CN103380141A - 新大环内酯衍生物 - Google Patents

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CN103380141A CN2012800070569A CN201280007056A CN103380141A CN 103380141 A CN103380141 A CN 103380141A CN 2012800070569 A CN2012800070569 A CN 2012800070569A CN 201280007056 A CN201280007056 A CN 201280007056A CN 103380141 A CN103380141 A CN 103380141A
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Abstract

本发明的发明人成功地获得了以交沙霉素为先导母核、对动物的呼吸器官感染病的致病菌具有良好的抗菌活性的化合物。

Description

新大环内酯衍生物
技术领域
本发明涉及作为动物的细菌性感染病的治疗药有效的新大环内酯衍生物。
背景技术
作为动物用抗菌药的大环内酯，红霉素、泰乐菌素以及替米考星主要被用作牛和猪的细菌性呼吸器官感染病治疗用的注射制剂或口服制剂。另外，交沙霉素、北里霉素、螺旋霉素等被分类为柱晶白霉素系十六元环大环内酯的天然产物，不适合作为牛的呼吸器官感染病治疗药，但是，被用作猪的细菌性呼吸器官感染病治疗用的口服抗菌剂。
另一方面，人的呼吸器官感染病抗菌药中，目前临床上最常使用的大环内酯是将红霉素的6号位甲基化而成的克拉霉素、以及在红霉素的内酯环上导入氮原子而成的氮杂内酯系十五元环大环内酯的阿奇霉素。
最近，作为动物专用的氮杂内酯系十五元环大环内酯，开发了托拉霉素。托拉霉素作为以牛和猪的细菌性呼吸器官疾病治疗和预防为目的的动物用药品被开发，2003年在EU、2005年在美国作为牛和猪的细菌性呼吸器官疾病治疗和预防药被批准以后，在澳大利亚、加拿大、亚洲各国等被批准。在日本，作为猪用的注射制剂正在申请中。
但是，泰乐菌素和替米考星是未用于人的、动物专用的抗菌剂。替米考星是改善了对革兰氏阴性菌的抗菌活性的、由泰乐菌素合成的大环内酯，适用于牛、猪的包括巴斯德菌肺炎、支原体肺炎的肺炎。
另一方面，柱晶白霉素系十六元环大环内酯仅适用于猪的支原体肺炎。柱晶白霉素系十六元环大环内酯中的例如交沙霉素，是人也使用的药品，对人的呼吸器官感染病中成为临床问题的革兰氏阳性菌有效。作为家畜动物的呼吸器官感染病中成为问题的病原体，除革兰氏阳性菌、支原体以外，作为代表性的范例，可以列举出牛中的溶血性曼氏杆菌（Mannheimiahaemolytica）、睡眠嗜组织菌（Histophilus somni）、多杀巴斯德菌（Pasteurellamultocida），猪中的胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacillus pleuropneumoniae）、副猪嗜血杆菌（Haemophilus parasuis）、多杀巴斯德菌（Pasteurella multocida）等革兰氏阴性菌。认为柱晶白霉素系大环内酯在家畜现场具有限定性的适应症的最大理由是，对这些革兰氏阴性菌的效果弱。因此，如果能够创造出克服这些问题的具有该母核的动物专用的抗菌药，就有助于抑制抗药菌的出现，能够期待一定的效果。
这样的情况中，本发明的发明人发现，将作为十六元环大环内酯的麦迪霉素的12、13号位修饰后的衍生物具有良好的抗菌活性（国际公开号WO2002/064607）。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对革兰氏阴性菌有效的新大环内酯衍生物。
本发明的发明人发现，将麦迪霉素的12、13号位修饰后的衍生物具有良好的抗菌活性（国际公开号WO2002/064607），但是，关于与麦迪霉素的内酯环结构部分不同的交沙霉素，由于在交沙霉素的12、13号位的修饰上完全没有发现，发明人对交沙霉素有兴趣。因此，合成了以交沙霉素为先导母核（lead scaffold）的衍生物。其结果，可以明确看出，相对于牛、猪等家畜动物中成为问题的细菌性呼吸器官感染病的病原体，显示出极强的抗菌力。即，明确了式（Ｉ）的化合物与作为最新的动物用大环内酯的托拉霉素相比，提供了活性增强大约4倍以上的MIC，与交沙霉素相比，提供了活性增强大约8倍的MIC（最小抑菌浓度：完全抑制受试菌株的生长的最低药物浓度）；发现了相对于牛、猪等家畜动物的细菌性呼吸器官感染病的主要病原体，具有极强的抗菌活性。
[化学式1]
本发明涉及对于动物的细菌性感染病显示出良好的抗菌活性的化合物以及该化合物的用途，更详细地，提供以下项目的说明。
[1]、一种用式（Ｉ）表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[2]、一种药物，该药物以项目1所述的化合物或所述化合物的药理学上可接受的盐为有效成分。
[3]、根据项目2所述的药物，其中，该药物被用作抗菌药。
[4]、一种药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的项目1所述的化合物或所述化合物的药理学上可接受的盐与制剂用添加剂。
[5]、一种动物用药，该动物用药以项目1所述的化合物为有效成分。
[6]、一种动物用抗菌药，该动物用抗菌药以项目1所述的化合物为有效成分。
根据本发明，提供一种除了与通常的大环内酯同样地对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体、立克次氏体有效以外，特别是对在动物的感染病中成为问题的革兰氏阴性菌显示出强抗菌力的化合物。另外，本发明的化合物能够对对于牛、猪等动物的呼吸器官感染的病原体显示出良好的抗菌效果。而且，通过使用本发明的化合物，能够有效治疗或预防肺部感染、乳房炎、菌血症、败血病、痢疾等动物感染病。
具体实施方式
本发明所述的化合物对例如以下列举的细菌性病原体有效，作为猪病的细菌性病原体的炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）、猪布鲁氏菌（Brucellasuis）、气肿疽梭菌（Clostridium chauvoei）、钩端螺旋体属（Leptospira spp）、都柏林沙门氏菌（Salmonella serovar Dublin）、肠炎沙门氏菌（S.Enteritidis）、鼠伤寒沙门氏菌（S.Typhimurium）、猪霍乱沙门氏菌（S.Choleraesuis）、土拉弗朗西斯菌（Francisella tularensis）、土拉热弗朗西斯菌全北区亚种（F.holarctia）、土拉热弗朗西斯菌中亚细亚亚种（F.mediasiatica）、新凶手弗朗西斯菌（F.novicida）、支气管败血波氏杆菌（Bordetella bronchiseptica）以及毒素产生性多杀巴斯德菌（Pasteurella multocida）、猪红斑丹毒丝菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、猪痢疾短螺旋体（Brachyspirahyodysenteriae）、猪葡萄球菌（Staphylococcus hyicus）、细胞内劳森氏菌（Lawsonia intracellularis）、产志贺氏毒素大肠杆菌（verotoxigenicEscherichia coli,VTEC）、马放线杆菌（Actinobacillus equuli）、胸膜肺炎放线杆菌（A.pleuropneumoniae）、猪放线杆菌（A.susi）、化脓隐秘杆菌（Arcanobacterium pyogenes）、C型产气荚膜梭菌（Clostridium perfringenstype C）、胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacillus pleuropneumoniae）、鸟-胞内分枝杆菌复合菌组（Mycobacterium avium-intracellulare complex）、产肠毒素大肠杆菌（enterotoxigenic Escherichia coli,ETEC）、黏附与脱落性大肠杆菌（attaching and effacing Escherichia coli,AEEC）、B型或E型多杀巴斯德菌（Pasteurella multocida type B or E）、猪肺炎支原体（Mycoplasmahyopneumoniae）、猪链球菌（Streptococcus suis）、副猪嗜血杆菌（Haemophilusparasuis）；作为牛病的细菌性病原体的炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）、流产布鲁氏菌（Brucella abortus）、犬布鲁菌（B.canis）、牛分支杆菌（Mycobacterium bovis）、禽分枝杆菌副结核亚种（Mycobacterium avium subsp.paratuberculosis）、气肿疽梭菌（Clostridium chauvoei）、破伤风梭菌（Clostridium tetani）、钩端螺旋体属（Leptospira）、都柏林沙门氏菌（Salmonella serovar Dublin）、肠炎沙门氏菌（S.Enteritidis）、鼠伤寒沙门氏菌（S.Typhimurium）、猪霍乱沙门氏菌（S.Choleraesuis）、胎儿弯杆菌性病亚种（Campylobacter fetus subsp.Venerealis）、胎儿弯杆菌胎儿亚种（C.fetussubsp.Fetus）、败毒梭菌（Clostridium septicum）、索氏梭菌（C.sordellii）、产气荚膜梭菌（C.perfringens）（A型）、诺维梭菌（C.novyi）（A型）、李氏放线杆菌（Actinobacillus lignieresii）、产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）、牛肾盂炎棒杆菌（Corynebacterium renale）、多毛棒状杆菌（C.pilosum）、膀胱炎棒状杆菌（C.cystitidis）、产肠毒素大肠杆菌（ETEC）、产志贺氏毒素大肠杆菌（VTEC）、黏附与脱落性大肠杆菌（AEEC）、多杀巴斯德菌（Pasteurellamultocida）、溶血性曼氏杆菌（Mannheimia haemolytica）、海藻糖巴斯德菌（P.trehalosi）、丝状支原体丝状亚种SC型（Mycoplasma mycoides subsp.mycoidesSC（小菌落）型）、C或D型肉毒杆菌（Clostridium botulinum）毒素产生菌、牛支原体（Mycoplasma bovis）、牛生殖道支原体（M.bovigenitalium）、殊异支原体（M.dispar）、差异脲原体（Ureaplasma diversum）、产碱支原体（Mycoplasma alkalescens）、精氨酸支原体（M.arginini）、牛生殖道支原体（M.bovigenitalium）、牛鼻霉浆菌（M.bovirhinis）、牛支原体（M.bovis）、加利福尼亚支原体（M.californicum）、加拿大支原体（M.canadense）、坏死梭杆菌（Fusobacterium necrophorum）、牛摩拉氏菌（Moraxella bovis）、睡眠嗜组织菌（Histophilus somni）、牛放线菌（Actinomyces bovis）、单核细胞增生产单核细胞李斯特菌（Listeria monocytogenes）、刚果嗜皮菌（Dermatophiluscongolensis）；作为家禽病的细菌性病原体的多杀巴斯德菌病（Pasteulellamultocida）、鸡白痢沙门菌（Salmonella Pullorum）(Salmonella enterica subsp.enterica serovar Gallinarum biovar Pullorum)（鸡白痢）、鸡伤寒沙门菌（Salmonella.Gallinarum）(Salmonella enterica subsp.enterica serovar,Gallinarum biovar Gallinarum)（禽伤寒）、肠道沙门菌（S.enterica）、鼠伤寒沙门氏菌（S.Typhimurium）、禽杆菌属沙门氏菌（S.Avibacterium）、副鸡嗜血杆菌（Haemophilus paragallinarum）、A型或C型产气荚膜梭菌（Clostridiumperfringens type A or C）、大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、猪葡萄球菌（S.hyicus）、C型肉毒杆菌（Clostridiumbotulinum）毒素产生菌等。
另外，本发明中所述的化合物特别是对在动物的感染病中成为问题的例如以下列举的细菌性疾病有效。
在猪中，所述化合物对猪炭疽、猪布氏杆菌病、猪气肿疽、猪钩端螺旋体病、猪外耳氏病、猪沙门氏菌病、猪兔热病、猪萎缩性鼻炎、猪丹毒、猪渗出性皮炎（渗出性皮炎、猪葡萄球菌感染病）、猪增生性肠炎、猪水肿病、猪放线菌病、猪化脓隐秘杆菌感染病、猪坏死性肠炎、猪胸膜肺炎、猪分支杆菌病、猪大肠杆菌病、猪出血性败血病、猪巴斯德氏菌病（巴斯德菌肺炎）、猪链球菌病、猪副猪嗜血杆菌感染病（格雷舍氏病）、猪化脓隐秘杆菌病、猪耶尔森氏菌病、猪类杆菌病、猪布氏杆菌病、猪赤痢、猪肠毒血症、猪链球菌病、猪葡萄球菌病、猪绿脓杆菌病、猪附红细胞体病、猪衣原体病、猪支原体肺炎、猪支原体关节炎等有效。
在牛中，所述化合物对牛炭疽、牛布氏杆菌病、牛结核病、牛副结核病、牛气肿疽、牛破伤风、钩端螺旋体病（牛钩端螺旋体病）、牛诺卡氏菌病、牛肠毒血症、牛结核病、沙门氏菌病（牛沙门氏菌病）、牛生殖道弯曲杆菌病、牛恶性水肿、牛放线菌病、牛坏死性肠炎、牛尿路棒状杆菌感染病、牛大肠杆菌病、牛出血性败血病、牛巴斯德菌（曼氏杆菌）病、乳房炎、大肠杆菌型乳房炎、牛睡眠嗜血杆菌病、牛肺疫、牛肉毒中毒病、牛支原体肺炎、牛支原体乳房炎、牛肝脓肿、牛的传染性角膜结膜炎、牛膀胱炎、牛肾盂肾炎、牛李斯特菌病、牛坏死杆菌病、牛放线菌病、牛嗜皮菌病、牛肺疫、牛的流产不孕症、散发性牛脑脊髓炎、牛多发性关节炎、蜱热、埃立克体病、牛瘀点热、反刍兽的Q型热（coxiellosis）、边虫病、牛附红细胞体病等有效。
在马中，所述化合物对马鼻疸、马类鼻疸、马破伤风、马副伤寒、马克雷白杆菌属感染病、马传染性子宫炎、马红球菌感染病、马腺疫、马衣原体感染病、波托玛克马热等有效；在绵羊、山羊病中，所述化合物对布氏杆菌病、绵羊赤痢、假结核病、非化脓性多发性关节炎、绵羊猪红斑丹毒丝菌病、绵羊梭状芽胞杆菌感染病、绵羊传染性趾皮肤炎、兔热病、心水病、传染性眼炎、羊地方性流产、绵羊多发性关节炎、传染性浆膜炎、传染性无乳症、山羊传染性胸膜肺炎等有效。
在犬、猫中，所述化合物对犬钩端螺旋体病、犬莱姆病、犬布鲁氏菌病、犬弯杆菌病、犬博德氏菌病、犬猫厌氧性感染症、猫钩端螺旋体病、猫结核病、犬埃立克体病、鲑鱼肉中毒、猫抓病、猫血巴东立克氏体病、猫衣原体感染病、犬猫支原体病等有效；在家禽中，所述化合物对禽霍乱、鸟类疫巴氏杆菌病、鸡副伤寒、亚利桑那菌病、鸡葡萄球菌病、睡眠嗜组织菌感染病、放线菌病、李斯特菌病、嗜皮菌病、趾乳头瘤样增生、鸡巴斯德菌病、家禽沙门氏菌感染病、沙门氏菌病（鸡副伤寒）、鸡结核病、鸡传染性鼻炎、鸟红斑丹毒丝菌病、鸟弯曲杆菌病、家禽梭状芽胞杆菌病、鸡坏死性肠炎、鸡大肠杆菌病、鸡葡萄球菌病、鸡肉毒中毒病、鸟类链球菌病、鸟类螺旋体病、鸡鼻气管炎、鸡埃及原虫病、鸟类衣原体病、鸡支原体病、家禽支原体滑膜炎等有效。
在鱼类中，所述化合物对弧菌病、非运动型气单胞菌属感染病、运动型气单胞菌败血病、细菌性肾病、溃疡病、冷水病、柱形病、假结核病、巴斯德菌病、红口病、诺卡氏菌病、鱼类分支杆菌病、假单胞菌病、细菌性鳃病、链球菌病等有效。
而且，并不限于在此举出的疾病，所述化合物还可以作为基于除大环内酯所具有的免疫刺激、对生物膜的效果等抗菌作用以外的所具有的特有效果的治疗药使用。
本发明的式（Ｉ）所示的化合物或其盐，可以通过以下说明的方法或基于此的方法等来制备，记载其详细情况。
第一，对制备实施例1的化合物9-O-乙酰基-12-叠氮-12,13-二氢-13-羟基交沙霉素18-二甲基乙缩醛的方法进行描述。以交沙霉素为起始原料，利用酰基对9号位羟基进行选择性修饰后，利用乙缩醛系保护基对18号位甲酰基进行修饰。利用酰基对9号位羟基进行的修饰，在二氯甲烷溶剂中，在吡啶的存在下，通过与酰基卤的反应而进行。本反应中的溶剂，除二氯甲烷以外，还可以为氯仿、苯、甲苯、二甲苯等非质子性溶剂；碱优选吡啶等有机碱，可以使用1～10当量。酰基化试剂可以使用1～5当量的乙酰氯，反应在20℃～60℃的范围内收率良好地进行，反应时间为1小时～24小时。接着，利用乙缩醛系保护基对18号位甲酰基进行的修饰，通过在有机酸存在下，在原甲酸三甲酯与甲醇的混合溶剂中进行，从而以好收率进行。作为所使用的酸，如对甲苯磺酸、樟脑磺酸等有机酸均可，但是优选吡啶对甲苯磺酸盐（PPTS）。此外，作为溶剂，可以使用10倍量（V/W）～60倍量（V/W）的兼作试剂的原甲酸三甲酯与甲醇的等量混合溶液。反应在20℃～80℃的范围内收率良好地进行，反应时间为1小时～4日。
接着，对上述反应得到的化合物，通过在氯仿中与3-氯过氧苯甲酸（m-CPBA）的反应，进行12、13号位的环氧化后，同时利用连二亚硫酸钠对被氧化的二甲氨基部位进行选择性还原，得到目标环氧体。作为本反应中使用的环氧化试剂，可以为单过氧邻苯二甲酸、三氟过氧乙酸、过乙酸等过酸或双环氧乙烷等过氧化物，优选使用1～10当量的m-CPBA。作为本反应中使用的溶剂，优选氯仿、二氯甲烷等卤化溶剂，在0℃～50℃的范围内收率良好地进行，反应时间为1小时～36小时。接着的选择性还原反应，在上述反应溶剂中加入低级醇后，加入溶解有硫代硫酸钠等还原剂的水溶液即可，优选加入乙醇后，使用1～4当量的溶解连二亚硫酸钠而制备的1-10％水溶液。本反应在-15℃～20℃的范围内收率良好地进行，反应时间为5分钟～1小时。
接着，针对上述反应得到的环氧体，在氯化铵的存在下，通过与叠氮化钠的反应，得到实施例1的化合物。作为本反应中使用的溶剂，优选甲醇、乙醇等低级醇与水的混合溶剂，作为使用的添加剂，除氯化铵以外，还可以为溴化铵、硫氰酸铵等，可以使用1～10当量。叠氮化钠，使用1～15当量，反应在20℃～100℃的范围内收率良好地进行，反应时间为1小时～48小时。
第二，对制备实施例2的化合物9-O-乙酰基-12-氨基-12,13-二氢-13-羟基交沙霉素18-二甲基乙缩醛的方法进行描述。针对实施例1的化合物，通过进行使用了三苯基膦的还原反应，得到目的物。作为本反应中使用的溶剂，优选乙腈、THF、二乙醚等，所使用的试剂除三苯基膦以外，还可以为三甲基膦、三乙基膦等三烷基膦，其可以使用1～2当量。反应在20℃～100℃的范围内收率良好地进行，反应时间为1小时～48小时。
第三，对制备实施例3的化合物9-O-乙酰基-12,13-二氢-13-羟基-12-(N-甲基-N-(3-(喹啉-4-基)丙基)氨基交沙霉素18-二甲基乙缩醛的方法进行描述。针对实施例2的化合物，在乙酸的存在下，加入3-(喹啉-4-基)丙基甲醛，通过利用氰基硼氢化钠进行向氨基的还原的烷基化反应，得到目标化合物。本还原的烷基化反应中使用的试剂，可以为1～5当量，溶剂除甲醇、乙醇等低级醇以外，还可以使用乙腈、二氯甲烷。添加的乙酸，使用1～15当量，另外，还原剂还可以为乙酰氧基氢化硼钠、甲基吡啶硼烷等，优选使用1～5当量的氰基硼氢化钠。反应在20℃～100℃的范围内收率良好地进行，反应时间为30分钟～24小时。
接着，在乙酸的存在下，在上述化合物中加入甲醛液，实施利用氰基硼氢化钠进行的氨基的还原的烷基化反应。本反应中的还原的烷基化反应与上述方法同样地实施即可。
第四，对制备实施例4（式（Ｉ）的化合物）9-O-乙酰基-4’-去碳霉糖基-12,13-二氢-13-羟基-12-(N-甲基-N-(3-(喹啉-4-基)丙基)氨基交沙霉素的方法进行描述。针对实施例3的化合物，在乙腈与水的混合溶剂中通过与二氟乙酸的反应，除去18号位的保护基，从而得到该化合物。作为本反应中使用的溶剂，可以使用10倍量（g/ml）～300倍量（g/ml）的乙腈与水的等量混合溶液。另外，除二氟乙酸以外，还可以为单氟乙酸、三氟乙酸、乙酸等，可以使用1～30当量。反应在20℃～50℃的范围内收率良好地进行，反应时间为12小时～4日。
此外，本发明并不限定于实施例，实施例的修饰方法毋庸置疑，还包括基于本发明明确公开的化合物的性状，实施公知的方法来将其合成、生产、萃取、精制的所有的方法。
以下记载了化合物的评价方法。
根据CLSI法（旧NCCLS法、M31-A2）（Performance Standards forAntimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated fromAnimals;Approved Standard-Second Edition NCCLS M31-A2Vol.22No.62002），使用微量液体稀释法来测定化合物的体外抗菌活性。培养基使用在BBL Mueller HintonⅡ培养基中加入溶胞马血（lysed horse blood）、NAD后的产物。将受试药溶解于乙醇后，使用上述液体培养基进行稀释，将各浓度阶段的受试药溶液分注到96孔板中，接种受试菌株。在37℃下，在5％二氧化碳的存在下培养20～24小时后，肉眼观察受试菌株有无生长，将完全抑制了受试菌株的生长的最小药物浓度记作最小抑菌浓度（Minimuminhibitory concentration；以下记作MIC）。
可以直接使用选自由式（Ｉ）的化合物及其药理学上可接受的盐、水合物及其溶剂合物组成的组中的物质，但是，通常优选制备并给予含有作为有效成分的上述物质与一种或两种以上的制剂用添加剂的组合物。本发明的化合物可以以口服或非口服（例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内给药、直肠给药、经皮给药）中的任意的给药路径向动物给药。本发明的化合物，可以根据给药路径以适当的形态的组合物的方式制备。具体地，主要以静脉内给药用、肌肉内给药用、皮下给药用、皮内给药用、腹腔内给药用的注射制剂，胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剤、丸剂、细粒剂、糖浆剂、含片等口服制剂，吸入剂、直肠给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂、洗剂、软膏等经皮给药制剂等任意的形态的组合物方式制备。这些组合物可以使用通常使用的赋形剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保鲜剂、增溶剂、防腐剂、芳香剂、无痛剂、稳定剂等制剂用添加剂，利用常规方法制备。作为赋形剂，可以列举出例如乳糖、果糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等；作为崩解剂，可以列举出例如淀粉、褐藻酸钠、明胶、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、碳酸镁、合成硅酸镁等；作为粘合剂，可以列举出例如甲基纤维素或其盐、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；作为润滑剂，可以列举出滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等；作为其它添加剂，可以列举出糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠等。
上述组合物中的有效成分的含量，没有特别的限定，通常可以根据组合物的形态适当选择，通常为总组合物中的10～95重量％，优选为30～80重量％左右。
本发明的给药量没有特别的限定，考虑给药路径以及给药方式、年龄、性别、疾病的不同、症状的程度等适当决定，通常每日有效成分约为0.02～200mg/kg，优选为0.2～100mg/kg左右，可以一日一次或分多次给予该给药量。
实施例
以下通过实施例具体记载本发明。
[实施例1]9-O-乙酰基-12-叠氮-12,13-二氢-13-羟基交沙霉素18-二甲基乙缩醛的合成方法
将交沙霉素1.0g溶解于二氯甲烷15μl中，加入吡啶178μl后，缓慢滴加乙酰氯114μl。在室温搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。加入二氯甲烷35ml，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，将其过滤。加入甲醇3ml来溶解将滤液减压馏去而得到的浓缩物，加入原甲酸三甲酯3ml以及PPTS322mg，在50℃下搅拌33小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行减压浓缩，用氯仿50ml萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸钠将有机层干燥后，将其过滤。
加入氯仿12ml来溶解将滤液减压浓缩而得到的反应物，加入3-氯过氧苯甲酸982mg，在室温下反应14小时。在反应液中加入乙醇50ml，在冰冷下缓慢滴加5%的连二亚硫酸钠水溶液18ml。搅拌1小时后，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿50ml萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液100ml、饱和食盐水100ml依次洗涤有机层，用无水硫酸钠将有机层干燥后，将其过滤。将滤液减压浓缩而得到的残留物通过硅胶柱色谱法（氯仿-甲醇(50:1)），得到粗9-O-乙酰基-12,13-二氢-13-羟基-环氧基交沙霉素18-二甲基乙缩醛。
在所得到的上述化合物280mg中加入乙醇-水（8:1）7.0ml进行溶解，加入氯化铵30mg以及叠氮化钠70mg，在80℃下搅拌24小时。在反应液中加入水10ml进行减压浓缩后，加入水50ml利用氯仿100ml进行萃取。通过饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠将有机层干燥后，将其过滤。利用硅胶柱色谱法（氯仿-甲醇-氨水(90:1:0.1→80:1:0.1)）对将滤液减压浓缩而得到的残留物进行精制，得到化合物560mg。
本化合物的理化性状
（1）质谱(ESI)：m/z974(M+H)＋
（2）1H NMR谱(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：0.94(d,3-H),0.96(d,3-H),1.12(s,3H),1.13(d,3H),1.30(d,3H),1.50-1.90(m,3H),2.04(s,3H),2.10(s,3H),2.50(br s,6H),2.61(dd,1-H),2.85(dd,1H),3.16(s,3H),3.27(s,3H),3.53(s,3H),3.57(dd,2’-H),3.93(br dd,1H),4.00(br d,1H),4.25(br s,1H),4.40-4.65(m,4H),5.05-5.15(m,3H),5.32(br s,1H),5.78(br s,2H).
[实施例2]9-O-乙酰基-12-氨基-12,13-二氢-13-羟基交沙霉素18-二甲基乙缩醛的合成方法
在实施例1的化合物280mg中加入乙腈4ml进行溶解，加入三苯基膦63mg，在室温下搅拌23小时。在反应液中加入水1ml，再搅拌1小时后，将反应液减压浓缩，利用硅胶柱色谱法（氯仿－甲醇－氨水(30:1:0.1)）将所得到的残留物精制，得到化合物180mg。
本化合物的理化性状
（1）质谱(ESI)：m/z948(M+H)＋
（2）1H NMR谱(400MHz,CDCl3)δ（ppm)：0.96(d,3H),1.10(s,3H),1.13(d,3H),1.27(d,3H),1.29(d,3H),1.50-1.90(m,5H),2.02(s,3H),2.11(s,3H),2.30(d,2H),2.50(s,6H),2.64(dd,1H),2.88(dd,1H),3.17(s,3H),3.28(s,3H),3.53(s,3H),3.57(dd,1H),3.69(br s,1H),3.78(m,1H),4.01(br d,1H),4.45(dq,1H),4.53(d,1H),4.61(d,1H),5.06(d,1H),5.15(m,2H),5.28(dd,9-H),5.64(dd,1H),5.82(dd,1H).
[实施例3]9-O-乙酰基-12,13-二氢-13-羟基-12-(N-甲基-N-(3-(喹啉-4-基)丙基)氨基交沙霉素18-二甲基乙缩醛的合成方法
在实施例2的化合物180mg中加入甲醇2ml进行溶解，加入3-(喹啉-4-基)丙基甲醛38mg、乙酸93μl，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入氰基硼氢化钠26mg，再搅拌1小时后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，利用乙酸乙酯20ml萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水20ml依次洗涤有机层，用无水硫酸钠将有机层干燥后，将其过滤。用硅胶柱色谱法（氯仿－甲醇－氨水(50:1:0.1)）对将滤液减压浓缩而得到的残留物进行精制，得到9-O-乙酰基-12,13-二氢-13-羟基-12-(N-(3-(喹啉-4-基)丙基)氨基交沙霉素18-二甲基乙缩醛85mg。
在该化合物85mg中加入甲醇2ml进行溶解，加入37%的甲醛液92μl、乙酸130μl、氰基硼氢化钠48mg，在冰冷下搅拌45分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，利用乙酸乙酯40ml进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水20ml依次洗涤有机层，用无水硫酸钠将有机层干燥后，将其过滤。将滤液减压浓缩，得到粗化合物86mg。
本化合物的理化性状
（1）质谱(ESI)：m/z1132(M+H)＋
（2）1H NMR谱(400MHz,CDCl3)δ（ppm)：0.92(d,3H),0.95(d,3H),1.11(s,3H),1.12(d,3H),1.15(d,3H),1.26(d,3H),2.03(s,3H),2.05(s,3H),2.22(s,3H),2.27(d,1H),2.50(s,6H),2.65(m,2H),3.15(s,3H),3.27(s,3H),3.53(s,3H),3.57(dd,1H),3.96(m,2H),4.50(m,3H),4.60(d,1H),5.00(ｍ,1H),5.06(d,1H),5.15(br s,1H),5.37(br s,1H),5.72(br dd,1H),5.81(br d,1H),7.23(d,1H),7.55(dd,1H),7.68(dd,1H),8.02(d,1H),8.08(d,1H),8.78(d,1H).
[实施例4]9-O-乙酰基-4’-去碳霉糖基-12,13-二氢-13-羟基-12-(N-甲基-N-(3-(喹啉-4-基)丙基)氨基交沙霉素（式（I）的化合物）的制备方法
在实施例3的粗化合物86mg中加入乙腈1ml进行溶解，加入水1ml。加入二氟乙酸73μl，在40℃下搅拌60小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，利用乙酸乙酯40ml进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水20ml依次洗涤有机层，用无水硫酸钠将有机层干燥后，将其过滤。用分取用TLC（氯仿-甲醇-氨水(10:1:0.1)）对将滤液减压浓缩而得到的残留物进行精制，得到题述化合物26mg。
本化合物的理化性状
（1）质谱(ESI)：m/z858(M+H)＋
（2）1H NMR谱(400MHz,CDCl3)δ（ppm)：0.88(d,3H),1.18(d,3H),1.21(d,3H),1.53(m,2H),2.05(s,3H),2.24(s,3H),2.33(dd,1H),2.50(s,6H),3.05(m,2H),3.18(br t,1H),3.26(dq,1H),3.36(br d,1H),3.46(dd,1H),3.53(s,3H),3.97(m,2H),4.45(d,1H),5.00(ddq,1H),5.15(br s,1H),5.23(br t,1H),5.75(dd,1H),5.84(br d,1H),7.23(d,1H),7.54(dd,1H),7.68(dd,1H),8.02(d,1H),8.08(d,1H),8.78(d,1H),9.67(s,1H).
[实施例5]抗菌活性实验
根据CLSI法（旧N CCLS法、M31-A2）（Performance Standards forAntimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated fromAnimals;Approved Standard－Second Edition NCCLS M31-A2Vol.22No.62002），使用微量液体稀释法来测定本发明中得到的化合物的体外抗菌活性。测定中使用的培养基组成如下所述。
对于使用下述液体培养基将1280μg/mL的溶解于乙醇中的受试药溶液稀释成10倍的受试药溶液，进一步使用下述液体培养基进行2阶段稀释，以制备各浓度阶段的受试药溶液。将这样制备的各浓度阶段的受试药溶液分注到96孔板中，成为100μL/孔，接种受试菌株约5×104CFU/孔。
在37℃下，在5％二氧化碳的存在下培养20～24小时后，肉眼观察受试菌株有无生长，将完全抑制了受试菌株的生长的最小药物浓度记作最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration；以下记作MIC）。
液体培养基
BBL Mueller HintonⅡ培养基（日本ベクトン·ディッキンソン）22.0g
Figure BDA00003592665000161
利用精制水溶解皂苷，灭菌后，添加到去纤维蛋白的马血中。
式（Ｉ）的化合物以及现存的动物用抗菌剂的MIC（μg/ml）
[表1]
实施了以牛、猪等家畜动物中成为问题的细菌性呼吸器官感染病的病原体为中心的MIC测定的结果如表1所示。可以明确看出，在与被用作动物用抗菌剂的泰乐菌素(TS)、爱乐新（AIV）、替米考星(TMS)、托拉霉素(TLM)以及交沙霉素(JM)的同时比较中，本发明中得到的式（Ｉ）的化合物与现存药物相比，显示出显著强的抗菌活性。
工业实用性
发现式（Ｉ）的化合物与现存的动物用大环内酯相比，对牛、猪等家畜动物中成为问题的细菌性呼吸器官感染病的主要病原体具有强的抗菌活性，从而能够提供极其有用的动物用抗菌剂。

Claims (6)

1.一种用下述式（Ｉ）表示的化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA00003592664900011
2.一种药物，该药物以权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐为有效成分。
3.根据权利要求2所述的药物，其中，该药物被用作抗菌药。
4.一种药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐与制剂用添加剂。
5.一种动物用药，该动物用药以权利要求1所述的化合物为有效成分。
6.一种动物用抗菌药，该动物用抗菌药以权利要求1所述的化合物为有效成分。
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