MXPA02008171A - Derivados hexapeptidos ciclicos. - Google Patents

Derivados hexapeptidos ciclicos.

Info

Publication number
MXPA02008171A
MXPA02008171A MXPA02008171A MXPA02008171A MXPA02008171A MX PA02008171 A MXPA02008171 A MX PA02008171A MX PA02008171 A MXPA02008171 A MX PA02008171A MX PA02008171 A MXPA02008171 A MX PA02008171A MX PA02008171 A MXPA02008171 A MX PA02008171A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
phenyl
compound
nmr
piperazinyl
Prior art date
Application number
MXPA02008171A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Murano
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPQ5752A external-priority patent/AUPQ575200A0/en
Priority claimed from AUPQ9552A external-priority patent/AUPQ955200A0/en
Priority claimed from AUPR2344A external-priority patent/AUPR234400A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of MXPA02008171A publication Critical patent/MXPA02008171A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Esta invencion se relaciona con un compuesto polipeptidico nuevo representado por la siguiente formula general (I): (ver formula) en donde Rl, R2, R3, R4 y R6 son como se definen en la descripcion, o una sal del mismo el cual tiene actividad antimicrobiana (especialmente actividad antimicotica), actividad inhibidora sobre la beta-1, 3- glucanosintasa, con un procedimiento para preparacion del mismo, con una composicion farmaceutica que comprende al mismo, y con un metodo para tratamiento profilactico o terapeutico de enfermedades infecciosas que incluyen infeccion por Pneumocystís carinii (por ejemplo neumonia por Pneumocystis carinii) en un ser humano o un animal.

Description

DERIVADOS HEXAPEPTIDOS CÍCLICOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con compuestos polipeptídicos nuevos y sales de los mismos los cuales son útiles como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA En la patente de E.U.A. número 5,376,634, 5,569,646, WO 96/11210 y WO 99/40108, se describe el compuesto polipeptídico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los cuales tienen actividad antimicrobiana (especialmente actividad antimicótica) .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto polipeptídico nuevo y una sal del mismo. Más particularmente, se relaciona con un compuesto polipeptídico nuevo y una sal del mismo, el cual tiene actividad antimicrobiana (especialmente actividad antimicótica, en la cual los hongos pueden incluir a Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor , Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium y similares] , actividad inhibidora sobre ß -1, 3 -glucano sintasa y además el cual se espera que sea útil para el tratamiento profiláctico o ^^^^^^-^^»|| ^lU|^^^g^|^^^^^^ Dermatophyte, Malassezia, Fusarium y similares] , actividad inhibidora sobre ß-1, 3 -glucano sintasa y además el cual se espera que sea útil para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la infección por Pneumocystis carinii (por ejemplo neumonía por Pneumocystis carinii) en un ser humano o un animal, con un procedimiento para la preparación del mismo o con una composición farmacéutica que comprende el mismo, y con un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades infecciosas que incluyen infección por 10 Pneumocystis carinii (por ejemplo neumonía por Pneumocystis carinii) en un ser humano o un animal . Los compuestos polipeptídicos objeto de la presente invención son nuevos y se pueden representar por la siguiente fórmula general (I) : 15 S & en donde R1 es hidrógeno o un grupo acilo, R2 es hidrógeno o un grupo acilo, R3 es alquilo inferior el cual tiene uno o más grupos hidroxi o hidroxi protegidos, R4 es hidrógeno o hidroxi, R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior o hidroxisulfoniloxi, y R6 es hidroxi o aciloxi, o una sal del mismo. El nuevo compuesto (I) polipeptídico o una sal del mismo se puede preparar por el procedimiento como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción. Procedimiento 1 o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo ( la) o una sal del mismo . ----i---.-...---*-*..-!-! n - y-f ,. ..F ,^*^^^^^n? Tinliffff _ m iitJhfif " "faff Procedimiento 2 (la) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo li ? fliíií il 11 I r?.Í-1 i-liilí Itf i i III ¡^ ** * *»^ o una sal del mismo Procedimiento 3 :ib) t,-it>-»-»_a}< o una sal del mismo Procedimiento 4 o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo o una sal del mismo en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en lo anterior, R1a es un grupo acilo, y R2a es un grupo acilo. La sal adecuada del nuevo compuesto (I) polipeptídico es una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica convencional y puede incluir una sal con una base o una sal de adición de ácido tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo una sal de amina orgánica (por ejemplo sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N' -dibenciletilendiamina, sal de 4- dimetilaminopiridina, etc.); una sal de adición de ácido inorgánico (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácido sulfónico carboxílico orgánico (por ejemplo formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, etc.); una sal con un aminoácido básico o ácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc . ) . Los ejemplos adecuados y la ilustración de las diversas definiciones en lo anterior y las descripciones subsecuentes de la presente especificación, los cuales la presente invención intenta incluir dentro del alcance de la misma se explican con detalle en lo siguiente: El término "inferior" se utiliza para significar un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera . Un ejemplo adecuado de "uno o más" puede ser un número de 1 a 6, en el cual el preferido puede ser el número 1 a 3 , y el más preferido puede ser el número de 1 o 2. Un ejemplo adecuado de "halógeno" puede ser flúor, cloro, bromo, yodo y similar. Un ejemplo adecuado de "alcoxi inferior" puede incluir la forma lineal o ramificada de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terbutoxi, pentiloxi, terpentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi y similares. Un ejemplo adecuado de un "alcoxi superior" puede incluir la forma lineal o ramificada de heptiloxi, octiloxi, 3 , 5-dimetiloctiloxi, 3 , 7-dimetiloctiloxi , noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi, trideciloxí, tetradeciloxi, hexadeciloxi, heptadeciloxi, octadeciloxi, nonadeciloxi, icosiloxi y similares. Un ejemplo adecuado de "alquilo inferior" puede incluir la forma lineal o ramificada que tenga 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, ter-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Un ejemplo adecuado de un "alquilo superior" puede incluir la forma lineal o ramificada tal como heptilo, octilo, 3, 5-dimetiloctilo, 3 , 7-dimetiloctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo y similares. Un ejemplo adecuado de una porción "arilo" y "ar" puede incluir fenilo el cual puede tener un alquilo inferior (por ejemplo fenilo, mesitilo, xililo, tolilo, etc.), naftilo, antrilo, indalilo, fluorenilo y similares, y esta porción "arilo" o "ar" puede tener uno o más halógenos. Los ejemplos adecuados de "aroilo" pueden incluir benzoilo, toluoilo, naftoilo, antrilcarbonilo y similares. Un ejemplo adecuado de "grupo heterocíclico" puede incluir un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2 , 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2 , 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturados (de maneras más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, i I I f f . * | ! .-ii- :...-,-...-y ¡¿¡¡mm?g ^&g^^ ^^ í^^i Ük quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, etc. ) , etc. ; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo morfolinilo, sidnonilo, morfolino, etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo, etc.; un grupo heteromonocíc?ico saturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 - miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene uno o dos átomos de azufre, por ejemplo tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, i idazotiadiazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxaciclopentano, dioxaciclohexano, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno y 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo, dihidrooxatiinilo, etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo benzotienilo, benzoditiinilo, etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene un átomo de oxígeno y 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo, benzoxatiinilo, etc. y similares, y este "grupo heterocíclico" puede tener uno o más sustituyentes adecuados L¿hL U??-ÉiM- -- •gA^^^ que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, oxo, cicloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialcanoilo inferior los cuales pueden tener amino y carbonilo heterocíclico. Un ejemplo adecuado de "cicloalquilo inferior" puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares, y este "cicloalquilo inferior" puede tener uno o más alquilo inferior. Un ejemplo adecuado de "cicloalquiloxi inferior" puede incluir ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. Un ejemplo adecuado de un "grupo acilo" puede incluir un acilo alifático, acilo aromático, acilo arilalifático y acilo heterocíclico alifático derivado de ácido carboxílico, ácido carbónico, ácido carbámico, ácido sulfónico y similares. Un ejemplo adecuado de un grupo "grupo acilo" se puede ilustrar como sigue. Carboxi; carbamoilo; mono o dialquilcarbamoilo inferior (por ejemplo metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dietílcarbamoilo, etc.). Un acilo alifático tal como alcanoilo inferior o superior (por ejemplo formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2 , 2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo, etc.) ; alcoxicarbonilo inferior o superior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t- butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, etc.) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo viniloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, butedieniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexaniloxicarbonilo, etc.) ; alquilsulfonilo inferior o superior (por ejemplo metiisulfonilo, etilsulfonilo, etc.) ; alquilsulfonilo inferior o superior (por ejemplo metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, etc.); o similares. Acilo aromático tal como aroilo (por ejemplo benzoilo, toluoilo, naftoilo, etc.) ; aralcanoilo inferior [por ejemplo fenilalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutanoilo, fenilpentanoilo, fenilhexanoilo, etc.), naftilalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo naftilacetilo, naftilpropanoilo, naftilbutanoilo, etc.) , etc.] ; aralquenoilo inferior [por ejemplo fenilalquenoilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacriloilo, fenilpentanoilo, fenilhexenoilo, etc.) , naftilalquenoilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo naftilpropenoilo, naftilbutenoilo, etc.), etc. ] ; - aralcoxicarbonilo inferior [por ejemplo fenilalcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo benciloxicarbonilo, etc.), fluorenilalcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo fluorenilmetoxicarbonilo, etc.), etc . ] ; ariloxicarbonilo (por ejemplo fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.); ariloxialcanoilo inferior (por ejemplo fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.); arilcarbamoilo (por ejemplo fenilcarbamoilo, etc.); ariltiocarbamoilo (Por ejemplo feniltiocarbamoilo, etc . ) ; arilglioxiloilo (por ejemplo fenilglioxiloilo, naftilglioxiloilo, etc.); ariisulfonilo el cual puede tener 1 a 4 grupos alquilo inferior (por ejemplo, fenilsulfonilo, p- tolilsulfonilo, etc.); aroilo (por ejemplo benzoilo) sustituido con uno o más sustituyentes adecuados; o similares. Acilo hete ocíclico tal como carbonilo heterocíclico; alcanoilo inferior heterocíclico (por ejemplo ace ilheterociclico, propanoilheterocíclico, butanoilheterocíclico, pentanoilheterocíclico, hexanoilheterocíclico, etc.); alquenoilo inferior heterocíclico (por ejemplo propenoilheterocíclico, butenoilheterocíclico, pentenoil- heterocíclico, hexenoilheterocíclico, etc.); glioxiloilo heterocíclico; o similar; en el cual la porción "heterocíclica" adecuada en términos de "carbonilheterocíclico" , "alcanoilo inferior heterocíclico" "alquenoilo inferior heterocíclico" y "glioxiloilo heterocíclico" se pueden denominar en referencia a la porción "heterocíclico" mencionada antes. Un ejemplo adecuado de un "grupo acilo" de R1 se puede denominar como el "grupo acilo" mencionado antes, en el cual el preferido puede ser un alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo superior y benzoilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Un ejemplo adecuado de uno o varios "sustituyentes adecuados" en el término "benzoilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados" puede ser tiadiazolilo sustituido con fenilo que tenga fenilo sustituido con morfolino que tenga alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tenga un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alcoxi superior, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de fenilo que tiene - álcoxi (inferior) alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior y alcoxi (inferior) alquiltio inferior, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alquiltio inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, fenilo sustituido con piperazinilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi superior sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior el cual tiene uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de 'alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi (inferior) alcoxi superior y fenilo), tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con alquilo inferior que tiene cicloalquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene píperidilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de cicloalquiloxi inferior, alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi inferior, tiadiazolilo sustituido con piridilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que tiene alquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene píperidilo sustituido con cicloalquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que tiene alquilo inferior, fenilo sustituido con piperazinilo que tiene cicloalquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de cicloalquilo inferior, el cual pueden tener alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo los cuales pueden tener alcoxi inferior, en los cuales el preferido puede ser tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene dimetilo, tiadiazolilo • sustituido con fenilo que tiene un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metoxihexiloxi y metoxiheptiloxi, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de fenilo que tiene etoxibutoxi , ciclohexiloxi y metoxihexiltio, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene dimetilo, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metoxipropoxi, metoxibutoxi, metoxipentiloxi y metoxihexiltio, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene metoxibutoxi, fenilo sustituido con piperazinilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene dimetilo, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene metoxihexiloxi , isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene heptiloxi sustituido con morfolino que tiene dimetilo, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con ciciohexilo el cual tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo de metilo, metileno, metoxiheptiloxi, metoxioctiloxi y fenilo, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con metilo el cual tiene un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo y ciciohexilo, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de ciciohexilo, metoxi, ciclohexiloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, metoxibutoximetilo y metoxipentiloximetilo, tiadiazolilo sustituido con piridilo que tiene piperazinilo sustituido con ciciohexilo el cual tiene un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metilo y etilo, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con ciciohexilo, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con ciciohexilo que tiene metilo, fenilo sustituido con piperazinilo que tiene ciciohexilo sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, t-butilo, metoxi, ciclopentilo, ciclohéxilo el cual puede tener metoxi o dietilo, y fenílo el cual puede tener metóxi . El ejemplo más adecuado de "grupo acilo" puede ser benzoilo tal como tiadíazolilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene dimetilo, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metoxihexiloxi y metoxiheptiloxi, benzoilo el cual tiene piperazinilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de fenilo que tiene metoxibutoxi, ciclohexiloxi y metoxihexiltio, benzoilo el cual tiene piperazinilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene dimetilo, benzoilo el cual tiene imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metoxipropoxi, metoxibutoxi, metoxipentiloxi y metoxihexiltio, benzoilo el cual tiene imidazotiadíazolilo sustituido con fenilo que tiene metoxibutoxi, benzoilo el cual tiene fenilo sustituido con píperazinilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene dimetilo, benzoilo el cual tiene isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene metoxihexiloxi, benzoilo el cual tiene isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene heptiloxi sustituido con morfolino que tiene dimetilo, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con ciciohexilo el y iáí¡aÉ ------I- ^-_^-¿._...-^J-- ¿-. - cual tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de metilo, metileno, metoxietiloxi, metoxioctiloxi y fenilo, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con metilo el cual tiene un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo y ciciohexilo, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de ciciohexilo, metoxi, ciclohexiloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, metoxibutoximetilo y metoxipentiloximetilo, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con piridilo que tiene piperazinilo sustituido con ciciohexilo el cual tiene un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de metilo y etilo, benzoilo el cual tiene imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con ciciohexilo, benzoilo el cual tiene imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con ciciohexilo que tiene metilo, benzoilo el cual tiene fenilo sustituido con piperazinilo que tiene ciciohexilo sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, t-butilo, metoxi, ciclopentilo, ciciohexilo, el cual puede tener metoxi o dimetilo, y fenilo el cual puede tener metoxi . Un ejemplo adecuado de "alquilo inferior" en el término "alquilo inferior el cual tiene uno o más grupos hidroxi o hidroxi protegidos" puede referirse al "alquilo inferior" mencionado antes, en el cual el preferido sería un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo. Un ejemplo adecuado de "grupo protector hidroxi" en el término de "hidroxi protegido" puede incluir acilo (por ejemplo alcanoilo inferior, etc.), como se menciona antes, fenilalquilo inferior el cual puede tener uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo bencilo, 4 -metoxibencilo, tritilo, etc.), sililo trisustituido [por ejemplo trialquilsililo inferior por ejemplo trimetilsililo, p-butildimetilsililo, etc.), etc.], tetrahidropiranilo y similares . Un ejemplo adecuado de "alquilo inferior el cual tiene uno o más grupos hidroxi o hidroxi protegidos" puede ser dihidroxipropilo, dihidroxiisopropilo, trihidroxibutilo, tetrahidroxipentilo, pentahidroxihexilo y diacetiloxiisopropilo . Un ejemplo adecuado de "grupo acilo" de R2 se puede referir al "grupo acilo" mencionado antes, en el cual el preferido puede ser un "grupo protector amino" mencionado antes J_t->y-_i-__j._-, -„,-*, _. «_,--.M ?-tü»-»- y el más preferido puede ser acetilo, 2-acetiloxipropionilo, metiisulfonilo, 2 , 5-diaminopentanoilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y ter- butoxicarbonilo . Un ejemplo adecuado de "grupo protector amino" se puede incluir en el "grupo acilo" mencionado antes, un grupo protector convencional tal como aralcoxicarbonilo inferior y alcoxicarbonilo inferior, en el cual el preferido puede ser fenilalcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluorenilalcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el más preferido puede ser benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo . Un ejemplo adecuado de una porción "acilo" de "aciloxi" se puede referir al "grupo acilo" mencionado antes, en el cual el preferido puede ser alqueniloxicarbonilo inferior y el más preferido puede ser aliloxicarbonilo. Un ejemplo adecuado de "aciloxi" puede ser alqueniloxicarboniloxi inferior y el más preferido puede ser aliloxicarboniloxi . Particularmente, los ejemplos preferidos del compuesto (I) polipeptídico cíclico de la presente invención son los siguientes: el compuesto (I) , en el que R1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo superior o benzoilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior el cual tiene uno o más grupos hidroxi , R4 es hidrógeno o hidroxi ; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi ; y R6 es hidroxi . Además, un compuesto más preferido puede ser el compuesto (I) en el que: R1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo superior o benzoilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R2 es hidrógeno, R es alquilo inferior el cual tiene dos grupos hidroxi , R4 es hidrógeno o hidroxi ; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi ; y R6 es hidroxi . Además, uní compuesto más preferido puede ser el compuesto (I) en el que: R1 es benzoilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de: tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alcoxi superior, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior y alcoxi (inferior) alquiltio inferior, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alquiltio inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, fenilo sustituido con piperazinilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi superior sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior el cual tiene M^^^Ijg^ uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi (inferior) alcoxi superior y fenilo, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con alquilo inferior que tiene cicloalquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de cicloalquiloxi inferior, alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi inferior, tiadiazolilo sustituido con piridilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que tiene alquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que tiene alquilo inferior, y fenilo sustituido con piperazinilo que tiene cicloalquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de AÜ ?U ¿A!.*.-.-**--. jjte-^jijßí - - cicloalquilo inferior, el cual pueden tener alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo los cuales pueden tener alcoxi inferior, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior el cual tiene dos grupos hidroxi , R4 es hidrógeno o hidroxi; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi ; y R6 es hidroxi . Además, el compuesto más preferido puede ser un compuesto (I) en el que: R1 es benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior el cual tiene alquilo inferior, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquiloxi inferior, benzoilo el cual tiene fenilo sustituido con piperazinilo que tiene cicloalquilo inferior sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi inferior, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior el cual tiene dos grupos -_M ^«^fc*^- ftfn iiilÉtÉnf r? -iiílii?íiil i hidroxi ; R4 es hidrógeno o hidroxi; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi; y R6 es hidroxi . Los procedimientos para preparar el compuesto polipeptídico (I) de la presente invención se explican detalladamente en lo siguiente.
Procedimiento 1 El compuesto (la) objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo con el compuesto (III) de la fórmula: R3=0 (III) o su derivado reactivo, o una sal del mismo. Un derivado reactivo adecuado del compuesto (III) puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un éster activado y similar. El ejemplo adecuado puede ser un cloruro de ácido; azida de ácido; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico .?--L---*^J--t--,---a-. halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcansulfónico (por ejemplo ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, etc.), ácido sulfúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutítirico, ácido tricloroacético, etc.); un ácido carboxílico aromático (por ejemplo ácido benzoico, etc.); un anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol-4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un éster activado (por ejemplo cianometil, éster metoximetiléster, dimetiliminometil [ (CH3) 2N+=CH-] éster, viniléster, propargiléster, p-nitrofeniléster, 2 , 4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, mesilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster, p-nitrofeniltioéster, t-cresiltioéster, carboximetiltioéster, piraniléster, piridiléster, piperidiléster, 8-quinoliltioéster, etc.); un éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- (1H) -piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxiftalimida, l-h?droxi-6-cloro-lH-benzotriazol, etc.); y similares. Estos derivados reactivos opcionalmente se pueden seleccionar de entre ellos de acuerdo con la clase del compuesto (III) que se va a utilizar. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, s - acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico el cual no afecte de manera adversa la reacción, o de una mezcla de los mismos. Cuando se utiliza el compuesto (III) en forma de ácido libre o en forma de su sal en la reacción, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente condensador convencional tal como N,N'-diciciohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' -morfolinoetil-carbodiimida) ; N-ciclohexil-N' - (4-dietilaminociclohexil) -carbodiimida; N,N' -diisopropilcarboxiimida; N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida; N,N-carboni1-bis (2-metilimidazol) ; pentametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina, etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro fosforoso (cloruro de fosforilo) ; tricloruro fosforoso, cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; trifenilfosfito; sal de 2-etil-7-hidroxibenzixazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5- (m-sulfofenil) isoxazolio; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; el denominado reactivo de Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, oxicloruro de fósforo, etc.; o similar. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina inferior (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), piridina, dialquilaminopíridina inferior (por ejemplo 4 -dimetilaminopiridina, etc.), N-(alquilmorfolina inferior, N,N-dialquilbencilamina inferior, o similar. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento .
Procedimiento 2 El compuesto (Ib) objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (la) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo con el compuesto (IV) de la fórmula: R' - OH (IV) (en donde R2a) es un grupo acilo) o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado del compuesto (IV) puede incluir un haluro de ácido, anhídrido de ácido, un éster activado y similar. El ejemplo adecuado puede ser un cloruro de - ácido, azida de ácido; anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcanosulfónico (por ejemplo ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, etc.), ácido sulfúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.); ácido carboxílico aromático (por ejemplo ácido benzoico, etc.); un anhídrido de ácido asimétrico; una amida activada con imidazol, imidazol-4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un éster activado (por ejemplo cianometiléster, metoximetiléster, dimetiliminometiléster [ (CH3) 2N+=CH-] , viniléster, propargiléster, p-nitrofeniléster, 2 , 4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, mesilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster, p-nitrofeniltioéster, t-cresiltioéster, carboximetiltioéster, piraniléster, piridiléster, piperidiléster, 8-quinoliltioéster, etc.); un éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- (1H) -piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxiftalimida, l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazol, etc.); y similares. Estos derivados reactivos opcionalmente se pueden seleccionar de ?é-j mÁmm ^^á ^^á ^i entre ellos de acuerdo con la clase del compuesto (IV) que se va a utilizar. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N- dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico el cual no afecte de manera adversa la reacción, o de una mezcla de los mismos. Cuando se utiliza el compuesto (IV) en forma de ácido libre o en su forma de sal en la reacción, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación convencional tal como N,N'- diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N* -morfolinoetil- carbodiimida); N-ciclohexil-N' - (4-dietilaminociclohexil) - carbodiimida; N,N' -diisopropilcarboxiimida; N-etil-N' - (3- dimetilaminopropil) carbodiimida; N,N-carbonil-bis (2- metilimidazol) ; pentametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina, etoxiacetileno; 1-alcoxi-l- cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro fosforoso (cloruro de fosforilo) ; tricloruro fosforoso, cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; trifenilfosfito; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5- (m- sulfofenil) isoxazolio; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH- - benzotriazol; el denominado reactivo de Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, oxicloruro de fósforo, etc.; o similar. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina inferior (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), piridina, dialquilaminopiridina inferior (por ejemplo 4-dimetlaminopiridina, etc.), N-(alquilmorfolina inferior, N,N-dialquilbencilamina inferior, o similar. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento .
Procedimiento 3 El compuesto (la) objetivo o una sal del mismo se puede preparar al someter un compuesto (Ib) o una sal del mismo a reacción de eliminación del grupo acilo. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con un método convencional tal como hidrólisis, reducción o similar. La hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido, que incluye ácido de Lewis. La base adecuada puede incluir una base inorgánica y una base orgánica tal como un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino [por ejemplo de sodio, potasio, etc.], de un metal alcalinotérreo [por ejemplo magnesio, calcio, etc.], trialquilamina [por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, 1/4- diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o similares . Un ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico [por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] y un ácido inorgánico [por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.]. La eliminación utilizando ácido Lewis tal como ácido tricloroacético [por ejemplo ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético,. etc.] o similar, preferiblemente se lleva a cabo en presencia de agentes que atrapen cationes [por ejemplo anísol, fenol, etc.] . La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente tal como agua, un alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente que no afecte de manera adversa la reacción. También se puede utilizar como un solvente una base o un ácido. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.
El método de reducción aplicable para la reacción de eliminación puede incluir reducción química y reducción catalítica. Los agentes de reducción adecuados que se van a utilizar en la reducción química son una combinación de metal [por ejemplo estaño, zinc, hierro, etc.], o un compuesto metálico [por ejemplo cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o inorgánico [por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.]. Los catalizadores adecuados para ser utilizados en reducción catalítica son convencionales tales como catalizadores de platino [por ejemplo placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, cable de platino, etc.], catalizadores de paladio [por ejemplo paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono, paladio coloidal, paladio sobre bario, sulfato, paladio sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de níquel (por ejemplo níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.], catalizadores de cobalto, [por ejemplo cobalto reducido, cobalto Raney, etc.], catalizadores de hierro [por ejemplo hierro reducido, hierro Raney, etc.], catalizadores de cobre [por ejemplo cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman, etc.] y similares. La reducción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional el cual no afecta de manera adversa la reacción tal como agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, en caso de que los ácidos mencionados antes que se van a utilizar en la reacción química estén en forma líquida, también se pueden utilizar como un solvente. Además, un solvente adecuado que se va a utilizar en la reducción catalítica puede ser un solvente mencionado antes, y otro solvente convencional tal como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción de esta reducción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 4 El compuesto (Id) objetivo o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (la) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo con el compuesto (V) de la fórmula: R\ OH (V) (en donde R1a) es un grupo acilo) . ^-""'Xs^ ' M w--tt-¡tttl?- fif ffira í —'^--—-^ - o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxilo del compuesto (V) puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado y similar. Los ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser un cloruro de ácido, azida de ácido; anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico (por ejemplo ácido metansulfónico, etc.), ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.); o un ácido carboxílico aromático (por ejemplo ácido benzoico, etc.); un anhídrido de ácido asimétrico; una amida activada con imidazol, imidazol-4-sustituido, dimetilpirazol, triazol, tetrazol o 1-hidroxi-lH-benzotriazol; o un éster activado (por ejemplo cianometiléster, metoximetiléster, dimetiliminometiléster [ (CH3) 2N+=CH-] , viniléster, propargiléster, p-nitrofeniléster, 2,4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, esilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster, p-nitrofeniltioéster, p-cresiltioéster, carboximetiltioéster, 1__ -------t-Ji-M-.JA--H - piraniléster, piridiléster, piperidiléster, 8-quinoliltioéster, etc.); o un éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- (1H) -piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.); y similares. Estos derivados reactivos opcionalmente se pueden seleccionar de entre ellos de acuerdo con la clase del compuesto (V) que se va a utilizar. Las sales adecuadas del compuesto (V) y su derivado reactivo se pueden denominar como las ejemplificadas para el compuesto (I) polipeptídico. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo metano, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa a la reacción. Estos solventes convencionales también se pueden utilizar en una mezcla con agua. En esta reacción, cuando se utiliza el compuesto (V) en una forma de ácido libre o su forma de sal, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente condensador convencional tal como diciciohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' -morfolinoetil -carbodiimida) ; N-ciclohexil-N' - (4-dietilaminociclohexil) -carbodiimida; N,N' -dietilcarbodii ida, N,N-diisopropilcarboxiimida; N-etil-N1 - (3- - dimetilaminopropil) carbodiimida; N,N-carbonil-biS (2-metili idazol) ; ?Jter-tametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina, etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo, oxicloruro fosforoso (cloruro de fosforilo) ,- tricloruro fosforoso, cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior (por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.], trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzixazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil) isoxazolio; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; el denominado reactivo de Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de metansulfonilo, etc.; o similares. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina inferior (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), piridina, dialquilaminopiridina inferior (por ejemplo 4-dimetlaminopiridina, etc.), N- (alquilmorfolina inferior, N,N-dialquilbencilamina inferior, o similar. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Los compuestos que se obtienen por los procedimientos 1, a 4 anteriores se pueden aislar y purificar por un método convencional tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) , precipitación, cromatografía en columna de resina de extracción de sal, o similar. Los compuestos que se obtienen en los procedimientos 1 & 4 anteriores se pueden obtener como su solvato (por ejemplo hidrato, etanolato, etc.), y su solvato (por ejemplo hidrato, etanolato, etc.], se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Debe notarse que cada uno del compuesto (I) polipeptídico puede incluir uno o más estereoisómeros tales como uno o varios isómeros ópticos e isómeros geométricos debido a los átomos de carbono asimétricos y dobles enlaces y la totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos incluyen dentro del alcance de la presente invención. El compuesto (I) polipeptídico o una sal del mismo puede incluir un compuesto solvatado, [por ejemplo hidrato, etanolato, etc.]. El compuesto (I) polipeptídico o una sal del mismo puede incluir tanto su forma cristalina como su forma no cristalina. Debe entenderse que el compuesto (I) polipeptídico de la presente invención puede incluir la forma precursora.
Las solicitudes de patente y las publicaciones que se mencionan en la presente se incorporan como referencia. Para mostrar la utilidad del compuesto (I) polipeptídico de la presente invención, se explican en lo siguiente los datos biológicos de los compuestos representativos .
Propiedad biológica del compuesto (I) polipeptídico de la presente invención Prueba (Actividad antimicrobiana) : Se determinó la actividad antimicrobiana in vi tro del compuesto objetivo de los Ejemplos 4, 9, 2jj y 3^, por MICS en suero de ratón, como se describe a continuación.
Método de Prueba : Se determina la MICS eh suero de ratón por el método de microdilución utilizando suero de ratón ICR amortiguador con amortiguador HEPES 20 mM (pH 7.3) como el medio de prueba. Se preparan una suspensión de inoculo de 106 células/ml por un procedimiento hemocitométrico y se diluye hasta obtener un -,.^-1-^---^^^,^--^ .—jL-.-.... -«.a--¿«Éa-, tamaño de inoculo de aproximadamente 1.0 x 103 células/ml. Se incuban mícroplacas a 37°C durante 24 horas con C02 5%. Se define la MICS como las concentraciones más bajas a las cuales no se observa crecimiento visible.
Resultado de la prueba: MIC (µg/ml) A partir de los resultados de prueba, se observa que el compuesto (I) polipeptídico de la presente invención tiene una actividad antimicrobiana (especialmente actividad antímicótica) . ¿^g^^jgg .^-^j.-^--^-fc--^^^aL-A-*J-Uti-fcA - - En los detalles adicionales, el compuesto (I) polipeptídico de la presente invención tiene actividad antimicótica, particularmente contra los siguientes hongos: Acremonium; Absidia (por ejemplo, Absidia corymbifera , etc) ; Aspergillus (por ejemplo, Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor, etc) ; Blasytomyces (por ejemplo, Blastomyces dermati tidos , etc) ; Candida (por ejemplo, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii , Candida krusei , Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida srellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, etc. ) ; Cladosporium (por ejemplo, Cladosporium trichloides, etc) ; Coccidioides (por ejemplo, Coccidioides immi tis, etc); Cryptococcus (por ejemplo, Cryptococcus neoformans, etc); Cunninghamella (por ejemplo, Cunninghamelia elegans, etc) ; Derma tophyte; Exophiala (por ejemplo, Exophiala dermati tidis, Exophiala spinifera, etc) ; Epidermophyton (por ejemplo, Epiderpmophyton floccosum, etc) ; Fonsecaea (por ejemplo, Fonsecaea pedrosoi , etc) ; Fusarium (por ejemplo, Fusarium solani , etc ) ; -.1-.A inriiit ?-*i??i-.¡- i Geotrichum (por ejemplo, Geotrichu candiddum, etc) ; Histoplasma (por ejemplo, Histoplasma capsulatum var, capsulatum, etc) . Malassezia (por ejemplo, Malassezia fúrfur, etc) ; Microsporum (por ejemplo, Microsporum canis, Microsporum gypseu , etc) ; Mucor; Paracoccidioides (por ejemplo, Paracocci ioi es brasiliensis, etc) ; Penicillium (por ejemplo, Penicillium marneffei , etc) ; Phialophora; Pneumocystis (por ejemplo, Pneujmocystis carinii , etc) ; Pseudallescheria (por ejemplo, Pseudallescheria boydii, etc) ; Rhizopus (por ejemplo, Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis, Rhizopus oryzae, etc) ; Saccharomyces (por ejemplo, Saccharomyces cerevisiae, etc) ; Scopulariopsis ; Sporothrix (por ejemplo, Sporothrix schenckii , etc); Trichophyton (por ejemplo, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, ' etc) ; Trichosporon (por ejemplo, Trichosporon asahii , Trichosporon cutaneum, etc) . Los hongos anteriores son bien conocidos como causantes de diversas enfermedades infecciosas en piel, ojos, pelo, uñas, mucosa oral, tracto gastrointestina, bronquios, - pulmones, endocardio, cerebro, meninges, tracto urinario, porción vaginal, cavidad oral, oftaimo, riñon sistémicos, riñones, bronquios, corazón, canal auditivo externo, huesos, cavidad nasal, cavidad paranasal, bazo, hígado, tejido hipodérmico, nodulos linfáticos, tracto gastrointestinal, articulaciones, músculos, tendones, células plasmáticas intersticiales en pulmón, sangre y así sucesivamente. Por lo tanto, el compuesto (I) polipeptídico de la presente invención son útiles para evitar y tratar diversas enfermedades infecciosas tales como dermatofitosis (por ejemplo tricofitosis, etc) , pitiriasis versicolor, candidiasis, criptococcosis, geotricosis, tricoesporosis, aspergilosis, peniciliosis, fusariosis, zigomicosis, esporotrícosis, cromomicosis, coccidiomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, pseudalesqueriosis, micetoma, queratitis micótica, otomicosis, pneumocistosis, fungemia y así sucesivamente . El uso en combinación de los azoles tales como fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol , miconazol, ER 30346 y SCH 56592; polienos tales como anfotericina B, nistatina, formas liposomal y lipídica de los mismos, tales como Abelcet, AmBisome y Amphocil; inhibidores de nucleótidos de purina o pirimidina tales como flucitosina; o polixinas tales como nicomicinas, en particular nicom-icina Z o nicomicina X; otros inhibidores de quitina, inhibidores de factor de elongación tales como sordarina y análogos de los mismos; inhibidores de mañano tales como predamicina, productos proteínicos que inducen acción bactericida/de permeabilidad (BPI) tales como XMP.97 o XMP.127; o agentes antimicóticos de carbohidratos complejos tales como CAN-296; o la combinación de uso de inmunosupresores tales como tacrolimus con el compuesto (I) polipeptídico o una sal del mismo resulta eficaz contra las enfermedades infecciosas anteriores. La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, la cual contiene el compuesto (I) polipeptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico el cual es adecuado para administración rectal; pulmonar (inhalación nasal o bucal) ; ocular, externa (tópica) ; administración oral; parenteral (que incluye subcutánea, intravenosa e intramuscular) , insuflación (que incluye aerosoles de inhalador con dosis medidas) ; nebulizador; o un inhalador de polvo seco. El ingrediente activo puede formar un compuesto, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales en una forma sólida tal como granulos, tabletas, grageas, pellas, trociscos, cápsulas o supositorios; cremas; ungüentos; aerosoles; polvos para insuflación; en una ^-^-..-1.?. ^?^ . ^mmmÁ? ?^ií ^? forma líquida tal como soluciones, emulsiones o suspensiones para inyección; ingestión; gotas para los ojos y cualquier otra forma adecuada para uso. Si es necesario, además se puede incluir en la preparación anterior una sustancia auxiliar tal como un agente estabilizante, espesante, humectante, emulsificante o colorante; perfumes o amortiguador; o cualquier otra sustancia que pueda ser utilizada comúnmente como aditivo. El compuesto (I) polipeptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incluyen en composiciones farmacéuticas en una cantidad suficiente para producir el efecto antimicrobiano deseado en el proceso o condición de las enfermedades. Para aplicar la composición a humanos, es preferible aplicarla por administración intravenosa, intramuscular, pulmonar, oral, administración por gotas en los ojos o insuflación. Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (I) polipeptídico varía y también depende de la edad y condición de cada paciente individual que va a ser tratado, en el caso de la administración intravenosa generalmente se proporciona una dosis diaria de 0.01-400 mg del compuesto (I) polipeptídico por kg de peso de ser humano, en el caso de administración intramuscular, una dosis diaria de 0.1-20 mg del compuesto (I) polipeptídico por kg de peso de ser humano, en el caso de administración oral, una dosis diaria de 0.5-50 mg del i-^-.---l----i ¡i ^, j^ rfj ti ?ikl - - compuesto (I) polipeptídico por kg de peso de ser humano, para tratar o evitar enfermedades infecciosas. Especialmente en el caso del tratamiento o prevención de infección por Pneumocystis carinii, se hace notar lo siguiente. Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de una forma de presentación de aspersión en aerosol presurizada como polvos los cuales se pueden formular y las composiciones en polvo se pueden inhalar con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo de insuflación. El sistema de suministro preferido para inhalación es un aerosol de inhalación de dosis medida, el cual se puede formular como una suspensión o solución del compuesto, en propelentes adecuados tales como fluorocarburos o hidrocarburos. Debido a lo deseable de tratar directamente a pulmones y bronquios, el método de administración preferido es la administración en aerosol. La insuflación también es un método deseable, especialmente cuando la invención puede diseminarse a los oídos y otras cavidades corporales. Alternativamente, se puede utilizar la administración parenteral utilizando administración intravenosa por goteo. Para administración por administración intravenosa, la composición farmacéutica preferida es la forma liofilizada que contiene el compuesto (I) polipeptídico o su sal TiíÉl?iiy?iiftir""-*^^^^ farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto (I) polipeptídico o su sal farmacéuticamente aceptable contenida en la composición para una dosificación unitaria única de la presente invención es 0.1 5 a 400 mg, de manera más preferible 1 a 200 mg, de manera aún más preferible 5 a 100 mg, específicamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 mg. La presente invención proporciona además lo siguiente . 10 Un artículo de manufactura, que comprende material de empacado y el compuesto (I) identificado en lo contenido antes dentro de tal material de empacado, en donde el compuesto (I) es terapéuticamente efectivo para evitar o tratar enfermedades infecciosas causadas por un microorganismo patógeno, y en donde 15 el material de empacado comprende una etiqueta o un material escrito que indica que el compuesto (I) puede o debería ser utilizado para evitar o tratar enfermedades infecciosas provocadas por el microorganismo patógeno. Un envase comercial que comprenda la composición 20 farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado en lo anterior y el material escrito relacionado con el mismo, en donde el material escrito establece que el compuesto (I) puede o debe ser utilizado para evitar o tratar enfermedades infecciosas provocadas por el microorganismo patógeno. 25 Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Preparación 1 A una solución de 5.0 g de l-N-t-butiloxicarbonil-4- hídroxipiperidina en 25 ml de dimetilformamida (DMF) se agrega en porciones 1.29 g de hidruro de sodio (60% en aceite) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita sucesivamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agita a 60°C durante 1 hora y se enfría con un baño de hielo. A la mezcla de reacción se le agregan 6.72 ml de 1,5- dibromopentano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción de solución se vierte en 100 ml de agua y se extrae dos veces con una mezcla de 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de n-hexano. El extracto se lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 2.44 g de 4- (5- bromopentiloxi) -1-N-t-butoxicarbonilpiperidina.
RMN (CDC13, d) : 1.46 (9H, s) , 1.50-1.70 (6H, m) 1.70-1.96 (4H, m) , 3.00-3.15 (2H, m) , 3.35-3.50 (5H, , 3.70-3.90 (2H, m) . APCI MASA (m/z) : 250 (M+-101) Preparación 2 A una solución de 2.44 g de 4- (5-bromopentiloxi) -1-N-t-butoxicarbonilpiperidina en 13 ml de metanol se agrega 14.2 ml de una solución de metóxido de sodio 28% en metanol y la mezcla se agita bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre 250 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto efectivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 1.97 g de 4- (5-metoxipentiloxi) -1-N-t-butoxicarbonilpiperidina.
RMN (CDC13, d) : 1.45 (9H, s) , 1.45-1.95 (10H, m) , 3.03 (1H, dd, J = 3.47 y 9.20 Hz) , 3.10 (1H, dd, J = 3.47 y 9.20 Hz) , 3.44 (3H, s) , 3.34-3.50 (5H, m) , 3.70-3.85 (2H, m) . APCI MASA (m/z) : 202 (M+-101) Preparación 3 A una solución de 1.97 g de 4- (5-metoxipentiloxi) -1-N-t-butoxicarbonilpiperidina en 20 ml de acetato de etilo se t| ...----«...--j,.-_M-_aM>-i>-J-é- agrega 16.3 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4N erí acetato de etilo, y la mezcla se agita a temperatura ambienté durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol (10:1; 50 ml : 5 ml) . A esta solución se le agregan 5 ral de hidróxido de sodio ÍN, con agitación. La capa orgánica se separa y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.62 g de 4- (5-metoxipentiloxi) piperidina .
RMN (CDC13, d) : 1.25-1.50 (2H, s) , 1.50-1.75 (6H, m) , 1.9-2.10 (2H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 2.95-3.20 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.35-3.50 (5H, m) APCI MASA (m/z) : 202 (M+) Preparación 4 Una solución de 0.38 g de 4-fluorobenzonitrilo, 0.62 g de 4 , (5-metoxipentiloxi) piperidina y 0.87 g de carbonato de potasio en 8 ml de DMF se agita a 90-95°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte en 50 ml de agua y se extrae dos veces con una mezcla de acetato ' de etilo y n-hexano (50 ml.-20 ml) . Los extractos se combinan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre 100 ml de gel de sílice eluyendo con una -áfc mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v - 2:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 294 mg de 4- (5-metoxipentiloxi) -N- (4-cianofenilpiperidina) . RMN (CDC13, d) : 1.35-1.55 (2H, s) , 1.55-1.75 (5H, m) , 1.85-2.05 (2H, m) , 3.13 (1H, dd, J = 3.47 y 9.20 Hz) , 3.17 (1H, dd, J = 3.47 y 9.20 Hz) , 3.33 3H, s) , 3.35-3.75 (8H, m) , 6.85 (2H, d, J = 9.01 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.96 Hz) APCI MASA (m/z) : 303 (M+) 0 Preparación 5 Una solución de 294 mg de 4- (5 -metoxipentiloxi) -N- (4- cianofenil) piperidina y 0.68 g de tiosemicarbazida en 20 ml de 5 tolueno y 10 ml de ácido trifluoroacético se agita a 60-65°C durante 7 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 100 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo, y se ajusta a pH 10 con hidróxido de sodio ÍN. La mezcla se disuelve en una mezcla de 50 ml de THF y 10 ml de metanol. 0 La capa orgánica se separa, se lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora al vacío. El precipitado resultante se lava con éter isopropílico y se seca al vacío para proporcionar 1.29 g de 2- amino-5- [4- [4- (5 -metoxipentiloxi) -piperidin- 1-il] fenil] -1,3,4-5 tiadiazol.
RMN (CDC13 + CD3OD, d) : 1.30-1.50 (2H, m) , 1.50-1.80 (6H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.9-3.10 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.35-3.70 (7H, m) , 6.93 (2H, d, J = 8.91 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.83 Hz) APCI MASA (m/z) : 377 (M+) Preparación 6 A una suspensión de 1.29 g de 2-amino-5- [4- [4- (5- metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] -1, 3, 4-tiadiazol en 20 ml de etanol se agregan 1.39 g de 4-bromoacetilbenzoato de etilo y se agita a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría y se vierte en 60 ml de diisopropiléter (IPE) . El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca. A una suspensión del precipitado en 40 ml de xileno se agregan 4 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agita a reflujo, a 130°C, durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría y se vierte en 300 ml de IPE. El precipitado resultante se filtra y se seca para proporcionar 2.01 g de la sal del ácido trifluoroacético del éster etílico del ácido 4- [2- [4- [4- (5- metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] imidazo [2.1- b] [1,3,4] tiadiazol-6-il] benzoico. RMN (CDCI3, d) : 1.42 (3H, t, J = 7.12 Hz) , 1.45-1.75 (6H, m) , 1.85-2.10 (2H, m) , 2.30-2.50 (2H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.35-3.55 (5H, m) , 3.60-3.80 (2H, m) , 4.40 (2H, c, J = 7.14 ^ia|--.-.<i-b---;--^-^^*.--- ^Jibiiitt '^^^ Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.78 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 8.40 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.79 Hz) , 8.13 (1H, s) APCI MASA (m/z) : 549 (M++l) Preparación 7 A una solución de 2.01 g de la sal del ácido trifluoroacético del éster etílico del ácido 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] imidazo [2,1-b] [1, 3 , 4] tiadiazol-6-il] benzoico en una mezcla de 40 ml de metanol y 20 ml de tetrahidrofurano se agregan 20 ml de NaOH 4N, y la mezcla se somete a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría, se vierte en 200 ml de agua y se ajusta a pH 2 con HCl concentrado. El precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava cada vez con agua, 30 ml de alcohol isopropílico y 50 ml de IPE para proporcionar 1.28 g de ácido 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] -imidazo [2, 1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-il] benzoico. ESI MASA (m/z) (negativo): 519.2 (M++l) Preparación 8 A una solución de 1.28 g del ácido 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] imidazo [2,1-b] [1, 3, 4] tiadiazol-6-il] benzoico y 465 mg de 1- .á-#A.H--?il«-*--.- - ""»>triií? nlí-i ?--Wrrf.rt ?fe..-^.*-t-¿-^ hidroxibenzotriazol en 50 ml de diclorometano se agregan 943 mg de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCH-HCl) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío. Al precipitado resultante se le agregan 50 ml de agua y se filtra. El precipitado se lava con agua y 50 ml de IPE, y se seca bajo presión reducida durante 3 horas para proporcionar 1.26 g del éster benzotriazol-1-ílico del ácido 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] -imidazo- [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-il] benzoico. IR (KBr): 1774.2, 1708.6, 1604.5, 1461.4, 1365.4, 1230.4 cm"1. RMN (CDC13, d) : 1.30-1.80 (8H, m) , 1.85-2.10 (2H, m) , 3.05-3.30 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.35-3.55 (4H, m) , 3.55-3.75 (2H, m) , 6.94 (2H, d, J = 8.94 Hz) , 7.30-7.60 (3H, m) , 7.73 (2H, d, J = 8.79 Hz) , 8.00-8.20 (4H, m) , 8.30 (2H, d, J = 8.46 Hz) ESI MASA (m/z (positivo): 660.1 (M++Na) En la tabla que sigue se proporcionan los compuestos iniciales utilizados así como los compuestos objetivos que se obtienen en la siguiente preparación 9 en la cual la - fórmula del compuesto inicial está en la columna superior, y la fórmula del compuesto objetivo está en la columna inferior, respectivamente.
- Preparación No. Fórmula Preparación 9 A una solución de una mezcla de 5.4 g del compuesto (9) inicial, 4.85 g de 2-oxo-l, 3-diacetoxipropano y 0.78 ml de ácido acético en una mezcla de 80 ml de metanol y 40 ml de dimetilformamida se agrega 1.71 g de cianoborohidruro de sodio con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. Al residuo resultante se le agrega 100 ml de solución amortiguadora estándar pH 6.86 y 20 ml de acetonitrilo, y la solución se ajusta a pH 8.5 con hidróxido de sodio ÍN. La solución se somete a cromatografía en columna sobre 400 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo cada vez con agua, acetonitrilo 20% en agua y acetonitrilo 25 en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 4.44 g del compuesto (9) objetivo. IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248 cm"1. RMN (DMSO-de d): 0.98 (3H, d, J = 6.88 Hz) , 1.11 (3H, d, J = 5.64 Hz) , 1.36 (9H, s) , 1.40.2.00 (6H, m) , 2.50-2.95 (4H, m) , 3.30-3.55 (2H, m) , 3.65-4.45 (16H, m) , 4.70-4.85 (2H, ) , 5.36 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J = 8.05 Hz) , 6.77 (1H, d, J = 8.29 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.30-7.45 (5H, m) .
APCI MASA (m/z) (positivo): 1175.4 (M++Na) Análisis Elemental Calculado para C5H72N802?S-5H20: C 46.80, H 6.52, N 8.73 Encontrado C 47.06, H. 6.44, N, 8.54 Preparación 10 A una solución de 4.55 g de trans-4-metilciclohexanol en 50 ml de acetato de etilo se le agregan sucesivamente 7.22 ml de trietilamina y 3.38 ml de cloruro de metansulfonilo con agitación bajo un baño de agua con hielo. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregan 50 ml de acetato de etilo, 50 ml de agua y 20 ml de ácido clorhídrico ÍN, con agitación. La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío para proporcionar 8.36 g de metansulfonato de trans-4-metilciclohexilo. RMN (CDC13, d) : 0.90 (3H, d, J - 6.46 Hz) , 0.95-1.70 (5H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.00-2.20 (2H, m) , 3.00 (3H, s) , 4.50-4.70 (1H, m) .
Preparación 11 TT tíf f 11? f ¡irM|gf— ^"^"*^-^^^^ - Se agitan a 120°C para fundirse durante 15 minutos 54.9 g de piperazina y 5 ml de metanol. A la solución se le agrega a gotas 33.0 g de metansulfonato de trans-4-metilciclohexilo y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se le agregan 150 ml de agua y se extrae tres veces con una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de THF. Los extractos se recolectan, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre 600 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio concentrado (4:1:0.1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 17.76 g cis-1- (4-metilciclohexil) piperazina . RMN (CDC13, d): 0.92 (3H, d, J = 6.96 Hz) , 1.40-1.65 (8H, m) , 1.65-1.85 (1H, m) , 2.05-2.25 (1H, m) , 2.45-2.60 (4H, m) , 2.85-2.95 (4H, m) APCI MASA (m/z) (positivo): 183.2 (M++l) Preparación 12 Una solución de 100 mg de 4- [4- (4-metilenciclohexil) -l-piperazinil] benzoato de etilo y 30 mg de negro de iridio en una mezcla de 1 ml de t-butanol y 2 ml de metanol se agita bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se separa por filtración y los filtrados se evaporan al vacío. Se obtienen 4- [cis-4- (4-metilciclohexil) -1- piperazinil] benzoato de etilo y 4- [trans-4- (4-metilciclohexil) - l-piperazinil] benzoato de etilo en una relación 5:1-6:1, por cromatografía en capa delgada.
Preparación 13 A una suspensión de 2 g de 1- [4- [5- (4-yodofenil) - 1,3, 4-tiadiazol-2-il] fenil] -4- (4 -metoxiciclohexil) piperazina en 40 ml de DMF se agregan sucesivamente 0.56 ml de formiato de etilo, 0.52 g de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y 4.43 ml de una solución etanólica de etóxido de sodio 20%, con agitación y la mezcla se agita a 40°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 600 ml de diisopropiléter . El precipitado resultante se recolecta por filtración. El precipitado se disuelve en 200 ml de THF, los materiales insolubles se separan por filtración y la solución se concentra al vacío. El residuo resultante se lava con acetonitrilo y se seca para proporcionar 1.07 g de 4- [5- [4- [4- (4- metilciclohexil] -l-piperazinil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2- íl] benzoato de etilo. RMN (CDC13, d) : 0.93-0.96 (3H, m) , 1.39-3.37 (18H, m) , 4.42 (2H, c, J = 7.1 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.87- 8.17 (6H, m) MASA (m/z) : 491.4 (M++l) Preparación 14 A una solución de 13.7 g de bromuro de metiltrifenil- fosfonio en 140 ml de DMSO se agregan 4.31 g de terbutóxido de potasio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar, se agregan a gotas 5.0 g de 1, 4-dioxaspiro [4 , 5] decan-8-ona a la solución, bajo enfriamiento con hielo y se agita después durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 300 ml de agua y se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío para proporcionar un residuo. El residuo se lava con 300 ml de una mezcla de hexano y acetato de etilo (5:1 v/v) . Los precipitados resultantes se recolectan y se someten a cromatografía en 500 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 5.56 g de 8-metilen- 1 , 4-dioxaspiro [4,5] decano . RMN (CDC13, d) : 1.70 (4H, t, J = 6.46 Hz) , 2.29 (4H, t, J = 6.84 Hz) , 3.97 (4H, s) , 4.67 (2H, s) Preparación 15 Una solución de 5.55 g de 8-metilen-l, 4-dioxaspiro [4 , 5] decano en una mezcla de 60 ml de acetona y 4 ml de agua y 1.37 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado se agita a temperatura ambiente durante la noche. A una solución se le agrega 1.37 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregan 150 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la solución se lava a su vez con agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre 150 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (9:1 v/v). La fracción que contiene el compuesto deseado se recolecta y evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.98 g de 4-metilenciclohexan-l-ona. Este compuesto se utiliza de inmediato como el compuesto inicial para la siguiente etapa.
Preparación 16 A una solución de 96.9 g de 1 , 4-dioxaspiro [4 , 5] decan- 8-ona en 1 1 de metanol se agrega en porciones 46.9 g de borohidruro de sodio, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 3.5 horas bajo enfriamiento con hielo, la mezcla „ -.,.. -.-^I----^--^-.»..-. -Wh-—: -^-^*** de reacción se agita sucesivamente durante 3 horas a temperatura ambiente. Después el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1). Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recolectan y evaporan al vacío para proporcionar 97.9 g de 1, 4-dioxaspiro [4 , 5] decan-8-ol . RMN (CDC13, d) : 1.4-2.0 (9H, ) , 3.7-3.9 (1H, m) , 3.95 (4H, s) .
Preparación 17 A una solución de 12.98 g de 4- (5-bromofeniloxi) -1- piperidincarboxilato de terbutilo en 70 ml de metanol se agrega 37.8 ml de una solución metanólica de metóxido de sodio 28% y la mezcla se agita bajo reflujo durante 4 horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 400 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 16.31 g de 4- (5 -metoxipentiloxi) -1- piperidincarboxilato de terbutilo. Este compuesto se utiliza de inmediato como el compuesto inicial para la siguiente etapa.
Preparación 18 Una solución de 2.30 g de 4-fluorobenzoato de etilo, 3.6 g de trifluoroacetato de 4-4- (metoxibutiloximetil) -piperidina y 4.73 g de carbonato de potasio en 40 ml de DMS se agita a 140-150°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en 150 ml de agua y se extrae dos veces con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 2.76 g de 4- [4- (4 -metoxibutiloximetil) -1-piperidil) benzoato de etilo. RMN (CDC13, d) : 1.20-1.45 (5H, m) , 1.50-1.70 (3H, m) , 1.70-1.90 (3H, m) , 2.84 (2H, dt , J = 2.49 y J = 12.8 Hz) , 3.28 (2H, d, J = 6.01 Hz) , 3.33 (3H, s) , 3.35-3.50 (4H, m) , 3.75- 3.90 (2H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.11 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 9.06 Hz) , 7.92 (2H, d, J = 9.01 Hz) APCI MASA (m/z) (positivo): 350.4 (M++l) .
Preparación 19 A una solución de 1.75 de 4-5- (metoxipentiloximetil) -1 -piperidincarboxilato de terbutilo en 50 ml de diclorometano y 4.22 ml de anisol se agregan 8.55 ml de ácido tpfluoroacético bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora al vacío y se destila azeotrópicamente tres veces con 30 ml de tolueno y se seca al vacío para proporcionar 7.30 g, aceite crudo, de trifluoroacetato de 4-5- (metoxipentiloximetil) piperidina. Una solución de 1.89 g de este compuesto, 1.21 g de 4-fluorobenzoato de etilo y 2.30 g de carbonato de potasio en 20 ml de DMSO se agita a 150 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua y se extrae dos veces con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 1.21 g de 4- [4- (5-metoxipent?lox?met?l) -1-piperidil] benzoato de etilo. RMN (CDC13, d) : 1.20-1.50 (6H, m) , 1.50-1.70 (5H, m) , 1.75-1.90 (3H, m) , 2.84 (2H, dt , J = 2.49 y 12.7 Hz) , 3.28 (2H, d, J = 6.02 Hz) , 3.33 (3H, s) , 3.39 (4H, c, J = 6.57 Hz) , 3.75-3.95 (2H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.10 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 9.06 l-U.l--i.i-i--- . y á i--il,..-^,-- „,--.^--je- -fi-s,-. immtm l UUÉi h i tr ?rt tJWÉ-l Hz) , 7.90 (2H, d, J = 9.00 Hz) .
Preparación 20 Una solución de 25.4 g de 6-cloronicotinato de metilo y 38.3 g de piperazina en 125 ml de sulfóxido de dimetilo se calienta a 100 °C durante 2 horas y después se enfría y se diluye con agua, seguido por extracción con acetato de etilo (4x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y después se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan para proporcionar un producto crudo que se tritura con isopropiléter-hexano para proporcionar 25 g de 6-(l- piperazinil) nicotinato de metilo como un polvo amarillo claro. RMN (CDC13, d) : 1.81 (1H, s), 2.94-3.01 (4H, m) , 3.63-3.68 (4H, m) , 3.87 (3H, s) , 6.58 (1H, d, J = 9 Hz) , 8.01 (1H, dd, J = 2.4 y 9 Hz) , 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz) ESI MASA (m/z) : 222 (M++l) Ejemplo 21 Una solución de 3.95 g de 4- [4- (metoxicarbonil) fenil] -1-piperidincarboxilato de terbutilo en una mezcla de 80 ml de metanol, 40 ml de THF y 30 ml de hidróxido de sodio 4N se agita a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. A un residuo se le agregan 100 ml de agua y se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico 1N. La solución se extrae dos veces con una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de THF. Los extractos se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío para proporcionar 3.64 g de ácido 4- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] benzoico. RMN (CDC13. d) : 1.49 (9H, s) , 1.50-1.90 (4H, m) , 2.60-2.95 (3H, m) , 4.10-4.30 (2H, m) , 7.30 (2H, d, J = 8.33 Hz) , 8.05 (2H, d, J = 8.27 Hz) ESI MASA (m/z) (negativo): 304.1 (M+-l) Preparación 22 A una solución de 3.64 g de ácido 3- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] benzoico y 2.73 g de 1-hidroxibenzotriazol en 40 ml de diclorometano se agregan 4.56 g de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetílaminopropil) carbodiimida (WSCD . HCl) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregan 20 ml de agua y la capa orgánica se separa y lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. Se agrega una solución del residuo resultante en 30 ml de THF a una solución de 10 ml de hidróxido de amonio concentrado en 30 ml de THF a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregan 200 ml de acetato de etilo, y la capa ^-^.^..--«to,^^^ orgánica se separa, se lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El precipitado se somete a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto que se desea se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 3.34 g de 4- [4- (aminocarbonil) fenil] -1-piperidincarboxilato de terbutilo. RMN (CDC13, d) : 1.48 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m) , 2.60-2.95 (3H, m) , 4.15-4.30 (2H, m) , 5.75-6.25 (1H, m amplio) , 7.33 (2H, d, J = 9.14 Hz) , 7.76 (2H, d, J = 8.28 Hz) ESI MASA (m/z (positivo): 327.3 (M++Na) Preparación 23 A una solución de 3.34 g de 4- [4- (aminocarbonil) fenil] -1-piperidincarboxilato de terbutilo en 18 ml de DMF se agregan a gotas 3.07 ml de oxicloruro de fosforilo y se mantiene bajo 10°C con agitación y la mezcla se agita a temperatura ambiente' durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 60 mí de carbonato de sodio acuoso saturado y 250 ml de agua con hielo, con agitación y se extrae dos veces con una mezcla de 200 ml de acetato de etilo y 80 ml de hexano. El extracto se lava dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora ..----8fi g^^^j gg^ jgg |te gj| ||^ al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 300 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (4:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 3.13 g de 4- (4-cianofenil) -1-piperidincarboxilato de terbutilo. IR (KBr) : 2227.4, 1699.0, 1677.8, 1608.3, 1504.2, 1423.2, 1369 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.48 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m) , 2.60-2.95 (3H, m) , 4.15-4.30 (2H, m) , 7.30 (2H, d, J = 8.26 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8.33 Hz) APCI MASA (m/z) (positivo) : 309.3 (M++Na) Preparación 24 Una mezcla de 2.15 g de cis-l-(4-metilciclohexil) piperazina, 1.72 g de 4-fluorobenzonitrilo y 4.89 g de carbonato de potasio en 25 ml de DMSO se agita a 140°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en 150 ml de agua y se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v). Las fracciones ¡ i-- -k-- ^*^->--^.-1-h-?.M--. -.*.-.-- >-_ que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 2.81 g de 4- [cis-4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] benzonitrilo de etilo. RMN (CDC13, d) : 0.93 (3H, d, J = 6.87 Hz) , 1.40-1.80 (9H, m) , 2.15-2.30 (1H, m) , 2.60-2.70 (4H, m) , 3.25-3.35 (4H, m) , 6.86 (2H, d, J = 9.06 Hz) , 7.48 (2H, d, J = 9.04 Hz) APCI MASA (m/z) (positivo): 284.3 (M++l) Preparación 25 A una solución de 25 g de 4-hidroxiciclohexilciclohexano en 250 ml de acetona se agrega a gotas con agitación 77 ml de reactivo de Jone ' s 2.67N a 0°C. La mezcla se agita después durante 1 hora a 0°C. La capa orgánica se recolecta y evapora. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de agua y dietiléter. La capa orgánica se lava con agua, una solución de carbonato ácido de sodio y salmuera. La capa orgánica se extrae y se seca sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 19.57 g de 4-ciclohexilciclohexanona . RMN (CDC13, d) : 0.8-1.4 (6H, m) , 1.4-1.9 (8H, m) , 1.9-2.15 (2H, m) , 2.15-2.5 (4H, m) MASA (m/z) : 181 (M++l) --to------*---..---., ' -~»^^~,--~t~-^ -^_,,^_-,,_ «_.-,....«--^.^^i^-^ia-ta-^?-^^^^j--* Preparación 26 Una solución de 2.14 ml de cloruro de oxalilo en 80 ml de diclorometano se enfría a -78°C en una atmósfera de nitrógeno y se agrega lentamente una solución de 6 ml d@ sulfóxido de dimetilo en 6 ml de diclorometano y se agita durante 10 minutos a -78°C. A la mezcla de reacción se le agrega una solución de 2.6 g de 4 ' -metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-ol en 26 ml de diclorometano lentamente para mantener la temperatura de reacción y se agita durante 2.5 horas a -40°C. A la mezcla de reacción se le agregan lentamente 12.4 ml de trietilamina. Después se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agrega una solución de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica después se capta y se seca sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1.62 g de 4 ' -metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-ona. RMN (CDC13, d) : 0.9-2.5 (18H, m) , 3.0-3.2 (1H, m) , 3.35 (3H, s) MASA (m/z) : 233 (M++l) ' tiífn'-iiííi' illM.il íi I Preparación 27 Una solución de 5 g de 4- (4-hidroxifenil) ciciohexanona y 0.828 ml de yodometano en 50 ml de N, N-dimetilformamida se trata con 4.36 g de carbonato de potasio a temperatura ambiente durante 28 horas. Se vierte agua en la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con isopropanol y éter diisopropílico para proporcionar 6.815 g de 4- (4-metoxifenil-ciciohexanona. RMN (CDC13, d) : 1.75-2.35 (4H, m) , 2.4-2.6 (4H, m) , 2.9-3.1 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.17 2H, d, J - 8.7 Hz) MASA (m/z) : 227 (M++23) Preparación 28 A una solución de 10 g de 4 , 4-dimetil-2-ciclohexen-l-ona en 100 ml de etanol se agrega 1 g de paladio 10% en carbono e hidrógeno gaseoso a una presión atmosférica, durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra. El filtrado se concentra por evaporación bajo presión reducida para proporcionar 10.03 g de 4 , 4-dimetilciclohexanona . RMN (CDC13, d) : 0.92 (3H, s) , 1.10 (3H, s) , 1.25-1.4 (2H, m) , 1.5-1.75 (4H, m) , 2.3-2.45 (2H, m) MASA (m/z) : 149 (M++23) Preparación 29 Una mezcla de 29.6 g de cis-l-(4-metilciclohexil) piperazina, 41.0 g de 4-fluorobenzoato de etilo y 67.3 g de carbonato de potasio en 300 ml de DMSO se agita a 140°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se vierte en 1.2 1 de agua y se extrae dos veces con 400 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 1 1 de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 37.64 g de 4- [cis-4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] benzoato de etilo. RMN (CDC13, d) : 0.93 (3H, d, J = 6.87 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.11 Hz) , 1.40-1.80 (9H, ) , 2.15-2.25 (1H, m) , 2.60-2.70 (4H, m) , 3.25-3.50 (4H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.11 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.94 Hz) , 7.92 (2H, d, J = 8.87 Hz) . ESI MASA (m/z) (positivo): 683.4 (2M++Na) , 331.3 (M++l) í -. « . í _J-t-_J-->«-->-?---^ ~^.>..t-*M^------<-^'*«fc^-^MM-^ - - - Se obtienen los siguientes compuestos [preparaciones 30 y 3_1] de una manera similar a la preparación 29. Preparación 30 4- [4- (5 -metoxipentiloxi) -1-piperidil] benzoato de etilo RMN (CDC13, d) : 1.36 (3H, t, J = 7.12 Hz), 1.37-1.75 (8H, m) , 1.85-2.05 (2H, m) , 3.00-3.18 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.34-3.60 (5H, m) , 3.60-3.75 (2H, m) , 4.32 2H, c, J = 7.11 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 9.00 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.93 Hz) ESI MASA (m/z) (positivo): 372.3 (M++Na) Preparación 31 4- [4- (6-metoxihexiloxi) -1-piperidil] benzoato de etilo RMN (CDC13, d) : 1.3-1.8 (3H, m) , 1.8-2.1 (12H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m) , 3.6-3.8 (2H, ) , 4.32 (2H, c, J = 7.1 Hz) , 6.86 (2H, d, J 9.1 Hz) , 7.8-8.0 (2H, ) . ESI MASA (m/ z ) (positivo) : 364 . 33 (M++Na) --A-A-.a-E- - -ai.-i II íp iiii r ir i r Preparación 32 A una suspensión de 12.48 g de 4- [4- (4- metilciclohexil) -l-piperazinil] benzohidrazida y 11.7 ml de piridina en 374 ml de THF se agregan 11 g de cloruro de 4- yodobenzoilo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregan 3700 ml de agua. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 22.45 g de N1 - (4-yodobenzoil) -4- [4- metilciclohexil) -l-piperazinil] benzohidrazida (22.45 g) . RMN (DMSO-dg, d) : 0.88-0.92 (3H, m) , 1.42-3.37 (18H, m) , 6.99 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.80 Hz) , 7.92 (2H, d, J = 8.44Hz), 10.21 (1H, s) , 10.45 (1H, s) . MASA (m/z) : 547 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 33 a 46] de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 32.
Preparación 33 4- [2- [4- (4-metilenciclohexil) -1-piperazinilbenzoil] - hidrazinocarbonil] benzoato de dimetilo IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678, ^.--.-.-^.--^--A ^^...A- 1645, 1608, 1510 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.10-1.50 (2H, m) , 1.60-2.10 (4H, m) , 2.15-2.40 (2H, m) , 2.50-2.70 (4H, m) , 3.10-3.40 (4H, m) , 3.80-4.00 (2H, m) , 4.61 (1H, s amplio), 6.98 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.95 (4H, c, J = 8.6Hz), 10.26 (1H, s) , 10.57 (1H, s) . MASA (m/z): 479 (M++l) , 478 (M) , 477 (M+-l) Preparación 34 4- [2- [4- [4- (4-fenilciclohexil) -1-piperazinil] benzoil] hidrazinocarbonil] enzoato de metilo APCI MASA (m/z): 541.4 (M++l) Preparación 35 4- [5- [4- (4-fenilciclohexil) -l-piperazinil] fenil] 1, 3, 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo APCI MASA (m/z): 539.4 (M++l) Preparación 36 4- [2- [4- [4- (ciclohexilmetil) -1-piperazinil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (DMS0-d6, d) : 0.7-1.0 (2H, m) , 1.1-1.8 (9H, m) , 2.12 (2H, d, J = 7.1Hz), 2.4-2.5 (4H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.90 (3H, s) , 6.98 (2H, d, J = 9Hz) , 7.81 (2H, d, J = 9Hz) , 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 8.09 (2H, d, J « 8.7Hz), 10.26 (1H, s) , 10.58 (1H, s) APCI MASA (m/z) (Positivo): 479.4 (M++l) Preparación 37 4- [2- [4- [4- [4- (7-metoxiheptiloxi) ciclohexil] -1-piperazinil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato IR (Puro): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608, 1279, 1242, 1113 cm"1 RMN (DMSO-d6/ d) : 1.0-2.1 (18H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.52 (4H, m) , 3.0-3.5 (9H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.7-7.9 (2H, m) , 8.0-8.2 (4H, m) , 10.26 (1H, s) , 10.58 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 609.5 (M++l) Preparación 38 4- [2- [4- [4- [4- (8-metoxioctiloxi) ciclohexil] -1-piperazinil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato IR (Puro): 2931, 2856, 1724, 1680, 1647, 1608, 1520, 1281, 1240, 1113 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.0-2.1 (20H, m) , 2.2-2.4 (1H, li iii ii li i i riíiiii i' iiiií íí m) , 2.5-2.7 (4H, m) , 3.0-3.6 (9H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.7-7.9 (2H, m) , 8.0-8.2 (4H, m) , 10.26 (1H, s) , 10.58 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 623.5 (M++l) Preparación 39 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) -1-piperidil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.20-1.60 (8H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 2.95-3.20 (2H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.25-3.80 (7H, m) , 3.90 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.92Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.76Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.56Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.54Hz), 10.24 (1H, s) , 10.57 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 520.3 (M++Na) Preparación 40 4- [2- [4- [4- (6-metoxihexiloxi) -1-piperidil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.3-2.1 (12H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m) , 3.5-3.7 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 6.83 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.74 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.5Hz) , 8.04 (2H, d, J =8.5Hz) , 9.52 (1H, d, J = 5.0Hz) , 10.11 (1H, d, J =5.2Hz) .
..*--J.-- *-ÉM¡t--i Í.ÍO^,^,.^.,,^^^ íiÉi----Íb?-i-r-fciii fTtl (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 512.40 (M++l) Preparación 41 4- [2- [4- [4- (4-metoxibutoximetil) -1- piperidil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.2-1.9 (9H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (6H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.8-4.0 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 6.84 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.74 (2H, d, J - 8.9Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.40 (1H, d, J =5.0Hz), 9.96 (1H, d, J =5.6Hz). (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 497.93 (M++l) Preparación 42 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloximetil) -1- piperidil] benzoil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.2-1.9 (11H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (6H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.8-4.0 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 6.83 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.47 (1H, d, J = 4.9Hz), 10.06 (1H, d, J =5.3Hz). ESI MASA (m/z) (Positivo): 534.4 (M++Na) Preparación 43 4- [2- [6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil-3-piridil] carbonil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.94 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.6-2.7 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.62 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m) , 8.13 (2H, d, J =8.4Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.3Hz) ( +) APCI MASA (m/z) (Positivo) : 480.27 (M++l) Preparación 44 4- [2- [6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil-3-piridil] carbonil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.8-2.0 (12H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.62 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.8-8.0 (3H, m) , 8.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.69 (1H, d, J =2.3Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 480.20 (M++l) Preparación 45 4- [2- [6- [4- (4-etilciclohexil) -l-piperazinil-3-piridil] carbonil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDCI3, d) : 0.8-1.0 (5H, m) , 1.2-2.0 (9H, m) , * . 2.1-2.3 (1H, m) , 2.5-2.7 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.62 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m) , 8.13 (2H, d, J = 8.3Hz) , 8.6-8.7 (1H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 494.20 (M++l) Preparación 46 4- [2- [6- [4- (4-etilciclohexil) -l-piperazinil-3- piridil] carbonil] hidrazinocarbonil] benzoato de metilo 10 RMN (CDC13, d) : 0.8-2.0 (14H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.63 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.8-8.0 (3H, m) , 8.0-8.2 (2H, m) , 8.6-8.7 (1H, m (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 494.20 (M++l) 15 Preparación 47 Una suspensión de 22.95 g de N' - (4-yodobenzoil) -4- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] benzohidrazida en 20 459 ml de piridina se trata con 11.2 g de pentasulfuro de fósforo y se agita a 120 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se agrega a una solución de 510 g de hidróxido de sodio en 9200 ml de agua. El precipitado resultante se recolecta, se lava con acetona. El polvo se recristaliza a 25 partir de 800 ml de THF y se seca para proporcionar 16.42 g -.ü t<iw de 1- [4- [5- (4 -yodofenil) -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] fenil] -4- (4-metilciclohexil) piperazina . RMN (CDC13, d) : 0.93-0.96 (3H, m) , 1.47-3.36 (18H, m) , 6.95 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.68-7.90 (6H, m) MASA (m/z) : 545 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 48 a 5_5] de una manera similar a la de la Preparación 47.
Preparación 48 4- [5- [4- [4- (ciclohexilmetil) -l-piperazinil] fenil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDCI3, d) : 0.8-1.05 (2H, m) , 1.1-2.0 (9H, m) , 2.22 (2H, d, J = 7Hz) , 2.58 (4H, s amplio), 3.33-3.38 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.96 (2H, d, J = 9Hz) , 7.89 (2H, d, J = 9Hz) , 8.06 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.6Hz) APCI MASA (m/z) (Positivo): 477.47 (M++l) Preparación 49 4- [5- [4- [4- (6-metoxihexiloxi) -1-piperidil] fenil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.3-2.1 (12H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.6 (5H, m) , 3.6-3.8 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.96 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.6Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 510.47 (M++l) Preparación 50 4- [5- [4- [4- (4-metoxibutoximetil) -1- piperidil] fenil] -1, 3, 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.2-2.0 (9H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.3-3.5 (6H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.8-4.0 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.95 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.0- 8.2 (4H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 496.27 (M++l) Preparación 51 4- [5- [4- [4- (5-metoxipent?loximet?l) -1- piperidil] fenil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] enzoato de metilo RMN (CDCI3, d) : 1.2-2.0 (11H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (6H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.8-4.0 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.95 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.0- 8.2 (4H, m) (+ ) APCI MASA (m/z) ( Positivo) : 510 .40 (M++l ) Preparación 52 4- [5- [6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] -3- piridil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.95 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.4-1.8 (9H, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.72 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.0-8.2 (5H, m) , 8.71 (1H, d, J = 2.4Hz) . (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 478.13 (M++l) Preparación 53 4- [5- [6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] -3- piridil] -1, 3, 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDCI3, d) : 0.8-2.0 (12H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.72 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.0-8.2 (5H, m) , 8.71 (1H, d, J = 2.3Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 478.3 (M++l) Preparación 54 4- [5- [6- [4- (4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -3 piridil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDCI3, d) : 0.8-1.0 (5H, m) , 1.2-1.9 (9H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.72 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.0-8.2 (5H, m) , 8.71 (1H, d, J = 2.3Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 492.13 (M++l) Preparación 55 4- [5- [6- [4- (4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -3-piridil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.8-2.0 (14H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.72 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.0-8.2 (5H, m) , 8.71 (1H, d, J = 2.4Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 492.13 (M++l) Preparación 56 A una mezcla de 2.00 g de 4- (piperazinil) benzoato de etilo y 0.98 g de 4-metilenciclohexan-l-ona en una mezcla de 40 ml de metanol y 1.47 ml de ácido acético se agregan en porciones 644 mg de cianoborohidruro de sodio con agitación bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregan 200 ml de agua y la mezcla se ajusta a pH 8-9 con carbonato ácido de sodio acuoso saturado. Los --¿L^^-,^---J.t-t.lt-M--M precipitados resultantes se recolectan y se someten a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v). Las reacciones que contienen el compuesto que se desea se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 1.39 g de 4- [4- (4-metilenciclohexil) -1-piperazinil] benzoato de etilo. RMN (CDC13, d) : 1.36 (3H, t, J = 7.12Hz), 1.39-1.50 (2H, m) , 1.85-2.15 (4H, m) , 2.30-2.60 (3H, m) , 2.65-2.75 (4H, m) , 3.25-3.35 (4H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.12Hz), 4.63 (2H, s) , 6.85 (2H, d, J = 9.08Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.04Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 329.4 (M++l) Los siguientes compuestos [Preparaciones 57 a 63] se obtienen de acuerdo a un procedimiento similar al de la Preparación 56.
Preparación 57 4- [4- (4-fenilciclohexil) -l-piperazinil] benzoato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.36 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40-2.12 (8H, m) , 2.31 (1H, amplio), 2.62-2.67 (4H, m) , 3.32-3.37 (4H, m) , 3.6-3.8 (1H, m) , 4.33 (2H, c, J = 7.1Hz), 6.87 (2H, d, J = 9Hz) , 7.1-7.35 (5H, m) , 7.92 (2H, d, J = 9Hz) APCI MASA (m/z) (Positivo): 393.33 (M++l) ? -*.
Preparación 58 4- [4- (ciclohexilmetil) -l-piperazinil] benzoato de etilo RMN (CDC13, d) : 0.75-1.00 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J - 7.1Hz), 1.10-1.82 (9H, m) , 2.17 (2H, d, J = 7.1Hz), 2.50- 2.55 (4H, m) , 3.29-3.34 (4H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.1Hz), 6.85 (2H, d, J = 9Hz) , 7.92 (2H, d, J = 9Hz) 10 APCI MASA (m/z) (Positivo): 331.4 (M++l) Preparación 59 4- [4- [4- (7-metoxiheptiloxi) ciclohexil] -1- 15 piperazinil] benzoato de etilo IR (Puro) : 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367, 1282, 1236, 1188, 1119, 1107 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.2-2.2 (21H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.7-2.8 (4H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.1-3.8 (9H, m) , 4.32 (2H, C, 20 J » 7.1Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0Hz) (+) AOCU MASA (m/z) (Positivo): 461.53 (M++l) Preparación 60 25 4- [4- [4- (8-metoxioctiloxi) ciclohexil] -1- piperazinil] benzoato de etilo IR (Puro) : 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454, 1282, 1238, llll cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.2-2.2 (23H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.1-3.5 (9H, m) , 3.33 (3H, s) , 4.32 (2H, c, J = 7.1Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.92 (2H, d, J = 9.0Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 475.5 (M++l) Preparación 61 6- [4- (cis-4-metilciclohexil) -1- piperazinil] nicotinato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.94 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.40-1.82 (9H, m) , 2.16-2.26 (1H, m) , 2.59-2.65 (4H, m) , 3.65-3.71 (4H, m) , 3.86 (3H, s) , 6.58 (1H, d, J = 9Hz) , 8.00 (1H, dd, J = 2.4 y 9Hz) , 8.79 (1H, d, J = 2.4Hz) API-ES MASA (m/z) (Positivo): 318.3 (M++l) 6- [4- (trans-4-metilciclohexil) -1- piperazinil] nicotinato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.90-1.40 (4H, m) , 1.70-1.95 (5H, m) , 2.20-2.35 (1H, m) , 2.63-2.68 (4H, m) , 3.65-3.70 (4H, m) , 3.86 (3H, s) , 6.57 (1H, d, J = 9Hz) , 7.99 (1H, dd, J = 2.4 y 9Hz) , 8.78 (1H, d, J = 2.4Hz) API-ES MASA (m/z) (Positivo): 318.3 (M++l) Preparación 62 6- [4- (cis-4-etilciclohexil) -1-piperazinil] nicotinato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25-1.67 (11H, m) , 2.20-2.30 (1H, m) , 2.59-2.64 (4H, m) , 3.65-3.70 (4H, m) , 3.86 (3H, s) , 6.58 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.4 y 9.1Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4Hz) API-ES MASA (m/z) (Positivo): 332.4 (M++l) 6- [4- (trans-4-etilciclohexil) -1-piperazinil] nicotinato de metilo RMN (CDCI3, d) : 0.87 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.91-1.40 (5H, m) , 1.6-2.0 (6H, m) , 2.64-2.69 (4H, m) , 3.66-3.71 (4H, m) , 3.86 (3H, s) , 6.57 (1H, d, J = 9Hz) , 8.00 (1H, dd, J = 2.3 y 9Hz) , 8.79 (1H, d, J = 23Hz) API-ES MASA (m/z) (Positivo): 332.4 Preparación 63 4- (l-ciclohexil-4-piperidil) benzonitrilo IR (KBr) : 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 1.0-2.0 (14H, m) , 2.2-2.7 (4H, m) , 2.8-3.1 (2H, m) , 7.45 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz) (+) APCI MASA (m/z) : 269.33 (M++l) Preparación 64 Una mezcla de 25 g de 7-bromo-l-heptanol y 37 ml de metóxido de sodio solución 28% en metanol, en 250 ml de metanol se agita durante 7 horas a 90 °C. Después de que se enfría a temperatura ambiente, el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1-^25:1). Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recolectan y evaporan al vacío para proporcionar 18.2 g de 7 -metoxi-1 -heptanol . RMN (CDC13, d) : 1.2-1.7 (10H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.4 (2H, m) , 3.5-3.7 (2H, m) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con un procedimiento similar al de la Preparación 64.
Preparación 65 8 -metoxi-1 -octanol RMN (CDC13, d) : 1.2-1.7 (12H, m) , 3.33 (3H, s) -----_..-.i, fMjtii?i?ag 3.3-3.4 (2H, m) , 3.5-3.7 (2H, m) Preparación 66 A una mezcla de 18.1 g de 7-metoxi -1-heptanol y 28.4 g de cloruro de p-toluensulfonilo en 180 ml de diclorometano se agrega trietilamina. Después de agitar durante 27.5 horas a temperatura ambiente, el solvente se evapora al vacío. Después el residuo se vierte en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (8:1—>5:1). Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recolectan y evaporan al vacío para proporcionar 28.5 g de bencensulfonato de 7-metoxiheptil-4 -metilo. RMN (CDC13, d) : 1.1-1.7 (10H, m) , 2.45 (3H, s) , 3.3-3.4 (5H, m) , 4.02 (2H, t, J = 6.5Hz), 7.3-7.4 (2H, m) , 7.7-7.8 (2H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 323.3 (M++Na) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a un procedimiento similar al de la Preparación 66.
Preparación 67 Bencensulfonato de 8-metoxioctil-4-metilo RMN (CDCI3, d) : 1.1-1.7 (12H, m) , 2.45 (3H, s) , 3.3-3.4 (5H, m) , 4.01 (2H, d, J = 6.5Hz), 7.3-7.4 (2H, ) , 7.7-7.9 (2H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 337.2 (M++Na) Preparación 68 Una mezcla de 8- (7-metoxiheptiloxi) -1, 4- dioxaspiro [4.5] decano y 34 ml de ácido clorhídrico acuoso 3N en 68 ml de tetrahidrofurano se agita durante 25.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se vierte en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después la solución se ajusta a pH 9 con carbonato de potasio. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora al vacío para proporcionar 8.34 g de 4- (7- metoxiheptiloxi) ciciohexanona. RMN (CDCI3, d) : 1.2-2.4 (16H, m) , 2.5-2.7 (2H, ) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (4H, m) , 3.6-3.8 (1H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 265.4 (M++Na) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a un procedimiento similar al de la Preparación 68.
Preparación 69 4- (8-metoxioctiloxi) ciciohexanona RMN (CDC13, d) : 1.2-2.4 (18H, m) , 2.5-2.7 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (4H, m) , 3.6-3.8 (1H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 279.3 (M++Na) Preparación 70 A una solución de 4.5 g de 4- [4 ' - (metoxicarbonil) -1, 1 ' -bifenil-4-il] -1-piperazincarboxilato de terbutilo y 6.17 ml de anisol en 45 ml de diclorometano se agregan a gotas con agitación 22.5 ml de ácido trifluoroacético a 0°C. La mezcla después se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agrega agua. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con isopropanol y éter diisopropílico para proporcionar 4.13 g de trifluoroacetato de 4 ' - (l-piperazinil) -1, 1 • -bifenil-4-carboxilato de metilo. RMN (CDCI3, d) : 3.15-3.55 (8H, m) , 3.87 (3H, s) , 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.84 (2H, s amplio) MASA (m/z) ( Positivo) : 297 (M++l ) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparación 71 a 73] de una manera similar a la de la Preparación 70.
Preparación 71 Trifluoroacetato de 4- (5-metoxipentiloxi) -1-piperidina Este copuesto se utiliza inmediatamente como el compuesto inicial para la siguiente etapa.
Preparación 72 4- (6-metoxihexiloxi) piperidina Este copuesto se utiliza inmediatamente como el compuesto inicial para la siguiente etapa.
Preparación 73 4- (4-piperidil) benzonitrilo IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504, 1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.4-1.8 (4H, m) , 2.5-2.8 (3H, m) , 3.0-3.1 (2H, m) , 7.4-7.5 (2H, m) , 7.7-7.8 (2H, m) (+) APCI MASA (m/z): 187.27 (M++l) Preparación 74 A una solución enfriada con hielo de 0.9 g de 1-metoxibiciclohexil-4-ona y 2.11 g de trifluoroacetato de 4 ' - (l-piperazinil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo en un solvente mixto de 18 ml de metanol, 14 ml de tetrahidrofurano y 0.735 ml de ácido acético se agrega 296 mg de cianoborohidruro de sodio en una corriente de nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. El precipitado resultante recolectado por filtración, se lava con agua, alcohol isopropílico y diisopropiléter y después se seca para proporcionar 444 mg de 4 ' - [4- [cis-l-metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato y 4 ' - [4- [trans-l-metoxi-1 , 1 ' -bi (ciclohexil) -4-il] -l-piperazinil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo. 4 ' - [4- [cis-l-metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-il] -1-piperazinil] -1,1' -bifenil -4 -carboxilato RMN (CDC13, d) : 0.8-1.9 (19H, m) , 2.15-2.4 (1H, m) , 2.7-2.9 (4H, m) , 3.11 (3H, s) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m) , 8.06 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 491 (M++l) 4 ' - [4- [trans-l-metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-il] -1- ^^.^¿^^^AAi.-ái-í.í piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato RMN (CDC13, d) : 0.8-2.3 (20H, ) , 2.6-2.75 (4H, m) , 3.15 (3H, s) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5.7.7 (4H, m) , 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 491 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparación 75 a 8_1] de una manera similar a la de la Preparación 74.
Preparación 75 4- (trans-4-ciclohexilciclohexil) -1-piperazincarboxilato de bencilo IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 0.75-1.35 (12H, m) , 1.5-1.95 (6H, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.4-2.6 (4H, m) , 3.50 (4H, t, J = 5.0Hz), 5.13 (2H, s) , 7.25-7.4 (5H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 385 (M++l) Preparación 76 4- (trans-4-terbutilciclohexil) -1-piperazincarboxilato de bencilo IR (KBr) : 1684, 1468, 1525, 1242 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 0.83 (9H, s) , 0.9-1.58 (5H, m) , Í?Í--É-Ü-ÉÉÍi??ÍI-iÉ-M?l 1 - -"**^—*- ^-u—-*.***« 1.7-2.35 (5H, m) , 2.45-2.6 (4H, m) , 3.51 (4H, t, J = 5.1Hz), 5.13 (2H, s) , 7.35 (5H, s) MASA (m/z) : 359 (M++l) Preparación 77 4 ' - [4- (trans-4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.8-2.05 (14H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.65-2.8 (4H, m) , 3.2-3.35 (4H, m) , 3.92 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (2H, d, J -8.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 407 (M++l) 4 ' - [4- (cis-4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDCI3, d) : 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.2-1.7 (11H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.65-2.8 (4H, m) , 3.2-3.35 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 407 (M++l) Preparación 78 4 ' - [4- [trans-4- (trans-4 ' -metoxiciclohexil-1 ' il] ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4- carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.8-1.4 (10H, m) , 1.65-2.4 (9H, m) , 2.65-2.8 (4H, m) , 2.95-3.15 (1H, m) , 3.2-3.35 (4H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 491 (M++l) 4 ' - [4- [cis-4- (trans-4 ' -metoxiciclohexil-1 ' -il) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.8-2.3 (19H, m) , 2.6-2.75 (4H, m) , 2.95-3.2 (1H, m) , 3.2-3.35 (4H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 491 (M++l) Preparación 79 4 ' - [4- [4- (trans-4-metoxifenil) ciclohexil] -1-piperazinil] - 1 , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.4-1.7 (4H, m) , 1.9-2.15 (4H, m) , 2.3-2.6 (2H, m) , 2.75-2.85 (4H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J » 8.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 485 (M++l) 4 ' - [4- [4- (cis-4-metoxifenil)ciclohexil] -1- piperazinil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.5-2.6 (10H, m) , 2.6-2.75 (4H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 6.8-6.9 (2H, m) , 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.5- 7.65 (4H, m) , 8.06 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 485 (M++l) Preparación 80 4 ' - [4- [cis-4-metoxi- (4-ciclopentil) ciclohexil-1- il] -l-piperazinil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.2-1.9 (16H, m) , 2.05-2.4 (2H, m) , 2.7-2.85 (4H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.25-3.35 (4H, m) , 3 , .93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m) , 8.0-8.1 (2H, m) MASA (m/z) : 477 (M++l) 4 ' - [4- [trans-4-metoxi- (4-ciclopentil) -ciclohexil- 1-il] -l-piperazinil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.35-1.9 (16H, m) , 2.2-2.35 (2H, m) , 2.6-3.75 (4H, m) , 3.19 (3H, s) , 3.2-3.35 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6Hz) , 8.06 (2H, d, J = 8.6Hz) MASA (m/z) : 477 (M++l) Preparación 81 4 ' - [4- (cis-4-metoxi-4-fenilciclohexil) -1-piperazinil] -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.5-2.0 (6H, m) , 2.1-2.6 (3H, m) , 2.75-2.9 (4H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.25-3.4 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.2-7.5 (5H, m) , 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 485 (M++l) Preparación 82 Una mezcla de 440 mg de 4 ' - [4- [1-metoxi-l, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo y 1.4 ml de una solución de hidróxido de sodio 10% en un solvente mixto de 8 ml de metanol y 24 ml de tetrahidrofurano se somete a reflujo durante 4 horas, Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua fría y la mezcla se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1.0 mol/1. Los precipitados resultantes se filtran, se lavan con agua, alcohol isopropílico y diisopropiléter y después se secan para proporcionar 371 mg del ácido 4 ' - [4- [cis-l-metoxi-1 , 1 ' - !teii¡iÉitt-M-¡----Í-É----------f bi (ciclohexil) -4-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico. MASA (m/z) : 477 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparación 83 a 111] de una manera similar a la de la Preparación 82.
Preparación 83 Ácido 4- [5- [4- [4- (ciclohexilmetil) -1-piperazinil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico RMN (DMSO-d6, d) : 0.8-1.8 (11H, m) , 2.5-3.5 (10H, m) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.92 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.12 (4H, s) API-ES MASA (m/z): 463.4 (M++l) Preparación 84 Acido 4- [5- [4- [4- [4- (7-metoxiheptiloxi) ciclohexil] -l-piperazinil] fenil] -1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoico RMN (DMSO-d6, d) : 1.00-2.2 (19H, m) , 2.8-3.6 (13H) , 3.20 (3H, s) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.90-7.93 (2H, m) , 8.03-8.22 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 593.4 (M++l) ^A^-i.r¿^-f._1^«-,A--.?a^^tais f i .
Preparación 85 Ácido 4- [5- [4- [4- [4- (8-metoxioctil) ciclohexil] -1-piperazinil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico RMN (DMSO-ds, d) : 1.1-2.2 (21H, m) , 3.0-3.6 (13H, m) , 3.20 (3H, s) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.78-8.21 (6H, ) ESI MASA (m/z) (Negatio) : 607 (M++l) Preparación 86 Clorhidrato del ácido 4- [5- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) -1-piperidil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico RMN (DMSO-dg, d) : 1.25-1.60 (8H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.25-3.55 (5H, m) , 3.60-3.80 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.96Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.48Hz) , 8.10 (4H, s) ESI MASA (m/z) (Negativo): 480.2 (M++l) Preparación 87 Ácido 4- [5- [4- [4- (6 -metoxihexiloxi) -1-piperidilj fenil] -1,3 ,4-tiadiazol-2-il] benzoico RMN (DMSO-d5, d) : 1.2-1.6 (10H, m) , 1.8-2.0 (2H, m) , 3.0-3.8 (12H, m) , 7.08 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.11 (4H, s amplio) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 496.27 (M++l) Preparación 88 Ácido 4- [5- [4- [4- (4-metoxibutoximetil) -1- piperidil] fenil] 1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico RMN (DMSO-dg, d) : 1.2-1.9 (9H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.2-3.5 (9H, m) , 3.8-4.0 (2H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.10 (4H, s amplio) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 482.20 (M++l) Preparación 89 Ácido 4- [5- [4- [4- (5 -metoxipentiloximetil) -1- piperidil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico RMN (DMSO-dg, d) : 1.1-1.8 (11H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (9H, m) , 3.8-4.0 (2H, m) , 7.07 (2H, d, J « 9.0Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 494.3 (M++l) Preparación 90 Acido 4- [5- [6- [cis-4- (4-metilciclohexil) -1- piperazinil] -3 -piridil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 464.13 (M++l) Preparación 91 Ácido 4- [5- [6- [trans-4- (4-metilciclohexil) -1-piperazinil] -3-piridil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] enzoico (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 464.20 (M++l) Preparación 92 Ácido 4- [5- [6- [cis-4- (4-etilciclohexil) -1-piperazinil] -3-piridil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoico ESI MASA (m/z) (Positivo): 478.3 (M++l) Preparación 93 Ácido 4- [5- [6- [trans-4- (4-etilciclohexil) -1-piperazinil] -3-piridil] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] enzoico (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 478.3 (M++l) Preparación 94 Clorhidrato del ácido 4- [2- [4- (l-ciclohexil-4-piperidil) fenil] imidazo [2, 1-b] - [1,3,4] tiadiazol-6- fiiiM-f-Mliiiltn mi if ii « u t il] benzoico IR (KBr) : 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373, 1255, 1147 cm"1 RMN (DMS0-de, d) : 1.0-2.1 (14H, m) , 2.8-4.0 (6H, m) , 7.4-8.0 (8H, m) , 8.86 (1H, s) (+) APCI MASA (m/z): 487.33 (M++l) Preparación 95 Clorhidrato del ácido 4- [2- [4- [cis-4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] fenil] imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol -6-il] benzoico ESI MASA (m/z) (Positivo): 502.3 (M++l) Preparación 96 Ácido 4 ' - [4- (trans-4-ciclohexilciclohexil) -1-piperazinil] -1,1' -bifenil -4 -carboxílico ESI MASA (m/z) : 447 (M++l) Preparación 97 Ácido 4 ' - [4- (trans-4-terbutilciclohexil) -1-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico ESI MASA (m/z) : 421 (M++l) Preparación 98 Ácido 4 ' - [4- (trans-4-etilciclohexil) -1-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico IR (KBr) : 1699, 1602, 1525, 1377 cm"1 MASA (m/z) : 393 (M++l) Preparación 99 Ácido 4 '- [4- (cis-4-etilciclohexil) -l-piperazinil] • 1,1' -bifenil-4-carboxílico IR (KBr) : 1691, 1603, 1529, 1452, 1381 cm"1 MASA (m/z) : 393 (M++l) Preparación 100 Ácido 4 ' - [4- [trans-l-metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4' il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4 -carboxílico MASA (m/z) : 477 (M++l) Preparación 101 Ácido 4'- [4- (cis-4- (trans-4-metoxiciclohexil-l' il) -ciclohexil-1-il) -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-carboxílico fc.--.-3ttA-S.-a----: A .^,f ^^ AÉá^áí.
MASA (m/z) : 477 (M++l) Preparación 102 Ácido 4 ' - [4- [trans-4- (cis-4-metoxiciclohexil-l-il) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico MASA (m/z) : 477 (M++l) PREPARACIÓN 103 Ácido 4 ' - [4- [cis-4- (4-metoxifenil) ciclohexil] -1' piperazinil] -1,1' -bifenil -4 -carboxílico MASA (m/z) : 471 (M++l) Preparación 104 Ácido 4 ' - [4- (4-metoxifenil) -l-piperazinil] -1,1' bifenil -4 -carboxílico MASA (m/z) : 491 (M++l) Preparación 105 Ácido 4 ' - [4- [trans-4- (4 -metoxifenil) ciclohexil] -1-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-carboxílico MASA (m/z) : 471 (M++l) Preparación 106 Ácido 4 ' - [4- (4, 4-dimetilciclohexil) -1-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico MASA (m/z) : 393 (M++l) Preparación 107 Ácido 4 ' - [4- [cis-4-metoxi- (4-ciclopentil) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico MASA (m/z) : 463 (M++l) Preparación 108 Ácido 4 ' - [4- [trans-4 -metoxi- (4-ciclopentil) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico MASA (m/z) : 461 (M++l) Preparación 109 Ácido 4 ' - [4- (cis-4-metoxi-4-fenilciclohexil) -1- iiii- tlj '-fir***- "-^-t-ffl¡ piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxílico MASA (m/z) : 471 (M++l) Preparación 110 Clorhidrato del ácido 4- [5- [4- [4- (4-metilenciclohexil) -l-piperazinil] -fenil] -1,3, 4 -tiadiazol-2-il] benzoico IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592,2455, 1705, 1603, RMN (DMSO-d6, d) : 1.20-1.80 (4H, m) , 1.80-2.40 (4H, m) , 2.50-2.60 (4H, m) , 3.10-3.30 (4H, m) , 4.70 (1H, s amplio), 7.16 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.2Hz), 8.00-8.30 (4H, m) API-ES MASA (m/z) (Positivo) : 463 (M+-2HC1+1) Preparación 111 Ácido 4- [5- [4- [4- (4-fenilciclohexil) -1-piperazinil] -fenil] -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il] benzoico API-ES MASA (m/z): 525.3 (M++l) Preparación 112 Una mezcla de 367 mg de ácido 4 ' - [cis-4- [l-metoxi- « I ^¿ß-tef-.* 1,1' -bi (ciclohexil) -4-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4- carboxílico, 208 mg de 1 -hidroxibenzotriazol , 443 mg de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida y 0.216 ml de trietilamina en 37 ml de cloruro de metileno se agita durante 23.5 horas a temperatura ambiente y después se evapora bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con agua, alcohol isopropílico y diisopropiléter, y después se seca para proporcionar 399 mg de 1- [ [4 ' - [cis-4- [1 -metoxi- 1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-il] -l-piperazinil] -1,1'- bifenil -4-il] -carboniloxi] -1H-1, 2 , 3 -benzotriazol . RMN (CDC13, d) : 0.8-2.2 (19H, m) , 2.3-2.5 (1H, m) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.11 (3H, s) , 3.25-3.5 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 594 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 113 a 138] de una manera similar a la de la Preparación 112.
Preparación 113 1- [4- [5- [4- [4- (ciclohexilmetil) -1- piperazinil] fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -i1] benzoiloxi] -1H- 1 , 2 , 3 -benzotriazol IR (KBr): 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416, 1232, 984, 822 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.8-1.9 (11H, m) , 2.22 (2H, d, J = 7.1Hz), 2.5-2.7 (4H, m) , 3.3-3.5 (4H, m) , 6.9-8.5 (12H, m) (+) APCI MASA (m/z): 580.13 (M++l) Preparación 114 1- [4- [5- [4- [4- [4- (7 -metoxiheptiloxi) ciclohexil] -1-piperazinil] fenil] -1,3 , 4 -tiadiazol-2 -i1] benzoiloxi] -1H-1,2,3 -benzotriazol IR (KBr) : 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.0-2.2 (19H, m) , 2.4-3.7 (13H, m) , 3.33 (3H, s) , 6.8-8.5 (12H, m) Preparación 115 1- [4- [5- [4- [4- [4- (8-metoxioctiloxi) ciclohexil] -1-piperazinil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoiloxi] -1H-1,2,3 -benzotriazol IR (KBr) : 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.0-2.2 (21H, m) , 2.7-3.7 (13H, m) , ..--_.d-»-___.-¡~-- A---.-.-„ .-^_h.„ -.-fc--,.----. A.. -A-,,--,-,-. 3.33 (3H, s) , 6.9-8.5 (12H, m) Preparación 116 1- [4- [5- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) -1-piperidil] fenil] -1, 3 , 4 -tiadiazol-2 -il] benzoiloxi] -1H- 1,2,3 -benzotriazol RMN (DMSO-ds, d) : 1.30-1.80 (8H, m) , 1.85-2.10 (2H, m) , 3.00-3.25 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.35-3.55 (5H, m) , 3.60-3.80 (2H, m) , 6.97 (2H, d, J = 8.95Hz), 7.35-7.65 (3H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.81Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.19Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.46Hz), 8.39 (2H, d, J = 8.41Hz) Preparación 117 1- [4- [5- [4- [4- (6 -metoxihexiloxi) -1-piperidil] fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -il] benzoiloxi] -1H-1,2, 3-benzotriazol IR (KBr) : 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416, 1230, 1109, 982 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.3-2.1 (12H, m) , 3.0-3.3 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.6 (5H, m) , 3.6-3.8 (2H, m) , 6.97 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.4-7.7 (3H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.1-8.3 (3H, m) , 8.3-8.5 (2H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 612.93 (M++l) u «jM?B*iáá > m Preparación 118 1- [4- [5- [4- [4- (4-metoxibutoximetil) -1-piperidil] fenil] -1, 3 , 4 -tiadiazol-2 -i1] benzoiloxi] -1H-1,2, 3-benzotriazol IR (KBr) : 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230, 1115, 1090, 984 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.0-2.1 (9H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.1-3.5 (6H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.8-4.0 (2H, m) , 6.96 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.3-7.6 (3H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.2-8.3 (2H, m) , 8.3-8.5 (2H, m) Preparación 119 1- [4- [5- [4- [4- (5-metoxipentiloximetil) -1-piperidil] fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -íl] enzoiloxi] -1H-1, 2, 3-benzotriazol RMN (CDC13, d) : 1.1-2.0 (11H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (6H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.7-3.9 (2H, m) , 6.90 (2H, m, J = 9.0Hz), 7.3-7.6 (3H, m) , 7.83 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (2H, d, J = 8.5Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 613.13 (M++l) fffr.--_t--,. *-.«-?,y--a«M.j **r Preparación 120 1- [4- [5- [6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] - 3 -piridil] -1,3, 4 -tiadiazol-2 -i1] benzoiloxi -1H-1 , ,3- benzotriazol IR (KBr) : 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400, 1236, 987 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.8-1.5 (8H, m) , 1.7-1.9 (2H, m) , 1.9-2.1 (2H, m) , 2.6-3.0 (1H, m) , 3.0-3.2 (4H, s amplio), 10 3.5-4.2 (4H, s amplio), 6.6-6.8 (1H, m) , 7.4-8.5 (9H, m) , 8.75 (1H, d, J = 2.3Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 581.3 (M++l) Preparación 121 15 1- [4- [5- [6- [4- (4-etilciclohexil) -1-piperaziinl] -3- piridil] -1, 3,4-tiadiazol-2-il]benzoiloxi-lH-l,2, 3- benzotriazol IR (KBr) : 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429, 20 1402, 1379, 1242, 984 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 0.8-1.0 (5H, m) , 1.2-1.9 (8H, m) , 1.9-2.5 (2H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 6.73 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.4-7.7 (3H, m) , 8.0-8.5 (6H, m) , 8.74 (1H, d, J = 2.3Hz) 25 ESI MASA (m/z) (Positivo): 595.3 (M++l) Preparación 122 1- [4- [5- [6- [trans-4- (4-etilciclohexil) -1- piperazinil] -3 -piridil] -1,3, 4-tiadiazol-2 -i1] benzoiloxi-lH- 1,2,3 -benzotriazol IR (KBr) : 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402, 1362, 1244, 984 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.8-1.5 (10H, ) , 1.7-2.1 (4H, m) , 2.3-2.6 (1H, m) , 2.7-2.9 (4H, s amplio), 3.6-3.9 (4H, S amplio), 6.6-6.8 (1H, m) , 74-7.7 (3H, m) , 7.9-8.5 (6H, m) , 8.74 (1H, d, J = 2.3Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 595.3 (M++l) Preparación 123 1- [4- [2- [4- [cis-4- (4-metilciclohexil) -1- piperazinil] fenil] imidazo [2, 1-b] [1,3,4] tiadiazol -6- il] benzoiloxi] -1H-1, 2, 3 -benzotriazol IR (KBr) : 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473, 1383, 1234, 1095, 1018 cm"1 Preparación 124 1- [4 ' - [4- (trans-4-ciclohexilciclohexil) -1- piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi - 1H- 1 , 2,3- benzotriazol RMN (CDC13, d) : 0.8-2.5 (21H, m) , 2.8-3.0 (4H, m) , 3.3-3.45 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.3Hz) MASA (m/z) : 447 (M++l) Preparación 125 1- [4- [5- [4- [4- (4-metilenciclohexil) -1-piperazinil] fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -il] -benzoiloxi] -1H-1,2,3 -benzotriazol IR (KBr) : 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600 c "1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.10-1.50 (4H, m) , 1.60-2.20 (4H, m) , 2.20-2.40 (3H, m) , 2.50-2.80 (4H, m) , 4.62 (1H, s amplio), 7.17 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.70-7.60 (2H, m) , 7.65 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.10-8.30 (4H, m) API-ES MASA (m/z) (Positivo) : 584 Preparación 126 1- [4 ' - [4- (trans-4-terbutilciclohexil) -1-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi- 1H- 1 , 2,3 benzotriazol IR (KBr) : 1770, 1570, 1236 cm"1 Jh?*iáÉÉál ^'** *'*** U ?¡ RMN (CDCI3, d) : 0.86 (9H, s) , 0.9-1.4 (5H, m) , 1.7-2.5 (5H, m) , 2.7-2.85 (4H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.3-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 538 (M++l) Preparación 127 1- [4 ' - [4- (trans-4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-il] carboniloxi -1H-1, 2 , 3 -benzotriazol Preparación 128 1- [4 ' - [4- (cis-4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi - 1H- 1 , 2 , 3 -benzotpazol Preparación 129 1- [4 ' - [4- [trans-l-metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-ll] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi- 1H-1 , 2,3-benzotriazol RMN (CDC13, d) : 0.8-2.6 (20H, m) , 2.7-3.0 (4H, m) , 3.15 (3H, s) , 3.3-3.6 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.3-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.4Hz) ^^^^¡^^^^^^^¿^^^^^^^^^^Mu?^^ ^^^^^tí i^á^^ ádá.
MASA (m/z) : 594 (M++l) Preparación 130 1- [4 ' - [4- [cis-4- (cis-4 ' -metoxiciclohexil-1 ' -il) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi-1H-1, 2 , 3 -benzotriazol RMN (CDC13, d) : 0.7-2.6 (19H, m) , 2.7-3.2 (5H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.3-3.5 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J « 8.8Hz), 7.35-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 594 (M++l) Preparación 131 1- [4 ' - [4- [trans-4- (cis-4 ' -metoxiciclohexil-1 ' -il) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-il] carboniloxi-1H- 1 , 2 , 3 -benzotriazol RMN (CDC13, d) : 0.8-1.5 (10H, m) , 1.6-2.6 (9H, m) , 2.8-3.2 (5H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.3-3.5 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.78 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 594 (M++l) Preparación 132 1- [4 ' - [4- [cis-4- (4-metoxifenil) ciclohexil] -1- piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi-1H-1, 2 , 3- benzotriazol RMN (CDC13, d) : 1.5-2.9 (14H, m) , 3.3-3.5 (4H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, M) , 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.30 (2H, d, J « 8.5Hz) MASA (m/z) : 588 (M++l) Preparación 133 1- [4 ' - [4- (4-metoxifenil) -l-piperazinil] -1,1'- bifenil -4-il] carboniloxi- 1H-1 , 2 , 3 -benzotriazol RMN (CDC13, d) : 3.2-3.55 (8H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.8-7.2 (6H, m) , 7.4-7.9 (7H, m) , 8.0-8.15 (2H, m) , 8.31 (1H, d, J = 8.2Hz) MASA (m/z) : 506 (M++l) Preparación 134 1- [4 ' - [4- [4- (trans-4-metoxifenil) ciclohexil] -1- piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi - 1H- 1 , 2,3- benzotriazol RMN (CDCI3, d) : 1.4-2.35 (8H, m) , 2.3-2.5 (2H, ) , 2.8-3.0 (4H, m) , 3.3-3.5 (4H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (2H, d, J _ 8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 588 (M++l) Preparación 135 1- [4 ' - [4- (4,4-dimetilciclohexil) -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi-1H-1, 2, 3 -benzotriazol RMN (CDCI3, d) : 0.92 (6H, s) , 1.1-1.9 (8H, m) , 2.2-2.5 (1H, m) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.3-3.45 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.5Hz) MASA (m/z) : 510 (M++l) Preparación 136 1- [4 ' - [4- [cis-4-metoxi- (4-ciclopentil) ciclohexil-1-il] -l-piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi- 1H-1 , 2,3-benzotriazol IR (KBr) : 1776, 1597 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.2-2.0 (16H, m) , 2.1-2.45 (2H, m) , ?*.--^--_--l---.----»_. 2.75-2.9 (4H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.25-3.4 (4H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.6Hz) MASA (m/z) : 579 (M+) Preparación 137 1- [4 ' -4- [trans-4-metoxi- (4-ciclopentil) ciclohexil- 1-il] -l-piperazinil] carboniloxi-1H-1, 2 , 3 -benzotriazol IR (KBr) : 1772, 1597 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.35-2.4 (18H, m) , 2.65-2.8 (4H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.25-3.4 (4H, ) , 7.03 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.05-8.15 (1H, m) , 8.25-8.35 (2H, m) MASA (m/z) : 580 (M++l) Preparación 138 1- [4 ' - [4- (cis-4-metoxi-4-fenilciclohexil) -1- piperazinil] -1,1' -bifenil -4-il] carboniloxi-1H-1, 2 , 3- benzotriazol RMN (CDC13, d) : 1.5-2.6 (9H, m) , 2.8-2.95 (4H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.3-3.45 (4H, m) , 7.05 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.2-7.7 (10H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.30 (2H, d, J - 8.6Hz) | ¿^j.----L-----***----.-Éá----t- , --^„. ..^.-_AM_J___JJ.--ii---_ MASA (m/z) : 588 (M++l) Preparación 139 Una mezcla de 24.9 g de tricloruro de cesio en 45 ml de tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega a la solución 1.4 g de 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ona y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le agrega a gotas, con agitación, 33.7 ml de cloruro de fenilmagnesio (solución 3. OM en dimetiléter) a 0°C. La mezcla de reacción se suspende con una solución acuosa de ácido acético 10%. Se agrega a la solución dimetiléter. La capa orgánica se lava con salmuera, una solución de carbonato ácido de sodio y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo 3:1) para proporcionar 5.94 g de 8-fenil-l,4-dioxaspiro [4.5] decan- 8 -ol . RMN (CDC13, d) : 1.65-2.3 (8H, m) , 3.99 (4H, s) , 4.03 (1H, s) , 7.2-7.6 (5H, m) MASA (m/z) : 257 (M++23) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 139.
Preparación 140 8-ciclopentil-l, 4 -dioxaspiro [4.5] decan-8-ol RMN (CDC13, d) : 1.2-2.1 (17H, m) , 3.9-4.05 (4H, m) , 4.03 (1H, s) MASA (m/z) : 249 (M++23) Preparación 141 A una solución de 5.76 g de 8-fenil-l,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol y 4.59 ml de yodometano en 58 ml de N, N-dimetilformamida se agrega 1.97 g de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral) a 0°C. La solución se agita durante 2 horas a 0°C y a temperatura ambiente durante 7.5 horas. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de agua y éter. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con hexano-acetato de etilo 5:1) para proporcionar 5.968 g de 8-metoxi-8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decano. RMN (CDCI3, d) : 1.6-2.15 (8H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.9-4.05 (4H, m) , 7.2-7.5 (5H, m) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 142 y 143] de una manera similar a la de la Preparación 141.
Preparación 142 4 ' -metoxi-1, 1 ' -bi (ciclohexil) -4-ol RMN (CDC13, d) : 0.8-2.2 (18H, m) , 2.9-3.6 (6H, m) MASA (m/z) : 235 (M++23) Preparación 143 8-ciclopentil-8-metoxi-l, 4-dioxaspiro [4.5] decano RMN (CDCI3, d) : 1.25-2.35 (17H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.9-4.0 (4H, m) Preparación 144 Una solución de 5.96 g de 8-metoxi-8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decano y 24 ml de ácido clorhídrico 3N en tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se agrega a una mezcla de una solución de carbonato ácido de sodio y dimetiléter. La capa orgánica se lava con una solución de carbonato ácido de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (elución con diclorometano-metanol (1:0-150:1) para proporcionar 3.6 g de 4-metoxi-4-fenilciclohexanona . RMN (CDC13, d) : 2.0-2.9 (8H, m) , 3.09 (3H, s) , 7.25-7.5 (5H, m) MASA (m/z) : 227 (M++23) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la Preparación 144.
Preparación 145 4-ciclopentil-4-metoxiciclohexanona RMN (CDCI3, d) : 1.2-2.4 (15H, m) , 2.45-2.7 (2H, m) , 3.27 (3H, s) Masa (m/z) : 219 (M++23) Preparación 146 Una mezcla de 0.81 g de ácido 4- [5- [4- [4- (4-fenilciclohexil) -l-piperazinil] fenil] -1,3, 4 -tiadiazol-2-il] benzoico, 0.66 g de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio y 0.51 ml de N,N-diisopropiletilamina en 16 ml de l-metil-2-pirrolidinona se agita durante 2 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua. Después el precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con agua para proporcionar 0.97 g de 1-4- [5- [4- [4- (4-fenilciclohexil) -1-piperazinil] fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -i1] benzoiloxi -1H-1, 2, 3-benzotriazol . IR (KBr) : 1780, 1603, 1444, 1414, 1234, 1188, 980, 843 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.6-2.2 (8H, m) , 2.3-2.5 (1H, m) , 2.7-2.9 (5H, m) , 3.4-3.6 (4H, m) , 6.9-8.5 (17H, m) (+) APCI MASA (m/z): 642.07 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 147 y 148] de una manera similar a la de la Preparación 146.
Preparación 147 1- [4- [5- [6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] -3 -piridil] -1, 3, 4 -tiadiazol -2 -i1] benzoiloxi] -1H-1,2,3-benzotriazol IR (KBr) : 2943, 2918, 1782, 1601, 1427, 1402, 987, 845 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 0.94 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.4-1.8 (9H, m) , 2.3-2.5 (1H, m) , 2.5-3.9 (4H, m) , 3.7-3.9 (4H, m) , 6.74 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.4-7.7 (3H, m) , 8.1-8.5 (6H, m) , 8.74 (1H, d, J = 2.3Hz) ** MASA (m/z) (Positivo): 581.3 (M++l) Preparación 148 5 1-4- [2- [4- (1-ciclohexil-l- piperidil) fenil] imidazo [2, 1-b] [1,3,4] tiadiazol-6- il] benzoiloxi-lH-1, 2 , 3 -benzotriazol IR (KBr) : 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176, 980, 845 cm"1 10 RMN (CDC13, d) : 1.0-2.7 (18H, m) , 3.1-3.3 (2H, m) , 7.2-8.4 (13H, m) (+) APCI MASA (m/z): 604.13 (M++l) Preparación 149 15 A una solución de 9.5 g de 1,4- dioxaspiro [4.5] decan-8-ol en 200 ml de N,N-dimetilformamida se agrega en porciones 2.6 g de hidruro de sodio (suspensión en aceite aproximadamente 60%) bajo enfriamiento con hielo y 20 una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 60 °C. A la mezcla de reacción se agrega una solución de 15.0 g de bencensulfonato de 7-metoxiheptil-4- metilo en 50 ml de N,N-dimetilformamida a 60 °C y después la 25 mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 60 °C. Después -----..-.Jajim---»- ...---t- de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (10 : 1— >5 : 1) . Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recolectan y evaporan al vacío para proporcionar 9.77 g de 8- (7-metoxiheptiloxi) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] decano . RMN (CDC13, d) : 1.3-1.9 (18H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m) , 3.94 (4H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 309.3 (M++Na) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 150 y 151] de una manera similar a la de la Preparación 149.
Preparación 150 8- (8-metoxioctiloxi) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] decano RMN (CDCI3, d) : 1.2-1.9 (20H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m) , 3.94 (4H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 323.3 (M++Na) *----..-..------.-.__.
Preparación 151 4- (6-metoxihexiloxi) -1-piperidincarboxilato de terbutilo RMN (CDC13, d) : 1.3-1.7 (12H, m) , 1.45 (9H, s) ', 1.7-1.9 (1H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (4H, m) , 3.7-3.9 (2H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 216.07 (M++l-B?c) Preparación 152 Una mezcla de 2.8 g de 4- [4-4- (7-metoxiheptiloxi) - ciclohexil-1-piperazinil] benzoato de etilo y 26 ml de monohidrato de hidrazina en 56 ml de etanol y 22 ml de tetrahidrofurano se agita durante 15 horas a 100°C. Después de dejar enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua. El solvente se evapora al vacío y el residuo se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora al vacío para proporcionar 2.58 g de 4- [4-4- (7-metoxiheptiloxi) ciclohexil-1- piperazinil] benzohidrazida . IR (Puro): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.2-2.2 (18H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , i-Si-i.i i.--- --- -*.^. é_.-- ,Jiü...-mj- »- -,...^ -^-.-.^.- ir-ttfrr r fír^LLllrf" 2.62 (4H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.2-3.5 (9H, m) , 4.06 (2H, a amplio), 6.8-6.9 (2H, m) , 7.30 (1H, s) , 7.6-7.7 (2H, m) (+) APCI MASA (m/z): 447.47 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 153 a 164] de una manera similar a la Preparación 152.
Preparación 153 4- [4- (4-fenilciclohexil) -1-piperazinil] benzohidrazida APCI MASA (m/z) (Positivo) : 379.4 (M++l) Preparación 154 4- [4- (4-metileciclohexil) -1-piperazinil] benzohidrazida IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837, 1608, 1504 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 1.20-1.50 (2H, m) , 1.60-2.20 (4H, m) , 2.20-2.30 (2H, m) , 2.50-2.70 (4H, m) , 3.10-3.30 (4H, m) , 4.36 (2H, s amplio), 4.61 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.45 (1H, s amplio) MASA (m/z) : 317 (M++l) É?M ^§ ^ é >±* á Éá á Preparación 155 4- [4- (ciclohexilmetil) -1-piperazinil] benzohidrazida RMN (DMSO-dg, d) : 0.70-1.00 (2H, m) , 1.10-1.80 (9H, m) , 2.11 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.41-2.46 (4H, m) , 3.19-3.24 (4H, m) , 4.36 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.9Hz) , 9.46 (1H, s) APCI MASA (m/z) (Positivo) : 317 (M++l) Preparación 156 4- [4- [4- (8-metoxioctiloxi) ciclohexil] -1-piperazinil] benzohidrazida IR (Puro): 2931,2856, 1703, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.2-2.2 (20H, m) , 2.2-2.4 (1H, ) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.1-3.5 (9H, m) , 3.33 (3H, s) , 4.05 (2H, s amplio), 6.8-6.9 (2H, m) , 7.27 (1H, s) , 7.6-7.7 (2H, ) , MASA (m/z): 461.53 (M++l) Preparación 157 4- [4- (5 -metoxipentiloxi) -1-piperidil] benzohidrazida H g ¡H| j^ m RMN (CDCI3, d) : 1.30-180 (8H, m) , 1.85-2.05 (2H, m) , 3.00-3.18 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.34-3.60 (5H, m) , 3.60-3.70 (2H, m) , 3.95-4.15 (2H, m) , 6.88 (2H, d, J = 8.95Hz), 7.53 (1H, s) , 7.65 (2H, d, J = 8.91Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 358.4 (M++Na) Preparación 158 4- [4- (6-metoxihexiloxi) -1-piperidil] benzohidrazida RMN (CDCI3, d) : 1.3-2.1 (12H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m) , 3.5-3.8 (2H, m) , 4.07 (2H, S amplio), 6.8-6.9 (2H, m) , 7.36 (1H, s amplio), 7.6-7.7 (2H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 350.07 (M++l) Preparación 159 4- [4- (4-metoxibutoximetil) -1-piperidil] benzohidrazida RMN (CDCI3, d) : 1.2-1.9 (9H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (6H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.7-3.9 (2H, m) , 4.06 (2H, S amplio), 6.8-7.0 (2H, m) , 7.30 (1H, s amplio), 7.6-7.7 (2H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 335.93 (M++l) ^^^^U^ÉÉÉii^ Preparación 160 4- [4- (5-metoxipentiloximetil) -1-piperidil] -benzohidrazida RMN (CDC13, d) : 1.2-2.0 (11H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 3.2-3.5 (6H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.8-4.2 (4H, m) , 6.88 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.34 (1H, s amplio), 7.6-7.7 (2H, m) , (+) APCI MASA (m/z) (Positivo) : 349.93 (M++l) Preparación 161 6- [4- (4-metilciclohexil) -l-piperazinil] -nicotinohidrazida RMN (CDCI3, d) : 0.94 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.5-2.7 (4H, m) , 3.6-3.8 (4H, m) , 3.9-4.3 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.43 (1H, s amplio), 7.86 (1H, dd, J = 9.0 y 2.5 Hz) , 8.54 (1H, d, J = 2.3Hz) . (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 318.00 (M++l) Preparación 162 6- [4- (trans-4-metilciclohexil) -l-piperazinil] -,---.-.-l»-l.f-tt--l--...*. j-afc----. OM i Éß ZbtZ L.A. H-». ?,--^.^triJit^it«- 8«-^--Á-i-tt- nicotmohidrazida RMN (CDCI3, d) : 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) , 0.9-2.0 (9H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.5-3.7 (4H, m) , 3.9-4.3 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J = 9.1Hz) , 7.33 (1H, S amplio) , 7.85 (1H, dd, J = 9.0 y 2.5Hz) , 8.53 (1H, d, J = 2.3Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo) : 318.00 (M++l) Preparación 163 6- [4- (4-etilciclohexil) -l-piperazinil] -nicotinohidrazida RMN (CDCI3, d) : 0.8-1.0 (5H, m) , 1.2-2.0 (9H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.5-2.7 (4H, m) , 3.5-3.7 (4H, m) , 3.8-4.2 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.38 (1H, s amplio), 7.86 (1H, dd, J = 9.0 y 2.5Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo) : 332.00 (M++l) Preparación 164 6- [4- (trans-4-etilc?clohex?l) -l-piperazinil] -nicotmohidrazida RMN (CDCI3, d) : 0.8-2.0 (14H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.5-2.7 (4H, m) , 3.5-3.7 (4h, m) , 3.8-4.2 (2H, m) , 6.61 (1H, ... -„-*_»-. --.,.. -.*->---j-L-ajj MMltfcj d, J = 9.0Hz), 7.32 (1H, s amplio), 7.86 (1H, dd, J = 9.0 y 2.5Hz), 8.53 (1H, d, J - 2.4Hz) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 331.93 (M++l) Preparación 165 Una mezcla de 1.9 g de 4- [2- [4- [4- [4-4- (7- etoxiheptiloxi) -ciclohexil-1-piperazinil] benzoil] -hidrazinocarbonil] benzoato de metilo y 1.1 g de pentasulfuro de fósforo en 40 ml de etilenglicoldimetiléter se somete a reflujo durante 1.5 horas. Después de agregar trietilamina, la mezcla de reacción se somete a reflujo sucesivamente durante 1.5 horas . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua con hielo. Después la solución se ajusta a pH 8 con hidróxido de sodio acuoso ÍN. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con agua para proporcionar 2.13 g de 4- [5- [4- [4-4- (7 -metoxiheptiloxi) ciclohexil-1-piperazinil] fenil] -1, 3 ,4-tiadiazol-2-il] benzoato de metilo. IR (KBr) : 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281, llll, 953 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.0-2.2 (19H, m) , 2.8-3.6 (13H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 7.0-8.3 (8H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 607.4 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos --?_-........- b>.«i-. -JJ»_._.-.---., [Preparaciones 166 a 168] de una manera similar a la de la Preparación 165.
Preparación 166 4- [5- [4- [4- (4-metilciclohexil) -1-piperazinil] fenil] -1, 3, 4-t?adiazol-2-il] benzoato de metilo IR (KBr) : 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 1.20-2.00 (6H, m) , 2.10-2.40 (2H, m) , 2.50-2.70 (4H, m) , 3.15-3.30 (4H, m) , 3.90 (7H, s) , 4.62 (1H, s amplio), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.3Hz) , 7.80-8.30 (4H, m) MASA (m/z) : 477 (M++l) , 476 (M) , 475 (M+) Preparación 167 4- [5- [4- [4-4- (8-metoxioctiloxi) ciclohexil-l-piperazinil] fenil] -1,3, 4-t?adiazol-2-il] benzoato IR (KBr): 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281, llll, 955 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.1-2.2 (21H, ) , 2.8-3.6 (13H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.8-3.9 (3H, ) , 7.0-8.3 (8H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 621.5 (M++l) ?.-i[|.?„l.-fr Preparación 168 4- [5- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) -1-piperidil] fenil] -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]benzoato de metilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.00-1.60 (8H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 2.75-2.95 (2H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.55-3.75 (7H, m) , 3.90 (3H, s) , 7.09 (2H, d, J = 8.80Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.78Hz), 8.13 (4H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 518.2 (M++Na) Preparación 169 Una mezcla de 0.68 g de 4- (l-ciclohexil-4-piperidil) enzonitrilo, 0.58 g de tiosemicarbazida y 3.5 ml de ácido trifluoroacético en 7 ml de tolueno se agita durante 7 horas a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evapora al vacío. Después el residuo se disuelve en tetrahidrofurano y se vierte en agua. La solución se ajusta a pH 8 con hidróxido de sodio acuoso 1N. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con agua y éter isopropílico para proporcionar 0.80 g de trifluoroacetato de 5- [4- (l-ciclohexil-4-piperidil) fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -amina. IR (KBr) : 3296, 2926, 1632, 1514, 1462 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 1.0-1.9 (14H, m) , 2.2-2.6 (4H, .Mttot-,,..»-^-^.--.. -.».. m) , 2.8-3.0 (2H, ) , 7.2-7.4 (4H, m) , 7.66 (2H, d, J -8.2Hz) , (+) APCI MASA (m/z): 343.20 (M++l) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 169.
Preparación 170 5- [4- [cis-4- (4-metilciclohexil)piperazin-l-il] fenil] -[1,3,4] tiadiazol -2 -ilamina RMN (CDCl3+CD3OD d) : 0.95 (3H, d, J = 7.01Hz), 1.45-1.70 (8H, m) , 1.70-1.85 (1H, m) , 2.15-2.30 (1H, ra) , 2.65-2.80 (4H, m) , 3.25-3.35 (4H, m) , 6.92 (2H, d, J 8.94Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.85Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 358.4 (M++l) Preparación 171 Una mezcla de 0.78 g de trifluoroacetato de 5- [4- (l-c?clohexil-4-piperidil) fenil] -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y 0.6 g de 4- (bromoacetil) benzoato de etilo en 15 ml de etanol se agita durante 5 horas a 80 °C. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en isopropiléter . El precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con isopropiléter y se agrega a una solución de 1.5 ml de ácido trifluoroacético en 15 ml de xileno. Después una mezcla se agita durante 3 horas a 130°C. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en isopropiléter . El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con isopropiléter para proporcionar 0.45 g de trifluoroacetato de 4- [2- [4- (l-ciclohexil-4-piperidil) fenil] imidazo [2, 1-b] [1, 3 , 4] tiadiazol-6-il] benzoato de etilo. IR (KBr) : 2941, 1701, 1676, 1610, 1471, 1279, 1200, 1180, 1132 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 1.0-2.2 (17H, m) , 2.8-3.4 (4H, m) , 3.4-3.6 (2H, m) , 3.4-4.5 (2H, m) , 7.2-8.1 (8H, m) , 8.94 (1H, s) , 9.16 (1H, s amplio) ESI MASA (m/z) (Positivo): 515.3 (M++l) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 171.
Preparción 172 4- [2- [4- [cis-4- (4-metilciclohexil) -1-piperazinil] fenil] imidazo [2, 1-b] [1,3,4] tiadiazol -6-il] benzoato bis (trifluoroacetato) de etilo RMN (CDC13 + CD3OD d) : 1.00 (3H, d, J = 7.13Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.11Hz), 1.50-2.10 (10H, m) , 2.90-3.20 (4H, m) , 3.55-3.80 (4H, m) , 4.39 (2H, c, J = 7.12Hz), 6.97 (2H, í * ib d, J = 8.89Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.78 Hz) , 8.10 (2H, d, J * 8.42Hz), 8.11 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 529.7 (M++l) 5 Preparación 173 A una solución de 4 g de 4-(trans-4- ciclohexilciclohexil) -1-piperazinocarboxilato de bencilo en 40 ml de etanol y 40 ml de dioxano se agregan 0.8 g de 10 paladio 10% en carbono, e hidrógeno gaseoso a presión atmosférica durante 7 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra por evaporación bajo presión reducida para proporcionar 1.56 g de 1- (trans-4- 15 ciclohexilciclohexil) piperazina. IR (KBr): 1446, 1140, 835 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.75-1.35 (12H, m) , 1.5-2.25 (9H, m) , 2.54 (4H, t, J = 8.4Hz), 2.89 (4H, t, J = 4.8Hz) MASA (m/z) : 251 (M++l) 20 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 173.
Preparación 174 25 1- (trans-4-terbutilc?clohexil) piperazina -t¡Í.,l.^.-i_.«A-. Jl??M» ?Mr-f~— -.-¡a»-»**--. •- - IR (KBr) : 1450, 1365, 1140 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.84 (9H, s) , 0.8-1.35 (5H, m) , 1.7-2.25 (5H, m) , 2.54 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.89 (4H, t, J = 4.9Hz) MASA (m/z) : 225 (M++l) Preparación 175 A una mezcla de 2.54 g de carbonato de cesio, 62 mg de acetato de paladio (II) y 260 mg de 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo en 6 ml de tolueno se agregan sucesivamente 1 g de 4 ' -trifluorometilsulfoniloxi-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo y 835 mg de l-(trans-4-ciclohexilciclohexil) -piperazina en una corriente de nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 110 °C durante 23 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan a la mezcla de reacción agua y diclorometano. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con agua y se seca para proporcionar 684.8 g de 4 ' - [4- (trans-4-ciclohexilciclohexil) -l-piperazinil] -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo. RMN (CDCI3, d) : 0.8-2.4 (21H, m) , 2.65-2.8 (4H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.06 (2H, d, J i I » í d- .i-----J---M---¡ft ? y iiiliiitiii iii ir aÁi*^*^.*»^^^ = 8.3Hz) . MASA (m/z) : 461 (M++l) Se obtienen los siguientes compuestos [Preparaciones 176 a 179] de una manera similar a la de la Preparación 175.
Preparación 176 4 ' - [4- (trans-4-terbutilciclohexil) -l-piperazinil] - 1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.86 (9H, s) , 0.9-1.4 (5H, m) , 1.75-2.4 (5H, m) , 2.75 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (2H, d, J - 8.3Hz), MASA (m/z) : 435 (M++l) Preparación 177 4- (4 ' -metoxicarbonil-1, 1 ' -bifenil-4-il) -1- piperazincarboxilato de terbutilo RMN (CDCI3, d) : 1.49 (9H, s) , 3.15-3.25 (4H, m) , 3.55-3.65 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.5-7.65 (4H, m) , 8.06 (2H, d, J = 6.8Hz) MASA (m/z) : 396 (M++23) Preparación 178 4 ' - [4- (4-metoxifenil) -l-piperazinil] -1,1' -bifenil- 4 -carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 3.2-3.35 (4H, m) , 3.4-3.5 (4H, m) , 3.79 (3H, S) , 3.93 (3H, s) , 6.8-7.1 (6H, m) , 7.5-7.7 (4H, m) , 8.07 (2H, d, J = 8.3Hz) MASA (m/z) : 403 (M++l) Preparación 179 4 ' - [4- (4, 4-dimetilciclohexil) -l-piperazinil] -1,1'- bifenil-4-carboxilato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.92 (6H, s) , 1.1-1.85 (8H, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.7-2.85 (4H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.93 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J « 8.8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz) MASA (m/z) : 407 (M++l) Preparación 180 A una solución de 3.0 g de 2- (hidroximetil) -1, 3- propanodiol y 6.36 ml de dimetoximetilbenceno en 50 ml de DMF se agregan 1.31 g de ácido D-10-camforsulfónico, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción Se agregan 1.18 ml de trietilamina y 150 ml de agua y la solución se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 4.51 g de (2-fenil-l, 3 -dioxan-5-il) metanol . RMN (CDC13, d) : 3.43, 3.46 (1H, cada s) , 3.68-3.79 (2H, m) , 4.00, 4.04 (1H, cada s) , 4.10-4.27 (3H, m) , 5.41, 5.51 (1H, cada s) , 7.30-7.50 (5H, m) Preparación 181 A una solución de 2.0 g de (2-fenil-l, 3-dioxan-5-il) metanol en 40 ml de diclrometano se agregan 11.6 g de clorocromato de piridinio y 5.0 g de polvo de tamices moleculares 4A, con agitación y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . A una mezcla de reacción se agregan 100 ml de diclorometano y el material insoluble se separa por filtración con Celite y los filtrados se lavan cada vez, con agua, carbonato ácido de ^-f^-j^L.-.,.-!!--^^ sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío para proporcionar 0.52 g de 2-fen?l-1 , 3-dioxano-5-carbaldehído. Este compuesto se utiliza de inmediato como el compuesto inicial para la siguiente etapa.
Preparación 182 Se agregan 10.0 g de cloruro de cerio (III) anhidro a 100 ml de THF, con agitación bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se enfría en un baño de hielo. Se agrega a gotas 20.3 ml de una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio (solución 2M en dietiléter) a la mezcla, con agitación en un baño de hielo (manteniendo la temperatura por debajo de 6°C) . A la mezcla se le agregan a gotas una solución de 5.38 g de 4-oxo-l-piperidincarboxilato de terbutilo en 25 ml de THF y la mezcla se agita a 0-6 °C durante 1 hora. Se agregan 100 ml de ácido acético acuoso 10% a la mezcla de reacción y se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 400 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión*|ereducida para proporcionar 7.27 g de 4-ciclohexil-4-hidroxi-l-piperidincarboxilato de terbutilo. RMN (CDC13, d) : 0.90-1.30 (5H, m) , 1.46 (10H, s) , 1.49-1.90 (9H, m) , 2.90-3.15 (2H, m) , 3.50-3.70 (1H, m) , 3.80-4.00 (2H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 306.3 (M++Na) Preparación 183 A una solución de 7.26 g de 4-ciclohexil-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terbutilo en 70 ml de DMF se agregan 2.05 g de hidruro de sodio (60% en aceite) con agitación, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la suspensión se agregan 4.79 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en 300 ml de hielo con agua y se extrae tres veces con 200 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía en 400 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (4:1 v/v) . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión fffttáÉiifii •tk- ***'»" - »^->*»»--«---- *>*»¿»-. ^^ Ltí Qe£ 4oida para proporcionar 6.77 g de 4-ciclohexil-4-metoxi~ 1 -piperidincarboxilato de terbutilo. RMN (CDC13, d) : 0.85-1.30 (5H, m) , 1.45 (10H, s) , 1.46-1.85 (9H, m) , 2.85-3.10 (2H, m) , 3.12 (3H, s) , 3.80- 3.95 (2H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 320.3 (M"+Na) Preparación 184 A una solución de 2.04 g de 4-ciclohexil-4-metoxi- 1 -piperidincarboxilato de terbutilo en una mezcla de 40 ml de diclorometano y 5.2 ml de anisol se agrega a gotas 10.6 ml de ácido trifluoroacético, con agitación, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra al vacío. El residuo resultante se destila azeotrópicamente tres veces con 20 ml de tolueno y se seca al vacío. El residuo que se obtiene se disuelve en 20 ml de DMSO. A la solución se agregan 2.60 g de 4-fluorobenzoato de etilo y 2.84 g de carbonato de potasio y la mezcla se agita a 140 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua y se extrae dos veces con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos se recolectan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo resultante se somete a iiiini ¿ifjf i^*^-^^"^.--, , ...--j--t--^-t -,-^-»»-?-^,-^---- liíilitflTilii ?ltll?fÉll-1 llii lili ll?liíl l ki*h cromatografía en 200 ml de gel de sílice eluyendo con una mezcla n-hexano y acetato de etilo (9:1 v/v). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 1.81 g de 4- (4-ciclohexil-4-metoxi-l-piperidil) benzoato de etilo. RMN (CDC13, d) : 0.85-1.32 (5H, m) , 1.36 (3H, t, J = 6.80Hz), 1.50-1.90 (10H, m) , 2.95-3.15 (2H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.55-3.70 (2H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.12Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.12Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.08Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 368.3 (M++Na) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 152.
Preparación 185 4- (4-ciclohexil-4-metoxi-l-piperidil) benzohidrazida RMN (CDC13, d) : 0.9-1.9 (15H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.5-3.7 (2H, m) , 4.06 (2H, s amplio), 6.8-7.0 (2H, m) , 7.33 (1H, s amplio), 7.6-7.7 (2H, ,m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 332.40 (M++l) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 32. ^ 2 Preparación 186 4- [2- [4- (4-ciclohexil-4-metoxi-l-piperidil) benzoil] idrazinocarbonil] benzoato de metilo RMN (CDC13, d) : 0.9-2.0 (15H, m) , 3.0-3.2 (2H, ra) , 3.17 (3H, S) , 3.5-3.8 (2H, m) , 3.95 (3H, s) , 6.8-7.0 (2H, m) , 7.6-7.8 (2H, m) , 7.8-8.0 (2H, m) , 8.0-8.2 (2H, m) , 9.1-9.2 (1H, m) , 9.5-9.7 (1H, m) (+) APCI MASA (m/z) (Positivo): 494.47 (M++l) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 47.
Preparación 187 4- [5- [4- (4-ciclohexil-4-metoxi-l-piperidil) fenil] - 1, 3, 4-tiadiazol-2-il]benzoato de metilo ESI MASA (m/z) (Positivo): 492.3 (M++l) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 82.
Preparación 188 Ácido 4- [5- [4- (4-ciclohexil-4-metoxi-l-piperidil) fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -i1] benzoico „„- ,..Jfafc ltAit -l-l RMN (DMSO-fle, d) : 0.8-1.8 (15H, m) , 2.9-3.2 (5H, m) , 3.6-3.8 (2H, m) , 6.9-7.2 (2H, m) , 7.7-8.3 (6H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 476.1 (M"-l) Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 112.
Preparación 189 1-4- [5- [4- (4-ciclohexil-4-metoxi-l- piperidil) fenil] -1,3, 4 -tiadiazol -2 -i1] benzoiloxi-1H-1 , 2,3- benzotriazol IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234, 1192, 1080, 987 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.9-19 (15H, m) , 3.0-3.3 (5H, m) , 3.5-3.8 (2H, m) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.4-7.7 (3H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.1-8.3 (3H, m) , 8.3-8.5 (2H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 476.1 (M"-HOBT-l) Los compuestos iniciales utilizados y los compuestos objetivos que se obtienen en los siguientes Ejemplos 1 a 9_5 se proporcionan en la tabla que se indican a continuación, en la cual las fórmulas de los compuestos iniciales están en la columna superior y las fórmulas de los compuestos objetivo están en la columna inferior, respectivamente . - i i I Ejemplo FORMULA No. - ,--- -----! jjd-^*A M--m-? ^¿^jSaJ???^? - - **"¿ "»lf ÍA --^t-i-.Íai-i ^ 11 ....- -¿-A.faa-.1,.-. -M flgf ,..,. f [.-.-^.«-^gg^,^ ..... ---tA¡t ^i¡Maiii l| 11 | j j : : . n ?"» JJ _4A-M-fa-----.-fc.l-t----.,.. i if.. ,_ ..^^Oa^-.^,^-.^,^^^ ' « SU y^^^^ ¡y^.^ lOi^ MMáá . - - -^--fa-^tt-^-L-^j 20 20 ^-- -a*a&^^t?lii---?t?r?r miH 20 - ¡ -¿2L¿^te^í!I¿ii^ ^£j£¿¡¿¡?sA»^8A i ; - hiflh^tftf flrffltr 1 pti-n* 20 »J^flg ub "**—**"— ~- «^-^S*^*-*^ 20 -*- «-«"-ssr <a«Ía-.--,Jt ílá- 20 t--». .-... ja-t-i ¿¿¡ügjt í,-j|--.------a-.i -.^.-.-...^.-^^ifei-^M-i ^^^ai^-g . - 8i-riii---A ¿a4» ,,--«,---, ia-i-- iM-g-8w.aE-i.-i.aHi.lii ?*-l-fMáwi?*l rifrÍI-l-ÉÍtJ - tw-mHntT- ir»?****«*i 37 - -JB-.M ...a^ ^^-----«----^^«^^a^J ^^-t-a- .^a»^*j 40 ^«-fe-t-?------tí».-l-..-i-?»-.s .ifa-¿-- .. gn n -U.Í ^i^á-^- -^-l-^M--.^.^)^-^,-^^^ *-**- it-tUM-M ájilii -.---» -. «J-fe- i-.-- ».-..->-. ..---Hwllfrhfc--- Afe&-- j«-fe ir *, a-._-?--_ü-- --BBfca>A-«..-i---JA-.t------i-^--. -_--j.,-- ..FFÍ.F.F, — -..^A--.-?^---t*M--.-».-^A»^-.»-j-«l--->-a?----t----^^ - 20 20 !tta? Á 20 20 ^k^ iéáíÉM^ n -rtifl J-ÉiftTit -* Mti-a.'i,'»» «&itB--to*ti---_----- -JÉJH II ¡II \ **??* **±^ 20 „ ^.-^a,-. **. ^?-*~- -- ^"^^- -^"^ . I J. - - - !i * .»t-a a-tofeteit,.« a,i-_-,; - - •'^• - [iniáiii - tz .-.-.-...--a-»^ .^^^ejj^^ ^-t...ta^-«--.A- .--. -.-J------» - v-¿$r£-.y~ :- .-tiaÍB-,«.i,t.»-«*..^a-.-- «------ y^.. -----.^ -.£ j&---.. fSjr ._ t ^Aá-j, -...., _^a,,,- ..-..^j^^---^..^,--^ 71 ^^A>^A ?-ifciiti??)r?rii[-]iifw??i?M iá ^te - —"»*"-*—- -? -t á_-i i « -** 75 LhL ¿ '>, t fc «t****^* -*.--------. » ^-^.--.^-^ >Mto?^tM -h-i*i-- --?----?tj 77 *¿li- ^' - "*'"»" U fe-a-JÉ-ü.*--. - ?t - 89 HO NH H3C H N O HN OH HO NH O CH3 O N H N OH OH O [J?¡ÍÍiil?lÉtÍtÉ^"fcJ-'--'^lA"^fc"'' -y.&itii. .^ 1. fJ^¿---^^***^ -^ •**- — •'^^^.^^•^^^'t^^ ^t^---^ - Ejemplo 1 Una solución del 4.42 g del compuesto (1) inicial y 3.0 g de paladio 10% en carbono (50% incluyendo agua) en una mezcla de 90 ml de metanol y 80 ml de agua se hidrogena bajo presión atmosférica de hidrógeno, con agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 4.0 g de hidróxido de paladio 10% en carbono (50% incluyendo agua) , y la mezcla se hidrogena bajo presión atmosférica de hidrógeno con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se separa por filtración y se lava con 50 ml de una mezcla de metanol y agua (1:1 v/v), y el filtrado y los lavados se combinan. A la solución se le agregan a gotas 1.72 ml de cloruro de aliloxicarbonilo en 4 ml de tetrahidrofurano, ajustando a pH 8.5-10.0 con hidróxido de sodio ÍN con agitación, en un baño de hielo. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas y se ajusta a pH 8.0 con ÍN de ácido hidroclorhídrico . La solución se somete a cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) (400 ml) eluyendo con acetonitrolo 10% en agua y después con acetonitrilo 20% en agua. Las primeras fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar el compuesto (1) objetivo principal (0.47 g) . Las segundas fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 2.91 g del compuesto (1) objetivo menor.
Compuesto (1) objetivo mayor IR (KBr) : 1761, 1672, 1635, 1512, 1450 cm"1 RMN (DMS0-d6 + D20, d) : 0.96 (3H, d, J=ß.79Hz), 1.00-1.15 (3H, m) , 1.35 (9H, s) , 1.45-2.50 (9H, m) , 2.80-3.40 (6H, m) , 3.70-4.60 (16H, m) , 4.65-4.90 (4H, m) , 5.10-5.45 (4H, m) , 5.80-6.10 (2H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.23Hz), 6.77 (1H, d, J=9.01Hz), 6.98 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 1277.2 (M++Na) Compuesto (1) objetivo menor RMN (DMSO-de + D20, d): 0.96 (3H, d, J=6.57Hz), 1.06 (3H, d, J=4.94Hz), 1.36 (9H, s) , 1.45-2.45 (8H, m) , 2.75-3.70 (9H, m) , 3.75-4.60 (12H, m) , 4.69 (2H, d, J=5.19Hz), 4.70- 4.90 (2H, m) , 5.05-5.50 (3H, m) , 5.80-6.10 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.29Hz), 7.10 (1H, d, J=8.31Hz), 7.43 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1193.3 (M++Na) - Ejemplo 2 Una suspensión de 1.73 g del compuesto (2) objetivo en 40 ml de diclorometano se agita con enfriamiento a 5°C y se trata con 1.1 ml de trietilsilano, seguido por 3.19 ml de ácido trifluoroacético a gotas durante 30 minutos. Después de calentar a temperatura ambiente, la solución transparente se agita durante 2 horas, después se vierte en una mezcla de 100 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 100 ml de amortiguador estándar pH 6.86. Se elimina por evaporación el solvente orgánico y la solución acuosa remanente se purifica por ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) , de cromatografía en columna, eluyendo con acetonitrolo acuoso (10-20%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.10 g del compuesto (2) objetivo. IR (KBr) : 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437 cm"1 RMN (DMSO-d6 + D20, d) : 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.18 (3H, d, J=4.94Hz), 1.40-2.40 (7H, m) , 2.70-3.40 (4H, m) , 3.60-4.60 (17H, m) , 4.69 (2H, d, J=5.37Hz), 4.70-4.90 (2H, m) , 5.10-5.50 (4H, m) , 5.80-6.20 (2H, m) , 6.89 (1H, d) , 7.08 (1H, d, J=8.21Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1155.4 (M++Na) Análisis elemental calculado para C46H68N8023S-4H20: C 45.84, H 6.36, N 9.30; Encontrado: C 45.85, H 6.33, N 9.16 Ejemplo 3 Una solución de 0.43 g del compuesto (3) inicial en 4 ml de dimetilformamida se trata con 194 mg del éster benzotriazol-1-ílico del ácido 4- [2- [4- [4- (5-metoxipentiloxi) piperidin-1-il] fenil] imidazo [2, 1-b] [1,3,4]-tiadiazol-6-il]benzoico y 78.4 µl de diisopropiletilamina, y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregan 50 ml de acetato de etilo y el precipitado resultante recolectado se lava con éter isopropílico y se seca para proporcionar 610.6 mg del compuesto (3) objetivo como un polvo crudo, que se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 4 A una solución de 610.6 mg del compuesto (4) inicial en una mezcla de 10 ml de metanol y 25 ml de tetrahidrofurano se agregan sucesivamente 32 mg de tpfenilfosfina, 35 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) y 106 µl de morfolina, con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas . Se agregan 100 ml de acetato de etilo y el precipitado resultante se recolecta, se lava con éter isopropílico y se seca para proporcionar 535 mg de un polvo amarillo pálido crudo. El polvo crudo se disuelve en una solución acuosa de hidróxido de sodio y se somete a cromatografía en columna en ODS (YMC- gel, ODS-AM-S-50 (Marca comercial: preparada por YMC Co. , Ltd.)) (solución acuosa de acetonitrilo 37%). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se combinan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 293.7 mg del compuesto (4) objetivo. IR (KBr): 3355.5, 1633.4, 1608.3, 1529.3, 1517.7, 1463.7, 1444.4, 1267.0, 1230.4 cm"1 RMN (DMSO-dß d) : 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz) , 1.2-5.6 (65H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.78 (1H, d, J=9.7Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J=9.1Hz) , 7.75 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.95 (4H, s) , 7.3-8.7 (7H, m) , 8.79 (1H, s) MASA (m/z) : 1465.5 (M-H)" Análisis elemental calculado para C66H_oN12022S2 • 7H20: C 49.74, H 6.58, N 10.55; Encontrado: C 49.72, H 6.43, N 10.40 Ejemplo 5 Una solución de 10 g del compuesto (5) inicial en una mezcla de 500 ml de metanol y 100 ml de agua se trata con 9.43 g de cloruro de cobalto (II) hexahidratado y después se agita para proporcionar una solución rosa. Después se agrega en porciones 7.5 g de borohidruro de sodio y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de Celite, se lava con una mezcla de 100 ml de metanol y 20 ml de agua. El filtrado enfriado con hielo después se trata a gotas con una solución de 1.46 ml de cloruro de aliloxicarbonilo en 10 ml de tetrahidofurano, se mantiene a pH 8.0-9.5 con hidróxido de sodio ÍN y después se agita durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se evapora al vacío (aproximadamente 200 ml) y se agregan 60 ml de hidróxido de sodio ÍN, y después la mezcla se agita en el refrigerador durante la noche. A la solución se le agregan 200 ml de agua, y la mezcla se purifica por cromatografía en columna con 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrolo acuoso (5-20%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 8.58 g del compuesto (5) objetivo. IR (KBr) : 1670, 1633, 1516, 1443, 1269 cm"1 RMN (DMSO-d6 + D20, d): 0.97 (3H, d, J=ß.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.52Hz), 1.35 (9H, s) , 1.40-2.00 (6H, m) , 2.10-2.50 ( 3H , m) , 2 . 80 - 3 . 40 ( 4H , m) , 3 . 65 - 4 . 50 ( 14H , m) , 4 . 65 -4 . 85 (2H, m) , 5.05-5.35 (2H, m) , 5.70-6.00 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J=8.12Hz), 6.78 (1H, d, J=10.1Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 1119.3 (M++Na) Análisis elemental calculado para C45H6 N8021SNa-5H20: C 44.52, H 6.37, N 9.44; Encontrado: C 44.59, H 6.43, N 9.47 Ejemplo 6 Una suspensión de 8.5 g del compuesto (6) inicial en 180 ml de diclorometano se agita con enfriamiento a 5°C y se trata con 6.2 ml de trietilsilano, seguido por 17.9 ml de ácido trifluoroacético a gotas, durante 30 minutos. Después de calentar a temperatura ambiente, la solución transparente se agita durante 2 horas, y después se vierte en una mezcla de 200 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 200 ml de amortiguador estándar pH 6.86. Se separa por evaporación el solvente orgánico y la solución acuosa remanente se purifica por cromatografía en columna con 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrolo acuoso (5-20%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 5.53 g del compuesto (6) objetivo. t iii É-ái?i-?ÉÍá#A ^^— ^ - - --A^----..-^^ RMN (DMSO-d6 + D20, d): 0.97 (3H, d, J=6.64Hz), 1.15 (3H, d, J=5.52Hz), 1.30-1.70 (3H, m) , 1.80-2.50 (6H, m) , 2.70-4.00 (14H, m) , 4.20-4.60 (8H, m) , 4.70-4.90 (2H, ra) , 5.10-5.40 (2H, m) , 5.70-6.10 (1H, m) , 6.70-6.90 (2H, m) , 7.06 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 997.3 (M++Na) Ejemplo 7 Una solución de 0.5 g del compuesto (7) inicial en 10 ml de dimetilformamida se tratra con 0.3 g de éster benzotriazol-1-ílico del ácido 4- [5- [4- [4- (cis-4-metilciclohexil) piperazinil] fenil] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] benzoico y 0.13 ml de diisopropiletilamina, y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agregan 100 ral de acetato de etilo y el precipitado resultante recolectado se lava con acetato de etilo y se seca para proporcionar 0.5 g del compuesto (7) objetivo. RMN (DMSO-de, d): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.13 (3H, d, J=5.0Hz), 1.43-6.10 (78H, m) , 6.69-8.72 (18H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1418.4 (M+) Ejemplo 8 A una suspensión de 0.38 g del compuesto (8) inicial en una mezcla de 7.6 ml de metanol y 1.9 ml de tetrahidrofurano se agregan sucesivamente 0.04 g de trifenilfosfina, 0.088 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y 0.14 ml de morfolina con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 100 ml de acetato de etilo. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca al vacío. El precipitado se disuelve en una mezcla de agua e hidróxido de sodio ÍN y la solución se somete a cromatografía en columna en 100 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrolo 40% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 0.25 g del compuesto (8) objetivo. RMN (DMSO-d6, d) : 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d J=5.7Hz), 1.42-5.23 (56H, m) , 6.69-8.92 (17H, m) ESI MASA (m/z ) (Negativo) : 1334 . 4 (M+) Análisis elemental calculado para C6?H82N12018S2 • 8H20 : C 49 . 52 , H 6 . 68 , N 11 . 36 ; Encontrado : C 49 . 25 , H 6 . 41 , N 11 . 20 l--J^--«J----*----l--«» .V --to---„^ Ejemplo 9 La suspensión de una mezcla de 100 mg del compuesto (9) inicial, 13.5 mg de 1, 3-dihidroxiacetato y 0.13 ml de ácido acético en una mezcla de 1.5 ml de metanol y 0.7 ml de dimetilformamida se agregan 9.4 mg de cianoborohidruro de sodio con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregan 20 ml de acetato de etilo. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca al vacío. El precipitado se disuelve en una mezcla de agua e hidróxido de sodio ÍN y la solución se somete a cromatografía en columna en 50 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 40% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 55 mg del compuesto (9) objetivo. RMN (DMSO-de, d) : 0.90 (3H, d, J=ß.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.43-5.24 (62H, m) , 6.69-8.85 (17H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1408.3 (M+) Ejemplo 10 A una solución de una mezcla de 7.5 g del compuesto (10) inicial, 1.19 g de 1, 3-dihidroxiacetona y 1.14 ml de ácido acético en una mezcla de 120 ml de metanol y 55 ml de dimetilformamida se agregan 835 mg de cianoborohidruro de sodio con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en 700 ml de acetato de etilo. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración, se lavan con 100 ml de acetato de etilo y se secan al vacío. Los precipitados se disuelven en una mezcla de 800 ml de acetonitrilo acuoso 30% y 5 ml de hidróxido de sodio ÍN. La solución se somete a cromatografía en columna sobre 440 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo cada vez con agua y acetonitrilo acuoso (30%-60%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 5.22 g del compuesto (10) objetivo. IR (KBr) : 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm"1 RMN (DMSO-d6, + D20, d): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz), 0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, - s) , 1.35-2.45 (14H, m) , 2.75-3.40 (5H, m) , 3.60-4.50 (15H, m) , 4.7-4.90 (2H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 7.01 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1088.4 (M++Na) Ejemplo 11 A una solución de 4.0 g del compuesto (11) inicial en 40 ml de dimetilformamida se agregan sucesivamente 1.45 ml de diisopropiletilamina y 1.03 g de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en 200 ml de agua. La solución se purifica por cromatografía en columna de 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co . , Ltd.)) eluyendo a la vez con una mezcla de 400 ml de cloruro de sodio acuoso saturado, 50 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 400 ml de agua y acetonitrilo acuoso (30%-60%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 2.82 g del compuesto (11) objetivo. IR (KBr) : 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm"1 RMN (DMSO-de, + D20, d) : 0.80-1.10 (9H, m) , 1.23 (26H, s) , 1.35-2.45 (12H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 3.60-4.55 l---U¿- --..--*--¿afc»--«J<-^ (18H, m) , 4.65-4.90 (2H, m) , 6.65-6.85 (2H, m) , 6.97 (1H, s) , 7.30-7.50 (4H, m) , 7.60-7.95 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1423.7 (M+-Na) Análisis elemental calculado para C69H99N8022SNa- 6H20: C 53.27, H 7.19, N 7.20; Encontrado: C 53.45, H 7.21, N 7.10 Ejemplo 12 A una solución de 1.21 g del compuesto (12) objetivo en 15 ml de dimetilformamida se agregan sucesivamente 0.26 ml de diisopropiletilamina y 285 mg de dicarbonato de diterbutilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 150 ml de una solución de amortiguador estándar pH 6.86, 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y 20 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se purifica por cromatogragía en columna 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo acuoso (30-50%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.19 g del compuesto (12) objetivo .
IR (KBr) : 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, RMN (DMSO-de, + D20, d) : 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, S) , 1.37 (9H, s) , 1.40-1.50 (2H, m) , 1.55-2.50 (10H, m) , 2.80-3.40 (6H, m) , 3.50-4.45 (14H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 6.96 (1H, s) . ESI MASA (m/z) (Negativo): 1301.6 (M+-Na) Ejemplo 13 A una solución de una mezcla de 1.62 g del compuesto (13) inicial y 0.58 ml de diisopropiletilamina en 16 ml de DMF se agregan 493 mg de cloruro de 9- fluorenilmetiloxicarbonilo con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en 250 ml de acetato de etilo. A las mezclas se agregan 100 ml de solución amortiguadora estándar pH 6.86 y 20 ml de cloruro de sodio acuoso 5%, y la capa acuosa se separa. La capa orgánica se extrae con 100 ml de cloruro de sodio acuoso 5% y estas capas acuosas se recolectan y evaporan al vacío para eliminar el solvente orgánico. La solución se somete a cromatografía en columna sobre 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co . , Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 40% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.38 g del compuesto (13) objetivo. RMN (DMSO-de, + D20, d): 0.89 (3H, d, J=ß.26Hz), 1.09 (3H, s amplio), 1.33 (9H, s) , 1.40-2.10 (5H, m) , 2.10- 2.35 (2H, m) , 2.75-3.40 (5H, m) , 3.50-4.50 (16H, m) , 4.60- 4.90 (2H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 6.97 (1H, s) , 7.25-7.50 (4H, m) , 7.70 (2H, d, J=6.82Hz), 7.88 (2H, d, J=6.77Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 1331.3 (M++Na) Análisis elemental calculado para C58H77N8023SNa-4H20: C 50.43, H 6.20, N 8.11; Encontrado: C 50.14, H 6.28, N 8.12 Ejemplo 14 A una solución de una mezcla de 300 mg del compuesto (14) inicial, 121 mg de 2-oxo-l, 3-diacetoxipropano y 40 µl de ácido acético en una mezcla de 4.0 ml de metanol y 4.0 ml de DMF se agregan 29 mg de cianoborohidruro de sodio con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. Al residuo resultante se le agrega 10 ml de una solución amortiguadora estándar pH 6.86 y 2 ml de acetonitrilo, y la solución se somete a cromatografía en columna en 80 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca - comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 40% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 60 mg del compuesto (14) objetivo. RMN (DMSO-d6, + D20, d): 0.98 (3H, d, J=ß.83Hz), 1.07 (3H, d, J=5.34Hz), 1.20-1.60), (10H, m) , 1.60-1.90 (5H, m) , 1.96 (3H, s) , 2.01 (3H, s) , 3.20 (3H, s) , 3.31 (4H, t, J=6.33Hz), 3.80-4.55 (16H, m) , 4.75-4.90 (2H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 7.03 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.84Hz), 7.90-8.15 (6H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1455.3 (M+-l) Ejemplo 15 A una solución de 58 mg del compuesto (15) inicial en una mezcla de 3 ml de metanol y 3 ml de agua se agregan 35 µl de morfolina y 1 ml de carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en 60 ml de solución amortiguadora estándar pH 6.86 y la solución se somete a cromatografía en columna en 50 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120- 40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 30% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo - presión reducida para separar el acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 35 mg del compuesto (15) objetivo. RMN (DMSO-de, + D20, d): 0.97 (3H, d, J=6.78Hz), 1.12 (3H, s amplio), 1.25-1.65 (8H, m) , 1.65-2.00 (4H, m) , 2.01 (3H, d, s) , 3.21 (3H, s) , 3.31 (4H, t, J=6.34Hz), 3.70-4.50 (14H, m) , 4.85-4.90 (2H, m) , 6.60-6.95 (2H, m) , 7.00 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.74Hz), 8.00 (2H, d, J=8.77Hz), 8.03 (2H, d, J=7.63Hz), 8.12 (2H, d, J=8.42Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1413.4 (M+-1-Na) Ejemplo 16 A una solución de 100 mg del compuesto (16) inicial en 3 ml de DMF se agregan 71 mg del éster benzotriazol-1-ílico del ácido 4- [5- [4- (6-metoxihexil) fenil] [1, 3 , 4] -tiadiazol-2-il]benzoico y 23 µl de diisopropiletilamina con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregan 30 ml de acetato de etilo. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración, se lavan con 10 ml de acetato de etilo y se secan al vacío. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de solución de amortiguador estándar pH 6.86 e hidróxido de sodio ÍN, y los materiales insolubles se separan por filtración y la solución se somete a cromatografía en „ .??,jt t-t- ..aS,a,_^iaaSitfB||t^^ columna sobre 50 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 30% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 86.5 mg del compuesto (16) objetivo. RMN (DMSO-de, + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=ß.53Hz), 1.08 (3H, d, J=8.66Hz), 1.30-2.00 (14H, m) , 2.80-3.10 (4H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.90-4.55 (16H, m) , 4.65-4.90 (2H, m) , 5.10-5.40 (2H, m) , 6.82 (2H, s amplio), 7.00 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=9.17Hz), 7.90-8.20 (6H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1441.4 (M+-1-Na) Ejemplo 17 A una solución de 200 mg del compuesto (17) inicial en 3 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) se agregan 57 mg del éster benzotriazol-1-ílico del ácido 4 ' - [4-4- (cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) fenil] piperazin- 1-il] -1,1' -bifenil-4-carboxílico y 22 µl de diisopropiletilamina con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregan 30 ml de acetato de etilo. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración, se lavan con 10 ml de acetato de etilo y se secan al vacío. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de solución de amortiguador estándar pH 6.86 e hidróxido de sodio ÍN, y el material insoluble se separa por filtración y la solución se somete a cromatografía en columna sobre 100 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 40% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 230 mg del compuesto (17) objetivo. RMN (DMS0-d6, + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=6.82Hz), 1.14 (6H, d, J=6.16Hz), 1.25 (3H, d, J=6.34Hz), 1.30-2.40 (6H, m) , 3.00-3.40 (10H, m) , 3.60-4.10 (10H, m) , 4.10-4.55 (6H, m) , (6H, m) , 4.60-4.80 (4H, m) , 5.05-5.50 (4H, m) , 5.80-6.10 (2H, m) , 6.80-7.00 (4H, m) , 7.08 (2H, d, J=8.10Hz), 7.11 (2H, d, J=8.88Hz), 7.42 (1H, s) , 7.66 (2H, d, J=8.64 Hz) , 7.72 (2H, d, J=8.46Hz), 7.93 (2H, d, J=8.38Hz). ESI MASA (m/z) (Negativo): 1584.6 (M+-Na) Ejemplo 18 Una mezcla de 70 mg de ácido 4- [5- [4- (6-metoxihexiloxi) fenil] -isoxazol-3-il] benzoico, 35.8 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 40.6 mg de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida y 46.1 µl de N,N-diisopropiletilamina en 2 ml de N, N-dimetilformamida se agita litiililtfili-ÉÉlilttmiii "**'-* ^— — "-"*»"*—» —*«»» . durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 200 mg del compuesto (18) inicial y la mezcla resultante se agita durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 100 ml de acetato de etilo. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con diisopropiléter para proporcionar el compuesto (18) objetivo como 294.4 mg de un polvo blanco crudo, que se utiliza crudo en la siguiente reacción. Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a un procedimiento similar al del ejemplo 18.
Ejemplo 19 Se utiliza el compuesto (19) objetivo directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 20 A una solución de 287.9 mg del compuesto (20) inicial en 3 ml de N,N-dimetilformamida se agregan 0.17 ml de piperidina a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregan a la mezcla de reacción acetato de etilo. El polvo se recolecta por filtración para proporcionar 203.8 mg de un material crudo.
El material crudo se purifica por cromatografía en columna en ODS para proporcionar 85.6 mg del compuesto (20) objetivo. IR (KBr) : 1632, 1512, 1446, 1230 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.08 (3H, d, J=5.2Hz), 1.5-3.0 (23H, m) , 3.0-4.5 (39H, m) , 4.6-5.4 (10H, m) , 6.6-7.1 (11H, m) , 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6 (2H, m) , 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.5 (2H, m) , 8.71 (1H, s) MASA (m/z) : 1488 (M++l) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a un procedimiento similar al del ejemplo 20.
Ejemplo 21 IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 cm"1 RMN (DMSO-de d) : 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.08 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-3.0 (28H, m) , 3.0-4.5 (38H, m) , 4.6-5.4 (10H, m) , 6.6-7.1 (9H, m) , 7.3-7.7 (2H, m) , 7.7-8.0 (3H, m) , 8.0-8.5 (5H, m) 8.71 (1H, s) MASA (m/z) : 1456 (M+-l) Ejemplo 22 A una solución de 0.22 g del compuesto (22) inicial en una mezcla de 4 ml de metanol y 1 ml de THF se agregan sucesivamente 14 mg de trifenilfosfina, 8 mg de ^ .Jj ¿ tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) y 40 µml de morfolina con agitación y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de solución de amortiguadora estándar pH 6.86 e hidróxido de sodio ÍN, los materiales insolubles se separan por filtración y la solución se somete a cromatografía en columna sobre 100 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrilo 30% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 85 mg del compuesto (22) objetivo. IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234 cm"1 RMN (DMSO-de, + D20, d): 0.98 (3H, d, J=7.09Hz), 1.05 (3H, d, J=7.00Hz), 1.15 (6H, d, J=6.21Hz), 1.60-2.30 (8H, m) , 2.75-3.45 (14H, m) , 3.80-4.50 (10H, m) , 4.81 (1H, s amplio), 6.65-7.20 (8H, m) , 7.50-7.80 (5H, m) , 7.94 (2H, d, J=8.49Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1416.4 (M++l) Análisis elemental calculado para • 7H20 : C 52.10, H 6.85, N 9.97; Encontrado: C 52.29, H 6.60, N 9.61 Se obtienen los siguientes compuestos [Ejemplos 23 a 32.3 de una manera similar a la del ejemplo 22. í¡ it ..,..-..-*-.-.,, *. —f-fj^- ..-^--f.f-f;}, - Ejemplo 23 RMN (DMSO-de, + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=6.84Hz), 1.11 (3H, d, J=5.43Hz) , 1.30-1.90 (14H,m) , 2.80-3.20 (5H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.31 (2H, t, J=6.16Hz) , 3.80-4.20 (6H, m) , 4.26 (2H, s amplio) , 4.30-4.50 (3H, m) , 4.70-4.90 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J=8.14Hz) , 6.78 (1H, d, J=10.5Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.70Hz) , 7.98 (2H, d, J=8.90Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.68Hz) , 8.12 (2H, d, J=8.68Hz) MASA (m/z) (Negativo) : 1357.5 (M+-l) Ejemplo 24 IR (KBr) : 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419, 1385, 1346 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.90 (3H, d, J=6.7Hz) , 0.98 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.12 (3H, d, J=5.5Hz) , 1.32-2.68 (23H, m) , 2.82-2.98 (2H, m) , 3.07-4.54 (25H, m) , 4.74-5.50 (10H, m) , 6.70 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.36-7.70 (2H, m) , 7.86 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.00-8.50 (6H, m) , 8.71 (1H, s) , 8.82-8.97 (1H, m) ESI MASA (m/z) : 1407.5 (M++l) Análisis elemental calculado para C6 H88N?2O20S2- 7H20: C 50.06, H 6.69, N 10.94; Encontrado: C 49.99, H 6.76, N 10.73 «.-* - .- r^.„.« ^..-^ ^tr|¡tff|r*^-^^ Ejemplo 25 IR (KBr) : 3353.6, 1666.2, 1648.8, 1631.5, 1540.8, 1508.1, 1452.1, 1436.7, 1257.4 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz) , 1.2-5.6 (59H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.2Hz) , 6.78 (1H, d, J=9.6Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.12 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.44 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.55 (1H, s) , 7.85 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.99 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.3-8.5 (3H, m) , 8.71 (1H, s) , 8.7-9.0 (1H, m) MASA (m/z) : 1340.4 (M"-Na) Análisis elemental calculado para C6iH83N9023S • 6H20: C 50.51, H 6.60, N 8.69; Encontrado: C 50.67, H 6.60, N 8.62 Ejemplo 26 IR (KBr) : 3380.6, 1675.8, 1648.8, 1621.8, 1540.8, 1506.1, 1454.1, 1434.8, 1257.4 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 0.98 (3H, d, J=ß.8Hz) , 1.03 (6H, d, J=6.3Hz) , 1.12 (3H, d, J=5.5Hz) , 1.2-5.6 (64H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.77 (1H, d, J=9.4Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.12 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.43 (1H, d, J=7.7Hz) , 7.55 (1H, s) , 7.85 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.99 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.3-8.5 (3H, m) , 8.71 (1H, s) , 8.82 (1H, d, J=5.7Hz) \¡x¿&§¡ ^------^^^ -^-*--^*.----^.*-^.- , ri,^< Ím» ?iim^¡ ^t¡ - MASA (m/z) : 1437.4 (M"-l) Análisis elemental calculado para C67H9 N?0O23S • 6H20: C 52.00, H 6.90, N 9.05; Encontrado: C 51.91, H 6.91, N 8.77 Ejemplo 27 IR (KBr) : 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385, 1325 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.08-2.62 (23H, m) , 2.62-4.50 (37H, m) , 4.66- 5.45 (10H, m) , 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 6.83-7.09 (7H, m) , 7.34-8.00 (3H, m) , 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.49 (2H, m) , 8.71 (1H, s) MASA (m/z) : 1408.4 (M++l) Análisis elemental calculado para C66H95Nn02?S • 7H20: C 51.59, H 7.15, N 10.03; Encontrado: C 51.77, H 7.05, N 9.82 Ejemplo 28 IR (KBr) : 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444, 1383, 1327 cm -"i RMN (DMSO-de, d) : 0.98 (3H, d, J=ß.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.2Hz) , 1.18 (6H, d, J=6.1Hz), 1.59-2.65 (11H, m) , 2.65- 4.56 (27H, m) , 4.70-5.36 (10H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.08 (2H, d, J=8.8Hz) , -.^-^- l-^t^-. ^^^^M-MÉÉl-i 7.38-7.99 (3H, m) , 7.68 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.86 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.00-8.46 (7H, m) , 8.71 (1H, s) , 8.80-8.95 (1H, m) MASA (m/z) : 1440.3 (M++Na) Análisis elemental calculado para • 8H20: C 49.96, H 6.39, N 9.86; Encontrado: C 50.03, H 6.17, N 9.47 Ejemplo 29 IR (KBr) : 3386.4, 1633.4, 1502.3, 1446.4, 1232.3 cm" RMN (DMSO-de, d) : 0.96 (3H, d, J=ß.6Hz), 1.0-1.3 (9H, m) , 1.3-5.6 (57H, m) , 6.70 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.77 (1H, d, J=9.7Hz) , 6.9-7.2 (7H, m) , 7.3-9.0 (13H, m) , MASA (m/z) : 1416.4 (M"-Na) Ejemplo 30 IR (KBr) : 3365.2, 1631.5, 1517.7, 1465.6, 1444.4, 1257.4 cm"1 MASA (m/z) : 1368.3 (M"-l) Análisis elemental calculado para C6oH79Nn022S2 • 7H20: C 48.15, H 6.26, N 10.30; Encontrado: C 48.26, H 6.17, N 10.35 -t-HAAJ-^--^..---^^ . -->-!--.. Igj&jyi^^ IljH^^lH Ejemplo 31 IR (KBr) : 3458, 3425, 3398, 3386, 3363, 2935, 1635, 1523, 1462, 1244 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20-1.60 (12H, m) , 1.70-2.45 (12H, m) , 2.80-3.20 (9H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.40-4.60 (24H, m) , 4.70-5.40 (12H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.60-6.80 (1H, m) , 7.00 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz) , 7.35-7.65 (2H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.10 (5H, m) , 8.20-8.40 (1H, m) , 8.60-8.80 (2H, m) , 8.80 (1H, s) MASA (m/z) (API-ES-Negativo) : 1497 (M+-1+Na) Análisis elemental calculado para C6 H91N1202?S3 • 8-1/2H20: C 48.75, M 6.55, N 10.18; Encontrado: C 48.52, H 6.47, N 9.74 Ejemplo 32 IR (KBr) : 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940, 1635, 1523, 1461 cm"1 RMN (DMSO-de, d): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.40-1.60 (6H, m) , 1.65-2.45 (9H, m) , 2.60-3.20 (6H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.40-3.80 (15H, m) , 3.80-4.60 (14H, m) , 4.65-5.50 (9H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=1.6 y 8.3Hz), 7.03 (1H, d, J=1.6Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz) , íLljj a^ A ^ - - 7.40-7.65 (2H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.00 (4H, m) , 8.18-8.30 (1H, m) , 8.55-8.70 (1H, m) , 8.75 (2H, d, J=8.7Hz) MASA (m/z) (API-ES-Negativo) : 1453 (M+) Análisis elemental calculado para C6sH88N?2022S2 • 6H20: C 49.27, H 6.25, N 10.61; Encontrado: C 49.03, H 6.33; N 10.30 Ejemplo 33 A una solución de 12.50 g del compuesto (33) inicial y 3.67 ml de diisopropiletilamina en 250 ml de N,N-dimetilformamida se agrega éster benzotriazol-1-ílico del ácido 4- [2- [4- (4-metoxibutoxi) fenil] imidazo- [2, 1-b] [1,3,4]-tiadiazol-6-il] benzoico a temperatura ambiente. La solución se agita durante 4 horas a la misma temperatura, período durante el cual se agrega a la mezcla éster benzotriazol-1-ílico del ácido [2- [4- (4-metox?butoxi) fenil] imidazo- [2 , 1-b] [1 , 3 , 4] tiadiazol-6-il] benzoico . La mezcla de reacción después se filtra. Al filtrado se le agregan 9.33 ml de piperidina a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 hora a la misma temperatura. Se agrega a la mezcla de reacción acetato de etilo. El polvo se recolecta por filtración para proporcionar 16.12 g de material crudo. El material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre ODS para proporcionar 11.10 g del compuesto (33) objetivo. -.*&-^"-.«- i^ IR (KBr) : 1659, 1633, 1529, 1518, 1466, 1444, 1255 cm -i RMN (DMSO-dg, d) : 0.98 (3H, d, J=ß.7Hz), 1.00 (3H, d, J=5.8Hz) , 1.5-2.6 (12H, m) , 2.8-3.6 (33H, m) , 4.7-5.4 (10H, m) , 6.65-6.85 (2H, m) , 7.00 (1H, s) , 7.15 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.3-7.7 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.96 (4H, s) , 8.0-8.5 (2H, m) , 8.71 (1H, s) , 8.85 (1H, s) MASA (m/z) : 1392 (M++23) Análisis elemental calculado para C6oH79Nn022S2 -5H20: C 49.34, H 6.14, N 10.55; Encontrado: C 49.30, H 6.23; N 10.53 Se obtienen los siguientes compuestos [Ejemplos 34 y 44] de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 33.
Ejemplo 34 IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633, 1614, 1523, 1462 cm"1 RMN (DMSO-de, d): 0.98 (3H, d, J=ß.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.35-2.20 (10H, m) , 2.80-3.20 (2H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.30-3.80 (10H, m) , 3.80-4.60 (10H, m) , 4.70-5.35 (9H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.65-6.90 (1H, m) , 7.00 (1H, s amplio), 7.09 (2H, d, J=9Hz) , 7.40-7.70 (2H, m) , 7.43 (2H, d, máli "^^*-"*" J=8.6Hz) , 7.80-8.00 (4H, m) , 8.10-8.50 (2H, m) , 8.60-8.80 (3H, m) MASA (m/z) (API-ES-Negativo) : 1440 (M+-l) Análisis elemental calculado para C6 H86N12022S2 • 6-1/2H20: C 49.36, H 6.36, N 10.80; Encontrado: C 49.20, H 6.50; N 10.66 Ejemplo 35 RMN (DMSO-de, d) : 0.90 (3H, d, J=ß.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.11 (3H, d, J=5.7Hz) , 1.43-5.24 (62H, m) , 6.69-8.85 (17H, m) MASA (m/z) : 1408.5 Ejemplo 36 MASA (m/z) : 1491.4 (M+-HN+Et (iPr)2) Ejemplo 37 MASA (m/z) : 1576.5 (M+-HN+Et (iPr)2) Ejemplo 38 MASA (m/z) : 1584.4 (M+-HN+Et (iPr)2) Ejemplo 39 El compuesto (39) objetivo se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 40 El compuesto (40) objetivo se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 41 El compuesto (41) objetivo se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 42 El compuesto (42) objetivo se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación. Se obtienen los siguientes compuestos [ejemplos 43 y 4_4] de acuerdo a un procedimiento similar al del ejemplo 20.
Ejemplo 43 ÉiiiiliÉ-Mnl I !»«-»"• .....-..^^.^ RMN (DMSO-dg + D20, d): 0.89 (3H, d, J=ß.22Hz), 1.14 (3H, s amplio), 1.35-2.40 (6H, m) , 2.65-3.00 (1H, m) , 3.60- 4.50 (14H, m) , 4.55-4.80 (2H, m) , 5.28 (1H, s) , 6.65-6.80 (2H, m) , 6.98 (1H, s) , 7.20-7.50 (4H, m) , 7.69 (2H, d, J=7.08Hz), 7.84 (2H, d, J=7.27Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1185.4 (M+-l) Ejemplo 44 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.95 (3H, d, J=ß.77Hz), 1.12 (3H, d, J=4.94Hz), 1.20-1.75 (4H, m) , 1.80-2.50 (4H, m) , 2.65-2.90 (1H, m) , 3.00-3.40 (4H, m) , 3.60-4.05 (6H, m) , 4.17 (2H, J=7.17Hz), 4.25-4.90 (7H, m) , 5.05-5.35 (2H, m) , 5.75- 6.10 (1H, m) , 6.65-6.85 (2H, m) , 6.97 (1H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1048.3 (M+) Ejemplo 45 A una solución de una mezcla de 2.0 g del compuesto (45) inicial, 364 mg de 1 , 3-dihidroxiacetona y 0.58 ml de ácido acético en una mezcla de 30 ml de metanol y 14 ml de DMF se agregan 258 mg de cianoborohidruro de sodio con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregan 200 ml de acetato de etilo. Los precipitados - resultantes se recolectan por filtración y se secan al vacío. Los precipitados se disuelven en una mezcla de 100 ml de una solución amortiguadora estándar pH 6.86 y 20 ml de acetonitrilo, y la solución se somete a cromatografía en columna sobre 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con acetonitrolo 15% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.63 g del compuesto (45) objetivo. RMN (DMSO-d6 + D20, d): 0.98 (3H, d, J=ß.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.69Hz), 1.35 (9H, s) , 1.45-2.05 (5H, m) , 2.15-2.50 (4H, m) , 2.70-3.35 (7H, m) , 3.50-4.50 (16H, m) , 4.70-4.90 (2H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.13Hz), 6.78 (1H, d, J=9.91Hz), 7.01 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1088.4 (M++Na) Se obtienen los siguientes compuestos [Ejemplos 46 a 52 de una manera similar a la del ejemplo 45.
Ejemplo 46 IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1444.4, 1257.4, 1085.7, 1047.2 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=ß.ßHz), 1.14 (3H, d, J=5.4Hz), 1.2-5.6 (61H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 -» Jais.-SÉJÉ (1H, d, J=10.3Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.13 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.97 (2H, d, J=8.7Hz) , 8.08 (4H, s) , 7.4-8.9 (6H, m) MASA (m/z) : 1371.4 (M"-l) Ejemplo 47 IR (KBr) : 3353.6, 1635.3, 1531.2, 1517.7, 1444.4, 1257.4, 1087.7, 1045.2 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.0-5.6 (64H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.99 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.97 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.08 (4H, s) , 7.3-9.0 (6H, m) MASA (m/z) : 1371.3 (M"-l) Análisis elemental calculado para C6?H84N?o022S2- 7H20: C 48.86, H 6.59, N 9.34; Encontrado: C 49.00, H 6.39; N 9.24 Ejemplo 48 IR (KBr) : 3384.5, 1658.5, 1635.3, 1529.3, 1517.7, 1446.4, 1257.4, 1085.7, 1045.2 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.13 (3H, d, J=5.5Hz) , 1.2-5.3 (65H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.77 (1H, d, J=9.9Hz) , 6.97 (1H, s) , 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.09 (4H, s) , 7.4-8.9 (6H, m) MASA (m/z) : 1431.3 (M""-l) ÉáÉÉÉÉáÉÉ-?r -»— — Análisis elemental calculado para C63H86N?o024S2 • 8H20: C 47.96, H 6.64, N 8.88; Encontrado: C 48.21, H 6.35; N 8.87 Ejemplo 49 IR (KBr): 3371.0, 1648.8, 1631.5, 1538.9, 1513.8, 1442.5, 1257.4, 1083.8, 1045.2 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.4 (65H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.77 (1H, d, J=10.2Hz), 6.99 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (4H, s) , 7.3-9.0 (6H, m) MASA (m/z): 1401.3 (M~-l) Análisis elemental calculado para C62H86N?o023S2- 7H20: C 48.68, H 6.59, N 9.16; Encontrado: C 48.83, H 6.39; N 9.13 Ejemplo 50 IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658.5, 1635, 1516, 1444, 1257, 1084, 1043 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.09 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2-4.8 (49H, complejo m) , 3.21 (3H, s) , 3.31 (2H, t, J=6.4Hz), 6.8-6.9 (2H, m) , 7.02 (1H, s amplio), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.10 (4H, s) MASA (m/z): 1485.4 (M++Na) ÍÚ? ^ti^M ^i Análisis elemental calculado para C6 H90N?0O25S2-6H2O: C 48.91, H 6.54, N 8.91; Encontrado: C 49.18, H 6.55, N 8.90 Ejemplo 51 RMN (DMSO-de, d) : 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.11 (3H, d, J=5.7Hz) , 1.21-5.24 (62H, m) , 6.69- 8.89 (17H, m) MASA (m/z) : 1408.5, 1407.4 (M+-l) Análisis elemental calculado para C6 H88Ni2?2oS2 • 7H20: C 50.06, H 6.69, N 10.94; Encontrado: C 49.96, H 6.86; N 10.82 Ejemplo 52 IR (KBr) : 1633, 1606, 1529, 1518, 1466 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.96 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.11 (3H, d, J=5.7Hz) , 1.2-2.6 (18H, m) , 2.8-4.6 (39H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.3-7.6 (2H, m) , 7.75 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.7-8.0 (5H, m) , 8.2-8.5 (1H, m) , 8.6-8.75 (1H, m) , 8.80 (1H, s) , 8.85 (1H, s) MASA (m/z) : 1481 (M+-l) Análisis elemental calculado para C66H90N?2?23S2 • 7H20: C 49.25, H 6.51, N 10.44; Encontrado: C 49.30, H 6.34, N 10.40 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a un procedimiento similar al del ejemplo 1.
Ejemplo 53 IR (KBr): 2937.1, 1651, 1631.5, 1539, 1523.5 cm*1 MASA (m/z): 1293.3 (M++l) Ejemplo 54 A una solución de 300 mg del compuesto (54) inicial en 12 ml de metanol se agrega ácido clorhídrico 10% en 6 ml de metanol a temperatura ambiente. La solución se agita durante 3 horas a la misma temperatura. El solvente se evapora bajo presión reducida para separar el ácido clorhídrico y el metanol. Al residuo se le agrega agua y la mezcla se liofiliza. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre ODS para proporcionar 119 mg del compuesto (54) objetivo. IR (KBr) : 1649, 1633, 1608, 1539, 1525 cm"1 MASA (m/z) : 1351 (M++23) Análisis elemental calculado para C6 H88N12017S • 8H20 : C 52.16, H 7.11, N 11.41; Encontrado: C 52.13, H 7.05; N 11.36 - - Se obtienen los siguientes compuestos [ejemplos 55 a 71] de una manera similar a la del ejemplo 33.
Ejemplo 55 IR (KBr) : 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443, 1419, 1271, 1238 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.89 (6H, s), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.1-2.6 (20H, m) , 2.6-4.5 (29H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.1 (1H, m) , 7.08 (2H, d, J=9.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1422.3 (M"-l) Análisis elemental calculado para C65H9oN?202oS2-7.5H20: C 50.09, H 6.79, N 10.78; Encontrado: C 49.94, H 6.59, N 10.52 Ejemplo 56 IR (KBr) : 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633, 1578, 1440 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20-1.50 (3H, m) , 1.60-2.40 (18H, m) , 2.50-2.70 (4H, m) , 2.75-3.20 (7H, m) , 3.40-3.60 (6H, m) , 3.70-4.50 (14H, m) , 4.62 (2H s amplio), 4.65-4.80 (3H, m) , 4.80-5.40 (8H, m) , 6.60-6.80 (2H, m) , 7.00 (1H, s amplio), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40-7.60 (2H, m) , 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90-8.20 (4H, m) , 8.20-8.40 (1H, m) , 8.71 (1H, s) , 8.85 (1H, d, J=6.9Hz) . MASA API-ES (m/z) (Negativo) : 1408 (M++l) Análisis elemental calculado para Ce Ha6 ?202oS2 • 7H20: C 50.10, H 6.52, N 10.96; Encontrado: C 50.29, M 6.48, N 10.77 Ejemplo 57 10 IR (KBr) : 1666, 1649, 1632, 1554, 1541, 1514, 1450, 1443, 1419, 1240 cm"1 RMN (DMSO-de + D 0, d) : 0.7-1.3 (17H, m) , 1.3-2.6 (7H, m) , 2.7-4.5 (35H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 15 7.0-7.2 (3H, m) , 7.87 (2H, d, J=8.6Hz) , 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo) : 1453.4 (M+2Na) 2+ Análisis elemental calculado para C6 H88N?202oS2-6H20: C 50.65, H 6.64, N 11.07; Encontrado: C 50.28, H 6.61, N 10.80 20 Ejemplo 58 Compuesto principal: ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1538.6 (M~-l) 25 £ itr i iíir i-i j^ H Compuesto menor: IR (KBr) : 3352, 1659, 1635, 1606, 1529, 1444, 1417, 1274, 1238 cm"1 ESI MASA (m/z) (Negativo): 1338.6 (M"-l) Análisis elemental calculado para C71H102Ni2?22S2 -7H20: C 51.19, H 7.02, N 10.09; Encontrado: C 51.19, H 6.95, N 9.73 Ejemplo 59 Compuesto principal : ESI MASA (m/z) (Positivo) : 1598 . 3 (M+2Na) 2+ Compuesto menor: ESI MASA (m/z) (Negativo): 1551.6 (M-2H)2" Ejemplo 60 IR (KBr) : 1664, 1635, 1605, 1446, 1410, 1350, 1329, 1281 cm"1 RMN (DMSO-de, D20, d): 0.98 (3H, d, J=ß.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.1-2.6 (21H, m) , 2.8-4.5 (31H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.85 (2H, d, J=8.9Hz) , 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1409.4 (M"-l) Análisis elemental calculado para C6 H87N11021S2 • 6H20 : C 50.62, H 6.57, N 10.15; Encontrado: C 50.40, H 6.61, N 9.92 Ejemplo 61 IR (KBr) : 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514, 1452, 1441, 1419 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (17H, m) , 2.8-4.5 (37H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.85 (2H, d, J=8.6Hz) , 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1427.5 (M~-l) Análisis elemental calculado para C6 H89N11022S2-5.5H20: C 50.32, H 6.60, N 10.09; Encontrado: C 50.31, H 6.72, N 10.04 Ejemplo 62 IR (KBr) : 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1279, RMN (DMSO-d6 + D20, d): 0.98 (3H, d, J=ß.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.1-2.6 (19H, m) , 2.8-4.6 (37H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.85 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1441.5 (M~-l) . j lli-É Í-ÉlfÉl?1 lülÜlili - 1 - finft f Análisis elemental calculado para C6sH9- ??022S2 • 7H20: C 49.77, H 6.75, N 9.82; Encontrado: C 49.80, H 6.68, N 9.80 Ejemplo 63 IR (KBr) : 2935, 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1273, 1232 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=6.3Hz), 1.2-2.6 (16H, m) , 2.7-4.5 (38H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.85 (2H, d, J=7.8Hz) , 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1427.4 (M"-l) Análisis elemental calculado para C6H89Nn022S2 • 6H20: C 50.02, H 6.62, N 10.03; Encontrado: C 49.99, H 6.73, N 9.67 Ejemplo 64 IR (KBr) : 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518, 1444, 1419 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d): 0.98 (3H, d, J=ß.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (18H, m) , 2.8-4.5 (38H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1441.5 (M'-l) Análisis elemental calculado para CesH91N11022S2 • 6H20: C 50.34, H 6.69, N 9.94; Encontrado: C 50.12, H 6.78, N 9.87 Ejemplo 65 IR (KBr) : 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408, 1281, RMN (DMSO-de + D20, d): 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3-2.7 (16H, m) , 2.8-4.5 (34H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 8.0-8.2 (4H, m) , 8.73 (1H, d, J=2.6Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1408.5 (M-2H)2" Análisis elemental calculado para C63H87N?302oS2' 8H 0: C 48.67, H 6.68, N 11.71; Encontrado: C 48.86, H 6.64, N 11.44 Ejemplo 66 IR (KBr) : 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408, 1281, 1259 cm .-"i RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz) , 1.10 (3H, d, J=5.7Hz) , 1.1-1.4 (5H, m) , 1.6-2.7 (11H, m) , 2.8-4.5 (34H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 8.0-8.2 (4H, m) , 8.72 (1H, d, J=2.5Hz) iiii-iiH i íiiiilr IÍIIIIÍ ^ -fc -.^...
- ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1408.6 (M-2H)2" Análisis elemental calculado para C53H8 N?3O20S2 • 7H20: C 49.24, H 6.62, N 11.85; Encontrado: C 49.05, H 6.73, N 11.48 Ejemplo 67 IR (KBr) : 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408, 1281, 1250 cm -"i RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.85 (3H, t, J=7.4Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.10 (3H, d, J=5.9Hz) , 1.3-2.6 (18H, m) , 2.8-4.5 (34H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 8.0-8.2 (4H, m) , 8.73 (1H, d, J=2.6Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1423.5 (M~-l) Análisis elemental calculado para C6 H89N13?2oS2 • 6H20: C 50.15, H 6.64, N 11.88; Encontrado: C 49.99, H 6.74, N 11.61 Ejemplo 68 IR (KBr) : 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408, 1281, 1284 cm"1 RMN (DMSO-d6 + D20, d) : 0.7-1.3 (12H, m) , 1.6-2.6 (15H, m) , 2.7-4.4 (34H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.8-7.0 (3H, m) , 7.9-8.1 (4H, m) , 8.66 (1H, d, J=2.5Hz) - ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1423.5 (M~-l) Análisis elemental calculado para C6 H89N?302oS2 • 6H20: C 50.15, H 6.64, N 11.88; Encontrado: C 49.95, H 6.74, N 11.47 Ejemplo 69 IR (KBr) : 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468, 1446, 1277, 1043 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=ß.8Hz), 1.0- 1.4 (9H, m) , 1.5-2.6 (15H, ra) , 2.7-4.5 (31H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.1 (1H, m) , 7.49 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.8-8.1 (6H, m) , 8.86 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1423.4 (M~-l) Análisis elemental calculado para C66H88N?2O20S2 • 6H20: C 51.42, H 6.54, N 10.90; Encontrado: C 51.36, H 6.65, N 10.50 Ejemplo 70 IR (KBr) : 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635, 1613, 1529, 1518, 1466, 1446 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.11 (3H, d, J=5.3Hz) , 1.3-2.7 (16H, m) , - 2.8-4.5 (34H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.9-8.1 (4H, m) , 8.78 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1447.5 (M~-l) Análisis elemental calculado para Ce6H89 ?3?2oS2 • 8H20: C 49.77, H 6.64, N 11.43; Encontrado: C 50.09, H 6.68, N 11.14 Ejemplo 71 RMN (DMSO-de, d): 0.8-2.8 (40H, m) , 2.8-4.6 (28H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.6-6.85 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1391 (M+-l) Análisis elemental calculado para C6.H9e ?o020S • 7H20: C 52.95, H 7.30, N 9.22; Encontrado: C 52.88, H 7.33, N 9.22 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a un procedimiento similar al del ejemplo 54.
Ejemplo 72 RMN (DMSO-dg + D20, d) : 0.7-4.5 (67H, m) , 4.65-4.85 (2H, m) , 6.3-6.45 (1H, m) , 6.5-6.7 (2H, m) , 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6-7.8 (4H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.4Hz) ESI MASA (m/z) : 1311 (M+-l) ¡g^j^^Ü^lg „,«--.» - .-^»||frtri||>1^^^A* Análisis elemental calculado para C67H96N10O17-3HCl-10H2O: C 50.20, H 7.48, N 8.74; Encontrado: C 50.28, H 7.15, N 8.67 Se obtienen los siguientes compuestos [Ejemplos 73 a 87] de una manera similar al del Ejemplo 33.
Ejemplo 73 RMN (DMSO-de, d) : 0.84 (9H, s) , 0.97 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.0-1.4 (8H, m) , 1.6-2.8 (18H, m) , 2.8-4.6 (28H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1365 (M+-l) Análisis elemental calculado para C65H94N?o?2oS • 7H20: C 52.27, H 7.29, N 9.38; Encontrado: C 52.15, H 7.30, N 9.30 Ejemplo 74 IR (KBr) : 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045 cm"1 RMN (DMSO-de d): 0.7-1.4 (16H, m) , 1.6-2.8 (18H, m) , 2.8-4.6 (28H, m) , 4.7-5.5 (9H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.9- 7.1 (3H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.5-8.8 (2H, m) ESI MASA (m/z) : 1337 (M+-l) H^ ¿^amu M m - Análisis elemental calculado para C63H90 1002oS • 9H20: C 50.39, H 7.25, N 9.33; Encontrado: C 50.64, H 6.96, N 9.24 Ejemplo 75 IR (KBr) : 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454, 1238 cm RMN (DMSO-de d) : 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=5.5 Hz) , 1.2-2.75 (25H, m) , 2.8- 4.6 (28H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1337 (M+-l) Análisis elemental calculado para Ce3H9oN?o02oS • 7H20: C 51.63, H 7.15, N 9.56; Encontrado: C 51.74, H 7.07, N 9.52 Ejemplo 76 IR (KBr) : 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236 cm"1 RMN (DMSO-dg d) : 0.98 (3H, d, J=6.ßHz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 2.8_4.6 (64H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.6-6.85 (2H, m) , 6.9-7.15 (3H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1421 (M+-l) Análisis elemental calculado para C68H98N?o02?S • 8H20 : C 52.10, H 7.33, N 8.93; Encontrado: C 52.18, H 7.22, N 8.85 - - Ejemplo 77 Ejemplo 78 IR (KBr) : 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236 cm"1 RMN (DMSO-de d) : 0.7-2.7 (38H, m) , 2.8-4.6 (32H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.6-6.85 (3H, m) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1421 (M+-l) Análisis elemental calculado para C68H98N10?2iS • 8H20: C 52.10, H 7.33, N 8.94; Encontrado: C 52.10, H 7.17, N 9.33 Ejemplo 79 IR (KBr) : 1632, 1539, 1516, 1452, 1238 cm"1 RMN (DMSO-de d): 0.8-1.4 (16H, m) , 1.6-2.8 (22H, m) , 2.8-5.55 (32H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.65-6.85 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.5-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1421 (M+-l) Análisis elemental calculado para C68H98N?0?2?S • 8H20: C 52.10, H 7.33, N 8.94; Encontrado: C 51.82, H 7.17, N 9.23 Ejemplo 80 iÍÉi?il?iflMf¡É?i---Mtti"^A-^"-- — • *---— *~ IR (KBr) : 1666, 1645, 1632, 1539, 1514, 1452, 1240 RMN (DMSO-de d): 0.98 (3H, d, J=ß.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.4-2.75 (23H, m) , 2.8-4.5 (31H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.65-6.9 (4H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1415 (M+-l) Análisis elemental calculado para C68H92N?o02?S • 12H20: C 49.99, H 7.16, N 8.57; Encontrado: C 49.86, H 6.81, N 8.96 Ejemplo 81 IR (KBr) : 1632, 1539, 1514, 1452, 1275 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.10 (3H, d, J=5.7Hz) , 1.2-2.8 (23H, m) , 2.8-4.55 (31H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) , 6.6-6.9 (4H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.3-8.5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2H, m) MASA (m/z) : 1415 (M+-l) Análisis elemental calculado para C68H92N?o021S • 8H20: C 52.30, H 6.97, N 8.97; Encontrado: C 52.48, H 6.79, N 9.44 Ejemplo 82 IR (KBr) : 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456, 1236 cm -i RMN (DMSO-de, d) : 0.88 (6H, s), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.10 (3H, d, J=5.4Hz) , 1.1-2.8 (22H, m) , 2.8-4.6 (28H, m) , 4.7-5.5 (9H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.3-8.8 (14H, m) MASA (m/z) : 1339 (M++l) Análisis elemental calculado para C63H90N?o02oS • 8H20 : C 51.00, H 7.20, N 9.44; Encontrado: C 51.31, H 7.16, N 9.44 Ejemplo 83 IR (KBr) : 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408, 1350, 1329 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.-09 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.8 (24H, m) , 2.8-4.5 (37H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.1 (3H, m) , 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1407.6 (M-2H)2" Análisis elemental calculado para C67H96N?o?2iS • 6H20 : C 53.02, H 7.17, N 9.23; Encontrado: C 52.98, H 7.28, N 9.13 Ejemplo 84 IR (KBr) : 1664, 1628, 1606, 1531, 1497, 1446, 1281, 1238 cm"1 RMN (DMSO-d6 + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz) , 1.3-2.7 (24H, m) , 2.8-4.5 (37H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.62 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.70 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.93 (2H, d, J=8.5Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1408.4 (M"-l) Análisis elemental calculado para C6 H96N10O2?S • 5H20: C 53.66, H 7.12, N 9.34; Encontrado: C 53.58, H 7.34, N 9.15 Ejemplo 85 IR (KBr) : 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446, 1408, 1281, 1238 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=ß.9Hz), 1.10 (3H, d, J=6.0Hz), 1.5-4.5 (52H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.2-7.5 (5H, m) , 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1415.4 (M-2H)2" Análisis elemental calculado para C68H92N?0O2?S- 6H20: C 53.53, H 6.87, N 9.18; Encontrado: C 53.55, H 6.91, N 9.00 Ejemplo 86 RMN (DMS0-d6, d) : 0.9 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.10 (3H, d, J=6.1Hz) , 1.3-2.7(24H, m) , 2.8-4.6 (29H, m) , 4.7-5.3 (9H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.9-7.2 (3H, m) , -ftiilliii-ÉI-i luir, i ipüimriilr M~'- ~tu -~ ~*~~* *±~" 7.3-8.2 (11H, m) , 8.4-8.6 (1H, m) , 8.7 (1H, s) , 8.8-8.95 (1H, m) MASA (m/z) : 1421 (M+-l) Análisis elemental calculado para C65H90 12?2oS2 • 8H20: C 49.80, H 6.81, N 10.72; Encontrado: C 50.07, H 6.74, N 10.73 Ejemplo 87 IR (KBr): 3351.7 2931.3, 2854.1, 1658.5, 1635.3, 1546,6, 1531.2, 1496.5 cm"1 RMN (DMSO-dg + D20, d) : 0.97 (3H, d, J=7Hz) , 0.8-4.5 (65H, complejo m) , 3.01 (3H, s) , 4.79-4.81 (2H, m) , 6.72 (1H, d, J=8Hz) , 6.75-6.80 (1H, m) , 7.01 (1H, s) , 7.03 (2H, d, J=8Hz) , 7.61 (2H, d, J=8Hz) , 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1435.7 (M+-l) Ejemplo 88 A una solución de una mezcla de 7.5 g del compuesto (88) inicial, 1.19 g de 1 , 3-dihidroxiacetona y 1.14 ml de ácido acético en una mezcla de 120 ml de metanol y 55 ml de DMF se agregan 835 mg de cianoborohidruro de sodio con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la ^^^ j^^^jjj^^ de diisopropiletilamina y 1.03 g de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en 200 ml de agua. La solución se purifica por cromatografía en columna con 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) se eluye a su vez con una mezcla de 400 ml de cloruro de sodio acuoso saturado, 50 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 400 ml de agua y acetonitrilo acuoso (30%-60%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 2.82 g del compuesto (89) objetivo. IR (KBr) : 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.80-1.10 (9H, m) , 1.23 (26H, s) , 1.35-2.45 (12H, m) , 2.60-3.40 (6H, m) , 3.60-4.55 (18H, m) , 4.65-4.90 (2H, m) , 6.65-6.85 (2H, m) , 6.97 (1H, s) , 7.30-7.50 (4H, m) , 7.60-7.95 (4H, m) ESI MASA (m/ z) (Negativo) : 1423 . 7 (M+-Na) Análisis elemental calculado para C69H99N6022SNa • 6H20 : C 53 . 27 , H 7 . 19 , N 7 . 20 ; Encontrado : C 53 . 45 , H 7 . 21 , N 7 . 10 - Ejemplo 90 A una solución de 1.21 g del compuesto (90) inicial en 15 ml DMF se agregan sucesivamente 0.26 ml de diisopropiletilamina y 285 mg de carbonato de diterbutilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 150 ml de una solución amortiguadora estándar pH 6.86, 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y 20 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se purifica por cromatografía en columna en 200 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo con acetonitrilo acuoso (30%-50%) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.19 g del compuesto (90) objetivo. IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm"1 RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s) , 1.37 (9H, s) , 1.40-1.50 (2H, m) , 1.55-2.50 (10H, m) , 2.80-3.40 (6H, m) , 3.50-4.45 (14H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 6.96 (1H, s) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1301.6 (M+-Na) Ejemplo 91 A una solución de una mezcla de 2.0 g del compuesto (91) inicial, 0.52 g de 2-fenil-1, 3-dioxano-5-carbaldehído y 0.35 ml de ácido acético en una mezcla de 30 ml de metanol y 14 ml de DMF, se agregan 254 mg de cianoborohidruro de sodio, con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte en 300 ml de acetato de etilo. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración, se lavan con 50 ml de acetato de etilo y se secan al vacío. Los precipitados se disuelven con 100 ml de solución amortiguadora estándar pH 6.86 y 200 ml de acetonitrilo, y la solución se somete a cromatografía en columna en 220 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo cada vez con 1 1 de agua, acetonitrilo 20% en agua y acetonitrilo 30% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 2.27 g del compuesto (91) objetivo. RMN (DMSO-de + D20, d): 0.96 (3H, d, J=6.56Hz), 1.07 (3H, d, J=5.42Hz), 1.33, 1.37 (9H, s amplio), 1.50-2.05 (6H, m) , 2.10-2.45 (2H, m) , 2.60-3.50 (6H, m) , 3.75-4.50 (16H, m) , 4.75-4.85 (2H, m) , 5.44, 5.55 (1H, s amplio), 6.75 (2H, m) , 7.38 (5H, s amplio) HA ft fcf*"»---...-u--j---)--)-------d--l--....---ULi-lu. -,..---J----«-á-----fal-----i---^^ ESI MASA (m/z) (Negativo) : 1189.3 (M++Na) Ejemplo 92 Una solución de 2.26 g del compuesto (92) inicial, 2.0 g de paladio 10% en carbono (50% que incluye agua) y 2.0 g de hidróxido de paladio 10% en carbono en una mezcla de 45 ml de metanol y 23 ml de agua se hidrogena bajo presión atmosférica de hidrógeno con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. El catalizador se separa por filtración y se lava con una mezcla de 50 ml de metanol y agua (1:1 v/v), y los filtrados se combinan. La mezcla se evapora al vacío y se disuelve en 200 ml de agua. La solución se somete a cromatografía en columna en 220 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo con agua y acetonitrilo 30% en agua. Las primeras fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.84 g del compuesto (92) objetivo. RMN (DMSO-de + D20, d): 0.97 (3H, d, J=6.75Hz), 1.07 (3H, d, J=5.76Hz), 1.35 (9H, s) , 1.45-2.00 (6H, m) , 2.10-2.45 (3H, m) , 2.70-3.45 (9H, m) , 3.55-4.55 (17H, m) , 4.75-4.85 (2H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 7.02 (1H, s) --f fjf.--.--- ---a-fy-.-..- -..._.-_-p- ......-^,,-^--.--1-1----,-.-- .... _ f-i--—--| ESI MASA (m/z) (Positivo): 1123.3 (M++Na) , 1101.3 (M++2Na) , Ejemplo 93 Una solución de una mezcla de 1.83 g del compuesto inicial (93) y 0.65 ml de diisopropiletilamina en 20 ml de DMF se agregan 483 mg de cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en 300 ml de agua. La mezcla se ajusta a pH 7.5 con HCl ÍN se lava con 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se evapora para eliminar el solvente orgánico. A una solución concentrada se le agregan 50 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 20 ml de cloruro de sodio acuoso 5%. La solución se somete a cromatografía en columna en 220 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo a la vez con 1 1 de agua, 1 1 de acetonitrilo 20% en agua y 1 1 de acetonitrilo 30% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para separar acetonitrilo. El residuo se liofiliza para obtener 2.106 g del compuesto (93) objetivo. RMN (DMSO-de + D20, d) : 0.89 (3H, s amplio), 1.07 (3H, s amplio), 1.34 (9H, s) , 1.45-2.50 (10H, m) , 2.60-3.40 jLÁ¿A^^| - - (13H, m) , 3.70-4.50 (14H, m) , 4.65-4.90 (2H, m) , 6.65-6.80 (2H, m) , 6.99 (1H, s) , 6.95-7.48 (4H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.85-7.95 (2H, m) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1345.3 (M++Na) Ejemplo 94 A una solución de una mezcla de 2.10 g del compuesto inicial (94) y 2.03 ml de trietilsilano en 35 ml de diclorometano se agregan a gotas 3.70 ml de ácido trifluoroacético con agitación bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 150 ral de solución amortiguadora estándar pH 6.86 y 20 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se ajusta a pH 8 con carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separa y concentra al vacío para eliminar el solvente orgánico. La solución se somete a cromatografía en columna sobre 220 ml de ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Marca comercial: preparado por Daiso Co., Ltd.)) eluyendo a cada vez con 1 1 de agua, 800 ml de acetonitrilo 10% en agua, 1 1 de acetonitrilo 20% en agua y después 1 1 de acetonitrilo 30% en agua. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para eliminar l^^^^^^^^^^^u^Mt^ mmM im mmi á .jáisát acetonitrilo. El residuo se liofiliza para proporcionar 1.704 g del compuesto (94) objetivo. IR (KBr) : 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273, 1082, 1045 cm"1 RMN (DMSO-d6 + D20, d) : 0.89 (3H, s amplio), 1.05- 1.20 (3H, m) , 1.30-2.40 (8H, m) , 2.60-3.40 (10H, m) , 3.50- 4.45 (16H, m) , 4.60-4.85 (2H, m) , 6.73 (2H, s amplio), 6.97 (1H, s) , 7.25-7.48 (4H, m) , 7.66 (2H, d, J=7.12Hz), 7.88 (2H, d, J=7.24Hz) ESI MASA (m/z) (Positivo): 1199.4 (M++l) , 1200.4 ( +) Análisis elemental calculado para C54H84N8027S • 6H20 : C 49.53, H 6.47, N 8.56; Encontrado: C 49.30, H 6.26, N 8.49 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 33.
Ejemplo 95 IR (KBr) : 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279, 1084 RMN (DMSO-de + D20, d): 0.8-1.3 (12H, m) , 1.5-2.6 (16H, m) , 2.8-4.5 (32H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASA (m/z) (Negativo): 1423.5 (M"-l) ..--.-.,.-..--A--*---.-..-.-A--.-»-.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto polipeptidico de la siguiente fórmula general (I) : en donde R1 es hidrógeno o un grupo acilo, R" es hidrógeno o un grupo acilo, RJ es alquilo inferior el cual tiene uno o más grupos hidroxi o hidroxi protegidos, R4 es hidrógeno o hidroxi, R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior o hidroxisulfoniloxi, y R6 es hidroxi o aciloxi, o una sal del mismo.
2. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo superior o benzoilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados , R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior, el cual tiene uno o más hidroxis, R4 es hidrógeno o hidroxi, R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y R6 es hidroxi .
3. Un compuesto como se describe en la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo superior o benzoilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior con dos hidroxi, R4 es hidrógeno o hidroxi,; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi ; y R6 es hidroxi .
4. Un compuesto como se describe en la reivindicación 3, en donde R1 es benzoilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de: tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alcoxi superior, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior y alcoxi (inferior) alquiltio inferior, piperazinilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) aiquiltio inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, fenilo sustituido con piperazinilo que tiene fenilo sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi (inferior) alcoxi inferior, isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene alcoxi superior sustituido con morfolino que tiene alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior el cual tiene uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi (inferior) alcoxi superior y fenilo, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con alquilo inferior que tiene cicloalquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de cicloalquiloxi inferior, alcoxi (inferior) alcoxi inferior y alcoxi (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior, tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi inferior, tiadiazolilo sustituido con piridilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que tiene alquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior, imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que tiene alquilo inferior, y fenilo sustituido con piperazmilo que tiene cicloalquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes adecuados que se seleccionan del grupo que consiste de cicloalquilo inferior, el cual pueden tener alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo los cuales pueden tener alcoxi inferior, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior el cual tiene dos grupos hidroxi , R4 es hidrógeno o hidroxi; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi ; y R6 es hidroxi.
5. Un compuesto como se describe en la reivindicación 4, en donde R1 es benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior el cual tiene alquilo inferior, benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquiloxi inferior, benzoilo el cual tiene fenilo sustituido con piperazinilo que tiene cicloalquilo inferior sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi inferior, o benzoilo el cual tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo inferior el cual tiene dos grupos hídroxi ,- R4 es hidrógeno o hidroxi; R5 es hidroxi o hidroxisulfoniloxi ; y R6 es hidroxi .
6. Un proceso para preparar un compuesto (I) pol peptídico como se describe en la reivindicación 1, o una sal del mismo, la cual comprende 1) hacer reaccionar un compuesto (II) de la fórmula : -íg^*- en donde R1, R4, R5, y R6 son como se establece en la reivindicación 1, o su derivado reactivo al grupo ammo o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III) : 0 RJ=0 III) en donde R3 es como se establece en la reivindicación 1, o su derivado reactivo o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (la): 5 en donde R1, R3, R4, R5 y R son como se define en lo anterior, o una sal del mismo, o n) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula la) : 4- * "fw .tA-a-iJ'fe , • .--tt-á-t-TH,.....- --t---atSiJft*?Ü ?ri?' ?i - 31Í en donde R1 , R3, R4, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1, o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo, con un compuesto de la formula (IV) : R.'-OH IV) en donde Ra2 es un grupo acilo, o su derivado reactivo, un grupo carboxi o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de formula ( Ib) : en donde R , R2 R3 R4 R5 y R6 son como se definen en lo anterior, o una sal del mismo, iii) sujetar un compuesto de la fórmula (Ib) en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, R2a es un grupo acilo, o una sal del mismo, para la reacción de eliminación del grupo acilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (la): en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en lo anterior o una sal del mismo, o ?v hacer reaccionar un compuesto de fórmula (le) en donde R~, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (V) : R1 -OH :v) en donde R1a es un grupo acilo, o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (Id): en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, Rxa es como se define en lo anterior o una sal del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables .
8. El uso de un compuesto, como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
10. Un empaque comercial que comprende la composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 7 y material escrito asociado al mismo, en donde el material escrito establece que la composición farmacéutica puede o debería ser utilizada para evitar o tratar enfermedades infecciosas.
11. Un artículo de manufactura, que comprende material empacado y el compuesto (I) que se identifica en la reivindicación 1 contenido dentro del material empacado, en donde el compuesto (I) es terapéuticamente eficaz para evitar o tratar enfermedades infecciosas, y en donde el material empacado comprende una etiqueta o un material escrito que indica que el compuesto (I) puede o debería ser utilizado para evitar o tratar enfermedades infecciosas. RESUMEN Esta invención se relaciona con un compuesto polipeptídico nuevo representado por la siguiente fórmula general ( I ) : en donde R1, R2, R3, R"" y Rr son como se definen en la descripción, o una sal del mismo el cual tiene actividad antimicrobiana (especialmente actividad antimicótica), actividad inhibidora sobre la ß-1, 3-glucanosintasa, con un procedimiento para preparación del mismo, con una composición farmacéutica que comprende al mismo, y con un método para tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades infecciosas que incluyen infección por Pneumocystis carinii (por ejemplo neumonía por Pneumocystis carinii) en un ser humano o un animal . uM * ík& É^á & á&M
MXPA02008171A 2000-02-21 2001-02-20 Derivados hexapeptidos ciclicos. MXPA02008171A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ5752A AUPQ575200A0 (en) 2000-02-21 2000-02-21 New compound
AUPQ9552A AUPQ955200A0 (en) 2000-08-21 2000-08-21 New compound
AUPR2344A AUPR234400A0 (en) 2000-12-28 2000-12-28 New compound
PCT/JP2001/001204 WO2001060846A1 (en) 2000-02-21 2001-02-20 Cyclic hexapeptide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02008171A true MXPA02008171A (es) 2002-11-29

Family

ID=27158210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02008171A MXPA02008171A (es) 2000-02-21 2001-02-20 Derivados hexapeptidos ciclicos.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6884774B2 (es)
EP (1) EP1259535B1 (es)
JP (1) JP3906690B2 (es)
KR (1) KR100437176B1 (es)
CN (1) CN1425026A (es)
AR (1) AR033666A1 (es)
AT (1) ATE293126T1 (es)
BR (1) BR0108792A (es)
CA (1) CA2400872C (es)
CZ (1) CZ20022844A3 (es)
DE (1) DE60110046T2 (es)
ES (1) ES2236177T3 (es)
HU (1) HUP0300066A3 (es)
IL (1) IL150904A0 (es)
MX (1) MXPA02008171A (es)
NO (1) NO20023697L (es)
NZ (1) NZ520808A (es)
OA (1) OA12180A (es)
PL (1) PL357875A1 (es)
PT (1) PT1259535E (es)
RU (1) RU2224765C1 (es)
TW (1) TWI250992B (es)
WO (1) WO2001060846A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPR362001A0 (en) * 2001-03-08 2001-04-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
WO2003011873A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Neptune Technologies & Bioressources Inc. Natural marine source phospholipids comprising flavonoids, polyunsaturated fatty acids and their applications
AUPS044102A0 (en) * 2002-02-11 2002-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
AU2003903205A0 (en) * 2003-06-23 2003-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
AU2003903629A0 (en) * 2003-07-14 2003-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
CN101861330A (zh) * 2007-10-29 2010-10-13 安斯泰来制药有限公司 多肽化合物
CN107098884A (zh) 2016-02-19 2017-08-29 中国科学院上海药物研究所 一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途
JP2021510152A (ja) * 2018-01-04 2021-04-15 北京大学深▲ヂェン▼研究生院Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ Ｌｓｄ１とｈｄａｃとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939384A (en) * 1991-10-01 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
US6268338B1 (en) 1993-04-30 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl amine compounds
US6107458A (en) 1994-10-07 2000-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
EP1053247A1 (en) * 1998-02-09 2000-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal cyclohexapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
JP3906690B2 (ja) 2007-04-18
DE60110046D1 (de) 2005-05-19
NO20023697L (no) 2002-10-14
US6884774B2 (en) 2005-04-26
EP1259535B1 (en) 2005-04-13
RU2224765C1 (ru) 2004-02-27
CZ20022844A3 (cs) 2003-01-15
NO20023697D0 (no) 2002-08-06
DE60110046T2 (de) 2005-11-17
OA12180A (en) 2006-05-09
HUP0300066A3 (en) 2004-07-28
ES2236177T3 (es) 2005-07-16
BR0108792A (pt) 2002-12-03
CA2400872C (en) 2010-11-16
WO2001060846A1 (en) 2001-08-23
ATE293126T1 (de) 2005-04-15
IL150904A0 (en) 2003-02-12
JP2003523349A (ja) 2003-08-05
PT1259535E (pt) 2005-06-30
TWI250992B (en) 2006-03-11
CN1425026A (zh) 2003-06-18
AR033666A1 (es) 2004-01-07
KR100437176B1 (ko) 2004-06-25
KR20020029792A (ko) 2002-04-19
US20030083238A1 (en) 2003-05-01
PL357875A1 (en) 2004-07-26
EP1259535A1 (en) 2002-11-27
RU2002125463A (ru) 2004-02-20
CA2400872A1 (en) 2001-08-23
HUP0300066A2 (hu) 2003-06-28
NZ520808A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6265536B1 (en) Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
RU2129562C1 (ru) Производные циклических пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения, фармацевтическая композиция
EP1173472A1 (en) Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
KR100396737B1 (ko) 신규 화합물
PT1778720E (pt) Péptidos antimicrobianos compreendendo um motivo com arginina e/ou lisina
US20050261177A1 (en) Compound
JPH11505845A (ja) 環状ペプチド抗真菌剤
JPH11504005A (ja) 環状ペプチド抗真菌剤
MXPA02008171A (es) Derivados hexapeptidos ciclicos.
US20050181988A1 (en) Echinocandin cyclic peptide derivatives
AU2001234095B2 (en) Cyclic hexapeptide derivatives
WO1996030399A1 (en) Cyclic peptide nuclei and derivatives thereof
WO2005005463A1 (en) Antifungal cyclic lipopeptides
US20050004014A1 (en) New compound
WO2002053584A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
FG Grant or registration