CZ20022844A3 - Cyklický hexapeptidový derivát a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Cyklický hexapeptidový derivát a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových polypeptidových sloučenin a jejich solí použitelných v lékařství.

Dosavadní stav techniky

V US patentech No. 5,376,634, 5,569,646, WO 96/11210 a WO 99/40108, se popisuje polypeptidová sloučenina a její farmaceuticky io přijatelná sůl s antimikrobiálními účinky (zvláště s antifungální aktivitou).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nové polypeptidové sloučeniny 15 a její soli.

Vynález se zvláště týká nové polypeptidové sloučeniny a její soli, která má antímikrobiální účinky (zvláště antifungální účinky, přičemž mezi houby mohou patřit rody Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte,

Malassezia, Fusarium apod.), inhibiční účinky na b-1,3-glukansyntázu, o kterých se dále předpokládá, že budou použitelné pro prevenci a/nebo léčení infekce Pneumocystis carinii (např. pneumonie způsobené Pneumocystis carinii) u lidí nebo zvířat, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku s obsahem uvedených sloučenin použitelného pro prevenci a/nebo léčení infekčního onemocnění včetně infekce Pneumocystis carinii (např. pneumonie způsobené Pneumocystis carinii) u člověka nebo zvířete.

Polypeptidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny a mohou být znázorněny následujícím obecným

3o vzorcem (I):

• · · · ,2.»* .

OH

R6 kde

R¹ je atom vodíku nebo acylová skupina,

R² je atom vodíku nebo acylová skupina,

R³ je nižší alkyl, který obsahuje jednu nebo více skupin hydroxy 15 nebo chráněných skupin hydroxy,

R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

R⁵ je atom vodíku, hydroxy, nižší alkoxy nebo hydroxysulfonyloxy, a R⁶ je hydroxy nebo acyloxy, nebo jejich sůl.

Nová polypeptidové sloučenina (I) nebo její sůl může být připravena způsobem uvedeným v následujících reakčních schématech.

Způsob 1

OH

RS (II) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině nebo její sůl

OH

RČ (la) nebo její sůl

Způsob 2

R²a-OH (IV) nebo její reaktivní derivát na karboxylová skupině nebo její sůl ->

(la) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině nebo její sůl

OH

(Ib) nebo její sůl • · • · • ·

Způsob 3

OH

(Ib) nebo její sůl eliminační reakce _____>

OH

(Ia) nebo její sůl

Způsob 4 • •o* • · · ·- ©· ·· ·· » · · • » · » * · » · * • · ·· · ·

OH

R6

R¹a-OH (V) nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině ₃ nebo sůl

-->

(lc) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině nebo její sůl

OH

(Id) nebo její sůl ·· • · · • · ·· ···· ·· '-7 • ·· kde

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše,

R¹a je acylová skupina, a R²a je acylová skupina.

Vhodná sůl nové polypeptidové sloučeniny (I) je farmaceuticky přijatelná a běžná netoxická sůl, a může zahrnovat sůl s bází nebo adiční sůl s kyselinou jako je sůl s anorganickou bází, například sůl s alkalickým kovem (např. sodná sůl, draselná sůl atd.), sůl s kovem alkalických zemin (např. vápenatá sůl, hořečnatá sůl atd.), a amoniová sůl;

sůl s organickou bází, například organickou aminovou sůl (např. triethylaminová sůl, diisopropylethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, ethanolaminová sůl, triethanolaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminová sůl, 415 dimethylaminopyridinová sůl, atd.);

adiční sůl s anorganickou kyselinou (např. hydrochlorid hydrobromid, sulfát, fosfát, atd.);

adiční sůl s organickou karboxylovou sulfonovou kyselinou (např. formát, acetát, trifluoroacetát, maleát, tartrát, fumarát, methansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, atd.);

sůl s bazickou nebo kyselou aminokyselinou (např. arginin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, atd.).

Vhodné příklady a ilustrace různých definic ve výše uvedeném a následujícím popisu předkládaného vynálezu, které má ve svém rámci zahrnovat předkládaný vynález, jsou podrobněji vysvětleny dále:

Termín „nižší“ se používá pro označení skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.

Vhodný příklad výrazu „jeden nebo více“ může být číslo od 1 do 6, kde výhodné číslo může být od 1 do 3, a nejvýhodnější může být 1 • 9 • 9 nebo 2.

Vhodný příklad výrazu „halogen“ může být fluor, chlor, brom, jod apod.

Vhodný příklad skupiny „nižší alkoxy“ může zahrnovat přímou 5 nebo rozvětvenou skupinu jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terc-butoxy, pentyloxy, terc-pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy apod.

Vhodný příklad skupiny „vyšší alkoxy“ může zahrnovat přímou nebo rozvětvenou skupinu jako je heptyloxy, oktyloxy, 3,διό -dimethyloktyloxy, 3,7-dimethyloktyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, hexadecyloxy, heptadecyloxy, oktadecyloxy, nonadecyloxy, ikosyloxy, apod.

Vhodný příklad skupiny „nižší alkyl“ může zahrnovat přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, terc-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl apod.

Vhodný příklad skupiny „vyšší alkyl“ může zahrnovat přímou nebo rozvětvenou skupinu jako je heptyl, oktyl, 3,5-dimethyloktyl, 3,7-dimethyloktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, ikosyl, apod.

Vhodný příklad skupiny „aryl“ a „ar“ může zahrnovat fenyl, který může obsahovat nižší alkyl (např. fenyl, mesityl, xylyl, tolyl, atd.), naftyl, anthryl, indanyl, fluorenyl, apod., a tato skupina „aryl“ a „ar“ může obsahovat jednu nebo více skupin halogen.

Vhodný příklad skupiny „aroyl“ může zahrnovat benzoyl, toluoyl, naftoyl, anthrylkarbonyl, apod.

Vhodný příklad skupiny „heterocyklická skupina může zahrnovat nenasycenou 3- až 8-člennou (s výhodou 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například, pyrrolyl, pyrroiinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl,

... * ·· g

dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (např.

4H--1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyi, atd.), tetrazolyl (např. 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atd.), atd.;

nasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) 5 heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azetidinyl, atd.;

nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například indolyl, isoindolyl, io indolinyl, indolizinyl, benzimídazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, atd.;

nenasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, atd.), atd.;

nasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například morfolinyl, sydnonyl, morfolino,

2o atd.;

nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.;

nenasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-čiennou) 25 heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (např. 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,

1,2,5-thiadiazolyl, atd.), dihydrothiazinyl, atd.;

nasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) 30 heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolidinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolino, atd.;

nenasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy síry, například thienyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl, atd.;

nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, imidazothiadiazolyl, atd.;

nenasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, například furyl atd.;

nasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku, například tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxacyklopentan, dioxacyklohexan, atd.;

nenasycenou 3- až 8-člennou (výhodněji 5- nebo 6-člennou) heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry, například dihydrooxathiinyl, atd.;

nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy síry, například benzothienyl, benzodithiinyl, atd.;

nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry, například benzoxathiinyl, atd.; apod., a tato skupina „heterocyklická skupina“ může obsahovat jednu nebo více skupin vhodných substituentů zvolených ze skupiny nižší alkyl, oxo, cyklo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, karboxy(nižší)-alkanoyl, které mohou obsahovat aminovou a heterocyklkarbonylovou skupinu.

Vhodný příklad skupiny „cyklo(nižší)alkyl“ může zahrnovat

9 cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, apod., a tato skupina „cyklo(nižší)alkyl“ může obsahovat jednu nebo více skupin nižší alkyl.

Vhodný příklad skupiny „cyklo(nižší)alkyloxy“ může zahrnovat cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, apod.

Vhodný příklad skupiny „acylová skupina“ může zahrnovat alifatický acyl, aromatický acyl, arylalifatický acyl a heterocyklalifatický acyl odvozený od karboxylové kyseliny, karbonové kyseliny, karbamové kyseliny, sulfonové kyseliny apod.

Vhodné příklady uvedené skupiny „acylová skupina“ mohou být io ilustrovány dále.

Karboxy; karbamoyl; mono nebo di(nižší)alkylkarbamoyl (např. methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, atd.).

Alifatický acyl jako je nižší nebo vyšší alkanoyl (např. formyl, 15 acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyi, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl, oktadekanoyl, nonadekanoyl, ikosanoyl, atd.); nižší nebo vyšší alkoxykarbonyl (např.

rwethoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, t-pentyl-oxykarbonyi, heptyloxykarbonyl, atd.); nižší alkenyloxykarbonyl (např. vinyloxykarbonyl, propenyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, butenyl-oxykarbonyl, butedienyloxykarbonyl, pentenyloxykarbonyl, hexenyl-oxykarbonyl, atd.); nižší nebo vyšší alkylsulfonyl (např.

methylsulfonyl, ethylsulfonyl, atd.); nižší nebo vyšší alkoxysulfonyl (např. methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, atd.); apod.;

aromatický acyl jako je aroyl (např. benzoyl, toluoyl, naftoyl, atd.); ar(nižší)alkanoyl (např. fenyl (C^Cejalkanoyl (např. fenylacetyl, fenylpropanoyl, fenylbutanoyl, fenylisobutanoyl, fenylpentanoyl, fenylhexanoyl, atd.), naftyKC^Cejalkanoyl (např. naftylacetyl, naftylpropanoyl, naftylbutanoyl, atd.), atd.); ar(nižší)alkenoyl (např.

«· ·♦·· fenyl(C3-C₆)alkenoyl (např. fenylpropenoyl, fenylbutenoyl, fenylmethakryloyl, fenylpentanoyl, fenylhexenoyl, atd.), naftyl(C3 _C₆)alkenoyl (např. naftylpropenoyl, naftylbutenoyl, atd.), atd.); ar(nižší)alkoxykarbonyl (např. fenyl(Ci.C6)alkoxykarbonyl (např.

benzyloxykarbonyl, atd.), fluorenyl(Ci.C₆)alkoxykarbonyl (např. fluorenylmethyloxykarbonyl, atd.), atd.); aryloxykarbonyl (např. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, atd.); aryloxy(nižší)alkanoyl (např. fenoxyacetyl, fenoxypropionyl, atd.); arylkarbamoyl (např. fenyl-karbamoyl, atd.); arylthiokarbamoyl (např. fenylthiokarbamoyl, atd.);

arylglyoxyloyl (např. fenylglyoxyloyl, naftylglyoxyloyl, atd.); arylsulfonyl, který může mít 1 až 4 skupiny nižší alkyl (např. fenylsulfonyl, ptolylsulfonyl, atd.); aroyl (např. benzoyl) substituovaný jedním nebo více substituenty; apod.;

heterocykl-acyl jako je heterocykl-karbonyl; heterocykl15 -(nižší)alkanoyl (např. heterocykl-acetyl, heterocykl-propanoyl, heterocykl-butanoyl, heterocykl-pentanoyl, heterocykl-hexanoyl, atd.); heterocykl(nižší)alkenoyl (např. heterocykl-propenoyl, heterocyklbutenoyl, heterocykl-pentenoyl, heterocykl-hexenoyl, atd.); heterocyklglyoxyloyl; apod.; ve kterých skupina „heterocykl“ v termínech „heterocykl-karbonyl“, „heterocykl(nižší)alkanoyl“, „heterocykl(nižší)-alkenoyl“ a „heterocykl-glyoxyloyl“ může být popsána jako výše uvedená skupina „heterocykl“.

Vhodný příklad skupiny „acylová skupina“ ve významu R¹ může být výše uvedená „acylová skupina“, kde výhodnou skupinou může být nižší alkoxykarbonyl, vyšší alkanoyl a benzoyl substituované jedním nebo více vhodnými substituenty.

Vhodný příklad skupiny „vhodný substituent nebo substituenty“ ve významu skupiny „benzoyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty“ může být

3o thiadiazolyl substituovaný fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je substituována skupinou morfolino obsahující jako » · 4

4444 • 4

44··

44 • 4 ♦ < · > · · ··· 4· ··

4 •4 4444 substituent nižší alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující vhodný substituent zvolený ze skupiny nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(vyšší)alkoxy, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný vhodným substituentem zvoleným ze skupiny fenyl obsahující jako substituent skupinu nižší alkoxy(nižší)alkoxy, cyklo(nižší)alkyloxy a nižší alkoxy(nižší)alkylthio, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako io substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent skupinu nižší alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou vhodným substituentem zvoleným ze skupiny nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(nižší)alkylthio, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu nižší alkoxy(nižší)alkoxy, fenyl subsutituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu nižší alkoxy(nižší)alkoxy, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu vyšší alkoxy substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl, která obsahuje jeden nebo více vhodných substituentů zvolených ze skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy(vyšší)alkoxy a fenyl, ·» ♦·«· thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou nižší alkyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny cyklo(nižší)alkyioxy, nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(nižší)alkoxy(nižší)alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl a nižší alkoxy, thiadiazolyl substituovaný skupinou pyridyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl obsahující jako substituent nižší alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl obsahující jako substituent skupinu nižší alkyl, fenyl substituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent skupinu cyklo(nižší)alkyl substituovanou jedním nebo více vhodnými substituenty zvolenými ze skupiny cyklo(nižší)alkyl, která může obsahovat nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkoxy a fenyl, který může obsahovat nižší alkoxy, kde výhodnou skupinou může být skupina thiadiazolyl substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent substituent zvolený ze skupiny methoxyhexyloxy a ·· φφ·· • φ φ ♦ • φ

·· φ

φ •

• φ φφ φφ φφ φφφ φ · • · φφφ •φ φφφφ methoxyheptyloxy, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou substituentem zvoleným ze skupiny fenyl obsahující jako substituent methoxybutoxy, cyklohexyloxy a methoxyhexylthio, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou substituentem zvoleným ze skupiny methoxypropoxy, methoxybutoxy, methoxypentyloxy a methoxyhexylthio, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent methoxybutoxy, fenyl subsutituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent methoxyhexyloxy, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu heptyloxy substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cykiohexyl, která obsahuje jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny methyl, methylen, methoxyheptyloxy, methoxyoktyloxy a fenyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou methyl, která obsahuje substituent zvolený ze skupiny cyklopentyl a cykiohexyl, ·· ·«·« thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny cyklohexyl, methoxy, cyklohexyloxy, methoxypentyloxy, methoxyhexyloxy, methoxybutoxymethyl a methoxypentyloxymethyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou pyridyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, která obsahuje substituent zvolený ze skupiny methyl a ethyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako 10 substituent skupinu piperidyl substituovanou skupinou cyklohexyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl obsahující jako substituent skupinu methyl, fenyl substituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako 15 substituent skupinu cyklohexyl substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny ethyl, t-butyl, methoxy, cyklopentyl, cyklohexyl, který může obsahovat skupinu methoxy nebo dimethyl, a fenyl, který může obsahovat skupinu methoxy.

Výhodnější příklad skupiny „acylová skupina“ může být benzoyl, který obsahuje thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, benzoyl, který obsahuje thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující substituent zvolený ze skupiny methoxyhexyloxy a methoxyheptyloxy, benzoyl, který obsahuje piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny fenyl obsahující jako substituent methoxybutoxy, cyklohexyloxy a methoxyhexylthio, benzoyl, který obsahuje piperazinyl substituovaný skupinou fenyl *· ·*»·· • · » · •-•17 • »· ·· ·· ·· · · · i · .

« · · * * • · · · · · * • · · · · · .

··· ·· »· ··»· obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, benzoyl, který obsahuje imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny methoxypropoxy, methoxybutoxy, methoxypentyloxy a methoxyhexylthio, benzoyl, který obsahuje imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent methoxybutoxy, benzoyl, který obsahuje fenyl subsutituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, benzoyl, který obsahuje isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent methoxyhexyloxy, benzoyl, který obsahuje isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent heptyloxy substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent dimethyl, benzoyl, který obsahuje thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklohexyl, který obsahuje jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny methyl, methylen, methoxyheptyloxy, methoxyoktyloxy a fenyl, benzoyl, který obsahuje thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl, obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou methyl, která obsahuje substituent zvolený ze skupiny cyklopentyl a cyklohexyl, benzoyl, který obsahuje thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny cyklohexyl, methoxy, cyklohexyloxy, methoxypentyloxy, methoxyhexyloxy, methoxybutoxymethyl a methoxypentyloxymethyl, benzoyl, který obsahuje thiadiazolyl substituovaný skupinou «9 9999 _Λ e · 9 9 9 999 ··♦· νΐ8-··· pyridyl, který obsahuje piperazinyl substituovaný skupinou cyklohexyl, obsahující substituent zvolený ze skupiny methyl a ethyl, benzoyl, který obsahuje imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklohexyl, benzoyl, který obsahuje imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklohexyl obsahující jako substituent methyl, benzoyl, který obsahuje fenyl substituovaný skupinou piperazinyl io obsahující jako substituent cyklohexyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny ethyl, t-butyl, methoxy, cyklopentyl, cyklohexyl, který může obsahovat methoxy nebo dimethyl, a fenyl, který může obsahovat methoxy.

Vhodný příklad skupiny „nižší alkyl“ ve významu „nižší alkyl, 15 který obsahuje jednu nebo více skupin hydroxy nebo chráněný hydroxy“ může být výše uvedený „nižší alkyl“, kde výhodná skupina může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl a hexyl.

Vhodný příklad skupiny „ochranná skupina hydroxylové skupiny“ ve významu „chráněná skupina hydroxy“ může zahrnovat acyl (např.

2o nižší alkanoyl, atd.), jak je uvedeno výše, fenyl(nižší)alkyl, který může obsahovat jednu nebo více skupin vhodných substituentů (např. benzyl, 4-methoxybenzyl, trityl, atd.), tri-substituovaný silyl (např. tri(nižší)alkylsilyl (např. trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, atd.), atd.), tetrahydropyranyl apod.

Vhodný příklad skupiny „nižší alkyl, který obsahuje jednu nebo více skupin hydroxy nebo chráněný hydroxy“ může být dihydroxypropyi, dihydroxyisopropyl, trihydroxybutyl, tetrahydroxypentyl, pentahydroxyhexyl a diacetyloxyisopropyl.

Vhodný příklad skupiny „acylová skupina“ ve významu R může být výše uvedená „acylová skupina“, kde výhodná může být „ochranná skupina aminoskupiny“ uvedená dále, a nejvýhodnější skupina může *· «»·· být acetyl, 2-acetyloxypropionyl, methylsulfonyl, 2,5-diaminopentanoyl, benzyloxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl a tercbutoxykarbonyl.

Vhodný příklad skupiny „ochranná skupina aminoskupiny“ může 5 být zahrnuta ve výše uvedeném výrazu „acylová skupina“, a může jít o běžnou ochrannou skupinu jako je ar(nižší)alkoxykarbonyl a nižší alkoxykarbonyl, kde výhodná skupina může být fenyl(C-|-C4)alkoxykarbonyl a fluorenyl(Ci-C4)alkoxykarbonyl a (Ci-C₄)alkoxykarbonyl, a nejvýhodnější může být benzyloxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl.

Vhodný příklad skupiny „acyl“ nebo „acyloxy“ může být výše uvedená „acylová skupina“, kde výhodná skupina může být nižší alkenyloxykarbonyl, a nejvýhodnější skupina může být allyloxykarbonyl.

is Vhodný příklad skupiny „acyloxy“ může být nižší alkenyloxykarbonyloxy a nejvýhodnější může být allyloxykarbonyloxy.

Výhodné příklady cyklické polypeptidové sloučeniny (I) podle předkládaného vynálezu jsou zvláště následující:

sloučenina (I), kde

2o R¹ je atom vodíku, nižší alkoxykarbonyl, vyšší alkanoyl nebo benzoyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty,

R² je atom vodíku,

R³ je nižší alkyl, který obsahuje jednu nebo více skupin hydroxy,

R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

R⁶ je hydroxy.

Výhodnější může být sloučenina (I), kde

R¹ je atom vodíku, nižší alkoxykarbonyl, vyšší alkanoyl nebo benzoyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, »♦ »··♦ ·· ·· ···· »··· 4*20 R² je atom vodíku,

R³ je nižší alkyl, který obsahuje dvě skupiny hydroxy,

R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

R⁶ je hydroxy.

Ještě výhodnější sloučenina může být sloučenina vzorce (I), kde

R¹ je benzoyl substituovaný vhodným substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující vhodný substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(vyšší)alkoxy, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný vhodným substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující fenyl obsahující jako substituent nižší alkoxy(nižší)alkoxy, cyklo(nižší)alkyloxy a nižší alkoxy(nižší)alkylthio, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný vhodným substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(nižší)alkylthio, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent nižší alkoxy(nižší)alkoxy, • · »♦ ···· • · · • · · > · fr · ···· ···· ·»21 fenyl subsutituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent nižší alkoxy(nižší)alkoxy, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu vyšší alkoxy substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl, která obsahuje jeden nebo více vhodných substituentů zvolených ze skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy(vyšší)alkoxy a fenyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou nižší alkyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny cyklo(nižší)alkyloxy, nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(nižší)alkoxy(nižší)alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl a nižší alkoxy, thiadiazolyl substituovaný skupinou pyridyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl obsahující jako substituent nižší alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou cyklo(nižší)alkyl, • · ,23 ímidazothiadiazofyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl obsahující jako substituent nižší alkyl, a fenyl substituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny cyklo(nižší)alkyl, který může obsahovat nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkoxy a fenyl, který může obsahovat nižší alkoxy,

R² je atom vodíku,

R³ je nižší alkyl, který obsahuje dvě skupiny hydroxy,

R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyíoxy, a

R⁶ je hydroxy.

Nejvýhodnější může být sloučenina (I), kde

R¹ je benzoyl, který obsahuje skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl, obsahující jako substituent nižší alkyl, benzoyl, obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyloxy, benzoyl, obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl a nižší alkoxy, benzoyl, obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl,

R² je atom vodíku,

R³ je nižší alkyl, který obsahuje dvě skupiny hydroxy, • ·

R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

R⁶ je hydroxy.

Způsoby výroby polypeptidové sloučeniny (I) podle předkládaného vynálezu jsou podrobněji vysvětleny v následující části.

Způsob 1

Sloučenina podle vynálezu (la) nebo její sůl může být připravena reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině nebo její soli se sloučeninou (III) vzorce:

R³ = O (III) nebo jejího reaktivního derivátu nebo její soli.

Vhodný reaktivní derivát sloučeniny (III) může zahrnovat halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivovaný ester, apod. Vhodný příklad může být chlorid kyseliny; azid kyseliny; směsný anhydrid kyseliny s kyselinou jako je substituovaná kyselina fosforečná (např. kyselina dialkylfosforečná, fenylfosforečmá, difenylfosforečná, dibenzylfosforečná, halogenovaná kyselina fosforečná atd.); kyselina dialkylfosforitá, kyselina sírová, kyselina thiosírová, kyselina alkansulfonová (např. methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, atd.), kyselina sírová, kyselina alkylkarbonová, alifatická karboxylová kyselina (např. pivalová kyselina, pentanová kyselina, isopentanová kyselina, 2-ethylmáselná kyselina, trichloroctová kyselina, atd.); aromatická karboxylová kyselina (např. benzoová kyselina, atd.); symetrický anydrid kyseliny; aktivovaný amid s imidazolem, 4-substituovaný imidazol, dimethylpyrazol, triazol nebo tetrazol; aktivovaný ester (např. kyanomethylester, methoxymethylester, dimethyliminomethyl [(CH3)2N⁺=CH-j ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, • · ! .24.-.· trichlorfenylester, pentachlorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, pkresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-chinolylthioester, atd.); ester s N-hydroxysloučenínou (např. Ν,Ν-dimethylhydroxylamin, 1-hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, N-hydroxyftalimid, 1-hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol, atd.); apod. Tyto reaktivní deriváty mohou být popřípadě zvoleny podle druhu použité sloučeniny (III).

_1(! Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, io aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje průběh reakce, nebo v jejich směsi.

Jestliže se sloučenina (III) používá ve formě volné kyseliny nebo 15 ve formě její soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti běžného kondenzačního činidla jako je Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid; N-cyklohexyl-N’-morfolinoethylkarbodiimid); N-cyklohexyl-N’-(4-diethyl-aminocyklohexyl)karbodiimid; Ν,Ν’-diisopropylkarboximid; N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)karbodíimid; N,N-karbonyl-bis(2-methyl20 -imidazol); pentamethylenketen-N-cyklohexylimin; difenylketen-N-cyklohexylimin, ethoxyacetylen; 1-alkoxy-1-chlorethylen; trialkylfosfit; isopropylpolyfosfát; oxidochlorid fosforečný (fosforylchlorid); chlorid fosforitý; thionylchlorid; oxalylchlorid; trifenylfosfit; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliová sůl; intramolekulární sůl 2-ethyl-5-(m25 -sulfofenyl)isoxazoliumhydroxidu; 1-(p-chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; tzv. Vilsmeierovo činidlo připravené reakcí Ν,Ν-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgenem, oxidochloridem fosforečným, atd.; apod.

Reakce může být také prováděna v přítomnosti oragnické nebo anorganické báze jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu, tri(nižší)alkylamin (např. triethylamin, diisopropylethylamin, atd.), • · ‘25.,' • · • · • · · · · · pyridin, di(nižší)alkylaminopyridin (např. 4-dimethylaminopyridin, atd.) N-(nižší)alkylmorforin, N,N-di(nižší)alkylbenzylamin, apod.

Teplota při reakci není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.

Způsob 2

Sloučenina podle vynálezu (Ib) nebo její sůl může být připravena reakcí sloučeniny (la) nebo jejího reaktivního derivátu nebo soli se sloučeninou (IV) vzorce:

io R²a-OH (IV) (kde R²a je acylová skupina) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylová skupině nebo její soli.

Vhodný reaktivní derivát sloučeniny (IV) může zahrnovat 15 halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivovaný ester, apod. Vhodný příklad může být chlorid kyseliny; azid kyseliny; směsný anhydrid kyseliny s kyselinou jako je substituovaná kyselina fosforečná (např. kyselina dialkylfosforečná, kyselina fenylfosforečná, kyselina difenylfosforečná, kyselina dibenzylfosforečná, halogenovaná kyselina fosforečná, atd.), kyselina dialkylfosforitá, kyselina sírová, kyselina thiosírová, kyselina alkansulfonová (např. kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, atd.), kyselina sírová, kyselina aikylkarbonová, alifatická karboxylová kyselina (např. kyselina pivalová, kyselina pentanová, kyselina isopentanová, kyselina 225 ethylmáselná, kyselina trichloroctová, atd.); aromatická karboxylová kyselina (např. kyselin benzoová, atd.); symetrická anydrid kyseliny; aktivovaný amid s imidazolem, 4-substituovaný imidazol, dimethylpyrazol, triazol nebo tetrazol; aktivovaný ester (např. kyanomethylester, methoxymethylester, dimethyliminomethyl

3o [(CH₃)2N⁺=CH-j ester, vinyiester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4·· ·· • · · · · • · ♦ · • · · · · dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenyl-thioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-chinolylthioester, atd.); ester s N5 hydroxysloučeninou (např. Ν,Ν-dimethylhydroxylamin, 1-hydroxy-2(IH)-pyridon, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, Nhydroxyftalimid, 1-hydroxy-6-chlor-1 H-benzotriazol, atd.); apod. Tyto reaktivní deriváty mohou být případně zvoleny podle druhu použité sloučeniny (IV).

Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje průběh reakce, nebo v jejich směsi.

Jestliže se sloučenina (IV) používá ve formě volné kyseliny nebo její soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti běžného kondenzačního činidla jako je Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid; N-cyklohexyl-N’-morfolinoethylkarbodiimid); N-cyklohexyl-N’-(4diethylaminocyklohexyl)karbodiimid; Ν,Ν’-diisopropylkarboximid; N20 ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonyl-bis(2methylimidazol); pentamethylenketen-N-cyklohexylimin; difenylketenN-cyklohexylimin, ethoxyacetylen; 1-alkoxy-1-chlorethylen;

trialkylfosfit; isopropylpolyfosfát; oxidochlorid fosforečný (fosforyl chlorid); chlorid fosforitý; thionylchlorid; oxalylchlorid; trifenylfosfit; 225 -ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliová sůl; intramolekulární sůl 2-ethyl-5-(m-sulfofenyl)isoxazoliumhydroxidu; 1-(p-chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol; tzv. Vilsmeierovo činidlo připravené reakcí Ν,Ν-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgenem, oxidochloridem fosforečným, atd.; apod.

Reakce může být také prováděna v přítomnosti organické nebo anorganické báze jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu, • · · ·9 · ·1·27*τ • ·

tri(nižší)alkylamin (např. triethylamin, diisopropylethylamin, atd.), pyridin, di(nižší)alkylaminopyridin (např. 4-dimethylaminopyridin, atd.), N-(nižší)alkylmorforin, N,N-di(nižší)alkylbenzylamin, apod.

Teplota při reakci není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.

Způsob 3

Sloučenina podle vynálezu (la) nebo její sůl může být připravena vystavením sloučeniny (lb) nebo její soli eliminační reakci acylové io skupiny.

Tato reakce se provádí běžným způsobem jako je hydrolýza, redukce apod.

Hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti báze nebo kyseliny včetně Lewisovy kyseliny. Vhodná báze může zahrnovat is anorganickou bázi a organickou bázi jako je alkalický kov (např. sodík, draslík, atd.), kov alkalických zemin (např. hořčík, vápník, atd.), hydroxid nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan těchto kovů, trialkylamin (např. trimethylamin, triethylamin, atd.), pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diaza20 -bicyklo[5.4.0jundec-7-en, apod.

Vhodná kyselina může zahrnovat organickou kyselinu (např. kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, atd.) a anorganickou kyselinu (např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, atd.). Eliminace s použitím Lewisovy kyseliny jako je trihaloctová kyselina (např. kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová, atd.) apod. se s výhodou provádí v přítomnosti činidel zachytávajících kationty (např. anisol, fenol, atd.).

ti *··<

>28»r*

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, atd.), methylenchlorid, tetrahydrofuran, jejich směsi nebo jakémkoli jiném rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje reakci. Jako rozpouštědlo se také může použít kapalná báze nebo kyselina. Teplota při reakci není kritická a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.

Způsob redukce použitelný pro eliminační reakci může zahrnovat chemickou redukci a katalytickou redukci.

Vhodná redukční činidla použitelná při chemické redukci jsou 10 kombinace kovu (např. cín, zinek, železo, atd.) nebo sloučeniny kovu (např. chlorid chromitý, octan chromitý atd.) a organické nebo anorganické kyseliny (např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, atd.).

Vhodné katalyzátory pro použití při katalytické redukci jsou běžné katalyzátory jako jsou katalyzátory na bázi platiny (např. platinová destička, houbovitá platina, platinová čerň, koloidní platina, oxid platiny, platinový drát atd.), paladiové katalyzátory (např.

houbovité paladium, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na uhlí, koloidní paladium, paladium na síranu barnatém, paladium na uhličitanu barnatém atd.), katalyzátory na bázi niklu (např. redukovaný nikl, oxid nikelnatý, Raneyův nikl atd.), katalyzátory na bázi kobaltu (např. redukovaný kobalt, Raneyův kobalt atd.), katalyzátory na bázi železa (např. redukované železo, Raneyovo železo atd.), katalyzátory na bázi mědi (např. redukovaná měď, Raneyova měď, Ullmanova měď atd.) apod.

Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje reakcí, jako je voda, methanol, ethanol, propanol, Ν,Ν-dimethylformamid, nebo jejich směsi. Navíc v případě, kdy jsou výše uvedené kyseliny použitelné při chemické redukci •A AAAA kapaliny, mohou být také použity jako rozpouštědlo. Navíc může být vhodným rozpouštědlem použitelným při katalytické redukci výše uvedené rozpouštědlo a jiné běžné rozpouštědlo jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, atd., nebo jejich směsi.

Reakční teplota při této redukci není kritická a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.

Způsob 4

Sloučenina podle vynálezu (Id) nebo její sůl může být připravena reakcí sloučeniny (Ic) nebo jejího reaktivního derivátu na aminoskupině nebo její soli se sloučeninou (V) vzorce:

R¹a-OH (V) (kde R¹a je acylová skupina) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli.

Vhodný reaktivní derivát na karboxylové skupině sloučeniny (V) může zahrnovat halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivovaný amid, aktivovaný ester apod. Vhodné příklady reaktivních derivátů mohou být chlorid kyseliny; azid kyseliny; směsný anhydrid kyseliny s kyselinou jako je substituovaná kyselina fosforečná (např. kyselina dialkylfosforečná, kyselina fenylfosforečná, kyselina difenylfosforečná, kyselina dibenzylfosforečná, halogenovaná kyselina fosforečná atd.), dialkylfosforitá kyselina, kyselina sírová, kyselina thiosírová, kyselina siřičitá, kyselina sulfonová (např. kyselina methansulfonová atd.), alifatická karboxylové kyselina (například kyselina octová, kyselin propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina pivalová, kyselina pentanová, kyselina isopentanová, kyselina 2-ethylmáselná, kyselina trichloroctová atd.), nebo aromatická karboxylové kyselina (např. kyselina benzoová atd.); symetrický anhydrid kyseliny;

aktivovaný amid s imidazolem, 4-substituovaný imidazol, • · •3*0 ·•· ···· dimethylpyrazol, triazol, tetrazol nebo 1-hydroxy-1 H-benzotriazol; nebo aktivovaný ester (např. kyanomethylester, methoxymethylester, dimethylíminomethyl [(CH₃)₂N⁺=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, penta5 -chloropentylester, mesylfenylester, fenylazofenyfester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-chinolylthioester, atd.), nebo ester s N-hydroxysloučeninou (např. N,N-dimethylhydroxylamin, 1-hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftalimid, 1io hydroxy-1 H-benzotriazol, atd.), apod. Tyto reaktivní deriváty mohou být popřípadě voleny z výše uvedených sloučenin podle druhu použité sloučeniny (V).

Vhodné soli sloučeniny (V) a jejích reaktivních derivátů mohou být sloučeniny uvedené jako příklady u polypeptidové sloučeniny (I).

Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, atd.), aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin, nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje reakci. Tato

2o běžná rozpouštědla mohou být také použita ve směsi s vodou.

Při této reakci, jestliže se sloučenina (V) používá ve formě volné kyseliny nebo ve formě její soli, se reakce s výhodou provádí v přítomnosti běžného kondenzačního činidla jako je N,N’-dicyklohexylkarbodiimid; N-cyklohexyl-N’-morfolinoethylkarbodiimid;

N-cyklohexyl-N’-(4-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid; N,N’diethylkarbodiimid; Ν,Ν’-diisopropylkarbodiimid; N-ethyl-N’-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonylbis-(2-methylimidazol); pentamethyienketen-N-cyklohexylimin; difenylketen-N-cyklohexylimin, ethoxyacetylen; 1-alkoxy-2-chlorethylen; trialkylfosfit; ethylpolyfosfát;

3o isopropylpolyfosfát; oxidochlorid fosforečný (fosforyl chlorid); chlorid fosforitý; thionylchlorid; oxalylchlorid; nižší alkylhaloformát (např.

·· ···· ethylchloroformát, isopropylchloroformát, atd.); trifenylfosfin; 2-ethyl-7hydroxybenzisoxazoliová sůl; intramolekulární sůl 2-ethyl-5-(m-sulfofenyl)isoxazoliumhydroxidu; 1-(p-chlorbenzensulfonyIoxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol; tzv. Vilsmeierovo činidlo připravené reakcí

N,N-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgenem, trichlor-methylchloroformátem, oxidochloridem fosforečným, methansulfonyl-chloridem, atd.; apod.

Reakce může být také prováděna v přítomnosti anorganické nebo organické báze jako je uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, tri(nižší)alkylamin (např.

triethylamin, diisopropylethylamin, atd.), pyridin, di(nižší)-alkylaminopyridin (např. 4-dimethylaminopyridin, atd.), N-(nižší)-alkylmorfolin, N,N-di(nižší)alkylbenzylamin, apod.

Teplota při reakci není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.

Sloučeniny získané výše popsanými způsoby 1 až 4 mohou být izolovány a čištěny běžným způsobem jako je příprava prášku, rekrystalizace, chromatografíe na koloně, kapalinová chromatografíe s vysokou účinností (HPLC), opakované srážení, chromatografíe na koloně s odsolovací pryskyřicí apod.

Sloučeniny získané výše uvedenými způsoby 1 až 4 mohou být získány ve formě svých solvátů (např. hydrát, ethanolát, atd.), a solvát (např. hydrát, ethanolát, atd.) je zahrnut do rámce předkládaného vynálezu.

Je třeba zdůraznit, že každá z polypeptidových sloučenin (I) může obsahovat jeden nebo více stereoisomerů jako jsou optické isomery a geometrické isomery, v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku a dvojných vazeb a všechny tyto isomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.

·*·· ·· ·· • 4 4 · ♦ • · · · · «· «·»·

Polypeptidové sloučenina (I) nebo její sůl může zahrnovat solvatovanou sloučeninu (např. hydrát, ethanolát, atd.).

Polypeptidové sloučenina (I) nebo její sůl může zahrnovat jak krystalickou, tak i nekrystalickou formu.

Je třeba zdůraznit, že polypeptidový sloučenina (I) podle předkládaného vynálezu může zahrnovat formu prekurzoru.

Patentové přihlášky a citované publikace jsou zahrnuty odkazem.

Aby bylo možno ukázat použitelnost polypeptidové sloučeniny (I) io podle předkládaného vynálezu, jsou v následující části vysvětleny biologické údaje pro reprezentativní sloučeniny.

Biologické vlastnosti polypeptidové sloučeniny (I) podle předkládaného vynálezu

Test na antimikrobiální účinnost

Antimikrobiální účinnost in vitro sloučenin z příkladů 4, 9, 25 a 30 uvedených dále byla zjišťována jako hodnota MICs v myším séru, jak bude popsáno dále.

Způsob provedení testu

Hodnota MICs v myším séru byla zjišťována metodou mikroředění použitím myšího séra ICR pufrovaného 20 mM pufrem HEPES (pH 7,3) jako testovacího média. Inokulační suspenze s koncentrací 10⁶ buněk/ml byly připraveny hemocytometrickým postupem a zředěny pro dosažení velikosti inokula přibližně 1,0 x 10³ buněk/ml. Mikrodestičky byly inkubovány při 37 °C 24 hod v 5% CO2. Hodnoty MIC_S byly definovány jako nejnižší koncentrace, při kterých nebyl pozorován viditelný růst.

φφ φφφφ

3ί/-

Vysledky testů

MIC (Mg/ml)

Testovací organismus: Candida albicans FP-633
Testovaná sloučenina
Sloučenina podle vynálezu z přikladu 4	< 0,3
Sloučenina podle vynálezu z přikladu 9	< 0,3
Sloučenina podle vynálezu z příkladu 25	< 0,3
Sloučenina podle vynálezu z přikladu 30	< 0,3

Z výsledků testů je vidět, že polypeptidová sloučenina (I) podle předkládaného vynálezu má antimikrobiální aktivitu (zvláště antifungální aktivitu).

Polypeptidová sloučenina (I) podle předkládaného vynálezu má zvláště antifungální aktivitu, a to proti následujícím houbám:

Acremoníum;

Absidia (např. Absidia corymbifera, atd.;;

Aspergillus (např. Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor, atd.;;

Blastomyces (např. Blastomyces dermatitidis, atd.;;

Candida (např. Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, atd.;;

Cladosporíum (např. Cladosporium trichloides, atd.;;

Coccidioides (např. Coccidioides immitis, atd.;;

Cryptococcus (např. Cryptococcus neoformans, atd.;,^- ·· »··· ·· - • · · i .

• · · · · · * rr* *··* ··«·

Cunninghamella (např. Cunninghamella elegans, atd.);

Dermatophyte;

Exophiala (např. Exophiala dermatitidis, Exophiala spinifera, atd./· Epidermophyton (např. Epidermophyton floccosum, atd.);

Fonsecaea (např. Fonsecaea pedrosoi, atd./·

Fusarium (např. Fusarium solani, atd./·

Geotrichum (např. Geotrichum candiddum, atd./^-

Histoplasma (např. Histoplasma capsulatum var. capsulatum, atd./·

Malassezia (např. Malassezia furfur, atd./·

Microsporum (např. Microsporum canis, Microsporum gypseum, atd./·

Mucor;

Paracoccidioides (např. Paracoccidioides brastliensis, atd.); Penicillium (např. Penicillium marneffei, atd./·

Phialophora;

is Pneumocystis (např. Pneumocystis carinii, atd./·

Pseudallescheria (např. Pseudallescheria boydii, atd./·

Rhizopus (např. Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis, Rhizopus oryzae, atd./·

Saccharomyces (např. Saccharomyces cerevisiae, atd./·

Scopulariopsis;

Sporothrix (např. Sporothrix schenckii, atd./·

Trichophyton (např. Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, atd./’ Trichosporon (např. Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, atd./

O výše uvedených houbách je dobře známo, že způsobují různá infekční onemocnění kůže, očí, vlasů, nehtů, ústní sliznice, »· ··«· gastrointestináiního traktu, průdušek, plic, endokardia, mozku, meningů, močových orgánů, vaginálních orgánů, ústní dutiny, očí, systémová onemocnění, onemocnění ledvin, srdce, vnějšího zvukovodu, kostí, nosní dutiny, paranazální dutiny, sleziny, jater, podkožní tkáně, lymfatických uzlin, žaludku a střev, svalů, šlach, intersticiálních plasmatických buněk v plicích, krvi atd.

Polypeptidové sloučenina (I) podle předkládaného vynálezu je tedy použitelná pro prevenci a léčení různých infekčních onemocnění jako je dermatofytóza (např. trichofytóza atd.), pityriasis versicolor, kandidóza, kryptokokóza, geotrichóza, trichosporóza, aspergilóza, penicilióza, fusarióza, zygomykóza, sporotrichóza, chromomykóza, kokcidioidomykóza, histoplasmóza, blastomykóza, parakokcidioidomykóza, pseudallescherióza, mycetom, mykotická keratitida, otomykóza, pneumocystóza, fungemie, atd.

Proti výše uvedeným infekčním onemocněním mohou být použity kombinace polypeptidové sloučeniny (I) nebo její soli s látkami jako jsou azoly jako je flukonazol, vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, ER 30346 a SCH 56592; polyeny jako je amfotericin B, nystatin, liposomální a lipidové formy těchto látek jako je Abelcet,

AmBisome a Amphocil; inhibitory purinových nebo pyrimidinových nukleotidů jako je flucytosin; nebo polyxiny jako jsou nikomyciny, zvláště nikomycin Z nebo nikomycin X; jiné inhibitory chitinu; inhibitory elongačního faktoru jako je sordarin a jeho analogy; inhibitory mannanu jako je predamycin, baktericidní/permeabilitu indukující (BPI) proteinové produkty jako je XMP.97 nebo XMP.127; nebo antifungální prostředky na bázi komplexních sacharidů jako je CAN-296; nebo kombinované použití imunosupresivních látek jako je takrolimus.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být použita ve formě farmaceutického prostředku, například v pevné, polotuhé nebo kapalné formě, která obsahuje polypeptidovou sloučeninu (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku ve směsi

9999 • •Λ

3&··· »· • 9 • · ♦ · » • ·

9· 9« • 9 9

9 *

9 * · ·

9999 s organickým nebo anorganickým nosičem, nebo pomocnou látkou, vhodnými pro rektální; pulmonární (nazální nebo bukální inhalace); okulární; externí (topické); orální; parenterální (včetně subkutánního, intravenózního a intramuskulárního); insuflační (včetně aerosolů z inhalátorů s odměřovanou dávkou); nebulizační podávání nebo podávání inhalátorem suchého prášku.

Účinná složka může být ve směsi například s běžnými netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči v pevné formě, jako jsou granule, tablety, dražé, pelety, pastilky, kapsle nebo čípky; krémy; io masti; aerosoly; prášky pro insuflaci; v kapalné formě jako jsou roztoky, emulze nebo suspenze pro injekce; polykání; oční kapky; a v jakékoli jiné formě vhodné pro použití. V případě potřeby mohou být ve výše uvedeném prostředku zahrnuty pomocné látky jako jsou stabilizační, zahušťující, smáčecí, emulgační a barvicí prostředky;

parfémy nebo pufry; nebo mohou být použity jako aditiva další běžně používané látky.

Polypeptidová sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jsou přítomny ve farmaceutickém prostředku v množství, které dostačuje pro poskytnutí požadovaného antimikrobiálního účinku v závislosti na průběhu nebo stavu onemocnění.

Pro použití prostředku u lidí je výhodné jeho podávání intravenózním, intramuskulárním, pulmonárním, orálním způsobem, podávání ve formě očních kapek nebo insuflaci. I když dávkování terapeuticky účinného množství polypeptidové sloučeniny (I) se liší v závislosti na věku a stavu každého jednotlivého léčeného pacienta, v případě intravenózního podávání je denní dávka polypeptidové sloučeniny (I) od 0,01 do 400 mg na kg tělesné hmotnosti, v případě intramuskulárního podávání je denní dávka od 0,1 do 20 mg polypeptidové sloučeniny (I) na kg tělesné hmotnosti, v případě orálního podávání je denní dávka od 0,5 do 50 mg polypeptidové sloučeniny (I) na kg tělesné hmotnosti, přičemž toto dávkování se ·«·· «

···”·

37.«» » · • · * • · · · • · ·

Φ· · 99 « · • · • * • *

9999 používá obecně pro léčení nebo prevenci infekčních onemocnění.

Zvláště v případě léčení nebo prevence infekce Pneumocystis carinii, je třeba zdůraznit následující:

Pro inhalační podávání se sloučeniny podle předkládaného 5 vynálezu pohodlně dodávají ve formě aerosolového spreje z tlakového zásobníku ve formě prášků, které mohou být formulovány a prostředky ve formě prášků mohou být inhalovány s pomocí inhalačního zařízení pro insuflaci prášku. Výhodný dodávací systém pro inhalaci je inhalační aerosol s odměřovanou dávkou, který může být formulován io jako suspenze nebo roztok sloučeniny ve vhodných hnacích prostředcích jako jsou fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky.

Protože je žádoucí, aby docházelo k přímému léčebnému působení na plíce a průdušky, výhodným způsobem podávání je aerosolové podávání. Vhodnou metodou je také insuflace, zvláště jestliže se infekce rozšířila do uší a jiných tělesných dutin. Alternativně může být použito parenterální podávání ve formě podávání intravenózní infuzí.

Pro intravenózní podávání je výhodný farmaceutický prostředek v lyofilizované formě obsahující jako substituent polypeptidovou sloučeninu (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Množství polypeptidové sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli obsažené v prostředku pro jednotkovou dávku podle předkládaného vynálezu je 0,1 až 400 mg, výhodněji 1 až 200 mg, ještě výhodněji 5 až 100 mg, konkrétně 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40,

45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 a 100 mg.

Další provedení vynálezu zahrnuje soupravu obsahující obalový materiál a sloučeninu (I) identifikovanou výše, která je obsažena uvnitř uvedeného obalového materiálu, přičemž tato sloučenina je terapeuticky účinná pro prevenci nebo léčení infekčních onemocnění způsobených patogenním mikroorganismem, a kde uvedený obalový ··

materiál obsahuje leták uvádějící, že tato sloučenina (I) může nebo měla by být použita pro prevenci nebo léčení infekčních onemocnění způsobených patogenním mikroorganismem.

Následující přípravy a příklady jsou uváděny pro účely podrobnější ilustrace předkládaného vynálezu.

Příprava 1

K roztoku 1-N-t-butyloxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (5,0 g) v dimethylformamidu (DMF) (25 ml) byl po částech přidán hydrid sodný io (60% v oleji) (1,29 g), za míchání s chlazením ledem. Směs byla postupně míchána při teplotě laboratoře po dobu 30 min, při 60 °C po dobu 1 hod a ochlazena na ledové lázni. K reakční směsi byl přidán 1,5-dibrompentan (6,72 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hod. Reakční roztok byl vlit do vody (100 ml) a dvakrát extrahován směsí ethylacetátu (80 ml) a n-hexanu (30 ml). Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (200 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (5 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí 4-(5-brompentyloxy)-1-N-t-butoxykarbony1-piperidinu (2,44 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,46 (9H, s), 1,50 - 1,70 (6H, m), 1,70 - 1,96 (4H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,35 - 3,50 (5H, m), 3,70 - 3,90 (2H, m)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z): 250 (M⁺-101)

Příprava 2

K roztoku 4-(5-brompentyloxy)-1-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (2,44 g) v methanolu (13 ml) byl přidán 28% methanolový roztok methoxidu sodného (14,2 ml) a směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu 4 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu.

Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (250 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (5 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující

-·39·- <

···· ··

A A Α· A ·

A · * · ·

A A · A sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí 4-(5-methoxypentyloxy)-1 -N-t-butoxykarbonylpiperidinu (1,97 g).

NMR (CDCI₃, δ): 1,45 (9H, s), 1,45 - 1,95 (10H, m), 3,03 (1H, dd, J = s 3,47 a 9,20 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 3,47 a 9,20 Hz), 3,44 (3H, s),

3,34 - 3,50 (5H, m), 3,70 - 3,85 (2H, m)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z); 202 (M⁺-101)

Příprava 3

K roztoku 4-(5-methoxypentyloxy)-1-N-t-butoxykarbonylio -piperidinu (1,97 g) v ethylacetátu (20 ml) byl přidán roztok 4Nchlorovodíku v ethylacetátu (16,3 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethanu a methanolu (10 : 1; 50 ml : 5 ml). K tomuto roztoku byl přidán 1N15 hydroxid sodný (5 ml) za míchání. Organická vrstva byla oddělena a odpařena za sníženého tlaku za poskytnutí 4-(5-methoxypentyloxy)piperidínu (0,62 g).

NMR (CDCI_3i δ): 1,25 - 1,50 (2H, s), 1,50 - 1,75 (6H, m), 1,9 - 2,10 (2H, m), 2,70 - 2,90 (2H, m), 2,95 - 3,20 (2H, m), 3,33 (3H, s),

3,35 - 3,50 (5H, m)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z): 202 (M⁺)

Příprava 4

Roztok 4-fluorbenzonitrilu (0,38 g), 4-(5-methoxypentyloxy)-piperidinu (0,62 g) a uhličitanu draselného (0,87 g) v DMF (8 ml) byl míchán při 90 - 95 °C po dobu 6 hod. Reakční směs byla vlita do vody (50 ml) a dvakrát extrahován směsí ethylacetátu a n-hexanu (50 ml : 20 ml). Extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (100 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (5 : 1 obj./obj. až 2 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí 4-(5-methoxypentyloxy)-N-(4-kyano-fenyl)piperidinu (294 mg).

NMR (CDCls, δ): 1,35 - 1,55 (2H, s), 1,55 - 1,75 (5H, m), 1,85 - 2,05 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 3,47 a 9,20 Hz), 3,17 (1H, dd, J =

3,47 a 9,20 Hz), 3,33 (3H, s), 3,35 - 3,75 (8H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,01 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,96 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z); 303 (M⁺)

Příprava 5

Roztok 4-(5-methoxypentyloxy)-N-(4-kyanofenyl)piperidinu (294 mg) a thiosemikarbazidu (0,68 g) v toluenu (20 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml) byl míchán při 60 až 65 °C po dobu 7 hod. Po ochlazení byla reakční směs vlita do směsi vody (100 ml) a ethylacetátu (200 ml) a pH směsi bylo upraveno na 10 1N-hydroxidem sodným. Směs byla rozpuštěna ve směsi THF (50 ml) a methanolu (10 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Získaná sraženina byla promyta isopropyletherem a sušena ve vakuu za poskytnutí 2-amino-5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)piperidin-1 -yljfenyl]-1,3,4-thiadiazolu (1,29 g).

NMR (CDCls + CD3OD, δ): 1,30 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,80 (6H, m), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,9 - 3,10 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,35 - 3,70 (7H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,83 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z): 377 (M⁺)

Příprava 6

K suspenzi 2-amino-5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]fenyl]-1,3,4-thiadiazolu (1,29 g) v ethanolu (20 ml) byl přidán ethyl-4-bromacetylbenzoát (1,39 g) a směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu 5 hod. Reakční směs byla ochlazena a vlita do diisopropyletheru (IPE) (60 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací a usušena. K suspenzi sraženiny v xylenu (40 ml) byla přidána kyselina trifluoroctové (4 ml) a směs byla míchána pod zpětným

chladičem (130 °C) po dobu 5 hod. Reakční směs byla ochlazena a vlita do IPE (300 ml). Získaná sraženina byla zfiltrována a usušena za poskytnutí trifluoracetátové soli ethylesteru kyseliny 4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)piperidin-1 -yl]fenyl]imidazo[2,1 -b][ 1,3,4]thiadiazol5 -6-yl]benzoové (2,01 g).

NMR (CDCI₃, δ): 1,42 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,45 - 1,75 (6H, m), 1,85 2,10 (2H, m), 2,30 - 2,50 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,35 - 3,55 (5H, m), 3,60 - 3,80 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,14 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,78 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,79 Hz),

8,13 (1H,s)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z): 549 (M⁺+1)

Příprava 7

K roztoku trifluoracetátové soli ethylesteru kyseliny 4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-piperidin-1-yl]fenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol15 -6-yl]benzoové (2,01 g) ve směsi methanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán 4N-NaOH (20 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 6 hod. Reakční směs byla ochlazena, vlita do vody (200 ml) a pH směsi bylo upraveno na 2 konc. HCI. Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta postupně vodou, isopropylalkoholem (30 ml) a IPE (50 ml) za poskytnutí kyseliny 4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]fenyl]-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoové (1,28 g).

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 519,2 (M⁺+1)

Příprava 8

K roztoku kyseliny 4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-piperidin-1-yl]-fenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6yl]benzoové (1,28 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (465 mg) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán hydrochlorid 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSCD.HCI) (943 mg), a směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Reakční směs byla odpařena ve vakuu. K získané sraženině byla přidána voda (50 ml) a směs byla zfiltrována.

• 9 99 • · ·

9

99 9 ·-. :

• 9 9 9 9 9

Sraženina byla promyta vodou a IPE (50 ml) a sušena za sníženého tlaku po dobu 3 hod za poskytnutí benzotriazol-1-yl-esteru kyseliny 4-[2-[4-[4-(5~methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]fenyl]imidazo[2,1-b]-[1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoové (1,26 g).

s IR (KBr): 1774,2, 1708,6, 1604,5, 1471,4, 1365,4, 1230,4 cm'¹

NMR (CDCI₃, δ): 1,30 - 1,80 (8H, m), 1,85 - 2,10 (2H, m), 3,05 - 3,30 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,35 - 3,55 (4H, m), 3,55 - 3,75 (2H, m),

6,94 (2H, d, J = 8,94 Hz), 7,30 - 7,60 (3H, m), 7,73 (2H, d, J =

8,79 Hz), 8,00 - 8,20 (4H, m), 8,30 (2H, d, J = 8,46 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 660,1 (M⁺+Na)

Výchozí sloučeniny použité pro přípravu a sloučeniny podle předkládaného vynálezu získané v následující přípravě 9 se uvádějí v tabulce dále, ve které je vzorec výchozí sloučeniny v horním sloupci a vzorec sloučeniny podle vynálezu ve spodním sloupci.

Příprava č.	Vzorec
	OH HO O H3CR.X/Nfi LnHBoc H2N W >=O \_ \=0 HN OH HO' \,Η 0=(<2Η3 ( OH 0
	N3O3SO—íf \
	Ηβ
9
	OH HO O —( H3C·.,.. X-NHBoc yy/yj, W X \=7^O-/ \_ ν=ο HN OH HO'' ο={ΛΗ3 °=< U ΓΛ
	/=< OH O Na03S0-X \
	Ηΰ

Příprava 9

Κ roztoku směsi výchozí sloučeniny (9) (5,4 g), 2-oxo-1,3-diacetoxypropanu (4,85 g) a kyseliny octové (0,78 ml) ve směsi methanolu (80 ml) a dimethylformamidu (40 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (1,71 g) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. K získanému zbytku byl přidán roztok standardního pufru pH 6,86 (100 ml) a acetonitril (20 ml), a pH roztoku io bylo upraveno na pH 8,5 1N hydroxidem sodným. Roztok byl čištěn chromatografií na kolně ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (obchodní známka, vyráběný firmou Daiso Co., Ltd.)) (400 ml) s elucí postupně vodou, 20% acetonitrilem ve vodě a 25% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (9) (4,44 g).

IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,88 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,64 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 - 2,00 (6H, m), 2,50 - 2,95 (4H, m), 3,30 20 3,55 (2H, m), 3,65 - 4,45 (16H, m), 4,70 - 4,85 (2H, m), 5,36 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,05 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,29 Hz), 6,99 (1H, s), 7,30 - 7,45 (5H, m)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 1175,4 (M⁺+Na) Elementární analýza vypočteno pro: C50H72N8O21S.5H2O:

C 46,80, H 6,52, N 8,73

Nalezeno: C 47,06, H 6,44, N 8,54

Příprava 10

K roztoku trans-4-methylcyklohexanolu (4,55 g) v ethylacetátu (50 ml) byly postupně přidány triethylamin (7,22 ml) a methansulfonyl30 -chlorid (3,38 ml), za míchání v ledové lázni. Směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 1 hod. K reakční směsi byly za míchání přidány •9 999·

99 99

9 9 β ♦ 9 · · · · , 999 9 · · ethylacetát (50 ml), voda (50 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, za poskytnutí trans-4-methylcyklohexylmethansulfonátu (8,36 g).

NMR (CDCia, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,46 Hz), 0,95 - 1,70 (5H, m), 1,70 1,85 (2H, m), 2,00 - 2,20 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,50 - 4,70 (1H, m) io Příprava 11

Piperazin (54,9 g) a methanol (5 ml) byly míchány při 120 °C až k roztavení po dobu 15 min. K roztoku byl po kapkách přidáván trans-4-methylcyklohexylmethansulfonát (33,0 g) a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 2 hod. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda (150 ml) a směs byla třikrát extrahována směsí ethylacetátu (100 ml) a THF (100 ml). Extrakty byly odděleny, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (600 ml) s elucí směsí dichlormethanu, methanolu a konc. hydroxidu amonného (4:1: 0,1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí cis-1-(4-methylcyklohexyl)-piperazinu (17,76 g).

NMR (CDCIs, δ): 0,92 (3H, d, J = 6,96 Hz), 1,40 - 1,65 (8H, m), 1,65 1,85 (1H, m), 2,05 - 2,25 (1H, m), 2,45 - 2,60 (4H, m), 2,85 25 2,95 (4H, m)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 183,2 (M⁺+1)

Příprava 12

Roztok ethyl-4-[4-(4-methylencyklohexyl)-1-piperazinyI]benzoátu (100 mg) a iridiové černi (30 mg) ve směsi t-butanolu (1 ml) a methanolu (2 ml) byl míchán za atmosférického tlaku vodíku po dobu 4 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a filtráty byly odpařeny ve vakuu.

• · ··

Ethyl-4-[cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]benzoát a ethyl-4-[trans-4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]benzoát byly získány v poměru 5 : 1 až 6 : 1 chromatografií na tenké vrstvě.

Příprava 13 s K suspenzi 1-[4-[5-(4-jodfenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]fenyl]-4-(4-methylcyklohexyl)piperazinu (2 g) v DMF (40 ml) byly postupně přidány ethylformát (0,56 ml), dichlorbis(trifenylfosfin)paladium(ll) (0,52 g) a 20% ethanolový roztok ethoxidu sodného (4,43 ml) za míchání a směs byla míchána při 40 °C po dobu 2 hod. K reakční io směsi byl přidán diisopropylether (600 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací. Sraženina byla rozpuštěna THF (200 ml), nerozpustné materiály byly odfiltrovány a roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl promyt acetonitrilem, a sušen za poskytnutí ethyl-4-[5-[4-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]fenyl]--1,3,415 thiadiazol-2-yl]-benzoátu (1,07 g).

NMR (CDCI3, δ): 0,93 - 0,96 (3H, m), 1,39 - 3,37 (18H, m), 4,42 (2H, q,

J = 7,1 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,87 - 8,17 (6H, m) Hmotnostní spektrum (m/z): 491,4 (M⁺+1)

Příprava 14

K roztoku methyltrifenylfosfoniumbromidu (13,7 g) v DMSO (140 ml) byl přidán terc-butoxid draselný (4,31 g) za chlazení ledem a směs byla míchána po dobu 1,5 hod při teplotě laboratoře. Po ochlazení byl k roztoku po kapkách přidán 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-on (5,0 g) za chlazení ledem a potom byl roztok míchán po dobu

1 hod při teplotě laboratoře. Reakční směs byla vlita do vody (300 ml) a dvakrát extrahována ethylacetátem (150 ml). Extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za poskytnutí zbytku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a ethylacetátu (5 : 1 obj./obj.) (300 ml). Získané sraženiny byly odděleny a čištěny chromatografií na siikagelu (500 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (5 : 1 obj./obj.). Frakce • 4 9 99 9 neobsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí 8-methylen-1,4dioxaspiro[4,5]dekanu (5,56 g).

NMR (CDCb, δ): 1,70 (4H, t, J = 6,46 Hz), 2,29 (4H, t, J = 6,84 Hz), ₅ 3,97 (4H, s), 4,67 (2H, s)

Příprava 15

Roztok 8-methylen-1,4-dioxaspiro[4,5]dekanu (5,55 g) ve směsi acetonu (60 ml) a vody (4 mi) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (1,37g) byl míchán při teplotě laboratoře přes noc. K roztoku byl přidán io monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (1,37 g) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 8 hod. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (150 ml) a roztok byl promyt postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (150 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (9 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí 4-methylencyklohexan-1-onu (0,98 g). Tato sloučenina byla ihned použita jako výchozí sloučenina v dalším kroku.

Příprava 16

K roztoku 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-onu (96,9 g) v methanolu (1 I) byl přidán po částech borohydrid sodný (46,9 g) za chlazení ledem. Po míchání po dobu 3,5 hod za chlazení ledem byla reakční směs postupně míchána po dobu 3 hod při teplotě laboratoře. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (1 ; 1). Eluované frakce obsahující požadovaný produkt byly odděleny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí 1,430 -dioxaspiro[4,5]dekan-8-olu (97,9 g).

NMR (CDCb, δ): 1,4 - 2,0 (9H, m), 3,7 - 3,9 (1H, m), 3,95 (4H, s) • · 9 · · ·

Příprava 17

K roztoku terc-butyl-4-(5-bromfenyloxy)-1-piperidinkarboxylátu (12,98 g) v methanolu (70 ml) byl přidán 28% methanolový roztok methoxidu sodného (37,8 ml) a směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu 4 hod. Po ochlazení byla reakční směs odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (400 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (5 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí terc-butyl-4-(5-methoxypentyloxy)-1io -piperidinkarboxylátu (16,31 g). Tato sloučenina byla ihned použita jako výchozí sloučenina v následujícím kroku.

Příprava 18

Roztok ethyl-4-fluorbenzoátu (2,30 g), 4-4-(methoxybutyloxy-methyl)piperidintrifluroacetátu (3,6 g) a uhličitanu draselného (4,73 g) v DMSO (40 ml) byl míchán při 140 až 150 °C po dobu 4 hod. Reakční směs byla vlita do vody (150 ml) a dvakrát extrahována ethylacetátem (80 ml). Extrakty byly odděleny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (200 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (2 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí ethyl 4-[4-(4-methoxybutyloxymethyl)-1-piperidyljbenzoátu (2,76 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,50 - 1,70 (3H, m), 1,70 - 1,90 (3H, m), 2,84 (2H, dt, J = 2,49 a J = 12,8 Hz), 3,28 (2H, d, J =

6,01 Hz), 3,33 (3H, s), 3,35 - 3,50 (4H, m), 3,75 - 3,90 (2H, m),

4,32 (2H, q, J = 7,11 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,06 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,01 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 350,4 (M⁺+1) ···· «· ·· .*48 -···«·· • · * • · * • · · • · ··· ·

Příprava 19

K roztoku terc-butyl-4-5(methoxypentyloxymethyl)-1-piperidin-karboxylátu (1,75 g) v dichlormethanu (50 ml) a anisolu (4,22 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (8,55 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a azeotropně destilována třikrát toluenem (30 ml) a sušena ve vakuu za poskytnutí 4-5-(methoxypentyloxymethyl)piperidin-trifluoracetátu (7,30 g, surový olej). Roztok této sloučeniny (1,89 g), ethyl-4-fluorbenzoátu (1,21 g) a uhličitanu draselného (2,30 g) io v DMSO (20 ml) byl míchán při 150 °C po dobu 4 hod. Reakční směs byla vlita do vody (100 ml) a dvakrát extrahována ethylacetátem (80 ml). Extrakty byly odděleny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byi čištěn chromatografii na silikagelu (200 ml) is s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (2 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí ethyl 4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]benzoátu (1,21 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,20 - 1,50 (6H, m), 1,50 - 1,70 (5H, m), 1,75 - 1,90 (3H, m), 2,84 (2H, dt, J = 2,49 a 12,7 Hz), 3,28 (2H, d, J = 6,02

Hz), 3,33 (3H, s), 3,39 (4H, q, J = 6,57 Hz), 3,75 - 3,95 (2H, m),

4,32 (2H, q, J = 7,10 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,06 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,00 Hz)

Příprava 20

Roztok methyl-6-chloronikotinátu (25,4 g) a piperazinu (38,3 g) v dimethylsulfoxidu (125 ml) byl zahříván při 100 °C po dobu 2 hod, potom ochlazen a zředěn vodou, následovala extrakce ethylacetátem (4 x). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, potom sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za poskytnutí surového produktu, který byi rozetřen se směsí isopropylether-hexan, za získání methyl-6-(1-piperazinyl)nikotinátu (25 g) jako světležlutého prášku.

9999 «*49 »999 9 9

99 »9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

99999 99 9999

NMR (CDCI_3i δ): 1,81 (1H, s), 2,94 - 3,01 (4H, m), 3,63 - 3,68 (4H, m), 3,87 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,4 a 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z): 222 (M⁺+1)

Příprava 21

Roztok terc-butyl-4-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-1 -piperidin-karboxylátu (3,95 g) ve směsi methanolu (80 ml), THF (40 ml) a 4N hydroxidu sodného (30 ml) byl míchán při 80 °C 2 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byla přidána voda (100 ml) io a pH směsi bylo upraveno na 3 použitím 1N kyseliny chlorovodíkové.

Roztok byl dvakrát extrahován směsí ethylacetátu (100 ml) a THF (50 ml). Extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za poskytnutí kyseliny 4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylj-benzoové (3,64 g).

NMR (CDCI3, δ): 1,49 (9H, s), 1,50 - 1,90 (4H, m), 2,60 - 2,95 (3H, m), 4,10 - 4,30 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,33 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,27 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 304,1 (M⁺-1)

Příprava 22

K roztoku kyseliny 4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylj-benzoové (3,64 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (2,73 g) v dichlor-methanu (40 ml) byl přidán hydrochlorid 1-ethyl-3-(3’-dimethylamino-propyl)karbodiimidu (WSCD.HCI) (4,56 g) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hod. K reakční směsi byla přidána voda (20 ml) a organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Roztok získaného zbytku v THF (30 ml) byl přidán k roztoku konc. hydroxidu amonného (10 ml) v THF (30 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu

1 hod. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (200 ml) a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu • Φ φφφφ •φ φφ φφ • φ φφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφφ sodného, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Sraženina byla čištěna chromatografií na silikagelu (200 ml) s elucí směsí dichlormethanu a methanolu (9 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí terc-butyl-4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperidin-karboxylátu (3,34 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,48 (9H, s), 1,50 - 1,90 (4H, m), 2,60 - 2,95 (3H, m), 4,15 - 4,30 (2H, m), 5,75 - 6,25 (1H, široký m), 7,33 (2H, d, J =

9.14 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,28 Hz) w Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 327,3 (M⁺+Na)

Příprava 23

K roztoku terc-butyl-4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperidin-karboxylátu (3,34 g) v DMF (18 ml) byl po kapkách přidán fosforyloxychlorid (3,07 ml), za udržování teploty 10 °C a míchání, a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 10 min. Reakční směs byla vlita do směsi nasyceného vodného uhličitanu sodného (60 ml) a ledové vody (250 ml) za míchání, a byla dvakrát extrahována směsí ethylacetátu (200 ml) a hexanu (80 ml). Extrakt byl promyt dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (300 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (4 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí terc-butyl-4-(4-kyanofenyl)-1-piperidinkarboxylátu (3,13 g).

IR (KBr): 2227,4, 1699,0, 1677,8, 1608,3, 1504,2, 1423,2, 1369,2 cm’¹ NMR (CDCIs, δ): 1,48 (9H, s), 1,50 - 1,90 (4H, m), 2,60 - 2,95 (3H, m),

4.15 - 4,30 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,26 Hz), 7,60 (2H, d, J =

8,33 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 309,3 (M⁺+Na)

·· 99 *· ··«·

t.

...

51.-.’

Příprava 24

Směs cis-1-(4-methylcyklohexyl)piperazinu (2,15 g), 4-fluor-benzonitrilu (1,72 g) a uhličitanu draselného (4,89 g) v DMSO (25 ml) byla míchán při 140 °C po dobu 4 hod. Reakční směs byla vlita do vody (150 ml) a dvakrát extrahována ethylacetátem (150 ml). Extrakty byly odděleny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (200 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (2 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí ethyl-4-[cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinylj-benzonitrilu (2,81 g).

NMR (CDCIs, δ): 0,93 (3H, d, J = 6,87 Hz), 1,40 - 1,80 (9H, m), 2,15 2,30 (1H, m), 2,60 - 2,70 (4H, m), 3,25 - 3,35 (4H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,06 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9,04 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 284,3 (M⁺+1)

Příprava 25

K roztoku 4-hydroxycyklohexylcyklohexanu (25 g) v acetonu (250 ml) bylo přidáno po kapkách za míchání 2,67N Jonesovo činidlo (77 ml) při 0 °C. Směs byla potom míchána po dobu 1 hod při 0 °C. Organická vrstva oddělena a odpařena. Reakční směs byla přidána ke směsi vody a diethyletheru. Organická vrstva byla promyta vodou, hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Síran hořečnatý byl odfiltrován, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí 4cyklohexylcyklohexanonu (19,57 g).

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 1,4 (6H, m), 1,4 - 1,9 (8H, m), 1,9 - 2,15 (2H, m), 2,15-2,5 (4H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 181 (M⁺+1)

4444

4 4 44 4 4 · · ·

4. 4 4 · 4 · *

4__λ 4 · 44 444 · · <. CQ 4 4 4 4 4 4 4

444V^*44 444 44 44 4444

Příprava 26

Roztok oxalylchloridu (2,14 ml) v dichlormethanu (80 ml) byl ochlazen na -78 °C v atmosféře dusíku, pomalu byl přidán roztok dimethylsulfoxidu (6 ml) v dichloromethanu (6 ml) a směs byla míchána po dobu 10 min při -78 °C. K reakční směsi byl pomalu přidán roztok 4’-methoxy-1,1’-bi(cyklohexyl)-4-olu (2,6 g) v dichloromethanu (26 ml), za udržování reakční teploty, a směs byla míchána po dobu 2,5 hod při -40 °C. K reakční směsi byl pomalu přidán triethylamin (12,4 ml). Potom byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu w laboratoře. K reakční směsi byl přidán roztok chloridu amonného a ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a sušena nad síranem hořečnatým. Síran hořečnatý byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí 4’-methoxy-1,r-bi(cyklohexyl)-4-onu (1,62 g).

NMR (CDCI₃, δ): 0,9 - 2,5 (18H, m), 3,0 - 3,2 (1H, m), 3,35 (3H, s) Hmotnostní spektrum (m/z): 233 (M⁺+1)

Příprava 27

Roztok 4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexanonu (5 g) a jodmethanu (0,828 ml) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) byl smísen s uhličitanem draselným (4,36 g) při teplotě laboratoře po dobu 28 hod. Do reakční směsi byla vlita voda. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta isopropanolem a diisopropyletherem za poskytnutí 4-(4-methoxyfenyl)cyklohexanonu (6,815 g).

NMR (CDCI3, δ): 1,75 - 2,35 (4H, m), 2,4 - 2,6 (4H, m), 2,9 - 3,1 (1H,

m), 3,80 (3H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7

Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 227 (M⁺+23)

Příprava 28

K roztoku 4,4-dimethyl-2-cyklohexen-1-onu (10 g) v ethanolu (100 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (1 g), a plynný vodík při atmosférickém tlaku po dobu 4 hod. Reakční směs byla zfiltrována.

φφ φ**· φφ φ φ φ φ « · φ ·' · φφφφφφ φ • Ca _ · ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦΜ^ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ» ΦΦΦΦ

Filtrát byl zakoncentrován odpařením za sníženého tlaku, za poskytnutí 4,4-dimethylcyklohexanonu (10,03 g).

NMR (CDCI₃, δ): 0,92 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,25 - 1,4 (2H, m), 1,5 1,75 (4H, m), 2,3-2,45 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 149 (M⁺+23)

Příprava 29

Směs cis-1-(4-methylcyklohexyl)piperazinu (29,6 g), ethyl-4-fluorbenzoátu (41,0 g) a uhličitanu draselného (67,3 g) v DMSO (300 ml) byla míchána při 140 °C po dobu 9 hod. Reakční směs byla vlita do vody (1,2 I) a dvakrát extrahována ethylacetátem (400 ml). Extrakty byly odděleny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (1 I) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (2 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí ethyl 4-[cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinylj-benzoátu (37,64 g).

NMR (CDCI3, δ): 0,93 (3H, d, J = 6,87 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,11 Hz), 1,40 - 1,80 (9H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,60 - 2,70 (4H, m),

3,25 - 3,50 (4H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,11 Hz), 6,86 (2H, d, J =

8,94 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,87 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 683,4 (2M⁺+Na), 331,3 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 30 a 31) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 29.

Příprava 30

Ethyl 4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1 -piperidyljbenzoát NMR (CDCI3, δ): 1,36 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,37 - 1,75 (8H, m), 1,85 2,05 (2H, m), 3,00 - 3,18 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,34 - 3,60 (5H,

m), 3,60 - 3,75 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,11 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,00 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,93 Hz) • 4 ♦ ··· · 4«

4 * 4 4 4 ·

4 · 4 *

4 '· 4 4 4 • RA · 444 • 44 4 4 4

4»

4 4

4 ·

4 4 • 4 4

4444

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 372,3 (M⁺+Na)

Příprava 31

Ethyl 4-[4-(6-methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]benzoát NMR (CDCb, δ): 1,3 - 1,8 (3H, m), 1,8 - 2,1 (12H, m), 3,0 - 3,2 (2H, ₅ m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,5 (5H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 4,32 (2H, q,

J = 7,1Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,8 - 8,0 (2H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 364,33 (M⁺+Na)

Příprava 32

K suspenzi 4-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]benzoio -hydrazidu (12,48 g) a pyridinu (11,7 ml) v THF (374 ml) byl přidán 4-jodbenzoylchlorid (11 g) za chlazení ledem a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 1 hod. K reakční směsi byla přidána voda (3700 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací a sušena za poskytnutí N’-(4-jodbenzoyl)-4-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]15 -benzohydrazidu (22,45 g).

NMR (DMSO-de, δ): 0,88 - 0,92 (3H, m), 1,42 - 3,37 (18H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J =

8,80 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,44 Hz), 10,21 (1H, s), 10,45 (1H, s) Hmotnostní spektrum (m/z): 547 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 33 až 46) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 32.

Příprava 33

Methyl-4-[2-[4-(4-methylencyklohexyl)-1-piperazinylbenzoylj-hydrazinokarbonyljbenzoát

IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678, 1645, 1608, 1510 cm’¹ NMR (DSMO-ds, δ): 1,10 - 1,50 (2H, m), 1,60 - 2,10 (4H, m), 2,15 2,40 (2H, m), 2,50 - 2,70 (4H, m), 3,10 - 3,40 (4H, m), 3,80 4,00 (2H, m), 4,61 (1H, br s), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (4H, q, J = 8,6 Hz), 10,26 (1H, s), 10,57 (1H,

S) *9 9999 • A · • · • *· AA ·»* ·· A · · 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 A A

9 9 9 9 9

999 99 99 9999

Hmotnostní spektrum (m/z): 479 (M⁺+1), 478 (M), 477 (M⁺-1)

Příprava 34

Methyl-4-[2-[4-[4-(4-fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]benzoyl]-hydrazinokarbonyljbenzoát

Hmotnostní spektrum APCI (m/z): 541,4 (M⁺+1)

Příprava 35

Methyl-4-[5-[4-(4-fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thia-diazol-2-yl]benzoát

Hmotnostní spektrum APCI (m/z): 539,4 (M⁺+1) io Příprava 36

Methyl-4-[2-[4-[4-(cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl]benzoyl]-hydrazinokarbonyl]benzoát

NMR (DMSO-de, δ): 0,7 - 1,0 (2H, m), 1,1 - 1,8 (9H, m), 2,12 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,4 - 2,5 (4H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,90 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,7

Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,7 Hz), 10,26 (1H, s), 10,58 (1H, s)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 479,4 (M⁺+1)

Příprava 37

4-[2-[4-[4-[4-(7-Methoxyheptyloxy)cyklohexyl]-1-piperazinyl]20 -benzoyl]hydrazinokarbonyllbenzoát

IR (čistý): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608, 1279, 1242, 1113 cm’¹ NMR (DSMO-de, δ): 1,0 - 2,1 (18H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,52 (4H, m),

3,0 - 3,5 (9H, m), 3,20 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m), 8,0 - 8,2 (4H, m), 10,26 (1H, s), 10,58 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 609,5 (M⁺+1)

Příprava 38

4-[2-[4-[4-[4-(8-Methoxyoktyloxy)cyklohexyl]-1-piperazinyl]-benzoyl]hydrazínokarbonyl]benzoát • « 9 9 9

9 ·

9 9 *9*·* 56 ··

9 9

9999

IR (čistý): 2931, 2856, 1724, 1680, 1647, 1608, 1520, 1281, 1240, 1113 cm'¹

NMR (DSMO-de, δ): 1,0-2,1 (20H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,5 - 2,7 (4H, m), 3,0 - 3,6 (9H, m), 3,21 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,9 - 7,1 (2H, s m), 7,7 - 7,9 (2H, m), 8,0 - 8,2 (4H, m), 10,26 (1H, s), 10,58 (1H,

s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 623,5 (M⁺+1)

Příprava 39

Methyl-4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidyl]benzoyl]io -hydrazinokarbonyl]benzoát

NMR (DSMO-de, δ): 1,20 - 1,60 (8H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,95 3,20 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,25 - 3,80 (7H, m), 3,90 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,92 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,76 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,56 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,54 Hz), 10,24 (1H, s), 10,57 (1H,

S)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 520,3 (M⁺+Na)

Příprava 40

Methyl-4-[2-[4-[4-(6-methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]benzoylj-hydrazinokarbonyljbenzoát

NMR (CDCb, δ): 1,3 - 2,1 (12H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,5 (5H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,52 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,11 (1H, d, J = 5,2 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 512,40 (M⁺+1)

Příprava 41

Methyl-4-[2-[4-[4-(4-methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]benzoyl]-hydrazinokarbonyljbenzoát

NMR (CDCb, δ): 1,2 - 1,9 (9H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H, m),

3,33 (3H, s), 3,8 - 4,0 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0

Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, • · · ·

d, J = 8,5 Hz), 9,40 (1H, d, J = 5,0 Hz), 9,96 (1H, d, J = 5,6 Hz) Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 497,93 (M⁺+1)

Příprava 42

Methyl-4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]5 -benzoyl]hydrazinokarbonyl]benzoát

NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 1,9 (11H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H, m), 3,33 (3H, s), 3,8 - 4,0 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 10,06 (1H, d, J = io 5,3 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 534,4 (M⁺+Na)

Příprava 43

Methyl-4-[2-[6-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl-3-pyridyl]-karbonyl]hydrazinokarbonyl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,4 - 2,0 (9H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,6 - 2,7 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,8 - 8,0 (3H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 480,27 (M⁺+1)

Příprava 44

Methyl-4-[2-[6-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl-3-pyridyl]-karbonyljhydrazinokarbonyljbenzoát

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 2,0 (12H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,8 25 8,0 (3H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 480,20 (M⁺+1)

Příprava 45

Methyl-4-[2-[6-[4-(4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl-3-pyridyl]-karbonyl]hydrazinokarbonyl]benzoát

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 1,0 (5H, m), 1,2 - 2,0 (9H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), • · · · · · ·· ·♦ ··

2,5 - 2,7 (4Η, m), 3,6 - 3,8 (4Η, m), 3,96 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,8 - 8,0 (3H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,6 - 8,7 (1H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 494,20 (M⁺+1)

Příprava 46

Methyl-4-[2-[6-[4-(4-ethylcyklohexyl)-1 -piperazinyl-3-pyridyl]-karbonyl]hydrazinokarbonyl]benzoát

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 2,0 (14H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,8 io 8,0 (3H, m), 8,0 - 8,2 (2H, m), 8,6 - 8,7 (1H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 494,20 (M⁺+1)

Příprava 47

Suspenze N’-(4-jodbenzoyl)-4-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyljbenzohydrazidu (22,95 g) v pyridinu (459 ml) byla smísena se sulfidem fosforečným (11,2 g) a míchána při 120 °C po dobu

2,5 hod. K reakční směsi byl přidán roztok hydroxidu sodného (510 g) ve vodě (9200 ml). Získaná sraženina byla oddělena, promyta acetonem. Prášek byl rekrystalizován z THF (800 ml) a usušen, za poskytnutí 1 -[4-[5-(4-jodfenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]fenyl]-4-(4-methyl20 -cyklohexyl)piperazinu (16,42 g).

NMR (CDCIs, δ): 0,93 - 0,96 (3H, m), 1,47 - 3,36 (18H, m), 6,95 (2H, d,

J = 9,0 Hz), 7,68 - 7,90 (6H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 545 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 48 až 55) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 47.

Příprava 48

Methyl-4-[5-[4-[4-(cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 1,05 (2H, m), 1,1 - 2,0 (9H, m), 2,22 (2H, d, J =

7 Hz), 2,58 (4H, br s), 3,33 - 3,38 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,96 • 4 4444

(2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 477,47 (M⁺+1)

Příprava 49

Methyl-4-[5-[4-[4-(6-methoxyhexyloxy)-1 -p i peridy l]fe ny I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 1,3 - 2,1 (12H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,6 (5H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, io d, J = 8,6 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 510,47 (M⁺+1)

Příprava 50

Methyl-4-[5-[4-[4-(4-methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,0 (9H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,3 - 3,5 (6H, m),

3,34 (3H, s), 3,8 - 4,0 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,0 - 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 496,27 (M⁺+1)

Příprava 51

Methyl-4-[5-[4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,0 (11H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H, m), 3,34 (3H, s), 3,8 - 4,0 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,0 - 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 510,40 (M⁺+1)

Příprava 52

Methyl-4-[5-[6-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,4 - 1,8 (9H, m), 2,1 - 2,3 30 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,72

(1H, d, J = 9,1Hz), 8,0 - 8,2 (5H, m), 8,71 (1H, d, J = 2,4 Hz) Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 478,13 (M⁺+1)

Příprava 53

Methyl-4-[5-[6-[4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridylj5 -1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 2,0 (12H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,0 8,2 (5H, m), 8,71 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 478,3 (M⁺+1) io Příprava 54

Methyl-4-[5-[6-[4-(4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 1,0 (5H, m), 1,2 - 1,9 (9H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m),

2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J =

9,1Hz), 8,0 - 8,2 (5H, m), 8,71 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 492,13 (M⁺+1)

Příprava 55

Methyl-4-[5-[6-[4-(4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 2,0 (14H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,0 8,2 (5H, m), 8,71 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 492,13 (M⁺+1)

Příprava 56

Ke směsi ethyl-4-(piperazinyl)benzoátu (2,00 g) a 4-methylen-cyklohexan-1-onu (0,98 g) ve směsi methanolu (40 ml) a kyseliny octové (1,47 ml) byl po částech přidáván kyanoborohydrid sodný (644 mg) za míchání s chlazením ledem, a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi byla přidána voda (200 ml) a pH směsi bylo upraveno na 8 - 9 nasyceným vodným

roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získané sraženiny byly odděleny a čištěny chromatografií na silikagelu (200 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (2 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku, za poskytnutí ethyl-4-[4-(4-methylencyklohexyl)-1-piperazinyl]benzoátu (1,39 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,36 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,39 - 1,50 (2H, m), 1,85 2,15 (4H, m), 2,30 - 2,60 (3H, m), 2,65 - 2,75 (4H, m), 3,25 3,35 (4H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,12 Hz), 4,63 (2H, s), 6,85 (2H, io d, J = 9,08 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,04 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 329,4 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 57 až 63) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 56,

Příprava 57

Ethyl-4-[4-(4-fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]benzoát

NMR (CDCIs, δ): 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 - 2,12 (8H, m), 2,31 (1H, br), 2,62 - 2,67 (4H, m), 3,32 - 3,37 (4H, m), 3,6 - 3,8 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 393,33 (M⁺+1)

Příprava 58

Ethyl-4-[4-(cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl]benzoát NMR (CDCIs, δ): 0,75 - 1,00 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,10 1,82 (9H, m), 2,17 (2H, d, J = 7,1Hz), 2,50 - 2,55 (4H, m), 3,29 25 3,34 (4H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz),

7,92 (2H, d, J = 9 Hz)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 331,4 (M⁺+1)

Příprava 59

Ethyl-4-[4-[4-(7-methoxyheptyIoxy)cykiohexyl]-1-piperazinyl]30 -benzoát ·· ··· ·

IR (čistý): 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367, 1282, 1236, 1188,

1119, 1107 cm'¹

NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,2 (21H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,7 - 2,8 (4H,

m), 3,33 (3H, s), 3,1 - 3,8 (9H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 ₅ (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) AOCU (m/z) (pozitivní): 461,53 (M⁺+1) Příprava 60

Ethyl-4-[4-[4-(8-methoxyoktyloxy)cyklohexyl]-1-piperazinyl]-benzoát io IR (čistý): 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454, 1282, 1238, 1111 cm’¹ NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,2 (23H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,1 - 3,5 (9H, m), 3,33 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 475,5 (M⁺+1)

Příprava 61

Methyl-6-[4-(cis-4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]nikotinát NMR (CDCb, δ): 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,40 - 1,82 (9H, m), 2,16 2,26 (1H, m), 2,59 - 2,65 (4H, m), 3,65 - 3,71 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,4 a 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (pozitivní): 318,3 (M⁺+1)

Methyl-6-[4-(trans-4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]nikotinát NMR (CDCb, δ): 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,90 - 1,40 (4H, m), 1,70 1,95 (5H, m), 2,20 - 2,35 (1H, m), 2,63 - 2,68 (4H, m), 3,65 25 3,70 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 9 Hz), 7,99 (1H, dd,

J = 2,4 a 9 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (pozitivní): 318,3 (M⁺+1)

Příprava 62

Methyl-6-[4-(cis-4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]nikotinát

NMR (CDCb, δ): 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 - 1,67 (11H, m), 2,20 2,30 (1H, m), 2,59 - 2,64 (4H, m), 3,65 - 3,70 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 9,1Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,4 a 9,1Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (pozitivní): 332,4 (M⁺+1)

Methyl-6-[4-(trans-4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]nikotinát

NMR (CDCIs, δ): 0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,91 - 1,40 (5H, m), 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,64 - 2,69 (4H, m), 3,66 - 3,71 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,3 a 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 23 Hz) io Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (pozitivní): 332,4 Příprava 63

4-( 1 -Cyklohexyl-4-piperidyl)benzonitril IR (KBr): 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450 cm’¹ NMR (DMSO-dg, δ): 1,0 - 2,0 (14H, m), 2,2 - 2,7 (4H, m), 2,8 - 3,1 (2H,

m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 269,33 (M⁺+1)

Příprava 64

Směs 7-brom-1-heptanolu (25 g) a methoxidu sodného, 28% roztok v methanolu (37 ml) v methanolu (250 ml) byla míchána po dobu 7 hod při 90 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100 : 1 až 25 : 1). Eluované frakce obsahující požadovaný produkt byly odděleny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí 7-methoxy-1-heptanolu (18,2 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 1,7 (10H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,4 (2H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 64.

·· ·· ► 9 9 » · ' ···

Příprava 65

8-Methoxy-1 -oktanol

NMR (CDCI₃, δ): 1,2 - 1,7 (12H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,4 (2H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m)

Příprava 66

Ke směsi 7-methoxy-1-heptanolu (18,1 g) a p-toluensulfonyl-chloridu (28,4 g) v dichlormethanu (180 ml) byl přidán triethylamin. Po míchání po dobu 27,5 hod při teplotě laboratoře bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Potom byl zbytek vlit do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (8 : 1 až 5 : 1). Eluované frakce obsahující požadovaný produkt byly odděleny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí 7-methoxyheptyl 4-methylbenzensulfonátu (28,5 g).

NMR (CDCI3, δ): 1,1 - 1,7 (10H, m), 2,45 (3H, s), 3,3 - 3,4 (5H, m),

4,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 323,3 (M⁺+Na)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako 20 sloučenina z přípravy 66.

Příprava 67

8-Methoxyoktyl-4-methylbenzensulfonát NMR (CDCI3, δ): 1,1 - 1,7 (12H, m), 2,45 (3H, s), 3,3 - 3,4 (5H, m),

4,01 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 337,2 (M⁺+Na)

Příprava 68

Směs 8-(7-methoxyheptyloxy)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekanu (9,8 g) a 3N vodné kyseliny chlorovodíkové (34 ml) v tetrahydrofuranu (68 ml) byla míchána po dobu 25,5 hod při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl vlit do směsi ethylacetátu a vody.

·· ····

Potom bylo pH roztoku upraveno na pH 9 uhličitanem draselným. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 4-(7-methoxyheptyloxy)cyklohexanonu (8,34 g).

₅ NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,4 (16H, m), 2,5 - 2,7 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3

- 3,5 (4H, m), 3,6 - 3,8 (1H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 265,4 (M⁺+Na)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 68.

io Příprava 69

4-(8-Methoxyoktyloxy)cyklohexanon NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 2,4 (18H, m), 2,5 - 2,7 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3

- 3,5 (4H, m), 3,6 - 3,8 (1H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 279,3 (M⁺+Na)

Příprava 70

K roztoku terc-butyl-4-[4’-(methoxykarbonyl)-1,1 ’-bifenyl-4-yl]-1 -piperazinkarboxylátu (4,5 g) a anisolu (6,17 ml) v dichlormethanu (45 ml) byla přidána po kapkách za míchání kyselina trifluoroctová (22,5 ml) při 0 °C. Směs byla potom míchána po dobu 2 hod při teplotě laboratoře. K reakční směsi byla přidána voda. Získaná sraženina abyla oddělena filtrací a promyta isopropanolem a diisopropyletherem za poskytnutí trifluoracetátu methyl-4’-(1-piperazinyl)-1,r-bifenyl-4-karboxylátu(4,13 g).

NMR (CDCIs, δ): 3,15 - 3,55 (8H, m), 3,87 (3H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,8

Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,84 (2H, brs)

Hmotnostní spektrum (m/z) (pozitivní): 297 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 71 až 73) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 70.

4444

....... 66 ·»

Příprava 71

Trifluoracetat 4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidinu

Tato sloučenina byla ihned použita jako výchozí sloučenina v následujícím kroku.

Příprava 72

4-(6-Methoxyhexyloxy)piperidin

Tato sloučenina byla ihned použita jako výchozí sloučenina v následujícím kroku.

Příprava 73 io 4-(4-Piperidyl)benzonitril

IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504, 1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,4 - 1,8 (4H, m), 2,5 - 2,8 (3H, m), 3,0 - 3,1 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 187,27 (M⁺+1)

Příprava 74

K ledem chlazenému roztoku 1-methoxybicyklohexyl-4-onu (0,9 g) a trifluoracetátu methyl-4’-(1-piperazinyi)-1,1’-bifenyl-4karboxylátu (2,11 g) ve směsi rozpouštědel methanolu (18 ml), tetrahydrofuranu (14 ml) a kyseliny octové (0,735 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (296 mg) v proudu dusíku. Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 5 hod. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou, isopropylalkoholem a diisopropyletherem, potom sušena za poskytnutí methyl-4’-[4-[cis-1-methoxy-1 ,T-bi(cyklohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4karboxylátu a 4’-[4-[trans-1-methoxy-1,1 ’-bi(cyklohexyi)-4-yl]-1 -piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-karboxylátu (444 mg).

99 » · · > 9 <

» · 9 ·· 9999 » · 9

9

999 9 · ·_ *

4’-[4-[Cis-1-methoxy-1,1 ’-bi(cyklohexyl)-4-yl]-1 -piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 1,9 (19H, m), 2,15 - 2,4 (1H, m), 2,7 - 2,9 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = s 8,8 Hz), 7,5 - 7,7 (4H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 491 (M⁺+1)

4’-[4-[T rans-1 -methoxy-1,1 ’-b i(cy klo hexy l)-4-y l]~ 1 -piperazinylj-1, T-bifenyl-4-karboxylát io NMR (CDCI₃, δ): 0,8 - 2,3 (20H, m), 2,6 - 2,75 (4H, m), 3,15 (3H, s), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,5 - 7,7 (4H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 491 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 75 až 81) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 74.

Příprava 75

Benzyl-4-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-1-piperazinkarboxylát IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cm'¹

NMR (CDCb, δ): 0,75 - 1,35 (12H, m), 1,5 - 1,95 (6H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,4 - 2,6 (4H, m), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 5,13 (2H, s),

7,25 - 7,4 (5H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 385 (M⁺+1)

Příprava 76

Benzyl-4-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-1-piperazinkarboxylát

IR (KBr): 1684, 1468, 1525, 1242 cm'¹

NMR (CDCb, δ): 0,83 (9H, s), 0,9 - 1,58 (5H, m), 1,7 - 2,35 (5H, m),

2,45 - 2,6 (4H, m), 3,51 (4H, t, J = 5,1 Hz), 5,13 (2H, s), 7,35 (5H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 359 (M⁺+1) • Φ φφφφ ·· φ · φ · ·- 68 • φ • φφ φφ φφ • φ φ • ♦ · φφφ • · · φφ φφφφ

Příprava 77

Methy l-4’-[4-(tra η s-4-ethy Icy klo h exy I)-1 -pi pe razí ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 2,05 (14H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,65 - 2,8 (4H, s m), 3,2 - 3,35 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 407 (M⁺+1) io Methyl 4’-[4-(cis-4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]- 1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCIs, δ): 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,2 - 1,7 (11H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,65 - 2,8 (4H, m), 3,2 - 3,35 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 is Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 407 (M⁺+1)

Příprava 78

Methyl-4’-[4-[trans-4-(trans-4’-methoxycyklohexyl-r-yl]cyklo-hexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-karboxylát 20 NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 1,4 (10H, m), 1,65 - 2,4 (9H, m), 2,65 - 2,8 (4H,

m), 2,95 - 3,15 (1H, m), 3,2 - 3,35 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 491 (M⁺+1)

Methyl-4’-[4-[cis-4-(trans-4’-methoxycyklohexyl-1’-yl)cyklohexyl-1 -y I]-1 -pi perazi ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 2,3 (19H, m), 2,6 - 2,75 (4H, m), 2,95 - 3,2 (1H, m), 3,2 - 3,35 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 «« ·»4· · ♦· ·· ·· • · · · · · · · · ·

9 9 9 9 9 · · • t · 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

....... gg ....... ···· (2Η, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 491 (M⁺+1)

Příprava 79

Methyl-4’-[4-[4-(trans-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1-piperazinyl]5 -1,1’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCIs, δ): 1,4 - 1,7 (4H, m), 1,9 - 2,15 (4H, m), 2,3 - 2,6 (2H, m), 2,75 - 2,85 (4H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), io 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 485 (M⁺+1)

Methyl-4’-[4-[4-(cis-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1-piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát is NMR (CDCIs, δ): 1,5 - 2,6 (1 OH, m), 2,6 - 2,75 (4H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,5 - 7,65 (4H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 485 (M⁺+1)

2o Příprava 80

Methyl-4’-[4-[cis-4-methoxy-(4-cyklopentyl)cyklohexyl-1-yl]-1-p iperazi ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 1,9 (16H, m), 2,05 - 2,4 (2H, m), 2,7 - 2,85 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 - 3,35 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,5 - 7,7 (4H, m), 8,0 - 8,1 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1)

Methyl-4’-[4-[trans-4-methoxy-(4-cyklopentyl)cyklohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCIs, δ): 1,35 - 1,9 (16H, m), 2,2 - 2,35 (2H, m), 2,6 - 3,75 φφ • φφ · · • · φ · • φ·' ♦ · ·· ·· • φ φ • φ · • · · ··- 70 (4Η, m), 3,19 (3Η, s), 3,2 - 3,35 (4Η, m), 3,93 (3Η, s), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1)

Příprava 81

Methyl-4’-[4-(cis-4-methoxy-4-fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-1,1 ’-b ife ny l-4-karboxy I át

NMR (CDCI₃, δ): 1,5 - 2,0 (6H, m), 2,1 - 2,6 (3H, m), 2,75 - 2,9 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,25 - 3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 485 (M⁺+1)

Příprava 82

Směs methyl-4’-[4-[1 -methoxy-1,1 ’-bi(cyklohexyl)-4-yI]-1 15 -piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-karboxylátu (440 mg) a 10% roztoku hydroxidu sodného (1,4 ml) ve směsi rozpouštědel methanolu (8 ml) a tetrahydrofuranu (24 ml) byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do chladné vody a pH směsi bylo upraveno na 7 1,0 mol/l kyselinou chlorovodíkovou. Získané sraženiny byly zfiltrovány, promyty vodou, isopropylalkoholem a diisopropyletherem, potom sušeny za poskytnutí kyseliny 4’-[4-[cis-1 -methoxy-1,1 ’-b i(cy klo h exy I )-4-y I]-1 -piperazinylj-1,1’-bifenyl-4-karboxylové (371 mg).

Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 83 až 111) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 82.

Příprava 83

Kyselina 4-[5-[4-[4-(cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-de, δ): 0,8 - 1,8 (11H, m), 2,5 - 3,5 (10H, m), 7,1 - 7,2 • · * · *>

« · » ···· *· ·· * ·* / ·: · s · : .· .••-Ζΐν’ν.:..

(2Η, m), 7,92 (2Η, d, J = 8,2 Hz), 8,12 (4H, s)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z): 463,4 (M⁺+1)

Příprava 84

Kyselina 4-[5-[4-[4-[4-(7-methoxyheptyloxy)cyklohexyl]-15 -piperaziny l]feny i]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,00 - 2,2 (19H, m), 2,8 - 3,6 (13H), 3,20 (3H, s),

7,14 - 7,18 (2H, m), 7,90 - 7,93 (2H, m), 8,03 - 8,22 (4H, m) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 593,4 (M⁺+1)

Příprava 85 io Kyselina 4-[5-[4-[4-[4-(8-methoxyoktyl)cyklohexyl]-1 -piperazinyl]-fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-dg, δ): 1,1 - 2,2 (21H, m), 3,0 - 3,6 (13H, m), 3,20 (3H, s), 7,14 - 7,18 (2H, m), 7,78 - 8,21 (6H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 607 (M⁺+1)

Příprava 86

Hydrochlorid kyseliny 4-[5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoové

NMR (DMSO-de, δ): 1,25 - 1,60 (8H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 3,00 3,20 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,25 - 3,55 (5H, m), 3,60 - 3,80 (2H, 20 m), 7,08 (2H, d, J = 8,96 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,48 Hz), 8,10 (4H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 480,2 (M⁺+1)

Příprava 87

Kyselina 4-[5-[4-[4-(6-methoxyhexyloxy)-1 -piperidyl]fenyI]-1,3,425 -thiadiazoi-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,2 - 1,6 (10H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 3,0 - 3,8 (12H, m), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (4H, brs)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 496,27 (M⁺+1) *9

• 9 *9*9 • · 9 9 9

99··

Příprava 88

Kyselina 4-[5-[4-[4-(4-methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-de, δ): 1,2 - 1,9 (9H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,2 - 3,5 (9H, 5 m), 3,8 - 4,0 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (2H, d, J =

8.7 Hz), 8,10 (4H, brs)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 482,20 (M⁺+1)

Příprava 89

Kyselina 4-[5-[4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1 -piperidyl]io -fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,1 - 1,8 (11H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (9H, m), 3,8 - 4,0 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J =

8.8 Hz), 8,0 - 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 494,3 (M⁺+1)

Příprava 90

Kyselina 4-[5-[6-[cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 464,13 (M⁺+1)

Příprava 91

Kyselina 4-[5-[6-[trans-4-(4-methylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 464,20 (M⁺+1)

Příprava 92

Kyselina 4-[5-[6-[cis-4-(4-ethylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-325 -py ridy I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 478,3 (M⁺+1)

Příprava 93

Kyselina 4-[5-[6-[trans-4-(4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová »· »··· • : .· .· . : •••4 ··

• * ·

4 · ·· ····

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 478,3 (M⁺+1)

Příprava 94

Hydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(1-cyklohexyl-4-piperidyl)fenyl]-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoové s IR (KBr): 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373, 1255, 1174 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 1,0 - 2,1 (14H, m), 2,8 - 4,0 (6H, m), 7,4 - 8,0 (8H,

m), 8,86 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 487,33 (M⁺+1)

Příprava 95 io Hydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-[cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]fenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoové Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 502,3 (M⁺+1)

Příprava 96

Kyselina 4’-[4-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-1,1

-bifenyl-4-karboxylová

Hmotnostní spektrum ESI (m/z): 447 (M⁺+1)

Příprava 97

Kyselina 4’-[4-(trans-4-terc-butyicyklohexyl)-1-piperazinyl]-1,1 -bifenyl-4-karboxylová

Hmotnostní spektrum ESI (m/z): 421 (M⁺+1)

Příprava 98

Kyselina 4’-[4-(trans-4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-karboxylová IR (KBr): 1699, 1602, 1525, 1377 cm'¹

Hmotnostní spektrum (m/z): 393 (M⁺+1)

Příprava 99

Kyselina 4’-[4~(cis-4-ethyleyklohexyI)-1 -piperazinyI]-1,1 ’-bifenyI-4-karboxylová • · • · · · • · • ‘ • · ¹ ···· ·· : : . ; : : ·: :

·· ··

IR (KBr): 1691, 1603, 1529, 1452, 1381 cm'¹ Hmotnostní spektrum (m/z): 393 (M⁺+1)

Příprava 100

Kyselina 4’-[4-[trans-1 -methoxy-1,1 ’-bi(cyklohexyl)-4-yI]-1 5 -piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylová

Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1)

Příprava 101

Kyselina 4’-[4-(cis-4-(trans-4-methoxycyklohexyl-1-yl)cyklohexyl -1 -yl)-1 -p i peraz i ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylová io Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1)

Příprava 102

Kyselina 4’-[4-[trans-4-(cis-4-methoxycyklohexyl-1-yl)cyklohexyl -1 -y I]-1 -p iperaziny I]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylová Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1) is Příprava 103

Kyselina 4’-[4-[cis-4-(4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1-piperazinyl] -1,1’-bifenyl-4-karboxylová Hmotnostní spektrum (m/z): 471 (M⁺+1)

Příprava 104

Kyselina 4’-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -pípě razí nyl]-1,1 ’-bife ny I-4

-karboxylová

Hmotnostní spektrum (m/z): 491 (M⁺+1)

Příprava 105

Kyselina 4’-[4-[trans-4-(4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1 25 -piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylová

Hmotnostní spektrum (m/z): 471 (M⁺+1) • · · ··

Příprava 106

Kyselina 4’-[4-(4,4-dimethylcyklohexyl)-1 -piperazinyll-1,1 -bifenyl-4-karboxylová Hmotnostní spektrum (m/z): 393 (M⁺+1)

Příprava 107

Kyselina 4’-[4-[cis-4-methoxy-(4-cyklopentyl)cyklohexyl-1-yl]-1-piperazinylj-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylová Hmotnostní spektrum (m/z): 463 (M⁺+1)

Příprava 108 io Kyselina 4’-[4-[trans-4-methoxy-(4-cyklopentyl)cyklohexyl-1-yl]1--piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-karboxylová Hmotnostní spektrum (m/z): 461 (M⁺+1)

Příprava 109

Kyselina 4’-[4-(cis-4-methoxy-4-fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]15 -1,1’-bifenyl-4-karboxyIová

Hmotnostní spektrum (m/z): 471 (M⁺+1)

Příprava 110

Dihydrochlorid kyseliny 4-[5-[4-[4-(4-methylencyklohexyl)-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoové

IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592, 2455, 1705, 1603, 1522 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,20 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 2,40 (4H, m), 2,50 2,60 (4H, m), 3,10 - 3,30 (4H, m), 4,70 (1H, br s), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 - 8,30 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (pozitivní): 463 (M⁺-2HCI+1)

Příprava 111

Kyselina 4-[5-[4-[4-(4-fenylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]fenyI]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z): 525,3 (M⁺+1) • · • · · · · ·

Příprava 112

Směs kyseliny 4’-[cis-4-[1-methoxy-1,1’-bi(cyklohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-karboxylové (367 mg), 1-hydroxy-benzotriazolu (208 mg), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3’-dimethyl5 -aminopropyl)karbodiimidu (443 mg) a triethylaminu (0,216 ml) v methylenchloridu (37 ml) byla míchána po dobu 23,5 hod při teplotě laboratoře a potom odpařena za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou, isopropylalkoholem a diisopropyletherem, a potom sušena za io poskytnutí 1-[[4’-[cis-4-[1-methoxy-1,1’-bi(cyklohexyl)-4-yl]-1-pip e razí ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-yl]karbony!oxy]-1 H-1,2,3-benzotriazolu (399 mg).

NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 2,2 (19H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,75 - 2,95 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,25 - 3,5 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,4

- 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,1 Hz),

8,30 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 594 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 113 až 138) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 112.

Příprava 113

1-[4-[5-[4-[4-(Cyklohexylmethyl)-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416, 1232, 984, 822 cm'¹ NMR (CDCI₃, δ): 0,8 - 1,9 (11H, m), 2,22 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,5 - 2,7 (4H, m), 3,3 - 3,5 (4H, m), 6,9 - 8,5 (12H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 580,13 (M⁺+1)

Příprava 114

1-[4-[5-[4-[4-[4-(7-Methoxyheptyloxy)cyklohexyl]-1-piperazinyl]-feny lj-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol

IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm'¹ •-•77 NMR (CDCb, δ): 1,0 - 2,2 (19H, m), 2,4 - 3,7 (13H, m), 3,33 (3H, s)

6.8 - 8,5 (12H, m)

Příprava 115

1-[4-[5-[4-[4-[4-(8-Methoxyoktyloxy)cyklohexyl]-1-piperazinyl]5 -feny I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol

IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm’¹ NMR (CDCb, δ): 1,0 - 2,2 (21H, m), 2,7 - 3,7 (13H, m), 3,33 (3H, s),

6.9 - 8,5 (12H, m)

Příprava 116

1-[4-[5-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,4thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol NMR (DMSO-de, δ): 1,30 - 1,80 (8H, m), 1,85 - 2,10 (2H, m), 3,00 3,25 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,35 - 3,55 (5H, m), 3,60 - 3,80 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,95 Hz), 7,35 - 7,65 (3H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,81 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,19 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,46 Hz),

8,39 (2H, d, J = 8,41 Hz)

Příprava 117

-[4-[5-[4-[4-(6-Methoxyhexyloxy)-1 -p i peridy Ijfeny I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol

IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416, 1230, 1109, 982 cm'¹ NMR (CDCIs, δ): 1,3 - 2,1 (12H, m), 3,0 - 3,3 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3

- 3,6 (5H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4 7,7 (3H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,1 - 8,3 (3H, m), 8,3 - 8,5 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 612,93 (M⁺+1)

Příprava 118

1-[4-[5-[4-[4-(4-Methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230, 1115, 1090, 984 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 1,0 - 2,1 (9H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,1 - 3,5 (6H, ····

m), 3,34 (3H, s), 3,8 - 4,0 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,3

7,6 (3H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,2 Hz)

8,2 - 8,3 (2H, m), 8,3 - 8,5 (2H, m)

Příprava 119

1 -[4-[5-[4-[4-(5-Methoxypentyloxymethyl)-1 -p i peridy l]feny I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol NMR (CDCb, δ) 1,1 - 2,0 (11H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H, m)

3,33 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 6,90 (2H, m, J = 9,0 Hz), 7,3

7.6 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), io 8,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 613,13 (M⁺+1) Příprava 120

1-[4-[5-[6-[4-(4-Methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol is IR (KBr): 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400, 1236, 987 cm'¹

NMR (CDCls, δ): 0,8 - 1,5 (8H, m), 1,7 - 1,9 (2H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m),

2.6 - 3,0 (1H, m), 3,0 - 3,2 (4H, br s), 3,5 - 4,2 (4H, br s), 6,6 6,8 (1H, m), 7,4 - 8,5 (9H, m), 8,75 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 581,3 (M⁺+1)

Příprava 121

-[4-[5-[6-[4-(4-Ethy Icy klo hexy I) -1 -p iperazi ny l l-3-py ridy I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429, 1402, 1379, 1242, 984 cm'¹

NMR (CDCls, δ): 0,8 - 1,0 (5H, m), 1,2 - 1,9 (8H, m), 1,9 - 2,5 (2H, m),

2,6 - 2,8 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,4

- 7,7 (3H, m), 8,0 - 8,5 (6H, m), 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 595,3 (M⁺+1)

9* ····

«. 9 t

• · 9999 ··*·

- 79 Příprava 122

-[4-[5-[6-[T rans-4-(4-ethylcyklohexyl)-1 -p i pe razí ny l]-3-py rid y I]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402, 1362, 1244, 984 cm'¹ ₅ NMR (CDCb, δ): 0,8 - 1,5 (1 OH, m), 1,7 - 2,1 (4H, m), 2,3 - 2,6 (IH, m),

2.7 - 2,9 (4H, br s), 3,6 - 3,9 (4H, br s), 6,6 - 6,8 (1H, m), 74 7.7 (3H, m), 7,9 - 8,5 (6H, m), 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 595,3 (M⁺+1)

Příprava 123 w 1 -[4-[2-[4-[Cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-imidazo[2,1 -b][1,3,4]thiadiazol-6yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473, 1383, 1234, 1095, 1018 cm'¹

Příprava 124

1-[4’-[4-(Trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-1,r-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ) 0,8 - 2,5 (21H, m), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,3 - 3,45 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,4 - 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,3 Hz)

2o Hmotnostní spektrum (m/z): 447 (M⁺+1)

Příprava 125

1-[4-[5-[4-[4-(4-Methylencyklohexyl)-1-piperazinyI]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 1,10 - 1,50 (4H, m), 1,60 - 2,20 (4H, m), 2,20 2,40 (3H, m), 2,50 - 2,80 (4H, m), 4,62 (1H, br s), 7,17 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,70 - 7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 8,00 (3H, m), 8,10 - 8,30 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (pozitivní): 584

Příprava 126

-[4’-[4-(T rans-4-terc-butylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 1770, 1570, 1236 cm'¹ ₅ NMR (CDCIs, δ): 0,86 (9H, s), 0,9 - 1,4 (5H, m), 1,7 - 2,5 (5H, m), 2,7 2,85 (4H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,3 - 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 538 (M⁺+1)

Příprava 127

-[4’-[4-(T rans-4-ethylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4yl]-karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol Příprava 128

-[4’-[4-(C is-4-ethy Icy klo hexy I)-1 -p iperazi ny I]-1,1 ’-b ifeny l-4-y I]15 -karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

Příprava 129

1-[4’-[4-[Trans-1-methoxy-1,T-bi(cyklohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1’-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol NMR (CDCIs, δ): 0,8 - 2,6 (20H, m), 2,7 - 3,0 (4H, m), 3,15 (3H, s), 3,3

- 3,6 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 - 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (2H, d, J = 8,4

Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 594 (M⁺+1)

Příprava 130

1 -[4’-[4-[Cis-4-(cis-4’-methoxycyklohexyl-1 ’-y l)cy klo h exy I-1 -y I]-1 -p iperazi ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol NMR (CDCIs, δ): 0,7 - 2,6 (19H, m), 2,7 - 3,2 (5H, m), 3,35 (3H, s), 3,3

- 3,5 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,5 • · · φ

Ηζ)

Hmotnostní spektrum (m/z): 594 (M⁺+1)

Příprava 131

-[4’-[4-[T rans-4-(cis-4’-methoxycyklohexyl-1 ’-yl)cyklohexyl-1 -yl]5 -1 -piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 1,5 (10H, m), 1,6 - 2,6 (9H, m), 2,8 - 3,2 (5H, m), 3,35 (3H, s), 3,3 - 3,5 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,4 7,7 (5H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,5 Hz) io Hmotnostní spektrum (m/z): 594 (M⁺+1)

Příprava 132

-[4’-[4-[Cis-4-(4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1 -piperazinyl]-1,1 '-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ): 1,5 - 2,9 (14H, m), 3,3 - 3,5 (4H, m), 3,79 (3H, s), 15 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,4 - 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 588 (M⁺+1)

Příprava 133

1 -[4’-[4-(4-Methoxyfenyl)-1 -p i pe raziny I]-1,1 ’-b ife ny l-4-y I]-karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ): 3,2 - 3,55 (8H, m), 3,79 (3H, s), 6,8 - 7,2 (6H, m), 7,4 - 7,9 (7H, m), 8,0 - 8,15 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 8,2 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 506 (M⁺+1)

Příprava 134

-[4’-[4-[4-(T rans-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1 -p i pe razí ny I]-1,1 ’-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ): 1,4 - 2,35 (8H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,3 - 3,5 (4H, m), 3,79 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,4 - 7,7 (5H, m), »9 9999

7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 588 (M⁺+1)

Příprava 135

1 -[4’-[4-(4,4-Dimethylcyklohexyl)-1 -piperazinyl)-1,1 ’-b ifeny l-4-y IJ-karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ): 0,92 (6H, s), 1,1 - 1,9 (8H, m), 2,2 - 2,5 (1H, m), 2,75

- 2,95 (4H, m), 3,3 - 3,45 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,4 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), io 8,30 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 510 (M⁺+1)

Příprava 136

1-[4’-[4-[Cis-4-methoxy-(4-cyklopentyl)cyklohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1 ’-bifenyl-4-yl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

IR (KBr): 1776, 1597 cm'¹

NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,0 (16H, m), 2,1 - 2,45 (2H, m), 2,75 - 2,9 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 - 3,4 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4

- 7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,6 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 579 (M⁺)

Příprava 137 _[4’-4-[T rans-4-methoxy-(4-cyklopentyl)cyklohexyl-1 -yl]-1 -piperazinyl]karbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 1772, 1597 cm'¹

NMR (CDCb, δ): 1,35 - 2,4 (18H, m), 2,65 - 2,8 (4H, m), 3,20 (3H, s),

3,25 - 3,4 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4 - 7,7 (5H, m),

7,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 - 8,15 (1H, m), 8,25 - 8,35 (2H, m) Hmotnostní spektrum (m/z): 580 (M⁺+1)

4 ···· .*-.83:

• 4« 4·

4 4 « « · 4

4 * 4 4

444 44 44 4444

Příprava 138

-[4’-[4-(C is-4-methoxy-4-fe ny Icy klo hexy I)-1 -ρ ipe razí ny I]-1,1 '-bifenyl-4-yljkarbonyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol

NMR (CDCb, δ): 1,5 - 2,6 (9H, m), 2,8 - 2,95 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,3 ₅ - 3,45 (4H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,2 - 7,7 (10H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,6 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 588 (M⁺+1)

Příprava 139 io Směs chloridu česného (24,9 g) v tetrahydrofuranu (45 ml) byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 5 hod. K roztoku byl přidán 1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-on (1,4 g) a směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 1 hod. K roztoku byl přidán po kapkách za míchání fenylmagnesiumchiorid (3,0M roztok v dimethyletheru) (33,7 ml) při

0°C. Reakce byla ukončena 10% vodným roztokem kyseliny octové.

K roztoku byl přidán dimethylether. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Síran hořečnatý byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (eluce 3 : 1 hexan-ethylacetát) za poskytnutí 8-fenyl-1,4dioxaspiro[4.5]dekan-8-olu (5,94 g).

NMR (CDCb, δ): 1,65 - 2,3 (8H, m), 3,99 (4H, s), 4,03 (1H, s), 7,2 - 7,6 (5H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 257 (M⁺+23)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 139.

Příprava 140

8-Cyklopentyl-1, 4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-ol NMR (CDCls, δ): 1,2 - 2,1 (17H, m), 3,9 - 4,05 (4H, m), 4,03 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 249 (M⁺+23)

Příprava 141

K roztoku 8-fenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-olu (5,76 g) a jodmethanu (4,59 ml) v N,N-dimethylformamidu (58 ml) byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji) (1,97 g) při 0 °C.

Roztok byl míchán po dobu 2 hod při 0 °C a při teplotě laboratoře po dobu 7,5 hod. K reakční směsi byla přidána směs vody a etheru. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Síran hořečnatý byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii io na silikagelu (eluce 5 : 1 hexan-ethylacetát) za poskytnutí 8-methoxy-8-fenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan (5,968 g).

NMR (CDCb, δ): 1,6 - 2,15 (8H, m), 3,00 (3H, s), 3,9 - 4,05 (4H, m), 7,2 - 7,5 (5H, m)

Následující sloučeniny (přípravy 142 a 143) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 141.

Příprava 142

4’-Methoxy-1,1 ’-bi(cyklohexyl)-4-ol NMR (CDCb, δ): 0,8 - 2,2 (18H, m), 2,9 - 3,6 (6H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 235 (M⁺+23)

Příprava 143

8-Cyklopentyl-8-methoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan NMR (CDCb, δ): 1,25 - 2,35 (17H, m), 3,16 (3H, s), 3,9 - 4,0 (4H, m) Příprava 144

Roztok 8-methoxy-8-fenyl-1,4dioxaspiro[4.5]dekanu (5,96 g) a 25 3N-kyseliny chlorovodíkové (24 ml) v tetrahydrofuranu byl míchán při teplotě laboratoře po dobu 24 hod. Reakční směs byla přidána do směsi roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dimethyletheru. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušena nad síranem hořečnatým. Síran hořečnatý byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn • · · · · · ·85·chromatografií na silikagelu (eluce 1 : 0 až 150 : 1 dichloromethanmethanol) za poskytnutí 4-methoxy-4-fenylcyklohexanonu (3,6 g).

NMR (CDCI₃, δ): 2,0 - 2,9 (8H, m), 3,09 (3H, s), 7,25 - 7,5 (5H, m) Hmotnostní spektrum (m/z): 227 (M⁺+23)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 144.

Příprava 145

4-Cyklopentyl-4-methoxycyklohexanon NMR (CDCIs, S): 1,2 - 2,4 (15H, m), 2,45 - 2,7 (2H, m), 3,27 (3H, s) io Hmotnostní spektrum (m/z): 219 (M⁺+23)

Příprava 146

Směs kyseliny 4-[5-[4-[4-(4-fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]fenylj-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoové (0,81 g), O-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (0,66 g) a N,N-diisopropyi15 -ethylaminu (0,51 ml) v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (16 ml) byla míchána po dobu 2 hod při 50 °C. Reakční směs byla vlita do vody. Potom byla získaná sraženina oddělena filtrací a promyta vodou za poskytnutí 1-4-[5-[4-[4-(4.fenylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-ylj-benzoyloxy-1H-1,2,3-benzotriazolu (0,97 g).

IR (KBr): 1780, 1603, 1444, 1414, 1234, 1188, 980, 843 cm'¹

NMR (CDCI₃, δ): 1,6 - 2,2 (8H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,7 - 2,9 (5H, m),

3,4 - 3,6 (4H, m), 6,9 - 8,5 (17H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 642,07 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 147 a 148) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 146.

Příprava 147

-[4-[5-[6-[4-(4-Methylcyklohexyl)-1 -piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 2943, 2918, 1782, 1601, 1427, 1402, 987, 845 cm'¹

NMR (CDCI3, δ): 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,4-1,8 (9H, m), 2,3 - 2,5 (IH, m), 2,5 - 3,9 (4H, m), 3,7 - 3,9 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,4 - 7,7 (3H, m), 8,1 - 8,5 (6H, m), 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z) (pozitivní): 581,3 (M⁺+1)

Příprava 148

1-4-[2-[4-(1-Cyklohexyl-1-piperidyl)fenyl]imidazo[2,1b][1,3,4]-thiadiazol-6-yl]benzoyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176, 980, 845 cm'¹ NMR (CDCIs, δ): 1,0 - 2,7 (18H, m), 3,1 - 3,3 (2H, m), 7,2 - 8,4 (13H,

m) io Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 604,13 (M⁺+1)

Příprava 149

K roztoku 1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-olu (9,5 g) v N,N-dimethylformamidu (200 ml) byl po částech přidán hydrid sodný (60% suspenze v oleji) (2,6 g) za chlazení ledem a v atmosféře dusíku. Po míchání po dobu 2 hod při teplotě laboratoře byla reakční směs míchána po dobu 1 hod pří 60 °C. K reakční směsi byl přidán roztok 7-methoxyheptyl-4-methylbenzensulfonátu (15,0 g) v N,N-dimethyl-formamidu (50 ml) při 60 °C a potom byla reakční směs míchána po dobu 2 hod při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (10 : 1 až 5 : 1). Eluované frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí 8-(7-methoxyheptyloxy)-1,4-dioxaspiro[4.5]dekanu (9,77 g).

NMR (CDCIs, δ): 1,3 - 1,9 (18H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,5 (5H, m),

3,94 (4H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 309,3 (M⁺+Na)

Následující sloučeniny (přípravy 150 a 151) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 149.

I * ··♦ · rB7·Příprava 150

8-(8-Methoxyoktyloxy)-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 1,9 (20H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,5 (5H, m),

3,94 (4H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 323,3 (M⁺+Na)

Příprava 151 terc-Butyl 4-(6-methoxyhexyloxy)-1-piperidinkarboxylát NMR (CDCIs, δ): 1,3 - 1,7 (12H, m), 1,45 (9H, s), 1,7 - 1,9 (1H, m), 3,0

- 3,2 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3 - 3,5 (4H, m), 3,7 - 3,9 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 216,07 (M⁺+1-Boc)

Příprava 152

Směs ethyl-4-[4-4-(7-methoxyheptyloxy)-cyklohexyl-1 -piperazinyljbenzoátu (2,8 g) a monohydrátu hydrazinu (26 ml) v ethanolu (56 ml) a tetrahydrofuranu (22 ml) byla míchána po dobu 15 hod při 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, sušen nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 4-[4-4-(7-methoxyheptyloxy)cyklohexyl-1-piperazinyl]20 -benzohydrazidu (2,58 g).

IR (čistý): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm'¹

NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 2,2 (18H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,62 (4H, m),

3,33 (3H, s), 3,2 - 3,5 (9H, m), 4,06 (2H, br s), 6,8 - 6,9 (2H, m),

7,30 (1H, s), 7,6 - 7,7 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 447,47 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 153 až 164) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 152.

Příprava 153

4-[4-(4-Fenylcyklohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazid • « · · · · ·· ··

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 379,4 (M⁺+1)

Příprava 154

4-[4-(4-Methylencyklohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazin IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837, 1608, 1504 cm’¹

NMR (DMSO-de, δ): 1,20 - 1,50 (2H, m), 1,60 - 2,20 (4H, m), 2,20 2,30 (2H, m), 2,50 - 2,70 (4H, m), 3,10 - 3,30 (4H, m), 4,36 (2H, brs), 4,61 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,45 (1H, brs)

Hmotnostní spektrum (m/z): 317 (M⁺+1) io Příprava 155

4-[4-(Cyklohexylmethyl)-1 -piperazinyl]benzohydrazid NMR (DMSO-d₆, δ): 0,70 - 1,00 (2H, m), 1,10 - 1,80 (9H, m), 2,11 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,41 - 2,46 (4H, m), 3,19 - 3,24 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,46 (1H, s)

Hmotnostní spektrum APCI (m/z) (pozitivní): 317 (M⁺+1)

Příprava 156

4-[4-[4-(8-Methoxyoktyloxy)cyklohexyI]-1-piperazinyl3benzo-hydrazid

IR (čistý): 2931, 2856, 1703, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm’¹

NMR (CDCb, δ): 1,2 - 2,2 (20H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H,

m), 3,1 - 3,5 (9H, m), 3,33 (3H, s), 4,05 (2H, br s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,6-7,7 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 461,53 (M⁺+1)

Příprava 157

4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-1-piperidyl]benzohydrazid NMR (CDCb, δ): 1,30 - 1,80 (8H, m), 1,85 - 2,05 (2H, m), 3,00 - 3,18 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,34 - 3,60 (5H, m), 3,60 - 3,70 (2H, m),

3,95 - 4,15 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,95 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65

-.83 * ·♦ 99 9 ♦

(2H, d, J = 8,91 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 358,4 (M⁺+Na)

Příprava 158

4-[4-(6-Methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]benzohydrazid s NMR (CDCIs, δ): 1,3 - 2,1 (12H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,3

- 3,5 (5H, m), 3,5 - 3,8 (2H, m), 4,07 (2H, br s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,36 (1H, brs), 7,6-7,7 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 350,07 (M⁺+1)

Příprava 159 io 4-[4-(4-Methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]benzohydrazid

NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 1,9 (9H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H, m),

3,33 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 4,06 (2H, br s) 6,8 - 7,0 (2H, m),

7,30 (1H, brs), 7,6 - 7,7 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 335,93 (M⁺+1) is Příprava 160

4-[4-(5-Methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]-benzohydrazid NMR (CDCIs, δ): 1,2 - 2,0 (11H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H,

m), 3,33 (3H, s), 3,8 - 4,2 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (1H, brs), 7,6 - 7,7 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 349,93 (M⁺+1)

Příprava 161

6-[4-(4-Methylcyklohexyi)-1-piperazinyl]nikotinohydrazid NMR (CDCIs, δ): 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,4 - 2,0 (9H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,5 - 2,7 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,9 - 4,3 (2H, m), 25 6,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1H, br s), 7,86 (1H, dd, J = 9,0 a

2,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 318,00 (M⁺+1)

Příprava 162

6-[4-(Trans-4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]nikotinohydrazid i · · · · · · · .-.90- ·· · » ·· ···· ·* ... .. .· .···

NMR (CDCb, δ): 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,9 - 2,0 (9H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,5 - 3,7 (4H, m), 3,9 - 4,3 (2H, m),

6,61 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,33 (1H, br s), 7,85 (1H, dd, J = 9,0 a

2,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 318,00 (M⁺+1)

Příprava 163

6-[4-(4-Ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]-nikotinohydrazid

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 1,0 (5H, m), 1,2 - 2,0 (9H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m),

2,5 - 2,7 (4H, m), 3,5 - 3,7 (4H, m), 3,8 - 4,2 (2H, m), 6,61 (1H, io d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, br s), 7,86 (1H, dd, J = 9,0 a 2,5 Hz),

8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 332,00 (M⁺+1)

Příprava 164

6-[4-(Trans-4-ethylcyklohexyl)-1-piperazinyl]nikotinohydrazid 15 NMR (CDCb, 5): 0,8 - 2,0 (14H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,5 - 2,7 (4H,

m), 3,5 - 3,7 (4H, m), 3,8 - 4,2 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, br s), 7,86 (1H, dd, J = 9,0 a 2,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 331,93 (M⁺+1)

Příprava 165

Směs methyl-4-[2-[4-[4-4-(7-methoxyheptyloxy)-cyklohexyl-1 -piperazinyl]benzoyl]hydrazinokarbonyl]benzoátu (1,9 g) a sulfidu fosforečného (1,1 g) v ethylenglykoldimethyletheru (40 ml) byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hod. Po přidání triethylaminu byla reakční směs vařena pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do ledové vody. Potom bylo pH roztoku upraveno na pH 8 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou za poskytnutí methyl-4-[5-[4-[4-4-(7-methoxyheptyloxy)30 -cyklohexyl-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoátu (2,13 g).

I * ·· 999· í ·· • ♦ * 9 r • · ,999 9 · * · τ» 93 - · · · · » · • «99 99 999 99 ·· 9999

IR (KBr): 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281, 1111, 953 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, δ): 1,0 - 2,2 (19H, m), 2,8 - 3,6 (13H, m), 3,21 (3H,

s), 3,90 (3H, s), 7,0 - 8,3 (8H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 607,4 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 166 až 168) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 165.

Příprava 166

Methyl-4-[5-[4-[4-(4-methylencyklohexyl)-1-piperazinyl]fenylj-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát io IR (KBr): 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,20 - 2,00 (6H, m), 2,10 - 2,40 (2H, m), 2,50 2,70 (4H, m), 3,15 - 3,30 (4H, m), 3,90 (7H, s), 4,62 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,80 - 8,30 (4H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 477 (M⁺+1), 476 (M), 475 (M⁺)

Příprava 167

4-[5-[4-[4-4-(8-Methoxyoktyloxy)cyklohexyl-1-piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

IR (KBr): 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281, 1111, 955 cm'¹

NMR (DMSO-ds, δ): 1,1 - 2,2 (21H, m), 2,8 - 3,6 (13H, m), 3,20 (3H, s), 3,8 - 3,9 (3H, m), 7,0 - 8,3 (8H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 621,5 (M⁺+1)

Příprava 168

Methyl-4-[5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidyl]fenyl]-1,3,425 -thiadiazol-2-yl]benzoát

NMR (DMSO-de, δ): 1,00 - 1,60 (8H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,75 2,95 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,55 - 3,75 (7H, m), 3,90 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,80 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,78 Hz), 8,13 (4H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 518,2 (M⁺+Na) ·· ····

Příprava 169

Směs 4-(1-cyklohexyl-4-piperidyl)benzonitrilu (0,68 g), thiosemi-karbazidu (0,58g) a kyseliny trifluoroctové (3,5 ml) v toluenu (7 ml) byla míchána po dobu 7 hod při 70 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Potom byl zbytek rozpuštěn v tetrahydrofuranu a vlit do vody. pH směsi bylo upraveno na 8 vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou a isopropyletherem za poskytnutí trifluoracetátu 5-(4-(1-cyklohexyl-4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2io -aminu (0,80 g).

IR (KBr): 3296, 2926, 1632, 1514, 1462 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,0 - 1,9 (14H, m), 2,2 - 2,6 (4H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 7,2 - 7,4 (4H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,2 Hz)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z): 343,20 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 169.

Příprava 170

5-[4-[Cis-4-(4-methylcyklohexyl)piperazin-1 -y Ijfeny l][ 1,3,4]-thiadiazol-2-ylamin

NMR (CDCI₃+CD₃OD δ): 0,95 (3H, d, J = 7,01 Hz), 1,45 - 1,70 (8H, m), 1,70 - 1,85 (1H, m), 2,15 - 2,30 (1H, m), 2,65 - 2,80 (4H, m), 3,25 - 3,35 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,94 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,85 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 358,4 (M⁺+1)

Příprava 171

Směs trifluoracetátu 5-(4-(1-cyklohexyl-4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-aminu (0,78 g) a ethyl-4-(bromacetyl)benzoátu (0,6 g) v ethanolu (15 ml) byla míchána po dobu 5 hod při 80 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do isopropyletheru. Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta ···· φ

isopropyletherem a přidána k roztoku kyseliny trifluoroctové (1,5 ml) v xylenu (15 ml). Potom byla směs míchána po dobu 3 hod při 130 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do isopropyletheru. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta isopropyletherem za poskytnutí trifluoracetátu ethyl-4-[2-[4-(1 -cyklohexyl-4-piperidyl)fenyl]imidazo[2,1 -b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]-benzoátu (0,45 g).

IR (KBr): 2941, 1701, 1676, 1610, 1471, 1279, 1200, 1180, 1132 cm’¹ NMR (DMSO-de, δ): 1,0 - 2,2 (17H, m), 2,8 - 3,4 (4H, m), 3,4 - 3,6 (2H, io m), 3,8 - 4,5 (2H, m), 7,2 - 8,1 (8H, m), 8,94 (1H, s), 9,16 (1H, br

s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 515,3 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 171.

Příprava 172

Bis(trifíuoracetát) ethyl-4-[2-[4-[cis-4-(4-methylcyklohexyl)-1-piperazinyl]fenyl]imidazo[2,1 -b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoátu NMR (CDCI3+CD3OD, δ): 1,00 (3H, d, J = 7,13 Hz), 1,42 (3H, t, J =

7,11 Hz), 1,50 - 2,10 (10H, m), 2,90 - 3,20 (4H, m), 3,55 - 3,80 20 (4H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,89 Hz),

7,78 (2H, d, J = 8,78 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,42 Hz), 8,11 (1H, s) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 529,7 (M⁺+1)

Příprava 173

K roztoku benzyl-4-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-1-piperazin25 -karboxylátu (4 g) v ethanolu (40 ml) a dioxanu (40 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (0,8 g), a byl přivádět plynný vodík při atmosférickém tlaku po dobu 7 hod. Do reakční směsi byl přidán dichlormethan (40 ml). Reakční směs byla zfiltrována, filtrát byl zakoncentrován odpařením za sníženého tlaku, za poskytnutí 1-(trans30 -4-cyklohexylcyklohexyl)piperazinu (1,56 g).

•Φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφφ « φ φ φ .· -.94- : :

•Φ·φ φφ ··· φφ φφφ

IR (KBr): 1446, 1140, 835 cm”

NMR (CDCb, δ): 0,75 - 1,35 (12H, m), 1,5 - 2,25 (9H, m), 2,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (4H, t, J = 4,8 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 251 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 173.

Příprava 174

1-(Trans-4-terc-butylcyklohexyl)piperazin IR (KBr): 1450, 1365, 1140 cm'¹ io NMR (CDCb, δ): 0,84 (9H, s), 0,8 - 1,35 (5H, m), 1,7 - 2,25 (5H, m), 2,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (4H, t, J = 4,9 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 225 (M⁺+1)

Příprava 175

Ke směsi uhličitanu česného (2,54 g), octanu paladnatého (62 mg) a 2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftylu (260 mg) v toluenu (6 ml) byly postupně přidány methyl-4’-trifluormethylsulfonyloxy-1,1’-bifenyl-4-karboxylát (1 g) a 1-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)piperazin (835 mg) v proudu dusíku. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 45 min a při 110 °C dalších 23 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byly do reakční směsi přidány voda a dichlormethan. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou a sušena za poskytnutí methyl-4’-[4-(trans-4-cyklohexyl-cyklohexyl)-1 -p i perazi ny i]-1,1 ’-bifenyl-4-karboxylátu (684,8 g).

NMR (CDCb, δ): 0,8 - 2,4 (21H, m), 2,65 - 2,8 (4H, m), 3,2 3,4 (4H,

m), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,9

Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 461 (M⁺+1)

Následující sloučeniny (přípravy 176 až 179) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 175.

.· -95 z ί

9999 9«

Příprava 176

Methyl-4’-[4-(T rans-4-terc-butylcyklohexyl)-1 -p i pe razí ny I] -1,1

-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCb, δ): 0,86 (9H, s), 0,9 - 1,4 (5H, m), 1,75 - 2,4 (5H, m), ₅ 2,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,93 (3H, s),

7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 435 (M⁺+1)

Příprava 177 io terc-Butyl-4-(4’-methoxykarbonyl-1,1’-bifenyl-4-yl)-1-piperazin-karboxylát

NMR (CDCb, δ): 1,49 (9H, s), 3,15 - 3,25 (4H, m), 3,55 - 3,65 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,5 7,65 (4H, m), 8,06 (2H, d, J = 6,8 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 396 (M⁺+23)

Příprava 178

Methyl-4’-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1,r-bifenyl-4-karboxylát

NMR (CDCb, δ): 3,2 - 3,35 (4H, m), 3,4 - 3,5 (4H, m), 3,79 (3H, s), 2o 3,93 (3H, s), 6,8 - 7,1 (6H, m), 7,5 - 7,7 (4H, m), 8,07 (2H, d, J =

8,3 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 403 (M⁺+1)

Příprava 179

Methyl 4’-[4-(4,4-dimethylcyklohexyl)-1 -piperazinyI]-1,1 ’-bifenyI25 -4-karboxylát

NMR (CDCb, δ): 0,92 (6H, s), 1,1 - 1,85 (8H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,7 - 2,85 (4H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 407 (M⁺+1) ·· «*··

Příprava 180

K roztoku 2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu (3,0 g) a dimethoxymethyl)benzenu (6,36 ml) v DMF (50 ml) byla přidána kyselina D-10-kafrsulfonová (1,31 g), a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi byly přidány triethylamin (1,18 ml) a voda (150 ml) a roztok byl dvakrát extrahován ethylacetátem (150 ml). Extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na io silikagelu (200 ml) s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (1 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí (2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl)methanolu (4,51 g).

NMR (CDCls, δ): 3,43, 3,46 (1H, každý s), 3,68 - 3,79 (2H, m), 4,00,

4,04 (1H, každý s), 4,10 - 4,27 (3H, m), 5,41, 5,51 (1H, každý s),

7,30 - 7,50 (5H, m)

Příprava 181

K roztoku (2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl)methanolu (2,0 g) v dichlormethanu (40 ml) byly přidány pyridiniumchlorchromát (11,6 g) a prášková molekulová síta 4Á (5,0 g) za míchání a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 5 hod. K reakční směsi byl přidán dichlormethan (100 ml) a nerozpustný materiál byl odfiltrován přes celit a filtráty byly promyty postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za poskytnutí 2-fenyl-1,3-dioxan-5-karbaldehydu (0,52 g). Tato sloučenina byla ihned použita jako výchozí sloučenina pro další krok. Příprava 182

Bezvodý chlorid čeřitý (10,0 g) byl přidán k THF (100 ml) za míchání s chlazením ledem a směs byla míchána při teplotě laboratoře ·· *···

přes noc a potom ochlazena v ledové lázni. Ke směsi byl za chlazení na ledové lázni po kapkách přidán cyklohexylmagnesiumchlorid (2M roztok v diethyletheru) (20,3 ml) (při udržování teploty pod 6 °C). Ke směsi byl po kapkách přidán roztok terc-butyl-4-oxo-15 -piperidinkarboxylátu (5,38 g) v THF (25 ml) a směs byla míchána při 0 - 6 °C po dobu 1 hod, k reakční směsi byla přidána 10% vodná kyselina octová (100 ml) a směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem (100 ml). Extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým io a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (400 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (2 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí terc-butyl-4-cyklohexyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu (7,27 g).

NMR (CDCIs, δ): 0,90 - 1,30 (5H, m), 1,46 (10H, s), 1,49 - 1,90 (9H, m), 2,90 - 3,15 (2H, m), 3,50 - 3,70 (1H, m), 3,80 - 4,00 (2H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 306,3 (M⁺+Na)

Příprava 183

K roztoku terc-butyl-4-cyklohexyl-4-hydroxy-1-piperidin20 -karboxylátu (7,26 g) v DMF (70 ml) byl přidán hydrid sodný (60% oleji) (2,05 g) za míchání s chlazením ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hod. K suspenzi byl přidán methyljodid (4,79 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do směsi ledu a vody (300 ml) a 3 x extrahována ethylacetátem (200 ml). Extrakty byly spojeny, dvakrát promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (400 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (4 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí terc-butyl-4-cyklohexyl-4methoxy-1 -piperidinkarboxylátu (6,77 g).

NMR (CDCIs, δ): 0,85 - 1,30 (5H, m), 1,45 (10H, s), 1,46 - 1,85 (9H, ·· 9 99 9

99 99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9

999 99 9· ····

m), 2,85 - 3,10 (2Η, m), 3,12 (3H, s), 3,80 - 3,95 (2H, m) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 320,3 (M'+Na)

Příprava 184

K roztoku terc-butyl-4-cyklohexyl-4-methoxy-1-piperidin5 -karboxyiátu (2,04 g) ve směsi dichlormethanu (40 ml) a anisolu (5,2 ml) byla po kapkách přidávána kyselina trifluoroctová (10,6 ml) za míchání s chlazením ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hod a potom zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl třikrát azeotropně destilován s toluenem (20 ml) a sušen ve vakuu. io Získaný zbytek byl rozpuštěn v DMSO (20 ml). K roztoku byly přidány ethyl-4-fluorbenzoát (2,60 g) a uhličitan draselný (2,84 g) a směs byla míchána při 140 °C přes noc. Reakční směs byla vlita do vody (100 ml) a dvakrát extrahována ethylacetátem (80 ml). Extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (200 ml) s elucí směsí n-hexanu a ethylacetátu (9 : 1 obj./obj.). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí ethyl-4-(4-cyklohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)benzoátu (1,81 g).

NMR (CDCI_3i δ): 0,85 - 1,32 (5H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,80 Hz), 1,50 1,90 (10H, m), 2,95 - 3,15 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,55 - 3,70 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,12 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,08 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 368,3 (M⁺+Na)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 152.

Příprava 185

4-(4-Cyklohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)benzohydrazid NMR (CDCb, δ): 0,9 - 1,9 (15H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,5

- 3,7 (2H, m), 4,06 (2H, br s), 6,8 - 7,0 (2H, m), 7,33 (1H, br s), 7,6 - 7,7 (2H, m) • · AΑ··

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 332,40 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 32.

Příprava 186

Methyl-4-[2-[4-(4-cyklohexyl-4-methoxy-1 -piperidyl)benzoyl]-hydrazinokarbonyljbenzoát

NMR (CDCI₃, δ): 0,9 - 2,0 (15H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,5

- 3,8 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,8 - 7,0 (2H, m), 7,6 - 7,8 (2H, m),

7,8 - 8,0 (2H, m), 8,0 - 8,2 (2H, m), 9,1 - 9,2 (1H, m), 9,5 - 9,7 ίο (1H, m)

Hmotnostní spektrum (+) APCI (m/z) (pozitivní): 494,47 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 47.

Příprava 187

Methyl-4-[5-[4-(4-cyklohexyl-4-methoxy-1 -piperidyl)fenylj-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoát

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 492,3 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 82.

Příprava 188

Kyselina 4-[5-[4-(4-cyklohexyl-4-methoxy-1 -piperidyl)fenyl]1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoová

NMR (DMSO-de, δ): 0,8 - 1,8 (15H, m), 2,9 - 3,2 (5H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,7 - 8,3 (6H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 476,1 (M-1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 112.

4444

Příprava 189

1-4-[5-[4-(4-Cyklohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy-1 H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234, 1192, 1080, 987 cm'¹ ₅ NMR (CDCb, δ): 0,9 - 1,9 (15H, m), 3,0 - 3,3 (5H, m), 3,5 - 3,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,4 - 7,7 (3H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,1 - 8,3 (3H, m), 8,3 - 8,5 (2H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 476,1 (M-HOBT-1)

Výchozí sloučeniny a sloučeniny podle vynálezu připravené v io následujících příkladech 1 až 95 jsou uvedeny v následující tabulce, ve které vzorce výchozích sloučenin jsou v horním sloupci a vzorce získaných sloučenin podle vynálezu jsou v dolním sloupci.

9*99 • 9 « ,·-\οι:9999 99 • 9 ·Ι

9 9 9 9 • 9 9 9 <

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 9999

♦ * *φ φφφφ • · * φ · ··· φ φφ φ« φ φ • · φ φ « φ φφ

φφ φ

• ΦΦΦ

Příklad č.	Vzorec
		OH
	HO HO 0 ? tí n_/ \_, \=0 HN OH
	J 0 HO' // o	\h ο=?Ά:Η3 J~ ^γΌ'ΟΗ
		OH č
	HO3SO-/}
3
	n ?H 0	\ M /-\ .r
	HO HO 0 >—i η /= «Jí*· Qř tí C 0 / \_ \=O HN CH / 0 ηο·^\η Ο=/~Λ;Η3 η 1 γΧ/’ΌΗ	Λ-O(CH2)5°ch3
	—(DH HO3SO-/ ý cí	• CV
	ύ r
	n °H 0	HasKX
	HO HO 0 >—< ii /= -Xc'-ť/ 0 / \_ \=o HN OH / 0 HO'' \H 0=<tH3 « °-Ó ač Λ Y^OH	Λ—0(CH2Í5°ch3
	/—(OH O HO3SO-Z ) cí	• X
	r
4	n -0H 0
	HO θ z—ί JI /= „O-. »3CS V—NH \_t/ >0 HO—7 \=o HN OH HO’' \H 0=(Á;H3 0=Ο1ά γΝ/'ΟΗ	XXs'KXk01CB2,50CH3
	/-( Όη o
	HO3SO-V )
	HO^	•

4« *4·4 .U/W· •Μ *4 44 <4 · 4 4

4 4 4 4

4 4·· 4

4 4 4 4

44 444«

»· 9999 v · · • J₄ .* 104 · •999 99 « ·· «9 99 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99 999·

Příklad č.	Vzorec
7	OH HO 0 ,—í „ -·. INH \ NH2 B3C'a t \=O HN OH Ht|A~Ch o=Ach3 0<BA JO H 0 HO3SO-/ \ HO7
OH 0 ΑΑΑ·, \=O HN , OH Xf HNZ\—(~ )—( / \ . H0' \h o«/tH3 C/ -x ý K, n /=< θΗ 0 / \ Q HO3SO-/ \ _ ΛΛ ^TH3 HO X
8	OH 0 Η30^./Α/ X <A=n \_7 >0 á N >=o HN OH γχ 0=)-^3 q —- <9yol 0 „O3SO<PH . Ak X3 HO X
OH 0 AAíA, v=o HN OH X; ο-ΛΑ3 q > Α» NQ^ /=( OH ° O H03S0-/J> · ' ^0Η3

• · ·· ··«· • · · · · ·

- 105 -

Příklad č.	Vzorec ;
	OH 0
	H°. ΪνΗ Afjl H3C.X/ > AA=n ÍZ >0 Γ k	4
	y=o HN OH	4
	H2<X, „_hB3 q °5-Wo» 0	4 4
		«
	HO3SO-(J> CF-3	«
q	Híj	s •
	OH 0
	0 U >0 Γ k
	Η^Ϊο^Λη 0=Ζ~\η3 Q O=< Η N\ N γ'Φ'Ό Η N
	r\™ Q
	H03S0-ς j> CH3
	HCí
	OH í H°-, VNfCÁ WíSCH2>14CH3 „2»B3C'a 2 ----- Hn OH HO^\h O=/”^CH3 Zb /-Wy\/OH
	/=< °H
	H03S0-/ý
10	ho'
OH y «(TO trtÁlCH2,14C»3 .0. Γ® t N---. ν,ο KN OH HO-V H HO- Ijh 0=/ CH3 yT“ γ^^-'ΟΗ
	/=( ’0H
	HO3SO-/) ·
...---	HO'^ J----------

• · • · · ·

- 106 -

Příklad č.	Vzorec J
	0H y H°, %fC\ ^CH2)14CH3	J · Ι ·
	ΗΟ-λ-^-χΎ0 «θ'	« ·
	HO' \H O=?tH3	2
	°=< H ,1 <-( OH A	• • •
	HO3SO-ζ )	• •
	HC)	• · •
11
	0H y H°. >ΝίΓ\ y<CH2Sl4CH3
	u„ / OH
	HO-> \ / \_/ HO- \H O=/CH3
	05-»γ<λθ„ DH °
	NaO3SO-/ \
	OH ° H° ΚΝίΓλ yUH2)l4CH3 Ho^y-cí C Ho-hy>° hiQh HO'%h Ο-/θΗ3
	S-SyUo» /-Y~OH °
	ho3so-£^
12	HO^
OH ° K°. ÍnÓ y(CH2)l4CH3 Η0^Βοί''</ Co
	)—\=o HN OH
	HO—/ >-<
	HO- \H 0-/ CH3
	°>y /—(OH θ
	NaO3SO-/ \ .
	HO^

• 4

4 4 4

- 107 -

• ·· · ·· • ·

- 108 Příklad č.

Vzorec

• · · • · • · ·

- 109 -

Příklad č.	Vzorec	• • 4 • · -4-·
	OH			·’>
	ho o .—r			• · • ·
	HO—/ l\_ ν,ο HN OH 0 HO- ViH 0=/”ACH3			• •
			• • « · •
	/—(OH			• 4 4 · • • * »
	HO3SO-/ )			• • · ·
17	Y J			4 • · 4 4 4 ·
OH 0 HO 0 /_/ JI „ ho>n3C......čY ds0 0 HO-/ J\_ \_o HN OH 0 HO-' \H oV^CHs	VY	-o-Y
	S ÝA, ( OH 0
	NaO3SO—/ \ Y J
	OH HO HO 0 »°Yn 3C......γΥγ2 o-4 ν-ν}=° HOH J 0 HO- \H o=/-ACH3 ť °>Φ-ΟΗ _-/t)H θ
	HO3SOY \
18	°Λ
HO HO 0 /-γΗ ”X‘'a γΎγ h » °Yr Y 1 yS/OH /=< '0H u -S HO3SO-/ > - . . Ň		_0(CH2) 7OCH3
	Ií
	· -

• 999 • 9 · · 9 9 • · 9 · · 9

-110 -

Příklad č.	Vzorec	• 9 < 1 —9- «
		OH
	HO HO 0 »°XC.......Čf°g°“2 _ / \ \_n HN OH		9 1 » 9
>	O-g -\ / J 0 HC/ \,H >r °jj	3=\T^cH3		9 9 9
	γ\/ΌΗ
	/=< OH			•
	HO3SO-/ j>			•
19	? °Λ			• 1 • 4 •
	OH 0 HO HO 0 _/ II «^c.....ěfQro	N-0 _h \T\	_O (CH2)
	0 / \_ v=o KN OH
	/? '° “V
	/==< DH HO3SO-/ J> °A	r r
	OH 0
	HO 0 .—; π z=\ j \ H3C'''čZN h°-\ HyÍ°H HO-/ 1 H0 ^« 0=<ch3		^/“X-O (CH2) 4OCH3
	Lc°<S ?Λ
	γ^/'ΌΗ
	—(DH °
	HO3SO-/}
20	HO7
?H 0 H^NQn>€ HOv n?° H w HO-/ «HO \h o=/~Yh3 oijh γ'Χ/'ΌΗ	/V/	V-/=\-O(CH2) 4OCH3
	(OH -
	HO3SO-/ )
	HO'

- 111 -

Příklad č.	Vzorec
21	OH o ,cH2) 6°Me HO-. >0 H1OH h03| c=Záh3 U°v «Jó Λ y^OH /=( 0H θ HO3SO-/ \ HO
OH o H3c..Hy-» •rv^o-ooo5 ,cH21 soMe HO-, /—\>=Ο ΗΝΓ/0Η ho_/h ΗΟ-^Άη 0=Z~'CH3 r=\ DH ° HO3SO-/ \ VíQ
22	OK 0 z Jř,^-QrO<>.oo< HO-V |\_, y=0 HN OH 0 HO' \H 0=/ CH3 S Ύ’φ-ο» =/0 Η ° NaO3SO-/ \ °ť J
„0 »3c»»4BrOO<30< ~\_NH \_ř/ >0 HO-Y HN OH H0‘ \h 0=2 \ξΗ3 °ί§ Jj. _Γ^ Y^s/OH /=< 3H · HO3SO-/ Á H(>

- 112 ·· • · · • · ·· · ·

Příklad č.	_ ___. — -------- “ · Vzorec ·*
23	• 0H 0 ’· „c ,CB2’6OCH3 HO-X^J \ \_o HN OH ’. 0 ΗΟ^Άη 0=/Άη3 5, N^O^SO—·» tf · HC> *
	OH o „o^ ·3§Μ^>ύο°1“2,6OCH3 \—NH Vn' >0 HO-/ \_ \=o HN OH H 0’ \h 0-Z Ú H 3 °>a/X /=( OH 0 HO3SO—/y HO'^
24	r, PH 0 HO \—íf \=0 Ί r-Λ >=o HN OH H0^^hČ/~C 0=?^xCH3 0=/ Η /-Λ / >syV-OH // r=(y ΌΗ 0 HO3SO-/) ho'
θΗ 0 H3cý0k/NfQgJkOi'^O-tC><>-<:H3 HO \_N >=0 Ί /_- >0 HN OH 0=ΛΎΗ3 r=\ °H θ HO3SO-(ý Ho'

Příklad č.

• · 4 4 • · · 4 · • · · · · • · 4 4 · · · 4 ·

Vzorec

• 9 • ·· »· • · C-

• · · φφφφ φφφφ φφ φφφ ·· ·*

- 114 -

Příklad č.	Vzorec	« φ Φ Φ
	HO C	OH o			Φ Φ Φ
	_z Y	/_/essx /—-\		•
	h3c^>J hOn CZ	>-NH> jAf\ /^h vy Vo	-VvrV		Φ
	=0 HN OH \_z			Φ
	θΛ°ΗθΗ z °5	H ο=/”θΗ3 N J > Λ			• Φ •
	yVOH			•
	/=< dH 0			Φ •
	HO3SO-4ý				» Φ
	q'				« ► Φ
27	Ά τΑο		<
		°H 0
	HO	0 z—< y	A s—' z===x ,—
	H3C^.A	vnh W y áh V	/VVZ
	HO L.	ti >=o
	O=Mh3
	0=	O Já·
		y γ^'ΟΗ
		OH <->
	HO 3 SO-ΑΛ
	H0~
		Π ?H 0
	HO	ΜΛ	=\ s r=\r	Λθ
	h3cA	_/Vn”V_AV	Z
	H% >=o HN OH 0=AcH3 θΆ> 0=( H N-\
	//	j~~ yVAoH
		OH d
	HO3SO-Q		A A
	_ o		k
28
	. -°H 0
	H0_	tNff\ NÁf	λ Vww	-tfo
	h3c^A		/K JV ZV /	V
	HO '~í	i >o ν,ο HN OH
	»°7p- 0=	SlH 0=<Λη3
		OH 0 ·
	HO3SO-A)
	HO7

• · · w · * · ·· < ♦ ♦ «* · · • · · ·

- 115 -

· ♦ «

• *

- 116 -

Příklad č.	Vzorec	« • < > • •
	HO 0 HOH3c.>JN «On M A ''0 H0 NH =~JV 0=7	OH r fCV NH2 \=o			• • •
	HN OH 0=te0H3 H Nyv',oH			• • • ♦ •
31	/==< OH HO3SO-/ ) ^-oc'°v	ó			> • • · - • •
	OH 0 HO 0 .—; η Hn >NH > Ν-Άί H0^H3C^.>y >H |l ho JLh V-tY >0 _ \ 0 HN OH HO' >jh 0=/ ^CH3 H Z/	1 j	'Us	(CH2)6OCH3
	/=( ΌΗ O NaO3SO-Z \
	HO2”~
	HO 0 h%h3c..X/n «On ''O H0 NH 0=/	OH fí VnH2 >=0 HN OH 0=/t H 3 Η «-, WOH
32	/=< OH HO3SO—/ \ 0	Č
	OH 0 HO θ .—í ii Hn λ VNH \ ilA HO H3C^>^V />H [1 HO Ákjtt VJ \=0 _ \ 0 HN OH Ho' \)H 0=/ ''0H3 o=< H N-\ 3-nyV^h		'Ν·> kAo	CH2)4OCH3
	/==< OH 0 HO3SO-/ \	·*
	ho'	•

:.:

• ♦

- 117 ·* ·

Příklad č.	Vzorec
33	1 OH .* HO 0 H0 Z-X >=0 HN OH : ho-7| ho oJXh3 u>»px ; z=< óh θ : H03S0-/ ) J7 ;· •
OH h3c”^nXhAOCIs'><X0ÍCH21 4°CH3 ,_, \_O HN OH ΗΟ-χ /\_γ y_z ho-/hh0'3>« »v»= yx/oh ÓH u ho3so-Zj> HO^
34	HO 0 „ ·· II OH H3c Y\An/\···' M h 1 nh2 HO \=0 ho HN^O HO 3+%VH n ^0>HP S_>-/ ΛΆ óhcX / í / hoX oso3h
HO 0 χ \ η OH rt/ Η0Λ_νη η°>° HO V \_J-\h K1X° οχ <U,°H >ίΗ I 1 /=VhcH_) \J ’0H . HO OSO3H

··««

- 118 -

• » : ί · · ♦«

- 119 -

• · • A • 9 AA AA

- 120 - ·

Příklad č.	Vzorec
		OH		A 1 > •
	HO 0 H3C.XZNří >H2 ho K Vt/ v0		• • A A A
	á s< v=° o%\_T \ HO' \H Z °<8	HN OH
	3 =^0 H 3		A A A < 1 A • < 1 A A
	γ'Χ/'ΌΗ		A 1 >
	/=/ OH
	HO3SO-/ \ M			A < 1 A » A ' · A • · A A
39
	OH 0
	.rArJ:	ΟΌ λΖΜΖ/	<0
	/ v_, \_O HN OH oAj >-( J HO \H 0=/ CH3 // 0=< Η Ν-λ Y^/0H
	/=< OH 0 HO3SO-/ \	•úv 0 r
		OH
	HO 0 / Η%Η30.λ>ΝΓΎΝΗ2 ho X, \_J \=o
	i HO'^„ z/ 0=/ /=< OH HO3SO-/ \	HN OH 0=<ΌΗ3 h N-. ^0«
40
	n PH 0
	HO 0 π HO u - \ >NH Υ,Ν-'Χ HC\x+N \_i/ „r®	MXs>O'0ICH2l40C 3
	/ '_, >0 HN OH ? ° HO^~C 0=?~ΥΗ3 // 0=/ η N-.
	==< OH	'Y
	HO3SO-/ \	• N Ύ X
		-

«I 9 ·· ··«· ·Φ9· ·· :: :.:

♦ * · 9 • 99 9·

- 121 -

Příklad č.	Vzorec	9 • 9 -i“í
	OH	9 1 9 •
	H0 °, X“< Η3^Χ}·ΝΟ^ΝΗ2	9 4 • < 4
	H0> „ Y=O HN °OH	9 • 9 « 4
	ho 1/.VT )—(
	HO\h 0=/ CH3	9 t
	L2<b7x„ /-/OH &	9 4 4 4 • 4 1 •
	HO3SO-/ \	9 ·« 1
41	HO7-	• 9 • 4 • 1
0 °H 0 η337β^//><>Ό’Ό-<>0 ICH21<0CH3 »% Λ 0=/^0 Η 3
	Lc/ρΊχ _/θΗ 0
	HOjSO^/J
	Ηθ'
	OH
	HO 0 E3C.X/N!Í/-NH2
	J” >0 H^OH
	^Nho- \h o=( ch3
	Hmoc^-S yO-oH OH θ
	HO3SO-/ \
42	ΆΏ
c ?H 0
	»3C“.y C/αουσθ3 <cs2> socH3
	H°> z-\ HN OH 0=ΛΎΗ3
	L<9kB /—(OH °
	HO3SO-Z )
	HO

i : .· · · •4 9999

- 122 999

Příklad č.

Vzorec

999 • · ·

9

9999

- 123 Příklad č.

• · • · 9

9 9

9999 99

9

9

9

9 ··

Vzorec

'99 •

>99 • 4

9 9

999·

- 124 • · · • 999 99

9 9

999 99

Příklad č.

Vzorec

• tM

9999

9999 •

9999

9

9 ·

• · · ··♦· ··

9 9 9 9 9

9 99 9· 999 9

- 125 -

Příklad č.	Vzorec .
		OH n	• »
	HO 0 /-/ „ h3c ΑΧ Xh h,m VJ >o___	v ’N
		\_ \_0 HN OH ηο-^Λη ο=/~Ύη3 O—/ U N—»
			0
51	_/ OH u HO3SO-/ \ HO7”	Qh3 i
	OH n
	HO 0 . HO /NH /ΑΧ hoJhní.....a ďA	N X ’N
		\_ \=0 HN OH HO>y_\K o=Ah3 0=/ η N-,
		>ΝγΛΛΗ	o
	_/ DH HO3SO-/ \ HO7”’	Q eH3
		OH 0
	HO_ H3C^.A	1 >=0 V=0 HN OH /13 'CH3 A/Ah	< CH 2 > 5OCH3
	H2lQ- 0=
	HO,
		OH O
	H03S0-r~y
52	H0~
	OH o
	H°- VNífÁ H3C^>y ΪΉ vVsA/o ho-/ -^>=0 híToh HCrým 0=?”^CH3 0=/ Η N-,
	HO
		ΌΗ 0
	HO3SO—/y
	H<3

9999

- 126 • ·

9 _#_» 9

Příklad č.

• « • · · • · · ···· 99 • · * • 9 ♦

9 9

999 99

Vzorec _Η3Λ -O

íy.0(CH2) 7OCH3

HO3SO

HO—. ^H3^C~ \_NH

HO—Z

HO o

• * • 9 9«

H

V-Ο(CH2)7OCH3 •HC1 HO' \_H 0=7 CH3

'OH

H₃C......

HO O

o_0 HN OH η ηοΛη o=<M:h₃

H°3^S0-y_/ ho^7-

ΌΗ

-O

HN OH H 0=2 \ZH₃

ΌΗ • ♦ ·· ···· ···· ·* • · ··· ··

- 127 Příklad č.

Vzorec

OH

HO O .—'

-O HN OH 'Ó HO' \h 0=/ \ °=( h h WoH

n -°^{H 0}

^{0=< H}^-oh

OH

HO O .—:

-NH \ NHo

Áo ₌o HN OH 'o HO' Vjh 0=7 7

OH

HO

HO

wn O ·- ° N-N _r „_3C

NH L-N >0 \_ \__0 HN OH

HOXk OXCH₃ γΟ-ΟΗ

HO3SO

♦ • · ·♦

Ν N.

4 4

4 4 «444 44 • 49 · 4 4 • 44 ·· »♦ ····

- 128 -

Příklad č.	Vzorec	• 4 4 -—----4“»
			OH		4 4
			HO 0 z—( - ΧΛν?γ>νη2		4 4 4 »
			HO Cf >0 η 0=0 ' HN OH o Á/V/ V-O 0 Z HO' VlH o=/ \ _ro _/ ’°H /0« δ		4
		H		4 4 · 4 4
				4 4 4 • 4 4
		ho3so-Z \		• 4 4 4
57			HO		44
	HO	HO	0 °H ° n-n x/ >H L/^s^L/ v	Dno	•
-			-tí >o Y=0 HN OH
		HO 0	\h 0=/“\ =/ H N-n y-ft aL
			v\/OH
			OH θ
	HO3SO-
	HO
			OH
		HO 0 .—: \ >NH \ NH? H% λΥ Co HO-A X-Λ >=° ,?H γ°^^ηοΜ,η oJ~\ 1 0 0=0 p N-.
			ho3so-/ \
58			Ht>
	HO	HO	0 °H θ N-N JLN O ;.AfUý X/N	70Me
	»»X		í \=o \ 0 HN OH
	H	HO' 0=	\h o*/~\ J H N-, A\
			OH δ
	ho3so-(	yf
	. HO		0 ? ° N-N
	většinový HO	HO	Oj-22$0(CH2) 70Me
	H0J	\_tí >o _ HN OH HoMmh 0=0
		0=
			y γΥ/ΌΗ
			OH 0
	ho3so-(	)
	menšinový H0

• ♦ · · · · • * · » ·

9· ·· ··*· «··* ·» ···

- 129 -

Příklad č.	* Vzorec :.
59	OH *, ho o / ; ··'. Mr \ nh7 . <· 'čí A H0A\ <-\>0 HNOH K0’ «η o=7 \ «· I o 0=7 H ; a~ y^-oh * /oh o ,ί» HO3S°-\_) HO ··
	HO 0 , ° N-N _ _ = ‘ Η~ν^ΝίΓΛ ΝχΗχθΛ3Λ^θ-Ν N.....Ý_) ° {cli2 > 80Me Η HOAh O«/\ °=V^ a) Λ jAw /—< °H ° H03s°-O HO^ OH o většinový HO ° N^N_<V°<c»2>a°Me HO .......AA A lAsAA \_y V-7 H0^X , y=° HN PH H HO' Vih o =/ \ 0=U a)· )ΑΑη _/ĎH ° ho3so-() menšinový^
60	OH HO 0 /—c -. >Nfí \ NH? “°Ί A t ΗΑ^-Ύγ=° A A A ΗΟ'Άη oA\ I 0 0=7 η N AO A A™ ho3so-Z \ ΆΌ
c 0H o H0, /«η A(asa>nA-oA) H% ......a HO^A. _ >0 0K H HO' Vih 0 =7 \ °=Ο>\ A/oh /=< 0H ° ho3so-/j> HO^

······ « • · . · · ·

-.»» «· ·· ·»»♦

- 130 Příklad č.

HO

HO.

• · • · · «··· <·

Vzorec

OH

·· t

• · ·· ·· • 4 •4 4·

4«

HO O

HO

HO

HO o(ch₂)₅och₃

HO O

O(CH₂)6°^ch3

4 4 • · · •4 4444 • ·

- 131 4444

4 4 4 • · 4

444 44

Příklad č.	Vzorec	1 4 4 —--'-<
					OH		4 W 4
				H0_	/-NřK	nh9		4 •
			HO	··-... š\	z
					! y	.0		4
			ho^A	/-<	pD HN	OH		4
			r°<	HO'	Vh o=/~	Λ		4 4 4
			A 0	0=	( Η N
					\_N./	ΖΌΗ		4 4
		v=			ÓH O			4 4
			ho3so-	O				4 4 4
63			HO
							—
			OH n	N-N
		HO	0 x—\
	HO		/-NH >	*h\	~\ft Vv	ΟΌ	^0 (CH2) 4och3
	-X	—\	V_0 HN	=0 OH
	H	HO'	NH 0=Z	~λ
		0=	< H ?	^ΌΗ
			OH <->
	ho3so-	O
	HO
					OH
				HO	%ιΓλ	nh2
			HO	.......Z	V P	> z.
			HOZ <°χΝ	/-Λ>° H\ HO Vh 0=/	=0 OH
			λ 0	0=	< H f
			Ί2τ\		\—N	s/OH
				ÓH O
			ho3so-	V/
			HO
64
			OH r\
		HO	0 S~\		N-N	.—. z—
			/-NH )		// V	/ V-N
	HO	........./	**H			' \ (CH2)5OCH3
			HNZ	=0 OH
	NF	HO'	Vh oJ
		0	K Η í \— N J.	4 — xAoh
			OH *
	ho3so-	Ό			•
	HO

· • · · ·

132 • · · · · ·

Příklad č.	Vzorec
65	OH HO 0 lnh \ nh9 _ \_0 HN OH /XkoHh oJ~\ 1 0 O=< η N- /-/ Ny^OH H03S°-O HO^
HO 0 2H h N-N r-y /—/-\ H0X,/Xl· H H H HO \h 0=/ \ 0=7 Η X 3-Ny<A>H _/ 0H H03s°-yy HO7-^
66	OH HO 0 .—; -·. ií-NH \NH, H% X $7 HO^y _ \ o HN OH Γ 0χί/ΗθΜΐΗ 0=/“\ f ^0 0=/ h ho3s°-0 HO7^
OH π ΗΠ 0 ··· 0 N-N _ .—, ,—. Hva H HO Yjh 0=/ ' 0=7 H H 3-NvAAoh H03S0-7 \

• ·« ·

-.132-

Příklad č. .	Vzorec
					OH
				HO 0 ’-· >	-Níf~\ NH?
			HO	-....../V
				v_n	>0
		H0X /		.0 HN OH
			r°x	HO' \H 0=/ \
			0	0=/	h, / Λ
		O	_λΛ		~ΝγΌ··'0Η
			\s=/	_/ OH 0
			HO3SO-/	L·/
67			HO
				°H 0 . ZH	N-N r~\JI \\_/ \_N JVAx x
	HO	HO	0 __ ánh	XY
	HOP	V	J >0 y=o HN OH
	H	HO'	NH 0 =	p
		0	=< H \— N	N-, ΎΥ’ΌΗ
			OH θ
	ho3so-
	HO
					OH
				HO	>Nfí \ NH?
			HO	.........Z	Y ť
			Ί	\_	J >=0
			hxA		ν,ο HN OH
			X		Nh o=/\
			0 0=
					γΑΑοΗ
				OH 0
				HO
68
				OH o ZH	N-N r=\j \\_/Y Y_r\x\.N
	HO	HO	0 'S-NH
	η			S=o
	H0^\ x-		\=0 HN	OH λ
	H HO'	NH 0=<	H
		0=	<
			N .	Χ'ΌΗ
			OH θ		-
	HO3SO-Z	_)
	HO?

• ·· · • *-.1.34 • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · · · « · · · · · • · · · · • ·· ·· ····

Příklad č.	Vzorec
					OH
			HO	0 Ϊ-Ν	fí \ nh9
		HO	.......>
			c	y \=°	HN OH
		0 Ν' ( X	HO'	NH	°=A
		A 0	0=		Η X
		lT\			ΝγΑχ·ΌΗ
				OH
		ho3so-	A
69		HO
	HO 0 ,	OH	0	_ z-N.N
	ho	··. KNH	ΑΉ		\_// v _/ V, K j	/ ' N -/ \
	H0Jk	ZA?” H HO VlH O=< H .N	\=O HN	DH
			ΌΗ
		_/OH
	Ho3so-4J>
		HO
					OH
			HO C -	_/ SLUHY NHo
		HO	.... X/		r
		HX.^		=0	HN OH λ_/
		r x H0X	H	X
		Á	0=/	H	N
					γΧ/’ΌΗ
		^z/ \=s/	=/ OH
		HO3SO-Z	_7
70		HO?
	OH 0		^κ,,Ν _ r- \ /Λ // N^S
	HO	H0 0 S~\ KNH ]	/Ή	w	?-o
	“-A	V.0 HN	S=0 OH _/
	H	Ηο-η,Η o=/ 0=/ H Λ— N J	X
		-x/ -OH
		=/ OH 0
	h°3S0A /
	ho'

• · · · · · · • ··

. Příklad č. .	Vzorec
71	OH HO 0 y-l KNH \ nh9 no h3c„..^ ςο B0-W “V / HO Via 0=/ CHo Fmoc 0 , \ J 3-NyO,OH r-/0H ° HO3s°-y7 HO^
OH o HO h3c.0^n,QsaOO-n^n-O-0 HpH H HO \h Oa/ CH-o 04 h 3-NyVoH /—( 0H ho3S°-<_/ HO^-
72	n PH 0 „0 h3cho^nQkaO-<>0-<>-'''0 HVH H HO \h 0=/ CHo °=< Η «γΛΑ,Η ,=(ÓH 0 H03s0_y_/ HO^
OH 0 HO H3C...yNQl}XK><7--O......O H°Ař<A>=° »y» Η ΗΟ' ^η 0=/ CH3 0>ίφ.·OH · 3Hd /=< OH ° Η0Λ7 HO^

• · . 1S6 • ··

Příklad č.	Vzorec
73	OH HO 0 .—ς \ >NH \ NH9 γ H3CY y HO^Y _ \ o HN OH /HO-^Yih O=( CH, Fmoc 0 , \ J 0H H03S0-y) HO^
n °H 0 „o H3cH0^QfX7<K?-O......k ηΥ/λΑ° hVh H HO \h 0=V CH, 0=< H VNyOoH f=\DH β ho3so-/ y HO2-
74	OH HO 0 ,—; -·.. Ϊ-ΝΗ \ NH, HY3 u γ “Y/Y HVH / HO Y oYcH, Fmoc 0 , \ J J-W-OH Y ÓH θ H°3s°-yy HO^
Π °H 0 „ y-Qf-Q&O-O......\ «Λ.-, >· Ů»» H HO \H o=Z CH, ΨγΥ /=< ÓH *· HO3SO-Z \ . HO^

• · ··· ·

Příklad č.	Vzorec
75	OH HO 0 __ „ \ !>-NH \ nh9 h% ς0 HVH “? h°<CH3 ~y— ΝγΑ/'ΌΗ /=/θΗ θ H03S°-O HO^
OH o ho H3cHyýA<><XI>-CH ™ “A H HO YH 0=( CHo r-T~^ OH θ H03S°-O HO^
76	OH HO 0 / \ U-NH \ NH9 h% H3C-a HVH / ΗΟ'Ηχη 0=Z^CHn Fmoc o-/ H A 3 z=/OH ° HO3SO-/J HO7”
OH q OMe HO H3OH.^N^/X>O^CN_Cy<) HOxA ™ °PH H HoMxh /=< 0H ° HO3S°-</ · . - . HO^

• · «·· · • »

Příklad č.	Vzorec
77	HOxA —L \=O HN OH Fmoc' °Γ™ °-/c«3 °=< H ,N -v >NrO-.0H /=/ OH 0 ho3so-/ \
HO 0 7H 0 ,°Me ho h3c.....^N1^iř^HZ)J'0’'“0^0 H0^\ _ \=0 HN OH Η ΗΟ^\η o CHo °-$_8 Jh Υ^Ρ'ΌΗ ' OH θ H03S°-O HO^
78	OH HO 0 «0 ¢.+ Κ0·^Λ y—, \=0 HN OH 8Q Η°ΐ“3 J-Woh /=< OH H03S0-O HO^
OH o HO 0 x~\ L) /-λ /—\ t-κ HO H3c..... bo^/a>° HOH H HO' \h 0=< CH·, /=< OH A H03s°-\7 ' . HO^

139

Příklad č.	Vzorec
79	OH HO 0 y-i ·-·. >-NH \ Nn, ΗΥ3Ύί· ς HC^>\ _ V=O HN 9H yK HO^Vh O=< CH, FmO<: OW Η V 3 γ Νγ^/ ' ΌΗ _( OH 0 ho3s°-/J> HO2^
_ 0H 0 „o ......00Me ™ °?h H HO” \H O=< CH, tp Jb,H Λ-\ ΌΗ θ H03S°-O HO7”'
80	OH HO 0 ,—; >NH \ NH, H% H3C~ď A Η0^Λ/—\j-° H ?H z HO” o=z * CH, Fmoc 0 , H J /=< OH U H03s°-yy HO^
o 0H 0 H0 HO.V\ _ \=0 HN °?H H HOpn 0=< CH, °>ώ,0Η /=\ '°H ° H03S°-\_/ · - HO^

·· ···· • ·· · ··

Příklad č.	Vzorec
81	OH HO 0 T, „ I /NH \ NH? X s^ď & H0-hVb / HO' /h 0=/cHo Fm°c θ , X 4 3-NyO-oH _( OH 0 HO3SO-/J HO^
O 0H ° „0 „3c ^“QřO-GO-O......O0Me HO^X _ \_o HN °0H H HC/\h 0=< CHo /==< 0H ° HO3SO-\_7 HC)
82	OH HO 0 .—; /NH \ NH, - “Ά x H0^X\ /=0 HN OH / HO VlH 0=/ ' CH-> Fmoc θ , \ J 3-NyO-oH /=< ’0H θ H03S°-O HO^
0 PH 0 HO H3C^lfWO<}<X HVH H HO \h 0=/ CHo >»/X /=< 0H ° H03s0 y_/ ' . * - HO^

·« ····

Příklad č.	Vzorec
83	OH HO 0 / v JLNfi \ NH9 h% -a čo2 \=Q HN OH H0 bh o=^~V L 0 o=< Η N-. o-o J<8/3''ob ho3so73 H(0
0H 0 OMe HVH H HO \h 0=/ ' °>φ·οκ OH θ H03S°-O HO2-”
84	OH HO 0 ,—; \ ílnh \ nh7 . H% .....ď Čo HO V_o HN OH cJA 1 ° 0=Z Η Cz-G* Νγ^°Η H03S°-Q HO^
0H 0 OMe „o .. \_O HN °0H Η EoH;h 0=Λ~λ °>G r-( OH θ H°3S°-O ‘ \ HO7” J_—

• 9

9« 9999 • 9 9 · .· ..i 429999 ·

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99 9·

AA Α·Α· • A · ···· ·· ·· ·· • A A • A · • A · AAA ·· AAA·

Příklad č.	Vzorec
87	OH HO 0 ,—i λ Ϊ-ΝΗ \ NH9 h3c-ZY ? HO YJ >0 I z-a \=° HN OH oJ^ch3 Fmoc 0 / H Y ^NyAAoH /=< OH θ H°3S0-O HO^
0H 0 OMe H\._ 0=0 HN OH H HO' Yh 0=( CH, 0=/ h jT^v-V-oH _/ OH H03S°-0 HO^
88	OH 0 H°\ >Níf~\ ch, ί η 4ch3 h7.....a q h2N^_ 0=0 HN OH ΗΟ'^Υη o=< ch, 0=/ h >Woh _( OH 0 HO3SOA_7 HO^-
OH 0 H°\ >ΝίΓ~\ N^(CH7) 14ch3 -VnH3C..... HO-/ -^0 HN OH HC/Yh o=( ch3 °=< η >NvAA0H _<OH A H03S0-O '· HO^

4« 4*4 4

4 •

4444 • 1’44 4 4 4

4« 44 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44 44··

Příklad č.	Vzorec
89	OH 0 „„ H3CHX/-Hfr$r)l'(CH2ll->CH3 H0~y $ U Vo H0_/ X_ V=0 HN OH HO,S_\h 0=p CHo OY h JS VNxAA0H /==< DH ho3soY ů HO^
OH 0 HO 0 _( II H3C, \ ΚΝΗ ^N/YCH2) 14CH3 ? *”~··α γ H0_/ -X_ VO HN OH 90' 1K 0=< CH? ΟΥ Η Ρ/Λη /=\ θΗ θ Ν 3 0 S 0 —C HC)
90	ΟΗ 0 HoC,, \ ^ΝίΓ~\· Υ^(0Η2) 14 ch3 H0~y8 C° ho-/ —\>=ο ΗΝ, ?Η ΗΟ\ΙΚ 0=( CHo ΟΥ Η 3-νυΟ·όη /=< °Η * H03S°-O ΗΟ7”^
ΟΗ 0 . ΗΟ 0 Π h3c, \ ílniOyySch^ 14ch3 Κ°Λ g°C 'U >0 HO-/ 'x--\\=° ΗΝ»ΡΗ HO^Vjk 0=/7 CHo °3jJb >T“ γ'Υ/ ΌΗ /=< 0H β Na03SO—' , ΗΟ^

• 9 *···

9 .•*-.145·9 9

9 ř 9 9 9«

Příklad č.	Vzorec
91	OH HO 0 _( ··. SLNH \ NHBoc K3C Λ/ ť h9n w >=o 2 \=O HN OH ηο·^~\η o=< ch, °>φ··ο„ /=< OH HO3SO-<_) ho^
OH HO 0 .—? H^C,, Knh \ NHBoc a ’u y0 0vá>Co hK3 φφΌΗ /=< OH 0 HO3S°-<) HO^
92	OH HO 0 / H^C, '·· P-NH \ NHBoc ' § ’U °Λ_/ >0 HN OH 0 j->h3 J>nY<Aoh /=< OH ° H03S0-O KCj
OH HO 0 .—í HoC,, ·· J-NH \ NHBoc «°yL^Ú HN%H HO \ih 0=Z CH, ψΚ /=< 'OH 0 H03S0-O ; HO^

·· ·· • * · » · ♦ • · · • · · ·· ···· ·· ···· • · · ·· .·\ ί»δ - ί ···· ·· ··· ·· • ♦ • · • · • · ··

»·«* • « ·

9999 99

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 9999

: Příklad č.		Vzorec
			OH
	HO HO Λ	0	ff~\ nh2
	I 0 0=/	HN OH o J X
			ΧΟΗ
		OH	6
	HO-jSO-ΛΧ
	H(D
95
	OH o HO O z—n		N-N	OMe
	λ ý-Níí \ ho .....a q	V/
	X ,_, UO HN OH OaH 17 N_
	J-w™
	/=\ '0H 0
	H03S°-O
	HO^

Příklad 1

Roztok výchozí sloučeniny (1) (4,42 g) a 10% paladia na uhlí (50% včetně vody) (3,0 g) ve směsi methanolu (90 ml) a vody (80 ml) byl hydrogenován při atmosférickém tlaku vodíku za míchání při

2o laboratorní teplotě po dobu 8 hod. K reakční směsi byl přidán 10% hydroxid paladnatý na uhlí (50% včetně vody) (4,0 g), a směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku vodíku za míchání při laboratorní teplotě po dobu 16 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt směsí methanolu a vody (1 : 1 obj./obj.) (50 ml), a filtrát a promývací roztoky byly spojeny. K roztoku byl po kapkách přidán allyloxykarbonylchlorid (1,72 ml) v tetrahydrofuranu (4 ml) a pH bylo upraveno na 8,5 až 10,0 hydroxidem sodným za míchání v ledové lázni. Směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 2 hod a pH směsi

R· ·»·· • · · • 9 • · • · · 9999 99

Í48

	Λ «			99	• 9
	9	•	9	9	♦
	•	•	•	9	•
					•
	«	•	•	9	•
··	4 ·			·«	···»

bylo upraveno na 8,0 použitím 1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl čištěn chromatografii na kolně na ODS (Daiso-gel, SP120 - 40/60ODS-B (obchodní známka, vyráběný firmou Daiso Co., Ltd.)) (400 ml) s elucí 10% acetonitrilem ve vodě a potom 20% acetonitrilem ve vodě.

První frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí hlavního podílu sloučeniny podle vynálezu (1) (0,47 g). Další frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. io Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí za poskytnutí vedlejších podílů sloučeniny podle vynálezu (1) (2,91 g).

Hlavní podíl sloučeniny podle vynálezu (1)

IR (KBr): 1761, 1672, 1635, 1512, 1450 cm'¹

NMR (DMSO-de + D₂O, δ): 0,96 (3H, d, J = 6,79 Hz), 1,00 - 1,15 (3H,

m), 1,35 (9H, s), 1,45 - 2,50 (9H, m), 2,80 - 3,40 (6H, m), 3,70 4,60 (16H, m), 4,65 - 4,90 (4H, m), 5,10 - 5,45 (4H, m), 5,80 6,10 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,23 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,01 Hz), 6,98 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1277,2 (M⁺+Na)

Vedlejší podíly sloučeniny (1)

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,96 (3H, d, J = 6,57 Hz), 1,06 (3H, d, J = 4,94 Hz), 1,36 (9H, s), 1,45 - 2,45 (8H, m), 2,75 - 3,70 (9H, m), 3,75 - 4,60 (12H, m), 4,69 (2H, d, J = 5,19 Hz), 4,70 - 4,90 (2H, m), 5,05 - 5,50 (3H, m), 5,80 - 6,10 (1H, m), 6,91 (1H, d, J =

8,29 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,31 Hz), 7,43 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1193,3 (M⁺+Na)

Příklad 2

Suspenze sloučeniny podle vynálezu (2) (1,73 g) v dichlormethanu (40 ml) byla míchána za chlazení při 5 °C a smíchána s triethylsilanem (1,1 ml), a potom kyselinou trifluoroctovou

9999 · 9 (3,19 ml) přidávanou po kapkách v průběhu 30 min. Po zahřátí na teplotu laboratoře byl čirý roztok míchán po dobu 2 hod a potom vlit do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a standardního pufru pH 6,86 (100 ml). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a zbylý vodný roztok byl čištěn chromatografii na koloně ODS (Daiso-gel, SP120 - 40/60-ODSB (obchodní známka, vyráběný firmou Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) s elucí vodným acetonitrilem (10-20 %). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro io odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (2) (1,10 g).

IR (KBr): 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437 cm’¹

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,95 (3H, d, J = 6,77 Hz), 1,18 (3H, d, J =

4,94 Hz), 1,40 - 2,40 (7H, m), 2,70 - 3,40 (4H, m), 3,60 - 4,60 (17H, m), 4,69 (2H, d, J = 5,37 Hz), 4,70 - 4,90 (2H, m), 5,10 5,50 (4H, m), 5,80 - 6,20 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,08 (1H, d, J = 8,21 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1155,4 (M⁺+Na)

Elementární analýza vypočteno pro: C46H68N₈O23S.4H₂O:

C 45,84, H 6,36, N 9,30

Nalezeno: C 45,85, H 6,33, N 9,16

Příklad 3

Roztok výchozí sloučeniny (3) (0,43 g) v dimethylformamidu 25 (4 mí) byl smíchán s benzotriazol-1-yl-esterem kyseliny 4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]fenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]-thiadiazol-6-yl]benzoové (194 mg) a diisopropylethylaminem (78,4 pl) a míchán po dobu 5 hod při teplotě laboratoře. Byl přidán ethylacetát (50 ml) a získaná sraženina byla oddělena, promyta isopropyletherem a sušena

3o za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (3) (610,6 mg) jako surového prášku, který byl použit přímo v další reakci bez čištění.

• · · · · ·

© »

Příklad 4

K roztoku výchozí sloučeniny (4) (610,6 mg) ve směsi methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) byly postupně přidány trifenylfosfin (32 mg), tetrakís(trifenylfosfin)paladium(0) (35 mg) a morfolin (106 pl) za míchání, a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3,5 hod. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a získaná sraženina byla oddělena, promyta isopropyletherem a sušena za poskytnutí surového bleděžlutého prášku (535 mg). Surový prášek byl rozpuštěn ve io vodném roztoku hydroxidu sodného a čištěn chromatografií na koloně ODS (YMC-gel ODS-AM-S-50 (obchodní známka, vyráběný firmou YMC Co., Ltd.)) (37% vodný roztok acetonitrilu). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (4) (293,7 mg).

IR (KBr): 3355,5, 1633,4, 1608,3, 1529,3, 1517,7, 1463,7, 1444,4,

1267,0, 1230,4 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,2 - 5,6 (65H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,7

Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7

Hz), 7,95 (4H, s), 7,3 - 8,7 (7H, m), 8,79 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1465,5 (M-H)

Elementární analýza: Vypočteno pro C66H90N12O22S2.7H2O:

C 49,74, H 6,58, N 10,55

Nalezeno: C 49,72, H 6,43, N 10,40

Příklad 5

Roztok výchozí sloučeniny (5) (10 g) ve směsi methanolu (500 ml) a vody (100 ml) byl smísen s hexahydrátem chloridu kobaltnatého (9,43 g) a potom míchán za poskytnutí a růžového roztoku. Potom byl po částech přidán borohydrid sodný (7,5 g) a směs • · • · · · • · • · byla míchána po dobu 1 hod při teplotě laboratoře. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu, promyta směsi methanolu (100 ml) a vody (20 ml). Ledem chlazený filtrát byl potom po kapkách smísen s roztokem allyloxykarbonylchloridu (1,46 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml), při udržování pH 8,0 - 9,5 1N hydroxidem sodným a směs byla míchána 1 hod při stejné teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu (přibližně 200 ml) a byl přidán 1N hydroxid sodný (60 ml), a potom byla směs ponechána stát v chladničce přes noc, K roztoku byla přidána voda (200 ml) a směs byla čištěna chromatografií na io koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyráběný firmou Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) s elucí vodným acetonitrilem (5 - 20%). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (5) (8,58 g).

IR (KBr): 1670, 1633, 1516, 1443, 1269 cm'¹

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,75 Hz), 1,08 (3H, d, J = 5,52 Hz), 1,35 (9H, s), 1,40 - 2,00 (6H, m), 2,10 - 2,50 (3H, m), 2,80 - 3,40 (4H, m), 3,65 - 4,50 (14H, m), 4,65 - 4,85 (2H, m),

5,05 - 5,35 (2H, m), 5,70 - 6,00 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,12

Hz), 6,78 (1H, d, J = 10,1 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1119,3 (M⁺+Na)

Elementární analýza vypočteno pro: C45H₆7N₈O₂iSNa.5H₂O:

C 44,52, H 6,37, N 9,44 25 Nalezeno: C 44,59, H 6,43, N 9,47

Příklad 6

Suspenze výchozí sloučeniny (6) (8,5 g) v dichloromethanu (180 ml) byla míchána za chlazení při 5 °C a byl přidán triethylsilan 3o (6,2 ml), a potom kyselina trifluoroctová (17,9 ml) po kapkách v průběhu 30 min. Po ohřátí na laboratorní teplotu byl čirý roztok • · .* -152’míchán po dobu 2 hod, potom byl vlit do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a standardního pufru pH 6,86 (200 ml). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a zbývající vodný roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyráběný firmou Daiso Co., Ltd.)) (200 ml), s elucí vodným acetonitrilem (5 - 20%). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (6) (5,53 g).

io NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,64 Hz), 1,15 (3H, d, J =

5,52 Hz), 1,30 - 1,70 (3H, m), 1,80 - 2,50 (6H, m), 2,70 - 4,00 (14H, m), 4,20 - 4,60 (8H, m), 4,70 - 4,90 (2H, m), 5,10 - 5,40 (2H, m), 5,70 - 6,10 (1H, m), 6,70 - 6,90 (2H, m), 7,06 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 997,3 (M⁺+Na)

Příklad 7

Roztok výchozí sloučeniny (7) (0,5 g) v dimethylformamidu (10 ml) byl smíchán s benzotriazol-1-yl-esterem kyseliny 4-[5-[4-[4-(cis-4-methylcyklohexyl)piperazinyl]fenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]20 -benzoové (0,3 g) a diisopropylethylaminem (0,13 ml) a míchán po dobu 20 hod při teplotě laboratoře. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a získaná sraženina byla oddělena, promyta ethylacetátem, a sušena za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (7) (0,5 g).

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,13 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,43 - 6,10 (78H, m), 6,69 - 8,72 (18H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1418,4 (M⁺) • · ♦ · • · • · · ·· • * « · · · « · · · • · .?·♦·· .·_<ι§&·- · : * ‘ · *· • · · · e · «··»· «··

Příklad 8

K suspenzi výchozí sloučeniny (8) (0,38 g) ve směsi methanolu (7,6 ml) a tetrahydrofuranu (1,9 ml) byly postupně přidány trifenylfosfin (0,04 g), tetrakís(trifenylfosfin)paladium(0) (0,088 g) a morfolin (0,14 ml) za míchání, a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 hod. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (100 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi vody a 1N hydroxidu sodného a roztok byl čištěn chromatografií na kolně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B io (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) s elucí 40% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (8) (0,25 g).

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz),

1,11 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,42 - 5,23 (56H, m), 6,69 - 8,92 (17H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1334,4 (M⁺)

Elementární analýza: Vypočteno pro C61H82N12O18S2.8H2O:

C 49,52, H 6,68, N 11,36

Nalezeno: C 49,25, H 6,41, N 11,20

Příklad 9

Suspenze směsi výchozí sloučeniny (9) (100 mg), 1,325 -dihydroxyacetátu (13,5 mg) a kyseliny octové (0,13 ml) ve směsi methanolu (1,5 ml) a dimethylformamidu (0,7 ml) byla smíchána s kyanoborohydridem sodným (9,4 mg) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě přes noc. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (20 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi vody a 1N hydroxidu sodného a roztok byl čištěn chromatografií na koloně • · · · « ·

ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) s elucí 40% acetonitrilem ve vodě.

Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (9) (55 mg).

NMR (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz),

1,11 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,43 - 5,24 (62H, m), 6,69 - 8,85 (17H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1408,3 (M⁺)

Příklad 10

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (10) (7,5 g), 1,3-dihydroxyacetonu (1,19 g) a kyseliny octové (1,14 ml) ve směsi methanolu (120 ml) a dimethylformamidu (55 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (835 mg) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu (700 ml). Získané sraženiny byly odděleny filtrací, promyty ethylacetátem (100 ml) a sušeny ve vakuu. Sraženiny byly rozpuštěny ve směsi 30% vodného acetonitrilu (800 ml) a 1N hydroxidu sodného (5 ml). Roztok byl čištěn chromatografii na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (440 ml) s elucí postupně vodou a vodným acetonitrilem (30 % - 60 %). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (10) (5,22 g).

IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm'¹ NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,82 (3H, d, J = 6,83 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,81 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,18 Hz), 1,24 (26H, s), 1,35 - 2,45 (14H, m), 2,75 - 3,40 (5H, m), 3,60 - 4,50 (15H, m), 4,7 - 4,90 (2H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 7,01 (1H, s) • · · ·

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1088,4 (M⁺+Na)

Příklad 11

K roztoku výchozí sloučeniny (11) (4,0 g) v dimethylformamidu 5 (40 ml) byly postupně přidány diisopropylethylamin (1,45 ml) a 9-fluorenylmethylchloroformát (1,03 g), a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Reakční směs byla vlita do vody (200 ml). Roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., io Ltd.)) (200 ml) s elucí postupně směsí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (400 ml), nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vody (400 ml), a vodným roztokem acetonitrilu (30 - 60 %). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (11) (2,82 g).

IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm'¹ NMR (DMSO-de + D₂O, δ): 0,80 - 1,10 (9H, m), 1,23 (26H, s), 1,35 2,45 (12H, m), 2,60 - 3,40 (6H, m), 3,60 - 4,55 (18H, m), 4,65 20 4,90 (2H, m), 6,65 - 6,85 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,30 - 7,50 (4H,

m), 7,60 - 7,95 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1423,7 (M⁺-Na) Elementární analýza vypočteno pro: C69H₉9N₈O22SNa.6H2O:

C 53,27, H 7,19, N 7,20 25 Nalezeno: C 53,45, H 7,21, N 7,10

Příklad 12

K roztoku sloučeniny podle vynálezu (12) (1,21 g) v dimethylformamidu (15 ml) byly postupně přidány diisopropylethylamin (0,26 ml) a di-terc-butyldikarbonát (285 mg), a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs • · ·««· ··» ·· ·· • t · «··« 9 · · * · · · · · · byla vlita do směsi standardního pufru pH 6,86 (150 ml), nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Směs byla čištěna chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co, Ltd.)) (200 ml), s elucí vodným acetonitrilem (30 - 50%). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (12) (1,19 g).

io IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm'¹

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,85 (3H, d, J = 6,76 Hz), 0,96 (3H, d, J =

6,77 Hz), 1,04 (3H, d, J = 5,50 Hz), 1,23 (26H, s), 1,37 (9H, s),

1,40 - 1,50 (2H, m), 1,55 - 2,50 (10H, m), 2,80 - 3,40 (6H, m), 3,50 - 4,45 (14H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 6,96 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1301,6 (M⁺-Na)

Příklad 13

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (13) (1,62 g) a diisopropylethylaminu (0,58 ml) v DMF (16 ml) byl přidán 920 -fluorenylmethyloxykarbonylchlorid (493 mg) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 3 hod. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu (250 ml). Ke směsi byl přidán standardní pufr pH 6,86 (100 ml) a 5% vodný roztok chloridu sodného (20 ml), a vodná vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla extrahována 5% vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), a tyto vodné vrstvy byly odděleny a odpařeny ve vakuu pro odstranění organického rozpouštědla. Roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) s elucí 40% acetonitrilem ve vodě.

Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (13) (1,38 g).

• 4 · f 4 44 4

9 4 4 · 4 4 *4V ¹ 99 9 · ·

4* 444·

NMR (DMSO-d₆ + D₂0, δ): 0,89 (3H, d, J = 6,26 Hz), 1,09 (3H, široký s), 1,33 (9H, s), 1,40 - 2,10 (5H, m), 2,10 - 2,35 (2H, m), 2,75 3,40 (5H, m), 3,50 - 4,50 (16H, m), 4,60 - 4,90 (2H, m), 6,65 6,80 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,25 - 7,50 (4H, m), 7,70 (2H, d, J = s 6,82 Hz), 7,88 (2H, d, J = 6,77 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1331,3 (M⁺+Na)

Elementární analýza vypočteno pro: C₅₈H₇₇N₈O23SNa.4H₂O:

C 50,43, H 6,20, N 8,11

Nalezeno: C 50,14, H 6,28, N 8,12

Příklad 14

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (14) (300 mg), 2-oxo-1,3-diacetoxypropanu (121 mg) a kyseliny octové (40 μΙ) ve směsi methanolu (4,0 ml) a DMF (4,0 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (29 mg) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. K získanému zbytku byl přidán standardní pufr pH 6,86 (10 ml) a acetonitril (2 ml), a roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou

Daiso Co., Ltd.)) (80 ml) s elucí 40% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (14) (60 mg).

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,07 (3H, d, J =

5,34 Hz), 1,20 - 1,60 (10H, m), 1,60 - 1,90 (5H, m), 1,96 (3H, s),

2,01 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,31 (4H, t, J = 6,33 Hz), 3,80 - 4,55 (16H, m), 4,75 - 4,90 (2H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,84 Hz), 7,90 - 8,15 (6H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1455,3 (M⁺-1)

•	9	9 9	99	9 9
9	9 9 9	9	9	« ·
	9 9	9	A	9
/8*-	9 9 • 9 9	9 • 9	9 9 *	9 9 «99

Příklad 15

K roztoku výchozí sloučeniny (15) (58 mg) ve směsi methanolu (3 ml) a vody (3 ml) byly přidány morfolin (35 pl) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (1 ml), a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hod. Reakční směs byla vlita do standardního pufru pH 6,86 (60 ml), a roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) s elucí 30% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za io sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (15) (35 mg).

NMR (DMSO-dg + D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,78 Hz), 1,12 (3H, široký

s), 1,25 - 1,65 (8H, m), 1,65 - 2,00 (4H, m), 2,01 (3H, d, s), 3,21 (3H, s), 3,31 (4H, t, J = 6,34 Hz), 3,70 - 4,50 (14H, m), 4,85 15 4,90 (2H, m), 6,60 - 6,95 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,14 (2H, d, J =

8,74 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,77 Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,63 Hz),

8,12 (2H, d, J = 8,42 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1413,4 (M⁺-1-Na)

Příklad 16

K roztoku výchozí sloučeniny (16) (100 mg) v DMF (3 ml) byly přidány benzotriazol-1-yl-ester kyseliny 4-[5-[4-(6-methoxyhexyl)fenylj-[1,3,4]-thiadiazol-2-yljbenzoové (71 mg) a diisopropylethylamin (23 pl) za míchání, a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc.

K reakční směsi byl přidán ethylacetát (30 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem (10 ml) a sušena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi standardního pufru pH 6,86 a 1N hydroxidu sodného, a nerozpustné látky byly odfiltrovány a roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/6030 ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) s elucí 30% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle : r vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (16) (86,5 mg).

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,53 Hz), 1,08 (3H, d, J = ₅ 8,66 Hz), 1,30 - 2,00 (14H, m), 2,80 - 3,10 (4H, m), 3,22 (3H, s),

3,90 - 4,55 (16H, m), 4,65 - 4,90 (2H, m), 5,10 - 5,40 (2H, m), 6,82 (2H, br s), 7,00 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 9,17 Hz), 7,90 8,20 (6H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1441,4 (M⁺-1-Na)

Příklad 17

K roztoku výchozí sloučeniny (17) (200 mg) v N,N-dimethylformamid (DMF) (3 ml) byly přidány benzotriazol-1-yl-ester kyseliny 4’-[4-4-(cis-2,6-dimethylmorfolin-4-yl)fenyl]piperazin-1-ylj15 -1,1’-bifenyl-4-karboxylové (57 mg) a diisopropylethylamin (22 pl) za míchání a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (30 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem (10 ml) a sušena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi standardního pufru pH 6,86 a

1N hydroxidu sodného, a nerozpustný materiál byl odfiltrován a roztok byl čištěn chromatografii na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) s elucí 40% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (17) (230 mg).

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,82 Hz), 1,14 (6H, d, J = 6,16 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,34 Hz), 1,30 - 2,40 (6H, m), 3,00 3,40 (10H, m), 3,60 - 4,10 (1 OH, m), 4,10 - 4,55 (6H, m), 4,60 4,80 (4H, m), 5,05 - 5,50 (4H, m), 5,80 - 6,10 (2H, m), 6,80 7,00 (4H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,10 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,42 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 8,64 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,46 ί ·· « · · ·· · · • · • «

Hz), 7,93 (2Η, d, J = 8,38 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1584,6 (M⁺-Na)

Příklad 18

Směs kyseliny 4-[5-[4-(6-methoxyhexyloxy)fenyl]-isoxazol-3-ylj-benzoové (70 mg), 1-hydroxybenzotriazolu (35,8 mg), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (40,6 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (46,1 pl) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) byla míchána po dobu 3 hod. K reakční směsi byla přidána výchozí io sloučenina (18) (200 mg) a získaná směs byla míchána po dobu 19 hod. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (100 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta diisopropyletherem za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (18) jako surového bílého prášku (294,4 mg), který byl takto použit v další reakci.

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 18.

Příklad 19

Sloučenina podle vynálezu (19) byla přímo použita v další reakci

2o bez čištění.

Příklad 20

K roztoku výchozí sloučeniny (20) (287,9 mg) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byl přidán piperidin (0,17 ml) při teplotě laboratoře. Roztok byl míchán po dobu 1 hod při stejné teplotě. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát. Prášek byl oddělen filtrací za poskytnutí surového materiálu (203,8 mg). Surový materiál byl čištěn chromatografii na koloně ODS za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (20) (85,6 mg).

IR (KBr): 1632, 1512, 1446, 1230 cm'¹ φφ ··♦· φφ φφ φφ φφ φ «Φφφ φφφ φφ φφφφφ ·

NMR (DMSO-de, δ): 0,97 (3Η, d, J = 6,7 Hz), 1,08 (3Η, d, J = 5,2 Hz), 1,5 - 3,0 (23H, m), 3,0 - 4,5 (39H, m), 4,6 - 5,4 (1 OH, m), 6,6 7.1 (11H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 - 7,6 (2H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,0 - 8,5 (2H, m), 8,71 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1488 (M⁺+1)

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 20.

Příklad 21 io IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,08 (3H, d, J = 5,5 Hz),

1.2 - 3,0 (28H, m), 3,0 - 4,5 (38H, m), 4,6 5,4 (10H, m), 6,6 - 7,1 (9H, m), 7,3 - 7,7 (2H, m), 7,7 - 8,0 (3H, m), 8,0 - 8,5 (5H, m), 8,71 (1H,s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1456 (M⁺-1)

Příklad 22

K roztoku výchozí sloučeniny (22) (0,22 g) ve směsi methanolu (4 ml) a THF (1 ml) byly postupně přidány trifenylfosfin (14 mg), tetrakis(trifenylfosfín)paladium(0) (8 mg) a morfolin (40 pl) za míchání, a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi standardního pufru pH 6,86 a 1N roztoku hydroxidu sodného, nerozpustné látky byly odfiltrovány a roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) s elucí 30% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (22) (85 mg).

IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234 cm'¹

NMR (DMSO-de + D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 7,09 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,00 Hz), 1,15 (6H, d, J = 6,21 Hz) s 1,60 - 2,30 (8H, m), 2,75 ·* ···· ♦ »· ·· ·» • · · ·· ř * ♦ · ·

9 · 9 · · ·

3,45 (14H, m), 3,80 - 4,50 (10H, m), 4,81 (1H, br s), 6,65 - 7,20 (8H, m), 7,50 - 7,80 (5H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,49 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1416,4 (M⁺+1)

Elementární analýza vypočteno pro: C67H91N11O21S.7H2O:

C 52,10, H 6,85, N 9,97

Nalezeno: C 52,29, H 6,60, N 9,61

Následující sloučeniny (příklady 23 až 32) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 22.

Příklad 23

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,84 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,43 Hz), 1,30 - 1,90 (14H, m), 2,80 - 3,20 (5H, m), 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 6,16 Hz), 3,80 - 4,20 (6H, m), 4,26 (2H, široký s), 4,30 - 4,50 (3H, m), 4,70 - 4,90 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,14

Hz), 6,78 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,14 (2H, d, J =

8,70 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,90 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,68 Hz),

8.12 (2H, d, J = 8,68 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z) (negativní): 1357,5 (M⁺-1)

Příklad 24

IR (KBr): 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419, 1385, 1346 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz),

1.12 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,32 - 2,68 (23H, m), 2,82 - 2,98 (2H, m), 3,07 - 4,54 (25H, m), 4,74 - 5,50 (10H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, d, J =

9,0 Hz), 7,36 - 7,70 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 - 8,50 (6H, m), 8,71 (1H, s), 8,82 - 8,97 (1H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z): 1407,5 (M⁺+1)

Elementární analýza vypočteno pro: C64H88N12O20S2.7H2O:

C 50,06, H 6,69, N 10,94 30 Nalezeno: C 49,99, H 6,76, N 10,73

1J3S Příklad 25

IR (KBr): 3353,6, 1666,2, 1648,8, 1631,5, 1540,8, 1508,1, 1452,1,

1436.7, 1257,4 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,5 Hz), ₅ 1,2 - 5,6 (59H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,6

Hz), 7,00 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,5

Hz), 7,55 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,5

Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 8,5 (3H, m), 8,71 (1H, s), 8,7 - 9,0 (1H, m) io Hmotnostní spektrum (m/z): 1340,4 (M'-Na)

Elementární analýza vypočteno pro: C61H83N9O23S.6H2O:

C 50,51, H 6,60, N 8,69 Nalezeno: C 50,67, H 6,60, N 8,62

Příklad 26

IR (KBr): 3380,6, 1675,8, 1648,8, 1621,8, 1540,8, 1506,1, 1454,1,

1434.8, 1257,4 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz),

1,12 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,2 - 5,6 (64H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,1

Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,00 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,9

Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3 - 8,5 (3H, m), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 5,7 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1437,4 (M'-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C67H94N10O23S.6H2O:

C 52,00, H 6,90, N 9,05

Nalezeno: C 51,91, H 6,91, N 8,77

Příklad 27

IR (KBr): 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385, 1325 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J = 5,5 Hz),

*··· ·· ·♦· ·· *♦ ···«

1,08 - 2,62 (23H, m), 2,62 - 4,50 (37H, m), 4,66 - 5,45 (10H, m),

6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 - 7,09 (7H, m), 7,34 - 8,00 (3H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 8,49 (2H, m), 8,71 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1408,4 (M⁺+1)

Elementární analýza vypočteno pro: C66H95N11O21S.7H2O:

C 51,59, H 7,15, N 10,03 Nalezeno: C 51,77, H 7,05, N 9,82

Příklad 28

IR (KBr): 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444, 1383, 1327 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,2 Hz),

1,18 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,59 - 2,65 (11H, m), 2,65 - 4,56 (27H, m), 4,70 - 5,36 (1 OH, m), 6,71 (1H, d, J = 8. IHz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 - 7,99 (3H,

m), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 - 8,46 (7H, m), 8,71 (1H, s), 8,80 - 8,95 (1H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1440,3 (M⁺+Na)

Elementární analýza: Vypočteno pro C65H85N11O21S2.8H2O:

C 49,96, H 6,39, N 9,86

Nalezeno: C 50,03, H 6,17, N 9,47

Příklad 29

IR (KBr): 3386,4, 1633,4, 1502,3, 1446,4, 1232,3 cm¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,0 - 1,3 (9H, m), 1,3 5,6 (57H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,9 - 7,2 (7H, m), 7,3 - 9,0 (13H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1416,4 (M-Na)

Příklad 30

IR (KBr): 3365,2, 1631,5, 1517,7, 1465,6, 1444,4, 1257,4 cm¹ «· ·«·« ·» ·· «*> ·· φ · · · · · « « • 9 .····· «

Hmotnostní spektrum (m/z): 1368,3 (M'-1)

Elementární analýza:

Vypočteno pro C60H79N1-1O22S2.7H2O:

C 48,15, H 6,26, N 10,30

Nalezeno: C 48,26, H 6,17, N 10,35

Příklad 31

IR (KBr): 3458, 3425, 3398, 3386, 3363, 2935, 1635, 1523, 1462, 1244 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J = 5,6 Hz),

1.20 - 1,60 (12H, m), 1,70 - 2,45 (12H, m), 2,80 - 3,20 (9H, m),

3.21 (3H, s), 3,40 - 4,60 (24H, m), 4,70 - 5,40 (12H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 - 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 - 7,65 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,8

Hz), 7,80 - 8,10 (5H, m), 8,20 - 8,40 (1H, m), 8,60 - 8,80 (2H,

m), 8,80 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z) (APl-ES-negativní): 1497 (M⁺-1+Na) Elementární analýza: Vypočteno pro C67H91N12O21S3.8 1/2H₂O:

C 48,75, H 6,55, N 10,18

Nalezeno: C 48,52, H 6,47, N 9,74

Příklad 32

IR (KBr): 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940, 1635, 1523, 1461 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J = 5,6 Hz),

1,40 - 1,60 (6H, m), 1,65 - 2,45 (9H, m), 2,60 - 3,20 (6H, m),

3,21 (3H, s), 3,40 - 3,80 (15H, m), 3,80 - 4,60 (14H, m), 4,65 5,50 (9H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 1,6 a

8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 7,65 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 - 8,00 (4H, m), 8,18

- 8,30 (1H, m), 8,55 - 8,70 (1H, m), 8,75 (2H, d, J = 8,7 Hz)

Hmotnostní spektrum (m/z) (APl-ES-negativní): 1453 (M⁺)

9· 99 > 9 9 ·· 9999

Elementární analýza: Vypočteno pro C65H88N12O22S2.6H2O:

C 49,27, H 6,25, N 10,61

Nalezeno: C 49,03, H 6,33, N 10,30

Příklad 33

K roztoku výchozí sloučeniny (33) (12,50 g) a diisopropylethylaminu (3,67 ml) v N,N-dimethylformamidu (250 ml) byl přidán benzotriazol-1-yl-ester kyseliny 4-[2-[4-(4-methoxybutoxy)fenylj-imidazo-[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoové při teplotě laboratoře.

Roztok byl míchán po dobu 4 hod při stejné teplotě, přičemž v té době byl ke směsi přidán další benzotriazol-1-yl-ester kyseliny 4-[2-[4-(4-methoxybutoxy)fenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoové Reakční směs byla potom zfiltrována. K filtrátu byl přidán piperidin (9,33 ml) při teplotě laboratoře. Roztok byl míchán po dobu 1 hod při stejné teplotě. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát. Prášek byl oddělen filtrací za poskytnutí surového materiálu (16,12 g). Surový materiál byl čištěn chromatografií na koloně ODS za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (33) (11,10 g).

IR (KBr): 1659, 1633, 1529, 1518, 1466, 1444, 1255 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,00 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,5 - 2,6 (12H, m), 2,8 - 3,6 (33H, m), 4,7 - 5,4 (1 OH, m), 6,65 6,85 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,3 - 7,7 (2H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (4H, s), 8,0 - 8,5 (2H, m),

8,71 (1H, s), 8,85 (1H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1392 (M⁺+23)

Elementární analýza: Vypočteno pro C60H79NHO22S2.5H2O:

C 49,34, H 6,14, N 10,55 Nalezeno: C 49,30, H 6,23, N 10,53

Následující sloučeniny (příklady 34 a 44) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 33.

·· »··· •±6Z·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · •« ·» ····

Příklad 34

IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633, 1614, 1523, 1462 cm'¹ NMR (DMSO-de, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,6 Hz),

1,35 - 2,20 (10H, m), 2,80 - 3,20 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,30 s 3,80 (10H, m), 3,80 - 4,60 (1 OH, m), 4,70 - 5,35 (9H, m), 6,71 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,65 - 6,90 (1H, m), 7,00 (1H, br s), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 - 7,70 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 8,00 (4H, m), 8,10 - 8,50 (2H, m), 8,60 - 8,80 (3H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z) (APl-ES-negativní): 1440 (M⁺-1) w Elementární analýza: Vypočteno pro C₆4H₈6Ni₂O22S2.6 1/2H₂O:

C 49,36, H 6,36, N 10,80 Nalezeno: C 49,20, H 6,50, N 10,66

Příklad 35

NMR (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,43 - 5,24 (62H, m), 6,69 - 8,85 (17H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1408,5

Příklad 36

Hmotnostní spektrum (m/z): 1491,4 (M⁺-HN+Et(iPr)₂)

Příklad 37

Hmotnostní spektrum (m/z): 1576,5 (M⁺-HN+Et(iPr)₂)

Příklad 38

Hmotnostní spektrum (m/z): 1584,4 (M⁺-HN⁺Et(iPr)₂) ·· »·*·

Příklad 39

Sloučenina podle vynálezu (39) byla použita přímo v další reakci bez čištění.

Příklad 40

Sloučenina podle vynálezu (40) byla použita přímo v další reakci bez čištění.

io Příklad 41

Sloučenina podle vynálezu (41) byla použita přímo v další reakci bez čištění.

Příklad 42

Sloučenina podle vynálezu (42) byla použita přímo v další reakci bez čištění.

Následující sloučeniny (příklady 43 a 44) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 20.

Příklad 43

NMR (DMSO-de + D₂O, δ): 0,89 (3H, d, J = 6,22 Hz), 1,14 (3H, br s), 1,35 - 2,40 (6H, m), 2,65 - 3,00 (1H, m), 3,60 - 4,50 (14H, m), 4,55 - 4,80 (2H, m), 5,28 (1H, s), 6,65 - 6,80 (2H, m), 6,98 (1H, s), 7,20 - 7,50 (4H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,08 Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,27 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1185,4 (M⁺-1) ·· φφφφ φφ φφ φφ φφ · ΦΦΦ· φφφ

Příklad 44

NMR (DMSO-dg + D₂O, δ): 0,95 (3H, d, J = 6,77 Hz), 1,12 (3H, d, J =

4,94 Hz), 1,20 - 1,75 (4H, m), 1,80 - 2,50 (4H, m), 2,65 - 2,90 s (1H, m), 3,00 - 3,40 (4H, m), 3,60 - 4,05 (6H, m), 4,17 (2H, J =

7,17 Hz), 4,25 - 4,90 (7H, m), 5,05 - 5,35 (2H, m), 5,75 - 6,10 (1H, m), 6,65 - 6,85 (2H, m), 6,97 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1048,3 (M⁺) io Příklad 45

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (45) (2,0 g), 1,3-dihydroxyacetonu (364 mg) a kyseliny octové (0,58 ml) ve směsi methanolu (30 ml) a DMF (14 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (258 mg) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě přes noc. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (200 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi standardního pufru pH 6,86 (100 ml) a acetonitrilu (20 ml), a roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) s elucí 15% acetonitrilem ve vodě.

Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (45) (1,63 g).

NMR (DMSO-d₆ + D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,75 Hz), 1,08 (3H, d, J = 25 5,69 Hz), 1,35 (9H, s), 1,45 - 2,05 (5H, m), 2,15 - 2,50 (4H, m),

2.70 - 3,35 (7H, m), 3,50 - 4,50 (16H, m), 4,70 - 4,90 (2H, m),

6.71 (1H, d, J = 8,13 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,91 Hz), 7,01 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1088,4 (M⁺+Na)

Následující sloučeniny (příklady 46 až 52) byly získány 30 podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 45.

·· 4·«4 • 4 ·· ·· * · 4 44 4 4 4 4 * • 4 · · 4 · 4 4 • - *1 7Í) - · * · 4 4 4 • 444 »4 V ·«« _A· 99 4444

Příklad 46

IR (KBr): 3353,6, 1635,3, 1444,4, 1257,4, 1085,7, 1047,2 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,14 (3H, d, J = 5,4 Hz), 5 1,2 - 5,6 (61H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, d, J =

10,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J =

8.7 Hz), 8,08 (4H, s), 7,4 - 8,9 (6H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1371,4 (M'-1) io Příklad 47

IR (KBr): 3353,6, 1635,3, 1531,2, 1517,7, 1444,4, 1257,4, 1087,7,

1045,2 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,0 - 5,6 (64H, m), 6,6 6.8 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (4H, s), 7,3 - 9,0 (6H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1371,3 (M'-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C₆₁H₈4NwO22S2.7H₂O:

C 48,86, H 6,59, N 9,34

Nalezeno: C 49,00, H 6,39, N 9,24

Příklad 48

IR (KBr): 3384,5, 1658,5, 1635,3, 1529,3, 1517,7, 1446,4, 1257,4,

1085,7, 1045,2 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,13 (3H, d, J = 5,5 Hz), 25 1,2 - 5,3 (65H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,9

Hz), 6,97 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (4H, s), 7,4 - 8,9 (6H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1431,3 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C₆3H86N-io024S₂.8H₂0:

C 47,96, H 6,64, N 8,88 ·· *·<·» • · ·· · * · · • -Λ · * · · · • - ·17*1 · * ·

99 9 99 * 99· 99

99 • 9 9

9 9

9 9

9 9 ·» <*»··

Nalezeno: C 48,21, Η 6,35, N 8,87

Příklad 49

IR (KBr): 3371,0, 1648,8, 1631,5, 1538,9, 1513,8, 1442,5, 1257,4, 5 1083,8, 1045,2 cm.i

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,5 Hz),

1,2 - 5,4 (65H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (4H, s), 7,3 - 9,0 (6H, m) io Hmotnostní spektrum (m/z): 1401,3 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C62H86N10O23S2.7H2O:

C 48,68, H 6,59, N 9,16

Nalezeno: C 48,83, H 6,39, N 9,13

Příklad 50

IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658,5, 1635, 1516, 1444, 1257, 1084, 1043 cm‘¹

NMR (DMSO-dg + D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,09 (3H, d, J =

5,8 Hz), 1,2 - 4,8 (49H, komplexní m), 3,21 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,02 (1H, br s), 7,15 (2H, d, J = 8,9

Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (4H, s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1485,4 (M⁺+Na)

Elementární analýza: Vypočteno pro C64H90N10O25S2.6H2O:

C 48,91, H 6,54, N 8,91 25 Nalezeno: C 49,18, H 6,55, N 8,90

Příklad 51

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,21 - 5,24 (62H, m), 6,69 - 8,89 (17H, m) • Φ *··· φ φ φ • * -·1j®2*• ΦΦΦ 9 9

99 99 ► · ΦΦΦ • Φ Λ Φ 4 » Φ · · · · • · ΦΦΦ

99 9999

Hmotnostní spektrum (m/z): 1408,5, 1407,4 (Μ⁺-1) Elementární analýza: Vypočteno pro C₆4H₈8N₁₂0₂oS₂.7H₂0:

C 50,06, H 6,69, N 10,94 Nalezeno: C 49,96, H 6,86, N 10,82

Příklad 52

IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1466 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,96 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,7 Hz),

1,2 - 2,6 (18H, m), 2,8 - 4,6 (39H, m), 4,7 5,4 (9H, m), 6,7 - 6,9 ίο (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,3 - 7,6 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,7

Hz), 7,7 - 8,0 (5H, m), 8,2 - 8,5 (1H, m), 8,6 - 8,75 (1H, m), 8,80 (1H,s), 8,85 (1H,s)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1481 (M⁺-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C₆6H9oNi₂0₂3S₂.7H₂0:

C 49,25, H 6,51, N 10,44

Nalezeno: C 49,30, H 6,34, N 10,40

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 1.

2o Příklad 53

IR (KBr): 2937,1, 1651, 1631,5, 1539, 1523,5 cm'¹ Hmotnostní spektrum (m/z): 1293,3 (M⁺+1)

Příklad 54

K roztoku výchozí sloučeniny (54) (300 mg) v methanolu (12 ml) byl přidán 10% chlorovodík v methanolu (6 ml) při teplotě laboratoře. Roztok byl míchán po dobu 3 hod při stejné teplotě. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku pro odstranění kyseliny chlorovodíkové a methanolu. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla lyofilizována.

3o Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně ODS za poskytnutí

99

9* ···· • 9

W 9

9 9

9 9

999 99 • 9 9

9 9

9 9

99*9 sloučeniny podle vynálezu (54) (119 mg).

IR (KBr): 1649, 1633, 1608, 1539, 1525 cm'¹ Hmotnostní spektrum (m/z): 1351 (M⁺+23)

Elementární analýza vypočteno pro: C64H88Ni₂O₁₇S.8H₂O:

₅ C 52,16, H 7,11, N 11,41

Nalezeno: C 52,13, H 7,05, N 11,36

Následující sloučeniny (příklad 55 až 71) byly získány podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 33.

io Příklad 55

IR (KBr): 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443, 1419, 1271, 1238 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,89 (6H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,1 - 2,6 (20H, m), 2,6 - 4,5 (29H, m), 4,7 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,1 (1H, m), 7,08 (2H, d, J =

9,2 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,0 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1422,3 (M'-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C₆5H₉oN₁₂0₂oS₂.7,5H₂0:

C 50,09, H 6,79, N 10,78 Nalezeno: C 49,94, H 6,59, N 10,52

Příklad 56

IR (KBr): 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633, 1578, 1440 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,6 Hz),

1,20 - 1,50 (3H, m), 1,60 - 2,40 (18H, m), 2,50 - 2,70 (4H, m),

2,75 - 3,20 (7H, m), 3,40 - 3,60 (6H, m), 3,70 - 4,50 (14H, m),

4,62 (2H, br s), 4,65 - 4,80 (3H, m), 4,80 - 5,40 (8H, m), 6,60 6,80 (2H, m), 7,00 (1H, br s), 7,07 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 7,60 (2H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 - 8,20 (4H, m), 8,20 - 8,40 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 6,9 Hz)

Hmotnostní spektrum ΑΡΙ-ES (m/z) (negativní): 1408 (M⁺+1) • · · · • · · · ·*·' · ·

Elementární analýza vypočteno pro: C64H86N12O20S2.7H2O: C 50,10, H 6,52, N 10,96

Nalezeno: C 50,29, M 6,48, N 10,77

Příklad 57

IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1554, 1541, 1514, 1450, 1443, 1419 1240 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,7 - 1,3 (17H, m), 1,3 - 2,6 (7H, m), 2,7 4,5 (35H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H m), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,0 - 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1453,4 (M⁺2Na)²⁺ Elementární analýza: Vypočteno pro C₆4H₈₈N₁₂0₂oS₂.6H₂0:

C 50,65, H 6,64, N 11,07

Nalezeno: C 50,28, H 6,61, N 10,80

Příklad 58 Hlavní sloučenina:

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1538,6 (M'-1)

Vedlejší sloučenina:

IR (KBr): 3352, 1659, 1635, 1606, 1529, 1444, 1417, 1274, 1238 cm'¹ Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1338,6 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C7iH₁₀2Ni₂O₂₂S₂.7H₂O:

C 51,19, H 7,02, N 10,09 Nalezeno: C 51,19, H 6,95, N 9,73

Příklad 59 Hlavní sloučenina:

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1598,3 (M+2Na)²⁺

Vedlejší sloučenina:

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1551,6 (M-2H)²'

Příklad 60

IR (KBr): 1664, 1635, 1605, 1446, 1410, 1350, 1329, 1281 cm'¹ NMR (DMSO-de, D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,9

Hz), 1,1 - 2,6 (21H, m), 2,8 - 4,5 (31H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7

- 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,0 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1409,4 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C64H87N11O21S2.6H2O:

C 50,62, H 6,57, N 10,15

Nalezeno: C 50,40, H 6,61, N 9,92

Příklad 61

IR (KBr): 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514, 1452, 1441, 1419 cm'¹ 15 NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,7

Hz), 1,2 - 2,6 (17H, m), 2,8 - 4,5 (37H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7

- 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,0 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1427,5 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C64H89N11O22S2.5, 5H₂O:

C 50,32, H 6,60, N 10,09 Nalezeno: C 50,31, H 6,72, N 10,04

Příklad 62

IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1279, 1252 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,8

Hz), 1,2 - 2,6 (19H, m), 2,8 - 4,6 (37H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7

- 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,0 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1441,5 (M-1) • · • ·

176

Elementární analýza: Vypočteno pro C65H9IN11O22S2.7H2O: C 49,77, H 6,75, N 9,82

Nalezeno: C 49,80, H 6,68, N 9,80 ⁵ Příklad 63

IR (KBr): 2935, 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1273, 1232 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,3

Hz), 1,2 - 2,6 (16H, m), 2,7 - 4,5 (38H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,0 10 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1427,4 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C64H89NHO22S2.6H2O:

C 50,02, H 6,62, N 10,03 Nalezeno: C 49,99, H 6,73, N 9,67

Příklad 64

IR (KBr): 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518, 1444, 1419 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,7

Hz), 1,2 - 2,6 (18H, m), 2,8 - 4,5 (38H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 20 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,0 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1441,5 (M'-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C65H91NHO22S2.6H2O:

C 50,34, H 6,69, N 9,94 25 Nalezeno: C 50,12, H 6,78, N 9,87

Příklad 65

IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408, 1281, 1252 cm’¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,91 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8

Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,3 - 2,7 (16H, m), 2,8 - 4,5 (34H,

177

m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 8,0 8,2 (4H, m), 8,73 (1H, d, J = 2,6 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1408,5 (M-2H)²' Elementární analýza vypočteno pro: C63H87N13O20S2.8H2O:

₅ C 48,67, H 6,68, N 11,71

Nalezeno: C 48,86, H 6,64, N 11,44

Příklad 66

IR (KBr): 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408, 1281, 1259 cm'¹ io NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,9

Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,1 - 1,4 (5H, m), 1,6 - 2,7 (11H, m), 2,8 - 4,5 (34H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 6,9 7.1 (3H, m), 8,0 - 8,2 (4H, m), 8,72 (1H, d, J = 2,5 Hz) Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1408,6 (M-2H)²'

Elementární analýza: Vypočteno pro C63H87N13O20S2.7H2O:

C 49,24, H 6,62, N 11,85

Nalezeno: C 49,05, H 6,73, N 11,48

Příklad 67

IR (KBr): 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408, 1281, 1250 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8

Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,3 - 2,6 (18H, m), 2,8 - 4,5 (34H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 8,0 8.2 (4H, m), 8,73 (1H, d, J = 2,6 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1423,5 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C64H89N13O20S2.6H2O:

C 50,15, H 6,64, N 11,88 Nalezeno: C 49,99, H 6,74, N 11,61 • · ··« ·

• · · · · · ·

Příklad 68

IR (KBr): 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408, 1281, 1248 cm’¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,7 - 1,3 (12H, m), 1,6 - 2,6 (15H, m), 2,7 5 4,4 (34H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,6 - 6,8 (2H, m), 6,8 - 7,0 (3H,

m), 7,9 - 8,1 (4H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1423,5 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C64H89N13O20S2.6H2O:

C 50,15, H 6,64, N 11,88 10 Nalezeno: C 49,95, H 6,74, N 11,47

Příklad 69

IR (KBr): 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468, 1446, 1277, 1043 cm^-1 NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,0 - 1,4 (9H, m),

1,5 - 2,6 (15H, m), 2,7 - 4,5 (31H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,1 (1H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,8 - 8,1 (6H, m), 8,86 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1432,4 (M'-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C66H88N12O20S2.6H2O:

C 51,42, H 6,54, N 10,90

Nalezeno: C 51,36, H 6,65, N 10,50

Příklad 70

IR (KBr): 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635, 1613, 1529, 1518,

1466, 1446 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,3 Hz), 1,3 - 2,7 (16H, m), 2,8 - 4,5 (34H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,9 - 8,1 (9H, m), 8,78 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1447,5 (M'-1)

9 9 9

Elementární analýza: Vypočteno pro C66H89N13O20S2.8H2O: C 49,77, H 6,64, N 11,43

Nalezeno: C 50,09, H 6,68, N 11,14

Příklad 71

NMR (DMSO-de, δ): 0,8 - 2,8 (40H, m), 2,8 - 4,6 (28H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m), 6,6 - 6,85 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,3 - 8,5 (12H, m),

8,6 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1391 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C67H96NWO20S.7H2O:

C 52,95, H 7,30, N 9,22

Nalezeno: C 52,88, H 7,33, N 9,22

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 54.

Příklad 72

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,7 - 4,5 (67H, m), 4,65 - 4,85 (2H, m), 6,3 6,45 (1H, m), 6,5 - 6,7 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,6 7,8 (4H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z): 1311 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C67H96Nio017-3HCI.10H₂0:

C 50,20, H 7,48, N 8,74

Nalezeno: C 50,28, H 7,15, N 8,67

Následující sloučeniny (příklady 73 až 87) byly získány 25 podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 33.

Příklad 73

NMR (DMSO-de, δ): 0,84 (9H, s), 0,97 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,0 - 1,4 (8H, m), 1,6 - 2,8 (18H, m), 2,8 - 4,6 (28H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m),

6,6 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,3 - 8,5 (12H, m), 8,6 - 8,8 • · · · · · · • · · · · ·

1βθ-: :

···· «· ··· (2Η, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1365 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C65H94N10O20S.7H2O:

C 52,27, H 7,29, N 9,38

Nalezeno: C 52,15, H 7,30, N 9,30

Příklad 74

IR (KBr): 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,7 - 1,4 (16H, m), 1,6 - 2,8 (18H, m), 2,8 - 4,6 (28H, m), 4,7 - 5,5 (9H, m), 6,6 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m),

7,3 - 8,5 (12H, m), 8,5 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1337 (M⁺-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C63H90NWO20S.9H2O:

C 50,39, H 7,25, N 9,33

Nalezeno: C 50,64, H 6,96, N 9,24

Příklad 75

IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454, 1238 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,85 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz),

1,09 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,2 - 2,75 (25H, m), 2,8 - 4,6 (28H, m),

4,7 - 5,4 (9H, m), 6,6 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,3 - 8,5 (12H, m), 8,6 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1337 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C63H90N10O20S.7H2O:

C 51,63, H 7,15, N 9,56

Nalezeno: C 51,74, H 7,07, N 9,52

Příklad 76

IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,7 Hz), • · · · · ·

2,8 - 4,6 (64H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m), 6,6 - 6,85 (2H, m), 6,9 7,15 (3H, m), 7,3 - 8,5 (12H, m), 8,6 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1421 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C68H98N10O21S.8H2O:

₅ C 52,10, H 7,33, N 8,93

Nalezeno: C 52,18, H 7,22, N 8,85

Příklad 77 io Příklad 78

IR (KBr): 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,7 - 2,7 (38H, m), 2,8 - 4,6 (32H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m), 6,6 - 6,85 (3H, m), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,3 - 8,5 (12H, m), 8,6 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1421 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C68H98N10O21S.8H2O:

C 52,10, H 7,33, N 8,94

Nalezeno: C 52,10, H 7,17, N 9,33

Příklad 79

IR (KBr): 1632, 1539, 1516, 1452, 1238 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, δ): 0,8 - 1,4 (16H, m), 1,6 - 2,8 (22H, m), 2,8 - 5,55 (32H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m), 6,65 - 6,85 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H,

7,3 - 8,5 (12H, m), 8,5 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1421 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C₆₈H98Nio02iS.8H₂0:

C 52,10, H 7,33, N 8,94

Nalezeno: C 51,82, H 7,17, N 9,23

Příklad 80

IR (KBr): 1666, 1645, 1632, 1539, 1514, 1452, 1240 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,5 Hz), ₅ 1,4 - 2,75 (23H, m), 2,8 - 4,5 (31H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m), 6,65 6,9 (4H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 - 8,5 (12H, m), 8,6 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1415 (M⁺-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C₆8H92N₁₀O2iS.12H2O:

io C 49,99, H 7,16, N 8,57

Nalezeno: C 49,86, H 6,81, N 8,96

Příklad 81

IR (KBr): 1632, 1539, 1514, 1452, 1275 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,2 - 2,8 (23H, m), 2,8 - 4,55 (31H, m), 4,7 - 5,4 (9H, m), 6,6 6,9 (4H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 - 8,5 (12H, m) 8,6 - 8,8 (2H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1415 (M⁺-1)

2o Elementární analýza vypočteno pro: C68H92N1OO21S.8H2O:

C 52,30, H 6,97, N 8,97

Nalezeno: C 52,48, H 6,79, N 9,44

Příklad 82

IR (KBr): 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456, 1236 cm'¹

NMR (DMSO-de, δ): 0,88 (6H, s), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d,

J = 5,4 Hz), 1,1 - 2,8 (22H, m), 2,8 - 4,6 (28H, m), 4,7 - 5,5 (9H, m), 6,6 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,3 - 8,8 (14H, m)

Hmotnostní spektrum (m/z): 1339 (M⁺+1)

Elementární analýza vypočteno pro: C63H90N10O20S.8H2O:

φφ φφφφ • ·· ·· ·· • φφφ φφφ φφφ φ φ · φφφφ*· φ Φ φ « MW φφφ φ φ « »··· ·· Φ·Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

C 51,00, Η 7,20, Ν 9,44 Nalezeno: C 51,31, Η 7,16, Ν 9,44

Příklad 83

IR (KBr): 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408, 1350, 1329 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,09 (3H, d, J = 5,7

Hz), 1,2 - 2,8 (24H, m), 2,8 - 4,5 (37H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7

- 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz) io Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1407,6 (M-2H)²' Elementární analýza vypočteno pro: C67H9₆Nio0₂iS.6H₂0:

C 53,02, H 7,17, N 9,23 Nalezeno: C 52,98, H 7,28, N 9,13 is Příklad 84

IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1531, 1497, 1446, 1281, 1238 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,4

Hz), 1,3 - 2,7 (24H, m), 2,8 - 4,5 (37H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7

- 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1408,4 (M'-1)

Elementární analýza vypočteno pro: C67H₉₆Nio0₂iS.5H₂0:

C 53,66, H 7,12, N 9,34 Nalezeno: C 53,58, H 7,34, N 9,15

Příklad 85

IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446, 1408, 1281, 1238 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,0

Hz), 1,5 - 4,5 (52H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 6,9 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (2H,

·· ·· d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1415,4 (M-2H)²' Elementární analýza vypočteno pro: C68H92N10O21S.6H2O:

C 53,53, H 6,87, N 9,18 5 Nalezeno: C 53,55, H 6,91, N 9,00

Příklad 86

NMR (DMSO-ds, δ): 0,9 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz),

1,10 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,3 - 2,7 (24H, m), 2,8 - 4,6 (29H, m), 10 4,7 - 5,3 (9H, m), 6,6 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,2 (3H, m), 7,3 - 8,2 (11H, m), 8,4 - 8,6 (1H, m), 8,7 (1H, s), 8,8 - 8,95 (1H, m) Hmotnostní spektrum (m/z): 1421 (M⁺-1)

Elementární analýza: Vypočteno pro C₆5H9oN₁₂02oS2.8H20:

C 49,80, H 6,81, N 10,72 15 Nalezeno: C 50,07, H 6,74, N 10,73

Příklad 87

IR (KBr): 3351,7, 2931,3, 2854,1, 1658,5, 1635,3, 1546,6, 1531,2,

1496,5 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,8 - 4,5 (65H, komplexní m), 3,01 (3H, s), 4,79 - 4,81 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 - 6,80 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J =

8,4 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1435,7 (M⁺-1)

Příklad 88

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (88) (7,5 g), 1,3-dihydroxyacetonu (1,19 g) a kyseliny octové (1,14 ml) ve směsi methanolu (120 ml) a DMF (55 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný ♦ · 4··· (835 mg) za míchání při laboratorní teplotě, a směs byla míchána při stejné teplotě přes noc. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (700 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem (100 ml) a sušena ve vakuu. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi 30% vodného acetonitrilu (800 ml) a 1N hydroxidu sodného (5 ml). Roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (440 ml) s elucí postupně vodou a vodným acetonitrilem (30% 60%). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a io odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (88) (5,22 g).

IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,82 (3H, d, J = 6,83 Hz), 0,97 (3H, d, J =

6,81 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,18 Hz), 1,24 (26H, s), 1,35 - 2,45 (14H, m), 2,75 - 3,40 (5H, m), 3,60 - 4,50 (15H, m), 4,70 - 4,90 (2H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 7,01 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1088,4 (M⁺+Na)

Příklad 89

K roztoku výchozí sloučeniny (89) (4,0 g) v DMF (,40 ml) byly postupně přidány diisopropylethylamin (1,45 ml) a 9-fluorenylmethyl-chloroformát (1,03 g), a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Reakční směs byla vlita do vody (200 ml). Roztok byl chromatogrfií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co, Ltd.)) (200 ml), s elucí postupně směsí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (400 ml), nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vody (400 ml), a vodným acetonitrilem (30 - 60%). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (89) (2,82 g).

·· 9999

9 9 f99 999 ··- 186 -......* ····

IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,80 - 1,10 (9H, m), 1,23 (26H, s), 1,35 2,45 (12H, m), 2,60 - 3,40 (6H, m), 3,60 - 4,55 (18H, m), 4,65 4,90 (2H, m), 6,65 - 6,85 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,30 - 7,50 (4H,

m), 7,60 - 7,95 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESi (m/z) (negativní): 1423,7 (M⁺-Na) Elementární analýza vypočteno pro: C₆9H99N₆O₂2SNa.6H2O:

C 53,27, H 7,19, N 7,20 Nalezeno: C 53,45, H 7,21, N 7,10

Příklad 90

K roztoku výchozí sloučeniny (90) (1,21 g) v DMF (15 ml) byly postupně přidány diisopropylethylamin (0,26 ml) a di-tercbutyldikarbonát (285 mg) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do směsi standardního pufru pH 6,86 (150 ml), nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Směs byla čištěna chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (200 ml), s elucí vodným acetonitrilem (30 - 50%). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (90) (1,19 g).

IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm'¹

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,85 (3H, d, J = 6,76 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,77 Hz), 1,04 (3H, d, J = 5,50 Hz), 1,23 (26H, s), 1,37 (9H, s), 1,40 - 1,50 (2H, m), 1,55 - 2,50 (10H, m), 2,80 - 3,40 (6H, m), 3,50 - 4,45 (14H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 6,96 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1301,6 (M⁺-Na)

·· »· ·· ♦««·

Příklad 91

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (91) (2,0 g), 2-fenyl-1,3-dioxan-5-karbaldehydu (0,52 g) a kyseliny octové (0,35 ml) ve směsi methanolu (30 ml) a DMF (14 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (254 mg) za míchání při laboratorní teplotě a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 6 hod. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu (300 ml). Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem (50 ml) a sušena ve vakuu. Sraženina byla rozpuštěna ve standardním pufru pH 6,86 (100 ml) a acetonitrilu (200 ml) a roztok byl čištěn chromatografii na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co, Ltd.)) (220 ml) s elucí postupně vodou (1 I), 20% acetonitrilem ve vodě a 30% acetonitrilem ve vodě. Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (91) (2,27 g).

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,96 (3H, d, J = 6,56 Hz), 1,07 (3H, d, J =

5,42 Hz), 1,33, 1,37 (9H, široký s), 1,50 - 2,05 (6H, m), 2,10 2,45 (2H, m), 2,60 - 3,50 (6H, m), 3,75 - 4,50 (16H, m), 4,75 4,85 (2H, m), 5,44, 5,55 (1H, široký s), 6,75 (2H, m), 7,38 (5H, brs)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1189,3 (M⁺+Na)

Příklad 92

Roztok výchozí sloučeniny (92) (2,26 g), 10% paladium na uhlí (50% včetně vody) (2,0 g) a 10% hydroxid paladnatý na uhlí (2,0 g) ve směsi methanolu (45 ml) a vody (23 ml) byl hydrogenován v atmosférickém tlaku vodíku za míchání při laboratorní teplotě po dobu 6 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt směsí methanolu a vody (1 : 1 obj./obj.) (50 ml), a filtráty byly spojeny. Směs byla odpařena ve ·· ·· • ♦ · ·· ··<·

Ϊ88 - * • · · ·· ··· · vakuu a rozpuštěna ve vodě (200 ml). Roztok byl čištěn chromatografii na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) s elucí vodou a 30% acetonitrilem ve vodě. První frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (92) (1,84 g).

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,97 (3H, d, J = 6,75 Hz), 1,07 (3H, d, J = 5,76 Hz), 1,35 (9H, s), 1,45 - 2,00 (6H, m), 2,10 - 2,45 (3H, m), io 2,70 - 3,45 (9H, m), 3,55 - 4,55 (17H, m), 4,75 - 4,85 (2H, m),

6,65 - 6,80 (2H, m), 7,02 (1H, s)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1123,3 (M⁺+Na), 1101,3 (M⁺+2Na),

Příklad 93

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (93) (1,83 g) a diisopropylethylaminu (0,65 ml) v DMF (20 ml) byl přidán 9-fluorenylmethyloxykarbonylchlorid (483 mg) za míchání při laboratorní teplotě a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 2 hod. Reakční směs byla vlita do vody (300 ml). pH směsi bylo upraveno na 7,5 1N HCl a směs byla promyta ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva byla odpařena pro odstranění organického rozpouštědla. Ke koncentrovanému roztoku byly přidány nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a 5% vodný roztok chloridu sodného (20 ml). Roztok byl čištěn chromatografii na koloně ODS (Daiso-gel, SP120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) s elucí postupně vodou (1 I), 20% acetonitrilem ve vodě (1 I) a 30% acetonitrilem ve vodě (1 I). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (93) (2,106 g).

·· ·· ·

•-1S9 > · · • 9 9 99 1

NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,89 (3H, br s), 1,07 (3H, br s), 1,34 (9H, s),

1,45 - 2,50 (10H, m), 2,60 - 3,40 (13H, m), 3,70 - 4,50 (14H, m),

4,65 - 4,90 (2H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,95 - 7,48 (4H, m), 7,60 - 7,70 (2H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1345,3 (M⁺+Na)

Příklad 94

K roztoku směsi výchozí sloučeniny (94) (2,10 g) a triethylsilanu (2,03 ml) v dichloromethanu (35 ml) byla po kapkách přidávána kyselina trifluoroctová (3,70 ml) za míchání s chlazením ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hod. Reakční směs byla vlita do směsi standardního pufru pH 6,86 (150 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). pH směsi bylo upraveno na 8 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu pro odstranění organického rozpouštědla. Roztok byl čištěn chromatografií na koloně ODS (Daiso-gel, SP-120 - 40/60-ODS-B (obchodní známka, vyrobený firmou Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) s elucí postupně vodou (1 I), 10% acetonitrilem ve vodě (800 ml), 20% acetonitrilem ve vodě (1 I) a potom 30% acetonitrilem ve vodě (1 I). Frakce obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku pro odstranění acetonitrilu. Zbytek byl lyofilizován za poskytnutí sloučeniny podle vynálezu (94) (1,704 g).

IR (KBr): 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273, 1082, 1045 cm’¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,89 (3H, br s), 1,05 - 1,20 (3H, m), 1,30 2,40 (8H, m), 2,60 - 3,40 (1 OH, m), 3,50 - 4,45 (16H, m), 4,60 4,85 (2H, m), 6,73 (2H, br s), 6,97 (1H, s), 7,25 - 7,48 (4H, m),

7,66 (2H, d, J = 7,12 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,24 Hz)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (pozitivní): 1199,4 (M⁺+1), 1200,4 (M⁺) Elementární analýza vypočteno pro: C54H84N8O27S.6H2O:

C 49,53, H 6,47, N 8,56 ·· ···· ·♦♦ 9 9 9 9 9 9 ····- ISO -........···

Nalezeno: C 49,30, H 6,26, N 8,49

Následující sloučenina byla získána podobným způsobem jako sloučenina z příkladu 33.

Příklad 95

IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279, 1084, 1047 cm'¹ NMR (DMSO-d₆+D₂O, δ): 0,8 - 1,3 (12H, m), 1,5 - 2,6 (16H, m), 2,8 4,5 (32H, m), 4,7 - 4,9 (2H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m),7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,0 - 8,2 (4H, m)

Hmotnostní spektrum ESI (m/z) (negativní): 1423,5 (M-1)

Zastupuje:

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY * · · · · 4 * · · · · ♦ ·· ·· ··«

   Polypeptidová sloučenina obecného vzorce (I):

   OH

   R6 kde

   R¹ je atom vodíku nebo acylová skupina,

   R² je atom vodíku nebo acylová skupina,

   R³ je nižší alkyl, který obsahuje jako substituent jednu nebo více skupin hydroxy nebo chráněných skupin hydroxy,

   R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

   R⁵ je atom vodíku, hydroxy, nižší alkoxy nebo hydroxysulfonyíoxy, a

   R⁶ je hydroxy nebo acyloxy, nebo její sůl.
2. 2. Polypeptidová sloučenina podle nároku 1, kde

   R¹ je atom vodíku, nižší alkoxykarbonyl, vyšší alkanoyl nebo benzoyl substituovaný jedním nebo více vhodnými

   30 substituenty, *· φφφφ φφ φφ • φ · • « φ • φ φ φφφ •Φ φφφφ

   R² je atom vodíku,

   R³ je nižší alkyl, který obsahuje jako substituent jednu nebo více skupin hydroxy,

   R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

   5 R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

   R⁶ je hydroxy.

   Polypeptidová sloučenina podle nároku 2, kde

   R¹ je atom vodíku, nižší alkoxykarbonyl, vyšší alkanoyl nebo benzoyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty,

   R² je atom vodíku,

   R³ je nižší alkyl, který obsahuje jako substituenty dvě skupiny hydroxy,

   R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

   R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

   R⁶ je hydroxy.

   4. Polypeptidová sloučenina podle nároku 3, kde

   2o R¹ je benzoyl substituovaný vhodným substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl,

   25 thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující vhodný substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(vyšší)alkoxy, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný vhodným
3. 3o substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující fenyl «« .·« obsahující jako substituent nižší alkoxy(nižší)alkoxy, cyklo(nižší)alkyloxy a nižší alkoxy(nižší)alkylthio, piperazinyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný vhodným substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující nižší alkoxy(nižší)afkoxy a nižší alkoxy(nižší)alkylthio, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent nižší alkoxy(nižší)alkoxy, fenyl subsutituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent nižší alkoxy(nižší)alkoxy, isoxazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu vyšší alkoxy substituovanou skupinou morfolino obsahující jako substituent nižší alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl, která obsahuje jeden nebo více vhodných substituentů zvolených ze skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy(vyšší)alkoxy a fenyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou nižší alkyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny cyklo(nižší)alkyloxy, «···

   9 9 9 • ♦

   Φ · Φ • · Φ ···9 φ·

   - 194 • »· ·' ·» • · « · • 0 • · «· ···· nižší alkoxy(nižší)alkoxy a nižší alkoxy(nižší)-alkoxy(nižší)alkyl, thiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl a nižší alkoxy, thiadiazolyl substituovaný skupinou pyridyl obsahující jako substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl obsahující jako substituent nižší alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperidyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl, imidazothiadiazolyl substituovaný skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl obsahující jako substituent nižší alkyl, a fenyl substituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny cyklo(nižší)alkyl, který může obsahovat nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkoxy a fenyl, který může obsahovat jako substituent nižší alkoxy,

   R² je atom vodíku,

   R³ je nižší alkyl, který obsahuje jako substituent dvě skupiny hydroxy,

   R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

   R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

   R⁶ je hydroxy.

   5. Polypeptidová sloučenina podle nároku 4, kde

   30 R¹ je benzoyl, který obsahuje jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako • · · · · · • ·

   20 6 substituent piperazinyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl, obsahující jako substituent nižší alkyl, benzoyl, obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyloxy, benzoyl, obsahující jako substituent fenyl substituovaný skupinou piperazinyl obsahující jako substituent cyklo(nižší)alkyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl a nižší alkoxy, nebo benzoyl, obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent piperidyl substituovaný skupinou cyklo(nižší)alkyl,

   R² je atom vodíku,

   R³ je nižší alkyl, který obsahuje jako substituent dvě skupiny hydroxy,

   R⁴ je atom vodíku nebo hydroxy,

   R⁵ je hydroxy nebo hydroxysulfonyloxy, a

   R⁶ je hydroxy.

   Způsob výroby polypeptidové sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, nebo její soli, vyznačující se tím, ž e zahrnuje následující kroky:

   i) provede se reakce sloučeniny (II) vzorce:

   R⁶ kde R¹, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno v nároku 1, nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině, nebo její soli, se sloučeninou (III) vzorce:

   R³ = O (III) kde R³ je jak definováno v nároku 1, nebo jejím reaktivním derivátem nebo její solí, za poskytnutí sloučeniny (la) vzorce:

   OH

   R^ ·· ·· • · · kde R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše, nebo její soli, nebo provede se reakce sloučeniny (la) vzorce:

   kde R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno v nároku 1, nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině, nebo její soli,.se sloučeninou (IV) vzorce:

   R²a-OH (IV) kde R²a je acylová skupina, nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo její solí, za poskytnutí sloučeniny (Ib) vzorce:

   •φ φφφφ » φ φ φ φ φ · · φφ φφ ·· φ φ φφφ φφφφ

   ......- 19’S*-........

   (Ib) kde R¹, R²a, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše, nebo její soli, nebo iii) u sloučeniny (Ib) vzorce:

   OH

   ......-199 «· ·· ·· • · · · · • · · · • ·· ·· ···· kde R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno v nároku 1 a R²a je acylová skupina, nebo její soli, se provede eliminační reakce acylové skupiny, za poskytnutí sloučeniny (la) vzorce:

   OH

   R⁶ kde R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno výše, nebo její soli, nebo iv) provede se reakce sloučeniny (lc) vzorce:
4. 4 4 · 9 9 4

   9· ·· *· k · · · · » · · 9 «

   4 4 4 ••99 99

   200 I 4 4 4 • ·9 ·· 4444 kde R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno v nároku 1, nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině nebo její soli, se sloučeninou (V) vzorce:

   R',-OH (V) kde R¹a je acylová skupina, nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo její solí, za poskytnutí sloučeniny (Id) vzorce:

   OH

   R6 kde R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jak definováno v nároku 1, nebo její soli.

   Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.

   8. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
5. 5 9. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné sůl pro použití jako farmaceutický prostředek.
6. 10. Způsob prevence a/nebo léčení infekčních onemocnění způsobených patogenními mikroorganismy, který zahrnuje io podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli člověku nebo zvířeti.
7. 11. Souprava obsahující farmaceutický prostředek podél nároku 7 a připojený leták uvádějící, že farmaceutický prostředek může být

   15 nebo měl by být použit pro prevenci nebo léčení infekčních onemocnění.
8. 12. Výrobek obsahující obalový materiál a sloučeninu (I) podle nároku 1 obsaženou v tomto obalovém materiálu, přičemž

   2o sloučenina (I) je účinná pro prevenci nebo léčení infekčních onemocnění, a kde tento obalový materiál obsahuje leták nebo text uvádějící, že sloučenina (I) může být nebo měla by být použita pro prevenci nebo léčení infekčních onemocnění.

   Zastupuje: