DE60110046T2 - Cyclische hexapeptidderivate - Google Patents

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Hiroaki Mizuno
Hiroshi Matsuda
Kenji Murano
David Barrett
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polypeptidverbindungen und Salze davon, welche als ein Medikament brauchbar sind.
  • STAND DER TECHNIK
  • In dem US-Patent Nr. 5 376 634, 5 569 646, WO 96/11210 und WO 99/40108 sind die Polypeptidverbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon offenbart, welche antimikrobielle Aktivitäten (insbesondere antifungale Aktivität) besitzen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Polypeptidverbindung und ein Salz davon.
  • Insbesondere betrifft sie eine neue Polypeptidverbindung und ein Salz davon, welche antimikrobielle Aktivitäten [insbesondere antifungale Aktivitäten, wobei der Pilz Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium und dergleichen einschließt], inhibitorische Aktivität auf β-1,3-Glucansynthase besitzt, und welche ferner erwartungsgemäß für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Pneumocystis carinii-Infektion (z. B. Pneumocystis carinii-Pneumonia) bei einem Menschen oder einem Tier brauchbar ist, ein Verfahren zur Herstellung davon, eine pharmazeutische Zusammensetzung, dieselbe umfassend, und ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Infektionserkrankungen einschließlich Pneumocystis carinii-Infektion (z. B. Pneumocystis carinii-Pneumonia) bei einem Menschen oder einem Tier.
  • Die beabsichtigten Polypeptidverbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben werden:
  • Figure 00020001
    • worin
    • R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist,
    • R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist,
    • R3 Niederalkyl ist, welches ein oder mehrere Hydroxy oder geschützte Hydroxy besitzt,
    • R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist,
    • R5 Hydroxy, Niederalkoxy oder Hydroxysulfonyloxy ist und
    • R6 Hydroxy oder Acyloxy ist, oder ein Salz davon.
  • Die neue Polypeptidverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch das Verfahren, wie es in den folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht ist.
  • Verfahren 1
    Figure 00030001
  • Verfahren 2
    Figure 00040001
  • Verfahren 3
    Figure 00050001
  • Verfahren 4
    Figure 00060001
    • worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind,
    • R 1 / a eine Acylgruppe ist und
    • R 2 / a eine Acylgruppe ist.
  • Ein geeignetes Salz der neuen Polypeptidverbindung (I) ist ein pharmazeutisch annehmbares und herkömmliches nichttoxisches Salz und kann ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B, ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz;
    ein Salz mit einer organischen Base, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Diisopropylethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, 4-Dimethylaminopyridinsalz);
    ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridhydrobromid, Sulfat, Phosphat);
    ein organisches Carbonsäuresulfonsäureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.);
    ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure) sein.
  • Geeignete Beispiele und eine Veranschaulichung der verschiedenen Definitionen in den obigen und nachfolgenden Beschreibungen der vorliegenden Spezifikation, welche die vorliegende Erfindung innerhalb des Umfangs davon beabsichtigt einzuschließen, werden im Detail wie folgt erläutert:
  • Der Ausdruck "nieder" wird verwendet, um eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen anzugeben, wenn nicht anders vorgesehen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "ein oder mehr" kann die Zahl von 1 bis 6 sein, worin das bevorzugte die Anzahl von 1 bis 3 und das am meisten bevorzugte die Anzahl von 1 oder 2 sein kann.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod sein.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Niederalkoxy" kann gerade oder verzweigte, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, tert-Pentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy und Isohexyloxy, einschließen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "höheres Alkoxy" kann gerade oder verzweigte, wie Heptyloxy, Octyloxy, 3,5-Dimethyloctyloxy, 3,7-Dimethyloctyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy, Dodecyloxy, Tridecyloxy, Tetradecyloxy, Hexadecyloxy, Heptadecyloxy, Octadecyloxy, Nonadecyloxy und Icosyloxy, einschließen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Niederalkyl" kann gerade oder verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen, einschließen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "höheres Alkyl" kann gerade und verzweigte, wie Heptyl, Octyl, 3,5-Dimethyloctyl, 3,7-Dimethyloctyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Icosyl, einschließen.
  • Ein geeignetes Beispiel für einen "Aryl"- und "Ar"-Rest kann Phenyl einschließen, welches Niederalkyl (z. B. Phenyl, Mesityl, Xylyl, Tolyl etc.), Naphthyl, Anthryl, Indanyl, Fluorenyl aufweisen kann, und dieser "Aryl"- und "Ar"-Rest kann ein oder mehrere Halogene aufweisen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Aroyl" kann Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und Anthrylcarbonyl einschließen.
  • Ein geeignetes Beispiel für die "heterocyclische Gruppe" kann eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl etc.), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl etc.);
    • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, zum Beispiel Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Azetidinyl;
    • eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl;
    • eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl);
    • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Morpholinyl, Sydnonyl, Morpholino;
    • eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl;
    • eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl etc.), Dihydrothiazinyl;
    • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, z. B. Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino;
    • eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithionyl;
    • eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Imidazothiadiazolyl;
    • eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, zum Beispiel Furyl;
    • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxacyclopentan, Dioxacyclohexan;
    • eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Dihydrooxathiinyl;
    • eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Benzothienyl, Benzodithiinyl;
    • eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Benzoxathiinyl, und diese "heterocyclische Gruppe" kann einen oder mehrere geeignete Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Oxo, Cyclo(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkanoyl, welche Amino und Heterocyclocarbonyl aufweisen kann, besitzen kann.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Cyclo(nieder)alkyl" kann Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl einschließen, und dieses "Cyclo(nieder)alkyl" kann ein oder mehrere Niederalkyle aufweisen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Cyclo(nieder)alkyloxy" kann Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy einschließen. Ein geeignetes Beispiel für "Acylgruppe" kann aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, arylaliphatisches Acyl und heterocyclischesaliphatisches Acyl, abgeleitet von Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure, sein.
  • Ein geeignetes Beispiel für die "Acylgruppe" kann wie folgt veranschaulicht werden.
  • Carboxy; Carbamoyl; Mono- oder Di(nieder)alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl).
  • Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Pentanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl, Octadecanoyl, Nonadecanoyl, Icosanoyl);
    niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl); niederes Alkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl, Propenyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Butenyloxycarbonyl, Butadienyloxycarbonyl, Pentenyloxycarbonyl, Hexenyloxycarbonyl);
    niedere oder höheres Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl);
    niederes oder höheres Alkoxysulfonyl (z. B. Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl).
  • Aromatisches Acyl wie Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl);
    Ar(nieder)alkanoyl [z. B. Phenyl(C1-C6)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropanoyl, Phenylbutanoyl, Phenylisobutanoyl, Phenylpentanoyl, Phenylhexanoyl), Naphthyl(C1-C6)alkanoyl (z. B. Naphthylacetyl, Naphthylpropanoyl, Naphthylbutanoyl)];
    Ar(nieder)alkenoyl [z. B. Phenyl(C3-C6)alkenoyl (z. B. Phenylpropenoyl, Phenylbutenoyl, Phenylmethacryloyl, Phenylpentanoyl, Phenylhexenoyl), Naphthyl(C3-C6)alkenoyl (z. B. Naphthylpropenoyl, Naphthylbutenoyl)];
    Ar(nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Phenyl(C1-C6)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.), Fluorenyl(C1-C6)alkoxycarbonyl (z. B. Fluorenylmethyloxycarbonyl)];
    Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl);
    Aryloxy(nieder)alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl);
    Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl);
    Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
    Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl);
    Arylsulfonyl, welches 1 bis 4 Niederalkyle aufweisen kann (z. B. Phenylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl);
    Aroyl (z. B, Benzoyl), substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten;
    Heterocyclisches Acyl wie
    Heterocyclocarbonyl;
    Heterocyclo(nieder)alkanoyl (z. B. Heterocycloacetyl, Heterocyclopropanoyl, Heterocyclobutanoyl, Heterocyclopentanoyl, Heterocyclohexanoyl);
    Heterocyclo(nieder)alkenoyl (z. B. Heterocyclopropenoyl,
    Heterocyclobutenoyl, Heterocyclopentenoyl, Heterocyclohexenoyl);
    Heterocycloglyoxyloyl;
    in welchem ein geeigneter "Heterocyclo"-Rest in dem Ausdruck "Heterocyclocarbonyl", "Heterocyclo(nieder)alkanoyl", "Heterocyclo(nieder)alkenoyl" und "Heterocycloglyoxyloyl" bezugsmäßig auf den vorstehend erwähnten "Heterocyclo"-Rest verwiesen werden kann.
  • Was ein geeignetes Beispiel für die "Acylgruppe" von R1 anbetrifft, kann auf die vorstehend erwähnte "Acylgruppe" Bezug genommen werden, in der die bevorzugte Niederalkoxycarbonyl, höheres Alkanoyl und Benzoyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, sein kann.
  • Ein geeignetes Beispiel für "geeignete Substituenten" in dem Ausdruck "Benzoyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten" kann Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend einen geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkoxy(nieder)alkoxy und Niederalkoxy(höher)alkoxy,
    Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl mit Niederalkoxy(nieder)alkoxy, Cyclo(nieder)alkyloxy und Niederalkoxy(nieder)alkylthio,
    Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl substituiert mit einem geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkoxy(nieder)alkoxy und Niederalkoxy(nieder)alkylthio,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl mit Niederalkoxy(nieder)alkoxy, Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Niederalkoxy(nieder)alkoxy, Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend höheres Alkoxy, substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl, welches einen oder mehrere geeignete Substituenten besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy(höher)alkoxy und Phenyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Niederalkyl mit Cyclo(nieder)alkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo(nieder)alkyloxy, Niederalkoxy(nieder)alkoxy und Niederalkoxy(nieder)alkoxy(nieder)alkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl und Niederalkoxy,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Pyridyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl mit Niederalkyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl mit Niederalkyl,
    Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclo(nieder)alkyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo(nieder)alkyl, welches Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkoxy aufweisen kann und Phenyl welches Niederalkoxy aufweisen kann,
    worin das bevorzugte Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend einen Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxyhexyloxy und Methoxyheptyloxy,
    Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl mit Methoxybutoxy, Cyclohexyloxy und Methoxyhexylthio,
    Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend Methoxypropoxy, Methoxybutoxy, Methoxypentyloxy und Methoxyhexylthio,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl mit Methoxybutoxy,
    Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl mit Methoxyhexyloxy, Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Heptyloxy, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclohexyl, welches einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methylen, Methoxyheptyloxy, Methoxyoctyloxy und Phenyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Methyl, welches einen Substituenten aufweist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentyl und Cyclohexyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclohexyl, Methoxy, Cyclohexyloxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Methoxybutoxymethyl und Methoxypentyloxymethyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Pyridyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclohexyl, welches einen Substituenten besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Ethyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclohexyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclohexyl mit Methyl,
    Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclohexyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethyl, t-Butyl, Methoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, welches Methoxy oder Dimethyl aufweisen, und Phenyl, welches Methoxy aufweisen kann, sein kann.
  • Das stärker geeignete Beispiel für die "Acylgruppe" kann Benzoyl, welches Thiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Benzoyl, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend einen Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxyhexyloxy und Methoxyheptyloxy,
    Benzoyl, welches Piperazinyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl mit Methoxybutoxy, Cyclohexyloxy und Methoxyhexylthio,
    Benzoyl, welches Piperazinyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Benzoyl, welches Imidazothiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxypropoxy, Methoxybutoxy, Methoxypentyloxy und Methoxyhexylthio,
    Benzoyl, welches Imidazothiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl mit Methoxybutoxy,
    Benzoyl, welches Phenyl aufweist, substituiert mit Piperazinyl mit Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Benzoyl, welches Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl mit Methoxyhexyloxy, aufweist
    Benzoyl, welches Isoxazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Heptyloxy, substituiert mit Morpholino mit Dimethyl,
    Benzoyl, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclohexyl, welches einen oder zwei Substituenten besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methylen, Methoxyheptyloxy, Methoxyoctyloxy und Phenyl,
    Benzoyl, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Methyl, welches einen Substituenten besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentyl und Cyclohexyl,
    Benzoyl, welches Thiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclohexyl, Methoxy, Cyclohexyloxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Methoxybutoxymethyl und Methoxypentyloxymethyl,
    Benzoyl, welches Thiadiazolyl besitzt, substituiert mit Pyridyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclohexyl, welches einen Substituenten besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Ethyl,
    Benzoyl, welches Imidazothiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclohexyl,
    Benzoyl, welches Imidazothiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclohexyl, aufweisend Methyl, Benzoyl, welches Phenyl besitzt, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclohexyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, t-Butyl, Methoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, welches Methoxy oder Dimethyl besitzen kann, und Phenyl, welches Methoxy besitzen kann, sein.
  • Was ein geeignetes Beispiel für das "Niederalkyl" im Ausdruck "Niederalkyl, welches ein oder mehrere Hydroxy oder geschütztes Hydroxy besitzt" anbetrifft, kann auf das vorstehend erwähnte "Niederalkyl" Bezug genommen werden, worin das bevorzugte Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sein kann.
  • Ein geeignetes Beispiel für die "Hydroxy-Schutz-Gruppe" in dem Ausdruck "geschütztes Hydroxy" kann Acyl (z. B. Niederalkanoyl), wie vorstehend erwähnt, Phenyl(nieder)alkyl, welches einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Trityl), Trisubstituiertes Silyl [z. B. Tri(nieder)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl)] und Tetrahydropyranyl einschließen.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Niederalkyl, welches ein oder mehrere Hydroxy oder geschützte Hydroxy aufweisen kann" kann Dihydroxypropyl, Dihydroxyisopropyl, Trihydroxybutyl, Tetrahydroxypentyl, Pentahydroxyhexyl und Diacetyloxyisopropyl sein.
  • Was ein geeignetes Beispiel für die "Acylgruppe" von R2 anbetrifft, kann auf die vorstehend erwähnte "Acylgruppe" Bezug genommen werden, in welcher die bevorzugte die unten erwähnte "Amino-Schutzgruppe" sein kann, und die am meisten bevorzugte kann Acetyl, 2-Acetyloxypropionyl, Methylsulfonyl, 2,5-Diaminopentanoyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl sein.
  • Ein geeignetes Beispiel für die "Amino-Schutzgruppe" kann in der vorstehend erwähnten "Acylgruppe" eingeschlossen sein, eine herkömmliche Schutzgruppe wie Ar(nieder)alkoxycarbonyl und Niederalkoxycarbonyl, wobei die Bevorzugte Phenyl-(C1-C4)alkoxycarbonyl und Fluorenyl(C1-C4)alkoxycarbonyl und (C1-C4)alkoxycarbonyl sein kann, und die am meisten bevorzugte kann Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl sein.
  • Was ein geeignetes Beispiel für den "Acyl"-Rest von "Acyloxy" anbetrifft, kann auf die vorstehend erwähnte "Acylgruppe" Bezug genommen werden, worin die bevorzugte niederes Alkenyloxycarbonyl sein kann, und die am meisten bevorzugte Allyloxycarbonyl sein kann.
  • Ein geeignetes Beispiel für "Acyloxy" kann niederes Alkenyloxycarbonyloxy sein, und das am meisten bevorzugte kann Allyloxycarbonyloxy sein.
  • Insbesondere sind die bevorzugten Beispiele der cyclischen Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung wie folgt:
    die Verbindung (I), worin
    R1 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl, höheres Alkanoyl oder Benzoyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, ist,
    R2 Wasserstoff ist,
    R3 Niederalkyl ist, welches ein oder mehrere Hydroxy aufweist,
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und
    R6 Hydroxy ist.
  • Und weiter bevorzugt kann folgende Verbindung (I) sein, worin
    R1 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl, höheres Alkanoyl oder Benzoyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, ist
    R2 Wasserstoff ist,
    R3 Niederalkyl ist, welches zwei Hydroxy aufweist,
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und
    R6 Hydroxy ist.
  • Und noch weiter bevorzugt kann folgende Verbindung (I) sein, worin
    R1 Benzoyl ist, substituiert mit einem geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend einen geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkoxy(nieder)alkoxy und Niederalkoxy(höher)alkoxy,
    Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl mit Niederalkoxy(nieder)alkoxy, Cyclo(nieder)alkyloxy und Niederalkoxy(nieder)alkylthio,
    Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkoxy(nieder)alkoxy und Niederalkoxy(nieder)alkylthio,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Niederalkoxy(nieder)alkoxy,
    Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Niederalkoxy(nieder)alkoxy, Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend höheres Alkoxy, substituiert mit Morpholino mit Niederalkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl, welches einen oder mehrere geeignete Substituenten, besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy(höher)alkoxy und Phenyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Niederalkyl mit Cyclo(nieder)alkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo(nieder)alkyloxy, Niederalkoxy(nieder)alkoxy und Niederalkoxy(nieder)alkoxy(nieder)alkyl,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl und Niederalkoxy,
    Thiadiazolyl, substituiert mit Pyridyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl mit Niederalkyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl,
    Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl mit Niederalkyl, und
    Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclo(nieder)alkyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo(nieder)alkyl, welches Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkoxy und Phenyl, welches Niederalkoxy besitzen kann, aufweisen kann,
    R2 Wasserstoff ist,
    R3 Niederalkyl ist, welches zwei Hydroxy besitzt,
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und
    R6 Hydroxy ist.
  • Und die am meisten bevorzugte kann jene Verbindung (I) sein, worin R1 Benzoyl ist, welches Thiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl, welches Niederalkyl besitzt,
    Benzoyl, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyloxy,
    Benzoyl, welches Phenyl besitzt, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclo(nieder)alkyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl und Niederalkoxy, Benzoyl, welches Thiadiazolyl besitzt, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(nieder)alkyl,
    R2 Wasserstoff ist,
    R3 Niederalkyl ist, welches zwei Hydroxy besitzt,
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und
    R6 Hydroxy ist.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im Detail im Nachfolgenden erläutert.
  • Verfahren 1
  • Die Zielverbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) der Formel: R3=O (III)oder ihres reaktiven Derivats oder eines Salzes davon.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der Verbindung (III) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid und einen aktivierten Ester einschließen. Ein geeignetes Beispiel kann ein Säurechlorid; Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure), Dialkylphosphorsäure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Alkansulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure), Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatische Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure); aromatische Carbonsäure (z. B. Benzoesäure): ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; einen aktivierten Ester (z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH3)2N+=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester; einen Ester mit einer N-Hydroxy-Verbindung (z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol) einschließen. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls von diesen gewählt werden, und zwar entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (III).
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder einer Mischung davon, durchgeführt.
  • Wenn die Verbindung (III) in freier Säureform oder ihrer Salzform in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diisopropylcarboxiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphit; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; 1-(p-Chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; so genanntes Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid.
  • Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie einem Alkalimetalibicarbonat, Tri(nieder)alkylamin (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin), Pyridin, Di(nieder)alkylaminopyridin (z. B. 4-Dimethylaminopyridin), N-(Nieder)alkylmorphorin, N,N-Di-(nieder)alkylbenzylamin durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Verfahren 2
  • Die Zielverbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (Ia) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) der Formel: R 2 / a-OH (IV)(worin R 2 / a eine Acylgruppe ist)
    oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der Verbindung (IV) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid und einen aktivierten Ester einschließen. Ein geeignetes Beispiel kann ein Säurechlorid; Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure), Dialkylphosphorsäure, Schwefelsäure, Thioschwefelsäure, Alkansulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure), Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatischer Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure); aromatischer Carbonsäure (z. B. Benzoesäure; einem symmetrischen Säureanhydrid; einem aktivierten Amid mit Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; einen aktivierten Ester (z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH3)2N+=CH-]-ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester); einen Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol) einschließen. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls aus diesen gewählt werden, und zwar gemäß der Art zu verwendenden Verbindung (IV).
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder die Mischung davon, durchgeführt.
  • Wenn die Verbindung (IV) in freier Säureform oder ihrer Salzform in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diisopropylcarboxiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphit; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; 1-(p-Chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; so genanntes Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid.
  • Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin), Pyridin, Di(nieder)alkylaminopyridin (z. B. 4-Dimethylaminopyridin etc.), N-(nieder)alkylmorphorin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Verfahren 3
  • Die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (Ib) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Acylgruppe unterzogen wird.
  • Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren, wie einer Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure, durchgeführt. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en einschließen.
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Wasserstoffchlorid, Bromwasserstoff] einschließen. Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Trihalogenessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure], wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationen-Einfangmitteln [z. B. Anisol, Phenol] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Das Reduktionsverfahren, das für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann eine chemische Reduktion und katalytische Reduktion einschließen.
  • Geeignete Reduziermittel, welche bei der chemischen Reduktion zu verwenden sind, sind eine Kombination von Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen] oder metallischer Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure].
  • Geeignete Katalysatoren, die in der katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind herkömmliche, wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinplättchen, schwammartiges Platin, Platin-schwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht], Palladiumkatalysatoren [z. B. schwammartiges Palladium, Palladium-schwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Bariumcarbonat], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel], Cobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer] und dergleichen.
  • Die Reduktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon, Zusätzlich können, in dem Fall, dass die oben erwähnten Säuren, die in der chemischen Reduktion zu verwenden sind, flüssig sind, sie ebenfalls als ein Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel, was in der katalytischen Reduktion zu verwenden ist, das oben erwähnte Lösungsmittel sein, und andere herkömmliche Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran etc., oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 4
  • Die Zielverbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (Ic) oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit der Verbindung (V) folgender Formel: R 1 / a-OH (V)(worin R 1 / a eine Acylgruppe ist)
    oder ihren reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umgesetzt wird.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (V) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und einen aktivierten Ester einschließen. Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierte Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure], Dialkylphosphorsäure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure]; oder aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure];
    ein symmetrisches Säureanhydrid;
    ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol oder 1-Hydroxy-1H-benzotriazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH3)2N+=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorpentylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol] sein. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls von diesen gewählt werden, und zwar entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (V).
  • Was geeignete Salze der Verbindung (V) und ihr reaktives Derivat anbetrifft, kann auf jene Bezug genommen werden, die für die Polypeptidverbindung (I) beispielhaft angeführt sind.
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol etc.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderem organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden. Dieses herkömmliche Lösungsmittel kann ebenfalls in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • In dieser Reaktion wird, wenn die Verbindung (V) in einer freien Säureform oder ihrer Salzform verwendet wird, die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid; N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-2-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Niederalkylhalogenformiat [z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat], Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; 1-(p-Chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; so genanntes Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethyl, Chlorformiat, Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid.
  • Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie einem Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin), Pyridin, Di(nieder)alkylaminopyridin (z. B. 4-Dimethylaminopyridin), N-(nieder)alkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die durch die obigen Verfahren 1 bis 4 erhaltenen Verbindungen können mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie der Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC), Repräzipitation bzw. erneuter Präzipitation oder Entsalzen der Harzsäulenchromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Die durch die obigen Verfahren 1 bis 4 erhaltenen Verbindungen können als ihr Solvat (z. B. Hydrat, Ethanolat etc.) erhalten werden, und ihr Solvat (z. B. Hydrat, Ethanolat) ist innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Es ist anzumerken, dass jede der Polypeptidverbindungen (I) ein oder mehrere Stereoisomere, wie optische Isomere und geometrische Isomere, aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome und Doppelbindungen) einschließen kann, und alle solcher Isomere und Mischungen davon sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die Polypeptidverbindung (I) oder ein Salz davon kann eine solvatierte Verbindung [z. B. Hydrat, Ethanolat etc.] einschließen.
  • Die Polypeptidverbindung (I) oder ein Salz davon kann sowohl ihre Kristallform als auch Nichtkristallform einschließen.
  • Es sollte sich verstehen, dass die Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung die Pro-Arzneistoff-Form einschließen kann.
  • Die Patentanmeldungen und -veröffentlichungen, die hierin zitiert sind, sind durch den Bezug darauf einbezogen.
  • Um die Brauchbarkeit der Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung aufzuzeigen, werden die biologischen Daten der repräsentativen Verbindung im Nachfolgenden erläutert.
  • Biologisches Verhalten der Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung
  • Test (Antimikrobielle Aktivität):
    Die antimikrobielle In-Vitro-Aktivität der Zielverbindung der Beispiele 4, 9, 25 und 30, welche später beschrieben sind, wurde mittels MICs im Mausserum, wie unten beschrieben, bestimmt.
  • Testverfahren:
    Die MICs im Mausserum wurden durch das Mikroverdünnungsverfahren unter Verwendung von ICR-Mausserum, welches mit 20 mM HEPES Puffer (pH 7,3) gepuffert ist, als ein Testmedium bestimmt. Inoculum-Suspensionen von 106 Zellen/ml wurden mittels einer hämozytometrischen Prozedur hergestellt und verdünnt, um eine Inoculumgröße von etwa 1,0 × 103 Zellen/ml zu erhalten. Mikroplatten wurden bei 37°C 24 Stunden in 5 % CO2 inkubiert. Die MICs wurden definiert als niedrigste Konzentrationen, bei denen kein sichtbares Wachstum festzustellen war.
  • Testergebnis MIC (μg/ml)
    Figure 00310001
  • Aus dem Testergebnis wurde festgestellt, dass die Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine antimikrobielle Aktivität (insbesondere antifungale Aktivität) besitzt.
  • Genauer besitzt die Polypeptidverbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine antifungale Aktivität, insbesondere gegen die folgenden Pilze.
    • Acremonium;
    • Absidia (z. B. Absidia corymbifera etc.);
    • Aspergillus (z. B. Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor etc.); Blastomyces (z. B. Blastomyces dermatitidis etc.);
    • Candida (z. B. Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis etc.);
    • Cladosporium (z. B. Cladosporium trichloides etc.);
    • Coccidioides (z. B. Coccidioides immitis etc.);
    • Cryptococcus (z. B. Cryptococcus neoformans etc.);
    • Cunninghamella (z B. Cunninghamella elegans etc.);
    • Dermatophyte;
    • Exophiala (z B. Exophiala dermatitidis, Exophiala spinifera etc.);
    • Epidermophyton (z. B. Epidermophyton floccosum etc.);
    • Fonsecaea (z. B. Fonsecaea pedrosoi etc.);
    • Fusarium (z. B. Fusarium solani etc.);
    • Geotrichum (z. B. Geotrichum candiddum etc.);
    • Histoplasma (z. B. Histoplasma capsulatum var. capsulatum etc.);
    • Malassezia (z. B. Malassezia furfur etc.);
    • Microsporum (z. B. Microsporum canis, Microsporum gypseum etc.);
    • Mucor;
    • Paracoccidioides (z. B. Paracoccidioides brasiliensis etc.);
    • Penicillium (z. B. Penicillium marneffei etc.);
    • Phialophora;
    • Pneumocystis (z. B. Pneumocystis carinii etc.);
    • Pseudallescheria (z. B. Pseudallescheria boydii etc.);
    • Rhizopus (z. B. Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis, Rhizopus oryzae etc.);
    • Saccharomyces (z. B. Saccharomyces cerevisiae etc.); Scopulariopsis;
    • Sporothrix (z. B. Sporothrix schenckii etc.);
    • Trichophyton (z. B. Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum etc.);
    • Trichosporon (z. B. Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum etc.).
  • Die obigen Pilze sind dafür allgemein bekannt, dass sie verschiedene Infektionserkrankungen in der Haut, dem Auge, dem Haar, dem Nagel, der Mundschleimhaut, dem Gastrointestinaltrakt, der Bronchie, der Lunge, dem Endocardium, dem Gehirn, dem Meninges, im Harnorgan, der Vaginalprotion, der Mundhöhle, dem Ophthalmus, systemisch, der Niere, den Bronchien, dem Herzen, dem äußeren Gehörkanal, den Knochen, der Nasenhöhle, der Paranasalhöhle, der Milz, der Leber, dem hypodermalen Gewebe, dem Lymphgang, den gastroenteralen Organen, der Gelenken, den Muskeln, den Sehnen, der interstitialen Plasmazellen in Lunge, dem Blut usw, verursachen.
  • Deshalb sind die Polypeptidverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung brauchbar zur Verhinderung und Behandlung von verschiedenen Infektionserkrankungen, wie Dermatophytosis (z. B. Trichophytosis etc.), Pityriasis versicolor, Candidiasis, Cryptococcosis, Geotrichosis, Trichosporosis, Aspergillosis, Penicilliosis, Fusariosis, Zygomycosis, Sporotrichosis, Chromomycosis, Coccidioidomycosis, Histoplasmosis, Blastomycosis, Paracoccidioidomycosis, Pseudallescheriosis, Mycetoma, mykotischer Keratitis, Otomycosis, Pneumocystosis, Fungemia usw.
  • Die Kombinationsanwendung von Azolen wie Fluconazol, Voriconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, ER 30346 und SCH 56592; Polyenen wie Amphotericin B, Nystatin, liposomalen und Lipidformen davon wie Abelcet, AmBisome und Amphocil; Purin- oder Pyrimidinnucleotidinhibitoren wie Flucytosin; oder Polyxine wie Nikkomycine, insbesondere Nikkomycin Z oder Nikkomycin X; anderen Chitininhibitoren; Elongationsfaktorinhibitoren wie Sordarin und Analogen davon; Mannaninhibitoren wie Predamycin, bakteriziden/Permeabilitätsinduzierenden (BPI)-Proteinprodukten wie XMP.97 oder XMP.127; oder antifungalen Komplex-Kohlenhydrat-Mitteln wie CAN-296; oder die Kombinationsanwendung von Immunosuppressiva wie Tacrolimus mit der Polypeptidverbindung (I) oder einem Salz davon ist wirksam gegen die oben erwähnten Infektionserkrankungen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in der Form einer pharmazeutischen Präparation verwendet werden, z. B. in fester, halbfester oder flüssiger Form, welche die Polypeptidverbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, und zwar als ein aktiver Bestandteil in Vermischung mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipient, welcher geeignet ist, zur rektalen; pulmonaren (nasalen oder buccalen Inhalation); okularen; externen (topischen); oralen Verabreichung; parenteralen (einschließlich subkutanen, intravenösen und intramuskulären) Verabreichungen; Insufflation (einschließlich Aerosolen aus Inhalatoren mit abmessbarer Dosis); Zerstäuber bzw. Vernebler; oder Trockenpulverinhalatoren.
  • Der aktive Bestandteil kann z. B. mit den gängigen nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern in einer festen Form, z. B. Granulaten, Tabletten, Dragees, Pellets, Troches, Kapseln oder Zäpfchen; Cremen; Salben; Aerosolen; Pulvern zur Insufflation; in flüssiger Form wie Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zur Injektion; Einahme; Augentropfen; und anderen zur Verwendung geeigneter Form compoundiert werden. Und, sofern erforderlich, können in die obige Präparation Hilfssubstanzen, wie Stabilisierungs-, Verdickungs-, Benetzungs-, Emulgier- und Färbemittel; Parfüme oder Puffer; oder irgendwelche anderen herkömmlicherweise als Additive verwendete eingebracht werden.
  • Die Polypeptidverbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird in die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge eingeschlossen, die ausreichend ist, um den erwünschten antimikrobiellen Effekt auf den Prozess oder den Zustand von Erkrankungen hervorzurufen.
  • Zur Anwendung der Zusammensetzung beim Menschen ist es bevorzugt, diese durch intravenöse, intramuskuläre, pulmonare, orale Verabreichung, Augen-Tropfen-Verabreichung oder Insufflation anzuwenden. Obgleich die Dosierung einer therapeutisch wirksamen Menge der Polypeptidverbindung (I) vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen zu behandelnden Patienten variiert und ebenfalls davon abhängt, wird im Fall der intravenösen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,01–400 mg der Polypeptidverbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen, im Fall der intramuskulären Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,1–20 mg der Polypeptidverbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen, im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,5-50 mg der Polypeptidverbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen allgemein zur Behandlung oder Vorbeugung infektiöser Erkrankungen gegeben.
  • Insbesondere im Fall der Behandlung oder Vorbeugung einer Pneumocystis carinii-Infektion ist das Folgende anzumerken.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gängigerweise in Form einer Aerosol-Sprüh-Darreichungsform, als Pulver unter Druck gesetzt, zugeführt, welche formuliert werden kann, und die Pulverzusammensetzungen können mit Hilfe einer Insufflations-Pulver-Inhaliervorrichtung inhaliert werden. Das bevorzugte Zuführsystem zur Inhalierung ist ein Inhalierungsaerosol mit abmessbarer Dosis, welches als eine Suspension oder Lösung der Verbindung in geeigneten Treibstoffen wie Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen formuliert werden kann.
  • Aufgrund des Wunsches, Lungen und Bronchien direkt zu behandeln, ist die Aerosolverabreichung ein bevorzugtes Verfahren der Verabreichung. Ebenfalls ist die Insufflation ein erwünschtes Verfahren, insbesondere wenn die Infektion sich auf die Ohren und andere Körperhöhlungen ausgebreitet hat.
  • Alternativ kann die parenterale Verabreichung unter intravenöser Tröpfelverabreichung angewendet werden.
  • Zur Verabreichung durch intravenöse Verabreichung ist die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung die lyophilisierte Form, welche die Polypeptidverbindung (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
  • Die Menge der Polypeptidverbindung (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, welches in der Zusammensetzung zur einzelnen Dosierungseinheit der vorliegenden Erfindung enthalten ist, liegt bei 0,1 bis 400 mg, stärker bevorzugt 1 bis 200 mg, noch stärker bevorzugt 5 bis 100 mg, speziell 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 und 100 mg.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt verwendet werden.
  • Ein Erzeugnisartikel, umfassend Verpackungsmaterial und die Verbindung (I), die oben angegeben ist, welche innerhalb des Verpackungsmaterials enthalten ist, wobei die Verbindung (I) therapeutisch wirksam zur Vorbeugung oder Behandlung infektiöser Erkrankungen ist, welche durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, und wobei das Verpackungsmaterial ein Etikett oder ein geschriebenes Material umfasst, welches angibt, dass die Verbindung (I) zur Vorbeugung oder Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, verwendet werden kann oder verwendet werden sollte.
  • Eine kommerzielle Verpackung, die die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung (I), welche im oben stehenden angeführt ist, und ein damit assoziiertes geschriebenes Material umfasst, wobei das geschriebene Material angibt, dass die Verbindung (I) zur Verhinderung oder Vorbeugung von infektiösen Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, angewendet werden kann oder angewendet werden sollte.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele sind zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in detaillierterer Weise angeführt.
  • Herstellung 1
  • Zu einer Lösung von 1-N-t-Butyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (5,0 g) in Dimethylformamid (DMF) (25 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (60 in Öl) (1,29 g) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde sukzessive bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt, bei 60 °C eine Stunde lang gerührt und mit einem Eisbad gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurde 1,5-Dibrompentan (6,72 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und zweimal mit einer Mischung aus Ethylacetat (80 ml) und n-Hexan (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (5:1 v/v) chromatographiert, Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 4-(5-Brompentyloxy)-1-N-t-butoxycarbonylpiperidin (2,44 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 1.50–1.70 (6H, m), 1.70–1.96 (4H, m), 3.00–3.15 (2H, m), 3.35–3.50 (5H, m), 3.70–3.90 (2H, m)
    • APCI-MASSE(m/z): 250 (M+-101)
  • Herstellung 2
  • Zu einer Lösung von 4-(5-Brompentyloxy)-1-N-t-butoxycarbonylpiperidin (2,44 g) in Methanol (13 ml) wurde eine 28%ige Natriummethoxid-Methanol-Lösung (14,2 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (250 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (5 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 4-(5-Methoxypentyloxy)-1-N-t-butoxycarbonylpiperidin (1,97 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ) : 1.45 (9H, s), 1.45–1.95 (10H, m), 3.03 (1H, dd, J=3.47 and 9.20Hz), 3.10 (1H, dd, J=3.47 and 9.20Hz), 3.44 (3H, s), 3.34–3.50 (5H, m), 3.70–3.85 (2H, m)
    • APCI-MASSE (m/z) : 202 (M+-101)
  • Herstellung 3
  • Zu einer Lösung von 4-(5-Methoxypentyloxy)-1-N-t-butoxycarbonylpiperidin (1,97 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde eine 4N Wasserstoffchlorid-Ethylacetat-Lösung (16,3 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (10 : 1; 50 ml : 5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1N Natriumhydroxid (5 ml) unter Rühren hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 4-(5-Methoxypentyloxy)-piperidin (0,62 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ) : 1.25–1.50 (2H, s), 1.50–1.75 (6H, m), 1.9–2.10 (2H, m), 2.70–2.90 (2H, m), 2.95–3.20 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.35–3.50 (5H, m)
    • APCI-MASSE (m/z): 202 (M+)
  • Herstellung 4
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (0,38 g), 4-(5-Methoxypentyloxy)piperidin (0,62 g) und Kaliumcarbonat (0,87 g) in DMF (8 ml) wurde bei 90–95 °C 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und zweimal mit einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan (50 ml : 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (5 : 1 v/v – 2 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 4-(5-Methoxypentyloxy)-N-(4-cyanophenyl)piperidin (294 mg) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.55 (2H, s), 1.55–1.75 (5H, m), 1.85–2.05 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=3.47 und 9.20Hz), 3.17 (1H, dd, J=3.47 und 9.20Hz), 3.33 (3H, s), 3.35–3.75 (8H, m), 6.85 (2H, d, J=9.01Hz), 7.47 (2H, d, J=8.96Hz)
    • APCI-MASSE (m/z): 303 (M+)
  • Herstellung 5
  • Eine Lösung von 4-(5-Methoxypentyloxy)-N-(4-cyanophenyl)piperidin (294 mg) und Thiosemicarbazid (0,68 g) in Toluol (20 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde bei 60–65 °C 7 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen und auf einen pH-Wert von 10 mit 1N Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Mischung wurde in einer Mischung von THF (50 ml) und Methanol (10 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Das resultierende Präzipitat wurde mit Isopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 2-Amino-5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-piperidin-1-yl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol (1,29 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3+CD3OD, δ): 1.30–1.50 (2H, m), 1.50–1.80 (6H, m), 1.90–2.10 (2H, m), 2.9–3.10 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.35–3.70 (7H, m), 6.93 (2H, d, J=8.91Hz), 7.63 (2H, d, J=8.83Hz)
    • APCI-MASSE (m/z): 377 (M+)
  • Herstellung 6
  • Zu einer Suspension von 2-Amino-5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol (1,29 g) in Ethanol (20 ml) wurde Ethyl-4-bromacetylbenzoat (1,39 g) gegeben und unter Rückfluss 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und in Diisopropylether (IPE) (60 ml) gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet. Zu einer Suspension des Präzipitats in Xylol (40 ml) wurde Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss (130 °C) 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und in IPE (300 ml) gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, wodurch man 4-[2-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäureethylester-trifluoressigsäuresalz (2,01 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.12Hz), 1.45–1.75 (6H, m), 1.85–2.10 (2H, m), 2.30–2.50 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.35–3.55 (5H, m), 3.60–3.80 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.14Hz), 7.57 (2H, d, J=8.78 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.40Hz), 7.91 (2H, d, J=8.79Hz), 8.13 (1H, S)
    • APCI-MASSE (m/z): 549 (M++ 1)
  • Herstellung 7
  • Zu einer Lösung von 4-[2-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-piperidin-1-yl]phenyl]imidazo[2,1-b](1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäureethylestertrifluoressigsäuresalz (2,01 g) in einer Mischung aus Methanol (40 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 4N NaOH (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und auf einen pH-Wert von 2 mit konzentrierter HCl eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, der Reihe nach mit Wasser, Isopropylalkohol (30 ml) und IPE (50 ml) gewaschen, wodurch man 4-[2-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]phenyl]-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäure (1,28 g) erhielt.
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 519,2 (M++ 1)
  • Herstellung 8
  • Zu einer Lösung von 4-[2-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-piperidin-1-yl]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäure (1,28 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (465 mg) in Dichlormethan (50 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiim idhydrochlorid (WSCD·HCl) (943 mg) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft. Zu dem resultierenden Präzipitat wurde Wasser (50 ml) hinzu gegeben und filtriert. Das Präzipitat wurde mit Wasser und IPE (50 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck 3 Stunden lang getrocknet, wodurch man 4-[2-[4-(4-(5-Methoxypentyloxy)-piperidin-1-yl]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäurebenzotriazol-1-ylester (1,26 g) erhielt.
    • IR (KBr): 1774.2, 1708,6, 1604.5, 1471.4, 1365.4, 1230.4 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.80 (8H, m), 1.85–2.10 (2H, m), 3.05–3.30 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.35–3.55 (4H, m), 3.55–3.75 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=8.94Hz), 7.30–7.60 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.79Hz), 8.00–8.20 (4H, m), 8.30 (2H, d, J=8.46Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 660.1 (M++ Na)
  • Die verwendeten Ausgangsverbindungen und die in der nachfolgenden Herstellung 9 erhaltenen Zielverbindungen sind in der folgenden Tabelle angeführt, in welcher die Formel der Ausgangsverbindung in der oberen Spalte steht bzw. die Formel der Zielverbindung in der unteren Spalte steht.
  • Figure 00410001
  • Herstellung 9
  • Zu einer Lösung einer Mischung der Ausgangsverbindung (9) (5,4 g), 2-Oxo-1,3-diacetoxypropan (4,85 g) und Essigsäure (0,78 ml) in einer Mischung von Methanol (80 ml) und Dimethylformamid (40 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (1,71 g) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Zu dem resultierenden Rückstand wurde eine Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (100 ml) und Acetonitril (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 8,5 mit 1N Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-Gel, SP-120-40/60-ODS-B (Warenzeichen; hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (400 ml) unter Elution der Reihe nach mit Wasser, 20 Acetonitril in Wasser und 25 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (9) (4,44 g) erhielt.
    • IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=b.88Hz), 1.11 (3H, d, J=5.64Hz), 1.36 (9H, s), 1.40–2.00 (6H, m), 2.50–2.95 (4H, m), 3.30–3.55 (2H, m), 3.65–4.45 (16H, m), 4.70–4.85 (2H, m), 5.36 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.05Hz), 6.77 (1H, d, J=8.29Hz), 6.99 (1H, s), 7.30–7.45 (5H, m)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 1175.4 (M++Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C50H72N8O21S·5H2O: C 46.80, H 6.52, N 8.73 Gefunden: C 47.06, H 6.44, N 8.54
  • Herstellung 10
  • Zu einer Lösung von trans-4-Methylcyclohexanol (4,55 g) in Ethylacetat (50 ml) wurden der Reihe nach Triethylamin (7,22 ml) und Methansulfonylchlorid (3,38 ml) unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (50 ml), Wasser (50 ml) und 1N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) unter Rühren hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man trans-4-Methylcyclohexylmethansulfonat (8,36 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, d, J=6.46Hz), 0.95–1.70 (5H, m), 1.70–1.85 (2H, m), 2.00–2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s), 4.50–4.70 (1H, m)
  • Herstellung 11
  • Piperazin (54,9 g) und Methanol (5 ml) wurden bei 120 °C zum Schmelzen 15 Minuten lang gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise trans-4-Methylcyclohexylmethansulfonat (33,0 g) hinzu gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde zu der Reaktionsmischung Wasser (150 ml) gegeben, und es wurde dreimal mit einer Mischung aus Ethylacetat (100 ml) und THF (100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (600 ml) unter Elution mit einer Mischung aus Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxid (4 : 1 : 0,1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die erwünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man cis-1-(4-Methylcyclohexyl)piperazin (17,76 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.92 (3H, d, J=6.96Hz), 1.40–1.65 (8H, m), 1.65–1.85 (1H, m), 2.05–2.25 (1H, m), 2.45–2.60 (4H, m), 2.85–2.95 (4H, m)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 183.2 (M++ 1)
  • Herstellung 12
  • Eine Lösung von Ethyl-4-[4-(4-methylencyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat (100 mg) und Iridium schwarz (30 mg) in einer Mischung aus t-Butanol (1 ml) und Methanol (2 ml) wurde unter atmosphärischem Druck von Wasserstoff 4 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Filtrate wurden im Vakuum abgedampft. Ethyl-4-[cis-4-(4- methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat und Ethyl-4-[trans-4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat wurden in einem Verhältnis von 5 : 1 – 6 : 1 gemäß Dünnschichtchromatographie erhalten.
  • Herstellung 13
  • Zu einer Suspension von 1-[4-[5-(4-Iodophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]phenyl]-4-(4-methylcyclohexyl)piperazin (2 g) in DMF (40 ml) wurden nacheinander Ethylformiat (0,56 ml), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,52 g) und 20%ige Natriumethoxidethanollösung (4,43 ml) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei 40 °C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diisopropylether (600 ml) versetzt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Das Präzipitat wurde in THF (200 ml) gelöst, unlösliche Materialien wurden abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, wodurch man Ethyl-4-[5-[4-[4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat (1 ,07 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.93–0.96 (3H, m), 1.39–3.31 (18H, m), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.87–8.17 (6H, m)
    • MASSE (m/z): 491.4 (M++ 1)
  • Herstellung 14
  • Zu einer Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (13,7 g) in DMSO (140 ml) wurde tropfenweise Kalium-tert-butoxid (4,31 g) unter Eiskühlung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Kühlen wurde 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-on (5,0 g) tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugesetzt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (5 : 1 v/v) (300 ml) gewaschen. Die resultierenden Präzipitate wurden gesammelt und auf Silicagel (500 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (5 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 8-Methylen-1,4-dioxaspiro[4,5]decan (5,56 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.70 (4H, t, J=6.46Hz), 2.29 (4H, t, J=6.84Hz), 3.97 (4H, s), 4.67 (2H, s)
  • Herstellung 15
  • Eine Lösung von 8-Methylen-1,4-dioxaspiro[4,5]decan (5,55 g) in einer Mischung aus Aceton (60 ml) und Wasser (4 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,37 g) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu einer Lösung wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,37 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 8 Stunden lang gerührt. Ethylacetat (150 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (9 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 4-Methylencyclohexan-1-on (0,98 g) erhielt. Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung für den nächsten Schritt eingesetzt.
  • Herstellung 16
  • Zu einer Lösung von 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-on (96,9 g) in Methanol (1 l) wurde portionsweise Natriumborhydrid (46,9 g) unter Eiskühlung hinzugesetzt, Nach dem Rühren während 3,5 Stunden unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung der Reihe nach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1 : 1 ) gereinigt. Die eluierten Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum abgedampft, wodurch man 1,4-Dioxaspiro-[4,5]decan-8-ol (97,9 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1,4–2,0 (9H, m), 3,7–3,9 (1H, m), 3,95 (4H, s)
  • Herstellung 17
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-(5-bromphenyloxy)-1-piperidincarboxylat (12,98 g) in Methanol (70 ml) wurde eine 28%ige Natriummethoxid-Methanollösung (37,8 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (400 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (5 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man tert-Butyl-4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidincarboxylat (16,31 g) erhielt. Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Herstellung 18
  • Eine Lösung von Ethyl-4-fluorbenzoat (2,30 g), 4-4-(Methoxybutyloxymethyl)piperidintrifluoracetat (3,6 g) und Kaliumcarbonat (4, 73 g) in DMSO (40 ml), wurde bei 140–150 °C 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 ml) chromatographiert unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v). Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man Ethyl-4-[4-(4-methoxybutyloxymethyl)-1-piperidyl]benzoat (2,76 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.20–2.45 (5H, m), 1.50–1.70 (3H, m), 1.70–1.90 (3H, m), 2.84 (2H, dt, J=2.49 und J=12.8Hz), 3.28 (2H, d, J=6.01Hz), 3.33 (3H, s), 3.35–3.50 (4H, m), 3.75–3.90 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.85 (2H, d, J=9.06Hz), 7.92 (2H, d, J=9.01 Hz)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 350.4 (M++ 1)
  • Herstellung 19
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4,5-(methoxypentyloxymethyl)-1-piperidincarboxylat (1,75 g) in Dichlormethan (50 ml) und Anisol (4,22 ml) wurde Trifluoressigsäure (8,55 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft und azeotrop dreimal mit Toluol (30 ml) destilliert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-5-(Methoxypentyloxymethyl)piperidintrifluoracetat (7,30 g, rohes Öl) erhielt. Eine Lösung von dieser Verbindung (1,89 g), Ethyl-4-fluorbenzoat (1,21 g) und Kaliumcarbonat (2,30 g) in DMSO (20 ml) wurde bei 150 °C 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man Ethyl-4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]benzoat (1,21 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.20–1.50 (6H, m), 1.50–1.70 (5H, m), 1.75–1.90 (3H, m), 2.84 (2H, dt, J=2.49 und 12.7Hz), 3.28 (2H, d, J=6.02Hz), 3.33 (3H, s), 3.39 (4H, q, J=6.57Hz), 3.75–3.95 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.10Hz), 6.86 (2H, d, J=9.06Hz), 7.90 (2H, d, J=9.00Hz)
  • Herstellung 20
  • Eine Lösung von Methyl-6-chlornicotinat (25,4 g) und Piperazin (38,3 g) in Dimethylsulfoxid (125 ml) wurde bei 100 °C 2 Stunden lang erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (4x). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, welches mit Isopropylether-Hexan trituriert wurde, wodurch man Methyl-6-(1-piperazinyl)nicotinat (25 g) als hellgelbes Pulver erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.81 (1H, s), 2.94–3.01 (4H, m), 3.63–3.68 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.4 and 9Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz)
    • ESI-MASSE (m/z): 222 (M++ 1)
  • Herstellung 21
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat (3,95 g) in einer Mischung aus Methanol (80 ml), THF (40 ml) und 4N Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde bei 80 °C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Zu einem Rückstand wurde Wasser (100 ml) hinzugegeben und auf einen pH-Wert von 3 mit 1N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Lösung wurde zweimal mit einer Mischung aus Ethylacetat (100 ml) und THF (50 ml) extrahiert, Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 4-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]benzoesäure (3,64 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.49 (9H, s), 1.50–1.90 (4H, m), 2.60–2.95 (3H, m), 4.10–4.30 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.33Hz), 8.05 (2H, d, J=8.27Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 304.1 (M+- 1)
  • Herstellung 22
  • Zu einer Lösung von 4-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]benzoesäure (3,64 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,73 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSCD HCl) (4,56 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt, und eine organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Eine Lösung des resultierenden Rückstandes in THF (30 ml) wurde zu einer Lösung von konzentriertem Ammoniumhydroxid (10 ml) in THF (30 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (200 ml) hinzugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Das Präzipitat wurde auf Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (9 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man tert-Butyl-4-[4-(aminocarbonyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat (3,34 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 1.50–1.90 (4H, m), 2.60–2.95 (3H, m), 4.15–4.30 (2H, m), 5.75–6.25 (1H, breites m), 7.33 (2H, d, J=9.14Hz), 7.76 (2H, d, J=8.28Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 327.3 (M++ Na)
  • Herstellung 23
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-[4-(aminocarbonyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat (3,34 g) in DMF (18 ml) wurde tropfenweise Phosphoryloxychlorid (3,07 ml), welches unter 10 °C gehalten wurde, unter Rühren hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (60 ml) und Eis-Wasser (250 ml) unter Rühren gegeben und zweimal mit einer Mischung aus Ethylacetat (200 ml) und Hexan (80 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (300 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (4 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man tert-Butyl-4-(4-cyanophenyl)-1-piperidincarboxylat (3,13 g) erhielt.
    • IR (KBr): 2227.4, 1699.0, 1677.8, 1608.3, 1504.2, 1423.2, 1369.2 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 1.50–1.90 (4H, m), 2.60–2.95 (3H, m), 4.15–4.30 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.26Hz), 7.60 (2H, d, J=8.33Hz)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 309.3 (M++ Na)
  • Herstellung 24
  • Eine Mischung von cis-1-(4-Methoxycyclohexyl)piperazin (2,15 g), 4-Fluorbenzonitril (1,72 g) und Kaliumcarbonat (4,89 g) in DMSO (25 ml) wurde bei 140 °C 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurde gesammelt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man Ethyl-4-[cis-4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzonitril (2,81 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, d, J=6.87Hz), 1.40–1.80 (9H, m), 2.15–2.30 (1H, m), 2.60–2.70 (4H, m), 3.25–3.35 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.O6Hz), 7.48 (2H, d, J=9.04Hz)
    • APCI- MASSE (m/z) (Positiv): 284.3 (M++ 1)
  • Herstellung 25
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxycyclohexylcyclohexan (25 g) in Aceton (250 ml) wurde tropfenweise unter Rühren 2,67N Jone'sches Reagens (77 ml) bei 0 °C hinzugesetzt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde bei 0 °C gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt und abgedampft. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus Wasser und Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde genommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 4-Cyclohexylcyclohexanon (19,57 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.4 (6H, m), 1.4–1.4 (8H, m), 1.9–2.15 (2H, m), 2.15–2.5 (4H, m)
    • MASSE (m/z): 181 (M++ 1)
  • Herstellung 26
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,14 ml) in Dichlormethan (80 ml) wurde auf –78 °C in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, und eine Lösung von Dimethylsulfoxid (6 ml) in Dichlormethan (6 ml) wurde langsam hinzugegeben und 10 Minuten bei –78 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 4'-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-ol (2,6 g) in Dichlormethan (26 ml) langsam gegeben, um die Reaktionstemperatur aufrechtzuerhalten, und es wurde 2,5 Stunden lang bei –40 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Triethylamin (12,4 ml) langsam hinzugesetzt. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Zu der Reaktionsmischung wurde Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 4'-Methoxy-1,1'-bi(cylclohexyl)-4-on (1,62 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0,9–2,5 (18H, m), 3,0–3,2 (1H, m), 3,35 (3H, s)
    • Masse (m/z): 233 (M++ 1)
  • Herstellung 27
  • Eine Lösung von 4-(4-Hydroxyphenyl)cyclohexan (5 g) und Iodmethan (0,828 ml) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (4,36 g) bei Raumtemperatur 28 Stunden lang behandelt. Wasser wurde in die Reaktionsmischung gegossen. Und das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen, wodurch man 4-(4-Methoxyphenyl)cyclohexanon (6,81 5 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.75–2.35 (4H, m), 2.4–2.6 (4H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz)
    • MASSE (m/z): 227 (M++23)
  • Herstellung 28
  • Zu einer Lösung von 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-on (10 g) in Ethanol (100 ml) wurde 10 %-Palladium-auf-Kohlenstoff (1 g) gegeben, und Wasserstoffgas wurde bei atmosphärischem Druck 4 Stunden lang hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 4,4-Dimethylcyclohexanon (10,03 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.92 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.25–1.4 (2H, m), 1.5–1.75 (4H, m), 2.3–2.45 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 149 (M++23)
  • Herstellung 29
  • Eine Mischung von cis-1-(4-Methylcyclohexyl)piperazin (29,6 g), Ethyl-4-fluorbenzoat (41 ,0 g) und Kaliumcarbonat (67,3 g) in DMSO (300 ml) wurde bei 140 °C 9 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (1,2 l) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (1 l) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man Ethyl-4-[cis-4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat (37,64 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, d, J=6.87Hz), 1.36 (3H, t, J=7.11Hz), 1.40–1.80 (9H, m), 2.15–2.25 (1H, m), 2.60–2.70 (4H, m), 3.25–3.50 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.86 (2H, d, J=8.94Hz), 7.92 (2H, d, J=8.87Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 683.4 (2M++Na), 331.3 (M++ 1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 30 und 31] wurden entsprechend einer ähnlichen Weise zu der der Herstellung 29 erhalten.
  • Herstellung 30
    • Ethyl-4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.12Hz), 1.37–1.75 (8H, m), 1.85–2.05 (2H, m), 3.00–3.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34–3.60 (5H, m), 3.60–3.75 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.11Hz), 6.86 (2H, d, J=9,00Hz), 7.90 (2H, d, J=8.93Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 372.3 (M++Na)
  • Herstellung 31
    • Ethyl-4-[4-(6-methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.3–1.8 (3H, m), 1.8–2.1 (12H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (5H, m), 3.6–3.8 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.1Hz), 7.8–8.0 (2H, m)
    • ESI-MASSE(m/z)(Positiv): 364.33 (M++Na)
  • Herstellung 32
  • Zu einer Suspension von 4-[4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazid (12,48 g) und Pyridin (11,7 ml) in THF (374 ml) wurde 4-Iodbenzoylchlorid (11 g) unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (3700 ml) versetzt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man N'-(4-Iodbenzoyl)-4-[4-(4-methylcyclohexyl]-1-piperazinyl]benzohydrazid (22,45 g) erhielt.
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.88–0.92 (3H, m), 1.42–3.37 (18H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.80Hz), 7.92 (2H, d, J=8.44Hz), 10.21 (1H, s), 10.45 (1H, s)
    • MASSE (m/z): 547 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 33 bis 46] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der der Herstellung 32 erhalten.
  • Herstellung 33
    • Methyl-4-[2-[4-(4-methylencyclohexyl)-1-piperazinylbenzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678, 1645, 1608, 1510 cm–1
    • NMR (DSMO-d6, δ): 1.10–1.50 (2H, m), 1.60–2.10 (4H, m), 2.15–2.40 (2H, m), 2.50–2.70 (4H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 3.80–4.00 (2H, m), 4.61 (1H, br s), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (4H, q, J=8. 6Hz), 10.26 (1H, s), 10.57 (1H, s)
    • MASSE (m/z): 479 (M++1), 478 (M), 477 (M+–1)
  • Herstellung 34
    • Methyl-4-[2-[4-[4-(4-phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • APCI-Masse (m/z): 541,4 (M++1)
  • Herstellung 35
    • Methyl 4-(5-(4-(4-phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • APCI-MASSE (m/z): 539.4 (M++1)
  • Herstellung 36
    • Methyl-4-[2-[4-[4-(cyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.7–1.0 (2H, m), 1.1–1.8 (9H, m), 2.12 (2H, d, J=7.1Hz), 2.4–2.5 (4H, m), 3.2–3.4 (4H, m), 3.90 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.81 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 479.4 (M++1)
  • Herstellung 37
    • 4-[2-[4-[4-[4-(7-Methoxyheptyloxy)cyclohexyl]-1-piperazinyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • IR (Rein): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608, 1279, 1242, 1113 cm–1
    • NMR (DSMO-d6, δ): 1.0–2.1 (18H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.52 (4H, m), 3.0–3.5 (9H, m), 3.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9–7.1 (2H, m), 7.7–7.9 (2H, m), 8.0–8.2 (4H, m), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 609.5 (M++1)
  • Herstellung 38
    • 4-[2-[4-[4-[4-(8-Methoxyoctyloxy)cyclohexyl]-1-piperazinyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • IR (Rein): 2931, 2856, 1724, 1680, 1647, 1608, 1520, 1281, 1240, 1113 cm–1
    • NMR (DSMO-d6, δ): 1.0–2.1 (20H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.5–2.7 (4H, m), 3.0–3.6 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9–7.1 (2H, m), 7.7–7.9 (2H, m), 8.0–8.2 (4H, m), 10.26 (1H, s), 10.58 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 623.5 (M++1)
  • Herstellung 39
    • Methyl-4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (DSMO-d6, δ): 1.20–1.60 (8H, m), 1.80–1.95 (2H, m), 2.95–3.20 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25–3.80 (7H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.92Hz), 7.80 (2H, d, J=8.76Hz), 8.03 (2H, d, J=8.56Hz), 8.09 (2H, d, J=8.54Hz), 10.24 (1H, s), 10.57 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 520.3 (M++Na)
  • Herstellung 40
    • Methyl-4-[2-[4-[4-(6-methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.3–2.1 (12H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (5H, m), 3.5–3.7 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.90 (2H, d, J=8.5Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5Hz), 9.52 (1H, d, J=5.0Hz), 10.11 (1H, d, J=5.2Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 512.40 (M++1)
  • Herstellung 41
    • Methyl-4-[2-[4-[4-(4-methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–1.9 (9H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8–4.0 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz), 9.40 (1H, d, J=5.0Hz), 9.96 (1H, d, J=5.6H2)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 497.93 (M++1)
  • Herstellung 42
    • Methyl-4-[2-[4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–1.9 (11H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8–4.0 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz), 9.47 (1H, d, J=4.9Hz), 10.06 (1H, d, J=5.3Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 534.4 (M++Na)
  • Herstellung 43
    • Methyl-4-[2-[6-[4-(4-methylcyclohexyl]-1-piperazinyl-3-pyridyl]carbonyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4–2.0 (9H, m), 2.1–2.3 (1H, m), 2.6–2.7 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8–8.0 (3H, m), 8.13 (2H, d, J=8.4Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 480.27 (M++1)
  • Herstellung 44
    • Methyl-4-[2-[6-[4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl-3-pyridyl]carbonyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.0 (12H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.2Hz), 7.8–8.0 (3H, m), 8.14 (2H, d, J=8.5Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 480.20 (M++1)
  • Herstellung 45
    • Methyl-4-[2-[6-[4-(4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl-3-pyridyl]carbonyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.0 (5H, m), 1.2–2.0 (9H, m), 2.1–2.3 (1H, m), 2.5–2.7 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8–8.0 (3H, m), 8.13 (2H, d, J=8.3Hz), 8.6–8.7 (1H, m)
    • (+) APCI-MASSE(m/z)(Positiv): 494.20 (M++1)
  • Herstellung 46
    • Methyl-4-[2-[6-[4-(4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl-3-pyridyl]carbonyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.0 (14H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=9.2Hz), 7.8–8.0 (3H, m), 8.0–8.2 (2H, m), 8.6–8.7 (1H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 494.20 (M++1)
  • Herstellung 47
  • Eine Suspension von N'-(4-Iodbenzoyl)-4-[4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazid (22,95 g) in Pyridin (459 ml) wurde mit Phosphorpentasulfid (11,2 g) behandelt und bei 120 °C 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (510 g) in Wasser (9200 ml) gegeben. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen. Das Pulver wurde aus THF (800 ml) umkristallisiert und getrocknet, wodurch man 1-[4-[5-(4-Iodphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]phenyl]-4-(4-methylcyclohexyl]piperazin (16,42 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.93–0.96 (3H, m), 1.47–3.36 (18H, m), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.68–7.90 (6H, m)
    • MASSE (m/z): 545 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 48 bis 55] wurden gemäß einer ähnlichen Weise wie der der Herstellung 47 erhalten,
  • Herstellung 48
    • Methyl-4-[5-[4-[4-(cyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.05 (2H, m), 1.1–2.0 (9H, m), 2. 22 (2H, d, J=7Hz), 2.58 (4H, br s), 3.33–3.38 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6Hz)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 477.47 (M++1)
  • Herstellung 49
    • Methyl-4-[5-[4-[4-(6-methaxyhexyloxy)-1-piperidyljphenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.3–2.1 (12H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.6 (5H, m), 3.6–3.8 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 510.47 (M++1)
  • Herstellung 50
    • Methyl-4-[5-[4-[4-(4-rnethoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.0 (9H, m), 2.8–3.0 (2H, m), 3.3–3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8–4.0 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6. 95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Pasitiv): 496.27 (M++1)
  • Herstellung 51
    • Methyl-4-[5-[4-[4-(5-methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.0 (11H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8–4.0 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 510.40 (M++1)
  • Herstellung 52
    • Methyl-4-[5-[6-[4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl)-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.95 (3H, d, J=6.4Hz), 1.4–1.8 (9H, m), 2.1–2.3 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 8.0–8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz)
    • (+) APCS-MASSE(m/z)(Positiv): 478.13 (M++1)
  • Herstellung 53
    • Methyl-4-[5-[6-[4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.0 (12H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.0Hz), 8.0–8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3Hz)
    • ESI-MASSE(m/z)(Positiv): 478.3 (M++1)
  • Herstellung 54
    • Methyl-4-[5-[6-[4-(4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazal-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.0 (5H, m), 1.2–1.9 (9H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 8.0–8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3Hz)
    • (+) APCI-MASSE(m/z)(Positiv): 492.13 (M++1)
  • Herstellung 55
    • Methyl-4-[5-[6-[4-(4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.0 (14H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.96 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=8.9Hz), 8.0–8.2 (5H, m), 8.71 (1H, d, J=2.4Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Pasitiv): 492.13 (M++1)
  • Herstellung 56
  • Zu einer Mischung von Ethyl-4-(piperazinyl)benzoat (2,00 g) und 4-Methylencyclohexan-1-on (0,98 g) in einer Mischung aus Methanol (40 ml) und Essigsäure (1,47 ml) wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (644 mg) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben (200 ml), und die Mischung auf einen pH-Wert von 8–9 mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt. Die resultierenden Präzipitate wurden gesammelt und auf Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man Ethyl-4-[4-(4-methylencyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat (1,39 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.12Hz), 1.39–1.50 (2H, m), 1.85–2.15 (4H, m), 2.30–2.60 (3H, m), 2.65–2.75 (4H, m), 3.25–3.35 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.12Hz), 4.63 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=9.08Hz), 7.92 (2H, d, J=9.04Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 329.4 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 57 bis 63] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der der Herstellung 56 erhalten.
  • Herstellung 57
    • Ethyl-4-[4-(4-phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40–2.12 (8H, m), 2.31 (1H, br), 2.62–2.67 (4H, m), 3.32–3.37 (4H, m), 3.6–3.8 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 6:87 (2H, d, J=9Hz), 7.1–7.35 (5H, m), 7.92 (2H, d, J=9Hz)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 393.33 (M++1)
  • Herstellung 58
    • Ethyl-4-[4-(cyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.75–1.00 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.10–1.82 (9H, m), 2.17 (2H, d, J=7.1Hz), 2.50–2.55 (4H, m), 3.29–3.34 (4H, m), 4.32 (2H, g, J=7.1Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz)
    • APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 331.4 (M++1)
  • Herstellung 59
    • Ethyl-4-[4-[4-(7-methoxyheptyloxy)cyclohexyl)-1-piperazinyl]benzoat
    • IR (Rein): 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367, 1282, 1236, 1188, 1119, 1107 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.2 (21H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.7–2.8 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.1–3.8 (9H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz)
    • (+) AOCU-MASSE (m/z) (Positiv): 461.53 (M++1)
  • Herstellung 60
    • Ethyl-4-[4-[4-(8-methoxyoctyloxy)cyclohexyl]-1-piperazinyl]benzoat
    • IR ( Rein ): 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454, 1282, 1238, 1111 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.2 (23H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.1–3.5 (9H, m), 3.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 475.5 (M++1)
  • Herstellung 61
    • Methyl-6-[4-(cis-4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]nicotinat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.40–1.82 (9H, m), 2.16–2.26 (1H, m), 2.59–2.65 (4H, m), 3.65–3.71 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4 and 9Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz)
    • API-ES-MASSE(m/z)(Positiv): 318.3 (M++1)
    • Methyl-6-[4-(trans-4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]nicotinat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90–1.40 (4H, m), 1.70–1.95 (5H, m), 2.20–2.35 (1H, m), 2.63–2.68 (4H, m), 3.65–3.70 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.4 und 9Hz), 8.78 (1H, d, J=2.4Hz)
    • API-ES-MASSE (m/z) (Positiv): 318.3 (M++1)
  • Herstellung 62
    • Methyl-6-[4-(cis-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]nicotinat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25–1.67 (11H, m), 2.20–2.30 (1H, m), 2.59–2.64 (4H, m), 3.65–3.70 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9.1Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4 and 9.1Hz), 8.79 (1H, d, J=2.4Hz)
    • API-ES-MASSE (m/z) (Positiv): 332.4 (M++1)
    • Methyl-6-[4-(trans-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]nicotinat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 0.91–1.40 (5H, m), 1.6–2.0 (6H, m), 2.64–2.69 (4H, m), 3.66–3.71 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.3 and 9Hz), 8.79 (1H, d, J=23Hz)
    • API-ES-MASSE (m/z) (Positiv): 332.4
  • Herstellung 63
    • 4-(1-Cyclohexyl-4-piperidyl)benzonitril
    • IR (KBr): 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450 cm–1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.0–2.0 (14H, m), 2.2–2.7 (4H, m), 2.8–3.1 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 269.33 (M++1)
  • Herstellung 64
  • Eine Mischung von 7-Brom-1-heptanol (25 g) und Natriummethoxid, 28%iger Lösung in Methanol (37 ml) in Methanol (250 ml) wurde 7 Stunden bei 90 °C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (100 : 1 → 25 : 1) gereinigt. Die eluierten Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum abgedampft, wodurch man 7-Methoxy-1-heptanol (18,2 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1,2–1,7 (10H, m), 3,33 (3H, s), 3,3–3,4 (2H, m), 3,5–3,7 (2H, m)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der der Herstellung 64 erhalten.
  • Herstellung 65
    • 8-Methoxy-1-octanol
    • NMR (CDCl3, δ): 1,2–1,7 (12H, m), 3,33 (3H, s), 3,3–3,4 (2H, m), 3,5–3,7 (2H, m)
  • Herstellung 66
  • Zu einer Mischung von 7-Methoxy-1-heptanol (18,1 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (28,4 g) in Dichlormethan (180 ml) wurde Triethylamin gegeben. Nach dem Rühren während 27,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dann wurde der Rückstand in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (8 : 1 → 5 : 1 ) gereinigt. Die eluierten Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum abgedampft, wodurch man 7-Methoxyheptyl-4-methylbenzolsulfonat (28,5 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.1–1.7 (10H, m), 2.45 (3H, s), 3.3–3.4 (5H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz), 7.3–7.4 (2H, m), 7.7–7.8 (2H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 323.3 (M++Na)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 66 erhalten.
  • Herstellung 67
    • 8-Methoxyoctyl-4-methylbenzolsulfonat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.1–1.7 (12H, m), 2.45 (3H, s), 3.3–3.4 (5H, m), 4.01 (2H, d, J=6.5Hz), 7.3–7.4 (2H, m), 7.7–7.9 (2H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 337.2 (M++Na)
  • Herstellung 68
  • Eine Mischung aus 8-(7-Methoxyheptyloxy)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (9,8 g) und wässriger 3N Chlorwasserstoffsäure (34 ml) in Tetrahydrofuran (68 ml) wurde 25,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Dann wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 9 mit Kaliumcarbonat eingestellt. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 4-(7-Methoxyheptyloxy)cyclohexanon (8,34 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.4 (16H, m), 2.5–2.7 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (4H, m), 3.6–3.8 (1H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 265.4 (M++Na)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 68 erhalten.
  • Herstellung 69
    • 4-(8-Methoxyoctyloxy)cyclohexanon
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.4 (18H, m), 2.5–2.7 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (4H, m), 3.6–3.8 (1H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 279.3 (M++Na)
  • Herstellung 70
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-[4'-(methoxycarbonyl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-piperazincarboxylat (4,5 g) und Anisol (6,17 ml) in Dichlormethan (45 ml) wurde tropfenweise unter Rühren Trifluoressigsäure (22,5 ml) bei 0 °C gegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugesetzt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen, wodurch man Methyl-4'-(1-piperazinyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylattrifluoracetat (4,13 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 3.15–3.55 (8H, m), 3.87 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7Hz), 7,79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz), 8.84 (2H, br s)
    • MASSE (m/z) (Positiv): 297 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellung 71 bis 73] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 70 erhalten.
  • Herstellung 71
    • 4-(5-Methoxypentyloxy)-1-piperidintrifluoracetat
  • Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung für den nächsten Schritt eingesetzt.
  • Herstellung 72
    • 4-(6-Methoxyhexyloxy)piperidin
  • Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung für den nächsten Schritt eingesetzt.
  • Herstellung 73
    • 4-(4-Piperidyl)benzonitril
    • IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504, 1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.4–1.8 (4H, m), 2.5–2.8 (3H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 7.4–7.5 (2H, m), 7.7–7.8 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 187.27 (M++1)
  • Herstellung 74
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Methoxy-bicyclohexyl-4-on (0,9 g) und Methyl-4'-(1-piperazinyl)-1,1'-biphenyl-4-carboxylattrifluoracetat (2,11 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (18 ml), Tetrahydrofuran (14 ml) und Essigsäure (0,735 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (296 mg) in einem Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöscht. Das resultierende Präzipitat, welches mittels Filtration gesammelt worden war, wurde mit Wasser, Isopropylalkohol und Diisopropylether gewaschen, dann getrocknet, wodurch man 4'-[4-[cis-1-methoxy-1,1'-bis(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat und 4'-[4-[trans-1-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat (444 mg) erhielt.
    • 4'-[4-[cis-1-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.9 (19H, m), 2.15–2.4 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.2–3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5–7.7 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 491 (M++1)
    • 4'-[4-[trans-1-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.3 (20H, m), 2.6–2.75 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.2–3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5–7.7 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 491 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellung 75 und 81] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 74 erhalten.
  • Herstellung 75
    • Benzyl-4-(trans-4-cyclohexylcyclohexyl)-1-piperazin-carboxylat
    • IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.75–1.35 (12H, m), 1.5–1.95 (6H, m), 2.1–2.3 (1H, m), 2.4–2.6 (4H, m), 3.50 (4H, t, J=5.0Hz), 5.13 (2H, s), 7.25–7.4 (5H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 385 (M++1)
  • Herstellung 76
    • Benzyl-4-(trans-4-tert-butylcyclohexyl)-1-piperazin-carboxylat
    • IR (KBr): 1684, 1468, 1525, 1242 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.83 (9H, s), 0.9–1.58 (5H, m), 1.7–2.35 (5H, m), 2.45–2.6 (4H, m), 3.51 (4H, t, J=5.1Hz), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s)
    • MASSE(m/z): 359 (M++1)
  • Herstellung 77
    • Methyl-4'–(4-(trans-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-caxboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.05 (14H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.65–2.6 (4H, m), 3.2–3.35 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.83Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 407 (M++1)
    • Methyl-4'–[4-(cis-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbaxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2–1.7 (11H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.65–2.8 (4H, m), 3.2–3.35 (4H, m) , 3.93 (3H, s ), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 407 (M++1)
  • Herstellung 78
    • Methyl-4'-[4-[trans-4-(trans-4'-methoxycyclohexyl-1'-yl]cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.4 (10H, m), 1.65–2.4 (9H, m), 2.65–2.8 (4H, m), 2.95–3.15 (1H, m), 3.2–3.35 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 491 (M++1)
    • Methyl-4'-(4-[cis-4-(trans-4'-methoxycyclohexyl-1'-yl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbaxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.3 (19H, m), 2.6–2.75 (4H, m), 2.95–3.2 (1H, m), 3.2–3.35 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 491 (M++1)
  • Herstellung 79
    • Methyl-4'-[4-[4-(trans-4-rnethaxyphenyl)cyclahexyl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.4–1.7 (4H, m), 1.9–2.15 (4H, m), 2.3–2.6 (2H, m), 2.75–2.85 (4H, m), 3.2–3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=8.6Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 485 (M++1)
    • Methyl-4'-[4-[4-(cis-4-methoxyphenyl)cyclahexyl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.5–2.6 (10H,m), 2.6–2.75 (4H, m), 3.2–3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.8–6.9 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.5-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE(m/z): 485 (M++1)
  • Herstellung 80
    • Methyl-4'-[4-[cis-4-methoxy-(4-cyclapentyl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–1.9 (16H, m), 2.05-2.4 (2H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.25–3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5–7.7 (4H, m), 8.0–8.1 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 477 (M++1)
    • Methyl-4'-[4-[trans-4-methoxy-(4-cyclopentyl)-cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.9 (16H, m), 2.2–2.35 (2H, m), 2.6–3.75 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.2–3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz)
    • MASSE (m/z): 477 (M++1)
  • Herstellung 81
    • Methyl 4'-[4-(cis-4-methoxy-4-phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.5–2.0 (6H, m), 2.1–2.6 (3H, m), 2.75–2.9 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.25–3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2–7.5 (5H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 485 (M++1)
  • Herstellung 82
  • Eine Mischung von Methyl-4'-[4-[1-methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat (440 mg) und 10%ige Natriumhydroxidlösung (1,4 ml) in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (8 ml) und Tetrahydrofuran (24 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, und die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 7 mit 1,0 Mol/l Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die resultierenden Präzipitate wurden filtriert, mit Wasser, Isopropylalkohol, und Diisopropylether gewaschen, dann getrocknet, wodurch man 4'-[4-[cis-1-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure (371 mg) erhielt.
    • Masse (m/z): 477 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 83 bis 111] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 82 erhalten.
  • Herstellung 83
    • 4-[5-[4-[4-Cyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.8–1.8 (11H, m), 2.5–3.5 (10H, m), 7.1–7.2 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=8.2Hz), 8.12 (4H, s)
    • API-ES-MASSE (m/z): 463.4 (M++1)
  • Herstellung 84
    • 4-[5-[4-[4-[4-(7-Methoxyheptyloxy)cyclohexyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.00–2.2 (19H, m), 2.8–3.6 (13H), 3.20 (3H, s), 7.14–7.18 (2H, m), 7.90–7.93 (2H, m), 8.03–8.22 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 593.4 (M++1)
  • Herstellung 85
    • 4-[5-[4-[4-[4-(8-Methoxyoctyl)cyclohexyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.1–2.2 (21H, m), 3.0–3.6 (13H, m), 3.20 (3H, s), 7.14–7.18 (2H, m), 7.78–8.21 (6H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 607 (M++1)
  • Herstellung 86
    • 4-[5-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäurehydrochlorid
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.25–1.60 (8H, m), 1.80–1.95 (2H, m), 3.00–3.20 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25–3.55 (5H, m), 3.60–3.80 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.96Hz), 7.84 (2H, d, J=8.48Hz), 8.10 (4H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 480.2 (M++1)
  • Herstellung 87
    • 4-[5-[4-[4-(6-Methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.2–1.6 (10H, m), 1.8–2.0 (2H, m), 3.0–3.8 (12H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.11 (4H, br s)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 496.27 (M++1)
  • Herstellung 88
    • 4-[5-[4-[4-(4-Methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.2–1.9 (9H, m), 2.8–3.0 (2H, m), 3.2-3.5 (9H, m), 3.8–4.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.10 (4H, br s)
    • (+) APCI-MASSE(m/z)(Positiv): 482.20 (M++1)
  • Herstellung 89
    • 4-[5-[4-[4-(5-Methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.1–1.8 (11H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (9H, m), 3.8–4.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 494.3 (M++1)
  • Herstellung 90
    • 4-[5-[6-[cis-4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • (+) APCI-Masse (m/z) (Positiv): 464,13 (M++1)
  • Herstellung 91
    • 4-[5-[6-[trans-4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazolyl-2-yl]benzoesäure
    • (+) APCI Masse (m/z) (Positiv): 464,20 (M++1)
  • Herstellung 92
    • 4-[5-[6-[cis-4-(4-Ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • ESI Masse (m/z) (Positiv): 478,3 (M++1)
  • Herstellung 93
    • 4-[5-[6-[trans-4-(4-Ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • (+) APCI Masse (m/z) (Positiv): 478,3 (M++1)
  • Herstellung 94
    • 4-[2-[4-(1-Cyclohexyl-4-piperidyl)phenyl]imidazo[2,1-b]-[1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäurehydrochlorid
    • IR (KBr): 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373, 1255, 1174 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1,0–2,1 (14H, m), 2,8–4,0 (6H, m), 7,4–8,0 (8H, m), 8.86 (1H, s)
    • (+) APCI-Masse (m/z): 487,33 (M++1)
  • Herstellung 95
    • 4-[2-[4-[cis-4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäurehydrochlorid
    • ESI Masse (m/z) (Positiv): 502,3 (M++1)
  • Herstellung 96
    • 4'-[4-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • ESI Masse (m/z): 447 (M++1)
  • Herstellung 97
    • 4'-[4-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • ESI Masse (m/z): 421 (M++1)
  • Herstellung 98
    • 4'-[4-(trans-4-Ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • IR (KBr): 1699, 1602, 1525, 1377 cm–1
    • Masse (m/z): 393 (M++1)
  • Herstellung 99
    • 4'-[4-(cis-4-Ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • IR (KBr): 1691, 1603, 1529, 1452, 1381 cm–1
    • Masse (m/z): 393 (M++1)
  • Herstellung 100
    • 4'-[4-[trans-1-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 477 (M++1)
  • Herstellung 101
    • 4'-[4-(cis-4-(trans-4-Methoxycyclohexyl-1-yl)cyclohexyl-1-yl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 477 (M++1)
  • Herstellung 102
    • 4'-[4-[trans-4-(cis-4-Methoxycyclohexyl-1-yl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 477 (M++1)
  • Herstellung 103
    • 4'-[4-[cis-4-(4-Methoxyphenyl)cyclohexyl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 471 (M++1)
  • Herstellung 104
    • 4'-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 491 (M++1)
  • Herstellung 105
    • 4'-[4-[trans-4-(4-Methoxyphenyl)cyclohexyl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 471 (M++1)
  • Herstellung 106
    • 4'-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 393 (M++1)
  • Herstellung 107
    • 4'-[4-[cis-4-Methoxy-(4-cyclopentyl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 463 (M++1)
  • Herstellung 108
    • 4'-[4-[trans-4-Methoxy-(4-cyclopentyl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 461 (M++1)
  • Herstellung 109
    • 4'-[4-(cis-4-Methoxy-4-phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure
    • Masse (m/z): 471 (M++1)
  • Herstellung 110
    • 4-[5-[4-[4-(4-Methylencyclohexyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäuredihydrochlorid
    • IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592, 2455, 1705, 1603, 1522 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.20–1.80 (4H, m), 1.80–2.40 (4H, m), 2.50–2.60 (4H, m), 3.10–3.30 (4H, m), 4.70 (1H, br s), 7.16 (2H, d, J=8.6hz), 7.92 (2H, d, J=9.2Hz), 8.00–8.30 (4H, m)
    • API-ES- MASSE (m/z) (Positiv): 463 (M+–2HCl+1)
  • Herstellung 111
    • 4-[5-[4-[4-(4-Phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • API-ES-Masse (m/z): 525,3 (M++1)
  • Herstellung 112
  • Eine Mischung von 4'-[cis-4-[1 -Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäure (367 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (208 mg), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (443 mg) und Triethylamin (0.216 ml) in Methylenchlorid (37 ml) wurde 23,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter reduziertem Druck abgedampft. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und das mittels Filtration gesammelte Präzipitat wurde mit Wasser, Isopropylalkohol und Diisopropylether gewaschen, dann getrocknet, wodurch man 1-[[4'-[cis-4-[1-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol (399 mg) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.2 (19H, m), 2.3–2.5 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.25–3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 594 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 113 bis 138] wurden gemäß einer ähnlichen Weise wie der von Herstellung 112 erhalten.
  • Herstellung 113
    • 1-[4-[5-[4-[4-(Cyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol-
    • IR (KBr): 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416, 1232, 984, 822 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.9 (11H, m), 2.22 (2H, d, J=7.1Hz), 2.5–2.7 (4H, m), 3.3–3.5 (4H, m), 6.9–8.5 (12H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 580.13 (M++1)
  • Herstellung 114
    • 1-[4-[5-[4-[4-[4-(7-Methoxyheptyloxy)cyclohexyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzatriazol
    • IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.0–2.2 (19H, m), 2.4–3.7 (13H, m), 3.33 (3H, s), 6.8–8.5 (12H, m)
  • Herstellung 115
    • 1-[4-[5-[4-[4-[4-(8-Methoxyoctyloxy)cyelohexyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazal-2-yl)benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.0–2.2 (21H, m), 2.7–3.7 (13H, m), 3.33 (3H, s), 6.9–8.5 (12H, m)
  • Herstellung 116
    • 1-[4-[5-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-1-piperidyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxyj-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.30–1.80 (8H, m), 1.85–2.10 (2H, m), 3.00–3.25 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.35–3.55 (5H, m), 3.60–3.80 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.95Hz), 7.35–7.65 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.81Hz), 8.13 (2H, d, J=8.19Hz), 8.23 (2H, d, J=8.46Hz), 8.39 (2H, d, J=8.41Hz)
  • Herstellung 117
    • 1-[4-[5-[4-[4-(6-Methoxyhexyloxy)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol. IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416, 1230, 1109, 982 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.3–2.1 (12H, m), 3.0–3.3 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.6 (5H, m), 3.6–3.8 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4–7.7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 8.1–8.3 (3H, m), 8.3–8.5 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positive): 612.93 (M++1)
  • Herstellung 118
    • 1-[4-[5-[4-[4-(4-Methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230, 1115, 1090, 984 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.0–2.1 (9H, m), 2.8–3.0 (2H, m), 3.1-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.8–4.0 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.3–7.6 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, J=7.2Hz), 8.2–8.3 (2H, m), 8.3–8.5 (2H, m)
  • Herstellung 119
    • 1-[4-[5-[4-[4-(5-Methoxypentyloxymethyl)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 1.1–2.0 (11H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.7–3.9 (2H, m), 6.90 (2H, m, J=9.0Hz), 7.3–7.6 (3H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.2Hz), 8.16 (2H, d, J=8.5Hz), 8.33 (2H, d, J=8.5Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 613.13 (M++1)
  • Herstellung 120
    • 1-[4-[5-[6-[4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400, 1236, 987 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.5 (8H, m), 1.7–1.9 (2H, m), 1.9–2.1 (2H, m), 2.6–3.0 (1H, m), 3.0–3.2 (4H, br s), 3.5-4.2 (4H, br s), 6.6–6.8 (1H, m), 7.4–8.5 (9H, m), 8.75 (1H, d, J=2.3Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 581.3 (M++1)
  • Herstellung 121
    • 1-[4-[5-[6-[4-(4-Ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429, 1402, 1379, 1242, 984 cm– 1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.0 (5H, m), 1.2–1.9 (8H, m), 1.9–2.5 (2H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=9.1Hz), 7.4–7.7 (3H, m), 8.0–8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 595.3 (M++1)
  • Herstellung 122
    • 1-[4-[5-[6-[Trans-4-(4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402, 1362, 1244, 984 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.5 (10H, m), 1.7–2.1 (4H, m), 2,3–2.6 (1H, m), 2.7–2.9 (4H, br s), 3.6–3.9 (4H, br s), 6.6–6.8 (1H, m), 74–7.7 (3H, m), 7.9–8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 595.3 (M++1)
  • Herstellung 123
    • 1-[4-[2-[4-[Cis-4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473, 1383, 1234, 1095, 1018 cm–1
  • Herstellung 124
    • 1-[4'-[4-(Trans-4-cyclohexylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.5 (21H, m), 2.8–3.0 (4H, m), 3.3–3.45 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4Hz),8.30 (2H, d, J=8.3Hz)
    • MASSE (m/z): 447 (M++1)
  • Herstellung 125
    • 1-[4-[5-[4-[4-(4-Methylencyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.10–1.50 (4H, m), 1.60–2.20 (4H, m), 2.20–2.40 (3H, m), 2.50–2.80 (4H, m), 4.62 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=9.1Hz), 7.70–7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 7.75–8.00 (3H, m), 8.10–8.30 (4H, m)
    • API-ES-MASSE (m/z) (Positiv): 584
  • Herstellung 126
    • 1-[4'-[4-(Trans-4-tert-butylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonylaxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 1770, 1570, 1236 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.86 (9H, s), 0.9–1.4 (5H, m), 1.7–2.5 (5H, m), 2.7–2.85 (4H, m), 3.2–3.4 (4H, m), 6.9–7.1 (2H, m), 7.3–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.11 (1H, d, J=8.4Hz), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASS (m/z): 538 (M++ 1)
  • Herstellung 127
    • 1-[4'–[4-(Trans-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriaxol
  • Herstellung 128
    • 1-[4'-[4-(Cis-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
  • Herstellung 129
    • 1-[4'–[4-[Trans-1-methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.6 (20H, m), 2.7–3.0 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.3–3.6 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 594 (M++1)
  • Herstellung 130
    • 1-[4'-[4-[Cis-4-(cis-4'-methoxycyclohexyl-1'-yl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 0.7–2.6 (19H, m), 2.7–3.2 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.3–3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.22 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 594 (M++1)
  • Herstellung 131
    • 1-[4'-[4-[Trans-4-(cis-4'-methoxycyclohexyl-1'-yl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.5 (10H, m), 1.6–2.6 (9H, m), 2.8–3.2 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.3–3.5 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 594 (M++1),
  • Herstellung 132
    • 1-[4'-[4-[Cis-4-(4-methoxyphenyl)cyclohexyl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 1.5–2.9 (14H, m), 3.3–3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 588 (M++1)
  • Herstellung 133
    • 1-[4'–[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 3.2–3.55 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.8–7.2 (6H, m), 7.4–7.9 (7H, m), 8.0–8.15 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.2Hz)
    • MASSE (m/z): 506 (M++1)
  • Herstellung 134
    • 1-[4'-[4-[4-(Trans-4-methoxyphenyl)cyclohexyl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 1.4–2.35 (8H, m), 2.3–2.5 (2H, m), 2.8–3.0 (4H, m), 3.3–3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 588 (M++1)
  • Herstellung 135
    • 1-[4'–[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 0.92 (6H, s), 1.1–1.9 (8H,m), 2.2–2.5 (1H, m), 2.75–2.95 (4H, m), 3.3–3.45 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz)
    • MASSE (m/z): 510 (M++1)
  • Herstellung 136
    • 1-[4'-[4-[Cis-4-methoxy-(4-cyclopentyl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 1776, 1597 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.0 (16H, m), 2.1–2.45 (2H, m), 2.75–2.9 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.25–3.4 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.6Hz)
    • MASSE (m/z): 579 (M+)
  • Herstellung 137
    • 1-[4'-4-[Trans-4-methoxy-(4-cyclopentyl)cyclohexyl-1-yl]-1-piperazinyl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 1772, 1597 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.35–2.4 (18H, m), 2.65–2.8 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.25–3.4 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4–7.7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05–8.15 (1H, m), 8.25–8.35 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 580 (M++1)
  • Herstellung 138
    • 1-[4'–[4–(Cis-4-methoxy-4-phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]carbonyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • NMR (CDCl3, δ): 1.5–2.6 (9H,m), 2.8–2.95 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.3–3.45 (4H, m), 7.05 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2–7.7 (10H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (2H, d, J=8.6Hz)
    • MASSE (m/z): 588 (M++1)
  • Herstellung 139
  • Eine Mischung von Cäsiumtrichlorid (24,9 g) in Tetrahydrofuran (45 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. 1,4-Dioxa spiro[4.5]decan-8-on (1,4 g) wurde der Lösung hinzugesetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise unter Rühren Phenylmagnesiumchlorid (3,0 M Lösung in Dimethylether) (33,7 ml) bei 0 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger wässriger Essigsäurelösung gelöscht. Dimethylether wurde der Lösung hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (3 : 1 Hexan-Ethylacetat-Lösung) gereinigt, wodurch man 8-Phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (5,94 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1,65–2,3 (8H, m), 3,99 (4H, s), 4,03 (1H, s), 7,2–7,6 (5H, m)
    • Masse (m/z): 257 (M++23)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 139 erhalten.
  • Herstellung 140
    • 8-Cyclopentyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
    • NMR (CDCl3, δ): 1,2–2,1 (17H, m), 3,9–4,05 (4H, m), 4,03 (1H, s)
    • Masse (m/z): 249 (M++23)
  • Herstellung 141
  • Zu einer Lösung von 8-Phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (5,76 g) und Iodmethan (4,59 ml) in N,N-Dimethylformamid (58 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (1,97 g) bei 0 °C gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0 °C und bei Raumtemperatur 7,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Wasser und Ether gegeben. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (5 : 1 Hexan-Ethylacetat-Elution) gereinigt, wodurch man 8-Methoxy-8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (5,968 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1,6–2,15 (8H, m), 3,00 (3H, s), 3,9–4,05 (4H, m), 7,2–7,5 (5H, m)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 142 und 143] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 141 erhalten.
  • Herstellung 142
    • 4'-Methoxy-1,1'-bi(cyclohexyl)-4-ol
    • NMR (CDCl3, δ): 0,8–2,2 (18H, m), 2,9–3,6 (6H, m)
    • Masse (m/z): 235 (M++23)
  • Herstellung 143
    • 8-Cyclopentyl-8-methoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]decan
    • NMR (CDCl3, δ): 1,25–2,35 (17H, m), 3,16 (3H, s), 3,9–4,0 (4H, m)
  • Herstellung 144
  • Eine Lösung von 8-Methoxy-8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (5,96 g) und 3N Chlorwasserstoffsäure (24 ml) in Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Natriumhydrogencarbonatlösung und Dimethylether gegeben. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (1 : –150 : 1 Dichlormethan-Methanol-Elution) gereinigt, wodurch man 4-Methoxy-4-phenylcyclohexanon (3,6 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 2,0–2,9 (8H, m), 3,09 (3H, s), 7,25–7,5 (5H, m)
    • Masse (m/z): 227 (M++ 23)
  • Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise zu der von Herstellung 144 erhalten.
  • Herstellung 145
    • 4-Cyclopentyl-4-methoxycyclohexanon
    • NMR (CDCl3, δ): 1,2–2,4 (15H, m), 2,45–2,7 (2H, m), 3,27 (3H, s)
    • Masse (m/z): 219 (M++ 23)
  • Herstellung 146
  • Eine Mischung von 4-[5-[4-[4-(4-Phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure (0,81 g), 0-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,66 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,51 ml) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (16 ml) wurde 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Dann wurde das resultierende Präzipitat mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 1-4-[5-[4-[4-(4-Phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol (0,97 g) erhielt.
    • IR (KBr): 1780, 1603, 1444, 1414, 1234; 1188, 980, 843 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.6–2.2 (8H, m), 2.3–2.5 (1H, m), 2.7–2.9 (5H, m), 3.4–3.6 (4H, m), 6.9–8.5 (17H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 642.07 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 147 und 148] wurden in ähnlicher Weise zu der von Herstellung 146 erhalten.
  • Herstellung 147
    • 1-[4-[5-[6-[4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy]-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2943, 2918, 1782, 1601, 1427, 1402, 987, 845 cm–1 NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4–1.8 (9H, m), 2.3–2.5 (1H, m), 2.5–3.9 (4H, m), 3.7–3.9 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=9.0Hz), 7.4–7.7 (3H, m), 8.1–8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz)
    • MASSE (m/z) (Positiv): 581.3 (M++1)
  • Herstellung 148
    • 1-4-[2-[4-(1-Cyclohexyl-1-piperidyl)phenyl]imidazo[2,1-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl] benzoyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176, 980, 845 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.0–2.7 (18H, m), 3.1–3.3 (2H, m), 7.2–8.4 (13H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 604.13 (M++1)
  • Herstellung 149
  • Zu einer Lösung von 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (9,5 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (abt. 60%ige Ölsuspension) (2,6 g) unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 60 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung aus 7-Methoxyheptyl-4-methylbenzensulfonat (15,0 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) bei 60 °C gegeben, und dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur gekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10 : 1 → 5 : 1) gereinigt. Die eluierten Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum abgedampft, wodurch man 8-(7-Methoxyheptyloxy)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (9,77 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 1,3–1,9 (18H, m), 3,33 (3H, s), 3,3–3,5 (5H, m), 3,94 (4H, s)
    • ESI-Masse (m/z) (Positiv): 309,3 (M++ Na)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 150 und 151] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 149 erhalten.
  • Herstellung 150
    • 8-(8-Methoxyoctyloxy)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–1.9 (20H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (5H, m), 3.94 (4H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positive): 323.3 (M++ Na)
  • Herstellung 151
    • tert-Butyl 4-(6-methoxyhexyloxy)-1-piperidinecarboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.3–1.7 (12H, m), 1.45 (9H, s), 1.7–1.9 (1H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (4H, m), 3.7–3.9 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 216.07 (M++1-Boc)
  • Herstellung 152
  • Eine Mischung aus Ethyl-4-[4-4-(7-methoxyheptyloxy)-cyclohexyl-1-piperazinyl]benzoat (2,8 g) und Hydrazinmonohydrat (26 ml) in Ethanol (56 ml) und Tetrahydrofuran (22 ml) wurde 15 Stunden bei 100 °C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur gekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 4-[4-4-(7-Methoxyheptyloxy)cyclohexyl-1-piperazinyl]benzohydrazid (2,58 g) erhielt.
    • IR (Rein): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.2 (18H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.62 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.2–3.5 (9H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8–6.9 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.6–7.7 (2H,m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 447.47 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 153 bis 164] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 152 erhalten.
  • Herstellung 153
    • 4-[4-(4-Phenylcyclohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazid
    • APCI-Masse (m/z) (Positiv): 379,4 (M++1)
  • Herstellung 154
    • 4-[4-(4-Methylen-cyclohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazin
    • IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837, 1608, 1504 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.20–1.50 (2H, m), 1.60–2.20 (4H, m), 2.20–2.30 (2H, m), 2.50–2.70 (4H, m), 3.10–3.30 (4H, m), 4.36 (2H, br s), 4.61 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 9.45 (1H, br s)
    • MASSE (m/z): 317 (M++1)
  • Herstellung 155
    • 4-[4-(Cyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]benzohydrazid
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.70–1.00 (2H, m), 1.10–1.80 (9H, m), 2.11 (2H, d, J=7.2Hz), 2.41–2.46 (4H, m), 3.19–3.24 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 9.46 (1H, s)
    • APCI-MASSE(m/z)(Positiv): 317 (M++1)
  • Herstellung 156
    • 4-[4-[4-(8-Methoxyoctyloxy)cyclohexyl)-1-piperazinyl]benzohydrazid
    • IR ( Rein ): 2931, 2856, 1703, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.2 (20H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.1–3.5 (9H, m), 3.33 (3H, s), 4.05 (2H, br s), 6.8–6.9 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.6–7.7 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 461.53 (M++1)
  • Herstellung 157
    • 4-[4-(5-Methoxypentyloxy)-1-piperidyl]benzohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.80 (8H, m), 1.85–2.05 (2H, m), 3.00–3.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.34–3.60 (5H, m), 3.60–3.70 (2H, m), 3.95–4.15 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.95Hz), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.91Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 358.4 (M++Na)
  • Herstellung 158
    • 4-[4-(6-Methoxyhexyloxy)-1-piperidyi]benzohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 1.3–2.1 (12H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.3–3.5 (5H, m), 3.5–3.8 (2H, m), 4.07 (2H, br s), 6.8–6.9 (2H, m), 7.36 (1H, br s), 7.6–7.7 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 350.07 (M++1)
  • Herstellung 159
    • 4-[4-(4-Methoxybutoxymethyl)-1-piperidyl]benzohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–1.9 (9H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.7–3.9 (2H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8–7.0 (2H, m), 7.30 (1H, br s), 7.6–7.7 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z)(Positiv): 335.93 (M++1)
  • Herstellung 160
    • 4-[4-(5-Methoxypentyloxymethyl]-1-piperidyl]-benzohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 1.2–2.0 (11H, m), 2.7–2.9 (2H, m), 3.2–3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3.8–4.2 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=9.0Hz), 7.34 (1H, br s), 7.6–7.7 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 349.93 (M++1)
  • Herstellung 161
    • 6-[4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-nicotinohydrazid.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 1.4–2.0 (9H, m), 2.1–2.3 (1H, m), 2.5–2.7 (4H, m), 3.6–3.8 (4H, m), 3.9–4.3 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.43 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0 und 2.5Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3Hz)
    • (+) APCI-MASSE(m/z)(Positiv): 318.00 (M++1)
  • Herstellung 162
    • 6-[4-(Trans-4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-nicotinohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.9–2.0 (9H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.6–2.8 (4H, m), 3.5–3.7 (4H, m), 3.9–4.3 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.1Hz), 7.33 (1H, br s), 7.85 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=2.3Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 318.00 (M++1)
  • Herstellung 163
    • 6-[4-(4-Ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-nicotinohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–1.0 (5H, m), 1.2–2.0 (9H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.5–2.7 (4H, m), 3.5–3.7 (4H, m), 3.8–4.2 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.38 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 332.00 (M++1)
  • Herstellung 164
    • 6-[4-(Trans-4-ethylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-nicotinohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.0 (14H, m), 2.2–2.4 (1H, m), 2.5–2.7 (4H, m), 3.5–3.7 (4H, m), 3.8–4.2 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.32 (1H, br s), 7.86 (1H, dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8.53 (1H, d, J=2.4Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positiv): 331.93 (M++1)
  • Herstellung 165
  • Eine Mischung von Methyl-4-[2-[4-[4-4-(7-methoxyheptyloxy)-cyclohexyl-1-piperazinyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat (1,9 g) und Phosphorpentasulfid (1,1 g) in Ethylenglykoldimethylether (40 ml) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nachdem Triethylamin hinzugesetzt worden war, wurde die Reaktionsmischung sukzessive 1,5 Stunden am Rückfluss gehalten. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Dann wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 8 mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch man Methyl-4-[5-[4-[4-4-(7-Methoxyheptyloxy)cyclohexyl-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat (2,13 g) erhielt.
    • IR (KBr): 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281, 1111, 953 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.0–2.2 (19H, m), 2.8–3.6 (13H, m), 3.21 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.0–8.3 (8H, m)
    • ESI-MASSE (m/z)(Positiv): 607.4 (M++1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 166 bis 168] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 165 erhalten.
  • Herstellung 166
    • Methyl-4-[5-[4-[4-(4-methylencyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • IR (KBr): 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.20–2.00 (6H, m), 2.10–2.40 (2H, m), 2.50-2.74 (4H, m), 3.15–3.30 (4H, m), 3.90 (7H, s), 4.62 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=9.3Hz), 7.80–8.30 (4H, m)
    • MASSE (m/z): 477 (M++ 1), 476 (M), 475 (M+)
  • Herstellung 167
    • 4-[5-[4-[4-4-(8-Methoxyoctyloxy)cyclohexyl-1-piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • IR (KBr): 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281, 1111, 955 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.1–2.2 (21H,m), 2.8–3.6 (13H, m), 3.20 (3H, s), 3.8–3.9 (3H, m), 7.0–8.3 (8H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 621.5 (M++1)
  • Herstellung 168
    • Methyl-4-[5-[4-[4-(5-methoxypentyloxy)-1-piperidyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.00–1.60 (8H, m), 1.80–1.95 (2H, m), 2.75–2.95 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.55–3.75 (7H, m), 3.90 (3H, s), 7.09 (2H, d, J=8.80Hz), 7.84 (2H, d, J=8.78Hz), 8.13 (4H, s)
    • ESI-MASSE (m/z)(Positiv): 518.2 (M++Na)
  • Herstellung 169
  • Eine Mischung von 4-(1-Cyclohexyl-4-piperidyl)benzonitril (0,68 g), Thiosemicarbazid (0,58 g) und Trifluoressigsäure (3,5 ml) in Toluol (7 ml) wurde 7 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dann wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst und in Wasser gegossen. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 8 mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser und Isopropylether gewaschen, wodurch man 5-[4-(1-Cyclohexyl-4-piperidyl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amintrifluoracetat (0,80 g) erhielt.
    • IR (KBr): 3296, 2926, 1632, 1514, 1462 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.0–1.9 (14H, m), 2.2–2.6 (4H, m), 2.8–3.0 (2H, m), 7.2–7.4 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=8.2Hz)
    • (+) APCI-MASSE (m/z): 343.20 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise zu der von Herstellung 169 erhalten.
  • Herstellung 170
    • 5-[4-[Cis-4-(4-methylcyclohexyl)pipexazin-1-yl]phenyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin
    • NMR (CDCl3+CD3OD δ): 0.95 (3H, d, J=7.01Hz), 1.45–1.70 (8H, m), 1.70–1.85 (1H, m), 2.15–2.30 (1H, m), 2.65–2.80 (4H, m), 3.25–3.35 (4H, m), 6.92 (2H, d, J=8.94Hz), 7.64 (2H, d, J=8.85Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 358.4 (M++1)
  • Herstellung 171
  • Eine Mischung von 5-[4-(1-Cyclohexyl-4-piperidyl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amintrifluoracetat (0,78 g) und Ethyl-4-(bromacetyl)benzoat (0,6 g) in Ethanol (15 ml) wurde 5 Stunden bei 80 °C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Isopropylether gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und zu einer Lösung von Trifluoressigsäure (1,5 ml) in Xylol (15 ml) gegeben. Dann wurde die Mischung 3 Stunden bei 130 °C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Isopropylether gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Isopropylether gewaschen, wodurch man Ethyl-4-[2-[4-(1-cyclohexyl-4-piperidyl)phenyl]imidazo[2.1-b]-[1,3,4)thiadiazol-6-yl]benzoattrifluoracetat (0,45 g) erhielt.
    • IR (KBr): 2941, 1701, 1676, 1610, 1472, 1279, 1200, 1180, 1132 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 1.0–2.2 (17H, m), 2.8–3.4 (4H, m), 3.4–3.6 (2H, m), 3.8–4.5 (2H, m), 7.2–8.1 (8H, m), 8.94 (1H, s), 9.16 (1H, br s)
    • ESI-Masse (m/z) (Positiv): 515,3 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 171 erhalten.
  • Herstellung 172
    • Ethyl-4-[2-[4-[cis-4-(4-methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]phenyl]imidazo]2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoat-bis-(trifluoracetat)
    • NMR (CDCl3+CD3OD, δ): 1.00 (3H, d, J=7.13Hz), 1.42 (3H, t, J=7.11Hz), 1.50–2.10 (10H, m), 2.90–3.20 (4H, m), 3.55–3.80 (4H, m), 4.39 (2H, q, J=7.12Hz), 6.97 (2H, d, J=8.89Hz), 7.78 (2H, d, J=8.78Hz), 8.10 (2H, d, J=8.42Hz), 8.11 (1H,s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 529.7 (M++1)
  • Herstellung 173
  • Zu einer Lösung von Benzyl-4-(trans-4-cyclohexylcyclohexyl)-1-piperazincarboxylat (4 g) in Ethanol (40 ml) und Dioxan (40 ml) wurde 10 %-Palladium-auf-Kohlenstoff (0,8 g) und Wasserstoffgas bei atmosphärischem Druck 7 Stunden lang gegeben. Zu der Reaktionsmischung wurde Dichlormethan (40 ml) hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat durch Abdampfen unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)piperazin (1,56 g) erhielt.
    • IR (KBr): 1446, 1140, 835 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.75–1.35 (12H, m), 1.5–2.25 (9H, m), 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t, J=4.8Hz)
    • MASSE (m/z): 251 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 173 erhalten.
  • Herstellung 174
    • 1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)piperazin
    • IR (KBr): 1450, 1365, 1140 cm–1
    • NMR (CDC13, δ): 0.84 (9H, s), 0.8–1.35 (5H, m), 1.7–2.25 (5H, m), 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t, J=4.9Hz)
    • MASSE (m/z): 225 (M++1)
  • Herstellung 175
  • Zu einer Mischung von Cäsiumcarbonat (2,54 g), Palladium(II)-acetat (62 mg) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (260 mg) in Toluol (6 ml) wurde der Reihe nach 4'-Trifluormethylsulfonyloxy-1,1'-biphenyl-4-carboxylat (1 g) und 1-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-piperazin (835 mg) im Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 45 Minuten lang und bei 110 °C weitere 23 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser und Dichlormethan der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man Methyl-4'-[4-(trans-4-cyclohexylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat (684,8 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.8–2.4 (21H, m), 2.65–2.8 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz)
    • MASSE (m/z): 461 (M++ 1)
  • Die folgenden Verbindungen [Herstellungen 176 bis 179] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 175 erhalten.
  • Herstellung 176
    • Methyl-4'-[4-(Trans-4-tert-butylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.86 (9H, s), 0.9–1.4 (5H, m), 1.75–2.4 (5H, m), 2.75 (4H, t, J=4.9Hz), 3.28 (4H, t, J=4.9Hz), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.7Hz),
    • 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz)
    • MASSE (m/z): 435 (M++1)
  • Herstellug 177
    • Tert-Butyl-4-(4'-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-piperazincarboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 1.49 (9H, s), 3.15–3.25 (4H, m), 3.55–3.65 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=6.8Hz), 7.5-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, d, J=6.8Hz)
    • MASSE (m/z): 396 (M++23)
  • Herstellung 178
    • Methyl-4'-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 3.2–3.35 (4H, m), 3.4–3.5 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.8–7.1 (6H, m), 7.5–7.7 (4H, m), 8.07 (2H, d, J=8.3Hz)
    • MASSE (m/z): 403 (M++1)
  • Herstellung 179
    • Methyl-4'-[4-(4,4-dimethylcyclahexyl)-1-piperazinyl]-1,1'-biphenyl-4-carboxylat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.92 (6H, s), 1.1–1.85 (8H, m), 2.1–2.3 (1H, m), 2.7–2.85 (4H, m), 3.2–3.4 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz)
    • MASSE (m/z): 407 (M++1)
  • Herstellung 180
  • Zu einer Lösung von 2-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiol (3,0 g) und Dimethoxymethylbenzen (6,36 ml) in DMF (50 ml) wurde D-10-Camphersulfonsäure (1,31 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Triethylamin (1,18 ml) und Wasser (150 ml) gegeben, und die Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man (2-Phenyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (4,51 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 3,43, 3,46 (1H, jeweils s), 3,68–3,79 (2H, m) 4,00, 4,04 (1H, jeweils s), 4,10–4,27 (3H, m), 5,41 , 5,51 (1H, jeweils s), 7,30–7,50 (5H, m)
  • Herstellung 181
  • Zu einer Lösung von (2-Phenyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (2,0 g) in Dichlormethan (40 ml) wurden Pyridiniumchlorchromat (11,6 g) und Molekularsieb-4A-Pulver (5,0 g) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 5 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Dichlormethan (100 ml) gegeben, und das unlösliche Material wurde mit Celite abfiltriert, und die Filtrate wurden der Reihe nach mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man 2-Phenyl-1,3-dioxan-5-carbaldehyd (0,52 g) erhielt. Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Herstellung 182
  • Wasserfreies Cer(III)-chlorid (10,0 g) wurde zu THF (100 ml) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben, und eine Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Cyclohexylmagnesiumchlorid (2M Lösung in Diethylether) (20,3 ml) wurde tropfenweise zu der Mischung unter Rühren auf einem Eisbad (wobei die Temperatur unter 6 °C gehalten wurde) gegeben, Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung aus tert-Butyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (5,38 g) in THF (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 0–6 °C 1 Stunde lang gerührt. 10%ige wässrige Essigsäure (100 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und es wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, Die Extrakte wurden gesammelt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (400 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man tert-Butyl-4-cyclohexyl-4-hydroxy-1-piperadincarboxylat (7,27 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.90–1.30 (5H, m), 1.46 (10H, s), 1.49–1.90 (9H, m), 2.90–3.15 (2H, m), 3.50–3.70 (1H, m), 3.80–4.00 (2H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 306.3 (M++Na)
  • Herstellung 183
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-cyclohexyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (7,26 g) in DMF (70 ml) wurde Natriumhydrid (60 % in Öl) (2,05 g) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der Suspension wurde Methyliodid (4,79 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (400 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (4 : 1 v/v) chromatographiert, Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man tert-Butyl-4-cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidincarboxylat (6,77 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3, δ): 0.85–1.30 (5H, m), 1.45 (10H, s), 1.46–1.85 (9H, m), 2.85–3.10 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.80–3.95 (2H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 320.3 (M–+Na)
  • Herstellung 184
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidincarboxylat (2,04 g) in einer Mischung aus Dichlormethan (40 ml) und Anisol (5,2 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (10,6 ml) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde azeotrop dreimal mit Toluol (20 ml) destilliert und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in DMSO (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Ethyl-4-fluorbenzoat (2,60 g) und Kaliumcarbonat (2,84 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 140 °C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 ml) unter Elution mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (9 : 1 v/v) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man Ethyl-4-(4-cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)benzoat (1,81 g) erhielt.
    • NMR (CDCl3,δ): 0.85–1.32 (5H, m), 1.36 (3H, t, J=6.80Hz), 1.50–1.90 (10H, m), 2.95–3.15 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.55–3.70 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.12Hz), 6.86 (2H, d, J=9.12Hz), 7.90 (2H, d, J=9.08Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 358.3 (M++Na)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 152 erhalten.
  • Herstellung 185
    • 4-(4-Gyclohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)benzohydrazid
    • NMR (CDCl3, δ): 0.9–1.9 (15H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.5–3.7 (2H, m), 4.06 (2H, br s), 6.8–7.0 (2H, m), 7.33 (1H, br s), 7.6–7.7 (2H, m)
    • (+) APCI-MASSE (m/z) (Positive): 332.40 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 32 erhalten.
  • Herstellung 186
    • Methyl-4-[2-[4-(4-cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidyl]benzoyl]hydrazincarbonyl]benzoat
    • NMR (CDCl3, δ): 0.9–2.0 (15H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.5–3.8 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.8–7.0 (2H, m), 7.6–7.8 (2H, m), 7.8–8.0 (2H, m), 8.0–8.2 (2H, m), 9.1–9.2 (1H, m), 9.5–9.7 (1H, m)
    • (+) APCI MASS (m/z) (Positiv): 494.47 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 47 erhalten.
  • Herstellung 187
    • Methyl-4-[5-[4-(4-cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoat
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 492.3 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 82 erhalten.
  • Herstellung 188
    • 4-[5-[4-(4-Cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäure
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.8–1.8 (15H, m), 2.9–3.2 (5H, m), 3.6–3.8 (2H, m), 6.9–7.2 (2H, m), 7.7–8.3 (6H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 476.1 (M––1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Herstellung 112 erhalten.
  • Herstellung 189
    • 1-4-[5-[4-(4-Cyclohexyl-4-methoxy-1-piperidyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyloxy-1H-1,2,3-benzotriazol
    • IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234, 1192, 1080, 987 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 0.9–1.9 (15H, m), 3.0–3.3 (5H, m), 3.5–3.8 (2H, m), 6.9–7.1 (2H, m), 7.4–7.7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.1–8.3 (3H, m), 8.3–8.5 (2H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 476.1 (M–-HOBT-1)
  • Die verwendeten Ausgangsverbindungen und die Zielverbindungen, die in den folgenden Beispielen 1 bis 95 erhalten worden waren, sind wie folgt in der nachfolgenden Tabelle angeführt, in welcher die Formeln der Ausgangsverbindungen in der oberen Spalte stehen, und die Formeln der Zielverbindungen stehen jeweils in der unteren Spalte.
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Beispiel 1
  • Eine Lösung der Ausgangsverbindung (1) (4,42 g) und 10 %-Palladiumauf-Kohlenstoff (50 % einschließlich Wasser) (3,0 g) in einer Mischung aus Methanol (90 ml) und Wasser (80 ml) wurde unter einem atmosphärischen Druck von Wasserstoff unter Rühren bei Umgebungstemperatur 8 Stunden lang hydriert. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 % Palladiumhydroxidauf-Kohlenstoff (50 %, einschließlich Wasser) (4,0 g) gegeben, und die Mischung wurde unter einem atmosphärischen Druck von Wasserstoff unter Rühren bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus Methanol und Wasser (1 : 1 v/v) (50 ml) gewaschen, und das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt. Zu der Lösung wurde tropfenweise Allyloxycarbonylchlorid (1,72 ml) in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben, eingestellt auf einen pH-Wert von 8,5–10,0 mit 1N Natriumhydroxidlösung, und zwar unter Rühren auf einem Eisbad. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt und auf einen pH-Wert von 8,0 mit 1N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (400 ml) unter Elution mit 10 % Acetonitril in Wasser und dann mit 20 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die ersten Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck zur Entfernung von Acetonitril abgedam pft. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die hauptsächliche Zielverbindung (1) erhielt (0,47 g). Die zweiten Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die nebensächliche Zielverbindung (1) (2,91 g) zu erhalten.
  • Hauptsächliche Zielverbindung (1)
    • IR (KBr): 1762, 1672, 1635, 1512, 1450 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.96 (3H, d, J=6.79Hz), 1.00–1.15 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.45–2.50 (9H, m), 2.80–3.40 (6H, m), 3.70–4.60 (16H, m), 4.65–4.90 (4H, m), 5.10–5.45 (4H, m), 5.80–6.10 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8.23Hz), 6.77 (1H, d, J=9.01Hz), 6.98 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1277.2 (M++Na)
  • Nebensächliche Zielverbindung (1)
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.96 (3H, d, J=6.57Hz), 1.06 (3H, d, J=4.94Hz), 1.36 (9H, s), 1.45–2.45 (8H, m), 2.75–3.70 (9H, m), 3.75–4.60 (12H, m), 4.69 (2H, d, J=5.19Hz), 4.70–4.90 (2H, m), 5.05–5.50 (3H, m), 5.80–6.10 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8.29Hz), 7.10 (1H, d, J=8.31Hz), 7.43 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1193.3 (M++Na)
  • Beispiel 2
  • Eine Suspension der Zielverbindung (2) (1,73 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde unter Kühlen bei 5 °C gerührt und mit Triethylsilan (1,1 ml) behandelt, gefolgt von tropfenweiser Trifluoressigsäure (3,19 ml) während 30 Minuten. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die klare Lösung 2 Stunden lang gerührt und dann in eine Mischung aus gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Standardpuffer mit einem pH von 6,86 (100 ml) gegossen. Organische Lösungsmittel wurden durch Verdampfung entfernt, und die verbleibende wässrige Lösung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120–40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie unter Elution mit wässrigem Acetonitril (10–20 %) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man die Zielverbindung (2) erhielt (1,10 g).
    • IR (KBr): 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.18 (3H, d, J=4.94Hz), 1.40–2.40 (7H, m), 2.70–3.40 (4H, m), 3.60–4.60 (17H, m), 4.69 (2H, d, J=5.37Hz), 4.70–4.90 (2H, m), 5.10–5.50 (4H, m), 5.80–6.20 (2H, m), 6.89 (1H, d), 7.08 (1H, d, J=8.21Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1155.4 (M++Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C46H68N8O23S·4H2O: C 45.84, H 6.36, N 9.30 Gefunden: C 45.85, H 6.33, N 9.16
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung der Ausgangsverbindung (3) (0,43 g) in Dimethylformamid (4 ml) wurde mit 4-[2-[4-[4-(5-Methoxypentyloxy)piperidin-1-yl]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]-thiadiazol-6-yl]benzoesäurebenzotriazol-1-yl-ester (194 mg) und Diisopropylethylamin (78,4 μl) behandelt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (50 ml) wurde hinzugesetzt, und das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man die Zielverbindung (3) (610,6 mg) als rohes Pulver erhielt, welches direkt in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 4
  • Zu einer Lösung der Ausgangverbindung (4) (610,6 mg) in einer Mischung aus Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurde sukzessive Triphenylphosphin (32 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (35 mg) und Morpholin (106 μl) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugesetzt, und das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man rohes blassgelbes Pulver (535 mg) erhielt. Das rohe Pulver wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und einer Säulenchromatographie auf ODS (YMC-gel ODS-AM-S-50 (Handelsname: hergestellt von YMC Co., Ltd.)) (37%ige wässrige Acetonitrillösung) unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (4) erhielt (293,7 mg).
    • IR (KBr): 3355.5, 1633.4, 1608.3, 1529.3, 1517.7, 1463.7, 1444.4, 1267.0, 1230.4 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.2–5.6 (65H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=9.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95 (4H, s), 7.3–8.7 (7H, m), 8.79 (1H, s)
    • MASSE (m/z): 1465.5 (M-H)–
    • Elementaranalyse: Berechnet für C66H90N12O22S2·7H2O: C 49.74, H 6.58, N 10.55 Gefunden: C 49.72, H 6.43, N 10.40
  • Beispiel 5
  • Eine Lösung der Ausgangsverbindung (5) (10 g) in einer Mischung aus Methanol (500 ml) und Wasser (100 ml) wurde mit Cobalt(II)-chlorid-hexahydrat (9,43 g) behandelt und dann gerührt, wodurch man eine rosa Lösung erhielt. Natriumborhydrid (7,5 g) wurde dann portionsweise hinzugesetzt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitebett filtriert, mit einer Mischung aus Methanol (100 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Das eisgekühlte Filtrat wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Allyloxycarbonylchlorid (1,46 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, wobei der pH-Wert auf 8,0–9,5 mit 1N Natriumhydroxidlösung gehalten wurde und dann 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft (etwa 200 ml) und dann mit 1N Natriumhydroxidlösung (60 ml) versetzt, und dann wurde die Mischung im Kühlschrank über Nacht gehalten. Zu der Lösung wurde Wasser hinzugesetzt (200 ml), und die Mischung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120–40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie unter Elution mit wässrigem Acetonitril (5–20 %) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (5) erhielt (8,58 g).
    • IR (KBr): 1670, 1633, 1516, 1443, 1269 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.52Hz), 1.35 (9H, s), 1.40–2.00 (6H, m), 2.10–2.50 (3H, m), 2.80–3.40 (4H, m), 3.65–4.50 (14H, m), 4.65–4.85 (2H, m), 5.05–5.35 (2H, m), 5.70–6.00 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.12Hz), 6.78 (1H, d, J=10.1Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1119.3 (M++Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C45H67N8O21SNa·5H2O: C 44.52, H 6.37, N 9.44 Gefunden: C 44.59, H 6.43, N 9.47
  • Beispiel 6
  • Eine Suspension der Ausgangsverbindung (6) (8,5 g) in Dichlormethan (180 ml) wurde unter Kühlen auf 5 °C gerührt und mit Triethylsilan (6,2 ml) behandelt, gefolgt von tropfenweiser Trifluoressigsäure (17,9 ml) während 30 Minuten. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die klare Lösung 2 Stunden lang gerührt, dann in eine Mischung aus gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und Standardpuffer mit einem pH von 6,86 (200 ml) gegossen. Organisches Lösungsmittel wurde mittels Verdampfung entfernt, und die verbleibende wässrige Lösung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120–40/60-OSD-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie unter Elution mit wässrigem Acetonitril (5–20 %) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (6) (5,53 g) erhielt.
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.64Hz), 1.15 (3H, d, J=5.52Hz), 1.30–1.70 (3H, m), 1.80–2.50 (6H, m), 2.70–4.00 (14H, m), 4.20–4.60 (8H, m), 4.70–4.90 (2H, m), 5.10–5.40 (2H, m), 5.70–6.10 (1H, m), 6.70–6.90 (2H, m), 7.06 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 997.3 (M++Na)
  • Beispiel 7
  • Eine Lösung der Ausgangsverbindung (7) (0,5 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit 4-[5-[4-[4-(cis-4-Methylcyclohexyl)piperazinyl]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoesäurebenzotriazol-1-yl-ester (0,3 g) und Diisopropylethylamin (0,13 ml) behandelt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugesetzt, und das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man die Zielverbindung (7) (0,5 g) erhielt.
    • NMR ( DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.13 (3H, d, J=5.0Hz), 1.43–6.10 (78H, m), 6.69–8.72 (18H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1418.4 (M+)
  • Beispiel 8
  • Zu einer Suspension der Ausgangsverbindung (8) (0,38 g) in einer Mischung aus Methanol (7,6 ml) und Tetrahydrofuran (1,9 ml) wurden der Reihe nach Triphenylphosphin (0,04 g). Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,088 g) und Morpholin (0,14 ml) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) gegeben. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Präzipitat wurde in einer Mischung aus Wasser und 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120–40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) unter Elution mit 40 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (8) (0,25 g) erhielt.
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.42–5.23 (56H, m), 6.69–8.92 (17H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1334.4 (M+)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C61H82N12O18S2·8H2O: C 49.52, H 6.68, N 11.36 Gefunden: C 49.25, H 6.41, N 11.20
  • Beispiel 9
  • Die Suspension einer Mischung der Ausgangsverbindung (9) (100 mg), 1,3-Dihydroxyacetat (13,5 mg) und Essigsäure (0,13 ml) in einer Mischung aus Methanol (1,5 ml) und Dimethylformamid (0,7 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (9,4 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur versetzt, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (20 ml) gegeben. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Präzipitat wurde in einer Mischung von Wasser und 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) unter Elution mit 40 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (9) erhielt (55 mg).
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.43–5.24 (62H, m), 6.69–8.85 (17H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1408.3 (M+)
  • Beispiel 10
  • Zu einer Lösung einer Mischung der Ausgangsverbindung (10) (7,5 g), 1,3-Dihydroxyaceton (1,19 g) und Essigsäure (1,14 ml) in einer Mischung aus Methanol (120 ml) und Dimethylformamid (55 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (835 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat gegossen (700 ml). Die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Präzipitate wurde n in einer Mischung aus 30%igem wässrigem Acetonitril (800 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daisogel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (440 ml) unter Elution der Reihe nach mit Wasser und wässrigem Acetonitril (30%–60%) unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (10) erhielt (5,22 g).
    • IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz), 0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, s), 1.35–2.45 (14H, m), 2.75–3.40 (5H, m), 3.60–4.50 (15H, m), 4.7–4.90 (2H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z)(Positiv): 1088.4 (M++Na)
  • Beispiel 11
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (11) (4,0 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurden der Reihe nach Diisopropylethylamin (1,45 ml) und 9-Fluorenylmethylchlorformiat (1,03 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie gereinigt, und zwar unter Elution der Reihe nach mit einer Mischung aus gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (400 ml), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Wasser (400 ml) und wässrigem Acetonitril (30–60 %). Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die Zielverbindung (11) zu erhalten (2,82 g).
    • IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.80–1.10 (9H, m), 1.23 (26H, s), 1.35–2.45 (12H, m), 2.60–3.40 (6H, m), 3.60–4.55 (18H, m), 4.65–4.90 (2H, m), 6.65–6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.30–7.50 (4H, m), 7.60–7.95 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1423.7 (M+- Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C69H99N8O22SNa·6H2O: C 53.27, H 7.19, N 7.20 Gefunden: C 53.45, H 7.21, N 7.10
  • Beispiel 12
  • Zu einer Lösung der Zielverbindung (12) (1,21 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde der Reihe nach Diisopropylethylamin (0,26 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (285 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (150 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gegossen. Die Mischung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie unter Elution mit wässrigem Acetonitril (30–50 %) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (12) erhielt (1,19 g).
    • IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1.40–1.50 (2H, m), 1.55–2.50 (10H, m), 2.80–3.40 (6H, m), 3.50–4.45 (14H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 6.96 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1301.6 (M+–Na)
  • Beispiel 13
  • Zu einer Lösung einer Mischung aus der Zielverbindung (13) (1,62 g) und Diisopropylethylamin (0,58 ml) in DMF (16 ml) wurde 9-Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid (493 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (250 ml) gegossen. Zu den Mischungen wurde Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (100 ml) und wässrige 5%ige Natriumchloridlösung (20 ml) gegeben, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) extrahiert, und diese wässrigen Schichten wurden gesammelt und im Vakuum abgedampft, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) unter Elution mit 40 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die Zielverbindung (13) zu erhalten (1,38 g).
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.89 (3H, d, J=6.26Hz), 1.09 (3H, broad s), 1.33 (9H, s), 1.40–2.10 (5H, m), 2.10–2.35 (2H, m), 2.75–3.40 (5H, m), 3.50–4.50 (16H, m), 4.60–4.90 (2H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.25–7.50 (4H, m), 7.70 (2H, d, J=6.82Hz), 7.88 (2H, d, J=6.77Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1331.3 (M++Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C58H77N8O23SNa·4H2O: C 50.43, H 6.20, N 8.11 Gefunden: C 50.14, H 6.28, N 8.12
  • Beispiel 14
  • Zu einer Lösung einer Mischung aus der Ausgangsverbindung (14) (300 mg), 2-Oxo-1,3-diacetoxypropan (121 mg) und Essigsäure (40 μl) in einer Mischung aus Methanol (4,0 ml) und DMF (4,0 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (29 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Zu dem resultierenden Rückstand wurde eine Standardpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,86 (10 ml) und Acetonitril (2 ml) gegeben, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (80 ml) unter Elution mit 40 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die Zielverbindung (14) zu erhalten (60 mg).
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.83Hz), 1.07 (3H, d, J=5.34Hz), 1.20–1.60 (10H, m), 1.60–1.90 (5H, m), 1.96 (3H, s), 2.01 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.31 (4H, t, J=6.33Hz), 3.80–4.55 (16H, m), 4.75–4.40 (2H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.84Hz), 7.90–8.15 (6H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1455.3 (M+–1)
  • Beispiel 15
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (15) (58 mg) in einer Mischung aus Methanol (3 ml) und Wasser (3 ml) wurden Morpholin (35 μl) und gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (60 ml) gegossen, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (50 ml) unter Elution mit 30 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die Zielverbindung. (15) zu erhalten (35 mg).
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.78Hz), 1.12 (3H, breites s), 1.25–1.65 (8H, m), 1.65–2.00 (4H, m), 2.01 (3H, d, s), 3.21 (3H, s), 3.31 (4H, t, J=6.34Hz), 3.70–4.50 (14H, m), 4.85–4.90 (2H, m), 6.60–6.95 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8.74Hz), 8.00 (2H, d, J=8.77Hz), 8.03 (2H, d,7=7.63Hz), 8.12 (2H, d, J=8.42Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1413.4 (M+–1–Na)
  • Beispiel 16
  • Zu einer Lösung aus der Ausgangverbindung (16) (100 mg) in DMF (3 ml) wurde 4-[5-[4-(6-Methoxyhexyl)phenyl][1,3,4]-thiadiazol-2-yl]benzoesäurebenzotriazol-1-yl-ester (71 mg) und Diisopropylethylamin (23 μl) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (30 ml) gegeben. Die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung aus Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 und 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd. )) (50 ml) unter Elution mit 30 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die Zielverbindung (16) zu erhalten (86,5 mg).
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.53Hz), 1.08 (3H, d, J=8.66Hz), 1.30–2.00 (14H, m), 2.80–3.10 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.90–4.55 (16H, m), 4.65–4.90 (2H, m), 5.10–5.40 (2H, m), 6.82 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=9.17Hz), 7.90–8.20 (6H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1441.4 (M+–1–Na)
  • Beispiel 17
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (17) (200 mg) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (3 ml) wurden 4'-[4-4-(cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)phenyl]piperazin-1-yl]-1,1'-biphenyl-4-carbonsäurebenzotriazol-1-yl-ester (57 mg) und Diisopropylethylamin (22 μl) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (30 ml) hinzugesetzt. Die resultierenden Präzipitate wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung aus Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 und 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, und unlösliches Material wurde abfiltriert, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) unter Elution mit 40 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (17) erhielt (230 mg).
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.82Hz), 1.14 (6H, d, J=6.16Hz), 1.25 (3H, d, J=6.34Hz), 1.30–2.40 (6H, m), 3.00–3.40 (10H, m), 3.60–4.10 (10H, m), 4.10–4.55 (6H, m), 4.64–4.80 (4H, m), 5.05–5.50 (4H, m), 5.80–6.10 (2H, m), 6.80–7.00 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=8.10Hz), 7.11 (2H, d, J=8.88Hz), 7.42 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.64Hz), 7.72 (2H, d, J=8.46Hz), 7.93 (2H, d, J=8.38Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1584.6 (M+–Na)
  • Beispiel 18
  • Eine Mischung aus 4-[5-[4-(6-Methoxyhexyloxy)phenyl]-isoxazol-3-yl]benzoesäure (70 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (35,8 mg), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (40,6 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (46,1 μl) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde die Ausgangsverbindung (18) (200 mg) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 19 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) hinzugesetzt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen, wodurch man die Zielverbindung (18) als rohes weißes Pulver (294,4 mg) erhielt, welches roh in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 18 erhalten.
  • Beispiel 19
  • Die Zielverbindung (19) wurde direkt in der nächsten Reaktion ohne Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 20
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (20) (287,9 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Piperidin (0,17 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Das Pulver wurde mittels Filtration gesammelt, um rohes Material (203,8 mg) zu erhalten. Das rohe Material wurde mittels Säulenchromatographie auf ODS gereinigt, wodurch man die Zielverbindung (20) (85,6 mg) erhielt.
    • IR (KBr): 1632, 1512, 1446, 1230 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.08 (3H, d, J=5.2Hz), 1.5–3.0 (23H, m), 3.0–4.5 (39H, m), 4.6-5.4 (10H, m), 6.6–7.1 (11H, m), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3–7.6 (2H, m), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0–8.5 (2H, m), 8.71 (1H, s)
    • MASSE(m/z): 1488 (M++1)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß ähnlicher Weise zu der von Beispiel 20 erhalten.
  • Beispiel 21
    • IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.08 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2–3.0 (28H, m), 3.0–4.5 (38H, m), 4.6-5.4 (10H, m), 6.6–7.1 (9H, m), 7.3–7.7 (2H, m), 7.7–8.0 (3H, m), 8.0–8.5 (5H, m), 8.71 (1H, s)
    • MASSE (m/z): 1456 (M+–1)
  • Beispiel 22
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (22) (0,22 g) in einer Mischung von Methanol (4 ml) und THF (1 ml) wurde der Reihe nach Triphenylphosphin (14 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (8 mg) und Morpholin (40 μl) unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung aus Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 und 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, unlösliche Materialien wurden abfiltriert, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (100 ml) unter Elution mit 30 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (22) erhielt (85 mg).
    • IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=7.09Hz), 1.05 (3H, d, J=7.00Hz), 1.15 (6H, d, J=6.21Hz); 1.60–2.30 (8H, m), 2.75–3.45 (14H, m), 3.80–4.50 (10H, m), 4.81 (1H, br s), 6.65–7.20 (8H, m), 7.50–7.80 (5H, m), 7.94 (2H, d, J=8.49Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1416.4 (M++1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67N91N11O21S·7H2O: C 52.10, H 6.85, N 9.97 Gefunden: C 52.29, H 6.60, N 9.61
  • Die folgenden Verbindungen [Beispiele 23 bis 32] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 22 erhalten.
  • Beispiel 23
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.84Hz), 1.11 (3H, d, J=5.43Hz), 1.30–1.90 (14H, m), 2.80–3.20 (5H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.16Hz), 3.80–4.20 (6H, m), 4.26 (2H, broad s), 4.30–4.50 (3H, m), 4.70–4.90 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.14Hz), 6.78 (1H, d, J=10.5Hz), 7.01 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.70Hz), 7.98 (2H, d, J=8.90Hz), 8.05 (2H, d, J=8.68Hz), 8.12 (2H, d, J=8.68Hz)
    • MASSE (m/z) (Negativ): 1357.5 (M+–1)
  • Beispiel 24
    • IR (KBr): 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419, 1385, 1346 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.32–2.68 (23H, m), 2.82–2.98 (2H, m), 3.07–4.54 (25H, m), 4.74–5.50 (10H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.36–7.70 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00–8.50 (6H, m), 8.71 (1H, s), 8.82–8.97 (1H, m)
    • ESI-MASSE (m/z): 1407.5 (M++1) Elementaranalyse: Berechnet für C64N88N12O20S2·7H2O: C 50.06, H 6.69, N 10.94 Gefunden: C 49.99, H 6.76, N 10.73
  • Beispiel 25
    • IR (KBr): 3353.6, 1666.2, 1648.8, 1631.5, 1540.8, 1508.1, 1452.1, 1436.7, 1257.4 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2–5.6 (59H, m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.78 (1H, d, J=9.6Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.3–8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.7–9.0 (1H, m)
    • MASSE(m/z): 1340.4 (M––Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C61H83N9O23S·6H2O: C 50.51, H 6.60, N 8.69 Gefunden: C 50.67, H 6.60, N 8.62
  • Beispiel 26
    • IR (KBr): 3380.6, 1675.8, 1648.8, 1621.8, 1540.8, 1506.1, 1454.1, 1434.8, 1257.4 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.03 (6H, d, J=6.3Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2–5.6 (64H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.9Hz), 7.43 (1H, d, J=7.7Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8Hz), 8.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.3–8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.7Hz)
    • MASSE (m/z): 1437.4 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67H94N10O23S·6H2O: C 52.00, H 6.90, N 9.05 Gefunden: C 51.91, H 6.91, N 8.77
  • Beispiel 27
    • IR (KBr): 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385, 1325 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz), 1.08–2.62 (23H, m), 2.62–4.50 (37H, m), 4.66–5.45 (10H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 6.83–7.09 (7H, m), 7.34–8.00 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00–8.49 (2H, m), 8.71 (1H, S)
    • MASSE (m/z): 1408.4 (M++1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C66H95N11O21S·7H2O: C 51.59, H 7.15, N 10.03 Gefunden: C 51.77, H 7.05, N 9.82
  • Beispiel 28
    • IR (KBr): 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444, 1383, 1327 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.2Hz), 1.18 (6H, d, J=6.1Hz), 2.59–2.65 (11H, m), 2.65–4.56 (27H, m), 4.70–5.36 (10H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38–7.99 (3H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00–8.46 (7H, m), 8.71 (1H, s), 8.80–8.95 (1H, m)
    • MASSE (m/z): 1440.3 (M++Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H85N11O21S2·8H2O: C 49.96, H 6.39, N 9.86 Gefunden: C 50.03, H 6.17, N 9.47
  • Beispiel 29
  • IR (KBr): 3386.4, 1633.4, 1502.3, 1446.4, 1232.3 cm–1
  • NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.0–1.3 (9H, m), 1.3–5.6 (57H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.7Hz), 6.9–7.2 (7H, m), 7.3–9.0 (13H, m)
  • MASSE(m/z): 1416.4 (M––Na)
  • Beispiel 30
    • IR (KBr): 3365.2, 1631.5, 1517.7, 1465.6, 1444.4, 1257.4 cm–1
    • MASSE(m/z): 1368.3 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C60H79N11O22S2·7H2O: C 48.15, H 6.26, N 10.30 Gefunden: C 48.26, H 6.17, N 10.35
  • Beispiel 31
    • IR (KBr): 3458, 3425, 3398, 3386, 3363, 2935, 1635, 1523, 1462, 1244 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20–1.60 (12H, m), 1.70–2.45 (12H, m), 2.80–3.20 (9H, m), 3.21 (3H, s), 3.40–4.60 (24H, m), 4.70–5.40 (12H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.60–6.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 7.35–7.65 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80–8.10 (5H, m), 8.20–8.40 (1H, m), 8.60–8.80 (2H, m), 8.80 (1H, s)
    • MASSE (m/z) (API-ES-Negativ): 1497 (M+–1+Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67H91N12O21S3·8–1/2H2O: C 48.75, M 6.55, N 10.18 Gefunden: C 48.52, H 6.47, N 9.74
  • Beispiel 32
    • IR (KBr): 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940, 1635, 1523, 1461 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, d, J=5.6Hz), 1.40–1.60 (6H, m), 1.65–2.45 (9H, m), 2.60–3.20 (6H, m), 3.21 (3H, s), 3.40–3.80 (15H, m), 3.80–4.60 (14H, m), 4.65–5.50 (9H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=1.6 and 8.3Hz), 7.03 (1H, d, J=1.6Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40–7.65 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80–8.00 (4H, m), 8.18–8.30 (1H, m), 8.55–8.70 (1H, m), 8.75 (2H, d, J=8.7Hz)
    • MASSE (m/z) (API-ES-Negativ): 1453 (M+)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H88N12O22S2·6H2O: C 49.27, H 6.25, N 10.61 Gefunden: C 49.03, H 6.33, N 10.30
  • Beispiel 33
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (33) (12,50 g) und Diisopropylethylamin (3,67 ml) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde 4-[2-[4-(4-Methoxybutoxy)phenyl]imidazo-[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl]benzoesäurebenzotriazol-1-yl-ester bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraumes zusätzlich 4-[2-[4-(4-Methoxybutoxy)phenyl]imidazo[2,1-b][1,3,4]-thiadiazol-6- yl]benzoesäurebenzotriazol-1-yl-ester der Mischung hinzugegeben wurde, Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde Piperidin (9,33 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Das Pulver wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man rohes Material (16,12 g) erhielt. Das rohe Material wurde mittels Säulenchromatographie auf ODS gereinigt, wodurch man die Zielverbindung (33) erhielt (11,10 g).
    • IR (KBr): 1659, 1633, 1529, 1518, 1466, 1444, 1255 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.00 (3H, d, J=5.8Hz), 1.5–2.6 (12H, m), 2.8–3.6 (33H, m), 4.7-5.4 (10H, m), 6.65–6.85 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.3–7.7 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (4H, s), 8.0–8. 5 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, s)
    • MASSE (m/z): 1392 (M++23)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C60N79N11O22S2·5H2O: C 49.34, H 6.14, N 10.55 Gefunden: C 49.30, H 6.23, N 10.53
  • Die folgenden Verbindungen [Beispiele 34 und 44] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 33 erhalten.
  • Beispiel 34
    • IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633, 1614, 1523, 1462 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.35–2.20 (10H, m), 2.80–3.20 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.30–3.80 (10H, m), 3.80–4.60 (10H, m), 4.70–5.35 (9H, m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.65–6.90 (1H, m), 7.00 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40–7.70 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80–8.00 (4H, m), 8.10–8.50 (2H, m), 8.60–8.80 (3H, m)
    • MASSE (m/z)(API-ES-Negativ): 1440 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H86N12O22S2·6–1/2H2O: C 49.36, H 6.36, N 10.80 Gefunden: C 49.20, H 6.50, N 10.66
  • Beispiel 35
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.43–5.24 (62H, m), 6.69–8.85 (17H, m) MASSE (m/z): 1408.5
  • Beispiel 36
    • MASSE (m/z): 1491.4 (M+-HN+Et (iPr)2)
  • Beispiel 37
    • MASSE (m/z): 1576.5 (M+–HN+Et (iPr)2)
  • Beispiel 38
    • MASSE (m/z): 1584.4 (M+–HN+Et(iPr)2)
  • Beispiel 39
  • Die Zielverbindung (39) wurde in der nächsten Reaktion direkt ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 40
  • Die Zielverbindung (40) wurde in der nächsten Reaktion direkt ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 41
  • Die Zielverbindung (41) wurde in der nächsten Reaktion direkt ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 42
  • Die Zielverbindung (42) wurde in der nächsten Reaktion direkt ohne Reinigung verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen [Beispiele 43 und 44) wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 20 erhalten.
  • Beispiel 43
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.89 (3H, d, J=6.22Hz), 1.14 (3H, br s), 1.35–2.40 (6H, m), 2.65–3.00 (1H, m), 3.60–4.50 (14H, m), 4.55–4.80 (2H, m), 5.28 (1H, s), 6.65–6.80 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7,20–7.50 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=7.08Hz), 7.84 (2H, d, J=7.27Hz) ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1185.4 (M+–1)
  • Beispiel 44
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.95 (3H, d, J=6.77Hz), 1.12 (3H, d, J=4.94Hz), 1.20–1.75 (4H, m), 1.80–2.50 (4H, m), 2.65–2.90 (1H, m), 3.00–3.40 (4H, m), 3.60–4.05 (6H, m), 4.17 (2H, J=7.17Hz), 4.25–4.90 (7H, m), 5.05–5.35 (2H, m), 5.75–6.10 (1H, m), 6.65–6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1048.3 (M+)
  • Beispiel 45
  • Zu einer Lösung einer Mischung aus Ausgangsverbindung (45) (2,0 g), 1,3-Dihydroxyaceton (364 mg) und Essigsäure (0,58 ml) in einer Mischung aus Methanol (30 ml) und DMF ( 14 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (258 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (200 ml) hinzugesetzt. Die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Die Präzipitate wurden in einer Mischung aus Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (100 ml) und Acetonitril (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml) unter Elution mit 15 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (45) erhielt (1,63 g).
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.75Hz), 1.08 (3H, d, J=5.69Hz), 1.35 (9H, s), 1.45–2.05 (5H, m), 2.15–2.50 (4H, m), 2.70–3.35 (7H, m), 3.50–4.50 (16H, m), 4.70–4.90 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8.13Hz), 6.78 (1H, d, J=9.91Hz), 7.01 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1088.4 (M++Na)
  • Die folgenden Verbindungen [Beispiele 46 bis 52] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 45 erhalten.
  • Beispiel 46
    • IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1444.4, 1257.4, 1085.7, 1047.2 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H, d, J=5.4Hz), 1.2–5.6 (61H, m), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=10.3Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.08 (4H, s), 7.4–8.9 (6H, m)
    • MASSE (m/z): 1371.4 (M––1)
  • Beispiel 47
    • IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1531.2, 1517.7, 1444.4, 1257.4, 1087.7, 1045.2 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.0–5.6 (64H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.08 (4H, s), 7.3–9.0 (6H, m)
    • MASSE (m/z): 1371.3 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C61H84N10O22S2·7H2O: C 48.86, H 6.59, N 9.34 Gefunden: C 49.00, H 6.39, N 9.24
  • Beispiel 48
    • IR (KBr): 3384.5, 1658.5, 1635.3, 1529.3, 1517.7, 1446.4, 1257.4, 1085.7, 1045.2 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.13 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2–5.3 (65H, m), 6.91 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (4H, s), 7.4–8.9 (6H, m)
    • MASSE (m/z): 1431.3 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C63H86N10O24S2·8H2O: C 47.96, H 6.64, N 8.88 Gefunden: C 48.21, H 6.35, N 8.87
  • Beispiel 49
    • IR (KBr): 3371.0, 1648.8, 1631.5, 1538.9, 1513.8, 1442.5, 1257.4, 1083.8, 1045.2 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2–5.4 (65H, m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.77 (1H, d, J=10.2Hz), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (4H, s), 7.3–9.0 (6H, m)
    • MASSE (m/z): 1401.3 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C62N86N10O23S2·7H2O: C 48.68, H 6.59, N 9.16 Gefunden: C 48.83, H 6.39, N 9.13
  • Beispiel 50
    • IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658.5, 1635, 1516, 1444, 1257, 1084, 1043 cm–1
    • NMR (DMSO-d6 + D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.09 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2–4.8 (49H, komplexes m), 3.21 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.4Hz), 6.8–6.9 (2H, m), 7.02 (1H, br s), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.10 (4H, s)
    • MASSE (m/z): 1485.4 (M++Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H90N10O25S2·6H2O: C 48.91, H 6.54, N 8.91 Gefunden: C 49.18, H 6.55, N 8.90
  • Beispiel 51
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.21–5.24 (62H, m), 6.69–8.89 (17H, m)
    • MASSE (m/z): 1408.5, 1407.4 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H88N12O20S2·7H2O: C 50.06, H 6.69, N 10.94 Gefunden: C 49.96, H 6.86, N 10.82
  • Beispiel 52
    • IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1466 cm–1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2–2.6 (18H, m), 2.8–4.6 (39H, m), 4.7-5.4 (9H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.3–7.6 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.7–8.0 (5H, m), 8.2–8.5 (1H, m), 8.6–8.75 (1H, m), 8.80 (1H, s), 8.85 (1H, s)
    • MASSE (m/z): 1481 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C66H90N12O23S2·7H2O: C 49.25, H 6.51, N 10.44 Gefunden: C 49.30, H 6.34, N 10.40
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 53
    • IR (KBr): 2937.1, 1651, 1631.5, 1539, 1523.5 cm–1 MASSE (m/z): 1293.3 (M++ 1)
  • Beispiel 54
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (54) (300 mg) in Methanol (12 ml) wurde 10%ige Chlorwasserstoffsäure in Methanol (6 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um Chlorwasserstoffsäure und Methanol zu entfernen. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde lyophilisiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf ODS gereinigt, wodurch man die Zielverbindung (54) erhielt (119 mg).
    • IR (KBr): 1649, 1633, 1608, 1539, 1525 cm–1
    • MASSE (m/z): 1351 (M++23)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H88N12O17S·8H2O: C 52.16, H 7.11, N 11.41 Gefunden: C 52.13, H 7.05, N 11.36
  • Die folgenden Verbindungen [Beispiele 55 bis 71] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 33 erhalten.
  • Beispiel 55
    • IR (KBr): 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443, 1419, 1271, 1238 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.89 (6H, s), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.1–2.6 (20H,m), 2.6–4.5 (29H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.1 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.0-8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1422.3 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H90N12O20S2·7.5H2O: C 50.09, H 6.79, N 10.78 Gefunden: C 49.94, H 6.59, N 10.52
  • Beispiel 56
    • IR (KBr): 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633, 1578, 1440 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.6Hz), 1.20–1.50 (3H, m), 1.60–2.40 (18H, m), 2.50–2.70 (4H, m), 2.75–3.20 (7H, m), 3.40–3.60 (6H, m), 3.70–4.50 (14H, m), 4.62 (2H, br s), 4.65–4.80 (3H, m), 4.80–5.40 (8H, m), 6.60–6.80 (2H, m), 7.00 (1H, br s), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40–7.60 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90–8.20 (4H, m), 8.20–8.40 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=6.9Hz)
    • API-ES-MASSE (m/z) (Negativ): 1408 (M++1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H86N12O20S2·7H2O: C 50.10, H 6.52, N 10.96 Gefunden: C 50.29, M 6.48, N 10.77
  • Beispiel 57
    • IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1554, 1541, 1514, 1450, 1443, 1419, 1240 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.7–1.3 (17H, m), 1.3–2.6 (7H, m), 2.7–4.5 (35H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1453.4 (M+2Na)2+ Elementaranalyse: Berechnet für C64H88N12O20S2·6H2O: C 50.65, H 6.64, N 11.07 Gefunden: C 50.28, H 6.61, N 10.80
  • Beispiel 58
    • Hauptsächliche Verbindung: ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1538.6 (M––1)
    • Nebensächliche Verbindung: IR (KBr): 3352, 1659, 1635, 1606, 1529, 1444, 1417, 1274, 1238 cm–1 ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1338.6 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C71H102N12O22S2·7H2O: C 51.19, H 7.02, N 10.09 Gefunden: C 51.19, N 6.95, N 9.73
  • Beispiel 59
    • Hauptsächliche Verbindung: ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1598.3 (M+2Na)2+
    • Nebensächliche Verbindung: ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1551.6 (M–2H)2–
  • Beispiel 60
    • IR (KBr): 1664, 1635, 1605, 1446, 1410, 1350, 1329, 1281 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.1–2.6 (21H, m), 2.8–4.5 (31H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1409.4 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H87N11O21S2·6H2O: C 50.62, H 6.57, N 10.15 Gefunden: C 50.40, H 6.61, N 9.92
  • Beispiel 61
    • IR (KBr): 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514, 1452, 1441, 1419 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2–2.6 (17H, m), 2.8–4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1427.5 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H89N11O22S2·5.5H2O: C 50.32, H 6.60, N 10.09 Gefunden: C 50.31, H 6.72, N 10.04
  • Beispiel 62
    • IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1279, 1252 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2–2.6 (19H, m), 2.8–4.6 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1441.5 (M–- 1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H91N11O22S27H2O: C 49.77, H 6.75, N 9.82 Gefunden: C 49.80, H 6.68, N 9.80
  • Beispiel 63
    • IR (KBr): 2935, 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1273, 1232 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=6.3Hz), 1.2–2.6 (16H, m), 2.7–4.5 (38H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=7.8Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1427.4 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H89N11O22S2·6H2O: C 50.02, H 6.62, N 10.03 Gefunden: C 49.99, H 6.73, N 9.67
  • Beispiel 64
    • IR (KBr): 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518, 1444, 1419 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2–2.6 (18H, m), 2.8–4.5 (38H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1441.5 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H91N11O22S2·6H2O: C 50.34, H 6.69, N 9.94 Gefunden: C 50.12, H 6.78, N 9.87
  • Beispiel 65
    • IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408, 1281, 1252 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3–2.7 (16H, m), 2.8–4.5 (34H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 8.0–8.2 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=2.6Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1408.5 (M-2H)2–
    • Elementaranalyse: Berechnet für C63H87N13O20S2·8H2O: C 48.67, H 6.68, N 11.71 Gefunden: C 48.86, H 6.64, N 11.44
  • Beispiel 66
    • IR (KBr): 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408, 1281, 1259 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.1–1.4 (5H, m), 1.6–2.7 (11H, m), 2.8–4.5 (34H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 8.0–8.2 (4H, m), 8.72 (1H, d, J=2.5Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1408.6 (M-2H)2–
    • Elementaranalyse: Berechnet für C63H87N13O20S2·7H2O: C 49.24, H 6.62, N 11.85 Gefunden: C 49.05, H 6.73, N 11.48
  • Beispiel 67
    • IR (KBr): 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408, 1281, 1250 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.85 (3H, t, J=7.4Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3–2.6 (18H, m), 2.8–4.5 (34H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 8.0–8.2 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=2.6Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1423.5 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H89N13O20S2·6H2O: C 50.15, H 6.64, N 11.88 Gefunden: C 49.99, H 6.74, N 11.61
  • Beispiel 68
    • IR (KBr): 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408, 1281, 1248 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.7–1.3 (12H, m), 1.6–2.6 (15H, m), 2.7–4.4 (34H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.8–7.0 (3H, m), 7.9–8.1 (4H, m), 8.66 (1H, d, J=2.5Hz)
    • ESI-MASSE (m/z)(Negativ): 1423.5 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C64H89N13O20S2·6H2O: C 50.15, H 6.64, N 11.88 Gefunden: C 49.95, H 6.74, N 11.47
  • Beispiel 69
    • IR (KBr): 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468, 1446, 1277, 1043 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.0–1.4 (9H, m), 1.5–2.6 (15H, m), 2.7–4.5 (31H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.1 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.8–8.1 (6H, m), 8.86 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1432.4 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C66H88N12O20S2·6H2O: C 51.42, H 6.54, N 10.90 Gefunden: C 51.36, H 6.65, N 10.50
  • Beispiel 70
    • IR (KBr): 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635, 1613, 1529, 1518, 1466, 1446 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3H, d, J=5.3Hz), 1.3–2.7 (16H, m), 2.8–4.5 (34H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.9–8.1 (4H, m), 8.78 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1447.5 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C66H89N13O20S2·8H2O: C 49.77, H 6.64, N 11.43 Gefunden: C 50.09, H 6.68, N 11.14
  • Beispiel 71
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.8–2.8 (40H, m), 2.8–4.6 (28H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.6–6.85 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1391 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67H96N10O20S·7H2O: C 52.95, H 7.30, N 9.22 Gefunden: C 52.88, H 7.33, N 9.22
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 54 erhalten.
  • Beispiel 72
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.7–4.5 (67H, m), 4.65–4.85 (2H, m), 6.3–6.45 (1H, m), 6.5–6.7 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6–7.8 (4H, m), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz)
    • ESI-MASSE (m/z): 1311 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67H96N10O17-3HCl-10H2O: C 50.20, H 7.48, N 8.74 Gefunden: C 50.28, H 7.15, N 8.67
  • Die folgenden Verbindungen [Beispiele 73 bis 87] wurden gemäß einer ähnlichen Weise zu jener von Beispiel 33 erhalten.
  • Beispiel 73
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.84 (9H, s), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.0–1.4 (8H, m), 1.6–2.8 (18H, m), 2.8–4.6 (28H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1365 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H94N10O20S·7H2O: C 52.27, H 7.29, N 9.38 Gefunden: C 52.15, H 7.30, N 9.30
  • Beispiel 74
    • IR (KBr): 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.7–1.4 (16H, m), 1.6–2.8 (18H, m), 2.8–4.6 (28H, m), 4.7–5.5 (9H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.5–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1337 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C63H90N10O20S·9H2O: C 50.39, H 7.25, N 9.33 Gefunden: C 50.64, H 6.96, N 9.24
  • Beispiel 75
    • IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454, 1238 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=5.5Hz), 1.2–2.75 (25H, m), 2.8–4.6 (28H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1337 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C63H90N10O20S·7H2O: C 51.63, H 7.15, N 9.56 Gefunden: C 51.74, H 7.07, N 9.52
  • Beispiel 76
    • IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236 cm–1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 2.8–4.6 (64H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.6–6.85 (2H, m), 6.9–7.15 (3H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1421 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C68H98N10O21S·8H2O: C 52.10, H 7.33, N 8.93 Gefunden: C 52.18, H 7.22, N 8.85
  • Beispiel 77
  • Beispiel 78
    • IR (KBr): 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.7–2.7 (38H, m), 2.8–4.6 (32H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.6–6.85 (3H, m), 6.9–7.1 (2H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1421 (M+–1) Elementaranalyse: Berechnet für C68H98N10O21S·8H2O: C 52.10, H 7.33, N 8.94 Gefunden: C 52.10, H 7.17, N 9.33
  • Beispiel 79
    • IR (KBr): 1632, 1539, 1516, 1452, 1238 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.8–1.4 (16H, m), 1.6–2.8 (22H, m), 2.8–5.55 (32H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.65–6.85 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.3–8.5 (12H, m), 8.5–8.8 (2H, m)
    • MASSE(m/z): 1421 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C68H98N10O21S·8H2O: C 52.10, H 7.33, N 8.94 Gefunden: C 51.82, H 7.17, N 9.23
  • Beispiel 80
    • IR (KBr): 1666, 1645, 1632, 1539, 1514, 1452, 1240 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=5.5Hz), 1.4–2.75 (23H, m), 2.8–4.5 (31H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.65–6.9 (4H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3–8.5 (12H, m), 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1415 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C68H92N10O21S·12H2O: C 49.99, H 7.16, N 8.57 Gefunden: C 49.86, H 6.81, N 8.96
  • Beispiel 81
    • IR (KBr): 1632, 1539, 1514, 1452, 1275 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2–2.8 (23H, m), 2.8–4.55 (31H, m), 4.7–5.4 (9H, m), 6.6–6.9 (4H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3–8.5 (12H, m) 8.6–8.8 (2H, m)
    • MASSE (m/z): 1415 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C68N92N10O21S·8H2O: C 52.30, H 6.97, N 8.97 Gefunden: C 52.48, H 6.79, N 9.44
  • Beispiel 82
    • IR (KBr) : 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456, 1236 cm–1
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, s), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.1–2.8 (22H, m), 2.8–4.6 (28H, m), 4.7–5.5 (9H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.3–8.8 (14H, m)
    • MASSE (m/z): 1339 (M++1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C63H90N10O20S·8H2O: C 51.00, H 7.20, N 9.44 Gefunden: C 51.31, H 7.16, N 9.44
  • Beispiel 83
    • IR (KBr): 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408, 1350, 1329 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.09 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2–2.8 (24H, m), 2.8–4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.1 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1407.6 (M-2H)2–
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67N96N10O21S·6H2O: C 53.02, H 7.17, N 9.23 Gefunden: C 52.98, H 7.28, N 9.13
  • Beispiel 84
    • IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1531, 1497, 1446, 1281, 1238 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.3–2.7 (24H, m), 2.8–4.5 (37H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1408.4 (M––1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C67H96N10O21S·5H2O: C 53.66, H 7.12, N 9.34 Gefunden: C 53.58, H 7.34, N 9.15
  • Beispiel 85
    • IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446, 1408, 1281, 1238 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 (3H, d, J=6.0Hz), 1.5–4.5 (52H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 6.9–7.1 (3H, m), 7.2–7.5 (5H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1415.4 (M–2H)2–
    • Elementaranalyse: Berechnet für C68H92N10O21S·6H2O: C 53.53, H 6.87, N 9.18 Gefunden: C 53.55, H 6.91, N 9.00
  • Beispiel 86
    • NMR (DMSO-d6, δ): 0.9 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.10 (3H, d, J=6.1Hz), 1.3–2.7 (24H, m), 2.8–4.6 (29H, m), 4.7–5.3 (9H, m), 6.6–6.8 (2H, m), 6.9–7.2 (3H, m), 7.3–8.2 (11H, m), 8.4–8.6 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.8–8.95 (1H, m)
    • MASSE (m/z): 1422 (M+–1)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C65H90N12O20S2·8H2O: C 49.80, H 6.81, N 10.72 Gefunden: C 50.07, H 6.74, N 10.73
  • Beispiel 87
    • IR (KBr): 3351.7, 2931.3, 2854.1, 1658.5, 1635.3, 1546.6, 1531.2, 1496.5 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=7Hz), 0.8–4.5 (65H, komplexes m), 3.01 (3H, s), 4.79–4.81 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.75–6.80 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8Hz), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1435.7 (M+–1)
  • Beispiel 88
  • Zu einer Lösung einer Mischung aus Ausgangsverbindung (88) (7,5 g), 1,3-Dihydroxyaceton (1,19 g) und Essigsäure (1,14 ml) in einer Mischung aus Methanol (120 ml) und DMF (55 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (835 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (700 ml) gegossen. Die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Präzipitate wurden in einer Mischung aus 30%igem wässrigem Acetonitril (800 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (440 ml) unter Elution der Reihe nach mit Wasser und wässrigem Acetonitril (30%–60%) unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man die Zielverbindung (88) erhielt (5,22 g).
    • IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz), 0.97 (3H, d, J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz), 1.24 (26H, s), 1.35–2.45 (14H, m), 2.75–3.40 (5H, m), 3.60–4.50 (15H, m), 4.70–4.90 (2H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1088.4 (M++Na)
  • Beispiel 89
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (89) (4,0 g) in DMF (40 ml) wurden sukzessive Diisopropylethylamin (1,45 ml) und 9-Fluorenylmethylchlorformiat (1,03 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie unter Elution der Reihe nach mit einer Mischung aus gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (400 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Wasser (400 ml) und wässrigem Acetonitril (30–60 %) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (89) erhielt (2,82 g).
    • IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.80–1.10 (9H, m), 1.23 (26H, s), 1.35–2.45 (12H, m), 2.60–3.40 (6H, m), 3.60–4.55 (18H, m), 4.65–4.90 (2H, m), 6.65–6.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.30–7.50 (4H, m), 7.60–7.95 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1423.7 (M+–Na)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C69H99N6O22SNa·6H2O: C 53.27, H 7.19, N 7.20 Gefunden: C 53.45, H 7.21, N 7.10
  • Beispiel 90
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (90) (1,21 g) in DMF (15 ml) wurden sukzessive Diisopropylethylamin (0,26 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (285 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (150 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gegossen. Die Mischung wurde mittels ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (200 ml)-Säulenchromatographie unter Elution mit wässrigem Acetonitril (30–50 %) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (90) erhielt (1,19 g).
    • IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz), 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1.40–1.50 (2H, m), 1.55–2.50 (10H, m), 2.80–3.40 (6H, m), 3.50–4.45 (14H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 6.96 (1H, s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1301.6 (M+–Na)
  • Beispiel 91
  • Zu einer Lösung einer Mischung aus Ausgangsverbindung (91) (2,0 g), 2-Phenyl-1,3-dioxan-5-carbaldehyd (0,52 g) und Essigsäure (0,35 ml) in einer Mischung aus Methanol (30 ml) und DMF (14 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (254 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (300 ml) gegossen. Die resultierenden Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Präzipitate wurden mittels Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (100 ml) und Acetonitril (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) unter Elution der Reihe nach mit Wasser (1 l), 20 % Acetonitril in Wasser und 30 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (91) erhielt (2,27 g).
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.96 (3H, d, J=6.56Hz), 1.07 (3H, d, J=5.42Hz), 1.33, 1.37 (9H, broad s), 1.50–2.05 (6H, m), 2.10–2.45 (2H, m), 2.60–3.50 (6H, m), 3.75–4.50 (16H, m) , 4.75–4.85 (2H, m), 5.44, 5.55 (1H, broad s), 6.75 (2H, m), 7.38 (5H, br s)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1189.3 (M++Na)
  • Beispiel 92
  • Eine Lösung aus Ausgangsverbindung (92) (2,26 g), 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (50 %, einschließlich Wasser) (2,0 g) und 10 Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (2,0 g) in einer Mischung aus Methanol (45 ml) und Wasser (23 ml) wurde unter atmosphärischem Druck von Wasserstoff unter Rühren bei Umgebungstemperatur 6 Stunden lang hydriert, Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus Methanol und Wasser (1 : 1 v/v) (50 ml) gewaschen, und die Filtrate wurden vereinigt. Die Mischung wurde im Vakuum abgedampft und in Wasser (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) unter Elution mit Wasser und 30 % Acetonitril in Wasser unterzogen. Die ersten Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (92) erhielt (1,84 g).
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.97 (3H, d, J=6.75Hz), 1.07 (3H, d, J=5.76Hz), 1.35 (9H, s), 1.45–2.00 (6H, m), 2.10–2.45 (3H, m), 2.70–3.45 (9H, m), 3.55–4.55 (17H, m), 4.75–4.85 (2H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 7.02 (1H, s)
    • ESI-MASSE(m/z) (Positiv): 1123.3 (M++Na), 1101.3 (M++2Na).
  • Beispiel 93
  • Zu einer Lösung einer Mischung aus Ausgangsverbindung (93) (1,83 g) und Diisopropylethylamin (0,65 ml) in DMF (20 ml) wurde 9-Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid (483 mg) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 7,5 mit 1N HCl eingestellt und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgedampft, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Zu einer konzentrierten Lösung wurden gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und 5%ige wässrige Natriumchloridlösung (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) unter Elution der Reihe mit Wasser (1 l), 20 % Acetonitril in Wasser (1 l) und 30 % Acetonitril in Wasser (1 l) gegeben. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wodurch man die Zielverbindung (93) erhielt (2,106 g).
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.89 (3H, br s), 1.07 (3H, br s), 1.34 (9H, s), 1.45–2.50 (10H, m), 2.60–3.40 (13H, m), 3.70–4.50 (14H, m), 4.6–4.90 (2H, m), 6.65–6.80 (2H, m), 6.99 (1H, s), 6.95–7.48 (4H, m), 7.60–7.70 (2H, m), 7.85–7.95 (2H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1345.3 (M++Na)
  • Beispiel 94
  • Zu einer Lösung einer Mischung von Ausgangsverbindung (94) (2,10 g) und Triethylsilan (2,03 ml) in Dichlormethan (35 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (3,70 ml) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung einer Standardpufferlösung mit einem pH von 6,86 (150 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gegossen. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 8 mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert, um organisches Lösungsmittel zu entfernen. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie auf ODS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (Handelsname: hergestellt von Daiso Co., Ltd.)) (220 ml) unter Elution der Reihe nach mit Wasser (1 l), 10 Acetonitril in Wasser (800 ml), 20 % Acetonitril in Wasser (1 l) und dann 30 % Acetonitril in Wasser (1 l) gegeben. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und unter reduziertem Druck abgedampft, um Acetonitril zu entfernen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, um die Zielverbindung (94) zu erhalten (1,704 g).
    • IR (KBr): 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273, 1082, 1045 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.89 (3H, br s), 1.05–1.20 (3H, m), 1.30–2.40 (8H, m), 2.60–3.40 (10H, m), 3.50–4.45 (16H, m), 4.60–4.85 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.25–7.48 (4H, m), 7.66 (2H, d, J=7.12Hz), 7.88 (2H, d, J=7.24Hz)
    • ESI-MASSE (m/z) (Positiv): 1199.4 (M++1), 1200.4 (M+)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C54H84N8O27S·6H2O: C 49.53, H 6.47, N 8.56 Gefunden: C 49.30, H 6.26, N 8.49
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise zu der von Beispiel 33 erhalten.
  • Beispiel 95
    • IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279, 1084, 1047 cm–1
    • NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 0.8–1.3 (12H, m), 1.5–2.6 (16H, m), 2.8–4.5 (32H, m), 4.7–4.9 (2H, m), 6.7–6.9 (2H, m), 7.0–7.2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0–8.2 (4H, m)
    • ESI-MASSE (m/z) (Negativ): 1423.5 (M––1)

Claims (12)

  1. Polypeptidverbindung der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 01960001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R3 (C1-C6)-Alkyl ist, welches ein oder mehrere Hydroxy oder geschützte Hydroxy besitzt, R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R5 Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxysulfonyloxy ist und R6 Hydroxy oder Acyloxy ist, oder ein Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C7-C20)-Alkanoyl oder Benzoyl, substituiert mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, ist, R2 Wasserstoff ist, R3 (C1-C6)-Alkyl ist, welches ein oder mehrere Hydroxy aufweist, R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist und R6 Hydroxy ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C7-C20)-Alkanoyl oder Benzoyl substituiert mit einem Substituenten, ist R2 Wasserstoff ist, R3 (C1-C6)-Alkyl, welches zwei Hydroxy aufweist, ist, R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und R6 Hydroxy ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R1 Benzoyl ist, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl substituiert mit Morpholino mit (C1-C6)-Alkyl, Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend einen Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy und (C1-C6)-Alkoxy-(C7-C20)-alkoxy, Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl mit (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Cyclo-(C3-C6)-alkyloxy und (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkylthio, Piperazinyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit (C1-C6)-Alkyl, Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy und (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkylthio, Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl mit (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Phenyl, substituiert mit Morpholino mit (C1-C6)-Alkyl, Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl mit (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Isoxazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend (C7-C20)-Alkoxy, substituiert mit Morpholino mit (C1-C6)-Alkyl, Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl, welches einen Substituenten besitzt, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C7-C20)-alkoxy und Phenyl, Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl mit Cyclo(C3-C6)-alkyl, Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo(C3-C6)-alkyloxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy und (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Thiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, Thiadiazolyl, substituiert mit Pyridyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl mit (C1-C6)-Alkyl, Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl, Imidazothiadiazolyl, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl mit (C1-C6)-Alkyl und Phenyl, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclo(C3-C6)-alkyl, substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclo(C3-C6)-alkyl, welches (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Phenyl, welches (C1-C6)-Alkoxy aufweisen kann, hat, R2 Wasserstoff ist, R3 (C1-C6)-Alkyl ist, welches zwei Hydroxy aufweist, R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und R6 Hydroxy ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R1 Benzoyl ist, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl, welches (C1-C6)-Alkyl besitzt, Benzoyl, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyloxy, Benzoyl, welches Phenyl aufweist, substituiert mit Piperazinyl, aufweisend Cyclo(C3-C6)-alkyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl und (C1-C6)-Alkoxy oder Benzoyl, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperidyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-Alkyl, R2 Wasserstoff ist, R3 (C1-C6)-Alkyl ist, welches zwei Hydroxy besitzt, R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R5 Hydroxy oder Hydroxysulfonyloxy ist; und R6 Hydroxy ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1 Benzoyl ist, welches Thiadiazolyl aufweist, substituiert mit Phenyl, aufweisend Piperazinyl, substituiert mit Cyclo(C3-C6)-alkyl, welches (C1-C6)-Alkyl besitzt, R2 Wasserstoff ist, R3 (C1-C6)-Alkyl ist, welches zwei Hydroxy besitzt, R4 Wasserstoff ist, R5 Hydroxysulfonyloxy ist und R6 Hydroxy ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R1 4-[5-[4-[4-(4-Methylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzoyl ist, R2 Wasserstoff ist, R3 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl ist, R4 Wasserstoff ist, R5 Hydroxysulfonyloxy ist und R6 Hydroxy ist.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Polypeptidverbindung (I) gemäß Anspruch 1 , oder einem Salz davon, welches Folgendes umfasst: i) das Umsetzen einer Verbindung (II) der Formel
    Figure 02000001
    worin R1, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung (III) der Formel R3 = O (III)worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder seinem reaktiven Derivat oder einem Salz davon, um eine Verbindung (Ia) folgender Formel:
    Figure 02010001
    worin R1, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu erhalten, oder ii) das Umsetzen einer Verbindung (Ia) der Formel:
    Figure 02010002
    worin R1, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung (IV) der Formel R 2 / a-OH (IV)worin R 2 / a eine Acylgruppe ist, oder seinem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, um eine Verbindung (Ib) der Formel:
    Figure 02020001
    worin R1, R 2 / a, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu erhalten, oder iii) das Unterziehen einer Verbindung (Ib) der Formel:
    Figure 02020002
    worin R1, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, R 2 / a eine Acylgruppe ist, oder eines Salzes davon, einer Eliminierungsreaktion der Acylgruppe, um eine Verbindung (Ia) der folgenden Formel:
    Figure 02030001
    worin R1, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu erhalten, oder iv) das Umsetzen einer Verbindung (Ic) der Formel:
    Figure 02030002
    worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung (V) der Formel: R 1 / a – OH (V)worin R 1 / a eine Acylgruppe ist, oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, um eine Verbindung (Id) folgender Formel:
    Figure 02040001
    worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, R 1 / a wie oben definiert ist, oder ein Salz davon zu erhalten.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Vermischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten umfasst.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als ein Medikament.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht sind.
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