ES2236177T3 - Derivados hexapeptidicos ciclicos. - Google Patents
Derivados hexapeptidicos ciclicos.Info
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Abstract
Un compuesto polipeptídico de la siguiente fórmula general (I): **(Fórmula)** en la que R1 es hidrógeno o un grupo acilo, R2 es hidrógeno o un grupo acilo, R3 es alquilo (C1-C6) que presenta uno o más hidroxi o hidroxi protegido, R4 es hidrógeno o hidroxi, R5 es hidroxi, alcoxi (C1-C6) o hidroxisulfoniloxi R6 es hidroxi o aciloxi, o una sal suya.
Description
Derivados hexapeptídicos cíclicos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos polipeptídicos y a sales suyas que son útiles como
medicamento.
En las Patentes de Estados Unidos nº 5.376.634,
5.569.646 y en los documentos WO 96/11210 y WO 99/40108 se describen
el compuesto polipeptídico y una sal suya farmacéuticamente
aceptable que presentan actividades antimicrobianas (especialmente
una actividad antifúngica).
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto polipeptídico y a una sal suya.
Más concretamente, se refiere a un nuevo
compuesto polipeptídico y a una sal suya que presentan actividades
antimicrobianas (especialmente actividades antifúngicas, pudiendo
incluir los hongos Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor,
Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium y
similares) y una actividad inhibidora de la
\beta-1,3-glucano sintasa, y que
se supone son útiles además para el tratamiento profiláctico y/o
terapéutico de la infección por Pneumocystis carinii (por
ejemplo, la neumonía causada por Pneumocystis carinii) en un
ser humano o un animal, a un procedimiento para su preparación, a
una composición farmacéutica que los comprende y a un método para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o
terapéutico de enfermedades infecciosas, incluida la infección por
Pneumocystis carinii (por ejemplo, la neumonía causada por
Pneumocystis carinii), en un ser humano o un animal.
Los compuestos polipeptídicos objetivo de la
presente invención son nuevos y se pueden representar mediante la
siguiente fórmula general (I):
en la
que
R^{1} es hidrógeno o un grupo acilo,
R^{2} es hidrógeno o un grupo acilo,
R^{3} es alquilo inferior que presenta uno o
más hidroxi o hidroxi protegido,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi, alcoxi inferior o
hidroxisulfoniloxi, y
R^{6} es hidroxi o aciloxi,
o una sal suya.
El nuevo compuesto polipeptídico (I) o una sal
suya se puede preparar mediante el procedimiento ilustrado en los
siguientes esquemas de reacción.
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en los
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se definieron anteriormente,
R^{1}_{a} es un grupo acilo y
R^{2}_{a} es un grupo acilo.
Una sal adecuada del nuevo compuesto
polipeptídico (I) es una sal no tóxica convencional,
farmacéuticamente aceptable, y puede incluir una sal con una base o
una sal de adición de ácido, tal como una sal con una base
inorgánica, por ejemplo una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal
sódica, sal potásica), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo,
sal de calcio, sal de magnesio), una sal de amonio;
una sal con una base orgánica, por ejemplo una
sal de amina orgánica (por ejemplo, sal de trietilamina, sal de
diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de
etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, sal de
4-dimetilaminopiridina;
una sal de adición de ácido inorgánico (por
ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato);
una sal de adición de ácido carboxílico o
sulfónico orgánico (por ejemplo, formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.);
una sal con un aminoácido básico o ácido (por
ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico).
A continuación se explican en detalle con
ejemplos adecuados las diferentes definiciones dadas en las
descripciones anteriores y posteriores de la presente memoria, que
se pretenden incluir dentro del alcance de la presente
invención:
invención:
El término "inferior" se usa para designar
un grupo que presenta 1 a 6 átomo(s) de carbono, salvo que se
indique otra cosa.
Un ejemplo adecuado de "uno o más" puede ser
un número de 1 a 6, prefiriéndose un número de 1 a 3 y prefiriéndose
aún más el número 1 ó 2.
Un ejemplo adecuado de "halógeno" puede ser
flúor, cloro, bromo y yodo.
Un ejemplo adecuado de "alcoxi inferior"
puede incluir uno lineal o ramificado, tal como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, pentiloxi,
terc.-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi e isohexiloxi.
Un ejemplo adecuado de "alcoxi superior"
puede incluir uno lineal o ramificado, tal como heptiloxi, octiloxi,
3,5-dimetiloctiloxi,
3,7-dimetiloctiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi,
dodeciloxi, trideciloxi, tetradeciloxi, hexadeciloxi, heptadeciloxi,
octadeciloxi, nonadeciloxi e icosiloxi.
Un ejemplo de "alquilo inferior" puede
incluir uno lineal o ramificado que presenta 1 a 6 átomo(s)
de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, terc.-pentilo,
neopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
Un ejemplo adecuado de "alquilo superior"
puede incluir uno lineal o ramificado, tal como heptilo, octilo,
3,5-dimetiloctilo,
3,7-dimetiloctilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, hexadecilo, heptadecilo,
octadecilo, nonadecilo e icosilo.
Un ejemplo adecuado de "arilo" y de un resto
"ar" puede incluir fenilo que puede presentar alquilo inferior
(por ejemplo, fenilo, mesitilo, xililo, tolilo, etc.), naftilo,
antrilo, indanilo, fluorenilo, y este "arilo" y resto "ar"
puede presentar uno o más halógenos.
Un ejemplo adecuado de "aroílo" puede
incluir benzoílo, toluoílo, naftoílo y antrilcarbonilo.
Un ejemplo adecuado de "grupo heterocíclico"
puede incluir un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 a 4
átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.),
tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.);
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 a 4
átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, acetidinilo;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo indolilo,
isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomo(s) de oxígeno y 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por
ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomo(s) de oxígeno y 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por
ejemplo morfolinilo, sidnonilo, morfolino;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene 1 ó 2 átomo(s) de oxígeno y 1 a 3 átomo(s) de
nitrógeno, por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomo(s) de azufre y 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por
ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomo(s) de azufre y 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por
ejemplo tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomo(s) de azufre, por ejemplo tienilo, dihidroditiinilo,
dihidroditionilo;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene 1 ó 2 átomo(s) de azufre y 1 a 3 átomo(s) de
nitrógeno, por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
imidazotiadiazolilo;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene un
átomo de oxígeno, por ejemplo furilo;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomo(s) de oxígeno, por ejemplo tetrahidrofurano,
tetrahidropirano, dioxaciclopentano, dioxaciclohexano;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferentemente de 5 ó 6 miembros) que contiene un
átomo de oxígeno y 1 ó 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo
dihidrooxatiinilo;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene 1 ó 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo benzotienilo,
benzoditiinilo;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene un átomo de oxígeno y 1 ó 2 átomo(s) de azufre, por
ejemplo benzoxatiinilo, y este "grupo heterocíclico" puede
presentar uno o más sustituyente(s) adecuados seleccionados
del grupo formado por alquilo inferior, oxo, cicloalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, carboxialcanoílo inferior, que pueden
presentar amino y carbonilo heterocíclico.
Un ejemplo adecuado de "cicloalquilo
inferior" puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, y este "cicloalquilo inferior" puede presentar uno
o más alquilo inferior.
Un ejemplo adecuado de "cicloalquiloxi
inferior" puede incluir ciclopropiloxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
Un ejemplo adecuado de "grupo acilo" puede
incluir acilo alifático, acilo aromático, acilo arilalifático y
acilo alifático heterocíclico derivado de ácido carboxílico, ácido
carbónico, ácido carbámico, ácido sulfónico.
Un ejemplo adecuado de dicho "grupo acilo"
se puede ilustrar de la siguiente manera.
Carboxi; carbamoílo; mono o
dialquil(inferior)carbamoílo (por ejemplo,
metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo,
dietilcarbamoílo).
Acilo alifático, tal como alcanoílo inferior o
superior (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo,
2-metilpropanoílo, pentanoílo,
2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo, heptanoílo,
octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo,
tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo,
heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo;
Alcoxi(inferior o
superior)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
t-pentiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo);
alqueniloxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo,
viniloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
buteniloxicarbonilo, butedieniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo,
hexeniloxicarbonilo);
alquil(inferior o
superior)sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo);
alcoxi(inferior o
superior)sulfonilo (por ejemplo, metoxisulfonilo,
etoxisulfonilo).
Acilo aromático, tal como aroílo (por ejemplo,
benzoílo, toluoílo, naftoílo);
aralcanoílo inferior [por ejemplo, fenilalcanoílo
(C_{1}-C_{6}), (por ejemplo, fenilacetilo,
fenilpropanoílo, fenilbutanoílo, fenilisobutanoílo, fenilpentanoílo,
fenilhexanoílo), naftilalcanoílo (C_{1}-C_{6})
(por ejemplo, naftilacetilo, naftilpropanoílo,
naftilbutanoílo)];
aralquenoílo inferior [por ejemplo,
fenilalquenoílo (C_{3}-C_{6}) (por ejemplo,
fenilpropenoílo, fenilbutenoílo, fenilmetacriloílo, fenilpentenoílo,
fenilhexenoílo), naftilalquenoílo (C_{3}-C_{6})
(por ejemplo, naftilpropenoílo, naftilbutenoílo)];
aralcoxi(inferior)carbonilo [por
ejemplo,
fenilalcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo
(por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.),
fluorenilalcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo
(por ejemplo, fluorenilmetiloxicarbonilo)];
ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo,
naftiloxicarbonilo);
ariloxialcanoílo inferior (por ejemplo,
fenoxiacetilo, fenoxipropionilo);
arilcarbamoílo (por ejemplo,
fenilcarbamoílo);
ariltiocarbamoílo (por ejemplo,
feniltiocarbamoílo, etc.);
arilglioxiloílo (por ejemplo, fenilglioxiloílo,
naftilglioxiloílo);
arilsulfonilo que puede presentar 1 a 4 alquilo
inferior (por ejemplo, fenilsulfonilo,
p-tolilsulfonilo);
aroílo (por ejemplo, benzoílo) sustituido con uno
o más sustituyente(s) adecuado(s).
Acilo heterocíclico, tal como carbonilo
heterocíclico; alcanoílo inferior heterocíclico (por ejemplo,
acetilo heterocíclico, propanoílo heterocíclico, butanoílo
heterocíclico, pentanoílo heterocíclico, hexanoílo
heterocíclico);
alquenoílo inferior heterocíclico (por ejemplo,
propenoílo heterocíclico, butenoílo heterocíclico, pentenoílo
heterocíclico, hexenoílo heterocíclico);
glioxiloílo heterocíclico;
en los que el resto "heterocíclico" adecuado
en las expresiones "carbonilo heterocíclico", "alcanoílo
inferior heterocíclico", "alquenoílo inferior heterocíclico"
y "glioxiloílo heterocíclico" puede ser un resto
"heterocíclico" antes mencionado.
Un ejemplo adecuado del "grupo acilo" de
R^{1} puede ser un "grupo acilo" antes mencionado,
prefiriéndose alcoxi(inferior)carbonilo, alcanoílo
superior y benzoílo sustituido con uno o más sustituyente(s)
adecuado(s).
Un ejemplo adecuado de "sustituyente(s)
adecuado(s)" en la expresión "benzoílo sustituido con
uno o más sustituyente(s) adecuado(s)" puede ser
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta fenilo sustituido
con morfolino que presenta alquilo inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
un sustituyente adecuado seleccionado del grupo formado por
alcoxi(inferior)alcoxi inferior y
alcoxi(inferior)alcoxi superior,
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado seleccionado del
grupo formado por fenilo que presenta
alcoxi(inferior)alcoxi inferior, cicloalquiloxi
inferior y alcoxi(inferior)alquiltío inferior,
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado
seleccionado del grupo formado por
alcoxi(inferior)alcoxi inferior y
alcoxi(inferior)alquiltío inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo inferior,
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
alcoxi superior sustituido con morfolino que presenta alquilo
inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que presenta uno o
más sustituyente(s) adecuado(s) seleccionados del
grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior,
alcoxi(inferior)alcoxi superior y fenilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con alquilo inferior que presenta
cicloalquilo inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con uno o varios sustituyente(s)
adecuado(s) seleccionados del grupo formado por
cicloalquiloxi inferior, alcoxi(inferior)alcoxi
inferior y
alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo
inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi
inferior,
tiadiazolilo sustituido con piridilo que presenta
piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que presenta
alquilo inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que
presenta alquilo inferior,
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
cicloalquilo inferior sustituido con uno o más
sustituyente(s) adecuado(s) seleccionados del grupo
formado por cicloalquilo inferior que puede presentar alcoxi
inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo que puede
presentar alcoxi inferior,
prefiriéndose tiadiazolilo sustituido con fenilo
que presenta fenilo sustituido con morfolino que presenta
dimetilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
un sustituyente seleccionado del grupo formado por metoxihexiloxi y
metoxiheptiloxi,
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
formado por fenilo que presenta metoxibutoxi, ciclohexiloxi y
metoxihexiltío,
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta dimetilo,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo formado por metoxipropoxi, metoxibutoxi, metoxipentiloxi y
metoxihexiltío,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta metoxibutoxi,
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta dimetilo,
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
metoxihexiloxi,
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
heptiloxi sustituido con morfolino que presenta dimetilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con ciclohexilo que presenta uno o dos
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo formado por
metilo, metileno, metoxiheptiloxi, metoxioctiloxi y fenilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con metilo que presenta un sustituyente
seleccionado del grupo formado por ciclopentilo y ciclohexilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con uno o dos sustituyente(s)
seleccionado(s)
del grupo formado por ciclohexilo, metoxi, ciclohexiloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, metoxibutoximetilo y metoxipentiloximetilo,
del grupo formado por ciclohexilo, metoxi, ciclohexiloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, metoxibutoximetilo y metoxipentiloximetilo,
tiadiazolilo sustituido con piridilo que presenta
piperazinilo sustituido con ciclohexilo que presenta un sustituyente
seleccionado del grupo formado por metilo y etilo,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con ciclohexilo,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperazinilo sustituido con ciclohexilo que presenta
metilo,
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
ciclohexilo sustituido con uno o dos sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo formado por etilo,
t-butilo, metoxi, ciclopentilo, ciclohexilo que
puede presentar metoxi o dimetilo y fenilo que puede presentar
metoxi.
Un ejemplo más adecuado de "grupo acilo"
puede ser benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con fenilo
que presenta fenilo sustituido con morfolino que presenta
dimetilo,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta un sustituyente seleccionado del grupo formado
por metoxihexiloxi y metoxiheptiloxi,
benzoílo que presenta piperazinilo sustituido con
fenilo que presenta piperidilo sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo formado por fenilo que presenta metoxibutoxi,
ciclohexiloxi y metoxihexiltío,
benzoílo que presenta piperazinilo sustituido con
fenilo que presenta fenilo sustituido con morfolino que presenta
dimetilo,
benzoílo que presenta imidazotiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta piperidilo sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo formado por metoxipropoxi,
metoxibutoxi, metoxipentiloxi y metoxihexiltío,
benzoílo que presenta imidazotiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta metoxibutoxi,
benzoílo que presenta fenilo sustituido con
piperazinilo que presenta fenilo sustituido con morfolino que
presenta dimetilo,
benzoílo que presenta isoxazolilo sustituido con
fenilo que presenta metoxihexiloxi,
benzoílo que presenta isoxazolilo sustituido con
fenilo que presenta heptiloxi sustituido con morfolino que presenta
dimetilo,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperazinilo sustituido con ciclohexilo que
presenta uno o dos sustituyente(s) seleccionado(s) del
grupo formado por metilo, metileno, metoxiheptiloxi, metoxioctiloxi
y fenilo,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperazinilo sustituido con metilo que presenta
un sustituyente seleccionado del grupo formado por ciclopentilo y
ciclohexilo,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperidilo sustituido con uno o dos
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo formado por
ciclohexilo, metoxi, ciclohexiloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi,
metoxibutoximetilo y metoxipentiloximetilo,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
piridilo que presenta piperazinilo sustituido con ciclohexilo que
presenta un sustituyente seleccionado del grupo formado por metilo y
etilo,
benzoílo que presenta imidazotiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta piperidilo sustituido con
ciclohexilo,
benzoílo que presenta imidazotiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta piperazinilo sustituido con
ciclohexilo que presenta metilo,
benzoílo que presenta fenilo sustituido con
piperazinilo que presenta ciclohexilo sustituido con uno o dos
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo formado por
etilo, t-butilo, metoxi, ciclopentilo, ciclohexilo
que puede presentar metoxi o dimetilo y fenilo que puede presentar
metoxi.
Un ejemplo adecuado de "alquilo inferior" en
la expresión "alquilo inferior que presenta uno o más hidroxi o
hidroxi protegido" puede ser un "alquilo inferior" antes
mencionado, prefiriéndose metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, pentilo y hexilo.
Un ejemplo adecuado de "grupo protector de
hidroxi" en la expresión "hidroxi protegido" puede incluir
acilo (por ejemplo, alcanoílo inferior) como se mencionó
anteriormente, fenilalquilo inferior que puede presentar un o más
sustituyente(s) adecuado(s) (por ejemplo, bencilo,
4-metoxibencilo, tritilo), sililo trisustituido [por
ejemplo, trialquil(inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo)] y
tetrahidropiranilo.
Un ejemplo adecuado de "alquilo inferior que
presenta uno o más hidroxi o hidroxi protegido" puede ser
dihidroxipropilo, dihidroxiisopropilo, trihidroxibutilo,
tetrahidroxipentilo, pentahidroxihexilo y diacetiloxiisopropilo.
Un ejemplo adecuado del "grupo acilo" de
R^{2} puede ser un "grupo acilo" antes mencionado,
prefiriéndose el "grupo protector de amino" mencionado más
adelante y prefiriéndose especialmente acetilo,
2-acetiloxipropionilo, metilsulfonilo,
2,5-diaminopentanoílo, benciloxicarbonilo,
fluorenilmetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y
terc.-butoxicarbonilo.
Un ejemplo adecuado de "grupo protector de
amino" puede incluir un "grupo acilo" antes mencionado, un
grupo protector convencional, tal como
aralcoxi(inferior)-carbonilo y
alcoxi(inferior)carbonilo, prefiriéndose
fenilalcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo
y
fluorenilalcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo
y alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, y
prefiriéndose especialmente benciloxicarbonilo,
fluorenilmetoxicarbonilo y terc.-butoxicarbonilo.
Un ejemplo adecuado del resto "acilo" de
"aciloxi" puede ser un "grupo acilo" antes mencionado,
prefiriéndose alqueniloxi(inferior)carbonilo y
prefiriéndose especialmente aliloxicarbonilo.
Un ejemplo adecuado de "aciloxi" puede ser
alqueniloxi(inferior)carboniloxi, prefiriéndose
aliloxicarboniloxi.
Concretamente, los ejemplos preferidos del
compuesto polipeptídico cíclico (I) de la presente invención son los
siguientes:
el compuesto (I) en el que
R^{1} es hidrógeno,
alcoxi(inferior)carbonilo, alcanoílo superior o
benzoílo sustituido con uno o más sustituyente(s)
adecuado(s),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo inferior que presenta uno o
más hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
Se prefiere más el compuesto (I) en el que
R^{1} es hidrógeno,
alcoxi(inferior)carbonilo, alcanoílo superior o
benzoílo sustituido con uno o más sustituyente(s)
adecuado(s),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo inferior que presenta dos
hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
Se prefiere aún más el compuesto (I) en el
que
R^{1} es benzoílo sustituido con un
sustituyente adecuado seleccionado del grupo formado por
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
un sustituyente adecuado seleccionado del grupo formado por
alcoxi(inferior)alcoxi inferior y
alcoxi(inferior)alcoxi superior,
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado seleccionado del
grupo formado por fenilo que presenta
alcoxi(inferior)alcoxi inferior, cicloalquiloxi
inferior y alcoxi(inferior)alquiltío inferior,
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con un sustituyente adecuado
seleccionado del grupo formado por
alcoxi(inferior)alcoxi inferior y
alcoxi(inferior)alquiltío inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo inferior,
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
alcoxi(inferior)alcoxi inferior,
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
alcoxi superior sustituido con morfolino que presenta alquilo
infe-
rior,
rior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que presenta uno o
más sustituyente(s) adecuado(s) seleccionado(s)
del grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior,
alcoxi(inferior)alcoxi superior y fenilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con alquilo inferior que presenta
cicloalquilo inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con uno o más sustituyente(s)
adecuado(s) seleccionado(s) del grupo formado por
cicloalquiloxi inferior, alcoxi(inferior)alcoxi
inferior y
alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)alquilo
inferior,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior y alcoxi
inferior,
tiadiazolilo sustituido con piridilo que presenta
piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que presenta
alquilo inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con cicloalquilo inferior,
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperazinilo sustituido con cicloalquilo inferior que
presenta alquilo inferior y
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
cicloalquilo inferior sustituido con uno o más
sustituyente(s) adecuado(s) seleccionado(s) del
grupo formado por cicloalquilo inferior que puede presentar alcoxi
inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo que puede
presenta alcoxi inferior,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo inferior que presenta dos
hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
El más preferido es el compuesto (I) en el
que
R^{1} es benzoílo que presenta tiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta piperazinilo sustituido con
cicloalquilo inferior que presenta alquilo inferior,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperidilo sustituido con cicloalquiloxi
inferior,
benzoílo que presenta fenilo sustituido con
piperazinilo que presenta cicloalquilo inferior sustituido con
cicloalquilo inferior y alcoxi inferior,
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperidilo sustituido con cicloalquilo
inferior,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo inferior que presenta dos
hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
A continuación se explican en detalle los
procedimientos de preparación del compuesto polipeptídico (I) de la
presente invención.
Procedimiento
1
El compuesto objetivo (Ia) o una sal suya se
puede preparar por reacción del compuesto (II) o de su derivado
reactivo en el grupo amino o de una sal suya con el compuesto (III)
de fórmula:
(III)R^{3} =
O
o con su derivado reactivo o una
sal
suya.
Un derivado reactivo adecuado del compuesto (III)
puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de ácido y un éster
activado. Un ejemplo adecuado puede ser un cloruro de ácido; azida
de ácido; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como un ácido
fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido
fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico,
ácido fosfórico halogenado), ácido dialquilfosforoso, ácido
sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcanosulfónico (por ejemplo,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico), ácido sulfúrico, ácido
alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo, ácido
piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido
2-etilbutírico, ácido tricloroacético); un ácido
carboxílico aromático (por ejemplo, ácido benzoico); un anhídrido de
ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol
4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un
éster activado (por ejemplo, éster cianometílico, éster
metoximetílico, éster dimetiliminometílico
[(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-], éster vinílico, éster
propargílico, éster p-nitrofenílico, éster
2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster
pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico,
tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico,
tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico,
éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster
8-quinolílico); un éster con un compuesto
N-hidroxílico (por ejemplo,
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxi-6-cloro-1H-benzotriazol).
Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente entre
ellos en función del tipo de compuesto (III) que se vaya a usar.
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente convencional, tal como agua, acetona, dioxano,
acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno,
tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro
disolvente orgánico que no afecte negativamente a la reacción, o en
una mezcla de ellos.
Cuando el compuesto (III) se usa en la reacción
en forma de ácido libre o en forma de su sal, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de un agente de enlace convencional,
tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-diisopropilcarboxiimida;
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
N,N-carbonil-bis(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilamina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de
fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; cloruro de
tionilo; cloruro de oxalilo; fosfito de trifenilo; sal de
2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio;
hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio,
sal intramolecular;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
el denominado reactivo de Vilsmeier preparado mediante la reacción
de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno u oxicloruro de fósforo.
La reacción también se puede realizar en
presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como un bicarbonato
de metal alcalino, trialquil(inferior)amina (por
ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina), piridina,
dialquil(inferior)aminopiridina (por ejemplo,
4-dimetilaminopiridina),
N-alquil(inferior)morfolina,
N,N-dialquil(inferior)-bencilamina.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se realiza normalmente desde enfriándola hasta
calentándola.
Procedimiento
2
El compuesto objetivo (Ib) o una sal suya se
puede preparar por reacción del compuesto (Ia) o de su derivado
reactivo en el grupo amino o de una sal suya con el compuesto (IV)
de fórmula:
(IV)R^{2}_{a}
-
OH
(en la que R^{2}_{a} es un grupo
acilo)
o con su derivado reactivo en el
grupo carboxi o una sal
suya.
Un derivado reactivo adecuado del compuesto (IV)
puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de ácido y un éster
activado. Un ejemplo adecuado puede ser un cloruro de ácido; azida
de ácido; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como un ácido
fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido
fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico,
ácido fosfórico halogenado), ácido dialquilfosforoso, ácido
sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcanosulfónico (por ejemplo,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico), ácido sulfúrico, ácido
alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo, ácido
piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido
2-etilbutírico, ácido tricloroacético); un ácido
carboxílico aromático (por ejemplo, ácido benzoico); un anhídrido de
ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol
4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un
éster activado (por ejemplo, éster cianometílico, éster
metoximetílico, éster dimetiliminometílico
[(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-], éster vinílico, éster
propargílico, éster p-nitrofenílico, éster
2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster
pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico,
tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico,
tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico,
éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster
8-quinolílico); un éster con un compuesto
N-hidroxílico (por ejemplo,
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxi-6-cloro-1H-benzotriazol).
Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente entre
ellos en función del tipo de compuesto (IV) que se vaya a usar.
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente convencional, tal como agua, acetona, dioxano,
acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno,
tetrahidrofurano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro
disolvente orgánico que no afecte negativamente a la reacción, o en
una mezcla de ellos.
Cuando el compuesto (IV) se usa en la reacción en
forma de ácido libre o en forma de su sal, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de un agente de enlace convencional,
tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-diisopropilcarboxiimida;
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
N,N-carbonil-bis(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilamina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de
fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; cloruro de
tionilo; cloruro de oxalilo; fosfito de trifenilo; sal de
2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio;
hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio,
sal intramolecular;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
el denominado reactivo de Vilsmeier preparado mediante la reacción
de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno u oxicloruro de fósforo.
La reacción también se puede realizar en
presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como un bicarbonato
de metal alcalino, trialquil(inferior)amina (por
ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina), piridina,
dialquil(inferior)aminopiridina (por ejemplo,
4-dimetilaminopiridina),
N-alquil(inferior)morfolina,
N,N-dialquil(inferior)-bencilamina.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se realiza normalmente desde enfriándola hasta
calentándola.
Procedimiento
3
El compuesto objetivo (Ia) o una sal suya se
puede preparar sometiendo un compuesto (Ib) o una sal suya a una
reacción de eliminación del grupo acilo.
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método
convencional, tal como hidrólisis, reducción o similares.
La hidrólisis se realiza preferentemente en
presencia de una base o de un ácido, incluido un ácido de Lewis. Una
base adecuada puede incluir una base inorgánica y una base orgánica,
tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal
alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio), el hidróxido o
carbonato o bicarbonato de ellos, trialquilamina (por ejemplo,
trimetilamina, trietilamina), picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-indec-7-eno.
Un ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico
(por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético) y un ácido inorgánico (por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno). La eliminación usando
un ácido de Lewis, tal como un ácido trihaloacético (por ejemplo,
ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético), se realiza
preferentemente en presencia de agentes de retención de cationes
(por ejemplo, anisol, fenol).
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente, tal como agua, un alcohol (por ejemplo, metanol,
etanol), cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una mezcla de ellos
o en cualquier otro disolvente que no influya negativamente en la
reacción. También se puede usar como disolvente una base o un ácido
líquido. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se
realiza normalmente desde enfriándola hasta calentándola.
El método de reducción que se puede aplicar a la
reacción de eliminación puede incluir la reducción química y la
reducción catalítica.
Los agentes reductores adecuados que se han de
usar en la reducción química son una combinación de un metal (por
ejemplo, estaño, cinc, hierro) o de un compuesto metálico (por
ejemplo, cloruro de cromo, acetato de cromo) y un ácido orgánico o
inorgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido trifluoroacético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico).
Los catalizadores adecuados que se han de usar en
la reducción catalítica son los convencionales, tales como los
catalizadores de platino (por ejemplo, chapa de platino, esponja de
platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, hilo
de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de
paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono,
paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre
carbonato de bario), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel
reducido, óxido de níquel, níquel Raney), catalizadores de cobalto
(por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney), catalizadores de
hierro (por ejemplo, hierro reducido, hierro Raney), catalizadores
de cobre (por ejemplo, cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman) y
similares.
La reducción se realiza normalmente en un
disolvente convencional que no influye negativamente en la reacción,
tal como agua, metanol, etanol, propanol,
N,N-dimetilformamida o una mezcla de ellos.
Adicionalmente, en el caso de que los ácidos antes mencionados que
se han de usar en la reducción química sean líquidos, éstos se
pueden usar también como disolvente. Además, un disolvente adecuado
que se ha de usar en la reducción catalítica puede ser el disolvente
antes mencionado y otro disolvente convencional, tal como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano, etc. o una mezcla de ellos.
La temperatura de reacción de esta reducción no
es crítica, y la reacción se realiza normalmente desde enfriándola
hasta calentándola.
Procedimiento
4
El compuesto objetivo (Id) o una sal suya se
puede preparar por reacción del compuesto (Ic) o de su derivado
reactivo en el grupo amino o de una sal suya con el compuesto (V) de
fórmula:
(V)R^{1}_{a} -
OH
(en la que R^{1}_{a} es un grupo
acilo)
o con su derivado reactivo en el
grupo carboxi o una sal
suya.
Un derivado reactivo en el grupo carboxi adecuado
del compuesto (V) puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de
ácido, una amida activada y un éster activado. Ejemplos adecuados de
los derivados reactivos pueden ser un cloruro de ácido; una azida de
ácido; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como un ácido
fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido
fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico,
ácido fosfórico halogenado), ácido dialquilfosforoso, ácido
sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico (por
ejemplo, ácido metanosulfónico), ácido carboxílico alifático (por
ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico,
ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético); o un
ácido carboxílico aromático (por ejemplo, ácido benzoico); un
anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol,
imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol,
tetrazol o
1-hidroxi-1H-benzotriazol;
o un éster activado (por ejemplo, éster cianometílico, éster
metoximetílico, éster dimetiliminometílico
[(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-], éster vinílico, éster
propargílico, éster p-nitrofenílico, éster
2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster
pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico,
tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico,
tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico,
éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster
8-quinolílico); o un éster con un compuesto
N-hidroxílico (por ejemplo,
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxi-1H-benzotriazol).
Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente entre
ellos en función del tipo de compuesto (V) que se vaya a usar.
Las sales adecuadas del compuesto (V) y su
derivado reactivo pueden ser los que se dan como ejemplo para el
compuesto polipeptídico (I).
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente convencional, tal como agua, alcohol (por ejemplo,
metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo,
cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato
de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier
otro disolvente orgánico que no influya negativamente en la
reacción. Estos disolventes convencionales también se pueden usar en
mezcla con agua.
En esta reacción, cuando el compuesto (V) se usa
en forma de ácido libre o en forma de su sal, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de un agente de enlace convencional,
tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-dietilcarbodiimida;
N,N'-diisopropilcarboxiimida;
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida;
N,N-carbonil-bis(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilamina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-2-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de
fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; cloruro de
tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior (por
ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo);
trifenilfosfina; sal de
2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio;
hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio,
sal intramolecular;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
el denominado reactivo de Vilsmeier preparado mediante la reacción
de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo,
cloruro de metanosulfonilo.
La reacción también se puede realizar en
presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como un carbonato
de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino,
trialquil(inferior)amina (por ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina), piridina,
dialquil(inferior)aminopiridina (por ejemplo,
4-dimetilaminopiridina),
N-alquil(inferior)-morfolina,
N,N-dialquil(inferior)bencilamina.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se realiza normalmente desde enfriándola hasta
calentándola.
Los compuestos obtenidos mediante los
Procedimientos 1 a 4 anteriores se pueden aislar y purificar
mediante un método convencional, tal como pulverización,
recristalización, cromatografía en columna, cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC), reprecipitación o cromatografía en columna
de resina desaladora).
Los compuestos obtenidos mediante los
Procedimientos 1 a 4 anteriores se pueden obtener en forma de su
solvato (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.), y su solvato (por
ejemplo, hidrato, etanolato) se incluye dentro del alcance de la
presente invención.
Cabe señalar que cada uno de los compuestos
polipeptídicos (I) puede incluir uno o más estereoisómeros, tales
como isómero(s) óptico(s) e isómero(s)
geométrico(s), debido a átomo(s) de carbono
asimétrico(s) y enlace(s) doble(s),
y todos estos isómeros y mezclas de ellos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
y todos estos isómeros y mezclas de ellos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto polipeptídico (I) o una sal suya
puede incluir un compuesto solvatado (por ejemplo, hidrato,
etanolato, etc.).
El compuesto polipeptídico (I) o una sal suya
puede incluir tanto su forma cristalina como su forma no
cristalina.
Se entiende que el compuesto polipeptídico (I) de
la presente invención puede incluir la forma profarmacéutica.
Las solicitudes de patente y publicaciones
citadas en la presente memoria se incorporan como referencia.
Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto
polipeptídico (I) de la presente invención se explican a
continuación los datos biológicos del compuesto representativo.
La actividad antimicrobiana in vitro del
compuesto objetivo de los Ejemplos 4, 9, 25 y 30 descritos más
adelante se determinó mediante la CMI_{s} en suero de ratón como
se describe a continuación.
La CMI_{s} en suero de ratón se determinó
mediante el método de microdilución usando suero de ratón ICR
tamponado con tampón HEPES 20 mM (pH 7,3) como medio de ensayo. Se
preparó una suspensión de inóculo de 10^{6} células/ml mediante un
procedimiento hemocitométrico y se diluyó para obtener un tamaño de
inóculo de aproximadamente 1,0 x 10^{3} células/ml. Las placas de
microvaloración se incubaron a 37ºC durante 24 horas en 5% de
CO_{2}. Las CMI_{s} se definieron como las concentraciones más
bajas a las que no se observó crecimiento visible.
CMI
(\mug/ml)
| Organismo de ensayo | Candida albicans FP-633 |
| Compuesto de ensayo | |
| El compuesto objetivo del Ejemplo 4 | < 0,3 |
| El compuesto objetivo del Ejemplo 9 | < 0,3 |
| El compuesto objetivo del Ejemplo 25 | < 0,3 |
| El compuesto objetivo del Ejemplo 30 | < 0,3 |
Del resultado del ensayo se desprende que el
compuesto polipeptídico (I) de la presente invención presenta una
actividad antimicrobiana (especialmente una actividad
antifúngica).
En detalle, el compuesto polipeptídico (I) de la
presente invención presenta una actividad antifúngica, concretamente
frente a los siguientes hongos:
Absidia (por ejemplo, Absidia
corymbifera, etc.);
Aspergillus (por ejemplo, Aspergillus
clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus
nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus
versicolor, etc.);
Blastomyces (por ejemplo, Blastomyces
dermatitidis, etc.);
Candida (por ejemplo, Candida albicans,
Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida
krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoidea, Candida
tropicalis, Candida utilis, etc.);
Cladosporium (por ejemplo, Cladosporium
trichloides, etc.);
Coccidioides (por ejemplo, Coccidioides
immitis, etc.);
Cryptococcus (por ejemplo, Cryptococcus
neoformans, etc.);
Cunninghamella (por ejemplo,
Cunninghamella elegans, etc.);
Exophiala (por ejemplo, Exophiala
dermatitidis, Exophiala spinifera, etc.);
Epidermophyton (por ejemplo,
Epidermophyton floccosum, etc.);
Fonsecaea (por ejemplo, Fonsecaea
pedrosoi, etc.);
Fusarium (por ejemplo, Fusarium
solani, etc.);
Geotrichum (por ejemplo, Geotrichum
candiddum, etc.);
Histoplasma (por ejemplo, Histoplasma
capsulatum var. capsulatum, etc.);
Malassezia (por ejemplo, Malassezia
furfur, etc.);
Microsporum (por ejemplo, Microsporum
canis, Microsporum gypseum, etc.);
Paracoccidioides (por ejemplo,
Paracoccidioides brasiliensis, etc.);
Penicillium (por ejemplo, Penicillium
marneffei, etc.);
Pneumocystis (por ejemplo, Pneumocystis
carinii, etc.);
Pseudallescheria (por ejemplo,
Pseudallescheria boydii, etc.);
Rhizopus (por ejemplo, Rhizopus
microsporus var. rhizopodiformis, Rhizopus oryzae, etc.);
Saccharomyces (por ejemplo,
Saccharomyces cerevisiae, etc.);
Sporothrix (por ejemplo, Sporothrix
schenckii, etc.);
Trichophyton (por ejemplo, Trichophyton
mentagrophytes, Trichophyton rubrum, etc.);
Trichosporon (por ejemplo, Trichosporon
asahii, Trichosporon cutaneum, etc.).
Los hongos anteriores son conocidos por causar
diversas enfermedades infecciosas en la piel, los ojos, el pelo, las
uñas, la mucosa oral, el tracto gastrointestinal, los bronquios, el
pulmón, el endocardio, el cerebro, las meninges, el órgano urinario,
la zona vaginal, la cavidad oral, los ojos, sistémicas, el riñón,
los bronquios, el corazón, el canal auditivo externo, los huesos, la
cavidad nasal, la cavidad paranasal, el bazo, el hígado, el tejido
hipodérmico, el conducto linfático, el tracto gastrointestinal, las
articulaciones, el músculo, los tendones, las células plasmáticas
intersticiales en el pulmón, la sangre, etc.
Por lo tanto, los compuestos polipeptídicos (I)
de la presente invención son útiles para prevenir y tratar diversas
enfermedades infecciosas, tales como dermatofitosis (por ejemplo,
tricofitosis, etc.), pitiriasis versicolor, candidiasis,
criptococosis, geotricosis, tricosporosis, aspergilosis,
peniciliosis, fusariosis, cigomicosis, esporotricosis, cromomicosis,
coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis,
paracoccidioidomicosis, pseudalescheriosis, micetoma, queratitis
micótica, otomicosis, pneumocistosis, fungemia, etc.
El uso combinado de azoles, tales como
fluconazol, voriconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, ER
30346 y SCH 56592; polienos, tales como anfotericina B, nistatina,
sus formas liposomales y lipídicas, tales como Abelcet, AmBisome y
Amphocil; inhibidores de nucleótidos de purina o pirimidina, tales
como flucitosina; o polixinas, tales como nicomicinas, concretamente
nicomicina Z o nicomicina X; otros inhibidores de quitina;
inhibidores del factor de elongación, tales como sordarina y sus
análogos; inhibidores de manana, tales como predamicina, productos
proteicos bactericidas/ inductores de permeabilidad (BPI), tales
como XMP.97 o XMP.127; o agentes antifúngicos carbohidratados
complejos, tales como CAN-296; o el uso combinado de
inmunosupresores, tales como tacrólimo, con el compuesto
polipeptídico (I) o una sal suya es eficaz frente a las enfermedades
infecciosas anteriores.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede usar en forma de una preparación farmacéutica,
por ejemplo en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene el
compuesto polipeptídico (I) o una sal suya farmacéuticamente
aceptable como ingrediente activo en mezcla con un vehículo o
excipiente orgánico o inorgánico que es adecuado para la
administración por vía rectal; pulmonar (inhalación nasal o bucal);
ocular; externa (tópica); oral; administraciones por vía parenteral
(incluidas la subcutánea, intravenosa e intramuscular); insuflación
(incluidos los aerosoles del inhalador dosificador); nebulizador; o
inhalador de polvo seco.
El ingrediente activo se puede combinar con, por
ejemplo, los vehículos no tóxicos habituales, farmacéuticamente
aceptables, en una forma sólida, tal como gránulos, comprimidos,
grageas, pelets, pastillas, cápsulas o supositorios; cremas;
pomadas; aerosoles; polvos para insuflación; en una forma líquida,
tal como soluciones, emulsiones o suspensiones para inyección;
ingestión; colirios; y en cualquier otra forma adecuada para el uso.
Si es necesario se pueden incluir en la preparación anterior
sustancia auxiliares, tales como agentes estabilizadores,
espesantes, humectantes, emulsionantes y colorantes; perfumes o
tampones; o cualquier otra que se use habitualmente como
aditivo.
El compuesto polipeptídico (I) o una sal suya
farmacéuticamente aceptable se incluye en la composición
farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto
antimicrobiano deseado sobre el proceso o el estado de la
enfermedad.
Para la administración de la composición a
humanos es preferible administrarla por vía intravenosa,
intramuscular, pulmonar, oral, mediante colirios o insuflación.
Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto polipeptídico (I) varía y depende también de la edad y del
estado de cada paciente individual que se ha de tratar, generalmente
se administra, para tratar o prevenir enfermedades infecciosas, una
dosis diaria de 0,01 a 400 mg del compuesto polipeptídico (I) por kg
de peso del ser humano en el caso de la administración por vía
intravenosa, una dosis diaria de 0,1 a 20 mg del compuesto
polipeptídico (I) por kg de peso del ser humano en el caso de la
administración por vía intramuscular, una dosis diaria de 0,5 a 50
mg del compuesto polipeptídico (I) por kg de peso del ser humano en
el caso de la administración por vía oral.
Especialmente cuando se ha de tratar o prevenir
una infección por Pneumocystis carinii se debe observar lo
siguiente.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se administran convenientemente
en forma de una forma de presentación de atomizador aerosólico a
presión como polvos que se pueden formular, y las composiciones en
polvo se pueden inhalar con la ayuda de un dispositivo inhalador de
polvo por insuflación. El sistema de administración preferido para
la inhalación es un aerosol de inhalación dosificada que se puede
formular en forma de suspensión o solución del compuesto en
propelentes adecuados, tales como fluorocarburos o
hidrocarburos.
Puesto que se desea tratar directamente el pulmón
y los bronquios, la administración de aerosol es el método de
administración preferido. La insuflación también es un método
deseable, especialmente cuando la infección puede haberse extendido
a los oídos y a otras cavidades corporales.
De forma alternativa, se puede realizar una
administración por vía parenteral usando la administración
intravenosa con gotero.
Para la administración por vía intravenosa, la
composición farmacéutica preferida es la forma liofilizada que
contiene el compuesto polipeptídico (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable.
La cantidad del compuesto polipeptídico (I) o de
su sal farmacéuticamente aceptable contenida en la composición para
una única dosis unitaria de la presente invención es de 0,1 a 400
mg, más preferentemente de 1 a 200 mg, aún más preferentemente de 5
a 100 mg, específicamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,
60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 mg.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar de la siguiente manera.
Un artículo fabricado que comprende un material
de embalaje y el compuesto (I) identificado anteriormente incluido
en dicho material de embalaje, en el que dicho compuesto (I) es
terapéuticamente eficaz para prevenir o tratar enfermedades
infecciosas causadas por un microorganismo patógeno y en el que
dicho material de embalaje comprende una etiqueta o un material
escrito que indica que dicho compuesto (I) se puede o debe usar para
prevenir o tratar enfermedades infecciosas causadas por un
microorganismo patógeno.
Un embalaje comercial que comprende la
composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado
anteriormente y un texto asociado con él, en el que el texto indica
que el compuesto (I) se puede o debe usar para prevenir o tratar
enfermedades infecciosas causadas por un microorganismo
patógeno.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se
proporcionan con el fin de explicar la presente invención con más
detalle.
Preparación
1
A una solución de
1-N-t-butiloxicarbonil-4-hidroxipiperidina
(5,0 g) en dimetilformamida (DMF) (25 ml) se añadió en porciones
hidruro sódico (al 60% en aceite) (1,29 g) bajo agitación y
refrigeración con hielo. La mezcla se agitó sucesivamente durante 30
minutos a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora a 60ºC y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió a la mezcla de reacción
1,5-dibromopentano (6,72 ml), y la mezcla se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se
vertió en agua (100 ml) y se extrajo dos veces con una mezcla de
acetato de etilo (80 ml) y n-hexano (30 ml). El
extracto se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó
mediante sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo
resultante se cromatografió en gel de sílice (200 ml) eluyendo con
una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v).
Las fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-(5-bromopentiloxi)-1-N-t-butoxicarbonil-piperidina
(2,44 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,46 (9H, s),
1,50-1,70 (6H, m), 1,70-1,96 (4H,
m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,35-3,50
(5H, m), 3,70-3,90 (2H, m)
MASA IQPA (m/z): 250
(M^{+}-101)
Preparación
2
A una solución de
4-(5-bromopentiloxi)-1-N-t-butoxicarbonilpiperidina
(2,44 g) en metanol (13 ml) se añadió una solución de metóxido
sódico al 28% en metanol (14,2 ml), y la mezcla se agitó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El
residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (250 ml)
eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de
etilo (5:1 v/v). Las fracciones que contenían el compuesto objetivo
se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-(5-metoxipentiloxi)-1-N-t-butoxicarbonil-piperidina
(1,97 g).
(1,97 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (9H, s),
1,45-1,95 (10H, m), 3,03 (1H, dd, J=3,47 y 9,20 Hz),
3,10 (1H, dd, J=3,47 y 9,20 Hz), 3,44 (3H, s),
3,34-3,50 (5H, m), 3,70-3,85 (2H,
m)
MASA IQPA (m/z): 202
(M^{+}-101)
Preparación
3
A una solución de
4-(5-metoxipentiloxi)-1-N-t-butoxicarbonilpiperidina
(1,97 g) en acetato de etilo (20 ml) se añadió una solución de
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (16,3 ml), y la mezcla
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en
una mezcla de diclorometano y metanol (10:1; 50 ml:5 ml). A esta
solución se añadió con agitación hidróxido sódico 1 N (5 ml). La
capa orgánica se separó y se evaporó a presión reducida para
proporcionar
4-(5-metoxipentiloxi)-piperidina
(0,62 g).
(0,62 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,25-1,50 (2H, s), 1,50-1,75 (6H,
m), 1,9-2,10 (2H, m), 2,70-2,90 (2H,
m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,35-3,50 (5H, m)
MASA IQPA (m/z): 202 (M^{+})
Preparación
4
Se agitó durante 6 horas entre 90 y 95ºC una
solución de 4-fluorobenzonitrilo (0,38 g),
4-(5-metoxipentiloxi)piperidina (0,62 g) y
carbonato potásico (0,87 g) en DMF (8 ml). La mezcla de reacción se
vertió en agua (50 ml) y se extrajo dos veces con una mezcla de
acetato de etilo y n-hexano (50 ml:20 ml). Los
extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso
saturado, se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron al
vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (100
ml) eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de
etilo (5:1 v/v - 2:1 v/v). Las fracciones que contenían el compuesto
deseado se recogieron y se evaporaron a presión reducida para
proporcionar
4-(5-metoxipentiloxi)-N-(4-cianofenil)piperidina
(294 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,55 (2H, s), 1,55-1,75 (5H,
m), 1,85-2,05 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J=3,47 y 9,20
Hz), 3,17 (1H, dd, J=3,47 y 9,20 Hz), 3,33 (3H, s),
3,35-3,75 (8H, m), 6,85 (2H, d, J=9,01 Hz), 7,47
(2H, d, J=8,96 Hz)
MASA IQPA (m/z): 303 (M^{+})
Preparación
5
Se agitó durante 7 horas entre 60 y 65ºC una
solución de
4-(5-metoxipentiloxi)-N-(4-cianofenil)piperidina
(294 mg) y tiosemicarbazida (0,68 g) en tolueno y ácido
trifluoroacético (10 ml). Tras enfriar, la mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) y
se ajustó a pH 10 con hidróxido sódico 1 N. La mezcla se disolvió en
una mezcla de THF (50 ml) y metanol (10 ml). La capa orgánica se
separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó mediante
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó al vacío. El precipitado
resultante se lavó con isopropil éter y se secó al vacío para
proporcionar
2-amino-5-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]-1,3,4-tiadiazol
(1,29 g).
RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD, \delta):
1,30-1,50 (2H, m), 1,50-1,80 (6H,
m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,9-3,10 (2H,
m), 3,34 (3H, s), 3,35-3,70 (7H, m), 6,93 (2H, d,
J=8,91 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,83 Hz)
MASA IQPA (m/z): 377 (M^{+})
Preparación
6
A una suspensión de
2-amino-5-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]-1,3,4-tiadiazol
(1,29 g) en etanol (20 ml) se añadió
4-bromoacetilbenzoato de etilo (1,39 g) y se agitó a
reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió
en diisopropil éter (IPE) (60 ml). El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó. A una suspensión del precipitado
en xileno (40 ml) se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y la
mezcla se agitó a reflujo (130ºC) durante 5 horas. la mezcla de
reacción se enfrió y se vertió en IPE (300 ml). El precipitado
resultante se filtró y se secó para proporcionar la sal del ácido
trifluoroacético del éster etílico del ácido
4-[2-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoico
(2,01 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (3H, t, J=7,12
Hz), 1,45-1,75 (6H, m), 1,85-2,10
(2H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 3,36 (3H, s),
3,35-3,55 (5H, m), 3,60-3,80 (2H,
m), 4,40 (2H, c, J=7,14 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,78 Hz), 7,84 (2H, d,
J=8,40 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,79 Hz), 8,13 (1H, s)
MASA IQPA (m/z): 549 (M^{+}+1)
Preparación
7
A una solución de la sal del ácido
trifluoroacético del éster etílico del ácido
4-[2-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoico
(2,01 g) en una mezcla de metanol (40 ml) y tetrahidrofurano (20 ml)
se añadió NaOH 4 N (20 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante
6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (200 ml)
y se ajustó a pH 2 con HCl conc.. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se lavó sucesivamente con agua, alcohol
isopropílico (30 ml) e IPE (50 ml) para proporcionar el ácido
4-[2-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoico
(1,28 g).
MASA IES (m/z) (negativo): 519,2 (M^{+}+1)
Preparación
8
A una solución del ácido
4-[2-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoico
(1,28 g) y 1-hidroxibenzotriazol (465 mg) en
diclorometano (50 ml) se añadió hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSCD\cdotHCl) (943 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Al
precipitado resultante se añadió agua (50 ml) y se filtró. El
precipitado se lavó con agua e IPE (50 ml) y se secó durante 3 horas
a presión reducida para proporcionar el éster
benzotriazol-1-ílico del ácido
4-[2-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)-piperidin-1-il]fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]
tiadiazol-6-il]benzoico (1,26
g).
IR (KBr): 1774,2, 1708,6, 1604,5, 1471,4, 1365,4,
1230,4 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,80 (8H, m), 1,85-2,10 (2H,
m), 3,05-3,30 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,35-3,55 (4H, m), 3,55-3,75 (2H,
m), 6,94 (2H, d, J=8,94 Hz), 7,30-7,60 (3H, m), 7,73
(2H, d, J=8,79 Hz), 8,00-8,20 (4H, m), 8,30 (2H, d,
J=8,46 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 660,1 (M^{+}+Na)
Los compuestos de partida usados y los compuestos
objetivo obtenidos en la siguiente Preparación 9 se exponen en la
siguiente Tabla, en la que la fórmula del compuesto de partida se
encuentra en la columna superior y la fórmula del compuesto objetivo
en la columna inferior, respectivamente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Preparación
9
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (9) (5,4 g),
2-oxo-1,3-diacetoxipropano
(4,85 g) y ácido acético (0,78 ml) en una mezcla de metanol (80 ml)
y dimetilformamida (40 ml) se añadió con agitación a temperatura
ambiente cianoborohidruro sódico (1,71 g), y la mezcla se agitó
durante la noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. Al residuo resultante se añadió una solución
tampón convencional a pH 6,86 (100 ml) y acetonitrilo (20 ml), y la
solución se ajustó a pH 8,5 con hidróxido sódico 1 N. La solución se
sometió a una cromatografía en columna de ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada: fabricado por Daiso Co., Ldt.)) (400 ml) eluyendo
sucesivamente con agua, acetonitrilo al 20% en agua y acetonitrilo
al 25% en agua. Las fracciones que contenían el compuesto objetivo
se recogieron y se evaporaron a presión reducida para eliminar el
acetonitrilo. El residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto
objetivo (9) (4,44 g).
IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,88 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,64 Hz), 1,36 (9H, s),
1,40-2,00 (6H, m), 2,50-2,95 (4H,
m), 3,30-3,55 (2H, m), 3,65-4,45
(16H, m), 4,70-4,85 (2H, m), 5,36 (1H, s), 6,71 (1H,
d, J=8,05 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,29 Hz), 6,99 (1H, s),
7,30-7,45 (5H, m)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 1175,4
(M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{50}H_{72}N_{8}O_{21}S\cdot5H_{2}O: |
| C 46,80, H 6,52, N 8,73 | |
| Encontrado: | C 47,06, H 6,44, N 8,54 |
Preparación
10
A una solución de
trans-4-metilciclohexano (4,55 g) en
acetato de etilo (50 ml) se añadieron sucesivamente con agitación en
un baño de hielo/agua trietilamina (7,22 ml) y cloruro de
metanosulfonilo (3,38 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a la
misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadieron con
agitación acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y ácido clorhídrico
1 N (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con
agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro
sódico acuoso saturado, se secó mediante sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío para proporcionar metanosulfonato de
trans-4-metilciclohexilo (8,36
g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, d, J=6,46
Hz), 0,95-1,70 (5H, m), 1,70-1,85
(2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00 (3H, s),
4,50-4,70 (1H, m)
Preparación
11
Se agitaron a 120ºC durante 15 minutos piperazina
(54,9 g) y metanol (5 ml) hasta la fusión. A la solución se añadió
gota a gota metanosulfonato de
trans-4-metilciclohexilo (33,0 g) y
la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Tras
enfriar se añadió a la mezcla de reacción agua (150 ml) y se extrajo
tres veces con una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y THF (100
ml). Los extractos se recogieron, se secaron mediante sulfato de
magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se
cromatografió en gel de sílice (600 ml) eluyendo con una mezcla de
diclorometano, metanol e hidróxido de amonio conc. (4:1:0,1 v/v).
Las fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
cis-1-(4-metilciclohexil)piperazina
(17,76 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,92 (3H, d, J=6,96
Hz), 1,40-1,65 (8H, m), 1,65-1,85
(1H, m), 2,05-2,25 (1H, m),
2,45-2,60 (4H, m), 2,85-2,95 (4H,
m)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 183,2 (M^{+}+1)
Preparación
12
Se agitó durante 4 horas a presión atmosférica de
hidrógeno una solución de
4-[4-(4-metilenciclohexil)-1-piperazinil]benzoato
de etilo (100 mg) y negro de iridio (30 mg) en una mezcla de
t-butanol (1 ml) y metanol (2 ml). El catalizador se
eliminó por filtración y los filtrados se evaporaron al vacío.
Mediante cromatografía en capa fina se obtuvieron
4-[cis-4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]benzoato
de etilo y
4-[trans-4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]benzoato
de etilo en la relación de 5:1 a 6:1.
Preparación
13
A una suspensión de
1-[4-[5-(4-yodofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil]-4-(4-metilciclohexil)piperazina
(2 g) en DMF (40 ml) se añadieron sucesivamente con agitación
formiato de etilo (0,56 ml),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,52 g)
y una solución de etóxido sódico al 20% en etanol (4,43 ml), y la
mezcla se agitó durante 2 horas a 40ºC. Se añadió diisopropil éter
(600 ml) a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se
recogió por filtración. El precipitado se disolvió en THF (200 ml),
los materiales insolubles se eliminaron por filtración y la solución
se concentró al vacío. El residuo resultante se lavó con
acetonitrilo y se secó para proporcionar
4-[5-[4-[4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoato
de etilo (1,07 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,93-0,96 (3H, m), 1,39-3,37 (18H,
m), 4,42 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,87-8,17 (6H, m)
MASA (m/z): 491,4 (M^{+}+1)
Preparación
14
A una solución de bromuro de
metil-trifenilfosfonio (13,7 g) en DMSO (140 ml) se
añadió bajo refrigeración con hielo terc.-butóxido de potasio (4,31
g), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente.
Tras enfriar, se añadió a la solución gota a gota y bajo
refrigeración con hielo
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona
(5,0 g) y después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo dos veces
con acetato de etilo (150 ml). Los extractos se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado, se secaron mediante sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío para proporcionar un residuo. El residuo se lavó
con una mezcla de hexano y acetato de etilo (5:1 v/v) (300 ml). Los
precipitados resultantes se recogieron y se cromatografiaron en gel
de sílice (500 ml) eluyendo con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (5:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
8-metilen-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
(5,56 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,70 (4H, t, J=6,46
Hz), 2,29 (4H, t, J=6,84 Hz), 3,97 (4H, s), 4,67 (2H, s)
Preparación
15
Se agitó durante la noche a temperatura ambiente
una solución de
8-metilen-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
(5,55 g) en una mezcla de acetona (60 ml) y agua (4 ml) y
monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (1,37 g).
Se añadió a la solución monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (1,37 g), y la mezcla se agitó
durante 8 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
(150 ml) a la mezcla de reacción y la solución se lavó sucesivamente
con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico
acuoso saturado, se secó mediante sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice
(150 ml) eluyendo con una mezcla de n-hexano y
acetato de etilo (9:1 v/v). Las fracciones que contenían el
compuesto deseado se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para proporcionar
4-metilenciclohexan-1-ona
(0,98 g). Este compuesto se usó inmediatamente como compuesto de
partida para el paso siguiente.
Preparación
16
A una solución de
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona
(96,9 g) en metanol (1 l) se añadió en porciones borohidruro sódico
(46,9 g) bajo refrigeración con hielo. Tras agitar durante 3,5 horas
bajo refrigeración con hielo, la mezcla de reacción se agitó
seguidamente durante 3 horas a temperatura ambiente. Después se
evaporó el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
hexano y acetato de etilo (1:1). Las fracciones eluidas que
contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío
para proporcionar
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol
(97,9 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,4-2,0 (9H, m), 3,7-3,9 (1H, m),
3,95 (4H, s)
Preparación
17
A una solución de
4-(5-bromofeniloxi)-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (12,98 g) en metanol (70 ml) se añadió una solución
de metóxido sódico al 28% en metanol (37,8 ml), y la mezcla se agitó
a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se
evaporó al vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel de
sílice (400 ml) eluyendo con una mezcla de n-hexano
y acetato de etilo (5:1 v/v). Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para proporcionar
4-(5-metoxipentiloxi)-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (16,31 g). Este compuesto se usó inmediatamente como
compuesto de partida para el paso siguiente.
Preparación
18
Se agitó durante 4 horas entre 140 y 150ºC una
solución de 4-flurobenzoato de etilo (2,30 g),
trifluoroacetato de
4-(4-metoxibutiloximetil)piperidina (3,6 g) y
carbonato potásico (4,73 g) en DMSO (40 ml). La mezcla de reacción
se vertió en agua (150 ml) y se extrajo dos veces con acetato de
etilo (80 ml). Los extractos se recogieron, se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado, se secaron mediante sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel
de sílice (200 ml) eluyendo con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-[4-(4-metoxibutiloximetil)-1-piperidil]benzoato
de etilo (2,76 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,45 (5H, m), 1,50-1,70 (3H,
m), 1,70-1,90 (3H, m), 2,84 (2H, dt, J=2,49 y J=12,8
Hz), 3,28 (2H, d, J=6,01 Hz), 3,33 (3H, s),
3,35-3,50 (4H, m), 3,75-3,90 (2H,
m), 4,32 (2H, c, J=7,11 Hz), 6,85 (2H, d, J=9,06 Hz), 7,92 (2H, d,
J=9,01 Hz)
MASA IQPA (positivo): 350,4 (M^{+}+1)
Preparación
19
A una solución de
4-(5-metoxipentiloximetil)-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (1,75 g) en diclorometano (50 ml) y anisol (4,22 ml)
se añadió ácido trifluoroacético (8,55 ml) bajo refrigeración con
hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se destiló tres veces
azeotrópicamente con tolueno (30 ml) y se secó al vacío para
proporcionar trifluoroacetato de
4-(5-metoxipentiloximetil)piperidina (7,30 g,
aceite bruto). Se agitó durante 4 horas a 150ºC una solución de este
compuesto (1,89 g), 4-fluorobenzoato de etilo (1,21
g) y carbonato potásico (2,30 g) en DMSO (20 ml). La mezcla de
reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo dos veces con
acetato de etilo (80 ml). Los extractos se recogieron, se lavaron
con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron mediante sulfato de
magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se
cromatografió en gel de sílice (200 ml) eluyendo con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-[4-(5-metoxipentiloximetil)-1-piperidil]benzoato
de etilo (1,21 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,50 (6H, m), 1,50-1,70 (5H,
m), 1,75-1,90 (3H, m), 2,84 (2H, dt, J=2,49 y J=12,7
Hz), 3,28 (2H, d, J=6,02 Hz), 3,33 (3H, s), 3,39 (4H, c, J=6,57 Hz),
3,75-3,95 (2H, m), 4,32 (2H, c, J=7,10 Hz), 6,86
(2H, d, J=9,06 Hz), 7,90 (2H, d, J=9,00 Hz)
Preparación
20
Una solución de 6-cloronicotinato
de metilo (25,4 g) y piperazina (38,3 g) en dimetilsulfóxido (125
ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas, después se enfrió y se
diluyó con agua, seguido de una extracción con acetato de etilo
(4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después se
secaron mediante sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron
para proporcionar un producto bruto que se trituró con isopropil
éter/hexano para proporcionar
6-(1-piperazinil)nicotinato de metilo (25 g)
en forma de un polvo amarillo claro.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,81 (1H, s),
2,94-3,01 (4H, m), 3,63-3,68 (4H,
m), 3,87 (3H, s), 6,58 (1H, d, J=9 Hz), 8,01 (1H, dd, J=2,4 y 9 Hz),
8,79 (1H, d, J=2,4 Hz)
MASA IES (m/z): 222 (M^{+}+1)
\newpage
Preparación
21
Se agitó durante 2 horas a 80ºC una solución de
4-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (3,95 g) en una mezcla de metanol (80 ml), THF (40
ml) e hidróxido sódico 4 N (30 ml). La mezcla de reacción se
concentró al vacío. Se añadió agua (100 ml) al residuo y se ajustó a
pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. La solución se extrajo dos veces con
una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y THF (50 ml). Los extractos
se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío
para proporcionar ácido
4-[1-(terc.-butoxicarbonil)-4-piperidil]benzoico
(3,64 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,49 (9H, s),
1,50-1,90 (4H, m), 2,60-2,95 (3H,
m), 4,10-4,30 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=9,33 Hz), 8,05
(2H, d, J=8,27 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 304,1
(M^{+}-1)
Preparación
22
A una solución de ácido
4-[1-(terc.-butoxicarbonil)-4-piperidil]benzoico
(3,64 g) y 1-hidroxibezotriazol (2,73 g) en
diclorometano (40 ml) se añadió hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSCD\cdotHCl) (4,56 g), y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de
reacción, y la capa orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico
acuoso saturado, se secó mediante sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. Se añadió a temperatura ambiente una solución del residuo
resultante en THF (30 ml) a una solución de hidróxido de amonio
conc. (10 ml) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a
la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la
mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó, se lavó con
cloruro sódico acuoso saturado, se secó mediante sulfato de magnesio
y se evaporó al vacío. El precipitado se cromatografió en gel de
sílice (200 ml) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol
(9:1 v/v). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se
recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (3,34 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,48 (9H, s),
1,50-1,90 (4H, m), 2,60-2,95 (3H,
m), 4,15-4,30 (2H, m), 5,75-6,25
(1H, m ancho), 7,33 (2H, d, J=9,14 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,28 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 327,3 (M^{+}+Na)
Preparación
23
A una solución de
4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (3,34 g) en DMF (18 ml) se añadió gota a gota y con
agitación oxicloruro de fosforilo (3,07 ml) manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC, y la mezcla se agitó durante 10
minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió con
agitación en una mezcla de carbonato sódico acuoso saturado (60 ml)
y agua helada (250 ml) y se extrajo dos veces con una mezcla de
acetato de etilo (200 ml) y hexano (80 ml). El extracto se lavó dos
veces con cloruro sódico acuoso saturado, se secó mediante sulfato
de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se
cromatografió en gel de sílice (300 ml) eluyendo con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (4:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-(4-cianofenil)-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (3,13 g).
IR (KBr): 2227,4, 1699,0, 1677,8, 1608,3, 1504,2,
1423,2, 1369,2 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,48 (9H, s),
1,50-1,90 (4H, m), 2,60-2,95 (3H,
m), 4,15-4,30 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=8,26 Hz), 7,60
(2H, d, J=8,33 Hz)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 309,3
(M^{+}+Na)
Preparación
24
Se agitó durante 4 horas a 140ºC una mezcla de
cis-1-(4-metilciclohexil)-piperazina
(2,15 g), 4-fluorobenzonitrilo (1,72 g) y carbonato
potásico (4,89 g) en DMSO (25 ml). La mezcla de reacción se vertió
en agua (150 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (150
ml). Los extractos se recogieron, se lavaron con cloruro sódico
acuoso saturado, se secaron mediante sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel
de sílice (200 ml) eluyendo con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
etil-4-[cis-4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]benzonitrilo
(2,81 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,93 (3H, d, J=6,87
Hz), 1,40-1,80 (9H, m), 2,15-2,30
(1H, m), 2,60-2,70 (4H, m),
3,25-3,35 (4H, m), 6,86 (2H, d, J=9,06 Hz), 7,48
(2H, d, J=9,04 Hz)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 284,3 (M^{+}+1)
\newpage
Preparación
25
A una solución de
4-hidroxiciclohexilciclohexano (25 g) en acetona
(250 ml) se añadió gota a gota bajo agitación a 0ºC reactivo de Jone
2,67 N (77 ml). La mezcla se agitó después durante 1 hora a 0ºC. La
capa orgánica se recogió y se evaporó. La mezcla de reacción se
añadió a una mezcla de agua y dietil éter. La capa orgánica se lavó
con agua, una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Se
recogió la capa orgánica y se secó mediante sulfato de magnesio. El
sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se
concentró a presión reducida para proporcionar
4-ciclohexilciclohexanona (19,57 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,4 (6H, m), 1,4-1,9 (8H, m),
1,9-2,15 (2H, m), 2,15-2,5 (4H,
m)
MASA (m/z): 181 (M^{+}+1)
Preparación
26
Una solución de cloruro de oxalilo (2,14 ml) en
diclorometano (80 ml) se enfrió a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno, se añadió lentamente una solución de dimetilsulfóxido (6
ml) en diclorometano (6 ml) y se agitó durante 10 minutos a -78ºC. A
la mezcla de reacción se añadió lentamente para mantener la
temperatura de reacción una solución de
4'-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-ol
(2,6 g) en diclorometano (26 ml) y se agitó durante 2,5 horas a
-40ºC. Se añadió lentamente trietilamina (12,4 ml) a la mezcla de
reacción. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una solución
de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió
y se secó mediante sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se
eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida
para proporcionar
4'-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-ona
(1,62 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,9-2,5 (18H, m), 3,0-3,2 (1H, m),
3,35 (3H, s)
MASA (m/z): 233 (M^{+}+1)
Preparación
27
Una solución de
4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (5 g) y
yodometano (0,828 ml) en N,N-dimetilformamida (50
ml) se trató durante 28 horas a temperatura ambiente con carbonato
potásico (4,36 g). Se vertió agua en la mezcla de reacción, y el
precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con
isopropanol y diisopropil éter para proporcionar
4-(4-metoxifenil)ciclohexanona (6,815 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,75-2,35 (4H, m), 2,4-2,6 (4H, m),
2,9-3,1 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,87 (2H, d, J=8,7
Hz), 7,17 (2H, d, J=8,7 Hz)
MASA (m/z): 227 (M^{+}+23)
Preparación
28
A una solución de
4,4-dimetil-2-ciclohexan-1-ona
(10 g) en etanol (100 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (1
g) y gas hidrógeno a presión atmosférica durante 4 horas. La mezcla
de reacción se filtró. El filtrado se concentró por evaporación a
presión reducida para proporcionar
4,4-dimetilciclohexanona (10,03 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,92 (3H, s), 1,10
(3H, s), 1,25-1,4 (2H, m), 1,5-1,75
(4H, m), 2,3-2,45 (2H, m)
MASA (m/z): 149 (M^{+}+23)
Preparación
29
Se agitó durante 9 horas a 140ºC una mezcla de
cis-1-(4-metilciclohexil)-piperazina
(29,6 g), 4-fluorobenzoato de etilo (41,0 g) y
carbonato potásico (67,3 g) en DMSO (300 ml). La mezcla de reacción
se vertió en agua (1,2 l) y se extrajo dos veces con acetato de
etilo (400 ml). Los extractos se recogieron, se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado, se secaron mediante sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel
de sílice (1 l) eluyendo con una mezcla de n-hexano
y acetato de etilo (2:1 v/v). Las fracciones que contenían el
compuesto deseado se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para proporcionar
4-[cis-4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]benzoato
de etilo (37,64 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,93 (3H, d, J=6,87
Hz), 1,36 (3H, t, J=7,11 Hz), 1,40-1,80 (9H, m),
2,15-2,25 (1H, m), 2,60-2,70 (4H,
m), 3,25-3,50 (4H, m), 4,32 (2H, c, J=7,11 Hz), 6,86
(2H, d, J=8,94 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,87 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 683,4 (2M^{+}+Na),
331,3 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 30 y 31)
se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 29.
\newpage
Preparación
30
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J=7,12
Hz), 1,37-1,75 (8H, m), 1,85-2,05
(2H, m), 3,00-3,18 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,34-3,60 (5H, m), 3,60-3,75 (2H,
m), 4,32 (2H, c, J=7,11 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,00 Hz), 7,90 (2H, d,
J=8,93 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 372,3 (M^{+}+Na)
Preparación
31
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-1,8 (3H, m), 1,8-2,1 (12H, m),
3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,3-3,5 (5H, m), 3,6-3,8 (2H, m),
4,32 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,1 Hz),
7,8-8,0 (2H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 364,33
(M^{+}+Na)
Preparación
32
A una suspensión de
4-[4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]benzohidrazida
(12,48 g) y piridina (11,7 ml) en THF (374 ml) se añadió bajo
refrigeración con hielo cloruro de 4-yodobenzoílo
(11 g), y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura.
Se añadió agua (3.700 ml) a la mezcla de reacción. El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar
N'-(4-yodobenzoil)-4-[4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]benzohidrazida
(22,45 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88-0,92 (3H, m), 1,42-3,37 (18H,
m), 6,99 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (2H, d,
J=8,80 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,44 Hz), 10,21 (1H, s), 10,45 (1H,
s)
MASA (m/z): 547 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 33 a 46)
se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 32.
Preparación
33
IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678,
1645, 1608, 1510 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,10-1,50 (2H, m), 1,60-2,10 (4H,
m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,50-2,70
(4H, m), 3,10-3,40 (4H, m),
3,80-4,00 (2H, m), 4,61 (1H, s a), 6,98 (2H, d,
J=8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (4H, c, J=8,6 Hz), 10,26
(1H, s), 10,57 (1H, s)
MASA (m/z): 479 (M^{+}+1), 478 (M), 477
(M^{+}-1)
Preparación
34
MASA IQPA (m/z): 541,4 (M^{+}+1)
Preparación
35
MASA IQPA (m/z): 539,4 (M^{+}+1)
Preparación
36
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,7-1,0 (2H, m), 1,1-1,8 (9H, m),
2,12 (2H, d, J=7,1 Hz), 2,4-2,5 (4H, m),
3,2-3,4 (4H, m), 3,90 (3H, s), 6,98 (2H, d, J=9 Hz),
7,81 (2H, d, J=9 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,7
Hz), 10,26 (1H, s), 10,58 (1H, s)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 479,4 (M^{+}+1)
\newpage
Preparación
37
IR (puro): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608,
1279, 1242, 1113 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,1 (18H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,52 (4H, m), 3,0-3,5 (9H, m), 3,20 (3H, s), 3,90
(3H, s), 6,9-7,1 (2H, m), 7,7-7,9
(2H, m), 8,0-8,2 (4H, m), 10,26 (1H, s), 10,58 (1H,
s)
MASA IES (m/z) (positivo): 609,5 (M^{+}+1)
Preparación
38
IR (puro): 2931, 2856, 1724, 1680, 1647, 1608,
1520, 1281, 1240, 1113 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,1 (20H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,5-2,7 (4H, m), 3,0-3,6 (9H, m),
3,21 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,9-7,1 (2H, m),
7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,2 (4H, m),
10,26 (1H, s), 10,58 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 623,5 (M^{+}+1)
Preparación
39
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-1,60 (8H, m), 1,80-1,95 (2H,
m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,21 (3H, s),
3,25-3,80 (7H, m), 3,90 (3H, s), 6,99 (2H, d, J=8,92
Hz), 7,80 (2H, d, J=8,76 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,56 Hz), 8,09 (2H, d,
J=8,54 Hz), 10,24 (1H, s), 10,57 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 520,3 (M^{+}+Na)
Preparación
40
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-2,1 (12H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,5 (5H, m),
3,5-3,7 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9,0
Hz), 7,74 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,04 (2H, d,
J=8,5 Hz), 9,52 (1H, d, J=5,0 Hz), 10,11 (1H, d, J=5,2 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 512,40
(M^{+}+1)
Preparación
41
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,9 (9H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,33 (3H, s),
3,8-4,0 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,84 (2H, d, J=9,0
Hz), 7,74 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (2H, d,
J=8,5 Hz), 9,40 (1H, d, J=5,0 Hz), 9,96 (1H, d, J=5,6 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 497,93
(M^{+}+1)
Preparación
42
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,9 (11H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,33 (3H, s),
3,8-4,0 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9,0
Hz), 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,05 (2H, d,
J=8,4 Hz), 9,47 (1H, d, J=4,9 Hz), 10,06 (1H, d, J=5,3 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 534,4 (M^{+}+Na)
Preparación
43
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, d, J=6,9
Hz), 1,4-2,0 (9H, m), 2,1-2,3 (1H,
m), 2,6-2,7 (4H, m), 3,6-3,8 (4H,
m), 3,96 (3H, s), 6,62 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,8-8,0
(3H, m), 8,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,69 (1H, d, J=2,3 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 480,27
(M^{+}+1)
Preparación
44
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,0 (12H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m),
3,96 (3H, s), 6,62 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,8-8,0 (3H,
m), 8,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,69 (1H, d, J=2,3 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 480,20
(M^{+}+1)
Preparación
45
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,0 (5H, m), 1,2-2,0 (9H, m),
2,1-2,3 (1H, m), 2,5-2,7 (4H, m),
3,6-3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,62 (1H, d, J=9,1
Hz), 7,8-8,0 (3H, m), 8,13 (2H, d, J=8,3 Hz),
8,6-8,7 (1H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 494,20
(M^{+}+1)
Preparación
46
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,0 (14H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m),
3,96 (3H, s), 6,63 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,8-8,0 (3H,
m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,6-8,7 (1H,
m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 494,20
(M^{+}+1)
Preparación
47
Una suspensión de
N'-(4-yodobenzoil)-4-[4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]-benzohidrazida
(22,95 g) en piridina (459 ml) se trató con pentasulfuro de fósforo
(11,2 g) y se agitó durante 2,5 horas a 120ºC. Se añadió a la mezcla
de reacción una solución de hidróxido sódico (510 g) en agua (9.200
ml). El precipitado resultante se recogió y se lavó con acetona. El
polvo se recristalizó en THF (800 ml) y se secó para proporcionar
1-[4-[5-(4-yodofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil]-4-(4-metilciclohexil)piperazina
(16,42 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,93-0,96 (3H, m), 1,47-3,36 (18H,
m), 6,95 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,68-7,90 (6H, m)
MASA (m/z): 545 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 48 a 55)
se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 47.
Preparación
48
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,05 (2H, m), 1,1-2,0 (9H, m),
2,22 (2H, d, J=7 Hz), 2,58 (4H, s a), 3,33-3,38 (4H,
m), 3,96 (3H, s), 6,96 (2H, d, J=9 Hz), 7,89 (2H, d, J=9 Hz), 8,06
(2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,6 Hz)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 477,47
(M^{+}+1)
Preparación
49
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-2,1 (12H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,6 (5H, m),
3,6-3,8 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,96 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (2H, d,
J=8,6 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 510,47
(M^{+}+1)
Preparación
50
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,0 (9H, m), 2,8-3,0 (2H, m),
3,3-3,5 (6H, m), 3,34 (3H, s),
3,8-4,0 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,0
Hz), 7,88 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,0-8,2 (4H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 496,27
(M^{+}+1)
Preparación
51
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,0 (11H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,34 (3H, s),
3,8-4,0 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,0
Hz), 7,88 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,0-8,2 (4H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 510,40
(M^{+}+1)
Preparación
52
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (3H, d, J=6,9
Hz), 1,4-1,8 (9H, m), 2,1-2,3 (1H,
m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,6-3,8 (4H,
m), 3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,0-8,2
(5H, m), 8,71 (1H, d, J=2,4 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 478,13
(M^{+}+1)
Preparación
53
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,0 (12H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m),
3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,0-8,2 (5H,
m), 8,71 (1H, d, J=2,3 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 478,3 (M^{+}+1)
Preparación
54
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,0 (5H, m), 1,2-1,9 (9H, m),
2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m),
3,6-3,8 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=9,1
Hz), 8,0-8,2 (5H, m), 8,71 (1H, d, J=2,3 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 492,13
(M^{+}+1)
Preparación
55
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,0 (14H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m),
3,96 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,0-8,2 (5H,
m), 8,71 (1H, d, J=2,4 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 492,13
(M^{+}+1)
Preparación
56
A una mezcla de 4-(piperazinil)benzoato de
etilo (2,00 g) y
4-metilenciclohexan-1-ona
(0,98 g) en una mezcla de metanol (40 ml) y ácido acético (1,47 ml)
se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (644 mg) bajo
agitación y refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de
reacción, y la mezcla se ajustó a pH 8-9 con
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Los precipitados
resultantes se recogieron y se cromatografiaron en gel de sílice
(200 ml) eluyendo con una mezcla de n-hexano y
acetato de etilo (2:1 v/v). Las fracciones que contenían el
compuesto deseado se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para proporcionar
4-[4-(4-metilenciclohexil)-1-piperazinil]benzoato
de etilo (1,39 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J=7,12
Hz), 1,39-1,50 (2H, m), 1,85-2,15
(4H, m), 2,30-2,60 (3H, m),
2,65-2,75 (4H, m), 3,25-3,35 (4H,
m), 4,32 (2H, c, J=7,12 Hz), 4,63 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,08 Hz),
7,92 (2H, d, J=9,04 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 329,4 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 57 a 63)
se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 56.
\newpage
Preparación
57
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J=7,1
Hz), 1,40-2,12 (8H, m), 2,31 (1H, a),
2,62-2,67 (4H, m), 3,32-3,37 (4H,
m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,33 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,87
(2H, d, J=9 Hz), 7,1-7,35 (5H, m), 7,92 (2H, d, J=9
Hz)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 393,33
(M^{+}+1)
Preparación
58
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-1,00 (2H, m), 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz),
1,10-1,82 (9H, m), 2,17 (2H, d, J=7,1 Hz),
2,50-2,55 (4H, m), 3,29-3,34 (4H,
m), 4,32 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,92 (2H, d, J=9
Hz)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 331,4 (M^{+}+1)
Preparación
59
IR (puro): 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367,
1282, 1236, 1188, 1119, 1107 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,2 (21H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,7-2,8 (4H, m), 3,33 (3H, s),
3,1-3,8 (9H, m), 4,32 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,86 (2H,
d, J=9,0 Hz), 7,92 (2H, d, J=9,0 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 461,53
(M^{+}+1)
Preparación
60
IR (puro): 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454,
1282, 1238, 1111 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,2 (23H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 3,1-3,5 (9H, m),
3,33 (3H, s), 4,32 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,92
(2H, d, J=9,0 Hz)
(+) MASA IES (m/z) (positivo): 475,5
(M^{+}+1)
Preparación
61
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, d, J=6,9
Hz), 1,40-1,82 (9H, m), 2,16-2,26
(1H, m), 2,59-2,65 (4H, m),
3,65-3,71 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,58 (1H, d, J=9
Hz), 8,00 (1H, dd, J=2,4 y 9 Hz), 8,79 (1H, d, J=2,4 Hz)
MASA IPA-ES (m/z) (positivo):
318,3 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, d, J=6,4
Hz), 0,90-1,40 (4H, m), 1,70-1,95
(5H, m), 2,20-2,35 (1H, m),
2,63-2,68 (4H, m), 3,65-3,70 (4H,
m), 3,86 (3H, s), 6,57 (1H, d, J=9 Hz), 7,99 (1H, dd, J=2,4 y 9 Hz),
8,78 (1H, d, J=2,4
Hz)
Hz)
MASA IPA-ES (m/z) (positivo):
318,3 (M^{+}+1)
Preparación
62
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7,3
Hz), 1,25-1,67 (11H, m), 2,20-2,30
(1H, m), 2,59-2,64 (4H, m),
3,65-3,70 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,58 (1H, d, J=9,1
Hz), 8,00 (1H, dd, J=2,4 y 9,1 Hz), 8,79 (1H, d, J=2,4 Hz)
MASA IPA-ES (m/z) (positivo):
332,4 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7,5
Hz), 0,91-1,40 (5H, m), 1,6-2,0 (6H,
m), 2,64-2,69 (4H, m), 3,66-3,71
(4H, m), 3,86 (3H, s), 6,57 (1H, d, J=9 Hz), 8,00 (1H, dd, J=2,3 y 9
Hz), 8,79 (1H, d, J=2,3 Hz)
MASA IPA-ES (m/z) (positivo):
332,4
Preparación
63
IR (KBr): 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,0 (14H, m), 2,2-2,7 (4H, m),
2,8-3,1 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,75 (2H,
d, J=8,3 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z): 269,33 (M^{+}+1)
Preparación
64
Se agitó durante 7 horas a 90ºC una mezcla de
7-bromo-1-heptanol
(25 g) y una solución de metóxido sódico al 28% en metanol (37 ml)
en metanol (250 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol (100:1\rightarrow25:1). Las fracciones
eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se
evaporaron al vacío para proporcionar
7-metoxi-1-heptanol
(18,2 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,7 (10H, m), 3,33 (3H, s),
3,3-3,4 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 64.
Preparación
65
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,7 (12H, m), 3,33 (3H, s),
3,3-3,4 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m)
Preparación
66
A una mezcla de
7-metoxi-1-heptanol
(18,1 g) y cloruro de p-toluenosulfonilo (28,4 g) en
diclorometano (180 ml) se añadió trietilamina. Tras agitar durante
27,5 horas a temperatura ambiente se evaporó el disolvente al vacío.
Después se vertió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y
se secó mediante sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en
gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo
(8:1\rightarrow5:1). Las fracciones eluidas que contenían el
producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para
proporcionar 4-metilbencenosulfonato de
7-metoxiheptilo (28,5 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,1-1,7 (10H, m), 2,45 (3H, s),
3,3-3,4 (5H, m), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz),
7,3-7,4 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 323,3 (M^{+}+Na)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 66.
Preparación
67
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,1-1,7 (12H, m), 2,45 (3H, s),
3,3-3,4 (5H, m), 4,01 (2H, d, J=6,5 Hz),
7,3-7,4 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 337,2 (M^{+}+Na)
Preparación
68
Se agitó durante 25,5 horas a temperatura
ambiente una mezcla de
8-(7-metoxiheptiloxi)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
(9,8 g) y ácido clorhídrico acuoso 3 N (34 ml) en tetrahidrofurano
(68 ml). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se vertió en
una mezcla de acetato de etilo y agua. Después la solución se ajustó
a pH 9 con carbonato potásico. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y salmuera y se secó mediante sulfato de
magnesio. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar
4-(7-metoxiheptiloxi)ciclohexanona (8,34
g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,4 (16H, m), 2,5-2,7 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m),
3,6-3,8 (1H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 265,4 (M^{+}+Na)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 68.
Preparación
69
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,4 (18H, m), 2,5-2,7 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m),
3,6-3,8 (1H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 279,3 (M^{+}+Na)
Preparación
70
A una solución de
4-[4'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il]-1-piperazincarboxilato
de terc.-butilo (4,5 g) y anisol (6,17 ml) en diclorometano (45 ml)
se añadió gota a gota y con agitación ácido trifluoroacético (22,5
ml) a 0ºC. La mezcla se agitó después durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado
resultante se recogió por filtración y se lavó con isopropanol y
diisopropil éter para proporcionar
4'-(1-piperazinil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato
trifluoroacetato de metilo (4,13 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
3,15-3,55 (8H, m), 3,87 (3H, s), 7,11 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,00 (2H, d,
J=8,4 Hz), 8,84 (2H, s a)
MASA (m/z) (positivo): 297 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 71 a 73)
se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 70.
Preparación
71
Este compuesto se usó inmediatamente como
compuesto de partida para el paso siguiente.
Preparación
72
Este compuesto se usó inmediatamente como
compuesto de partida para el paso siguiente.
Preparación
73
IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504,
1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,4-1,8 (4H, m), 2,5-2,8 (3H, m),
3,0-3,1 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m),
7,7-7,8 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z): 187,27 (M^{+}+1)
Preparación
74
A una solución helada de
1-metoxi-biciclohexil-4-ona
(0,9 g) y trifluoroacetato
4'-(1-piperazinil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato
de metilo (2,11 g) en un disolvente mixto de metanol (18 ml),
tetrahidrofurano (14 ml) y ácido acético (0,735 ml) se añadió
cianoborohidruro sódico (296 mg) en una corriente de nitrógeno. La
mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua, alcohol isopropílico y diisopropil
éter y después se secó para proporcionar
4'-[4-[cis-1-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-il]-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-carboxilato
y
4'-[4-[trans-1-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-il]-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-carboxilato
de metilo (444 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,9 (19H, m), 2,15-2,4 (1H, m),
2,7-2,9 (4H, m), 3,11 (3H, s),
3,2-3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 8,06 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 491 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,3 (20H, m), 2,6-2,75 (4H, m),
3,15 (3H, s), 3,2-3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 8,06 (2H, d,
J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 491 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparación 75 a 81)
se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 74.
Preparación
75
IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-1,35 (12H, m), 1,5-1,95 (6H,
m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,4-2,6 (4H,
m), 3,50 (4H, t, J=5,0 Hz), 5,13 (2H, s), 7,25-7,4
(5H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 385 (M^{+}+1)
Preparación
76
IR (KBr): 1684, 1468, 1525, 1242 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,83 (9H, s),
0,9-1,58 (5H, m), 1,7-2,35 (5H, m),
2,45-2,6 (4H, m), 3,51 (4H, t, J=5,1 Hz), 5,13 (2H,
s), 7,35 (5H, s)
MASA (m/z): 359 (M^{+}+1)
Preparación
77
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,05 (14H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,65-2,8 (4H, m), 3,2-3,35 (4H, m),
3,92 (3H, s), 6,99 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62
(2H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 407 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7,2
Hz), 1,2-1,7 (11H, m), 2,2-2,4 (1H,
m), 2,65-2,8 (4H, m), 3,2-3,35 (4H,
m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 407 (M^{+}+1)
Preparación
78
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,4 (10H, m), 1,65-2,4 (9H, m),
2,65-2,8 (4H, m), 2,95-3,15 (1H, m),
3,2-3,35 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,99
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz),
8,06 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 491 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,3 (19H, m), 2,6-2,75 (4H, m),
2,95-3,2 (1H, m), 3,2-3,35 (4H, m),
3,35 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 491 (M^{+}+1)
\newpage
Preparación
79
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,4-1,7 (4H, m), 1,9-2,15 (4H, m),
2,3-2,6 (2H, m), 2,75-2,85 (4H, m),
3,2-3,4 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,84
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,56 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,4
Hz)
MASA (m/z): 485 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,5-2,6 (10H, m), 2,6-2,75 (4H, m),
3,2-3,4 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s),
6,8-6,9 (2H, m), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19 (2H,
d, J=8,6 Hz), 7,5-7,65 (4H, m), 8,06 (2H, d, J=8,5
Hz)
MASA (m/z): 485 (M^{+}+1)
Preparación
80
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,9 (16H, m), 2,05-2,4 (2H, m),
2,7-2,85 (4H, m), 3,16 (3H, s),
3,25-3,35 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 8,0-8,1 (2H,
m)
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1)
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-1,9 (16H, m), 2,2-2,35 (2H, m),
2,6-3,75 (4H, m), 3,19 (3H, s),
3,2-3,35 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,56 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,06 (2H, d,
J=8,6 Hz)
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1)
Preparación
81
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,5-2,0 (6H, m), 2,1-2,6 (3H, m),
2,75-3,9 (4H, m), 2,99 (3H, s),
3,25-3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,01 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63
(2H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 485 (M^{+}+1)
Preparación
82
Se mantuvo a reflujo durante 4 horas una mezcla
de
4'-[4-[1-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-il]-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-carboxilato
de metilo (440 mg) y una solución de hidróxido sódico al 10% (1,4
ml) en un disolvente mixto de metanol (8 ml) y tetrahidrofurano (24
ml). Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió en agua fría y la mezcla se ajustó a pH 7 con ácido
clorhídrico 1,0 mol/l. Los precipitados resultantes se filtraron, se
lavaron con agua, alcohol isopropílico y diisopropil éter y después
se secaron para proporcionar ácido
4'-[4-[cis-1-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-il]-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-carboxílico
(371 mg).
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 83 a
111) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 82.
Preparación
83
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,8-1,8 (11H, m), 2,5-3,5 (10H, m),
7,1-7,2 (2H, m), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,12 (4H,
s)
MASA IPA-ES (m/z): 463,4
(M^{+}+1)
\newpage
Preparación
84
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,00-2,2 (19H, m), 2,8-3,6 (13H),
3,20 (3H, s), 7,14-7,18 (2H, m),
7,90-7,93 (2H, m), 8,03-8,22 (4H,
m)
MASA IES (m/z) (positivo): 593,4 (M^{+}+1)
Preparación
85
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,1-2,2 (21H, m), 3,0-3,6 (13H, m),
3,20 (3H, s), 7,14-7,18 (2H, m),
7,78-8,21 (6H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 607 (M^{+}+1)
Preparación
86
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,25-1,60 (8H, m), 1,80-1,95 (2H,
m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,21 (3H, s),
3,25-3,55 (5H, m), 3,60-3,80 (2H,
m), 7,08 (2H, d, J=8,96 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,48 Hz), 8,10 (4H,
s)
MASA IES (m/z) (negativo): 480,2 (M^{+}+1)
Preparación
87
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,2-1,6 (10H, m), 1,8-2,0 (2H, m),
3,0-3,8 (12H, m), 7,08 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,84 (2H,
d, J=8,8 Hz), 8,11 (4H, s a)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 496,27
(M^{+}+1)
Preparación
88
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,2-1,9 (9H, m), 2,8-3,0 (2H, m),
3,2-3,5 (9H, m), 3,8-4,0 (2H, m),
7,07 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,10 (4H, s a)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 482,20
(M^{+}+1)
Preparación
89
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,1-1,8 (11H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (9H, m), 3,8-4,0 (2H, m),
7,07 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,8 Hz),
8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 494,3 (M^{+}+1)
Preparación
90
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 464,13
(M^{+}+1)
Preparación
91
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 464,20
(M^{+}+1)
\newpage
Preparación
92
(+) MASA IES (m/z) (positivo): 478,3
(M^{+}+1)
Preparación
93
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 478,3
(M^{+}+1)
Preparación
94
IR (KBr): 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373,
1255, 1174 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,1 (14H, m), 2,8-4,0 (6H, m),
7,4-8,0 (8H, m), 8,86 (1H, s)
(+) MASA IQPA (m/z): 487,33 (M^{+}+1)
Preparación
95
MASA IES (m/z) (positivo): 502,3 (M^{+}+1)
Preparación
96
MASA IES (m/z): 447 (M^{+}+1)
Preparación
97
MASA IES (m/z): 421 (M^{+}+1)
Preparación
98
IR (KBr): 1699, 1602, 1525, 1377 cm^{-1}
MASA IES (m/z): 393 (M^{+}+1)
Preparación
99
IR (KBr): 1691, 1603, 1529, 1452, 1381
cm^{-1}
MASA (m/z): 393 (M^{+}+1)
Preparación
100
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1)
\newpage
Preparación
101
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1)
Preparación
102
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1)
Preparación
103
MASA (m/z): 471 (M^{+}+1)
Preparación
104
MASA (m/z): 491 (M^{+}+1)
Preparación
105
MASA (m/z): 471 (M^{+}+1)
Preparación
106
MASA (m/z): 393 (M^{+}+1)
Preparación
107
MASA (m/z): 463 (M^{+}+1)
Preparación
108
MASA (m/z): 461 (M^{+}+1)
Preparación
109
MASA (m/z): 471 (M^{+}+1)
Preparación
110
IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592, 2455, 1705,
1603, 1522 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-1,80 (4H, m), 1,80-2,40 (4H,
m), 2,50-2,60 (4H, m), 3,10-3,30
(4H, m), 4,70 (1H, s a), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J=9,2
Hz), 8,00-8,30 (4H, m)
MASA IPA-ES (m/z) (positivo): 463
(M^{+}-2HCl+1)
Preparación
111
MASA IPA-ES (m/z): 525,3
(M^{+}+1)
Preparación
112
Una mezcla de ácido
4'-[cis-4-[1-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-il]-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-carboxílico
(367 mg), 1-hidroxibenzotriazol (208 mg),
hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)
carbodiimida (443 mg) y trietilamina (0,216 ml) en cloruro de
metileno (37 ml) se agitó durante 23,5 horas a temperatura ambiente
y después se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo,
y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua, alcohol isopropílico y diisopropil éter y después se secó para
proporcionar
1-[[4'-[cis-4-[1-metoxi-1,1'-bi(ciclohexil)-4-il]-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-il]carboniloxi]-1H-1,2,3-benzotriazol
(399 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,2 (19H, m), 2,3-2,5 (1H, m),
2,75-2,95 (4H, m), 3,11 (3H, s),
3,25-3,5 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H,
d, J=8,1 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 594 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 113 a
138) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 112.
Preparación
113
IR (KBr): 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416,
1232, 984, 822 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,9 (11H, m), 2,22 (2H, d, J=7,1 Hz),
2,5-2,7 (4H, m), 3,3-3,5 (4H, m),
6,9-8,5 (12H, m)
(+) MASA IQPA (m/z): 580,13 (M^{+}+1)
Preparación
114
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416,
1234, 1093, 984 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,0-2,2 (19H, m), 2,4-3,7 (13H, m),
3,33 (3H, s), 6,8-8,5 (12H, m)
Preparación
115
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416,
1234, 1093, 984 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,0-2,2 (21H, m), 2,7-3,7 (13H, m),
3,33 (3H, s), 6,9-8,5 (12H, m)
Preparación
116
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,30-1,80 (8H, m), 1,85-2,10 (2H,
m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,34 (3H, s),
3,35-3,55 (5H, m), 3,60-3,80 (2H,
m), 6,97 (2H, d, J=8,95 Hz), 7,35-7,65 (3H, m), 7,90
(2H, d, J=8,81 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,19 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,46
Hz), 8,39 (2H, d, J=8,41 Hz)
Preparación
117
IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416,
1230, 1109, 982 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-2,1 (12H, m), 3,0-3,3 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,6 (5H, m),
3,6-3,8 (2H, m), 6,97 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,4-7,7 (3H, m), 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz),
8,1-8,3 (3H, m), 8,3-8,5 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 612,93
(M^{+}+1)
Preparación
118
IR (KBr): 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230,
1115, 1090, 984 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,1 (9H, m), 2,8-3,0 (2H, m),
3,1-3,5 (6H, m), 3,34 (3H, s),
3,8-4,0 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,3-7,6 (3H, m), 7,90 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,12 (1H,
d, J=7,2 Hz), 8,2-8,3 (2H, m),
8,3-8,5 (2H, m)
Preparación
119
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,1-2,0 (11H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,33 (3H, s),
3,7-3,9 (2H, m), 6,90 (2H, m, J=9,0 Hz),
7,3-7,6 (3H, m), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,06 (1H,
d, J=8,2 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,33 (2H, d, J=8,5 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 613,13
(M^{+}+1)
Preparación
120
IR (KBr): 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400,
1236, 987 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,5 (8H, m), 1,7-1,9 (2H, m),
1,9-2,1 (2H, m), 2,6-3,0 (1H, m),
3,0-3,2 (4H, s a), 3,5-4,2 (4H, s
a), 6,6-6,8 (1H, m), 7,4-8,5 (9H,
m), 8,75 (1H, d, J=2,3 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 581,3 (M^{+}+1)
Preparación
121
IR (KBr): 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429,
1402, 1379, 1242, 984 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,0 (5H, m), 1,2-1,9 (8H, m),
1,9-2,5 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, m),
3,6-3,8 (4H, m), 6,73 (1H, d, J=9,1 Hz),
7,4-7,7 (3H, m), 8,0-8,5 (6H, m),
8,74 (1H, d, J=2,3 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 595,3 (M^{+}+1)
Preparación
122
IR (KBr): 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402,
1362, 1244, 984 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,5 (10H, m), 1,7-2,1 (4H, m),
2,3-2,6 (1H, m), 2,7-2,9 (4H, s a),
3,6-3,9 (4H, s a), 6,6-6,8 (1H, m),
7,4-7,7 (3H, m), 7,9-8,5 (6H, m),
8,74 (1H, d, J=2,3 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 595,3 (M^{+}+1)
Preparación
123
IR (KBr): 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473,
1383, 1234, 1095, 1018 cm^{-1}
Preparación
124
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,5 (21H, m), 2,8-3,0 (4H, m),
3,3-3,45 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,12 (1H,
d, J=8,4 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,3 Hz)
MASA (m/z): 447 (M^{+}+1)
Preparación
125
IR (KBr): 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,10-1,50 (4H, m), 1,60-2,20 (4H,
m), 2,20-2,40 (3H, m), 2,50-2,80
(4H, m), 4,62 (1H, s a), 7,17 (2H, d, J=9,1 Hz),
7,70-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,75-8,00 (3H, m), 8,10-8,30 (4H,
m)
MASA IPA-ES (m/z) (positivo):
584
Preparación
126
IR (KBr): 1770, 1570, 1236 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86 (9H, s),
0,9-1,4 (5H, m), 1,7-2,5 (5H, m),
2,7-2,85 (4H, m), 3,2-3,4 (4H, m),
6,9-7,1 (2H, m), 7,3-7,7 (5H, m),
7,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,4
Hz)
MASA (m/z): 538 (M^{+}+1)
Preparación
127
Preparación
128
Preparación
129
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,6 (20H, m), 2,7-3,0 (4H, m),
3,15 (3H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,7
Hz), 7,3-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,12
(1H, d, J=8,1 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 594 (M^{+}+1)
Preparación
130
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,7-2,6 (19H, m), 2,7-3,2 (5H, m),
3,35 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,35-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,12
(1H, d, J=8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 594 (M^{+}+1)
Preparación
131
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,5 (10H, m), 1,6-2,6 (9H, m),
2,8-3,2 (5H, m), 3,35 (3H, s),
3,3-3,5 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,4-7,7 (5H, m), 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H,
d, J=8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 594 (M^{+}+1)
Preparación
132
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,5-2,9 (14H, m), 3,3-3,5 (4H, m),
3,79 (3H, s), 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21
(2H, d, J=8,7 Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d,
J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 588 (M^{+}+1)
Preparación
133
RMN (CDCl_{3}, \delta):
3,2-3,55 (8H, m), 3,79 (3H, s),
6,8-7,2 (6H, m), 7,4-7,9 (7H, m),
8,0-8,15 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=8,2 Hz)
MASA (m/z): 506 (M^{+}+1)
Preparación
134
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,4-2,35 (8H, m), 2,3-2,5 (2H, m),
2,8-3,0 (4H, m), 3,3-3,5 (4H, m),
3,79 (3H, s), 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,13
(2H, d, J=8,7 Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d,
J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 588 (M^{+}+1)
Preparación
135
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,92 (6 H, s),
1,1-1,9 (8H, m), 2,2-2,5 (1H, m),
2,75-2,95 (4H, m), 3,3-3,45 (4H, m),
7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H,
d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA (m/z): 510 (M^{+}+1)
Preparación
136
IR (KBr): 1776, 1597 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,0 (16H, m), 2,1-2,45 (2H, m),
2,75-2,9 (4H, m), 3,16 (3H, s),
3,25-3,4 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H,
d, J=8,2 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,6 Hz)
MASA (m/z): 579 (M^{+})
Preparación
137
IR (KBr): 1772, 1597 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35-2,4 (18H, m), 2,65-2,8 (4H, m),
3,20 (3H, s), 3,25-3,4 (4H, m), 7,03 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=8,6 Hz),
8,05-8,15 (1H, m), 8,25-8,35 (2H,
m)
MASA (m/z): 580 (M^{+}+1)
Preparación
138
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,5-2,6 (9H, m), 2,8-2,95 (4H, m),
2,99 (3H, s), 3,3-3,45 (4H, m), 7,05 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,2-7,7 (10H, m), 7,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,11
(1H, d, J=8,1 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,6 Hz)
MASA (m/z): 588 (M^{+})
Preparación
139
Se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente
una mezcla de tricloruro de cesio (24,9 g) en tetrahidrofurano (45
ml). Se añadió
1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona
(1,4 g) a la solución y se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió a la solución gota a gota y con agitación
cloruro de fenilmagnesio (solución 3,0 M en dimetil éter) (33,7 ml)
a 0ºC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de
ácido acético al 10%. Se añadió dimetil éter a la solución. La capa
orgánica se lavó con salmuera, una solución de hidrogenocarbonato
sódico y salmuera y se secó mediante sulfato de magnesio. El sulfato
de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (elución con hexano/acetato de etilo 3:1) para
proporcionar
8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
(5,94 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,65-2,3 (8H, m), 3,99 (4H, s), 4,03 (1H, s),
7,2-7,6 (5H, m)
MASA (m/z): 257 (M^{+}+23)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 139.
Preparación
140
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,1 (17H, m), 3,9-4,05 (4H, m),
4,03 (1H, s)
MASA (m/z): 249 (M^{+}+23)
Preparación
141
A una solución de
8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
(5,76 g) y yodometano (4,59 ml) en
N,N-dimetilformamida (58 ml) se añadió hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) (1,97 g) a 0ºC. La
solución se agitó durante 2 horas a 0ºC y durante 7,5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla
de agua y éter. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó
mediante sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por
filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con
hexano/acetato de etilo 5:1) para proporcionar
8-metoxi-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
(5,968 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,15 (8H, m), 3,00 (3H, s),
3,9-4,05 (4H, m), 7,2-7,5 (5H,
m)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 142 y
143) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 141.
Preparación
142
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,2 (18H, m), 2,9-3,6 (6H,
m)
MASA (m/z): 235 (M^{+}+23)
Preparación
143
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,25-2,35 (17H, m), 3,16 (3H, s),
3,9-4,0 (4H, m)
Preparación
144
Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente
una solución de
8-metoxi-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
(5,96 g) y ácido clorhídrico 3 N (24 ml) en tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se añadió a una mezcla de una solución de
hidrogenocarbonato sódico y dimetil éter. La capa orgánica se lavó
con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se secó mediante
sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por
filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con
diclorometano/metanol 1:0-150:1) para proporcionar
4-metoxi-4-fenilciclohexanona
(3,6 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,0-2,9 (8H, m), 3,09 (3H, s),
7,25-7,5 (5H, m)
MASA (m/z): 227 (M^{+}+23)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 144.
Preparación
145
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,4 (15H, m), 2,45-2,7 (2H, m),
3,27 (3H, s)
MASA (m/z): 219 (M^{+}+23)
Preparación
146
Se agitó durante 2 horas a 50ºC una mezcla de
ácido
4-[5-[4-[4-(4-fenilciclohexil)-1-piperazinil]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoico
(0,81 g), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,66 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml) en
1-metil-2-pirrolidinona
(16 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua. Después, el
precipitado resultante se recogió con filtración y se lavó con agua
para proporcionar
1-4-[5-[4-[4-(4-fenilciclohexil)-1-piperazinil]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoiloxi-1H-1,2,3-benzotriazol
(0,97 g).
IR (KBr): 1780, 1603, 1444, 1414, 1234, 1188,
980, 843 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,2 (8H, m), 2,3-2,5 (1H, m),
2,7-2,9 (5H, m), 3,4-3,6 (4H, m),
6,9-8,5 (17H, m)
(+) MASA IQPA (m/z): 642,07 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 147 y
148) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 146.
Preparación
147
IR (KBr): 2943, 2918, 1782, 1601, 1427, 1402,
987, 845 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, d, J=6,9
Hz), 1,4-1,8 (9H, m), 2,3-2,5 (1H,
m), 2,5-3,9 (4H, m), 3,7-3,9 (4H,
m), 6,74 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,4-7,7 (3H, m),
8,1-8,5 (6H, m), 8,74 (1H, d, J=2,3 Hz)
MASA (m/z) (positivo): 581,3 (M^{+}+1)
Preparación
148
IR (KBr): 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176,
980, 845 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,0-2,7 (18H, m), 3,1-3,3 (2H, m),
7,2-8,4 (13H, m)
(+) MASA IQPA (m/z): 604,13 (M^{+}+1)
Preparación
149
A una solución de
1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
(9,5 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se añadió
en porciones hidruro sódico (suspensión a aproximadamente 60% en
aceite) (2,6 g) bajo refrigeración con hielo y atmósfera de
nitrógeno. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60ºC. Se añadió a la
mezcla de reacción una solución de
4-metilbencenosulfonato de
7-metoxiheptilo (15,0 g) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) a 60ºC y la mezcla de
reacción se agitó después durante 2 horas a 60ºC. Tras enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla
de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y salmuera y se secó mediante sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
hexano y acetato de etilo (10:1\rightarrow5:1). Las fracciones
eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se
evaporaron al vacío para proporcionar
8-(7-metoxiheptiloxi)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
(9,77 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-1,9 (18H, m), 3,33 (3H, s),
3,3-3,5 (5H, m), 3,94 (4H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 309,3 (M^{+}+Na)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 150 y
151) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 149.
Preparación
150
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,9 (20H, m), 3,33 (3H, s),
3,3-3,5 (5H, m), 3,94 (4H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 323,3 (M^{+}+Na)
\newpage
Preparación
151
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-1,7 (12H, m), 1,45 (9H, s),
1,7-1,9 (1H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m),
3,7-3,9 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 216,7
(M^{+}+1-Boc)
Preparación
152
Se agitó durante 15 horas a 100ºC una mezcla de
4-[4-4-(7-metoxiheptiloxi)-ciclohexil-1-piperazinil]benzoato
de etilo (2,8 g) y monohidrato de hidrazina (26 ml) en etanol (56
ml) y tetrahidrofurano (22 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se vertió en agua. El disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con agua y se secó mediante sulfato de magnesio. El disolvente
se evaporó al vacío para proporcionar
4-[4-4-(7-metoxiheptiloxi)-ciclohexil-1-piperazinil]benzohidrazida
(2,58 g).
IR (puro): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240,
1113 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,2 (18H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,62 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,2-3,5 (9H, m), 4,06
(2H, s a), 6,8-6,9 (2H, m), 7,30 (1H, s),
7,6-7,7 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z): 447,47 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 153 a
164) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación
152.
152.
Preparación
153
MASA IQPA (m/z) (positivo): 379,4 (M^{+}+1)
Preparación
154
IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837,
1608, 1504 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-1,50 (2H, m), 1,60-2,20 (4H,
m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,50-2,70
(4H, m), 3,10-3,30 (4H, m), 4,36 (2H, s a), 4,61
(1H, s), 6,91 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,45 (1H, s
a)
MASA (m/z): 317 (M^{+}+1)
Preparación
155
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,70-1,00 (2H, m), 1,10-1,80 (9H,
m), 2,11 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,41-2,46 (4H, m),
3,19-3,24 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,69 (2H, d, J=8,9 Hz), 9,46 (1H, s)
MASA IQPA (m/z) (positivo): 317 (M^{+}+1)
Preparación
156
IR (puro): 2931, 2856, 1703, 1608, 1512, 1454,
1240, 1113 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,2 (20H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 3,1-3,5 (9H, m),
3,33 (3H, s), 4,05 (2H, s a), 6,8-6,9 (2H, m), 7,27
(1H, s), 7,6-7,7 (2H, m)
MASA (m/z): 461,53 (M^{+}+1)
\newpage
Preparación
157
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,80 (8H, m), 1,85-2,05 (2H,
m), 3,00-3,18 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,34-3,60 (5H, m), 3,60-3,70 (2H,
m), 3,95-4,15 (2H, m), 6,88 (2H, d, J=8,95 Hz), 7,53
(1H, s), 7,65 (2H, d, J=8,91 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 358,4 (M^{+}+Na)
Preparación
158
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,3-2,1 (12H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,33 (3H, s), 3,3-3,5 (5H, m),
3,5-3,8 (2H, m), 4,07 (2H, s a),
6,8-6,9 (2H, m), 7,36 (1H, s a),
7,6-7,7 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 350,07
(M^{+}+1)
Preparación
159
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-1,9 (9H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,33 (3H, s),
3,7-3,9 (2H, m), 4,06 (2H, s a),
6,8-7,0 (2H, m), 7,30 (1H, s a),
7,6-7,7 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 335,93
(M^{+}+1)
Preparación
160
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,2-2,0 (11H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,33 (3H, s),
3,8-4,2 (4H, m), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,34 (1H, s
a), 7,6-7,7 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 349,93
(M^{+}+1)
Preparación
161
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, d, J=6,9
Hz), 1,4-2,0 (9H, m), 2,1-2,3 (1H,
m), 2,5-2,7 (4H, m), 3,6-3,8 (4H,
m), 3,9-4,3 (2H, m), 6,61 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,43
(1H, s a), 7,86 (1H, dd, J=9,0 y 2,5 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,3 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 318,00
(M^{+}+1)
Preparación
162
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, d, J=6,4
Hz), 0,9-2,0 (9H, m), 2,2-2,4 (1H,
m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,5-3,7 (4H,
m), 3,9-4,3 (2H, m), 6,61 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,33
(1H, s a), 7,85 (1H, dd, J=9,0 y 2,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=2,3 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 318,00
(M^{+}+1)
Preparación
163
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,0 (5H, m), 1,2-2,0 (9H, m),
2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,7 (4H, m),
3,5-3,7 (4H, m), 3,8-4,2 (2H, m),
6,61 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,38 (1H, s a), 7,86 (1H, dd, J=9,0 y 2,5
Hz), 8,54 (1H, d, J=2,4 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 332,00
(M^{+}+1)
\newpage
Preparación
164
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,0 (14H, m), 2,2-2,4 (1H, m),
2,5-2,7 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m),
3,8-4,2 (2H, m), 6,61 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,32 (1H, s
a), 7,86 (1H, dd, J=9,0 y 2,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=2,4 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 331,93
(M^{+}+1)
Preparación
165
Se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas una mezcla
de
4-[2-[4-[4-4-(7-metoxiheptiloxi)-ciclohexil-1-piperazinil]benzoil]hidrazinocarbonil]benzoato
de metilo (1,9 g) y pentasulfuro de fósforo (1,1 g) en dimetil éter
de etilenglicol (40 ml). Tras añadir trietilamina, la mezcla de
reacción se mantuvo seguidamente a reflujo durante 1,5 horas. Tras
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
agua helada. Después, la solución se ajustó a pH 8 con hidróxido
sódico acuoso 1 N. El precipitado resultante se recogió por
filtración y se lavó con agua para proporcionar
4-[5-[4-[4-4-(7-metoxiheptiloxi)ciclohexil-1-piperazinil]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoato
de metilo (2,13 g).
IR (KBr): 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281,
1111, 953 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,2 (19H, m), 2,8-3,6 (13H, m),
3,21 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,0-8,3 (8H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 607,4 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 166 a
168) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 165.
Preparación
166
IR (KBr): 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-2,00 (6H, m), 2,10-2,40 (2H,
m), 2,50-2,70 (4H, m), 3,15-3,30
(4H, m), 3,90 (7H, s), 4,62 (1H, s a), 7,08 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,85
(2H, d, J=9,3 Hz), 7,80-8,30 (4H, m)
MASA (m/z): 477 (M^{+}+1), 476 (M), 475
(M^{+})
Preparación
167
IR (KBr): 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281,
1111, 955 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,1-2,2 (21H, m), 2,8-3,6 (13H, m),
3,20 (3H, s), 3,8-3,9 (3H, m),
7,0-8,3 (8H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 621,5 (M^{+}+1)
Preparación
168
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,00-1,60 (8H, m), 1,80-1,95 (2H,
m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,21 (3H, s),
3,55-3,75 (7H, m), 3,90 (3H, s), 7,09 (2H, d, J=8,80
Hz), 7,84 (2H, d, J=8,78 Hz), 8,13 (4H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 518,2 (M^{+}+Na)
Preparación
169
Se agitó durante 7 horas a 70ºC una mezcla de
4-(1-ciclohexil-4-piperidil)-benzonitrilo
(0,68 g), tiosemicarbazida (0,58 g) y ácido trifluoroacético (3,5
ml) en tolueno (7 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente se
evaporó el disolvente al vacío. Después, el residuo se disolvió en
tetrahidrofurano y se vertió en agua. La solución se ajustó a pH 8
con hidróxido sódico acuoso 1 N. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se lavó con agua e isopropil éter para
proporcionar trifluoroacetato de
5-[4-(1-ciclohexil-4-piperidil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina
(0,80 g).
IR (KBr): 3296, 2926, 1632, 1514, 1462
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-1,9 (14H, m), 2,2-2,6 (4H, m),
2,8-3,0 (2H, m), 7,2-7,4 (4H, m),
7,66 (2H, d, J= 8,2 Hz)
(+) MASA IQPA (m/z): 343,20 (M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 169.
Preparación
170
RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD \delta): 0,95 (3H,
d, J=7,01 Hz), 1,45-1,70 (8H, m),
1,70-1,85 (1H, m), 2,15-2,30 (1H,
m), 2,65-2,80 (4H, m), 3,25-3,35
(4H, m), 6,92 (2H, d, J=8,94 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,85 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 358,4 (M^{+}+1)
Preparación
171
Se agitó durante 5 horas a 80ºC una mezcla de
trifluoroacetato de
5-[4-(1-ciclohexil-4-piperidil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina
(0,78 g) y 4-(bromoacetil)benzoato de etilo (0,6 g) en etanol
(15 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se vertió en isopropil éter. El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó con isopropil éter y se añadió a una
solución de ácido trifluoroacético (1,5 ml) en xileno (15 ml).
Después, la mezcla se agitó durante 3 horas a 130ºC. Tras enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en isopropil
éter. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó
con isopropil éter para proporcionar
4-[2-[4-(1-ciclohexil-4-piperidil)fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoato
de etilo (0,45 g).
IR (KBr): 2941, 1701, 1676, 1610, 1471, 1279,
1200, 1180, 1132 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,0-2,2 (17H, m), 2,8-3,4 (4H, m),
3,4-3,6 (2H, m), 3,8-4,5 (2H, m),
7,2-8,1 (8H, m), 8,94 (1H, s), 9,16 (1H, s a)
MASA IES (m/z) (positivo): 515,3 (M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 171.
Preparación
172
RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD \delta): 1,00 (3H,
d, J=7,13 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,11 Hz), 1,50-2,10
(10H, m), 2,90-3,20 (4H, m),
3,55-3,80 (4H, m), 4,39 (2H, c, J=7,12 Hz), 6,97
(2H, d, J=8,89 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (2H, d, J=8,42
Hz), 8,11 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 529,7 (M^{+}+1)
Preparación
173
A una solución de
4-(trans-4-ciclohexilciclohexil)-1-piperazincarboxilato
de bencilo (4 g) en etanol (40 ml) y dioxano (40 ml) se añadió
paladio al 10% sobre carbono (0,8 g) y gas hidrógeno a presión
atmosférica durante 7 horas. Se añadió diclorometano (40 ml) a la
mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró por evaporación a presión reducida para proporcionar
1-(trans-4-ciclohexilciclohexil)piperazina
(1,56 g).
IR (KBr): 1446, 1140, 835 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-1,35 (12H, m), 1,5-2,25 (9H,
m), 2,54 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,89 (4H, t, J=4,8 Hz)
MASA (m/z): 251 (M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 173.
Preparación
174
IR (KBr): 1450, 1365, 1140 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,84 (9H, s),
0,8-1,35 (5H, m), 1,7-2,25 (5H, m),
2,54 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,89 (4H, t, J=4,9 Hz)
MASA (m/z): 225 (M^{+}+1)
Preparación
175
A una mezcla de carbonato de cesio (2,54 g),
acetato de paladio(II) (62 mg) y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(260 mg) en tolueno (6 ml) se añadió sucesivamente
4'-trifluorometilsulfoniloxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato
de metilo (1 g) y
1-(trans-4-ciclohexilciclohexil)piperazina
(835 mg) en una corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó durante
45 minutos a temperatura ambiente y durante otras 23 horas a 110ºC.
Tras enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y
diclorometano a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar
4'-[4-(trans-4-ciclohexilciclohexil)-1-piperazinil]-1,1'-bifenil-4-carboxilato
de metilo (684,8 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-2,4 (21H, m), 2,65-2,8 (4H, m),
3,2-3,4 (4H, m), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,55 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (2H, d,
J=8,3 Hz)
MASA (m/z): 261 (M^{+}+1)
Los siguientes compuestos (Preparaciones 176 a
179) se obtuvieron de forma similar al de la Preparación 175.
Preparación
176
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86 (9H, s),
0,9-1,4 (5H, m), 1,75-2,4 (5H, m),
2,75 (4H, t, J=4,9 Hz), 3,28 (4H, t, J=4,9 Hz), 3,93 (3H, s), 7,00
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz),
8,06 (2H, d, J=8,3 Hz)
MASA (m/z): 435 (M^{+}+1)
Preparación
177
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,49 (9H, s),
3,15-3,25 (4H, m), 3,55-3,65 (4H,
m), 3,93 (3H, s), 6,99 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,5-7,65
(4H, m), 8,06 (2H, d, J=6,8 Hz)
MASA (m/z): 396 (M^{+}+23)
Preparación
178
RMN (CDCl_{3}, \delta):
3,2-3,35 (4H, m), 3,4-3,5 (4H, m),
3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,8-7,1 (6H, m),
7,5-7,7 (4H, m), 8,07 (2H, d, J=8,3 Hz)
MASA (m/z): 403 (M^{+}+1)
Preparación
179
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,92 (6H, s),
1,1-1,85 (8H, m), 2,1-2,3 (1H, m),
2,7-2,85 (4H, m), 3,2-3,4 (4H, m),
3,93 (3H, s), 7,00 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62
(2H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA (m/z): 407 (M^{+}+1)
Preparación
180
A una solución de
2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
(3,0 g) y dimetoximetilbenceno (6,36 ml) en DMF (50 ml) se añadió
ácido D-10-canforsulfónico (1,31 g),
y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se
añadió trietilamina (1,18 ml) y agua (150 ml) a la mezcla de
reacción, y la solución se extrajo dos veces con acetato de etilo
(150 ml). Los extractos se lavaron con cloruro sódico acuoso
saturado, se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron al
vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (200
ml) eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1 v/v).
Las fracciones que contenían el compuesto objetivo se recogieron y
se evaporaron a presión reducida para proporcionar
(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metanol
(4,51 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,43, 3,46 (1H, s
cada uno), 3,68-3,79 (2H, m), 4,00, 4,04 (1H, s cada
uno), 4,10-4,27 (3H, m), 5,41, 5,51 (1H, s cada
uno), 7,30-7,50 (5H, m)
\newpage
Preparación
181
A una solución de
(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metanol
(2,0 g) en diclorometano (40 ml) se añadieron con agitación
clorocromato de piridinio (11,6 g) y tamices moleculares en polvo 4A
(5,0 g), y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura
ambiente. Se añadió diclorometano (100 ml) a la mezcla de reacción,
el material insoluble se eliminó por filtración con celite, y los
filtrados se lavaron sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, se secaron
mediante sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para
proporcionar
2-fenil-1,3-dioxano-5-carbaldehído
(0,52 g). Este compuesto se usó inmediatamente como compuesto de
partida para el paso siguiente.
Preparación
182
Se añadió cloruro de cerio(III) anhidro
(10,0 g) a THF (100 ml) bajo agitación y refrigeración con hielo, y
la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después
se enfrió en un baño de hielo. Se añadió a la mezcla gota a gota
bajo agitación y enfriamiento con hielo una solución de cloruro de
ciclohexilmagnesio (solución 2 M en dietil éter) (20,3 ml)
(manteniendo la temperatura por debajo de 6ºC). Se añadió a la
mezcla gota a gota una solución de
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (5,38 g) en THF (25 ml), y la mezcla se agitó
durante 1 hora a 0-6ºC. Se añadió ácido acético
acuoso al 10% (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo dos
veces con acetato de etilo (100 ml). Los extractos se recogieron, se
lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron mediante
sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante
se cromatografió en gel de sílice (400 ml) eluyendo con una mezcla
de n-hexano y acetato de etilo (2:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-ciclohexil-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (7,27 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,90-1,30 (5H, m), 1,46 (10H, s),
1,49-1,90 (9H, m), 2,90-3,15 (2H,
m), 3,50-3,70 (1H, m), 3,80-4,00
(2H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 306,3 (M^{+}+Na)
Preparación
183
A una solución de
4-ciclohexil-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (7,26 g) en DMF (70 ml) se añadió hidruro sódico (al
60% en aceite) (2,05 g) bajo agitación y refrigeración con hielo. La
mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió
yoduro de metilo (4,79 ml) a la suspensión, y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en agua helada (300 ml) y se extrajo tres veces con acetato
de etilo (200 ml). Los extractos se recogieron, se lavaron dos veces
con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron mediante sulfato de
magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se
cromatografió en gel de sílice (400 ml) eluyendo con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (4:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-ciclohexil-4-metoxi-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (6,77 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,85-1,30 (5H, m), 1,45 (10H, s),
1,46-1,85 (9H, m), 2,85-3,10 (2H,
m), 3,12 (3H, s), 3,80-3,95 (2H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 320,3 (M^{-}+Na)
Preparación
184
A una solución de
4-ciclohexil-4-metoxi-1-piperidincarboxilato
de terc.-butilo (2,04 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y
anisol (5,2 ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10,6
ml) bajo agitación y refrigeración con hielo. La mezcla se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al
vacío. El residuo resultante se destiló tres veces azeotrópicamente
con tolueno (20 ml) y se secó al vacío. El residuo obtenido se
disolvió en DMSO (20 ml). Se añadieron a la solución
4-fluorobenzoato de etilo (2,60 g) y carbonato
potásico (2,84 g), y la mezcla se agitó durante la noche a 140ºC. La
mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo dos veces
con acetato de etilo (80 ml). Los extractos se recogieron, se
lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron mediante
sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante
se cromatografió en gel de sílice (200 ml) eluyendo con una mezcla
de n-hexano y acetato de etilo (9:1 v/v). Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar
4-(4-ciclohexil-4-metoxi-1-piperidil)benzoato
de etilo (1,81 g).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,85-1,32 (5H, m), 1,36 (3H, t, J=6,80 Hz),
1,50-1,90 (10H, m), 2,95-3,15 (2H,
m), 3,16 (3H, s), 3,55-3,70 (2H, m), 4,32 (2H, c,
J=7,12 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,12 Hz), 7,90 (2H, d, J=9,08Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 368,3 (M^{+}+Na)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 152.
\newpage
Preparación
185
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,9-1,9 (15H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,16 (3H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 4,06 (2H, s a),
6,8-7,0 (2H, m), 7,33 (1H, s a),
7,6-7,7 (2H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 332,40
(M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 32.
Preparación
186
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,9-2,0 (15H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,17 (3H, s), 3,5-3,8 (2H, m), 3,95 (3H, s),
6,8-7,0 (2H, m), 7,6-7,8 (2H, m),
7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (2H, m),
9,1-9,2 (1H, m), 9,5-9,7 (1H, m)
(+) MASA IQPA (m/z) (positivo): 494,47
(M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 47.
Preparación
187
MASA IES (m/z) (positivo): 492,3 (M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 82.
Preparación
188
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,8-1,8 (15H, m), 2,9-3,2 (5H, m),
3,6-3,8 (2H, m), 6,9-7,2 (2H, m),
7,7-8,3 (6H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 476,1
(M^{-}-1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al de la Preparación 112.
Preparación
189
IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234,
1192, 1080, 987 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,9-1,9 (15H, m), 3,0-3,3 (5H, m),
3,5-3,8 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m),
7,4-7,7 (3H, m), 7,90 (2H, d, J=8,9 Hz),
8,1-8,3 (3H, m), 8,3-8,5 (2H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 476,1
(M^{-}-HOBT-1)
Los compuestos de partida usados y los compuestos
objetivo obtenidos en los siguientes Ejemplos 1 a 95 se exponen en
la siguiente Tabla, en la que las fórmulas de los compuestos de
partida se encuentran en la fila superior y las fórmulas de los
compuestos objetivo en la fila inferior, respectivamente.
Una solución del compuesto de partida (1) (4,42
g) y paladio al 10% sobre carbono (50%, incluido el agua) (3,0 g) en
una mezcla de metanol (90 ml) y agua (80 ml) se hidrogenó bajo
agitación durante 8 horas a temperatura ambiente y presión
atmosférica de hidrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción
hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (50%, incluido el agua)
(4,0 g), y la mezcla se hidrogenó bajo agitación durante 16 horas a
temperatura ambiente y presión atmosférica de hidrógeno. El
catalizador se eliminó por filtración y se lavó con una mezcla de
metanol y agua (1:1 v/v) (50 ml), y el filtrado y los lavados se
combinaron. Se añadió gota a gota a la solución cloruro de
aliloxicarbonilo (1,72 ml) en tetrahidrofurano (4 ml) ajustando el
pH a 8,5-10,0 con hidróxido sódico 1 N bajo
agitación en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas a
la misma temperatura y se ajustó a pH 8,0 con ácido clorhídrico 1 N.
La solución se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricado por Daiso Co., Ltd.)) (400 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 10% en agua y después con acetonitrilo al 20% en
agua. Se recogieron las primeras fracciones que contenían el
compuesto objetivo y se evaporaron a presión reducida para eliminar
el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para proporcionar el
compuesto objetivo (1) principal (0,47 g). Se recogieron las
segundas fracciones que contenían el compuesto objetivo y se
evaporaron a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El
residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (1)
secundario (2,91 g).
IR (KBr): 1761, 1672, 1635, 1512, 1450
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,96 (3H, d, J=6,79 Hz), 1,00-1,15 (3H,
m), 1,35 (9H, s), 1,45-2,50 (9H, m),
2,80-3,40 (6H, m), 3,70-4,60 (16H,
m), 4,65-4,90 (4H, m), 5,10-5,45
(4H, m), 5,80-6,10 (2H, m), 6,71 (1H, d, J=8,23 Hz),
6,77 (1H, d, J=9,01 Hz), 6,98 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1277,2
(M^{+}+Na)
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,96 (3H, d, J=6,57 Hz), 1,06 (3H, d, J=4,94 Hz), 1,36
(9H, s), 1,45-2,45 (8H, m),
2,75-3,70 (9H, m), 3,75-4,60 (12H,
m), 4,69 (2H, d, J=5,19 Hz), 4,70-4,90 (2H, m),
5,05-5,50 (3H, m), 5,80-6,10 (1H,
m), 6,91 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,31 Hz), 7,43 (1H,
s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1193,3
(M^{+}+Na)
Se agitó con refrigeración a 5ºC una suspensión
del compuesto objetivo (2) (1,73 g) en diclorometano (40 ml) y se
trató con trietilsilano (1,1 ml) seguido de la adición gota a gota
de ácido trifluoroacético en un plazo de 30 minutos. Tras calentar a
temperatura ambiente, la solución transparente se agitó durante 2
horas y después se vertió en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico
acuoso saturado (100 ml) y tampón convencional a pH 6,86 (100 ml).
El disolvente orgánico se eliminó por evaporación y la solución
acuosa residual se purificó mediante cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., LTD.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo acuoso (10-20%). Las fracciones que
contenían el compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a
presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (2) (1,10 g).
IR (KBr): 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,95 (3H, d, J=6,77 Hz), 1,18 (3H, d, J=4,94 Hz),
1,40-2,40 (7H, m), 2,70-3,40 (4H,
m), 3,60-4,60 (17H, m), 4,69 (2H, d, J=5,37 Hz),
4,70-4,90 (2H, m), 5,10-5,50 (4H,
m), 5,80-6,20 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,08 (1H, d,
J=8,21 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 1155,4
(M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{46}H_{68}N_{8}O_{23}S\cdot4H_{2}O: |
| C 45,84, H 6,36, N 9,30 | |
| Encontrado: | C 45,85, H 6,33, N 9,16 |
Una solución del compuesto de partida (3) (0,43
g) en dimetilformamida (4 ml) se trató con éster
benzotriazol-1-ílico del ácido
4-[2-[4-[4-(5-metoxipentiloxi)piperidin-1-il]fenil]imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-6-il]benzoico
(194 mg) y diisopropiletilamina (78,4 \mul) y se agitó durante 5
horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (50 ml), y
el precipitado resultante se recogió, se lavó con isopropil éter y
se secó para proporcionar el compuesto objetivo (3) (610,6 mg) en
forma de polvo bruto que se usó directamente en la reacción
siguiente sin purificación.
A una solución del compuesto de partida (4)
(610,6 mg) en una mezcla de metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (25
ml) se añadieron sucesivamente bajo agitación trifenilfosfina (32
mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35
mg) y morfolina (106 \mul), y la mezcla se agitó durante 3,5 horas
a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y el
precipitado resultante se recogió, se lavó con isopropil éter y se
secó para proporcionar un polvo bruto amarillo pálido (535 mg). El
polvo bruto se disolvió en una solución acuosa de hidróxido sódico y
se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(YMC-gel
ODS-AM-S-50 (marca
registrada, fabricada por YMC Co., Ltd.)) (solución acuosa de
acetonitrilo al 37%). Las fracciones que contenían el compuesto
objetivo se combinaron y se evaporaron a presión reducida para
eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para proporcionar
el compuesto objetivo (4) (293,7 mg).
IR (KBr): 3355,5, 1633,4, 1608,3, 1529,3, 1517,7,
1463,7, 1444,4, 1267,0, 1230,4 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,6 Hz),
1,2-5,6 (65H, m), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,78 (1H,
d, J=9,7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,75 (2H, d,
J=8,7 Hz), 7,95 (4H, s), 7,3-8,7 (7H, m), 8,79 (1H,
s)
MASA (m/z): 1465,5
(M-H)^{-}
| Análisis elemental calculado para | C_{66}H_{90}N_{12}O_{22}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 49,74, H 6,58, N 10,55 | |
| Encontrado: | C 49,72, H 6,43, N 10,40 |
Una solución del compuesto de partida (5) (10 g)
en una mezcla de metanol (500 ml) y agua (100 ml) se trató con
cloruro de cobalto(II) hexahidrato (9,43 g) y después se
agitó hasta obtener una solución rosa. Después se añadió en
porciones borohidruro sódico (7,5 g) y se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho de celite lavando con una mezcla de metanol (100 ml) y agua
(20 ml). El filtrado enfriado en hielo se trató después gota a gota
con una solución de cloruro de aliloxicarbonilo (1,46 ml) en
tetrahidrofurano (10 ml) manteniendo el pH a 8,0-9,5
con hidróxido sódico 1 N y después se agitó durante 1 hora a la
misma temperatura. La mezcla de reacción se evaporó al vacío
(aproximadamente 200 ml), se añadió hidróxido sódico 1 N (60 ml) y
la mezcla se dejó después en el frigorífico durante la noche. Se
añadió agua (200 ml) a la solución, y la mezcla se purificó mediante
cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo acuoso (5-20%). Las fracciones que
contenían el compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a
presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (5) (8,58 g).
IR (KBr): 1670, 1633, 1516, 1443, 1269
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,75 Hz), 1,08 (3H, d, J=5,52 Hz), 1,35
(9H, s), 1,40-2,00 (6H, m),
2,10-2,50 (3H, m), 2,80-3,40 (4H,
m), 3,65-4,50 (14H, m), 4,65-4,85
(2H, m), 5,05-5,35 (2H, m),
5,70-6,00 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=8,12 Hz), 6,78
(1H, d, J=10,1 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 1119,3
(M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{45}H_{67}N_{8}O_{21}SNa\cdot5H_{2}O: |
| C 44,52, H 6,37, N 9,44 | |
| Encontrado: | C 44,59, H 6,43, N 9,47 |
Se agitó con refrigeración a 5ºC una suspensión
del compuesto de partida (6) (8,5 g) en diclorometano (180 ml) y se
trató con trietilsilano (6,2 ml) seguido de la adición gota a gota
de ácido trifluoroacético (17,9 ml) en un plazo de 30 minutos. Tras
calentar a temperatura ambiente, la solución transparente se agitó
durante 2 horas y después se vertió en una mezcla de
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y tampón
convencional a pH 6,86 (200 ml). El disolvente orgánico se eliminó
por evaporación y la solución acuosa residual se purificó mediante
cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., LTD.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo acuoso (5-20%). Las fracciones que
contenían el compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a
presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (6) (5,53 g).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,64 Hz), 1,15 (3H, d, J=5,52 Hz),
1,30-1,70 (3H, m), 1,80-2,50 (6H,
m), 2,70-4,00 (14H, m), 4,20-4,60
(8H, m), 4,70-4,90 (2H, m),
5,10-5,40 (2H, m), 5,70-6,10 (1H,
m), 6,70-6,90 (2H, m), 7,06 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 997,3 (M^{+}+Na)
Una solución del compuesto de partida (7) (0,5 g)
en dimetilformamida (10 ml) se trató con éster
benzotriazol-1-ílico del ácido
4-[5-[4-[4-(cis-4-metilciclohexil)-piperazinil]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoico
(0,3 g) y diisopropiletilamina (0,13 ml) y se agitó durante 20 horas
a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y el
precipitado resultante se recogió, se lavó con acetato de etilo y se
secó para proporcionar el compuesto objetivo
\hbox{(7) (0,5
g).}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,13 (3H, d, J=5,0
Hz), 1,43-6,10 (78H, m), 6,69-8,72
(18H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1418,4 (M^{+})
A una suspensión del compuesto de partida (8)
(0,38 g) en una mezcla de metanol (7,6 ml) y tetrahidrofurano (2,9
ml) se añadieron sucesivamente bajo agitación trifenilfosfina (0,04
g), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,088 g) y
morfolina (0,14 ml), y la mezcla se agitó durante 15 horas a
temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml) a la
mezcla de reacción. El precipitado resultante se recogió por
filtración y se secó al vacío. El precipitado se disolvió en una
mezcla de agua e hidróxido sódico 1 N, y la solución se sometió a
una cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 40% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (8)
\hbox{(0,25
g).}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,7
Hz), 1,42-5,23 (56H, m), 6,69-8,92
(17H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1334,4 (M^{+})
\newpage
| Análisis elemental calculado para | C_{61}H_{82}N_{12}O_{18}S_{2}\cdot8H_{2}O: |
| C 49,52, H 6,68, N 11,36 | |
| Encontrado: | C 49,25, H 6,41, N 11,20 |
A la suspensión de una mezcla del compuesto de
partida (9) (100 mg), 1,3-dihidroxiacetato (13,5 mg)
y ácido acético (0,13 ml) en una mezcla de metanol (1,5 ml) y
dimetilformamida (0,7 ml) se añadió bajo agitación a temperatura
ambiente cianoborohidruro sódico (9,4 mg), y la mezcla se agitó
durante la noche a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo
(20 ml) a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó al vacío. El precipitado se
disolvió en una mezcla de agua e hidróxido sódico 1 N y la solución
se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 40% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (9) (55 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,5
Hz), 1,43-5,24 (62H, m), 6,69-8,85
(17H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1408,3 (M^{+})
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (10) (7,5 g), 1,3-dihidroxiacetona (1,19 g)
y ácido acético (1,14 ml) en una mezcla de metanol (120 ml) y
dimetilformamida (55 ml) se añadió bajo agitación a temperatura
ambiente cianoborohidruro sódico (835 mg), y la mezcla se agitó
durante la noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se
vertió en acetato de etilo (700 ml). Los precipitados resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (100 ml)
y se secaron al vacío. Los precipitados se disolvieron en una mezcla
de acetonitrilo acuoso al 30% (800 ml) e hidróxido sódico 1 N (5
ml). La solución se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (440 ml) eluyendo
sucesivamente con agua y acetonitrilo acuoso (30%-60%). Las
fracciones que contenían el compuesto objetivo se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El
residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (10)
(5,22 g).
IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082,
1047 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,82 (3H, d, J=6,83 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,81 Hz), 1,02
(3H, d, J=6,18 Hz), 1,24 (26H, s), 1,35-2,45 (14H,
m), 2,75-3,40 (5H, m), 3,60-4,50
(15H, m), 4,7-4,90 (2H, m),
6,65-6,80 (2H, m), 7,01
(1H s)
(1H s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1088,4
(M^{+}+Na)
A una solución del compuesto de partida (11) (4,0
g) en dimetilformamida (40 ml) se añadieron sucesivamente
diisopropiletilamina (1,45 ml) y cloroformiato de
9-fluorenilmetilo (1,03 g), y la mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en agua (200 ml). La solución se purificó mediante
cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
sucesivamente con una mezcla de cloruro sódico acuoso saturado (400
ml), hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y agua (400
ml) y con acetonitrilo acuoso (30-60%). Las
fracciones que contenían el compuesto objetivo se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El
residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (11)
(2,82 g).
IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246,
1082, 1047 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,80-1,10 (9H, m), 1,23 (26H, s),
1,35-2,45 (12H, m), 2,60-3,40 (6H,
m), 3,60-4,55 (18H, m), 4,65-4,90
(2H, m), 6,65-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, s),
7,30-7,50 (4H, m), 7,60-7,95 (4H,
m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1423,7
(M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{69}H_{99}N_{8}O_{22}SNa\cdot6H_{2}O: |
| C 53,27, H 7,19, N 7,20 | |
| Encontrado: | C 53,45, H 7,21, N 7,10 |
A una solución del compuesto objetivo (12) (1,21
g) en dimetilformamida (15 ml) se añadieron sucesivamente
diisopropiletilamina (0,26 ml) y dicarbonato de
di-terc.-butilo (285 mg), y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de solución tampón convencional a pH 6,86 (150
ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml) e hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se purificó mediante
cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo acuoso (30-50%). Las fracciones que
contenían el compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a
presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (12) (1,19 g).
IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367,
1272, 1250 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,85 (3H, d, J=6,76 Hz), 0,96 (3H, d, J=6,77 Hz), 1,04
(3H, d, J=5,50 Hz), 1,23 (26H, s), 1,37 (9H, s),
1,40-1,50 (2H, m), 1,55-2,50 (10H,
m), 2,80-3,40 (6H, m), 3,50-4,45
(14H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,96 (1H, s)
MASA IES (m/z) (negativo): 1301,6
(M^{+}-Na)
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (13) (1,62 g) y diisopropiletilamina (0,58 ml) en DMF (16
ml) se añadió bajo agitación a temperatura ambiente cloruro de
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (493 mg), y la mezcla
se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de
reacción se vertió en acetato de etilo (250 ml). Se añadió a la
mezcla una solución tampón convencional a pH 6,86 (100 ml) y cloruro
sódico acuoso al 5% (20 ml) y se separó la capa acuosa. La capa
orgánica se extrajo con cloruro sódico acuoso al 5% (100 ml), y
estas capas acuosas se recogieron y se evaporaron al vacío para
eliminar el disolvente orgánico. La solución se sometió a una
cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 40% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (13) (1,38 g).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,89 (3H, d, J=6,26 Hz), 1,09 (3H, s ancho), 1,33 (9H,
s), 1,40-2,10 (5H, m), 2,10-2,35
(2H, m), 2,75-3,40 (5H, m),
3,50-4,50 (16H, m), 4,60-4,90 (2H,
m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,97 (1H, s),
7,25-7,50 (4H, m), 7,70 (2H, d, J=6,82 Hz), 7,88
(2H, d, J=6,77 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 1331,3
(M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{58}H_{77}N_{8}O_{23}SNa\cdot4H_{2}O: |
| C 50,43, H 6,20, N 8,11 | |
| Encontrado: | C 50,14, H 6,28, N 8,12 |
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (14) (300 mg),
2-oxo-1,3-diacetoxipropano
(121 mg) y ácido acético (40 \mul) en una mezcla de metanol (4,0
ml) y DMF (4,0 ml) se añadió bajo agitación a temperatura ambiente
cianoborohidruro sódico (29 mg), y la mezcla se agitó durante la
noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. Se añadió al residuo resultante una solución tampón
convencional a pH 6,86 (10 ml) y acetonitrilo (2 ml), y la solución
se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (80 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 40% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (14) (60 mg).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,83 Hz), 1,07 (3H, d, J=5,34 Hz),
1,20-1,60 (10H, m), 1,60-1,90 (5H,
m), 1,96 (3H, s), 2,01 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,31 (4H, t, J=6,33
Hz), 3,80-4,55 (16H, m), 4,75-4,90
(2H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,14 (2H,
d, J=8,84 Hz), 7,90-8,15 (6H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1455,3
(M^{+}-1)
A una solución del compuesto de partida (15) (58
mg) en una mezcla de metanol (3 ml) y agua (3 ml) se añadieron
morfolina (35 \mul) y carbonato sódico acuoso saturado (1 ml), y
la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió en una solución tampón convencional a pH 6,86
(60 ml) y la solución se sometió a una cromatografía en columna en
ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 30% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (15) (35 mg).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,78 Hz), 1,12 (3H, s a),
1,25-1,65 (8H, m), 1,65-2,00 (4H,
m), 2,01 (3H, d, s), 3,21 (3H, s), 3,31 (4H, t, J=6,34 Hz),
3,70-4,50 (14H, m), 4,85-4,90 (2H,
m), 6,60-6,95 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,14 (2H, d,
J=8,74 Hz), 8,00 (2H, d, J=8,77 Hz), 8,03 (2H, d, J=7,63 Hz), 8,12
(2H, d, J=8,42 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1413,4
(M^{+}-1-Na)
A una solución del compuesto de partida (16) (100
mg) en DMF (3 ml) se añadieron con agitación éster
benzotriazol-1-ílico del ácido
4-[5-[4-(6-metoxihexil)fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico
(71 mg) y diisopropiletilamina (23 \mul), y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
(30 ml) a la mezcla de reacción. Los precipitados resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (10 ml) y
se secaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en una mezcla
de una solución tampón convencional a pH 6,86 e hidróxido sódico 1
N, los materiales insolubles se eliminaron por filtración y la
solución se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 30% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (16) (86,5 mg).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,53 Hz), 1,08 (3H, d, J=8,66 Hz),
1,30-2,00 (14H, m), 2,80-3,10 (4H,
m), 3,22 (3H, s), 3,90-4,55 (16H, m),
4,65-4,90 (2H, m), 5,10-5,40 (2H,
m), 6,82 (2H, s a), 7,00 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=9,17 Hz),
7,90-8,20 (6H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1441,4
(M^{+}-1-Na)
A una solución del compuesto de partida (17) (200
mg) en N,N-dimetil-formamida (DMF)
(3 ml) se añadieron con agitación éster
benzotrial-1-ílico del ácido
4'-[4-4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)fenil]piperazin-1-il]-1,1'-bifenil-4-carboxílico
(57 mg) y diisopropiletilamina (22 \mul), y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
(30 ml) a la mezcla de reacción. Los precipitados resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (10 ml) y
se secaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en una mezcla
de una solución tampón convencional a pH 6,86 e hidróxido sódico 1
N, el material insoluble se eliminó por filtración y la solución se
sometió a cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 40% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (17) (230 mg).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,82 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,16 Hz), 1,25
(3H, d, J=6,34 Hz), 1,30-2,40 (6H, m),
3,00-3,40 (10H, m), 3,60-4,10 (10H,
m), 4,10-4,55 (6H, m), 4,60-4,80
(4H, m), 5,05-5,50 (4H, m),
5,80-6,10 (2H, m), 6,80-7,00 (4H,
m), 7,08 (2H, d, J=8,10 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,88 Hz), 7,42 (1H, s),
7,66 (2H, d, J=8,64 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,46 Hz), 7,93 (2H, d,
J=8,38 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1584,6
(M^{+}-Na)
Se agitó durante 3 horas una mezcla de ácido
4-[5-[4-(6-metoxihexiloxi)fenil]-isoxazol-3-il]benzoico
(70 mg), 1-hidroxibenzotriazol (35,8 mg),
hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(40,6 mg) y N,N-diisopropiletilamina (46,1 \mul)
en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadió a la
mezcla de reacción el compuesto de partida (18) (200 mg), y la
mezcla resultante se agitó durante 19 horas. Se añadió acetato de
etilo (100 ml) a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se lavó con diisopropil éter para
proporcionar el compuesto objetivo (18) en forma de polvo blanco
bruto (294,4 mg) que se usó en forma bruta en la reacción
siguien-
te.
te.
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al del Ejemplo 18.
El compuesto objetivo (19) se usó directamente en
la reacción siguiente sin purificación.
A una solución del compuesto de partida (20)
(287,9 mg) en N,N-dimetil-formamida
(3 ml) se añadió piperidina (0,17 ml) a temperatura ambiente. La
solución se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió
acetato de etilo a la mezcla de reacción. El polvo se recogió por
filtración para proporcionar el material bruto (203,8 mg). El
material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en ODS
para proporcionar el compuesto objetivo (20) (85,6 mg).
IR (KBr): 1632, 1512, 1446, 1230 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,08 (3H, d, J=5,2 Hz),
1,5-3,0 (23H, m), 3,0-4,5 (39H, m),
4,6-5,4 (10H, m), 6,6-7,1 (11H, m),
7,17 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,3-7,6 (2H, m), 7,81 (2H,
d, J=8,6 Hz), 8,0-8,5 (2H, m), 8,71 (1H, s)
MASA (m/z): 1488 (M^{+}+1)
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al del Ejemplo 20.
IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,08 (3H, d, J=5,5 Hz),
1,2-3,0 (28H, m), 3,0-4,5 (38H, m),
4,6-5,4 (10H, m), 6,6-7,1 (9H, m),
7,3-7,7 (2H, m), 7,7-8,0 (3H, m),
8,0-8,5 (5H, m), 8,71 (1H, s)
MASA (m/z): 1456 (M^{+}-1)
A una solución del compuesto de partida (22)
(0,22 g) en una mezcla de metanol (4 ml) y THF (1 ml) se añadieron
sucesivamente con agitación trifenilfosfina (14 mg),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg) y
morfolina (40 \mul), y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío.
El residuo resultante se disolvió en una mezcla de una solución
tampón convencional a pH 6,86 e hidróxido sódico 1 N, los materiales
insolubles se eliminaron por filtración y la solución se sometió a
una cromatografía en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 30% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (22) (85
mg).
mg).
IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=7,09 Hz), 1,05 (3H, d, J=7,00 Hz), 1,15
(6H, d, J=6,21 Hz), 1,60-2,30 (8H, m),
2,75-3,45 (14H, m), 3,80-4,50 (10H,
m), 4,81 (1H, s a), 6,65-7,20 (8H, m),
7,50-7,80 (5H, m), 7,94 (2H, d, J=8,49 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1416,4 (M^{+}+1)
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{91}N_{11}O_{21}S\cdotH_{2}O: |
| C 52,10, H 6,85, N 9,97 | |
| Encontrado: | C 52,29, H 6,60, N 9,61 |
Los siguientes compuestos (Ejemplos 23 a 32) se
obtuvieron de forma similar al del Ejemplo 22.
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,84 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,43 Hz),
1,30-1,90 (14H, m), 2,80-3,20 (5H,
m), 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, t, J=6,16 Hz), 3,80-4,20
(6H, m), 4,26 (2H, s a), 4,30-4,50 (3H, m),
4,70-4,90 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=8,14 Hz), 6,78
(1H, d, J=10,5Hz), 7,01 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8,70 Hz), 7,98 (2H,
d, J=8,90 Hz), 8,05 (2H, d, J=8,68 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,68 Hz)
MASA (m/z) (negativo): 1357,5
(M^{+}-1)
IR (KBr): 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419,
1385, 1345 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J=5,5
Hz), 1,32-2,68 (23H, m), 2,82-2,98
(2H, m), 3,07-4,54 (25H, m),
4,74-5,50 (10H, m), 6,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,78
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,36-7,70 (2H, m), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz),
8,00-8,50 (6H, m), 8,71 (1H, s),
8,82-8,97 (1H, m)
MASA IES (m/z): 1407,5 (M^{+}+1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{88}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 50,06, H 6,69, N 10,94 | |
| Encontrado: | C 49,99, H 6,76, N 10,73 |
IR (KBr): 3353,6, 1666,2, 1648,8, 1631,5, 1540,8,
1508,1, 1452,1, 1436,7, 1257,4 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,5 Hz),
1,2-5,6 (59H, m), 6,71 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,78 (1H,
d, J=9,6 Hz), 7,00 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,99 (2H, d, J=8,5
Hz), 8,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,3-8,5 (3H, m), 8,71
(1H, s), 8,7-9,0 (1H, m)
MASA (m/z): 1340,4
(M^{-}-Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{61}H_{83}N_{9}O_{23}S\cdot6H_{2}O: |
| C 50,51, H 6,60, N 8,69 | |
| Encontrado: | C 50,67, H 6,60, N 8,62 |
IR (KBr): 3380,6, 1675,8, 1648,8, 1621,8, 1540,8,
1506,1, 1454,1, 1434,8, 1257,4 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,03 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,12 (3H, d, J=5,5
Hz), 1,2-5,6 (64H, m), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,77
(1H, d, J=9,4 Hz), 7,00 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,43 (1H,
d, J=7,7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,99 (2H, d,
J=8,8 Hz), 8,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,3-8,5 (3H, m),
8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J=5,7 Hz)
MASA (m/z): 1437,4
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{94}N_{10}O_{23}S\cdot6H_{2}O: |
| C 52,00, H 6,90, N 9,05 | |
| Encontrado: | C 51,91, H 6,91, N 8,77 |
IR (KBr): 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385,
1325 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J=5,5 Hz),
1,08-2,62 (23H, m), 2,62-4,50 (37H,
m), 4,66-5,45 (10H, m), 6,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,78
(1H, d, J=8,1 Hz), 6,83-7,09 (7H, m),
7,34-8,00 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=8,7 Hz),
8,00-8,49 (2H, m), 8,71 (1H, s)
MASA (m/z): 1408,4 (M^{+}+1)
| Análisis elemental calculado para | C_{66}H_{95}N_{11}O_{21}S\cdot7H_{2}O: |
| C 51,59, H 7,15, N 10,03 | |
| Encontrado: | C 51,77, H 7,05, N 9,82 |
IR (KBr): 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444,
1383, 1327 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,2 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,1
Hz), 1,59-2,65 (11H, m), 2,65-4,56
(27H, m), 4,70-5,36 (10H, m), 6,71 (1H, d, J=8,1
Hz), 6,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,00 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,38-7,99 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (2H,
d, J=8,5 Hz), 8,00-8,46 (7H, m), 8,71 (1H, s),
8,80-8,95 (1H, m)
MASA (m/z): 1440,3 (M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{85}N_{11}O_{21}S_{2}\cdot8H_{2}O: |
| C 49,96, H 6,39, N 9,86 | |
| Encontrado: | C 50,03, H 6,17, N 9,47 |
IR (KBr): 3386,4, 1633,4, 1502,3, 1446,4, 1232,3
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,96 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,0-1,3 (9H, m),
1,3-5,6 (57H, m), 6,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,77 (1H,
d, J=9,7 Hz), 6,9-7,2 (7H, m),
7,3-9,0 (13H, m)
MASA (m/z): 1416,4
(M^{-}-Na)
IR (KBr): 3365,2, 1631,5, 1517,7, 1465,6, 1444,4,
1257,4 cm^{-1}
MASA (m/z): 1368,3
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{60}H_{79}N_{11}O_{22}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 48,15, H 6,26, N 10,30 | |
| Encontrado: | C 48,26, H 6,17, N 10,35 |
IR (KBr): 3458, 3425, 3398, 3386, 3363, 2935,
1635, 1523, 1462, 1244 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J=5,6 Hz),
1,20-1,60 (12H, m), 1,70-2,45 (12H,
m), 2,80-3,20 (9H, m), 3,21 (3H, s),
3,40-4,60 (24H, m), 4,70-5,40 (12H,
m), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,60-6,80 (1H, m), 7,00
(1H, d, J=1,4 Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 7,35-7,65
(2H, m), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,80-8,10 (5H, m),
8,20-8,40 (1H, m), 8,60-8,80 (2H,
m), 8,80 (1H, s)
MASA (m/z) (API-ES negativo):
1497 (M^{+}-1+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{91}N_{12}O_{21}S_{3}\cdot8-1/2H_{2}O: |
| C 48,75, H 6,55, N 10,18 | |
| Encontrado: | C 48,52, H 6,47, N 9,74 |
IR (KBr): 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940,
1635, 1523, 1461 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J=5,6 Hz),
1,40-1,60 (6H, m), 1,65-2,45 (9H,
m), 2,60-3,20 (6H, m), 3,21 (3H, s),
3,40-3,80 (15H, m), 3,80-4,60 (14H,
m), 4,65-5,50 (9H, m), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,75
(1H, dd, J=1,6 y 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,09 (2H, d, J=9
Hz), 7,40-7,65 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,80-8,00 (4H, m), 8,18-8,30 (1H,
m), 8,55-8,70 (1H, m), 8,75 (2H, d, J=8,7 Hz)
MASA (m/z) (API-ES negativo):
1453 (M^{+})
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{88}N_{12}O_{22}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 49,27, H 6,25, N 10,61 | |
| Encontrado: | C 49,03, H 6,33, N 10,30 |
A una solución del compuesto de partida (33)
(12,50 g) y diisopropiletilamina (3,67 ml) en
N,N-dimetilformamida (250 ml) se añadió éster
benzotriazol-1-ílico del ácido
4-[2-[4-(4-metoxibutoxi)fenil]imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoico
a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 4 horas a la
misma temperatura, durante lo cual se añadió a la mezcla éster
benzotriazol-1-ílico del ácido
4-[2-[4-(4-metoxibutoxi)fenil]imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il]benzoico
adicional. Después se filtró la mezcla de reacción. Al filtrado se
añadió piperidina (9,33 ml) a temperatura ambiente. La solución se
agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió acetato de
etilo a la mezcla de reacción. El polvo se recogió por filtración
para proporcionar un material bruto (16,12 g). El material bruto se
purificó mediante cromatografía en columna en ODS para proporcionar
el compuesto objetivo (33) (11,10 g).
IR (KBr): 1659, 1633, 1529, 1518, 1466, 1444,
1255 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,00 (3H, d, J=5,8 Hz),
1,5-2,6 (12H, m), 2,8-3,6 (33H, m),
4,7-5,4 (10H, m), 6,65-6,85 (2H, m),
7,00 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,3-7,7 (2H,
m), 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (4H, s), 8,0-8,5
(2H, m), 8,71 (1H, s), 8,85 (1H, s)
MASA (m/z): 1392 (M^{+}+23)
| Análisis elemental calculado para | C_{60}H_{79}N_{11}O_{22}S_{2}\cdot5H_{2}O: |
| C 49,34, H 6,14, N 10,55 | |
| Encontrado: | C 49,30, H 6,23, N 10,53 |
Los siguientes compuestos (Ejemplos 34 a 44) se
obtuvieron de forma similar al del Ejemplo 33.
IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633,
1614, 1523, 1462 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,6 Hz),
1,35-2,20 (10H, m), 2,80-3,20 (2H,
m), 3,22 (3H, s), 3,30-3,80 (10H, m),
3,80-4,60 (10H, m), 4,70-5,35 (9H,
m), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,65-6,90 (1H, m), 7,00
(1H, s a), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 7,40-7,70 (2H, m),
7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,80-8,00 (4H, m),
8,10-8,50 (2H, m), 8,60-8,80 (3H,
m)
MASA (m/z)
(API-ES-negativo): 1440
(M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{86}N_{12}O_{22}S_{2}\cdot6-1/2H_{2}O: |
| C 49,36, H 6,36, N 10,80 | |
| Encontrado: | C 49,20, H 6,50, N 10,66 |
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,90 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,7
Hz), 1,43-5,24 (62H, m), 6,69-8,85
(17H, m)
MASA (m/z): 1408,5
MASA (m/z): 1491,4
(M^{+}-NH^{+}Et(iPr)_{2})
MASA (m/z): 1576,5
(M^{+}-NH^{+}Et(iPr)_{2})
MASA (m/z): 1584,4
(M^{+}-NH^{+}Et(iPr)_{2})
El compuesto objetivo (39) se usó directamente en
la reacción siguiente sin purificación.
El compuesto objetivo (40) se usó directamente en
la reacción siguiente sin purificación.
El compuesto objetivo (41) se usó directamente en
la reacción siguiente sin purificación.
El compuesto objetivo (42) se usó directamente en
la reacción siguiente sin purificación.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 43 y 44) se
obtuvieron de forma similar al del Ejemplo 20.
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,89 (3H, d, J=6,22 Hz), 1,14 (3H, s a),
1,35-2,40 (6H, m), 2,65-3,00 (1H,
m), 3,60-4,50 (14H, m), 4,55-4,80
(2H, m), 5,28 (1H, s), 6,65-6,80 (2H, m), 6,98 (1H,
s), 7,20-7,50 (4H, m), 7,69 (2H, d, J=7,08 Hz), 7,84
(2H, d, J=7,27 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1185,4
(M^{+}-1)
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,95 (3H, d, J=6,77 Hz), 1,12 (3H, d, J=4,94 Hz),
1,20-1,75 (4H, m), 1,80-2,50 (4H,
m), 2,65-2,90 (1H, m), 3,00-3,40
(4H, m), 3,60-4,05 (6H, m), 4,17 (2H, J=7,17 Hz),
4,25-4,90 (7H, m), 5,05-5,35 (2H,
m), 5,75-6,10 (1H, m), 6,65-6,85
(2H, m), 6,97 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1048,3 (M^{+})
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (45) (2,0 g), 1,3-dihidroxiacetona (364 mg)
y ácido acético (0,58 ml) en una mezcla de metanol (30 ml) y DMF (14
ml) se añadió con agitación cianoborohidruro sódico (258 mg) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a la
misma temperatura. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla
de reacción. Los precipitados resultantes se recogieron por
filtración y se secaron al vacío. Los precipitados se disolvieron en
una mezcla de una solución tampón convencional a pH 6,86 (100 ml) y
acetonitrilo (20 ml), y la solución se sometió a una cromatografía
en columna en ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo al 15% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (45) (1,63 g).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,75 Hz), 1,08 (3H, d, J=5,69 Hz), 1,35
(9H, s), 1,45-2,05 (5H, m),
2,15-2,50 (4H, m), 2,70-3,35 (7H,
m), 3,50-4,50 (16H, m), 4,70-4,90
(2H, m), 6,71 (1H, d, J=8,13 Hz), 6,78 (1H, d, J=9,91 Hz), 7,01 (1H,
s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1088,4
(M^{+}+Na)
Los siguientes compuestos (Ejemplos 46 a 52) se
obtuvieron de forma similar al del Ejemplo 45.
IR (KBr): 3353,6, 1635,3, 1444,4, 1257,4, 1085,7,
1047,2 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,14 (3H, d, J=5,4 Hz),
1,2-5,6 (61H, m), 6,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,77 (1H,
d, J=10,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (2H, d,
J=8,7 Hz), 8,08 (4H, s), 7,4-8,9 (6H, m)
MASA (m/z): 1371,4
(M^{-}-1)
IR (KBr): 3353,6, 1635,3, 1531,2, 1517,7, 1444,4,
1257,4, 1087,7, 1045,2 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,0-5,6 (64H, m),
6,6-6,8 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,08 (4H, s), 7,3-9,0
(6H, m)
MASA (m/z): 1371,3
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{61}H_{84}N_{10}O_{22}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 48,86, H 6,59, N 9,34 | |
| Encontrado: | C 49,00, H 6,39, N 9,24 |
IR (KBr): 3384,5, 1658,5, 1635,3, 1529,3, 1517,7,
1446,4, 1257,4, 1085,7, 1045,2 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,13 (3H, d, J=5,5 Hz),
1,2-5,3 (65H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,77 (1H,
d, J=9,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,97 (2H, d,
J=8,8 Hz), 8,09 (4H, s), 7,4-8,9 (6H, m)
MASA (m/z): 1431,3
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{63}H_{86}N_{10}O_{24}S_{2}\cdot8H_{2}O: |
| C 47,96, H 6,64, N 8,88 | |
| Encontrado: | C 48,21, H 6,35, N 8,87 |
IR (KBr): 3371,0, 1648,8, 1631,5, 1538,9, 1513,8,
1442,5, 1257,4, 1083,8, 1045,2 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,5 Hz),
1,2-5,4 (65H, m), 6,71 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,77 (1H,
d, J=10,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,97 (2H, d,
J=8,7 Hz), 8,09 (4H, s), 7,3-9,0
(6H, m)
(6H, m)
MASA (m/z): 1401,3
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{62}H_{86}N_{10}O_{23}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 48,68, H 6,59, N 9,16 | |
| Encontrado: | C 48,83, H 6,39, N 9,13 |
IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658,5, 1635, 1516,
1444, 1257, 1084, 1043 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,09 (3H, d, J=5,8 Hz),
1,2-4,8 (49H, m complejo), 3,21 (3H, s), 3,31 (2H,
d, t=6,4 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,02 (1H, s a), 7,15
(2H, d, J=8,9 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,10
(4H, s)
(4H, s)
MASA (m/z): 1485,4 (M^{+}+Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{90}N_{10}O_{25}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 48,91, H 6,54, N 8,91 | |
| Encontrado: | C 49,18, H 6,55, N 8,90 |
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,86 (3H, d, J=6,3 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,7
Hz), 1,21-5,24 (62H, m), 6,69-8,89
(17H, m)
MASA (m/z): 1408,5, 1407,4
(M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{88}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 50,06, H 6,69, N 10,94 | |
| Encontrado: | C 49,96, H 6,86, N 10,82 |
IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1466
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,96 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,7 Hz),
1,2-2,6 (18H, m), 2,8-4,6 (39H, m),
4,7-5,4 (9H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,3-7,6 (2H, m),
7,75 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,7-8,0 (5H, m),
8,2-8,5 (1H, m), 8,6-8,75 (1H, m),
8,80 (1H, s), 8,85 (1H, s)
MASA (m/z): 1481 (M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{66}H_{90}N_{12}O_{23}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 49,25, H 6,51, N 10,44 | |
| Encontrado: | C 49,30, H 6,34, N 10,40 |
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al del Ejemplo 1.
IR (KBr): 2937,1, 1651, 1631,5, 1539, 1523,5
cm^{-1}
MASA (m/z): 1293,3 (M^{+}+1)
\newpage
A una solución del compuesto de partida (54) (300
mg) en metanol (12 ml) se añadió ácido clorhídrico al 10% en metanol
(6 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas
a la misma temperatura. El disolvente se evaporó a presión reducida
para eliminar el ácido clorhídrico y el metanol. Se añadió agua al
residuo y la mezcla se liofilizó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en ODS para proporcionar el compuesto
objetivo (54) (119 mg).
IR (KBr): 1649, 1633, 1608, 1539, 1525
cm^{-1}
MASA (m/z): 1351 (M^{+}+23)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{88}N_{12}O_{17}S\cdot8H_{2}O: |
| C 52,16, H 7,11, N 11,41 | |
| Encontrado: | C 52,13, H 7,05, N 11,36 |
Los siguientes compuestos (Ejemplos 55 a 71) se
obtuvieron de forma similar al del Ejemplo 33.
IR (KBr): 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443,
1419, 1271, 1238 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,89 (6H, s), 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,8
Hz), 1,1-2,6 (20H, m), 2,6-4,5 (29H,
m), 4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H,
m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,86
(2H, d, J=8,5 Hz), 8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1422,3
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{90}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot7,5H_{2}O: |
| C 50,09, H 6,79, N 10,78 | |
| Encontrado: | C 49,94, H 6,59, N 10,52 |
IR (KBr): 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633,
1578, 1440 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,6 Hz),
1,20-1,50 (3H, m), 1,60-2,40 (18H,
m), 2,50-2,70 (4H, m), 2,75-3,20
(7H, m), 3,40-3,60 (6H, m),
3,70-4,50 (14H, m), 4,62 (2H, s a),
4,65-4,80 (3H, m), 4,80-5,40 (8H,
m), 6,60-6,80 (2H, m), 7,00 (1H, s a), 7,07 (2H, d,
J=8,9 Hz), 7,40-7,60 (2H, m), 7,85 (2H, d, J=8,7
Hz), 7,90-8,20 (4H, m), 8,20-8,40
(1H, m), 8,71 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=6,9Hz)
MASA IPA-ES (m/z) (negativo):
1408 (M^{+}+1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{86}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 50,10, H 6,52, N 10,96 | |
| Encontrado: | C 50,29, H 6,48, N 10,77 |
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1554, 1541, 1514,
1450, 1443, 1419, 1240 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,7-1,3 (17H, m), 1,3-2,6
(7H, m), 2,7-4,5 (35H, m), 4,7-4,9
(2H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,2
(3H, m), 7,87 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 1453,4
(M+2Na)^{2+}
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{88}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 50,65, H 6,64, N 11,07 | |
| Encontrado: | C 50,28, H 6,61, N 10,80 |
MASA IES (m/z) (negativo): 1538,6
(M^{-}-1)
IR (KBr): 3352, 1659, 1635, 1606, 1529, 1444,
1417, 1274, 1238 cm^{-1}
MASA IES (m/z) (negativo): 1338,6
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{71}H_{102}N_{12}O_{22}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 51,19, H 7,02, N 10,09 | |
| Encontrado: | C 51,19, H 6,95, N 9,73 |
MASA IES (m/z) (positivo): 1598,3
(M+Na)^{2+}
MASA IES (m/z) (negativo): 1551,6
(M-2H)^{2-}
IR (KBr): 1664, 1635, 1605, 1446, 1410, 1350,
1329, 1281 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,9 Hz),
1,1-2,6 (21H, m), 2,8-4,5 (31H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J=8,9 Hz),
8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1409,4
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{87}N_{11}O_{21}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 50,62, H 6,57, N 10,15 | |
| Encontrado: | C 50,40, H 6,61, N 9,92 |
IR (KBr): 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514,
1452, 1441, 1419 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,7 Hz),
1,2-2,6 (17H, m), 2,8-4,5 (37H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz),
8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1427,5
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{89}N_{11}O_{22}S_{2}\cdot5,5H_{2}O: |
| C 50,32, H 6,60, N 10,09 | |
| Encontrado: | C 50,31, H 6,72, N 10,04 |
IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419,
1279, 1252 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,8 Hz),
1,2-2,6 (19H, m), 2,8-4,6 (37H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J=8,8 Hz),
8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1441,5
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{91}N_{11}O_{22}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 49,77, H 6,75, N 9,82 | |
| Encontrado: | C 49,80, H 6,68, N 9,80 |
IR (KBr): 2935, 1633, 1606, 1529, 1518, 1444,
1419, 1273, 1232 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,2-2,6 (16H, m), 2,7-4,5 (38H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,85 (2H, d, J=7,8 Hz),
8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1427,4
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{89}N_{11}O_{22}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 50,02, H 6,62, N 10,03 | |
| Encontrado: | C 49,99, H 6,73, N 9,67 |
IR (KBr): 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518,
1444, 1419 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J=5,7 Hz),
1,2-2,6 (18H, m), 2,8-4,5 (38H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,84 (2H, d, J=8,7 Hz),
8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1441,5
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{91}N_{11}O_{22}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 50,34, H 6,69, N 9,94 | |
| Encontrado: | C 50,12, H 6,78, N 9,87 |
IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408,
1281, 1252 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,91 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,10 (3H,
d, J=5,9 Hz), 1,3-2,7 (16H, m),
2,8-4,5 (34H, m), 4,7-4,9 (2H, m),
6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m),
8,0-8,2 (4H, m), 8,73 (1H, d, J=2,6 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1408,5
(M-2H)^{2-}
| Análisis elemental calculado para | C_{63}H_{87}N_{13}O_{20}S_{2}\cdot8H_{2}O: |
| C 48,67, H 6,68, N 11,71 | |
| Encontrado: | C 48,86, H 6,64, N 11,44 |
IR (KBr): 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408,
1281, 1259 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,86 (3H, d, J=6,3 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,10 (3H,
d, J=5,7 Hz), 1,1-1,4 (5H, m),
1,6-2,7 (11H, m), 2,8-4,5 (34H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
6,9-7,1 (3H, m), 8,0-8,2 (4H, m),
8,72 (1H, d, J=2,5 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1408,6
(M-2H)^{2-}
| Análisis elemental calculado para | C_{63}H_{87}N_{13}O_{20}S_{2}\cdot7H_{2}O: |
| C 49,24, H 6,62, N 11,85 | |
| Encontrado: | C 49,05, H 6,73, N 11,48 |
IR (KBr): 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408,
1281, 1250 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,10 (3H,
d, J=5,9 Hz), 1,3-2,6 (18H, m),
2,8-4,5 (34H, m), 4,7-4,9 (2H, m),
6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m),
8,0-8,2 (4H, m), 8,73 (1H, d, J=2,6 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1423,5
(M^{-}-1)
\newpage
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{89}N_{13}O_{20}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 50,15, H 6,64, N 11,88 | |
| Encontrado: | C 49,99, H 6,74, N 11,61 |
IR (KBr): 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408,
1281, 1248 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,7-1,3 (12H, m), 1,6-2,6
(15H, m), 2,7-4,4 (34H, m), 4,7-4,9
(2H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 6,8-7,0
(3H, m), 7,9-8,1 (4H, m), 8,66 (1H, d, J=2,5 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1423,5
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{64}H_{89}N_{13}O_{20}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 50,15, H 6,64, N 11,88 | |
| Encontrado: | C 49,95, H 6,74, N 11,47 |
IR (KBr): 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468,
1446, 1277, 1043 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,0-1,4 (9H, m),
1,5-2,6 (15H, m), 2,7-4,5 (31H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,1 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,8-8,1 (6H, m), 8,86 (1H, s)
MASA IES (m/z) (negativo): 1432,4
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{66}H_{88}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot6H_{2}O: |
| C 51,42, H 6,54, N 10,90 | |
| Encontrado: | C 51,36, H 6,65, N 10,50 |
IR (KBr): 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635,
1613, 1529, 1518, 1466, 1446 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,90 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,11 (3H,
d, J=5,3 Hz), 1,3-2,7 (16H, m),
2,8-4,5 (34H, m), 4,7-4,9 (2H, m),
6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,2 (3H, m),
7,78 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,9-8,1 (4H, m), 8,78 (1H,
s)
MASA IES (m/z) (negativo): 1447,5
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{66}H_{89}N_{13}O_{20}S_{2}\cdot8H_{2}O: |
| C 49,77, H 6,64, N 11,43 | |
| Encontrado: | C 50,09, H 6,68, N 11,14 |
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,8-2,8 (40H, m), 2,8-4,6 (28H, m),
4,7-5,4 (9H, m), 6,6-6,85 (2H, m),
6,9-7,1 (3H, m), 7,3-8,5 (12H, m),
8,6-8,8 (2H, m)
MASA (m/z): 1391 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{96}N_{10}O_{20}S\cdot7H_{2}O: |
| C 52,95, H 7,30, N 9,22 | |
| Encontrado: | C 52,88, H 7,33, N 9,22 |
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al del Ejemplo 54.
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,7-4,5 (67H, m),
4,65-4,85 (2H, m), 6,3-6,45 (1H, m),
6,5-6,7 (2H, m), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,6-7,8 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA IES (m/z): 1311
(M^{+}-1)
\newpage
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{96}N_{10}O_{17}-3HCl\cdot10H_{2}O: |
| C 50,20, H 7,48, N 8,74 | |
| Encontrado: | C 50,28, H 7,15, N 8,67 |
Los siguientes compuestos (Ejemplos 73 a 87) se
obtuvieron de forma similar al del Ejemplo 33.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,84 (9H, s), 0,97 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,0-1,4 (8H,
m), 1,6-2,8 (18H, m), 2,8-4,6 (28H,
m), 4,7-5,4 (9H, m), 6,6-6,8 (2H,
m), 6,9-7,1 (3H, m), 7,3-8,5 (12H,
m), 8,6-8,8 (2H, m)
MASA (m/z): 1365 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{94}N_{10}O_{20}S\cdot7H_{2}O: |
| C 52,27, H 7,29, N 9,38 | |
| Encontrado: | C 52,15, H 7,30, N 9,30 |
IR (KBr): 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,7-1,4 (16H, m), 1,6-2,8 (18H, m),
2,8-4,6 (28H, m), 4,7-5,5 (9H, m),
6,6-6,8 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m),
7,3-8,5 (12H, m), 8,5-8,8 (2H,
m)
MASA (m/z): 1337 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{63}H_{90}N_{10}O_{20}S\cdot9H_{2}O: |
| C 50,39, H 7,25, N 9,33 | |
| Encontrado: | C 50,64, H 6,96, N 9,24 |
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454,
1238 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,85 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,09 (3H, d, J=5,5
Hz), 1,2-2,75 (25H, m), 2,8-4,6
(28H, m), 4,7-5,4 (9H, m), 6,6-6,8
(2H, m), 6,9-7,1 (3H, m), 7,3-8,5
(12H, m), 8,6-8,8 (2H, m)
MASA (m/z): 1337 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{63}H_{90}N_{10}O_{20}S\cdot7H_{2}O: |
| C 51,63, H 7,15, N 9,56 | |
| Encontrado: | C 51,74, H 7,07, N 9,52 |
IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,7 Hz),
2,8-4,6 (64H, m), 4,7-5,4 (9H, m),
6,6-6,85 (2H, m), 6,9-7,15 (3H, m),
7,3-8,5 (12H, m), 8,6-8,8 (2H,
m)
MASA (m/z): 1421 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{68}H_{98}N_{10}O_{21}S\cdot8H_{2}O: |
| C 52,10, H 7,33, N 8,93 | |
| Encontrado: | C 52,18, H 7,22, N 8,85 |
IR (KBr): 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,7-2,7 (38H, m), 2,8-4,6 (32H, m),
4,7-5,4 (9H, m), 6,6-6,85 (3H, m),
6,9-7,1 (2H, m), 7,3-8,5 (12H, m),
8,6-8,8 (2H, m)
MASA (m/z): 1421 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{68}H_{98}N_{10}O_{21}S\cdot8H_{2}O: |
| C 52,10, H 7,33, N 8,94 | |
| Encontrado: | C 52,10, H 7,17, N 9,33 |
IR (KBr): 1632, 1539, 1516, 1452, 1238
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,8-1,4 (16H, m), 1,6-2,8 (22H, m),
2,8-5,55 (32H, m), 4,7-5,4 (9H, m),
6,65-6,85 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m),
7,3-8,5 (12H, m), 8,5-8,8 (2H,
m)
MASA (m/z): 1421 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{68}H_{98}N_{10}O_{21}S\cdot8H_{2}O: |
| C 52,10, H 7,33, N 8,94 | |
| Encontrado: | C 51,82, H 7,17, N 9,23 |
IR (KBr): 1666, 1645, 1632, 1539, 1514, 1452,
1240 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,5 Hz),
1,4-2,75 (23H, m), 2,8-4,5 (31H, m),
4,7-5,4 (9H, m), 6,65-6,9 (4H, m),
6,9-7,1 (3H, m), 7,15 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,3-8,5 (12H, m), 8,6-8,8 (2H,
m)
MASA (m/z): 1415 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{68}H_{92}N_{10}O_{21}S\cdot12H_{2}O: |
| C 49,99, H 7,16, N 8,57 | |
| Encontrado: | C 49,86, H 6,81, N 8,96 |
IR (KBr): 1632, 1539, 1514, 1452, 1275
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,7 Hz),
1,2-2,8 (23H, m), 2,8-4,55 (31H, m),
4,7-5,4 (9H, m), 6,6-6,9 (4H, m),
6,9-7,1 (3H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,3-8,5 (12H, m), 8,6-8,8 (2H,
m)
MASA (m/z): 1415 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{68}H_{92}N_{10}O_{21}S\cdot8H_{2}O: |
| C 52,30, H 6,97, N 8,97 | |
| Encontrado: | C 52,48, H 6,79, N 8,44 |
IR (KBr): 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456,
1236 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,88 (6H, s), 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,4 Hz),
1,1-2,8 (22H, m), 2,8-4,6 (28H, m),
4,7-5,5 (9H, m), 6,6-6,8 (2H, m),
6,9-7,1 (3H, m), 7,3-8,8 (14H,
m)
MASA (m/z): 1339 (M^{+}+1)
| Análisis elemental calculado para | C_{63}H_{90}N_{10}O_{20}S\cdot8H_{2}O: |
| C 51,00, H 7,20, N 9,44 | |
| Encontrado: | C 51,31, H 7,16, N 9,44 |
IR (KBr): 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408,
1350, 1329 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,09 (3H, d, J=5,7 Hz),
1,2-2,8 (24H, m), 2,8-4,5 (37H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,1 (3H, m), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (2H,
d, J=8,4 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1407,6
(M-2H)^{2-}
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{96}N_{10}O_{21}S\cdot6H_{2}O: |
| C 53,02, H 7,17, N 9,23 | |
| Encontrado: | C 52,98, H 7,28, N 9,13 |
IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1531, 1497, 1446,
1281, 1238 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J=5,4 Hz),
1,3-2,7 (24H, m), 2,8-4,5 (37H, m),
4,7-4,9 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m),
7,0-7,2 (3H, m), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,5 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1408,4
(M^{-}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{67}H_{96}N_{10}O_{21}S\cdot5H_{2}O: |
| C 53,66, H 7,12, N 9,34 | |
| Encontrado: | C 53,58, H 7,34, N 9,15 |
IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446,
1408, 1281, 1238 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,10 (3H, d, J=6,0 Hz),
1,5-4,5 (52H, m), 4,7-4,9 (2H, m),
6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m),
7,2-7,5 (5H, m), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (2H,
d, J=8,6 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1415,4
(M-2H)^{2-}
| Análisis elemental calculado para | C_{68}H_{92}N_{10}O_{21}S\cdot6H_{2}O: |
| C 53,53, H 6,87, N 9,18 | |
| Encontrado: | C 53,55, H 6,91, N 9,00 |
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,9
(3H, d, J=6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J=6,1 Hz),
1,3-2,7 (24H, m), 2,8-4,6 (29H, m),
4,7-5,3 (9H, m), 6,6-6,8 (2H, m),
6,9-7,2 (3H, m), 7,3-8,2 (11H, m),
8,4-8,6 (1H, m), 8,7 (1H, s),
8,8-8,95 (1H, m)
MASA (m/z): 1421 (M^{+}-1)
| Análisis elemental calculado para | C_{65}H_{90}N_{12}O_{20}S_{2}\cdot8H_{2}O: |
| C 49,80, H 6,81, N 10,72 | |
| Encontrado: | C 50,07, H 6,74, N 10,73 |
IR (KBr): 3351,7, 2931,3, 2854,1, 1658,5, 1635,3,
1546,6, 1531,2, 1496,5 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=7 Hz), 0,8-4,5 (65H, m
complejo), 3,01 (3H, s), 4,79-4,81 (2H, m), 6,72
(1H, d, J=8 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 7,01 (1H, s),
7,03 (2H, d, J=8 Hz), 7,61 (2H, d, J=8 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,94 (2H, d, J=8,4 Hz)
MASA IES (m/z) (negativo): 1435,7
(M^{+}-1)
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (88) (7,5 g), 1,3-dihidroxiacetona (1,19 g)
y ácido acético (1,14 ml) en una mezcla de metanol (120 ml) y DMF
(55 ml) se añadió con agitación a temperatura ambiente
cianoborohidruro sódico (835 mg), y la mezcla se agitó durante la
noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en
acetato de etilo (700 ml). Los precipitados resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (100 ml)
y se secaron al vacío. Los precipitados se disolvieron en una mezcla
de acetonitrilo acuoso al 30% (800 ml) e hidróxido sódico 1 N (5
ml). La solución se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (440 ml) eluyendo
sucesivamente con agua y acetonitrilo acuoso (30%-60%). Las
fracciones que contenían el compuesto objetivo se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El
residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (88)
(5,22 g).
IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082,
1047 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,82 (3H, d, J=6,83 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,81 Hz), 1,02
(3H, d, J=6,18 Hz), 1,24 (26H, s), 1,35-2,45 (14H,
m), 2,75-3,40 (5H, m), 3,60-4,50
(15H, m), 4,70-4,90 (2H, m),
6,65-6,80 (2H, m), 7,01 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1088,4
(M^{+}+Na)
A una solución del compuesto de partida (89) (4,0
g) en DMF (40 ml) se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina
(1,45 ml) y cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (1,03
g), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml). La solución se
purificó mediante cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
sucesivamente con una mezcla de cloruro sódico acuoso saturado (400
ml), hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y agua (400
ml) y con acetonitrilo acuoso (30-60%). Las
fracciones que contenían el compuesto objetivo se recogieron y se
evaporaron a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El
residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (89)
(2,82 g).
IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246,
1082, 1047 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,80-1,10 (9H, m), 1,23 (26H, s),
1,35-2,45 (12H, m), 2,60-3,40 (6H,
m), 3,60-4,55 (18H, m), 4,65-4,90
(2H, m), 6,65-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, s),
7,30-7,50 (4H, m), 7,60-7,95 (4H,
m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1423,7
(M^{+}-Na)
| Análisis elemental calculado para | C_{69}H_{99}N_{6}O_{22}SNa\cdot6H_{2}O: |
| C 53,27, H 7,19, N 7,20 | |
| Encontrado: | C 53,45, H 7,21, N 7,10 |
A una solución del compuesto de partida (90)
(1,21 g) en DMF (15 ml) se añadieron sucesivamente
diisopropiletilamina (0,26 ml) y dicarbonato de
di-terc.-butilo (285 mg), y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de una solución tampón convencional a pH 6,86
(150 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml) e
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se
purificó mediante cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) eluyendo
con acetonitrilo acuoso (30-50%). Las fracciones que
contenían el compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a
presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (90) (1,19 g).
IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367,
1272, 1250 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,85 (3H, d, J=6,76 Hz), 0,96 (3H, d, J=6,77 Hz), 1,04
(3H, d, J=5,50 Hz), 1,23 (26H, s), 1,37 (9H, s),
1,40-1,50 (2H, m), 1,55-2,50 (10H,
m), 2,80-3,40 (6H, m), 3,50-4,45
(14H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,96 (1H, s)
MASA IES (m/z) (negativo): 1301,6
(M^{+}-Na)
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (91) (2,0 g),
2-fenil-1,3-dioxano-5-carbaldehído
(0,52 g) y ácido acético (0,35 ml) en una mezcla de metanol (30 ml)
y DMF (14 ml) se añadió con agitación a temperatura ambiente
cianoborohidruro sódico (254 mg), y la mezcla se agitó durante 6
horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en
acetato de etilo (300 ml). Los precipitados resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (50 ml) y
se secaron al vacío. Los precipitados se disolvieron en una solución
tampón convencional a pH 6,86 (100 ml) y acetonitrilo (200 ml), y la
solución se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) eluyendo
sucesivamente con agua (1 l), acetonitrilo al 20% en agua y
acetonitrilo al 30% en agua. Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (91) (2,27 g).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,96 (3H, d, J=6,56 Hz), 1,07 (3H, d, J=5,42 Hz), 1,33,
1,37 (9H, s a), 1,50-2,05 (6H, m),
2,10-2,45 (2H, m), 2,60-3,50 (6H,
m), 3,75-4,50 (16H, m), 4,75-4,85
(2H, m), 5,44, 5,55 (1H, s a), 6,75 (2H, m), 7,38 (5H, s a)
MASA IES (m/z) (negativo): 1189,3
(M^{+}+Na)
Una solución del compuesto de partida (92) (2,26
g), paladio al 10% sobre carbono (50%, incluido el agua) (2,0 g) e
hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (2,0 g) en una mezcla de
metanol (45 ml) y agua (23 ml) se hidrogenó bajo agitación durante 6
horas a temperatura ambiente y presión atmosférica de hidrógeno. El
catalizador se eliminó por filtración y se lavó con una mezcla de
metanol y agua (1:1 v/v) (50 ml), y los filtrados se combinaron. La
mezcla se evaporó al vacío y se disolvió en agua (200 ml). La
solución se sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricado por Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) eluyendo
con agua y acetonitrilo al 30% en agua. Se recogieron las primeras
fracciones que contenían el compuesto objetivo y se evaporaron a
presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
liofilizó para proporcionar el compuesto objetivo (92) (1,84 g).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,97 (3H, d, J=6,75 Hz), 1,07 (3H, d, J=5,76 Hz), 1,35
(9H, s), 1,45-2,00 (6H, m),
2,10-2,45 (3H, m), 2,70-3,45 (9H,
m), 3,55-4,55 (17H, m), 4,75-4,85
(2H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 7,02 (1H, s)
MASA IES (m/z) (positivo): 1123,3 (M^{+}+Na),
1101,3 (M^{+}+2Na)
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (93) (1,83 g) y diisopropiletilamina (0,65 ml) en DMF (20
ml) se añadió con agitación a temperatura ambiente cloruro de
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (483 mg), y la mezcla
se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de
reacción se vertió en agua (300 ml). La mezcla se ajustó a pH 7,5
con HCl 1 N y se lavó con acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa
se evaporó para eliminar el disolvente orgánico. A la solución
concentrada se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(50 ml) y cloruro sódico acuoso al 5% (20 ml). La solución se
sometió a una cromatografía en columna en ODS
(Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) eluyendo
sucesivamente con agua (1 l), acetonitrilo al 20% en agua (1 l) y
acetonitrilo al 30% en agua (1 l). Las fracciones que contenían el
compuesto objetivo se recogieron y se evaporaron a presión reducida
para eliminar el acetonitrilo. El residuo se liofilizó para
proporcionar el compuesto objetivo (93) (2,106 g).
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,89 (3H, s a), 1,07 (3H, s a), 1,34 (9H, s),
1,45-2,50 (10H, m), 2,60-3,40 (13H,
m), 3,70-4,50 (14H, m), 4,65-4,90
(2H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,99 (1H, s),
6,95-7,48 (4H, m), 7,60-7,70 (2H,
m), 7,85-7,95 (2H, m)
MASA IES (m/z) (positivo): 1345,3
(M^{+}+Na)
A una solución de una mezcla del compuesto de
partida (94) (2,10 g) y trietilsilano (2,03 ml) en diclorometano (35
ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (3,70 ml) bajo
agitación y refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una
mezcla de una solución tampón convencional a pH 6,86 (150 ml) e
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se
ajustó a pH 8 con carbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica
se separó y se concentró al vacío para eliminar el disolvente
orgánico. La solución se sometió a una cromatografía en columna en
ODS (Daiso-gel,
SP-120-40/60-ODS-B
(marca registrada, fabricada por Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) eluyendo
sucesivamente con agua (1 l), acetonitrilo al 10% en agua (800 ml),
acetonitrilo al 20% en agua (1 l) y después con acetonitrilo al 30%
en agua (1 l). Las fracciones que contenían el compuesto objetivo se
recogieron y se evaporaron a presión reducida para eliminar el
acetonitrilo. El residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto
objetivo (94) (1,704 g).
IR (KBr): 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273,
1082, 1045 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,89 (3H, s a), 1,05-1,20 (3H, m),
1,30-2,40 (8H, m), 2,60-3,40 (10H
m), 3,50-4,45 (16H, m), 4,60-4,85
(2H, m), 6,73 (2H, s a), 6,97 (1H, s), 7,25-7,48
(4H, m), 7,66 (2H, d, J=7,12 Hz), 7,88 (2H, d, J=7,24 Hz)
MASA IES (m/z) (positivo): 1199,4 (M^{+}+1),
1200,4 (M^{+})
\newpage
| Análisis elemental calculado para | C_{54}H_{84}N_{8}O_{27}S\cdot6H_{2}O: |
| C 49,53, H 6,47, N 8,56 | |
| Encontrado: | C 49,30, H 6,26, N 8,49 |
El siguiente compuesto se obtuvo de forma similar
al del Ejemplo 33.
IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279,
1084, 1047 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O,
\delta): 0,8-1,3 (12H, m), 1,5-2,6
(16H, m), 2,8-4,5 (32H, m), 4,7-4,9
(2H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,2
(3H, m), 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,0-8,2 (4H, m)
MASA IES (m/z) (negativo): 1423,5
(M^{-}-1)
Claims (12)
1. Un compuesto polipeptídico de la siguiente
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es hidrógeno o un grupo acilo,
R^{2} es hidrógeno o un grupo acilo,
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta uno o más hidroxi o
hidroxi protegido,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o hidroxisulfoniloxi
y
R^{6} es hidroxi o aciloxi,
o una sal suya.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es hidrógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alcanoílo (C_{7}-C_{20}) o benzoílo sustituido
con uno o más sustituyente(s) adecuado(s),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta uno o más
hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que
R^{1} es hidrógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alcanoílo (C_{7}-C_{20}) o benzoílo sustituido
con un sustituyente,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta dos hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que
R^{1} es benzoílo sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo formado por
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}),
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
un sustituyente seleccionado del grupo formado por
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{7}-C_{20}),
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
formado por fenilo que presenta
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{1}-C_{6}), cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquiltío
(C_{1}-C_{6}),
piperazinilo sustituido con fenilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}),
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo formado por
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquiltío
(C_{1}-C_{6}),
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
fenilo sustituido con morfolino que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}),
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
isoxazolilo sustituido con fenilo que presenta
alcoxi (C_{7}-C_{20}) sustituido con morfolino
que presenta alquilo (C_{1}-C_{6}),
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) que presenta un sustituyente
seleccionado del grupo formado por alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{7}-C_{20}) y fenilo,
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperazinilo sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
formado por cicloalquiloxi (C_{3}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo
(C_{1}-C_{6}),
tiadiazolilo sustituido con fenilo que presenta
piperidilo sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) y alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
tiadiazolilo sustituido con piridilo que presenta
piperazinilo sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}),
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperidilo sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
presenta piperazinilo sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
fenilo sustituido con piperazinilo que presenta
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) que puede presentar alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y fenilo que puede presentar
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta dos hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que
R^{1} es benzoílo que presenta tiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta piperazinilo sustituido con
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}),
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperidilo sustituido con cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{6}),
benzoílo que presenta fenilo sustituido con
piperazinilo que presenta cicloalquilo
(C_{3}-c_{6}) sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) y alcoxi
(C_{1}-C_{6}), o
benzoílo que presenta tiadiazolilo sustituido con
fenilo que presenta piperidilo sustituido con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta dos hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que
R^{1} es benzoílo que presenta tiadiazolilo
sustituido con fenilo que presenta piperazinilo sustituido con
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) que presenta alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) que presenta dos hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o hidroxi,
R^{5} es hidroxi o hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que
R^{1} es
4-[5-[4-[4-(4-metilciclohexil)-1-piperazinil]-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzoílo
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es
2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo,
R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es hidroxisulfoniloxi y
R^{6} es hidroxi.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
polipeptídico (I) de la reivindicación 1 o una sal suya, que
comprende
i) hacer reaccionar un compuesto (II) de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} se definen en la reivindicación 1, o su derivado reactivo
en el grupo amino o una sal suya, con un compuesto (III) de
fórmula:
(III)R^{3}=O
en la que R^{3} se define en la
reivindicación 1, o con su derivado reactivo o una sal suya, para
proporcionar un compuesto (Ia) de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definieron anteriormente, o una sal
suya,
o
ii) hacer reaccionar un compuesto (Ia) de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen en la reivindicación 1, o su
derivado reactivo en el grupo amino o una sal suya, con un compuesto
(IV) de
fórmula:
(IV)R^{2}_{a}-OH
en la que R^{2}_{a} es un grupo
acilo,
o con su derivado reactivo en el grupo carboxi o
una sal suya, para proporcionar un compuesto (Ib) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}_{a},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definieron anteriormente, o
una sal suya,
o
iii) someter un compuesto (Ib) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen en la reivindicación 1 y
R^{2}_{a} es un grupo acilo, o una sal suya, a una reacción de
eliminación del grupo acilo para proporcionar un compuesto (Ia) de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definieron anteriormente, o una sal
suya,
o
iv) hacer reaccionar un compuesto (Ic) de
fórmula:
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen en la reivindicación 1, o su
derivado reactivo en el grupo amino o una sal suya, con un compuesto
(V) de
fórmula:
(V)R^{1}_{a} -
OH
en la que R^{1}_{a} es un grupo
acilo, o con su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal
suya, para proporcionar un compuesto (Id) de
fórmula:
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen en la reivindicación 1 y
R^{1}_{a} se definió anteriormente, o una sal
suya.
9. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de la reivindicación 1 o una
sal suya farmacéuticamente aceptable en mezcla con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
una sal suya farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un
medicamento.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal
suya farmacéuticamente aceptable para uso como medicamento.
12. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1 o una sal suya farmacéuticamente aceptable para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o
terapéutico de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos
patógenos.
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