JP3906690B2 - 環状ヘキサペプチド誘導体 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、医薬として有用な新規ポリペプチド化合物およびそれらの塩に関する。
(背景技術)
米国特許No.5,376,634、5,569,646、WO96/11210およびWO99/40108において、抗菌活性(特に抗真菌活性)を有するポリペプチド化合物および医薬として許容されるその塩が開示されている。
(発明の開示)
本発明は新規ポリペプチド化合物およびその塩に関する。
【0002】
より詳しくは、本発明は、抗菌活性[特に抗真菌活性であって、真菌としては、アスペルギルス、クリプトコックス、カンジダ、ムコール、アクチノマイセス、ヒストプラスマ、皮膚糸状菌、マラセジア、フザリウムなどを挙げることができる。]、およびβ−1,3−グルカンシンターゼに対する阻害活性を有し、ヒトまたは動物におけるニューモシスチスカリニ感染症(たとえばニューモシスチスカリニ肺炎)の予防および/または治療に有用であると予想される新規ポリペプチド化合物およびその塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトまたは動物におけるニューモシスチスカリニ感染症(たとえばニューモシスチスカリニ肺炎)などの感染症の予防および/または治療方法に関する。
【0003】
本発明の目的ポリペプチド化合物は新規であり、下記の一般式(I)
【0004】
【化13】
【0005】
[式中、
R1は水素またはアシル基、
R2は水素またはアシル基、
R3は、1個またはそれ以上のヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を有する低級アルキル基、
R4は水素またはヒドロキシ基、
R5は水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
R6はヒドロキシ基またはアシルオキシ基、
をそれぞれ意味する。]
で表される化合物またはその塩。
【0006】
新規ポリペプチド化合物(I)またはその塩は、下記の反応式で示す方法によって製造することができる。
製造法1
【0007】
【化14】
【0008】
【化15】
製造法2
【0009】
【化16】
【0010】
【化17】
製造法3
【0011】
【化18】
【0012】
【化19】
製造法4
【0013】
【化20】
【0014】
【化21】
【0015】
(上記各式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ前記定義の通りであり、
R1 aはアシル基、
R2 aはアシル基、
をそれぞれ意味する。)
【0016】
新規ポリペプチド化合物(I)の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など)、アンモニウム塩;有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩(たとえばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、4−ジメチルアミノピリジン塩など);無機酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など);有機カルボキシスルホン酸付加塩(たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など);塩基性または酸性アミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩を挙げることができる。
【0017】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【0018】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子1ないし6個を有する基を意味する。
【0019】
「1個またはそれ以上」の好適な例としては、1ないし6の数を挙げることができ、好ましくは、1ないし3の数を、最も好ましくは、1または2の数を挙げることができる。
【0020】
「ハロゲン」の好適な例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができる。
【0021】
「低級アルコキシ基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを挙げることができる。
【0022】
「高級アルコキシ基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチルオキシ、オクチルオキシ、3,5−ジメチルオクチルオキシ、3,7−ジメチルオクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシなどを挙げることができる。
【0023】
「低級アルキル基」の好適な例としては、炭素原子1ないし6個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができる。
【0024】
「高級アルキル基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチル、オクチル、3,5−ジメチルオクチル、3,7−ジメチルオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシルなどを挙げることができる。
【0025】
「アリール基」および「アル」部分の好適な例としては、低級アルキルを有していてもよいフェニル(たとえばフェニル、メシチル、キシリル、トリルなど)、ナフチル、アントリル、インダニル、フルオレニルなどを挙げることができ、この「アリール基」および「アル」部分は1個またはそれ以上のハロゲンを有していてもよい。
【0026】
「アロイル基」の好適な例としては、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、アントリルカルボニルなどを挙げることができる。
【0027】
「複素環基」の好適な例としては、
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)など;
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニルなど;
窒素原子1ないし4個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど;
酸素原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;
酸素原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニル、モルホリノなど;
酸素原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど;
硫黄原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(たとえば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど)、ジヒドロチアジニルなど;
硫黄原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリノなど;
硫黄原子1または2個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど;
硫黄原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなど;
酸素原子1個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基たとえばフリルなど;
酸素原子1または2個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和素単環基、たとえばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサシクロペンタン、ジオキサシクロヘキサンなど;
酸素原子1個および硫黄原子1または2個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど;
硫黄原子1または2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど;
酸素原子1個および硫黄原子1または2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど;などを挙げることができ、この「複素環基」は、低級アルキル、オキソ、シクロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノを有していてもよいカルボキシ(低級)アルカノイルおよび複素環カルボニルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい。
【0028】
「シクロ(低級)アルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、この「シクロ(低級)アルキル基」は1個またはそれ以上の低級アルキルを有していてもよい。
【0029】
「シクロ(低級)アルキルオキシ基」の好適な例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを挙げることができる。
【0030】
「アシル基」の好適な例としては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸などから誘導された脂肪族アシル、芳香族アシル、アリール脂肪族アシルおよび複素環脂肪族アシルを挙げることができる。
【0031】
前記「アシル基」の好適な例としては、下記のものを挙げることができる。
【0032】
カルボキシ;カルバモイル;モノまたはジ(低級)アルキルカルバモイル(たとえばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);
脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル(たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど);
低級または高級アルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど);低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ブテジエニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなど);
低級または高級アルキルスルホニル(たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど);
低級または高級アルコキシスルホニル(たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど);など;
芳香族アシル、たとえば
アロイル(たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど);
アル(低級)アルカノイル[たとえばフェニル(C1−C6)アルカノイル(たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど)、ナフチル(C1−C6)アルカノイル(たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど)など];
アル(低級)アルケノイル[たとえばフェニル(C3−C6)アルケノイル(たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキセノイルなど)、ナフチル(C3−C6)アルケノイル(たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど)など];
アル(低級)アルコキシカルボニル[たとえばフェニル(C1−C6)アルコキシカルボニル(たとえばベンジルオキシカルボニルなど)、フルオレニル(C1−C6)アルコキシカルボニル(たとえばフルオレニルメチルオキシカルボニルなど)など];
アリールオキシカルボニル(たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど);
アリールオキシ(低級)アルカノイル(たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど);
アリールカルバモイル(たとえばフェニルカルバモイルなど);
アリールチオカルバモイル(たとえばフェニルチオカルバモイルなど);
アリールグリオキシロイル(たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど);
低級アルキルを1ないし4個有していてもよいアリールスルホニル(たとえばフェニルスルホニル、p−トリルスルホニルなど);
1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアロイル(たとえばベンゾイル)など;
複素環アシル、たとえば
複素環カルボニル;
複素環(低級)アルカノイル(たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど);
複素環(低級)アルケノイル(たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど);
複素環グリオキシロイル;など;
ここで、「複素環カルボニル」、「複素環(低級)アルカノイル」、「複素環(低級)アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」における好適な「複素環」部分としては、前記の「複素環」部分を挙げることができる。
【0033】
R1の「アシル基」の好適な例としては、前記の「アシル基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルコキシカルボニル、高級アルカノイルおよび1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイルを挙げることができる。
【0034】
「1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイル」における「適当な置換基」の好適な例としては、低級アルキルを有するモルホリノで置換されフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシおよび低級アルコキシ(高級)アルコキシよりなる群から選択された1個の適当な置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシを有するフェニル、シクロ(低級)アルキルオキシおよび低級アルコキシ(低級)アルキルチオよりなる群から選択された1個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシおよび低級アルコキシ(低級)アルキルチオよりなる群から選択された1個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニル
低級アルコキシ(低級)アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換された高級アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ(高級)アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基を有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルを有する低級アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルオキシ、低級アルコキシ(低級)アルコキシおよび低級アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルキルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルおよび低級アルコキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシを有していてもよいシクロ(低級)アルキル、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロ(低級)アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを挙げることができ、
その内、好ましいものとしては、ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
メトキシヘキシルオキシおよびメトキシヘプチルオキシよりなる群から選択された1個の置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
メトキシブトキシを有するフェニル、シクロヘキシルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシペンチルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された1個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
メトキシブトキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニル、
メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
メチル、メチレン、メトキシヘプチルオキシ、メトキシオクチルオキシおよびフェニルよりなる群から選択された1または2個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選択された1個の置換基を有するメチルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロヘキシル、メトキシ、シクロヘキシルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、メトキシブトキシメチルおよびメトキシペンチルオキシメチルよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
メチルおよびエチルよりなる群から選択された1個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリル、
シクロヘキシルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
メチルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
エチル;第三級ブチル;メトキシ;シクロペンチル;メトキシまたはジメチルを有していてもよいシクロヘキシル;およびメトキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されたシクロヘキシルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを挙げることができる。
【0035】
「アシル基」のより好適な例としては、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシヘキシルオキシおよびメトキシヘプチルオキシよりなる群から選択された1個の置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシブトキシを有するフェニル、シクロヘキシルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された1個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、
メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシペンチルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された1個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシブトキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイル、
メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリルを有するベンゾイル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリルを有するベンゾイル、
メチル、メチレン、メトキシヘプチルオキシ、メトキシオクチルオキシおよびフェニルよりなる群から選択された1または2個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選択された1個の置換基を有するメチルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
シクロヘキシル、メトキシ、シクロヘキシルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、メトキシブトキシメチルおよびメトキシペンチルオキシメチルよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メチルおよびエチルよりなる群から選択された1個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
シクロヘキシルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メチルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
エチル;第三級ブチル;メトキシ;シクロペンチル;メトキシまたはジメチルを有していてもよいシクロヘキシル;メトキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されたシクロヘキシルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイルを挙げることができる。
【0036】
「1個またはそれ以上のヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを有する低級アルキル」における「低級アルキル基」の好適な例としては、前記の「低級アルキル」を挙げることができ、好ましいものとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
【0037】
「保護されたヒドロキシ」における「ヒドロキシ保護基」の好適な例としては、上記のアシル(たとえば低級アルカノイルなど)、1個またはそれ以上の適当な置換基(たとえばベンジル、4−メトキシベンジル、トリチルなど)を有していてもよいフェニル(低級)アルキル、三置換シリル[たとえばトリ(低級)アルキルシリル(たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど)など]、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができる。
【0038】
「1個またはそれ以上のヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを有する低級アルキル基」の好適な例としては、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、トリヒドロキシブチル、テトラヒドロキシペンチル、ペンタヒドロキシヘキシルおよびジアセチルオキシイソプロピルを挙げることができる。
【0039】
R2の「アシル基」の好適な例としては、前記の「アシル基」を挙げることができ、好ましいものとしては、下記の「アミノ保護基」を、最も好ましいものとしては、アセチル、2−アセチルオキシプロピオニル、メチルスルホニル、2,5−ジアミノペンタノイル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよび第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【0040】
「アミノ保護基」の好適な例としては、前記の「アシル基」、アル(低級)アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルなどの慣用の保護基を挙げることができ、好ましいものとしては、フェニル(C1−C4)アルコキシカルボニル、フルオレニル(C1−C4)アルコキシカルボニルおよび(C1−C4)アルコキシカルボニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニルおよび第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【0041】
「アシルオキシ」の「アシル」部分の好適な例としては、前記の「アシル基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルケニルオキシカルボニルを、最も好ましいものとしては、アリルオキシカルボニルを挙げることができる。
【0042】
「アシルオキシ基」の好適な例としては、低級アルケニルオキシカルボニルオキシを挙げることができ、より好ましいものとしては、アリルオキシカルボニルオキシを挙げることができる。
【0043】
特に、本発明の環状ポリペプチド化合物(I)の好ましい例としては、以下のもの挙げることができる。
【0044】
化合物(I)、式中
R1は水素、低級アルコキシカルボニル基、高級アルカノイル基、または1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイル基、
R2は水素、
R3は1個またはそれ以上のヒドロキシを有する低級アルキル基、
R4は水素またはヒドロキシ基、
R5はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
R6はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【0045】
より好ましいものとしては、以下のもの挙げることができる。
【0046】
化合物(I)、式中
R1は水素、低級アルコキシカルボニル基、高級アルカノイル基、または1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイル基、
R2は水素、
R3は2個のヒドロキシを有する低級アルキル基、
R4は水素またはヒドロキシ基、
R5はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
R6はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【0047】
さらに好ましいものとしては、以下のものを挙げることができる。
【0048】
化合物(I)、式中
R1は、低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシおよび低級アルコキシ(高級)アルコキシよりなる群から選択された1個の適当な置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシを有するフェニル、シクロ(低級)アルキルオキシおよび低級アルコキシ(低級)アルキルチオよりなる群から選択された1個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシおよび低級アルコキシ(低級)アルキルチオよりなる群から選択された1個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニル、
低級アルコキシ(低級)アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換された高級アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ(高級)アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基を有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルを有する低級アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルオキシ、低級アルコキシ(低級)アルコキシおよび低級アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルキルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルおよび低級アルコキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ(低級)アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシを有していてもよいシクロ(低級)アルキル、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロ(低級)アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニル、
よりなる群から選択された1個の適当な置換基で置換されたベンゾイル基、
R2は水素、
R3は2個のヒドロキシを有する低級アルキル基、
R4は水素またはヒドロキシ基、
R5はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
R6はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【0049】
最も好ましいものとしては、以下のもの挙げることができる。
【0050】
化合物(I)、式中
R1は、低級アルキルを有するシクロ(低級)アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、
シクロ(低級)アルキルオキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、
シクロ(低級)アルキルおよび低級アルコキシで置換されたシクロ(低級)アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイル基、または
シクロ(低級)アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、
R2は水素、
R3は2個のヒドロキシを有する低級アルキル基、
R4は水素またはヒドロキシ基、
R5はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
R6はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【0051】
本発明のポリペプチド化合物(I)の製造法を以下に詳細に説明する。
製造法 1
目的化合物(Ia)またはその塩は、化合物(II)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
【0052】
【化22】
R3=O (III)
で表される化合物(III)またはその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
【0053】
化合物(III)の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換された燐酸(たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸(たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸(たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸(たとえば安息香酸など)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド;活性エステル(たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+=CH−]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルなど);N−ヒドロキシ化合物(たとえばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールなど)とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(III)の種類に応じて任意に選択できる。
【0054】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
【0055】
この反応において、化合物(III)が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;N,N−カルボニル−ビス(2−メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロロエチレン;トリアルキル亜燐酸塩;ポリ燐酸イソプロピル;オキシ塩化燐(塩化ホスホリル);三塩化燐;塩化チオニル;塩化オキサリル;亜燐酸トリフェニル;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩;水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イソキサゾリウム分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。
【0056】
この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン(たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、ピリジン、ジ(低級)アルキルアミノピリジン(たとえば4−ジメチルアミノピリジンなど)、N−(低級)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの有機または無機の塩基の存在下でも実施可能である。
【0057】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
製造法2
目的化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
【0058】
【化23】
R2 a−OH (IV)
(式中、R2 aはアシル基を意味する。)
で表される化合物(IV)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
【0059】
化合物(IV)の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換された燐酸(たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸(たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸(たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸(たとえば安息香酸など)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド;活性エステル(たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+=CH−]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルなど);N−ヒドロキシ化合物(たとえばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールなど)とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(IV)の種類に応じて任意に選択できる。
【0060】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
【0061】
この反応において、化合物(IV)が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;N,N−カルボニル−ビス(2−メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロロエチレン;トリアルキル亜燐酸塩;ポリ燐酸イソプロピル;オキシ塩化燐(塩化ホスホリル);三塩化燐;塩化チオニル;塩化オキサリル;亜燐酸トリフェニル;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩;水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イソキサゾリウム分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。
【0062】
この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン(たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、ピリジン、ジ(低級)アルキルアミノピリジン(たとえば4−ジメチルアミノピリジンなど)、N−(低級)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの有機または無機の塩基の存在下でも実施可能である。
【0063】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
製造法3
目的化合物(Ia)またはその塩は、化合物(Ib)またはその塩をアシル基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
【0064】
この反応は加水分解、還元などの慣用の方法にしたがって実施される。
【0065】
加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属[たとえばナトリウム、カリウムなど]、アルカリ土類金属[たとえばマグネシウム、カルシウムなど]、その水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン[たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど]、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなどを挙げることができる。
【0066】
好適な酸としては、有機酸[たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など]および無機酸[たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など]を挙げることができる。トリハロ酢酸[たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など]などのルイス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉剤[たとえばアニソール、フェノールなど]の存在下で実施するのが好ましい。
【0067】
反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール[たとえばメタノール、エタノールなど]、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【0068】
脱離反応に適用可能な還元反応としては、化学還元および触媒還元を挙げることができる。
【0069】
化学反応に用いられる好適な還元剤としては、金属[たとえば錫、亜鉛、鉄など]または金属化合物[たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど]と有機酸または無機酸[たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など]との組合せを挙げることができる。
【0070】
触媒還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒[たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など]、パラジウム触媒[たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムなど]、ニッケル触媒[たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど]、コバルト触媒[たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど]、鉄触媒[たとえば還元鉄、ラネー鉄など]、銅触媒[たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など]などを挙げることができる。
【0071】
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元に用いられる上記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触媒還元に用いられる好適な溶媒としては、上記の溶媒、他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物を挙げることができる。
【0072】
この還元の反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
製造法4
目的化合物(Id)またはその塩は、化合物(Ic)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
【0073】
【化24】
R1 a−OH (V)
(式中、R1 aはアシル基を意味する。)
で表される化合物(V)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
【0074】
化合物(V)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換された燐酸[たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など]、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸[たとえばメタンスルホン酸など]、脂肪族カルボン酸[たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など]、芳香族カルボン酸[たとえば安息香酸など]などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾ−ルとの活性アミド;または活性エステル[たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+=CH−]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルなど];またはN−ヒドロキシ化合物[たとえばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールなど]とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(V)の種類に応じて任意に選択できる。
【0075】
化合物(V)およびその反応性誘導体の好適な塩としては、ポリペプチド化合物(I)で例示したのと同じものを挙げることができる。
【0076】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール[たとえばメタノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して用いてもよい。
【0077】
この反応において、化合物(V)が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−ジエチルカルボジイミド;N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;N,N−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アルコキシ−2−クロロエチレン;亜燐酸トリアルキル;ポリ燐酸エチル;ポリ燐酸イソプロピル;オキシ塩化燐(塩化ホスホリル);三塩化燐;塩化チオニル;塩化オキサリル;ハロ蟻酸低級アルキル[たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど];トリフェニルホスフィン;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキオサゾリウム塩;水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イソキサゾリウム分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐、塩化メタンスルホニルなどと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。
【0078】
この反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン(たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、ピリジン、ジ(低級)アルキルアミノピリジン(たとえば4−ジメチルアミノピリジンなど)、N−(低級)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。
【0079】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【0080】
上記の製造法1ないし4にしたがって得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、再沈殿、脱塩樹脂カラムクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離・精製できる。
【0081】
上記の製造法1ないし4にしたがって得られた化合物は、その溶媒和物(たとえば水和物、エタノレ−トなど)として得られることもあり、その溶媒和物(たとえば水和物、エタノレ−トなど)も本発明の範囲に含まれる。
【0082】
ポリペプチド化合物(I)の各々は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を1個またはそれ以上含むことがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【0083】
ポリペプチド化合物(I)またはその塩には、溶媒和化合物[たとえば水和物、エタノレ−トなど]も含まれる。
【0084】
ポリペプチド化合物(I)またはその塩には、その結晶形または非結晶形の両方が含まれる。
【0085】
本発明のポリペプチド化合物(I)にはプロドラッグが含まれると理解される。
【0086】
本書に引用された特許出願書および公報は引用によって組み込まれる。
【0087】
本発明のポリペプチド化合物(I)の有用性を示すために、代表的化合物の生物学的データを以下に示す。
本発明のポリペプチド化合物(I)の生物学的特性
試験(抗菌活性)
後で開示する実施例4、9、25および30の目的化合物の管内抗菌活性を、下記のようにマウス血清中のMICSによって求めた。
試験方法
20mM−HEPES緩衝液(pH7.3)で緩衝したICRマウス血清を試験媒体として用いる微量希釈法によって、マウス血清中のMICSを求めた。細胞数106個/mlの接種懸濁液を血球計数法で調製し、細胞数約1.0x103個/mlの接種サイズを得た。マイクロプレートを5%CO2雰囲気下37℃で24時間インキュベートした。MICSを、目に見える成長が観察されない最低濃度と定義した。
試験結果
【0088】
【表1】
【0089】
試験結果から、本発明のポリペプチド化合物(I)が抗菌活性(特に抗真菌活性)を有することが認められる。
【0090】
より詳しくは、本発明のポリペプチド化合物(I)が抗真菌活性、特に下記の真菌に対する抗菌活性を有する。
アクレモニウム;
アブシディア(たとえばアブシジア・コリムビフェラなど);
アスペルギルス(たとえばアスペルギルス・クラバタス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ベジルコロルなど);
ブラストミセス(たとえばブラストミセス・デルマチチジスなど);
カンジダ(たとえばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ケフィール、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ユチリスなど);
クラドスポリウム(たとえばクラドスポリウム・トリコイデスなど);
コクシジオイデス(たとえばコクシジオイデス・イミチスなど);
クリプトコッカス(たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンなど);
クンニングアメラ(たとえばクンニングアメラ・エレガンスなど);
皮膚糸状菌;
エキソフィアラ(たとえばエキソフィアラ・デルマチチジス、エキソフィアラ・スピニフェラなど);
エピデルモフィトン(たとえばエピデルモフィトン・フロッコーズムなど);
フォンセセア(たとえばフォンセセア・ペドロソイなど);
フザリウム(たとえばフザリウム・ソラニなど);
ゲオトリクム(たとえばゲオトリクム・カンジドゥムなど);
ヒストプラスマ(たとえばヒストプラスマ・カプスラーツム変異カプスラーツムなど);
マラセジア(たとえばマラセジア・フルフールなど);
ミクロスポルム(たとえばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウムなど);
ムコール;
パラコクシジオイデス(たとえばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシスなど);
ペニシリウム(たとえばペニシリウム・マーネフェイなど);
フィアロフォラ;
ニューモシスチス(たとえばニューモシスチス・カリニなど);
プソイドアレシェリア(たとえばプソイドアレシェリア・ボイジーなど);
リゾプス(たとえばリゾプス・ミクロスポルス変異リゾポジホリミス、リゾプス・オリーゼなど);
サッカロミセス(たとえばサッカロミセス・セレビジエなど);
スコプラリオプシス;
スポロトリクス(たとえばスポロトリクス・シェンキーなど);
トリコフィトン(たとえばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムなど);
トリコスポロン(たとえばトリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウムなど)
上記の真菌は、皮膚、眼、毛髪、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、腟部、口腔、眼球、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳孔、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺内間質性形質細胞、血管などに種々の感染症を引き起こすことがよく知られている。
【0091】
したがって、本発明のポリペプチド目的化合物(I)は、種々の感染症、たとえば皮膚糸状菌症(たとえば白癬症など)、でん風、カンジダ症、クリプトコックス症、ゲオトリクム症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクス症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、プソイドアレシェリアシス、足菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスティス症、真菌血症などの予防および治療に有用である。
【0092】
フルコナゾ−ル、ボリコナゾ−ル、イトラコナゾ−ル、ケトコナゾ−ル、ミコナゾ−ル、ER30346おいびSCH56592などのアゾ−ル;アンホテリシンBなどのポリエン、ニスタチン、リポサマルおよびその脂質、たとえばAbelcet、AmBisomeおよびAmphocil;フルシトシンなどのプリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤;またはニッコマイシンなどのポリキシン、特に、ニッコマイシンZまたはニッコマイシンX;他のキチン阻害剤;ソルダリンおよびその類似物などの伸長因子阻害剤;プレダマイシンなどのマンナン阻害剤、XMP.97またはXMP.127などの殺菌/透過誘発(BPI)タンパク質製品;またはCAN−296などの複合糖質抗真菌剤、またはタクロリムスなどの免疫抑制剤とポリペプチド化合物(I)またはその塩との併用は上記の感染症に有効である。
【0093】
本発明の医薬組成物は、ポリペプチド化合物(I)または医薬として許容されるその塩を有効成分として、経腸;経肺(鼻または口腔吸入);経眼;外用(局所塗布);経口投与;非経口投与(皮下、静脈内および筋肉内を含む);吸入(計量式用量吸入器からのエーロゾルを含む);噴霧器;または乾燥粉末吸入器に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態、たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることができる。
【0094】
前記有効成分を、たとえば、顆粒、錠剤、糖剤、ペレット剤、トローチ、カプセル剤または坐剤などの固形状;クリーム;軟膏;エーロゾル;吸入用粉末;液剤、乳剤または注射用懸濁剤などの液状;摂取;点眼剤;および用途に適した他の形態を有する常用の無毒の医薬として許容される担体と共に調合してもよい。必要ならば、上記製剤に、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤および着色剤などの補助剤;香料または緩衝剤を配合してもよく、または他の常用のものを添加剤として用いてもよい。
【0095】
ポリペプチド化合物(I)または医薬として許容されるその塩は、疾患の経過または症状に所望の抗菌作用をもたらすに十分な量が前記医薬組成物に含有される。
【0096】
前記組成物のヒトへの適用には、静脈内、筋肉内、経肺、経口投与、点眼投与または吸入によって適用するのが好ましい。ポリペプチド化合物(I)の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状により変化し、それらにも依存するが、一般的に、静脈内投与の場合、ヒトの体重1kgにつき1日当たりポリペプチド化合物(I)の0.01〜400mgの範囲の量を、筋肉内投与の場合、ヒトの体重1kgにつき1日当たりポリペプチド化合物(I)の0.1〜20mgの範囲の量を、経口投与の場合、ヒトの体重1kgにつき1日当たりポリペプチド化合物(I)の0.5〜50mgの範囲の量を感染症の治療または予防に用いればよい。
【0097】
特にニューモシスチスカリニ感染症の治療または予防の場合には、下記のことに注意すべきである。
【0098】
吸入投与の場合、本発明の化合物は、製剤可能な粉末として加圧されてエーロゾル噴霧方式で好都合に送出されるので、この粉末組成物を吸入粉末吸入器を用いて吸入してもよい。吸入用の好ましい送出方式は計量式用量吸入エーロゾル方式であって、このエーロゾルを、フルオロカーボンまたは炭化水素などの好適な噴射剤中の化合物の懸濁液または溶液として製剤してもよい。
【0099】
肺および気管支を直接治療するのが望ましいので、エーロゾル投与は好ましい投与方法である。特に感染が耳および他の体腔に拡散しているような場合には、吸入も望ましい方法である。
【0100】
また、点滴静脈内投与を用いて非経口投与を実施してもよい。
【0101】
静脈内投与の場合、好ましい医薬組成物は、ポリペプチド化合物(I)または医薬として許容されるその塩を含有する凍結乾燥形態である。
【0102】
本発明の単位用量として、組成物に含有されるポリペプチド化合物(I)または医薬として許容されるその塩の量は、0.1ないし400mg、より好ましくは、1ないし200mg、さらにより好ましくは、5ないし100mg、とくに5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95および100mgである。
【0103】
本発明は、さらに下記のものを提供する。
【0104】
包装材料と上記のように識別されて前記包装材料内に含まれる化合物(I)とからなる製品であって、前記化合物(I)は病原性微生物を要因とする感染症の予防または治療に有効であり、前記包装材料は、病原性微生物を要因とする感染症の予防または治療に前記化合物(I)を用いることができるまたは用いるべきであることを表示するラベルまたは文書から構成される。
【0105】
販売用包装製品は、上記のように識別される化合物(I)を含有する医薬組成物とそれに関連する文書から構成され、その文書には、病原性微生物を要因とする感染症の予防または治療に化合物(I)を用いることができるまたは用いるべきであることが明記されている。
【0106】
以下の製造例および実施例は、本発明をさらに詳しく説明するために示したものである。
【0107】
製造例1
1−N−第三級ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン(5.0g)のジメチルホルムアミド(DMF)(25ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(油状物中60%)(1.29g)を攪拌しながら氷冷下で少しずつ加えた。混合物を室温で30分間、60℃で1時間順次攪拌し、氷浴で冷却した。反応混合物に1,5−ジブロモペンタン(6.72ml)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応溶液を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(80ml)とn−ヘキサン(30ml)の混合物で二回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(5:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−(5−ブロモペンチルオキシ)−1−N−第三級ブトキシカルボニルピペリジン(2.44g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.46 (9H, s), 1.50-1.70 (6H, m), 1.70-1.96 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.35-3.50 (5H, m), 3.70-3.90 (2H, m)
APCI 質量分析 (m/z): 250 (M+-101)
【0108】
製造例2
4−(5−ブロモペンチルオキシ)−1−N−第三級ブトキシカルボニルピペリジン(2.44g)のメタノール(13ml)中の溶液にメタノール中28%ナトリウムメトキシド溶液(14.2ml)を加え、混合物を還流下に4時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(5:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(250ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧留去して、4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−N−第三級ブトキシカルボニルピペリジン(1.97g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.45 (9H, s), 1.45-1.95 (10H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.47および9.20Hz), 3.10 (1H, dd, J=3.47および9.20Hz), 3.44 (3H, s), 3.34-3.50 (5H, m), 3.70-3.85 (2H, m)
APCI 質量分析 (m/z): 202 (M+-101)
【0109】
製造例3
4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−N−第三級ブトキシカルボニルピペリジン(1.97g)の酢酸エチル(20ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(16.3ml)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。生じた残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物(10:1;50ml:5ml)に溶解した。この溶液に1N水酸化ナトリウム(5ml)を攪拌しながら加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧留去して、4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン(0.62g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.25-1.50 (2H, s), 1.50-1.75 (6H, m), 1.9-2.10 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.50 (5H, m)
APCI 質量分析 (m/z): 202 (M+)
【0110】
製造例4
4−フルオロベンゾニトリル(0.38g)、4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン(0.62g)と炭酸カリウム(0.87g)のDMF(8ml)中の溶液を90〜95℃で6時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合物(50ml:20ml)で二回抽出した。抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(5:1v/v〜2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(100ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−(5−メトキシペンチルオキシ)−N−(4−シアノフェニル)ピペリジン(294mg)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.35-1.55 (2H, s), 1.55-1.75 (5H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=3.47および9.20Hz), 3.17 (1H, dd, J=3.47および9.20Hz), 3.33 (3H, s), 3.35-3.75 (8H, m), 6.85 (2H, d, J=9.01Hz), 7.47 (2H, d, J=8.96Hz)
APCI 質量分析 (m/z): 303 (M+)
【0111】
製造例5
4−(5−メトキシペンチルオキシ)−N−(4−シアノフェニル)ピペリジン(294mg)とチオセミカルバジド(0.68g)のトルエン(20ml)とトリフルオロ酢酸(10ml)中の溶液を60〜65℃で7時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水(100ml)と酢酸エチル(200ml)の混合物に注ぎ、1N水酸化ナトリウムでpH10に調整した。混合物をTHF(50ml)とメタノール(10ml)の混合物に溶解した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、2−アミノ−5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール(1.29g)を得た。
NMR (CDCl3+CD3OD,δ): 1.30-1.50 (2H, m), 1.50-1.80 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.9-3.10 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.70 (7H, m), 6.93 (2H, d, J=8.91Hz), 7.63 (2H, d, J=8.83Hz)
APCI 質量分析 (m/z): 377 (M+)
【0112】
製造例6
2−アミノ−5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール(1.29g)のエタノール(20ml)中の懸濁液に、4−ブロモアセチル安息香酸エチル(1.39g)を加え、還流下に5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジイソプロピルエーテル(IPE)(60ml)に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、乾燥した。沈殿物のキシレン(40ml)中の懸濁液にトリフルオロ酢酸(4ml)を加え、混合物を還流下(130℃)に5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、IPE(300ml)に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、乾燥して、4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(2.01g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.42 (3H, t, J=7.12Hz), 1.45-1.75 (6H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.35-3.55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.14Hz), 7.57 (2H, d, J=8.78 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.40Hz), 7.91 (2H, d, J=8.79Hz), 8.13 (1H, s)
APCI 質量分析 (m/z): 549 (M++1)
【0113】
製造例7
4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩(2.01g)の、メタノール(40ml)とテトラヒドロフラン(20ml)の混合物中の溶液に、4N−NaOH(20ml)を加え、混合物を6時間還流した。反応混合物を冷却し、水(200ml)に注ぎ、濃HClでpH2に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水、イソプロピルアルコール(30ml)とIPE(50ml)で順次洗浄して、4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸(1.28g)を得た。
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 519.2 (M++1)
【0114】
製造例8
4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸(1.28g)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(465mg)のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)(943mg)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。生じた沈殿物に水(50ml)を加え、濾過した。沈殿物を水とIPE(50ml)で洗浄し、3時間減圧乾燥して、4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル(1.26g)を得た。
IR (KBr): 1774.2, 1708,6, 1604.5, 1471.4, 1365.4, 1230.4 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.55 (4H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=8.94Hz), 7.30-7.60 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.79Hz), 8.00-8.20 (4H, m), 8.30 (2H, d, J=8.46Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 660.1 (M++Na)
【0115】
以下の製造例9で用いられた出発化合物および得られた目的化合物を下記の表に示す。表において、出発化合物の式を上の欄に、目的化合物の式を下の欄にそれぞれ示す。
【0116】
【表2】
【0117】
製造例9
出発化合物(9)(5.4g)、2−オキソ−1,3−ジアセトキシプロパン(4.85g)と酢酸(0.78ml)の混合物の、メタノール(80ml)とジメチルホルムアミド(40ml)の混合物中の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(1.71g)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。生じた残留物にpH6.86標準緩衝液(100ml)とアセトニトリル(20ml)を加え、溶液を1N水酸化ナトリウムでpH8.5に調整した。溶液を、水、水中20%アセトニトリルと水中25%アセトニトリルで順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(400ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(9)(4.44g)を得た。
IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.88Hz), 1.11 (3H, d, J=5.64Hz), 1.36 (9H, s), 1.40-2.00 (6H, m), 2.50-2.95 (4H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.65-4.45 (16H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.36 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.05Hz), 6.77 (1H, d, J=8.29Hz), 6.99 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 1175.4 (M++Na)
元素分析: C50H72N8O21S・5H2O
計算値: C 46.80, H 6.52, N 8.73
実測値: C 47.06, H 6.44, N 8.54
【0118】
製造例10
トランス−4−メチルシクロヘキサノ−ル(4.55g)の酢酸エチル(50ml)中の溶液に、トリエチルアミン(7.22ml)と塩化メタンスルホニル(3.38ml)を氷水浴下で攪拌しながら順次加えた。混合物を同温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル(50ml)、水(50ml)と1N塩酸(20ml)を攪拌しながら加えた。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、トランス−4−メチルシクロヘキシル・メタンスルホン酸塩(8.36g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.90 (3H, d, J=6.46Hz), 0.95-1.70 (5H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s), 4.50-4.70 (1H, m)
【0119】
製造例11
ピペラジン(54.9g)とメタノール(5ml)を120℃で攪拌して15分間溶解した。溶液にトランス−4−メチルシクロヘキシル・メタンスルホン酸塩(33.0g)を滴下し、混合物を同温で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水(150ml)を加え、酢酸エチル(100ml)とTHF(100ml)の混合物で三回抽出した。抽出物を採取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、ジクロロメタン、メタノールと濃水酸化アンモニウムの混合物(4:1:0.1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(600ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シス−1−(4−メチルシクロヘキシル)ピペラジン(17.76g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.92 (3H, d, J=6.96Hz), 1.40-1.65 (8H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.45-2.60 (4H, m), 2.85-2.95 (4H, m)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 183.2 (M++1)
【0120】
製造例12
4−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチル(100mg)とイリジウム黒(30mg)の、第三級ブタノール(1ml)とメタノール(2ml)の混合物中の溶液を、大気圧の水素下で4時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を真空留去した。薄層クロマトグラフィーにより、4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチルと4−[トランス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチルを5:1〜6:1の割合で得た。
【0121】
製造例13
1−[4−[5−(4−ヨードフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]フェニル]−4−(4−メチルシクロヘキシル)ピペラジン(2g)のDMF(40ml)中の懸濁液に、蟻酸エチル(0.56ml)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.52g)とエタノール中20%ナトリウムエトキシド溶液(4.43ml)を攪拌しながら順次加え、混合物を40℃2時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(600ml)に加えた。生じた沈殿物を濾取した。沈殿物をTHF(200ml)に溶解し、不溶物を濾去し、溶液を真空濃縮した。生じた残留物をアセトニトリルで洗浄し、乾燥して、4−[5−[4−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸エチル(1.07g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.93-0.96 (3H, m), 1.39-3.37 (18H, m), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.87-8.17 (6H, m)
質量分析 (m/z): 491.4 (M++1)
【0122】
製造例14
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(13.7g)のDMSO(140ml)中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド(4.31g)を氷冷下に加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。冷却後、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(5.0g)を溶液に氷冷下で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(150ml)で二回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、残留物を得た。残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合物(5:1v/v)(300ml)で洗浄した。生じた沈殿物を採取し、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(5:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(500ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、8−メチレン・1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン(5.56g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.70 (4H, t, J=6.46Hz), 2.29 (4H, t, J=6.84Hz), 3.97 (4H, s), 4.67 (2H, s)
【0123】
製造例15
8−メチレン・1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン(5.55g)の、アセトン(60ml)と水(4ml)とp−トルエンスルホン酸一水和物(1.37g)の混合物中の溶液を室温で一夜攪拌した。溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(1.37g)を加え、混合物を室温で8時間攪拌した。酢酸エチル(150ml)を反応混合物に加え、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(9:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(150ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−メチレンシクロヘキサン−1−オン(0.98g)を得た。この化合物を次の工程で出発化合物として直ちに用いた。
【0124】
製造例16
1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(96.9g)のメタノール(1L)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(46.9g)を氷冷下で少しずつ加えた。氷冷下で3.5時間攪拌後、反応混合物を室温で引き続き3時間攪拌した。次いで溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶出画分を採取し、溶媒を真空留去して、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オール(97.9g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.4-2.0 (9H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 3.95 (4H, s)
【0125】
製造例17
4−(5−ブロモフェニルオキシ)−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(12.98g)のメタノール(70ml)中の溶液に、メタノール中28%ナトリウムメトキシド溶液(37.8ml)を加え、混合物を還流下に4時間攪拌した。冷却後、反応混合物から溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(5:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(400ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧留去して、4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(16.31g)を得た。この化合物を次の工程で出発化合物として直ちに用いた。
【0126】
製造例18
4−フルオロ安息香酸塩(2.30g)、4−4−(メトキシブチルオキシメチル)ピペリジントリフルオロ酢酸エチル(3.6g)と炭酸カリウム(4.73g)のDMSO(40ml)中の溶液を140〜150℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(80ml)で二回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−[4−(4−メトキシブチルオキシメチル)−1−ピペリジル]安息香酸エチル(2.76g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.20-1.45 (5H, m), 1.50-1.70 (3H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.84 (2H, dt, J=2.49およびJ=12.8Hz), 3.28 (2H, d, J=6.01Hz), 3.33 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.85 (2H, d, J=9.06Hz), 7.92 (2H, d, J=9.01 Hz)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 350.4 (M++1)
【0127】
製造例19
4−5−(メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(1.75g)のジクロロメタン(50ml)とアニソール(4.22ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(8.55ml)を氷冷下で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去し、トルエン(30ml)で三回共沸蒸留し、真空乾燥して、4−5−(メトキシペンチルオキシメチル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(7.30g、粗製油状物)を得た。この化合物(1.89g)、4−フルオロ安息香酸エチル(1.21g)と炭酸カリウム(2.30g)のDMSO(20ml)中の溶液を150℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(80ml)で二回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−[4−(5−メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジル]安息香酸エチル(1.21g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.20-1.50 (6H, m), 1.50-1.70 (5H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.84 (2H, dt, J=2.49および12.7Hz), 3.28 (2H, d, J=6.02Hz), 3.33 (3H, s), 3.39 (4H, q, J=6.57Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.10Hz), 6.86 (2H, d, J=9.06Hz), 7.90 (2H, d, J=9.00Hz)
【0128】
製造例20
6−クロロニコチン酸メチル(25.4g)とピペラジン(38.3g)のジメチルスルホキシド(125ml)中の溶液を100℃で2時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(4x)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去し、粗製生成物を得て、これをイソプロピルエーテル−ヘキサンで粉末化して、6−(1−ピペラジニル)ニコチン酸メチル(25g)を淡黄色粉末として得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.81 (1H, s), 2.94-3.01 (4H, m), 3.63-3.68 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.4および9Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz)
ESI 質量分析 (m/z): 222 (M++1)
【0129】
製造例21
4−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(3.95g)の、メタノール(80ml)、THF(40ml)と4N水酸化ナトリウム(30ml)の混合物中の溶液を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物に水(100ml)を加え、1N塩酸でpH3に調整した。溶液を酢酸エチル(100ml)とTHF(50ml)の混合物で二回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、4−[1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−ピペリジル]安息香酸(3.64g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.49 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.33Hz), 8.05 (2H, d, J=8.27Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 304.1 (M+-1)
【0130】
製造例22
4−[1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−ピペリジル]安息香酸(3.64g)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.73g)のジクロロメタン(40ml)中の溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)(4.56g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(20ml)を加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物のTHF(30ml)中の溶液を、濃水酸化アンモニウム(10ml)のTHF(30ml)中の溶液に室温で加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(200ml)を加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。沈殿物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(9:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−[4−(アミノカルボニル)フェニル]−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(3.34g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.48 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 5.75-6.25 (1H, br m), 7.33 (2H, d, J=9.14Hz), 7.76 (2H, d, J=8.28Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 327.3 (M++Na)
【0131】
製造例23
4−[4−(アミノカルボニル)フェニル]−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(3.34g)のDMF(18ml)中の溶液に、ホスホリルオキシクロライド(3.07ml)を10℃以下に保ちつつ攪拌しながら滴下し、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(60ml)と氷水(250ml)の混合物に攪拌しながら注ぎ、酢酸エチル(200ml)とヘキサン(80ml)の混合物で二回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(4:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(300ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−(4−シアノフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(3.13g)を得た。
IR (KBr): 2227.4, 1699.0, 1677.8, 1608.3, 1504.2, 1423.2, 1369.2 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.48 (9H, s), 1.50-1.90 (4H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.26Hz), 7.60 (2H, d, J=8.33Hz)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 309.3 (M++Na)
【0132】
製造例24
シス−1−(4−メチルシクロヘキシル)ピペラジン(2.15g)、4−フルオロベンゾニトリル(1.72g)と炭酸カリウム(4.89g)のDMSO(25ml)中の混合物を140℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(150ml)で二回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾニトリルエチル(2.81g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.93 (3H, d, J=6.87Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.06Hz), 7.48 (2H, d, J=9.04Hz)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 284.3 (M++1)
【0133】
製造例25
4−ヒドロキシシクロヘキシルシクロヘキサン(25g)のアセトン(250ml)中の溶液に、2.67Nジョーンズ試薬(77ml)を0℃で攪拌しながら滴下した。次いで混合物を0℃1時間攪拌した。有機層を採取し、溶媒を留去した。反応混合物を水とジエチルエーテルの混合物に加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄した。有機層を取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して、4−シクロヘキシルシクロヘキサノン(19.57g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.4 (6H, m), 1.4-1.9 (8H, m), 1.9-2.15 (2H, m), 2.15-2.5 (4H, m)
質量分析 (m/z): 181 (M++1)
【0134】
製造例26
塩化オキサリル(2.14ml)のジクロロメタン(80ml)中の溶液を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド(6ml)のジクロロメタン(6ml)中の溶液を徐々に加え、−78℃で10分間攪拌した。反応温度を維持するため、反応混合物に4’−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−オール(2.6g)のジクロロメタン(26ml)中の溶液を徐々に加え、−40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(12.4ml)を徐々に加えた。次いで反応混合物を室温まで加温させた。反応混合物に塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して、4’−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−オン(1.62g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.9-2.5 (18H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.35 (3H, s)
質量分析 (m/z): 233 (M++1)
【0135】
製造例27
4−(4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(5g)とヨードメタン(0.828ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の溶液を炭酸カリウム(4.36g)で室温にて28時間処理した。水を反応混合物に注いだ。次いで生じた沈殿物を濾取し、イソプロパノールとジイソプロピルエーテルで洗浄して、4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノン(6.815g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.75-2.35 (4H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz)
質量分析 (m/z): 227 (M++23)
【0136】
製造例28
4,4−ジメチル−2−シクロヘキセン−1−オン(10g)のエタノール(100ml)中の溶液に、10%パラジウム炭(1g)を加え、大気圧の水素ガス雰囲気下で4時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を減圧留去することにより濾液を濃縮して、4,4−ジメチルシクロヘキサノン(10.03g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.92 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.25-1.4 (2H, m), 1.5-1.75 (4H, m), 2.3-2.45 (2H, m)
質量分析 (m/z): 149 (M++23)
【0137】
製造例29
シス−1−(4−メチルシクロヘキシル)ピペラジン(29.6g)、4−フルオロ安息香酸エチル(41.0g)と炭酸カリウム(67.3g)のDMSO(300ml)中の混合物を140℃で9時間攪拌した。反応混合物を水(1.2l)に注ぎ、酢酸エチル(400ml)で二回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(1L)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチル(37.64g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.93 (3H, d, J=6.87Hz), 1.36 (3H, t, J=7.11Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.86 (2H, d, J=8.94Hz), 7.92 (2H, d, J=8.87Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 683.4 (2M++Na), 331.3 (M++1)
【0138】
下記の化合物[製造例30および31]を製造例29と同様にして得た。
【0139】
製造例30
4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジル]安息香酸エチル
NMR (CDCl3,δ): 1.36 (3H, t, J=7.12Hz), 1.37-1.75 (8H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.60 (5H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.86 (2H, d, J=9.00Hz), 7.90 (2H, d, J=8.93Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 372.3 (M++Na)
【0140】
製造例31
4−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジル]安息香酸エチル
NMR (CDCl3,δ): 1.3-1.8 (3H, m), 1.8-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 364.33 (M++Na)
【0141】
製造例32
4−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド(12.48g)とピリジン(11.7ml)のTHF(374ml)中の懸濁液に、塩化4−ヨードベンゾイル(11g)を氷冷下で加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応混合物を水(3700ml)に加えた。生じた沈殿物を濾取し、乾燥して、N’−(4−ヨードベンゾイル)−4−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド(22.45g)を得た。
NMR (DMSO-d6,δ): 0.88-0.92 (3H, m), 1.42-3.37 (18H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.80Hz), 7.92 (2H, d, J=8.44Hz), 10.21 (1H, s), 10.45 (1H, s)
質量分析 (m/z): 547 (M++1)
【0142】
下記の化合物[製造例33〜46]を製造例32と同様にして得た。
【0143】
製造例33
4−[2−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニルベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678, 1645, 1608, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.50 (2H, m), 1.60-2.10 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.61 (1H, br s), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (4H, q, J=8.6Hz), 10.26 (1H, s), 10.57 (1H, s)
質量分析 (m/z): 479 (M++1), 478 (M), 477 (M+-1)
【0144】
製造例34
4−[2−[4−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
APCI 質量分析 (m/z): 541.4 (M++1)
【0145】
製造例35
4−[5−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
APCI 質量分析 (m/z): 539.4 (M++1)
【0146】
製造例36
4−[2−[4−[4−(シクロヘキシルメチル)−1−ピペラジニル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (DMSO-d6,δ): 0.7-1.0 (2H, m), 1.1-1.8 (9H, m), 2.12 (2H, d, J=7.1Hz), 2.4-2.5 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.90 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.81 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 479.4 (M++1)
【0147】
製造例37 4−[2−[4−[4−[4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸塩
IR (ニート): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608, 1279, 1242, 1113 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.1 (18H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.52 (4H, m), 3.0-3.5 (9H, m), 3.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 609.5 (M++1)
【0148】
製造例38
4−[2−[4−[4−[4−(8−メトキシオクチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸塩
IR (ニート): 2931, 2856, 1724, 1680, 1647, 1608, 1520, 1281, 1240, 1113 cm-1
NMR (DSMO-d6,δ): 1.0-2.1 (20H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.0-3.6 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 623.5 (M++1)
【0149】
製造例39
4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (DSMO-d6,δ): 1.20-1.60 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.80 (7H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.92Hz), 7.80 (2H, d, J=8.76Hz), 8.03 (2H, d, J=8.56Hz), 8.09 (2H, d, J=8.54Hz), 10.24 (1H, s), 10.57 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 520.3 (M++Na)
【0150】
製造例40
4−[2−[4−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.90 (2H, d, J=8.5Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5Hz), 9.52 (1H, d, J=5.0Hz), 10.11 (1H, d, J=5.2Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 512.40 (M++1)
【0151】
製造例41
4−[2−[4−[4−(4−メトキシブトキシメチル)−1−ピペリジル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.9 (9H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz), 9.40 (1H, d, J=5.0Hz), 9.96 (1H, d, J=5.6Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 497.93 (M++1)
【0152】
製造例42
4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.9 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz), 9.47 (1H, d, J=4.9Hz), 10.06 (1H, d, J=5.3Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 534.4 (M++Na)
【0153】
製造例43
4−[2−[6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル−3−ピリジル]カルボニル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.7 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.13 (2H, d, J=8.4Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 480.27 (M++1)
【0154】
製造例44
4−[2−[6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル−3−ピリジル]カルボニル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.0 (12H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.2Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.14 (2H, d, J=8.5Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 480.20 (M++1)
【0155】
製造例45
4−[2−[6−[4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル−3−ピリジル]カルボニル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-2.0 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.13 (2H, d, J=8.3Hz), 8.6-8.7 (1H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 494.20 (M++1)
【0156】
製造例46
4−[2−[6−[4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル−3−ピリジル]カルボニル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=9.2Hz), 7.8-8.0 (3H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 8.6-8.7 (1H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 494.20 (M++1)
【0157】
製造例47
N’−(4−ヨードベンゾイル)−4−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド(22.95g)のピリジン(459ml)中の懸濁液を五硫化燐(11.2g)で処理し、120℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム(510g)の水(9200ml)中の溶液に加えた。生じた沈殿物を採取し、アセトンで洗浄した。粉末をTHF(800ml)から再結晶し、乾燥して、1−[4−[5−(4−ヨードフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]フェニル]−4−(4−メチルシクロヘキシル)ピペラジン(16.42g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.93-0.96 (3H, m), 1.47-3.36 (18H, m), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.68-7.90 (6H, m)
質量分析 (m/z): 545 (M++1)
【0158】
下記の化合物[製造例48〜55]を製造例47と同様にして得た。
【0159】
製造例48
4−[5−[4−[4−(シクロヘキシルメチル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.05 (2H, m), 1.1-2.0 (9H, m), 2.22 (2H, d, J=7Hz), 2.58 (4H, br s), 3.33-3.38 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6Hz)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 477.47 (M++1)
【0160】
製造例49
4−[5−[4−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.6 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 510.47 (M++1)
【0161】
製造例50
4−[5−[4−[4−(4−メトキシブトキシメチル)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.0 (9H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.3-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 496.27 (M++1)
【0162】
製造例51
4−[5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.0 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 510.40 (M++1)
【0163】
製造例52
4−[5−[6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.95 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-1.8 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 478.13 (M++1)
【0164】
製造例53
4−[5−[6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.0 (12H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.0Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 478.3 (M++1)
【0165】
製造例54
4−[5−[6−[4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-1.9 (9H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 492.13 (M++1)
【0166】
製造例55
4−[5−[6−[4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 492.13 (M++1)
【0167】
製造例56
4−(ピペラジニル)安息香酸エチル(2.00g)と4−メチレンシクロヘキサン−1−オン(0.98g)の、メタノール(40ml)と酢酸(1.47ml)の混合物中の混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(644mg)を氷冷下で攪拌しながら少しずつ加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に水(200ml)を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8〜9に調整した。生じた沈殿物を採取し、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチル(1.39g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.36 (3H, t, J=7.12Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 1.85-2.15 (4H, m), 2.30-2.60 (3H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.12Hz), 4.63 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=9.08Hz), 7.92 (2H, d, J=9.04Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 329.4 (M++1)
【0168】
下記の化合物[製造例57〜63]を製造例56と同様にして得た。
【0169】
製造例57
4−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチル
NMR (CDCl3,δ): 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-2.12 (8H, m), 2.31 (1H, br), 2.62-2.67 (4H, m), 3.32-3.37 (4H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.35 (5H, m), 7.92 (2H, d, J=9Hz)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 393.33 (M++1)
【0170】
製造例58
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−1−ピペラジニル]安息香酸エチル
NMR (CDCl3,δ): 0.75-1.00 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.10-1.82 (9H, m), 2.17 (2H, d, J=7.1Hz), 2.50-2.55 (4H, m), 3.29-3.34 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 331.4 (M++1)
【0171】
製造例59
4−[4−[4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]安息香酸エチル
IR (ニート): 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367, 1282, 1236, 1188, 1119, 1107 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.2 (21H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.7-2.8 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.1-3.8 (9H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz)
(+) AOCU 質量分析 (m/z)(陽性): 461.53 (M++1)
【0172】
製造例60
4−[4−[4−(8−メトキシオクチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]安息香酸エチル
IR (ニート): 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454, 1282, 1238, 1111 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.2 (23H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.1-3.5 (9H, m), 3.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 475.5 (M++1)
【0173】
製造例61
6−[4−(シス−4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.82 (9H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.59-2.65 (4H, m), 3.65-3.71 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4および9Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz)
API-ES 質量分析 (m/z)(陽性): 318.3 (M++1)
【0174】
6−[4−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90-1.40 (4H, m), 1.70-1.95 (5H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.63-2.68 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.4および9Hz), 8.78 (1H, d, J=2.4Hz)
API-ES 質量分析 (m/z)(陽性): 318.3 (M++1)
【0175】
製造例62
6−[4−(シス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.67 (11H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.59-2.64 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9.1Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4および9.1Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz)
API-ES 質量分析 (m/z)(陽性): 332.4 (M++1)
【0176】
6−[4−(トランス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 0.91-1.40 (5H, m), 1.6-2.0 (6H, m), 2.64-2.69 (4H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.3および9Hz), 8.79 (1H, d, J=23Hz)
API-ES 質量分析 (m/z)(陽性): 332.4
【0177】
製造例63
4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)ベンゾニトリル
IR (KBr): 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.0 (14H, m), 2.2-2.7 (4H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 269.33 (M++1)
【0178】
製造例64
7−ブロモ−1−ヘプタノール(25g)とメタノール中28%ナトリウムメトキシド溶液(37ml)のメタノール(250ml)中の混合物を90℃で7時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(100:1→25:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶出画分を採取し、溶媒を真空留去して、7−メトキシ−1−ヘプタノール(18.2g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.7 (10H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m)
【0179】
下記の化合物を製造例64と同様にして得た。
【0180】
製造例65
8−メトキシ−1−オクタノール
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.7 (12H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m)
【0181】
製造例66
7−メトキシ−1−ヘプタノール(18.1g)と塩化p−トルエンスルホニル(28.4g)のジクロロメタン(180ml)中の混合物に、トリエチルアミンを加えた。室温で27.5時間攪拌後、溶媒を真空留去した。次いで残留物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(8:1→5:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶出画分を採取し、溶媒を真空留去して、7−メトキシヘプチル・4−メチルベンゼンスルホン酸塩(28.5g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.1-1.7 (10H, m), 2.45 (3H, s), 3.3-3.4 (5H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 323.3 (M++Na)
【0182】
下記の化合物を製造例66と同様にして得た。
【0183】
製造例67
8−メトキシオクチル・4−メチルベンゼンスルホン酸塩
NMR (CDCl3,δ): 1.1-1.7 (12H, m), 2.45 (3H, s), 3.3-3.4 (5H, m), 4.01 (2H, d, J=6.5Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-7.9 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 337.2 (M++Na)
【0184】
製造例68
8−(7−メトキシヘプチルオキシ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.8g)と3N塩酸水溶液(34ml)のテトラヒドロフラン(68ml)中の混合物を室温で25.5時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。次いで溶液を炭酸カリウムでpH9に調整した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空留去して、4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキサノン(8.34g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.4 (16H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.6-3.8 (1H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 265.4 (M++Na)
【0185】
下記の化合物を製造例68と同様にして得た。
【0186】
製造例69
4−(8−メトキシオクチルオキシ)シクロヘキサノン
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.4 (18H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.6-3.8 (1H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 279.3 (M++Na)
【0187】
製造例70
4−[4’−(メトキシカルボニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル(4.5g)とアニソール(6.17ml)のジクロロメタン(45ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(22.5ml)を攪拌しながら0℃で滴下した。次いで混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。生じた沈殿物を濾取し、イソプロパノールとジイソプロピルエーテルで洗浄して、4’−(1−ピペラジニル)−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩・トリフルオロ酢酸メチル(4.13g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 3.15-3.55 (8H, m), 3.87 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz), 8.84 (2H, br s)
質量分析 (m/z)(陽性): 297 (M++1)
【0188】
下記の化合物[製造例71〜73]を製造例70と同様にして得た。
【0189】
製造例71
4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジントリフルオロ酢酸塩
この化合物次の工程で出発化合物として直ちに用いた。
【0190】
製造例72
4−(6−メトキシヘキシルオキシ)ピペリジン
この化合物次の工程で出発化合物として直ちに用いた。
【0191】
製造例73
4−(4−ピペリジル)ベンゾニトリル
IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504, 1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.4-1.8 (4H, m), 2.5-2.8 (3H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 187.27 (M++1)
【0192】
製造例74
1−メトキシ−ビシクロヘキシル−4−オン(0.9g)と4’−(1−ピペラジニル)−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩・トリフルオロ酢酸メチル(2.11g)の、メタノール(18ml)、テトラヒドロフラン(14ml)と酢酸(0.735ml)の混合溶媒中の氷冷溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(296mg)を窒素流中で加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応混合物の反応を停止させた。生じた沈殿物を濾取し、水、イソプロピルアルコールとジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、4’−[4−[シス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチルと4’−[4−[トランス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩(444mg)を得た。
【0193】
4’−[4−[シス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.9 (19H, m), 2.15-2.4 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 491 (M++1)
【0194】
4’−[4−[トランス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸塩
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.3 (20H, m), 2.6-2.75 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 491 (M++1)
【0195】
下記の化合物[製造例75〜81]を製造例74と同様にして得た。
【0196】
製造例75
4−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸ベンジル
IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.75-1.35 (12H, m), 1.5-1.95 (6H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 3.50 (4H, t, J=5.0Hz), 5.13 (2H, s), 7.25-7.4 (5H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 385 (M++1)
【0197】
製造例76
4−(トランス−4−第三級ブチルシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸ベンジル
IR (KBr): 1684, 1468, 1525, 1242 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.83 (9H, s), 0.9-1.58 (5H, m), 1.7-2.35 (5H, m), 2.45-2.6 (4H, m), 3.51 (4H, t, J=5.1Hz), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s)
質量分析 (m/z): 359 (M++1)
【0198】
製造例77
4’−[4−(トランス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.05 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 407 (M++1)
【0199】
4’−[4−(シス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.7 (11H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 407 (M++1)
【0200】
製造例78
4’−[4−[トランス−4−(トランス−4’−メトキシシクロヘキシル−1’−イル]シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.4 (10H, m), 1.65-2.4 (9H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 491 (M++1)
【0201】
4’−[4−[シス−4−(トランス−4’−メトキシシクロヘキシル−1’−イル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.3 (19H, m), 2.6-2.75 (4H, m), 2.95-3.2 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 491 (M++1)
【0202】
製造例79
4’−[4−[4−(トランス−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.4-1.7 (4H, m), 1.9-2.15 (4H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.75-2.85 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=8.6Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 485 (M++1)
【0203】
4’−[4−[4−(シス−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.5-2.6 (10H,m), 2.6-2.75 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.5-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 485 (M++1)
【0204】
製造例80
4’−[4−[シス−4−メトキシ−(4−シクロペンチル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.9 (16H, m), 2.05-2.4 (2H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
質量分析 (m/z): 477 (M++1)
【0205】
4’−[4−[トランス−4−メトキシ−(4−シクロペンチル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.35-1.9 (16H, m), 2.2-2.35 (2H, m), 2.6-3.75 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.2-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz)
質量分析 (m/z): 477 (M++1)
【0206】
製造例81
4’−[4−(シス−4−メトキシ−4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 1.5-2.0 (6H, m), 2.1-2.6 (3H, m), 2.75-2.9 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 485 (M++1)
【0207】
製造例82
4’−[4−[1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル(440mg)と10%水酸化ナトリウム溶液(1.4ml)の、メタノール(8ml)とテトラヒドロフラン(24ml)の混合溶媒中の混合物を4時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を冷水に注ぎ、混合物を1.0モル/L塩酸でpH7に調整した。生じた沈殿物を濾過し、水、イソプロピルアルコールとジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、4’−[4−[シス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(371mg)を得た。
質量分析 (m/z): 477 (M++1)
【0208】
下記の化合物[製造例83〜111]を製造例82と同様にして得た。
【0209】
製造例83
4−[5−[4−[4−(シクロヘキシルメチル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 0.8-1.8 (11H, m), 2.5-3.5 (10H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=8.2Hz), 8.12 (4H, s)
API-ES 質量分析 (m/z): 463.4 (M++1)
【0210】
製造例84
4−[5−[4−[4−[4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-2.2 (19H, m), 2.8-3.6 (13H), 3.20 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.03-8.22 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 593.4 (M++1)
【0211】
製造例85
4−[5−[4−[4−[4−(8−メトキシオクチル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-2.2 (21H, m), 3.0-3.6 (13H, m), 3.20 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.78-8.21 (6H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 607 (M++1)
【0212】
製造例86
4−[5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6,δ): 1.25-1.60 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.96Hz), 7.84 (2H, d, J=8.48Hz), 8.10 (4H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 480.2 (M++1)
【0213】
製造例87
4−[5−[4−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 1.2-1.6 (10H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 3.0-3.8 (12H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.11 (4H, br s)(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 496.27 (M++1)
【0214】
製造例88
4−[5−[4−[4−(4−メトキシブトキシメチル)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 1.2-1.9 (9H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.2-3.5 (9H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.10 (4H, br s)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 482.20 (M++1)
【0215】
製造例89
4−[5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-1.8 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (9H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 494.3 (M++1)
【0216】
製造例90
4−[5−[6−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 464.13 (M++1)
【0217】
製造例91
4−[5−[6−[トランス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 464.20 (M++1)
【0218】
製造例92
4−[5−[6−[シス−4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 478.3 (M++1)
【0219】
製造例93
4−[5−[6−[トランス−4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 478.3 (M++1)
【0220】
製造例94
4−[2−[4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸塩酸塩
IR (KBr): 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373, 1255, 1174 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.1 (14H, m), 2.8-4.0 (6H,m), 7.4-8.0 (8H, m), 8.86 (1H, s)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 487.33 (M++1)
【0221】
製造例95
4−[2−[4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸塩酸塩
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 502.3 (M++1)
【0222】
製造例96
4’−[4−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
ESI 質量分析 (m/z): 447 (M++1)
【0223】
製造例97
4’−[4−(トランス−4−第三級ブチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
ESI 質量分析 (m/z): 421 (M++1)
【0224】
製造例98
4’−[4−(トランス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
IR (KBr): 1699, 1602, 1525, 1377 cm-1
質量分析 (m/z): 393 (M++1)
【0225】
製造例99
4’−[4−(シス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
IR (KBr): 1691, 1603, 1529, 1452, 1381 cm-1
質量分析 (m/z): 393 (M++1)
【0226】
製造例100
4’−[4−[トランス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 477 (M++1)
【0227】
製造例101
4’−[4−(シス−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル−1−イル)シクロヘキシル−1−イル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 477 (M++1)
【0228】
製造例102
4’−[4−[トランス−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル−1−イル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 477 (M++1)
【0229】
製造例103
4’−[4−[シス−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 471 (M++1)
【0230】
製造例104
4’−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 491 (M++1)
【0231】
製造例105
4’−[4−[トランス−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 471 (M++1)
【0232】
製造例106
4’−[4−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 393 (M++1)
【0233】
製造例107
4’−[4−[シス−4−メトキシ−(4−シクロペンチル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 463 (M++1)
【0234】
製造例108
4’−[4−[トランス−4−メトキシ−(4−シクロペンチル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 461 (M++1)
【0235】
製造例109
4’−[4−(シス−4−メトキシ−4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
質量分析 (m/z): 471 (M++1)
【0236】
製造例110
4−[5−[4−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸二塩酸塩
IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592, 2455, 1705, 1603, 1522 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.20-1.80 (4H, m), 1.80-2.40 (4H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.70 (1H, br s), 7.16 (2H, d, J=8.6hz), 7.92 (2H, d, J=9.2Hz), 8.00-8.30 (4H, m)
API-ES 質量分析 (m/z)(陽性): 463 (M+-2HCl+1)
【0237】
製造例111
4−[5−[4−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
API-ES 質量分析 (m/z): 525.3 (M++1)
【0238】
製造例112
4’−[シス−4−[1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(367mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(208mg)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(443mg)とトリエチルアミン(0.216ml)の塩化メチレン(37ml)中の混合物を室温で23.5時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。水を残留物に加え、生じた沈殿物を濾取し、水、イソプロピルアルコールとジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、1−[[4’−[シス−4−[1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール(399mg)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.2 (19H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.25-3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 594 (M++1)
【0239】
下記の化合物[製造例113〜138]を製造例112と同様にして得た。
【0240】
製造例113
1−[4−[5−[4−[4−(シクロヘキシルメチル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416, 1232, 984, 822 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.9 (11H, m), 2.22 (2H, d, J=7.1Hz), 2.5-2.7 (4H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 6.9-8.5 (12H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 580.13 (M++1)
【0241】
製造例114
1−[4−[5−[4−[4−[4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.0-2.2 (19H, m), 2.4-3.7 (13H, m), 3.33 (3H, s), 6.8-8.5 (12H, m)
【0242】
製造例115
1−[4−[5−[4−[4−[4−(8−メトキシオクチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.0-2.2 (21H, m), 2.7-3.7 (13H, m), 3.33 (3H, s), 6.9-8.5 (12H, m)
【0243】
製造例116
1−[4−[5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (DMSO-d6,δ): 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 3.00-3.25 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.95Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.81Hz), 8.13 (2H, d, J=8.19Hz), 8.23 (2H, d, J=8.46Hz), 8.39 (2H, d, J=8.41Hz)
【0244】
製造例117
1−[4−[5−[4−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416, 1230, 1109, 982 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.6 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 8.1-8.3 (3H, m), 8.3-8.5 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 612.93 (M++1)
【0245】
製造例118
1−[4−[5−[4−[4−(4−メトキシブトキシメチル)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230, 1115, 1090, 984 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.1 (9H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.1-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.3-7.6 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, J=7.2Hz), 8.2-8.3 (2H, m), 8.3-8.5 (2H, m)
【0246】
製造例119
1−[4−[5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 1.1-2.0 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, m), 6.90 (2H, m, J=9.0Hz), 7.3-7.6 (3H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.2Hz), 8.16 (2H, d, J=8.5Hz), 8.33 (2H, d, J=8.5Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 613.13 (M++1)
【0247】
製造例120
1−[4−[5−[6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400, 1236, 987 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.5 (8H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.6-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (4H, br s), 3.5-4.2 (4H, br s), 6.6-6.8 (1H, m), 7.4-8.5 (9H, m), 8.75 (1H, d, J=2.3Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 581.3 (M++1)
【0248】
製造例121
1−[4−[5−[6−[4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429, 1402, 1379, 1242, 984 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-1.9 (8H, m), 1.9-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=9.1Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 8.0-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 595.3 (M++1)
【0249】
製造例122
1−[4−[5−[6−[トランス−4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402, 1362, 1244, 984 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.5 (10H, m), 1.7-2.1 (4H, m), 2.3-2.6 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, br s), 3.6-3.9 (4H, br s), 6.6-6.8 (1H, m), 74-7.7 (3H, m), 7.9-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 595.3 (M++1)
【0250】
製造例123
1−[4−[2−[4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473, 1383, 1234, 1095, 1018 cm-1
【0251】
製造例124
1−[4’−[4−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.5 (21H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4Hz),8.30 (2H, d, J=8.3Hz)
質量分析 (m/z): 447 (M++1)
【0252】
製造例125
1−[4−[5−[4−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.50 (4H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 4.62 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=9.1Hz), 7.70-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 7.75-8.00 (3H, m), 8.10-8.30 (4H, m)
API-ES 質量分析 (m/z)(陽性): 584
【0253】
製造例126
1−[4’−[4−(トランス−4−第三級ブチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 1770, 1570, 1236 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.86 (9H, s), 0.9-1.4 (5H, m), 1.7-2.5 (5H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.3-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.11 (1H, d, J=8.4Hz), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 538 (M++1)
【0254】
製造例127
1−[4’−[4−(トランス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
【0255】
製造例128
1−[4’−[4−(シス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
【0256】
製造例129
1−[4’−[4−[トランス−1−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.6 (20H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 594 (M++1)
【0257】
製造例130
1−[4’−[4−[シス−4−(シス−4’−メトキシシクロヘキシル−1’−イル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 0.7-2.6 (19H, m), 2.7-3.2 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 594 (M++1)
【0258】
製造例131
1−[4’−[4−[トランス−4−(シス−4’−メトキシシクロヘキシル−1’−イル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.5 (10H, m), 1.6-2.6 (9H, m), 2.8-3.2 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 594 (M++1)
【0259】
製造例132
1−[4’−[4−[シス−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 1.5-2.9 (14H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 588 (M++1)
【0260】
製造例133
1−[4’−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 3.2-3.55 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.8-7.2 (6H, m), 7.4-7.9 (7H, m), 8.0-8.15 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.2Hz)
質量分析 (m/z): 506 (M++1)
【0261】
製造例134
1−[4’−[4−[4−(トランス−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 1.4-2.35 (8H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 588 (M++1)
【0262】
製造例135
1−[4’−[4−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 0.92 (6H, s), 1.1-1.9 (8H,m), 2.2-2.5 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
質量分析 (m/z): 510 (M++1)
【0263】
製造例136
1−[4’−[4−[シス−4−メトキシ−(4−シクロペンチル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 1776, 1597 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.0 (16H, m), 2.1-2.45 (2H, m), 2.75-2.9 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.6Hz)
質量分析 (m/z): 579 (M+)
【0264】
製造例137
1−[4’−4−[トランス−4−メトキシ−(4−シクロペンチル)シクロヘキシル−1−イル]−1−ピペラジニル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 1772, 1597 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.35-2.4 (18H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.25-8.35 (2H, m)
質量分析 (m/z): 580 (M++1)
【0265】
製造例138
1−[4’−[4−(シス−4−メトキシ−4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル]カルボニルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
NMR (CDCl3,δ): 1.5-2.6 (9H,m), 2.8-2.95 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.3-3.45 (4H, m), 7.05 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.7 (10H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (2H, d, J=8.6Hz)
質量分析 (m/z): 588 (M++1)
【0266】
製造例139
三塩化セシウム(24.9g)のテトラヒドロフラン(45ml)中の混合物を室温で5時間攪拌した。1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(1.4g)を溶液に加え、室温で1時間攪拌した。溶液に塩化フェニルマグネシウム(ジメチルエーテル中3.0M溶液)(33.7ml)を攪拌しながら0℃で滴下した。10%酢酸水溶液を加えて反応混合物の反応を停止させた。ジメチルエーテルを溶液に加えた。有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン−酢酸エチル溶離溶媒)で精製して、8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(5.94g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.65-2.3 (8H, m), 3.99 (4H, s), 4.03 (1H, s), 7.2-7.6 (5H, m)
質量分析 (m/z): 257 (M++23)
【0267】
下記の化合物を製造例139と同様にして得た。
【0268】
製造例140
8−シクロペンチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.1 (17H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.03 (1H, s)
質量分析 (m/z): 249 (M++23)
【0269】
製造例141
8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(5.76g)とヨードメタン(4.59ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(58ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(1.97g)を0℃で加えた。溶液を0℃で2時間、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物を水とエーテルの混合物に加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5:1ヘキサン−酢酸エチル溶離溶媒)で精製して、8−メトキシ−8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(5.968g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.6-2.15 (8H,m), 3.00 (3H, s), 3.9-4.05 (4H, m), 7.2-7.5 (5H, m)
【0270】
下記の化合物[製造例142および143]を製造例141と同様にして得た。
【0271】
製造例142
4’−メトキシ−1,1’−ビ(シクロヘキシル)−4−オール
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.2 (18H, m), 2.9-3.6 (6H, m)
質量分析 (m/z): 235 (M++23)
【0272】
製造例143
8−シクロペンチル−8−メトキシ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
NMR (CDCl3,δ): 1.25-2.35 (17H, m), 3.16 (3H, s), 3.9-4.0 (4H, m)
【0273】
製造例144
8−メトキシ−8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(5.96g)と3N塩酸(24ml)のテトラヒドロフラン中の溶液を室温で24時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液とジメチルエーテルの混合物に加えた。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:0−150:1ジクロロメタン−メタノール溶離溶媒)で精製して、4−メトキシ−4−フェニルシクロヘキサノン(3.6g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 2.0-2.9 (8H, m), 3.09 (3H, s), 7.25-7.5 (5H, m)
質量分析 (m/z): 227 (M++23)
【0274】
下記の化合物を製造例144と同様にして得た。
【0275】
製造例145
4−シクロペンチル−4−メトキシシクロヘキサノン
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.4 (15H, m), 2.45-2.7 (2H, m), 3.27 (3H, s)
質量分析 (m/z): 219 (M++23)
【0276】
製造例146
4−[5−[4−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸(0.81g)、0−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.66g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51ml)の1−メチル−2−ピロリジノン(16ml)中の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ。次いで生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄して、1−4−[5−[4−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール(0.97g)を得た。
IR (KBr): 1780, 1603, 1444, 1414, 1234, 1188, 980, 843 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.6-2.2 (8H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.7-2.9 (5H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 6.9-8.5 (17H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 642.07 (M++1)
【0277】
下記の化合物[製造例147および148]を製造例146と同様にして得た。
【0278】
製造例147
1−[4−[5−[6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2943, 2918, 1782, 1601, 1427, 1402, 987, 845 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-1.8 (9H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.5-3.9 (4H, m), 3.7-3.9 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 8.1-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz)
質量分析 (m/z)(陽性): 581.3 (M++1)
【0279】
製造例148
1−4−[2−[4−(1−シクロヘキシル−1−ピペリジル)フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]ベンゾイルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176, 980, 845 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.0-2.7 (18H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 7.2-8.4 (13H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 604.13 (M++1)
【0280】
製造例149
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(9.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(約60%油状懸濁液)(2.6g)を氷冷および窒素雰囲気下で少しずつ加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物に7−メトキシヘプチル−4−メチルベンゼンスルホン酸塩(15.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の溶液を60℃で加え、反応混合物を60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(10:1→5:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶出画分を採取し、溶媒を真空留去して、8−(7−メトキシヘプチルオキシ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.77g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 1.3-1.9 (18H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.94 (4H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 309.3 (M++Na)
【0281】
下記の化合物[製造例150および151]を製造例149と同様にして得た。
【0282】
製造例150
8−(8−メトキシオクチルオキシ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.9 (20H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.94 (4H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 323.3 (M++Na)
【0283】
製造例151
4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3,δ): 1.3-1.7 (12H, m), 1.45 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.7-3.9 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 216.07 (M++1-Boc)
【0284】
製造例152
4−[4−4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル−1−ピペラジニル]安息香酸エチル(2.8g)とヒドラジン一水和物(26ml)のエタノール(56ml)とテトラヒドロフラン(22ml)中の混合物を100℃で15時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注いだ。溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空留去して、4−[4−4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド(2.58g)を得た。
IR (ニート): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.2 (18H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.62 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.2-3.5 (9H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.6-7.7 (2H,m)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 447.47 (M++1)
【0285】
下記の化合物[製造例153〜164]を製造例152と同様にして得た。
【0286】
製造例153
4−[4−(4−フェニルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 379.4 (M++1)
【0287】
製造例154
4−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジン
IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837,1608, 1504 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.20-1.50 (2H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.36 (2H, br s), 4.61 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 9.45 (1H, br s)
質量分析 (m/z): 317 (M++1)
【0288】
製造例155
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド
NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-1.00 (2H, m), 1.10-1.80 (9H, m), 2.11 (2H, d, J=7.2Hz), 2.41-2.46 (4H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 9.46 (1H, s)
APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 317 (M++1)
【0289】
製造例156
4−[4−[4−(8−メトキシオクチルオキシ)シクロヘキシル]−1−ピペラジニル]ベンゾヒドラジド
IR (ニート): 2931, 2856, 1703, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.2 (20H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.1-3.5 (9H, m), 3.33 (3H, s), 4.05 (2H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.6-7.7 (2H, m)
質量分析 (m/z): 461.53 (M++1)
【0290】
製造例157
4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジル]ベンゾヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.60 (5H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.95Hz), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.91Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 358.4 (M++1)
【0291】
製造例158
4−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)−1−ピペリジル]ベンゾヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 1.3-2.1 (12H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 4.07 (2H, br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.36 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 350.07 (M++1)
【0292】
製造例159
4−[4−(4−メトキシブトキシメチル)−1−ピペリジル]ベンゾヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 1.2-1.9 (9H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.30 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 335.93 (M++1)
【0293】
製造例160
4−[4−(5−メトキシペンチルオキシメチル)−1−ピペリジル]ベンゾヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 1.2-2.0 (11H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=9.0Hz), 7.34 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 349.93 (M++1)
【0294】
製造例161
6−[4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチノヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.9-4.3 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.43 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0および2.5Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 318.00 (M++1)
【0295】
製造例162
6−[4−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチノヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.9-2.0 (9H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.9-4.3 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.1Hz), 7.33 (1H, br s), 7.85 (1H, dd, J=9.0および2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=2.3Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 318.00 (M++1)
【0296】
製造例163
6−[4−(4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチノヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-2.0 (9H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-4.2 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.38 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0および2.5Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 332.00 (M++1)
【0297】
製造例164
6−[4−(トランス−4−エチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]ニコチノヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.7 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-4.2 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.32 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0および2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=2.4Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 331.93 (M++1)
【0298】
製造例165
4−[2−[4−[4−4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル−1−ピペラジニル]ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル(1.9g)と五硫化燐(1.1g)のエチレングリコールジメチルエーテル(40ml)中の混合物を1.5時間還流した。トリエチルアミンを加えた後、反応混合物を引き続き1.5時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水に注いだ。次いで溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄して、4−[5−[4−[4−4−(7−メトキシヘプチルオキシ)シクロヘキシル−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル(2.13g)を得た。
IR (KBr): 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281, 1111, 953 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.2 (19H, m), 2.8-3.6 (13H, m), 3.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.0-8.3 (8H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 607.4 (M++1)
【0299】
下記の化合物[製造例166〜168]を製造例165と同様にして得た。
【0300】
製造例166
4−[5−[4−[4−(4−メチレンシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
IR (KBr): 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.20-2.00 (6H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.90 (7H, s), 4.62 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=9.3Hz), 7.80-8.30 (4H, m)
質量分析 (m/z): 477 (M++1), 476 (M), 475 (M+)
【0301】
製造例167
4−[5−[4−[4−4−(8−メトキシオクチルオキシ)シクロヘキシル−1−ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸塩
IR (KBr): 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281, 1111, 955 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-2.2 (21H,m), 2.8-3.6 (13H, m), 3.20 (3H, s), 3.8-3.9 (3H, m), 7.0-8.3 (8H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 621.5 (M++1)
【0302】
製造例168
4−[5−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)−1−ピペリジル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.60 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.75 (7H, m), 3.90 (3H, s), 7.09 (2H, d, J=8.80Hz), 7.84 (2H, d, J=8.78Hz), 8.13 (4H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 518.2 (M++Na)
【0303】
製造例169
4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)ベンゾニトリル(0.68g)、チオセミカルバジド(0.58g)とトリフルオロ酢酸(3.5ml)のトルエン(7ml)中の混合物を70℃で7時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空留去した。次いで残留物をテトラヒドロフランに溶解し、水に注いだ。溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水とイソプロピルエーテルで洗浄して、5−[4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミントリフルオロ酢酸塩(0.80g)を得た。
IR (KBr): 3296, 2926, 1632, 1514, 1462 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-1.9 (14H, m), 2.2-2.6 (4H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=8.2Hz)
(+) APCI 質量分析 (m/z): 343.20 (M++1)
【0304】
下記の化合物を製造例169と同様にして得た。
【0305】
製造例170
5−[4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]フェニル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン
NMR (CDCl3+CD3OD,δ): 0.95 (3H, d, J=7.01Hz), 1.45-1.70 (8H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.65-2.80 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 6.92 (2H, d, J=8.94Hz), 7.64 (2H, d, J=8.85Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 358.4 (M++1)
【0306】
製造例171
5−[4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミントリフルオロ酢酸塩(0.78g)と4−(ブロモアセチル)安息香酸エチル(0.6g)のエタノール(15ml)中の混合物を80℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物をイソプロピルエーテルに注いだ。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、トリフルオロ酢酸(1.5ml)のキシレン(15ml)中の溶液に加えた。次いで混合物を130℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物をイソプロピルエーテルに注いだ。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、4−[2−[4−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸塩トリフルオロ酢酸エチル(0.45g)を得た。
IR (KBr): 2941, 1701, 1676, 1610, 1471, 1279, 1200, 1180, 1132 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 1.0-2.2 (17H, m), 2.8-3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.8-4.5 (2H, m), 7.2-8.1 (8H, m), 8.94 (1H, s), 9.16 (1H, br s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 515.3 (M++1)
【0307】
下記の化合物を製造例171と同様にして得た。
【0308】
製造例172
4−[2−[4−[シス−4−(4−メチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸塩ビス(トリフルオロ酢酸)エチル
NMR (CDCl3+CD3OD,δ): 1.00 (3H, d, J=7.13Hz), 1.42 (3H, t, J=7.11Hz), 1.50-2.10 (10H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 4.39 (2H, q, J=7.12Hz), 6.97 (2H, d, J=8.89Hz), 7.78 (2H, d, J=8.78Hz), 8.10 (2H, d, J=8.42Hz), 8.11 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 529.7 (M++1)
【0309】
製造例173
4−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸ベンジル(4g)のエタノール(40ml)とジオキサン(40ml)中の溶液に、10%パラジウム炭(0.8g)を加え、大気圧の水素ガス雰囲気下で7時間かけて攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(40ml)を加えた。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して濾液を濃縮して、1−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)ピペラジン(1.56g)を得た。
IR (KBr): 1446, 1140, 835 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.75-1.35 (12H, m), 1.5-2.25 (9H, m), 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t, J=4.8Hz)
質量分析 (m/z): 251 (M++1)
【0310】
下記の化合物を製造例173と同様にして得た。
【0311】
製造例174
1−(トランス−4−第三級ブチルシクロヘキシル)ピペラジン
IR (KBr): 1450, 1365, 1140 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.84 (9H, s), 0.8-1.35 (5H, m), 1.7-2.25 (5H, m), 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t, J=4.9Hz)
質量分析 (m/z): 225 (M++1)
【0312】
製造例175
炭酸セシウム(2.54g)、酢酸パラジウム(II)(62mg)と2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(260mg)のトルエン(6ml)中の混合物に、4’−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル(1g)と1−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)ピペラジン(835mg)を窒素流中で順次加えた。混合物を室温で45分間、110℃でさらに23時間攪拌した。室温まで冷却後、水とジクロロメタンを反応混合物に加えた。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、4’−[4−(トランス−4−シクロヘキシルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル(684.8g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.8-2.4 (21H, m), 2.65-2.8 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz)
質量分析 (m/z): 461 (M++1)
【0313】
下記の化合物[製造例176〜179]を製造例175と同様にして得た。
【0314】
製造例176
4’−[4−(トランス−4−第三級ブチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.86 (9H, s), 0.9-1.4 (5H,m), 1.75-2.4 (5H, m), 2.75 (4H, t, J=4.9Hz), 3.28 (4H, t, J=4.9Hz), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz)
質量分析 (m/z): 435 (M++1)
【0315】
製造例177
4−(4’−メトキシカルボニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3,δ): 1.49 (9H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=6.8Hz), 7.5-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=6.8Hz)質量分析 (m/z): 396 (M++23)
【0316】
製造例178
4’−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 3.2-3.35 (4H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.8-7.1 (6H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.07 (2H, d, J=8.3Hz)
質量分析 (m/z): 403 (M++1)
【0317】
製造例179
4’−[4−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1−ピペラジニル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.92 (6H, s), 1.1-1.85 (8H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
質量分析 (m/z): 407 (M++1)
【0318】
製造例180
2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(3.0g)とジメトキシメチルベンゼン(6.36ml)のDMF(50ml)中の溶液に、D−10−カンファースルホン酸(1.31g)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(1.18ml)と水(150ml)を加え、溶液を酢酸エチル(150ml)で二回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧留去して、(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノール(4.51g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 3.43, 3.46 (1H, 各 s), 3.68-3.79 (2H, m), 4.00, 4.04 (1H, 各 s), 4.10-4.27 (3H, m), 5.41, 5.51 (1H, 各 s), 7.30-7.50 (5H, m)
【0319】
製造例181
(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノール(2.0g)のジクロロメタン(40ml)中の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(11.6g)とモレキュラーシーブ4A粉末(5.0g)を攪拌しながら加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(100ml)を加え、不溶物をセライトで濾去し、濾液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−カルブアルデヒド(0.52g)を得た。この化合物を次の工程で出発化合物として直ちに用いた。
【0320】
製造例182
無水塩化セリウム(III)(10.0g)をTHF(100ml)に氷冷下で攪拌しながら加え、混合物を室温で一夜攪拌し、氷浴で冷却した。塩化シクロヘキシルマグネシウムの溶液(ジエチルエーテル中2M溶液)(20.3ml)を混合物に氷浴(温度を6℃以下に保ちながら)内で攪拌しながら滴下した。混合物に4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(5.38g)のTHF(25ml)中の溶液を滴下し、混合物を0〜6℃で1時間攪拌した。10%酢酸水溶液(100ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(100ml)で二回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(400ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(7.27g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.90-1.30 (5H, m), 1.46 (10H, s), 1.49-1.90 (9H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.80-4.00 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 306.3 (M++Na)
【0321】
製造例183
4−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(7.26g)のDMF(70ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(油状物中60%)(2.05g)を氷冷下で攪拌しながら加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。懸濁液にヨウ化メチル(4.79ml)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(200ml)で三回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(4:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(400ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(6.77g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.85-1.30 (5H, m), 1.45 (10H, s), 1.46-1.85 (9H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 320.3 (M-+Na)
【0322】
製造例184
4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル(2.04g)の、ジクロロメタン(40ml)とアニソール(5.2ml)の混合物中の溶液に、トリフルオロ酢酸(10.6ml)を氷冷下で攪拌しながら滴下した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで真空濃縮した。生じた残留物をトルエン(20ml)で三回共沸蒸留し、真空乾燥した。得られた残留物をDMSO(20ml)に溶解した。溶液に4−フルオロ安息香酸エチル(2.60g)と炭酸カリウム(2.84g)を加え、混合物を140℃で一夜攪拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(80ml)で二回抽出した。抽出物を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。生じた残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(9:1v/v)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(200ml)クロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−(4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジル)安息香酸エチル(1.81g)を得た。
NMR (CDCl3,δ): 0.85-1.32 (5H, m), 1.36 (3H, t, J=6.80Hz), 1.50-1.90 (10H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.12Hz), 6.86 (2H, d, J=9.12Hz), 7.90 (2H, d, J=9.08Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 368.3 (M++Na)
【0323】
下記の化合物を製造例152と同様にして得た。
【0324】
製造例185
4−(4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジル)ベンゾヒドラジド
NMR (CDCl3,δ): 0.9-1.9 (15H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.33 (1H, br s), 7.6-7.7 (2H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 332.40 (M++1)
【0325】
下記の化合物を製造例32と同様にして得た。
【0326】
製造例186
4−[2−[4−(4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジル)ベンゾイル]ヒドラジノカルボニル]安息香酸メチル
NMR (CDCl3,δ): 0.9-2.0 (15H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 9.1-9.2 (1H, m), 9.5-9.7 (1H, m)
(+) APCI 質量分析 (m/z)(陽性): 494.47 (M++1)
【0327】
下記の化合物を製造例47と同様にして得た。
【0328】
製造例187
4−[5−[4−(4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジル)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 492.3 (M++1)
【0329】
下記の化合物を製造例82と同様にして得た。
【0330】
製造例188
4−[5−[4−(4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジル)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸
NMR (DMSO-d6,δ): 0.8-1.8 (15H, m), 2.9-3.2 (5H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.7-8.3 (6H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 476.1 (M--1)
【0331】
下記の化合物を製造例112と同様にして得た。
【0332】
製造例189
1−4−[5−[4−(4−シクロヘキシル−4−メトキシ−1−ピペリジル)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾイルオキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール
IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234, 1192, 1080, 987 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 0.9-1.9 (15H, m), 3.0-3.3 (5H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.4-7.7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.1-8.3 (3H, m), 8.3-8.5 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 476.1 (M--HOBT-1)
【0333】
以下の実施例1〜95で用いられた出発化合物および得られた目的化合物を下記の表に示す。表において、出発化合物の式を上の欄に、目的化合物の式を下の欄にそれぞれ示す。
【0334】
【表3】
【0335】
【表4】
【0336】
【表5】
【0337】
【表6】
【0338】
【表7】
【0339】
【表8】
【0340】
【表9】
【0341】
【表10】
【0342】
【表11】
【0343】
【表12】
【0344】
【表13】
【0345】
【表14】
【0346】
【表15】
【0347】
【表16】
【0348】
【表17】
【0349】
【表18】
【0350】
【表19】
【0351】
【表20】
【0352】
【表21】
【0353】
【表22】
【0354】
【表23】
【0355】
【表24】
【0356】
【表25】
【0357】
【表26】
【0358】
【表27】
【0359】
【表28】
【0360】
【表29】
【0361】
【表30】
【0362】
【表31】
【0363】
【表32】
【0364】
【表33】
【0365】
【表34】
【0366】
【表35】
【0367】
【表36】
【0368】
【表37】
【0369】
【表38】
【0370】
【表39】
【0371】
【表40】
【0372】
【表41】
【0373】
【表42】
【0374】
【表43】
【0375】
【表44】
【0376】
【表45】
【0377】
【表46】
【0378】
【表47】
【0379】
【表48】
【0380】
【表49】
【0381】
【表50】
【0382】
実施例1
出発化合物(1)(4.42g)と10%パラジウム炭(50%含水)(3.0g)の、メタノール(90ml)と水(80ml)の混合物中の溶液を1気圧の水素下で攪拌しながら室温で8時間水素化した。反応混合物に10%水酸化パラジウム炭(50%含水)(4.0g)を加え、混合物を1気圧の水素下で攪拌しながら室温で16時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールと水の混合物(1:1v/v)(50ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせた。1N水酸化ナトリウムでpH8.5〜10.0に調製しながら、テトラヒドロフラン(4ml)中の塩化アリルオキシカルボニル(1.72ml)を溶液に氷浴内で攪拌しながら滴下した。混合物を同温で2時間攪拌し、1N塩酸でpH8.0に調整した。溶液を、水中10%アセトニトリル、次いで水中20%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(400ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む第一画分を採取し、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、主目的化合物(1)(0.47g)を得た。目的化合物を含む第二画分を採取し、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、微量目的化合物(1)(2.91g)を得た。
【0383】
主目的化合物(1)
IR (KBr): 1761, 1672, 1635, 1512, 1450 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.96 (3H, d, J=6.79Hz), 1.00-1.15 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.45-2.50 (9H, m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.70-4.60 (16H, m), 4.65-4.90 (4H, m), 5.10-5.45 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8.23Hz), 6.77 (1H, d, J=9.01Hz), 6.98 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1277.2 (M++Na)
【0384】
微量目的化合物(1)
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.96 (3H, d, J=6.57Hz), 1.06 (3H, d, J=4.94Hz), 1.36 (9H, s), 1.45-2.45 (8H, m), 2.75-3.70 (9H, m), 3.75-4.60 (12H, m), 4.69 (2H, d, J=5.19Hz), 4.70-4.90 (2H, m), 5.05-5.50 (3H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8.29Hz), 7.10 (1H, d, J=8.31Hz), 7.43 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1193.3 (M++Na)
【0385】
実施例2
目的化合物(2)(1.73g)のジクロロメタン(40ml)中の懸濁液を5℃で冷却下に攪拌し、トリエチルシラン(1.1ml)で処理し、次いでトリフルオロ酢酸(3.19ml)を30分間かけて滴下した。室温まで加温後、透明溶液を2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)とpH6.86標準緩衝液(100ml)の混合物に注いだ。有機溶媒を留去し、残留水溶液を、アセトニトリル水溶液(10〜20%)を溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(2)(1.10g)を得た。
IR (KBr): 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.18 (3H, d, J=4.94Hz), 1.40-2.40 (7H, m), 2.70-3.40 (4H, m), 3.60-4.60 (17H, m), 4.69 (2H, d, J=5.37Hz), 4.70-4.90 (2H, m), 5.10-5.50 (4H, m), 5.80-6.20 (2H, m), 6.89 (1H, d), 7.08 (1H, d, J=8.21Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1155.4 (M++Na)
元素分析: C46H68N8O23S・4H2O
計算値: C 45.84, H 6.36, N 9.30
実測値: C 45.85, H 6.33, N 9.16
【0386】
実施例3
出発化合物(3)(0.43g)のジメチルホルムアミド(4ml)中の溶液を4−[2−[4−[4−(5−メトキシペンチルオキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル(194mg)とジイソプロピルエチルアミン(78.4μl)で処理し、室温で5時間攪拌した。酢酸エチル(50ml)を加え、生じた沈殿物を採取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、目的化合物(3)(610.6mg)を粗製粉末として得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。
【0387】
実施例4
出発化合物(4)(610.6mg)の、メタノール(10ml)とテトラヒドロフラン(25ml)の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン(32mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg)とモルホリン(106μl)を攪拌しながら順次加え、混合物を室温で3.5時間攪拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、生じた沈殿物を採取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、粗製淡黄色粉末(535mg)を得た。粗製粉末を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ODS(YMC−ゲル、ODS−AM−S−50(商標:YMC株式会社製))(37%アセトニトリル水溶液)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を合わせ、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(4)(293.7mg)を得た。
IR (KBr): 3355.5, 1633.4, 1608.3, 1529.3, 1517.7, 1463.7, 1444.4, 1267.0, 1230.4 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.2-5.6 (65H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=9.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95 (4H, s), 7.3-8.7 (7H, m), 8.79 (1H, s)
質量分析 (m/z): 1465.5 (M-H)-
元素分析: C66H90N12O22S2・7H2O
計算値: C 49.74, H 6.58, N 10.55
実測値: C 49.72, H 6.43, N 10.40
【0388】
実施例5
出発化合物(5)(10g)の、メタノール(500ml)と水(100ml)の混合物中の溶液を塩化コバルト(II)六水和物(9.43g)で処理し、攪拌して桃色溶液を得た。次いで水素化ホウ素ナトリウム(7.5g)を少しずつ加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、メタノール(100ml)と水(20ml)の混合物で洗浄した。次いで1N水酸化ナトリウムでpH8.0〜9.5に保ちながら、氷冷濾液を塩化アリルオキシカルボニル(1.46ml)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液で滴下処理し、同温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去し(約200ml)、1N水酸化ナトリウム(60ml)に加え、混合物を一夜冷蔵庫に保存した。溶液に水(200ml)を加え、混合物を、アセトニトリル水溶液(5〜20%)を溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(5)(8.58g)を得た。
IR (KBr): 1670, 1633, 1516, 1443, 1269 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.52Hz), 1.35 (9H, s), 1.40-2.00 (6H, m), 2.10-2.50 (3H, m), 2.80-3.40 (4H, m), 3.65-4.50 (14H, m), 4.65-4.85 (2H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.70-6.00 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.12Hz), 6.78 (1H, d, J=10.1Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1119.3 (M++Na)
元素分析: C45H67N8O21SNa・5H2O
計算値: C 44.52, H 6.37, N 9.44
実測値: C 44.59, H 6.43, N 9.47
【0389】
実施例6
出発化合物(6)(8.5g)のジクロロメタン(180ml)中の懸濁液を5℃で冷却下に攪拌し、トリエチルシラン(6.2ml)で処理し、次いでトリフルオロ酢酸(17.9ml)を30分間かけて滴下した。室温まで加温後、透明溶液を2時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)とpH6.86標準緩衝液(200ml)の混合物に注いだ。有機溶媒を留去し、残留水溶液を、アセトニトリル水溶液(5〜20%)を溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(6)(5.53g)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.64Hz), 1.15 (3H, d, J=5.52Hz), 1.30-1.70 (3H, m), 1.80-2.50 (6H, m), 2.70-4.00 (14H, m), 4.20-4.60 (8H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.70-6.10 (1H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.06 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 997.3 (M++Na)
【0390】
実施例7
出発化合物(7)(0.5g)のジメチルホルムアミド(10ml)中の溶液を、4−[5−[4−[4−(シス−4−メチルシクロヘキシル)ピペラジニル]フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル(0.3g)とジイソプロピルエチルアミン(0.13ml)で処理し、室温で20時間攪拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、生じた沈殿物を採取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、目的化合物(7)(0.5g)を得た。
NMR (DMSO-d6,δ): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.13 (3H, d, J=5.0Hz), 1.43-6.10 (78H, m), 6.69-8.72 (18H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1418.4 (M+)
【0391】
実施例8
出発化合物(8)(0.38g)の、メタノール(7.6ml)とテトラヒドロフラン(1.9ml)の混合物中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(0.04g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.088g)とモルホリン(0.14ml)を攪拌しながら順次加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100ml)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、真空乾燥した。沈殿物を水と1N水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、溶液を、水中40%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(100ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(8)(0.25g)を得た。
NMR (DMSO-d6,δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.42-5.23 (56H, m), 6.69-8.92 (17H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1334.4 (M+)
元素分析: C61H82N12O18S2・8H2O
計算値: C 49.52, H 6.68, N 11.36
実測値: C 49.25, H 6.41, N 11.20
【0392】
実施例9
出発化合物(9)(100mg)、1,3−ジヒドロキシ酢酸塩(13.5mg)と酢酸(0.13ml)の混合物の、メタノール(1.5ml)とジメチルホルムアミド(0.7ml)の混合物中の懸濁液を、水素化シアノホウ素ナトリウム(9.4mg)に室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(20ml)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、真空乾燥した。沈殿物を水と1N水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、溶液を、水中40%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(50ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(9)(55mg)を得た。
NMR (DMSO-d6,δ): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.43-5.24 (62H, m), 6.69-8.85 (17H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1408.3 (M+)
【0393】
実施例10
出発化合物(10)(7.5g)、1,3−ジヒドロキシアセトン(1.19g)と酢酸(1.14ml)の混合物の、メタノール(120ml)とジメチルホルムアミド(55ml)の混合物中の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(835mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(700ml)を注いだ。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル(100ml)で洗浄し、真空乾燥した。沈殿物を30%アセトニトリル水溶液(800ml)と1N水酸化ナトリウム(5ml)の混合物に溶解した。溶液を、水とアセトニトリル水溶液(30%〜60%)で順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(440ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(10)(5.22g)を得た。
IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz),0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, s), 1.35-2.45 (14H, m), 2.75-3.40 (5H, m), 3.60-4.50 (15H, m), 4.7-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s)ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1088.4 (M++Na)
【0394】
実施例11
出発化合物(11)(4.0g)のジメチルホルムアミド(40ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.45ml)と9−フルオレニルメチルクロロホルメート(1.03g)を順次加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(200ml)に注いだ。溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液(400ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と水(400ml)の混合物とアセトニトリル水溶液(30〜60%)で順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(11)(2.82g)を得た。
IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.80-1.10 (9H, m), 1.23 (26H, s), 1.35-2.45 (12H, m), 2.60-3.40 (6H, m), 3.60-4.55 (18H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.95 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1423.7 (M+-Na)
元素分析: C69H99N8O22SNa・6H2O
計算値: C 53.27, H 7.19, N 7.20
実測値: C 53.45, H 7.21, N 7.10
【0395】
実施例12
目的化合物(12)(1.21g)のジメチルホルムアミド(15ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml)と二炭酸ジ第三級ブチル(285mg)を順次加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をpH6.86標準緩衝液(150ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)の混合物に注いだ。混合物を、アセトニトリル水溶液(30〜50%)を溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(12)(1.19g)を得た。
IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-2.50 (10H, m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.50-4.45 (14H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.96 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1301.6 (M+-Na)
【0396】
実施例13
出発化合物(13)(1.62g)とジイソプロピルエチルアミン(0.58ml)の混合物のDMF(16ml)中の溶液に、塩化9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(493mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(250ml)に注いだ。混合物にpH6.86標準緩衝液(100ml)と5%塩化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、水層を分離した。有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(100ml)で抽出し、これらの水層を採取し、有機溶媒を真空留去した。溶液を、水中40%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(13)(1.38g)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.89 (3H, d, J=6.26Hz), 1.09 (3H, br s), 1.33 (9H, s), 1.40-2.10 (5H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.75-3.40 (5H, m), 3.50-4.50 (16H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.25-7.50 (4H, m), 7.70 (2H, d, J=6.82Hz), 7.88 (2H, d, J=6.77Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1331.3 (M++Na)
元素分析: C58H77N8O23SNa・4H2O
計算値: C 50.43, H 6.20, N 8.11
実測値: 50.14, H 6.28, N 8.12
【0397】
実施例14
出発化合物(14)(300mg)、2−オキソ−1,3−ジアセトキシプロパン(121mg)と酢酸(40μl)の混合物の、メタノール(4.0ml)とDMF(4.0ml)の混合物中の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(29mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。生じた残留物にpH6.86標準緩衝液(10ml)とアセトニトリル(2ml)を加え、溶液を、水中40%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(80ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(14)(60mg)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.83Hz), 1.07 (3H, d, J=5.34Hz), 1.20-1.60 (10H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 1.96 (3H, s), 2.01 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.31 (4H, t, J=6.33Hz), 3.80-4.55 (16H, m), 4.75-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.84Hz), 7.90-8.15 (6H, m)ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1455.3 (M+-1)
【0398】
実施例15
出発化合物(15)(58mg)のメタノール(3ml)と水(3ml)の混合物中の溶液に、モルホリン(35μl)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をpH6.86標準緩衝液(60ml)に注ぎ、溶液を、水中30%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(50ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(15)(35mg)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.78Hz), 1.12 (3H, br s), 1.25-1.65 (8H, m), 1.65-2.00 (4H, m), 2.01 (3H, d, s), 3.21 (3H, s), 3.31 (4H, t, J=6.34Hz), 3.70-4.50 (14H, m), 4.85-4.90 (2H, m), 6.60-6.95 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.74Hz), 8.00 (2H, d, J=8.77Hz), 8.03 (2H, d, J=7.63Hz), 8.12 (2H, d, J=8.42Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1413.4 (M+-1-Na)
【0399】
実施例16
出発化合物(16)(100mg)のDMF(3ml)中の溶液に、4−[5−[4−(6−メトキシヘキシル)フェニル][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル(71mg)とジイソプロピルエチルアミン(23μl)を攪拌しながら加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、真空乾燥した。生じた残留物をpH6.86標準緩衝液と1N水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、不溶物を濾去し、溶液を、水中30%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(50ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(16)(86.5mg)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.53Hz), 1.08 (3H, d, J=8.66Hz), 1.30-2.00 (14H, m), 2.80-3.10 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.90-4.55 (16H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 6.82 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=9.17Hz), 7.90-8.20 (6H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1441.4 (M+-1-Na)
【0400】
実施例17
出発化合物(17)(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)中の溶液に、4’−[4−4−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル]−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル(57mg)とジイソプロピルエチルアミン(22μl)を攪拌しながら加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、真空乾燥した。生じた残留物をpH6.86標準緩衝液と1N水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、不溶物を濾去し、溶液を、水中40%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(100ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥し、目的化合物(17)(230mg)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.82Hz), 1.14 (6H, d, J=6.16Hz), 1.25 (3H, d, J=6.34Hz), 1.30-2.40 (6H, m), 3.00-3.40 (10H, m), 3.60-4.10 (10H, m), 4.10-4.55 (6H, m), 4.60-4.80 (4H, m), 5.05-5.50 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.80-7.00 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=8.10Hz), 7.11 (2H, d, J=8.88Hz), 7.42 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.64Hz), 7.72 (2H, d, J=8.46Hz), 7.93 (2H, d, J=8.38Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1584.6 (M+-Na)
【0401】
実施例18
4−[5−[4−(6−メトキシヘキシルオキシ)フェニル]イソオキサゾール−3−イル]安息香酸(70mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35.8mg)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(40.6mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.1μl)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の混合物を3時間攪拌した。反応混合物に出発化合物(18)(200mg)を加え、生じた混合物を19時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100ml)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的化合物(18)を粗製白色粉末(294.4mg)として得て、これを次の反応で粗製状態にて用いた。
【0402】
下記の化合物を実施例18と同様にして得た。
【0403】
実施例19
目的化合物(19)を精製することなく次の反応で直接用いた。
【0404】
実施例20
出発化合物(20)(287.9mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の溶液に、ピペリジン(0.17ml)を室温で加えた。溶液を同温で1時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加えた。粉末を濾取して、粗製物(203.8mg)を得た。粗製物を、ODSカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物(20)(85.6mg)を得た。
IR (KBr): 1632, 1512, 1446, 1230 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.08 (3H, d, J=5.2Hz), 1.5-3.0 (23H, m), 3.0-4.5 (39H, m), 4.6-5.4 (10H, m), 6.6-7.1 (11H, m), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6 (2H, m), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.5 (2H, m), 8.71 (1H, s)
質量分析 (m/z): 1488 (M++1)
【0405】
下記の化合物を実施例20と同様にして得た。
【0406】
実施例21
IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.08 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-3.0 (28H, m), 3.0-4.5 (38H, m), 4.6-5.4 (10H, m), 6.6-7.1 (9H, m), 7.3-7.7 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m), 8.0-8.5 (5H, m), 8.71 (1H, s)
質量分析 (m/z): 1456 (M+-1)
【0407】
実施例22
出発化合物(22)(0.22g)の、メタノール(4ml)とTHF(1ml)の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン(14mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg)とモルホリン(40μl)を攪拌しながら順次加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。生じた残留物をpH6.86標準緩衝液と1N水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、不溶物を濾去し、溶液を、水中30%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(100ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(22)(85mg)を得た。
IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=7.09Hz), 1.05 (3H, d, J=7.00Hz), 1.15 (6H, d, J=6.21Hz), 1.60-2.30 (8H, m), 2.75-3.45 (14H, m), 3.80-4.50 (10H, m), 4.81 (1H, br s), 6.65-7.20 (8H, m), 7.50-7.80 (5H, m), 7.94 (2H, d, J=8.49Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1416.4 (M++1)
元素分析: C67H91N11O21S・7H2O
計算値: C 52.10, H 6.85, N 9.97
実測値: C 52.29, H 6.60, N 9.61
【0408】
下記の化合物[実施例23〜32]を実施例22と同様にして得た
【0409】
実施例23
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.84Hz), 1.11 (3H, d, J=5.43Hz), 1.30-1.90 (14H, m), 2.80-3.20 (5H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.16Hz), 3.80-4.20 (6H, m), 4.26 (2H, br s), 4.30-4.50 (3H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.14Hz), 6.78 (1H, d, J=10.5Hz), 7.01 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.70Hz), 7.98 (2H, d, J=8.90Hz), 8.05 (2H, d, J=8.68Hz), 8.12 (2H, d, J=8.68Hz)
質量分析 (m/z)(陰性): 1357.5 (M+-1)
【0410】
実施例24
IR (KBr): 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419, 1385, 1346 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.32-2.68 (23H, m), 2.82-2.98 (2H, m), 3.07-4.54 (25H, m), 4.74-5.50 (10H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.36-7.70 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00-8.50 (6H, m), 8.71 (1H, s), 8.82-8.97 (1H, m)
ESI 質量分析 (m/z): 1407.5 (M++1)
元素分析: C64H88N12O20S2・7H2O
計算値: C 50.06, H 6.69, N 10.94
実測値: C 49.99, H 6.76, N 10.73
【0411】
実施例25
IR (KBr): 3353.6, 1666.2, 1648.8, 1631.5, 1540.8, 1508.1, 1452.1, 1436.7, 1257.4 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.6 (59H, m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.78 (1H, d, J=9.6Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.3-8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.7-9.0 (1H, m)
質量分析 (m/z): 1340.4 (M--Na)
元素分析: C61H83N9O23S・6H2O
計算値: C 50.51, H 6.60, N 8.69
実測値: C 50.67, H 6.60, N 8.62
【0412】
実施例26
IR (KBr): 3380.6, 1675.8, 1648.8, 1621.8, 1540.8, 1506.1, 1454.1, 1434.8, 1257.4 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.03 (6H, d, J=6.3Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.6 (64H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.9Hz), 7.43 (1H, d, J=7.7Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8Hz), 8.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.3-8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.7Hz)
質量分析 (m/z): 1437.4 (M--1)
元素分析: C67H94N10O23S・6H2O
計算値: C 52.00, H 6.90, N 9.05
実測値: C 51.91, H 6.91, N 8.77
【0413】
実施例27
IR (KBr): 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385, 1325 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.08-2.62 (23H, m), 2.62-4.50 (37H, m), 4.66-5.45 (10H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 6.83-7.09 (7H, m), 7.34-8.00 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.49 (2H, m), 8.71 (1H, s)
質量分析 (m/z): 1408.4 (M++1)
元素分析: C66H95N11O21S・7H2O
計算値: C 51.59, H 7.15, N 10.03
実測値: C 51.77, H 7.05, N 9.82
【0414】
実施例28
IR (KBr): 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444, 1383, 1327 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.2Hz), 1.18 (6H, d, J=6.1Hz), 1.59-2.65 (11H, m), 2.65-4.56 (27H, m), 4.70-5.36 (10H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.99 (3H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00-8.46 (7H, m), 8.71 (1H, s), 8.80-8.95 (1H, m)
質量分析 (m/z): 1440.3 (M++Na)
元素分析: C65H85N11O21S2・8H2O
計算値: C 49.96, H 6.39, N 9.86
実測値: C 50.03, H 6.17, N 9.47
【0415】
実施例29
IR (KBr): 3386.4, 1633.4, 1502.3, 1446.4, 1232.3 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.0-1.3 (9H, m), 1.3-5.6 (57H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.7Hz), 6.9-7.2 (7H, m), 7.3-9.0 (13H, m)
質量分析 (m/z): 1416.4 (M--Na)
【0416】
実施例30
IR (KBr): 3365.2, 1631.5, 1517.7, 1465.6, 1444.4, 1257.4 cm-1
質量分析 (m/z): 1368.3 (M--1)
元素分析: C60H79N11O22S2・7H2O
計算値: C 48.15, H 6.26, N 10.30
実測値: C 48.26, H 6.17, N 10.35
【0417】
実施例31
IR (KBr): 3458, 3425, 3398, 3386, 3363, 2935, 1635, 1523, 1462, 1244 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20-1.60 (12H, m), 1.70-2.45 (12H, m), 2.80-3.20 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-4.60 (24H, m), 4.70-5.40 (12H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.60-6.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 7.35-7.65 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.10 (5H, m), 8.20-8.40 (1H, m), 8.60-8.80 (2H, m), 8.80 (1H, s)
質量分析 (m/z)(API-ES-陰性): 1497 (M+-1+Na)
元素分析: C67H91N12O21S3・8-1/2H2O
計算値: C 48.75, M 6.55, N 10.18
実測値: C 48.52, H 6.47, N 9.74
【0418】
実施例32
IR (KBr): 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940, 1635, 1523, 1461 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 1.65-2.45 (9H, m), 2.60-3.20 (6H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.80 (15H, m), 3.80-4.60 (14H, m), 4.65-5.50 (9H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=1.6および8.3Hz), 7.03 (1H, d, J=1.6Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.65 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.18-8.30 (1H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 8.75 (2H, d, J=8.7Hz)
質量分析 (m/z)(API-ES-陰性): 1453 (M+)
元素分析: C65H88N12O22S2・6H2O
計算値: C 49.27, H 6.25, N 10.61
実測値: C 49.03, H 6.33, N 10.30
【0419】
実施例33
出発化合物(33)(12.50g)とジイソプロピルエチルアミン(3.67ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(250ml)中の溶液に、4−[2−[4−(4−メトキシブトキシ)フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステルを室温で加えた。溶液を同温で4時間攪拌し、その間に、さらに4−[2−[4−(4−メトキシブトキシ)フェニル]イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステルを混合物に加えた。次いで反応混合物を濾過した。濾液にピペリジン(9.33ml)を室温で加えた。溶液を同温で1時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加えた。粉末を濾取して、粗製物(16.12g)を得た。粗製物を、ODSカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物(33)(11.10g)を得た。
IR (KBr): 1659, 1633, 1529, 1518, 1466, 1444, 1255 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.00 (3H, d, J=5.8Hz), 1.5-2.6 (12H, m), 2.8-3.6 (33H, m), 4.7-5.4 (10H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.3-7.7 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (4H, s), 8.0-8.5 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, s)
質量分析 (m/z): 1392 (M++23)
元素分析: C60H79N11O22S2・5H2O
計算値: C 49.34, H 6.14, N 10.55
実測値: C 49.30, H 6.23, N 10.53
【0420】
下記の化合物[実施例34および44]を実施例33と同様にして得た。
【0421】
実施例34
IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633, 1614, 1523, 1462 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.35-2.20 (10H, m), 2.80-3.20 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.30-3.80 (10H, m), 3.80-4.60 (10H, m), 4.70-5.35 (9H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.65-6.90 (1H, m), 7.00 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.70 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.10-8.50 (2H, m), 8.60-8.80 (3H, m)
質量分析 (m/z)(API-ES-陰性): 1440 (M+-1)
元素分析: C64H86N12O22S2・6-1/2H2O
計算値: C 49.36, H 6.36, N 10.80
実測値: C 49.20, H 6.50, N 10.66
【0422】
実施例35
NMR (DMSO-d6,δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.43-5.24 (62H, m), 6.69-8.85 (17H, m)
質量分析 (m/z): 1408.5
【0423】
実施例36
質量分析 (m/z): 1491.4 (M+-HN+Et(iPr)2)
【0424】
実施例37
質量分析 (m/z): 1576.5 (M+-HN+Et(iPr)2)
【0425】
実施例38
質量分析 (m/z): 1584.4 (M+-HN+Et(iPr)2)
【0426】
実施例39
目的化合物(39)を精製することなく次の反応で直接用いた。
【0427】
実施例40
目的化合物(40)を精製することなく次の反応で直接用いた。
【0428】
実施例41
目的化合物(41)を精製することなく次の反応で直接用いた。
【0429】
実施例42
目的化合物(42)を精製することなく次の反応で直接用いた。
【0430】
下記の化合物[実施例43および44]を実施例20と同様にして得た。
【0431】
実施例43
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.89 (3H, d, J=6.22Hz), 1.14 (3H, br s), 1.35-2.40 (6H, m), 2.65-3.00 (1H, m), 3.60-4.50 (14H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 5.28 (1H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.20-7.50 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=7.08Hz), 7.84 (2H, d, J=7.27Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1185.4 (M+-1)
【0432】
実施例44
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.12 (3H, d, J=4.94Hz), 1.20-1.75 (4H, m), 1.80-2.50 (4H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.60-4.05 (6H, m), 4.17 (2H, J=7.17Hz), 4.25-4.90 (7H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.75-6.10 (1H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1048.3 (M+)
【0433】
実施例45
出発化合物(45)(2.0g)、1,3−ジヒドロキシアセトン(364mg)と酢酸(0.58ml)の混合物の、メタノール(30ml)とDMF(14ml)の混合物中の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(258mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(200ml)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、真空乾燥した。沈殿物をpH6.86標準緩衝液(100ml)とアセトニトリル(20ml)の混合物に溶解し、溶液を、水中15%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(45)(1.63g)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.69Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-2.05 (5H, m), 2.15-2.50 (4H, m), 2.70-3.35 (7H, m), 3.50-4.50 (16H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8.13Hz), 6.78 (1H, d, J=9.91Hz), 7.01 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1088.4 (M++Na)
【0434】
下記の化合物[実施例46〜52]を実施例45と同様にして得た。
【0435】
実施例46
IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1444.4, 1257.4, 1085.7, 1047.2 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H, d, J=5.4Hz), 1.2-5.6 (61H, m), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=10.3Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.08 (4H, s), 7.4-8.9 (6H, m)
質量分析 (m/z): 1371.4 (M--1)
【0436】
実施例47
IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1531.2, 1517.7, 1444.4, 1257.4, 1087.7, 1045.2 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.0-5.6 (64H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.08 (4H, s), 7.3-9.0 (6H, m)
質量分析 (m/z): 1371.3 (M--1)
元素分析: C61H84N10O22S2・7H2O
計算値: C 48.86, H 6.59, N 9.34
実測値: C 49.00, H 6.39, N 9.24
【0437】
実施例48
IR (KBr): 3384.5, 1658.5, 1635.3, 1529.3, 1517.7, 1446.4, 1257.4, 1085.7, 1045.2 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.13 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.3 (65H, m), 6.91 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (4H, s), 7.4-8.9 (6H, m)
質量分析 (m/z): 1431.3 (M--1)
元素分析: C63H86N10O24S2・8H2O
計算値: C 47.96, H 6.64, N 8.88
実測値: C 48.21, H 6.35, N 8.87
【0438】
実施例49
IR (KBr): 3371.0, 1648.8, 1631.5, 1538.9, 1513.8, 1442.5, 1257.4, 1083.8, 1045.2 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-5.4 (65H, m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.77 (1H, d, J=10.2Hz), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (4H, s), 7.3-9.0 (6H, m)
質量分析 (m/z): 1401.3 (M--1)
元素分析: C62H86N10O23S2・7H2O
計算値: C 48.68, H 6.59, N 9.16
実測値: C 48.83, H 6.39, N 9.13
【0439】
実施例50
IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658.5, 1635, 1516, 1444, 1257, 1084, 1043 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.09 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2-4.8 (49H, 錯体 m), 3.21 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.4Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.02 (1H, br s), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.10 (4H, s)
質量分析 (m/z): 1485.4 (M++Na)
元素分析: C64H90N10O25S2・6H2O
計算値: C 48.91, H 6.54, N 8.91
実測値: C 49.18, H 6.55, N 8.90
【0440】
実施例51
NMR (DMSO-d6,δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.21-5.24 (62H, m), 6.69-8.89 (17H, m)
質量分析 (m/z): 1408.5, 1407.4 (M+-1)
元素分析: C64H88N12O20S2・7H2O
計算値: C 50.06, H 6.69, N 10.94
実測値: C 49.96, H 6.86, N 10.82
【0441】
実施例52
IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1466 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (18H, m), 2.8-4.6 (39H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.6 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.7-8.0 (5H, m), 8.2-8.5 (1H, m), 8.6-8.75 (1H, m), 8.80 (1H, s), 8.85 (1H, s)
質量分析 (m/z): 1481 (M+-1)
元素分析: C66H90N12O23S2・7H2O
計算値: C 49.25, H 6.51, N 10.44
実測値: C 49.30, H 6.34, N 10.40
【0442】
下記の化合物を実施例1と同様にして得た。
【0443】
実施例53
IR (KBr): 2937.1, 1651, 1631.5, 1539, 1523.5 cm-1
質量分析 (m/z): 1293.3 (M+-1)
【0444】
実施例54
出発化合物(54)(300mg)のメタノール(12ml)中の溶液に、メタノール中10%塩酸(6ml)を室温で加えた。溶液を同温で3時間攪拌した。塩酸とメタノールを減圧留去した。残留物に水を加え、混合物を凍結乾燥した。残留物をODSカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物(54)(119mg)を得た。
IR (KBr): 1649, 1633, 1608, 1539, 1525 cm-1
質量分析 (m/z): 1351 (M++23)
元素分析: C64H88N12O17S・8H2O
計算値: C 52.16, H 7.11, N 11.41
実測値: C 52.13, H 7.05, N 11.36
【0445】
下記の化合物[実施例55〜71]を実施例33と同様にして得た。
【0446】
実施例55
IR (KBr): 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443, 1419, 1271, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.89 (6H, s), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.1-2.6 (20H,m), 2.6-4.5 (29H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1422.3 (M--1)
元素分析: C65H90N12O20S2・7.5H2O
計算値: C 50.09, H 6.79, N 10.78
実測値: C 49.94, H 6.59, N 10.52
【0447】
実施例56
IR (KBr): 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633, 1578, 1440 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20-1.50 (3H, m), 1.60-2.40 (18H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 2.75-3.20 (7H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.70-4.50 (14H, m), 4.62 (2H, br s), 4.65-4.80 (3H, m), 4.80-5.40 (8H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, br s), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40-7.60 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90-8.20 (4H, m), 8.20-8.40 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=6.9Hz)
API-ES 質量分析 (m/z)(陰性): 1408 (M++1)
元素分析: C64H86N12O20S2・7H2O
計算値: C 50.10, H 6.52, N 10.96
実測値: C 50.29, M 6.48, N 10.77
【0448】
実施例57
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1554, 1541, 1514, 1450, 1443, 1419, 1240 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.7-1.3 (17H, m), 1.3-2.6 (7H, m), 2.7-4.5 (35H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1453.4 (M+2Na)2+
元素分析: C64H88N12O20S2・6H2O
計算値: C 50.65, H 6.64, N 11.07
実測値: C 50.28, H 6.61, N 10.80
【0449】
実施例58
主化合物:
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1538.6 (M--1)
【0450】
微量化合物:
IR (KBr): 3352, 1659,1635, 1606, 1529, 1444, 1417, 1274, 1238 cm-1
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1338.6 (M--1)
元素分析: C71H102N12O22S2・7H2O
計算値: C 51.19, H 7.02, N 10.09
実測値: C 51.19, H 6.95, N 9.73
【0451】
実施例59
主化合物:
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1598.3 (M+2Na)2+
【0452】
微量化合物:
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1551.6 (M-2H)2-
【0453】
実施例60
IR (KBr): 1664, 1635, 1605, 1446, 1410, 1350, 1329, 1281 cm-1
NMR (DMSO-d6, D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.1-2.6 (21H, m), 2.8-4.5 (31H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1409.4 (M--1)
元素分析: C64H87N11O21S2・6H2O
計算値: C 50.62, H 6.57, N 10.15
実測値: C 50.40, H 6.61, N 9.92
【0454】
実施例61
IR (KBr): 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514, 1452, 1441, 1419 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (17H, m), 2.8-4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1427.5 (M--1)
元素分析: C64H89N11O22S2・5.5H2O
計算値: C 50.32, H 6.60, N 10.09
実測値: C 50.31, H 6.72, N 10.04
【0455】
実施例62
IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1279, 1252 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2-2.6 (19H, m), 2.8-4.6 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1441.5 (M--1)
元素分析: C65H91N11O22S2・7H2O
計算値: C 49.77, H 6.75, N 9.82
実測値: C 49.80, H 6.68, N 9.80
【0456】
実施例63
IR (KBr): 2935, 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1273, 1232 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=6.3Hz), 1.2-2.6 (16H, m), 2.7-4.5 (38H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=7.8Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1427.4 (M--1)
元素分析: C64H89N11O22S2・6H2O
計算値: C 50.02, H 6.62, N 10.03
実測値: C 49.99, H 6.73, N 9.67
【0457】
実施例64
IR (KBr): 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518, 1444, 1419 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (18H, m), 2.8-4.5 (38H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1441.5 (M--1)
元素分析: C65H91N11O22S2・6H2O
計算値: C 50.34, H 6.69, N 9.94
実測値: C 50.12, H 6.78, N 9.87
【0458】
実施例65
IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408, 1281, 1252 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3-2.7 (16H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=2.6Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1408.5 (M-2H)2-
元素分析: C63H87N13O20S2・8H2O
計算値: C 48.67, H 6.68, N 11.71
実測値: C 48.86, H 6.64, N 11.44
【0459】
実施例66
IR (KBr): 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408, 1281, 1259 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.1-1.4 (5H, m), 1.6-2.7 (11H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.72 (1H, d, J=2.5Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1408.6 (M-2H)2-
元素分析: C63H87N13O20S2・7H2O
計算値: C 49.24, H 6.62, N 11.85
実測値: C 49.05, H 6.73, N 11.48
【0460】
実施例67
IR (KBr): 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408, 1281, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.85 (3H, t, J=7.4Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3-2.6 (18H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=2.6Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1423.5 (M--1)
元素分析: C64H89N13O20S2・6H2O
計算値: C 50.15, H 6.64, N 11.88
実測値: C 49.99, H 6.74, N 11.61
【0461】
実施例68
IR (KBr): 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408, 1281, 1248 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.7-1.3 (12H, m), 1.6-2.6 (15H, m), 2.7-4.4 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.9-8.1 (4H, m), 8.66 (1H, d, J=2.5Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1423.5 (M--1)
元素分析: C64H89N13O20S2・6H2O
計算値: C 50.15, H 6.64, N 11.88
実測値: C 49.95, H 6.74, N 11.47
【0462】
実施例69
IR (KBr): 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468, 1446, 1277, 1043 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.0-1.4 (9H, m), 1.5-2.6 (15H, m), 2.7-4.5 (31H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.8-8.1 (6H, m), 8.86 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1432.4 (M--1)
元素分析: C66H88N12O20S2・6H2O
計算値: C 51.42, H 6.54, N 10.90
実測値: C 51.36, H 6.65, N 10.50
【0463】
実施例70
IR (KBr): 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635, 1613, 1529, 1518, 1466, 1446 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3H, d, J=5.3Hz), 1.3-2.7 (16H, m), 2.8-4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.9-8.1 (4H, m), 8.78 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1447.5 (M--1)
元素分析: C66H89N13O20S2・8H2O
計算値: C 49.77, H 6.64, N 11.43
実測値: C 50.09, H 6.68, N 11.14
【0464】
実施例71
NMR (DMSO-d6,δ): 0.8-2.8 (40H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.85 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1391 (M+-1)
元素分析: C67H96N10O20S・7H2O
計算値: C 52.95, H 7.30, N 9.22
実測値: C 52.88, H 7.33, N 9.22
【0465】
下記の化合物を実施例54と同様にして得た。
【0466】
実施例72
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.7-4.5 (67H, m), 4.65-4.85 (2H, m), 6.3-6.45 (1H, m), 6.5-6.7 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6-7.8 (4H, m), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz)
ESI 質量分析 (m/z): 1311 (M+-1)
元素分析: C67H96N10O17-3HCl・10H2O
計算値: C 50.20, H 7.48, N 8.74
実測値: C 50.28, H 7.15, N 8.67
【0467】
下記の化合物[実施例73〜87]を実施例33と同様にして得た。
【0468】
実施例73
NMR (DMSO-d6,δ): 0.84 (9H, s), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.0-1.4 (8H, m), 1.6-2.8 (18H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1365 (M+-1)
元素分析: C65H94N10O20S・7H2O
計算値: C 52.27, H 7.29, N 9.38
実測値: C 52.15, H 7.30, N 9.30
【0469】
実施例74
IR (KBr): 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.7-1.4 (16H, m), 1.6-2.8 (18H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.5 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.5-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1337 (M+-1)
元素分析: C63H90N10O20S・9H2O
計算値: C 50.39, H 7.25, N 9.33
実測値: C 50.64, H 6.96, N 9.24
【0470】
実施例75
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2-2.75 (25H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1337 (M+-1)
元素分析: C63H90N10O20S・7H2O
計算値: C 51.63, H 7.15, N 9.56
実測値: C 51.74, H 7.07, N 9.52
【0471】
実施例76
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 2.8-4.6 (64H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.85 (2H, m), 6.9-7.15 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1421 (M+-1)
元素分析: C68H98N10O21S・8H2O
計算値: C 52.10, H 7.33, N 8.93
実測値: C 52.18, H 7.22, N 8.85
【0472】
実施例77
【0473】
実施例78
IR (KBr): 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.7-2.7 (38H, m), 2.8-4.6 (32H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.85 (3H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1421 (M+-1)
元素分析: C68H98N10O21S・8H2O
計算値: C 52.10, H 7.33, N 8.94
実測値: C 52.10, H 7.17, N 9.33
【0474】
実施例79
IR (KBr): 1632, 1539, 1516, 1452, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.8-1.4 (16H, m), 1.6-2.8 (22H, m), 2.8-5.55 (32H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.5-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1421 (M+-1)
元素分析: C68H98N10O21S・8H2O
計算値: C 52.10, H 7.33, N 8.94
実測値: C 51.82, H 7.17, N 9.23
【0475】
実施例80
IR (KBr): 1666, 1645, 1632, 1539, 1514, 1452, 1240 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.4-2.75 (23H, m), 2.8-4.5 (31H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.65-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1415 (M+-1)
元素分析: C68H92N10O21S・12H2O
計算値: C 49.99, H 7.16, N 8.57
実測値: C 49.86, H 6.81, N 8.96
【0476】
実施例81
IR (KBr): 1632, 1539, 1514, 1452, 1275 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.8 (23H, m), 2.8-4.55 (31H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-8.5 (12H, m) 8.6-8.8 (2H, m)
質量分析 (m/z): 1415 (M+-1)
元素分析: C68H92N10O21S・8H2O
計算値: C 52.30, H 6.97, N 8.97
実測値: C 52.48, H 6.79, N 9.44
【0477】
実施例82
IR (KBr): 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.88 (6H, s), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.1-2.8 (22H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.5 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.3-8.8 (14H, m)
質量分析 (m/z): 1339 (M++1)
元素分析: C63H90N10O20S・8H2O
計算値: C 51.00, H 7.20, N 9.44
実測値: C 51.31, H 7.16, N 9.44
【0478】
実施例83
IR (KBr): 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408, 1350, 1329 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.09 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.8 (24H, m), 2.8-4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1407.6 (M-2H)2-
元素分析: C67H96N10O21S・6H2O
計算値: C 53.02, H 7.17, N 9.23
実測値: C 52.98, H 7.28, N 9.13
【0479】
実施例84
IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1531, 1497, 1446, 1281, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.3-2.7 (24H, m), 2.8-4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1408.4 (M--1)
元素分析: C67H96N10O21S・5H2O
計算値: C 53.66, H 7.12, N 9.34
実測値: C 53.58, H 7.34, N 9.15
【0480】
実施例85
IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446, 1408, 1281, 1238 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 (3H, d, J=6.0Hz), 1.5-4.5 (52H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1415.4 (M-2H)2-
元素分析: C68H92N10O21S・6H2O
計算値: C 53.53, H 6.87, N 9.18
実測値: C 53.55, H 6.91, N 9.00
【0481】
実施例86
NMR (DMSO-d6,δ): 0.9 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=6.1Hz), 1.3-2.7 (24H, m), 2.8-4.6 (29H, m), 4.7-5.3 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 7.3-8.2 (11H, m), 8.4-8.6 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.8-8.95 (1H, m)
質量分析 (m/z): 1421 (M+-1)
元素分析: C65H90N12O20S2・8H2O
計算値: C 49.80, H 6.81, N 10.72
実測値: C 50.07, H 6.74, N 10.73
【0482】
実施例87
IR (KBr): 3351.7, 2931.3, 2854.1, 1658.5, 1635.3, 1546.6, 1531.2, 1496.5 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=7Hz), 0.8-4.5 (65H, 錯体 m), 3.01 (3H, s), 4.79-4.81 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8Hz), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1435.7 (M+-1)
【0483】
実施例88
出発化合物(88)(7.5g)、1,3−ジヒドロキシアセトン(1.19g)と酢酸(1.14ml)の混合物の、メタノール(120ml)とDMF(55ml)の混合物中の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(835mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(700ml)に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル(100ml)で洗浄し、真空乾燥した。沈殿物を30%アセトニトリル水溶液(800ml)と1N水酸化ナトリウム(5ml)の混合物に溶解した。溶液を、水とアセトニトリル水溶液(30%〜60%)で順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(440ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(88)(5.22g)を得た。
IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz), 0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, s), 1.35-2.45 (14H, m), 2.75-3.40 (5H, m), 3.60-4.50 (15H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1088.4 (M++Na)
【0484】
実施例89
出発化合物(89)(4.0g)のDMF(40ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.45ml)と9−フルオレニルメチル・クロロホルメート(1.03g)を順次加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(200ml)に注いだ。溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液(400ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と水(400ml)の混合物とアセトニトリル水溶液(30〜60%)で順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(89)(2.82g)を得た。
IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.80-1.10 (9H, m), 1.23 (26H, s), 1.35-2.45 (12H, m), 2.60-3.40 (6H, m), 3.60-4.55 (18H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.95 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1423.7 (M+-Na)
元素分析: C69H99N6O22SNa・6H2O
計算値: C 53.27, H 7.19, N 7.20
実測値: C 53.45, H 7.21, N 7.10
【0485】
実施例90
出発化合物(90)(1.21g)のDMF(15ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml)と二炭酸ジ第三級ブチル(285mg)を順次加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をpH6.86標準緩衝液(150ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)の混合物に注いだ。混合物を、アセトニトリル水溶液(30〜50%)を溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(200ml)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(90)(1.19g)を得た。
IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-2.50 (10H, m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.50-4.45 (14H, m), 6.65-680 (2H, m), 6.96 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1301.6 (M+-Na)
【0486】
実施例91
出発化合物(91)(2.0g)、2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−カルブアルデヒド(0.52g)と酢酸(0.35ml)の混合物の、メタノール(30ml)とDMF(14ml)の混合物中の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(254mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(300ml)に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル(50ml)で洗浄し、真空乾燥した。沈殿物をpH6.86標準緩衝液(100ml)とアセトニトリル(200ml)に溶解し、溶液を、水(1L)、水中20%アセトニトリルと水中30%アセトニトリルで順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(220ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(91)(2.27g)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.96 (3H, d, J=6.56Hz), 1.07 (3H, d, J=5.42Hz), 1.33, 1.37 (9H, br s), 1.50-2.05 (6H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.60-3.50 (6H, m), 3.75-4.50 (16H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 5.44, 5.55 (1H, br s), 6.75 (2H, m), 7.38 (5H, br s)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1189.3 (M++Na)
【0487】
実施例92
出発化合物(92)(2.26g)、10%パラジウム炭(50%含水)(2.0g)と10%水酸化パラジウム炭(2.0g)の、メタノール(45ml)と水(23ml)の混合物中の溶液を、大気圧の水素下で攪拌しながら室温で6時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールと水(1:1v/v)(50ml)の混合物で洗浄し、濾液を合わせた。混合物から溶媒を真空留去し、水(200ml)に溶解した。溶液を、水と水中30%アセトニトリルを溶離溶媒として用いるODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(220ml)カラムクロマトグラフィーに付した。第一目的化合物を含む画分を採取し、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(92)(1.84g)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.97 (3H, d, J=6.75Hz), 1.07 (3H, d, J=5.76Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-2.00 (6H, m), 2.10-2.45 (3H, m), 2.70-3.45 (9H, m), 3.55-4.55 (17H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.02 (1H, s)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1123.3 (M++Na), 1101.3 (M++2Na)
【0488】
実施例93
出発化合物(93)(1.83g)とジイソプロピルエチルアミン(0.65ml)の混合物のDMF(20ml)中の溶液に、塩化9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(483mg)を室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で2時間攪拌した。反応混合物を水(300ml)に注いだ。混合物を1N−HClでpH7.5に調整し、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。水層から有機溶媒を留去した。濃縮溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と5%塩化ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。溶液を、水(1L)、水中20%アセトニトリル(1L)と水中30%アセトニトリル(1L)で順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(220ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(93)(2.106g)を得た。
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.89 (3H, br s), 1.07 (3H, br s), 1.34 (9H, s), 1.45-2.50 (10H, m), 2.60-3.40 (13H, m), 3.70-4.50 (14H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, s), 6.95-7.48 (4H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1345.3 (M++Na)
【0489】
実施例94
出発化合物(94)(2.10g)とトリエチルシラン(2.03ml)の混合物のジクロロメタン(35ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.70ml)を氷冷下で攪拌しながら滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をpH6.86標準緩衝液(150ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)の混合物に注いだ。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整した。有機層を分離し、真空濃縮し、有機溶媒を除去した。溶液を、水(1L)、水中10%アセトニトリル(800ml)、水中20%アセトニトリル(1L)、さらに水中30%アセトニトリル(1L)で順次溶離するODS(ダイソーゲル、SP−120−40/60−ODS−B(商標:ダイソー株式会社製))(220ml)カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物(94)(1.704g)を得た。
IR (KBr): 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273, 1082, 1045 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.89 (3H, br s), 1.05-1.20 (3H, m), 1.30-2.40 (8H, m), 2.60-3.40 (10H,m), 3.50-4.45 (16H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.25-7.48 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=7.12Hz), 7.88 (2H, d, J=7.24Hz)
ESI 質量分析 (m/z)(陽性): 1199.4 (M++1), 1200.4 (M+)
元素分析: C54H84N8O27S・6H2O
計算値: C 49.53, H 6.47, N 8.56
実測値: C 49.30, H 6.26, N 8.49
【0490】
下記の化合物を実施例33と同様にして得た。
【0491】
実施例95
IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279, 1084, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 0.8-1.3 (12HHHH, m), 1.5-2.6 (16H, m), 2.8-4.5 (32H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
ESI 質量分析 (m/z)(陰性): 1423.5 (M--1)
Claims (6)
- 下記の一般式(I)
- R1が、C1−6アルキルを有するシクロ(C3−6)アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、シクロ(C3−6)アルキルオキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、シクロ(C3−6)アルキルおよびC1−6アルコキシで置換されたシクロ(C3−6)アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイル基、またはシクロ(C3−6)アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、R2が水素、R3がジヒドロキシイソプロピル基、R4が水素またはヒドロキシ基、R5がヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、R6がヒドロキシ基、である請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載のポリペプチド化合物(I)またはその塩の製造法であって、i)式
で表される化合物(II)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
で表される化合物(III)またはその反応性誘導体またはその塩と反応させて、式
で表される化合物(Ia)またはその塩を得るか、またはii)式
で表される化合物(Ia)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
で表される化合物(IV)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって、式
で表される化合物(Ib)またはその塩を得るか、またはiii)式
で表される化合物(Ib)またはその塩を、アシル基の脱離反応に付して、式
で表される化合物(Ia)またはその塩を得るか、またはiv)式
で表される化合物(Ic)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
で表される化合物(V)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって、式
で表される化合物(Id)またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 - 医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬の製造への使用。
- 医薬として用いられる請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
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