KR20180102146A

KR20180102146A - 세균 감염증의 치료를 위한 약학 조성물

Info

Publication number: KR20180102146A
Application number: KR1020187023195A
Authority: KR
Inventors: 마해쉬 비탈브하이 파텔; 사친 서브하쉬 바그와트; 라제쉬 차반; 아누수야 파텔
Original assignee: 욱크하르트 리미티드
Priority date: 2016-01-12
Filing date: 2017-01-12
Publication date: 2018-09-14
Also published as: AU2017206671A1; CN108778290A; RU2018129197A; RU2018129197A3; CA3014735A1; WO2017122146A1; ZA201705781B; US20180036292A1; EP3402487A1

Abstract

식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여함으로써 세균 감염증을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

세균 감염증의 치료를 위한 약학 조성물

관련 특허 출원

본 출원은 2016년 1월 12일에 출원된 인도 특허 출원 제201621001035호의 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 본원에서 완전히 재작성되는 것과 같이 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

세균 감염증은 인간 질병의 주요 원인 중 하나로 남아 있다. 각종 항균 화합물이 현재 세균에 의한 감염증의 치료에 사용된다. PCT 국제 특허 출원 제PCT/IB2011/050464호는 식 (I)의 화합물을 포함한, 항균 활성을 갖는 여러 화합물을 개시한다.

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법을 기재한다.

따라서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법이 제공된다.

하나의 일반적 양태에서는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일(day)의 양으로 대상체에 약 1일 내지 약 10일 동안 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 일반적 양태에서는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 400 mg 내지 약 1200 mg/일의 양으로 대상체에 약 1일 내지 약 7일 동안 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태의 구체적 기재가 이하의 상세한 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 청구범위를 포함한 이하의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.

지금부터 예시적인 실시양태를 참조할 것이며, 특정 언어가 본원에서 동일하게 기술되어 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다는 것을 이해해야 한다. 관련 기술 분야의 숙련자에게 발생할 수 있고 본 개시 내용을 소유하는, 본원에 도시된 본 발명의 특징의 변경 및 추가 변형은 본 발명의 범위 내에서 고려되어야 한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용시, 단수 형태 "하나", "한" 및 "그것"은 문맥상 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 특허, 특허 출원 및 명세서에 인용된 문헌을 포함하는 모든 참고 문헌은 그 전문이 인용에 의해 본원에 명시적으로 포함된다.

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여함으로써 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법을 개시한다.

본원에서 사용시, 용어 "입체이성체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 그들의 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 달리 명시하지 않은 한, 식 (I)의 화합물의 모든 입체이성체 형태뿐만 아니라 라세믹 혼합물을 포함한 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 부가적으로, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체(시스 및 트랜스-형태 포함)를 포함할 뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다. 일반적으로, 화합물에 대한 언급은 이의 입체이성체 및 각종 입체이성체의 혼합물을 커버하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용시, 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는, 대상체에 투여시 모(parent) 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 대사물질, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물 및 부가물을 지칭하며 이들을 포함한다. 예를 들면, 용어 "식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체"는, 대상체에 투여시 식 (I)의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 식 (I)의 화합물의 모든 유도체(약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 대사물질, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물 및 부가물을 포함함)를 포함한다.

본원에서 사용시, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 유리 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 주어진 화합물의 하나 이상의 염을 지칭한다. 일반적으로, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면 서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 효과/위험 비에 상응하는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 익히 알려져 있다. 예를 들면, 본원에 그 전문이 인용에 의해 포함되는 문헌[S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977)]은 각종 약학적으로 허용가능한 염에 대해 상세히 기재한다. 식 (I)의 화합물은 그 자체로 또는 그의 적합한 염의 형태로 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물에 대한 언급은 또한 그러한 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용시, 용어 "감염(증)" 또는 "세균 감염(증)"은 대상체에서 또는 대상체 상에서 세균의 존재를 포함하며, 그의 증식이 저해되었다면, 대상체에 이익이 된다. 이처럼, 세균의 존재를 언급하는 것 이외에 "감염(증)"이라는 용어는 바람직하지 않은 정상적인 세균총(flora)의 존재를 또한 지칭한다. 용어 "감염(증)"은 세균에 의해 야기되는 감염(증)을 포함한다.

본원에서 사용시, 용어 "대상체"는 포유류를 포함한 척추동물 또는 무척추동물을 지칭한다. 용어 "대상체"는 인간, 동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한다. "대상체"의 전형적인 비제한적 예로는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소속의 동물인 카우, 돼지, 어린 양, 래트, 마우스 및 기니피그가 포함된다.

본원에서 사용시, 용어 "치료하는", "치료하는 것" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 요법적 목적으로 약학 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 비롯한 약제를 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 감염되어 있지 않지만, 감염되기 쉽거나 달리 감염 위험에 처한 대상체를 치료하는 것(세균 감염증을 예방하는 것)을 의미한다. 용어 "요법적 치료"는 이미 감염증을 앓고 있는 대상체에 대한 치료를 실시하는 것을 의미한다. 본원에서 사용시, 용어 "치료하는", "치료하는 것" 또는 "치료"는 또한 (i) 세균 감염증 또는 세균 감염증의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하기 위해서, 또는 세균 감염증 또는 세균 감염증의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위해서, 또는 (iii) 세균 감염증 또는 세균 감염증의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해서, 또는 (iv) 세균 감염증의 임상적 징후를 억제하기 위해서, 또는 (v) 세균 감염증의 부정적인 증상의 징후를 억제하기 위해서, 부가적인 약학적 활성 또는 불활성 성분의 사용 유무 하에, 본 명세서에서 논의된 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 투여하는 것도 의미한다.

본원에서 사용시, 용어 "약학적 유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 유효량"은 치료적 효과를 갖는 양을 의미하거나, 또는 대상체에서의 치료적 효과를 생성하는데 요구되는 양을 의미한다. 예를 들면, 항균제 또는 약학 조성물의 "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량" 또는 "유효량"은 임상 시험 결과, 모델 동물 감염 연구 및/또는 (예를 들면, 한천 또는 브로쓰 배지 중의) 시험관내 연구에 의해 판단될 수 있는 바와 같이 소정의 치료적 효과를 생성하는데 요구되는 항균제 또는 약학 조성물의 양이다. 그러한 유효량은 관련된 미생물(예, 세균), 대상체의 특징(예, 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력), 감염 중증도, 및 사용된 항균제의 구체적 유형(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 여러 인자에 따라 좌우된다. 예방적 치료의 경우, 예방적 유효량은 세균 감염증을 예방하는데 효과적인 양이다.

용어 "투여" 또는 "투여하는 것"은, 예를 들어 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 약학적 활성 성분을 감염 부위에 전달하는 작용을 하는 임의의 적당한 방법을 비롯하여, 대상체에게 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 전달하는 것을 포함한다. 그 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 약학 조성물의 성분 또는 약학적 활성 또는 불활성 성분의 유형/성질, 잠재적 또는 실제적 감염 부위, 관련된 미생물, 감염의 중증도, 대상체의 연령 및 건강 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 대상체에게 조성물 또는 약학적 활성 성분을 투여하는 방식의 일부 비제한적인 예로는 경구, 정맥내, 국소, 근육내 및 비경구 방식이 포함된다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 투여 전에 재구성될 수 있고/있거나, 희석될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 용어 "약학적 불활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 임의 화합물의 투여를 용이하게 하는데, 예를 들어 임의 화합물의 용해도를 증가시키는데 사용된 화합물 또는 물질을 의미한다. 그러한 담체 또는 부형제의 전형적인 비제한 예로는 벌크화제, 가용화제, 안정화제, 완충제, pH 조정제, 긴장성(tonicity) 조정제, 친수화제(hydrotropic agent), 킬레이트화제, 항산화제, 보존제 등이 포함된다. 고체 부형제의 전형적인 비제한 예로는 전분, 락토즈, 디칼슘포스페이트, 수크로즈, 및 카올린이 포함된다. 액체 부형제의 전형적인 비제한 예로는 멸균수 및 식용유, 예컨대 땅콩유 및 참깨유가 포함된다. 게다가, 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용된 다양한 보조제가 또한 포함될 수 있다. 이러한 부형제 및 다른 그러한 부형제가 문헌에 기술되어 있으며, 예를 들면 문헌[the Merck Index, Merck & Company, 뉴저지주 라흐웨이 소재]에 기술되어 있다. 약학 조성물 중에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항들은 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.]에 기술되어 있으며, 이 문헌은 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

하나의 일반적인 양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 1일 내지 약 10일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 상기 대상체에 연이어 약 1일 내지 약 10일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 3일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 상기 대상체에 연이어 약 3일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 400 mg 내지 약 1200 mg/일의 양으로 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 400 mg 내지 약 1200 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 1일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 다른 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 400 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg/일의 양으로 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 400 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 3일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 600 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 3일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 800 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 3일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 1000 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 1일 내지 약 7일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 1200 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 1일 내지 약 3일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 800 mg/일의 양으로 상기 대상체에 약 3일 내지 약 5일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 800 mg/일의 양으로 상기 대상체에 연이어 약 3일 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체는 경구 또는 비경구 투여 제제(dosage formulation)로서 투여된다. 경구 투여 제제의 전형적인 비제한 예로는 정제, 캅셀제, 현탁제, 액제 등이 포함된다. 비경구 투여 제제의 전형적인 비제한 예로는 근육내, 정맥내, 복강내, 주입, 피하, 근육내 주사 등이 포함된다.

대상체에 투여되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체의 양은 연령, 체중, 성별, 대상체 건강 상태, 감염 유형, 감염 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 투여되는 식 (I)의 화합물의 형태에 따라 달라질 수 있다.

식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체는 상이한 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체는 경구로 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체는 비경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 비경구 경로를 통해 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여한 후, 경구 경로를 통해 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 약 1일 내지 약 10일 동안 비경구 경로를 통해 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여한 후, 약 1일 내지 약 10일 동안 경구 경로를 통해 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 약 1일 내지 약 10일 동안 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 비경구 경로를 통해 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여한 후, 약 1일 내지 약 10일 동안 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 경구 경로를 통해 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 각종 세균 감염증을 치료하는 데 유용하다. 통상, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 감염증의 비제한적 예는, 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염, 유양돌기염, 인후염, 류마티스성 열, 사구체신염, 호흡기 감염, 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 산욕열, 요로 감염, 요도염, 자궁경부염, 성매개감염병, 독소 질병, 궤양, 전신 열성 증후군, 라임병, 결막염, 각막염, 누낭염, 파종성 조형결핵군 복합체(MAC) 질병, 위장염, 소화관 기생원충 관련 감염, 치원 감염, 기침 관련 감염, 가스 괴저병 관련 감염, 및 죽상동맥경화증 관련 감염을 유발하는 것을 포함한다.

통상, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 동물에서의 감염증의 비제한적 예는, 맨하이미아 헤몰리티카(Mannheimia haemolytica), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 히스토필루스 솜니(Histophilus somni), 마이코플라즈마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 종(Bordetella spp .)에 의한 소 호흡기 질병 관련 감염증; 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 또는 원생동물(즉, 콕시디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 소 장질병 관련 감염증; 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 스트렙토코쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티에(Streptococcus dysgalactiae), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp .), 코리네박테리움(Corynebacterium), 또는 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp .)에 의한 젖소 유선염 관련 감염증; 악티노바실루스 플레우로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumonia), 파스튜렐라 물토시다, 또는 마이코플라즈마 종(Mycoplasma spp.)에 의한 돼지 장질병 관련 감염증; 이콜라이, 라우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella), 또는 서풀리나히오디스인테리에(Serpulinahyodyisinteriae)에 의한 돼지 호흡기 질병 관련 감염증; 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp .)에 의한 소 부제증 관련 감염증; 에스케리치아 콜라이에 의한 소 자궁근염 관련 감염증; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노두수스(Bacteroides nodosus)에 의한 소 사마귀상 지간피부염(cow hairy wart) 관련 감염증; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 소 홍안병(pink-eye) 관련 감염증; 원생동물(즉, 네오스포리움)에 의한 소 조기 유산 관련 감염증; 에스케리치아 콜라이에 의한 개 및 고양이의 요로 감염 관련 감염증; 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 응고효소 음성 스타필로코쿠스 또는 파스튜렐라 물토시다에 의한 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염 관련 감염증; 및 알칼리게네스 종(Alcaligenes spp .), 박테로이데스 종(Bacteroides spp .), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 엔테로박터 종(Enterobacter spp .), 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas), 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 개 및 고양이의 치과 또는 구강 감염 관련 감염증을 포함한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 다양한 미생물에 의해 야기되는 감염증을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus spp .), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp .), 헤모필루스 종(Haemophilus spp .), 모라셀라 종(Moracella spp .), 레기오넬라 종(Legionella spp .), 클라미디아 종(Chlamydia spp .), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .) 또는 마이코플라즈마 종에 의해 야기된 감염증을 치료하는 데 유용하다. 통상, 스타필로코쿠스 종의 비제한적 예는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에페더미디스(Staphylococcus epedermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 등을 포함한다. 통상, 스트렙토코쿠스 종의 비제한적 예는 스트렙토코쿠스 아갈락티에, 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코쿠스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 카니스(Streptococcus canis), 스트렙토코쿠스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 스트렙토코쿠스 디스갈락티에, 스트렙토코쿠스 에퀴누스(Streptococcus equinus), 스트렙토코쿠스 이니에(Streptococcus iniae), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 스트렙토코쿠스 밀레리(Sptreptococcus milleri), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis), 스트렙토코쿠스 무탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis), 스트렙토코쿠스 파라상귀니스(Streptococcus parasanguinis), 스트렙토코쿠스 페로리스(Streptococcus peroris), 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 슈도뉴모니에(Streptococcus pseudopneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 라티(Streptococcus ratti), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 티구리누스(Streptococcus tigurinus), 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 상귀니스(Streptococcus sanguinis), 스트렙토코쿠스 소브리누스(Streptococcus sobrinus), 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis), 스트렙토코쿠스 우베리스, 스트렙토코쿠스 베스티불라리스(Streptococcus vestibularis), 스트렙토코쿠스 쥬에피데미쿠스(Streptococcus zooepidemicus), C군 및 G군 스트렙토코쿠스, 비리단스 스트렙토코쿠스(Viridans streptococcus), A군, B군 및 C군 스트렙토코쿠스, 스트렙토코쿠스 C군-F군(분-콜로니 스트렙토코쿠스) 등을 포함한다. 통상, 헤모필루스 종의 비제한적 예는 헤모필루스 에깁티우스(Haemophilus aegyptius), 헤모필루스 아프로필루스(Haemophilus aphrophilus), 헤모필루스 아비움(Haemophilus avium), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 헤모필루스 펠리스(Haemophilus felis), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 인플루엔제(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔제(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 파라쿠니쿨루스(Haemophilus paracuniculus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 피트만니에(Haemophilus pittmaniae), 헤모필루스 세그니스(Haemophilus segnis), 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus) 등을 포함한다. 통상, 모라셀라 종의 비제한적 예는 모라셀라 아틀란테(Moracella atlantae), 모라셀라 보에브레이(Moracella boevrei), 모라셀라 보비스(Moracella bovis), 모라셀라 보보쿨리(Moracella bovoculi), 모라셀라 카니스(Moracella canis), 모라셀라 카프레(Moracella caprae), 모라셀라 카타르할리스(Moracella catarrhalis), 모라셀라 카비에(Moracella caviae), 모라셀라 쿠니쿨리(Moracella cuniculi), 모라셀라 에퀴(Moracella equi), 모라셀라 라쿠나타(Moracella lacunata), 모라셀라 린콜니이(Moracella lincolnii), 모라셀라 논리쿠에파시엔스(Moracella nonliquefaciens), 모라셀라 오블롱가(Moracella oblonga), 모라셀라 오슬로엔시스(Moracella osloensis), 모라셀라 플루라니말리움(Moracella pluranimalium), 모라셀라 포르시(Moracella porci) 등을 포함한다. 통상, 레기오넬라 종의 비제한적 예는 레기오넬라 아델라이덴시스(Legionella adelaidensis), 레기오넬라 아니사(Legionella anisa), 레기오넬라 벨리아르덴시스(Legionella beliardensis), 레기오넬라 비르밍하멘시스(Legionella birminghamensis), 레기오넬라 보제마네(Legionella bozemanae), 레기오넬라 브루넨시스(Legionella brunensis), 레기오넬라 부사넨시스(Legionella busanensis), 레기오넬라 카르디아카(Legionella cardiaca), 레기오넬라 체리이(Legionella cherrii), 레기오넬라 신신나티엔시스(Legionella cincinnatiensis), 레기오넬라 도날드소니이(Legionella donaldsonii), 레기오넬라 드란코우르티이(Legionella drancourtii), 레기오넬라 드레스데넨시스(Legionella dresdenensis), 레기오넬라 드로잔스키이(Legionella drozanskii), 레기오넬라 듀모피이(Legionella dumoffii), 레기오넬라 에리트라(Legionella erythra), 레기오넬라 페어필덴시스(Legionella fairfieldensis), 레기오넬라 팔로니이(Legionella fallonii), 레기오넬라 페엘레이(Legionella feeleii), 레기오넬라 제에스티아나(Legionella geestiana), 레기오넬라 고르만니이(Legionella gormanii), 레기오넬라 그라티아나(Legionella gratiana), 레기오넬라 그레실렌시스(Legionella gresilensis), 레기오넬라 학켈리에(Legionella hackeliae), 레기오넬라 임플레티솔리(Legionella impletisoli), 레기오넬라 이스라엘렌시스(Legionella israelensis), 레기오넬라 자메스토운니엔시스(Legionella jamestowniensis), 레기오넬라 제오니이(Legionella jeonii), 레기오넬라 조르다니스(Legionella jordanis), 레기오넬라 란싱겐시스(Legionella lansingensis), 레기오넬라 론디니엔시스(Legionella londiniensis), 레기오넬라 롱베아케(Legionella longbeachae), 레기오넬라 리티카(Legionella lytica), 레기오넬라 마세아케르니이(Legionella maceachernii), 레기오넬라 마씰리엔시스(Legionella massiliensis), 레기오넬라 믹다데이(Legionella micdadei), 레기오넬라 몬로비카(Legionella monrovica), 레기오넬라 모라비카(Legionella moravica), 레기오넬라 나가사키엔시스(Legionella nagasakiensis), 레기오넬라 나우타룸(Legionella nautarum), 레기오넬라 오아크리드겐시스(Legionella oakridgensis), 레기오넬라 파리시엔시스(Legionella parisiensis), 레기오넬라 피츠버그엔시스(Legionella pittsburghensis), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 레기오넬라 콰테이렌시스(Legionella quateirensis), 레기오넬라 퀸리반니이(Legionella quinlivanii), 레기오넬라 로우보탐미이(Legionella rowbothamii), 레기오넬라 루브릴루센스(Legionella rubrilucens), 레기오넬라 사인텔렌시(Legionella sainthelensi), 레기오넬라 산티크루시스(Legionella santicrucis), 레기오넬라 샤케스페아레이(Legionella shakespearei), 레기오넬라 스피리텐시스(Legionella spiritensis), 레기오넬라 스테엘레이(Legionella steelei), 레기오넬라 스테이거왈티이(Legionella steigerwaltii), 레기오넬라 타우린넨시스(Legionella taurinensis), 레기오넬라 투크소넨시스(Legionella tucsonensis), 레기오넬라 투니시엔시스(Legionella tunisiensis), 레기오넬라 와드스오르티이(Legionella wadsworthii), 레기오넬라 왈터시이(Legionella waltersii), 레기오넬라 월슬레이엔시스(Legionella worsleiensis), 레기오넬라 야부키에(Legionella yabuuchiae) 등을 포함한다. 통상, 클라미디아 종의 비제한적 예는 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum), 클라미디아 필라페코룸(Chlamydia philapecorum), 클라미디아 수이스(Chlamydia suis), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae) 등을 포함한다. 통상, 클로스트리디움 종의 비제한적 예는 클로스트리디움 디프테리에(Clostridium diptheriae), 클로스트리디움 퍼프링겐스(Clostridium perfringens) 등을 포함한다. 통상, 마이코플라즈마 종의 비제한적 예는 마이코플라즈마 앰포리포르메(Mycoplasma amphoriforme), 마이코플라즈마 부칼레(Mycoplasma buccale), 마이코플라즈마 파우시움(Mycoplasma faucium), 마이코플라즈마 퍼멘탄스(Mycoplasma fermentans), 마이코플라즈마 게니탈리움(Mycoplasma genitalium), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라즈마 리포필룸(Mycoplasma lipophilum), 마이코플라즈마 오랄레(Mycoplasma orale), 마이코플라즈마 페네트란스(Mycoplasma penetrans), 마이코플라즈마 피룸(Mycoplasma pirum), 마이코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 프리마툼(Mycoplasma primatum), 마이코플라즈마 살리바리움(Mycoplasma salivarium), 마이코플라즈마 스퍼마토필룸(Mycoplasma spermatophilum) 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp .), 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum), 마이코플라즈마 뉴모니에, 코리네박테리움 미누티씨눔(Corynebacterium minutissimum), 바르토넬라 헨젤레(Bartonella henselae); 엔테로코쿠스 종, 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 네이세리아 고노르헤에(Neiserria gonorrheae); 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori); 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis); 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi); 리스테리아 종(Listeria spp .), 조형결핵군 복합체(MAC) 조형결핵군, 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni); 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp .); 보르데텔라 퍼투씨스(Bordetella pertussis); 박테로이데스 종(Bacteroides spp .) 등에 의해 야기된 감염증을 치료하는 데 유용하다.

일부 실시양태에서, 지역사회 획득성 하부 호흡기 감염증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 정형 세포외 세균 및 비정형 세포내 세균에 의해 야기된 감염증을 치료하는 방법을 제공한다. 통상, 정형 세포외 세균의 비제한적 예는 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 등이다. 통상, 비정형 세포내 세균의 비제한적 예는 마이코플라즈마 뉴모니에, 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 레기오넬라 뉴모필라 등이다.

당업자라면 본 발명의 범위 및 취지로부터 벗어나는 일 없이 본원에 개시된 본 발명에 대한 다양한 대체 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 쉽게 알 것이다. 예를 들면, 당업자라면 본 발명은 기술된 일반적인 설명 내에서 각종 상이한 화합물을 사용하여 실시될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

실시예

하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 예시한다. 그러나, 하기 내용은 단지 본 발명의 원리 적용의 예시 또는 실례임을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에 의해 다수의 변형과 대안적 조성물, 방법 및 시스템이 고안될 수 있다. 첨부의 청구범위는 그러한 변형 및 구성을 포함하도록 의도된 것이다. 따라서, 본 발명을 구체적으로 기술하긴 하였으나, 하기 실시예들에서 현재 본 발명의 가장 실용적이고 바람직한 실시양태로 간주되는 것과 연관하여 보다 상세한 설명이 제공된다.

연구 1: 임상 1상 단일 상승 용량에 대한 연구 설계 : 건강한 남성 및 여성 피험자에서 임상 1상 무작위, 이중 맹검, 단일 기관 전향적, 위약 대조식, 순차적 코호트 연구를 수행하였다. 연구에 사용된 식 (I)의 화합물의 용량은 200 mg(n=8), 400 mg(n=12), 600 mg(n=8), 800 mg(n=11) 및 1200 mg(n=8)이었으며, 단일 용량으로서 경구 투여하였다. 투여 전 및 최대 24시간까지의 다양한 시점에서, 그리고 그 후의 연장된 시점에서 혈액 샘플을 수집하여 약물의 혈장 농도를 평가하였다. 건강한 인간 피험자에 대한 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg 및 1200 mg의 단일 상승 경구 투여 후 평균 혈장 농도 시간 프로파일을 도 1에 도시한다.

연구 2: 임상 1상 다중 상승 용량에 대한 연구 설계 : 10명의 건강한 남성 및/또는 여성 피험자 각각의 최대 3개의 코호트에서 임상 1상, 무작위, 이중 맹검, 단일 기관, 위약 대조식 순차적 코호트 연구를 수행하였다. 피험자는 상승 다중 용량의 식 (I)의 화합물(600 mg, 800 mg 및 1000 mg) 또는 상응하는 위약을, 1일째부터 7일째까지 1일 1회 투여받았다. 1일째 및 7일째에 혈액 샘플링을 수행하여, 혈장 및 다형핵 백혈구(PMN)에서의 약물 농도를 측정하였다(도 2 및 도 3). 도 2는 1일째 투여 후 혈장 및 다형핵 백혈구에서의 약물 농도를 도시한다. 도 3은 7일째 투여 후 혈장 및 다형핵 백혈구에서의 약물 농도를 도시한다. 정상 상태를 달성하는 데 필요한 투여 횟수를 결정하기 위해서, 간헐적인 날짜에 혈액 샘플링을 또한 실시하였다. 도 2 및 3에 도시된 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 혈장에 비해 다형핵 백혈구(PMN)에 보다 많이 축적되었다.

연구 3. 연구 참여 기준을 충족한 18세 이상의 건강한 남성 및 여성 피험자를 약물동태학 연구에 등록시켰다. 각 피험자는 표준 식사 후 2시간 이내의 일정한 시간에 240 ㎖의 식수와 함께 3일간 1일 1회 800 ㎎(400 ㎎의 정제 2개)의 식 (I)의 화합물을 투여받고, 연구지에서 즉시 관찰되었다. 식 (I)의 화합물의 3회째 투여 후 3, 6, 9, 12, 24 및 48 시간에, 혈장 중 식 (I)의 화합물의 농도를 측정하기 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 마찬가지로, 식 (I)의 화합물의 3회째 투여 후 3, 6, 9, 12, 24 및 48 시간에, 상피내막액(ELF) 및 폐포 대식세포(AM) 중 식 (I)의 화합물의 농도를 측정하기 위해 기관지 내시경 검사를 수행하였다. 기관지폐 샘플링 시간들에서의, 혈장(전체), ELF 및 AM 중 식 (I)의 화합물의 평균(±SD) 농도를 도 4에 도시한다. 800 mg의 식 (I)의 화합물의 경구 투여는, 3일간의 1일 1회 투여 후 48시간의 기간 동안 내내, 동시 혈장 농도보다 ELF 및 AM에서 현저히 높은 농도를 생성시켰다.

표 1은 식 (I)의 화합물의, ELF 또는 AM 대 동시 전체 혈장 농도의 평균(±SD) 비율을 나타낸다. 약물 투여 후 48시간의 기간 동안에 식 (I)의 화합물에 대한 ELF 및 AM 대 동시 전체 혈장 농도의 평균 비율은 각각 10∼30 및 270∼800 범위였다. 3회째 투여 후의, 일반적인 정형 및 비정형 병원체에 대한 시험관내 활성과, ELF 및 AM 중 농도 유지는, 식 (I)의 화합물이 감수성 병원체에 의해 유발되는 하부 호흡기 세균 감염증의 치료에 유용한 항균제일 가능성을 지니고 있음을 시사한다.

Claims

식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 약 200 mg 내지 약 2000 mg/일의 양으로 대상체에 약 1일 내지 약 10일 동안 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 3일 내지 약 7일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 연이어 약 3일 내지 약 7일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 400 mg 내지 약 1200 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 400 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 400 mg/일의 양으로 약 3일 내지 약 7일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 600 mg/일의 양으로 약 3일 내지 약 7일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 800 mg/일의 양으로 약 3일 내지 약 7일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 약 1200 mg/일의 양으로 약 1일 내지 약 3일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 경구 또는 비경구 제형으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 하나 이상의 부형제와 함께 투여되는 것인 방법.