KR20180101509A

KR20180101509A - 약학 조성물

Info

Publication number: KR20180101509A
Application number: KR1020187023091A
Authority: KR
Inventors: 모하마드 아즈말 샤리프; 므루툰자야 사후; 아자이쿠마르 한다
Original assignee: 욱크하르트 리미티드
Priority date: 2016-01-12
Filing date: 2017-01-12
Publication date: 2018-09-12
Also published as: ZA201705782B; CN108778255B; MX2018010652A; US20180028548A1; EP3402467A1; RU2018129198A; AU2017206672A1; CA3014741A1; US10857171B2; WO2017122147A1; CN108778255A

Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 안정한 약학 조성물이 개시되어 있다.

Description

약학 조성물

관련 특허 출원

본 출원은 2016년 1월 12일에 출원한 인도 특허출원 201621001033의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 본원에 전체적으로 재기재된 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 항균제를 포함하는 약학 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 세균 감염을 치료하기 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.

세균 감염은 지속적으로 인간 질병의 주요 원인 중 하나로 남아 있다. 다양한 항균 화합물이 현재 세균에 의해 야기된 감염을 치료하는데 사용되고 있다. PCT 국제특허출원 제PCT/IB2011/050464호는 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 항균 활성을 갖는 다수의 화합물을 개시하고 있다.

화학식 (I).

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 조성물; 이러한 조성물의 제조 방법; 및 세균 감염을 치료함에 있어서의 이러한 조성물의 용도를 기재하고 있다.

본 발명의 요약

따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 고체 약학 조성물이 제공된다.

화학식 (I).

하나의 일반 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 고체 약학 조성물이 제공된다.

다른 일반 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 정제 제형의 제조 방법이 제공된다.

다른 일반 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 세균 감염의 치료에 사용된다.

다른 일반 양태에서, 대상체에서의 세균 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 하나의 구현예의 상세 설명은 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 청구항을 포함하는 하기 설명으로부터 자명할 것이다.

예시적인 구현예에 대해 이하 참조가 이루어질 것이며, 특정 용어가 이를 기재하기 위해 본원에 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이에 의해 본 발명의 범위를 제한되는 것으로 의도되지 않음은 이해하여야 한다. 본원에 설명된 본 발명의 특징의 대안 및 추가의 변형은 본 개시내용의 검토 후 관련 기술분야의 당업자에게 구상될 것이며, 이는 본 발명의 범위 내의 것으로 고려되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 그 내용이 달리 분명하게 나타내지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 특허, 특허 출원, 및 본 명세서에 인용된 문헌을 포함하는 모든 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 분명하게 포함되어 있다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 고체 약학 조성물; 이러한 조성물의 제조 방법 및 세균 감염의 치료에 있어서의 이러한 조성물의 용도를 개시하고 있다:

화학식 (I).

본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 대상체에게의 투여시 모 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 에스테르, 에테르, 수화물, 동질이상체, 용매화물, 착물 및 부가물을 지칭하고, 이를 포함한다. 예를 들면, 용어 "화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체"는 대상체에게의 투여시 화학식 (I)의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 모든 유도체(약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 에스테르, 에테르, 수화물, 동질이상체, 용매화물, 착물 및 부가물)를 포함한다. 마찬가지로, 용어 "시트르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체"는 대상체에게의 투여시 시트르산을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 시트르산 및 시트르산의 모든 유도체(약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 에스테르, 에테르, 수화물, 동질이상체, 용매화물, 착물 및 부가물 포함)를 포함한다. 시트르산의 약학적으로 허용가능한 유도체의 전형적인 비제한적인 예는 시트르산 일수화물, 나트륨 시트레이트 이수화물 등을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 화합물의 원하는 약리학적 활성을 가지고, 생물학적이거나 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 주어진 화합물의 하나 이상의 염을 지칭한다. 일반적으로 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 적절한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, S. M. Berge 외 다수의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977]은 다양한 약학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기재하고 있으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 그대로 또는 이의 적합한 염의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 참조는 이의 이러한 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용되는 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 이의 성장이 억제되는 경우 대상체에 대해 유리하게 되는 대상체 내에 또는 대상체 상의 세균의 존재를 포함한다. 세균의 존재를 지칭하는 것 이외에 이와 같은 용어 "감염"은 또한 바람직하지 않은 정상 세균총(normal floras)의 존재를 지칭한다. 용어 "감염"은 세균에 의해 야기되는 감염을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 포함하는 척추 동물 또는 무척추 동물을 지칭한다. 용어 "대상체"는 인간, 동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한다. "대상체"의 전형적인, 비제한적인 예는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 암소, 돼지, 어린 양, 쥐, 마우스 및 기니 피그를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "치료", "치료함" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 목적을 위한 약학 조성물, 또는 하나 이상의 약학적으로 활성인 성분을 포함하는 의약을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 감염되지 않았으나, 감염에 민감성인 또는 그렇지 않으면 감염의 위험이 있는 대상체를 치료하는 것(세균 감염을 방지하는 것)을 지칭한다. 용어 "치유적 치료"는 감염을 이미 앓고 있는 대상체에 대한 치료를 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료함" 또는 "치료"는 (i) 세균 감염 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 또는 근절시키기 위해, 또는 (ii) 세균 감염 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상의 진전을 지연시키기 위해, 또는 (iii) 세균 감염 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 또는 (iv) 세균 감염 또는 세균 감염의 임상적 징후를 억제하기 위해, 또는 (v) 세균 감염의 부정적인 증상의 징후를 억제하기 위해, 추가적인 약학 활성 또는 불황성 성분을 갖거나 또는 가지 않는 본원에 논의된 조성물 또는 하나 이상의 약학 활성 성분을 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "투여" 또는 "투여함"은 예를 들면, 감염 부위에 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 약학 활성 성분을 전달하는 역할을 하는 임의의 적합한 방법에 의한 것을 포함하는, 대상체에의 조성물 또는 하나 이상의 약학 활성 성분의 전달을 포함한다. 투여의 방법은 예컨대, 예를 들면, 약학 조성물의 성분 또는 약학 활성 또는 불활성 성분의 유형/특징, 잠재적 또는 실제의 감염의 부위, 관련된 미생물, 감염의 중증도, 대상체의 연령 및 신체적 조건 등과 같은 다양한 요소에 따라 변화될 수 있다. 본 발명에 따라 대상체에 조성물 또는 약학 활성 성분을 투여하는 일부 비제한적인 예는 경구, 정맥내, 국소적, 근육내 및 비경구를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 투여 이전에 재구성되고 및/또는 희석될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 용어 "약학 불활성 성분" 또는 "캐리어" 또는 "부형제"는 화합물의 투여를 촉진하기 위해, 예를 들면, 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 화합물 또는 물질을 지칭한다. 고체 부형제의 전형적인, 비제한적인 예는 전분, 락토오스, 제2인산칼슘, 수크로오스, 및 카올린을 포함한다. 액체 부형제의 전형적인, 비제한적인 예는 멸균수 및 식용 오일 예컨대 땅콩 오일 및 참깨 오일을 포함한다. 또한, 본 기술분야에 일반적으로 사용되는 다양한 아주반트가 또한 포함될 수 있다. 이러한 그리고 그 밖의 다른 이러한 부형제가 문헌, 예를 들면 문헌[Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Considerations for the inclusion of various components in pharmaceutical compositions are described, e.g., in Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.]에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.

본원에 사용되는 용어 "관련 물질"은 본 발명에 따른 약학 조성물에 존재하는 하나 이상의 불순물을 지칭한다. 이러한 불순물은 조성물에서의 하나 이상의 성분, 예를 들면 활성 또는 불활성 성분의 분해로 인하여 조성물에 존재할 수 있다. 불순물의 양은 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체에 기초하여 계산된다.

본원에서 사용되는 용어 "N-옥시드 불순물"은 하기 화학식 (II)의 화합물을 가리킨다:

화학식 (II)의 화합물

본원에서 사용되는 용어 "N-데메틸 불순물"은 하기 화학식 (III)의 화합물을 가리킨다:

화학식 (III)의 화합물

본원에서 사용되는 용어 "3-히드록시 불순물"은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 가리킨다:

화학식 (IV)의 화합물

본원에서 사용되는 용어 "이성질체 불순물"은 하기 화학식 (V)의 화합물을 가리킨다:

화학식 (V)의 화합물

본원에서 사용되는 용어 "에피머 불순물"은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 가리킨다:

화학식 (VI)의 화합물

본 발명에 따른 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 고체 약학 조성물이다. 본 발명에 따른 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 양은 예컨대 대상의 연령, 감염의 성질 및 정도, 요망되는 치료 효과 등을 포함하는 여러가지 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 등을 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 전형적인 비제한적 예는 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 유화제, 가용화제, 완충제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 향미제 등을 포함한다.

일부 실시양태에서는, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하고, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제 또는 활택제에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 여러가지의 고체 경구 제형으로 제형화될 수 있다. 몇몇 경구 제형의 전형적인 비제한적 예는 정제, 캡슐, 분말, 원반형 제제, 당의정, 펠릿, 과립, 캡슐내 과립, 소형 정제, 캡슐내 소형 정제, 캡슐내 펠릿 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 현탁액, 유액, 시럽, 엘릭시르 등과 같은 경구 투여에 적합한 다른 제형으로 제형화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물 중에 존재하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체의 양은 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 범위 내이다.

일부 실시양태에서, 희석제는 약 1 중량% 내지 약 80 중량% 범위 내의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 희석제는 약 10 중량% 내지 약 50 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 붕해제는, 존재하는 경우, 약 0 중량% 내지 약 30 중량% 범위 내의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 붕해제는 약 0.25 중량% 내지 약 15 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 결합제는, 존재하는 경우, 약 0 중량% 내지 약 30 중량% 범위 내의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 결합제는 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 활택제는, 존재하는 경우, 약 0 중량% 내지 약 20 중량% 범위 내의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 윤활제는, 존재하는 경우, 약 0 중량% 내지 약 20 중량% 범위 내의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 윤활제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제형화된 정제는 적합한 용매 중에 용해된 적합한 코팅 물질로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 코팅은 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은: (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, (b) 희석제, (c) 결합제, (d) 붕해제, (e) 윤활제, 및 (f) 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 코팅제로 코팅된다.

일부 실시양태에서는,

활성 성분으로서 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체;

적어도 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 하나 이상의 희석제;

임의로 약 0.25 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 하나 이상의 붕해제;

임의로 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 하나 이상의 결합제;

임의로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 하나 이상의 윤활제;

임의로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 하나 이상의 활택제;

임의로 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 필름 코팅

을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 : (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, (b) 미세정질 셀룰로오스, (c) 크로스카르멜로스 나트륨, (d) 포비돈, (e) 탈크, 및 (f) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 오파드라이(Opadry)로 코팅된다.

일부 실시양태에서는,

(a) 약 10% 내지 약 90%의 양으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체;

(b) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 미세정질 셀룰로오스;

(c) 약 0.25 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 크로스카르멜로스;

(d) 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 포비돈;

(e) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 스테아르산마그네슘;

(f) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 탈크; 및

(g) 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 오파드라이 필름 코팅

을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

희석제의 전형적인 비제한적 예는 미세정질 셀룰로오스, 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화 전분, 옥수수 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 수크로오스, 덱스트린, 프룩토오스, 덱스트로오스, 자일리톨, 다당류, 제2인산칼슘 이수화물, 제3인산칼슘, 황산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 소르비톨 등을 포함한다.

결합제의 전형적인 비제한적 예는 아카시아, 알킨산, 카보머(카보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 옥수수 전분, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 경화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 폴리비닐 알콜, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분, 카르나우바 왁스, 파라핀, 경랍, 폴리에틸렌, 미세정질 왁스 등을 포함한다.

붕해제의 전형적인 비제한적 예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미세정질 셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 전분, 전호화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산나트륨 등을 포함한다.

활택제의 전형적인 비제한적 예는 이산화규소, 콜로이드상 이산화규소, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스, 전분, 탈크, 제3인산칼슘 등을 포함한다.

윤활제의 전형적인 비제한적 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 팔미트산, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 경화 피마자유, 경화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 미리스트산, 탈크, 스테아르산아연 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 코팅 중합체로 코팅된다. 코팅 중합체의 전형적인 비제한적 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 에틸 셀룰로오스, 메타크릴 중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 임의로 가소제를 포함할 수 있다. 가소제의 전형적인 비제한적 예는 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 또한 임의로 접착방지제 또는 활택제를 포함할 수 있다. 접착방지제 또는 활택제의 전형적인 비제한적 예는 탈크, 흄드 실리카, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 코팅은 또한 임의로 불투명화제를 포함할 수 있다. 불투명화제의 전형적인 비제한적 예는 이산화티탄 등을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 코팅은 또한 임의로 하나 이상의 착색제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 오파드라이 코팅 물질로 코팅된 필름이다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 : (a) 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, (b) 약 50 mg 내지 1000 mg의 미세정질 셀룰로오스, (c) 10 mg 내지 약 150 mg의 크로스카르멜로스 나트륨, (d) 약 2 mg 내지 약 75 mg의 포비돈, (e) 약 1 mg 내지 약 30 mg의 탈크, 및 (f) 약 1 mg 내지 30 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 그러나, 필요에 따라 이들 범위를 넘는 양도 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 정제로서 제형화된다. 이러한 정제는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 이하의 건식 조립, 습식 조립 또는 직접 압축 기술에 의하여 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 이하의 습식 조립 기술에 의해 정제로서 제형화된다.

일부 실시양태에서,

(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체와 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 붕해제를 혼합하는 단계;

(b) 결합제 용액의 존재하에 단계 (a)의 혼합물을 습식 조립하는 단계;

(c) 단계 (b)에서 수득된 조립된 혼합물을 건조 및 체거름하는 단계;

(d) 임의로 단계 (c)에서 수득된 조립된 혼합물을 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 윤활제 중 하나 이상과 배합하는 단계;

(e) 단계 (c) 또는 단계 (d)에서 수득된 혼합물을 정제로 압축하는 단계; 및

(f) 임의로 제형화된 정제를 필름 코팅하는 단계

를 포함하는, 정제 형태의 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서,

(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 미세정질 셀룰로오스 및 포비돈과 혼합하는 단계;

(b) 수중 용해된 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 결합제 용액의 존재하에 단계 (a)의 혼합물을 습식 조립하는 단계;

(d) 임의로 단계 (c)에서 수득된 조립된 혼합물을 크로스카르멜로스 나트륨, 탈크 및 스테아르산마그네슘과 배합하는 단계;

(e) 단계 (c) 또는 단계 (d)의 혼합물을 정제로 압축하는 단계; 및

(f) 임의로 제형화된 정제를 필름 코팅하는 단계

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 37±0.5℃의 온도 및 50 rpm에서 900 ml의 0.1 N HCl 중에서 USP 용해 장치 II를 사용하여 측정시, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 유도체의 약 75% 이상이 방출되는 용해 프로파일을 나타내는 약학 조성물이 제공된다.

유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 다양한 조건에서의 보관 후에 불순물 함량으로부터 평가시, 보관에 대해 안정하다.

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 1 이상 후에 약 2% w/w 미만의 총 불순물을 포함한다:

(i) 40℃(±2℃)의 온도 및 75%(±5%)의 상대 습도에서의 3개월 동안의 보관; 및

(ii) 25℃(±2℃)의 온도 및 60%(±5%)의 상대 습도에서의 3개월 동안의 보관.

일부 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 1 이상 후에 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 총 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 1% w/w 미만의 에피머 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w의 에피머 불순물을 포함한다:

일부 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.1% w/w 미만의 N-옥시드 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.001% w/w 내지 약 0.1% w/w의 N-옥시드 불순물을 포함한다:

일부 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.5% w/w 미만의 N-데메틸 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.005% w/w 내지 약 0.5% w/w의 N-데메틸 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.5% w/w 미만의 3-히드록시 불순물을 포함한다:

일부 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.01% w/w 내지 약 0.5% w/w의 3-히드록시 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.5% w/w 미만의 이성질체 불순물을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 중 하나 이상을 거친 후에 약 0.01% w/w 내지 약 0.5% w/w의 이성질체 불순물을 포함한다:

본 발명에 따른 조성물은 각종 박테리아 감염을 치료하는 데 유용하다. 통상, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 감염의 비제한적 예는, 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염, 유양돌기염, 인후염, 류마티스성 열, 사구체신염, 호흡기 감염, 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 산욕열, 요로 감염, 요도염, 자궁경부염, 성매개감염병, 독소 질병, 궤양, 전신 열성 증후군, 라임병, 결막염, 각막염, 누낭염, 파종성 조형결핵군 복합체(MAC) 질병, 위장염, 소화관 기생원충 관련 감염, 치원 감염, 기침 관련 감염, 가스 괴저병 관련 감염, 및 죽상동맥경화증 관련 감염으로 유도된 것을 포함한다.

통상, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 동물에서의 감염의 비제한적 예는, 맨하이미아 헤몰리티카(Mannheimia haemolytica), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 히스토필루스 솜니(Histophilus somni), 마이코플라즈마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 종(Bordetella spp .)에 의한 소 호흡기 질병 관련 감염; 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 또는 원생동물(즉, 콕시디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 소 장질병 관련 감염; 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 스트렙토코쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티에(Streptococcus dysgalactiae), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp .), 코리네박테리움(Corynebacterium), 또는 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp .)에 의한 젖소 유선염 관련 감염; 악티노바실루스 플레우로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumonia), 파스튜렐라 물토시다, 또는 마이코플라즈마 종(Mycoplasma spp .)에 의한 돼지 장질병 관련 감염; 이콜라이, 라우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella), 또는 서풀리나히오디스인테리에(Serpulinahyodyisinteriae)에 의한 돼지 호흡기 질병 관련 감염; 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp .)에 의한 소 부제증 관련 감염; 에스케리치아 콜라이에 의한 소 자궁근염 관련 감염; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노두수스(Bacteroides nodosus)에 의한 소 사마귀상 지간피부염(cow hairy wart) 관련 감염; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 소 홍안병(pink-eye) 관련 감염; 원생동물(즉, 네오스포리움)에 의한 소 조기 유산 관련 감염; 에스케리치아 콜라이에 의한 개 및 고양이의 요로 감염 관련 감염; 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 응고효소 음성 스타필로코쿠스 또는 파스튜렐라 물토시다에 의한 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염 관련 감염; 및 알칼리게네스 종(Alcaligenes spp .), 박테로이데스 종(Bacteroides spp .), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 엔테로박터 종(Enterobacter spp .), 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas), 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 개 및 고양이의 치과 또는 구강 감염 관련 감염을 포함한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 다양한 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus spp .), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp .), 헤모필루스 종(Haemophilus spp .), 모라셀라 종(Moracella spp .), 레기오넬라 종(Legionella spp .), 클라미디아 종(Chlamydia spp .), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .) 또는 마이코플라즈마 종에 의해 야기된 감염을 치료하는 데 유용하다. 통상, 스타필로코쿠스 종의 비제한적 예는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에페더미디스(Staphylococcus epedermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 등을 포함한다. 통상, 스트렙토코쿠스 종의 비제한적 예는 스트렙토코쿠스 아갈락티에, 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코쿠스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 카니스(Streptococcus canis), 스트렙토코쿠스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 스트렙토코쿠스 디스갈락티에, 스트렙토코쿠스 에퀴누스(Streptococcus equinus), 스트렙토코쿠스 이니에(Streptococcus iniae), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 스트렙토코쿠스 밀레리(Sptreptococcus milleri), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis), 스트렙토코쿠스 무탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis), 스트렙토코쿠스 파라상귀니스(Streptococcus parasanguinis), 스트렙토코쿠스 페로리스(Streptococcus peroris), 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 슈도뉴모니에(Streptococcus pseudopneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 라티(Streptococcus ratti), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 티구리누스(Streptococcus tigurinus), 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 상귀니스(Streptococcus sanguinis), 스트렙토코쿠스 소브리누스(Streptococcus sobrinus), 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis), 스트렙토코쿠스 우베리스, 스트렙토코쿠스 베스티불라리스(Streptococcus vestibularis), 스트렙토코쿠스 쥬에피데미쿠스(Streptococcus zooepidemicus), C군 및 G군 스트렙토코쿠스, 비리단스 스트렙토코쿠스(Viridans streptococcus), A군, B군 및 C군 스트렙토코쿠스, 스트렙토코쿠스 C군-F군(분-콜로니 스트렙토코쿠스) 등을 포함한다. 통상, 헤모필루스 종의 비제한적 예는 헤모필루스 에깁티우스(Haemophilus aegyptius), 헤모필루스 아프로필루스(Haemophilus aphrophilus), 헤모필루스 아비움(Haemophilus avium), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 헤모필루스 펠리스(Haemophilus felis), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 인플루엔제(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔제(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 파라쿠니쿨루스(Haemophilus paracuniculus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 피트만니에(Haemophilus pittmaniae), 헤모필루스 세그니스(Haemophilus segnis), 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus) 등을 포함한다. 통상, 모라셀라 종의 비제한적 예는 모라셀라 아틀란테(Moracella atlantae), 모라셀라 보에브레이(Moracella boevrei), 모라셀라 보비스(Moracella bovis), 모라셀라 보보쿨리(Moracella bovoculi), 모라셀라 카니스(Moracella canis), 모라셀라 카프레(Moracella caprae), 모라셀라 카타르할리스(Moracella catarrhalis), 모라셀라 카비에(Moracella caviae), 모라셀라 쿠니쿨리(Moracella cuniculi), 모라셀라 에퀴(Moracella equi), 모라셀라 라쿠나타(Moracella lacunata), 모라셀라 린콜니이(Moracella lincolnii), 모라셀라 논리쿠에파시엔스(Moracella nonliquefaciens), 모라셀라 오블롱가(Moracella oblonga), 모라셀라 오슬로엔시스(Moracella osloensis), 모라셀라 플루라니말리움(Moracella pluranimalium), 모라셀라 포르시(Moracella porci) 등을 포함한다. 통상, 레기오넬라 종의 비제한적 예는 레기오넬라 아델라이덴시스(Legionella adelaidensis), 레기오넬라 아니사(Legionella anisa), 레기오넬라 벨리아르덴시스(Legionella beliardensis), 레기오넬라 비르밍하멘시스(Legionella birminghamensis), 레기오넬라 보제마네(Legionella bozemanae), 레기오넬라 브루넨시스(Legionella brunensis), 레기오넬라 부사넨시스(Legionella busanensis), 레기오넬라 카르디아카(Legionella cardiaca), 레기오넬라 체리이(Legionella cherrii), 레기오넬라 신신나티엔시스(Legionella cincinnatiensis), 레기오넬라 도날드소니이(Legionella donaldsonii), 레기오넬라 드란코우르티이(Legionella drancourtii), 레기오넬라 드레스데넨시스(Legionella dresdenensis), 레기오넬라 드로잔스키이(Legionella drozanskii), 레기오넬라 듀모피이(Legionella dumoffii), 레기오넬라 에리트라(Legionella erythra), 레기오넬라 페어필덴시스(Legionella fairfieldensis), 레기오넬라 팔로니이(Legionella fallonii), 레기오넬라 페엘레이(Legionella feeleii), 레기오넬라 제에스티아나(Legionella geestiana), 레기오넬라 고르만니이(Legionella gormanii), 레기오넬라 그라티아나(Legionella gratiana), 레기오넬라 그레실렌시스(Legionella gresilensis), 레기오넬라 학켈리에(Legionella hackeliae), 레기오넬라 임플레티솔리(Legionella impletisoli), 레기오넬라 이스라엘렌시스(Legionella israelensis), 레기오넬라 자메스토운니엔시스(Legionella jamestowniensis), 레기오넬라 제오니이(Legionella jeonii), 레기오넬라 조르다니스(Legionella jordanis), 레기오넬라 란싱겐시스(Legionella lansingensis), 레기오넬라 론디니엔시스(Legionella londiniensis), 레기오넬라 롱베아케(Legionella longbeachae), 레기오넬라 리티카(Legionella lytica), 레기오넬라 마세아케르니이(Legionella maceachernii), 레기오넬라 마씰리엔시스(Legionella massiliensis), 레기오넬라 믹다데이(Legionella micdadei), 레기오넬라 몬로비카(Legionella monrovica), 레기오넬라 모라비카(Legionella moravica), 레기오넬라 나가사키엔시스(Legionella nagasakiensis), 레기오넬라 나우타룸(Legionella nautarum), 레기오넬라 오아크리드겐시스(Legionella oakridgensis), 레기오넬라 파리시엔시스(Legionella parisiensis), 레기오넬라 피츠버그엔시스(Legionella pittsburghensis), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 레기오넬라 콰테이렌시스(Legionella quateirensis), 레기오넬라 퀸리반니이(Legionella quinlivanii), 레기오넬라 로우보탐미이(Legionella rowbothamii), 레기오넬라 루브릴루센스(Legionella rubrilucens), 레기오넬라 사인텔렌시(Legionella sainthelensi), 레기오넬라 산티크루시스(Legionella santicrucis), 레기오넬라 샤케스페아레이(Legionella shakespearei), 레기오넬라 스피리텐시스(Legionella spiritensis), 레기오넬라 스테엘레이(Legionella steelei), 레기오넬라 스테이거왈티이(Legionella steigerwaltii), 레기오넬라 타우린넨시스(Legionella taurinensis), 레기오넬라 투크소넨시스(Legionella tucsonensis), 레기오넬라 투니시엔시스(Legionella tunisiensis), 레기오넬라 와드스오르티이(Legionella wadsworthii), 레기오넬라 왈터시이(Legionella waltersii), 레기오넬라 월슬레이엔시스(Legionella worsleiensis), 레기오넬라 야부키에(Legionella yabuuchiae) 등을 포함한다. 통상, 클라미디아 종의 비제한적 예는 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum), 클라미디아 필라페코룸(Chlamydia philapecorum), 클라미디아 수이스(Chlamydia suis), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae) 등을 포함한다. 통상, 클로스트리디움 종의 비제한적 예는 클로스트리디움 디프테리에(Clostridium diptheriae), 클로스트리디움 퍼프링겐스(Clostridium perfringens) 등을 포함한다. 통상, 마이코플라즈마 종의 비제한적 예는 마이코플라즈마 앰포리포르메(Mycoplasma amphoriforme), 마이코플라즈마 부칼레(Mycoplasma buccale), 마이코플라즈마 파우시움(Mycoplasma faucium), 마이코플라즈마 퍼멘탄스(Mycoplasma fermentans), 마이코플라즈마 게니탈리움(Mycoplasma genitalium), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라즈마 리포필룸(Mycoplasma lipophilum), 마이코플라즈마 오랄레(Mycoplasma orale), 마이코플라즈마 페네트란스(Mycoplasma penetrans), 마이코플라즈마 피룸(Mycoplasma pirum), 마이코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 프리마툼(Mycoplasma primatum), 마이코플라즈마 살리바리움(Mycoplasma salivarium), 마이코플라즈마 스퍼마토필룸(Mycoplasma spermatophilum) 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp .), 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum), 마이코플라즈마 뉴모니에, 코리네박테리움 미누티씨눔(Corynebacterium minutissimum), 바르토넬라 헨젤레(Bartonella henselae); 엔테로코쿠스 종, 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 네이세리아 고노르헤에(Neiserria gonorrheae); 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori); 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis); 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi); 리스테리아 종(Listeria spp .), 조형결핵군 복합체(MAC) 조형결핵군, 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni); 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp .); 보르데텔라 퍼투씨스(Bordetella pertussis); 박테로이데스 종(Bacteroides spp .) 등에 의해 야기된 감염을 치료하는 데 유용하다.

일부 실시형태에서, 피험체에서의 세균 감염의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 피험체에게 본 발명에 따른 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법도 제공된다.

본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않는 한, 본원에 개시된 본 발명에 대해 다양한 대체 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 용이하게 명백할 것이다. 예컨대, 당업자는, 기재된 일반적 설명 내에서 다양한 상이한 화합물을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있음을 인지할 것이다.

실시예

하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시형태를 예시하는 것이다. 그러나, 하기는 단지 본 발명의 원리의 적용의 예 또는 예시임이 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 당업자에 의해 다수의 변경 및 대안적인 조성, 방법 및 시스템이 고안될 수 있다. 첨부된 청구범위는 이러한 변경 및 구성을 커버하고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기에서 상세하게 설명했지만, 하기 실시예는 본 발명의 가장 실제적이고 바람직한 실시형태라고 현재 간주되는 것과 관련된 추가의 상세를 제공한다.

본 발명에 따른 약학 조성물을 정제로서 제제화하였다. 하기 표 1은 본 발명에 따른 정성적 및 정량적 조성을 제공한다.

제조 절차: 화학식 (I)의 화합물((11S,21R)-3-데클라디노실-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-{옥시카르보닐-[Z-N-[1-(5-피리딘-2-일-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(S)-에톡시]-카르복사미디노]메틸렌}-에리스로마이신 A), 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨을 칭량하고, 체질하고, 고속 믹서 과립기에서 혼합하였다. 상기 덩어리를 포비돈의 수용액을 분무함으로써 과립화시켰다. 과립을 유동상 건조기에서 건조시키고, 체질하고, 분쇄하였다. 결과로 나온 과립을 체질한 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 탈크 및 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 윤활된 과립을 적절한 공구를 이용하여 정제로 압착시켰다. 정제를 오파드라이의 수분산액으로 코팅하였다.

본 발명에 따른 조성물에 대해 이의 활성 성분의 시험관내 방출 프로파일을 시험하였다. 표 2는 표 1에 제공된 조성에 따라 제조된 (메실레이트 염으로서) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 정제에 대한 용해 프로파일을 제공한다. 37±0.5℃의 온도 및 50 rpm에서 회전하는 패들에서 900 ml의 0.1 N HCl 중에서 USP 용해 장치 II를 이용하여 약물 방출 속도를 측정하였다. 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분의 속방 프로파일을 나타냈다.

본 발명에 따른 조성물에 대해 하기의 다양한 조건에서 3개월까지의 안정성에 대해서도 시험하였다: (a) 25℃ 온도 및 60% 상대 습도; 및 (b) 40℃ 온도 및 75% 상대 습도. 안정성 연구의 결과를 하기 표 3 내지 4에 제공한다.

Claims

경구 투여에 의한 세균 감염의 치료 또는 조절에 유용한 안정한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:

화학식 (I).
제1항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 디스크, 당의정, 펠렛, 캡슐내 과립, 소형 정제, 캡슐내 소형 정제 또는 캡슐내 펠렛의 제형인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 정제의 형태인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서,
(a) 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체;
(b) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로의 적어도 하나 이상의 희석제;
(c) 임의로 약 0.25 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로의 하나 이상의 붕해제;
(d) 임의로 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로의 하나 이상의 결합제;
(e) 임의로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로의 하나 이상의 윤활제;
(f) 임의로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로의 하나 이상의 활택제;
(g) 임의로 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로의 필름 코팅
를 포함하는 약학 조성물.
정제의 형태로의 제1항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체와 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 붕해제를 혼합하는 단계;
(b) 결합제 용액의 존재하에 단계 (a)의 혼합물을 습식 조립하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 조립된 혼합물을 건조 및 체거름하는 단계;
(d) 임의로 단계 (c)에서 수득된 조립된 혼합물을 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 윤활제 중 하나 이상과 배합하는 단계;
(e) 단계 (c) 또는 단계 (d)의 혼합물을 정제로 압축하는 단계; 및
(f) 임의로 제형화된 정제를 필름 코팅하는 단계
를 포함하는 정제의 형태로의 제1항에 따른 조성물의 제조 방법.
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체, (b) 미세정질 셀룰로오스, (c) 크로스카르멜로스 나트륨, (d) 포비돈, (e) 탈크, 및 (f) 스테아르산마그네슘을 포함하며, 정제의 형태인 고체 약학 조성물:

화학식 (I).
제7항에 있어서, (a) 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, (b) 약 50 mg 내지 1000 mg의 미세정질 셀룰로오스, (c) 10 mg 내지 약 150 mg의 크로스카르멜로스 나트륨, (d) 약 2 mg 내지 약 75 mg의 포비돈, (e) 약 1 mg 내지 약 30 mg의 탈크, 및 (f) 약 1 mg 내지 30 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제7항에 있어서, 37± 0.5℃의 온도 및 50 rpm에서 900 ml의 0.1 N HCl 중에서 USP 분해 장치 II를 사용하여 측정되는 경우에, 약 75% 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 유도체가 20분 내에 방출되게 하는 분해 프로파일을 나타내는 약학 조성물.
제1항에 있어서,
(i) 40℃(±2℃)의 온도 및 75%(± 5%)의 상대 습도에서 3개월 동안의 저장; 및
(ii) 25℃(±2℃)의 온도 및 60%(± 5%)의 상대 습도에서 3개월 동안의 저장
중 하나 이상을 거친 이후에 약 2% 미만의 총 불순물을 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서,
(i) 40℃(±2℃)의 온도 및 75%(± 5%)의 상대 습도에서 3개월 동안의 저장; 및
(ii) 25℃(±2℃)의 온도 및 60%(± 5%)의 상대 습도에서 3개월 동안의 저장
중 하나 이상을 거친 이후에 약 1% w/w 미만의 에피머 불순물을 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 세균 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.