JP2003527314A

JP2003527314A - 抗真菌剤の組合せ使用

Info

Publication number: JP2003527314A
Application number: JP2000620974A
Authority: JP
Inventors: 文昭池田; 寿美大友; 芳美若井; 哲松本
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1999-05-31
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2003-09-16
Also published as: WO2000072865A3; US7375081B2; US20050124536A1; EP1180038A2; WO2000072865A2; US6875740B1; AUPQ066399A0

Abstract

(57)【要約】アゾール、ポリエンなどの既知の抗真菌剤とリポペプチド化合物抗真菌剤との組合せ使用を開示する。より詳しくは、本発明は、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ＥＲ３０３４６およびＳＣＨ５６５９２などのアゾール；アンホテリシンＢ、ニスタチン、リポソマルおよびその脂質形などのポリエン、たとえばアベルセット、アンビソームおよびアンホシルなど；フルシトシンなどのプリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤；またはニッコマイシンなどのポリオキシン、特にニッコマイシンＺまたはニッコマイシンＸ；他のキチン阻害剤；ソルダリンおよびその類似体などの伸張因子阻害剤；プレダマイシン、殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）蛋白生成物などのマンナン阻害剤、たとえばＸＰＭ．９７またはＸＭＰ．１２７；またはＣＡＮ−２９６などの複合炭水化物抗真菌剤と、本明細書に記載のリポペプチド化合物［Ｉ］との組合せ使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、アゾール、ポリエンなどの既知の抗真菌剤とリポペプチド化合物抗
真菌剤との組合せ使用に関する。より詳しくは、本発明は、フルコナゾール（以
下、ＦＬＣＺと称する）、ボリコナゾール、イトラコナゾール（以下、ＩＴＣＺ
と称する）、ケトコナゾール、ミコナゾール、ＥＲ３０３４６およびＳＣＨ５６
５９２などのアゾール；アンホテリシンＢ（以下、ＡＭＰＨ−Ｂと称する）、ニ
スタチン、リポソマルおよびその脂質形などのポリエン、たとえばアベルセット
、アンビソームおよびアンホシルなど；フルシトシン（以下、５−ＦＣと称する
）などのプリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤；またはニッコマイシンな
どのポリオキシン、特にニッコマイシンＺまたはニッコマイシンＸ；他のキチン
阻害剤；ソルダリンおよびその類似体などの伸張因子阻害剤；プレダマイシン、
殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）蛋白生成物などのマンナン阻害剤、たとえばＸＰ
Ｍ．９７またはＸＭＰ．１２７；またはＣＡＮ−２９６などの複合炭水化物抗真
菌剤、と、下記の式

【０００２】

【化３】

【０００３】［式中、Ｒ¹はアシル基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ基、Ｒ³は水素またはヒドロキシ基、をそれぞれ意味する。］で表されるリポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩との抗真菌剤の組合せ使用に
関する。

【０００４】（背景技術）クリプトコックス、カンジダ、アスペルギルス、ヒストプラズマ、コクシジオ
イデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、フザリウム、スポロトリクス
、トリコスポロン、リゾープス、プソイドアレシェリア、皮膚糸状菌、ペシロミ
セス、アルテルナリア、クルブラリア、エキソフィアラ、ワンギエラ、ペニシリ
ウム、サッカロミセス、黒色真菌、ニューモシスチス・カリニなどの病原菌によ
る日和見真菌感染に対して有効な薬剤がますます必要とされている。現在使用さ
れている薬剤、たとえばアンホテリシンＢなどのポリエンは強い副作用を引き起
こし、フルコナゾールなどのアゾールは静菌作用を為すだけである。リポペプチ
ド化合物［Ｉ］は、細胞壁１，３β−Ｄ−グルカン合成を抑制するシクロヘキサ
ペプチドである。リポペプチド化合物［Ｉ］は、カンジダ、ニューモシスチス・
カリニ、アスペルギルスおよび上記以外の真菌性病原体に対して強力な生体内活
性を示している。

【０００５】抗真菌剤との組合せ使用は、アスペルギルスおよび他の真菌性病原体を処理す
る際に、さらなる選択肢を提供可能とする。

【０００６】先行する研究は、クリプトコックス・ネオフォルマンスに対する他のリポペプ
チド化合物とアンホテリシンＢおよびフルコナゾールとの組合せの効力を評価し
ている（Ａｂｒｕｚｚｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏ
．１９９５、３９：１０７７−１０８１およびＢａｒｔｉｚａｌら、Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏ．１９９５、３９：１０７０−１０７６
）。しかしながら、これらの研究のいずれも、リポペプチド化合物［Ｉ］を用い
て見出した結果を明らかにしていない。

【０００７】（発明の開示）本発明は、アゾール、ポリエンなどの既知の抗真菌剤とリポペプチド化合物抗
真菌剤との組合せ使用に関する。より詳しくは、本発明は、フルコナゾール、ボ
リコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ＥＲ３０３
４６およびＳＣＨ５６５９２などのアゾール；アンホテリシンＢ、ニスタチン、
リポソマルおよびその脂質形などのポリエン、たとえばアベルセット、アンビソ
ームおよびアンホシルなど；フルシトシンなどのプリンまたはピリミジンヌクレ
オチド阻害剤；またはニッコマイシンなどのポリオキシン、特にニッコマイシン
ＺまたはニッコマイシンＸ；他のキチン阻害剤；ソルダリンおよびその類似体な
どの伸張因子阻害剤；プレダマイシン、殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）蛋白生成
物などのマンナン阻害剤、たとえばＸＰＭ．９７またはＸＭＰ．１２７；または
ＣＡＮ−２９６などの複合炭水化物抗真菌剤と、下記の式

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、Ｒ¹はアシル基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ基、Ｒ³は水素またはヒドロキシ基、をそれぞれ意味する。］で表されるリポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩との抗真菌剤の組合せ使用に
関する。

【００１０】リポペプチド化合物［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の
塩であって、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばア
ルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基と
の塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
）；有機カルボキシスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たと
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩を挙げることがで
きる。

【００１１】リポペプチド化合物［Ｉ］の各々は、不斉炭素原子および二重結合に起因する
光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上含むことが
あるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含
まれるものとする。

【００１２】リポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩には、溶媒和化合物［たとえば包接化
合物（たとえば水和物など）］も含まれる。

【００１３】リポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩には、その結晶または非結晶形の両方
が含まれる。

【００１４】本発明のリポペプチド化合物［Ｉ］にはプロドラッグが含まれると理解される
ものとする。

【００１５】「アシル基」の好適な例としては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホ
ン酸などから誘導される脂肪族アシル、芳香族アシル、アリール脂肪族アシルお
よび複素環脂肪族アシルを挙げることができる。

【００１６】前記「アシル基」の好適な例としては、下記のものを挙げることができる。

【００１７】脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、ア
セチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、
２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テ
トラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オ
クタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、
ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスル
ホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキ
シスルホニルなど）；など；芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；１個または
それ以上の適当な置換基を有していてもよいアロイル；アル（低級）アルカノイ
ル［たとえばフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、
フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニ
ルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ
イル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル
など）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆）アルケノイル（た
とえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、
フェニルペンタノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（Ｃ₃−Ｃ₆）ア
ルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］
；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）、フルオレニル（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシカルボニル（たとえばフルオレニルメチルオキシカルボニル
など）など］；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノ
キシプロピオニルなど）；アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）；アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグ
リオキシロイルなど）；低級アルキルを１ないし４個有していてもよいアリールスルホニル（たとえば
フェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；など；複素環アシル、たとえば複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、
複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノ
イルなど）；複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイ
ル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオキシロイル；など。

【００１８】それらのうち、より好ましい「アシル基」は１個またはそれ以上の適当な置換
基を有するアロイルである。

【００１９】「１個またはそれ以上の適当な置換基を有するアロイル」における「適当な置
換基」の好適な例としては、低級アルコキシを有するアリールで置換された複素
環基、低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するアリールで置換された複素環
基、低級アルコキシ（高級）アルコキシを有するアリールで置換された複素環基
、シクロ（低級）アルキルオキシを有するアリールで置換された複素環基、複素
環基を有するアリールで置換された複素環基、シクロ（低級）アルキルを有する
シクロ（低級）アルキルで置換された複素環基、低級アルコキシ（低級）アルコ
キシで置換されたアリールを有するアリールで置換された複素環基、シクロ（低
級）アルキルで置換された複素環基を有するアリールで置換された複素環基を挙
げることができ、

【００２０】好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニルで置換され
た酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不
飽和複素単環基、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニルで置換された硫黄原
子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、（Ｃ ₁ −Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニルで置換された硫黄
原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複
素単環基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₇−Ｃ₁₄）アルコキシを有するフェニル
で置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ない
し８員の不飽和複素単環基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₇−Ｃ₁₄）アルコキシ
を有するフェニルで置換された窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽
和複素単環基、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニルで置換された硫
黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和
複素単環基を有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子
１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを有す
るシクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルで置換された窒素原子１ないし４個を有する３な
いし８員の飽和複素単環基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで
置換されたフェニルを有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および
窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、シクロ（Ｃ₄
−Ｃ₆）アルキルで置換された窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽
和複素単環基を有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原
子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）
アルキルを有する窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基
を有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３
個を有する不飽和縮合複素環基などを挙げることができる。

【００２１】そのうち、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを有するフェニルで置
換されたイソオキサゾリル、ペンチルオキシを有するフェニルで置換されたイミ
ダゾチアジアゾリル、メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたチ
アジアゾリル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジア
ゾリル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル
、シクロヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル
、ジメチルモルホリノを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニル、メトキシ
オクチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニル、シクロヘキシルを
有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニル、メトキシエトキシで置換され
たフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、メトキシブトキシで
置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、エトキシプ
ロポキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダ
ゾチアジアゾリル、シクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニル
で置換されたイミダゾチアジアゾリルを挙げることができる。

【００２２】Ｒ¹における「アシル基」のより好適な例としては、ペンチルオキシを有する
フェニルで置換されたイソオキサゾリルを有するベンゾイル、ペンチルオキシを
有するフェニルで置換されたイミダゾールチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有する
ベンゾイル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾ
リルを有するベンゾイル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換され
たチアジアゾリルを有するベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニル
で置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、ジメチルモルホリノ
を有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、メ
トキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベン
ゾイル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニルを
有するベンゾイル、シクロヘキシルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラ
ジニルを有するベンゾイル、メトキシエトキシで置換されたフェニルを有するフ
ェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、メトキシブトキシで置
換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾ
イル、エトキシプロポキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換された
チアジアゾリルを有するベンゾイル、シクロヘキシルで置換されたピペラジニル
を有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、シ
クロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾ
チアジアゾリルを有するベンゾイルを挙げることができる。

【００２３】リポペプチド化合物［Ｉ］、その製造法、その用量などが、米国特許Ｎｏ．５
，３７６，６３４、５，５６９，９４６およびＷＯ９６／１１２１０に開示され
ており、その開示は引用により本明細書記載の一部とする。

【００２４】アゾール、ポリエンまたは他の抗真菌剤は経口または非経口により投与しても
よい。リポペプチド化合物［Ｉ］は非経口投与するのが好ましいが、投与経路は
それだけに限定されず、経口、筋肉内または皮下などの他の投与経路により投与
してもよく、アゾール、ポリエンまたは他の抗真菌剤と同時に、別個にまたは特
定の順序で投与してもよい。

【００２５】より詳しくは、本発明の抗真菌剤の組合せ使用は、特に下記の真菌に対して有
効である。

【００２６】アクレモニウム；アブシディア（たとえばアブシジア・コリムビフェラなど）；アスペルギルス（たとえばアスペルギルス・クラバタス、アスペルギルス・フ
ラーブス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニデュランス、ア
スペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ベルシカ
ラーなど）；ブラストミセス（たとえばブラストミセス・デルマチチジスなど）；カンジダ（たとえばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジ
ダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ケフィール、カンジダ・クルセイ、カンジダ
・パラシローシス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カン
ジダ・ユチリスなど）；クラドスポリウム（たとえばクラドスポリウム・トリコイデスなど）；コクシジオイデス（たとえばコクシジオイデス・イミチスなど）；クリプトコッカス（たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンなど）；クンニングアメラ（たとえばクンニングアメラ・エレガンスなど）；皮膚糸状菌；エキソフィアラ（たとえばエキソフィアラ・デルマチチジス、エキソフィアラ
・スピニフェラなど）；エピデルモフィトン（たとえばエピデルモフィトン・フロッコーズムなど）；フォンセケア（たとえばフォンセケア・ペドロソイなど）；フザリウム（たとえばフザリウム・ソラニなど）；ゲオトリクム（たとえばゲオトリクム・カンジドゥムなど）；ヒストプラスマ（たとえばヒストプラスマ・カプスラーツム変異カプスラーツ
ムなど）；マラセジア（たとえばマラセジア・フルフールなど）；ミクロスポルム（たとえばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセ
ウムなど）；ムコール；パラコクシジオイデス（たとえばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシスなど
）；ペニシリウム（たとえばペニシリウム・マーネフェイなど）；フィアロフォラ；ニューモシスチス（たとえばニューモシスチス・カリニなど）；プソイドアレシェリア（たとえばプソイドアレシェリア・ボイジーなど）；リゾプス（たとえばリゾプス・ミクロスポルス変異リゾポジホリミス、リゾプ
ス・オリーゼなど）；サッカロミセス（たとえばサッカロミセス・セレビジエなど）；スコプラリオプシス；スポロトリクス（たとえばスポロトリクス・シェンキーなど）；トリコフィトン（たとえばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィ
トン・ルブルムなど）；トリコスポロン（たとえばトリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタ
ネウムなど）を挙げることができる。

【００２７】上記の真菌は、皮膚、毛髪、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳
、髄膜、泌尿器、腟部、口腔、眼球、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳孔、骨、
鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺内
間質性形質細胞などに種々の感染症を引き起こすことがよく知られている。

【００２８】したがって、本発明の組成物は、種々の感染症、たとえば皮膚糸状菌症（たと
えば白癬症など）、癜風、カンジダ症、クリプトコックス症、ゲオトリクム症、
砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロ
トリクス症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラス
トミセス症、パラコクシジオイデス症、プソイドアレシェリオシス、足菌腫、真
菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスティス症などの予防および治療に有用であ
る。

【００２９】本発明を、下記の非限定実施態様に関連してさらに説明する。実施態様試験化合物

【００３０】

【化５】

【００３１】試験方法ＲＰＭＩ媒体（ｐＨ７．０）を用いるブイヨン微量希釈法を使用し、薬剤（試
験化合物、ＡＭＰＨ−Ｂ、ＩＴＣＺ、ニッコマイシンＸおよび５−ＦＣ）それぞ
れの単独使用の場合と、アスペルギルス・フミガーツスの臨床分離菌とのそれぞ
れの組合せの場合を比較した。薬剤濃度の組合せをチェッカー盤方法で評価した
。増殖について、すべての試験管を顕微鏡で調べ、対照（薬剤なし）と比較した
。ＭＩＣを、対照と比較して混濁度の著しい減少に至った最低濃度として視覚的
に求めた。混合ウェル内の各薬剤の分別抑制濃度（ＦＩＣ）を各薬剤単独のＦＩＣと比較
した。二種薬剤のＦＩＣの合計からＦＩＣ指標を計算した。抑制のための相互作
用の定量式を以下に示す。相乗作用≦０．５

【００３２】試験結果

【表１】アスペルギルス・フミガーツスに対する試験化合物とＡＭＰＨ−Ｂのイン・ビ
トロ組合せ

【００３３】

【表２】アスペルギルス・フミガーツスに対する試験化合物とＩＴＣＺのイン・ビトロ
組合せ

【００３４】

【表３】アスペルギルス・フミガーツスに対する試験化合物とニッコマイシンＸのイン
・ビトロ組合せ

【００３５】

【表４】アスペルギルス・フミガーツスに対する試験化合物と５−ＦＣイン・ビトロ組
合せ

【００３６】上記実施態様の結果から、ある濃度でのリポペプチド化合物［Ｉ］とアンホテ
リシンＢ、イトラコナゾール、ニッコマイシンＸまたは５−ＦＣとの組合せにお
いて、効力の相乗作用が観察された。リポペプチド化合物［Ｉ］と組合されたア
ンホテリシンＢ、イトラコナゾール、ニッコマイシンＸまたは５−ＦＣには効力
の拮抗は見られなかった。

【００３７】我々は、また、他の真菌、たとえばＣ．アルビカンス、Ｃ．ネオフォルマンな
どに対するリポペプチド化合物［Ｉ］とアンホテリシンＢまたはイトラコナゾー
ルとの生体外組合せも調べた。その結果、そのような組合せ使用において、効力
の相乗作用が観察された。

【００３８】上記開示から、種々の抗真菌剤とリポペプチド化合物［Ｉ］との組合せが、前
記真菌性病原体を要因とする真菌感染症に有効であることが確認される。したが
って、上記の実施態様は例示であって、本明細書で開示される発明は、請求の範
囲によってのみ限定されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/7048 31/7048 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA01 BA08 BA16 NA14 ZB351 4C086 AA01 AA02 BC38 BC42 BC50 EA15 GA02 GA12 HA06 NA14 ZB32 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式【化１】［式中、Ｒ¹はアシル基、Ｒ²は水素またはヒドロキシ基、Ｒ³は水素またはヒドロキシ基、をそれぞれ意味する。］で表されるリポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩の有効量を、アゾール、ポリ
エン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻
害剤、蛋白伸張因子阻害剤、殺菌性／透過性誘導蛋白生成物またはポリオキシン
と組合せて投与することからなる真菌性病原体を要因とする感染症の治療または
抑制方法。
【請求項２】リポペプチド化合物［Ｉ］の有効量を、ポリエン、アゾール、
ピリミジンヌクレオチド阻害剤またはポリオキシンと組合せて投与することから
なることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】リポペプチド化合物［Ｉ］が、式【化２】で表される化合物またはその塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】アゾールが、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾ
ール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ＥＲ３０３４６およびＳＣＨ５６５９２
よりなる群から選択されたものであり、ポリエンが、アンホテリシンＢ、ニスタ
チンまたはリポソマルおよびその脂質形よりなる群から選択されたものであり、
プリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤がフルシトシンであり、ポリオキシ
ンがニッコマイシンＸであり、伸張因子阻害剤がソルダリンおよびその類似体で
あり、マンナン阻害剤がプレダマイシンであることを特徴とする請求項１に記載
の方法。
【請求項５】ポリエンがアンホテリシンＢであり、アゾールがフルコナゾー
ルまたはイトラコナゾールであり、ピリミジンヌクレオチド阻害剤がフルシトシ
ンであり、ポリオキシンがニッコマイシンＸであることを特徴とする請求項４に
記載の方法。
【請求項６】感染症がクリプトコックス、カンジダ、アスペルギルス、ヒス
トプラズマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストミセス、フザ
リウム、スポロトリクス、トリコスポロン、リゾープス、プソイドアレシェリア
、皮膚糸状菌、ペシロミセス、アルテルナリア、クルブラリア、エキソフィアラ
、ワンギエラ、ペニシリウム、サッカロミセス、黒色真菌またはニューモシスチ
ス・カリニから選択される真菌病原体から引き起こされることを特徴とする請求
項１に記載の方法。
【請求項７】真菌病原体が、クリプトコックス、カンジダまたはアスペルギ
ルスから選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】請求項１に記載のリポペプチド化合物［Ｉ］を、アゾール、ポ
リエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン
阻害剤、蛋白伸張因子阻害剤、殺菌性／透過性誘導蛋白生成物またはポリオキシ
ン、さらに医薬として許容される担体または賦形剤と任意に組合せることからな
る、真菌性病原体を要因とする感染症の予防および／または治療のための医薬組
成物。
【請求項９】真菌性病原体を要因とする感染症の予防および／または治療の
ため、請求項１に記載のリポペプチド化合物［Ｉ］を、アゾール、ポリエン、プ
リンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、蛋
白伸張因子阻害剤、殺菌性／透過性誘導蛋白生成物またはポリオキシンと組合せ
て、同時に、別個にまたは特定の順序で使用するための、医薬の製造への使用。