CN1425026A

CN1425026A - 环六肽衍生物

Info

Publication number: CN1425026A
Application number: CN01808340A
Authority: CN
Inventors: 户田彩子; 松矢高广; 水野裕章; 松田博; 村埜贤司; 羽礼登出美土; 荻野隆; 松田启二
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2003-06-18
Also published as: NO20023697D0; HUP0300066A3; CA2400872A1; EP1259535B1; US6884774B2; CA2400872C; NO20023697L; PL357875A1; CZ20022844A3; US20030083238A1; EP1259535A1; BR0108792A; IL150904A0; ES2236177T3; AR033666A1; JP3906690B2; MXPA02008171A; TWI250992B; NZ520808A; WO2001060846A1

Abstract

本发明涉及由通式(I)表示的新的多肽化合物或其盐，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如在说明书中所定义，所述化合物具有抗微生物活性(尤其是抗真菌活性)、对β－1，3－葡聚糖合酶的抑制活性，本发明还涉及其制备方法，涉及含有它们的药用组合物，还涉及预防和/或疗效性治疗人类或动物的感染性疾病，包括卡氏肺囊虫感染(如卡氏肺囊虫肺炎)的方法。

Description

环六肽衍生物

技术领域

本发明涉及用作药物的新的多肽化合物及其盐。

背景技术

美国专利5376634、5569646、WO 96/11210和WO 99/40108中公开了多肽化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有抗微生物活性(尤其是抗真菌活性)。

本发明的公开

本发明涉及新的多肽化合物及其盐。

更具体地说，本发明涉及新的多肽化合物及其盐，它们具有抗微生物活性(尤其是抗真菌活性，其中所述真菌可包括曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、假丝酵母属(Candida)、毛霉属(Mucor)、放线菌属(Actinomyces)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、皮真菌属(Dermatophyte)、鳞斑霉属(Malassezia)、镰孢属(Fusarium)等)，对β-1，3-葡聚糖合酶的抑制活性，还期望它们用于人类或动物卡氏肺囊虫感染(如卡氏肺囊虫肺炎)的预防和/或疗效性治疗，本发明还涉及其制备方法，涉及含有它们的药用组合物，还涉及用于人类或动物的感染性疾病，包括卡氏肺囊虫感染(如卡氏肺囊虫肺炎)的预防和/或治疗的方法。

本发明的目标多肽化合物或其盐是新的化合物，可由下面通式(I)表示：其中R¹为氢或酰基，R²为氢或酰基，R³为具有一个或多个羟基或被护羟基的低级烷基，R⁴为氢或羟基，R⁵为氢、羟基、低级烷氧基或羟基磺酰基氧基，和R⁶为羟基或酰氧基。

通过如下反应流程中所示的方法可以制备新的多肽化合物(I)或其盐。方法1 或其在氨基上的反应性衍生物或其盐

或其盐方法2 或其在氨基上的反应性衍生物或其盐

或其盐方法3

或其盐

或其盐方法4 或其在氨基上的反应性衍生物或其盐

或其盐其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，

R_a ¹为酰基，

R_a ²为酰基。

新的多肽化合物(I)的合适的盐是药学上可接受的且通常无毒性的盐，可包括与碱成的盐或酸加成盐，例如与无机碱成的盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱成的盐，例如，有机胺盐(如三乙胺盐、二异丙基乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、4-二甲基氨基吡啶盐等)；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)成的盐。

上述及随后将要描述的本说明书中各种定义的合适的例子和说明(本发明打算包括在其范围内)详细解释如下：

除非另外规定，术语“低级”指具有1-6个碳原子的基团。

“一个或多个”的合适的例子可以是1-6的数字，其中优选的例子可以是1-3的数字，最优选的例子可以是1或2的数字。

“卤素”的合适的例子可以是氟、氯、溴、碘等。

“低级烷氧基”的合适的例子可包括直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。

“高级烷氧基”的合适的例子可包括直链或支链烷氧基，例如，庚氧基、辛氧基、3，5-二甲基辛氧基、3，7-二甲基辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一氧基、十二氧基、十三氧基、十四氧基、十六氧基、十七氧基、十八氧基、十九氧基、二十氧基等。

“低级烷基”的合适的例子可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基等。

“高级烷基”的合适的例子可包括直链或支链高级烷基，例如，庚基、辛基、3，5-二甲基辛基、3，7-二甲基辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基等。

“芳基”和“芳”部分的合适的例子可包括可具有低级烷基的苯基(如苯基、基、二甲苯基、甲苯基等)、萘基、蒽基、1，2-二氢化茚基、芴基等，该“芳基”和“芳”部分可以带有一个或多个卤素。

“芳酰基”的合适的例子可包括苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基、蒽基羰基等。

“杂环基”的合适的例子可包括：

含有1-4个氮原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；

含有1-4个氮原子的饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基等；

含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；

含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；

含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吗啉基、悉尼酮基、吗啉代等；

含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；

含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；

含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉代等；

含有1或2个硫原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、dihydrodithionyl等；

含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基等；

含有氧原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，呋喃基等；

含有1或2个氧原子的饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，四氢呋喃、四氢吡喃、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷等；

含有氧原子和1或2个硫原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，二氢氧硫杂环己二烯基等；

含有1或2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)等；

含有氧原子和1或2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并氧硫杂环己二烯基等，这种“杂环基”可以有一个或多个选自以下的合适的取代基：低级烷基、氧代基、环(低级)烷基、羟基(低级)烷基、可具有氨基的羧基(低级)烷酰基和杂环羰基。

“环(低级)烷基”的合适的例子可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，此种“环(低级)烷基”可具有一个或多个低级烷基。

“环(低级)烷氧基”的合适的例子可包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“酰基”的合适的例子可包括脂族酰基、芳族酰基、芳基脂族酰基和衍生自羧酸、碳酸、氨基甲酸、磺酸的杂环脂族酰基等。

所述“酰基”的合适的例子可说明如下。

羧基、氨基甲酰基、一或二(低级)烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)。

脂族酰基，例如低级或高级烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基、二十酰基等)；低级或高级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等)；低级链烯基氧基羰基(如乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、丁二烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基等)；低级或高级烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)；低级或高级烷氧磺酰基(如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基等)等；

芳族酰基，例如芳酰基(如苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基等)，芳(低级)烷酰基[如苯基(C₁-C₆)烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基等)、萘基(C₁-C₆)烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基等)等]，芳(低级)链烯酰基[如苯基(C₃-C₆)链烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基等)、萘基(C₃-C₆)链烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基等)等]，芳(低级)烷氧羰基[如苯基(C₁-C₆)烷氧羰基(如苄氧羰基等)、芴基(C₁-C₆)烷氧羰基(如芴基甲氧羰基等)等]，芳氧基羰基(如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)；芳氧基(低级)烷酰基(如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)；芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基等)；芳基硫代氨基甲酰基(如苯基硫代氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等)；可具有1-4个低级烷基的芳基磺酰基(如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)；被一个或多个合适的取代基取代的芳酰基(如苯甲酰基)等；

杂环酰基，例如杂环羰基；杂环(低级)烷酰基(如杂环乙酰基、杂环丙酰基、杂环丁酰基、杂环戊酰基、杂环己酰基等)；杂环(低级)链烯酰基(如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等)；杂环乙醛酰基等；其中术语“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)链烯酰基”和“杂环乙醛酰基”中的合适的“杂环”部分可指上述的“杂环”部分。

R¹的“酰基”的合适的例子可以指上面提及的“酰基”，其中优选的基团可以是低级烷氧羰基、高级烷酰基和由一个或多个合适的取代基取代的苯甲酰基。

在术语“由一个或多个合适的取代基取代的苯甲酰基”中的“合适的取代基”的合适的例子可以是由苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有被带有低级烷基的吗啉代取代的苯基，

由具有选自以下的合适取代基的苯基取代的噻二唑基：低级烷氧基(低级)烷氧基和低级烷氧基(高级)烷氧基，

由具有被选自以下的合适取代基取代的哌啶基的苯基取代的哌嗪基：具有低级烷氧基(低级)烷氧基的苯基、环(低级)烷氧基和低级烷氧基(低级)烷硫基，

由苯基取代的哌嗪基，所述苯基具有被带有低级烷基的吗啉代取代的苯基，

由具有被选自以下的合适取代基取代的哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基：低级烷氧基(低级)烷氧基和低级烷氧基(低级)烷硫基，

由具有低级烷氧基(低级)烷氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，

由哌嗪基取代的苯基，所述哌嗪基具有被带有低级烷基的吗啉代取代的苯基，

由具有低级烷氧基(低级)烷氧基的苯基取代的异噁唑基，

由苯基取代的异噁唑基，所述苯基具有被带有低级烷基的吗啉代取代的高级烷氧基，

由具有被环(低级)烷基取代的哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述环(低级)烷基具有一个或多个选自以下的合适取代基：低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基(高级)烷氧基和苯基，

由具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有环(低级)烷基的低级烷基取代，

由具有被一个或多个选自以下的合适取代基取代的哌啶基的苯基取代的噻二唑基：环(低级)烷氧基、低级烷氧基(低级)烷氧基和低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷基，

由具有被环(低级)烷基和低级烷氧基取代的哌啶基的苯基取代的噻二唑基，

由具有哌嗪基的吡啶基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有低级烷基的环(低级)烷基取代，

由具有被环(低级)烷基取代的哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，

由具有哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌嗪基被具有低级烷基的环(低级)烷基取代，

由具有被一个或多个选自以下的合适取代基取代的环(低级)烷基的哌嗪基取代的苯基：可具有低级烷氧基的环(低级)烷基、低级烷基、低级烷氧基和可具有低级烷氧基的苯基，

其中优选的基团可以是由苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有被带有二甲基的吗啉代取代的苯基，

由具有选自甲氧基己氧基和甲氧基庚氧基的取代基的苯基取代的噻二唑基，

由具有被选自以下的取代基取代的哌啶基的苯基取代的哌嗪基：具有甲氧基丁氧基的苯基、环己氧基和甲氧基己硫基，

由苯基取代的哌嗪基，所述苯基具有被带有二甲基的吗啉代取代的苯基，

由具有被选自以下的取代基取代的哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基：甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊氧基和甲氧基己硫基，

由具有甲氧基丁氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，

由哌嗪基取代的苯基，所述哌嗪基具有被带有二甲基的吗啉代取代的苯基，

由具有甲氧基己氧基的苯基取代的异噁唑基，

由苯基取代的异噁唑基，所述苯基具有被带有二甲基的吗啉代取代的庚氧基，

由具有被环己基取代的哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述环己基具有一个或两个选自以下的取代基：甲基、亚甲基、甲氧基庚氧基、甲氧基辛氧基和苯基，

由具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有选自环戊基和环己基的取代基的甲基取代，

由具有被一个或两个选自以下的取代基取代的哌啶基的苯基取代的噻二唑基：环己基、甲氧基、环己氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、甲氧基丁氧基甲基和甲氧基戊氧基甲基，

由具有被环己基取代的哌嗪基的吡啶基取代的噻二唑基，所述环己基具有选自甲基和乙基的取代基，

由具有被环己基取代的哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，

由苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述苯基具有被带有甲基的环己基取代的哌嗪基，

由具有被一个或两个选自以下的取代基取代的环己基的哌嗪基取代的苯基：乙基、叔丁基、甲氧基、环戊基、可具有甲氧基或二甲基的环己基，以及可具有甲氧基的苯基。

“酰基”的更合适的例子可以是：

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被带有二甲基的吗啉代取代的苯基，

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有选自甲氧基己氧基和甲氧基庚氧基的取代基，

具有由苯基取代的哌嗪基的苯甲酰基，所述苯基具有被选自以下的取代基取代的哌啶基：具有甲氧基丁氧基、环己氧基和甲氧基己硫基的苯基，

具有由苯基取代的哌嗪基的苯甲酰基，所述苯基具有被带有二甲基的吗啉代取代的苯基，

具有由苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被选自以下的取代基取代的哌啶基：甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊氧基和甲氧基己硫基，

具有由带有甲氧基丁氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰基，

具有被哌嗪基取代的苯基的苯甲酰基，所述哌嗪基具有被带有二甲基的吗啉代取代的苯基，

具有由带有甲氧基己氧基的苯基取代的异噁唑基的苯甲酰基，

具有由苯基取代的异噁唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被带有二甲基的吗啉代取代的庚氧基，

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被环己基取代的哌嗪基，而环己基又具有一个或两个选自甲基、亚甲基、甲氧基庚氧基、甲氧基辛氧基和苯基的取代基，

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被甲基取代的哌嗪基，而所述甲基又具有选自环戊基和环己基的取代基，

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被一个或两个选自以下的取代基取代的哌啶基：环己基、甲氧基、环己氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、甲氧基丁氧基甲基和甲氧基戊氧基甲基，

具有由吡啶基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述吡啶基具有被环己基取代的哌嗪基，而环己基又具有选自甲基和乙基的取代基，

具有由苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被环己基取代的哌啶基，

具有由苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被带有甲基的环己基取代的哌嗪基，

具有由哌嗪基取代的苯基的苯甲酰基，所述哌嗪基具有被一个或两个选自以下的取代基取代的环己基：乙基、叔丁基、甲氧基、环戊基、环己基(所述取代基可具有甲氧基或二甲基)，及可具有甲氧基的苯基。

在术语“具有一个或多个羟基或被护羟基的低级烷基”中的“低级烷基”的合适的例子可指上述的“低级烷基”，其中优选的低级烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。

在术语“被护羟基”中的“羟基保护基团”的合适的例子可包括如上所述的酰基(如低级烷酰基等)、可具有一个或多个合适的取代基的苯基(低级)烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)、三-取代的甲硅烷基[如三(低级)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等]、四氢吡喃基等。

“具有一个或多个羟基或被护羟基的低级烷基”的合适的例子可以是二羟基丙基、二羟基异丙基、三羟基丁基、四羟基戊基、五羟基己基和二乙酰氧基异丙基。

R²的“酰基”的合适的例子可以指上述的“酰基”，其中优选的酰基可以是下述的“氨基保护基团”，最优选的酰基可以是乙酰基、2-乙酰氧基丙酰基、甲磺酰基、2，5-二氨基戊酰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基和叔丁氧基羰基。

“氨基保护基团”的适合的实例可包括在上述“酰基”，一种常规的保护基团如芳(低级)烷氧基羰基和低级烷氧基羰基中，其中优选的保护基团可以是苯基-(C₁-C₄)烷氧基羰基和芴基(C₁-C₄)烷氧基羰基和(C₁-C₄)烷氧基羰基，最优选的保护基团可以是苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。

“酰氧基”的“酰基”部分的合适的实例可以指上述的“酰基”，其中优选的酰基可以是低级链烯基氧基羰基，而最优选的酰基可以是烯丙基氧基羰基。

“酰氧基”的合适的例子可以是低级链烯基氧基羰基氧基，而更优选的酰氧基可以是烯丙基氧基羰基氧基。

特别是，本发明的环多肽化合物(I)的优选的实例如下：化合物(I)，其中

R¹为氢、低级烷氧基羰基、高级烷酰基或由一个或多个合适的取代基取代的苯甲酰基，

R²为氢，

R³为具有一个或多个羟基的低级烷基，

R⁴为氢或羟基，

R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基，和

R⁶为羟基。

更优选的化合物可以是化合物(I)，其中

R²为氢，

R³为具有2个羟基的低级烷基，

R⁴为氢或羟基，

R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基；和

R⁶为羟基。

更优选的化合物可以是化合物(I)，其中

R¹为由选自以下的合适取代基取代的苯甲酰基：

由苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有被带有低级烷基的吗啉代取代的苯基，

由具有低级烷氧基(低级)烷氧基的苯基取代的异噁唑基，

由具有高级烷氧基的苯基取代的异噁唑基，所述高级烷氧基被带有低级烷基的吗啉代取代，

由具有哌啶基的苯基取代的噻二唑基，所述哌啶基被环(低级)烷基和低级烷氧基取代，

由具有哌嗪基的吡啶基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被带有低级烷基的环(低级)烷基取代，

由具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被环(低级)烷基取代，

由具有哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌嗪基被具有低级烷基的环(低级)烷基取代，和

R²为氢，

R³为具有2个羟基的低级烷基，

R⁴为氢或羟基，

R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基，和

R⁶为羟基。

最优选的化合物可以是化合物(I)，其中

R¹为具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被带有低级烷基的环(低级)烷基取代的哌嗪基，

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被环(低级)烷氧基取代的哌啶基，

具有由哌嗪基取代的苯基的苯甲酰基，所述哌嗪基具有被环(低级)烷基和低级烷氧基取代的环(低级)烷基，

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被环(低级)烷基取代的哌啶基，

R²为氢，

R³为具有两个羟基的低级烷基，

R⁴为氢或羟基，

R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基；和

R⁶为羟基。

制备本发明的多肽化合物(I)的方法详述如下。方法1

目标化合物(Ia)或其盐可通过使化合物(II)或其在氨基上的反应性衍生物或其盐与下式的化合物(III)

R³＝O (III)或其反应性衍生物，或其盐反应来制备。

化合物(III)的合适的反应性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酯等。合适例子可以是酰氯；酰基叠氮；与酸的混合酸酐，所述酸有例如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等)，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，链烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)，硫酸，烷基碳酸，脂族羧酸(如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(如苯甲酸等)；对称的酸酐；用咪唑活化的酰胺，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑；活化的酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯戊酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮基苯酯、苯基硫代酸酯、对硝基苯基硫代酸酯、对甲苯基硫代酸酯、羧甲基硫代酸酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酸酯等)；与N-羟基化合物(如N,N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)成的酯等。根据打算用的化合物(III)可从中任意选择这些反应性衍生物。

该反应通常在常规溶剂，例如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或对该反应无不利影响的任何其它有机溶剂或它们的混合物中进行。

在该反应中，当化合物(III)以游离酸形式或其盐形式使用时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂有例如，N，N’-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N’-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N-羰基-双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；亚磷酸三苯酯；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对-氯代苯磺酰基氧基)-6-氯代-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂等。

该反应也可在无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺(如三乙胺、二异丙基乙胺等)、吡啶、二(低级)烷基氨基吡啶(如4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等存在下进行。

反应温度不是很重要的，该反应通常在冷却至加热下进行。方法2

目标化合物(Ib)或其盐可通过使化合物(Ia)或其在氨基上的反应性衍生物或其盐与下式的化合物(IV)

(其中R_a ²为酰基)或其在羧基上的反应性衍生物或其盐反应来制备。

化合物(IV)的合适的反应性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酯等。合适例子可以是酰氯；酰基叠氮；与酸的混合酸酐，所述酸有例如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等)，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，链烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)，硫酸，烷基碳酸，脂族羧酸(如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(如苯甲酸等)；对称的酸酐；用咪唑活化的酰胺，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑；活化的酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基

酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯戊酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮基苯酯、苯基硫代酸酯、对硝基苯基硫代酸酯、对甲苯基硫代酸酯、羧甲基硫代酸酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酸酯等)；与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)成的酯等。根据打算用的化合物(IV)可从中任意选择这些反应性衍生物。

该反应通常在常规溶剂，例如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对该反应无不利影响的任何其它有机溶剂或它们的混合物中进行。

在该反应中，当化合物(IV)以游离酸形式或其盐形式使用时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂有例如，N，N’-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N’-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N-羰基-双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；亚磷酸三苯酯；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对-氯代苯磺酰基氧基)-6-氯代-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂等。

反应温度不是很重要的，该反应通常在冷却至加热下进行。方法3

目标化合物(Ia)或其盐可通过使化合物(Ib)或其盐经酰基的消去反应来制备。

该反应根据常规方法如水解、还原等进行。

水解优选在碱或酸包括路易斯酸的存在下进行。合适的碱可包括无机碱和有机碱如碱金属[如钠、钾等]、碱土金属[如镁、钙等]、它们的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。

合适的酸可包括有机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]，及无机酸[如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]。使用路易斯酸如三卤乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消去反应优选在阳离子捕集剂(如苯甲醚、酚等)存在下进行。

该反应通常在溶剂，例如水、醇[如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、其混合物或对该反应无不利影响的任何其它溶剂中进行。液态的碱或酸也可用作溶剂。反应温度不是很重要的，该反应通常在冷却至温热下进行。

用于消去反应的还原方法可包括化学还原和催化还原。

用于化学还原的合适的还原剂为金属[如锡、锌、铁等]或金属化合物[如氯化铬、乙酸铬等]和有机酸或无机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等]的组合。

用于催化还原的合适的催化剂为常规催化剂，例如铂催化剂[如铂片、海棉铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等]、钯催化剂[如海绵钯、钯黑、氧化钯、披钯炭、胶态钯、披钯硫酸钡、披钯碳酸钡等]、镍催化剂[如还原镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[如还原钴、阮内钴等]、铁催化剂[如还原铁、阮内铁等]、铜催化剂[如还原铜、阮内铜、Ullman铜等]等。

该还原反应通常在对该反应无不利影响的常规溶剂例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺，或其混合物中进行。此外，在用于化学还原的上述酸为液体的情况下，它们也可用作溶剂。而且，用于催化还原的合适的溶剂可以是上述的溶剂，和其它常规溶剂如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等或其混合物。

这种还原反应的反应温度不是很重要的，该反应通常在冷却至温热下进行。方法4

目标化合物(Id)或其盐可通过使化合物(Ic)或其在氨基上的反应性衍生物或其盐与下式的化合物(V)

(其中R_a ¹为酰基)或其在羧基上的反应性衍生物或其盐反应来制备。

化合物(V)的在羧基上的合适的反应性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。所述反应性衍生物的合适例子可以是酰氯；酰基叠氮；与酸的混合酸酐，所述酸有例如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等]，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸[如甲磺酸等]，脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]；或芳族羧酸[如苯甲酸等]；对称的酸酐；用咪唑活化的酰胺，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑，四唑或l-羟基-1H-苯并三唑；或活化的酯[如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基

酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯戊酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮基苯酯、苯基硫代酸酯、对硝基苯基硫代酸酯、对甲苯基硫代酸酯、羧甲基硫代酸酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酸酯等]，或与N-羟基化合物[如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等]成的酯等。根据打算用的化合物(V)的种类，可从中任意选择所述反应性衍生物。

化合物(V)及其反应性衍生物的合适的盐可以指对多肽化合物(I)中所例举的那些。

该反应通常在常规溶剂，例如水、醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二嗯烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对该反应无不利影响的任何其它有机溶剂中进行。也可使用这些常规溶剂与水的混合物。

在该反应中，当化合物(V)以游离酸形式或其盐形式使用时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂有例如，N，N’-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N’-二乙基碳二亚胺；N，N’-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N-羰基双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔；1-烷氧基-2-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯：卤代甲酸低级烷基酯(如氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丙酯等)；亚磷酸三苯酯；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对-氯代苯磺酰基氧基)-6-氯代-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯代甲酸三氯甲基酯、三氯氧化磷、甲磺酰氯等反应制备的所谓Vilsmeier试剂等。

该反应也可在无机或有机碱如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺(如三乙胺、二异丙基乙胺等)、吡啶、二(低级)烷基氨基吡啶(如4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等存在下进行。

反应温度不是很重要的，该反应通常在冷却至温热下进行。

通过以上方法1- 4获得的化合物可经常规方法如粉碎、重结晶、柱层析、高效液相色谱(HPLC)、再沉淀、脱盐树脂柱层析等分离和纯化。

通过以上方法1- 4获得的化合物可以其溶剂合物(如水合物、乙醇盐等)的形式得到，而它的溶剂合物(如水合物、乙醇盐等)也包括在本发明范围内。

应该注意到，由于不对称碳原子和双键的原因，每一多肽化合物(I)可包括一种或多种立体异构体，例如旋光异构体和几何异构体，所有这些异构体及其混合物均包括在本发明范围内。

多肽化合物(I)或其盐可包括溶剂合化合物[如水合物、乙醇盐等]。

多肽化合物(I)或其盐可包括结晶形式和非结晶形式。

应该理解，本发明的多肽化合物(I)可包括前药形式。

在此引用的专利申请和公开出版物通过引用结合到本文中。

为显示本发明的多肽化合物(I)的用途，下面解释代表性化合物的生物学数据。

本发明的多肽化合物(I)的生物学性质实验(抗微生物活性)

通过如下所述的在小鼠血清中的MIC_s测定下面公开的实施例4、9、 25和 30的目标化合物的体外抗微生物活性。实验方法：

使用由20mM HEPES缓冲液(pH 7.3)缓冲的ICR小鼠血清作为试验培养基，通过微量稀释法确定小鼠血清中的MICs。通过血细胞计数方法制备10⁶个细胞/ml的接种物悬浮液，并稀释以获得约1.0×10³个细胞/ml的接种物大小。于37℃下5％二氧化碳中孵育微量培养板24小时。MICs定义为未观察到可见生长的最低浓度。试验结果：

MIC(μg/ml)

实验微生物实验化合物	白假丝酶母FP-633
实验微生物实验化合物	白假丝酶母FP-633	实施例4的目标化合物	＜0.3
实施例9的目标化合物	＜0.3	实施例4的目标化合物	＜0.3
实施例9的目标化合物	＜0.3	实施例25的目标化合物	＜0.3
实施例30的目标化合物	＜0.3	实施例25的目标化合物	＜0.3

从实验结果可认识到本发明的多肽化合物(I)具有抗微生物活性(尤其是抗真菌活性)。

更详细地说，本发明的多肽化合物(I)具有抗真菌活性，尤其是抗下列真菌的活性。枝顶孢属(Acremonium)；犁头霉属(Absidia)(如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera等)；曲霉属(Aspergillus)(如棒曲霉(Aspergillus clavatus)，黄曲霉(Aspergillus flavus)，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，构巢曲霉(Aspergillus nidulans)，黑曲霉(Aspergillus niger)，土曲霉(Aspergillusterreus)，杂色曲霉(Aspergillus versicolor)等)；芽生菌属(Blastomyces)(如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)等)；假丝酵母属(Candida)(如白假丝酵母(Candida albicans)，Candidaglabrata，季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)，乳酒假丝酵母(Candida krusei)，克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)，近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)，星形假丝酵母(Candida stellatoidea)，热带假丝酵母(Candida tropicalis)，产朊假丝酵母(Candida utilis)等)；枝孢属(Cladosporium)(如毛状枝孢(Cladosporium trichloides)等)；球孢子菌属(Coccidioides)(如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)等)；隐球酵母属(Cryptococcus)(如新型隐求酵母(Cryptococcus neoformans)等)；小克银汉霉属(Cunninghamella)(如雅致小克银汉霉(Cunninghamellaelegans)等)；皮真菌(Dermatophyte等)；外瓶柄霉属(Exophiala)(如皮炎外瓶柄霉(Exophiala dermatitidis)、Exophiala spinifera等)；表皮癣菌属(Epidermophyton)(如絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)等)；着色芽生菌属Fonsecaea)(如佩氏着色芽生菌Fonsecaea pedrosoi)等)；镰孢属(Fusarium)(如腐皮镰孢(Fusarium solani)等)；地霉属(Geotrichum)(如白地霉(Geotrichum candiddum)等)；组织孢浆菌属(Histoplasma)(如荚膜组织孢浆菌荚膜变种(Histoplasmacapsulatum var.capsulatum)等)；鳞斑霉属(Malassezia)(如粃糠状鳞斑霉(Malassezia furfur)等)；小孢霉属(Microsporum)(如狗小孢霉(Microsporum canis)、石膏状小孢霉(Microsporum gypseum)等)；毛霉属(Mucor)；芽生菌属(Paracoccidioides)(如巴西芽生菌(Paracoccidioidesbrasiliensis)等)；青霉属(Penicillium)(如Penicillium marneffei等)；瓶霉属(Phialophora)；肺囊虫属(Pneumocystis)(如卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)等)；假霉样真菌属(Pseudallescheria)(如波伊德假霉样真菌(Pseudallescheria boydii)等)；根霉属(Rhizopus)(如小孢根霉rhizoposiformis变种(Rhizopusmicrosporus var.rhizoposiformis)，米根霉(Rhizopus oryzae)等)；酵母属(Saccharomyces)(如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)等)；帚霉属(Scopulariopsis)；孢子丝菌属(Sporothrix)(如申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)等)；发癣菌属(Trichophyton)(如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，红色发癣菌(Trichophyton rubrum)等)；丝孢酵母属(Trichosporon)(如Trichosporon asahii，丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)等)。

众所周知，以上的真菌引起皮肤、眼、头发、指甲、口腔粘膜、胃肠道、支气管、肺、心内膜、脑、脑脊膜、泌尿器、阴道部分(vaginalprotion)、口腔、眼、全身、肾、支气管、心脏、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾、肝、皮下组织、lymph doct、胃肠道、关节、肌肉、腱、肺部的间质血浆细胞、血液等的各种感染性疾病。

因此，本发明的多肽化合物(I)用于预防和治疗各种感染性疾病，如皮真菌病(如发癣菌病等)、花斑癣、念珠菌病、隐球菌病、地丝菌病、毛孢子菌病、曲霉病、青霉病、镰刀菌病(fusariosis)、接合菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、波伊德假霉样真菌病、足分支菌病、真菌性角膜炎、耳真菌病、肺囊虫病、真菌血症等。

吡咯类如氟康唑、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER30346和SCH 56592；多烯类如两性霉素B、制霉菌素、liposamal及其脂质形式如Abelcet、AmBisome及Amphocil；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂如氟胞嘧啶；或polyxins如烟霉素，特别是烟霉素Z或烟霉素X；其它壳多糖抑制剂；延伸因子抑制剂如粪壳菌素及其类似物；甘露聚糖抑制剂如predamycin、杀菌/渗透性-诱导(BPI)蛋白产品如XMP.97或XMP.127；或复合碳水化合物抗真菌剂如CAN-2696；或免疫抑制剂如他克莫司与多肽化合物(I)或其盐的联合使用对上面的感染性疾病是有效的。

本发明的药用组合物可以以药用制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体的形式使用，该组合物含有多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐，它作为活性成分与适合用于直肠、肺部(鼻腔或口腔吸入)、眼部、外用(局部)、口服给予、胃肠外(包括皮下、静脉内和肌内)给予、吹入(包括来自计量剂量吸入器的气溶胶)、雾化器或干粉吸入器的有机或无机载体或赋形剂混合使用。

可将活性成分例如与通常无毒、药学上可接受的载体一起混合配制成固体形式(如颗粒、片剂、糖锭剂、小丸、含片、胶囊或栓剂、乳膏、软膏剂、气溶胶、供吸入的粉剂)、液体形式(如供注射的溶液、乳液或悬浮液、口服液、滴眼剂)和任何其它适合使用的形式。而且，如果需要，可包括以上制剂的辅助物质，例如稳定剂、增稠剂、润湿剂、乳化剂和着色剂，香料或缓冲剂，或任何其它通常可用作添加剂的物质。

该药用组合物中包括足以对疾病的过程或症状产生所需的抗微生物效果的量的多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐。

对于应用于人的组合物来说，它优选通过静脉内、肌内、肺部、口服给予、滴眼给予或吹入使用。虽然多肽化合物(I)的治疗有效量的剂量取决于每个接受治疗的病人的年龄和病情并随之变化，但通常按下列情况给药以治疗或预防感染性疾病：在静脉内给药的情况下，多肽化合物(I)的日剂量为每人每公斤体重0.01-400mg，在肌内给药的情况下，多肽化合物(I)的日剂量为每人每公斤体重0.1-20mg，在口服给药的情况下，多肽化合物(I)的日剂量为每人每公斤体重0.5-50mg。

特别是在卡氏肺囊虫感染的预防治疗的情况下，下列情况是需要注意的。

对于吸入给药，本发明化合物可以方便地以配制成的加压粉末的气溶胶喷雾表现形式方便地传递，所述粉末组合物可借助于吹入粉末吸入装置吸入。优选的吸入传递系统为计量剂量吸入气溶胶，它可以配制为化合物在合适的抛射剂如氟烃或烃中的悬浮液或溶液形式。

由于直接治疗肺部和支气管的需要，气溶胶给药是优选的给药方法。吹入也是所需的方法，尤其是当感染可能扩散到耳朵和其它体腔内时。

或者，可使用静脉内滴注给予来进行胃肠外给药。

为了静脉给药，优选的药用组合物为含有多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐的冻干形式。

对于本发明的单一单位剂量而言，组合物中含有的多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐的量为0.1-400mg，更优选1-200mg，甚至更优选5-100mg，特别优选5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95和100mg。

本发明还提供以下方面。

生产的物品，包括包装材料和装在所述包装材料中的以上定义的化合物(I)，其中所述化合物(I)对预防或治疗由致病性微生物引起的感染性疾病在治疗学是有效的，并且其中所述包装材料包括写明所述化合物(I)可以或应该用于预防或治疗由致病性微生物引起的感染性疾病标签或印刷材料。

市售的包装盒，包括含有以上定义的化合物(I)和与此有关的印刷物品，其中所述印刷物品写明所述化合物(I)可以或应该用于预防或治疗由致病性微生物引起的感染性疾病。

为更详细说明本发明的目的，给出下列制备和实施例。制备1

在冰冷却下，向1-N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(5.0g)的二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)溶液中边搅拌边分批加入氢化钠(60％在油中)(1.29g)。依次于环境温度下搅拌该混合物30分钟，于60℃搅拌1小时，用冰浴冷却。向反应混合物中加入1，5-二溴戊烷(6.72ml)，于环境温度下搅拌该混合物3小时。将反应溶液倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(80ml)和正己烷(30ml)的混合物萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤该萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(200ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-(5-溴代戊氧基)-1-N-叔丁氧基羰基哌啶(2.44g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.46(9H，s)，1.50-1.70(6H，m)，1.70-1.96

(4H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.35-3.50(5H，m)，

3.70-3.90(2H，m)

APCI质谱(m/z)：250(M⁺-101)制备2

向4-(5-溴代戊氧基)-1-N-叔丁氧基羰基哌啶(2.44g)的甲醇(13ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(14.2ml)，于回流下搅拌该混合物4小时。真空蒸发反应混合物。得到的残留物经硅胶(250ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1 v/v)洗脱。收集含有目标化合物的部分，减压蒸发，得到4-(5-甲氧基戊氧基)-1-N-叔丁氧基羰基哌啶(1.97g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.45(9H，s)，1.45-1.95(10H，m)，3.03(1H， dd，J＝3.47 9.20Hz)，3.10(1H，dd，J＝3.47

9.20Hz)，3.44(3H，s)，3.34-3.50(5H，m)，3.70-3.85

(2H，m)

APCI质谱(m/z)：202(M⁺-101)制备3

向4-(5-甲氧基戊氧基)-1-N-叔丁氧基羰基哌啶(1.97g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入4N-盐酸的乙酸乙酯溶液(16.3ml)，于环境温度下搅拌该混合物2小时。真空蒸发反应混合物。使得到的残留物溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1；50ml∶5ml)中。搅拌下，将1N-氢氧化钠(5ml)加入该溶液中。分离有机层，减压蒸发，得到4-(5-甲氧基戊氧基)-哌啶(0.62g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.25-1.50(2H，s)，1.50-1.75(6H，m)，

1.9-2.10(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.95-3.20(2H，

m)，3.33(3H，s)，3.35-3.50(5H，m)

APCI质谱(m/z)：202(M⁺)制备4

于90-95℃搅拌4-氟苄腈(0.38g)、4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶(0.62g)和碳酸钾(0.87g)在DMF(8ml)中的溶液6小时。将该反应混合物倾入水(50ml)中，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(50ml∶20ml)萃取两次。将萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(100ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1v/v-2∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-(5-甲氧基戊氧基)-N-(4-氰基苯基)哌啶(294mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.35-1.55(2H，s)，1.55-1.75(5H，m)，

1.85-2.05(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝3.47和9.20Hz)，

3.17(1H，dd，J＝3.47和9.20Hz)，3.33(3H，s)，

3.35-3.75(8H，m)，6.85(2H，d，J＝9.01Hz)，7.47(2H，

d，J＝8.96Hz)

APCI质谱(m/z)：303(M⁺)制备5

于60-65℃搅拌4-(5-甲氧基戊氧基)-N-(4-氰基苯基)哌啶(294mg)和氨基硫脲(0.68g)在甲苯(20ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液7小时。冷却后，将该反应混合物倾入水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物中，用1N氢氧化钠调节至pH 10。使该混合物溶于THF(50ml)和甲醇(10ml)的混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发。用异丙基醚洗涤得到的沉淀，真空干燥，得到2-氨基-5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-哌啶-1-基]苯基]-1，3，4-噻二唑(1.29g)。

NMR(CDCl₃+CD₃OD，δ)：1.30-1.50(2H，m)，1.50-1.80(6H，m)，

1.90-2.10(2H，m)，2.9-3.10(2H，m)，3.34(3H，s)，

3.35-3.70(7H，m)，6.93(2H，d，J＝8.91Hz)，7.63(2H，

d，J＝8.83Hz)

APCI质谱(m/z)：377(M⁺)制备6

向2-氨基-5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-哌啶-1-基]苯基]-1，3，4-噻二唑(1.29g)在乙醇(20ml)中的悬浮液中加入4-溴乙酰基苯甲酸乙酯(1.39g)并于回流下搅拌5小时。冷却反应混合物并倾入到二异丙基醚(IPE)(60ml)中。过滤收集产生的沉淀并干燥。将三氟乙酸(4ml)加入到该沉淀物在二甲苯(40ml)中的悬浮液中，于回流(130℃)下搅拌该混合物5小时。冷却反应混合物并倾入到IPE(300ml)中，过滤产生的沉淀并干燥，得到4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸乙酯三氟乙酸盐(2.01g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.42(3H，t，J＝7.12Hz)，1.45-1.75(6H，m)，

1.85-2.10(2H，m)，2.30-2.50(2H，m)，3.36(3H，s)，

3.35-3.55(5H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.40(2H，q，

J＝7.14Hz)，7.57(2H，d，J＝8.78Hz)，7.84(2H，d，

J＝8.40Hz)，7.91(2H，d，J＝8.79Hz)，8.13(1H，s)

APCI质谱(m/z)：549(M⁺+1)制备7

向4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸乙酯三氟乙酸盐(2.01g)在甲醇(40ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中的溶液中加入4N氢氧化钠(20ml)，将该混合物回流6小时。冷却反应混合物，倾入到水(200ml)中并用浓盐酸调节至pH2。过滤收集产生的沉淀，依次用水、异丙醇(30ml)和IPE(50ml)洗涤，得到4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸(1.28g)。

ESI质谱(m/z)(负性)：519.2(M⁺+1)制备8

向4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸(1.28g)和1-羟基苯并三唑(465mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD·HCl)(943mg)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。真空蒸发反应混合物。将水(50ml)加入到产生的沉淀中并过滤。用水和IPE(50ml)洗涤产生的沉淀，并减压干燥3小时，得到4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯(1.26g)。

IR(KBr)：1774.2，1708，6，1604.5，1471.4，1365.4，

1230.4cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.30-1.80(8H，m)，1.85-2.10(2H，m)，

3.05-3.30(2H，m)，3.33(3H，s)，3.35-3.55(4H，m)，

3.55-3.75(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.94Hz)，7.30-7.60

(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.79Hz)，8.00-8.20(4H，m)，

8.30(2H，d，J＝8.46Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：660.1(M⁺+Na)

下表给出在下面制备9中所用的原料化合物和所获得的目标化合物，其中原料化合物的结构式在上栏，目标化合物的结构式在下栏。

制备9

于环境温度及搅拌下，向原料化合物(9)(5.4g)、2-氧代-1，3-二乙酰氧基丙烷(4.85g)和乙酸(0.78ml)在甲醇(80ml)和二甲基甲酰胺(40ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.71g)，于相同的温度下将该混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。向得到的残留物中加入pH6.86的标准缓冲液(100ml)和乙腈(20ml)，用1N氢氧化钠将该溶液调节至pH 8.5。使该溶液经ODS(Daiso-硅胶，SP-120-40/60-ODS-B(商标，由Daiso Co.，Ltd制备))(400ml)柱层析，依次用水、20％乙腈的水溶液和25％乙腈的水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分，减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(9)(4.44g)。

IR(KBr)：1632，1516，1452，1273，1248cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8 8Hz)，1.11(3H，d，

J＝5.64Hz)，1.36(9H，s)，1.40-2.00(6H，m)，2.50-2.95

(4H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.65-4.45(16H，m)，

4.70-4.85(2H，m)，5.36(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.05Hz)，

6.77(1H，d，J＝8.29Hz)，6.99(1H，s)，7.30-7.45(5H，

m)

APCI质谱(m/z)(正性)：1175.4(M⁺+Na)

元素分析计算值C₅₀H₇₂N₈O₂₁S·5H₂O：

C46.80，H6.52，N8.73

实测值：C47.06，H6.44，N8.54制备10

在冰水浴及搅拌下，将三乙胺(7.22ml)和甲磺酰氯(3.38ml)顺序加入反式-4-甲基环己醇(4.55g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中。于相同温度下搅拌该混合物1小时。搅拌下，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)和1N盐酸(20ml)。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到反式-甲磺酸-4-甲基环己基酯(8.36g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.90(3H，d，J＝6.46Hz)，0.95-1.70(5H，m)，

1.70-1.85(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，3.00(3H，s)，

4.50-4.70(1H，m)制备11

于120℃将哌嗪(54.9g)和甲醇(5ml)搅拌至熔化15分钟。向该溶液中滴加反式-甲磺酸-4-甲基环己基酯(33.0g)，于相同温度下搅拌该混合物2小时。冷却后，向反应混合物中加入水(150ml)，用乙酸乙酯(100ml)和THF(100ml)的混合物萃取3次。收集萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(600ml)层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氢氧化铵的混合物(4∶1∶0.1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到顺式-1-(4-甲基环己基)哌嗪(17.76g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.92(3H，d，J＝6.96Hz)，1.40-1.65(8H，m)，

1.65-1.85(1H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.45-2.60(4H，

m)，2.85-2.95(4H，m)

APCI质谱(m/z)(正性)：183.2(M⁺+1)制备12

在氢的大气压下，将4-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯(100mg)和铱黑(30mg)在叔丁醇(1ml)和甲醇(2ml)的混合物中的溶液搅拌4小时。滤除催化剂，真空蒸发滤液。经薄层层析，得到5∶1-6∶1比例的4-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯和4-[反式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯。制备13

搅拌下，向1-[4-[5-(4-碘代苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-4-(4-甲基环己基)哌嗪(2g)在DMF(40ml)中的悬浮液中顺序加入甲酸乙酯(0.56ml)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.52g)和20％乙醇钠的乙醇溶液(4.43ml)并于40℃搅拌该混合物2小时。将反应混合物加入到二异丙基醚(600ml)中。过滤收集产生的沉淀。使该沉淀溶于THF(200ml)中，滤除不溶性物质，真空浓缩该溶液，用乙腈洗涤得到的残留物，干燥得到4-[5-[4-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸乙酯(1.07g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.93-0.96(3H，m)，1.39-3.37(18H，m)，4.42

(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.87-8.17(6H，

m)

质谱(m/z)：491.4(M⁺+1)制备14

在冰冷却下，将叔丁醇钾(4.31g)加入到溴化甲基三苯基鏻(13.7g)的DMSO(140ml)溶液中，于环境温度下搅拌该混合物1.5小时。冷却后，在冰冷却下将1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(5.0g)滴加到该溶液中，然后于室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入水(300ml)中，用乙酸乙酯(150ml)萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到残留物。用己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1 v/v)(300ml)洗涤残留物。收集产生的沉淀物并经硅胶(500ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到8-亚甲基1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷(5.56g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.70(4H，t，J＝6.46Hz)，2.29(4H，t，

J＝6.84Hz)，3.97(4H，s)，4.67(2H，s)制备15

于环境温度下，将8-亚甲基1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷(5.55g)在丙酮(60ml)和水(4ml)以及对甲苯磺酸一水合物(1.37g)的混合物中的溶液搅拌过夜。向该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.37g)，于环境温度下搅拌该混合物8小时。将乙酸乙酯(150ml)加入到反应混合物中，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(150ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(9∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-亚甲基环己-1-酮(0.98g)。该化合物可以直接用作下一步骤的原料化合物。制备16

在冰冷却下，向1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(96.9g)的甲醇(1L)溶液中分批加入硼氢化钠(46.9g)。在冰冷却下搅拌3.5小时后，于室温下连续搅拌反应混合物3小时。然后真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)洗脱。收集含有所需产物的洗脱部分，真空蒸发，得到1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-醇(97.9g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.4-2.0(9H，m)，3.7-3.9(1H，m)，3.95(4H，s)制备17

向4-(5-溴苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(12.98g)的甲醇(70ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(37.8ml)，于回流下搅拌该混合物4小时。冷却后，真空蒸发反应混合物。得到的残留物经硅胶(400ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1 v/v)洗脱。收集含有目标化合物的部分，减压蒸发，得到4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(16.31g)。该化合物可直接用作下一步骤的原料化合物。制备18

于140-150℃，将4-氟苯甲酸乙酯(2.30g)，4-4-(甲氧基丁氧基甲基)哌啶三氟乙酸盐(3.6g)和碳酸钾(4.73g)的DMSO(40ml)溶液搅拌4小时。将该反应混合物倾入水(150ml)中，用乙酸乙酯(80ml)萃取两次。收集萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(200ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-[4-(4-甲氧基丁氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸乙酯(2.76g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.20-1.45(5H，m)，1.50-1.70(3H，m)，

1.70-1.90(3H，m)，2.84(2H，dt，J＝2.49和J＝12.8Hz)，

3.28(2H，d，J＝6.01Hz)，3.33(3H，s)，3.35-3.50(4H，

m)，3.75-3.90(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.11Hz)，6.85

(2H，d，J＝9.06Hz)，7.92(2H，d，J＝9.01Hz)

APCI质谱(m/z)(正性)：350.4(M⁺+1)制备19

在冰冷却下，向4-5-(甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.75g)在二氯甲烷(50ml)和苯甲醚(4.22ml)中的溶液中加入三氟乙酸(8.55ml)，于环境温度下搅拌该混合物1小时。真空蒸发反应混合物，与甲苯(30ml)共沸蒸馏3次并真空干燥，得到4-5-(甲氧基戊氧基甲基)哌啶三氟乙酸盐(7.30g，粗品油)。于150℃，将该化合物(1.89g)、4-氟苯甲酸乙酯(1.21g)和碳酸钾(2.30g)的DMSO(20ml)溶液搅拌4小时。将该反应混合物倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(80ml)萃取两次。收集萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(200ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-[4-(5-甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸乙酯(1.21g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.20-1.50(6H，m)，1.50-1.70(5H，m)，

1.75-1.90(3H，m)，2.84(2H，dt，J＝2.49和12.7Hz)，

3.28(2H，d，J＝6.02Hz)，3.33(3H，s)，3.39(4H，q，

J＝6.57Hz)，3.75-3.95(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.10Hz)，

6.86(2H，d，J＝9.06Hz)，7.90(2H，d，J＝9.00Hz)制备20

将6-氯烟酸甲酯(25.4g)和哌嗪(38.3g)的二甲亚砜(125ml)溶液于100℃加热2小时，然后冷却并用水稀释，接着用乙酸乙酯(4×)萃取。用水洗涤合并的有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其用异丙基醚-己烷研磨，得到6-(1-哌嗪基)烟酸甲酯(25g)，为淡黄色粉末。

NMR(CDCl₃，δ)：1.81(1H，s)，2.94-3.01(4H，m)，3.63-3.68

(4H，m)，3.87(3H，s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)，8.01(1H，

dd，J＝2.4和9Hz)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz)

ESI质谱(m/z)：222(M⁺+1)制备21

于80℃，将4-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.95g)在甲醇(80ml)、THF(40ml)和4N氢氧化钠(30ml)的混合物中的溶液搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。向该残留物中加入水(100ml)，用1N盐酸调节至pH 3。用乙酸乙酯(100ml)和THF(50ml)的混合物萃取该溶液两次。经硫酸镁干燥萃取物，真空蒸发，得到4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]苯甲酸(3.64g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.49(9H，s)，1.50-1.90(4H，m)，2.60-2.95

(3H，m)，4.10-4.30(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.33Hz)，

8.05(2H，d，J＝8.27Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：304.1(M⁺-1)制备22

向4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]苯甲酸(3.64g)和1-羟基苯并三唑(2.73g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD·HCl)(4.56g)，于环境温度下搅拌该混合物3小时。将水(20ml)加入到反应混合物中，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。于环境温度下，将得到的残留物的THF(30ml)溶液加入到浓氢氧化铵(10ml)的THF(30ml)溶液中，于相同的温度下搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。沉淀物经硅胶(200ml)层析，用二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-[4-(氨基羰基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.34g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.48(9H，s)，1.50-1.90(4H，m)，2.60-2.95

(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.75-6.25(1H，宽多峰)，

7.33(2H，d，J＝9.14Hz)，7.76(2H，d，J＝8.28Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：327.3(M⁺+Na)制备23

在维持10℃时，边搅拌边向4-[4-(氨基羰基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.34g)的DMF(18ml)溶液中滴加磷酰氯(phosphoryloxychloride)(3.07ml)，于环境温度下搅拌该混合物10分钟。搅拌下，将该反应混合物倾入饱和碳酸钠水溶液(60ml)和冰水(250ml)的混合物中，用乙酸乙酯(200ml)和己烷(80ml)的混合物萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取物两次，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(300ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-(4-氰基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.13g)。

IR(KBr)：2227.4，1699.0，1677.8，1608.3，1504.2，1423.2，

1369.2cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.48(9H，s)，1.50-1.90(4H，m)，2.60-2.95

(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.26Hz)，

7.60(2H，d，J＝8.33Hz)

APCI质谱(m/z)(正性)：309.3(M⁺+Na)制备24

于140℃，将顺式-1-(4-甲基环己基)哌嗪(2.15g)、4-氟苄腈(1.72g)和碳酸钾(4.89g)在DMSO(25ml)中的混合物搅拌4小时。将该反应混合物倾入水(150ml)中，用乙酸乙酯(150ml)萃取两次。收集萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(200ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到乙基4-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苄腈(2.81g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.93(3H，d，J＝6.87Hz)，1.40-1.80(9H，m)，

2.15-2.30(1H，m)，2.60-2.70(4H，m)，3.25-3.35(4H，

m)，6.86(2H，d，J＝9.06Hz)，7.48(2H，d，J＝9.04Hz)

APCI质谱(m/z)(正性)：284.3(M⁺+1)制备25

于0℃、搅拌下，将2.67N Jone’s regend(77ml)滴加到4-羟基环己基环己烷(25g)的丙酮(250ml)溶液中。然后于0℃搅拌该混合物1小时。收集有机层并蒸发。将该反应混合物加入到水和乙醚的混合物中。用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。取出有机层，经硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压浓缩滤液，得到4-环己基环己酮(19.57g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.4(6H，m)，1.4-1.9(8H，m)，1.9-2.15

(2H，m)，2.15-2.5(4H，m)

质谱(m/z)：181(M⁺+1)制备26

在氮气气氛下，将草酰氯(2.14ml)的二氯甲烷(80ml)溶液冷却至-78℃，缓慢加入二甲亚砜(6ml)的二氯甲烷(6ml)溶液，于-78℃搅拌10分钟。向该反应混合物中缓慢加入4’-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-醇(2.6g)的二氯甲烷(26ml)溶液，以维持反应温度并于-40℃搅拌2.5小时。向该反应混合物中缓慢加入三乙胺(12.4ml)。然后使该反应混合物温热至室温。向反应混合物中加入氯化铵溶液和乙酸乙酯。取出有机层，经硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压浓缩滤液，得到4’-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-酮(1.62g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.9-2.5(18H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.35(3H，

s)

质谱(m/z)：233(M⁺+1)制备27

于室温下，用碳酸钾(4.36g)处理4-(4-羟基苯基)环己酮(5g)和碘代甲烷(0.828ml)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液28小时。将水倾入反应混合物中。过滤收集产生的沉淀，用异丙醇和二异丙基醚洗涤，得到4-(4-甲氧基苯基)环己酮(6.815g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.75-2.35(4H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.9-

3.1(1H，m)，3.80(3H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17

(2H，d，J＝8.7Hz)

质谱(m/z)：227(M⁺+23)制备28

向4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(10g)的乙醇(100ml)溶液中加入10％披钯碳(1g)，并在大气压下通入氢气4小时。过滤反应混合物，通过减压蒸发浓缩滤液，得到4，4-二甲基环己酮(10.03g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.92(3H，s)，1.10(3H，s)，1.25-1.4(2H，

m)，1.5-1.75(4H，m)，2.3-2.45(2H，m)

质谱(m/z)：149(M⁺+23)制备29

于140℃，将顺式-1-(4-甲基环己基)哌嗪(29.6g)、4-氟苯甲酸乙酯(41.0g)和碳酸钾(67.3g)在DMSO(300ml)中的混合物搅拌9小时。将该反应混合物倾入水(1.2L)中，用乙酸乙酯(400ml)萃取两次。收集萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(1L)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯(37.64g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.93(3H，d，J＝6.87Hz)，1.36(3H，t，

J＝7.11Hz)，1.40-1.80(9H，m)，2.15-2.25(1H，m)，

2.60-2.70(4H，m)，3.25-3.50(4H，m)，4.32(2H，q，

J＝7.11Hz)，6.86(2H，d，J＝8.94Hz)，7.92(2H，d，

J＝8.87Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：683.4(2M⁺+Na)，331.3(M⁺+1)

根据与制备29类似的方法获得以下化合物[ 制备30和 31]。制备30

4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶基]苯甲酸乙酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.36(3H，t，J＝7.12Hz)，1.37-1.75(8H，m)，

1.85-2.05(2H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.33(3H，s)，

3.34-3.60(5H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.32(2H，q，

J＝7.11Hz)，6.86(2H，d，J＝9.00Hz)，7.90(2H，d，

J＝8.93Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：372.3(M⁺+Na)制备31

4-[4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶基]苯甲酸乙酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-1.8(3H，m)，1.8-2.1(12H，m)，3.0-3.2

(2H，m)，3.33(3H，s)，3.3-3.5(5H，m)，3.6-3.8(2H，

m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(2H，d，J＝9.1Hz)，

7.8-8.0(2H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：364.33(M⁺+Na)制备32

在冰冷却下，向4-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酰肼(benzo-hydrazide)(12.48g)和吡啶(11.7ml)在THF(374ml)中的悬浮液中加入4-碘苯甲酰氯(11g)，于相同的温度下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物加入水(3700ml)中。过滤收集生成的沉淀并干燥，得到N’-(4-碘苯甲酰基)-4-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酰肼(22.45g)。

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.88-0.92(3H，m)，1.42-3.37(18H，m)，

6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，

d，J＝8.80Hz)，7.92(2H，d，J＝8.44Hz)，10.21(1H，s)，

10.45(1H，s)

质谱(m/z)：547(M⁺+1)

根据与制备32类似的方法获得以下化合物[ 制备33- 46]。制备33

4-[2-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(DSMO-d₆，δ)：1.10-1.50(2H，m)，1.60-2.10(4H，m)，

2.15-2.40(2H，m)，2.50-2.70(4H，m)，3.10-3.40(4H，

m)，3.80-4.00(2H，m)，4.61(1H，br s)，6.98(2H，d，

J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(4H，q，J＝8.6Hz)，

10.26(1H，s)，10.57(1H，s)

质谱(m/z)：479(M⁺+1)，478(M)，477(M⁺-1)制备34

4-[2-[4-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

APCI质谱(m/z)：541.4(M⁺+1)。制备35

4-[5-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

APCI质谱(m/z)：539.4(M⁺+1)。制备36

4-[2-[4-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.7-1.0(2H，m)，1.1-1.8(9H，m)，2.12(2H，

d，J＝7.1Hz)，2.4-2.5(4H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.90

(3H，s)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，8.02

(2H，d，J＝8.7Hz)，8.09(2H，d，J＝8.7Hz)，10.26(1H，

s)，10.58(1H，s)

APCI质谱(m/z)(正性)：479.4(M⁺+1)制备37

4-[2-[4-[4-[4-(7-甲氧基庚氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸酯

IR(纯净的)：2933，2858，1724，1682，1645，1608，1279，1242，

1113cm^-1

NMR(DSMO-d₆，δ)：1.0-2.1(18H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.52

(4H，m)，3.0-3.5(9H，m)，3.20(3H，s)，3.90(3H，s)，

6.9-7.1(2H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.0-8.2(4H，m)，

10.26(1H，s)，10.58(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：609.5(M⁺+1)制备38

4-[2-[4-[4-[4-(8-甲氧基辛氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸酯

IR(纯净的)：2931，2856，1724，1680，1647，1608，1520，1281，

1240，1113cm^-1

NMR(DSMO-d₆，δ)：1.0-2.1(20H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.7

(4H，m)，3.0-3.6(9H，m)，3.21(3H，s)，3.90(3H，s)，

6.9-7.1(2H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.0-8.2(4H，m)，

10.26(1H，s)，10.58(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：623.5(M⁺+1)制备39

4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(DSMO-d₆，δ)：1.20-1.60(8H，m)，1.80-1.95(2H，m)，

2.95-3.20(2H，m)，3.21(3H，s)，3.25-3.80(7H，m)，

3.90(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.92Hz)，7.80(2H，d，

J＝8.76Hz)，8.03(2H，d，J＝8.56Hz)，8.09(2H，d，

J＝8.54Hz)，10.24(1H，s)，10.57(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：520.3(M⁺+Na)制备40

4-[2-[4-[4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-2.1(12H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.33(3H，

s)，3.3-3.5(5H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.94(3H，s)，

6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.90(2H，

d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)，9.52(1H，d，

J＝5.0Hz)，10.11(1H，d，J＝5.2Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：512.40(M⁺+1)制备41

4-[2-[4-[4-(4-甲氧基丁氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.9(9H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(6H，m)，3.33(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，3.94(3H，s)，

6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.91(2H，

d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.5Hz)，9.40(1H，d，

J＝5.0Hz)，9.96(1H，d，J＝5.6Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：497.93(M⁺+1)制备42

4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.9(11H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(6H，m)，3.33(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，3.94(3H，s)，

6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，

d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，9.47(1H，d，

J＝4.9Hz)，10.06(1H，d，J＝5.3Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：534.4(M⁺+Na)制备43

4-[2-[6-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基-3-吡啶基]羰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，1.4-2.0(9H，m)，

2.1-2.3(1H，m)，2.6-2.7(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96

(3H，s)，6.62(1H，d，J＝9.1Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.13

(2H，d，J＝8.4Hz)，8.69(1H，d，J＝2.3Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：480.27(M⁺+1)制备44

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.0(12H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8

(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96(3H，s)，6.62(1H，d，

J＝9.2Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.14(2H，d，J＝8.5Hz)，8.69

(1H，d，J＝2.3Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：480.20(M⁺+1)制备45

4-[2-[6-[4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基-3-吡啶基]羰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.0(5H，m)，1.2-2.0(9H，m)，2.1-2.3

(1H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96(3H，

s)，6.62(1H，d，J＝9.1Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.13(2H，

d，J＝8.3Hz)，8.6-8.7(1H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：494.20(M⁺+1)制备46

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.0(14H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8

(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96(3H，s)，6.63(1H，d，

J＝9.2Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.0-8.2(2H，m)，8.6-8.7

(1H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：494.20(M⁺+1)制备47

用五硫化磷(11.2g)处理N’-(4-碘苯甲酰基)-4-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酰肼(22.95g)在吡啶(459ml)中的悬浮液，于120℃搅拌2.5小时。将该反应混合物加入到氢氧化钠(510g)的水(9200ml)溶液中。收集产生的沉淀，用丙酮洗涤。将粉末从THF(800ml)中重结晶，干燥得到1-[4-[5-(4-碘代苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-4-(4-甲基环己基)哌嗪(16.42g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.93-0.96(3H，m)，1.47-3.36(18H，m)，6.95

(2H，d，J＝9.0HZ)，7.68-7.90(6H，m)

质谱(m/z)：545(M⁺+1)

根据与制备47类似的方法获得以下化合物[ 制备48- 55]。制备48

4-[5-[4-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.05(2H，m)，1.1-2.0(9H，m)，2.22(2H，

d，J＝7Hz)，2.58(4H，br s)，3.33-3.38(4H，m)，3.96

(3H，s)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，8.06

(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15(2H，d，J＝8.6Hz)

APCI质谱(m/z)(正性)：477.47(M⁺+1)制备49

4-[5-[4-[4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-2.1(12H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.33(3H，

s)，3.3-3.6(5H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.96(3H，s)，

6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，

d，J＝8.6Hz)，8.15(2H，d，J＝8.6Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：510.47(M⁺+1)制备50

4-[5-[4-[4-(4-甲氧基丁氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.0(9H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.3-3.5

(6H，m)， 3.34(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，3.96(3H，s)，

6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，8.0-

8.2(4H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：496.27(M⁺+1)制备51

4-[5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.0(11H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(6H，m)，3.34(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，3.96(3H，s)，

6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，8.0-

8.2(4H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：510.40(M⁺+1)制备52

4-[5-[6-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.4-1.8(9H，m)，

2.1-2.3(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96

(3H，s)，6.72(1H，d，J＝9.1Hz)，8.0-8.2(5H，m)，8.71

(1H，d，J＝2.4Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：478.13(M⁺+1)制备53

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.0(12H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8

(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96(3H，s)，6.72(1H，d，

J＝9.0Hz)，8.0-8.2(5H，m)，8.71(1H，d，J＝2.3Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：478.3(M⁺+1)制备54

4-[5-[6-[4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.0(5H，m)，1.2-1.9(9H，m)，2.2-2.4

(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96(3H，

s)，6.72(1H，d，J＝9.1Hz)，8.0-8.2(5H，m)，8.71(1H，

d，J＝2.3Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：492.13(M⁺+1)制备55

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.0(14H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8

(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.96(3H，s)，6.72(1H，d，

J＝8.9Hz)，8.0-8.2(5H，m)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：492.13(M⁺+1)制备56

在冰冷却及搅拌下，向4-(哌嗪基)苯甲酸乙酯(2.00g)和4-亚甲基环己-1-酮(0.98g)在甲醇(40ml)和乙酸(1.47ml)混合液中的混合物中分批加入氰基硼氢化钠(644mg)，于环境温度下将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(200ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物调节至pH 8-9。收集产生的沉淀并经硅胶(200ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1 v/v)洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯(1.39g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.36(3H，t，J＝7.12Hz)，1.39-1.50(2H，m)，

1.85-2.15(4H，m)，2.30-2.60(3H，m)，2.65-2.75(4H，

m)，3.25-3.35(4H，m)，4.32(2H，q，J＝7.12Hz)，4.63

(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.08Hz)，7.92(2H，d，J＝9.04Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：329.4(M⁺+1)

根据与制备56类似的方法获得以下化合物[ 制备57- 63]。制备57

4-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-2.12(8H，m)，

2.31(1H，br)，2.62-2.67(4H，m)，3.32-3.37(4H，m)，

3.6-3.8(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.87(2H，d，

J＝9Hz)，7.1-7.35(5H，m)，7.92(2H，d，J＝9Hz)

APCI质谱(m/z)(正性)：393.33(M⁺+1)制备58

4-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.75-1.00(2H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，

1.10-1.82(9H，m)，2.17(2H，d，J＝7.1Hz)，2.50-2.55

(4H，m)，3.29-3.34(4H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85

(2H，d，J＝9Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)

APCI质谱(m/z)(正性)：331.4(M⁺+1)制备59

4-[4-[4-(7-甲氧基庚氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯

IR(纯净的)：1707，1606，1518，1452，1389，1367，1282，1236，

1188，1119，1107cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.2(21H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.7-2.8

(4H，m)，3.33(3H，s)，3.1-3.8(9H，m)，4.32(2H，q，

J＝7.1Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)

(+)AOCU质谱(m/z)(正性)：461.53(M⁺+1)制备60

4-[4-[4-(8-甲氧基辛氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯

IR(纯净的)：2933，2856，1705，1608，1516，1454，1282，1238，

1111cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.2(23H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8

(4H，m)，3.1-3.5(9H，m)，3.33(3H，s)，4.32(2H，q，

J＝7.1Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：475.5(M⁺+1)制备61

6-[4-(顺式-4-甲基环己基)-1-哌嗪基]烟酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，1.40-1.82(9H，m)，

2.16-2.26(1H，m)，2.59-2.65(4H，m)，3.65-3.71(4H，

m)，3.86(3H，s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，dd，

J＝2.4和9Hz)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz)

API-ES质谱(m/z)(正性)：318.3(M⁺+1)

6-[4-(反式-4-甲基环己基)-1-哌嗪基]烟酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90-1.40(4H，m)，

1.70-1.95(5H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.63-2.68(4H，

m)，3.65-3.70(4H，m)，3.86(3H，s)，6.57(1H，d，

J＝9Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.4和9Hz)，8.78(1H，d，

J＝2.4Hz)

API-ES质谱(m/z)(正性)：318.3(M⁺+1)制备62

6-[4-(顺式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]烟酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.67(11H，m)，

2.20-2.30(1H，m)，2.59-2.64(4H，m)，3.65-3.70(4H，

m)，3.86(3H，s)，6.58(1H，d，J＝9.1Hz)，8.00(1H，dd，

J＝2.4和9.1Hz)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz)

API-ES质谱(m/z)(正性)：332.4(M⁺+1)

6-[4-(反式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]烟酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91-1.40(5H，m)，

1.6-2.0(6H，m)，2.64-2.69(4H，m)，3.66-3.71(4H，m)，

3.86(3H，s)，6.57(1H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.3

和9Hz)，8.79(1H，d，J＝23Hz)

API-ES质谱(m/z)(正性)：332.4制备63

4-(1-环己基-4-哌啶基)苄腈

IR(KBr)：2927，2852，2222，1605，1504，1450cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.0-2.0(14H，m)，2.2-2.7(4H，m)，2.8-3.1

(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)

(+)APCI质谱(m/z)：269.33(M⁺+1)制备64

将7-溴-1-庚醇(25g)和甲醇钠(在甲醇中的28％溶液)(37ml)在甲醇(250ml)中的混合物于90℃搅拌7小时。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(100∶1→25∶1)的混合物洗脱。收集含有所需化合物的洗脱部分，真空蒸发，得到7-甲氧基-1-庚醇(18.2g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.7(10H，m)，3.33(3H，s)，3.3-3.4(2H，

m)，3.5-3.7(2H，m)

根据与制备64类似的方法获得下面的化合物。制备65

8-甲氧基-1-辛醇

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.7(12H，m)，3.33(3H，s)，3.3-3.4(2H，

m)，3.5-3.7(2H，m)制备66

将三乙胺加入到7-甲氧基-1-庚醇(18.1g)和对甲苯磺酰氯(28.4g)在二氯甲烷(180ml)中的混合物中。于室温下搅拌27.5小时后，真空蒸发溶剂。然后将残留物倾入乙酸乙酯和水的混合物中。用水和盐水顺序洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(8∶1→5∶1)的混合物洗脱。收集合有所需产物的洗脱部分，真空蒸发，得到4-甲基苯磺酸7-甲氧基庚基酯(28.5g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.1-1.7(10H，m)，2.45(3H，s)，3.3-3.4(5H，

m)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.7-7.8

(2H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：323.3(M⁺+Na)

根据与制备66类似的方法获得以下化合物。制备67

4-甲基苯磺酸8-甲氧基辛基酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.1-1.7(12H，m)，2.45(3H，s)，3.3-3.4(5H，

m)，4.01(2H，d，J＝6.5Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.7-7.9

(2H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：337.2(M⁺+Na)制备68

将8-(7-甲氧基庚氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(9.8g)和3N盐酸水溶液(34ml)在四氢呋喃(68ml)中的混合物于室温下搅拌25.5小时。真空蒸发溶剂，将残留物倾入乙酸乙酯和水的混合物中。然后用碳酸钾将该溶液调节至pH 9。用水和盐水顺序洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到4-(7-甲氧基庚氧基)环己酮(8.34g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.4(16H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.33(3H，

s)，3.3-3.5(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：265.4(M⁺+Na)

根据与制备68类似的方法获得下面的化合物制备69

4-(8-甲氧基辛氧基)环己酮

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.4(18H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.33(3H，

s)，3.3-3.5(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：279.3(M⁺+Na)制备70

于0℃将三氟乙酸(22.5ml)边搅拌边滴加到4-[4’-(甲氧基羰基)-1，1’-联苯基-4-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯(4.5g)和苯甲醚(6.17ml)的二氯甲烷(45ml)溶液中。然后于室温下搅拌该混合物2小时。向该反应混合物中加入水。过滤收集产生的沉淀，用异丙醇和二异丙基醚洗涤，得到4’-(1-哌嗪基)-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(4.13g)。

NMR(CDCl₃，δ)：3.15-3.55(8H，m)，3.87(3H，s)，7.11(2H，

d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，d，

J＝8.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，8.84(2H，br s)

质谱(m/z)(正性)：297(M⁺+1)

根据与制备70类似的方法获得下面的化合物[ 制备71- 73]。制备71

4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶三氟乙酸盐

该化合物可直接用作下一步骤的原料化合物。制备72

4-(6-甲氧基己氧基)哌啶

该化合物可直接用作下一步骤的原料化合物。制备73

4-(4-哌啶基)苄腈

IR(KBr)：2937，2227，1684，1608，1541，1504，1450，1419，

1201，1134，1014，835cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.4-1.8(4H，m)，2.5-2.8(3H，m)，3.0-

3.1(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)：187.27(M⁺+1)制备74

在氮气流下，向1-甲氧基-二环己基-4-酮(0.9g)和4’-(1-哌嗪基)-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(2.11g)在甲醇(18ml)、四氢呋喃(14ml)和乙酸(0.735ml)的混合溶剂中的冰冷溶液中加入氰基硼氢化钠(296mg)。于室温下将该混合物搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭该反应混合物。过滤收集产生的沉淀，用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥得到4’-[4-[顺式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯和4’-[4-[反式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯(444mg)。

4’-[4-[顺式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.9(19H，m)，2.15-2.4(1H，m)，2.7-

2.9(4H，m)，3.11(3H，s)，3.2-3.4(4H，m)，3.93(3H，

s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.7(4H，m)，8.06(2H，

d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：491(M⁺+1)

4’-[4-[反式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.3(20H，m)，2.6-2.75(4H，m)，3.15(3H，

s)，3.2-3.4(4H，m)，3.93(3H，s)，7.00(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.5-7.7(4H，m)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：491(M⁺+1)

根据与制备74类似的方法获得以下化合物[ 制备75- 81]。制备75

4-(反式-4-环己基环己基)-1-哌嗪甲酸苄酯

IR(KBr)：1682，1466，1429，1240cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.75-1.35(12H，m)，1.5-1.95(6H，m)，

2.1-2.3(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.50(4H，t，J＝5.0Hz)，

5.13(2H，s)，7.25-7.4(5H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：385(M⁺+1)制备76

4-(反式-4-叔丁基环己基)-1-哌嗪甲酸苄酯

IR(KBr)：1684，1468，1525，1242cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.83(9H，s)，0.9-1.58(5H，m)，1.7-2.35(5H，

m)，2.45-2.6(4H，m)，3.51(4H，t，J＝5.1Hz)，5.13(2H，

s)，7.35(5H，s)

质谱(m/z)：359(M⁺+1)制备77

4’-[4-(反式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.05(14H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.65-2.8

(4H，m)，3.2-3.35(4H，m)，3.92(3H，s)，6.99(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，

8.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：407(M⁺+1)

4’-[4-(顺式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8 8(3H，t，J＝7.2Hz)，1.2-1.7(11H， m)，

2.2-2.4(1H，m)，2.65-2.8(4H，m)，3.2-3.35(4H，m)，

3.93(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：407(M⁺+1)制备78

4’-[4-[反式-4-(反式-4’-甲氧基环己基-1’-基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.4(10H，m)，1.65-2.4(9H，m)，2.65-2.8

(4H，m)，2.95-3.15(1H，m)，3.2-3.35(4H，m)，3.35(3H，

s)，3.93(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：491(M⁺+1)

4’-[4-[顺式-4-(反式-4’-甲氧基环己基-1’-基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.3(19H，m)，2.6-2.75(4H，m)，2.95-3.2

(1H，m)，3.2-3.35(4H，m)，3.35(3H，s)，3.93(3H，s)，

7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，

d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：491(M⁺+1)制备79

4’-[4-[4-(反式-4-甲氧基苯基)环己基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.4-1.7(4H，m)，1.9-2.15(4H，m)，2.3-2.6

(2H，m)，2.75-2.85(4H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.79(3H，

s)，3.93(3H，s)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，

7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱m/z)：485(M⁺+1)

4’-[4-[4-(顺式-4-甲氧基苯基)环己基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.5-2.6(10H，m)，2.6-2.75(4H，m)，3.2-3.4

(4H，m)，3.79(3H，s)，3.93(3H，s)，6.8-6.9(2H，m)，

7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.5-

7.65(4H，m)，8.06(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：485(M⁺+1)制备80

4’-[4-[顺式-4-甲氧基-(4-环戊基)-环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.9 (16H，m)，2.05-2.4(2H，m)，2.7-

2.85(4H，m)，3.16(3H，s)，3.25-3.35(4H，m)，3.93

(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.7(4H，m)，

8.0-8.1(2H，m)

质谱(m/z)：477(M⁺+1)

4’-[4-[反式-4-甲氧基-(4-环戊基)-环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.35-1.9(16H，m)，2.2-2.35(2H，m)，

2.6-3.75(4H，m)，3.19(3H，s)，3.2-3.35(4H，m)，3.93

(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(2H，d，J＝8.9Hz)，

7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)

质谱(m/z)：477(M⁺+1)制备81

4’-[4-(顺式-4-甲氧基-4-苯基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.5-2.0(6H，m)，2.1-2.6(3H，m)，2.75-2.9

(4H，m)，2.99(3H，s)，3.25-3.4(4H，m)，3.93(3H，s)，

7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.57(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：485(M⁺+1)制备82

将4’-[4-[1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯(440mg)和10％氢氧化钠溶液(1.4ml)在甲醇(8ml)和四氢呋喃(24ml)的混合溶剂中的混合物回流4小时。冷却至环境温度后，将该反应混合物倾入冷水中，用1.0mol/L盐酸将该混合物调节至pH 7。过滤产生的沉淀，用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥得到4’-[4-[顺式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸(371mg)。

质谱(m/z)：477(M⁺+1)。

根据与制备82类似的方法获得以下化合物[ 制备83- 111]。制备83

4-[5-[4-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.8-1.8(11H，m)，2.5-3.5(10H，m)，

7.1-7.2(2H，m)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，8.12(4H，s)

API-ES质谱(m/z)：463.4(M⁺+1)制备84

4-[5-[4-[4-[4-(7-甲氧基庚氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.00-2.2(19H，m)，2.8-3.6(13H)，3.20(3H，

s)，7.14-7.18(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.03-8.22

(4H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：593.4(M⁺+1)制备85

4-[5-[4-[4-[4-(8-甲氧基辛基)环己基]-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.1-2.2(21H，m)，3.0-3.6(13H，m)，3.20

(3H，s)，7.14-7.18(2H，m)，7.78-8.21(6H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：607(M⁺+1)制备86

4-[5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸盐酸盐

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.25-1.60(8H，m)，1.80-1.95(2H，m)，

3.00-3.20(2H，m)，3.21(3H，s)，3.25-3.55(5H，m)，

3.60-3.80(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.96Hz)，7.84(2H，

d，J＝8.48Hz)，8.10(4H，s)

ESI质谱(m/z)(负性)：480.2(M⁺+1)制备87

4-[5-[4-[4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.2-1.6(10H，m)，1.8-2.0(2H，m)，3.0-3.8

(12H，m)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，

8.11(4H，br s)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：496.27(M⁺+1)制备88

4-[5-[4-[4-(4-甲氧基丁氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.2-1.9(9H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.2-

3.5(9H，m)，3.8-4.0(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.9Hz)，

7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，8.10(4H，br s)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：482.20(M⁺+1)制备89

4-[5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.1-1.8(11H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(9H，m)，3.8-4.0(2H，m)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84

(2H，d，J＝8.8Hz)，8.0-8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：494.3(M⁺+1)制备90

4-[5-[6-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：464.13(M⁺+1)。制备91

4-[5-[6-[反式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：464.20(M⁺+1)。制备92

4-[5-[6-[顺式-4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

ESI质谱(m/z)(正性)：478.3(M⁺+1)。制备93

4-[5-[6-[反式-4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：478.3(M⁺+1)。制备94

4-[2-[4-(1-环己基-4-哌啶基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸盐酸盐

IR(KBr)：2937，1699，1608，1471，1414，1373，1255，1174cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.0-2.1(14H，m)，2.8-4.0(6H，m)，7.4-8.0(8H，

m)，8.86(1H，s)

(+)APCI质谱(m/z)：487.33(M⁺+1)制备95

4-[2-[4-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸盐酸盐

ESI质谱(m/z)(正性)：502.3(M⁺+1)。制备96

4’-[4-(反式-4-环己基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

ESI质谱(m/z)：447(M⁺+1)。制备97

4’-[4-(反式-4-叔丁基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

ESI质谱(m/z)：421(M⁺+1)。制备98

4’-[4-(反式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

IR(KBr)：1699、1602、1525、1377cm^-1

质谱(m/z)：393(M⁺+1)。制备99

4’-[4-(顺式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

IR(KBr)：1691、1603、1529、1452、1381cm^-1

质谱(m/z)：393(M⁺+1)。制备100

4’-[4-[反式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：477(M⁺+1)。制备101

4’-[4-(顺式-4-(反式-4-甲氧基环己基-1-基)-环己基-1-基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：477(M⁺+1)。制备102

4’-[4-[反式-4-(顺式-4-甲氧基环己基-1-基)-环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：477(M⁺+1)。制备103

4’-[4-[顺式-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：471(M⁺+1)。制备104

4’-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：491(M⁺+1)。制备105

4’-[4-[反式-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：471(M⁺+1)。制备106

4’-[4-(4，4-二甲基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：393(M⁺+1)。制备107

4’-[4-[顺式-4-甲氧基-(4-环戊基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：463(M⁺+1)。制备108

4’-[4-[反式-4-甲氧基-(4-环戊基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：461(M⁺+1)。制备109

4’-[4-(顺式-4-甲氧基-4-苯基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸

质谱(m/z)：471(M⁺+1)。制备110

4-[5-[4-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基]-苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸二盐酸盐

IR(KBr)：3400，2939，2852，2592，2455，1705，1603，1522cm^-1

NMR(DMSO-d₆，6)：1.20-1.80(4H，m)，1.80-2.40(4H，m)，

2.50-2.60(4H，m)，3.10-3.30(4H，m)，4.70(1H，br s)，

7.16(2H，d，J＝8.6hz)，7.92(2H，d，J＝9.2Hz)，

8.00-8.30(4H，m)

API-ES质谱(m/z)(正性)：463(M⁺-2HCl+1)制备111

4-[5-[4-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]-苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

API-ES质谱(m/z)：525.3(M⁺+1)。制备112

于室温下，将4’-[顺式-4-[1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸(367mg)、1-羟基苯并三唑(208mg)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(443mg)和三乙胺(0.216ml)在二氯甲烷(37ml)中的混合物搅拌23.5小时，然后减压蒸发。将水加入残留物中，过滤收集产生的沉淀，用水、异丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥得到1-[[4’-[顺式-4-[1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑(399mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.2(19H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.75-

2.95(4H，m)，3.11(3H，s)，3.25-3.5(4H，m)，7.03(2H，

d，J＝8.8Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，

8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：594(M⁺+1)

根据与制备112类似的方法获得以下化合物[ 制备113- 138]。制备113

1-[4-[5-[4-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2922，2845，1780，1603，1441，1416，1232，984，

822cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.9(11H，m)，2.22(2H，d，J＝7.1Hz)，

2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.5(4H，m)，6.9-8.5(12H，m)

(+)APCI质谱(m/z)：580.13(M⁺+1)制备114

1-[4-[5-[4-[4-[4-(7-甲氧基庚氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2931，2856，1778，1603，1441，1416，1234，1093，

984cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.0-2.2(19H，m)，2.4-3.7(13H，m)，3.33(3H，

s)，6.8-8.5(12H，m)制备115

1-[4-[5-[4-[4-[4-(8-甲氧基辛氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2931，2856，1778，1605，1441，1416，1234，1093，

984cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.0-2.2(21H，m)，2.7-3.7(13H，m)，3.33(3H，

s)，6.9-8.5(12H，m)制备116

1-[4-[5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.30-1.80(8H，m)，1.85-2.10(2H，m)，

3.00-3.25(2H，m)，3.34(3H，s)，3.35-3.55(5H，m)，

3.60-3.80(2H，m)，6.97(2H，d，J＝8.95Hz)，7.35-7.65

(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8.81Hz)，8.13(2H，d，J＝8.19Hz)，

8.23(2H，d，J＝8.46Hz)，8.39(2H，d，J＝8.41Hz)制备117

1-[4-[5-[4-[4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2931，2856，1778，1603，1439，1416，1230，1109，

982cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-2.1(12H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.33(3H，

s)，3.3-3.6(5H，m)，3.6-3.8(2H，m)，6.97(2H，d，

J＝8.9Hz)，7.4-7.7(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，

8.1-8.3(3H，m)，8.3-8.5(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：612.93(M⁺+1)制备118

1-[4-[5-[4-[4-(4-甲氧基丁氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：1778，1603，1439，1412，1248，1230，1115，1090，

984cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.0-2.1(9H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.1-

3.5(6H，m)，3.34(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，6.96(2H，

d，J＝9.0Hz)，7.3-7.6(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8.9Hz)，

8.12(1H，d，J＝7.2Hz)，8.2-8.3(2H，m)，8.3-8.5(2H，

m)制备119

1-[4-[5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：1.1-2.0(11H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(6H，m)，3.33(3H，s)，3.7-3.9(2H，m)，6.90(2H，m，

J＝9.0Hz)，7.3-7.6(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06

(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(2H，d，J＝8.5Hz)，8.33(2H，d，

J＝8.5Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：613.13(M⁺+1)制备120

1-[4-[5-[6-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2947，2922，1778，1601，1429，1400，1236，987cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.5(8H，m)，1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.1

(2H，m)，2.6-3.0(1H，m)，3.0-3.2(4H，br s)，3.5-

4.2(4H，br s)，6.6-6.8(1H，m)，7.4-8.5(9H，m)，8.75

(1H，d，J＝2.3Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：581.3(M⁺+1)制备121

1-[4-[5-[6-[4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2926，1780，1703，1601，1508，1429，1402，1379，

1242，984cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.0(5H，m)，1.2-1.9(8H，m)，1.9-2.5

(2H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，6.73(1H，

d，J＝9.1Hz)，7.4-7.7(3H，m)，8.0-8.5(6H，m)，8.74

(1H，d，J＝2.3Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：595.3(M⁺+1)制备122

1-[4-[5-[6-[反式-4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2924，2850，1778，1601，1429，1402，1362，1244，

984cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.5(10H，m)，1.7-2.1(4H，m)，2.3-2.6

(1H，m)，2.7-2.9(4H，br s)，3.6-3.9(4H，br s)，

6.6-6.8(1H，m)，74-7.7(3H，m)，7.9-8.5(6H，m)，8.74

(1H，d，J＝2.3Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：595.3(M⁺+1)制备123

1-[4-[2-[4-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：1795，1697，1649，1605，1539，1473，1383，1234，

1095，1018cm^-1 制备124

1-[4’-[4-(反式-4-环己基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.5(21H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.3-3.45

(4H，m)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.79

(2H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，8.30(2H，d，

J＝8.3Hz)

质谱(m/z)：447(M⁺+1)制备125

1-[4-[5-[4-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：3425，3404，2929，2831，1780，1600cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.10-1.50(4H，m)，1.60-2.20(4H，m)，

2.20-2.40(3H，m)，2.50-2.80(4H，m)，4.62(1H，br s)，

7.17(2H，d，J＝9.1Hz)，7.70-7.60(2H，m)，7.65(1H，

d，J＝8.0Hz)，7.75-8.00(3H，m)，8.10-8.30(4H，m)

API-ES质谱(m/z)(正性)：584制备126

1-[4’-[4-(反式-4-叔丁基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：1770，1570，1236cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.86(9H，s)，0.9-1.4(5H，m)，1.7-2.5(5H，

m)，2.7-2.85(4H，m)，3.2-3.4(4H，m)，6.9-7.1(2H，

m)，7.3-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，

d，J＝8.4Hz)，8.30(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：538(M⁺+1)制备127

1-[4’-[4-(反式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑制备128

1-[4’-[4-(顺式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑制备129

1-[4’-[4-[反式-1-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.6(20H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.15(3H，

s)，3.3-3.6(4H，m)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3-7.7

(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，

8.31(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：594(M⁺+1)制备130

1-[4’-[4-[顺式-4-(顺式-4’-甲氧基环己基-1’-基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：0.7-2.6(19H，m)，2.7-3.2(5H，m)，3.35(3H，

s)，3.3-3.5(4H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.7

(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，

8.30(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：594(M⁺+1)制备131

1-[4’-[4-[反式-4-(顺式-4’-甲氧基环己基-1’-基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.5(10H，m)，1.6-2.6(9H，m)，2.8-3.2

(5H，m)，3.35(3H，s)，3.3-3.5(4H，m)，7.03(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12

(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：594(M⁺+1)制备132

1-[4’-[4-[顺式-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：1.5-2.9(14H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.79(3H，

s)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21

(2H，d，J＝8.7Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，

J＝8.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：588(M⁺+1)制备133

1-[4’-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：3.2-3.55(8H，m)，3.79(3H，s)，6.8-7.2(6H，

m)，7.4-7.9(7H，m)，8.0-8.15(2H，m)，8.31(1H，d，

J＝8.2Hz)

质谱(m/z)：506(M⁺+1)制备134

1-[4’-[4-[4-(反式-4-甲氧基苯基)环己基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：1.4-2.35(8H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.8-3.0

(4H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.79(3H，s)，6.85(2H，d，

J＝8.7Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz).7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，

7.4-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，d，

J＝8.2Hz)，8.30(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：588(M⁺+1)制备135

1-[4’-[4-(4，4-二甲基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：0.92(6H，s)，1.1-1.9(8H，m)，2.2-2.5(1H，

m)，2.75-2.95(4H，m)，3.3-3.45(4H，m)，7.03(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12

(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(2H，d，J＝8.5Hz)

质谱(m/z)：510(M⁺+1)制备136

1-[4’-[4-[顺式-4-甲氧基-(4-环戊基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：1776，1597cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.0(16H，m)，2.1-2.45(2H，m)，2.75-2.9

(4H，m)，3.16(3H，s)，3.25-3.4(4H，m)，7.03(2H，d，

J＝8.9Hz)，7.4-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，8.11

(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(2H，d，J＝8.6Hz)

质谱(m/z)：579(M⁺)制备137

1-[4’-4-[反式-4-甲氧基-(4-环戊基)环己基-1-基]-1-哌嗪基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：1772，1597cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.35-2.4(18H，m)，2.65-2.8(4H，m)，3.20

(3H，s)，3.25-3.4(4H，m)，7.03(2H，d，J＝8.9Hz)，

7.4-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05-8.15(1H，

m)，8.25-8.35(2H，m)

质谱(m/z)：580(M⁺+1)制备138

1-[4’-[4-(顺式-4-甲氧基-4-苯基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-基]羰基氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

NMR(CDCl₃，δ)：1.5-2.6(9H，m)，2.8-2.95(4H，m)，2.99(3H，

s)，3.3-3.45(4H，m)，7.05(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.7

(10H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，

8.30(2H，d，J＝8.6Hz)

质谱(m/z)：588(M⁺+1)制备139

于室温下，将三氯化铯(24.9g)在四氢呋喃(45m1)中的混合物搅拌5小时。将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(1.4g)加入该溶液中，于室温下搅拌1小时。于0℃、搅拌下，向该溶液中滴加氯化苯基镁(3.0M的二甲醚溶液)(33.7ml)。用10％乙酸水溶液猝灭反应混合物。将二甲醚加入到该溶液中。用盐水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析(3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱液)纯化，得到8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(5.94g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.65-2.3(8H，m)，3.99(4H，s)，4.03(1H，

s)，7.2-7.6(5H，m)

质谱(m/z)：257(M⁺+23)

根据与制备139类似的方法获得以下化合物。制备140

8-环戊基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.1(17H，m)，3.9-4.05(4H，m)，4.03(1H，

s)

质谱(m/z)：249(M⁺+23)制备141

于0℃，将氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(1.97g)加入到8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(5.76g)和碘代甲烷(4.59ml)的N，N-二甲基甲酰胺(58ml)溶液中。于0℃搅拌该溶液2小时，于室温下搅拌7.5小时。将该反应混合物加入到水和乙醚的混合物中。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析(5∶1己烷-乙酸乙酯洗脱液)纯化，得到8-甲氧基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(5.968g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.6-2.15(8H，m)，3.00(3H，s)，3.9-4.05(4H，

m)，7.2-7.5(5H，m)

根据与制备141类似的方法获得以下化合物[ 制备142和 143]。制备142

4’-甲氧基-1，1’-二(环己基)-4-醇

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.2(18H，m)，2.9-3.6(6H，m)

质谱(m/z)：235(M⁺+23)制备143

8-环戊基-8-甲氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷

NMR(CDCl₃，δ)：1.25-2.35(17H，m)，3.16(3H，s)，3.9-4.0

(4H，m)制备144

于室温下，将8-甲氧基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(5.96g)和3N盐酸(24ml)的四氢呋喃溶液搅拌24小时。将该反应混合物加入到碳酸氢钠溶液和二甲醚的混合物中。用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析(1∶0-150∶1二氯甲烷-甲醇洗脱液)纯化，得到4-甲氧基-4-苯基环己酮(3.6g)。

NMR(CDCl₃，δ)：2.0-2.9(8H，m)，3.09(3H，s)，7.25-7.5(5H，

m)

质谱(m/z)：227(M⁺+23)

根据与制备144类似的方法获得以下化合物。制备145

4-环戊基-4-甲氧基环己酮

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.4(15H，m)，2.45-2.7(2H，m)，3.27(3H，

s)

质谱(m/z)：219(M⁺+23)制备146

于50℃，将4-[5-[4-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸(0.81g)、六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.66g)和N，N-二异丙基乙胺(0.51ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮(16ml)中的混合物搅拌2小时，将该反应混合物倾入水中。然后过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，得到1-4-[5-[4-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基-1H-1，2，3-苯并三唑(0.97g)。

IR(KBr)：1780，1603，1444，1414，1234，1188，980，843cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.6-2.2(8H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.7-2.9

(5H，m)，3.4-3.6(4H，m)，6.9-8.5(17H，m)

(+)APCI质谱(m/z)：642.07(M⁺+1)

根据与制备146类似的方法获得以下化合物[ 制备147和 148]。制备147

1-[4-[5-[6-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2943，2918，1782，1601，1427，1402，987，845cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，1.4-1.8(9H，m)，

2.3-2.5(1H，m)，2.5-3.9(4H，m)，3.7-3.9(4H，m)，6.74

(1H，d，J＝9.0Hz)，7.4-7.7(3H，m)，8.1-8.5(6H，m)，

8.74(1H，d，J＝2.3Hz)

质谱(m/z)(正性)：581.3(M⁺+1)制备148

1-4-[2-[4-(1-环己基-1-哌啶基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酰氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2926，1776，1608，1471，1230，1176，980，845cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.0-2.7(18H，m)，3.1-3.3(2H，m)，7.2-8.4

(13H，m)

(+)APCI质谱(m/z)：604.13(M⁺+1)制备149

在冰冷却和氮气氛下，将氢化钠(约60％的油悬浮液)(2.6g)分批加入到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(9.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中。于室温下搅拌2小时，之后于60℃搅拌该反应混合物1小时。于60℃，向该反应混合物中加入4-甲基苯磺酸7-甲氧基庚基酯(15.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，然后于60℃搅拌该反应混合物2小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用水和盐水顺序洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(10∶1→5∶1)的混合物洗脱。收集含所需产物的洗脱部分，真空蒸发，得到8-(7-甲氧基庚氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(9.77g)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-1.9(18H，m)，3.33(3H，s)，3.3-3.5(5H，

m)，3.94(4H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：309.3(M⁺+Na)

根据与制备149类似的方法获得以下化合物[ 制备150和 151]。制备150

8-(8-甲氧基辛氧基)-1，4-一氧杂螺[4.5]癸烷

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.9(20H，m)，3.33(3H，s)，3.3-3.5(5H，

m)，3.94(4H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：323.3(M⁺+Na)制备151

4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶甲酸叔丁酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-1.7(12H，m)，1.45(9H，s)，1.7-1.9(1H，

m)，3.0-3.2(2H，m)，3.33(3H，s)，3.3-3.5(4H，m)，

3.7-3.9(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：216.07(M⁺+1-Boc)制备152

于100℃，将4-[4-4-(7-甲氧基庚氧基)-环己基-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯(2.8g)和肼一水合物(26ml)在乙醇(56ml)和四氢呋喃(22ml)中的混合物搅拌15小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾入到水中。真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物。用水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到4-[4-4-(7-甲氧基庚氧基)环己基-1-哌嗪基]苯甲酰肼(2.58g)。

IR(纯净的)：2933，2858，1608，1512，1454，1240，1113cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.2(18H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.62(4H，

m)，3.33(3H，s)，3.2-3.5(9H，m)，4.06(2H，br s)，

6.8-6.9(2H，m)，7.30(1H，s)，7.6-7.7(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)：447.47(M⁺+1)

根据与制备152类似的方法获得以下化合物[ 制备153- 164]。制备153

4-[4-(4-苯基环己基)-1-哌嗪基]苯甲酰肼

APCI质谱(m/z)(正性)：379.4(M⁺+1)。制备154

4-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基]苯甲肼(benzohydrazine)

IR(KBr)：3429，3402，3307，3280，2933，2837，1608，1504cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.20-1.50(2H，m)，1.60-2.20(4H，m)，

2.20-2.30(2H，m)，2.50-2.70(4H，m)，3.10-3.30(4H，

m)，4.36(2H，br s)，4.61(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，

7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，9.45(1H，br s)

质谱(m/z)：317(M⁺+1)制备155

4-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]苯甲酰肼

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.70-1.00(2H，m)，1.10-1.80(9H，m)，2.11

(2H，d，J＝7.2Hz)，2.41-2.46(4H，m)，3.19-3.24(4H，

m)，4.36(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，

J＝8.9Hz)，9.46(1H，s)

APCI质谱(m/z)(正性)：317(M⁺+1)制备156

4-[4-[4-(8-甲氧基辛氧基)环己基]-1-哌嗪基]苯甲酰肼

IR(纯净的)：2931，2856，1703，1608，1512，1454，1240，

1113cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.2(20H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8

(4H，m)，3.1-3.5(9H，m)，3.33(3H，s)，4.05(2H，br

s)，6.8-6.9(2H，m)，7.27(1H，s)，7.6-7.7(2H，m)

质谱(m/z)：461.53(M⁺+1)制备157

4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶基]苯甲酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：1.30-1.80(8H，m)，1.85-2.05(2H，m)，

3.00-3.18(2H，m)，3.33(3H，s)，3.34-3.60(5H，m)，

3.60-3.70(2H，m)，3.95-4.15(2H，m)，6.88(2H，d，

J＝8.95Hz)，7.53(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.91Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：358.4(M⁺+Na)制备158

4-[4-(6-甲氧基己氧基)-1-哌啶基]苯甲酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：1.3-2.1(12H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.33(3H，

s)，3.3-3.5(5H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.07(2H，br s)，

6.8-6.9(2H，m)，7.36(1H，br s)，7.6-7.7(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：350.07(M⁺+1)制备159

4-[4-(4-甲氧基丁氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-1.9(9H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(6H，m)，3.33(3H，s)，3.7-3.9(2H，m)，4.06(2H，br

s)，6.8-7.0(2H，m)，7.30(1H，br s)，7.6-7.7(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：335.93(M⁺+1)制备160

4-[4-(5-甲氧基戊氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：1.2-2.0(11H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.5

(6H，m)，3.33(3H，s)，3.8-4.2(4H，m)，6.88(2H，d，

J＝9.0Hz)，7.34(1H，br s)，7.6-7.7(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：349.93(M⁺+1)制备161

6-[4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-烟酰肼(nicotinohydrazide)

NMR(CDCl₃，δ)：0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，1.4-2.0(9H，m)，

2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，

3.9-4.3(2H，m)，6.61(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，br

s)，7.86(1H，dd，J＝9.0 and 2.5Hz)，8.54(1H，d，

J＝2.3Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：318.00(M⁺+1)制备162

6-[4-(反式-4-甲基环己基)-1-哌嗪基]-烟酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.9-2.0(9H，m)，

2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.5-3.7(4H，m)，

3.9-4.3(2H，m)，6.61(1H，d，J＝9.1Hz)，7.33(1H，br

s)，7.85(1H，dd，J＝9.0 and 2.5Hz)，8.53(1H，d，

J＝2.3Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：318.00(M⁺+1)制备163

6-[4-(4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-烟酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.0(5H，m)，1.2-2.0(9H，m)，2.2-2.4

(1H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.8-4.2(2H，

m)，6.61(1H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，br s)，7.86(1H，

dd，J＝9.0和2.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：332.00(M⁺+1)制备164

6-[4-(反式-4-乙基环己基)-1-哌嗪基]-烟酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.0(14H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.7

(4H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.8-4.2(2H，m)，6.61(1H，

d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，br s)，7.86(1H，dd，J＝9.0和

2.5Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：331.93(M⁺+1)制备165

将4-[2-[4-[4-4-(7-甲氧基庚氧基)-环己基-1-哌嗪基]苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯(1.9g)和五硫化磷(1.1g)在乙二醇二甲醚(40ml)中的混合物回流1.5小时。加入三乙胺后，将该反应混合物继续回流1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾入冰水中。然后用1N氢氧化钠水溶液将该溶液调节至pH 8。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，得到4-[5-[4-[4-4-(7-甲氧基庚氧基)环己基-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯(2.13g)。

IR(KBr)：2931，2856，1718，1606，1439，1281，1111，953cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.0-2.2(19H，m)，2.8-3.6(13H，m)，3.21

(3H，s)，3.90(3H，s)，7.0-8.3(8H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：607.4(M⁺+1)

根据与制备165类似的方法获得以下化合物[ 制备166- 168]。制备166

4-[5-[4-[4-(4-亚甲基环己基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

IR(KBr)：3423，2939，2829，1719，1603，1439cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.20-2.00(6H，m)，2.10-2.40(2H，m)，

2.50-2.70(4H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.90(7H，s)，

4.62(1H，br s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(2H，d，

J＝9.3Hz)，7.80-8.30(4H，m)

质谱(m/z)：477(M⁺+1)，467(M)，475(M⁺)制备167

4-[5-[4-[4-4-(8-甲氧基辛氧基)环己基-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸酯

IR(KBr)：2929，2854，1724，1606，1439，1281，1111，955cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.1-2.2(21H，m)，2.8-3.6(13H，m)，3.20

(3H，s)，3.8-3.9(3H，m)，7.0-8.3(8H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：621.5(M⁺+1)制备168

4-[5-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)-1-哌啶基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.00-1.60(8H，m)，1.80-1.95(2H，m)，

2.75-2.95(2H，m)，3.21(3H，s)，3.55-3.75(7H，m)，

3.90(3H，s)，7.09(2H，d，J＝8.80Hz)，7.84(2H，d，

J＝8.78Hz)，8.13(4H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：518.2(M⁺+Na)制备169

于70℃，将4-(1-环己基-4-哌啶基)苄腈(0.68g)、氨基硫脲(0.58g)和三氟乙酸(3.5ml)在甲苯(7ml)中的混合物搅拌7小时。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。然后使残留物溶于四氢呋喃中并倾入水中。用1N氢氧化钠水溶液将该溶液调节至pH 8。过滤收集产生的沉淀，用水和异丙基醚洗涤，得到5-[4-(1-环己基-4-哌啶基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-胺三氟乙酸盐(0.80g)。

IR(KBr)：3296，2926，1632，1514，1462cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.0-1.9(14H，m)，2.2-2.6(4H，m)，2.8-3.0

(2H，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)

(+)APCI质谱(m/z)：343.20(M⁺+1)

根据与制备169类似的方法获得以下化合物。制备170

5-[4-[顺式-4-(4-甲基环己基)哌嗪-1-基]苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺

NMR(CDCl₃+CD₃ODδ)：0.95(3H，d，J＝7.01Hz)，1.45-1.70(8H，

m)，1.70-1.85(1H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.65-2.80

(4H，m)，3.25-3.35(4H，m)，6.92(2H，d，J＝8.94Hz)，

7.64(2H，d，J＝8.85Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：358.4(M⁺+1)制备171

于80℃，将5-[4-(1-环己基-4-哌啶基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-胺三氟乙酸盐(0.78g)和4-(溴乙酰基)苯甲酸乙酯(0.6g)在乙醇(15ml)中的混合物搅拌5小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾入异丙基醚中。过滤收集产生的沉淀，用异丙基醚洗涤并加入到三氟乙酸(1.5ml)的二甲苯(15ml)溶液中。然后于130℃将混合物搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入异丙基醚中。过滤收集产生的沉淀，用异丙基醚洗涤，得到4-[2-[4-(1-环己基-4-哌啶基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸乙酯三氟乙酸盐(0.45g)。

IR(KBr)：2941，1701，1676，1610，1471，1279，1200，1180，

1132cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.0-2.2(17H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.4-3.6

(2H，m)，3.8-4.5(2H，m)，7.2-8.1(8H，m)，8.94(1H，

s)，9.16(1H，br s)

ESI质谱(m/z)(正性)：515.3(M⁺+1)

根据与制备171类似的方法获得以下化合物。制备172

4-[2-[4-[顺式-4-(4-甲基环己基)-1-哌嗪基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸乙酯双(三氟乙酸盐)

NMR(CDCl₃+CD₃OD，δ)：1.00(3H，d，J＝7.13Hz)，1.42(3H，t，

J＝7.11Hz)，1.50-2.10(10H，m)，2.90-3.20(4H，m)，

3.55-3.80(4H，m)，4.39(2H，q，J＝7.12Hz)，6.97(2H，

d，J＝8.89Hz)，7.78(2H，d，J＝8.78Hz)，8.10(2H，d，

J＝8.42Hz)，8.11(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：529.7(M⁺+1)制备173

向4-(反式-4-环己基环己基)-1-哌嗪甲酸苄酯(4g)在乙醇(40ml)和二噁烷(40ml)中的溶液中加入10％披钯碳(0.8g)，并在大气压下通入氢气7小时。向该反应混合物中加入二氯甲烷(40ml)。过滤反应混合物，通过减压蒸发浓缩滤液，得到1-(反式-4-环己基环己基)哌嗪(1.56g)。

IR(KBr)：1446，1140，835cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.75-1.35(12H，m)，1.5-2.25(9H，m)，2.54

(4H，t，J＝4.8Hz)，2.89(4H，t，J＝4.8Hz)

质谱(m/z)：251(M⁺+1)

根据与制备173类似的方法获得以下化合物制备174

1-(反式-4-叔丁基环己基)哌嗪

IR(KBr)：1450，1365，1140cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.84(9H，s)，0.8-1.35(5H，m)，1.7-2.25(5H，

m)，2.54(4H，t，J＝4.8Hz)，2.89(4H，t，J＝4.9Hz)

质谱(m/z)：225(M⁺+1)制备175

在氮气流下，向碳酸铯(2.54g)、乙酸钯(II)(62mg)和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基(260mg)在甲苯(6ml)中的混合物中顺序加入4’-三氟甲基磺酰基氧基-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯(1g)和1-(反式-4-环己基环己基)哌嗪(835mg)。于环境温度下搅拌混合物45分钟，于110℃再搅拌23小时。冷却至室温后，将水和二氯甲烷加入该反应混合物中。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，干燥得到4’-[4-(反式-4-环己基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯(684.8g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-2.4(21H，m)，2.65-2.8(4H，m)，3.2-

3.4(4H，m)，3.93(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55

(2H，d，J＝8.9Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，

J＝8.3Hz)

质谱(m/z)：461(M⁺+1)

根据与制备175类似的方法获得以下化合物[ 制备176- 179]。制备176

4’-[4-(反式-4-叔丁基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.86(9H，s)，0.9-1.4(5H，m)，1.75-2.4(5H，

m)，2.75(4H，t，J＝4.9Hz)，3.28(4H，t，J＝4.9Hz)，3.93

(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，

7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.3Hz)

质谱(m/z)：435(M⁺+1)制备177

4-(4’-甲氧基羰基-1，1’-联苯基-4-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

NMR(CDCl₃，δ)：1.49(9H，s)，3.15-3.2 5(4H，m)，3.55-3.65

(4H，m)，3.93(3H，s)，6.99(2H，d，J＝6.8Hz)，7.5-

7.65(4H，m)，8.06(2H，d，J＝6.8Hz)

质谱(m/z)：396(M⁺+23)制备178

4’-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：3.2-3.35(4H，m)，3.4-3.5(4H，m)，3.79(3H，

s)，3.93(3H，s)，6.8-7.1(6H，m)，7.5-7.7(4H，m)，

8.07(2H，d，J＝8.3Hz)

质谱(m/z)：403(M⁺+1)制备179

4’-[4-(4，4-二甲基环己基)-1-哌嗪基]-1，1’-联苯基-4-甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.92(6H，s)，1.1-1.85(8H，m)，2.1-2.3(1H，

m)，2.7-2.85(4H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.93(3H，s)，

7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，

d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)

质谱(m/z)：407(M⁺+1)制备180

向2-(羟甲基)-1，3-丙烷二醇(3.0g)和二甲氧基甲基苯(6.36ml)的DMF(50ml)溶液中加入D-10-樟脑磺酸(1.31g)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。向该反应混合物中加入三乙胺(1.18ml)和水(150ml)，用乙酸乙酯(150ml)萃取该溶液两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(200ml)层析，用己烷和乙酸乙酯(1∶1 v/v)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的部分，减压蒸发，得到(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)甲醇(4.51g)。

NMR(CDCl₃，δ)：3.43，3.46(1H，均为s)，3.68-3.79(2H，m)，4.00，4.04(1H，均为s)，4.10-4.27(3H，m)，5.41，5.51(1，均为s)，7.30-7.50(5H，m)。制备181

搅拌下，向(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)甲醇(2.0g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入氯代铬酸吡啶鎓(11.6g)和4A分子筛粉末(5.0g)，于环境温度下搅拌该混合物5小时。向该反应混合物中加入二氯甲烷(100ml)，用硅藻土滤除不溶物，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到2-苯基-1，3-二噁烷-5-甲醛(0.52g)。该化合物可直接用作下一步骤的原料化合物。制备182

在冰冷却及搅拌下，将无水氯化铯(III)(10.0g)加入到THF(100ml)中，于环境温度下搅拌该混合物过夜，然后在冰浴中冷却。搅拌下，将氯化环己基镁(2M的乙醚溶液)的溶液(20.3ml)滴加到在冰浴上(保持温度低于6℃)搅拌的该混合物中。向该混合物中滴加4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(5.38g)的THF(25ml)溶液，于0-6℃搅拌该混合物1小时。将10％乙酸水溶液(100ml)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。收集萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(400ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1 v/v)的混合物洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-环己基-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(7.27g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.90-1.30(5H，m)，1.46(10H，s)，1.49-1.90

(9H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.50-3.70(1H，m)，

3.80-4.00(2H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：306.3(M⁺+Na)制备183

在冰冷却及搅拌下，将氢化钠(60％在油中)(2.05g)加入到4-环己基-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(7.26g)的DMF(70ml)溶液中。于环境温度下搅拌该混合物1小时。向该悬浮液中加入甲基碘(4.79ml)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入冰水(300ml)中，用乙酸乙酯(200ml)萃取三次。收集萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(400ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯(4∶1 v/v)的混合物洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶甲酸叔丁酯(6.77g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.85-1.30(5H，m)，1.45(10H，s)，1.46-1.85

(9H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.12(3H，s)，3.80-3.95

(2H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：320.3(M^-+Na)制备184

在冰冷却及搅拌下，向4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.04g)在二氯甲烷(40ml)和苯甲醚(5.2ml)的混合物中的溶液中滴加三氟乙酸(10.6ml)。于环境温度下搅拌该混合物1小时，然后真空浓缩。使得到的残留物与甲苯(20ml)共沸蒸馏3次并真空干燥。使获得的残留物溶于DMSO(20ml)中。向该溶液中加入4-氟代苯甲酸乙酯(2.60g)和碳酸钾(2.84g)，于140℃将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(80ml)萃取两次。收集萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(200ml)层析，用正己烷和乙酸乙酯(9∶1 v/v)的混合物洗脱。收集含有所需化合物的部分，减压蒸发，得到4-(4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶基)苯甲酸乙酯(1.81g)。

NMR(CDCl₃，δ)：0.85-1.32(5H，m)，1.36(3H，t，J＝6.80Hz)，

1.50-1.90(10H，m)，2.95-3.15(2H，m)，3.16(3H，s)，

3.55-3.70(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.12Hz)，6.86(2H，

d，J＝9.12Hz)，7.90(2H，d，J＝9.08Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：368.3(M⁺+Na)

根据与制备152类似的方法获得以下化合物。制备185

4-(4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶基)苯甲酰肼

NMR(CDCl₃，δ)：0.9-1.9(15H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.16(3H，

s)，3.5-3.7(2H，m)，4.06(2H，br s)，6.8-7.0(2H，m)，

7.33(1H，br s)，7.6-7.7(2H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：332.40(M⁺+1)

根据与制备32类似的方法获得以下化合物。制备186

4-[2-[4-(4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶基)苯甲酰基]肼基羰基]苯甲酸甲酯

NMR(CDCl₃，δ)：0.9-2.0(15H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.17(3H，

s)，3.5-3.8(2H，m)，3.95(3H，s)，6.8-7.0(2H，m)，

7.6-7.8(2H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.0-8.2(2H，m)，

9.1-9.2(1H，m)，9.5-9.7(1H，m)

(+)APCI质谱(m/z)(正性)：494.47(M⁺+1)

根据与制备47类似的方法获得以下化合物。制备187

4-[5-[4-(4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯

ESI质谱(m/z)(正性)：492.3(M⁺+1)

根据与制备82类似的方法获得以下化合物。制备188

4-[5-[4-(4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.8-1.8(15H，m)，2.9-3.2(5H，m)，3.6-3.8

(2H，m)，6.9-7.2(2H，m)，7.7-8.3(6H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：476.1(M^--1)

根据与制备112类似的方法获得以下化合物。制备189

1-4-[5-[4-(4-环己基-4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰氧基-1H-1，2，3-苯并三唑

IR(KBr)：2927，1784，1603，1441，1412，1234，1192，1080，

987cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.9-1.9(15H，m)，3.0-3.3(5H，m)，3.5-3.8

(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.4-7.7(3H，m)，7.90(2H，

d，J＝8.9Hz)，8.1-8.3(3H，m)，8.3-8.5(2H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：476.1(M^--HOBT-1)

下表中给出了在下列实施例1- 95中使用的原料化合物和获得的目标化合物，其中上栏为原料化合物的结构式，下栏为目标化合物的结构式。

实施例1

于室温、搅拌、氢的大气压下，将原料化合物(1)(4.42g)和10％披钯碳(50％包括水)(3.0g)在甲醇(90ml)和水(80ml)的混合物中的溶液氢化8小时。向该反应混合物中加入10％的载于碳上的氢氧化钯(50％包括水)(4.0g)，于环境温度及搅拌下，在氢的大气压下氢化混合物16小时。滤除催化剂，用甲醇和水(1∶1 v/v)的混合物(50ml)洗涤，合并滤液和洗液。向该溶液中滴加在四氢呋喃(4ml)中的烯丙基氧基碳酰氯(1.72ml)，在冰浴上及搅拌下，用1N氢氧化钠将pH调至8.5-10.0。于相同温度下搅拌该混合物2小时，用1N盐酸将pH调至8.0。该溶液经ODS(Daiso-凝胶，SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(400ml)柱层析，用10％乙腈水溶液洗脱，然后用20％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的第一部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到主要的目标化合物(1)(0.47g)。收集含有目标化合物的第二部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到次要的目标化合物(1)(2.91g)。主要的目标化合物(1)

IR(KBr)：1761，1672，1635，1512，1450cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.96(3H，d，J＝6.79Hz)，1.00-1.15

(3H，m)，1.35(9H，s)，1.45-2.50(9H，m)，2.80-3.40

(6H，m)，3.70-4.60(16H，m)，4.65-4.90(4H，m)，

5.10-5.45(4H，m)，5.80-6.10(2H，m)，6.71(1H，d，

J＝8.23Hz)，6.77(1H，d，J＝9.01Hz)，6.98(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1277.2(M⁺+Na)次要的目标化合物(1)

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.96(3H，d，J＝6.57Hz)，1.06(3H，

d，J＝4.94Hz)，1.36(9H，s)，1.45-2.45(8H，m)，

2.75-3.70(9H，m)，3.75-4.60(12H，m)，4.69(2H，d，

J＝5.19Hz)，4.70-4.90(2H，m)，5.05-5.50(3H，m)，

5.80-6.10(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.29Hz)，7.10(1H，

d，J＝8.31Hz)，7.43(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1193.3(M⁺+Na)实施例2

于5℃冷却下，搅拌目标化合物(2)(1.73g)在二氯甲烷(40ml)中的悬浮液，用三乙基硅烷(1.1ml)处理，接着用30分钟滴加三氟乙酸(3.19ml)。温热至室温后，搅拌该澄清的溶液2小时，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和pH 6.86的标准缓冲液(100ml)的混合物中。蒸发除去有机溶剂，剩下的水溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，用乙腈水溶液(10-20％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(2)(1.10g)。

IR(KBr)：1761，1668，1647，1539，1512，1437cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.95(3H，d，J＝6.77Hz)，1.18(3H，

d，J＝4.94Hz)，1.40-2.40(7H，m)，2.70-3.40(4H，m)，

3.60-4.60(17H，m)，4.69(2H，d，J＝5.37Hz)，4.70-4.90

(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，5.80-6.20(2H，m)，6.89

(1H，d)，7.08(1H，d，J＝8.21Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：1155.4(M⁺+Na)

元素分析计算值C₄₆H₆₈N₈O₂₃S·4H₂O：

C 45.84，H 6.36，N 9.30

实测值：C 45.85，H 6.33，N 9.16实施例3

于室温下，用4-[2-[4-[4-(5-甲氧基戊氧基)哌啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯(194mg)和二异丙基乙胺(78.4μl)处理原料化合物(3)(0.43g)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液，并搅拌5小时。加入乙酸乙酯(50ml)，收集产生的沉淀，用异丙基醚洗涤，干燥得到目标化合物(3)(610.6mg)，为粗品粉末。该化合物无须纯化直接用于下一步反应。实施例4

搅拌下，向原料化合物(4)(610.6mg)在甲醇(10ml)和四氢呋喃(25ml)的混合物中的溶液中顺序加入三苯膦(32mg)、四(三苯膦)钯(0)(35mg)和吗啉(106μl)，于环境温度下搅拌该混合物3.5小时。加入乙酸乙酯(100ml)，收集产生的沉淀，用异丙基醚洗涤，干燥得到粗品淡黄色粉末(535mg)。使该粗品粉末溶于氢氧化钠水溶液中并经ODS(YMC-凝胶ODS-AM-S-50(商标，由YMC Co.，Ltd.制备))(37％乙腈水溶液)柱层析，合并含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(4)(293.7mg)。

IR(KBr)：3355.5，1633.4，1608.3，1529.3，1517.7，1463.7，

1444.4，1267.0，1230.4cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.6Hz)，1.2-5.6(65H，m)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，

6.78(1H，d，J＝9.7Hz)，7.00(1H，s)，7.09(2H，d，

J＝9.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(4H，s)，7.3-8.7

(7H，m)，8.79(1H，s)

质谱(m/z)：1465.5(M-H)^-

元素分析计算值C₆₆H₉₀N₁₂O₂₂S₂·7H₂O：

C 49.74，H 6.58，N 10.55

实测值：C 49.72，H 6.43，N 10.40实施例15

用氯化钴(II)六水合物(9.43g)处理原料化合物(5)(10g)在甲醇(500ml)和水(100ml)的混合物中的溶液，然后搅拌得到粉红色溶液。然后于环境温度下分批加入硼氢化钠(7.5g)并搅拌1小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，用甲醇(100ml)和水(20ml)的混合物洗涤。然后滴加烯丙基氧基碳酰氯(1.46ml)的四氢呋喃(10ml)溶液处理冰冷却的滤液，用1N氢氧化钠将pH保持在8.0-9.5，然后于相同温度下搅拌1小时。真空蒸发反应混合物(约200ml)，加入1N氢氧化钠(60ml)，然后将该混合物置于冰箱中过夜。向该溶液中加入水(200ml)，该混合物经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，用乙腈水溶液(5-20％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(5)(8.58g)。

IR(KBr)：1670，1633，1516，1443，1269cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.75Hz)，1.08(3H，

d，J＝5.52Hz)，1.35(9H，s)，1.40-2.00(6H，m)，

2.10-2.50(3H，m)，2.80-3.40(4H，m)，3.65-4.50(14H，

m)，4.65-4.85(2H，m)，5.05-5.35(2H，m)，5.70-6.00

(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.12Hz)，6.78(1H，d，J＝10.1Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：1119.3(M⁺+Na)

元素分析计算值C₄₅H₆₇N₈O₂₁SNa·5H₂O：

C 44.52，H 6.37，N 9.44

实测值：C 44.59，H 6.43，N 9.47实施例6

于5℃冷却下，搅拌原料化合物(6)(8.5g)在二氯甲烷(180ml)中的悬浮液，用三乙基硅烷(6.2ml)处理，接着用30分钟滴加三氟乙酸(17.9ml)。温热至室温后，搅拌该澄清的溶液2小时，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和pH 6.86的标准缓冲液(200ml)的混合物中。蒸发除去有机溶剂，剩下的水溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，用乙腈水溶液(5-20％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(6)(5.53g)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.64Hz)，1.15(3H，

d，J＝5.52Hz)，1.30-1.70(3H，m)，1.80-2.50(6H，m)，

2.70-4.00(14H，m)，4.20-4.60(8H，m)，4.70-4.90(2H，

m)，5.10-5.40(2H，m)，5.70-6.10(1H，m)，6.70-6.90

(2H，m)，7.06(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：997.3(M⁺+Na)实施例7

于室温下，用4-[5-[4-[4-(顺式-4-甲基环己基)哌嗪基]苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯(0.3g)和二异丙基乙胺(0.13ml)处理原料化合物(7)(0.5g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液并搅拌20小时。加入乙酸乙酯(100ml)，收集产生的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到目标化合物(7)(0.5g)。

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，

J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝5.0Hz)，1.43-6.10(78H，m)，

6.69-8.72(18H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1418.4(M⁺)实施例8

于搅拌下，向原料化合物(8)(0.38g)在甲醇(7.6ml)和四氢呋喃(1.9ml)的混合物中的悬浮液中顺序加入三苯膦(0.04g)、四(三苯膦)钯(0)(0.088g)和吗啉(0.14ml)，于环境温度下搅拌该混合物15小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，过滤收集产生的沉淀并真空干燥。使沉淀物溶于水和1N氢氧化钠的混合物中，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(100ml)柱层析，用40％乙腈的水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(8)(0.25g)。

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.90(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，J＝5.7Hz)，1.42-5.23(56H，m)，

6.69-8.92(17H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1334.4(M⁺)

元素分析计算值C₆₁H₈₂N₁₂O₁₈S₂·8H₂O：

C 49.52，H 6.68，N 11.36

实测值：C 49.25，H 6.41，N 11.20实施例9

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(9)(100mg)、1，3-二羟基乙酸酯(13.5mg)和乙酸(0.13ml)的混合物在甲醇(1.5ml)和二甲基甲酰胺(0.7ml)的混合物中的悬浮液中加入氰基硼氢化钠(9.4mg)，于相同的温度下搅拌该混合物过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，过滤收集产生的沉淀并真空干燥。使沉淀物溶于水和1N氢氧化钠的混合物中，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(50ml)柱层析，用40％乙腈的水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(9)(55mg)。

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，J＝5.5Hz)，1.43-5.24(62H，m)，

6.69-8.85(17H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1408.3(M⁺)实施例10

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(10)(7.5g)、1，3-二羟基丙酮(1.19g)和乙酸(1.14ml)的混合物在甲醇(120ml)和二甲基甲酰胺(55ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(835mg)，于相同的温度下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(700ml)中，过滤收集产生的沉淀，用乙酸乙酯(100ml)洗涤并真空干燥。使沉淀物溶于30％乙腈水溶液(800ml)和1N氢氧化钠(5ml)的混合物中。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(440ml)柱层析，依次用水和乙腈水溶液(30％-60％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(10)(5.22g)。

IR(KBr)：1632，1535，1518，1443，1269，1082，1047cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：O.82(3H，d，J＝6.83Hz)，0.97(3H，d，

J＝6.81Hz)，1.02(3H，d，J＝6.18Hz)，1.24(26H，s)，

1.35-2.45(14H，m)，2.75-3.40(5H，m)，3.60-4.50(15H，

m)，4.7-4.90(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，7.01(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1088.4(M⁺+Na)实施例11

向原料化合物(11)(4.0g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中顺序加入二异丙基乙胺(1.45ml)和氯代甲酸9-芴基甲酯(1.03g)，于环境温度下搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倾入水(200ml)中。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，依次用饱和氯化钠水溶液(400ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(400ml)的混合物以及乙腈水溶液(30-60％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(11)(2.82g)。

IR(KBr)：1666，1632，1518，1446，1273，1246，1082，1047

cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.80-1.10(9H，m)，1.23(26H，s)，

1.35-2.45(12H，m)，2.60-3.40(6H，m)，3.60-4.55(18H，

m)，4.65-4.90(2H，m)，6.65-6.85(2H，m)，6.97(1H，

s)，7.30-7.50(4H，m)，7.60-7.95(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1423.7(M⁺-Na)

元素分析计算值C₆₉H₉₉N₈O₂₂SNa·6H₂O：

C 53.27，H 7.19，N 7.20

实测值：C 53.45，H 7.21，N 7.10实施例12

向原料化合物(12)(1.21g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中顺序加入二异丙基乙胺(0.26ml)和二碳酸二叔丁酯(285mg)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入pH 6.86的标准缓冲液(150ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)的混合物中。该混合物经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由DaisoCo.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，用乙腈水溶液(30-50％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(12)(1.19g)。

IR(KBr)：1662，1632，1535，1518，1444，1367，1272，

1250cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.85(3H，d，J＝6.76Hz)，0.96(3H，d，

J＝6.77Hz)，1.04(3H，d，J＝5.50Hz)，1.23(2 6H，s)，1.37

(9H，s)，1.40-1.50(2H，m)，1.55-2.50(10H，m)，

2.80-3.40(6H，m)，3.50-4.45(14H，m)，6.65-6.80(2H，

m)，6.96(1H，s)

ESI质谱(m/z)(负性)：1301.6(M⁺-Na)实施例13

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(13)(1.62g)和二异丙基乙胺(0.58ml)的混合物在DMF(16ml)中的溶液中加入9-芴基甲氧基碳酰氯(493mg)，于相同温度下搅拌该混合物3小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(250ml)中。向该混合物中加入pH 6.86的标准缓冲液(100ml)和5％氯化钠水溶液(20ml)，分离水层。用5％氯化钠水溶液(100ml)萃取有机层，收集这些水层并真空蒸发以除去有机溶剂。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析，用40％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(13)(1.38g)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.89(3H，d，J＝6.26Hz)，1.09

(3H，宽单峰)，1.33(9H，s)，1.40-2.10(5H，m)，

2.10-2.35(2H，m)，2.75-3.40(5H，m)，3.50-4.50(16H，

m)，4.60-4.90(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.97(1H，

s)，7.25-7.50(4H，m)，7.70(2H，d，J＝6.82Hz)，7.88

(2H，d，J＝6.77Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：1331.3(M⁺+Na)

元素分析计算值C₅₈H₇₇N₈O₂₃SNa·4H₂O：

C 50.43，H 6.20，N 8.11

实测值：C 50.14，H 6.28，N 8.12实施例14

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(14)(300mg)、2-氧代-1，3-二乙酰氧基丙烷(121mg)和乙酸(40μl)的混合物在甲醇(4.0ml)和DMF(4.0ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(29mg)，于相同的温度下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应混合物，向得到的残留物中加入pH 6.86的标准缓冲液(10ml)和乙腈(2ml)，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(80ml)柱层析，用40％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(14)(60mg)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.83Hz)，1.07(3H，

d，J＝5.34Hz)，1.20-1.60(10H，m)，1.60-1.90(5H，m)，

1.96(3H，s)，2.01(3H，s)，3.20(3H，s)，3.31(4H，

t，J＝6.33Hz)，3.80-4.55(16H，m)，4.75-4.90(2H，m)，

6.65-6.80(2H，m)，7.03(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.84Hz)，

7.90-8.15(6H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1455.3(M⁺-1)实施例15

向原料化合物(15)(58mg)在甲醇(3ml)和水(3ml)的混合物中的溶液中加入吗啉(35μl)和饱和碳酸钠水溶液(1ml)，于环境温度下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物倾入到pH 6.86的标准缓冲液(60ml)中，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(50ml)柱层析，用30％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(15)(35mg)。

NMR(DMSO-d₆+D₂o，δ)：0，97(3H，d，J＝6.78Hz)，1.12

(3H，宽单峰)，1.25-1.65(8H，m)，1.65-2.00(4H，m)，

2.01(3H，d，s)，3.21(3H，s)，3.31(4H，t，J＝6.34Hz)，

3.70-4.50(14H，m)，4.85-4.90(2H，m)，6.60-6.95(2H，

m)，7.00(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.74Hz)，8.00(2H，

d，J＝8.77Hz)，8.03(2H，d，J＝7.63Hz)，8.12(2H，d，

J＝8.42Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1413.4(M⁺-1-Na)实施例16

搅拌下，向原料化合物(16)(100mg)的DMF(3ml)溶液中加入4-[5-[4-(6-甲氧基己基)苯基][1，3，4]-噻二唑-2-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯(71mg)和二异丙基乙胺(23μl)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)。过滤收集产生的沉淀，用乙酸乙酯(10ml)洗涤并真空干燥。将得到的残留物溶于pH 6.86的标准缓冲液和1N氢氧化钠的混合物中，滤除不溶性物质，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(50ml)柱层析，用30％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(16)(86.5mg)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.53Hz)，1.08

(3H，d，J＝8.66Hz)，1.30-2.00(14H，m)，2.80-3.10(4H，

m)，3.22(3H，s)，3.90-4.55(16H，m)，4.65-4.90(2H，

m)，5.10-5.40(2H，m)，6.82(2H，br s)，7.00(1H，s)，

7.14(2H，d，J＝9.17Hz)，7.90-8.20(6H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1441.4(M⁺-1-Na)实施例17

搅拌下，向原料化合物(17)(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)溶液中加入4’-[4-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-1，1’-联苯基-4-甲酸苯并三唑-1-基酯(57mg)和二异丙基乙胺(22μl)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)。过滤收集产生的沉淀，用乙酸乙酯(10ml)洗涤并真空干燥。将得到的残留物溶于pH 6.86的标准缓冲液和1N氢氧化钠的混合物中，滤除不溶性物质，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(100ml)柱层析，用40％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(17)(230mg)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.82Hz)，1.14

(6H，d，J＝6.16Hz)，1.25(3H，d，J＝6.34Hz)，1.30-2.40

(6H，m)，3.00-3.40(10H，m)，3.60-4.10(10H，m)，

4.10-4.55(6H，m)，4.60-4.80(4H，m)，5.05-5.50(4H，

m)，5.80-6.10(2H，m)，6.80-7.00(4H，m)，7.08(2H，

d，J＝8.10Hz)，7.11(2H，d，J＝8.88Hz)，7.42(1H，s)，

7.66(2H，d，J＝8.64Hz)，7.72(2H，d，J＝8.46Hz)，7.93

(2H，d，J＝8.38Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1584.6(M⁺-Na)实施例18

将4-[5-[4-(6-甲氧基己氧基)苯基]-异噁唑-3-基]-苯甲酸(70mg)、1-羟基苯并三唑(35.8mg)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40.6mg)和N，N-二异丙基乙胺(46.1μl)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入原料化合物(18)(200mg)，搅拌得到的混合物19小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)。过滤收集产生的沉淀，用二异丙基醚洗涤，得到目标化合物(18)，为粗品白色粉末(294.4mg)，该粗品化合物用于下一步反应。

根据与实施例18类似的方法获得下列化合物。实施例19

目标化合物(19)无须纯化直接用于下一步反应。实施例20

于室温下，向原料化合物(20)(287.9mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入哌啶(0.17ml)。于相同的温度下搅拌该溶液1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯。过滤收集粉末，得到粗品物质(203.8mg)。该粗品物质经ODS柱层析纯化，得到目标化合物(20)(85.6mg)。

IR(KBr)：1632，1512，1446，1230cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，

J＝5.2Hz)，1.5-3.0(23H，m)，3.0-4.5(39H，m)，4.6-

5.4(10H，m)，6.6-7.1(11H，m)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，

7.3-7.6(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，8.0-8.5(2H，

m)，8.71(1H，s)

质谱(m/z)：1488(M⁺+1)

根据与实施例20类似的方法获得下列化合物。实施例21

IR(KBr)：1632，1512，1444，1232cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.08(3H，d，

J＝5.5Hz)，1.2-3.0(28H，m)，3.0-4.5(38H，m)，4.6-

5.4(10H，m)，6.6-7.1(9H，m)，7.3-7.7(2H，m)，7.7-8.0

(3H，m)，8.0-8.5(5H，m)，8.71(1H，s)质谱(m/z)：1456(M⁺-1)实施例22

搅拌下，向原料化合物(22)(0.22g)在甲醇(4ml)和THF(1ml)的混合物中的溶液中顺序加入三苯膦(14mg)、四(三苯膦)钯(0)(8mg)和吗啉(40μl)，于环境温度下搅拌该混合物3小时。真空浓缩反应混合物。使得到的残留物溶于pH 6.86的标准缓冲液和1N氢氧化钠的混合物中，滤除不溶性物质，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(100ml)柱层析，用30％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(22)(85mg)。

IR(KBr)：1633，1537，1516，1450，1234cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝7.09Hz)，1.05(3H，

d，J＝7.00Hz)，1.15(6H，d，J＝6.21Hz)，1.60-2.30(8H，

m)，2.75-3.45(14H，m)，3.80-4.50(10H，m)，4.81(1H，

br s)，6.65-7.20(8H，m)，7.50-7.80(5H，m)，7.94(2H，

d，J＝8.49Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1416.4(M⁺+1)

元素分析计算值C₆₇H₉₁N₁₁O₂₁S·7H₂O：

C 52.10，H 6.85，N 9.97

实测值：C 52.29，H 6.60，N 9.61

根据与实施例22类似的方法获得下列化合物[ 实施例23- 32]。实施例23

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.84Hz)，1.11(3H，

d，J＝5.43Hz)，1.30-1.90(14H，m)，2.80-3.20(5H，m)，

3.22(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.16Hz)，3.80-4.20(6H，

m)，4.26(2H，宽单峰)，4.30-4.50(3H，m)，4.70-4.90

(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.14Hz)，6.78(1H，d，J＝10.5Hz)，

7.01(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.70Hz)，7.98(2H，d，

J＝8.90Hz)，8.05(2H，d，J＝8.68Hz)，8.12(2H，d，

J＝8.68Hz)

质谱(m/z)(负性)：1357.5(M⁺-1)实施例24

IR(KBr)：2933，1633，1531，1518，1444，1419，1385，

1346cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.90(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.7Hz)，1.12(3H，d，J＝5.5Hz)，1.32-2.68(23H，m)，

2.82-2.98(2H，m)，3.07-4.54(25H，m)，4.74-5.50(10H，

m)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00

(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36-7.70(2H，m)，7.86

(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.50(6H，m)，8.71(1H，s)，

8.82-8.97(1H，m)

ESI质谱(m/z)：1407.5(M⁺+1)

元素分析计算值C₆₄H₈₈N₁₂O₂₀S₂·7H₂O：

C 50.06，H 6.69，N 10.94

实测值：C 49.99，H 6.76，N 10.73实施例25

IR(KBr)：3353.6，1666.2，1648.8，1631.5，1540.8，

1508.1，1452.1，1436.7，1257.4cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，

J＝5.5Hz)，1.2-5.6(59H，m)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，

6.78(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00(1H，s)，7.12(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，s)，7.85

(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，

J＝8.6Hz)，7.3-8.5(3H，m)，8.71(1H，s)，8.7-9.0(1H，

m)

质谱(m/z)：1340.4(M^--Na)

元素分析计算值C₆₁H₈₃N₉O₂₃S·6H₂O：

C 50.51，H 6.60，N 8.69

实测值：C 50.67，H 6.60，N 8.62实施例26

1R(KBr)：3380.6，1675.8，1648.8，1621.8，1540.8，

1506.1，1454.1，1434.8，1257.4cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(6H，d，

J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝5.5Hz)，1.2-5.6(64H，m)，

6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，d，J＝9.4Hz)，7.00(1H，

s)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.43(1H，d，J＝7.7Hz)，7.55

(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，

8.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3-8.5(3H，m)，8.71(1H，s)，

8.82(1H，d，J＝5.7Hz)

质谱(m/z)：1437.4(M^--1)

元素分析计算值C₆₇H₉₄N₁₀O₂₃S·6H₂O：

C 52.00，H 6.90，N 9.05

实测值：C 51.91，H 6.91，N 8.77实施例27

IR(KBr)：2931，2854，1632，1510，1446，1385，1325cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.12(3H，d，

J＝5.5Hz)，1.08-2.62(23H，m)，2.62-4.50(37H，m)，

4.66-5.45(10H，m)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，

d，J＝8.1Hz)，6.83-7.09(7H，m)，7.34-8.00(3H，m)，

7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00-8.49(2H，m)，8.71(1H，

s)

质谱(m/z)：1408.4(M⁺+1)

元素分析计算值C₆₆H₉₅N₁₁O₂₁S·7H₂O：

C 51.59，H 7.15，N 10.03

实测值：C 51.77，H 7.05，N 9.82实施例28

IR(KBr)：2974，2937，1633，1533，1512，1444，1383，

1327cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，

J＝5.2Hz)，1.18(6H，d，J＝6.1Hz)，1.59-2.65(11H，m)，

2.65-4.56(27H，m)，4.70-5.36(10H，m)，6.71(1H，d，

J＝8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1H，s)，7.08

(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.99(3H，m)，7.68(2H，d，

J＝8.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00-8.46(7H，m)，

8.71(1H，s)，8.80-8.95(1H，m)

质谱(m/z)：1440.3(M⁺+Na)

元素分析计算值C₆₅H₈₅N₁₁O₂₁S₂·8H₂O：

C 49.96，H 6.39，N 9.86

实测值：C 50.03，H 6.17，N 9.47实施例29

IR(KBr)：3386.4，1633.4，1502.3，1446.4，1232.3cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.0-1.3(9H，

m)，1.3-5.6(57H，m)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，

d，J＝9.7Hz)，6.9-7.2(7H，m)，7.3-9.0(13H，m)质谱(m/z)：1416.4(M^--Na)实施例30

IR(KBr)：3365.2，1631.5，1517.7，1465.6，1444.4，

1257.4cm^-1

质谱(m/z)：1368.3(M^--1)

元素分析计算值C₆₀H₇₉N₁₁O₂₂S₂·7H₂O：

C 48.15，H 6.26，N 10.30

实测值：C 48.26，H 6.17，N 10.35实施例31

IR(KBr)：3458，3425，3398，3386，3363，2935，1635，

1523，1462，1244cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.12(3H，d，

J＝5.6Hz)，1.20-1.60(12H，m)，1.70-2.45(12H，m)，

2.80-3.20(9H，m)，3.21(3H，s)，3.40-4.60(24H，m)，

4.70-5.40(12H，m)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60-6.80

(1H，m)，7.00(1H，d，J＝1.4Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，

7.35-7.65(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-8.10

(5H，m)，8.20-8.40(1H，m)，8.60-8.80(2H，m)，8.80

(1H，s)

质谱(m/z)(API-ES-负性)：1497(M⁺-1+Na)

元素分析计算值C₆₇H₉₁N₁₂O₂₁S₃·8-1/2H₂O：

C 48.75，M 6.55，N 10.18

实测值：C 48.52，H 6.47，N 9.74实施例32

IR(KBr)：3464，3425，3398，3386，3363，2940，1635，

1523，1461cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，

J＝5.6Hz)，1.40-1.60(6H，m)，1.65-2.45(9H，m)，

2.60-3.20(6H，m)，3.21(3H，s)，3.40-3.80(15H，m)，

3.80-4.60(14H，m)，4.65-5.50(9H，m)，6.71(1H，d，

J＝8.1Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.6和8.3Hz)，7.03(1H，

d，J＝1.6Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.40-7.65(2H，m)，

7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-8.00(4H，m)，8.18-8.30

(1H，m)，8.55-8.70(1H，m)，8.75(2H，d，J＝8.7Hz)

质谱(m/z)(API-ES-负性)：1453(M⁺)

元素分析计算值C₆₅H₈₈N₁₂O₂₂S₂·6H₂O：

C 49.27，H 6.25，N 10.61

实测值：C 49.03，H 6.33，N 10.30实施例33

于室温下，向原料化合物(33)(12.50g)和二异丙基乙胺(3.67ml)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液中加入4-[2-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯。于相同的温度下搅拌该溶液4小时，在此期间，将4-[2-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯加入该混合物中。然后过滤该反应混合物。于室温下，向该滤液中加入哌啶(9.33ml)。于相同的温度下搅拌该溶液1小时。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。过滤收集粉末，得到粗品物质(16.12g)。粗品物质经ODS柱层析纯化，得到目标化合物(33)(11.10g)。

IR(KBr)：1659，1633，1529，1518，1466，1444，1255cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.00(3H，d，

J＝5.8Hz)，1.5-2.6(12H，m)，2.8-3.6(33H，m)，4.7-

5.4(10H，m)，6.65-6.85(2H，m)，7.00(1H，s)，7.15

(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3-7.7(2H，m)，7.90(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.96(4H，s)，8.0-8.5(2H，m)，8.71(1H，s)，

8.85(1H，s)

质谱(m/z)：1392(M⁺+23)

元素分析计算值C₆₀H₇₉N₁₁O₂₂S₂·5H₂O：

C 49.34，H 6.14，N 10.55

实测值：C 49.30，H 6.23，N 10.53

根据与实施例33类似的方法获得下列化合物[ 实施例34- 44]。实施例34

IR(KBr)：3463，3423，3359，2941，2883，1633，1614，

1523，1462cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.6Hz)，1.35-2.20(10H，m)，2.80-3.20(2H，m)，3.22

(3H，s)，3.30-3.80(10H，m)，3.80-4.60(10H，m)，

4.70-5.35(9H，m)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65-6.90

(1H，m)，7.00(1H，br s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，

7.40-7.70(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80-8.00

(4H，m)，8.10-8.50(2H，m)，8.60-8.80(3H，m)

质谱(m/z)(API-ES-负性)：1440(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₄H₈₆N₁₂O₂₂S₂·6-1/2H₂O：

C 49.36，H 6.36，N 10.80

实测值：C 49.20，H 6.50，N 10.66实施例35

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.90(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝5.7Hz)，1.43-5.24(62H，m)，

6.69-8.85(17H，m)

质谱(m/z)：1408.5实施例36

质谱(m/z)：1491.4(M⁺-HN⁺Et(iPr)₂)实施例37

质谱(m/z)：1576.5(M⁺-HN⁺Et(iPr)₂)实施例38

质谱(m/z)：1584.4(M⁺-HN⁺Et(iPr)₂)实施例39

目标化合物(39)无须纯化直接用于下一步反应。实施例40

目标化合物(40)无须纯化直接用于下一步反应。实施例41

目标化合物(41)无须纯化直接用于下一步反应。实施例42

目标化合物(42)无须纯化直接用于下一步反应。

根据与实施例20类似的方法获得下列化合物[ 实施例43和 44]。实施例43

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.89(3H，d，J＝6.22Hz)，1.14

(3H，br s)，1.35-2.40(6H，m)，2.65-3.00(1H，m)，

3.60-4.50(14H，m)，4.55-4.80(2H，m)，5.28(1H，s)，

6.65-6.80(2H，m)，6.98(1H，s)，7.20-7.50(4H，m)，

7.69(2H，d，J＝7.08Hz)，7.84(2H，d，J＝7.27Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1185.4(M⁺-1)实施例44

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.95(3H，d，J＝6.77Hz)，1.12(3H，

d，J＝4.94Hz)，1.20-1.75(4H，m)，1.80-2.50(4H，m)，

2.65-2.90(1H，m)，3.00-3.40(4H，m)，3.60-4.05(6H，

m)，4.17(2H，J＝7.17Hz)，4.25-4.90(7H，m)，5.05-5.35

(2H，m)，5.75-6.10(1H，m)，6.65-6.85(2H，m)，6.97

(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1048.3(M⁺)实施例45

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(45)(2.0g)、1，3-二羟基丙酮(364mg)和乙酸(0.58ml)的混合物在甲醇(30ml)和DMF(14ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(258mg)，于相同的温度下搅拌该混合物过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)。过滤收集产生的沉淀并真空干燥。使沉淀物溶于pH 6.86的标准缓冲液(100ml)和乙腈(20ml)的混合物中，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析，用15％乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(45)(1.63g)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.75Hz)，1.08

(3H，d，J＝5.69Hz)，1.35(9H，s)，1.45-2.05(5H，m)，

2.15-2.50(4H，m)，2.70-3.35(7H，m)，3.50-4.50(16H，

m)，4.70-4.90(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.13Hz)，6.78

(1H，d，J＝9.91Hz)，7.01(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1088.4(M⁺+Na)

根据与实施例45类似的方法获得下列化合物[ 实施例46- 52]。实施例46

IR(KBr)：3353.6，1635.3，1444.4，1257.4，1085.7，

1047.2cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，

J＝5.4Hz)，1.2-5.6(61H，m)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，

6.77(1H，d，J＝10.3Hz)，6.96(1H，s)，7.13(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，8.08(4H，s)，7.4-8.9

(6H，m)

质谱(m/z)：1371.4(M^--1)实施例47

IR(KBr)：3353.6，1635.3，1531.2，1517.7，1444.4，

1257.4，1087.7，1045.2cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.0-5.6(64H，

m)，6.6-6.8(2H，m)，6.99(1H，s)，7.14(2H，d，

J＝8.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(4H，s)，7.3-9.0

(6H，m)

质谱(m/z)：1371.3(M^--1)

元素分析计算值C₆₁H₈₄N₁₀O₂₂S₂·7H₂O：

C 48.86，H 6.59，N 9.34

实测值：C 49.00，H 6.39，N 9，24实施例48

IR(KBr)：3384.5，1658.5，1635.3，1529.3，1517.7，

1446.4，1257.4，1085.7，1045.2cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.13(3H，d，

J＝5.5Hz)，1.2-5.3(65H，m)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，

6.77(1H，d，J＝9.9Hz)，6.97(1H，s)，7.13(2H，d，

J＝8.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(4H，s)，7.4-8.9

(6H，m)

质谱(m/z)：1431.3(M^--1)

元素分析计算值C₆₃H₈₆N₁₀O₂₄S₂·8H₂O：

C 47.96，H 6.64，N 8.88

实测值：C 48.21，H 6.35，N 8.87实施例49

IR(KBr)：3371.0，1648.8，1631.5，1538.9，1513.8，

1442.5，1257.4，1083.8，1045.2cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.5Hz)，1.2-5.4(65H，m)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，

6.77(1H，d，J＝10.2Hz)，6.99(1H，s)，7.14(2H，d，

J＝8.7Hz)，7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，8.09(4H，s)，7.3-9.0

(6H，m)

质谱(m/z)：1401.3(M^--1)

元素分析计算值C₆₂H₈₆N₁₀O₂₃S₂·7H₂O：

C 48.68，H 6.59，N 9.16

实测值：C 48.83，H 6.39，N 9.13实施例50

IR(KBr)：3350，2933，2862，1658.5，1635，1516，1444，

1257，1084，1043cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.09(3H，

d，J＝5.8Hz)，1.2-4.8(49H，complex m)，3.21(3H，s)，

3.31(2H，t，J＝6.4Hz)，6.8-6.9(2H，m)，7.02(1H，br

s)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.10

(4H，s)

质谱(m/z)：1485.4(M⁺+Na)

元素分析计算值C₆₄H₉₀N₁₀O₂₅S₂·6H₂O：

C 48.91，H 6.54，N 8.91

实测值：C 49.18，H 6.55，N 8.90实施例51

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝5.7Hz)，1.21-5.24(62H，m)，

6.69-8.89(17H，m)

质谱(m/z)：1408.5，1407.4(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₄H₈₈N₁₂O₂₀S₂·7H₂O：

C 50.06，H 6.69，N 10.94

实测值：C 49.96，H 6.86，N 10.82实施例52

IR(KBr)：1633，1606，1529，1518，1466cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.96(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，

J＝5.7Hz)，1.2-2.6(18H，m)，2.8-4.6(39H，m)，4.7-

5.4(9H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.3-7.6

(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.7-8.0(5H，m)，

8.2-8.5(1H，m)，8.6-8.75(1H，m)，8.80(1H，s)，8.85

(1H，s)

质谱(m/z)：1481(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₆H₉₀N₁₂O₂₃S₂·7H₂O：

C 49.25，H 6.51，N 10.44

实测值：C 49.30，H 6.34，N 10.40

根据与实施例1类似的方法获得下列化合物。实施例53

IR(KBr)：2937.1，1651，1631.5，1539，1523.5cm^-1

质谱(m/z)：1293.3(M⁺+1)实施例54

于室温下，向原料化合物(54)(300mg)的甲醇(12ml)溶液中加入在甲醇(6ml)中的10％盐酸。在相同的温度下搅拌该溶液3小时。减压蒸发溶剂以除去盐酸和甲醇。向残留物中加入水并冻干该混合物。残留物经ODS柱层析纯化，得到目标化合物(54)(119mg)。

IR(KBr)：1649，1633，1608，1539，1525cm^-1

质谱(m/z)：1351(M⁺+23)

元素分析计算值C₆₄H₈₈N₁₂O₁₇S·8H₂O：

C 52.16，H 7.11，N 11.41

实测值：C 52.13，H 7.05，N 11.36

根据与实施例33类似的方法获得以下化合物[ 实施例55- 71]。实施例55

IR(KBr)：3358，1633，1608，1535，1516，1443，1419，1271，

1238cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.89(6H，s)，0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，

1.10(3H，d，J＝5.8Hz)，1.1-2.6(20H，m)，2.6-4.5(29H，

m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)，

7.08(2H，d，J＝9.2Hz)，7.8 6(2H，d，J＝8.5Hz)，8.0-

8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1422.3(M^--1)

元素分析计算值C₆₅H₉₀N₁₂O₂₀S₂·7.5H₂O：

C 50.09，H 6.79，N 10.78

实测值：C 49.94，H 6.59，N 10.52实施例56

IR(KBr)：3462，3458，3425，3399，3367，1633，1578，

1440cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，

J＝5.6Hz)，1.20-1.50(3H，m)，1.60-2.40(18H，m)，

2.50-2.70(4H，m)，2.75-3.20(7H，m)，3.40-3.60(6H，

m)，3.70-4.50(14H，m)，4.62(2H，br s)，4.65-4.80(3H，

m)，4.80-5.40(8H，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.00(1H，

br s)，7.07(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40-7.60(2H，m)，7.85

(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90-8.20(4H，m)，8.20-8.40(1H，

m)，8.71(1H，s)，8.85(1H，d，J＝6.9Hz)

API-ES质谱(m/z)(负性)：1408(M⁺+1)

元素分析计算值C₆₄H₈₆N₁₂O₂₀S₂·7H₂O：

C 50.10，H 6.52，N 10.96

实测值：C 50.29，M 6.48，N 10.77实施例57

IR(KBr)：1666，1649，1632，1554，1541，1514，1450，1443，

1419，1240cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.7-1.3(17H，m)，1.3-2.6(7H，m)，

2.7-4.5(35H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，

7.0-7.2(3H，m)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.0-8.2(4H，

m)

ESI质谱(m/z)(正性)：1453.4(M+2Na)²⁺

元素分析计算值C₆₄H₈₈N₁₂O₂₀S₂·6H₂O：

C 50.65，H 6.64，N 11.07

实测值：C 50.28，H 6.61，N 10.80实施例58

主要化合物：

ESI质谱(m/z)(负性)：1538.6(M^--1)

次要化合物：

IR(KBr)：3352，1659，1635，1606，1529，1444，1417，1274，

1238cm^-1

ESI质谱(m/z)(负性)：1338.6(M^--1)

元素分析计算值C₇₁H₁₀₂N₁₂O₂₂S₂·7H₂O：

C 51.19，H 7.02，N 10.09

实测值：C 51.19，H 6.95，N 9.73实施例59

主要化合物：

ESI质谱(m/z)(正性)：1598.3(M+2Na)²⁺

次要化合物：

ESI质谱(m/z)(负性)：1551.6(M-2H)^2- 实施例60

IR(KBr)：1664，1635，1605，1446，1410，1350，1329，

1281cm^-1

NMR(DMSO-d₆，D₂0，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.9Hz)，1.1-2.6(21H，m)，2.8-4.5(31H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.85

(2H，d，J＝8.9Hz)，8.0-8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1409.4(M^--1)

元素分析计算值C₆₄H₈₇N₁₁O₂₁S₂·6H₂O：

C 50.62，H 6.57，N 10.15

实测值：C 50.40，H 6.61，N 9.92实施例61

IR(KBr)：2937，1676，1651，1556，1541，1514，1452，1441，

1419cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.7Hz)，1.2-2.6(17H，m)，2.8-4.5(37H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.85

(2H，d，J＝8.6Hz)，8.0-8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1427.5(M^--1)

元素分析计算值C₆₄H₈₉N₁₁O₂₂S₂·5.5H₂O：

C 50.32，H 6.60，N 10.09

实测值：C 50.31，H 6.72，N 10.04实施例62

IR(KBr)：1633，1606，1529，1518，1444，1419，1279，

1252cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.8Hz)，1.2-2.6(19H，m)，2.8-4.6(37H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.85

(2H，d，J＝8.8Hz)，8.0-8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1441.5(M^--1)

元素分析计算值C₆₅H₉₁N₁₁O₂₂S₂·7H₂O：

C 49.77，H 6.75，N 9.82

实测值：C 49.80，H 6.68，N 9.80实施例63

IR(KBr)：2935，1633，1606，1529，1518，1444，1419，1273，

1232cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，

J＝6.3Hz)，1.2-2.6(16H，m)，2.7-4.5(38H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.85

(2H，d，J＝7.8Hz)，8.0-8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1427.4(M^--1)

元素分析计算值C₆₄H₈₉N₁₁O₂₂S₂·6H₂O：

C 50.02，H 6.62，N 10.03

实测值：C 49.99，H 6.73，N 9.67实施例64

IR(KBr)：1659，1633，1605，1547，1529，1518，1444，

1419cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，

J＝5.7Hz)，1.2-2.6(18H，m)，2.8-4.5(38H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.84

(2H，d，J＝8.7Hz)，8.0-8.2(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1441.5(M^--1)

元素分析计算值C₆₅H₉₁N₁₁O₂₂S₂·6H₂O：

C 50.34，H 6.69，N 9.94

实测值：C 50.12，H 6.78，N 9.87实施例65

IR(KBr)：1664，1628，1605，1529，1444，1408，1281，

1252cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝5.9Hz)，1.3-2.7(16H，m)，

2.8-4.5(34H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，

6.9-7.1(3H，m)，8.0-8.2(4H，m)，8.73(1H，d，J＝2.6Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1408.5(M-2H)^2-

元素分析计算值C₆₃H₈₇N₁₃O₂₀S₂·8H₂O：

C 48.67，H 6.68，N 11.71

实测值：C 48.86，H 6.64，N 11.44实施例66

IR(KBr)：1664，1635，1628，1605，1444，1408，1281，

1259cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.9Hz)，1.10(3H，d，J＝5.7Hz)，1.1-1.4(5H，m)，

1.6-2.7(11H，m)，2.8-4.5(34H，m)，4.7-4.9(2H，m)，

6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，8.0-8.2(4H，m)，8.72

(1H，d，J＝2.5Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1408.6(M-2H)^2-

元素分析计算值C₆₃H₈₇N₁₃O₂₀S₂·7H₂O：

C 49.24，H 6.62，N 11.85

实测值：C 49.05，H 6.73，N 11.48实施例67

IR(KBr)：3352，1664，1635，1603，1444，1408，1281，

1250cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝5.9Hz)，1.3-2.6(18H，m)，

2.8-4.5(34H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，

6.9-7.1(3H，m)，8.0-8.2(4H，m)，8.73(1H，d，J＝2.6Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1423.5(M^--1)

元素分析计算值C₆₄H₈₉N₁₃O₂₀S₂·6H₂O：

C 50.15，H 6.64，N 11.88

实测值：C 49.99，H 6.74，N 11.61实施例68

IR(KBr)：1664，1628，1603，1529，1444，1408，1281，

1248cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.7-1.3(12H，m)，1.6-2.6(15H，m)，

2.7-4.4(34H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.6-6.8(2H，m)，

6.8-7.0(3H，m)，7.9-8.1(4H，m)，8.66(1H，d，J＝2.5Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1423.5(M^--1)

元素分析计算值C₆₄H₈₉N₁₃O₂₀S₂·6H₂O：

C 50.15，H 6.64，N 11.88

实测值：C 49.95，H 6.74，N 11.47实施例69

IR(KBr)：1658，1635，1549，1529，1518，1468，1446，1277，

1043cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.0-1.4(9H，

m)，1.5-2.6(15H，m)，2.7-4.5(31H，m)，4.7-4.9(2H，

m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.49(2H，d，

J＝8.6Hz)，7.8-8.1(6H，m)，8.86(1H，s)

ESI质谱(m/z)(负性)：1432.4(M^--1)

元素分析计算值C₆₆H₈₈N₁₂O₂₀S₂·6H₂O：

C 51.42，H 6.54，N 10.90

实测值：C 51.36，H 6.65，N 10.50实施例70

IR(KBr)：3493，3462，3433，3350，1659，1635，1613，1529，

1518，1466，1446cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.90(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，

J＝6.6Hz)，1.11(3H，d，J＝5.3Hz)，1.3-2.7(16H，m)，

2.8-4.5(34H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，

7.0-7.2(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz)，7.9-8.1(4H，

m)，8.78(1H，s)

ESI质谱(m/z)(负性)：1447.5(M^--1)

元素分析计算值C₆₆H₈₉N₁₃O₂₀S₂·8H₂O：

C 49.77，H 6.64，N 11.43

实测值：C 50.09，H 6.68，N 11.14实施例71

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.8-2.8(4OH，m)，2.8-4.6(28H，m)，

4.7-5.4(9H，m)，6.6-6.85(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，

7.3-8.5(12H，m)，8.6-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1391(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₇H₉₆N₁₀O₂₀S·7H₂O：

C 52.95，H 7.30，N 9.22

实测值：C 52.88，H 7.33，N 9.22

根据与实施例54类似的方法获得以下化合物。实施例72

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.7-4.5(67H，m)，4.65-4.85(2H，m)，

6.3-6.45(1H，m)，6.5-6.7(2H，m)，7.12(2H，d，

J＝8.8Hz)，7.6-7.8(4H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)

ESI质谱(m/z)：1311(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₇H₉₆N₁₀O₁₇-3HCl·10H₂O：

C 50.20，H 7.48，N 8.74

实测值：C 50.28，H 7.15，N 8.67

根据与实施例33类似的方法获得以下化合物[ 实施例73- 87]。实施例73

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.84(9H，s)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，

1.0-1.4(8H，m)，1.6-2.8(1 8H，m)，2.8-4.6(28H，m)，

4.7-5.4(9H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，

7.3-8.5(12H，m)，8.6-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1365(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₅H₉₄N₁₀O₂₀S·7H₂O：

C 52.27，H 7.29，N 9.38

实测值：C 52.15，H 7.30，N 9.30实施例74

IR(KBr)：1649，1539，1514，1454，1439，1045cm^-1

NMR(DM8O-d₆，δ)：0.7-1.4(16H，m)，1.6-2.8(18H，m)，

2.8-4.6(28H，m)，4.7-5.5(9H，m)，6.6-6.8(2H，m)，

6.9-7.1(3H，m)，7.3-8.5(12H，m)，8.5-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1337(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₃H₉₀N₁₀O₂₀S·9H₂O：

C 50.39，H 7.25，N 9.33

实测值：C 50.64，H 6.96，N 9.24实施例75

IR(KBr)：1666，1649，1632，1539，1514，1454，1238cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，0.97(3H，d，

J＝6.6Hz)，1.09(3H，d，J＝5.5Hz)，1.2-2.75(25H，m)，

2.8-4.6(28H，m)，4.7-5.4(9H，m)，6.6-6.8(2H，m)，

6.9-7.1(3H，m)，7.3-8.5(12H，m)，8.6-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1337(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₃H₉₀N₁₀O₂₀S·7H₂O：

C 51.63，H 7.15，N 9.56

实测值：C 51.74，H 7.07，N 9.52实施例76

IR(KBr)：1666，1649，1632，1539，1514，1236cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.7Hz)，2.8-4.6(64H，m)，4.7-5.4(9H，m)，6.6-6.85

(2H，m)，6.9-7.15(3H，m)，7.3-8.5(12H，m)，8.6-8.8

(2H，m)

质谱(m/z)：1421(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₈H₉₈N₁₀O₂₁S·8H₂O：

C 52.10， H 7.33，N 8.93

实测值：C 52，18，H 7.22，N 8.85实施例77 实施例78

IR(KBr)：1666，1632，1539，1514，1452，1236cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.7-2.7(38H，m)，2.8-4.6(32H，m)，

4.7-5.4(9H，m)，6.6-6.85(3H，m)，6.9-7.1(2H，m)，

7.3-8.5(12H，m)，8.6-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1421(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₈H₉₈N₁₀O₂₁S·8H₂O：

C 52.10，H 7.33，N 8.94

实测值：C 52.10，H 7.17，N 9.33实施例79

IR(KBr)：1632，1539，1516，1452，1238cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.8-1.4(16H，m)，1.6-2.8(22H，m)，

2.8-5.55(32H，m)，4.7-5.4(9H，m)，6.65-6.85(2H，m)，

6.9-7.1(3H，m)，7.3-8.5(12H，m)，8.5-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1421(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₈H₉₈N₁₀O₂₁S·8H₂O：

C 52.10，H 7.33，N 8.94

实测值：C 51.82，H 7.17，N 9.23

实施例80

IR(KBr)：1666，1645，1632，1539，1514，1452，1240cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.5Hz)，1.4-2.75(23H，m)，2.8-4.5(31H，m)，4.7-5.4

(9H，m)，6.65-6.9(4H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.15(2H，

d，J＝8.7Hz)，7.3-8.5(12H，m)，8.6-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1415(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₈H₉₂N₁₀O₂₁S·12H₂O：

C 49.99，H 7.16，N 8.57

实测值：C 49.86，H 6.81，N 8.96实施例81

IR(KBr)：1632，1539，1514，1452，1275cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.7Hz)，1.2-2.8(23H，m)，2.8-4.55(31H，m)，4.7-5.4

(9H，m)，6.6-6.9(4H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.14(2H，

d，J＝8.7Hz)，7.3-8.5(12H，m)8.6-8.8(2H，m)

质谱(m/z)：1415(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₈H₉₂N₁₀O₂₁S·8H₂O：

C 52.30，H 6.97，N 8.97

实测值：C 52.48，H 6.79，N 9.44实施例82

IR(KBr)：1676，1649，1632，1539，1514，1456，1236cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.88(6H，s)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10

(3H，d，J＝5.4Hz)，1.1-2.8(22H，m)，2.8-4.6(28H，m)，

4.7-5.5(9H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，

7.3-8.8(14H，m)

质谱(m/z)：1339(M⁺+1)

元素分析计算值C₆₃H₉₀N₁₀O₂₀S·8H₂O：

C 51.00，H 7.20，N 9.44

实测值：C 51.31，H 7.16，N 9.44实施例83

IR(KBr)：1664，1635，1626，1605，1446，1408，1350，

1329cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂0，δ)：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(3H，d，

J＝5.7Hz)，1.2-2.8(24H，m)，2.8-4.5(37H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.1(3H，m)，7.62

(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，

J＝8.4Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1407.6(M-2H)^2-

元素分析计算值C₆₇H₉₆N₁₀O₂₁S·6H₂O：

C 53.02，H 7.17，N 9.23

实测值：C 52.98，H 7.28，N 9.13实施例84

IR(KBr)：1664，1628，1606，1531，1497，1446，1281，1238

cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，

J＝5.4Hz)，1.3-2.7(24H，m)，2.8-4.5(37H，m)，4.7-

4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.62

(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，

J＝8.5Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1408.4(M^--1)

元素分析计算值C₆₇H₉₆N₁₀O₂₁S·5H₂O：

C 53.66，H 7.12，N 9.34

实测值：C 53.58，H 7.34，N 9.15实施例85

IR(KBr)：1664，1628，1606，1529，1497，1446，1408，1281，

1238cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.9Hz)，1.10(3H，d，

J＝6.0Hz)，1.5-4.5(52H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9

(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.2-7.5(5H，m)，7.62(2H，

d，J＝8.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，

J＝8.3Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1415.4(M-2H)^2-

元素分析计算值C₆₈H₉₂N₁₀O₂₁S·6H₂O：

C 53.53，H 6.87，N 9.18

实测值：C 53.55，H 6.91，N 9.00实施例86

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.9(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，

1.10(3H，d，J＝6.1Hz)，1.3-2.7(24H，m)，2.8-4.6(29H，

m)，4.7-5.3(9H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.2(3H，m)，

7.3-8.2(11H，m)，8.4-8.6(1H，m)，8.7(1H，s)，

8.8-8.95(1H，m)

质谱(m/z)：1421(M⁺-1)

元素分析计算值C₆₅H₉₀N₁₂O₂₀S₂·8H₂O：

C 49.80，H 6.81，N 10.72

实测值：C 50.07，H 6.74，N 10.73实施例87

IR(KBr)：3351.7，2931.3，2854.1，1658.5，1635.3，1546.6，

1531.2，1496.5cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝7Hz)，0.8-4.5(65H，

复杂多峰)，3.01(3H，s)，4.79-4.81(2H，m)，6.72(1H，

d，J＝8Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.01(1H，s)，7.03(2H，

d，J＝8Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，

7.94(2H，d，J＝8.4Hz)

ESI质谱(m/z)(负性)：1435.7(M⁺-1)实施例88

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(88)(7.5g)、1，3-二羟基丙酮(1.19g)和乙酸(1.14ml)的混合物在甲醇(120ml)和DMF(55ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(835mg)，于相同的温度下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(700ml)中。过滤收集产生的沉淀，用乙酸乙酯(100ml)洗涤并真空干燥。使沉淀物溶于30％乙腈水溶液(800ml)和1N氢氧化钠(5ml)的混合物中。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(440ml)柱层析，依次用水和乙腈水溶液(30-60％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(88)(5.22g)。

IR(KBr)：1632，1535，1518，1443，1269，1082，1047cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.82(3H，d，J＝6.83Hz)，0.97(3H，d，

J＝6.81Hz)，1.02(3H，d，J＝6.18Hz)，1.24(26H，s)，

1.35-2.45(14H，m)，2.75-3.40(5H，m)，3.60-4.50(15H，

m)，4.70-4.90(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，7.01(1H，

s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1088.4(M⁺+Na)实施例89

向原料化合物(89)(4.0g)的DMF(40ml)溶液中顺序加入二异丙基乙胺(1.45ml)和氯代甲酸9-芴基甲酯(1.03g)，于环境温度下搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倾入水(200ml)中。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，依次用饱和氯化钠水溶液(400ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(400ml)的混合物以及乙腈水溶液(30-60％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(89)(2.82g)。

IR(KBr)：1666，1632，1518，1446，1273，1246，1082，

1047cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.80-1.10(9H，m)，1.23(26H，s)，

1.35-2.45(12H，m)，2.60-3.40(6H，m)，3.60-4.55(18H，

m)，4.65-4.90(2H，m)，6.65-6.85(2H，m)，6.97(1H，

s)，7.30-7.50(4H，m)，7.60-7.95(4H，m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1423.7(M⁺-Na)

元素分析计算值C₆₉H₉₉N₆O₂₂SNa·6H₂O：

C 53.27，H 7.19，N 7.20

实测值：C 53.45，H 7.21，N 7.10实施例90

向原料化合物(90)(1.21g)的DMF(15ml)溶液中顺序加入二异丙基乙胺(0.26ml)和二碳酸二叔丁酯(285mg)，于环境温度下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入pH 6.86的标准缓冲液(150ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)的混合物中。该混合物经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(200ml)柱层析纯化，用乙腈水溶液(30-50％)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(90)(1.19g)。

IR(KBr)：1662，1632，1535，1518，1444，1367，1272，

1250cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.85(3H，d，J＝6.76Hz)，0.96(3H，d，

J＝6.77Hz)，1.04(3H，d，J＝5.50Hz)，1.23(26H，s)，1.37

(9H，s)，1.40-1.50(2H，m)，1.55-2.50(10H，m)，

2.80-3.40(6H，m)，3.50-4.45(14H，m)，6.65-6.90(2H，

m)，6.96(1H，s)

ESI质谱(m/z)(负性)：1301.6(M⁺-Na)实施例91

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(91)(2.0g)、2-苯基-1，3-二噁烷-5-甲醛(0.52g)和乙酸(0.35ml)的混合物在甲醇(30ml)和DMF(14ml)的混合物中的溶液中加入氰基硼氢化钠(254mg)，于相同的温度下搅拌该混合物6小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(300ml)。过滤收集产生的沉淀，用乙酸乙酯(50ml)洗涤并真空干燥。使沉淀物溶于pH 6.86的标准缓冲液(100ml)和乙腈(200ml)，该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(220ml)柱层析，依次用水(lL)、20％的乙腈水溶液和30％的乙腈水溶液洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(91)(2.27g)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.96(3H，d，J＝6.56Hz)，1.07(3H，d，

J＝5.42Hz)，1.33，1.37(9H，宽单峰)，1.50-2.05(6H，

m)，2.10-2.45(2H，m)，2.60-3.50(6H，m)，3.75-4.50

(16H，m)，4.75-4.85(2H，m)，5.44，5.55 (1H，宽单峰)，

6.75(2H，m)，7.38(5H，br s)

ESI质谱(m/z)(负性)：1189.3(M⁺+Na)实施例92

于环境温度、搅拌下，将原料化合物(92)(2.26g)、10％披钯碳(50％包括水)(2.0g)和10％载于碳上的氢氧化钯(2.0g)在甲醇(45ml)和水(23ml)的混合物中的溶液在氢的大气压下氢化6小时。滤除催化剂，用甲醇和水(1∶1 v/v)的混合物(50ml)洗涤，合并滤液。真空蒸发该混合物并使其溶于水(200ml)中。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(220ml)柱层析，用水和30％乙腈水溶液洗脱，收集含有目标化合物的第一部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(92)(1.84g)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.97(3H，d，J＝6.75Hz)，1.07(3H，d，

J＝5.76Hz)，1.35(9H，s)，1.45-2.00(6H，m)，2.10-2.45

(3H，m)，2.70-3.45(9H，m)，3.55-4.55(17H，m)，

4.75-4.85(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，7.02(1H，s)

ESI质谱(m/z)(正性)：1123.3(M⁺+Na)，1101.3(M⁺+2Na)实施例93

于环境温度、搅拌下，向原料化合物(93)(1.83g)和二异丙基乙胺(0.65ml)的混合物在DMF(20ml)中的溶液中加入9-芴基甲氧基碳酰氯(483mg)，于相同温度下搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倾入水(300ml)中。用1N HCl将该混合物的pH调至7.5，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。蒸发水层以除去有机溶剂。向该浓缩的溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和5％氯化钠水溶液(20ml)。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(220ml)柱层析，依次用水(1L)、20％的乙腈水溶液(1L)和30％的乙腈水溶液(1L)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(93)(2.106g)。

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.89(3H，br s)，1.07(3H，br s)，1.34

(9H，s)，1.45-2.50(10H，m)，2.60-3.40(13H，m)，

3.70-4.50(14H，m)，4.65-4.90(2H，m)，6.65-6.80(2H，

m)，6.99(1H，s)，6.95-7.48(4H，m)，7.60-7.70(2H，

m)，7.85-7.95(2H，m)

ESI质谱(m/z)(正性)：1345.3(M⁺+Na)实施例94

在冰冷却下，边搅拌边向原料化合物(94)(2.10g)和三乙基硅烷(2.03ml)的混合物在二氯甲烷(35ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(3.70ml)，于环境温度下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物倾入pH 6.86的标准缓冲液(150ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)的混合物中。用饱和碳酸钠水溶液将该混合物调节至pH 8。分离有机层，真空浓缩以除去有机溶剂。该溶液经ODS(Daiso-凝胶SP-120-40/60-ODS-B(商标名：由Daiso Co.，Ltd.制备))(220ml)柱层析，依次用水(1L)、10％的乙腈水溶液(800ml)、20％的乙腈水溶液(1L)和30％的乙腈水溶液(1L)洗脱。收集含有目标化合物的部分并减压蒸发以除去乙腈。冻干残留物得到目标化合物(94)(1.704g)。

IR(KBr)：1668，1633，1539，1516，1440，1273，1082，

1045cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.89(3H，br s)，1.05-1.20(3H，m)，

1.30-2.40(8H，m)，2.60-3.40(10H，m)，3.50-4.45(16H，

m)，4.60-4.85(2H，m)，6.73(2H，br s)，6.97(1H，s)，

7.25-7.48(4H，m)，7.66(2H，d，J＝7.12Hz)，7.88(2H，

d，J＝7.24Hz)

ESI质谱(m/z)(正性)：1199.4(M⁺+1)，1200.4(M⁺)

元素分析计算值C₅₄H₈₄N₈O₂₇S·6H₂O：

C 49.53，H 6.47，N 8.56

实测值：C 49.30，H 6.26，N 8.49

根据与实施例33类似的方法获得下列化合物。实施例95

IR(KBr)：1664，1628，1605，1446，1417，1279，1084，

1047cm^-1

NMR(DMSO-d₆+D₂O，δ)：0.8-1.3(12H，m)，1.5-2.6(16H，m)，

2.8-4.5(32H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，

7.0-7.2(3H，m)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，8.0-8.2(4H，

m)

ESI质谱(m/z)(负性)：1423.5(M^--1)

Claims

1.一种下面通式(I)的多肽化合物：

其中R¹为氢或酰基，R²为氢或酰基，R³为具有一个或多个羟基或被护羟基的低级烷基，R⁴为氢或羟基，R⁵为氢、羟基、低级烷氧基或羟基磺酰基氧基，和R⁶为羟基或酰氧基；或其盐。

2.一种权利要求1的化合物，其中R¹为氢、低级烷氧羰基、高级烷酰基或被一个或多个合适的取代基取代的苯甲酰基，R²为氢，R³为具有一个或多个羟基的低级烷基，R⁴为氢或羟基，R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基和R⁶为羟基。

3.一种权利要求2的化合物，其中R¹为氢、低级烷氧羰基、高级烷酰基或被一个或多个合适的取代基取代的苯甲酰基，R²为氢，R³为具有2个羟基的低级烷基，R⁴为氢或羟基，R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基；和R⁶为羟基。

4.一种权利要求3的化合物，其中R¹为由选自以下的合适取代基取代的苯甲酰基：

由具有低级烷氧基(低级)烷氧基的苯基取代的异噁唑基，

由具有哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌嗪基由具有低级烷基的环(低级)烷基取代，和

由具有被一个或多个选自以下的合适取代基取代的环(低级)烷基的哌嗪基取代的苯基：可具有低级烷氧基的环(低级)烷基、低级烷基、低级烷氧基和可具有低级烷氧基的苯基，R²为氢，R³为具有2个羟基的低级烷基，R⁴为氢或羟基，R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基和R⁶为羟基。

5.一种权利要求4的化合物，其中R¹为具有由带有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述哌嗪基被具有低级烷基的环(低级)烷基取代，

具有由哌嗪基取代的苯基的苯甲酰基，所述哌嗪基具有被环(低级)烷基和低级烷氧基取代的环(低级)烷基，或

具有由苯基取代的噻二唑基的苯甲酰基，所述苯基具有被环(低级)烷基取代的哌啶基，R²为氢，R³为具有两个羟基的低级烷基，R⁴为氢或羟基，R⁵为羟基或羟基磺酰基氧基；和R⁶为羟基。

6.一种制备权利要求1的多肽化合物(I)或其盐的方法，该方法包括：i)使式(II)化合物：

其中R¹、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1所定义，或其在氨基上的反应性衍生物或其盐与式(III)化合物：

R³＝O (III)其中R³如权利要求1所定义，或其反应性衍生物或其盐反应，得到式(Ia)化合物：其中R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，或其盐；或者ii)使式(Ia)化合物：其中R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1所定义，或其在氨基上的反应性衍生物或其盐与式(IV)化合物：

R_a ²-OH (IV)其中R_a ²为酰基，或其在羧基上的反应性衍生物或其盐反应，得到下式(Ib)化合物：其中R¹、R_a ²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，或其盐；或者iii)使式(Ib)化合物：

其中R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1所定义，R_a ²为酰基，或其盐经酰基的消去反应，得到式(Ia)化合物：其中R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，或其盐；或者iv)使式(Ic)化合物：其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1所定义，或其在氨基上的反应性衍生物或其盐与式(V)化合物：

R¹ _a-OH (V)其中R¹ _a为酰基，或其在羧基上的反应性衍生物或其盐反应，得到式(Id)化合物：其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1所定义，R¹ _a如上所定义，或其盐。

7.一种药用组合物，它含有作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和与其混合的药学上可接受的载体或赋形剂。

8.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。

9.一种用作药物的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

10.一种预防和/或疗效性治疗由病原微生物引起的感染性疾病的方法，该方法包括给予人或动物权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

11.一种包括权利要求7的药用组合物和与此有关的印刷材料的市售包装盒，其中所述印刷材料指明所述药用组合物可以或应该用于预防或治疗感染性疾病。

12.一种生产的产品，它包括包装材料和装于所述包装材料中的权利要求1限定的化合物(I)，其中所述化合物(I)对预防或治疗感染性疾病是有治疗效果的，并且其中所述包装材料包括写明所述化合物(I)可以或应该用于预防或治疗感染性疾病的标签和印刷材料。