KR20020029792A - 시클릭 헥사펩티드 유도체 - Google Patents

시클릭 헥사펩티드 유도체 Download PDF

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후지야마 아키라
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Abstract

본 발명은, 항미생물 활성(특히, 항진균 활성), β-1,3-글루칸 합성효소에 대한 억제 활성을 갖는 일반식 I (여기서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 명세서에 정의된 바와 같음)의 신규 폴리펩티드 화합물 또는 이의 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및, 사람 또는 동물에서 뉴모시스티스 카리니 감염(예, 뉴모시스티스 카리니 폐렴)을 포함한 감염성 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
[일반식 I]

Description

시클릭 헥사펩티드 유도체{CYCLIC HEXAPEPTIDE DERIVATIVES}
미국 특허 제5,376,634호, 제5,569,646호, WO 96/11210 및 WO 99/40108에는 항미생물 활성(특히 항진균 활성)을 갖는 폴리펩티드 화합물 및 이의 약학적 허용 염이 개시되어 있다.
본 발명은 약제로 유용한 신규 폴리펩티드 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 신규 폴리펩티드 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는 항미생물 활성(특히, 항진균 활성, 여기서 진균은 아스페르길루스, 크립토콕쿠스, 칸디다, 털곰팡이, 악티노미세스, 히스토플라스마, 피부사상균, 말라세지아, 푸사리움 등을 포함할 수 있음), β-1,3-글루칸 합성효소에 대한 제해 활성을 갖으며, 또한 사람 또는 동물에서 뉴모시스티스 카리니 감염(예, 뉴모시스티스 카리니 폐렴)의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 예상되는 신규 폴리펩티드 화합물 및 이의 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및, 사람 또는 동물에서 뉴모시스티스 카리니 감염(예, 뉴모시스티스 카리니 폐렴)을 포함한 감염성 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적 폴리펩티드 화합물은 신규하며 하기 화학식 (I) 또는 이의 염으로 나타낼 수 있다:
여기서, R1은 수소 또는 아실기이고, R2는 수소 또는 아실기이며, R3는 하나 이상의 수산기 또는 보호된 수산기를 갖는 저급 알킬이고, R4는 수소 또는 수산기이며, R5는 수소, 수산기, 저급 알콕시 또는 히드록시술포닐옥시이고 R6는 수산기 또는 아실옥시이다.
신규 폴리펩티드 화합물 (I) 또는 이의 염은 하기 반응식에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[공정 1]
[공정 2]
[공정 3]
[공정 4]
여기서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 정의되어 있고, Ra 1은 아실기이고 Ra 2는 아실기이다.
신규 폴리펩티드 화합물(I)의 적절한 염은 약학적으로 허용되고 통상 비독성인 염이며,
무기 염기를 갖는 염, 예컨대 알카리 금속 염(예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알카리 토금속 염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 암모늄 염;
유기 염기를 갖는 염, 예컨대 유기 아민 염(예, 트리에틸아민 염, 디이소프로필에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 4-디메틸아미노피리딘 염 등);
무기산 추가 염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등);
유기 카르복실 술폰산 추가 염(예, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르트르산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등);
염기성 또는 산성 아미노산을 갖는 염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과 같이 염기를 갖는 염 또는 산 추가 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 범주에 포함시키고자 하는, 본 명세서 중 상기 및 하기 설명에 있는 각종 정의의 적절한 예 및 해설은 하기와 같이 자세히 설명되어 있다:
"저급"이란 용어는 달리 제공되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의도하기 위해 사용한다.
"하나 이상"의 적절한 예는 1 내지 6의 수일 수 있으며, 바람작하게는 1 내지 3의 수일 수 있고, 가장 바람직하게는 1 또는 2의 수일 수 있다.
"할로겐"의 적절한 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등일 수 있다.
"저급 알콕시"의 적절한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, neo-펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 포함할 수 있다.
"고급 알콕시"의 적절한 예는 헵틸옥시, 옥틸옥시, 3,5-디메틸옥틸옥시, 3,7-디메틸옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시, 이코실옥시 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 포함할 수 있다.
"저급 알킬"의 적절한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 C1-6를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 포함할 수 있다.
"고급 알킬"의 적절한 예는 헵틸, 옥틸, 3,5-디메틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 포함할 수 있다.
"아릴" 및 "아르" 부분의 적절한 예는 저급 알킬을 갖을 수 있는 페닐(예, 페닐, 메시틸, 크실릴, 톨일 등), 나프틸, 안트릴, 인다닐, 플루오레닐 등을 포함할 수 있으며, 이러한 "아릴" 및 "아르" 부분은 하나 이상의 할로겐을 갖을 수 있다.
"아로일"의 적절한 예는 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 안트릴카르보닐 등을 포함할 수 있다.
"헤테로시클릭기"의 적절한 예는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등);
1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제티디닐 등;
1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등;
1 또는 2개의 산소원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 오사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
1 또는 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 모르폴리닐, 시드노닐, 모르폴리노 등;
1 또는 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 또는 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-디아디아졸릴, 등), 디히드로티아지닐 등;
1 또는 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 등;
1 또는 2개의 황원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등;
1 또는 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다졸티아디아졸이 등;
하나의 산소원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 푸릴 등;
1 또는 2개의 산소원자를 함유하는 포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 테트랗드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥사시클로펜탄, 디옥사시클로헥산 등;
하나의 산소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 디히드로옥사티이닐, 등;
1 또는 2개의 황원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로모노시클릭기, 예를들면, 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등;
하나의 산소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 함유하는 불포화 축합 산소 원자 및 S1 또는 2함유 헤테로시클릭기, 예를들면, 벤즈옥사티이닐, 등을 포함할 수 있으며, 이러한 "헤테로시클릭기"는 아미노 및 헤테로시클릭카르보닐을 보유할 수 있는, 저급 알킬, 옥소, 시클로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 카르복시(저급)알카노일로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기를 보유할 수 있다.
"시클로(저급)알킬"의 적절한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함할 수 있고, 이러한 "시클로(저급)알킬은 하나 이상의 저급 알킬을 보유할 수 있다.
"시클로(저급)알콕시"의 적절한 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함할 수 있다.
"아실기"의 적절한 예는 카르복실산, 탄산, 카르밤산, 술폰산 등으로부터 유도된 지방족 아실, 방향족 아실, 아릴지방족 아실 및 헤테로시클릭-지방족 아실을 포함할 수 있다.
"아실기"의 적절한 예는 다음과 같이 예시될 수 있다:
카르복시; 카르바모일; 모노 또는 디(저급)알킬카르바모일(예, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등)
저급 또는 고급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일,노난오일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 등); 저급 또는 고급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐 등); 저급 알케닐옥시카르보닐(예, 비닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 부테디에닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐, 등); 저급 또는 고급 알킬술포닐(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등); 저급 또는 고급 알콕시술포닐(예, 메톡시술포닐, 에톡시술포닐 등) 등과 같은 지방족 아실;
아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등); 아르(저급)알카노일[예, 페닐(C1-C6)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부타노일, 페닐펜타노일, 페닐헥사노일, 등), 나프틸(C1-C6)알카노일(예, 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일, 나프틸부타노일, 등), 등]; 아르(저급)알케노일[예, 페닐(C3-C6)알케노일(예, 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴오일, 페닐펜타노일, 페닐헥세노일, 등), 나프틸(C3-C6)알케노일(예, 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일, 등), 등]; 아르(저급)알콕시카르보닐[예, 페닐(C1-C6)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 등), 플루오레닐(C1-C6)알콕시카르보닐(예, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, 등), 등]; 아릴옥시카르보닐(예, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 등); 아릴옥시(저급)알카노일(예, 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐, 등); 아릴카르바모일(예, 페닐카르바모일, 등); 아릴티오카르바모일(예, 페닐티오카르바모일, 등); 아릴글리옥실오일(예, 페닐글리옥실오일, 나프틸글리옥실오일, 등); 1 내지 4개의 저급 알킬을 보유할 수 있는 아릴술포닐(예, 페닐술포닐, p-톨릴술포닐 등); 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 아로일(예, 벤조일); 등과 같은 방향족 아실;
헤테로시클릭카르보닐; 헤테로시클릭(저급)알카노일(예, 헤테로시클릭아세틸, 헤테로시클릭프로파노일, 헤테로시클릭부타노일, 헤테로시클릭펜타노일, 헤테로시클릭헥사노일, 등); 헤테로시클릭(저급)알케노일(예, 헤테로시클릭프로페노일, 헤테로시클릭부테노일, 헤테로시클릭펜테노일, 헤테로시클릭헥세노일, 등); 헤테로시클릭글리옥실오일; 등과 같은 헤테로시클릭 아실, 여기서 "헤테로시클릭카르보닐", "헤테로시클릭(저급)알카노일", "헤테로시클릭(저급)알케노일" 및 "헤테로시클릭글리옥실오일" 용어에서 적절한 "헤테로시클릭" 부분은 전술한 "헤테로시클릭" 부분을 인용할 수 있다.
R1중 "아실기"의 적절한 예는 전술한 "아실기"를 인용할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 저급 알콕시카르보닐, 고급 알카노일 및 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 벤조일일 수 있다.
"하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 벤조일" 용어에서 "적절한 치환기"의 적절한 예는 저급 알킬을 갖는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴, 저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(고급)알콕시로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기를 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴, 저급 알콕시(저급)알콕시, 시클로(저급)알킬옥시 및 저급 알콕시(저급)알킬티오를 보유한 페닐로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐, 저급 알킬을 보유한 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐, 저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(저급)알킬티오로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 포유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴, 저급 알콕시(저급)알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴, 저급 알킬을 보유한 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐, 저급 알콕시(저급)알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이소크사졸릴, 저급 알킬을 보유한 모르폴리노로 치환된 고급 알콕시를 보유한 페닐로 치환된 이소크사졸릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시(고급)알콕시 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기를 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴, 시클로(저급)알킬을 보유한 저급 알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴, 시클로(저급)알킬옥시, 저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴, 시클로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴, 저급 알킬을 보유한 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 피리딜로 치환된 티아디아졸릴, 시클로(저급)알킬로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴, 저급 알킬을 보유한 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로치환된 이미다조티아디아졸릴, 저급 알콕시를 보유할 수 있는 시클로(저급)알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 저급 알콕시를 보유할 수 있는 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 시클로(저급)알킬을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐일 수 있으며,
여기서 바람직한 것은 디메틸을 보유한 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
메톡시헥실옥시 및 메톡시헵틸옥시로 구성된 군에서 선택된 치환기를 보유한 페닐로 치환된 티아디아졸릴졸릴톡시부톡시, 시클로헥실옥시 및 메톡시헥실티오를 보유하는 페닐로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐,
디메틸을 보유한 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐,
메톡시프로폭시, 메톡시부톡시, 메톡시펜틸옥시 및 메톡시헥실티오로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
메톡시부톡시를 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
디메틸을 보유한 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐,
메톡시헥실옥시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴,
디메틸을 보유한 모르폴리노로 치환된 헵틸옥시를 보유하는 페닐로 치환된이소옥사졸릴,
메틸, 메틸렌, 메톡시헵틸옥시, 메톡시옥틸옥시 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 보유하는 시클로헥실로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택된 치환기를 보유하는 메틸로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
시클로헥실, 메톡시, 시클로헥실옥시, 메톡시펜틸옥시, 메톡시헥실옥시, 메톡시부톡시메틸 및 메톡시펜틸옥시메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택된 치환기를 보유하는 시클로헥실로 치환된 피페라지닐을 보유하는 피리딜로 치환된 티아디아졸릴,
시클로헥실로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
메틸을 보유하는 시클로헥실로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
에틸, t-부틸, 메톡시, 시클로펜틸, 메톡시 또는 디메틸을 보유할 수 있는 시클로헥실, 및 메톡시를 보유할 수 있는 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개 치환기로 치환된 시클로헥실을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐일 수 있다.
"아실기"의 더욱 적절한 예는 디메틸을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
메톡시헥실옥시 및 메톡시헵틸옥시로 구성된 군에서 선택된 치환기를 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
메톡시부톡시, 시클로헥실옥시 및 메톡시헥실티오를 보유하는 페닐로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐을 보유하는 벤조일,
디메틸을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐을 보유하는 벤조일,
메톡시프로폭시, 메톡시부톡시, 메톡시펜틸옥시 및 메톡시헥실티오로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
메톡시부톡시를 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
디메틸을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐을 보유하는 벤조일,
메톡시옥시헥실옥시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴을 보유하는 벤조일,
디메틸을 보유하는 모르폴리노로 치환된 헵틸옥시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴을 보유하는 벤조일,
메틸, 메틸렌, 메톡시헵틸옥시, 메톡시옥틸옥시 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 보유하는 시클로헥실로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택된 치환기를 보유하는 메틸로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
시클로헥실, 메톡시, 시클로헥실옥시, 메톡시펜틸옥시, 메톡시헥실옥시, 메톡시부톡시메틸 및 메톡시펜틸옥시메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택된 치환기를 보유하는 시클로헥실로 치환된 피페라지닐을 보유하는 피리딜로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
시클로헥실로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
메틸을 보유하는 시클로헥실로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
에틸, t-부틸, 메톡시, 시클로펜틸, 메톡시 또는 디메틸을 보유할 수 있는 시클로헥실, 및 메톡시를 보유할 수 있는 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 시클로헥실을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐을 보유하는 벤조일일 수 있다.
"하나 이상의 수산기 또는 보호된 수산기를 보유하는 저급 알킬"의 용어에서 "저급 알킬"의 적절한 예는 전술한 "저급 알킬"을 인용할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실일 수 있다.
"보호된 수산기" 용어에서 "수산기 보호기"의 적절한 예는 전술한 아실(예, 저급 알카노일, 등), 하나 이상의 적절한 치환기를 보유할 수 있는 페닐(저급)알킬(예, 벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸, 등), 트리-치환된 실릴[예, 트리(저급)알킬실릴(예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 등), 등], 테트라히드로피라닐 등을 포함할 수 있다.
"하나 이상의 수산기 또는 보호된 수산기를 보유하는 저급 알킬"의 적절한 예는 디히드록시프로필, 디히드록시이소프로필, 트리히드록시부틸, 테트라히드록시펜틸, 펜타히드록시헥실 및 디아세틸옥시이소프로필일 수 있다.
R2중 "아실기"의 적절한 예는 전술한 "아실기"를 인용할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 하기 언급된 "아미노 보호기"일 수 있고, 가장 바람직한 것은 아세틸, 2-아세틸옥시프로피오닐, 메틸술포닐, 2,5-디아미노펜타노일, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐일 수 있다.
"아미노 보호기"의 적절한 예는 전술한 "아실기"에 포함될 수 있으며, 통상적인 보호기는 아르(저급)알콕시카르보닐 및 저급 알콕시카르보닐과 같은 것이고, 바람직한 것은 페닐-(C1-C4)알콕시카르보닐 및 플루오레닐(C1-C4)알콕시카르보닐 및 (C1-C4)알콕시카르보닐일 수 있으며, 가장 바람직한 것은 벤질옥시카르보닐, 플로오레닐메톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐일 수 있다.
"아실옥시" 중 "아실" 부분의 적절한 예는 전술한 "아실기"를 인용할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 저급 알케닐옥시카르보닐일 수 있고, 가장 바람직한 것은 알릴옥시카르보닐일 수 있다.
"아실옥시"의 적절한 예는 저급 알케닐옥시카르보닐옥시일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 아릴옥시카르보닐옥시일 수 있다.
특히, 본 발명의 고리형 폴리펩티드 화합물(I)의 바람직한 예는 R1이 수소, 저급 알콕시카르보닐, 고급 알카노일 또는 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 벤조일이고, R2가 수소이고, R3가 하나 이상의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 화합물(I)이다.
더욱 바람직한 것은 R1이 수소, 저급 알콕시카르보닐, 고급 알카노일 또는 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 벤조일이고, R2가 수소이고, R3가 두개의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 화합물(I)일 수 있다.
더욱 바람직한 것은
R1이 저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(고급)알콕시로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기를 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
저급 알콕시(저급)알콕시, 시클로(저급)알킬옥시 및 저급 알콕시(저급)알킬티오를 보유하는 페닐로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐,
저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐,
저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(저급)알킬티오로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
저급 알콕시(저급)알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐,
저급 알콕시(저급)알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴,
저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 고급 알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴,
저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시(고급)알콕시 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기를 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
시클로(저급)알킬을 보유하는 저급 알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
시클로(저급)알킬옥시, 저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
시클로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
저급 알킬을 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 피리딜로 치환된 티아디아졸릴,
시클로(저급)알킬로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
저급 알킬을 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
저급 알콕시를 보유할 수 있는 시클로(저급)알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 저급 알콕시를 보유할 수 있는 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 시클로(저급)알킬을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐
로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 벤조일이고,
R2가 수소이고, R3가 두개의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 화합물(I)일 수 있다.
그리고, 가장 바람직한 것은 R1이 저급 알킬을 보유하는 시클로(저급)알킬로치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
시클로(저급)알킬옥시로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
시클로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 치환된 시클로(저급)알킬을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐을 보유하는 벤조일,
시클로(저급)알킬로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일이고,
R2가 수소이고, R3가 두개의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 화합물(I)일 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)의 제조 공정은 하기에 자세히 설명되어 있다.
공정 1
목적 화합물(Ia) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 화학식의 화합물(III) 또는 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3=O(III)
화합물(III)의 적절한 반응성 유도체는 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다. 적절한 예는 산 염화물; 산 아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산 등), 디알킬인산, 유황산, 티오술푸르산, 알칸술폰산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등), 황산, 알킬탄산, 지방족 카르복실산(예, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등) 같은 산을 보유하는 혼합된 산 무수물; 방향족 카르복실산(예, 벤조산, 등); 대칭형 산 무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화된 아미드; 활성화된 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, 등); N-수산기 화합물(예, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시프탈리미드, 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 등)을 갖는 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 임의적으로 사용되는 화합물(III)의 종류에 따라 이들로부터 선택될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 기타 유기 용매, 또는이들의 혼합물 같은 통상적인 용매에서 수행된다.
반응에서 화합물(III)이 유리산 형태 또는 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르복시이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N-카르보닐-비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민, 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 아인산염; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 트리페닐 아인산염; 2-에틸-7-히드록시벤즈이소옥사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨 수산화물 분자내(intra-molecular) 염; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 티오닐 클로라이드, 포스겐, 옥시염화인 등과 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 Vilsmeier 시약 등과 같은 통상적인 농축제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
또한 반응은 알카리 금속 이탄산염, 트리(저급)알킬아민 (예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 피리딘, 디(저급)알킬아미노피리딘(예, 4-디메틸아미노피리딘, 등), N-(저급)알킬모르포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응온도는 중요하지 않으며, 통상 반응은 냉각 내지 가열 하에 수행된다.
공정 2
목적 화합물(Ib) 또는 이의 염은 화합물(Ia) 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 화학식의 화합물(IV) 또는 카르복시기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Ra 2-OH(IV)
(여기서 Ra 2는 아실기임)
화합물(IV)의 적절한 반응성 유도체는 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다. 적절한 예는 산 염화물; 산 아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산 등), 디알킬인산, 유황산, 티오술푸르산, 알칸술폰산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등), 황산, 알킬탄산, 지방족 카르복실산(예, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등) 같은 산을 보유하는 혼합된 산 무수물; 방향족 카르복실산(예, 벤조산, 등); 대칭형 산 무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화된 아미드; 활성화된 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, 등); N-수산기 화합물(예, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시프탈리미드, 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 등)을 갖는 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 임의적으로 사용되는 화합물(IV)의 종류에 따라 이들로부터 선택될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 기타 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 같은 통상적인 용매에서 수행된다.
반응에서 화합물(IV)이 유리산 형태 또는 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르복시이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N-카르보닐-비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민, 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 아인산염; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 트리페닐 아인산염; 2-에틸-7-히드록시벤즈이소옥사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨 수산화물 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 티오닐 클로라이드, 포스겐, 옥시염화인 등과 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 Vilsmeier 시약 등과 같은 통상적인 농축제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 반응은 알카리 금속 이탄산염, 트리(저급)알킬아민 (예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 피리딘, 디(저급)알킬아미노피리딘(예, 4-디메틸아미노피리딘, 등), N-(저급)알킬모르포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응온도는 중요하지 않으며, 통상 반응은 냉각 내지 가열 하에 수행된다.
공정 3
목적 화합물(Ia) 또는 이의 염은 화합물(Ib) 또는 이의 염을 아실기 제거 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다.
가수분해는 루이스산을 포함하는 산 또는 염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 염기는 알카리 금속[예, 나트륨, 칼륨 등], 알카리 토금속[예, 마그네슘, 칼슘 등], 수산화물 또는 탄산염 또는 이의 이탄산염, 트리알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함할 수 있다.
적절한 산은 유기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예, 염산, 브롬화수소산, 술푸르산, 염화수소, 브롬화수소 등]을 포함할 수 있다. 트리할로아세트산[예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등과 같은 루이스산을 사용한 제거반응은 양이온 포획제[예 아니솔, 페놀 등]의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
통상 반응은 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 기타 용매와 같은 용매에서 수행된다. 액체 염기 또는 산은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 가온 하에 수행된다.
제거 반응에 적용할 수 있는 환원 방법은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적절한 환원제는 금속[예, 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물[예, 염화크롬, 크롬 아세테이트 등] 및 유기산 또는 무기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 조합물이다.
촉매적 환원에 사용되는 적절한 촉매는 백금 촉매[예, 백금판, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 산화물, 백금 전선 등], 팔라듐 촉매[예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 탄소 상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 바륨 상 팔라듐, 황산염, 바륨 탄산염 상 팔라듐, 등], 니켈 촉매[예, 환원된 니켈, 니켈 산화물, 라니 니켈, 등], 코발트 촉매[환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예, 환원된 구리, 라니 구리, Ullman 구리 등] 등과 같은 통상적인 것이다.
환원반응은 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매 내에서 수행된다. 추가로, 화학적 환원 반응에서 사용되는 전술된 산이 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 나아가, 촉매적 환원반응에 사용되는 적절한 용매는 전술한 용매 및, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합물과 같은 기타 통상적인 용매일 수 있다.
이러한 환원 반응의 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상 반응은 냉각 내지 가온 하에 수행된다.
공정 4
목적 화합물(Id) 또는 이의 염은 화합물(Ic) 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 화학식의 화합물(V) 또는 카르복시기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Ra 1-OH(V)
(여기서 Ra 1은 아실기임)
화합물(V)의 카르복시기에서의 적절한 반응성 유도체는 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다. 반응성 유도체의 적절한 예는 산 염화물; 산 아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산 등), 디알킬인산, 유황산, 티오술푸르산, 술푸르산, 술폰산(예, 메탄술폰산 등), 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피바르산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등) 같은 산을 보유하는 혼합된 산 무수물; 방향족카르복실산(예, 벤조산, 등); 대칭형 산 무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 갖는 활성화된 아미드; 또는 활성화된 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로펜틸 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, 등) 또는 N-수산기 화합물(예, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 등)을 갖는 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 임의적으로 사용되는 화합물(V)의 종류에 따라 이들로부터 선택될 수 있다.
화합물(V) 및 이의 반응성 유도체의 적절한 염은 폴리펩티드 화합물(I)에서 예시된 것들을 인용할 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 기타 유기 용매 같은 통상적인 용매에서 수행된다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
이 반응에서 화합물(V)가 유리산 형태 또는 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N-카르보닐-비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민, 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-2-클로로에틸렌; 트리알킬 아인산염; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트[예, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리페닐 아인산염; 2-에틸-7-히드록시벤즈이소옥사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨 수산화물 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 티오닐 클로라이드, 포스젠, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인, 메탄술포닐 클로라이드 등과 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 Vilsmeier 시약 등과 같은 통상적인 농축제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응온도는 중요하지 않으며, 통상 반응은 냉각 내지 가열 하에 수행된다.
상기 공정 1 내지 4에 의해 수득된 화합물은 분쇄화, 재결정, 컬럼-크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 제침전, 염분제거 수지 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 공정 1 내지 4에 의해 수득된 화합물은 그 용매화물(예, 수화물, 에탄올레이트 등)로 수득될 수 있으며, 그 용매화물(예, 수화물, 에탄올레이트)은 본 발명의 범주내에 포함된다.
각각의 폴리펩티드 화합물(I)은 비대칭 탄소 원자(들) 및 이중 결합(들)로 인한 광학 이성질체(들) 및 기하학적 이성질체(들)과 같은 하나 이상의 입체이성질체를 포함할 수 있다는 것을 주목하여야 하며, 이러한 모든 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 염은 용매화된 화합물[예, 수화물, 에탄올레이트 등]을 포함할 수 있다.
폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 염은 결정 형태 및 비결정 형태 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)이 프로드럭 형태를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 명세서에 인용된 특허 출원 및 공개문헌은 인용문헌으로 통합되어 있다.
본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)의 유용성을 보여주기 위해, 대표적인 화합물의 생물학적 데이타를 하기와 같이 설명한다.
본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)의 생물학적 특성
시험(항미생물 활성):
하기 설명된 실시예 4, 9, 25 및 30의 목적 화합물의 시험관내 항미생물 활성은 하기 기재된 마우스 혈청에서 MICS에 의해 결정되었다.
시험 방법:
마우스 혈청 내 MICS는 시험 배지로서 20mM HEPES 완충액(pH 7.3)으로 완충된 ICR 마우스 혈청을 사용하여 미세희석방법에 의해 측정하였다. 혈구계측 공정에 의해 106세포/ml의 접종 현탁액을 준비하고 희석하여 대략 1.0×103세포/ml의 접종물 크기를 얻었다. 미세평판을 37℃, 5% CO2에서 27시간 동안 항온처리하였다. MICS는 육안관측가능한 성장이 없는 최저 농도로 정의되었다.
시험 결과(MIC ㎍/ml)
시험 유기체 칸디다 알비칸스 FP-633
시험 화합물
실시예 4의 목적 화합물 < 0.3
실시예 9의 목적 화합물 < 0.3
실시예 25의 목적 화합물 < 0.3
실시예 30의 목적 화합물 < 0.3
시험결과로부터, 본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)이 항미생물 활성(특히, 항진균 활성)을 보유하는 것으로 인지된다.
더욱 구체적으로는, 본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)이 특히 하기와 같은 진균에 대하여 항진균 활성을 보유한다.
아크레모늄속;
압시디아(예,압시디아 코림비페라, 등);
아스페르길루스(예,아스페르길루스 클라바투스,아스페르길루스 플라부스, 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 니둘란스, 아스페르길루스 니거, 아스페르길루스 테레우스, 아스페르길루스 베르시콜로르,등);블라스토미세스(예,블라스토미세스 데르마티티디스, 등);
칸디다(예,칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 구일리에르몬디, 칸디다 케피르, 칸디다 크루세이, 칸디다 파랍실로시스, 칸디다 스텔라토이디아, 칸디다 트로피칼리스, 칸디다 우틸리스, 등);
클라도스포륨(예,클라도스포륨 트리클로이데스, 등);
콕시디오이데스(예,콕시디오이데스 임미티스, 등);
크립토코쿠스(예,크립토코쿠스 네오포르만스, 등);
쿤닝하멜라(예,쿤닝하멜라 엘레간스, 등);
피부사상균;
엑소피알라(예,엑소피알라 더마티티디스, 엑소피알라 스피니페라, 등);
에피더모피톤(예,에피더모피톤 플로코숨, 등);
폰세카에아(예,폰세카에아 페드로소이, 등);
푸사리움(예,푸사리움 솔라니, 등);
지오트리춤(예,지오트리춤 칸디둠, 등);
히스토플라스마(예,히스토플라스마 캅술라툼 바르. 캅술라툼, 등).
말라세지아(예,말라세지아 푸르푸르, 등);
미크로스포룸(예,미크로스포룸 카니스, 미크로스포룸 깁세움, 등);
털곰팡이;
파라콕시디오이데스(예,파라콕시디오이데스 브라실리엔시스, 등);
페니실륨(예,페니실륨 마르네페이, 등);
피알로포라;
뉴모시스티스(예,뉴모시스티스 카리니, 등);
슈달레키리아(예,슈달레키리아 보이디, 등);
리조푸스(예,리조푸스 미크로스포루스 바르. 리조포디포르미스, 리조푸스 오리재,등);
사카로미세스(예,사카로미세스 세레비시애, 등);
스코풀라리오프시스속;
스포로트릭스(예,스포로트릭스 스켄키, 등);
트리코피톤(예,트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 루브룸,등);
트리코스포론(예,트리코스포론 아사히, 트리코스포론 쿠타늄, 등).
상기 진균은 피부, 눈, 털, 손톱, 구강 점막, 위장관, 기관지, 폐, 심내막, 뇌, 뇌척수막, 비뇨기관, 질부분, 구강, 안구, 전신(systemic), 신장, 심장, 외이도, 골격, 비강, 부비강, 지라, 간, 진피아래 조직(hypodermal tissue), 림프관(lymph doct), 위장, 관절, 근육, 힘줄, 폐내 간질성 형질세포, 혈액, 등에서 각종 감염 질환을 야기시키는 것으로 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 폴리펩티드 화합물(I)은 피부사상균증 (예, 백선증 등), 전풍, 칸디다증, 효모균증, 지오트리쿰증, 모아포균증, 아스페르길루스증, 페니실리오스증(penicilliosis), 말피부사상균증, 접합균증, 스포로트리쿰증, 유색진균증, 콕시디오이데스진균증, 히스토플라스마증, 블라스토미세스증, 파라코시디오이드진균증, 슈달레스케리오스증(pseudallescheriosis), 진균종, 진균성 각막염, 귀진균증, 뉴모시스티스증(pneumocystosis), 진균혈증 등과 같은 각종 질환을 예방 및 치료하는데 유용하다.
플루코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, ER 30346 및 SCH 56592과 같은 아졸; 암포테리신 B, 니스타틴, 아벨세트(Abelcet), 암비솜(AmBisome), 및 암포실(Amphocil)과 같은 이들의 리포좀 형태 및 지질 형태를 비롯한 폴리엔; 플루시토신과 같은 푸린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 저해제; 또는 닉코미신, 특히 니코미신 Z 또는 니코미신 X와 같은 폴리크신(polyxins); 기타 키틴 저해제; 소르다린 및 이의 유사체와 같은 연장 인자 저해제; XMP.97 또는 XMP.127을 비롯한 살균/투과-유도성 (BPI) 단백질 산물, 프레다미신과 같은 만난 저해제; 또는 CAN-296과 같은 복합성 탄수화물 항진균제를 폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 염과 병용하는 것; 또는 타크롤리무스와 같은 면역억제제를 폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 염과 병용하는 것은 상기 감염성 질환에 효과적이다.
본 발명의 약학 조성물은 예컨대, 고형제, 반고형제 또는 액상제 같은 약제 형태로 사용할 수 있으며, 이 약제는 활성성분으로서 폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용 염과 함께, 직장; 폐(비측 또는 협측 흡입); 안구; 외용(국소); 경구 투여; 비경구(피하, 정맥내 및 근육내 포함) 투여; 통기법(계량된 투여량의 흡입기로부터의 에어로졸 포함); 분무기; 또는 무수 분말 흡입기에 의한 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제를 함유한다.
활성 성분은 예컨대, 과립, 정제, 당제, 펠릿, 트로키, 캡슐 또는 좌약; 크림, 연고; 에어로졸; 취입용 분말과 같은 고형제; 용액, 유제 또는 주사용 현탁제; 경구섭취제; 점안액과 같은 액제; 및 사용하기에 적합한 모든 기타의 제형중에 통상적인 비독성의 약학적 허용 담체와 함께 배합될 수 있다. 필요한 경우, 상기 제제중에 안정화제, 점증제, 습윤화제, 유화제 및 착색제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있거나; 또는 임의의 기타 통상적인 물질이 첨가제로서 사용될 수 있다.
폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용 염은 질환의 상태나 진행과정 상 소정의 항미생물 효과를 산출하기에 충분한 양으로 약학 조성물중에 함유된다.
인체에 조성물을 투여하는데 있어, 조성물은 정맥내, 근육내, 폐, 경구 투여, 점안 투여 또는 취입법에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 폴리펩티드 화합물(I)의 치료학적 유효량의 용량은 치료받는 각 환자의 연령 및 상태에 따라 다양하고 또 달라지며, 감염성 질환을 치료 또는 예방하는데에는 일반적으로 정맥내 투여인 경우 사람 체중 1 ㎏당 폴리펩티드 화합물(I)의 1일 용량이 0.01 내지 400 ㎎이고, 근육내 투여인 경우 사람 체중 1 ㎏당 폴리펩티드 화합물(I)의 1일 용량이 0.1 내지 20 ㎎이며, 경구 투여인 경우 사람 체중 1 ㎏ 당 폴리펩티드 화합물(I) 1일 용량이 0.5 내지 50 ㎎이다.
특히뉴모시스티스 카리니감염을 치료하거나 예방하는 경우에는 다음과 같은 점에 유의해야 한다.
흡입 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 통상 조제될 수 있는 분말로서 가압된 에어로졸 분무질 형태로 전달되고, 분말 조성물은 통기 분말 흡입기를 보조적으로 사용하여 흡입할 수 있다. 바람직한 흡입 전달 시스템은 플루오로탄소 또는탄화수소와 같은 적합한 추진제 중에 용해되거나 현탁된 용액 또는 현탁액의 형태로서 조제될 수 있는 일정 용량의 흡입 에어로졸이다.
에어로졸 투여법은 폐 및 기관지를 직접 치료하기에 바람직하기 때문에 바람직한 투여방법이다. 통기법은 또한 특히 감염이 귀 및 기타의 체강을 통해 전이될 수 있는 경우 바람직하다.
다른 투여법으로서, 비경구 투여는 정맥내 점적 투여법을 사용하여 이루어질 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 바람직한 약학 조성물은 폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용 염을 함유하는 동결건조된 형태이다.
본 발명의 단일 단위 투여용 조성물에 함유된 폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용 염의 함량은 0.1 내지 400mg이고, 더욱 바람지가게는 1 내지 200mg이며, 더더욱 바람직하게는 5 내지 100mg이고, 구체적으로, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 및 100 mg이다.
본 발명은 추가로 하기의 것을 제공한다.
포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 규명된 화합물(I)을 포함하는 제품(여기서 상기 화합물(I)은 병원성 미생물에 의해 야기되는 감염성 질환을 예방 또는 치료하기에 치료학적으로 효과적이며, 상기 포장 재료는 라벨 및, 상기 화합물(I)이 병원성 미생물에 의해 야기되는 감염성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있거나 사용되어야한다고 표시된 기재 내용을 포함한다).
상부에 규명된 화합물(I) 및 이와 관련된 기재 내용을 포함하는 상업적 포장용기(여기서 기재 내용은 화합물(I)이 병원성 미생물에 의해 야기되는 감염성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있거나 사용되어야한다고 지적함).
다음의 제법 및 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위해 제공한 것이다.
제법 1
빙냉하에 교반하면서 디메틸포름아미드(DMF)(25 ml) 내의 1-N-t-부틸옥시카르보닐-4-히드록시피페리딘(5.0 g) 용액에 나트륨 수소화물(유중 60%)를 분할 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안, 60℃에서 1시간 동안 연속적으로 교반하고, 빙조를 이용하여 냉각하였다. 반응 혼합물에 1,5-디브로모펜탄(6.72 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml)와 n-헥산(30 ml)의 혼합물을 이용하여 2회 추출하였다. 추출물을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성되는 잔여물을 n-헥산과 에틸 아세테이트(5:1 v/v)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 겔(200 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 4-(5-브로모펜틸옥시)-1-N-t-부톡시카르보닐피페리딘(2.44 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 1.50-1.70 (6H, m), 1.70-1.96 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.35-3.50 (5H, m), 3.70-3.90 (2H, m).
APCI MASS (m/z): 250 (M+-101).
제법 2
메탄올(13 ml) 내의 4-(5-브로모펜틸옥시)-1-N-t-부톡시카르보닐피페리딘(2.44 g) 용액에 28% 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액(14.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(5:1 v/v)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 겔(250 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-N-t-부톡시카르보닐피페리딘(1.97 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 1.45-1.95 (10H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.47 and 9.20Hz), 3.10 (1H, dd, J=3.47 and 9.20Hz), 3.44 (3H, s), 3.34-3.50 (5H, m), 3.70-3.85 (2H, m).
APCI MASS (m/z): 202 (M+-101).
제법 3
에틸 아세테이트(20 ml) 내의 4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-N-t-부톡시카르보닐피페리딘(1.97 g) 용액에 4N-염화 수소 에틸 아세테이트 용액(16.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올(10:1; 50 ml: 5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액에 1N-수산화 나트륨(5 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에서 증발시켜 4-(5-메톡시펜틸옥시)-피페리딘(0.62 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.25-1.50 (2H, s), 1.50-1.75 (6H, m), 1.9-2.10 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.50 (5H, m).
APCI MASS (m/z): 202 (M+).
제법 4
DMF(8 ml) 내의 4-플루오로벤조니트릴(0.38 g), 4-(5-메톡시펜틸옥시)피페리딘(0.62 g) 및 탄산 칼륨(0.87 g) 용액을 90-95℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트와 n-헥산(50 ml: 20 ml)의 혼합물로 2회 추출하였다. 추출물을 합치고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(5:1 v/v - 2:1 v/v)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 겔(250 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 4-(5-메톡시펜틸옥시)-N-(4-시아노페닐)피페리딘(294 mg)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.35-1.55 (2H, s), 1.55-1.75 (5H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=3.47 및 9.20Hz), 3.17 (1H, dd, J=3.47 및 9.20Hz), 3.33 (3H, s), 3.35-3.75 (8H, m), 6.85 (2H, d, J=9.01Hz), 7.47 (2H, d, J=8.96Hz).
APCI MASS (m/z): 303 (M+).
제법 5
톨루엔(20 ml) 및 트리플루오로아세트산(10 ml) 내의 4-(5-메톡시펜틸옥시)-N-(4-시아노페닐)피페리딘(294 mg) 및 티오세미카르바지드(0.68 g) 용액을 60-65℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 물(100 ml) 및 에틸 아세테이트(200 ml)의 혼합물에 붓고, 1N-수산화 나트륨을 이용하여 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 THF(50 ml) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 침전물을 이소프로필 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 2-아미노-5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-피페리딘-1-일]페닐]-1,3,4-티아디아졸(1.29 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3+CD3OD, δ): 1.30-1.50 (2H, m), 1.50-1.80 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.9-3.10 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.70 (7H, m), 6.93 (2H, d, J=8.91Hz), 7.63 (2H, d, J=8.83Hz).
APCI MASS (m/z): 377 (M+).
제법 6
에탄올(20 ml) 내의 2-아미노-5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)피페리딘-1-일]펜틸]-1,3,4-티아디아졸(1.29 g) 현탁액에 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트(1.39 g)를 첨가하고, 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 디이소프로필 에테르(IPE)(60 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 자일렌(40 ml) 내의 침전물 현탁액에 트리플루오로아세트산(4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에(130℃) 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, IPE(300 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)피페리딘-1-일]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염(2.01 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.12Hz), 1.45-1.75 (6H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.35-3.55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.14Hz), 7.57 (2H, d, J=8.78 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.40Hz), 7.91 (2H, d, J=8.79Hz), 8.13 (1H, s).
APCI MASS (m/z): 549 (M++1).
제법 7
메탄올(40 ml)과 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물 내의 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-피페리딘-1-일]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염(2.01 g) 용액에 4N-NaOH(20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(200 ml)에 붓고, 진한 염산을 이용하여 pH 2로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물, 이소프로필 알콜(30 ml) 및 IPE(50 ml)를 이용하여 차례로 세척하여 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-피페리딘-1-일]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산(1.28 g)을 얻었다.
ESI MASS (m/z)(-): 519.2 (M++1)
제법 8
디클로로메탄(50 ml) 내에 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-피페리딘-1-일]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산(1.28 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(465 mg) 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSCD·HCl)(943 mg)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 침전물에 물(50 ml)을 첨가하고, 여과하였다. 침전물을 물 및 IPE(50 ml)로 세척하고, 감압하에서 3 시간 동안 건조하여 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-피페리딘-1-일]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산 벤조트리아졸-1-일 에스테르(1.26 g)를 얻었다.
IR (KBr): 1774.2, 1708,6, 1604.5, 1471.4, 1365.4, 1230.4 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.55 (4H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 6.94 (2H,d,J=8.94Hz), 7.30-7.60 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.79Hz), 8.00-8.20 (4H, m), 8.30 (2H, d, J=8.46Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 660.1 (M++Na).
하기 제법 9에서 사용된 출발 물질 및 수득된 목적 화합물을 하기 표에 나타냈다. 상단을 출발 물질의 화학식이며, 하단을 목적 화합물의 화학식이다.
제법 번호 화학식
9
제법 9
상온에서 교반하면서 메탄올(80 ml)과 디메틸포름아미드(40 ml)의 혼합물 내의 출발 화합물(9)(5.4 g), 2-옥소-1,3-디아세트옥시프로판(4.85 g) 및 아세트산(0.78 ml)의 혼합물 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.71 g)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물에 pH 6.8 표준 완충 용액(100 ml) 및 아세토니트릴(20 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 1N 수산화나트륨을 이용하여 pH 8.5로 조정하였다. 상기 용액을 물, 수중 20% 아세토니트릴 및 수중 25% 아세토니트릴을 차례로 용출제로 사용하는 ODS(다이소-겔, SP-120-40/60-ODS-B(상표명: 다이소 컴퍼니 리미티드에서 제조함))(400 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(9)(4.44 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.88Hz), 1.11 (3H, d, J=5.64Hz), 1.36 (9H, s), 1.40-2.00 (6H, m), 2.50-2.95 (4H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.65-4.45 (16H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.36 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.05Hz), 6.77 (1H, d, J=8.29Hz), 6.99 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m).
APCI MASS (m/z)(양성): 1175.4 (M++Na).
C50H72N8O21S·5H2O의 원소 분석치
이론치 : C 46.80, H 6.52, N 8.73
실측치 : C 47.06, H 6.44, N 8.54
제법 10
빙수조하에서 교반하면서 에틸 아세테이트(50 ml) 내의 트랜스-4-메틸시클로헥산올(4.55 g) 용액에 트리에틸아민(7.22 ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.38 ml)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 교반하면서 에틸 아세테이트(50 ml), 물(50 ml) 및 1N 염산(20 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨, 물 그리고 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켜 트랜스-4-메틸시클로헥실 메탄설포네이트(8.36 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, d, J=6.46Hz), 0.95-1.70 (5H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s), 4.50-4.70 (1H, m).
제법 11
피페라진(54.9 g) 및 메탄올(5 ml)을 120℃에서 교반하여 15분 동안 녹였다. 상기 용액에 트랜스-4-메틸시클로헥실 메탄설포네이트(33.0 g)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물에 물(150 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ml)와 THF(100 ml)의 혼합물을 이용하여 3회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄, 메탄올 및 농축 수산화암모늄(4:1:0.1 v/v)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 겔(600 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 시스-1-(4-메틸시클로헥실)피페라진(17.76 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.92 (3H, d, J=6.96Hz), 1.40-1.65 (8H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.45-2.60 (4H, m), 2.85-2.95 (4H, m).
APCI MASS (m/z)(양성): 183.2 (M++1).
제법 12
t-부탄올(1 ml) 및 메탄올(2 ml)의 혼합물 내의 에틸 4-[4-(메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조에이트(100 mg) 및 이리듐 블랙(30 mg) 용액을 수소 대기압하에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 진공하에서 증발시켰다. 에틸 4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조에이트 및 에틸 4-[트랜스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조에이트를 박층 크로마토그래피에 의해 5:1-6:1의 비율로 얻었다.
제법 13
DMF(40 ml) 내의 1-[4-[5-(4-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐]-4-(4-메틸시클로헥실)피페라진(2 g) 현탁액에 에틸 포르메이트(0.56 ml), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.52 g) 및 20% 나트륨 에톡사이드 에탄올 용액(4.43 ml)을 교반하면서 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필 에테르(600 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 THF(200 ml) 내에 용해시키고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 용액을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 아세토니트릴로 세척하고, 건조하여 에틸 4-[5-[4-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트(1.07 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.93-0.96 (3H, m), 1.39-3.37 (18H, m), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.87-8.17 (6H, m).
MASS (m/z): 491.4 (M++1).
제법 14
DMSO(140 ml) 내의 메틸 트리페닐포스포늄 브롬화물(13.7 g) 용액에 칼륨 3차-부톡사이드(4.31 g)를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 빙냉하에서 상기 용액에 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(5.0 g)을 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 ml)를 이용하여 추출하였다. 추출물을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(5:1 v/v)(300 ml)로 세척하였다. 생성된 침전물을 수집하고, n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(5:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(500 ml) 상의 크로마토그래피를 수행하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 8-메틸렌 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸(5.56 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.70 (4H, t, J=6.46Hz), 2.29 (4H, t, J=6.84Hz), 3.97 (4H, s), 4.67 (2H, s).
제법 15
아세톤(60 ml) 및 물(4 ml) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.37 g)의 혼합물 내의 8-메틸렌 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸(5.55 g) 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.37 g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하고, 용액을 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 수성 염화 나트륨으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 용출제로 이용하는 실리카겔(150 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 4-메틸렌시클로헥산-1-온(0.98 g)을 얻었다. 상기 화합물을 다음 단계의 출발 물질로 바로 사용하였다.
제법 16
메탄올(1 ℓ) 내의 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(96.9 g) 용액에 빙냉하에서 나트륨 보로하이드라이드(46.9 g)을 분할 방식으로 첨가하였다. 빙냉하에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 용출된 분획을 수집하고, 진공하에서 증발시켜 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-올{97.9 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.4-2.0 (9H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 3.95 (4H, s).
제법 17
메탄올(70 ml) 내의 3차-부틸 4-(5-브로모페닐옥시)-1-피페리딘카르복실레이트(12.98 g) 용액에 28% 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액(37.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(5:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(400 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 3차-부틸 4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딘카르복실레이트(16.31 g)을 얻었다. 상기 화합물을 다음 단계의 출발 물질로 바로 사용하였다.
제법 18
DMSO(40 ml) 내의 에틸 4-플루오로벤조에이트(2.30 g), 4-4-(메톡시부틸옥시메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트(3.6 g) 및 탄산 칼륨(4.73 g) 용액을 140-150℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml)로 2회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(200 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 에틸 4-[4-(4-메톡시부틸옥시메틸)-1-피페리딜]벤조에이트(2.76 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.45 (5H, m), 1.50-1.70 (3H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.84 (2H, dt, J=2.49 and J=12.8Hz), 3.28 (2H, d, J=6.01Hz), 3.33 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.85 (2H, d, J=9.06Hz), 7.92 (2H, d, J=9.01 Hz).
APCI MASS (m/z)(양성): 350.4 (M++1).
제법 19
빙냉하에 디클로로메탄(50 ml) 및 아니솔(4.22 ml) 내의 3차-부틸 4-5-(메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트(1.75 g) 용액에 트리플루오로아세트산(8.55 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 톨루엔(30 ml)으로 3회 공비증류하고, 진공하에서 건조하여 4-5-(메톡시펜틸옥시메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트(7.30 g, 미정제 오일)을 얻었다. DMSO(20 ml) 내의 상기 화합물(1.89 g), 에틸 4-플루오로벤조에이트(1.21 g) 및 탄산 칼륨(2.30 g) 용액을 150℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml)로 2회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(200 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 에틸 4-[4-(5-메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딜]벤조에이트(1.21 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.50 (6H, m), 1.50-1.70 (5H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.84 (2H, dt, J=2.49 and 12.7Hz), 3.28 (2H, d, J=6.02Hz), 3.33 (3H, s), 3.39 (4H, q, J=6.57Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.10Hz), 6.86 (2H, d, J=9.06Hz), 7.90 (2H, d, J=9.00Hz).
제법 20
디메틸설폭사이드(125 ml) 내의 메틸 6-클로로니코티네이트(25.4 g) 및 피페라진(38.3 g) 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 물로 희석하고,에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이소프로필 에테르-헥산으로 분쇄하여 담황색 분말로 메틸 6-(1-피페라지닐)니코티네이트(25 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.81 (1H, s), 2.94-3.01 (4H, m), 3.63-3.68 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.4 and 9Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz).
ESI MASS (m/z): 222 (M++1).
제법 21
메탄올(80 ml), THF(40 ml) 및 4N 수산화나트륨(30 ml)의 혼합물 내의 3차-부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트(3.95 g) 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔여물에 물(100 ml)을 첨가하고, 1N 염산을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 THF(50 ml)의 혼합물로 2회 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켜 4-[1-(3차-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]벤조산(3.64 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.49 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.33Hz), 8.05 (2H, d, J=8.27Hz).
ESI MASS (m/z)(-): 304.1 (M+-1).
제법 22
디클로로메탄(40 ml) 내의 4-[1-(3차-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]벤조산(3.64 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(2.73 g) 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSCD·HCl)(4.56 g)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(200 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. THF(30 ml) 내의 생성된 잔여물 용액을 상온에서 THF(30 ml) 내의 농축 수산화 암모늄 용액(10 ml)에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 침전물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(9:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(200 ml) 상에 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 3차-부틸 4-[4-(아미노카르보닐)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트(3.34 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 5.75-6.25 (1H, br m), 7.33 (2H, d, J=9.14Hz), 7.76 (2H, d, J=8.28Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 327.3 (M++Na).
제법 23
10℃에서 교반하면서 DMF(18 ml) 내의 3차-부틸 4-[4-(아미노카르보닐)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트(3.34 g) 용액에 포스포릴옥시클로라이드(3.07 ml)를 적가하고, 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 포화 수성 탄산 나트륨(60 ml)과 빙수(250 ml)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트(200 ml)와 헥산(80 ml)의 혼합물로 2회 추출하였다. 추출물을 포화 수성 염화 나트륨으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(300 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 3차-부틸 4-(4-시아노페닐)-1-피페리딘 카르복실레이트(3.13 g)을 얻었다.
IR (KBr): 2227.4, 1699.0, 1677.8, 1608.3, 1504.2, 1423.2, 1369.2 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.26Hz), 7.60 (2H, d, J=8.33Hz).
APCI MASS (m/z)(양성): 309.3 (M++Na).
제법 24
DMSO(25 ml) 내의 시스-1-(4-메틸시클로헥실)피페라진(2.15 g), 4-플루오로벤조니트릴(1.72 g) 및 탄산 칼륨(4.89 g)의 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 ml)로 2회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(200 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조니트릴(2.81 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, d, J=6.87Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.06Hz), 7.48 (2H, d, J=9.04Hz).
APCI MASS (m/z)(양성): 284.3 (M++1).
제법 25
0℃에서 교반하면서 아세톤(250 ml) 내의 4-히드록시시클로헥실시클로헥산(25 g) 용액에 2.67N 죤의 시약(77 ml)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물, 탄산 수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 취하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축하여 4-시클로헥실시클로헥사논(19.57 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.4 (6H, m), 1.4-1.9 (8H, m), 1.9-2.15 (2H, m), 2.15-2.5 (4H, m).
MASS (m/z): 181 (M++1).
제법 26
디클로로메탄(80 ml) 내의 옥살릴 클로라이드(2.41 ml) 용액을 질소 분위기에서 -78℃로 냉각하고, 디클로로메탄(6 ml)내의 디메틸설폭사이드(6 ml) 용액을 서서히 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(26 ml) 내의 4'-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-올(2.6 g) 용액을 천천히 첨가하여 반응 온도를 유지하고, -40℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민(12.4 ml)을 서서히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합무을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 취하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 여과물을 감암하에서 농축하여, 4'-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-온(1.62 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.9-2.5 (18H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.35 (3H, s) .
MASS (m/z): 233 (M++1).
제법 27
N,N-디메틸포름아미드(50 ml) 내의 4-(4-히드록시페닐)시클로헥사논(5 g) 및요오도메탄(0.828 ml) 용액을 실온에서 28 시간 동안 탄산 칼륨(4.36 g)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-(4-메톡시페닐)시클로헥사논(6.815 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.35 (4H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz).
MASS (m/z): 227 (M++23).
제법 28
에탄올(100 ml) 내의 4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온(10 g) 용액에 탄소상 10% 팔라듐(1 g) 및 대기압하의 수소 가스를 4시간 동안 첨가하였다. 반응물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증발시켜 농축하여 4,4-디메틸시클로헥사논(10.03 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.92 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.25-1.4 (2H, m), 1.5-1.75 (4H, m), 2.3-2.45 (2H, m).
MASS (m/z): 149 (M++23).
제법 29
DMSO(300 ml) 내의 시스-1-(4-메틸시클로헥실)피페라진(29.6 g), 에틸 4-플루오로벤조에이트(41.0 g) 및 탄산 칼륨(67.3 g)의 혼합물을 140℃에서 9시간 동안교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.2 ℓ)에 붓고, 에틸 아세테이트(400 ml)로 2회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(1 ℓ) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 에틸 4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조에이트(37.64 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, d, J=6.87Hz), 1.36 (3H, t, J=7.11Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.86 (2H, d, J=8.94Hz), 7.92 (2H, d, J=8.87Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 683.4 (2M++Na), 331.3 (M++1).
하기 화합물[제법 30 및 31]을 제법 29와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 30
에틸 4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딜]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.12Hz), 1.37-1.75 (8H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.60 (5H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.86 (2H, d, J=9.00Hz), 7.90 (2H, d, J=8.93Hz)
ESI MASS (m/z)(양성): 372.3 (M++Na).
제법 31
에틸 4-[4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딜]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.3-1.8 (3H, m), 1.8-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (2H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 364.33 (M++Na).
제법 32
THF(374 ml) 내의 4-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조히드라지드(12.48 g) 및 피리딘(11.7 ml) 현탁액에 빙냉하에서 4-요오도벤조일 클로라이드(11 g)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(3700 ml)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 N'-(4-요오도벤조일)-4-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조히드라지드(22.45 g)를 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88-0.92 (3H, m), 1.42-3.37 (18H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.80Hz), 7.92 (2H, d, J=8.44Hz), 10.21 (1H, s), 10.45 (1H, s).
MASS (m/z): 547 (M++1).
하기 화합물[제법 33 내지 46]을 제법 32와 유사한 방식으로 얻었다.
제법 33
메틸 4-[2-[4-(4-메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678, 1645, 1608, 1510 cm-1.
NMR (DSMO-d6, δ): 1.10-1.50 (2H, m), 1.60-2.10 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.61 (1H, br s), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (4H, q, J=8.6Hz), 10.26 (1H, s), 10.57 (1H, s).
MASS (m/z): 479 (M++1), 478 (M), 477 (M+-1).
제법 34
메틸 4-[2-[4-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
APCI MASS (m/z): 541.4 (M++1).
제법 35
메틸 4-[5-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아조-2-일]벤조에이트
APCI MASS (m/z): 539.4 (M++1).
제법 36
메틸 4-[2-[4-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (DMSO-d6, δ): 0.7-1.0 (2H, m), 1.1-1.8 (9H, m), 2.12 (2H, d, J=7.1Hz), 2.4-2.5 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.90 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.81 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s).
APCI MASS (m/z)(양성): 479.4 (M++1).
제법 37
4-[2-[4-[4-[4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
IR (순수): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608, 1279, 1242, 1113 cm-1.
NMR (DSMO-d6, δ): 1.0-2.1 (18H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.52 (4H, m), 3.0-3.5 (9H, m), 3.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 609.5 (M++1).
제법 38
4-[2-[4-[4-[4-(8-메톡시옥틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
IR (순수): 2931, 2856, 1724, 1680, 1647, 1608, 1520, 1281, 1240, 1113cm-1.
NMR (DSMO-d6, δ): 1.0-2.1 (20H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.0-3.6 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 623.5 (M++1).
제법 39
메틸 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딜]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (DSMO-d6, δ): 1.20-1.60 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.80 (7H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.92Hz), 7.80 (2H, d, J=8.76Hz), 8.03 (2H, d, J=8.56Hz), 8.09 (2H, d, J=8.54Hz), 10.24 (1H, s), 10.57 (1H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 520.3 (M++Na).
제법 40
메틸 4-[2-[4-[4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딜]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H,d, J=8.9Hz), 7.90 (2H, d, J=8.5Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5Hz), 9.52 (1H, d, J=5.0Hz), 10.11 (1H, d, J=5.2Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 512.40 (M++1).
제법 41
메틸 4-[2-[4-[4-(4-메톡시부톡시메틸)-1-피페리딜]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.9 (9H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz), 9.40 (1H, d, J=5.0Hz), 9.96 (1H, d, J=5.6Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 497.93 (M++1).
제법 42
메틸 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딜]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.9 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz), 9.47 (1H, d, J=4.9Hz), 10.06 (1H, d, J=5.3Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 534.4 (M++Na).
제법 43
메틸 4-[2-[6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐-3-피리딜]카르보닐]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.7 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.13 (2H, d, J=8.4Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 480.27 (M++1).
제법 44
메틸 4-[2-[6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐-3-피리딜]카르보닐]히드라지노카루보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.0 (12H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.2Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.14 (2H, d, J=8.5Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 480.20 (M++1).
제법 45
메틸 4-[2-[6-[4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐-3-피리딜]카르보닐]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-2.0 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.13 (2H, d, J=8.3Hz), 8.6-8.7 (1H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 494.20 (M++1).
제법 46
메틸 4-[2-[6-[4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐-3-피리딜]카르보닐]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=9.2Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 8.6-8.7 (1H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 494.20 (M++1).
제법 47
피리딘(495 ml) 내의 N'-(4-요오도벤조일)-4-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조히드라지드(22.95 g) 현탁액을 인 펜타설파이드(11.2 g)로 처리하고, 120℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수(9200 ml)중 수산화 나트륨(510 g) 용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 상기 분말을 THF(800 ml)로 재결정화하고, 건조하여 1-[4-[5-(4-요오도페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐]-4-(4-메틸시클로헥실)피페라진(16.42 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.93-0.96 (3H, m), 1.47-3.36 (18H, m), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.68-7.90 (6H, m).
MASS (m/z): 545 (M++1).
하기 화합물[제법 48 내지 55]는 제법 47과 유사한 방식으로 얻었다.
제법 48
메틸 4-[5-[4-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.05 (2H, m), 1.1-2.0 (9H, m), 2.22 (2H, d, J=7Hz), 2.58 (4H, br s), 3.33-3.38 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6Hz).
APCI MASS (m/z)(양성): 477.47 (M++1).
제법 49
메틸 4-[5-[4-[4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.6 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 510.47 (M++1).
제법 50
메틸 4-[5-[4-[4-(4-메톡시부톡시메틸)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.0 (9H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.3-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 496.27 (M++1).
제법 51
메틸 4-[5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.0 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 510.40 (M++1).
제법 52
메틸 4-[5-[6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.95 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-1.8 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 478.13 (M++1).
제법 53
메틸 4-[5-[6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.0 (12H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.0Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 478.3 (M++1).
제법 54
메틸 4-[5-[6-[4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-1.9 (9H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 492.13 (M++1).
제법 55
메틸 4-[5-[6-[4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 492.13 (M++1).
제법 56
빙냉하에 교반하면서 메탄올(40 ml) 및 아세트산(1.47 ml)의 혼합물 내의 에틸 4-(피페라지닐)벤조에이트(2.00 g) 및 4-메틸렌시클로헥산-1-온(0.98 g)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(644 mg)를 분할 방식으로 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨을 이용하여 pH 8-9로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고, n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1 v/v)을 용출제로 사용하는 실리카 겔(200 ml) 상의 크로마토그래피를 수행하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 에틸 4-[4-(4-메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조에이트(1.39 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.12Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 1.85-2.15 (4H, m), 2.30-2.60 (3H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 4.32 (2H,q, J=7.12Hz), 4.63 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=9.08Hz), 7.92 (2H, d, J=9.04Hz)
ESI MASS (m/z)(양성): 329.4 (M++1).
하기 화합물[제법 57 내지 63]을 제법 56과 유사한 방식으로 얻었다.
제법 57
에틸 4-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-2.12 (8H, m), 2.31 (1H, br), 2.62-2.67 (4H, m), 3.32-3.37 (4H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.35 (5H, m), 7.92 (2H, d, J=9Hz)
APCI MASS (m/z)(양성): 393.33 (M++1).
제법 58
에틸 4-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.75-1.00 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.10-1.82 (9H, m), 2.17 (2H, d, J=7.1Hz), 2.50-2.55 (4H, m), 3.29-3.34 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz).
APCI MASS (m/z)(양성): 331.4 (M++1).
제법 59
에틸 4-[4-[4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]벤조에이트
IR (순수): 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367, 1282, 1236, 1188, 1119,1107 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.2 (21H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.7-2.8 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.1-3.8 (9H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz).
(+) AOCU MASS (m/z)(양성): 461.53 (M++1).
제법 60
에틸 4-[4-[4-(8-메톡시옥틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]벤조에이트
IR (순수): 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454, 1282, 1238, 1111 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.2 (23H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.1-3.5 (9H, m), 3.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 475.5 (M++1).
제법 61
메틸 6-[4-(시스-4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티네이트
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.82 (9H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.59-2.65 (4H, m), 3.65-3.71 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4 및 9Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz).
API-ES MASS (m/z)(양성): 318.3 (M++1).
메틸 6-[4-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티네이트
NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90-1.40 (4H, m), 1.70-1.95 (5H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.63-2.68 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.4 및 9Hz), 8.78 (1H, d, J=2.4Hz).
API-ES MASS (m/z)(양성): 318.3 (M++1)
제법 62
메틸 6-[4-(시스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티네이트
NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.67 (11H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.59-2.64 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9.1Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4 및 9.1Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz).
API-ES MASS (m/z)(양성): 332.4 (M++1).
메틸 6-[4-(트랜스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티네이트
NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 0.91-1.40 (5H, m), 1.6-2.0 (6H, m), 2.64-2.69 (4H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.3 and 9Hz), 8.79 (1H, d, J=23Hz).
API-ES MASS (m/z)(양성): 332.4.
제법 63
4-(1-시클로헥실-4-피페리딜)벤조니트릴
IR (KBr): 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-2.0 (14H, m), 2.2-2.7 (4H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3Hz).
(+) APCI MASS (m/z): 269.33 (M++1).
제법 64
메탄올(250 ml) 내의 7-브로모-1-헵탄올(25 g) 및 나트륨 메톡사이드, 메탄올(37 ml)내 28% 용액의 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올(100:1→25:1)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 용출된 분획을 수집하고, 진공하에서 증발시켜 7-메톡시-1-헵탄올(18.2 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.7 (10H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m).
하기 화합물을 제법 64와 유사한 방식으로 얻었다.
제법 65
8-메톡시-1-옥탄올
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.7 (12H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m).
제법 66
디클로로메탄(180 ml) 내의 7-메톡시-1-헥산올(18.1 g) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(28.4 g)의 혼합물에 트리에틸아민을 첨가하였다. 실온에서 27.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 이어서, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물, 염수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(8:1→5:1)을 용출제로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 용출된 분획을 수집하고, 진공하에 증발시켜, 7-메톡시헵틸 4-메틸벤젠설포네이트(28.5g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.1-1.7 (10H, m), 2.45 (3H, s), 3.3-3.4 (5H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 323.3 (M++Na).
하기 화합물을 제법 66과 유사한 방식으로 얻었다.
제법 67
8-메톡시옥틸 4-메틸벤젠설포네이트
NMR (CDCl3, δ): 1.1-1.7 (12H, m), 2.45 (3H, s), 3.3-3.4 (5H, m), 4.01 (2H, d, J=6.5Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-7.9 (2H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 337.2 (M++Na).
제법 68
테트라히드로푸란(68 ml) 내의 8-(7-메톡시헵틸옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(9.8 g) 및 3N 수성 염산(34 ml)의 혼합물을 실온에서 25.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 이어서, 상기 용액을 탄산 칼륨을 이용하여 pH 9로 조정하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥사논(8.34 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.4 (16H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.6-3.8 (1H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 265.4 (M++Na).
하기 화합물을 제법 68과 유사한 방식으로 얻었다.
제법 69
4-(8-메톡시옥틸옥시)시클로헥사논
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.4 (18H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.6-3.8 (1H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 279.3 (M++Na).
제법 70
0℃에서 교반하면서 디클로로메탄(45 ml) 내의 3차-부틸 4-[4'-(메톡시카르보닐)-1,1'-비페닐-4-일]-1-피페라진카르복실레이트(4.5 g) 및 아니솔(6.17 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(22.5 ml)을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 메틸 4'-(1-피페라지닐)-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(4.13 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 3.15-3.55 (8H, m), 3.87 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz), 8.84 (2H, br s).
MASS (m/z)(양성): 297 (M++1).
하기 화합물[제법 71 내지 73]을 제법 70과 유사한 방식으로 얻었다.
제법 71
4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딘 트리플루오로아세테이트
이 화합물을 다음 단계에서 출발 물질로 바로 사용하였다.
제법 72
4-(6-메톡시헥실옥시)피페리딘
이 화합물을 다음 단계에서 출발 물질로 바로 사용하였다.
제법 73
4-(4-피페리딜)벤조니트릴
IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504, 1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.4-1.8 (4H, m), 2.5-2.8 (3H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z): 187.27 (M++1).
제법 74
메탄올(18 ml), 테트라히드로푸란(14 ml) 및 아세트산(0.735 ml)의 혼합 용매 내의 1-메톡시-비시클로헥실-4-온(0.9 g) 및 메틸 4'-(1-피페라지닐)-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(2.11 g) 빙냉 용액에 질소류내의 나트륨 시아노보로하이드라이드(296 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 급랭시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물, 이소프로필 알콜 및 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 건조하여 메틸 4'-[4-[시스-1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 및 4'-[4-트랜스-1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트(444 mg)를 얻었다.
4'-[4-[시스-1-메톡시-1,1'-비스(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.9 (19H, m), 2.15-2.4 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m),3.11 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 491 (M++1).
4'-[4-[트랜스-1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.3 (20H, m), 2.6-2.75 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 491 (M++1).
하기 화합물[제법 75 내지 81]을 제법 74와 유사한 방식으로 얻었다.
제법 75
벤질 4-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트
IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.75-1.35 (12H, m), 1.5-1.95 (6H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 3.50 (4H, t, J=5.0Hz), 5.13 (2H, s), 7.25-7.4 (5H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 385 (M++1).
제법 76
벤질 4-(트랜스-4-3차-부틸시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트
IR (KBr): 1684, 1468, 1525, 1242 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.83 (9H, s), 0.9-1.58 (5H, m), 1.7-2.35 (5H, m), 2.45-2.6 (4H, m), 3.51 (4H, t, J=5.1Hz), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
MASS (m/z): 359 (M++1).
제법 77
메틸 4'-[4-(트랜스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.05 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 407 (M++1).
메틸 4'-[4-(시스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.7 (11H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 407 (M++1).
제법 78
메틸 4'-[4-[트랜스-4-(트랜스-4'-메톡시시클로헥실-1'-일]시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.4 (10H, m), 1.65-2.4 (9H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
MASS (m/z): 491 (M++1).
메틸 4'-[4-[시스-4-(트랜스-4'-메톡시시클로헥실-1'-일)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.3 (19H, m), 2.6-2.75 (4H, m), 2.95-3.2 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 491 (M++1).
제법 79
메틸 4'-[4-[4-(트랜스-4-메톡시페닐)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.4-1.7 (4H, m), 1.9-2.15 (4H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.75-2.85 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.84 (2H, d,J=8.6Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 485 (M++1).
메틸 4'-[4-[4-(시스-4-메톡시페닐)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.5-2.6 (10H,m), 2.6-2.75 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.5-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 485 (M++1).
제법 80
메틸 4'-[4-[시스-4-메톡시-(4-시클로펜틸)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.9 (16H, m), 2.05-2.4 (2H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.0-8.1 (2H, m).
MASS (m/z): 477 (M++1).
메틸 4'-[4-[트랜스-4-메톡시-(4-시크로펜틸)-시크로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.35-1.9 (16H, m), 2.2-2.35 (2H, m), 2.6-3.75 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.2-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz).
MASS (m/z): 477 (M++1).
제법 81
메틸 4'-[4-(시스-4-메톡시-4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.5-2.0 (6H, m), 2.1-2.6 (3H, m), 2.75-2.9 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 485 (M++1).
제법 82
메탄올(8 ml)과 테트라히드로푸란(24 ml)의 혼합 용매 내의 4'-[4-[1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트(440 mg) 및 10% 수산화나트륨 용액(1.4 ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 혼합물을 1.0 mol/l 염산으로 pH 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 이소프로필 알콜 및 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 건조하여 4'-[4-[시스-1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산(371 mg)을 얻었다.
MASS (m/z): 477 (M++1).
하기 화합물[제법 83 내지 111]을 제법 82와 유사한 방식으로 얻었다.
제법 83
4-[5-[4-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-1.8 (11H, m), 2.5-3.5 (10H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=8.2Hz), 8.12 (4H, s).
API-ES MASS (m/z): 463.4 (M++1).
제법 84
4-[5-[4-[4-[4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실]-1-피페파지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-2.2 (19H, m), 2.8-3.6 (13H), 3.20 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.03-8.22 (4H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 593.4 (M++1).
제법 85
4-[5-[4-[4-[4-(8-메톡시옥틸)시클로헥실]-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-2.2 (21H, m), 3.0-3.6 (13H, m), 3.20 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.78-8.21 (6H, m).
ESI MASS (m/z)(-): 607 (M++1).
제법 86
4-[5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산 염산염
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.60 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.96Hz), 7.84 (2H, d, J=8.48Hz), 8.10 (4H, s).
ESI MASS (m/z)(-): 480.2 (M++1).
제법 87
4-[5-[4-[4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.6 (10H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.0-3.8 (12H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.11 (4H, br s) .
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 496.27 (M++1).
제법 88
4-[5-[4-[4-(4-메톡시부톡시메틸)-1-피페리딜]페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.9 (9H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.2-3.5 (9H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.10 (4H, br s).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 482.20 (M++1).
제법 89
4-[5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.8 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (9H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m).
ESI MASS (m/z)(-): 494.3 (M++1).
제법 90
4-[5-[6-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐[-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 464.13 (M++1).
제법 91
4-[5-[6-[트랜스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 464.20 (M++1).
제법 92
4-[5-[6-[시스-4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
ESI MASS (m/z)(양성): 478.3 (M++1).
제법 93
4-[5-[6-[트랜스-4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 478.3 (M++1).
제법 94
4-[2-[4-(1-시클로헥실-4-피페리딜)페닐]이미다조[2,1-b]-[1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산 염산염
IR (KBr): 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373, 1255, 1174 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-2.1 (14H, m), 2.8-4.0 (6H,m), 7.4-8.0 (8H, m), 8.86 (1H, s).
(+) APCI MASS (m/z): 487.33 (M++1).
제법 95
4-[2-[4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산 염산염
ESI MASS (m/z)(양성): 502.3 (M++1).
제법 96
4'-[4-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
ESI MASS (m/z): 447 (M++1).
제법 97
4'-[4-(트랜스-4-3차-부틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
ESI MASS (m/z): 421 (M++1).
제법 98
4'-[4-(트랜스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
IR (KBr): 1699, 1602, 1525, 1377 cm-1.
MASS (m/z): 393 (M++1).
제법 99
4'-[4-(시스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
IR (KBr): 1691, 1603, 1529, 1452, 1381 cm-1.
MASS (m/z): 393 (M++1).
제법 100
4'-[4-[트랜스-1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 477 (M++1).
제법 101
4'-[4-(시스-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실-1-일)-시클로헥실-1-일)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 477 (M++1).
제법 102
4'-[4-[트랜스-4-(시스-4-메톡시시클로헥실-1-일)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 477 (M++1).
제법 103
4'-[4-[시스-4-(4-메톡시페닐)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 471 (M++1).
제법 104
4'-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 491 (M++1).
제법 105
4'-[4-[트랜스-4-(4-메톡시페닐)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 471 (M++1)
제법 106
4'-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 393 (M++1)
제법 107
4'-[4-[시스-4-메톡시-(4-시클로펜틸)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 463 (M++1).
제법 108
4'-[4-[트랜스-4-메톡시-(4-시클로펜틸)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 461 (M++1)
제법 109
4'-[4-(시스-4-메톡시-4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산
MASS (m/z): 471 (M++1)
제법 110
4-[5-[4-[4-(4-메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐]-페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산 디히드로클로라이드
IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592, 2455, 1705, 1603, 1522 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.80 (4H, m), 1.80-2.40 (4H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.70 (1H, br s), 7.16 (2H, d, J=8.6hz), 7.92 (2H, d, J=9.2Hz), 8.00-8.30 (4H, m).
API-ES MASS (m/z)(양성): 463 (M+-2HCl+1).
제법 111
4-[5-[4-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]-페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
API-ES MASS (m/z): 525.3 (M++1)
제법 112
메틸렌 클로라이드(37 ml) 내의 4'-[시스-4-[1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실산(367 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(208 mg), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(443 mg) 및 트리에틸아민(0.216 ml)의 혼합물을 실온에서 23.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 상기 잔여물에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물, 이소프로필 알콜 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 1-[[4'-[시스-4-[1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸(399 mg)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.2 (19H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.25-3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 594 (M++1).
하기 화합물[제법 113 내지 138]을 제법 112와 유사한 방식으로 얻었다.
제법 113
1-[4-[5-[4-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416, 1232, 984, 822 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.9 (11H, m), 2.22 (2H, d, J=7.1Hz), 2.5-2.7 (4H,m), 3.3-3.5 (4H, m), 6.9-8.5 (12H, m).
(+) APCI MASS (m/z): 580.13 (M++1).
제법 114
1-[4-[5-[4-[4-[4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤질옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.0-2.2 (19H, m), 2.4-3.7 (13H, m), 3.33 (3H, s), 6.8-8.5 (12H, m).
제법 115
1-[4-[5-[4-[4-[4-(8-메톡시옥틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.0-2.2 (21H, m), 2.7-3.7 (13H, m), 3.33 (3H, s), 6.9-8.5 (12H, m).
제법 116
1-[4-[5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 3.00-3.25 (2H,m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.95Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.81Hz), 8.13 (2H, d, J=8.19Hz), 8.23 (2H, d, J=8.46Hz), 8.39 (2H, d, J=8.41Hz).
제법 117
1-[4-[5-[4-[4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416, 1230, 1109, 982 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.6 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 8.1-8.3 (3H, m), 8.3-8.5 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 612.93 (M++1).
제법 118
1-[4-[5-[4-[4-(4-메톡시부톡시메틸)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230, 1115, 1090, 984 cm-1.
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.1 (9H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.1-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.3-7.6 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, J=7.2Hz), 8.2-8.3 (2H, m), 8.3-8.5 (2H, m).
제법 119
1-[4-[5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 1.1-2.0 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, m), 6.90 (2H, m, J=9.0Hz), 7.3-7.6 (3H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.2Hz), 8.16 (2H, d, J=8.5Hz), 8.33 (2H, d, J=8.5Hz)
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 613.13 (M++1).
제법 120
1-[4-[5-[6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400, 1236, 987 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.5 (8H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.6-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (4H, br s), 3.5-4.2 (4H, br s), 6.6-6.8 (1H, m), 7.4-8.5 (9H, m), 8.75 (1H, d, J=2.3Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 581.3 (M++1).
제법 121
1-[4-[5-[6-[4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429, 1402, 1379, 1242, 984 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-1.9 (8H, m), 1.9-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=9.1Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 8.0-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 595.3 (M++1).
제법 122
1-[4-[5-[6-[트랜스-4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402, 1362, 1244, 984 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.5 (10H, m), 1.7-2.1 (4H, m), 2.3-2.6 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, br s), 3.6-3.9 (4H, br s), 6.6-6.8 (1H, m), 74-7.7 (3H, m), 7.9-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 595.3 (M++1).
제법 123
1-[4-[2-[4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473, 1383, 1234, 1095, 1018cm-1.
제법 124
1-[4'-[4-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.5 (21H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4Hz),8.30 (2H, d, J=8.3Hz).
MASS (m/z): 447 (M++1).
제법 125
1-[4-[5-[4-[4-(4-메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.50 (4H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 4.62 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=9.1Hz), 7.70-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 7.75-8.00 (3H, m), 8.10-8.30 (4H, m).
API-ES MASS (m/z)(양성): 584.
제법 126
1-[4'-[4-(트랜스-4-3차-부틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3--벤조트리아졸
IR (KBr): 1770, 1570, 1236 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.86 (9H, s), 0.9-1.4 (5H, m), 1.7-2.5 (5H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.3-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.11 (1H, d, J=8.4Hz), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 538 (M++1).
제법 127
1-[4'-[4-(트랜스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
제법 128
1-[4'-[4-(시스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
제법 129
1-[4'-[4-(트랜스-1-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.6 (20H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 594 (M++1).
제법 130
1-[4'-[4-(시스-4-(시스-4'-메톡시시클로헥실-1'-일)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 0.7-2.6 (19H, m), 2.7-3.2 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 594 (M++1).
제법 131
1-[4'-[4-(트랜스-4-(시스-4'-메톡시시클로헥실-1'-일)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.5 (10H, m), 1.6-2.6 (9H, m), 2.8-3.2 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 594 (M++1).
제법 132
1-[4'-[4-[시스-4-(4-메톡시페닐)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 1.5-2.9 (14H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 588 (M++1).
제법 133
1-[4'-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 3.2-3.55 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.8-7.2 (6H, m), 7.4-7.9 (7H, m), 8.0-8.15 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.2Hz).
MASS (m/z): 506 (M++1).
제법 134
1-[4'-[4-[4-(트랜스-4-메톡시페닐)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 1.4-2.35 (8H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 588 (M++1).
제법 135
1-[4'-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 0.92 (6H, s), 1.1-1.9 (8H,m), 2.2-2.5 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz).
MASS (m/z): 510 (M++1).
제법 136
1-[4'-[4-[시스-4-메톡시-(4-시클로펜틸)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 1776, 1597 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.0 (16H, m), 2.1-2.45 (2H, m), 2.75-2.9 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.6Hz).
MASS (m/z): 579 (M+).
제법 137
1-[4'-4-[트랜스-4-메톡시-(4-시클로펜틸)시클로헥실-1-일]-1-피페라지닐]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 1772, 1597 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.35-2.4 (18H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
MASS (m/z): 580 (M++1).
제법 138
1-[4'-[4-(시스-4-메톡시-4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
NMR (CDCl3, δ): 1.5-2.6 (9H,m), 2.8-2.95 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.3-3.45 (4H, m), 7.05 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.7 (10H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (2H, d, J=8.6Hz).
MASS (m/z): 588 (M++1).
제법 139
테트라히드로푸란(45 ml) 내의 세슘 트리클로라이드(24.9 g) 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(1.4 g)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 교반하면서 상기 용액에 페닐마그네슘 클로라이드(디메틸 에테르 내 3.0 M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10% 아세트산 수용액으로 급랭하였다. 상기 용액에 디메틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 염수, 탄산 수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥산-에틸 아세테이트 용출)로 정제하여 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(5.94 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.65-2.3 (8H, m), 3.99 (4H, s), 4.03 (1H, s), 7.2-7.6 (5H, m)
MASS (m/z): 257 (M++23).
하기 화합물을 제법 139와 유사한 방식으로 얻었다.
제법 140
8-시클로펜틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.1 (17H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.03 (1H, s).
MASS (m/z): 249 (M++23).
제법 141
N,N-디메틸포름아미드(58 ml) 내의 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(5.76 g) 및 요오도메탄(4.59 ml) 용액에 0℃에서 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산액)(1.97 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 및 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에테르의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(5:1 헥산-에틸 아세테이트 용출)로 정제하여 8-메톡시-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(5.968 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.6-2.15 (8H,m), 3.00 (3H, s), 3.9-4.05 (4H, m), 7.2-7.5 (5H, m).
하기 화합물[제법 142 및 143]을 제법 141과 유사한 방식으로 얻었다.
제법 142
4'-메톡시-1,1'-비(시클로헥실)-4-올
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.2 (18H, m), 2.9-3.6 (6H, m).
MASS (m/z): 235 (M++23).
제법 143
8-시클로펜틸-8-메톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
NMR (CDCl3, δ): 1.25-2.35 (17H, m), 3.16 (3H, s), 3.9-4.0 (4H, m).
제법 144
테트라히드로푸란 내의 8-메톡시-8-페닐-1.4-디옥사스피로[4.5]데칸(5.96 g) 및 3N-염산(24 ml) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산 수소 나트륨 용액과 디메틸 에테르의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(1:0-150:1 디클로로메탄-메탄올 용출)로 정제하여 4-메톡시-4-페닐시클로헥사논(3.6 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.0-2.9 (8H, m), 3.09 (3H, s), 7.25-7.5 (5H, m).
MASS (m/z): 227 (M++23).
하기 화합물을 제법 144와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 145
4-시클로펜틸-4-메톡시시클로헥사논
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.4 (15H, m), 2.45-2.7 (2H, m), 3.27 (3H, s).
MASS (m/z): 219 (M++23).
제법 146
1-메틸-2-피롤리디논(16 ml) 내의 4-[5-[4-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산(0.81 g), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.66 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.51 ml)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 이어서, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 1-4-[5-[4-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸(0.97 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1780, 1603, 1444, 1414, 1234, 1188, 980, 843 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.6-2.2 (8H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.7-2.9 (5H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 6.9-8.5 (17H, m).
(+) APCI MASS (m/z): 642.07 (M++1).
하기 화합물[제법 147 및 148]을 제법 146과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 147
1-[4-[5-[6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-3-피리딜]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2943, 2918, 1782, 1601, 1427, 1402, 987, 845 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-1.8 (9H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.5-3.9 (4H, m), 3.7-3.9 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 8.1-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz).
MASS (m/z)(양성): 581.3 (M++1).
제법 148
1-4-[2-[4-(1-시클로헥실-1-피페리딜)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조일옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176, 980, 845 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.0-2.7 (18H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 7.2-8.4 (13H, m).
(+) APCI MASS (m/z): 604.13 (M++1).
제법 149
N,N-디메틸포름아미드(200 ml) 내의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(9.5 g) 용액에 빙냉하의 질소 분위기하에서 나트륨 수소화물(절대 60% 오일 현탁액)(2.6 g)을 분할 방식으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 60℃에서 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)내의 7-메톡시헵틸 4-메틸벤젠설포네이트(15.0 g) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수를 이용하여 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1→5:1)을 용출제로 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 용출된 분획을 수집하고, 진공하에서 증발시켜, 8-(7-메톡시헵틸옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (9.77 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.3-1.9 (18H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.94 (4H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 309.3 (M++Na).
하기 화합물[제법 150 및 151]을 제법 149와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 150
8-(8-메톡시옥틸옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.9 (20H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.94 (4H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 323.3 (M++Na).
제법 151
3차-부틸 4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딘카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.3-1.7 (12H, m), 1.45 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.7-3.9 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 216.07 (M++1-Boc).
제법 152
에탄올(56 ml) 및 테트라히드로푸란(22 ml) 내의 에틸 4-[4-4-(7-메톡시헵틸옥시)-시클로헥실-1-피페라지닐]벤조에이트(2.8 g) 및 히드라진 모노히드레이트(26 ml)의 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 4-[4-4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실-1-피페라지닐]벤조히드라지드(2.58 g)를 얻었다.
IR (순수): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.2 (18H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.62 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.2-3.5 (9H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.6-7.7 (2H,m).
(+) APCI MASS (m/z): 447.47 (M++1).
하기 화합물[제법 153 내지 164]는 제법 152와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 153
4-[4-(4-페닐시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조히드라지드
APCI MASS (m/z)(양성): 379.4 (M++1).
제법 154
4-[4-(4-메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐]벤조히드라진
IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837,1608, 1504 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.50 (2H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.36 (2H, br s), 4.61 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 9.45 (1H, br s).
MASS (m/z): 317 (M++1).
제법 155
4-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]벤조히드라지드
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-1.00 (2H, m), 1.10-1.80 (9H, m), 2.11 (2H, d, J=7.2Hz), 2.41-2.46 (4H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 9.46 (1H, s).
APCI MASS (m/z)(양성): 317 (M++1).
제법 156
4-[4-[4-(8-메톡시옥틸옥시)시클로헥실]-1-피페라지닐]벤조히드라지드
IR (순수): 2931, 2856, 1703, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.2 (20H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.1-3.5 (9H, m), 3.33 (3H, s), 4.05 (2H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.6-7.7 (2H, m).
MASS (m/z): 461.53 (M++1).
제법 157
4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딜]벤조히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.60 (5H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.95Hz), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.91Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 358.4 (M++Na).
제법 158
4-[4-(6-메톡시헥실옥시)-1-피페리딜]벤조히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 4.07 (2H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.36 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 350.07 (M++1).
제법 159
4-[4-(4-메톡시부톡시메틸)-1-피페레딜]벤조히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 1.2-1.9 (9H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.30 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 335.93 (M++1).
제법 160
4-[4-(5-메톡시펜틸옥시메틸)-1-피페리딜]벤조히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 1.2-2.0 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=9.0Hz), 7.34 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 349.93 (M++1).
제법 161
6-[4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-니코티노히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.9-4.3 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.43 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 318.00 (M++1).
제법 162
6-[4-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티노히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.9-2.0 (9H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.9-4.3 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.1Hz), 7.33 (1H, br s), 7.85 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=2.3Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 318.00 (M++1).
제법 163
6-[4-(4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티노히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-2.0 (9H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-4.2 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.38 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 332.00 (M++1).
제법 164
6-[4-(트랜스-4-에틸시클로헥실)-1-피페라지닐]니코티노히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 0.8-2.0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-4.2 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.32 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=2.4Hz).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 331.93 (M++1).
제법 165
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(40 ml) 내의 메틸 4-[2-[4-[4-4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실-1-피페라지닐]벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트(1.9 g) 및 오황화 인(1.1 g)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 트리에틸아민을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 연속적으로 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 이어서, 1N 수성 수산화 나트륨을 이용하여 상기 용액의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 4-[5-[4-[4-4-(7-메톡시헵틸옥시)시클로헥실-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트(2.13 g)를 얻었다.
IR (KBr): 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281, 1111, 953 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-2.2 (19H, m), 2.8-3.6 (13H, m), 3.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.0-8.3 (8H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 607.4 (M++1).
하기 화합물[제법 166 내지 168]을 제법 165와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 166
메틸 4-[5-[4-[4-(4-메틸렌시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
IR (KBr): 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-2.00 (6H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.90 (7H, s), 4.62 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=9.3Hz), 7.80-8.30 (4H, m).
MASS (m/z): 477 (M++1), 476 (M), 475 (M+).
제법 167
4-[5-[4-[4-4-(8-메톡시옥틸옥시)시클로헥실-1-피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
IR (KBr): 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281, 1111, 955 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-2.2 (21H,m), 2.8-3.6 (13H, m), 3.20 (3H, s), 3.8-3.9 (3H, m), 7.0-8.3 (8H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 621.5 (M++1).
제법 168
메틸 4-[5-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)-1-피페리딜]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.60 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.75 (7H, m), 3.90 (3H, s), 7.09 (2H, d, J=8.80Hz), 7.84 (2H, d, J=8.78Hz), 8.13 (4H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 518.2 (M++Na).
제법 169
톨루엔(7 ml) 내의 4-(1-시클로헥실-4-피페리딜)벤조니트릴(0.68 g), 티오세미카르바지드(0.58 g) 및 트리플루오로아세트산(3.5 ml)의 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 이어서, 잔여물을 테트라히드로푸란 내에 용해시키고, 물에 부었다. 1N 수성 수산화 나트륨을 이용하여 상기 용액의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척하여 5-[4-(1-시클로헥실-4-피페리딜)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 트리플루오로아세테이트(0.80 g)을 얻었다.
IR (KBr): 3296, 2926, 1632, 1514, 1462 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-1.9 (14H, m), 2.2-2.6 (4H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=8.2Hz).
(+) APCI MASS (m/z): 343.20 (M++1).
하기 화합물을 제법 169와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 170
5-[4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)피페라진-1-일]페닐]-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민
NMR (CDCl3+CD3OD δ): 0.95 (3H, d, J=7.01Hz), 1.45-1.70 (8H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.65-2.80 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 6.92 (2H, d, J=8.94Hz), 7.64 (2H, d, J=8.85Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 358.4 (M++1).
제법 171
에탄올(15 ml) 내의 5-[4-(1-시클로헥실-4-피페리딜)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 트리플루오로아세테이트(0.78 g) 및 에틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트(0.6 g)의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 이소프로필 에테르에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로필 에테르로 세척하고, 자일렌(15 ml) 내의 트리플루오로아세트산(1.5 ml) 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다, 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 이소프로필 에테르에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 4-[2-[4-(1-시클로헥실-4-피페리딜)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조에이트 트리플루오로아세테이트(0.45 g)를 얻었다.
IR (KBr): 2941, 1701, 1676, 1610, 1471, 1279, 1200, 1180, 1132 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-2.2 (17H, m), 2.8-3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.8-4.5 (2H, m), 7.2-8.1 (8H, m), 8.94 (1H, s), 9.16 (1H, br s).
ESI MASS (m/z)(양성): 515.3 (M++1).
하기 화합물을 제법 171과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 172
에틸 4-[2-[4-[시스-4-(4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조에이트 비스(트리플루오로아세테이트)
NMR (CDCl3+CD3OD, δ): 1.00 (3H, d, J=7.13Hz), 1.42 (3H, t, J=7.11Hz), 1.50-2.10 (10H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 4.39 (2H, q, J=7.12Hz), 6.97 (2H, d, J=8.89Hz), 7.78 (2H, d, J=8.78Hz), 8.10 (2H, d, J=8.42Hz), 8.11 (1H, s).
ESI MASS (m/z)(양성): 529.7 (M++1).
제법 173
에탄올(40 ml) 및 디옥산(40 ml) 내의 벤질 4-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트(4 g) 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.8 g)을 첨가하고, 대기압에서 수소 가스를 7 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(40ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하의 증발로 농축하여 1-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)피페라진(1.56 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1446, 1140, 835 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.75-1.35 (12H, m), 1.5-2.25 (9H, m), 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t, J=4.8Hz).
MASS (m/z): 251 (M++1).
하기 화합물을 제법 173과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 174
1-(트랜스-4-3차-부틸시클로헥실)피페라진
IR (KBr): 1450, 1365, 1140 cm-1.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.84 (9H, s), 0.8-1.35 (5H, m), 1.7-2.25 (5H, m), 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t, J=4.9Hz).
MASS (m/z): 225 (M++1).
제법 175
톨루엔(6 ml) 내의 탄산 세슘(2.54 g), 팔라듐(II) 아세테이트(62 mg) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(260 mg)의 혼합물에 질소류 내에서 메틸 4'-트리플루오로메틸설포닐옥시-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트(1 g) 및 1-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)피페라진(835 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4분 동안 교반하고, 110℃에서 추가로 23시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 메틸 4'-[4-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트(684.8 g)를 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-2.4 (21H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz).
MASS (m/z): 461 (M++1).
하기 화합물[제법 176 내지 179]을 제법 175와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 176
메틸 4'-[4-(트랜스-4-3차-부틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.86 (9H, s), 0.9-1.4 (5H,m), 1.75-2.4 (5H, m), 2.75 (4H, t, J=4.9Hz), 3.28 (4H, t, J=4.9Hz), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz).
MASS (m/z): 435 (M++1).
제법 177
3차-부틸 4-(4'-메톡시카르보닐-1,1'-비페닐-4-일)-1-피페라진카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 1.49 (9H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=6.8Hz), 7.5-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=6.8Hz)
MASS (m/z): 396 (M++23).
제법 178
메틸 4'-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 3.2-3.35 (4H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.8-7.1 (6H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.07 (2H, d, J=8.3Hz) .
MASS (m/z): 403 (M++1).
제법 179
메틸 4'-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트
NMR (CDCl3, δ): 0.92 (6H, s), 1.1-1.85 (8H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz).
MASS (m/z): 407 (M++1).
제법 180
DMF(50 ml) 내의 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올(3.0 g) 및 디메톡시메틸벤젠(6.36 ml) 용액에 D-10-캄포르설폰산(1.31 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.81 ml) 및 물(150 ml)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(150 ml)를 이용하여 2회 추출하였다. 추출물을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1 v/v)을 용출제로 이용하는 실리카 겔(200 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 (2-페닐-1,3-디옥산-5-일)메탄올 (4.51 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 3.43, 3.46 (1H, 각 s), 3.68-3.79 (2H, m), 4.00, 4.04 (1H, 각 s), 4.10-4.27 (3H, m), 5.41, 5.51 (1H, each s), 7.30-7.50 (5H, m).
제법 181
교반하면서 디클로로메탄(40 ml) 내의 (2-페닐-1,3-디옥산-5-일)메탄올(2.0 g) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(11.6 g) 및 분자체 4A 분말(5.0 g)을 첨가하고, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(100 ml)을 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과물을 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 수성 염화 나트륨으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켜 2-페닐-1,3-디옥산-5-카르발데히드(0.52 g)를 얻었다. 이 화합물을 다음 단계에서 바로 출발 물질로 사용하였다.
제법 182
빙냉하에 교반하면서 THF(100 ml)에 무수 세륨(III) 클로라이드(10.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한 후, 빙조 내에서 냉각하였다. 빙조에서 교반하면서(온도는 6℃ 이하로 유지함) 상기 혼합물에 시클로헥실 염화 마그네슘 용액(디에틸 에테르내 2M 용액)(20.3ml)을 적가하였다. 상기 혼합물에 THF(25 ml) 내의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(5.38 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 0-6℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10% 수성 아세트산(100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 2회 추출하였다. 추출물을 수집하고 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1 v/v)을 용출제로 이용하는 실리카 겔(400 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 3차-부틸 4-시클로헥실-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트(7.27 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.30 (5H, m), 1.46 (10H, s), 1.49-1.90 (9H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.80-4.00 (2H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 306.3 (M++Na).
제법 183
빙냉하에서 교반하면서 DMF(70 ml) 내의 3차-부틸 4-시클로헥실-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트(7.26 g) 용액에 나트륨 수소화물(유중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액에 메틸 요오드화물(4.79ml)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(300 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 3회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 2회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1 v/v)을 용출제로 이용하는 실리카 겔(400 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 3차-부틸 4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트(6.77 g)를 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.85-1.30 (5H, m), 1.45 (10H, s), 1.46-1.85 (9H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m).
ESI MASS (m/z)(양성): 320.3 (M-+Na).
제법 184
빙냉하에 교반하면서 디클로로메탄(40 ml) 및 아니솔(5.2 ml)의 혼합물 내의 3차-부틸 4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트(2.04 g) 용액에 트리플루오로아세트산(10.6 ml)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 톨루엔(20 ml)으로 3회 공비증류하고, 진공하에서 건조하였다. 얻을 잔여물을 DMSO(20 ml) 내에 용해시켰다. 상기 용액에 에틸 4-플루오로벤조에이트(2.60 g) 및 탄산 칼륨(2.84 g)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 ml)로 2회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(9:1 v/v)을 용출제로 이용하는 실리카 겔(200 ml) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에서 증발시켜 에틸 4-(4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딜)벤조에이트 (1.81 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 0.85-1.32 (5H, m), 1.36 (3H, t, J=6.80Hz), 1.50-1.90 (10H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.12Hz), 6.86 (2H, d, J=9.12Hz), 7.90 (2H, d, J=9.08Hz).
ESI MASS (m/z)(양성): 368.3 (M++Na)
하기 화합물을 제법 152와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 185
4-(4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딜)벤조히드라지드
NMR (CDCl3, δ): 0.9-1.9 (15H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.33 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 332.40 (M++1).
하기 화합물을 제법 32와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 186
메틸 4-[2-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딜)벤조일]히드라지노카르보닐]벤조에이트
NMR (CDCl3, δ): 0.9-2.0 (15H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 9.1-9.2 (1H, m), 9.5-9.7 (1H, m).
(+) APCI MASS (m/z)(양성): 494.47 (M++1).
하기 화합물을 제법 47과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 187
메틸 4-[5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딜)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조에이트
ESI MASS (m/z)(양성): 492.3 (M++1).
하기 화합물을 제법 82와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 188
4-[5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딜)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-1.8 (15H, m), 2.9-3.2 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.7-8.3 (6H, m).
ESI MASS (m/z)(-): 476.1 (M--1).
하기 화합물을 제법 112와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 189
1-4-[5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시-1-피페리딜)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조일옥시-1H-1,2,3-벤조트리아졸
IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234, 1192, 1080, 987 cm-1.
NMR (CDCl3, δ): 0.9-1.9 (15H, m), 3.0-3.3 (5H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.4-7.7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.1-8.3 (3H, m), 8.3-8.5 (2H, m).
ESI MASS (m/z)(-): 476.1 (M--HOBT-1).
하기 실시예 1 내지 95에서 사용된 출발 화합물 및 목적 화합물을 하기 표에 나타냈으며, 출발 화합물의 화학식을 상단에, 목적 화합물의 화학식을 하단에 각각나타냈다.
실시예 1
상온에서 8시간동안 교반하면서 메탄올(90ml)와 물(80 ml)의 혼합물중 출발 화합물(1)(4.42g) 및 탄소상 10% 팔라듐(50% 수함유)(3.0g)의 용액을 수소 대기압하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물에 탄소상 10% 팔라듐 수산화물(50% 수함유)을 첨가하였고, 상온에서 16시간동안 교반하면서 혼합물을 수소의 대기압하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 메탄올 및 물(1:1 v/v)(50 ml)의 혼합물로 세척하였고, 여과물 및 세척액을 혼합하였다. 빙조상에서 교반하면서 용액에 1 N 수산화나트륨으로 pH 8.5-10.0으로 조정된 테트라히드로푸란(4 ml)중 알릴옥시카르보닐 염화물(1.72 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반하였고, 1 N 염산으로 pH 8.0으로 조정하였다. 상기 용액을 물중 10% 아세토니트릴 및 이어서 수중 20% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(다이소-겔, SP-120-40/60-ODS-B(상표명, Daiso Co., Ltd에서 제조))상에서 컬럼 크로마토그래피하였다(400 ml). 목적 화합물을 함유하는 제1 분획물을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조시켜 주요 목적 화합물(1)(0.47 g)을 얻었다. 목적 화합물을 함유하는 제2 분획물을 수집하여 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조시켜 소량의 목적 화합물(1)(2.91 g)을 얻었다.
주요 목적 화합물(1)
IR (KBr): 1761, 1672, 1635, 1512, 1450 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.96 (3H, d, J=6.79Hz), 1.00-1.15 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.45-2.50 (9H, m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.70-4.60 (16H, m), 4.65-4.90 (4H, m), 5.10-5.45 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8.23Hz), 6.77 (1H, d, J=9.01Hz), 6.98 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1277.2 (M++Na)
소량의 목적 화합물(1)
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.96 (3H, d, J=6.57Hz), 1.06 (3H, d, J=4.94Hz), 1.36 (9H, s), 1.45-2.45 (8H, m), 2.75-3.70 (9H, m), 3.75-4.60 (12H, m), 4.69 (2H, d, J=5.19Hz), 4.70-4.90 (2H, m), 5.05-5.50 (3H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.91(1H, d, J=8.29Hz), 7.10 (1H, d, J=8.31Hz), 7.43 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1193.3 (M++Na)
실시예 2
디클로로메탄(40 ml)중 목적 화합물(2)(1.73g)의 현탁액을 5℃에서 냉각하면서 교반하고 트리에틸실란(1.1 ml)으로 처리하였다. 이어서 트리플루오로아세트산(3.19 ml)를 30분동안 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 맑을 용액을 2 시간동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨(100 ml) 및 pH 6.86 표준 완충액(100 ml)의 혼합물에 부었다. 유기 용매를 증발에 의하여 제거하고, 잔여 수용액을 ODS(다이소-겔, SP-120-40/60-ODS-B(상표명, Daiso Co., Ltd에서 제조))(200 ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수성 아세토니트릴(10-20%)로 용출하였다. 목적 화합물을 함유하는 제1 분획물을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조시켜 목적 화합물(2)(1.10 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.18 (3H, d, J=4.94Hz), 1.40-2.40 (7H, m), 2.70-3.40 (4H, m), 3.60-4.60 (17H, m), 4.69 (2H, d, J=5.37Hz), 4.70-4.90 (2H, m), 5.10-5.50 (4H, m), 5.80-6.20 (2H, m), 6.89 (1H, δ), 7.08 (1H, d, J=8.21Hz)
ESI MASS (m/z)(양성) : 1155.4 (M++Na)
원소 분석 C46H68N8O23S·4H2O: 이론치 C 45.84, H 6.36, N 9.30
실측치 C 45.85, H 6.33, N 9.16
실시예 3
디메틸포름아미드(4 ml)중 출발 화합물(3)(0.43g)의 용액을 4-[2-[4-[4-(5-메톡시펜틸옥시)피페리딘-1-일]페닐]이미다조[2,1b][1,3,4]-티아디아졸-6-일]벤조산 벤조티라졸-1-일 에스테르(194 mg) 및 디이소프로필에틸아민(78.4 ul)으로 처리하고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하여 이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여 목적 화합물(3)을 미정제 분말로 얻었다(610.6 mg). 이는 정제하지 않고 다음 반응으로 직접 사용하였다.
실시예 4
메탄올(10 ml) 및 테트라히드로푸란(25 ml)의 혼합물중 출발 화합물(4)의 용액에 연속적으로 트리페닐포스핀(32 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg) 및 모르폴린(106 ul)을 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고 생성된 침전물을 수집하여 이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여 미정제 담황색 분말을 얻었다(535 ml). 미정제 분말을 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 ODS(YMC-겔 ODS-AM-S-50(상표명, YMC Co., Ltd.에서 제조))(37% 아세토니트릴 수용액)상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 배합하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조시켜 목적 화합물(4)을 얻엇다(293.7 mg).
IR (KBr): 3355.5, 1633.4, 1608.3, 1529.3, 1517.7, 1463.7, 1444.4, 1267.0, 1230.4 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.2-5.6 (65H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=9.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95 (4H, s), 7.3-8.7 (7H, m), 8.79 (1H, s)
MASS (m/z): 1465.5 (M-H)-
원소 분석 C66H90N12O22S2·7H2O: 이론치 C 49.74, H 6.58, N 10.55
실측치 C 49.72, H 6.43, N 10.40
실시예 5
메탄올(500 ml)와 물(100 ml)의 혼합물중 출발 화합물(5)(10g) 용액을 코발트(II) 염화물 육수화물(9.43g)으로 처리한 후 교반하여 핑크 용액을 얻었다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드(7.5 g)를 분할 방식으로 첨가하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통하여 여과하고, 메탄올(100 ml)과 물(20 ml)의 혼합물로 세척하였다. 빙냉 여과물을 테트라히드로푸란(10 ml)중 알릴옥시카르보닐 염화물(1.46 ml)의 용액으로 적가하고, 1 N 수산화나트륨으로 pH 8.0-9.5로 유지시키고, 이어서, 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰고(약 200 ml), 1 N 수산화나트륨(60 ml)을 첨가한 후, 이어서 상기 혼합물을 냉장고에서 밤새 방치하였다. 상기 용액에 물(200 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 수성 아세토니트릴(5-20%)로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 이 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(5)을 얻었다(8.58 g).
IR(KBr): 1670, 1633, 1516, 1443, 1269 cm-1
NMR(DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97(3H, d, J=6.75 Hz), 1.08(3H, d, J=5.52Hz), 1.35(9H, s), 1.40-2.00(6H, m), 2.10-2.50(3H, m), 2.80-3.40(4H,m), 3.65-4.50(14H, m), 4.65-4.85(2H,m), 5.05-5.36(2H, m), 5.70-6.00(1H,m), 6.72(1H, d, J=8.12Hz), 6.78(1H, d, J=10.1Hz)
ESI MASS (m/z)(양성):1119.3(M++ Na)
C45H67N8O21SNa·5H2O의 원소 분석: 이론치 C 44.52, H 6.37, N 9.44
실측치 C 44.59, H 6.43, N 9.47
실시예 6
디클로로메탄(180 ml)중 출발 화합물(6)(8.5 g)의 현탁액을 5℃에서 냉각하면서 교반하고 트리에틸실란(6.2 ml)으로 처리한 후, 트리플루오로아세트산(17.9 ml)을 30분동안 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 맑을 용액을 2시간동안 교반한후, 농축 수성 탄산수소나트륨(200 ml)과 pH 6.86 표준 완충액 (200 ml)의 혼합물내에 부었다. 유기 용매를 증발에 의하여 제거하고 잔여 수용액을 수성 아세토니트릴(5-20%)로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(6)을 얻었다(5.53 g).
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.64Hz), 1.15 (3H, d, J=5.52Hz), 1.30-1.70 (3H, m), 1.80-2.50 (6H, m), 2.70-4.00 (14H, m), 4.20-4.60 (8H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.70-6.10 (1H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.06 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성) : 997.3 (M++Na)
실시예 7
디메틸포름아미드(10 ml) 중 출발 화합물(7)(0.5 g)의 용액을 4-[5-[4-[4-시스-4-메틸시클로헥실)피페라지닐]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤조산 벤조트리아졸-1-일 에스테르(0.3 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.13 ml)으로 처리하였고 실온에서 20시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하고 생성된 침전물을수집하여 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 목적 화합물(7)(0.5 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.13 (3H, d, J=5.0Hz), 1.43-6.10 (78H, m), 6.69-8.72 (18H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1418.4 (M+)
실시예8
교반하면서 메탄올(7.6 ml)과 테트라히드로푸란(1.9 ml)의 혼합물중 출발 화합물(8)(0.3 g) 현탁액에 트리페닐포스핀(0.04 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.088g)과 모르폴린(0.14 ml)을 연속하여 첨가하였고, 상기 혼합물을 15시간동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 진공에서 건조시켰다. 이 침전물을 물과 1N 수산화나트륨의 혼합물에 용해하였고 이 용액을 수중 40% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(100 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(8)(0.25g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.42-5.23 (56H, m), 6.69-8.92 (17H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1334.4 (M+)
원소 분석 C61H82N12O18S2·8H2O: 이론치 C 49.52, H 6.68, N 11.36
실측치 C 49.25, H 6.41, N 11.20
실시예 9
메탄올(1.5 ml)와 디메틸포름아미드(0.7 ml)의 혼합물중 출발 화합물(9)(100 ml), 1,3-디히드록시아세테이트(13.5 mg) 및 아세트산(0.13 mg)의 혼합물의 현탁액(100 mg)을 상온에서 교반하면서 나트륨시아노보로하이드라이드(9.4 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 진공에서 건조하였다. 이 침전물을 물 및 1N 수산화나트륨의 혼합물에 용해하고 상기 용액을 수중 40% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(50 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 이를 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(9)(55 mg)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.43-5.24 (62H, m), 6.69-8.85 (17H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1408.3(M+)
실시예 10
메탄올(120 ml)와 디메틸포름아미드(55 ml)의 혼합물중 출발 화합물(10)(7.5g), 1,3-디히드록시아세톤(1.19 mg) 및 아세트산(1.14 mg)의 혼합물용액(120 mg)에 나트륨시아노보로하이드라이드(835 mg)을 첨가하면서 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(700 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척하여 진공에서 건조하였다. 이 침전물을 30% 수성 아세토니트릴(800 ml) 및 1N 수산화나트륨(5 ml)의 혼합물에 용해하고 상기 용액을 물과 수성 아세토니트릴(30%-60%)로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(440 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 이를 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(10)(5.22 mg)을 얻었다.
IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz),0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, s), 1.35-2.45 (14H, m), 2.75-3.40 (5H, m), 3.60-4.50 (15H, m), 4.7-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1088.4 (M++Na)
실시예 11
디메틸포름아미드(40 ml)중 출발 화합물(11)(4.0g) 용액에 디이소프로필에틸아민(1.45 ml) 및 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(1.03 g)을 연속하여 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(200ml)에 부었다. 이 용액을 포화 수성 염화나트륨(400 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨(50 ml) 및 물의 혼합물과 수성 아세토니트릴(30-60 %)로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(11)(2.82 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.80-1.10 (9H, m), 1.23 (26H, s), 1.35-2.45 (12H, m), 2.60-3.40 (6H, m), 3.60-4.55 (18H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.95 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1423.7 (M+-Na)
원소 분석 C69H99N8O22SNa·6H2O: 이론치 C 53.27, H 7.19, N 7.20
실측치 C 53.45, H 7.21, N 7.10
실시예 12
디메틸포름아미드(15 ml)중 목적 화합물(12)(1.21 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.26 ml)과 디-3차-부틸 디카르보네이트(285 mg)을 연속적으로 첨가하였고, 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 pH 6.86 표준 완충액(150 ml)과 포화 수성 염화나트륨(50 ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(20 ml)의혼합물에 부었다. 이 혼합물을 수성 아세토니트릴(30-50%)로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(12)(1.19 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-2.50 (10H, m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.50-4.45 (14H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.96 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(음성): 1301.6 (M+-Na)
실시예 13
상온에서 교반하면서 DMF(16 ml)중 출발 화합물(13)(1.62 g) 및 디이소프로필렌에틸아민(0.58 ml)의 혼합물 용액에 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 염화물(493 mg)을 첨가하였고, 이 혼합물을 동일온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ml)에 부었다. 이 반응 혼합물에 pH 6.86 표준 완충액(100 ml)과 5% 수성 염화나트륨(20 ml)을 첨가하고 수층을 분리하였다. 유기층을 5% 수성 염화나트륨(100 ml)으로 추출하고, 이 수층을 수집하여 진공하에서 증발시키고 유기 용매를 제거하였다. 상기 용액을 수중 40% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(13)(1.38 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.89 (3H, d, J=6.26Hz), 1.09
(3H, broad s), 1.33 (9H, s), 1.40-2.10 (5H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.75-3.40 (5H, m), 3.50-4.50 (16H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.25-7.50 (4H, m), 7.70 (2H, d, J=6.82Hz), 7.88 (2H, d, J=6.77Hz)
ESI MASS (m/z)(양성): 1331.3 (M++Na)
원소 분석 C58H77N8O23SNa·4H2O: 이론치 C 50.43, H 6.20, N 8.11
실측치 C 50.14, H 6.28, N 8.12
실시예 14
상온에서 교반하면서 메탄올(4.0 ml)와 DMF(4.0 ml)의 혼합물중 출발 화합물(14)(300 mg), 2-옥소-1,3-디아세톡시프로판(121 mg) 및 아세트산(40 ul)의 혼합 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(29 mg)을 첨가하였고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물에 pH 6.86 표준 완충액(10 ml) 및 아세토니트릴(2 ml)을 첨가하고 이 용액을 수중 40% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(80 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(14)(60 mg)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.83Hz), 1.07 (3H, d, J=5.34Hz), 1.20-1.60 (10H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 1.96 (3H, s), 2.01 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.31 (4H, t, J=6.33Hz), 3.80-4.55 (16H, m), 4.75-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.84Hz), 7.90-8.15 (6H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1455.3 (M+-1)
실시예 15
메탄올(3 ml)와 물(3 ml)의 혼합물중 출발 화합물(15)(58 mg)의 용액에 모르폴린(35 ul)과 포화 수성 탄산수소나트륨(1 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 pH 6.86 표준 완충액(60 ml)에 붓고, 상기 용액을 수중 30% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(50 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(15)(35 mg)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.78Hz), 1.12 (3H, broad s), 1.25-1.65 (8H, m), 1.65-2.00 (4H, m), 2.01 (3H, d, s), 3.21 (3H, s), 3.31 (4H, t, J=6.34Hz), 3.70-4.50 (14H, m), 4.85-4.90 (2H, m), 6.60-6.95 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.74Hz), 8.00 (2H, d, J=8.77Hz), 8.03 (2H, d,J=7.63Hz), 8.12 (2H, d, J=8.42Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1413.4 (M+-1-Na)
실시예 16
DMF(3 ml)중 출발 화합물(16)(100 mg)의 용액에 4-[5-[4-(6-메톡시헥실)페닐][1,3,4]-티아디아졸-2-일]벤조산 벤조트리아졸-1-일 에스테르(71 mg) 및 디이소프로필에틸아민(23 ul)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(30 ml)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸아세테이트(10 ml)로 세척하여, 진공하에서 건조시켰다. 생성된 잔여물을 pH 6.86 표준 완충액 및 1 N 순산화나트륨의 혼합물에 용해하고, 불용성 물질을 여과제거하고 상기 용액을 수중 30% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(50 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(16)(86.5 mg)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.53Hz), 1.08 (3H, d, J=8.66Hz), 1.30-2.00 (14H, m), 2.80-3.10 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.90-4.55 (16H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 6.82 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=9.17Hz), 7.90-8.20 (6H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1441.4 (M+-1-Na)
실시예 17
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(3 ml)중 출발 화합물(17)(200 mg)의 용액에 4'-[4-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)페닐]피페라진-1-일]-1,1'-비페닐-4-카르복실산 벤조트리아졸-1-일 에스테르(57 mg) 및 디이소프로필에틸아민(22 ul)을 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸아세테이트(10 ml)로 세척하여, 진공하에서 건조시켰다. 생성된 잔여물을 pH 6.86 표준 완충액 및 1 N 수산화나트륨의 혼합물에 용해하고, 불용성 물질을 여과제거하고 상기 용액을 수중 40% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(100 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(17)(230 mg)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.82Hz), 1.14 (6H, d, J=6.16Hz), 1.25 (3H, d, J=6.34Hz), 1.30-2.40 (6H, m), 3.00-3.40 (10H, m), 3.60-4.10 (10H, m), 4.10-4.55 (6H, m), 4.60-4.80 (4H, m), 5.05-5.50 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.80-7.00 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=8.10Hz), 7.11 (2H, d, J=8.88Hz), 7.42 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.64Hz), 7.72 (2H, d, J=8.46Hz), 7.93 (2H, d, J=8.38Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1584.6 (M+-Na)
실시예 18
N,N-디메틸포름아미드(2ml)중 4-[5-[4-(6-메톡시헥실옥시)페닐]-이소옥사졸-3-일]벤조산(70 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(35.8 mg), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(40.6 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(46.1 ul)의 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 출발 화합물(18)(200 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 19시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 목적 화합물(18)을 미정제 백색 분말(294.4 mg)로 얻었다. 이는 다음 반응에서 미정제로 사용되었다.
다음 화합물을 실시예 18과 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 19
목적 화합물(19)을 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 20
N,N-디메틸포름아미드(3 ml)중 출발 화합물(20)(287.9 mg)의 용액에 피페리딘(0.17 ml)을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 동일 온도에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 분말을 여과에 의하여 수집하여 미정제 물질(203.8 mg)을 얻었다. 상기 미정제 물질을 ODS 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고 목적 화합물(20)(85.6 mg)을 얻었다.
IR (KBr): 1632, 1512, 1446, 1230 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.08 (3H, d, J=5.2Hz), 1.5-3.0 (23H, m), 3.0-4.5 (39H, m), 4.6-5.4 (10H, m), 6.6-7.1 (11H, m), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6 (2H, m), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.5 (2H, m), 8.71 (1H, s)
MASS (m/z): 1488 (M++1)
다음 화합물을 실시예 20과 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 21
IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.08 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-3.0 (28H, m), 3.0-4.5 (38H, m), 4.6-5.4 (10H, m), 6.6-7.1 (9H, m), 7.3-7.7 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m), 8.0-8.5 (5H, m), 8.71 (1H, s)
MASS (m/z): 1456 (M+-1)
실시예 22
메탄올(4 ml)과 THF(1 ml)의 혼합물중 출발 화합물(22)(0.22 g) 용액에 트리페닐포스핀(14 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(8 mg) 및 모르폴린(40 ul)을 교반하면서 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 pH 6.86 표준완충액 및 1 N 수산화나트륨의 혼합물에 용해하고, 불용성 물질을 여과제거하고 상기 용액을 수중 30% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(100 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(22)(85 mg)을 얻었다.
IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=7.09Hz), 1.05 (3H, d, J=7.00Hz), 1.15 (6H, d, J=6.21Hz), 1.60-2.30 (8H, m), 2.75-3.45 (14H, m), 3.80-4.50 (10H, m), 4.81 (1H, br s), 6.65-7.20 (8H, m), 7.50-7.80 (5H, m), 7.94 (2H, d, J=8.49Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1416.4 (M++1)
원소 분석 C67H91N11O21S·7H2O: 이론치 C 52.10, H 6.85, N 9.97
실측치 C 52.29, H 6.60, N 9.61
다음 화합물[실시예 23 내지 32]을 실시예 22와 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 23
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.84Hz), 1.11 (3H, d, J=5.43Hz), 1.30-1.90 (14H, m), 2.80-3.20 (5H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (2H, t,J=6.16Hz), 3.80-4.20 (6H, m), 4.26 (2H, broad s), 4.30-4.50 (3H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.14Hz), 6.78 (1H, d, J=10.5Hz), 7.01 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.70Hz), 7.98 (2H, d, J=8.90Hz), 8.05 (2H, d, J=8.68Hz), 8.12 (2H, d, J=8.68Hz)
MASS (m/z)(음성): 1357.5 (M+-1)
실시예 24
IR (KBr): 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419, 1385, 1346 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d,
J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.32-2.68 (23H, m), 2.82-2.98 (2H, m), 3.07-4.54 (25H, m), 4.74-5.50 (10H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.36-7.70 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00-8.50 (6H, m), 8.71 (1H, s), 8.82-8.97 (1H, m)
ESI MASS (m/z): 1407.5 (M++1)
원소 분석 C64H88N12O20S2·7H2O: 이론치 C 50.06, H 6.69, N 10.94
실측치 C 49.99, H 6.76, N 10.73
실시예 25
IR (KBr): 3353.6, 1666.2, 1648.8, 1631.5, 1540.8, 1508.1, 1452.1, 1436.7, 1257.4 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.6 (59H, m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.78 (1H, d, J=9.6Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.3-8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.7-9.0 (1H, m)
MASS (m/z): 1340.4 (M--Na)
원소 분석 C61H83N9O23S·6H2O: 이론치 C 50.51, H 6.60, N 8.69
실측치 C 50.67, H 6.60, N 8.62
실시예 26
IR (KBr): 3380.6, 1675.8, 1648.8, 1621.8, 1540.8, 1506.1, 1454.1, 1434.8, 1257.4 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.03 (6H, d, J=6.3Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.6 (64H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.9Hz), 7.43 (1H, d, J=7.7Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8Hz), 8.05 (2H, d, J=8.8Hz),7.3-8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.7Hz)
MASS (m/z): 1437.4 (M--1)
원소 분석 C67H94N10O23S·6H2O: 이론치 C 52.00, H 6.90, N 9.05
실측치 C 51.91, H 6.91, N 8.77
실시예 27
IR (KBr): 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385, 1325 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.08-2.62 (23H, m), 2.62-4.50 (37H, m), 4.66-5.45 (10H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 6.83-7.09 (7H, m), 7.34-8.00 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.49 (2H, m), 8.71 (1H, s)
MASS (m/z): 1408.4 (M++1)
원소 분석 C66H95N11O21S·7H2O: 이론치 C 51.59, H 7.15, N 10.03
실측치 C 51.77, H 7.05, N 9.82
실시예 28
IR (KBr): 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444, 1383, 1327 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.2Hz), 1.18 (6H, d, J=6.1Hz), 1.59-2.65 (11H, m), 2.65-4.56 (27H, m), 4.70-5.36 (10H, m),6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.99 (3H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00-8.46 (7H, m), 8.71 (1H, s), 8.80-8.95 (1H, m)
MASS (m/z): 1440.3 (M++Na)
원소 분석 C65H85N11O21S2·8H2O: 이론치 C 49.96, H 6.39, N 9.86
실측치 C 50.03, H 6.17, N 9.47
실시예 29
IR (KBr): 3386.4, 1633.4, 1502.3, 1446.4, 1232.3 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.0-1.3 (9H,
m), 1.3-5.6 (57H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.7Hz), 6.9-7.2 (7H, m), 7.3-9.0 (13H, m)
MASS (m/z): 1416.4 (M--Na)
실시예 30
IR (KBr): 3365.2, 1631.5, 1517.7, 1465.6, 1444.4, 1257.4 cm-1
MASS (m/z): 1368.3 (M--1)
원소분석 C60H79N11O22S2·7H2O: 이론치 C 48.15, H 6.26, N 10.30
실측치 C 48.26, H 6.17, N 10.35
실시예 31
IR (KBr): 3458, 3425, 3398, 3386, 3363, 2935, 1635, 1523, 1462, 1244 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20-1.60 (12H, m), 1.70-2.45 (12H, m), 2.80-3.20 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-4.60 (24H, m), 4.70-5.40 (12H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.60-6.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 7.35-7.65 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.10 (5H, m), 8.20-8.40 (1H, m), 8.60-8.80 (2H, m), 8.80 (1H, s)
MASS (m/z)(API-ES-음성): 1497 (M+-1+Na)
원소 분석 C67H91N12O21S3·8-1/2H2O: 이론치 C 48.75, M 6.55, N 10.18
실측치 C 48.52, H 6.47, N 9.74
실시예 32
IR (KBr): 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940, 1635, 1523, 1461 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 1.65-2.45 (9H, m), 2.60-3.20 (6H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.80 (15H, m), 3.80-4.60 (14H, m), 4.65-5.50 (9H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75(1H, dd, J=1.6 and 8.3Hz), 7.03 (1H, d, J=1.6Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.65 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.18-8.30 (1H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 8.75 (2H, d, J=8.7Hz)
MASS (m/z)(API-ES-음성): 1453 (M+)
원소 분석 C65H88N12O22S2·6H2O: 이론치 C 49.27, H 6.25, N 10.61
실측치 C 49.03, H 6.33, N 10.30
실시예 33
N,N-디메틸포름아미드(250 ml)중 출발 화합물(33)(12.50 g) 및 디이소프로필에틸아민(3.67 ml)의 용액에 4-[2-[4-(4-메톡시부톡시)페닐]이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일]벤조산 벤조트리아졸-1-일 에스테르를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 4시간동안 동일 온도에서 교반하면서 4-[2-[4-(4-메톡시부톡시)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]-티아디아졸-6-일]벤조산 벤조트리아졸-1-일 에스테르를 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 상기 여과물에 피페리딘(9.33 ml)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 1시간동안 동일 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 분말을 여과에 의하여 수집하고 미정제 물질(16.12 g)을 얻었다. 미정제 물질을 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(33)(11.10 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1659, 1633, 1529, 1518, 1466, 1444, 1255 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.00 (3H, d, J=5.8Hz), 1.5-2.6 (12H, m), 2.8-3.6 (33H, m), 4.7-5.4 (10H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.3-7.7 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (4H, s), 8.0-8.5 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, s)
MASS (m/z): 1392 (M++23)
원소 분석 C60H79N11O22S2·5H2O: 이론치 C 49.34, H 6.14, N 10.55
실측치 C 49.30, H 6.23, N 10.5
다음 화합물(실시예 34 내지 44)는 실시예 33의 유사한 방법에 의하여 얻어졌다.
실시예 34
IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633, 1614, 1523, 1462 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.35-2.20 (10H, m), 2.80-3.20 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.30-3.80 (10H, m), 3.80-4.60 (10H, m), 4.70-5.35 (9H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.65-6.90 (1H, m), 7.00 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.70 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.10-8.50 (2H, m), 8.60-8.80 (3H, m)
MASS (m/z)(API-ES-음성): 1440 (M+-1)
원소 분석 C64H86N12O22S2·6-1/2H2O: 이론치 C 49.36, H 6.36, N 10.80
실측치 C 49.20, H 6.50, N 10.66
실시예 35
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d,
J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.43-5.24 (62H, m), 6.69-8.85 (17H, m)
MASS (m/z): 1408.5
실시예 36
MASS (m/z): 1491.4 (M+-HN+Et(iPr)2)
실시예 37
MASS (m/z): 1576.5 (M+-HN+Et(iPr)2)
실시예 38
MASS (m/z): 1584.4 (M+-HN+Et(iPr)2)
실시예 39
목적 화합물(39)을 다음 반응에서 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 40
목적 화합물(40)을 다음 반응에서 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 41
목적 화합물(41)을 다음 반응에서 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 42
목적 화합물(42)을 다음 반응에서 정제하지 않고 직접 사용하였다.
다음 화합물[실시예 43 및 44]을 실시예 20과 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 43
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.89 (3H, d, J=6.22Hz), 1.14 (3H, br s), 1.35-2.40 (6H, m), 2.65-3.00 (1H, m), 3.60-4.50 (14H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 5.28 (1H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.20-7.50 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=7.08Hz), 7.84 (2H, d, J=7.27Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1185.4 (M+-1)
실시예 44
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.12 (3H, d, J=4.94Hz), 1.20-1.75 (4H, m), 1.80-2.50 (4H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.60-4.05 (6H, m), 4.17 (2H, J=7.17Hz), 4.25-4.90 (7H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.75-6.10 (1H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1048.3 (M+)
실시예 45
메탄올(30 ml)과 DMF(14 ml)의 혼합물중 출발 화합물(45)(2.0 g), 1,3-디히드록시아세톤(364 mg) 및 아세트산(0.58 ml)의 혼합물의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(258 mg)를 상온에서 교반하면서 첨가하였고, 이 혼합물을 밤새 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 진공하에서 건조하였다. 침전물을 pH 6.86 표준 완충액(100 ml) 및 아세토니트릴(20 ml)의 혼합물에 용해하였고, 이 용액을 수중 15% 아세토니트릴로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(45)(1.63 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.69Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-2.05 (5H, m), 2.15-2.50 (4H, m), 2.70-3.35 (7H, m), 3.50-4.50 (16H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8.13Hz), 6.78 (1H, d, J=9.91Hz), 7.01 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1088.4(M++Na)
다음 화합물[실시예 46 내지 52]는 실시예 45와 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 46
IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1444.4, 1257.4, 1085.7, 1047.2 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H, d,
J=5.4Hz), 1.2-5.6 (61H, m), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=10.3Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.08 (4H, s), 7.4-8.9 (6H, m)
MASS (m/z): 1371.4 (M--1)
실시예 47
IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1531.2, 1517.7, 1444.4, 1257.4, 1087.7, 1045.2 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.0-5.6 (64H,m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.08 (4H, s), 7.3-9.0 (6H, m)
MASS (m/z): 1371.3 (M--1)
원소 분석 C61H84N10O22S2·7H2O: 이론치 C 48.86, H 6.59, N 9.34
실측치 C 49.00, H 6.39, N 9.24
실시예 48
IR (KBr): 3384.5, 1658.5, 1635.3, 1529.3, 1517.7, 1446.4, 1257.4,1085.7, 1045.2 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.13 (3H, d,J=5.5Hz), 1.2-5.3 (65H, m), 6.91 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (4H, s), 7.4-8.9 (6H, m)
MASS (m/z): 1431.3 (M--1)
원소 분석 C63H86N10O24S2·8H2O: 이론치 C 47.96, H 6.64, N 8.88
실측치 C 48.21, H 6.35, N 8.87
실시예 49
IR (KBr): 3371.0, 1648.8, 1631.5, 1538.9, 1513.8, 1442.5, 1257.4, 1083.8, 1045.2 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.4 (65H, m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.77 (1H, d, J=10.2Hz), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (4H, s), 7.3-9.0 (6H, m)
MASS (m/z): 1401.3 (M--1)
원소 분석 C62H86N10O23S2·7H2O: 이론치 C 48.68, H 6.59, N 9.16
실측치 C 48.83, H 6.39, N 9.13
실시예 50
IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658.5, 1635, 1516, 1444, 1257, 1084, 1043 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.09 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2-4.8 (49H, complex m), 3.21 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.4Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.02 (1H, br s), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.10 (4H, s)
MASS (m/z): 1485.4 (M++Na)
원소 분석 C64H90N10O25S2·6H2O: 이론치 C 48.91, H 6.54, N 8.91
실측치 C 49.18, H 6.55, N 8.90
실시예 51
NMR (DMSO-d6, δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.21-5.24 (62H, m), 6.69-8.89 (17H, m)
MASS (m/z): 1408.5, 1407.4 (M+-1)
원소 분석 C64H88N12O20S2·7H2O: 이론치 C 50.06, H 6.69, N 10.94
실측치 C 49.96, H 6.86, N 10.82
실시예 52
IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1466 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (18H, m), 2.8-4.6 (39H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.6 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.7-8.0 (5H, m), 8.2-8.5 (1H, m), 8.6-8.75 (1H, m), 8.80 (1H, s), 8.85 (1H, s)
MASS (m/z): 1481 (M+-1)
원소 분석 C66H90N12O23S2·7H2O: 이론치 C49.25, H 6.51, N 10.44
실측치 C 49.30, H 6.34, N 10.40
다음 화합물을 실시예 1과 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 53
IR (KBr): 2937.1, 1651, 1631.5, 1539, 1523.5 cm-1
MASS (m/z): 1293.3 (M++1)
실시예 54
메탄올(12 ml)중 출발 화합물(54)(300 mg) 용액에 메탄올중(6 ml) 10% 염산을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 3시간동안 동일 온도에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 증발시켜 염산 및 메탄올을 제거하였다. 잔여물에 물을 첨가하고 혼합물을 동결건조하였다. 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(54)(119 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1649, 1633, 1608, 1539, 1525 cm-1
MASS (m/z): 1351 (M++23)
원소 분석 C64H88N12O17S·8H2O: 이론치 C 52.16, H 7.11, N 11.41
실측치 C 52.13, H 7.05, N 11.36
다음 화합물[실시예 55 내지 71]을 실시예 33과 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 55
IR (KBr): 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443, 1419, 1271, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.89 (6H, s), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.1-2.6 (20H,m), 2.6-4.5 (29H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1422.3 (M--1)
원소 분석 C65H90N12O20S2·7H2O: 이론치 C 50.09, H 6.79, N 10.78
실측치 C 49.94, H 6.59, N 10.52
실시예 56
IR (KBr): 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633, 1578, 1440 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20-1.50 (3H, m), 1.60-2.40 (18H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 2.75-3.20 (7H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.70-4.50 (14H, m), 4.62 (2H, br s), 4.65-4.80 (3H, m), 4.80-5.40 (8H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, br s), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40-7.60 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90-8.20 (4H, m), 8.20-8.40 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=6.9Hz)
API-ES MASS (m/z)(음성): 1408 (M++1)
원소 분석 C64H86N12O20S2·7H2O: 이론치 C 50.10, H 6.52, N 10.96
실측치 C 50.29, H 6.48, N 10.79
실시예 57
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1554, 1541, 1514, 1450, 1443, 1419, 1240 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.7-1.3 (17H, m), 1.3-2.6 (7H, m), 2.7-4.5 (35H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(양성): 1453.4 (M+2Na)2+
원소 분석 C64H88N12O20S2·6H2O: 이론치 C 50.65, H 6.64, N 11.07
실측치 C 50.28, H 6.61, N 10.80
실시예 58
주화합물
ESI MASS (m/z)(음성): 1538.6 (M--1)
부화합물
IR (KBr): 3352, 1659,1635, 1606, 1529, 1444, 1417, 1274, 1238 cm-1
ESI MASS (m/z)(음성): 1338.6 (M--1)
원소 분석 C71H102N12O22S2·7H2O: 이론치 C 51.19, H 7.02, N 10.09
실측치 C 51.19, H 6.95, N 9.73
실시예 59
주 화합물
ESI MASS (m/z)(양성): 1598.3 (M+2Na)2+
부화합물
ESI MASS (m/z)(음성): 1551.6 (M-2H)2-
실시예 60
IR (KBr): 1664, 1635, 1605, 1446, 1410, 1350, 1329, 1281 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.1-2.6 (21H, m), 2.8-4.5 (31H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1409.4 (M--1)
원소 분석 C64H87N11O21S2·6H2O: 이론치 C 50.62, H 6.57, N 10.15
실측치 C 50.40, H 6.61, N 9.92
실시예 61
IR (KBr): 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514, 1452, 1441, 1419 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (17H, m), 2.8-4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1427.5 (M--1)
원소 분석 C64H89N11O22S2·5.5H2O: 이론치 C 50.32, H 6.60, N 10.09
실측치 C 50.31, H 6.72, N 10.04
실시예 62
IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1279, 1252 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2-2.6 (19H, m), 2.8-4.6 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1441.5 (M--1)
원소 분석 C65H91N11O22S2·7H2O: 이론치 C 49.77, H 6.75, N 9.82
실측치 C 49.80, H 6.68, N 9.80
실시예 63
IR (KBr): 2935, 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1273, 1232 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=6.3Hz), 1.2-2.6 (16H, m), 2.7-4.5 (38H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=7.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1427.4 (M--1)
원소 분석 C64H89N11O22S2·6H2O: 이론치 C 50.02, H 6.62, N 10.03
실측치 C 49.99, H 6.73, N 9.67
실시예 64
IR (KBr): 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518, 1444, 1419 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (18H, m), 2.8-4.5 (38H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1441.5 (M--1)
원자 분석 C65H91N11O22S2·6H2O: 이론치 C 50.34, H 6.69, N 9.94
실측치 C 50.12, H 6.78, N 9.87
실시예 65
IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408, 1281, 1252 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3-2.7 (16H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=2.6Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1408.5 (M-2H)2-
원소 분석 C63H87N13O20S2·8H2O: 이론치 C 48.67, H 6.68, N 11.71
실측치 C 48.86, H 6.64, N 11.44
실시예 66
IR (KBr): 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408, 1281, 1259 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.1-1.4 (5H, m), 1.6-2.7 (11H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.72 (1H, d, J=2.5Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1408.6 (M-2H)2-
원소 분석 C63H87N13O20S2·7H2O: 이론치 C 49.24, H 6.62, N 11.85
실측치 C 49.05, H 6.73, N 11.48
실시예 67
IR (KBr): 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408, 1281, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.85 (3H, t, J=7.4Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3-2.6 (18H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=2.6Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1423.5 (M--1)
원소 분석 C64H89N13O20S2·6H2O: 이론치 C 50.15, H 6.64, N 11.88
실측치 C 49.99, H 6.74, N 11.61
실시예 68
IR (KBr): 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408, 1281, 1248 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.7-1.3 (12H, m), 1.6-2.6 (15H, m), 2.7-4.4 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.9-8.1 (4H, m), 8.66 (1H, d, J=2.5Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1423.5 (M--1)
원소 분석 C64H89N13O20S2·6H2O: 이론치 C 50.15, H 6.64, N 11.88
실측치 C 49.95, H 6.74, N 11.47
실시예 69
IR (KBr): 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468, 1446, 1277, 1043 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.0-1.4 (9H, m), 1.5-2.6 (15H, m), 2.7-4.5 (31H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.8-8.1 (6H, m), 8.86 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(음성): 1432.4 (M--1)
원소 분석 C66H88N12O20S2·6H2O: 이론치 C 51.42, H 6.54, N 10.90
실측치 C 51.36, H 6.65, N 10.50
실시예 70
IR (KBr): 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635, 1613, 1529, 1518, 1466,1446 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3H, d, J=5.3Hz), 1.3-2.7 (16H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.9-8.1 (4H, m), 8.78 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(음성): 1447.5 (M--1)
원소 분석 C66H89N13O20S2·8H2O: 이론치 C 49.77, H 6.64, N 11.43
실측치 C 50.09, H 6.68, N 11.14
실시예 71
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-2.8 (40H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.85 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1391 (M+-1)
원소 분석 C67H96N10O20S·7H2O: 이론치 C 52.95, H 7.30, N 9.22
실측치 C 52.88, H 7.33, N 9.22
하기 화합물을 실시예 54와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 72
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.7-4.5 (67H, m), 4.65-4.85 (2H, m), 6.3-6.45(1H, m), 6.5-6.7 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6-7.8 (4H, m), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz)
ESI MASS (m/z): 1311 (M+-1)
원소 분석 C67H96N10O17-3HCl·102O: 이론치 C 50.20, H 7.48, N 8.74
실측치 C 50.28, H 7.15, N 8.67
하기 화합물[실시예 73 내지 87]을 실시예 33과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 73
NMR (DMSO-d6, δ): 0.84 (9H, s), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.0-1.4 (8H, m), 1.6-2.8 (18H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1365 (M+-1)
원소 분석 C65H94N10O20S·7H2O: 이론치 C 52.17, H 7.29, N 9.38
실측치 C 52.15, H 7.30, N 9.30
실시예 74
IR (KBr): 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.7-1.4 (16H, m), 1.6-2.8 (18H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.5 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.5-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1337 (M+-1)
원소분석 C63H90N10O20S·9H2O: 이론치 C 50.39, H 7.25, N 9.33
실측치 C 50.64, H 6.95, N 9.24
실시예 75
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-2.75 (25H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1337 (M+-1)
원소 분석 C63H90N10O20S·7H2O: 이론치 C 51.63, H 7.15, N 9.56
실측치 C 51.74, H 7.07, N 9.52
실시예 76
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 2.8-4.6 (64H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.85 (2H, m), 6.9-7.15 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1421 (M+-1)
원소 분석 C68H98N10O21S·8H2O: 이론치 C 52.10, H 7.33, N 8.93
실측치 C 52.18, H 7.22, N 8.85
실시예 77
실시예 78
IR (KBr): 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.7-2.7 (38H, m), 2.8-4.6 (32H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.85 (3H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1421 (M+-1)
원소 분석 C68H98N10O21S·8H2O: 이론치 C 52.10, H 7.33, N 8.94
실측치 C 52.10, H 7.17, N 9.33
실시예 79
IR (KBr): 1632, 1539, 1516, 1452, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-1.4 (16H, m), 1.6-2.8 (22H, m), 2.8-5.55 (32H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.5-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1421 (M+-1)
원소 분석 C68H98N10O21S·8H2O: 이론치 C 52.10, H 7.33, N 8.94
실측치 C 51.82, H 7.17, N 9.23
실시예 80
IR (KBr): 1666, 1645, 1632, 1539, 1514, 1452, 1240 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.4-2.75 (23H, m), 2.8-4.5 (31H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.65-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1415 (M+-1)
원소 분석 C68H92N10O21S·12H2O: 이론치 C 49.99, H 7.16, N 8.57
실측치 C 49.86, H 6.81, N 8.96
실시예 81
IR (KBr): 1632, 1539, 1514, 1452, 1275 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.8 (23H, m), 2.8-4.55 (31H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-8.5 (12H, m) 8.6-8.8 (2H, m)
MASS (m/z): 1415 (M+-1)
원소 분석 C68H92N10O21S·8H2O: 이론치 C 52.30, H 6.97, N 8.97
실측치 C 52.48, H 6.79, N 9.44
실시예 82
IR (KBr): 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, s), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.1-2.8 (22H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.5 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.8 (14H, m)
MASS (m/z): 1339 (M++1)
원소 분석 C63H90N10O20S·8H2O: 이론치 C 51.00, H 7.20, N 9.44
실측치 C 51.31, H 7.16, N 9.44
실시예 83
IR (KBr): 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408, 1350, 1329 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.09 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.8 (24H, m), 2.8-4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1407.6 (M-2H)2-
원소 분석 C67H96N10O21S·6H2O: 이론치 C 53.02, H 7.17, N 9.23
실측치 C 52.98, H 7.28, N 9.13
실시예 84
IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1531, 1497, 1446, 1281, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.3-2.7 (24H, m), 2.8-4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1408.4 (M--1)
원소 분석 C67H96N10O21S·5H2O: 이론치 C 53.66, H 7.12, N 9.34
실측치 C 53.58, H 7.34, N 9.15
실시예 85
IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446, 1408, 1281, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 (3H, d, J=6.0Hz), 1.5-4.5 (52H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1415.4 (M-2H)2-
원소 분석 C68H92N10O21S·6H2O: 이론치 C 53.53, H 6.87, N 9.18
실측치 C 53.55, H 6.91, N 9.00
실시예 86
NMR (DMSO-d6, δ): 0.9 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10(3H, d, J=6.1Hz), 1.3-2.7 (24H, m), 2.8-4.6 (29H, m), 4.7-5.3 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 7.3-8.2 (11H, m), 8.4-8.6 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.8-8.95 (1H, m)
MASS (m/z): 1421 (M+-1)
원소 분석 C65H90N12O20S2·8H2O: 이론치 C 49.80, H 6.81, N 10.72
실측치 C 50.07, H 6.74, N 10.73
실시예 87
IR (KBr): 3351.7, 2931.3, 2854.1, 1658.5, 1635.3, 1546.6, 1531.2, 1496.5 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=7Hz), 0.8-4.5 (65H, complex m), 3.01 (3H, s), 4.79-4.81 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8Hz), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz)
ESI MASS (m/z)(음성): 1435.7 (M+-1)
실시예 88
메탄올(120 ml)와 DMF(55 ml)의 혼합물중 출발 화합물(88)(7.5 g), 1,3-디히드록시아세톤(1.19 g) 및 아세트산(1.14 ml)의 혼합물의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(835 mg)를 상온에서 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 동일온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(700 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 상기 침전물을 30% 수성 아세토니트릴(800 ml)과 1N 수산화나트륨(5 ml)의 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 물과 수성 아세토니트릴(30%-60%)로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(440 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(88)(5.22 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz), 0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, s), 1.35-2.45 (14H, m), 2.75-3.40 (5H, m), 3.60-4.50 (15H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1088.4 (M++Na)
실시예 89
DMF(40 ml)중 출발 화합물(89)(4.0 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.45 ml)과 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(1.03 g)을 연속하여 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부었다. 용액을 염화나트륨 포화 수용액(400 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨(50 ml) 및 물(400 ml)의 혼합물, 및 수성 아세토니트릴(30-60%)로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(89)(2.82 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.80-1.10 (9H, m), 1.23 (26H, s), 1.35-2.45 (12H, m), 2.60-3.40 (6H, m), 3.60-4.55 (18H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.95 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1423.7 (M+-Na)
원소 분석 C69H99N6O22SNa·6H2O: 이론치 C 53.27, H 7.19, N 7.20
실측치 C 53.45, H 7.21, N 7.10
실시예 90
DMF(15 ml)중 출발 화합물(90)(1.21 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.26 ml) 및 디-3차-부틸 이탄산염(285 ml)를 연속하여 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 pH 6.86 표준 완충액(150 ml), 포화 수성 염화나트륨(50 ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(20 ml)의 혼합물에 부었다. 상기 혼합물을 수성 아세토니트릴(30-50%)로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(200 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(90)(1.19 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-2.50 (10H, m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.50-4.45 (14H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.96 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(음성): 1301.6 (M+-Na)
실시예 91
메탄올(30 ml)와 DMF(14 ml)의 혼합물중 출발 화합물(91)(2.0 g), 2-페닐-1,3-디옥산-5-카르브알데히드(0.52 g) 및 아세트산(0.35 ml)의 혼합물의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(254 mg)를 상온에서 교반하면서 첨가하고 상기 혼합물을 동일 온도에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하고 진공하에서 건조하였다. 상기 침전물을 pH 6.86 표준 완충액(100 ml)과 아세토니트릴(200 ml)로 용해하고 상기 용액을 물(1 L), 20% 수중 아세토니트릴 및 30% 수중 아세토니트릴로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(220 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(91)(2.27 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.96 (3H, d, J=6.56Hz), 1.07 (3H, d, J=5.42Hz), 1.33, 1.37 (9H, broad s), 1.50-2.05 (6H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.60-3.50 (6H, m), 3.75-4.50 (16H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 5.44, 5.55 (1H, broad s), 6.75 (2H, m), 7.38 (5H, br s)
ESI MASS (m/z)(음성): 1189.3 (M++Na)
실시예 92
6시간동안 상온에서 교반하면서 메탄올(45 ml)와 물(23 ml)의 혼합물중 출발 화합물(92)(2.26 g), 탄소상 10% 팔라듐(50% 물 함유) 및 탄소상 10% 수산화팔라듐(2.0 g)의 용액을 수소 대기압하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 메탄올 및 물(1:1 v/v)(50 ml)의 혼합물로 세척하고, 여과물을 배합하였다. 이 혼합물을 진공에서 증발시키고 물(200 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 물과 30% 수중 아세세토니트릴로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(220 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 제1 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(92)(1.84 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.75Hz), 1.07 (3H, d, J=5.76Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-2.00 (6H, m), 2.10-2.45 (3H, m), 2.70-3.45 (9H,m), 3.55-4.55 (17H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.02 (1H, s)
ESI MASS (m/z)(양성): 1123.3 (M++Na), 1101.3 (M++2Na)
실시예 93
상온에서 교반하면서 DMF(20 ml)중 출발 화합물(93)(1.83 g)과 디이소프로필에틸아민(0.65 ml)의 혼합물의 용액에 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 염화물(483 mg)을 첨가하고 상기 혼합물을 2시간동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 이 혼합물을 1N HCl로 pH 7.5로 조정하고 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척하였다. 수층을 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 포화 용액에 포화 수성 탄산수소나트륨(50 ml) 및 5% 수성 염화나트륨(20 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 물(1L), 20% 수중 아세토니트릴(1 L) 및 30% 수중 아세토니트릴(1L)로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(220 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(93)(2.106 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.89 (3H, br s), 1.07 (3H, br s), 1.34 (9H, s), 1.45-2.50 (10H, m), 2.60-3.40 (13H, m), 3.70-4.50 (14H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, s), 6.95-7.48 (4H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m)
ESI MASS (m/z)(양성): 1345.3 (M++Na)
실시예 94
빙냉하에서 교반하면서 디클로로메탄(35 ml)중 출발 화합물(94)(2.10 g)와 트리에틸실란(2.03 ml)의 혼합물의 용액에 트리플루오로아세트산(3.70 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 6.86 표준 완충액(150 ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(20 ml)의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 이 유기층을 분리하여 진공하에서 농축하고 유기층을 제거하였다. 이 용액을 물(1L), 10% 수중 아세토니트릴(800 ml), 20% 수중 아세토니트릴(1L) 및 30% 수중 아세토니트릴(1L)로 교대로 용출하는 ODS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B(상표명; Daiso CO., Ltd에 의하여 제조됨))(220 ml) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 동결건조하여 목적 화합물(94)(1.704 g)을 얻었다.
IR (KBr): 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273, 1082, 1045 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.89 (3H, br s), 1.05-1.20 (3H, m), 1.30-2.40 (8H, m), 2.60-3.40 (10H,m), 3.50-4.45 (16H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.25-7.48 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=7.12Hz), 7.88 (2H, d, J=7.24Hz)
ESI MASS (m/z)(양성): 1199.4 (M++1), 1200.4 (M+)
원소 분석 C54H84N8O27S·6H2O: 이론치 C 49.53, H 6.47, N 8.56
실측치 C 49.30, H 6.26, N 8.49
다음 화합물을 실시예 33과 유사한 방법에 의하여 얻었다.
실시예 95
IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279, 1084, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+ D2O, δ): 0.8-1.3 (12H, m), 1.5-2.6 (16H, m), 2.8-4.5 (32H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI MASS (m/z)(음성): 1423.5 (M--1)

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (I)의 폴리펩티드 화합물 또는 이의 염:
    [일반식 I]
    여기서, R1은 수소 또는 아실기이고, R2는 수소 또는 아실기이며, R3는 하나 이상의 수산기 또는 보호된 수산기를 갖는 저급 알킬이고, R4는 수소 또는 수산기이며, R5는 수소, 수산기, 저급 알콕시 또는 히드록시술포닐옥시이고 R6는 수산기 또는 아실옥시임.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 저급 알콕시카르보닐, 고급 알카노일 또는 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 벤조일이고, R2가 수소이고, R3가 하나 이상의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 것이 특징인 폴리펩티드 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소, 저급 알콕시카르보닐, 고급 알카노일 또는 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 벤조일이고, R2가 수소이고, R3가 두개의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 것이 특징인 폴리펩티드 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
    저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(고급)알콕시로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기를 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
    저급 알콕시(저급)알콕시, 시클로(저급)알킬옥시 및 저급 알콕시(저급)알킬티오를 보유하는 페닐로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 피페라지닐,
    저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 페닐로 치환된피페라지닐,
    저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(저급)알킬티오로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
    저급 알콕시(저급)알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
    저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 페닐을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐,
    저급 알콕시(저급)알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴,
    저급 알킬을 보유하는 모르폴리노로 치환된 고급 알콕시를 보유하는 페닐로 치환된 이소옥사졸릴,
    저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시(고급)알콕시 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기를 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
    시클로(저급)알킬을 보유하는 저급 알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
    시클로(저급)알킬옥시, 저급 알콕시(저급)알콕시 및 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
    시클로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴,
    저급 알킬을 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 피리딜로 치환된 티아디아졸릴,
    시클로(저급)알킬로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
    저급 알킬을 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 이미다조티아디아졸릴,
    저급 알콕시를 보유할 수 있는 시클로(저급)알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 저급 알콕시를 보유할 수 있는 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된 시클로(저급)알킬을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐
    로 구성된 군에서 선택된 적절한 치환기로 치환된 벤조일이고,
    R2가 수소이고, R3가 두개의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 것이 특징인 폴리펩티드 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 저급 알킬을 보유하는 시클로(저급)알킬로 치환된 피페라지닐을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
    시클로(저급)알킬옥시로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일,
    시클로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 치환된 시클로(저급)알킬을 보유하는 피페라지닐로 치환된 페닐을 보유하는 벤조일, 또는
    시클로(저급)알킬로 치환된 피페리딜을 보유하는 페닐로 치환된 티아디아졸릴을 보유하는 벤조일이고,
    R2가 수소이고, R3가 두개의 수산기를 보유하는 저급 알킬이고, R4가 수소 또는 수산기이고, R5가 수산기 또는 히드록시술포닐옥시이고, R6가 수산기인 것이 특징인 폴리펩티드 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항의 폴리펩티드 화합물(I) 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    i) 하기 일반식(II)의 화합물 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜, 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키거나;
    ii) 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 일반식(IV)의 화합물 또는 카르복시기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜, 일반식(Ib)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키거나,
    iii) 하기 일반식(Ib)의 화합물 또는 이의 염을 아실기 제거 반응시킴으로써하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키거나,
    iv) 하기 일반식(Ic)의 화합물 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 일반식(V)의 화합물 또는 카르복시기에서의 이의 반응성 유도체또는 이의 염과 반응시켜, 일반식(Id)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 것이 특징인 제조 방법.
    [일반식 Ia]
    [일반식 Ib]
    [일반식 Ic]
    [일반식 Id]
    [일반식 II]
    [일반식 III]
    R3=O
    [일반식 IV]
    Ra 2-OH(IV)
    [일반식 V]
    Ra 1-OH(V)
    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 제1항에 정의된 바와 같고, Ra 1은 아실기이고 Ra 2는 아실기임).
  7. 활성 성분으로서 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적 허용 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
  8. 약제 제조용으로서의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  9. 약제 용도로서의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  10. 병원성 미생물에 의해 야기되는 감염성 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 사람 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것이 특징인 방법.
  11. 제7항의 약학적 조성물 및 이와 관련된 기재 내용을 포함하고, 이때 기재 내용은 약학적 조성물이 감염성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있거나 사용되어야한다고 지적한 것이 특징인 상업적 포장 용기.
  12. 포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 함유된 제1항의 화합물(I)을 포함하고, 이때 상기 화합물(I)은 감염성 질환을 예방 또는 치료하기에 치료학적으로 효과적이며, 상기 포장 재료는 라벨 및, 상기 화합물(I)이 감염성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있거나 사용되어야한다고 표시된 기재 내용을 포함하는 것이 특징인 제품.
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