.33gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物130mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表2に示される化合物114mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物329mg、参考例72で得られた化合物290mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体114mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物64mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物38mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルアミン200mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物46.0mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミン塩酸塩172mgを原料として、実施例15(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物41.4mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物153mg、 (3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-メチルアミン塩酸塩118mgを原料として、実施例15(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物53.3mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物329mg、4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド塩酸塩159mgを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体226mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物108mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物27.3mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物150mg、[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチル]アミン塩酸塩95mgを原料として、実施例15(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物56.5mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例93で得られた化合物94mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物55mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、グリシンアミド塩酸塩0.32gを原料として、実施例15(1)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体0.32gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表2に示される化合物75mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物325mg、2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミド189mgを原料として、実施例4(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物62.3mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、ベンジルアミン622μlを原料として、実施例4(1)、(6)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物50.1mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、シクロプロピルメチルアミン487μlを原料として、実施例4(1)、(6)、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物34.9mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、1-(ジフェニルメチル)-3-アミノアゼチジン塩酸塩783mgをアセトニトリルとクロロホルムの1:1混合溶媒6mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン400μlを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン=10:10:0.2)にて精製してカーバメート体0.83gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物0.83g、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン0.40gを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表2に示される化合物200mgを得た。
実施例160で得られた化合物190mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素800mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて2日間攪拌した。反応液をセライト濾過、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表2に示される化合物110mgを得た。
実施例161で得られた化合物54mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド5μlを加えて、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表2に示される化合物52mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、参考例73で得られた化合物1.10gをクロロホルム2mlに溶解して、室温にて3時間攪拌した。反応液に1,1,3,3-テトラメチルグアニジン72μlを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に1,1,3,3-テトラメチルグアニジン72μlを加えて、室温にて24時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=200:1:0.1)にて精製してカーバメート体0.29gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物140mg、 N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン190mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表2に示される化合物77mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、参考例74で得られた化合物0.96gを原料として、実施例163(1)と同様の方法にてカーバメート体0.36gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物180mg、 N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン240mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表2に示される化合物118mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、参考例75で得られた化合物0.78gを原料として、実施例163(1)と同様の方法にてカーバメート体150mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物140mg、 N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン0.18mlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表2に示される化合物100mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物1.91g、3-アミノ-1-ジフェニルメチルアゼチジン2.75gを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体1.71gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.7gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素3.4gを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液にクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1の混合溶媒を加えて0.5時間攪拌した。反応液を濾過、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して脱保護体877mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物200mgを原料として、実施例71(2)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体149mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物31mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、1,3-ジアミノ-2-プロパノール0.51gを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体0.34gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物155mgを原料として、実施例162と同様の方法にてメタンスルホニル体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン0.23mlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表2に示される化合物52mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物500mg、1,3-ジアミノ-2-プロパノール0.51gを原料として、実施例2(1)と同様の方法にてカーバメート体0.34gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物155mgを原料として、実施例162と同様の方法にてメタンスルホニル体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン230μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表2に示される化合物28mgを得た。
(1)刊行物(国際公開WO93/21199)に記載の方法にて得られた式(SM1)で示される化合物2.0gをアセトニトリル20mlに溶解し、イミダゾール900mg、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩1.76gを加えて、加熱還流下4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル、飽和重曹水にて分液して、有機層を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してカーバメート体722mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物722mgを原料として、実施例2(2)、実施例1(1)、(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体163mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物50.0mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物33.2mgを得た。
(1)実施例169(2)で得られた化合物113mgをメタノール3mlに溶解し、10%パラジウム-炭素113mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて6時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール3mlに溶解し、10%パラジウム-炭素 220mgを加えて、1気圧の水素雰囲気下、室温にて11時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して脱ベンジル体 77.7mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物77.7mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物37.3mgを得た。
(1)刊行物(国際公開WO93/21199)に記載の方法にて得られた式(SM1)で示される化合物4.0g、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.8gを原料として、実施例169(1)、実施例2(2)、実施例1(1)、(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体355mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表2に示される化合物55.6mgを得た。
表3で規定したR29b、R2aをもつ、式(D)で示される化合物の製造法を以下に示す。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例88で得られた化合物94mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物54mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物5.0g、2-アミノ-N-ベンジルアセトアミド塩酸塩5.71gを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体1.95gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mg、参考例1で得られた化合物91.6mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表3に示される化合物130mgを得た。
実施例173(1)で得られた化合物200mg、参考例4で得られた化合物92.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表3に示される化合物102mgを得た。
実施例173(1)で得られた化合物200mg、参考例5で得られた化合物100.6mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表3に示される化合物126mgを得た。
実施例173(1)で得られた化合物200mg、参考例3で得られた化合物101.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表3に示される化合物141mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、参考例89で得られた化合物171mgを原料として、実施例2(1)、(2)、と同様の方法にて脱アセチル体93.6mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物 39.8mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例90で得られた化合物94mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物62mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例92で得られた化合物83mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物49mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物200mg、参考例94で得られた化合物116mgを原料として、実施例2(1)、(2)と同様の方法にて脱アセチル体133mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物 43.9mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物100mg、参考例91で得られた化合物87mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物45mgを得た。
実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物131mg、参考例95で得られた化合物125mgを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例11と同様の方法にて表3に示される化合物50mgを得た。
表4で規定したR29、R1aをもつ、式(E)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)刊行物(国際公開WO93/21199)に記載の方法にて得られた式(SM1)で示される化合物5.0g、40%メチルアミン水溶液4.7mlを原料として、実施例2(1)、(2)、実施例1(1)、(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体1.92gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物300mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表4に示される化合物245mgを得た。
実施例6(4)で得られた化合物50mg、ジエチルアミン56μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表4で示される化合物62mgを得た。
実施例6(4)で得られた化合物50mg、シクロプロピルメチルアミン38mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表4で示される化合物55mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物1g、N,N-ジエチルエチレン-1,2-ジアミン320.6mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表4に示される化合物881mgを得た。
実施例186で得られた化合物50mgを原料として、実施例71(2)と同様の方法にて表4に示される化合物18mgを得た。
実施例186で得られた化合物100mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、無水酢酸9.2μlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表4に示される化合物54mgを得た。
式(F)で示される化合物の製造法を以下に示す。
実施例186で得られた化合物30mgをクロロホルム1mlに溶解し、ピリジン47.5μlを加えた。氷冷下、反応液にトリホスゲン8.7mgのクロロホルム0.1ml溶液を1.5時間かけて加えて、攪拌した。反応液に蒸留水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して標記化合物20mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1048.6 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.86 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 9 H) 1.09 - 1.28 (m, 19 H) 1.40 (s, 6 H) 1.52 - 1.68 (m, 3 H) 1.74 (d, J=6.19 Hz, 2 H) 1.85 - 1.97 (m, 3 H) 2.17 (d, J=15.28 Hz, 1 H) 2.29 (s, 6 H) 2.36 - 2.43 (m, 1 H) 2.50 - 2.65 (m, 6 H) 2.91 - 3.08 (m, 8 H) 3.09 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.21 (m, 1 H) 3.27 - 3.48 (m, 7 H) 3.52 - 3.66 (m, 3 H) 3.72 (t, J=9.50 Hz, 2 H) 3.77 - 3.91 (m, 2 H) 4.25 (q, J=6.19 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.94 - 4.99 (m, 2 H) 5.48 - 5.53 (m, 1 H)
式(G)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物400mg、ヒドラジン一水和物90μlを原料として、実施例2(1)と同様の方法にて環化体414mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mg、4-ジメチルアミノピリジン6mg、トリエチルアミン83μlをクロロホルム4mlとジメチルホルムアミド1mlに溶解し、スルファモイルクロリド41mgのクロロホルム溶液1mlを加え、室温にて11時間撹拌した。反応液に4-ジメチルアミノピリジン12mg、トリエチルアミン165μl、スルファモイルクロリド80mgを加え、さらに室温にて2時間撹拌した後、40℃にて3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=15:1:0.1)にて精製してスルファモイル体48mgを得た。
(4)上記(3)で得られた10位が異性化した脱アセチル体9.2mgを原料として、実施例11と同様の方法にて標記化合物3mgを得た。
MS(ESI) m/z= 930 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.01 (t, J=6.8 Hz, 6 H) 1.03 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 10 H) 1.23 - 1.27 (m, 6 H) 1.34 (s, 3 H) 1.54 - 1.68 (m, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.90 - 2.09 (m, 6 H) 2.29 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.38 - 2.64 (m, 8 H) 2.72 - 2.90 (m, 2 H) 3.14 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.26 - 3.30 (m, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.39 (d, J=2.4 Hz, 1 h) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=7.8, 2.6 Hz, 1 H) 3.60 - 3.62 (m, 2 H) 3.79 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 4.14 (q, J=6.1 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=t.3 Hz, 1 H) 4.91 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=4.6 Hz, 1 H)
表5で規定したR29c、R2bをもつ、式(H)で示される化合物の製造法を以下に示す。
実施例190(3)で得られた脱アセチル体20mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物14mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物245mgを塩化メチレン2mlに溶解し、トリエチルアミン25μlを加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド6.9μlを加えて同温下1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(イソプロピルエーテル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:1)にて精製してメタンスルホニル体22mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物21mgを原料として、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物10mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物30mgと4-ジメチルアミノピリジン1mgをクロロホルム1mlに溶解し、トリエチルアミン15μl、メチルスルファモイルクロリド12mgを加え、70℃にて2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製してメチルスルファモイル体23mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物23mgを原料として、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物8mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物50mgと3−フェニルプロピオンアルデヒド10μlをクロロホルム1mlに溶解し、酢酸18μlと水素化シアノホウ素ナトリウム13mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール: 28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製してフェニルプロピル体20mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物47mgを原料として、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体17mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物33mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物24mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物70mg、プロピオンアルデヒド24μlを原料として、実施例194(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物43mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物2.0gをピリジン23.4mlに溶解し、室温にてビス(4-ニトロフェニル)カーボネート1.08gを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した後、有機層を飽和重曹水で2回、0.75%水酸化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をピリジン20mlに溶解し、室温にてビス(4-ニトロフェニル)カーボネート542mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した後、有機層を飽和重曹水で1回、飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=90:10から34:66)にて精製してカーバメート体2.28gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物91.5mgを原料として、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物 67.9mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物70mg、文献(Journal of Medicinal Chemistry, 1998年, 41巻, 21号、4080ページ)に記載の方法にて得られた3-(キノリン-4-イル)プロパナール20mgを原料として、実施例194(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物38mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物87mgをトルエン2mlに溶解し、イソシアン酸ベンジル14μlを加えた。氷冷下、1,4-ジアザビシクロ-[2,2,2]オクタン4.7μlを加え、室温まで昇温して2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール: 28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製してベンジルウレア体62mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物62mgを原料として、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体55mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物55mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物20mgを得た。
(1)3-フェニルプロピオン酸12mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン12μl、クロロギ酸イソブチル11μlを加えた。反応液を同温下1時間攪拌した後、-78℃にて実施例190(1)で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液1mlをゆっくり滴下した。室温まで徐々に昇温し、終夜攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製してフェニルプロピオンアミド体22mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物22mgを原料として、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物15mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物50mg、参考例2で得られた化合物48mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物35mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物60mg、参考例4で得られた化合物46mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物35mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物60mg、参考例3で得られた化合物51mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物60mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物60mg、参考例1で得られた化合物46mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物45mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物60mg、参考例5で得られた化合物51mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物49mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物70mg、参考例98で得られた化合物24mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物58mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物50mg、参考例99で得られた化合物14mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表5に示される化合物36mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物99mgを1-メチル-2-ピロリジノン1mlに溶解し、参考例96で得られた化合物119mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン169μlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して環化体170mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物170mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物7.7mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、2-フルオロベンジルイソシアナート55μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例129(3)と同様の方法にて表5に示される化合物46mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、4-メトキシベンジルイソシアナート66μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物19mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、エチルイソシアナート99μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物56mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、イソプロピルイソシアナート123μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物74mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、シクロヘキサンメチルイソシアナート178.3μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物70mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物300mg、4-フルオロベンジルイソシアナート59μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体122mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物51mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物32mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物301mg、4-メチルベンジルイソシアナート65μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体122mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物52mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物33mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物300mg、3-フルオロベンジルイソシアナート59μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体196mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物29mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物300mg、3-メチルベンジルイソシアナート65μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体167mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物31mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物300mg、3-メトキシベンジルイソシアナート66μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱保護体167mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物30mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、2-メトキシベンジルイソシアナート192μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物113mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、2-メチルベンジルイソシアナート173μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物39mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、フェネチルイソシアナート173μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物57mgを得た。
実施例190(1)で得られた化合物300mg、フルフリルイソシアナート134μlを原料として、実施例198(1)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物42mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物100mg、2−フェニルプロパン−2−アミン29μlを原料として、実施例196(2)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物35mgを得た。
(1)実施例196(1)で得られた化合物100mgをピリジン1mlに溶解し、室温にてN−メチル−1−フェニルメタンアミン26μlを加え、室温にて4.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール: 28%アンモニア水=13:1:0.1)にて精製してウレア体81.4mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物81mgを原料として、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物42mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物100mgをトルエン2mlに溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.7mg、ベンジルイソチオシアネート31.4μl、ピリジン19.2μlを加え、50℃にて1時間、60℃にて4時間攪拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を減圧濃縮してチオウレア体147mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物147mgを原料として、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物25mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物150mg、ナフタレン−1−イルメタンアミン44μlを原料として、実施例223(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物38mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物150mg、ナフタレン−2−イルメタンアミン塩酸塩58mgを原料として、実施例223(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物17mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物150mg、ピリジン−2−イルメタンアミン46μlを原料として、実施例223(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物54mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物150mg、ピリジン−3−イルメタンアミン45μlを原料として、実施例223(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物41mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物100mg、ピリジン−4−イルメタンアミン30μlを原料として、実施例223(1)、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物36mgを得た。
実施例198(2)で得られた化合物78mg、N,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン 33μlを原料として、実施例129(3)と同様の方法にて表5に示される化合物65mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物200mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、ピリジン58μl、クロロギ酸ベンジル68μlを加え、室温にて10分間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=8:1:0.1)にて精製してベンジルカーバメート体191mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物186mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて脱保護体156mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物60mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物65mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物100mgをジメチルホルムアミド2mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン29mg、トリエチルアミン66μl、ヒドロキシベンゾトリアゾール55mg、メタンスルホニル酢酸49mg、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩68mgを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から5:1:0.1)にて精製してアミド体102mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物102mgを原料として、実施例4(6)、実施例11と同様の方法にて表5に示される化合物43.2mgを得た。
(1)実施例190(1)で得られた化合物80mgと4-ジメチルアミノピリジン58mgをジメチルホルムアミド1mlに溶解し、ジメチルスルファモイルクロリド55mgを加え、75℃にて10時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(イソプロピルエーテル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:1)にて精製してジメチルアミジン体55mgを得た。
MS(ESI) m/z= 985 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.22 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.48 - 1.65 (m, 5 H) 1.77 (dd, J=14.7, 1.9 Hz, 1 H) 1.84 - 2.02 (m, 4 H) 2.08 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 - 2.62 (m, 9 H) 2.72 - 2.85 (m, 7 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.07 - 3.15 (m, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 3.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 3.80 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 4.25 (s, 1 H) 4.33 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 5.21 (dd, J=10.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H)
表6で規定したR1bをもつ、式(I)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)クラリスロマイシン200gをクロロホルム1Lに溶解し、無水酢酸88.3mlを滴下して、室温にて1時間攪拌した。反応液に4-ジメチルアミノピリジン16.3gを加えて、終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、得られた有機層を飽和重曹水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を固体が析出するまで減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて再度減圧濃縮した。得られた懸濁液を濾取して得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの3:1混合溶媒にて洗浄して保護体138.4gを得た。母液を減圧濃縮して得られた残渣に対して同様の操作を行い、保護体66.2gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物212gをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの2:1混合溶媒900mlに溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール132g、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン7.6mlを加えて、40℃にて5時間、室温にて4日間攪拌した。反応液を-20℃まで冷却後、アンモニアガスを吹き込み、-10℃まで昇温してさらにアンモニアガスを1時間吹き込んだ後、室温にて終夜攪拌した。反応液にt-ブトキシカリウム47.2gを加えて、0.5時間攪拌した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。得られた濾液を減圧濃縮してカーバメート体274gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物50gを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体46.6gを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物46.6gを原料として、実施例1(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体3.56gを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物100mg、(S)-1-(1エチルピロリジン-2-イル)-N-メチルメタンアミン90.7mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表6で示される化合物75mgを得た。
実施例234(5)で得られた化合物66.4mg、参考例102で得られた化合物47mgをブタノール425μlに溶解し、120℃にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表6に示される化合物49mgを得た。
実施例234(5)で得られた化合物100mg、参考例110で得られた化合物114mgをエタノール5mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン170μlを加えて、90℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にブタノール2mlを加えて、130℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1)にて精製して表6に示される化合物28mgを得た。
実施例261で得られた化合物0.15gを原料として、実施例73(1)と同様の方法にて表6に示される化合物56mgを得た。
実施例273で得られた化合物50mgを原料として、実施例73(1)と同様の方法にて表6に示される化合物49mgを得た。
実施例268で得られた化合物100mgをメタノール0.5mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素50mgを加え、1気圧の水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液にクロロホルムとメタノールと28%アンモニア水の10:1:0.1混合溶媒5mlを加えて0.5時間攪拌した。反応液を濾過、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表6に示される化合物47mgを得た。
(1)実施例234(5)で得られた化合物500mg、N,N'-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン325mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて付加体532mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mgを原料として、実施例71(2)と同様の方法にて表6で示される化合物170mgを得た。
実施例326(1)で得られた化合物50mg、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド11.8mgを原料として、実施例71(2)と同様の方法にて表6に示される化合物49mgを得た。
(1)実施例234(5)で得られた化合物500mg、N-ベンジル-N-エチル-N'-メチルエチレン-1,2-ジアミン600mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて付加体445mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物200mgを原料として、実施例325、実施例71(2)と同様の方法にて表6で示される化合物153mgを得た。
(1)実施例234(5)で得られた化合物200mg、40%メチルアミン-メタノール溶液260μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて付加体0.21gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mg、クロロアセチルクロリド60μlをクロロホルム3mlに溶解し、飽和重曹水3mlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液を分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮してアシル体を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物をアセトニトリル6mlに溶解し、ジエチルアミン130μl、ピリジン100μlを加えて、70℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してアミン体を得た。
(4)上記(3)で得られた化合物を原料として、実施例4(6)と同様の方法にて表6に示される化合物40mgを得た。
(1)実施例234(5)で得られた化合物200mg、N-カルボベンジルオキシ1,3-ジアミノプロパン塩酸塩 312mgをエタノール5mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン225μlを加えて、90℃にて18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1)にて精製してカーバメート体200mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例166(2)、実施例73(1)と同様の方法にて表6に示される化合物40mgを得た。
式(J)で示される化合物の製造法を以下に示す。
実施例311で得られた化合物20mgをメタノール0.5mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム1.1mgを加えて、0.5時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム4mgを加えて、0.5時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン0.5ml、水素化ホウ素ナトリウム4mgを加えて、0.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1から10:1:0.1)、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して標記化合物5mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1023.8 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.86 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.09 - 1.15 (m, 6 H) 1.17 - 1.34 (m, 13 H) 1.39 - 1.58 (m, 14 H) 1.61 - 1.67 (m, 1 H) 1.78 - 2.08 (m, 7 H) 2.18 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.28 (s, 6 H) 2.39 - 2.66 (m, 4 H) 2.82 (d, J=16.05 Hz, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.40 - 3.45 (m, 1 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 3.71 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.82 (m, 4 H) 4.10 - 4.18 (m, 1 H) 4.39 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 5.01 - 5.05 (m, 2 H) 5.06 - 5.11 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H)
式(K)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)エリスロマイシン A 150gをトルエン 530 mlに溶解し、炭酸カリウム75 g、エチレンカーボネート75gを加え、室温にて5日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、濾液を蒸留水で2回、飽和食塩水で2回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。析出した結晶を濾取してカーボネート体79.9gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物45 gをジメチルホルムアミド 225mlに溶解し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン15 mlを加え、100℃にて3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水を加えて分液し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してエノン体37.5gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物43.6 gをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの5:3混合溶媒222mlに溶解し、氷冷下、1,1'-カルボニルジイミダゾール12.4g、55%水素化ナトリウム2.7gを加え、氷冷にて1時間撹拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチル、蒸留水を加えて分液し、有機層を蒸留水で2回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してイミダゾリルカルボニル体52.0gを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物1.35gをエタノール12mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリム565mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し得られた残渣をテトラヒドロフラン13mlに溶解し、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液2.98mlを加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=97:3:0.3)にて精製してアルコール体582mgを得た。
(8)上記(7)で得られた化合物100mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、氷冷下、ピリジン670μl、トリホスゲン222mgのクロロホルム1.0ml溶液を加え、室温に昇温しつつ5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=97:3:0.3)にて精製した後、さらに分取用薄層クロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:7:0.7)にて精製してエーテル体48.1mgを得た。
(9)上記(8)で得られた化合物69.6mgを原料として、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例4(6)と同様の方法にて脱保護体52.0mgを得た。
MS(FAB) m/z= 991.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.01 - 1.10 (m, 9 H) 1.13 (s, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 9 H) 1.36 - 1.49 (m, 12 H) 1.49 - 1.88 (m, 9 H) 1.91 - 2.11 (m, 4 H) 2.18 (s, 3 H) 2.20 - 2.37 (m, 10 H) 2.36 - 2.59 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 3 H) 2.80 (d, J=14.4 Hz, 1H) 3.19 (dd, J=10.1, 7.4 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.61 (d, J=10.3 Hz, 1H) 3.81 (s, 3 H) 3.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.33 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 4.91 (dd, J=9.9, 3.1 Hz, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 5.35 (d, J = 4.9 Hz, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 2H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1H)
表7で規定したR24、R4aをもつ、式(L)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 2001年, 54巻, 8号, 664ページ)に記載の方法にて得られた式(SM2)で示される化合物13.9gを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体9.74gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物2.0gを原料として、実施例1(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体1.58gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物300mgを原料として、実施例11と同様の方法にて付加体329mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物30mgをエタノール2mlに溶解し、イミダゾール13.0mg、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩13.3mgを加えて、加熱還流下10時間攪拌した。反応液にクロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してオキシム体12.1mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物12mgを原料として、実施例162と同様の方法にて表7に示される化合物5.4mgを得た。
(1)実施例333(3)で得られた化合物158mgをエタノール4mlに溶解し、イミダゾール68.6mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩58.4mgを加えて、加熱還流下1時間攪拌した。反応液にクロロホルム、飽和重曹水を加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してオキシム体172mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物120mgを原料として、実施例162と同様の方法にて表7に示される化合物49.8mgを得た。
(1)刊行物(国際公開WO97/42204)に記載の方法にて得られた6-O-アリルエリスロマイシンA7.62gをクロロホルムとピリジンの5:1混合溶媒120mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン1.20gを加えて、氷冷下、無水酢酸2.33mlのクロロホルム溶液10mlを滴下して、室温にて17時間撹拌した。反応液に無水酢酸466μlを加えて、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル、蒸留水にて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から20:1:0.1)にて精製してシリル体4.74gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物4.74gを原料として、実施例1(5)と同様の方法にてイミダゾリルカルボニル体5.5gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物5.26gをトルエン55mlにて溶解し、酢酸813μlを加えて、120℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、飽和重曹水、蒸留水を順次加えて分液した。有機層を飽和重曹水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してイミン体3.87gを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物153mgを原料として、実施例11と同様の方法にて付加体163mgを得た。
(7)上記(6)で得られた化合物40mgを原料として、実施例334(1)と同様の方法にてオキシム体43.2mgを得た。
(8)上記(7)で得られた化合物41.2mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン6.3μl、メタンスルホニルクロリド3.5μlを加えて、同温下45分間攪拌した。反応液にクロロホルム、飽和重曹水を加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してメタンスルホニル体22.1mgを得た。
実施例335(6)で得られた化合物120mgを原料として、実施例333(4)、実施例335(8)、(9)と同様の方法にて表7で示される化合物27.7mgを得た。
式(M)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)実施例333(2)で得られた化合物120mg、参考例1で得られた化合物105mgを原料として、実施例4(8)、実施例334(1)、実施例162と同様の方法にて標記化合物89.7mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1063.7 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.84 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.06 - 1.11 (m, 9 H) 1.15 (s, 3 H) 1.18 - 1.22 (m, 6 H) 1.23 - 1.25 (m, 1 H) 1.24 (d, J=5.96 Hz, 3 H) 1.39 (s, 3 H) 1.40 - 1.44 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.52 - 1.70 (m, 4 H) 1.73 - 1.80 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 3 H) 2.29 (s, 6 H) 2.31 - 2.35 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 3 H) 2.84 - 2.94 (m, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.13 - 3.17 (m, 1 H) 3.20 (dd, J=10.32, 7.11 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 2 H) 3.62 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 - 3.73 (m, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.88 (dd, J=11.00, 1.83 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H)
表8で規定したR2cをもつ、式(N)で示される化合物の製造法を以下に示す。
実施例333(2)で得られた化合物60mg、参考例104で得られた化合物53mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表8で示される化合物61.9mgを得た。
実施例333(2)で得られた化合物50mgを原料として、実施例11と同様の方法にて表8で示される化合物52.0mgを得た。
式(O)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)実施例333(2)で得られた化合物80mgをエタノール1.5mlに溶解し、酢酸50μlを加えて、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31mgを加えて、室温にて2日間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して還元体50.9mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物47.2mg、参考例104で得られた化合物41.2mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて標記化合物43.9mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1048.8 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.84 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 1.06 - 1.11 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.20 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.22 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 1.23 - 1.26 (m, 1 H) 1.24 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.36 (br. s., 3 H) 1.38 - 1.40 (m, 3 H) 1.40 - 1.45 (m, 8 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 1.64 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 1.86 - 2.08 (m, 6 H) 2.10 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.29 (s, 6 H) 2.40 - 2.50 (m, 3 H) 2.51 - 2.59 (m, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.78 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 2.83 (d, J=14.67 Hz, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.29 - 3.31 (m, 3 H) 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 3.67 (s, 1 H) 3.75 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 3.97 - 4.01 (m, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 4.41 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 5.02 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.62 (d, J=6.88 Hz, 1 H)
式(P)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 2003年, 56巻, 1062ページ)に記載の方法にて得られた式(SM3)で示される化合物22.6gを原料として、実施例1(5)と同様の方法にてイミダゾリルカルボニル体29.1gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物2.09g、エチレンジアミン1.5mlをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの3:1混合溶媒20mlに溶解し、室温にて16時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて室温にて9時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣、エチレンジアミン1.5mlをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの3:1混合溶媒20mlに溶解し、t-ブトキシカリウム0.25gを加えて、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和重曹水を加えてpHを9に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液4mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。水層に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール20mlに溶解し、酢酸0.44mlを加えて、60℃にて16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン=20:10:0.2から5:10:0.2)にて精製してカーバメート体262mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物50mg、参考例104で得られた化合物38mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて標記化合物40mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1032.8 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 0.92 (m, 6 H) 0.97 (d, J=6.86 Hz, 3 H) 1.07 - 1.15 (m, 9 H) 1.15 - 1.28 (m, 7 H) 1.32 (s, 3 H) 1.38 - 1.60 (m, 10 H) 1.65 - 1.72 (m, 1 H) 1.76 - 1.96 (m, 5 H) 2.02 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 4 H) 2.22 - 2.33 (m, 9 H) 2.38 - 2.73 (m, 6 H) 2.75 - 2.85 (m, 3 H) 3.17 - 3.34 (m, 7 H) 3.37 - 3.49 (m, 3 H) 3.80 (br. s., 3 H) 4.09 - 4.16 (m, 2 H) 4.24 (d, J=7.13 Hz, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 4.94 (dd, J=10.70, 1.92 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H)
表9で規定したR4b、R2dをもつ、式(Q)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)刊行物(国際公開WO08/014221)に記載の方法にて得られた式(SM4)で示される化合物335mgを原料として、実施例1(1)、(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体111mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物105mg、参考例104で得られた化合物91.5mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表9で示される化合物79.7mgを得た。
実施例342(1)で得られた化合物100mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン64μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表9で示される化合物28.3mgを得た。
(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry,2003年,46巻,2706ページ)に記載の方法にて得られた式(SM5)で示される化合物600mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、50%ジメチルアミン水溶液687μlを加えて、室温にて2.5日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から20:1:0.1)にて精製してアミド体599mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物590mgを原料として、実施例1(1)、(3)、(4)と同様の方法にてエポキシ体166mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物84.5mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて脱保護体79.2mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物40mg、参考例104で得られた化合物33.7mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表9で示される化合物16.8mgを得た。
実施例344(4)で得られた化合物35mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表9で示される化合物16.5mgを得た。
(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry,2003年,46巻,2706ページ)に記載の方法にて得られた式(SM5)で示される化合物900mg、40%メチルアミン水溶液887μlを原料として、実施例344(1)、実施例1(1)、(3)、(4)と同様の方法にてエポキシ体0.69gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物0.47gを原料として、実施例344(3)、実施例4(6)と同様の方法にてカーバメート体269mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物90mg、参考例104で得られた化合物77.1mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表9で示される化合物57.6mgを得た。
実施例346(2)で得られた化合物40mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表9で示される化合物24.0mgを得た。
(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry,2003年,46巻,2706ページ)に記載の方法にて得られた式(SM5)で示される化合物900mg、アリルアミン257μlを原料として、実施例344(1)と同様の方法にてアミド体730mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物350mgをアセトニトリル8mlに溶解し、窒素雰囲気下、6-ブロモキノリン190μl、トリエチルアミン330μl、トリ-O-トリルホスフィン144mg、酢酸パラジウム(II)53.2mgを加えて、マイクロ波照射下130℃にて25分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0から100:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して付加体326mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物326mgを原料として、実施例1(1)、(3)、(4)、実施例344(3)、実施例4(6)と同様の方法にてエポキシ体31.9mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物14.0mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表9で示される化合物7.0mgを得た。
実施例348(3)で得られた化合物14.0mg、50%ジメチルアミン水溶液6.4μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表9で示される化合物8.0mgを得た。
表10で規定したR24、R17をもち、R4cがメチル基の式(R)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)クラリスロマイシン312mg、参考例97で得られた化合物693mg、イミダゾール171mgをエタノール3.1mlに溶解し、70℃にて3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル:エタノール:28%アンモニア水=5:1:0.1)にて精製してオキシム体を得た。回収した(R)-3-(アミノオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 4-ニトロベンジルに4mol/L塩酸-ジオキサン溶液523μlを加えた後、減圧濃縮して得られた塩酸塩410mg、クラリスロマイシン185mg、イミダゾール101mgを用いて上記と同様の方法にて反応、精製してオキシム体を合わせて698mg得た。
(2)上記(1)で得られた化合物348mgを原料として、実施例1(1)と同様の方法にて2’-アセチル体303mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物339mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて脱保護体214mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物169mgを原料として、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体54mgを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物16mg、N,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン 8.1μlを原料として、実施例129(3)と同様の方法にて付加体11mgを得た。
(7)上記(6)で得られた化合物11mgをジオキサンと蒸留水の2:1混合溶媒228μlに溶解し、アルゴン雰囲気下5%パラジウム-炭素 11mgを加えて1気圧の水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表10に示される化合物6.9mgを得た。
実施例350(5)で得られた化合物38mg、参考例104で得られた化合物35mgを原料として、実施例129(3)、実施例350(7)と同様の方法にて表10に示される化合物14mgを得た。
表11で規定したR24、R17をもち、R4cが水素原子の式(R)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ)に記載の方法にて得られた (E)-エリスロマイシン A 9-オキシム22.0gをテトラヒドロフラン250 mlに溶解し、85%水酸化カリウムの粉末2.3 g、テトラブチルアンモニウムブロミド473mg、2-クロロベンジルクロリド4.5mlを加え、45℃にて2時間攪拌した。氷冷下、反応液を蒸留水に注ぎ、酢酸エチルを加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせて蒸留水、飽和食塩水で2回順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体を濾取してアルキル体14.5gを得た。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンを加えて同様に処理してアルキル体5.16gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物13.0gを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体13.7gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物5.00gを原料として、実施例1(3)と同様の方法にてケトン体4.97gを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物4.74gを原料として、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体4.67gを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物800mgに、アルゴン雰囲気下、5%パラジウム-炭素1.77g、ギ酸アンモニウム114mg、メタノール17ml、ギ酸850μlを加え、1気圧の水素雰囲気下、45℃にて2.5時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に、酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=95:5:0.5)にて精製してオキシム体190mgを得た。。
(7)上記(6)で得られた化合物50mgをテトラヒドロフラン500μlに溶解し、室温にて水酸化カリウム4.42mg、メトキシメチルクロリド6.0μlを加え、室温にて55分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=94:6:0.6)にて精製してメトキシメチル体32.0mgを得た。
(8)上記(7)で得られた化合物22.0mg、参考例104で得られた化合物12.9mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表11に示される化合物 20.0mgを得た。
(1)実施例352(6)で得られた化合物150mgに、室温にてテトラヒドロフラン1.5ml、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩34.1mg、85%水酸化カリウムの粉末26.5mgを加え、60℃で一晩攪拌した。さらに、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩34.1mg、85%水酸化カリウムの粉末26.5mgを加え、50℃で5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=9:0.8:0.08)にて精製してジメチルアミノエチル体63.1mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物37.0mg、参考例104で得られた化合物10.5mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表11に示される化合物 31.0mgを得た。
表12で規定したR1cをもつ、式(S)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry,2003年, 46巻, 13号、2706ページ)記載の方法にて得られた式(SM6)で示される化合物10gを原料として、実施例1(3)と同様の方法にてケトン体18.4gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物18.4gをメタノール200mlに溶解し、50℃にて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:1:0.1)にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製した後、酢酸エチル30mlに溶解した。撹拌しながらヘキサン18mlを加え、析出した固体を濾取して脱保護体6.95gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物40mgをエタノール200μlに溶解し、参考例104で得られた化合物36mgを加え、40℃にて15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製した後、再度分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=5:1:0.1)にて精製して表12に示される化合物19.8mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物80mg、参考例105で得られた化合物48mgを原料として、実施例354(4)と同様の方法にて表12に示される化合物37mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物30.0mgとトリス(トリフルオロメタンスルホン酸)イッテルビウム23.3mgにテトラヒドロフラン300μl、参考例102で得られた化合物22.2mgを加え、室温にて5分間撹拌した後、シロップ状になるまで減圧濃縮した。得られた残渣を75℃で12時間撹拌した後、反応液を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製して表12に示される化合物7.2mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物30mg、参考例103で得られた化合物25.0mgを原料として、実施例356と同様の方法にて表12に示される化合物24.3mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物30mg、N,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン23.3mgを原料として、実施例356と同様の方法にて表12に示される化合物10.1mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物10mg、参考例107で得られた化合物5.9mgをジメチルホルムアミド50μlに溶解し、ヨウ化カリウム21mgを加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に蒸留水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:エタノール:28%アンモニア水=11:1:0.1)にて精製して表12に示される化合物5.1mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物64mg、参考例108で得られた化合物38mgを原料として、実施例359と同様の方法にて表12に示される化合物37mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物80mg、参考例109で得られた化合物47mgを原料として、実施例359と同様の方法にて表12に示される化合物94mgを得た。
実施例354(3)で得られた化合物60mg、参考例101で得られた化合物34mgを原料として、実施例359と同様の方法にて表12に示される化合物68mgを得た。
表13で規定したR28、R17をもつ、式(T)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)刊行物(国際公開WO03/042228)に記載の方法にて得られた式(SM7)で示される化合物1.5g を原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体1.17gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物100mgを原料として、実施例6(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体35mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物35mg、参考例104で得られた化合物31mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表13に示される化合物31mgを得た。
(1)刊行物(特開平1/96190号公報)に記載の方法にて得られた2'-O-アセチル-6-O-メチルエリスロマイシン A 11,12-カーボネート1.11gを原料として、実施例6(3)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体0.64gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物0.64gをクロロホルム16mlに溶解し、クロロ酢酸無水物0.28g、ピリジン0.14ml、4-ジメチルアミノピリジン50mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液にクロロ酢酸無水物0.28g、ピリジン0.14ml、4-ジメチルアミノピリジン50mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン=30:10:0.2から20:10:0.2)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン=20:10:0.2)にて順次精製してエステル体0.65gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物176mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて脱保護体78mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物78mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン40mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表13に示される化合物34mgを得た。
(1)実施例364(2)で得られた化合物200mgをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、ナトリウムメタンチオラート25mgを加えて、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン6ml、ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、t-ブトキシカリウム29mgを加えて、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン=30:10:0.2から20:10:0.2)にて精製してラクトン体137mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物137mgを原料として、実施例4(6)と同様の方法にて脱保護体45mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物84mg、参考例104で得られた化合物72mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表13に示される化合物49mgを得た。
(1)実施例365(2)で得られた化合物72mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン56μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表13に示される化合物54mgを得た。
表14で規定したR1dをもち、X1がNH、R4cが水素原子の式(U)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry,1991年,34巻,3390ページ)に記載の方法にて得られた(9R)-[N-(カルボベンジルオキシ)アミノ-9-デオキソエリスロマイシン A877mgをイソプロパノール18mlに溶解し、炭酸カリウム558mgを加えて、60℃にて16時間、加熱還流下10時間撹拌した。反応液にクロロホルム、飽和重曹水を加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾取してカーバメート体237mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物360mgを原料として、実施例1(1)、実施例6(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体220mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物90mg、参考例104で得られた化合物83mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表14で示される化合物36.8mgを得た。
実施例367(2)で得られた化合物80mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表14で示される化合物22.0mgを得た。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 1989年, 42巻, 2号, 293ページ)に記載の方法にて得られた(9S)-9-ジヒドロエリスロマイシン A3.00gを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体3.39gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.29gをクロロホルム30mlに溶解し、氷冷下、ピリジン5.47ml、トリホスゲン1.88gを加え、氷冷にて1.5時間攪拌した。反応液に氷、飽和重曹水、クロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=95:5:0.5)にて精製してカーボネート体2.78gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物20.0mgをテトラヒドロフラン60μlに溶解し、参考例104で得られた化合物12.9mgを加え、封管中80℃にて8.5時間攪拌した。反応液を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=95:5:0.5)にて精製して標記化合物5.0mgを得た。
MS(FAB) m/z= 1010 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.08 - 1.32 (m, 32 H) 1.35 - 1.59 (m, 8 H) 1.59 - 1.97 (m, 9 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.14 (s, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 12 H) 2.42 - 2.74 (m, 4 H) 2.81 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.66 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 4.05 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H)
表15で規定したR1dをもち、X1が酸素原子、R4cがメチル基の式(U)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 1990年, 43巻, 10号, 1334ページ)に記載の方法にて得られた (9S)-9-ジヒドロ-6-O-メチルエリスロマイシン A 2.00gをアセトン20mlに溶解し、、無水酢酸334μl、テトラヒドロフラン15mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた固体を濾取してアセチル体1.53gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.15gを原料として、実施例369(2)と同様の方法にてカーボネート体 1.07gを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物948mgを原料として、実施例1(3)と同様の方法にてケトン体 921mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物1.01gを原料として、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体790mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物80.0mg、参考例104で得られた化合物31.2mgを原料として、実施例359と同様の方法にて表15に示される化合物 65.4mgを得た。
表16で規定したR1eをもち、R4cが水素原子の式(V)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 1993年, 46巻, 7号, 1163ページ)に記載の方法にて得られた(E)-エリスロマイシンA 9-[O-(2-クロロベンジル)]オキシム10gを原料として、実施例1(1)、(2)、(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体3.51gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.0gをメタノール30mlに溶解し、10%パラジウム-炭素113mgを加えて1気圧の水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール3mlに溶解し、ギ酸アンモニウム303mg、ギ酸1.8mlを加えて、45℃にて5時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られたメタノール溶液50mlに蒸留水150mlを加えた。10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを約10に調整して、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルにて溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムとヘキサンの混合溶媒にて溶解し、減圧濃縮した。析出した固体をヘキサンに懸濁させ、濾取して脱ベンジル体621mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物71mg、参考例104で得られた化合物53mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表16で示される化合物62.7mgを得た。
実施例377(2)で得られた化合物50mg、N,N,N'-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン26mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表16で示される化合物33.6mgを得た。
表17で規定したR1eをもち、R4cがメチル基の式(V)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)刊行物(国際公開WO98/18808)に記載の方法にて得られた(E)-2',4”-O-ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA 9-[O-(2-クロロベンジル)]オキシム14.0gをテトラヒドロフランとジメチルスルホキシドの1:1混合溶媒56mlに溶解し、氷冷下、ヨードメタン1.19ml、水酸化カリウム998mgを加えて、同温下2.5時間攪拌した。反応液にヨードメタン0.24ml、水酸化カリウム178mgを加えて、同温下1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮してメチル体13.9gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物5.0gを原料として、実施例1(2)と同様の方法にてカーボネート体5.79gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物2.89gを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてアセチル体2.64gを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物1.2gを原料として、実施例1(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体0.97gを得た。
(7)上記(6)で得られた化合物100mg、参考例104で得られた化合物88.5mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表17で示される化合物74.5mgを得た。
表18で規定したX2をもつ、式(W)で示される化合物の製造法を以下に示す。
(1)文献(Tetrahedron Letters, 1970年, 2巻, 157ページ)に記載の方法にて得られた(9R)-9-アミノ-9-デオキソエリスロマイシン A5.0gをクロロホルム70mlに溶解し、蒸留水28ml、炭酸水素ナトリウム2.57gを加えて、氷冷下、クロロギ酸ベンジル2.55gを加えて、同温下1.5時間攪拌した。反応液にクロロギ酸ベンジル0.2mlを加えて、同温下15分間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して保護体7.29gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物7.29gを原料として、実施例1(2)、(3)、実施例4(6)、実施例1(4)、実施例170(1)と同様の方法にてエポキシ体197.5mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物100mg、参考例104で得られた化合物76.4mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表18に示される化合物66.1mgを得た。
(1)水酸化カリウム14mgをテトラヒドロフラン2mlに懸濁し、実施例377(2)で得られた化合物100mg、ヨードメタン16μlを加えて、室温にて30分間撹拌した。反応液にヨードメタン8μl、水酸化カリウム7mgを加えて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製してメチル体72.5mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物70mg、参考例104で得られた化合物52mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表18で示される化合物を得た。
(1)実施例352(2)で得られた化合物5.0 gをクロロホルム 60mlに溶解し、氷冷下、ピリジン11 ml、トリホスゲン2.16gのクロロホルム溶液28 mlを加え、氷冷にて1時間攪拌した。氷冷下、反応液に冷水を加え、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、有機層と水層を分離した。水層からクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて蒸留水で2回、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。酢酸エチル、蒸留水を加えて分液し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体を濾取してカーボネート体3.03gを得た。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール=70:1から30:1)にて精製した。得られた固体2.0gを酢酸エチル10mlに溶解し、ヘキサン20mlを加え、析出した固体を濾取してカーボネート体814mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物3.84 gを原料として、実施例1(3)、実施例4(6)と同様の方法にて脱アセチル体 3.85gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物43.6 gをメタノール 15mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、ギ酸アンモニウム232mg、5%パラジウム-炭素 2.0gを加えた後、1気圧の水素雰囲気下、45℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてセライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル100ml、メタノール14mlを加えて溶解し、飽和重曹水、蒸留水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=70:1:0.1から50:1:0.1)にて精製して脱ベンジル体 1.07gを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物98mg、参考例104で得られた化合物54mgを原料として、実施例129(3)と同様の方法にて表18に示される化合物 33mgを得た。
実施例387(1)で得られた化合物70mg、参考例104で得られた化合物52mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表18で示される化合物を得た。
(1)刊行物(欧州特許第0508726号)に記載の方法にて得られた(E)-エリスロマイシン A 9-オキシム10gをテトラヒドロフラン60ml に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム 825mg、ベンジルクロリド 1.7ml、テトラブチルアンモニウムブロミド215mgを加えて、45℃にて2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水、飽和食塩水を加えて、濾過後、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル体10.49gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物10.49gをジメチルホルムアミド125mlに溶解し、氷冷下、イミダゾール6.41g、トリエチルシリルクロリド4.71gを加えて、室温にて3日間攪拌した。反応液にイミダゾール1.28g、トリエチルシリルクロリド942mgを加えて、7時間攪拌した。反応液にイミダゾール2.56g、トリエチルシリルクロリド1.88gを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、蒸留水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:トリエチルアミン=40:1:0から8:1:0から3:1:0.2から2:1:0.2)にて精製してシリル体10.82gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物10.3gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、約70%フッ化水素-ピリジン錯体11.8mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて中和後、1規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して脱保護体 5.7gを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物500mgをメタノール15mlに溶解し、ギ酸アンモニウム739.2mg、ギ酸0.45ml、5%パラジウム-炭素 150mgを加えて室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルム、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣にトルエンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製して脱保護体 26mgを得た。
(7)上記(6)で得られた化合物26mg、参考例104で得られた化合物39.6mgを原料として、実施例317と同様の方法にて表18に示される化合物3mgを得た。
(1)文献(The Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ)に記載の方法にて得られた(E)-エリスロマイシン A 9-メチルオキシム2.2gを原料として、実施例1(1)、(2)と同様の方法にてカーボネート体1.72gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物500mgをメタノール5mlに溶解し、ピリジン塩酸塩13.9mg、50%ジメチルアミン水溶液5.0mlを加えて、室温にて3日間撹拌した。反応液にクロロホルム、飽和重曹水を加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーターにて濾過することで分液し、得られた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1から10:1:0.1)にて精製してアミド体327mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物323mgを原料として、実施例1(1)、実施例6(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体48.2mgを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物28.0mg、参考例104で得られた化合物23.5mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表18で示される化合物17.3mgを得た。
(1)エリスロマイシン B10gをメタノール20mlに溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液6.63g、80%酢酸水溶液2.87mlを加えて、室温にて15分間、50℃にて18時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチル、蒸留水を加え、25%水酸化ナトリウム水溶液をpHが9になるように加えて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮してオキシム体10.85gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物10.5gをメタノール30mlに溶解し、ギ酸アンモニウム55.2g、塩化チタン(III)の塩酸溶液21mlを加えて、室温にて5分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.5gを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してアミノ体6.23gを得た。
(4)上記(3)で得られた化合物390mgを原料として、実施例1(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体115mgを得た。
(5)上記(4)で得られた化合物85mg、参考例104で得られた化合物70mgを原料として、実施例317と同様の方法にて付加体51mgを得た。
(6)上記(5)で得られた化合物46mgを原料として、実施例166(2)と同様の方法にて表18に示される化合物10mgを得た。
(1)実施例392(3)で得られた化合物390mgを原料として、実施例1(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にて環化体24mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物20mg、参考例104で得られた化合物18.7mgを原料として、実施例317と同様の方法にて表18に示される化合物15mgを得た。
(1)実施例392(1)で得られた化合物5gを原料として、実施例1(1)と同様の方法にてジアセチル体5.16gを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物1.45gを原料として、実施例6(3)、実施例1(4)、実施例4(6)と同様の方法にてエポキシ体485mgを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物50mg、参考例104で得られた化合物47.5mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表18に示される化合物12mgを得た。
(1)エリスロマイシン B 2gを原料として、実施例1(1)、実施例6(3)、実施例4(6)、実施例1(4)と同様の方法にてエポキシ体295mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物150mg、参考例104で得られた化合物121mgを原料として、実施例317と同様の方法にて表18に示される化合物23mgを得た。
表19で規定したX3をもつ、式(X)で示される化合物の製造法を以下に示す。
実施例391(3)で得られた化合物18mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表19で示される化合物6.9mgを得た。
実施例395(1)で得られた化合物50mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表19に示される化合物13mgを得た。
実施例394(2)で得られた化合物50mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表19に示される化合物19mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物300.0mg、N-シクロプロピル-N-エチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン142.2mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物129.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物300.0mg、N,N'-ジメチル-N-シクロプロピルエタン-1,2-ジアミン128.2mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物206.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物300.0mg、N-シクロプロピル-N-イソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン156.3mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物256.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物300.0mg、N,N-ジシクロプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン154.3mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物184.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物300.0mg、N-シクロプロピル-N'-メチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン156.3mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物183.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン104.8mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物145.0mgを得た。
融点 : 118〜126°C
DSC(peak) : 124.9℃
XRDピーク2θ(°):7.0, 10.1, 14.1, 15.9, 17.7及び20.2
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N,N'-ジメチル-N-イソプロピルエタン-1,2-ジアミン86.2mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物155.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N-エチル-N'-メチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン95.5mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物191.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N-イソプロピル-N'-メチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン104.8mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物145.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N,N'-ジメチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン86.2mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物69.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N-シクロプロピル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン94.2mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物118.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、参考例112で得られた化合物103.5mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物193.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物200.0mg、N-(シクロプロピルメチル)-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン94.1mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物149.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物86.0mg、参考例113で得られた化合物49.6mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物73.2mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N,N,N'-トリエチルエタン-1,2-ジアミン59.7μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物64.8mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300.0mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン158.3mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物277.0mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300.0mg、N-イソプロピル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン130.2mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物284.0mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300.0mg、N-エチル-N'-メチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン144.3mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物331.0mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300mg、N-シクロブチル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン141mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物312mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300mg、参考例112で得られた化合物155mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物290mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300mg、N,N,N'-トリエチルエタン-1,2-ジアミン239μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物262.5mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300mg、N,N'-ジメチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン129mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物256mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物300mg、N-(シクロプロピルメチル)-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン141mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物274mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N,N'-ジメチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン263mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物295mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N-(シクロプロピルメチル)-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン287mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物296mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N-イソプロピル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン131.5mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物260mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N-エチル-N'-メチル-N-プロピルエタン-1,2-ジアミン145.7mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物286mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン159.9mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物217mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N,N,N'-トリエチルエタン-1,2-ジアミン182μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物258mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、N-シクロブチル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン144mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物303mgを得た。
実施例31(1)で得られた化合物300mg、参考例112で得られた化合物158mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物302mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、N-エチル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン19mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物46.6mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物25mg、N,N-ジエチル-N'-イソプロピルエタン-1,2-ジアミン13mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物6.5mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N,N-ジエチル-N'-プロピルエタン-1,2-ジアミン52mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物91.7mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N,N'-ジエチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミン57mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物99.2mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N-エチル-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン70μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物91.7mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N-エチル-N'-イソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン48mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物100.6mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N-(シクロプロピルメチル)-N'-エチル-N-メチルエタン-1,2-ジアミン52mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物56.7mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N-エチル-N'-メチル-N'-プロピルエタン-1,2-ジアミン48mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物72.3mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N, N'-エチル- N-プロピルエタン-1,2-ジアミン52mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物86.4mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N-エチル- N',N'-ジイソプロピルエタン-1,2-ジアミン57mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物83.9mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物2.4g、参考例114で得られた化合物1.4gを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体121mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物40.0mgを原料として、実施例15(2)と同様の方法にて表20に示される化合物7.8mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N-(2-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]エチル)アセトアミド67mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物54.4mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、2-(2-ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール53mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物73.0mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N,N-ジエチル-N'-(2-メトキシエチル)エタン-1,2-ジアミン58mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物47.8mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物60mg、N-(2-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]エチル)メタンスルホンアミド47mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物32.4mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物100mg、N,N,N',N'-テトラエチルジエチレントリアミン88μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物94.8mgを得た。
実施例86(1)で得られた化合物50mg、参考例115で得られた化合物26mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物45.7mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物100mg、N-エチル-N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン51mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物106mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物100mg、N-エチル-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン70μlを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物90.1mgを得た。
実施例440(1)で得られた化合物40.0mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン20.4mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物8.4mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物100mg、参考例115で得られた化合物20mgを原料として、実施例2(5)と同様の方法にて表20に示される化合物44.8mgを得た。
実施例48(1)で得られた化合物227.0mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン119mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物158mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物50.0mg、28%アンモニア水135μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物37.4mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物50.0mg、40%メチルアミン水溶液43μlを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物43.9mgを得た。
実施例35(1)で得られた化合物50.0mg、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン64mgを原料として、実施例4(8)と同様の方法にて表20に示される化合物38.1mgを得た。
(1)実施例1(5)で得られた式(A)で示される化合物300mg、参考例116で得られた化合物192mgを原料として、実施例15(1)、実施例2(2)と同様の方法にて脱アセチル体292mgを得た。
(2)上記(1)で得られた化合物80mgを原料として、実施例129(3)と同様の方法にて表20に示される化合物46mgを得た。
実施例1(7)で得られた化合物450mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン256mgを原料として、実施例4(8)、実施例1(1)、実施例81(3)、実施例4(6)と同様の方法にて表20に示される化合物112mgを得た。
実施例196(1)で得られた化合物300mg、参考例117で得られた化合物72mgを原料として、実施例196(2)、実施例2(2)、実施例11と同様の方法にて標記化合物32mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1041 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.88 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.03 (t, J=7.08 Hz, 6 H) 1.08 (d, J=6.35 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.17 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 1.23 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 1.24 - 1.26 (m, 1 H) 1.36 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.52 - 2.11 (m, 9 H) 1.65 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 2.29 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.41 - 2.67 (m, 10 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.07 (q, J=6.84 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=10.1, 7.20 Hz, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.67 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=9.28 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 4.07 (q, J=6.18 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 5.24 (t, J=7.08 Hz, 1 H) 5.33 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H)
実施例333(2)で得られた化合物80mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン46.9mgを原料として、実施例4(8)、実施例334(1)、実施例162と同様の方法にて標記化合物37.2mgを得た。
MS(ESI) m/z= 1079.7 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.84 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 0.96 - 1.04 (m, 15 H) 1.07 (d, J=7.64 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.16 - 1.27 (m, 1 H) 1.18 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=7.26 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=6.12 Hz, 3 H) 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.39 (s, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.51 - 1.57 (m, 1 H) 1.60 (d, J=13.76 Hz, 1 H) 1.65 (d, J=12.61 Hz, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 3 H) 2.29 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.39 - 2.63 (m, 6 H) 2.84 (d, J=14.52 Hz, 1 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.20 (dd, J=9.94, 7.26 Hz, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.51 - 3.67 (m, 3 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 3 H) 4.11 (q, J=6.12 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=4.97 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 8.02 (br. s., 1 H)
本発明品の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力は、微量液体希釈法(CLSI法)に準じて測定した。使用した試験菌を表21に示した。このうち菌体番号C、D及びEはエリスロマイシン耐性菌である。菌体番号A、Bの試験菌に対するMIC値(微生物生育最小阻止濃度 μg/ml)を表22に例示した。また、表22に例示した化合物の、菌体番号C、Dの試験菌に対するMIC値の範囲を下記に示す。
Claims (17)
- 式(I):
Meはメチル基を示し、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、式−NR78COR79で示される基、及び式−NR80SO2R81で示される基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよく、R78及びR80は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、R79及びR81は、同一又は異なって、C1-6アルキル基を示す)、又はC1-6アルキルスルホニル基を示し、
R2は、水素原子、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C7-12アラルキル基、及びC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよい)、C1-6アルカノイル基(該C1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)、又は置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基を示し、或いは
R1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)を形成してもよく、
置換基群1は、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基(該フェニル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、1〜3個のC1-6アルキル基で置換されてもよい)、式−CONR7R8で示される基、式−SO2NR9R10で示される基、式−NR11COR12で示される基、式−NR13CO2R14で示される基、式−NR15SO2R16で示される基、及び式−NR17R18で示される基からなる群であり、
R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びR15は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R12は、フェニル基(該フェニル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
R16は、C1-6アルキル基、又はフェニル基(該フェニル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
R17、及びR18は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、及びC3-6シクロアルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルカノイル基、C7-12アラルキル基(該C7-12アラルキル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基(該ヘテロアラルキル基は、1〜3個のC1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示すか、或いは
R17、及びR18は結合する窒素原子と一緒になって、置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい4〜8員の含窒素飽和複素環基、又は置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい6員の含窒素一部飽和複素環基を形成してもよく、
置換基群2は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、C1-6アルコキシイミノ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、式−CONR19R20(R19、及びR20は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)で示される基、C1-6ハロアルキル基、及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、及びC1-6アルキルアミノ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)からなる群であり、
R3は、水素原子を示し、或いは
R3とR1は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
R4は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、又は式OCONR21R22(R21、及びR22は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、又は1個のヘテロアリール基で置換されたC2-6アルケニル基を示す)を示し、
Zは、式CHR23(R23は、ヒドロキシ基、又はアミノ基を示す)で示される基、式C(=O)で示される基、又は式C(=N−OR24)で示される基を示し、
R24は、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルコキシ基、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)、又は4〜8員の飽和複素環基を示し、或いは
R4とZは、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(II)
R5は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、又は式OCONR25R26(R25、及びR26は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)を示し、
R6は、水素原子、又はヒドロキシ基を示し、或いは
R5とR6はそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(III)
R27は、酸素原子、式CHR28、又は式NR29を示し、
R28は、水素原子、シアノ基、又はC1-6アルキルスルファニル基(該C1-6アルキルスルファニル基は、1個のアミノ基で置換されてもよいヘテロアリール基で置換されてもよい)を示し、
R29は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい)、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1-6アルキルスルホニル基、又はジフェニルメチル基で置換されてもよい)、式−NR30R31、式−NR32CSNR33R34、式−NR32CO2R35、式−NR32COR36、式−NR32SO2R37、式−NR32CONR38R39、式−NR32SO2NR40R41、式−N=C−NR42R43、又は置換基群3から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基を示し、
R30、及びR31は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、又はヘテロアリール基で置換されてもよい)を示し、
R32、R33、R34、R37、R40、R41、R42、及びR43は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R35は、水素原子、C1-6アルキル基、又はC7-12アラルキル基を示し、
R36は、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルキルスルホニル基で置換されてもよい)、又はC7-12アラルキル基を示し、
R38、及びR39は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)、C2-6アルケニル基、C7-12アラルキル基(該C7-12アラルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基を示し、
置換基群3は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルファニル基、フェニルスルホニル基、シアノ基、C7-12アラルキル基、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1-6アルキルスルホニル基、又はジフェニルメチル基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、フェニル基、及びヘテロアリール基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、式−NR44CO2R45、式−OSO2NR46R47、式−NR49SO2NR50R51、式−CONR52SO2NR53R54、式−OCONR55R56、式−NR57COR58、式−CONR59R60、式−NR61CONR62R63、式−OCOR64、式−SO2NR65R66、式−NR67SO2R68、式−NR69R70、及び式−CONR71SO2R72からなる群であり、
R44〜R57、R61、R67、R71、及びR72は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R58は、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、又はフェニル基を示し、
R59、及びR60は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、フェニル基、C7-12アラルキル基、又はヘテロアラルキル基を示し、
R62、及びR63は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)を示し、
R64は、C1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、
R65、及びR66は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、
R68は、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基は、C1-6アルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、及びカルボキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、又は1〜3個のC1-6アルキル基で置換されてもよいヘテロアリール基を示し、
R69、及びR70は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、フェニル基、1個のシアノ基で置換されてもよいヘテロアリール基、C7-12アラルキル基、又はヘテロアラルキル基を示すか、或いは、
R69、及びR70は、結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、C1-6アルキル基、及びオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)を形成してもよく、
R27が、酸素原子である場合、R4とZは、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(IV)
R5とZは一緒になって形成する式(V)
R73は、酸素原子、又は式NHを示し、或いは、
R5とR6とZは一緒になって形成する式(VI)
破線を含む二重結合は、単結合、又は二重結合を示し、
R74は、破線を含む二重結合が単結合の場合のみ存在し、水素原子を示し、或いは、
R5とR6とZとR4は一緒になって形成する式(VII)
- R1が、水素原子、C1-6アルキル基、又はC1-6アルキルスルホニル基であり、
R2が、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C7-12アラルキル基、及びC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよい)、C1-6アルカノイル基(該C1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)、又は置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基であり、或いは
R1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、及びC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、又はC1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)を形成してもよく、
R38、及びR39が、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)、C7-12アラルキル基(該C7-12アラルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基である請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。 - R2が、置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基である請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R2が、置換基群4から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であり、
置換基群4は、ヒドロキシ基、及び式−NR17R18で示される基からなる群である請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。 - R17、及びR18が、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基で置換されてもよい)である請求項4に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R5とR6がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(III)で示される環状構造である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R27が、式NR29である請求項6に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R29が、水素原子、式−NR30R31、式−NR32CO2R35、式−NR32SO2R37、式−NR32CONR38R39、式−NR32SO2NR40R41、又は置換基群3から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基である請求項7に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R29が、置換基群5から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であり、
置換基群5は、ヒドロキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、4〜8員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、C1-6アルキルスルホニル基で置換されてもよい)、式−OSO2NR46R47、式−NR49SO2NR50R51、式−CONR59R60、式−SO2NR65R66、式−NR67SO2R68、及び式−NR69R70からなる群である請求項7に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。 - R29が、置換基群6から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基であり、
置換基群6は、C1-6アルキルスルホニル基、式−OSO2NR46R47、式−SO2NR65R66、及び式−NR67SO2R68からなる群である請求項7に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。 - R29が、C1-6アルキルスルホニル基で置換されたC1-6アルキル基である請求項7に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R1が、C1-6アルキル基である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R4が、ヒドロキシ基、又はC1-6アルコキシ基である請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R4が、メトキシ基である請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- R3が、水素原子である請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- Zが、式C(=O)で示される基、又は式C(=N−OR24)で示される基である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
- Zが、式C(=O)で示される基である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物を有効成分として含有する感染症の予防及び/又は治療のために用いる医薬。
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