TWI250992B

TWI250992B - Polypeptide compounds for the prophylactic and/or therapeutic treatment of infectious diseases caused by pathogenic microorganisms

Info

Publication number: TWI250992B
Application number: TW090103377A
Authority: TW
Inventors: Ayako Toda; Takahiro Matsuya; Hiroaki Mizuno; Hiroshi Matsuda; Kenji Murano
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2006-03-11
Also published as: CZ20022844A3; CN1425026A; NO20023697D0; US6884774B2; IL150904A0; BR0108792A; RU2224765C1; US20030083238A1; JP3906690B2; EP1259535A1; AR033666A1; MXPA02008171A; OA12180A; DE60110046T2; CA2400872A1; ATE293126T1; DE60110046D1; CA2400872C; EP1259535B1; KR100437176B1

Description

1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --—--- B7__ 五、發明說明（1 ) 技藝領域本發明係關於一種新穎多肽化合物或其鹽其可作醫藥使用。背景技藝於美國專利號碼 5376634，5569646，WO96/11210 及 W099/40108中刊載多肽化合物及其製藥容許鹽，而具抗微生物活性（尤爲抗真菌活性）。發明揭示本發明係關於新穎多肽化合物及其鹽。特言之，爲有關新穎多肽化合物及其鹽而具抗微生物活性（尤爲抗真菌活性，其中真菌含曲霉，隱球酵母，念珠球菌，毛霉，放線菌，組織孢漿菌，皮真菌，鱗斑霉，鐮孢菌等），抑制/3 -1，3 -多糖合成酶活性，且更可預期用於預防及/或治療人或動物卡氏肺囊菌感染 (如卡氏肺囊肺炎），其製法，含其之醫藥組成物及預防及/或治療人或動物感染病，包含卡氏肺囊菌感染（如卡氏肺囊肺炎）之方法。本發明目的多肽化合物或其鹽爲新穎且可由下式[I] 所示：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250992 五、發明說明（2

OH

A7 B7 (I) 式中 R1爲氫或醯基 R2爲氫或醯基 R4爲氫或羥基， R5爲氫，經基，低院氧基或經擴醯氧基’且 R6爲羥基或醯氧基。新穎多肽化合物（I)或其鹽可依下列反應流程製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（製法1 ------------ΦΚ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0H R

或其在胺基之反應性衍生物或其鹽

0H

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r3= 〇 (m) 或其之反應性衍生物或其鹽 1250992 A7 B7 五、發明說明（4製法2

0H F

R2a= OH (IV) 或其在羧基之反應性衍生物或其鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其在胺基之反應性衍生物或其鹽

0H

或其鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（T 製法3 ΟΗ

消去反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ΟΗ F

或其鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（& 製法4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH

R^-OH (V)或其在羧基之反應性衍生物或其鹽或其在胺基之反應性衍生物或其鹽

OH

或其鹽 _8_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（7 ) 式中

Ri，R2，R3，R4，r5 及 r6 定義如上， R、爲醯基，且 R2a爲醯基。新穎多肽化合物[I]適鹽爲製藥容許及習用無毒鹽’ 含與鹼之鹽或酸加成鹽，如鹼金屬鹽（如鈉鹽’鉀鹽等），鹼土金屬鹽（如鈣鹽，鎂鹽等），氨鹽；有機鹼鹽，如有機胺鹽（如三乙胺鹽，二異丙基乙胺鹽，吡啶鹽，皮考林鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環己胺鹽，N，N’-二苄伸乙二胺鹽，4-二甲胺吡啶鹽等）；無機酸加成鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等）：有機羧酸磺酸加成鹽（如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，反丁烯二酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等）；與鹼性或酸性胺基酸之鹽（如精胺酸鹽，天冬胺酸鹽，麩胺酸鹽等）。在本文中，包括在本發明範圍內之種種定義之適例詳述如下： “低”一詞若無特別說明係指Ch6。 “一以上”之適例可爲1〜6 ’宜爲1〜3，最宜爲1或 2 〇 “鹵素”之適例含氟，氯，溴，碘等。 “低烷氧基”之適例含直鏈或分枝者，如甲氧基，乙氧 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線邊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（#) 基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第三丁氧基，戊氧基，第三戊氧基，新戊氧基，己氧基，異己氧基等。 “高烷氧基，，之適例含直鏈或分枝者，如庚氧基，辛氧基，3,5-二甲基辛氧基，3,7-二甲基辛氧基，壬氧基’ 癸氧基，十一氧基，+二氧基，十三氧基，十四氧基’ 十六氧基，十七氧基，十八氧基，十九氧基’一十氧基等。 “低烷基”之適例含直鏈或分枝者，如甲基’乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，第三戊基，新戊基，己基，異己基等。 “高烷基”之適例含直鏈或分枝者，如庚基，辛基’ 3,5-二甲基辛基，3,7-二甲基辛基，壬基，癸基，十一基，十二基，十三基，十四基，十六基，十七基，十八基，十九基，二十基等。 “芳基”及“芳基”部份之適例含苯基具低烷基（如苯基，三甲苯基，二甲苯基，甲苯基等），蔡基，蒽基，茚基，莽基等，“芳基”及“芳基”部份可含一以上鹵素。 “芳醯基”之適例可含苄醯基，甲苯醯基，蔡醯基，蒽羰基等。 “雜環基”之適例如含1〜4個N之未飽和3〜8員 (宜5〜6員）雜單環基，如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，二氫吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒哄基，三唑基〔如4H-1，2,4_三唑基，1H-1，2,3-三唑 ***10** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - • ϋ ϋ ϋ ϋ ·1*i-r<»J· ϋ 1 n ϋ ϋ ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（9) 基，2H-1,2,3-三唑基，等〕，四唑基〔如1H-四唑基， 2H-四唑基，等〕等； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含1〜4個N之飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如吡咯啶基，咪唑啶基，哌啶基，哌畊基，吖替啶基等；含1〜4個N之未飽和稠合雜環基，如吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，吲畊基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基等；含1〜2個0及1〜3個N之未飽和3〜8員（宜5〜 6員）雜單環基，如噚唑基，異噚唑基，噂二唑基〔如 1,2,4-噚二唑基，1,3,4-噚二唑基，1，2,5-噚二唑基，等〕等；含1〜2個0及1〜3個N之飽和3〜8員（宜5〜6 員）雜單環基，如嗎啉基，雪梨酮基，嗎啉基等；含1〜2個0及1〜3個N之未飽和稠合雜環基，如苯并噚唑基，苯并噚二唑基，等；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含1〜2個S及1〜3個>1之未飽和3〜8員（宜5〜6 員）雜單環基，如噻唑基，異噻哗基，噻二唑基〔如 1，2,3·噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基， 1，2,5_噻二唑基等〕，二氫噻畊基等；含1〜2個S及1〜3個N之飽和3〜8員（宜5〜6 員）雜單環基，如噻唑啶基，硫嗎啉基’等；含1〜2個S之未飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如噻吩基’二氫噻英基’二氫二磺醯基，等； -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ' 1250992 A7 B7 五、發明說明（w) 含1〜2個S及1〜3個N之未飽和稠合雜環基，如苯并噻唑基，苯并噻二唑基，咪唑駢噻二唑基等； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含1個〇之未飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如呋喃基等；含1個〇之飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如四氫呋喃基，四氫吡喃基，二噚環戊烷，二噚環己烷等；含1個〇及1〜2個S之之未飽和3〜8員（宜5〜6 員）雜單環基，如二氫噚噻英基，等；含1〜2個S之未飽和稠合雜環基，如苯并噻吩，苯并二噻英基，等；含1個〇及1〜2個S之之未飽和稠合雜環基，如苯并噚噻英基等；等且此“雜環基”可含一以上取代基選自一群合低烷基，氧，環低烷基，羥低烷基’羧低烷醯基其可有胺基及羰基。 “環低烷基，，之適例含環丙基，環丁基，環戊基，環己基等，且此環低烷基可含一以低烷基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “環低烷氧基，，之適例含環丙氧基，環丁氧基’環戊氧基，環己氧基等。 “醯基，，之適例含脂族醯基，芳族醯基’芳脂族醯基及雜環脂族醯基源自羧酸，碳酸’胺甲酸’擴酸’等。該“醯基”之適例如下所示。羧基；胺甲醯基；單或二低烷胺甲醯基（如甲胺甲醯基，二甲胺甲醯基，乙胺甲醯基，二乙胺甲醯基， -*12— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（等）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 脂族醯基’如低或高烷醯基〔如甲醯基，乙醯基，丙醯基’丁醯基，2 -甲基丙醯基，戊醯基，2,2-二甲基丙醯基，己醯基，庚醯基，辛醯基，壬醯基，癸醯基，十一_基，十二醯基，十三醯基，十四醯基，十五醯基，十六醯基，十七醯基，十八醯基，十九醯基，二十醯基’等〕；低或高烷氧羰基〔如甲氧羰基，乙氧羰基，第三丁氧碳基，第三戊氧羰基，庚氧羰基，等〕；低;(¾氧鑛基〔如乙嫌氧鑛基，丙嫌氧簾基，烯丙氧鑛基’ 丁烯氧羰基，丁二烯氧羰基，戊烯氧羰基，己烯氧鑛基，等〕；低或高烷磺醯基〔如甲磺醯基，乙磺醯基，等〕；低或高烷氧磺醯基〔如甲氧磺醯基，乙氧磺醯基，等〕；等；芳族醯基如芳醯基〔如苄醯基，甲苯醯基，萘醯基，等〕；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製芳低烷醯基〔如苯^_6烷醯基（如苯乙醯基，苯丙醯基，苯丁醯基，苯異丁醯基，苯戊醯基，苯己醯基，等），萘（^_6院醯基（如蔡乙醯基’条丙釅基，萘丁醯基，等），等〕；芳低烯醯基〔如苯c3_6烯醯基（如苯丙烯醯基，苯丁嫌醯基，苯甲基丙烯醯基，苯戊烯醯基，苯己烯醯基，等），萘c3_6烯醯基（如萘丙烯醯基，萘丁烯醯基， -13-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（p) 等），等〕； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳低烷氧羰基〔如苯h_6烷氧羰基（如苄氧羰基等），蕗CV6烷氧羰基（如蔸甲氧羰基等），等〕；芳氧羰基〔如苯氧羰基，萘氧羰基，等〕；芳氧低烷醯基〔如苯氧乙醯基，苯氧丙醯基，等〕；芳胺甲醯基〔如苯胺甲醯基等〕；芳硫胺甲醯基〔如苯硫胺甲醯基等〕；芳乙醛醯基〔如苯乙醛醯基，萘乙醛醯基，等〕；芳磺醯基具c^4低烷基〔如苯磺醯基，對甲苯磺醯基，等〕；芳醯基〔如苄醯基〕取代以一以上適當取代基；等；雜環醯基如雜環羰基；雜環低烷醯基〔如雜環乙醯基，雜環丙醯基，雜環丁醯基，雜環戊醯基，雜環己醯基，等〕；雜環低烯醯基〔如雜環丙烯醯基，雜環丁烯醯基，雜環戊烯醯基，雜環己烯醯基，等〕；雜環乙醛醯基；等；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於”雜環羰基”，”雜環低烷醯基”，”雜環低烯醯基” 及”雜環乙醛醯基”中適當”雜環基”部份可參見上述”雜環基”部份。 R1中”醯基”之適例可參見上述”醯基”，其中宜爲低院鑛基’尚院釀基及辛酸基取代以一'以上適當取代基。 “苄醯基取代以一以上適當取代基”中“適當取代基，，之適例可如噻二唑基取代以苯基，其含苯基取代以有低院 —14— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（θ) 基之嗎琳基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 噻二唑基取代以苯基，其含有適當取代基選自一群含低烷氧低烷氧基及低烷氧高烷氧基，六氫败哄基取代以苯基，其含有六氫啦D定基取代以適當取代基，選自一群如苯基含有低烷氧低烷氧基，環低院氧基及低院氧低院硫基，六氫吡畊基取代以苯基，其含有苯基取代以嗎啉基含有低烷基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以適當取代基，選自一群含低烷氧低烷氧基及低院氧低院硫基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有低烷氧低烷氧基，苯基取代以六氫吡畊基，其含有苯基取代以含低烷基之嗎啉基，異噚唑基取代以苯基，其含低烷氧低烷氧基，異噚唑基取代以苯基，其含高烷氧基取代以含低烷基之嗎啉基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡哄基取代以環低烷基，其有一以上適當取代基選自一群含低烷基，低烯基，低烷氧高烷氧基及苯基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡阱基取代以含有環低院基之低院基’ _15 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _ B7____ 五、發明說明（^ ) 噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以一以上適當取代基，選自一群含環低烷氧基，低烷氧低院氧基及低院氧低院氧低院基^ 噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環低院基及低院氧基’ 噻二唑基取代以吡啶基，其含有六氫吡哄基取代以含有低烷基之環低烷基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環低烷基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡阱基取代以含有低烷基之環低烷基，苯基取代以六氫吡畊基，其含有環低院基取代以一以上適當取代基，選自一群含環低烷基其可有低烷氧基，低烷基，低烷氧基及苯基其可有低烷氧基，其中，宜爲噻二唑基取代以苯基，其含有苯基取代以含有二甲基之嗎啉基，噻二唑基取代以苯基，其含有取代基選自一群含甲氧己氧基及甲氧庚氧基，六氫吡哄基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以取代基，選自一群如苯基含有甲氧丁氧基，環己氧基及甲氧己硫基，六氫吡畊基取代以苯基，其含有苯基取代以含有二甲基之嗎啉基， —16— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111--^ 11111111. !25〇992 A7 B7 i、發明說明（π ) 咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以取代基，選自一群含甲氧丙氧基，曱氧丁氧基，甲氧戊氧基及甲氧己硫基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有甲氧丁氧基，苯基取代以六氫吡哄基，其含有苯基取代以含有二甲基之嗎啉基，異噚唑基取代以苯基，其含有甲氧己氧基，異噚唑基取代以苯基含有庚氧基取代以嗎啉基含有二甲基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以環己基，其有1或2個取代基選自一群含甲基，亞甲基，甲氧庚氧基，甲氧辛氧基及苯基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以甲基，其有取代基選自一群含環戊基及環己基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以1 或2個取代基，選自一群含環己基，甲氧基，環己氧基，甲氧戊氧基，甲氧己氧基，甲氧丁氧甲基及甲氧戊氧甲基，噻二唑基取代以吡啶基，其含有六氫吡畊基取代以環己基，其有取代基選自一群含甲基及乙基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環己基， _上7_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（4) 咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以含有甲基之環己基，苯基取代以六氫吡哄基，其含有環己基取代以1 或2個取代基，選自一群含乙基，第三丁基，甲氧基，環戊基，含有甲氧基或二甲基之環己基，及含有甲氧基之苯基。較佳”醯基”可爲苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有苯基取代以含有二甲基之嗎啉基，苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有取代基選自一群含甲氧己氧基及甲氧庚氧基，苄醯基含六氫砸畊基取代以苯基，其含有六氫吡淀基取代以取代基選自一群含苯基含有甲氧丁氧基，環己氧基及甲氧己硫基，苄醯基含六氫吡哄基取代以苯基，其含有苯基取代以含有二甲基之嗎啉基，苄醯基含咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以取代基選自一群含甲氧丙氧基，甲氧丁氧基，甲氧庚氧基及甲氧己硫基，苄醯基含咪唑并噻二唑基取代以含有甲氧丁氧基之苯基， ;醯基含苯基取代以六氫吡哄基，其含有苯基耳又代以含有二甲基之嗎啉基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------線•丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（π ) 苄醯基含異噚唑基取代以含有甲氧庚氧基之苯基，苄醯基含異噚唑基取代以苯基，其含有庚氧基取代以含有二甲基之嗎啉基，苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡哄基取代以環己基，其有1或2個取代基選自一群含甲基，亞甲基，甲氧庚氧基，甲氧辛氧基及苯基，苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡哄基取代以甲基，其有取代基選自一群含環戊基及環己基，平釀基含唾—*哩基取代以本基’其含有六氯定基取代以1或2個取代基選自一群含環己基，甲氧基，環己氧基，甲氧戊氧基，甲氧己氧基，甲氧丁氧甲基及甲氧戊氧甲基，苄醯基含噻二唑基取代以吡啶基，其含有六氫吡哄基取代以環己基，其有取代基選自一群含甲基及乙基，苄醯基含咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環己基，苄醯基含咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以含有甲基之環己基，苄醯基含苯基取代以六氫吡哄基，其含有環己基取代以1或2個取代基選自一群含乙基，第三丁 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 __B7__ 五、發明說明（J) 基，甲氧基，環戊基，有甲氧基或二甲基之環己基’及有甲氧基之苯基。 “於低烷基其可含一以上羥基或被保護羥基”一詞中，“低烷基”之適例可參見上述“低烷基”，其中宜爲甲基，乙基’丙基’異丙基，丁基，戊基，及己基。 “被保護羥基”一詞中，”羥基保護基”之適例可如上述醯基（如低烷醯基等），苯低烷基其可有一以上適當取代基（如苄基，4-曱氧苄基，三甲苯基，等），三被取代矽烷基（如三低烷矽烷基（如三甲矽烷基，第三丁二甲矽烷基等）等），四氫吡喃基等。 “低烷基其有一以上羥基或被保護羥基”之適例可爲二羥丙基，二羥異丙基，三羥丁基，四羥己基，及二乙醯異丙基。 R2中“醯基”之適例可參見上述“醯基”，其中宜爲下述“胺基保護基”，最宜爲乙醯基，2-乙醯氧丙醯基，甲磺醯基，2，5-二胺戊醯基，苄氧羰基，莽甲氧羰基，乙烯氧羰基及第三丁氧羰基。 “胺基保護基”之適例可參見上述“醯基”，習用保護基如芳低烷氧羰基及低烷氧羰基，其中宜爲苯基-(CVCJ烷氧羰基及莽基- (CVCO烷氧羰基及烷氧羰基，最宜爲苄氧羰基，莽甲氧羰基及第三丁氧羰基。 —20— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _____ B7 五、發明說明（Ο ) “醯氧基”中“醯基，，之適例可參見上述“醯基”，其中宜爲低烯氧羰基，最宜爲乙烯氧羰基。 “醯氧基”之適例可爲低烯氧羰氧基，更宜爲乙燃氧鑛氧基。特言之，本發明環狀多肽化合物（I)之較佳例如下：化合物（I)，其中 R1爲氫，低烷氧羰基，高烷醯基或苄醯基取代以一以上適當取代基， R2爲氫， R3爲低烷基其含一以上羥基， R4爲氫或羥基， R5爲羥基或羥磺醯氧基，且 R6爲羥基。且，更宜爲化合物（I)，其中 R1爲氫，低烷氧羰基，高烷醯基或苄醯基取代以一以上適當取代基， R2爲氫， R3爲低烷基其含2個羥基， R4爲氫或羥基， R5爲羥基或羥磺醯氧基，且 R6爲經基。且，又更宜爲化合物（I)，其中 R1爲苄醯基取代以適當取代基選自一群含 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w ) 噻二唑基取代以苯基，其含有苯基取代以含低烷基之嗎啡基^ 噻二唑基取代以苯基，其含有適當取代基選自一群含低烷氧低烷氧基及低烷氧高烷氧基，六氫吡哄基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以適當取代基，選自一群含苯基而有低烷氧低烷氧環低院基’氧基及低院氧低院硫基，六氫吡畊基取代以苯基，其含有苯基取代以含低烷基之嗎啉基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以適當取代基，選自一群含低烷氧低院氧基及低院氧低院硫基’ 咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有低烷氧低烷氧基，苯基取代以六氫吡畊基，其含有苯基取代以含低烷基之嗎啉基，異噚唑基取代以苯基，其含有低烷氧低烷氧基，異噚唑基取代以苯基，其含有高烷氧基取代以含低烷基之嗎啉基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以環低烷基，其含有一以上適當取代基選自一群含低烷基，低烯基，低烷氧（高）烷氧基及苯基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以含環低烷基之低烷基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------丨訂.---I--丨·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（Η ) 噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以一以上適當取代基，選自一群含環低烷氧基，低烷氧低烷氧基及低烷氧低烷氧低烷基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環低烷基及低烷氧基，噻二唑基取代以吡啶基，其含有六氫吡畊基取代以含有低烷基之環低烷基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環低烷基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以含有低烷基之環低烷基，及苯基取代以六氫吡哄基，其含有環低院基代以一以上適當取代基，選自一群含環低烷基其可有低烷氧基，低烷基，低烷氧基及苯基其可有低烷氧基， R2爲氫， R3爲低烷基其含2個羥基， R4爲氫或羥基， R5爲羥基或羥磺醯氧基，且 R6爲羥基. 且，最宜爲化合物（I)，其中 R1爲苄醯基，其有噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以有低烷基之環低烷基，苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環低烷氧基， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ____ B7 ___ 五、發明說明（》) 苄醯基含苯基取代以六氫吡畊基，其含有環低烷基取代以環低烷基及低烷氧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以環低烷基， R2爲氫， R3爲低烷基其含2個羥基， R4爲氫或羥基， R5爲羥基或羥磺醯氧基，且 R6爲羥基. 製備本發明多肽化合物（I)之方法詳述如下。製法1 目的化合物（I a )或其鹽可令化合物（11)或其在胺基之反應衍生物或其鹽與化合物（III)反應而製得： R3 = 〇 (ill) 或其反應衍生物或其鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物（III)之適當反應衍生物含醯鹵，酐，活化酯等。反應衍生物之適例含醯氯；醯基疊氮；與如已取代磷酸（如二烷磷酸，苯磷酸，二苯磷酸，二；磷酸，鹵化磷酸等），二烷亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，磺酸（如甲磺酸，乙磺酸等），硫酸，烷羰酸，脂族羧酸（如特戊酸，戊酸，異戊酸，2 -乙基丁酸，三氯乙酸等）：芳族羧酸（如苄酸等）等酸之混合酐；對稱酐；與咪唑，4-取代咪唑，二甲吡唑，三唑或四唑之活化醯胺；活化酯（如氰甲酯，甲氧 **2 4— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（W) 甲酯，二甲亞胺甲基[(CH3)2N + = CH-]酯，乙烯酯，炔丙酯，對-硝苯酯，2,4-二硝苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺醯苯酯，苯偶氮苯酯，苯硫酯，對-硝苯硫酯，對-甲苯酚硫酯，羧甲硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯及8-喹啉硫酯等）：與N-羥基化合物 (如1，>1-二甲羥胺，1-羥基-2-(111)->^吡啶酮，.羥丁二醯亞胺，N_羥苯并三唑，N-羥酞醯亞胺，1-羥基 -6-氯-1H-苯并三唑等）；等。此反應衍生物可視所用化合物（III)之種類而選用。反應宜於習用溶劑如水，丙酮，二噚烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲醯胺，吡啶，或任何對反應無不良影響之有機溶劑或其混液下進行。反應中當使用化合物（III)爲自由酸或其鹽形式，反應宜於存在習用縮合劑下進行，如N，N’-二環己基碳化二亞胺；N-環己基-Ν’-嗎啉乙基碳化二亞胺；N-環己基-Nf-(4-二乙胺環己基）碳化二亞胺；Ν，Ν’-二異丙基碳化二亞胺；Ν-乙基-Ν’-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺；Ν，Ν’-羰雙- (2-甲咪唑基）；五亞甲烯酮-Ν-環己亞胺；二苯烯酮-Ν-環己亞胺；乙氧乙炔；1-烷氧基-2-氯乙烯；三烷膦；聚磷酸異丙酯；氧氯亞磷（磷醯氯）；三氯亞磷；磺醯氯；草醯氯；三苯膦；2-乙基-7-羥苯并異噚唑啉鹽；2-乙基-5-(間-磺酸苯基）異噚唑啉氫氧分子內鹽；1-(對-氯苯磺醯氧基）-6-氯-1H- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ,0^ ------- —訂---------· 1250992 A7 B7 五、發明說明（钭）苯并三唑；及由Ν,Ν-二甲基甲醯胺與磺醯氯，光氣’氧氯化亞磷等反應所得所謂Vilsmeier試劑等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應可於存在無機鹼或有機鹼下進行，如鹼金屬重碳酸鹽，三低烷胺（如三乙胺，二異丙基乙胺等），吡啶，二低烷胺吡啶（如4-二甲胺吡啶等），N-低烷嗎啉，N，N-二低烷苄胺等。反應溫度無嚴定且一般於冷卻至加熱下進行。製法2 目的化合物（lb)或其鹽可令化合物（la)或其在胺基之反應衍生物或其鹽與化合物（IV)反應而製得： R2a-OH (IV) (式中R2a爲醯基）或其在羧基之反應衍生物或其鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物（IV)之適當反應衍生物含醯鹵，酐，活化酯等。反應衍生物之適例含醯氯；醯基疊氮；與如已取代磷酸（如二烷磷酸，苯磷酸，二苯磷酸，二苄磷酸，鹵化磷酸等），二烷亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，磺酸（如甲磺酸，乙磺酸等），硫酸，烷羰酸，脂族羧酸（如特戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸等）：芳族羧酸（如苄酸等）等酸之混合酐；對稱酐；與咪唑，4-取代咪唑，二甲吡唑，三唑或四唑之活化醯胺；活化酯（如氰甲酯，甲氧甲酯，二甲亞胺甲基[(CH3)2N、CH-]酯，乙烯酯，炔丙酯，對-硝苯酯，2,4-二硝苯酯，三氯苯酯，五氯 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 J250992 B7_ 五、發明說明（岵）苯酯，甲磺醯苯酯，苯偶氮苯酯，苯硫酯，對-硝苯硫酯，對-甲苯酚硫酯，羧甲硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯及8-喹啉硫酯等）·，與N-羥基化合物 (如1^二甲羥胺，1-羥基-2-(11^-.吡啶酮，1^-羥丁二醯亞胺，N-羥苯并三唑，N-羥酞醯亞胺，1-羥基 -6-氯-1H-苯并三唑等）；等。此反應衍生物可視所用化合物（IV)之種類而選用。反應宜於習用溶劑如水，丙酮，二噚烷，乙腈’ 氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲醯胺，吡啶，或任何對反應無不良影響之有機溶劑或其混液下進行。反應中當使用化合物（IV)爲自由酸或其鹽形式，反應宜於存在習用縮合劑下進行，如Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺；Ν-環己基-Ν’-嗎啉乙基碳化二亞胺；Ν-環己基-Ν’-(4-二乙胺環己基）碳化二亞胺；Ν，Ν’-二異丙基碳化二亞胺；Ν-乙基-Ν’-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺；Ν，Ν’-羰雙-(2-甲咪唑基）；五亞甲烯酮-Ν-環己亞胺；二苯嫌酮-Ν -環己亞胺；乙氧乙炔；1 -院氧基-2 -氯乙烯；三烷膦；聚磷酸異丙酯；氧氯亞磷（磷醯氯）；三氯亞磷；磺醯氯；草醯氯；三苯膦；2-乙基-7-羥苯并異噚唑啉鹽；2-乙基-5-(間-磺酸苯基）異噚唑啉氫氧分子內鹽；1-(對-氯苯磺醯氧基）-6-氯-1H-苯并三唑；及由Ν,Ν-二甲基甲醯胺與磺醯氯，光氣，氧氯化亞磷等反應所得所謂Vilsmeier試劑等。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992

五、發明說明（4) 反應可於存在無機鹼或有機鹼下進行，如鹼金屬重碳酸鹽，三低烷胺（如三乙胺，二異丙基乙胺等），吡啶，二低烷胺吡啶（如4-二甲胺吡啶等），N-低烷嗎啉，N，N-二低烷苄胺等。反應溫度無嚴定且一般於冷卻至加熱下進行。製法3 目的化合物（la)或其鹽可令化合物（lb)或其鹽消去醯基而得。此反應可依習用方法如水解，還原等進行。水解宜於存在驗，酸，或路易士酸下進行。適當之鹼可含無機鹼及有機鹼，如鹼金屬（如鈉，鉀等），鹼土金屬（如鎂，鈣等），其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷胺（如三甲胺，三乙胺等），皮考林， 1，5-二吖雙環并〔4.3.0〕壬-5-烯，1，4-二吖雙環并 [2·2·2]-辛烷，1，8-二吖雙環并[5.4.0]-十一 -7·烯等。適當之酸可含有機酸（如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，等），無機酸（如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫等）。使用如三鹵乙酸〔如三氯乙酸，三氟乙酸等〕等路易士酸之消除作用宜於存在陽離子捕捉劑〔如茴香醚，酚等〕下進行。反應宜於習用溶劑如水，醇[如甲醇，乙醇，等]，二氯甲烷，四氫呋喃，其混液或任何對反應無不良影響之有機溶劑下進行。液體鹼或酸亦可作爲溶劑。反應溫度無嚴定且一般於冷卻至回溫下進行。 ^28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250992 A7 ________B7___ 五、發明說明（v) 消去反應之還原方法含化學還原及觸媒還原。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 化學還原所用適當還原劑含金屬組合〔如錫，鋅及鐵等〕，或金屬化合物之組合〔如氯化鉻，乙酸鉻等〕，及有機酸或無機酸〔如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，氫氯酸，氫溴酸等〕。觸媒還原所用適當觸媒爲如鉛觸媒〔如鈾板，海綿鉛，鉑黑，膠狀鉑，鉑氧化物，鉑線等〕，鈀觸媒〔如海綿鈀，鈀黑，鈀氧化物，鈀碳，膠狀鈀，Pd-硫酸鋇，Pd-碳酸鋇等〕，鎳觸媒〔如還原鎳，鎳氧化物，阮來鎳等〕，鈷觸媒〔如還原鈷，阮來鈷等〕，鐵觸媒〔如還原鐵，阮來鐵等〕，銅觸媒〔如還原銅，阮來銅，烏曼銅等〕，等。還原反應於存在習用溶劑其對反應無不良影響者，如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲醯胺，或其混液。此外，當上述化學還原所用酸爲液體時，亦可作爲溶劑。此外，觸媒還原所用適當溶劑可爲上述溶劑，及其它習用溶劑如乙醚，二噚烷，四氫呋喃等，或其混液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應溫度無嚴定且一般於冷卻至回溫下進行。製法4 目的多肽化合物（Id)或其鹽可令化合物（Ic)或其在胺基之反應衍生物或其鹽與下式化合物（V): R^-OH (V) (式中爲醯基） -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（>#) 或其在羧基之反應衍生物或其鹽反應而製得。化合物（V)在羧基之適當反應衍生物含醯鹵，酐，活化醯胺，活化酯等。反應衍生物之適例含醯氯；醯基疊氮；與如已取代磷酸（如二烷磷酸，苯磷酸，二苯磷酸，二苄磷酸，鹵化磷酸等），二烷亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸（如甲磺酸等），脂族羧酸（如乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，特戊酸，戊酸，異戊酸， 2-乙基丁酸，三氯乙酸等）；或芳族羧酸（如苄酸等）等酸之混合酐；對稱酐；與咪唑，4-取代咪唑，二甲吡唑，三唑，四唑或1 -羥基-1 Η -苯并三唑之活化醯胺；或活化酯（如氰甲酯，甲氧甲酯，二甲亞胺甲基 [(CH3)2N + = CH-]酯，乙烯酯，炔丙酯，對-硝苯酯，2,4-二硝苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺醯苯酯，苯偶氮苯酯，苯硫酯，對-硝苯硫酯，對-甲苯酚硫酯，羧甲硫酯，壯喃酯，壯陡酯，脈11定酯及8 -喹啉硫酯等）；與N -羥基化合物（如N，N-二甲羥胺，1-羥基- 2-(1 H)-N-吡啶酮，N-羥丁二醯亞胺，N-羥酞醯亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑等）之酯等。此反應衍生物可視所用化合物（V)之種類而選用。化合物（V)及其反應衍生物之適鹽可如多肽化合物（I) 所例示者。反應宜於習用溶劑如水’醇[如甲醇及乙醇等]’丙酮，二噚烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N _二甲基甲醯胺’吡啶’或任何對本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（>?) 反應無不良影響之有機溶劑下進行。此習用溶劑可單獨或混合使用。反應中當使用化合物（V)爲自由酸或其鹽形式’反應宜於存在習用縮合劑下進行，如Ν,Ν’-二環己基碳化二亞醯胺；Ν-環己基-Ν’-嗎啉乙基碳化二亞醯胺；Ν-環己基-Ν’-(4-二乙胺環己基）碳化二亞醯胺；Ν,Ν’-二乙基碳化二亞醯胺；Ν，Ν’-二異丙基碳化二亞醯胺；Ν-乙基-Ν’-(3-二甲胺丙基）碳化二亞醯胺；Ν，Ν’-羰雙_(2-甲咪唑基）；五亞甲烯酮-Ν-環己亞胺；二苯烯酮-Ν-環己亞胺；乙氧乙炔；1-烷氧基-2 _氯乙烯；三烷膦；聚磷酸乙酯；聚磷酸異丙酯；氧氯亞磷（磷醯氯）；三氯亞磷；磺醯氯；草醯氯；鹵甲酸低烷酯（如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯等）；三苯膦；2-乙基-7-羥苯并異曙唑啉鹽； 2-乙基-5-(間-磺酸苯基）異噚唑啉氫氧分子內鹽；1-(對-氯苯磺醯氧基）-6_氯-11苯并三唑；及由N，N-二甲基甲醯胺與亞磺醯氯，光氣，氯甲酸三氯甲酯，氧氯化亞磷，甲磺醯氯等反應所得所謂Vilsmeier試劑等。反應可於存在無機鹼或有機鹼下進行，如鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬重碳酸鹽，三低烷胺（如三乙胺，二異丙基乙胺等），吡啶，二低烷苯胺吡啶（如4-二甲胺吡啶等），N-低烷嗎啉，Ν,Ν-二低烷苄胺等。反應溫度無嚴定且一般於冷卻至回溫下進行。製法1〜4所製得化合物可依習用方法單離純化，如粉化，再結晶，柱層析，HPLC，再沈澱，去鹽樹脂柱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1250992 五、發明說明) 層析等方法純化。製法1〜4所製得化合物可爲其媒合物（如水合物，乙醇鹽等）’其媒合物（如水合物，乙醇鹽等）亦於本發明範圍內。本發明多肽化合物可因不對稱碳原子及雙鍵而含一以上異構物如光學異構物及幾何異構物，所有異構物及其混物皆於本發明範圍內。多肽化合物（I)或其鹽可含媒合物（如水合物，乙醇鹽等）。多肽化合物（I)或其鹽含結晶及非結晶形式。需知本發明多肽化合物可含前藥形式。此專利申請及公報可作爲參考。爲了解本發明多肽化合物（I)用途，代表化合物之生物數據詳述如下。本發明多肽化合物（Π之生物特件試驗（抗微生物活性）：揭示於後之通_1，i，25及30目的化合物活體外抗微生物活性以下述鼠血淸MIC法決定。試驗法：鼠血淸之MIC可由微稀釋法，使用ICR鼠血淸緩衝以20mM HEPES緩衝液（見原文Η 7.0)爲試驗培養基。 106 CFU/ml之接種懸浮液依血球計算步驟製備，稀釋得約l.OxlO3 CFU/ml之接種源。微量平板培養於37°C 及5% C02下24小時。MICs定義爲無法測得生長之最 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 五、發明説明（3 1 ) 低濃度。試驗結果 ·· MIC(微克/毫升) 供試生物供試化合物白色念珠菌FP-633 例4目的化合物 < 0.3 例9 Η的化合物 < 0.3 例2 5目的化合物 < 0.3 例3 0目的化合物 < 0.3 由試驗結果可得知本發明多肽化合物（I)具抗微生物活性（特言之，抗真菌活性）。詳言之，本發明多肽化合物（I)具抗真菌活性，尤爲如下真菌。枝頂孢；犁頭霉（如傘梨頭霉等）；曲霉（如棒曲霉，黃曲霉，煙曲霉，構巢曲霉，黑曲霉，土曲霉，雜色曲霉等）；芽孢（如 Blastomyces dermatitidis 等）；念珠菌（如白色念珠菌，季也蒙念珠菌，乳酒念珠菌，克魯斯念珠菌，近平滑念珠菌，星形念珠菌，熱帶念珠菌，產朊念珠菌等）；枝孢（如 Cladosporiumtrichloides，等）；球霉 Coccidioides(如 Coccidioides immitis，等）；

1250992 五、發明説明（32 ) 穩球酵母（如新型隱球酵母（Cryptococcus neoformans) 等）；小克銀漢霉（如雅致小克銀漢霉（Cunninghamella elegans)等）；皮真菌；

Exophiala(如 Exophiala dermatitidis，Exophiala spinifera 等）；

Epidermophyton(如絮狀表皮癬菌等）；

Fonsecaea(如 Fonsecaea pedrosoi，等）；鐮孢（如 Fusarium solani，等）；地霉（如 Geotrichum candiddum，等）； H i s t ο p 1 a s m a (如莢膜組織孢獎菌等）. M a 1 a s s e z i a (如批糠狀鱗斑霉等）； M icro sporum(如狗小孢霉，石膏狀小孢霉等）；毛霉；副球霉（如 Paracoccidioides brasiliensis，等）；

青霉（如 Penicillium marneffei，等）；小杯菌；肺囊菌（如卡氏肺囊菌類等）；

Pseudallescheria(如 Pseudalles，cheria boydii，等）；根霉（小孢根霉，米根霉等）；

Saccharomyces(如釀酒酵母等）；帚霉； -34- 1250992 五 '發明説明（33 ) 胞子絲菌（如 Sporothrixschenckii，等）；

Trichophyton(如鬚髮癬菌，紅色髮癬菌等）； T r i c h 〇 s ρ 〇 r ο η (如旭絲孢酵母，多絲孢酵母等）；已知上述真菌可引起各種感染病於皮膚，眼，頭髮，指曱，口黏膜，腸胃道，支氣管，肺，心內膜，腦，脊脊髓，膀胱，陰道，口腔，眼，全身性，腎，支氣管，心臟，外耳道，骨，鼻腔，副鼻腔，胰，肝，皮下組織，淋巴，腸胃，關節，肌肉，腱，肺間質血漿細胞，血液等。因此，本發明多肽化合物（I)可用以預防及各種感染病，如皮癬（如髮癬等），花斑癖，念珠菌病，隱球酵母病，地霉病，絲孢酵母病，曲霉病，青霉病，鐮孢病，孢霉病，胞子絲菌病，色霉病，球霉病，組織孢漿菌病，芽孢病，副球霉病，足菌病，菌性角膜炎，耳霉病，肺囊菌病，霉菌血病等。倂用坐類如 fluconazole，voriconazole， itraconazole, ketoconazole, miconazole, ER 3 0 3 4 6 及 SCH 5 65 92;聚烯類如 amphotericin B，nystatin， liposamal 及其脂質如 Abelcet，AmBisome，及 Amphocil嘌呤或嘧啶核苷抑制劑如flucytosine;或 polyxins 如 nikkomycines，尤其 nikkomycineZ 或 nikkomycine X;其他角質抑制劑；伸長因子抑制劑，如sordarin及其類似物；甘露聚糖抑制劑 -35- 1250992 五 '發明説明（34) ’如Piedamycin，殺菌性/滲透性誘導（^^蛋白質產物，如XMP· 127,或複合烴抗真菌劑，如CAN 296，或倂用免疫抑制劑如tacrolimus與多肽化合物（I)或其鹽，能有效對抗上述感染病。本發明製藥組成物可以製藥製劑形式，如固體，半固體或液體形式，含目的多肽化合物[I]或其製藥容許鹽爲活性成份’混以有機或無機載體或賦形劑適於肛門；肺（鼻或支氣管吸入）；眼；外用（局部）；口投予；非經腸胃投予（含皮下，靜脈及肌肉）投予；吸入 (含由計量劑量吸入器之氣溶膠）；噴霧器；或乾粉吸入投予。活性成份可以如習用無毒鹽之製藥容許載體以固體形式，如粒劑，錠劑，九，小粒，舌片，膠囊，或栓劑；乳液；油膏；氣溶膠；吸入粉；液體形式如溶液，乳劑，或注射用懸浮液；食入劑；眼藥；及其它適用形式。若需要，上述製劑可含輔助物如穩定劑，增稠劑，可溼劑，乳化劑及著色劑；香水或緩衝液；或習用添加劑。製藥組成物中含足量之目的多肽化合物[I]或其製藥容許鹽以得欲得抗微生物效應。當投予組成物至人，宜由靜脈，肌肉，肺，p g 予，眼藥或吸入。目的多肽化合物[I]或其製藥容許鹽 -36- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ___B7 五、發明說明（β ) 治療有效劑量可視病人年齢及情況而定，當由靜脈投予時，每人每公斤每日投予0.01-400毫克目的多肽化合物Π]，當由肌肉投予時，每人每公斤每日投予0.1-20 毫克目的多肽化合物[I]，當由口投予時，每人每公斤每日投予0.5-5 0毫克目的多肽化合物[I]，以治療及/ 或預防感染病。尤以治療及/或預防卡氏肺囊菌感染，需注意如下。當由吸入投予，本發明化合物便於以加壓粉之氣吸膠噴霧器進行，其可處方且粉組成物可由灌入粉吸入器以吸入。此吸入投予器爲計量劑量吸入氣溶膠，其可處方爲化合物懸浮液或溶液於適當噴入劑，如氟碳或烴。因欲直接處理肺及支氣管，氣溶膠投予爲較佳投予方法。灌入亦爲欲得方法，尤爲可擴散至耳及身體其它部位之感染。另，亦可用點滴靜脈投予於非經腸胃投予。靜脈投予時，較佳製藥組成物爲由含多肽化合物[I] 或其製藥容許鹽之冷凍乾燥形式。單一投予劑量中組成物所含本發明多肽化合物[I]或其製藥容許鹽量爲0.1〜400毫克，宜爲1〜200毫克，更宜爲 5 〜100 毫克，即 5，10，15, 20, 25, 3.0, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 及 100 毫克。本發明亦含如下。一種製品，含包裝物且該包裝物含上述化合物（I)， -37*» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _______B7____ 五、發明說明（从）其含治療有效量之化合物（I)以預防或治療致病微生物引起之感染病，其中該包裝物含標籤或說明書，其說明化合物（I)可用以預防或治療致病微生物引起之感染病。一種商品，含製藥組成物其中含上述化合物（1)及伴有說明書，其中說明書說明化合物（I)可用以預防或治療致病微生物引起之感染病。下列製備例及例子可詳述闡明本發明。製備例1 於含1-N-第三丁氧羰基-4-羥六氫吡啶（5.0克）之 DMF(25毫升），於冰冷卻攪拌下分批加入 NaH(60%，油）（1.29克）。依次於室溫下攪拌30分鐘，於60°C下攪拌1小時，再於冰浴冷卻。加入 1，5-二溴戊烷（6_72毫升），於室溫下攪拌3小時。倒至水（1〇〇毫升），萃取以乙酸乙酯（80毫升）及正己烷 (3 0毫升）2次。將萃取液淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（200毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5 : 1，v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-(5-溴戊氧基第三丁氧簾基六氫吡Π定（2 · 4 4克）。 NMR (CDC13, δ): 1.46 (9Η, s) , 1.50-1.70 (6Hf m) f 1.70-1.96 (4Hf m)f 3.00-3.15 (2H, m)f 3.35-3.50 (5H, m), 3.70-3.90 (2H, m) APCI MASS (m/z): 250 (M+-l〇l) 製備例2 —38** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（β) 於含4-(5-溴戊氧基第三丁氧羰基六氫吡啶 (2.44克）之甲醇（13毫升）加入2 8%甲氧化鈉甲醇溶液 (14.2毫升），回流攪拌4小時。真空蒸除。由矽膠 (250毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5:1， ν/ν)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-(5-甲氧戊氧基第三丁氧羰基六氫吡啶（1.97克）· NMR (CDC13, δ}: 1·45 (9H, s), 1·45-1·95 (10H, m), 3·03 (1H, ddf Jss3#47 end 9.20Hz)^ 3.10 (lHf dd, J=3.47 and 9.20Hz)f 3-44 (3Hf s), 3·34-3.50 (5Hf m), 3.70-3.85 (2Hf m) APCI MASS (m/z): 202 (M+-101) 製備例3 於含4-(5-甲氧戊氧基）d-N-第三丁氧羰基六氫吡啶 (1.97克）之乙酸乙酯（20毫升）中加入4N-HC1-乙酸乙酯溶液（16.3毫升），於室溫下攪拌2小時。真空蒸除。溶於二氯甲烷及曱醇（1〇: 1 ; 50毫升：5毫升）。於攪拌下加入lN-NaOH(5毫升）。分離有機層，減壓蒸除可得4-(5-甲氧戊氧基）-六氫吡啶（〇·62克）。 NMR (CDCl3f δ): 1.25-1.50 (2Hf s)f 1.50-1.75 (6Hf m) # 1.9-2·10 (2H，m)，2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m)f 3.33 (3Hf s)f 3.35-3.50 (5Hf m) ' APCI MASS (m/z): 202 (M+) 製備例4 將含4-氟苄腈（〇·38克），4-(5-甲氧戊氧基）六氫吡啶（0.62克）及碳酸鉀（0.87克）之DMF(8毫升），於 90_95°C下攪拌6小時。倒入水（50毫升），萃取以乙 «-39®* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---- 華經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（w) 酸乙酯及正己烷（50毫升：20毫升）2次。結合萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（100毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5:1〜2:1，v/v)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-(5-甲氧戊氧基）-N-(4-氰苯基）六氫吡啶 (294毫克）。 NMR (CDC13, δ): 1.35-1.55 (2Η, s) f 1.55-1.75 (5Hr m) r 1·85-2·05 (2H, m), 3·13 (1H, dd, J=3.47 and 9·20Ηζ), 3·17 (1H, dd, J=3.47 and 9·20Ηζ), 3·33 (3H, s), 3.35-3.75 (8H, m)f 6.85 (2Hf df J=9.01Hz)f 7.47 (2Hf d, J=8.96Hz) APCI MASS (m/z): 303 (M+) 製備例5 將含4-(5-甲氧戊氧基）-N-(4-氰苯基）六氫吡啶（294 毫克）及硫半卡肼（0.68克）之甲苯（20毫升）及三氟乙酸（1 10毫升），於60-6 5 °C下攪拌7小時。冷卻後，倒至水（100毫升）及乙酸乙酯（200毫升），以1N-

NaOH溶液調至pHIO。溶於THF(50毫升）及甲醇（10 毫升）。分離有機層，淸洗以飽和氯化鈉溶液’於無水硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。將沈澱淸洗以異丙醚並真空乾燥可得2-胺基-5-[4-[4-(5-甲氧戊氧基）-六氫吡啶-1-基]苯基]-1，3,4-噻二唑（1.29克）。 NMR (CDCl3+CD3〇Df δ): 1,30-1.50 (2Η, m) f 1.50-1.80 (6H, m) f 1.90-2.10 (2Hf m)f 2.9-3.10 (2Hf m), 3.34 (3Hr s), 3·35-3·70 (7H, m), 6·93 (2H, d, J=8.91Hz), 7·63 (2H, d，J— 8 · 8 3 H z) APCI MASS (m/z): 377 (M+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------tr---------^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _ B7 五、發明說明（39 ) 偉例θ 將含2-胺基- 5-[4-[4-(5-甲氧戊氧基）六氫吡啶-卜基] 苯基]-1，3，4-噻二唑（1.29克）之乙醇（20毫升）加入4-溴乙醯苄酸乙酯（1 · 3 9克），攪拌回流5小時。冷卻後，倒至二異丙醚（IPE) (60毫升）。濾集沈澱並乾燥。將含此沈澱之二甲苯（40毫升）中加入三氟乙酸（4 毫升），攪拌回流（1 3 0 ° C) 5小時。冷卻後，倒至 IPE(3 00毫升）。濾集沈澱，乾燥可得4-[2-[4-[4-(5_ 甲氧戊氧基）六氫吡啶-1-基]苯基]咪唑并[2,1-b][l，3,4]-噻二唑-6-基]苄酸乙酯三氟乙酸鹽（2.01 克）。 NMR (CDCl3r δ): 1.42 (3Η, t, J-7.12Hz), 1.45-1.75 (6H# m), 1.85-2.10 (2H, m)f 2.30-2.50 (2H, m), 3.36 (3H, s)f 3.35-3.55 (5Hf m)f 3.60-3.80 (2Hf m)r 4·40 (2Hr qf J=7*14Hz)/ 7.57 (2Hf df J=8.78 Hz), 7.84 (2Hr dr J=8.40Hz)f 7.91 (2Hf df J=8.79Hz), 8-13 (lHf s) APCI MASS (m/z): 549 (M++l) 製備例7_ 於含4-[2-[4-[4-(5-甲氧戊氧基）-六氫吡啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-1)][1，3,4]-噻二唑-6-基]苄酸乙酯三氟乙酸鹽（2.01克）之甲醇（4 0毫升）及四氫呋喃（20毫升）中加入4N-NaOH(20毫升），回流6小時。冷卻後，倒至水（200毫升），以濃HC1調至pH2。濾集沈澱’ 淸洗以水，異丙醇（30毫升）及IP E(50毫升）可得4- _41_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------ΦΜ------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ο) [2-[4-[4-(5-曱氧戊氧基）六氫吡啶-1-基]苯基]-咪唑并 [2，1-13][1,3,4]-噻二唑-6-基]苄酸（1.28克）。 ESI MASS (m/z)(負）：519.2(Μ + +1) 製備例8 於含4_[2-[4-[4-(5-甲氧戊氧基）-六氫吡啶-1-基]苯基]咪唑并[2,1-1^][1，3,4卜噻二唑-6-基]苄酸（1.28克）及1-羥基-苯并三唑（4 65毫克）之二氯甲烷（50毫升）中加入1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）碳化二亞醯胺鹽酸鹽（WSC0.HC1)(943毫克），於室溫下攪拌過夜。真空蒸除。將沈澱淸洗以水及ΙΡΕ(5 0毫升），減壓乾燥 3小時可得4-[2-[4-[4-(5_甲氧戊氧基）六氫吡啶-1-基] 苯基]咪唑并[2，1-1)][1，3,4]-噻二唑-6-基]苄酸苯并三唑-1-基酯（1.26克）。 IR (KBr): 1774.2, 1708f6f 1604.5, 1471.4, 1365.4, 1230.4 cm"·**· NMR (CDCl3f δ) : 1.30-1.80 (8H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 3.05-3.30 (2Hf m)f 3.33 (3H, s)f 3.35-3.55 (4Hf m)f 3.55-3.75 (2H, m) , 6.94 (2H, df J=8.94Hz), 7*30-7.60 (3H, m), 7.73 (2Hf d, J=8.79Hz), 8.00-8-20 (4Hf m)f 8·30 (2H, d, J=8.46Hz) ESI MASS (m/z)(正）：519.2(M + +1) 下列製備例9所用原料化合物及所得目的化合物列於下表，其中原料化合物之化學式爲上欄，目的化合物之化學式爲下欄。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 製備例 No. 式

製備例9 於含原料（9)(5.4克），2-氧-1，3-二噚乙醯氧丙烷（4.85 克）及乙酸（0.78毫升）之甲醇（80毫升）及二甲基甲醯胺 (4 0毫升），於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉（1.71克），於同溫下攪拌過夜。真空濃縮。加入pH 6.8 6標準緩衝液 (100毫升）及乙腈（20毫升），以IN NaOH調至pH 8.5。以 ODS( Daiso-膠，SP- 1 20-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co ·，Ltd .))(4 00毫升）柱層析純化並依次溶離以水，20% 乙腈-水及2 5 %乙腈-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（9 )(4.44克）。 IR (KBr): 1632, 1516, 1452, 1273, 1248 cnT1 NMR <DMSO-d6, δ>: 0·98 (3H, d, J=6.88H2), 1·11 (3H, d, J-5.64HZ), 1.36 (9H, s) , 1.40-2.00 (6H, m) f 2,50-2.95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ΦΜ--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !25〇992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（A) (4Hr m)f 3.30-3.55 (2H, m), 3.65-4.45 (16H, m)f 4.70-4.85 (2Hf m) f 5.36 (1H, s) , 6.71 (lHf df J=8.05Hz)f 6-77 (lHf dr J=8.29Hz)f 6.99 (1H, s)f 7.30-7.45 (5Hr m) APCI MASS (m/z)(正）：1175.4(M + + Na) C5〇H72N8021S*5H2。之元素分析：計算値：C 46.80, Η 6.52, N 8.73 實測値：C 47.06, Η 6.44, N 8.54 默盤例10 於含反-4-甲環己醇（4 · 55克）之乙酸乙酯（50毫升）中，於冰浴冷卻攪拌下依次加入三乙胺（7.22毫升）及甲磺醯氯（3.38毫升）。於同溫下攪拌1小時。於攪拌下加入乙酸乙酯（50毫升），水（50毫升）及1N H C1 ( 2 0毫升）。分離有機層，依次淸洗以水，飽和碳酸氫鈉溶液，水及飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除可得甲磺酸反-4-甲環己酯（8.36克）。 NMR (CDC13, δ): 0.90 (3Η, d, J=6.46.Hz) f 0.95-1.70 (5Hf m) f 1.70-1.85 (2Hf m), 2.00-2.20 (2Hr m)f 3.00 (3H, s)f 4.50-4.70 (1H, m) 製備例n 將六氫吡哄（54.9克）及甲醇（5毫升）攪拌於120°c 下熔解15分。滴加入甲磺酸反-4-甲環己酯（33.0 克），於同溫下攪拌2小時。冷卻後，加入水（1 5 0毫升），萃取以乙酸乙酯（100毫升）及THF(100毫升）3 次。收集萃取液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! 1250992 五 '發明説明（43 ) 矽膠（600毫升）柱層析純化（二氯甲烷，甲醇及濃氫氧化氨（4: 1 1 Wv)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得順-1-(4-甲環己基）六氫吡哄（17.76克）. NMR (CDC13# ft) 5 〇*92 (3Hr d# J«6.96Hz)# 1.40-1·65 (8H# m) 9 1.65-1.85 (1H, m), 2.05-2.25 (lHr m) r 2.45-2.60 (4H, m), 2·85·2·95 (4H, m) APCI MASS (m/z)(正）·· 183·2(Μ + +1)

製備例12 將含4-[4-(4-亞甲環己基）-1-六氫吡哄基]苄酸乙酯 (1〇〇毫克）及銥黑（30毫克）之第三丁醇（1毫升）及甲醇（2毫升），於氫氣下攪拌4小時。濾除觸媒’將濾液真空蒸除。由薄層層析可得4-[順-4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基]苄酸乙酯及4-[反- 4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基]苄酸乙酯（比率爲5:1-6:1)。製備例13 將含1-[4_[5-(4-碘苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基]-4-

(4-甲環己基）六氫吡畊基（2克）之DMF(40毫升）中’於攪拌下依次加入甲酸乙酯（0.5 6毫升），二氯雙（三苯膦）鉑 (11)(0 · 5 2克）及2 0 %乙氧化鈉乙醇溶液（4 · 4 3毫升）’攪拌於40 °C下2小時。加入二異丙醚（6 〇〇毫升）。濾集沈澱。將沈澱溶於THF (2 00毫升），濾除不溶物並真空濃縮。淸洗以乙腈並乾燥可得4 - [ 5 - [4 _ [4 _ (4 _甲環己基）-卜八氮吡畊基]苯基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸乙酯（1 · 〇 7克）° -45- 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) NMR (CDC13, δ)： 0.93-0.96 (3Hr m), 1.39-3.37 (18Hf m) , 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6·96 (2H, d, J»8,9Hz), 7·87-8·17 (6H, m) MASS (m/z): 491.4 (M++l) 製備例14 於含甲基溴化三苯鐵（13.7克）之DMSO(140毫升），於冰冷卻下加入第三丁氧化鉀（4.3 1克），於室溫下攪拌1 .5小時。冷卻後，於冰冷卻下滴加入1，4-二噚螺[4,5]癸-8-酮（5.0克），於室溫下攪拌1小時。倒入水（300毫升），萃取以乙酸乙酯（1 50毫升）2次。淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。淸洗以己烷及乙酸乙酯（5··1 v/v)(3 00毫升）。收集沈澱，由矽膠（5 00毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5··1，v/v)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得8-亞甲基1,4-二噚螺[4,5]癸烷（5.56 克）。 NMR (CDC13, δ): 1.70 (4Η, tf J=6.46Hz)r 2.29 (4Hf tf J=6.84Hz)/ 3.97 (4H, s), 4·67 (2Ht s) 製備例1 5 將含8_亞甲基1，4_二噚螺[4,5]癸烷（5·55克）之丙酮（6 0毫升）及水（4毫升）及對甲苯磺酸單水合物 (1.37克）於室溫下攪拌過夜。加入對甲苯磺酸單水合物（1 . 3 7克），於室溫下攪拌8小時。加入乙酸乙酯（1 5 0毫升），依次淸洗以水，飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。 -46· 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ----—---BZ___ 五、發明說明（45 ) 由矽膠（1 5 0毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯 =9: 1 ’ v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-亞甲環己烷_1_酮（0.98克）。此化合物可立即作爲原料於下一步驟。製備例1 6 於含1，4-二噚螺[4,5]癸-8-酮（96_9克）之曱醇 (1 1)，於冰冷卻下分批加入硼氫化鈉（46.9克）。於冰冷卻下攪拌3 .5小時，於室溫下攪拌3小時。真空蒸除溶劑，由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 = 1:1 )。收集目的化合物部份並真空蒸除可得1，4-二噚螺-[4,5]癸-8·醇（97.9 克）· NMR(CDC13，δ):1·4-2.0(9Η,πι)，3.7-3.9(lH，m)，3.95(4H，s) 製備例1 7 於含4-(5-溴苯氧基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 (12.98克）之甲醇（70毫升）中加入28%甲氧化鈉甲醇溶液（3 7.8毫升），回流攪拌4小時。冷卻後，真空蒸除。由矽膠（400毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5:1，v/v)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-(5-甲氧戊氧基）-1_六氫吡啶羧酸第三丁酯（1 6.3 1克）。此化合物可立即作爲原料於下一步驟。製備例1 8 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) si. 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（46 ) 將含4 -氟苄酸乙酯（2.30克），4-4-(甲氧丁氧甲基）六氫吡啶三氟乙酸鹽（3.6克）及碳酸鉀（4.73克）之D M S Ο (4 0毫升），攪拌於1 4 0 - 1 5 0 °C下4小時。倒入水（150毫升），萃取以乙酸乙酯（80毫升）2 次。收集萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（200毫升）柱層析純化（正己院：乙酸乙酯=2 : 1，v / v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可4-[4-(4-甲氧丁氧甲基）-1-六氫吡啶基]苄酸乙酯（2.76克）。 NMR (CDC13, δ): 1.20-1.45 (5Hf m) f 1.50-1,70 (3H, m) f 1.70-1.90 (3H, m) f 2.84 (2Hf dtf J=2.4 9 and J=12.8Hz), 3.28 (2Hf d, J=6.01Hz)r 3.33 (3Hr s), 3.35-3.50 (4Hr m)f 3.75-3.90 (2Hf m)r 4.32 (2H, qr J=7.11Hz)f 6·85 (2Hf d, J=9.06Hz)f 7.92 (2Hf d, J=9.01 Hz) APCI MASS (m/z)(正）：3 5 0.4(m + +l) 製備例1 9

於含4 - 5 -(甲氧戊氧甲基）-1 -六氫吡啶羧酸第三丁酯（1.75克）之二氯甲烷（50毫升）及茴香醚（4.22毫升），於冰冷卻下加入三氟乙酸（8 · 5 5毫升），於室溫下攪拌1小時。真空蒸除並共沸蒸餾3次以甲苯 (30毫升），真空乾燥可得4-5-(甲氧戊氧甲基）六氫吡啶三氟乙酸鹽（7.30克，粗製物油）。將含此化合物（1.89克），4-氟苄酸乙酯（1.21克）及碳酸鉀（2.30克）之DMSO(20毫升）攪拌於150°C -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47) 下4小時。倒入水（丨〇〇毫升）並萃取以乙酸乙酯（8 〇毫升）2次。收集萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（2 0 0毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=2: 1，v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-[4-(5-甲氧戊氧甲基）-1 _六氫吡啶基]苄酸乙酯（1 · 2 1克）。 NMR (CDC13, δ): 1.20-1.50 (6Hf m) f 1-50-1.70 (5Hf m) f 1.75-1.90 (3Hr m), 2.84 (2Hf dt, J=2.49 and 12.7Hz)f 3.28 (2H， d， J=6.02Hz), 3·33 (3H, s), 3·39 (4H, q, J=6.57Hz), 3.75-3.95 (2Hf m) , 4.32 (2Hf qf J=7.10Hz)f 6.86 (2H, df J=9.06Hz)f 7.90 (2Hf d, J=9.00Hz) 製備例2 0 將含6-氯菸鹼酸甲酯（25.4克）及六氫吡哄（38.3 克）之D M S Ο (1 2 5毫升）加熱至1 0 0。C 2小時，冷卻後稀釋以水，萃取以乙酸乙酯（4χ)。將有機層淸洗以水，於硫酸鎂下乾燥，過濾後蒸除可得粗製物，碾製以異丙醚-己烷可得6-(1-六氫吡畊基）菸鹼酸甲酯（25克）淡黃色粉。 NMR (CDC13, δ)·· 1·81 (1H, s), 2·94-3·01 (4H, m), 3·63-3·68 (4Η, m) f 3.87 (3Hf s) f 6.58 (1H, df J=9Hz) , 8.01 (lHr dd, J=2.4 and 9Hz), 8.79 <1H, d, J=2.4Hz) ESI MASS (m/z): 222 (M++l) 製備例2 1 將含4 - [ 4 -(甲氧羰基）苯基]-1 -六氫吡啶羧酸第三丁酯（3.95克）之甲醇（80毫升），THF(40毫升）及4N NaOH溶液（30毫升）攪拌於8(TC下2小時。真空濃 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ----BZ_____ 五、發明說明（48 ) 縮。加入水（100毫升），以1NHC1調至pH3。萃取以乙酸乙酯（100毫升）及THF(50毫升）2次。於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除可得4-[1-(第三丁氧羰基）-4 -六氫吡啶基]苄酸（3.6 4克）。 NMR (CDC13, δ)·· 1·49 (9H, s), 1·50-1·90 (4H, m), 2·60-2·95 (3Η, m)f 4.10-4.30 (2Η, m),.7.30 (2Hf d, J=8.33Hz), 8.05 (2Hf d, J=8.27Hz) ESI MASS (m/z)(負）：3 04.1 (m'l) 製備例22 於含4-[ 1-(第三丁氧羰基）-4-六氫吡啶基]苄酸 (3.64克）及1-羥基-苯并三唑（2.73克）之二氯甲烷 (40毫升）中加入1-乙基-3·(3’-二甲胺丙基）碳化二亞醯胺鹽酸鹽（WSCO· HC1)(4.56克），於室溫下攪拌3小時。加入水（20毫升），分離有機層，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。於室溫下，於含殘渣之THF( 30毫升）中加入含濃氫氧化氨（10毫升）之THF( 30毫升），於同溫下攪拌1小時。加入乙酸乙酯（200毫升，分離有機層，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。將沈澱由矽膠（2 0 0毫升）柱層析純化（二氯甲烷··甲醇 =9: 1 v/v)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-[4-(胺羰基）苯基]-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（3·34 克）· -50- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' ' --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) NMR (CDC13, δ): 1.48 (9Η, s), 1.50-1.90 (4H, m) , 2.60-2.95 (3H, m), 4·15-4·30 (2H, m), 5.75-6.25 (1H, broad m), 7.33(2H，d，J = 9.14Hz)，7.76(2H，d，J = 8.2Hz) ESI MASS (m/z)(正）：3 2 7.3 (m + + Na) 製備例23 於含4-[4-(胺羰基）苯基]-1-六氫吡啶1)(3.34克）之DMF(18毫升），於10°C攪拌下滴加入氧氯化磷 (3.07毫升），於室溫下攪拌10分鐘。於攪拌下倒至飽和碳酸鈉溶液（60毫升）及冰水（2 5 0毫升），萃取以乙酸乙酯（2 00毫升）及己烷（80毫升）2次。將萃取液淸洗以飽和氯化鈉溶液2次，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（30毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=4:1，v/v)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-(4-氰苯基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（3·13 克）。 IR (KBr): 2227.4, 1699.0, 1677.8, 1608.3, 1504.2, 1423.2, 1369.2 cm，1 NMR (CDCl3r δ): 1.48 (9Hf s) f 1.50-1.90 (4Hr m) , 2.60-2.95 (3Hf m) f 4.15-4.30 (2H, m), 7.30 (2H, df J=8.26Hz), 7.60 (2Hf df J=8.33Hz) APCI MASS (m/z)(正）：3 09.3 (m + + Na) 製備例24 於含順-1-(4-甲環己基）六氫吡畊（2.15克），4-氟苄腈（1.72克）及碳酸鉀（4.89克）之DMSO(25毫升），於1 4 0 °C下攪拌4小時。倒入水（1 5 0毫升），萃取以乙酸乙酯（1 5 0毫升）2次。收集萃取液，淸 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5G) 洗以飽和氯化鈉溶液’於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（2 0 0毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=2:1，v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4 -[順_ 4 - ( 4 -甲環己基）-1 -六氫吡哄基]苄腈乙酯 (2.81 克）。 NMR (CDCl3f δ): 0.93 (3Hf df j=6.87Hz)f 1.40-1.80 (9H, m), 2,15-2.30 (lHf m) , 2.60-2.70 (4H# m)f 3.25-3.35 (4H, m) f 6.86 (2Hf df J=s9.06Hz)f 7.48 (2Hf d, J«9#04Hz) APCI MASS (m/z)(正）：2 84.3 (m + +l) 製備例2 5 於含4_羥環己基環己院（25克）之丙酮（250毫升），於〇°C攪拌下滴加入2.67N Jone試劑（77毫升）。於0°C 下攪拌1小時。分離有機層後蒸除。加入水及乙醚。將有機層淸洗以水’碳酸氫鈉溶液及食鹽水。分離有機層，於硫酸鎂下乾燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮濾液可得4-環己基環己酮（19.57克）。 NMR (CDC13/ δ): 0.8-1.4 (6Hf m) f 1.4-1.9 (8H, m) , 1.9-2.15 (2H， m)， 2·15-2·5 (4H, m) MASS (m/z): 181 (M++l) 製備例 26 將含草醯氯（2.14毫升）之二氯甲烷（80毫升），於氮氣下冷卻至-78 °C，緩慢加入DMS 0(6毫升）之二氯甲烷（6毫升），於-78 °C下攪拌10分鐘。緩慢加入4’-甲氧基-1,1’-聯（環己基）-4-醇（2.6克）之二氯甲烷（26毫升）以維持溫度並於-4 (TC下攪拌2.5小 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ 訂---- s'. 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（51) 時。緩慢加入三乙胺（1 2.4毫升）。回溫至室溫。加入氯化銨溶液及乙酸乙酯.分離有機層，於硫酸鎂下乾燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮濾液可得4，-甲氧基聯（環己基）-4-酮（1.62克p NMR (CDC13, δ): 0.9-2.5 (18Hf m) f 3.0^3.2 (lHr m) , 3 35 (3H s) ’ MASS (m/z): 233 (M++l) 製備例27 將含4-(4 -羥苯基）環己酮（5克）及碘甲烷（〇828 毫升）之N，N -一甲基甲釀胺（50毫升），於室溫下處理以碳酸鉀（4 · 3 6克）2 8小時。倒入水。濃集沈澱，淸洗以異丙醇及二異丙醚可得4-(4-甲氧苯基）環己酮（6.815 克）。 NMR (CDCl3r δ): 1.75-2.35 (4Hf m)f 2.4-2.6 (4H, m)f 2.9~ 3·1 (1H, m), 3·80 (3H, s), 6·87 (2H, d, 7·17 (2H, d, J=8.7Hz> MASS (m/z): 227 (M++23) 製備例2 8 於含4,4-二甲基-2-環己烯-1-酮（l〇克）之乙醇（1 00 毫升）中加入l〇%Pd-C(l克），於氫氖氣下氫化4 小時。過濾。減壓濃縮濾液可得4,4 -二甲環己酮 (1 0.03 克）。 NMR (CDC13, 0·92 (3H, s), 1·10《3H, s), 1·25-1·4 (2H, m)，1·5-1·75 (4Η, m), 2·3-2’·45 (2Η, m) MASS 《m/z): 149 (Μ++23) 製備例29 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（52) 於含順-1-(4-甲環己基）六氫吡畊（29.6克），4-氟苄酸乙酯（41.0克）及碳酸鉀（67.3克）之〇?48〇(300 毫升）於14 0°C下攪拌9小時。倒入水（1.2升），萃取以乙酸乙酯（400毫升）2次。收集萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由砂膠（1升）層析純化（正己院：乙酸乙酯=2 : 1， v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-[順 _4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基]苄酸乙酯（37.64 克）。 NMR (CDCl3f δ): 0.93 (3Hf df J=6.87Hz)r 1.36 (3Hf t, J=7.11Hz)r 1.40-1.80 (9Hf m) f 2.15-2.25 (lHf m), 2.60-2.70 (4Hf m), 3.25-3.50 (4Hr m)f 4.32 (2Hf qf J=7.11Hz), 6.86 (2H； df J=8.94Hz)f 7.92 (2Hr d, J=8.87Hz) ESI MASS (m/z)(正）：6 8 3.4(2M + + Na)，331.3(M + +l) 下列化合物[製備例3 0及3 1 ]可依製備例29之方法製得。製備例 3 0 4-[4-(5 -甲氧戊氣基）-1-六氨D比D定基]平酸乙酯 NMR (CDC13/ δ)： 1.36 (3Η, t, J=7.12Hz), 1.37-1.75 (8Hr m) f 1.85-2.05 (2H; m) , 3.00-3.18 *(2H, m) f 3.33 (3Hf s) f 3.34-3.60 (5H, m), 3.60-3.75 (2Hr m)f 4.32 (2Hf qf J=7.11Hz)f 6.86 (2Hf df J=9.00Hz)f 7·90 (2Hr df J=8.93Hz) ESI MASS (m/z)(正）：3 72.3 (M + + Na) 製備例 3 1 -54- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) " -- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -« _1 -I l_i ·ϋ ϋ I n s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（53) 4-[4-(6-曱氧己氧基）-1-六氫吡啶基]苄酸乙酯 NMR (CDC13, δ): 1.3-1.8 (3Hf m) , 1.8-2.1 (12H, m) f 3.0-3.2 (2H， m), 3·33 (3H, s)， 3.3-3.5 (5H, m), 3·6-3·8 (2H, m)， 4·32 (2H, q, J=7.1Hz), 6·86 (2H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (2Hf m) ESI MASS (m/z)(正）：3 64.3 3 (M + + Na) 製備例3 2 於含4-[4-(4-甲環己基）-1-六氫吡哄基]二苯甲肼 (12.48克）及吡啶（11·7毫升）之THF(3 74毫升），於冰浴冷卻下加入4-碘苄醯氯（1 1克），於同溫下攪拌 1小時。加入水（3 7 0 0毫升）。濾集沈澱，乾燥可得 N ’ - (4 -确:卡酿基）-4-[4-(4 -甲ί哀己基）-1-/、氣口比哄基] 二苯甲肼（22.4 5克）。 NMR (DMSO-d6, δ): 0.88-0·92 (3Η, π〇, 1.42-3·37 (18Η, m), 6-99 (2Hf df J=8.9Hz)f 7.69 (2H, d, J=8.4Hz)f 7.80 (2Hf df J=8.80Hz)f 7,92 (2Hf df J=8.44Hz)f 10.21 (1H, s)f 10.45 (lHf s) MASS (m/z): 547 (M++l) - 下列化合物[製備例3 3 _ 4 6 ]之製備可仿製備例3 2 方法製得。製備例3 3 4 - [ 2 - [ 4 - (4 -亞甲環己基）-1 -六氫吡畊基]苄醯基] 肼羰基]苄酸甲酯 IR (KBr): 3458, 3253, 2943, 2837, 1722, 1678, 1645, 1608, 1510 cm-1 NMR (DSMO-d6/ δ): 1.10-1.50 (2Hf m), 1.60-2.10 (4Hf m) r 2·15-2·40 (2H, m), 2·50-2·70 (4H, m), 3·10-3·40 (4H, -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --1------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54) m)f 3.80-4.00 (2Hf m) f 4.61 ,(lHf br s) , 6.98 (2H, d, J=8.9Hz)f 7.81 (2Hf d, J=8.8Hz)f 7.95 (4H, q, J=8.6Hz)r 10.26 (1H， s), 10.57 (1H, s) MASS (m/z>: 479 (M+ + 1), 478 (Μ), 4"77 (M+-1) 製備例3 4 4-[2-[4-[4-(4-苯環己基）-1-六氫吡畊基]苄醯基]月井羰基]苄酸甲酯 APCI MASS(m/z): 541·4(Μ + +1) 製備例3 5 4·[5-[4-(4-苯環己基）-1-六氫吡畊基]苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 APCI MASS(m/z): 5 3 9.4(M + +1) 製備例3 6 4_[2-[4-[4-(環己基甲基）-1-六氫吡哄基]苄醯基]肼羰基]苄酸甲酯 NMR (DMSO-d6f δ) : 0.7-1. 〇 (2Η, m) , 1.1-1.8 (9H, m) f 2.12 (2H, df J=7.1Hz)f 2.4-2.5 (4Hf m) f 3.2-3.4 (4Hf m)f 3.90 (3H，s)，6·98 (2H, d, J=9Hz), 7·81 (2H, d, J=9Hz), 8·02 (2H, d, J=8.7Hz)f 8.09 (2H, d, J-8.7Hz)f 10.26 (lHf s) f 10.58 (1H, s) APCI MASS (m/z)(正）：479·4(Μ + + 1) 製備例3 7 4-[2-[4-[4-[4-(7-甲氧庚氧基）環己基]-1-六氫吡畊基]苄醯基]肼羰基]苄酸鹽 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 __B7___ 五、發明說明（55 ) IR (Neat): 2933, 2858, 1724, 1682, 1645, 1608, 1279, 1242, 1113 cnT1 NMR (DSMO-d6, δ): 1.0-2.1 (18H, m) , 2.2-2.4 (lHf m) , 2.52 (4H, m), 3·0-3·5 (9H, m), 3.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.9-7.1 (2Hf m) , 7.7-7.9 (2H, m), 8.0-8.2 (4Hf m) f 10.26 (1H, s), 10·58 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）·· 609.5(M + +1) 製備例38 4-[2-[4-[4-[4-(8-甲氧辛氧基）環己基]-1-六氫吡畊基]苄醯基]肼羰基]苄酸鹽 NMR (DSMO-d6, δ) : 1·0-2·1 <20H, m) , 2·2-2·4(1Η, m) , 2·5-2·7 (4Η, m)f 3.0-3-6 (9Η, m) , 3.21 (3Hf s) , 3.90 (3H, s), 6.9-7.1 (2Hf m)f 7.7-7.9 (2Hf m), 8.0-8.2 (4Hr m), 10.26 (1H, s)f 10.58 (lHf s) ESI MASS (m/z)(正）：62 3.5 (M + + Na) 製備例3 9 4-[2-[4-[4-(5_甲氧戊氧基）-1-六氫吡啶基]苄醯基] 胼羰基]苄酸甲酯 NMR (DSMO-d6, δ}: 1.20-1.60 (8Η, m) f 1.80-1.95 (2Hf m) f 2.95-3.20 (2Hr m), 3.21 (3Hf s)f 3.25-3.80 (7Hr m), 3·90 (3H, s), 6·99 (2H, d, J=8.92Hz), 7·80 (2H, d, J=8.76Hz)f 8.03 (2Hf d, J=8.56Hz)f 8·09 (2Hf df J=8.54Hz)f 10.24 (lHf s)f 10.57 (lHf s) ESI MASS (m/z)(正）·· 5 2 0.3 (M + + Na) 製備例 40 4-[2-[4-[4-(6-甲氧己氧基）-卜六氫吡啶基]苄醯基] 肼羰基]苄酸甲酯 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 56 五、發明說明（ NMR (CDC13, δ) : 1·3-2·1 (12Η, m) , 3 · 0-3 · 2 (2Η, 3·33 (3Η, s), 3·3-3·5 (5Η, m), 3·5-3·7 (2Η, π〇, 3·94 (3Η, s), 6.83 (2Hf d, J=9.0Hz)f 7.74 (2Hf df J-8.9Hz)f 7.90 (2Hf df J=8.5Hz), 8.04 (2Hf d, J=8.5Hz)f 9.52 (1H, df J=5.0Hz), 10.11 (1H, d, J=5.2Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：512.40(M + +1) 製備例4 1 4_[2-[4-[4-(4 -甲氧丁氧甲基）-1-六氫吡啶基]苄醯基]胼羰基]苄酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1.2-1.9 (9H, m) f 2.7-2.9 (2H, m) f 3.2-3.5 (6Hf m)f 3.33 (3Hf s)f 3.8-4.0 (2Hf m) f 3.94 (3Hr s), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz)f 7.74 (2Hf df J=8.9Hz)f 7,91 (2Hf df J=8.4Hz), 8.06 (2Hf d, J=8.5Hz)f 9.40 (lHf d, J=5.0Hz)f 9.96 (lHf d, J=5.6Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：49 7.9 3 (M + +1) 製備例42 4-[2-[4-[4-(5-甲氧戊氧甲基）-1-六氫吡啶基]苄醯基]肼羰基]苄酸甲酯 NMR (CDC13/ δ): 1.2-1.9 (11H, m) f 2.7-2.9 (2H, m) f 3.2-3.5 (6H, m), 3.33 (3Hf s), 3.8-4.0 (2Hf m)f 3.94 (3H, s), 6·83 (2H, d, J=9.0Hz), 7·7 4 (2H, d, J«8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2Hf df J=8.4Hz)f 9.47 (1H, df J=4.9Hz)f 10.06 (1H, d, J=5.3Hz) ESI MASS (m/z)(正）：5 3 4.4(M + + Na) 製備例4 3 4·[2· [6-[4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基]-3-吡啶基]羰基]肼羰基]苄酸甲酯 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 57 五、發明說明（ NMR (CDC13, δ): 0.94 (3Hf d, J=6.9Hz), 1.4-2.0 (9H, m) f 2.1-2.3 (lHf m) f 2.6-2.7 (4H, m) f 3.6-3.8 (4H, m) r 3-96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m) f 8.13 (2H, df J=8.4Hz), 8.69 (1H, df J=2.3Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：4 8 0.27(M + +1) 製備例44 4_ [2-[6-[4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基-3-吡啶基] 羰基]胼羰基]苄酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.8-2.0 (12H, m) f 2.2-2.4 (lHf m) f 2.6-2.8 (4Hf m)f 3.6-3.8 (4H; m)f 3.96 (3Hr s)f 6-62 (lHf df J=9.2Hz)f 7.8-8.0 (3Hf m) f 8.14 (2Hf d, J=8.5Hz)/ 8.69 (lHf d, J=2.3Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）·· 4 8 0.20(M + +1) 製備例4 5 4 - [ 2 - [ 6 - [ 4 - (4 -乙環己基）-1 -六氫吡畊基-3 -吡啶基] 羰基]肼羰基]苄酸甲酯 NMR (CDC13，δ): 0·8-1·0 (5H, m), 1·2-2·0 (9H, m), 2·1-2·3 (1H, m), 2.5-2.7 (4Hf m) , 3.6-3.8 (4Hf m)f 3.96 (3H, s) f 6.62 (1H, d, J=9.1Hz), 7.8-8.0 (3H, m) , 8.13 (2Hf d，J=8*3Hz)，8·6~8·7 (1H, rn) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：494.20(M + +1) 製備例4 6 4-[2-[6-[4-(4-乙環己基）-1-六氫吡畊基-3-吡啶基] 羰基]肼羰基]苄酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0·8-2·0 (14H, m), 2.2-2.4 (1H, π〇, 2·6-2·8 (4Hf m), 3.6-3.8 (4Hf m)f 3.96 (3Hf s)f 6.63 (lHf df J=9.2Hz}, 7·8-8·0 (3H, m), 8·0-8·2 (2H, m), 8·6-8·7 (lHf m) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） ( + )APCI MASS (m/z)(正）：（ΝΓ + 1) 製備例4 ?_ t 將含>^’-(4-碘苄基）-4-[4-(4-甲環己基）-1-六氫吡哄基]二苯甲肼（22.9 5克）之吡啶（4 5 9毫升）處理以五硫化二磷（1 1 · 2克），攪拌於1 2 〇 ° C下2.5小時。加入NaOH(5 10克）之水（92 0 0毫升）。濾集沈澱，淸洗以丙酮。自T H F ( 8 0 0毫升）再結晶’乾燥可得1 - [4-[5-(4-碘苯基）-1，3,4-噻二唑-2-基]苯基]-4-(4-甲環己基）六氫吡畊（16.42克）。 NMR (CDCl3f δ): 0.93-0.96 (3Η, m) , 1*47-3.36 (18Hf m) f 6,95 (2H, d, J=9.0Hz), 7·68-7·90 (6H, m) MASS (m/z): 545 (M++l) 下列化合物[製備例4 8 - 5 5 ]之製備可仿製備例47 方法製得。製備例4 8 4-[5-[4-[4-(環己基甲基）-1-六氫吡哄基]苯基]_ 1，3,4-噻二唑-2·基]苄酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.8-1·05 (2H, m)，1.1-2.0 (9H, m)r 2·22 (2H， d, J=7Hz), 2.58 (4H, br s) , 3.33-3.38 (4Hf m), 3.96 (3H, s) f 6.96 (2Hf d, J=9Hz) f 7.89 (2H, df J=9Hz) f 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8·15 (2H,山 J=8.6Hz) APCI MASS (m/z)(正）·· 477.47(M + +1) 製備例4 9 4_[5_[4-[4-(6-甲氧己氧基）-1-六氫吡啶基]苯基]_ 1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 59 五、發明說明（ NMR (CDC13/ δ): 1.3-2.1 (12Hf m) , 3.0-3.2 (2Hf m) f 3.33 (3Hf s)f 3.3-3.6 (5Hf m) , 3.6-3.8 (2Hf m), 3.96 (3Hf s)f 6·96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz), 8·15 (2H, d, J=8.6Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：5 1 0.4 7 ( M f + 1 ) 製備例5 0 4-[5_[4-[4-(4-甲氧丁氧甲基）-1-六氫吡啶基]苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1.2-2.0 (9Hf m) f 2.8-3.0 (2Hf m) f 3.3-3.5 (6H, m)f 3·34 (3H, s)f 3.8-4.0 (2H, m), 3-96 (3Hf s) f 6·95 (2H, d, J=9.0Hz), 7·88 (2H, d, J=8.9Hz), 8·0-8.2 (4H, m) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：496.27(M + +1) 製備例5 1 4·[5-[4-[4-(5-甲氧戊氧甲基）-1-六氫吡啶基]苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1.2-2.0 (HHf m) f 2.7-2-9 (2Hf m) f 3.2-3.5 (6Hf m)f 3.34 (3Hf s) f 3.8-4.0 (2Hf m) f 3.96 (3Hf s) r 6.95 (2Hf df J=9.0Hz)f 7.88 (2H, df J=8.9Hz), 8.0-8·2 (4H, m) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：510.40(M + +1) 製備例5 2 4-[5-[ 6-[4-( 4-甲環己基）-1-六氫吡畊基-3-吡啶基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸甲酯 NMR (CDC13/ δ): 0.95 (3Hf df J=6.9Hz), 1.4-1.8 (9Hf m), 2.1-2.3 (lHf m), 2.6-2.8 (4H, m) f 3.6-3.8 (4Hf m) , 3.96 (3Hf s), 6.72 (1H, df J=9.1Hz)f 8.0-8.2 (5Hf m) f 8.71 (lHf d, J-2.4HZ) -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ^_B7______ 五、發明說明（6〇 ) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：4 7 8·13(Μ + +1) 備例5 3 4 - [ 5 - [ 6 - [ 4 - ( 4 -甲環己基）-卜六氫吡哄基]-3 -吡啶基]-1 , 3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸甲酯 NMR (CDC13/ δ) : 0.8-2.0 (12Η, m), 2.2-2.4 (lHf m) , 2.6-2.8 (4Hf m), 3.6-3.8 (4Hf m), 3.96 (3Hf s), 6.72 (lHf d, J=9.0Hz)f 8.0-8.2 (5Hf m), 8.71 (1H, df J=2.3Hz) ESI MASS (m/z)(正）：47 8.3(M + +1) 製備例5 4 4 _ [ 5 - [ 6 _ I； 4 - ( 4 -乙環己基）-1 -六氫吡畊基]-3 -吡啶基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸甲酯 NMR (CDCl3f δ): 0.8-1.0 (5Hf m) f 1.2-1.9 (9Hf m) f 2·2-2·4 (lHf m)f 2.6-2.8 (4Hf m) , 3.6-3.8 (4Hf m)f 3.96 (3Hf s), 6·72 (1H, d, J=9.1Hz)， 8·0-8·2 (5H, m), 8·71 (1H, d, J=2*3Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：492·13(Μ + +1) 製備例5 5 4-[5-[6-[4-(4·乙環己基）-1-六氫^ tt哄基]-3-卩比卩定基]- 1 ,3，4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 NMR (CDC13/ δ): 0.8-2.0 (14Hf m) , 2.2-2.4 (lHf m) , 2.6-2.8 (4H, m)f 3.6-3.8 (4Hf m)f 3.96 (3Hf s) f 6.72 (lHf df J=8.9Hz), 8.0-8.2 (5Hf m) r 8.71 (lHf df J=2.4Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：492.1 3 (M + +1) 製備例5 6 於含4-(六氫吡哄基）苄酸乙酯（2.00克）及4-亞甲環己烷-1-酮（0.98克）之甲醇（40毫升）及乙酸（1.47 毫升）中，於冰浴冷卻攪拌下分批加入氰硼氫化鈉 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（61) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 44毫克），於室溫下攪拌過夜。加入水（200毫升），以飽和碳酸氫鈉溶液調至pH 8-9。濾集沈澱，由矽膠（2 0 0毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5:1，v/λΟ 。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-[4-(4-亞甲環己基）-1-六氫吡畊基]苄酸乙酯 (1.39 克）. NMR (CDC13, δ): 1.36 (3Η, t, J=7.12Hz)f 1.39-1,50 (2H, τη), 1.85-2.15 (4Hf m)f 2.30-2.60 (3Hr m)f 2.65-2.75 (4Hf m), 3.25-3.35 (4Hf m), 4.32 (2Hf qf J=7.12Hz)f 4.63 (2Hf s) r 6.85 (2Hf df J=9.08Hz)f 7.92 (2H, d, J=9.04Hz) ESI MASS (m/z)(正）：3 29.4(M + +1) 下列化合物[製備例5 7 - 6 3 ]之製備可仿製備例56方法製得。製備例5 7 4-[4-(4-苯環己基）-1-六氫吡畊基]苄酸乙酯 NMR (CDC13, δ) : 1.36 (3Η, t, J=7.1Hz) f 1.40-2.12 (8H, m), 2.31 (1H, br)f 2.62-2.67 (4Hf m) , 3.32-3.37 (4H, m) f 3·6-3·8 (1H, m), 4·33 (2H, q, J=7.1Hz), 6·87 (2H, d, J=9Hz>, 7.1-7.35 (5H, m), 7·92 (2H, d, J=9Hz) APCI MASS (m/z)(正）：3 9 3.3 3 (M + +1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備例5 8 4-[4-(環己基甲基）-1-六氫吡畊基]苄酸乙酯 NMR (CDC13, δ): 0.75-1.00 (2Hf m) , 1.36 (3Hf tf J=7.1Hz)f 1.10-1.82 (9H, m)f 2.17 (2H, d, J=7.1Hz)f 2.50-2.55 (4H, m), 3·29-3·34 HH, m), 4·32 {2H, q, J=7.1Hz>, 6·85 (2Hf d, J=9Hz)f 7.92 (2H, d, J=9Hz) APCI MASS (m/z)(正）：331.4(M + +1) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（62) 製備例5 9 4-[4-[4-(7-甲氧庚氧基）環己基]-1-六氫吡畊基] 苄酸乙酯 IR (Neat): 1707, 1606, 1518, 1452, 1389, 1367, 1282, 1236, 1188, 1119, 1107 cm·1 NMR (CDC13. δ) : 1.2-2.2 (21H, m> , 2.2-2.4 (1H# rr〇 , 2.7-2·8 (4H, m), 3·33 (3H, s), 3·1 -3·8 (9H, π〇, 4·32 (2H, q, J=7.1Hz)f 6.86 (2Hf df J=9.0Hz)f 7.92 (2H, d, J=9.0Hz} ( + )AOCU MASS (m/z)(正）：46 1.5 3 (M + +1) 製備例60 4-[4-[4-(8-甲氧辛氧基）環己基]-1-六氫吡畊基] 苄酸乙酯 IR (Neat): 2933, 2856, 1705, 1608, 1516, 1454, 1282, 1238, 1111 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1·2-2·2 (23H, m)，2·2-2·4 (1H, m)，2·6-2·8 (4H, m)f 3.1-3.5 (9H, m), 3.33 (3Hf s)f 4.32 (2H# qf J=7.1Hz)f 6.86 (2H, df J=9.0Hz)f 7.92 (2Hf d, J=9.0Hz) ESI MASS (m/z)(正）：4 7 5.5 (M +1) 製備例6 1 6_ [4-(順-4-甲環己基）-1-六氫吡哄基]菸鹼酸甲酯 NMR (CDC13/ δ): 0.94 (3Hr d, J=6.9Hz), 1.40-1.82 (9Hf m), 2.16-2.26 (1H, m) , 2.59-2.65 (4H, m) f 3.65-3.71 (4Hf m) r 3.86 (3Hf s), 6.58 (lHf df J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4 and 9Hz), 8.79 (lHf df J=2.4Hz) API-ES MASS (m/z)(正）：318.3(M + +1) 6_[4_(反-4-甲環己基）-卜六氫吡哄基]菸鹼酸甲酯 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 「 ___B7__ 五、發明說明（63 ) NMR (CDCI3, δ): 0·88 (3Hf df J=6.4Hz), 0.90-1.40 (4H, m) f 1.70-1.95 (5Hf m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.63-2.68 (4Hr m)f 3.65-3.70 (4Hf m) f 3.86 (3H, s), 6.57 (lHr d, J=9Hz)f 7.99 (1H, ddf J=2.4 and 9Hz)f 8.78 (lHf df J=2.4Hz) API-ES MASS (m/z)(正）：318.3 + 製備例62 6-(4-(順-4-乙環己基）-1-六氫吡畊基）菸鹼酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.87 (3H# t, J=7.3Hz)f 1.25-1.67 (11H, m) f 2·20-2·30 (1H, m}, 2·59-2·64 (4H, m), 3·65·3·7〇 (4H, m)f 3·86 (3Hf s) f 6.58 (1H, d, J=9· 1Hz) , 8.00 (lHf dd, J=2.4 and 9.1Hz)f 8.79 (1H, df J=2-4Hz) API-ES MASS (m/z)(正）：3 3 2.4(M + + 1) 6-[4-(反·4-乙環己基）-1-六氫吡畊基]菸鹼酸甲酯 HHR (CDC13# δ)： 0*87 (3H# t# J-7*5Hz)r 0.91-1.40 (5H, m) 9 1.6-2.0 (6H# m), 2.64-2·69 (4H, m), 3.66-3.71 (4Hf m), 3.86 (3H, e), 6.57 (1H, d# J-9Hz), 8.00 (1H, ddr J»2^3 一 and 9Hz), 8.79 ilHj d, J«23Hz) AP1-ES MASS (m/z)(正）：3 3 2.4 魁備例63_ 4 · ( 1 -環己基-4 -六氣壯H定媒）；lit IR (KBr>: 2927, 2852, 2222, 1605, 1504, 1450 cnT1 NMR (DMSO-d6/ 6) : 1.0-2.0 (14H# m) , 2.2-2-7 (4H, m> , 2 · 8-3 · 1 (2H, π〇, 7·45 《2H, d, J=8.3Hz) , 7.75 (2Hf d, J=8-3Hz) (+} APCI MASS (m/z): 269.33 (Μ4+1) 製備例64 將含7-溴-1-庚醇（2 5克）及甲氧鈉，甲醇（37毫升）之28%甲醇溶液（2 5 0毫升）於90 °C下攪拌7小時。冷卻至室溫後，真空蒸除溶劑。由矽膠（2〇〇毫升）柱層析純化（二氯甲烷及甲醇（1 〇〇 : 1〜2 5 : 1)。收集 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 目的化合物部份並真空蒸除可得7 -甲氧基-1 -庚醇 (18.2 克）。 NMR (CDC13, δ}: 1·2-1·7 (10H, 3·33 (3H, s), 3·3-3·4 (2H, π〇, 3·5-3·7 (2Η, m) 下列化合物之製備可仿製備例6 4方法製得。製備例6 5 8_甲氧基-卜辛醇 NMR (CDC13, δ): 1-2-1.7 (12H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.4 (2H# m), 3.5-3.7 (2Hf m) 製備例6 6 於含7 -甲氧基-1 -庚醇（1 8 ., 1克）及對甲苯磺醯氯 (2 8.4克）之二氯甲烷（180毫升）中加入三乙胺。於室溫下攪拌2 7.5小時，真空蒸除溶劑。倒至乙酸乙酯及水。將有機層依次淸洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。真空蒸除溶劑，由矽膠（柱層析純化 (正己烷：乙酸乙酯=8 : 1〜5 : 1 )。收集目的化合物部份並真空蒸除可得4-甲苯磺酸7-甲氧庚酯（28.5克）。 NMR (CDC13, δ): 1.1-1.7 (10Hf m) , 2.45 (3Hf s) f 3.3-3.4 (5Hf ro), 4·02 (2H, t, J=6.5Hz), 7·3-7·4 (2H, m), 7·7-7·8 (2Hf m) ESI MASS (m/z)(正）：3 2 3.3 (NT + Na) 下列化合物之製備可仿製備例6 6方法製得。製備例6 7 4-甲苯磺酸8-甲氧辛酯 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^__w^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65) NMR (CDCI3/ δ): 1.1-1.7 (12Hf m) f 2.45 (3Hf s) , 3.3-3-4 (5H, m), 4.01 (2Hf d, J=6.5Hz)f 7.3-7.4 (2Hr m)f 7.7-7.9 (2Hf m) ESI MASS (m/z)(正）：3 3 7.2(M’+Na) 製備例6 8 將含8 - ( 7 -甲氧庚氧基）-1 , 4 -二噚螺[4.5 ]癸烷（9.8 克）及3NHC1(34毫升）之四氫呋喃（68毫升），於室溫下攪拌2 5 · 5小時。真空蒸除溶劑，倒至乙酸乙酯及水。以碳酸鉀調至PH9。將有機層依次淸洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。真空蒸除溶劑可得 4-(7 -甲氧庚氧基）環己酮（8.34克）. NMR (CDC13, δ): 1.2-2.4 (16Hf m) f 2.5-2.7 (2H, m) , 3.33 (3Hr s)， 3·3-3.5 (4H, m)， 3·6-3·8 (1H, m) ESI MASS (m/z)(正）·· 265.4(M + + Na) 下列化合物之製備可仿製備例6 8方法製得。製備例69 4-(8-甲氧辛氧基）環己酮 NMR (CDCl3f δ): 1.2-2^4 (18Hf m) f 2.5-2.7 (2Hf m) , 3.33 (3Hf s)f 3.3-3.5 (4H, m)f 3.6-3.8 (lHf m) ESI MASS (m/z)(正）：2 79.3 (NT + Na) 製備例70 將含4-[4，·（甲氧羰基）-l，l’-聯苯基-4-基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（4.5克）及茴香醚（6 · 1 7毫升）之二氯甲烷（4 5毫升）中，於〇 °C攪拌下分批加三氟乙酸（2 2.5毫升）。於室溫下攪拌2小時。加入水。濾 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^---------^9. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66) 集沈澱，淸洗以異丙醇及二異丙醚可得4 ’ - ( 1 -六氫吡畊基）-1，1’-聯苯基-4-羧酸甲酯三氟乙酸甲酯 (4.1 3 克）◦ NMR (CDC13, 3·15-3·55 (8h, m), 3·87 (3H, s), 7·11 (2H, 山 J=8.8Hz>f 7·69 (2Η, d, J=8.7Hz), 7·79 (2Η, d, >8·4Ηζ), 8·00 (2H, d, j_8.4Hz>, 8.84 (2H, br s) MASS (m/z)(正）·· 2 97 (M + +” 下列化合物[製備例71 t0 7 3 ]之製備可仿製備例 7 0方法製得。製備例7 1 4-(5 -甲氧戊氧基）-1-六氫壯陡基三氟乙酸鹽此化合物可立即作爲原料於下一步驟。製備例72 4-(6 -甲氧己氧基）六氫啦陡此化合物可立即作爲原料於下一步驟。製備例73 4-(4-六氫吡啶基）苄腈 IR (KBr): 2937, 2227, 1684, 1608, 1541, 1504, 1450, 1419, 1201, 1134, 1014, 835 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1-4-1.8 (4Hf m) f 2.5-2.8 (3H, m) f 3.0-3·1 (2H，m)，7·4-7·5 (2H, m), 7·7-7·8 (2H, rr〇 (+) APCI MASS (m/z): 187.27 (M++l) 製備例74 於含1-甲氧基-聯環己基-4-酮（0.9克）及4’- (1-六氫吡阱基）-1 , 1 ’ -聯苯基-4 ·羧酸甲酯三氟乙酸鹽 (2 · 1 1克）之甲醇（1 8毫升），四氫呋喃（1 4毫升）及乙. -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_____^^' 五、發明說明（67 ) -ί：Λ Μ ^ 酸（0 · 7 3 5毫升）混合溶劑之冰冷卻洛液中’ 、下加入氰硼氫化鈉（2 9 6毫克）。於室溫卜漬摔潘時。以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應。濾_沈^必 ,,Γ44順一洗以水，異丙醇及二異丙醚，乾燥可得4 一 h甲氧基聯（環己基）-4_基]-1·六氫批13井基] 1，1，·聯苯基-4 _羧酸甲酯及4 ’ - [ 4 -[反-1 -甲氧基 1，1，-聯（環己基）-4 -基l· 1 -六氫吡哄基]-1，1 ’-聯本基 4-羧酸鹽（444毫克）。 4，- [ 4 -[順-1 -甲氧基-1 , 1，-聯（環己基）-4 -基卜丨/、氫吡畊基]-1，1，-聯苯基-4 -羧酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0·8-1·9 (19H, 2·15-2·4 (1H, nOr 2·7一 2·9 ΜΗ, m), 3·11 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m)，3·93 (3H, s)f 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7 (4H, m) r 8.06 (2Hf df J=8.5Hz) MASS (m/z): 491 (M++1) 4，— [4_[反-1-甲氧基-1，1，-聯（環己基）_4-基]-卜六氫吡哄基]-1，1，-聯苯基-4 -羧酸鹽 NMR (CDC13, δ) : 0·8-2·3 (20H, m) , 2·6-2·75 (4H, m) , 3·15 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3·93 (3H, s), 7·00 (2H, d, J=8.8Hz)/ 7.5-7.7 (4Hf m), 8.06 (2Hf df J=8*4Hz) MASS (m/z): 491 (M++1) 下列化合物[製備例75-81]之製備可仿製備例74 方法製得。製備例7 5 4-(反_4_環己環己基）-1-六氫吡哄羧酸苄酯 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) IR (KBr): 1682, 1466, 1429, 1240 cnT1 NMR (CDC13, δ): 0.75-1.35 (12Hf m)f 1.5-1.95 (6H, m)f 2·1-2·3 (1H, m), 2·4-2·6 (4H, m), 3·50 (4H, t, J=5.0Hz), 5·13 (2H, s), 7·25-7·4 (5H, m) ESI MASS (m/z)(正）：385(M 1 + 1 ) 製備例76 4 _(反-4-第三丁環己基）_卜六氫吡阱羧酸苄酯 IR (KBr): 1684, 1468, 1525, 1242 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0·83 (9H, s) ,0· 9-1 ·58 (5H, π〇 , 1.7-2.35 (5H, m) , 2·45-2·6 ΜΗ, m) , 3.51 (4Hr t, J=5.1Hz) f 5.13 (2H, s)f 7.35 (5H, s) MASS (m/z): 359 (M++l) 製備例7 7 4，— [ 4 _ (反-4 -乙環己基）-1 -六氫吡哄基]-1，1 ’ -聯苯基-4-羧酸甲酯 NMR (CDCl3r δ): 0.8-2.05 (14Η, m) r 2.2-2.4 (1H, m) f 2.65-2.8 (4Hf m) , 3.2-3.35 (4Hf m) f 3.92 (3H, s) , 6.99 (2H, df J=8.8Hz), 7·55 (2H, d, J=8.8Hz>, 7·62 (2H, d, J=8.4Hz), 8·06 (2H, d, J=8.4Hz) MASS (m/z): 407 (M++l) 4，_[ 4 -(順-4 -乙環己基）-1 -六氫吡畊基]-1 ,1 ’ -聯苯基-4-羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.88 (3Η, t, J=7.2Hz) f 1·2—Ί·7 (11H, m) f 2.2-2.4 (1H, m)f 2.65-2.8 (4H, m) , 3.2-3.35 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7·00 (2H, d, J=8.8Hz), 7·56 (2H, d, J=8.8Hz) f 7.62 (2Hf d, J=8.4Hz) , 8.06 (2Hf df J=8.4Hz) MASS (m/z): 407 (M++l) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7 ___ 五、發明說明（69 ) 製備例7 8 4，- [4-[反- 4- (反- 4f-甲氧環己-1’-基）環己-1-基]-1- 六氫吡畊基]-1，1 ’ -聯苯基-4 -羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.8-1.4 (10Hf m) , 1,65-2.4 (9Hf m) , 2.65-2.8 (4H, m), 2.95-3.15 (lHf m) f 3.2-3.35 (4Hf m) , 3.35 (3Hr s), 3.93 (3Hf s) , 6.99 (2Hf df J=8.8Hz)f 7.55 (2H# d, J=8.8Hz)f 7.62 (2Hf df J=8.4Hz), 8.06 (2Hf df J=8.4Hz) MASS (m/z): 491 (M++1} 4，_[ 4 -[順-4 -(反-4 ’ -甲氧環己-1 -基）環己基-1 -基]_ 1 -六氫吡哄基]-1，1 ’ -聯苯基-4 -羧酸甲酯 NMR (CDCl3r δ): 0.8-2.3 (19Hf m) f 2.6-2·75 (4H, m) r 2.95-3.2 (1H, m)f 3.2-3.35 (4Hf m) f 3.35 (3Hf s) f 3.93 (3Hr s) f 7.00 (2H, df J=8.8Hz)f 7.56 (2Hf J=8.8Hz)f 7.62 (2Hf d, J=8.4Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz) MASS (m/z): 491 (M++l) 製備例7 9 4'-[4_[4_(反-4-甲氧苯基）環己基]-1-六氫tt畊基]-1，1 ’ -聯苯基_ 4 -羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1·4_1·7 (4H, ιη),'1·9-2·15 (4H, π〇, 2·3-2·6 (2Η, m), 2·75-2·85 (4Η, m)f 3·2-3·4 (4Hr m), 3·79 (3Η， s)f 3.93 (3Hr s), 6.84 (2Hf df J=8.6Hz)f 7.01 (2H# df J=8.8Hz) f 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (2Hf d, J=8.8Hz)f 7.63 (2H, d, J=8.4Hz)f 7.06 (2H, d, J=8.4Hz) MASS (m/z): 485 (M++1) 4 ’ - [ 4 - [ 4 -(順-4 -甲氧苯基）環己基]-1 -六氫吡畊基]-1 , 1 ’ -聯苯基-4 -羧酸甲酯 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7___ 五、發明說明（7G) NMR (CDC13, δ): 1.5-2.6 (10Hfm) ； 2.6-2.75 (4Hf m) f 3.2-3.4 (4H, m), 3.79 (3H, s) , 3.93 (3Hf s) , 6·8~6.9 (2H, m}, 7.01 (2H, d, J=8.8Hz)f 7.19 (2H, d, J=8.6Hz)f 7.5-7.65 (4Hf m>, 8.06 (2H, d, J=8.5Hz) MASS (m/z): 485 (M++l> 製備例8 0 4’_[4_[順-4-甲氧基-(4-環戊基）環己基-1-基]_卜六氫吡畊基]-1,1 ’-聯苯基-4-羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1.2-1.9 (16Hf m) f 2.05-2.4 (2Hf m) f 2.7-2.85 (4Hf m), 3.16 (3H, s), 3.25-3.35 (4Hr m)r 3.93 (3H, s}, 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7·5-7·7 (4H, m), 8·0·8·1 (2H, m> MASS (m/z): 477 (M++l) 4f-[4-[反-4-甲氧基- (4-環戊基）-環己基-1-基]-1- 六氫吡畊基]聯苯基-4-羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ)： 1.35-1.9 (16Η, m) r 2.2-2.35 (2Hf m), 2.6-3.75 (4Hf m) r 3.19 (3Hf s) f 3.2-3.35 (4Hf m) f 3.93 (3H, s), 7·00 (2H, d, J=8.9Hz) , 7·56 (2H, d, J=8.9Hz) # 7.62 (2Hf d, J=8.6Hz)f 8.06 (2Hf df J=8.6Hz) MASS (m/z): 477 (M++l) 製備例8 1 4 · - [ 4 -(順-4 -甲氧基-4 -苯環己基）-1 -六氫B比畊基]_ 1，1 ’ -聯苯基-4 -羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1.5-2.0 (6Hf m) f 2.1-2.6 (3H, m) f 2.75-2.9 (4H, m), 2·99 (3H, s), 3.25-3·4 (4H, m), 3·93 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz)f 7·2-7·5 (5Hf m)f 7·57 (2Hf dr J=8.8Hz), 7·63 (2H, d, J=8.5Hz), 8·06 (2H, d, J=8.5Hz) MASS (m/z): 485 (M++l) -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（71) 製備例8 2 將含4’-[4-[1-甲氧基-1，！，-聯（環己基）-4-基]-1-六氫吡哄基聯苯基-4-羧酸甲酯（440毫克）及 10% NaOH溶液（1 .4毫升）之甲醇（8毫升）及四氫呋喃（2 4毫升）回流4小時。冷卻至室溫，倒至冰水，以l.Omol/lHCl調至PH7。濾集沈澱，淸洗以水，異丙醇及二異丙醚，乾燥可得4-[4-[順-1-甲氧基-1，1’-聯（5哀己基）-4-基]-1-六氯壯哄基]-1，1’-聯苯基· 4-羧酸（371毫克）。 MASS (m/z) ： 477(M+ + 1 ) 下列化合物[製備例83-1 1 1]之製備可仿製備例 82方法製得。製備例8 3 4-[5-[4-[4-(環己基甲基）-卜六氫吡畊基）苯基）-1，3,4·噻二唑-2-基]苄酸 NMR (DMSO-d6/ δ)： 0.8-1,8 (11H, m)f 2.5-3.5 (10H, m)f 7·1-7·2 (2H, m}, 7·92 (2H，d, j=8.2Hz), 8·12 (4H, s) API-ES MASS (m/z): 463.4 (M+*fl) 製備例84 445444444-(7-甲氧庚氧基）環己基]-1-六氫吡畊基]苯基]-1，3 , 4 -噻二唑-2 -基]苄酸 NMR (DMSO-d6f δ): 1.00-2.2 (19Η, m) , 2.8-3.6 (13Η) , 3.20 (3Hf s)， 7.14-7.18 (2Η， m)， 7·90-7.93 (2Η, m), 8·03-8·22 (4Η, m) ESI MASS (m/z)(正）：5 9 3.4(Μ + +1) 製備例8 5 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線表經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72) 4 - [ 5 - [ 4 - [ 4 - [ 4 - ( 8 -甲氧辛基）環己基]-1 -六氫〇比哄基]苯基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸 NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-2.2 (21H, m) , 3.0-3.6 (13Hr m), 3.20 (3H, s), 7·14-7·18 (2H, π}), 7·78-8·21 (6H, m) ESI MASS (m/z)(負）：607(M + +1) 製備例8 6 4-[5-[4-[4-(5-甲氧戊氧基）-1-六氫ft D定基]苯基]_ 1，3，4-噻二唑-2-基）苄酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ) : 1·25-1·60 (8Η, m), 1·80-1·95 (2Η, m), 3.00-3.20 (2Η, m), 3.21 (3Η, s), 3.25-3.55 (5Hf m), 3.60-3.80 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J=8.96Hz), 7.84 (2H, d, J=8.48Hz)f 8.10 (4H, s) ESI MASS (m/z)(負）：4 8 0.2 (M + +1) 製備例8 7 4-[5-[4-[4-(6-甲氧己氧基）-1-六氫卩比D定基]苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸 NMR (DMSO-d6# δ): 1.2-1.6 (10Hf m) # 1,8-2.0 (2Hf m) f 3.0-3.8 (12H, m) , 7·08 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.84 (2Hf d, J=8.8Hz), 8.11 (4Hf br s) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：496.27(M + +1) 製備例8 8 4 - [ 5 _[ 4 _[ 4 _ ( 4 -甲氧丁氧甲基）-1 -六氫吡啶基]苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸 NMR (DMSO-d6, δ): (9H, m) f 2.8-3.0 (2Hf m) f 3.2- 3-5 (9Hf m), 3.8-4.0 (2H, m) f 7.07 (2Hf d, J=8.9Hz)f 7.84 (2Hf df J=8.7Hz)f 8.10 (4Hf br s) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：4 8 2.20(M + +1) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 €1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（h) 製備例8 9 4-[5-[4-[4-(5-甲氧戊氧甲基）-1-六氫吡啶基]苯 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸 NMR (DMSO-d6, δ) : 1·1-1·8 (HHf in), 2.7-2.9 (2Hf m) f 3.2-3-5 (9H, m), 3·8-4·0 (2H, m), 7.07 (2H, df J=9.0Hz), 7.84 (2Hf df J=8.8Hz), 8.0-8.2 (4Hf m) ESI MASS (m/z)(負）：494.3 (M + + 1) 製備例90 4-[5-[6-[順- 4-(4-甲環己基）〜1-六氫吡畊基]-3-吡啶基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄酸 ( + )APCI MASS (m/z)(正）：464.13(M + +1) 製備例9 1 4-[5-[6-[反- 4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基：1-3-吡啶基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄酸 ( + )APCI MASS (m/z)(正）：464.20(M + +1) 製備例92 4 - [ 5 - [ 6 -[順-4 _( 4 -乙環己基）-1 -六氫吡畊基]-3 -吡啶基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄酸 ESI MASS (m/z)(正）：4 7 8.3 (M + + 1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備例9 3 4 - [ 5 - [ 6 -[反-4 - ( 4 -乙環己基）-1 -六氫吡畊基]-3 -吡啶基]_1,3，4-噻二唑-2-基]苄酸 ( + )APCI MASS (m/z)(正）：4 7 8.3 (M4 + 1) 製備例 9 4 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7

五、發明說明（74) 4 _[ 2 - [ 4 - ( 1 -環己基-4 -六氫吡啶基）苯基]咪唑并 [2，l-b]-[l，3,4]-噻二唑-6-基]苄酸鹽酸鹽 IR (KBr): 2937, 1699, 1608, 1471, 1414, 1373, 1255, 1174 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.0-2.1 (14Hf m) , 2.8-4.0 (βΗ,πι), 7.4-8·0 (8Hf m), 8.86 (lHf s) (+) APCI MASS (m/z): 487.33 (M++l) 製備例9 5 4-[2-[4-[順-4-(4-甲環己基）-1-六氫吡畊基}苯基} 咪唑并[2,1-1)][1，3,4]-塵二唑-6-基]苄酸鹽酸鹽 ESI MASS (m/z)(正）：5 02·3(Μ + +1) 製備例9 6 4’-[4_(反-4-環己環己基）-1-六氫吡哄基卜1，1’-聯苯基-4-羧酸 ESI MASS (m/z) : 447(M + +1) 製備例9 7 4’-[4-(反-4-第三丁環己基）-1-六氫吡哄基1,1’-聯苯基-4-羧酸 ESI MASS (m/z) : 421(M + +1) 製備例9 8 4’-[4-(反-4-乙環己基）-1-六氫吡阱基]-1，1’-聯苯基-4 -羧酸 IR(KBr): 1699, 1602, 1525, 1377cm_i MASS (m/z) ： 3 93 (M + +1) 製備例99 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250992 A7 B7 五、發明說明（75) 4’-[4-(順-4-乙環己基）-1-六氫吡哄基]-1,1’-聯苯基-4-羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR(KBr) : 1691,1 6 03,1529,1452,1381cm·1 MASS (m/z) : 3 9 3 (M + +1) 製備例100 4’-[4-[反-1-甲氧基-1,1’-聯（環己基）-4-基]-1-六氫吡畊基]-1，1 ’ -聯苯基-4 -羧酸 MASS (m/z) ： 47 7(M + +1) 製備例1 〇 1 4’-[4-(順- 4-(反-4-甲氧環己-1-基）-環己基-1-基）- 1-六氫吡阱基聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 47 7(M + +1) 製備例102 4’-[4-[反- 4-(順-4-甲氧環己-1-基）環己基-1-基）-1-六氫吡阱基）-1,1聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 47 7(M + +1) 製備例1 〇 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·-[4-[順- 4-(4-甲氧苯基）環己基-1-六氫吡阱基]-1，1’-聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 471(M + +1) 製備例104 4’-[4-(4-甲氧苯基）-l-六氫吡阱基]-1，1 聯苯基-4 -羧酸 MASS (m/z) ： 491(M + +1) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（76) 製備例1 〇 5 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 4’-[4-[反- 4-(4-甲氧苯基）環己基]-1-六氫吡畊基]-1,1’-聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 471(M + +1) 製備例1 〇 6 4’-[4-(4,4-二甲環己基）-1-六氫吡畊基]-1，1’-聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) : 3 9 3 (Μ + +1) 製備例1 〇 7 4'-[4-[順-4-甲氧基- (4-ί哀戊基）ί哀己基-1-基]-1_/、氫吡畊基聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 46 3 (M + +1) 製備例1 〇 8 4f-[4-[反-4-甲氧基- (4-ΐ哀戊基）ί哀ci基-1-基]-1-/、氫吡哄基]-1,1’-聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 461(M + +1) 製備例 1〇9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4’-[4-(順-4-甲氧基-4-苯環己基）-1-六氫吡哄基]-1，1’-聯苯基-4-羧酸 MASS (m/z) ： 471(M + +1) 製備例1 1 〇 4-[5-[4-[4-(4-亞甲環己基）-1-六氫吡哄基]-苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸二鹽酸鹽 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 ^_B7__ 五、發明說明（77 ) IR (KBr): 3400, 2939, 2852, 2592, 2455, 1705, 1603f 1522 cnT1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO-d6, δ}: 1·20-1·80 (4H, m), 1·80-2·40 (4H, m), 2.50-2.60 ΜΗ, m>, 3.10-3-30 (4H, m) f 4.70 (1H, br s) r 7.16 (2H, d, J*8.6hz)f 7.92 (2Hf d, J-9.2Hz), 8.00-8.30 (4Hf m) API-ES MASS (m/z)(正）：464(M +，2HC1+1) 製備例n l 4-[5-(4-[4_(4-苯環己基）-1-六氫吡畊基]苯基）-1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸 API-ES MASS (m/z) ： 5 2 5.3 (M + +1) 製備例1 1 2 將含4f-[順- 4- [l-甲氧基聯（ί哀己基）-4-基]_ 1-六氫吡阱基]-1，1’-聯苯基-4-羧酸（367毫克），1- 羥基-苯并三唑（2 0 8毫克），1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）碳化二亞醯胺鹽酸鹽（443毫克）及三乙胺（0.216 毫升）之二氯甲烷（37毫升）於室溫下攪拌23.5 /J、時，減壓蒸除。加入水，濾集沈殿，淸洗以水，異丙醇及二異丙醚，乾燥可得1-[[4’-[順-4-Π-甲氧基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1，1’_聯（環己基）-4-基]-1-六氫吡哄基]-1,1’-聯苯基 -4-基]羰氧基]-111-1，2,3-苯并三唑（3 9 9毫克）。 NMR (CDC13/ δ): 0.8-2.2 (19H, m) , 2.3-2.5 (lHf m) , 2.75-2.95 (4Hr m), 3.11 (3Hf s) , 3.25-3-5 (4Hf m) f 7.03 (2Hf dr J=8.8Hz)f 7.4-7.7 (5Hr m) f 7.79 (2Hf dr J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz)； 8.30 (2Hf df J=8.5Hz) MASS (m/z): 594 (M++l) -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 ' 1250992 A7 B7 五、發明說明（78) 下列化合物[製備例1 1 3 - 1 3 8 ]之製備可仿製備例 1 1 5 2方法製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例1 1 3 1-[4-[5-[4-[4-(環己基甲基）-1-六氫p比哄基]苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1,2,3-苯并三唑 IR (KBr>: 2922, 2845, 1780, 1603, 1441, 1416, 1232, 984, 822 cm"1 NMR (CDC13, δ): 0-8-1.9 (llHf m)f 2.22 (2Hf df J=7.1Hz)r 2.5-2.7 (4H, m)f 3.3-3.5 (4H, m), 6.9-8.5 (12Hr m) (+) APCI MASS (m/z): 580.13 (M++l) 製備例1 1 4 1-[4-[5-[4-[4-[4_(7-甲氧庚氧基）環己基卜1_六氫吡哄基]苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1, 2, 3 -苯并三唑 IR (KBr>: 2931, 2856, 1778, 1603, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm'1 NMR (CDC13, δ}: 1·0-2·2 (19H, 2·4-3·7 (13H, m), 3·33 (3H, s), 6·8-8·5 (12Η, m) 製備例1 1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製卜[4-[5-[4-[4-[4-(8-甲氧辛氧基）環己基]-1-六氫吡畊基]苯基]-1,3, 4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-111- 1，2，3 -苯并三唑 IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1605, 1441, 1416, 1234, 1093, 984 cm，1 NMR (CDC13, δ) : 1·0-2·2 (21H, m) , 2·7-3·7 (13H, m) , 3·33 (3H, s)f 6.9-8.5 (12Hf m) -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）製備例1 1 6 1-[4-[5-[4-[4-(5-甲氧庚氧基）-1-六氫吡啶基]苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1,2,3-苯并三唑 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.30-1.80 (8Η, m) f 1.85-2.10 (2Hf m), 3·00-3·25 (2H, m), 3·34 (3H, s), 3·35-3·55 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m) , 6.97 (2H, d, J=8.95Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8lHz)f 8.13 (2Hf df J=8.19Hz), 8.23 (2Hf df J=8.46Hz), 8.39 (2H, df J=8.41Hz) 製備例1 1 7 ^[4-1:544-[4-(6-甲氧己氧基）-1-六氫吡啶基]苯基]-1，3,4_噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3-苯并三口坐 IR (KBr): 2931, 2856, 1778, 1603, 1439, 1416, 1230, 1109, 982 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·3-2·1 (12H, m), 3·0-3·3 (2H, m), 3·33 (3H， s), 3.3-3.6 (5Hf.m), 3.6-3.8 (2H, m) f 6.97 (2H, df J=8.9Hz), 7·4-7·7 (3H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz)， 8.1-8.3 (3H, m)f 8.3-8.5 (2Hf m) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：612.93(M + +1) 製備例 1 1 8 ^[4-1:54444-(4-甲氧丁氧甲基）-1-六氫吡啶基] 苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3-苯并三口坐 IR (KBr): 1778, 1603, 1439, 1412, 1248, 1230, 1115, 1090, 984 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 1·0·2·1 (9H, 2·8-3·0 (2H，m)，3·1- -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 3.5 (6Hf m) f 3.34 (3Hf s) f 3.8-4.0 (2Hf m) f 6.96 (2Hf d, J=9.0Hz>, 7·3-7·6 (3H, m), 7·90 (2H, d, J=8.9Hz), 8·12 (1H， d， J=7.2Hz), 8·2-8·3 (2H, m), 8·3-8·5 (2H, m) 製備例1 1 9 l-[4-[5-[4-[4-(5-甲氧戊氧甲基）-卜六氫吡啶基] 苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3-苯并三口坐 NMR (CDC13, δ): 1.1-2.0 (11H, m) f 2.7-2.9 (2H, m) f 3.2-3.5 (6H, m), 3·33 (3H, s), 3·7-3·9 {2H, m), 6·90 (2H, m, J=9.0Hz) , 7·3-7·6 (3H, m) , 7·83 (2H, d, J=8 · 8Hz} , 8 · 06 (1H, d, J=8.2Hz) , 8.16 (2H, df J-8.5Hz) f 8.33 (2H, d, J=8.5Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：613.13(M + +1) 製備例120 1 _[ 4 _ [ 5 — [ 6 _[ 4 - ( 4 -甲環己基）-1 -六氫吡畊基]-3 -吡啶基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1,2,3-苯并三口坐 IR (KBr): 2947, 2922, 1778, 1601, 1429, 1400, 1236, 987 ατΓ1 NMR (CDC13, δ): 0.8-1.5 (8Hf m) , 1.7-1,9 (2Hr m) , 1.9-2.1 (2Hf m)f 2.6-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (4Hf br s)f 3.5-4.2 (4H, brs), 6.6-6.8 (1H, m>, 7.4-8.5 (9H, m) , 8.75 (1H, df J=2.3Hz) ESI MASS (m/z)(正）：581.3(M +1) 製備例1 2 1 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 -------- B7___ i、發明說明（81) l-[4-[5-[6-[4-(4-乙環己基）-1-六氫D比哄基]-3 -口比啶基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基；苯并 Η唑 IR (KBr): 2926, 1780, 1703, 1601, 1508, 1429, 1402, 1379, 1242, 984 citT1 NMR (CDC13, δ}: 0.8-1.0 (5H, m), 1.2-1.9 (8H, m), 1·9-2·5 (2Η, π〇, 2·6-2·8 (4Η, m), 3·6-3·8 m), 6·73 (1Η, df J=9.1Hz)r 7.4-7.7 (3Η, m), 8.0-8.5 (6H, m), 8.74 (1H, d, J=2.3Hz) ESI MASS (m/z)(正）：5 9 5.3 (M + + 1) 数備例1 2 2 1-[4-[5· [6-[反-4-(4-乙環己基）-1-六氫吡畊基]-3- 吡啶基噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1Η-1，2,3-苯幷三唑 IR (KBr): 2924, 2850, 1778, 1601, 1429, 1402, 1362, 1244, 984 cnT1 * MMR (CDC13, δ): 0·8-1·5 (10H, m), 1·7-2·1 (4H, m), 2·3-2·6 (1Η, m}, 2·7-2·9 (4Η, br s), 3·6-3·9 (4Η, br s), 6.6-6-8 (1H, m), 74-7·7 (3Hf m) f 7.9-8.5 (6Hr m) r 8.74 (1H, d, J=2-3Hz) ESI MASS (m/z)(正）：5 9 5.3 (M + +1) 製備例1 2 3 1 ·[ 4 - [ 2 - [ 4 -[順-4 - ( 4 -甲環己基）-1 -六氫吡哄基]苯基]咪唑并[2，l-b][l，3,4]-噻二唑-6-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3 -苯并三唑 IR (KBr): 1795, 1697, 1649, 1605, 1539, 1473, 1383, 1234, 1095, 1018 cm-1 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 _B7_____ 五、發明說明（82 ) 製備例1 2 4 1_[4’-[4-(反-4-環己環己基）-1-六氫吡阱基]-1，1’· 聯苯基-4 -基]羰氧基-1 Η - 1 , 2，3 -苯并三唑 NMR (CDCl3r δ): 0.8-2.5 (21H, m) , 2.8-3.0 (4Hf m) f 3.3-3.45 MH, m), 7·03 (2H, d, J=8.7Hz) f 7.4-7.7 (5H, m), 7.79 (2Hf df J=8.4Hz)f 8.12 (1H, d, J=8.4Hz),8.30 (2H# d, J=8.3Hz) MASS (m/z): 447 (M++1) 製備例1 2 5 l-[4-[5-[4-[4-(4-亞甲環己基）-1-六氫吡畊基]苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1,2,3-苯并三唑 IR (KBr) : 3425, 3404, 2929, 2831, 1780, 1600 cnT1 NMR (DMS0-d6/ δ): 1·10-1·50 (4Η, m), 1·60-2·20 (4Η, m), 2.20-2.40 (3Η, m), 2.50-2.80 (4Hf m) f 4.62 (1H, br s), 7.17 (2Hf df J=9.1Hz)f 7.70-7.60 (2Hf m)f 7.65 (lHf df J=8.0Hz)f 7.75-8·00 (3Hf m)f 8.10-8.30 (4H# m) API-ES MASS (m/z)(正）：584 製備例1 2 6 1-[4’-[4-(反-4-第三丁環己基）-1-六氫吡畊基]· 1，1’_聯苯基-4-基]羰氧基-111-1，2,3-苯并三唑 IR (KBr): 1770, 1570, 1236 cnT1 NMR (CDC13, δ): 0·86 (9H, s>, 0·9-1·4 (5H, rr〇, 1·7-2·5 (5H, m), 2·7-2·85 (4Η, m), 3.2-3.4 (4Η， m), 6·9-7·1 (2Η, m)，7·3-7·7 (5Η, m), 7·79 (2Η, d, J=8.5Hz>, 8·11 (1Η, df J-8.4Hz)f 8.30 (2H, df J=8.4Hz) MASS (m/z): 538 (M++1) -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1 «I ϋ ϋ 1 I^OJ n ϋ ·1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（Ί 製備例 1 2 7 1-[4’-[4-(反-4-乙環己基）-1-六氫吡阱基]-1,1’-聯苯基-4-基]羰氧基-^-1，2,3-苯并三唑製備例 1 2 8 1_[4’-[4-(順-4-乙環己基）-1-六氫吡哄基]-1,1’-聯苯基-4-基]羰氧基-1H-1,2,3-苯并三唑製備例 1 2 9 1-[4’-[4-[反-1-甲氧基-1，1’-聯（環己基）-4-基]-1- 六氫吡畊基]-1，1 ’ -聯苯基-4 -基]羰氧基-1 Η - 1，2，3 -苯并三唑 NMR (CDC13, δ): 0·8-2·6 (20Η, m), 2.7-3·0 (4Η, m), 3·15 (3Η, s)f 3.3-3.6 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz)/ 7.3-7.7 (5H, m) f 7.79 (2Hf df J=8.4Hz)f 8.12 (lHf d, J=8.1Hz)r 8.31 (2H, df J=8.4Hz) MASS (m/z): 594 (M++l) 製備例1 3 0 1-[4’-[4-[順- 4-(順- 4’-甲氧環己- l1-基）環己基-1-基六氫吡畊基]-1,1’-聯苯基-4-基]羰氧基-ΙΗ-1，2,3 -苯并三唑 NMR (CDCl3r δ) : 0.7-2.6 (19H, m) f 2.7-3.2 (5Hf m) , 3.35 (3Hf s), 3·3_3·5 (4H, m), 7·03 (2H, d, J=8.8Hz), 7·35-7·7 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8-30 (2Hf df J=8.5Hz) MASS (m/z): 594 (M++1) 製備例1 3 1 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 Α7 Β7 五、發明說明（ 84 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[4’-[4-[反-4-(順-4’-甲氧環己-1'-基）環己基-1-基]-1-六氫吡畊基]-1,1’-聯苯基-4-基]羰氧基-ΙΗ-1，2,3 -苯并三唑 NMR (CDCl3f δ): 0.8-1.5 (10H, m) , 1.6-2.6 (9Hf m) f 2.8-3.2 (5Hf m), 3·35 (3Hf s) f 3.3-3^5 (4H, m)f 7.03 (2Hf df J=8.8Hz)/ 7.4-7.7 (5Hf m) , 7.78 (2Hf df J=8.5Hz)f 8.12 (lHf df J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.5Hz) MASS (m/z): 594 (M++l) 製備例1 3 21-[4’_[4-[順-4-(4-甲氧苯基）環己基]-1-六氫吡畊基]聯本基-4-基]鑛氧基-1H-1，2,3-苯并二哇 NMR (CDC13/ δ>: 1·5-2·9 (14H, m), 3·3-3·5 (4H, m), 3·79 (3H, s)，6·85 (2H，d, J=8.7Hz), 7·03 (2H, d, J=8.8Hz), 7·21 (2H, df J=8.7Hz), 7.4-7.7 (5Hf m)f 7.79 (2Hf d, J=8.5Hz), 8·12 (1H, d, J=8.2Hz), 8·30 (2H, d, J=8.5Hz) MASS (m/z): 588 (M++l)製備例 1 3 3[4-(4-甲氧苯基）-1-六氫吡畊基]-1,1’-聯苯基-4-基]羰氧基-1H-1，2,3-苯并三唑 NMR (CDC13，δ): 3·2-3·55 (8H，ιη), 3·79 (3H, s), 6·8-7·2 (6H, m)，7·4-7·9 (7Η, π〇, 8·0-8·15 (2Η, m), 8·31 (1Η, d, J=8.2Hz) MASS (m/z): 506 (M++l) 製備例1 3 41-[4’-[4-[4-(反-4-甲氧苯基）環己基]-1-六氫吡阱基]-1 , 1 ’ -聯苯基-4 -基]羰氧基-1 Η - 1 , 2,3 -苯并三唑 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----- 訂---------· 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（5) NMR (CDCl3r δ): 1.4-2.35 (8Hf m) f 2.3-2.5 (2H# m) , 2.8-3.0 (4H, m) , 3.3-3.5 (4H, m) , 3.79 (3Hf s) , 6.85 (2Hf df J=8.7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz>, 7.4-7.7 (5H, m)f 7.79 (2H, df J=8.5Hz)f 8.12 (lHf df J=8.2Hz)f 8.30 (2H, d, J=8.5Hz) MASS (m/z): 588 (M^+l) 製備例1 3 5 1 - [ 4 ’ - [ 4 - ( 4，4 -二甲環己基）-1 -六氫口比哄基]-i，i ’ _ 聯本基-4 -基]駿氧基-1 Η - 1，2,3 -苯并三口坐 NMR (CDC13, δ): 0·92 (6Η, s), 1.1 -1·9 (8H,m), 2.2-2.5 (lHf m>, 2.7 5-2.95 (ΊΗ，m), ’3.m) (ΊΗ, m), 7·ΓΜ (2丨丨，d, J=8.8Hz), 7.4-7.7 (5H, m) , 7.79 (2Hf d, J=8.5Hz), 8.]2 (lHf dr J=8.2Hz), 8.30 (2Hf df J=8.5Hz) MASS (m/z): 510 (M++1) 製備例 136 l-[4’-[4-[順-4-甲氧基- (4-環戊基）環己基-1-基]_ 1-六氫吡哄基]-1,1’-聯苯基-4-基]羰氧基-1H-1，2,3- 苯并三唑 IR (KBr): 1776, 1597 cm^1 NMR (CDC13' δ): 1·2-2·0 (16H, m), 2.1 -2·45 (2H, m), 2.75-2.9 (4Η, m), 3.16 (3Hf s) r 3.25-3.4 (4H, m) , 7.03 (2Hf d, J=8.9Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7·79 (2H, d, J=8.6Hz)f 8.11 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2Hf d, J-8.6Hz) MASS (m/z): 579 (M+) 製備例1 3 7 l-[4’-4-[反-4-甲氧基- (4-環戊基）環己基-1-基]-i_ 六氫吡畊基]羰氧基-1 Η - 1，2,3 -苯并三唑 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 86 五、發明說明（） IR (KBr): 1772, 1597 cm一1 NMR (CDC13, δ): 1.35-2.4 (18Η, m) f 2.65-2.8 (4Hf m), 3.20 (3H, s), 3.25-3.4 (4Hf m)r 7.03 (2Hf df J=8.9Hz), 7·4-7·7 (5H, m), 7·79 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 —8.15 (1H, m)f 8.25-8.35 (2H, m) MASS (m/z): 580 (Μ++1) 製備例1 3 8 l-[4’-[4-(順_4_甲氧基-4-苯環己基）-1-六氫吡畊基]-1，1 ’ -聯本基-4 -基]擬氧基-1 Η - 1 , 2，3 -苯并二口坐 NMR (CDC13, δ): 1.5-2.6 (9H,m)f 2.8-2.95 (^IH, m) f 2.99 (3H, s) f 3.3-3.45 (^H, m), 7.05 (2Hf dr J=8.9Hz), 7.2-7.7 (10Hf m), 7.79 (2Hf d, J=8.6Hz)f 8.11 (lHf d, J-8.1Hz), 8.30 (2Hf df J=8.6Hz) MASS (m/z): 588 (M++l) 製備例1 3 9 將含四氯化鉋（2 4.9克）之四氫呋喃（4 5毫升）於室溫下攪拌5小時。加入1 , 4 -二噚螺[4.5 ]癸-8 -酮（1 . 4 克），於室溫下攪拌1小時。於0 °C攪拌下滴加入苯基氯化鎂（於二甲醚之3 · 0 Μ溶液）（3 3 . 7毫升）。以 1 〇%乙酸溶液中止反應。加入二甲醚。將有機層依次淸洗以食鹽水，碳酸氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮濾液。由矽膠柱層析純化（己烷··乙酸乙酯=3 : 1 )可得8 -苯基-1，4 -二噚螺[4.5]癸-8-醇（5.94 克）。 NMR (CDC13, δ): 1.65-2.3 (8Η, m) , 3.99 (4Η, s), 4.03 (lHf s )，7.2 - 7 · 6 ( 5 Η, m) MASS (m/z): 257 (M++23) -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) · ϋ I I n ϋ ϋ I 一-口， I I I n ·1- I ϋ 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 87 五、發明說明（）下列化合物之製備可仿製備例1 3 9方法製得。製備例1 4 0 8-環戊基-1，4-一曙螺[4.5]癸-8-醇 NMR (CDC13, δ) : 1 ·2-2· 1 (17H, m) , 3.9-4 · 05 (4H, m) , 4 · 03 (1H, s) MASS (m/z): 249 (M++23) 製備例1 4 1 將含8 -苯基-1，4_二噚螺[4.5]癸-8-醇（5.76克）及碘甲烷（4.59毫升）之N，N -二甲基甲醯胺（58毫升），於〇 °C下加入N aH ( 6 0 %油）（1 · 9 7克）。於ot下攪拌 2小時，於室溫—F攪拌7 . 5小時。加入水及乙醚。將有機層淸洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮濾液。由矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=5:1)。可得8 -甲氧基-8-苯基-1，4 -二噚螺[4.5]癸烷（ 5.9 6 8 克）。 NMR (CDC13, δ): 1.6-2·15 (8H,m), 3.00 (3H, s), 3·9-4.05 (4H, m), 7.2-7.5 (5H, m) 下列化合物[製備例1 4 2 - 1 4 3 ]之製備可仿製備例 1 4 1方法製得。製備例 1 4 2 4 f -甲氧基-1 , 1 ’ -聯（環己基）-4 -醇 NMR (CDC13, δ)·· 0.8 - 2·2 (18H, m), 2.9 - 3.6 (6H, m) MASS (m/z) : 235 (Μ"μ + 23) 製備例1 4 3 8 -環戊基-8 _甲氧基-1，4 -二噚螺[4.5 ]癸烷 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------*5^^· 1250992 A7 B7 五、發明說明（88 ) NMR (CDCI3, δ): 1.25-2.35 (17Η, m) , 3.16 (3H, s) f 3.9-4.0 (4H, m) 製備例144 將含8-甲氧基-8-苯基-1，4-二噚螺[4.5]癸烷（5 %克）及 3N-HC1(24毫升）之四氫呋喃於室溫下攪拌24小時。加入碳酸氫鈉溶液及二甲醚。將有機層淸洗以碳酸氫鈉溶液及於硫酸鎂下乾燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮濾液。由矽膠柱層析純化（溶離以二氯甲烷：甲醇=1 :0-1 50:1)可得4-甲氧基-4-苯環己酮（3.6克）◦ NMR (CDCl3f δ): 2.0-2.9 (8Hf m) f 3.09 (3H, s), 7.25-7.5 (5Hf m) MASS (m/z): 227 (M++23) 下列化合物之製備可仿製備例1 44方法製得。製備例1 4 5 4-環戊基-4-甲氧環己酮 NMR (CDC13，δ): 1·2-2.4 (15H，m)，2.45-2.7 (2H, m)r 3·27 (3H, s) MASS (m/z): 219 (M++23) 製備例1 4 6 將含4-[5-[4-[4-(4-苯環己基）-1-六氫吡畊基]苯基]-1 , 3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸（〇 . 8 1克），六氟磷酸〇 · 苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲鈾（0.66克）及Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.5 1毫升）之1 -甲基-2 -吡咯啶酮（1 6 毫升）攪拌於5 0 °C下2小時◦倒入水。濾集沈澱，淸洗以水可得1 - 4 - [ 5 - [ 4 - [ 4 - ( 4 -苯環己基）-1 -六氫吡 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - n I 11 1_1 _· 1_ h 口、 a^i —1 a— 1 ϋ ϋ ·1 ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（89) 畊基]苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基-1H-1，2,3-苯并三唑（0.97克）。 IR (KBr) : 1780, 1603, 1444, 1414, 1234, 1188, 980, 843 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1.6-2.2 (8H, m), 2.3-2.5 (1H, m) , 2.7-2.9 (5Hf m), 3.4-3.6 (4H; m), 6.9-8.5 (17Hf m) (+) APCI MASS (m/z): 642.07 (M++l) 下列化合物[製備例1 4 7及1 4 8 ]之製備可仿製備例1 4 6方法製得製備例1 4 7 1 - [ 4 - [ 5 - [ 6 - [ 4 - ( 4 -甲環己基）-；1 -六氫吡哄基]-3 -吡啶基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3-苯并三口坐 IR (KBr): 2943, 2918, 17 82, 1601, 1427, 1402, 98 7, 845 cnr1 NMR (CDCI3, δ): 0.94 (3Hf df J-6.9Hz)r 1.4-1.8 (9H, m), 2.3-2.5 (lHf m), 2.5-3.9 (A\]f m) f 3.7-3.9 (4Hf m) f 6.74 (lHf d, J=9.0Hz)f 7.4-7.7 (3H, m)f 8.1-8.5 (6Hf m), 8.74 (1H, df J-2.3HZ) MASS (m/z)(正）：581 ·3(Μ + + 1) 製備例1 4 8 1 - 4 _[ 2 - [ 4 - ( 1 -環己基-1 -六氫吡啶基）苯基]咪唑并 [2，1-13][1，3,4]-噻二唑-6-基]苄醯氧基-1^1-1，2,3-苯并三口坐 IR (KBr) : 2926, 1776, 1608, 1471, 1230, 1176, 980, 845 cm—1 NMR (CDC13, δ): 1.0-2.7 (18Η, m) , 3. 1-3.3 (2Η, m) , 7.2-8.4 (13Η, m) (+) APCI MASS (m/z): 604.13 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7___ 五、發明說明（％ ) 製備例1 4 9 於含1，4 -二噚螺（4.5 )癸-8 -醇（9 . 5克）之N，N -二甲基甲醯胺（2 0 0毫升），於冰冷卻及氮氣下分批加入 NaH(abt. 6 0%油）（2.6克）。於室溫下攪拌2小時，攪拌於6 0 °C下1小時◦於6 0 °C下加入4 -甲苯磺酸 7 -甲氧庚酯（15.0克）之 N，N -二甲基甲醯胺（50毫升），攪拌於6 0 °C下2小時。冷卻至室溫後，倒至乙酸乙酯及水。將有機層依次淸洗以水及食鹽水’ 於硫酸鎂下乾燥。真空蒸除溶劑，由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1〜5 ·· 1 )。收集目的化合物部份並真空蒸除可得8 - ( 7 -甲氧庚氧基）-1，4 -二噚螺 [4.5]癸烷（9.77 克）。 NMR (CDC13, δ): 1.3-1.9 (18H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m), 3.94 (4Hf s) ESI MASS (m/z)(正）：3 0 9.3 (M + + Na) 下列化合物[製備例150及15 1]可依製備例149 之方法製得。 ’ 製備例1 5 0 8 - ( 8 -甲氧辛氧基）-1，4 -二噚螺[4.5 ]癸烷 NMR (CDC13, δ): 1.2-1.9 (20H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m)f 3.94 (4Hf s) ESI MASS (m/z)(正）：3 2 3.3 (M + + Na) 製備例 1 5 1 4 - ( 6 -甲氧庚氧基）-1 -六氫壯卩定殘酸弟二丁酯 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----- ·11111111 1250992 A7 B7 五、發明說明（9 ) _R (CDC13, δ): 1.3-1.7 (12H, m), 1‘45 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 3.0 - 3·2 (2H, m), 3·33 (3H, s), :3.3 - 3·5 ΜΗ, m), 3 · 7-3·9 (2Η, m) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：216.07(M +1-Boc) 製備例1 5 2 將含4 _[ 4 - 4 - ( 7 -甲氧庚氧基）-環己基-1 _六氫吡阱基]苄酸乙酯（2.8克）及肼單水合物（2 6毫升）之乙醇 (5 6毫升）及四氫呋喃（2 2毫升）攪拌於1 〇〇 °C下1 5小時。冷卻至室溫後，倒入水。真空蒸除溶劑’萃取以乙酸乙酯。將萃取液淸洗以水並於硫酸鎂下乾燥。真空蒸除溶劑可得4-[4-4-(7 -甲氧庚氧基）環己基-1 -六氫吡哄基]二苯甲肼（2 · 5 8克）。 IR (Neat): 2933, 2858, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 crrT1 NMR (CDC13, δ): 1.2-2.2 (18Η, m) f 2.2-2.4 (1H, m) f 2.62 (4H, m) , 3.33 (3Hf s) f 3.2-3.b (9flf m) , A A)b (211, bi s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.30 (1H, s) , 7.6-7.7 (2Hfrn) (+) APCI MASS (m/z): 447·47 (M++1〉下列化合物[製備例153 to 164]之製備可仿製備例1 5 2方法製得。製備例1 5 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 _[4-(4-苯環己基）-1·六氫吡畊基]二苯甲肼 APCI MASS (m/z)(正）：3 79.4(M + +1) 製備例1 5 4 4-. [4-(4-亞甲環己基）-1-六氫吡阱基]苄肼 IR (KBr): 3429, 3402, 3307, 3280, 2933, 2837,1608, 1504 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.20-1.50 (2Hf m), 1.60-2.20 (4H, m)f 2.20-2.30 (2H, τη), 2.50-2.70 (4Hf m) , 3.10-3.30 (4H# m), 4.36 (2H, br s) , 4.61 (1H, s) t 6.91 (2Hr df J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J-8.8HZ), 9.45 (lHf br s) ——ΜΑ‘ς‘ς (m/z) : 317 (M+ + 1)--- —— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（）製備例1 5 5 4-[4-(環己基甲 )- 1 -六氫吡阱某]:苯甲目井 NMR (DMSO~d6, δ): 0.70-1.00 (2Η, m), 1 . 10-1 . 80 (9H, rr〇, 2.11 (2H, d, J=7.2Hz), 2.41-2.46 (4H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 4.36 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J 二 8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 9.46 (1H, s) APCI MASS (m/z)(正）：317(M + +1) 製備例1 5 6 4 _ [4-[4-(8-甲氧辛氧基）環己基]-l-六氫吡畊基] 二苯曱肼 IR (Neat): 2931, 2856, 1703, 1608, 1512, 1454, 1240, 1113 cm-1 HMR (CDC13, ί>) ： 1.2-2.2 (70\\f m) , 2.2-2-4 ΠΗ, π〇 , 2.6-2.¾ (4Η, m), 3.1-3·5 (9Η, m), 3·33 (3Η, s), 4·05 (2Η, hr s), 6.8-6.9 (2H, m), 7·27 (1H, s), 7.6-7·7 (2H, πι) MASS (m/z): 461.53 (M++1) 製備例1 5 7 4 - [ 4 - ( 5 -甲氧戊氧基）-1 -六氫耻卩定基]-苯甲肼 NMR (CDC13, δ): 1.30-1.80 (8Hf m) f 1.85-2.05 (2Hf m), 3.00-3.18 (2H, m) , 3.33 (3H, s) f 3.34-3.60, (5Hf m)( 3.60-3.70 (2H, m)f 3.95-4.15 (2H, m) f 6.88 (2Hf d, J=8.95Hz), 7.53 (1H, s), 7·65 (2H, dr J=8.91Hz) ESI MASS (m/z)(正）：3 5 8.4 (M + +Na) 製備例1 5 8 4-[4-(6-甲氧己氧基）-1-六氫壯卩定基]一苯甲肼 NMR (CDCl3f δ)： 1.3-2.1 (12Η, m) f 3.0-3.2 (2H, τα), 3.33 (3H, s) , 3.3-3.5 (5H, m) f 3.5-3.8 (2H, m) , 4.07 (2Hf br s), 6.8-6.9 (2Hf m), 7.36 (1H, br s), 7.6-7.7 (2Hf m) -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------•裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7___ 五、發明說明（93 ) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：350.07(M +1) 製備例1 5 9 4 - [ 4 - ( 4 -甲氧丁氧甲基）-1 -六氫吡啶基]二苯甲肼 NMR (CDC13, δ): 1.2-1.9 (9H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) f 3.2-3.5 (6Hf m) f 3.33 ( 3H , s ) , 3 · 7-3 · 9 (2H, m) , U 6 ( 2H r br s), 6.8-7.0 (2Hf m) , 7.30 (1H, br s) f 7.6-7.7 (2H, m) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：335.93(M + +1) 製備例160 4 - [ 4 - ( 5 _甲氧戊氧甲基）-1 -六氫Pjt D定基]-一苯甲肼 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.0 (11H, rr〇 , 2 · 7-2 · 9 ( 2H, m) , 3 · 2 - 3 · 5 (6H, m), 3·33 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 6·88 (2H, d, J-9.0Hz)f 7.34 (lHf br s), 7.6-7.7 (2Hf m) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：3 49.9 3 (M + +1) 製備例1 6 1 6-[4-(4-甲環己基）-1-六氫吡阱基]-菸鹼醯肼 NMR (CDC13, δ): 0.94 (3Η, d, J-6.9Hz)f 1.4-2.0 (9Hf in), 2.1- 2.3 (1H, m)f 2.5-2.7 m)f 3.6-3.8 (4H, m)f 3·9-4·3 (2H, m), 6·61 (1H, d, J二9·0Ηζ), 7.43 (1H, br s), 7·86 (1H, dd, J-9.0 and 2.5Hz), 8.54 (lHf d, J=2.3Hz) (+ ) APCI MASS (m/z)(正）：3 1 8.0 0 ( M 1 + 1 ) 製備例162 6 4 -(反-4 -甲環己基）-1 -六氫吡畊基]-菸鹼醯肼 NMR (CDC13, δ): 0.88 (3Hf d, J=6.4Hz), 0.9-2.0 (9H, m) r 2.2- 2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.9-4.3(2H，m)，6.61(lH,d,J=9.1Hz),7.33(lH,br s), 7·85 (1H， dd, J=9.0 and 2.5Hz), 8·53 (1H, d, J二2·3Hz) -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ___B7 _ 五、發明說明（94 ) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：318·00(Μ + +1) 製備例1 6 3 6 — [ 4 - ( 4 -乙環己基）-1 -六氫吡哄基卜菸鹼醯肼 NMR (CDC13, δ): 0.8-1.0 (5Hf m)f 1.2-2.0 (9H, m), 2.2-2.4 (lHf m)f 2.5-2.7 (4H, m) f 3.5-3.7 (4Hf m) f 3.8-4.2 (2H, m) , 6.61 (lHf d, J-9.0Hz)f 7.38 (lHf br s) f 7.86 (lHf dd, J=9.0 and 2.5Hz)f 8.54 (1H, d, J=2.4Hz) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：3 3 2.0 0(M + +1) 製備例164 6-[4-(反-4-乙環己基）-1-六氫吡哄基]-菸鹼醯肼 NMR (CDC13, δ): 0.8-2.0 (14H, m) , 2.2-2.4 (lHf m) , 2.5-2.7 (4H, m), 3.5-3·7 (4H, m), 3·8-4·2 (2H, m), 6·61 (1H, d, J=9.0Hz), 7·32 (1H, br s), 7·86 (1H, dd, J=9.0 and 2 · 5Hz) , 8 · 53 (111,山 mil? ) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：3 3 1.29(Mf + l) 製備例1 6 5 將含4_[2-[4·[4-4-(7 -甲氧庚氧基）-環己基-1-六氫吡哄基]苄醯基]肼羰基]苄酸甲酯（1.9克）及五硫化二磷（1.1克）之乙二醇二甲醚（40毫升）回流1.5 小時。加入三乙胺’回流1 .5小時◦冷卻至室溫後倒至冰水，以1 N N a Ο Η溶液調至P Η 8。濾集沈澱，淸洗以水可得4 - [ 5 - [ 4 - [ 4 - 4 - ( 7 -甲氧庚氧基）環己基-1 -六氫吡畊基]苯基]-1 , 3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸甲酯（2.13 克）。 IR (KBr) : 2931, 2856, 1718, 1606, 1439, 1281, 1111, 953 cm'1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.0-2.2 (19Η, m) , 2.8-3.6 (13Η, m) , 3.21 (3Η, s) f 3.90 (3H, s), 7.0-8.3 (8H, m) -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250992 A7 B7 五、發明說明（95 ) ESI MASS (m/z)(正）：607.4(M + +1) (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 下列化合物[製備例166 to 168]之製備可仿製備例1 6方法製得。製備例1 6 6 4-[5-[4-[4-(4-亞甲環己基）-卜六氫吡阱基]苯基]· 1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 IR (KBr): 3423, 2939, 2829, 1719, 1603, 1439 cnT1 NMR (DMS0-d6, δ): 1.20-2·00 (6H, m), 2.10-2·40 (2H, m), 2.50-2.70 (AHr m)f 3.15-3.30 m), 3.90 (7H, s)f 4·62 (1H, br s), 7·08 (2H, d, >8·4Ηζ), 7·85 (2H, d, J=9.3Hz)f 7.80-8.30 (4Hf m) MASS (m/z): 477 (M+-fl), 476 (M) , 475 (M4-) 製備例167 4 - [ 5 _[ 4 - [ 4 - 4 - ( 8 -曱氧辛氧基）環己基-1 -六氫吡畊基]苯基]-1 , 3，4 -噻二唑-2 -基]苄酸鹽 IR (KBr) : 2929, 2854, 1724, 1606, 1439, 1281, 1111, 955 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·1-2·2 (21H,m), 2.8-3.6 (13H, m), 3·20 (3Hf s)f 3.8-3.9 (3H, m) f 7.0-8.3 (8H, m) ESI MASS (m/z)(正）·· 621.5(M + +1) 製備例 1 6 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[5-[4-[4-(5-甲氧戊氧基）-1-六氫吡啶基]苯基]- 1，3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 NMR (DMS0-d6f δ): 1.00-1.60 (8Hf m) , 1.80-1.95 (2Hf m) f 2.75-2.95 (2Hf m)f 3.21 (3Hr s) , 3.55-3.75 (7H, m) f 3.90 (3H, s), 7.09 (2H, d, J=8.80Hz)， 7·84 (2H, d, J=8.78Hz), 8.13 (4H, s) ESI MASS (m/z)(正）：518.2(>T + Na) -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）製備例1 6 9 將含4 - ( 1 -環己基-4 -六氫吡Π定基）；腈（〇 . 6 8克）’ 硫半卡肼（〇 . 5 8克）及三氟乙酸（3 . 5毫升）之甲苯（7 毫升）攪拌於7 0 °C下7小時◦冷卻至室溫後，真空蒸除溶劑◦溶於四氫呋喃，倒至水並以IN NaO Η溶液調至ρΗ8。濾集沈澱，淸洗以水及異丙醚可得5 -[4-(1-環己基-4-六氫吡啶基）苯基；1-1，3,4-噻二唑- 2-胺三氟乙酸鹽（0.8克）. IR (KBr): 3296, 2926, 1632, 1514, 1462 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.0-1.9 (14Hf m), 2.2-2.6 (4H, m) f 2.8-3.0 (2H, m), 7.2-7.4 ΜΗ, m), 7·66 (2H, d, J=8.2Hz) ⑴ APCI MASS (m/z): 343.20 (M++1) 下列化合物之製備可仿製備例1 6 9方法製得。製備例1 7 0 5_[4-[順-4-(4-甲環己基）六氫吡阱-1-基]苯基]-[1， 3，4]-噻二唑-2-基胺 NMR (CDCI3+CD3OD δ) : 0.95 (3Η, d, J-7.01Hz), 1.45-1.70 (8H, m) r 1.70-1.85 (lHf m) r 2.15-2.30 (1H, m) r 2.65-2.80 (4H, m), 3.25-3·35 (4H, m), 6.92 (2H, d, J二8.94Hz), 7·64 (2H, d, J=8.85Hz) ESI MASS (m/z)(正）：358·4(Μ + +1) 製備例1 7 1 將含5 - [ 4 - (1 -環己基-4 -六氫Pjt D定基）苯基]-1，3，4 _ 噻二唑-2 -胺三氟乙酸鹽（〇 . 7 8克）及4 -(溴乙醯基）苄酸乙酯（〇 · 6克）之乙醇（1 5毫升）攪拌於8 0 °C下5小時。冷卻至室溫後，倒至異W醚。濾集沈澱，淸洗 -98- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裳訂--------- %· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（97) 以異丙醚，加至含三氟乙酸（1.5毫升）之二甲苯（15 毫升）。於1 3 0 °C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，倒至異丙醚。濾集沈澱’淸洗以異丙醚可得4 - [ 2 - [ 4 -(1-環己基-4-六氫吡啶基）苯基]咪_并[2，l-b] [1，3，4]-噻二唑-6-基]苄酸乙酯三氟乙酸鹽（0.45 克）。 IR (KBr): 2941, 1701, 1676, 1610, 1471f 1279, 1200, 1180, 1132 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1·。-2·2 (17H，m)，2·8-3·4 ΜΗ, m), 3.4-3.6 (2Hf m) , 3.8-4.5 (2Hf m)f 7.2-8.1 (8Hf m), 8.94 (1H, s)f 9.16 (lHf br s) ESI MASS (m/z)(正）：515.3(M + +1) 下列化合物之製備可仿製備例1 7 1方法製得。製備例172 4-[2-[4-[順- 4-(4-甲環己基）-1-六氫吡哄基]苯基] 咪唑并[2, 1-b][l，3,4]噻二唑-6-基]苄酸乙酯雙（三氟乙酸鹽） NMR (CDCl3+CD3〇D, δ): 1·00 (3H' d' J=7.13Hz), 1.42 (3H, t, J=7.11Hz)/ 1.50-2.10 (10H, m) r 2.90-3.20 (4H, m) r 3.55-3.80 (4H, m), 4·39 (2H, q，J二7·:12Ηζ), 6·97 (2H, df J=8.89Hz)f 7.78 (2H, dt J=8.78Hz)f 8.10 (2H, df J=8.42Hz), 8.11 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）：5 29.7(M + +1) 製備例1 7 3 將含4 -(反-4 -環己環己基）-1 -六氣壯哄殘酸平醋 (4克）之乙醇（40毫升）及二噚烷（40毫升）加入10% - 99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------^訂---------^«^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 B7 五、發明說明（ 98 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P d - C (Ο · 8克），於氫氣下氫化7小時。加入二氯甲院（4〇毫升）。過濾，減壓蒸除濃縮可得1_(反環己環己基）六氫吡畊（1 . 5 6克）。 IR (KBr): 1446, 1140, 835 cnT1 NMR (CDC13, δ): 0.75-1.35 (12Η, m) , l.S^.25 (9Η, m) , 2.54 (4H, t, J=4.8Hz), 2.89 (4H, t:, juHz) MASS (m/z): 251 (M++l) 下列化合物之製備可仿製備例1 7 3方法製得。製備例174 1-(反-4-第三丁環己基）六氫吡哄 IR (KBr): 1450, 1365Γ 1140 cm一1

NMR (CDCI3, δ) : 0.84 (9Η, s) , 0.8-1.35 (5Η, m) f 1.7-2.25 (5H m), 2.54 (4H, t, JM.8Hz)f 2.89 (4H, tf JM.9Hz) MASS (m/z): 225 (M++1) 製備例1 7 5 於含碳酸絶（2.54克），乙酸鈀（11)(62毫克）及 2，2’-雙（二苯膦基聯萘基（260毫克）之甲苯（6 毫升），於氫氣下依次加入4’ -三氟甲磺醯氧基-1，1’-聯苯基-4-羧酸甲酯（1克）及1-(反-4_環己環己基）-六氫吡畊（8 3 5毫克）。於室溫下攪拌4 5分鐘再於1 1 0 °C下攪拌2 3小時。冷卻至室溫，加入水及二氯甲烷。濾集沈澱，淸洗以水並乾燥可得4’-[4-(反 -4-環己環己基）-1-六氫吡哄基-1,1’-聯苯基-4-羧酸甲酯（6 8 4.8克）。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------*裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 NMR (CDCl3f δ): 0.8-2.4 (21H, m), 2.65-2.8 (4H, m)f 3.2- 3.4 (4H, m), 3.93 (3Hf s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz) f 7.55 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J-8.4Hz) f 8.06 (2Hf d, J=8.3Hz) MASS (m/z): 461 (M++1) 下列化合物[1 7 6至1 7 9 ]可仿製備例1 7 5方法製得。製備例1 7 6 4’_[4-(反-4-第三丁環己基）-!-六氫吡阱基]-1,1’- 聯苯基-4-羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.86 (9H, s), 0·9-1」（5H,m), 1.75-2·4 (5H, m), 2·75 (4H, t, 3.28 ΜΗ, t, J=4.9Hz), 3.93 (3H, s), 7·00 (2H, c), J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, 8.06 (2H; d, J=8.3Hz) MASS (m/z) : 4 35 (M+ f1) 製備例177 4_(4’-甲氧羰-1,1’-聯苯基-4-基）-1-六氫吡哄羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.49 (9Η, s)f 3.15-3.25 (4H, m) , 3.55-3.65 (4H, m), 3·93 (3H, s), 6·99 (2H, d, J=6.8Hz), 7·5-7·65 (4H, m), 8·06 (2H, d, J:6.8Hz) MASS (m/z) : 396 (M+-f23) 製備例1 7 8 4f-[4-(4 -甲氧苯基）-1-六氫卩比哄基]聯苯基- 4-羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 3.2-3.35 (4Η, m) , 3.4-3.5 (4Η, m) , 3.79 (3Hf s), 3.93 (3Η, s), 6·8-7·1 (6Η, m), 7.5-7.7 (4Η, m), 8.07 (2H, d, J二8.3Hz) MASS (m/z): 403 (M++1) 製備例1 7 9 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------^^^1. Ϊ250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10°) 4’-[4-(4,4-二甲環己基）-1-六氫口比畊基]_1，1’-聯苯基-4 -羧酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 0.92 (6Η, s), 1.1-1.85 (8Hf m) , 2.1-2.3 (lHf m), 2.7-2·85 (4H， m)， 3.2-3.4 (4H， m)， 3.93 (3Hr s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7·56 (2H, d, J=8.8Hz), 7·62 (2H, ό, J=8.4Hz)f 8.06 (2Hf df J=8.4Hz) MASS (m/z): 407 (M++l) 製備例1 8 0 於含2-(羥甲基）-1，3-丙二醇（3.0克）及（二甲氧甲基）苯（6.36毫升）之DMF(50毫升）加入D-10-高磺酸 (1 · 3 1克），於室溫下攪拌過夜。加入三乙胺（1 · 1 8 毫升）及水（150毫升），萃取以乙酸乙酯（150毫升）2 次。將萃取液淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（2 〇〇毫升）柱層析純化 (正己烷：乙酸乙酯=1 : 1，v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得（2-苯基-1，3-二噚烷-5-基）甲醇 (4.51 克）◦ NMR (CDC13, δ): 3.43f 3.46 (1H, each s), 3.68-3.79 (2H, m), 4.00, 4.04 (lHf each s) , 4.10-^.27 (3H, m) f 5.41, 5.51 (1H, each s), 7.30-7.50 (5H, m) 製備例1 8 1 於含（2-苯基-1，3-二噚烷-5-基）甲醇（2.0克）之二氯甲烷（40毫升），於攪拌下加入氯鉻酸吡錠（1 1.6 克）及分子篩4A粉（5.0克），於室溫下攪拌5小時◦加入二氯甲院（1 〇〇毫升），以砂藻『木濾除不溶物，將濾液依次淸洗以水，飽和碳酸氫鈉溶液及飽 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1()1) 和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除可得2 · 苯基-1，3 -二噚烷-5 -甲醛（0.5 2克）。此化合物可立即作爲原料於下一步驟。製備例182 將無水氯化鉋（111)( 1 0 · 0克）於冰浴冷卻攪拌下加至THF( 100毫升），於室溫下攪拌過夜，於冰浴冷卻。於冰浴冷卻攪拌下（維持低於6°C )滴加入含環己基氯化鎂（乙醚之2 Μ溶液）（2 0 · 3毫升）。滴加入含4-氧-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（5.38克）之 THF(25毫升），攪拌於0-61：下1小時。力□入1〇% 乙酸（100毫升），萃取以乙酸乙酯（100毫升）2次。收集萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由砂膠（4 0 0毫升）柱層析純化 (正己烷：乙酸乙酯=2: 1，v/v )。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4 -環己基-4 -經基-1 - 氫啦D定羧酸第三丁酯（7.2 7克）. NMR (CDC13, δ) : 0.90-1.30 (5Η, in), 1.46 (10H, s) ; 1 . . Q〇 (9H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.50-3.7 0 (1H, nr〇, 3.80-4.00 (2Hf m) ESI MASS (m/z)(正）：3 06.3(M +Na) 製備例1 8 3 於含4 _環己基-4 -羥基-1 -六氫吡啶羧酸第三丁酯 (7 · 2 6克）之D M F ( 7 0毫升），於冰浴冷卻攪拌下加入 N a Η ( 6 0 %油）（2.0 5克）。於室溫下攬拌1小時。加入甲碘（4.7 9毫升），於室溫下攪拌過夜。倒至冰水 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1()2) (3 0 0毫升），萃取以乙酸乙酯（2 0 0毫升）3次。收集萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠（4 0 0毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=4:1，v/v)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可得4-環己基-4-甲氧基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（6.77克）. NMR (CDC13, δ): 0.85-1.30 (5Η, m) , 1.45 (10Η, s), 1.46-1.85 (9Hf m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m) ' ESI MASS (m/z)(正）：320.3(M_ + Na) 製備例1 8 4___ 於含4-環己基-4-甲氧基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（2.04克）之二氯甲烷（40毫升）及茴香醚（5.2毫升），於冰浴冷卻攪拌下滴加入（1 〇 · 6毫升）。於室溫下攪拌1小時後真空濃縮。共沸蒸餾3次以甲苯 (2 0毫升）並真空乾燥。溶於D M S Ο ( 2 0毫升）。加入 4-氟苄酸乙酯（2.60克）及碳酸鉀（2· 84克），於 1 4 0。C下攪拌過夜。倒入水（1 〇〇毫升·），萃取2次以乙酸乙酯（8 〇毫升）。收集萃取液，淸洗以飽和氯化鈉溶液，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。由矽膠 (2 0 0毫升）柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=9 : 1， ν/ν)。收集目的化合物部份並減壓蒸除可4-(4-環己基-4 -甲氧基-1 -六氫吡啶基）苄酸乙酯（1 · 8 1克）. _ (CDC13, δ): 0.85-1.32 (5Η, m) , 1.36 (3Η, tf J=6.8〇Hz), 1·50-1.90 (10H, m), 2·95-3·15 (2H, m), 3·16 (3H, s), 3.55-3·7 0 (2H, m), 4.32 (2H, q, >7·12Ηζ), 6·86 (2H, d, J=9.12Hz), 7.90 (2H, d, J=9.08Hz) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------· 1250992 A7 B7 五、發明說明（1()3) ESI MASS (m/z)(正）：6 8 3.3 (M + + Na) 下列化合物之製備可仿製備例1 5 2方法製得。製備例1 8 5 4-(4_環己基-4-甲氧基-1-六氫吡π定基）二苯甲肼下列化合物之製備可仿製備例3 2方法製得。 NMR (CDC13, δ): 0.9-1.9 (15H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) f 3.16 (3H, s>, 3.5-3.7 (2H, m), 4·06 (2H, br s), 6·8-7·0 (2H, m), 7·33 (1H, br s), 7·6—7·7 d m) ( + )APCI MASS (m/z)(正）：3 3 2·40(Μ + +1) 製備例186 4-[2-[4-(4 -環己基-4 -甲氧基-1-六氫吡啶基）苄醯基]肼羰基]苄酸甲酯 R (CDC13, δ): 0·9-2·0 (15H, m), 3·0-3·2 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.5-3.8 (2Hf m)f 3.95 (3Hf s)f 6.8-7.0 (2H, m), 7·6-7.8 (2H, m), 7·8-8·0 (2H, rr〇, 8.0-8.2 (2H, m), 9.1-9.2 (1H, m), 9.5-9.7 (1H, m) ’ ' ( + )APCI MASS (m/z)(正）：494.47(M + +l) 下列化合物之製備可仿製備例4 7方法製得。製備例1 8 7 4-[5-[4_(4-環己基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基）苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄酸甲酯 ESI MASS (m/z)(正）：492·3(Μ + +1) 下列化合物之製備可仿製備例8 2方法製得。製備例1 8 8 4 - [ 5 - [ 4 _( 4 _環己基-4 -甲氧基-1 -六氫吡啶基）苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苄酸 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-· ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 一：°4I ·ϋ ^1 n H ϋ I ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（1〇4) NMR (DMSO-dg, δ) : 0.8-1.8 (15H, m) , 2.9-3.2 (5Hf m) , 3.6-3.8 (2H, m), 6.9-7·2 (2H, m), 7.7-8.3 (6H, m) ESI MASS (m/z)(負）：476.1 (M + -1) 下列化合物之製備可仿製備例1 1 2方法製得。製備例1 8 9 1-4-[5-[4-(4-環己基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基）苯基]-1,3,4_噻二唑-2-基]苄醯氧基-苯并三唑 IR (KBr): 2927, 1784, 1603, 1441, 1412, 1234, 1192， 1080, 987 cm"1 NMR (CDCl3f δ): 0.9-1.9 (15Hf m) f 3.0-3.3 (5H, m) f 3.5-3,8 (2H, m), 6·9-7·1 (2H, m), 7.4-7.7 (3H, m), 7·90 (2H, d, J«8.9Hz), 8.1-8.3 (3H, m) f 8.3-8.5 (2H, in) ESI MASS (m/z)(負）：476·1(Μ +ΗΒΟΤ-1) 下列例1〜9 5所用原料化合物及所得目的化合物列於下表，其中原料化合物之化學式爲上欄’目的化合物之化學式爲下欄。 -106- ϋ"張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、#务明說明（、# ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ->0 矣 °7 1250992 A/ 五、發明說明 (、 7 例No. 式

OH

Na〇3SO

(請先閱讀背面之注意事項i寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mi nor

OH major

HO 〇 0 h3cv

HO' ΌΗ

0· Na〇3SO

f^NH2 HN 〇OH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109« 1250992 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11· · 1250992 五、發明說明例No. A7 式 ο 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OH 0

Q, CH3 OH 0

CH3

--------------舉--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11: -綉_ 1250992 A7 B7 五、發明說明（例No. 13

式 HO 0 yr—i

OH H>

O-

HO-/ 、~v V-〇 HN OH HO，. HO3SO

N〇: 〇 HhJ HO 〇 -NH \ NHBoc

(請先閱讀背面之注意事項本頁) 言、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------------華--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) "~114— 娟· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

(請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 R7 五、發明說明（^ ) 例No. 式

OH HCL HO 〇 y-4 ,\_. Ve〇 Hn* OH〆4

HO* Υ,η 〇=< tH3 〇· -Oil bH

HO3SO

19 Λ

〇(CH2)7- ---------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 言，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250992 ,137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------------穿--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) —117 — t.- 彰：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（4 例No. 式

OH

0(CH2)6〇CH3 23 OH 〇

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 「五·發明說埤—(<V) 例No. 式 25 OH η

0(CH2)6OCH3

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 _.37 五、發明說，（^)_ 例No. 式經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項本頁) H^· 古σ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明) 例No. 式 29 OH 〇 HN* oh H〇3SO-Y~"\ . λ OH 〇 H。2勞^〇〇〇〇0 HO~/、. \-0 HN OH H〇MiH 〇^i：H3 Na〇3SO-/ \ 30 OH 〇 H〇J U }0〇h 户 H〇Hh 〇/i：H3 / 〇H 〇 HO H3C^Nfr^{T^O<I><>〇<CH2)4〇CH3 HO^ ^>-0 HN ^OH ^<y\n 〇»M：H3 HO3SO-/ \ -121- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 17: 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

請先閱讀背面之注意事項本頁) -122-

I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------------累—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） tl_ _ 1250992 A7 -R7 例No· 35 36 式

OH

HO 〇

ch3 HO3SO

請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

OH 〇 HO 〇 H3C HO、 HO..

N 〇/〇 o //

H03SO

ΌΗ HO

HN OH

CH3 OH —124· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7

ML 五、發明說明（μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

請先閱讀背面之注意事項再本頁) -325· 言·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 ___ 五、發明說^ __ 例No· 式 39

OH

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 華： ο 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 1250992 A7 Π7 五、發明說明（例No. 式

OH

41

0(CH2)4OCH3 ---------------------言. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 2 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 _B7_ 五、發明說明__ 例 No. 43

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 Π7 五、發明說明(，例No. 7 式

OH

45

OH

-------------累--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) =口 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明例No. 4Ί 8 4 式

Ο(ΓΗρ)7OCH3 0(CH2)7〇CH3 (請先閱讀背面之注意事項

OH n Ο HN OH

本頁) t · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250992 五、發明說明例No. 49 A7 _B7_ (〖” )__ 式

(請先閱讀背面之注意事項再本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 J7 五、發明說明（^ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再^ΙΓ本頁) -132- -νό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 五、發明說明（〜）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 、37

OH (請先閱讀背面之注意事項頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 m 五、發明說明例No. 59 HOH〇/ 式

HO

OH

卜1^〇^:^〇〇..ο uo hi/" OH .〇(CH2)8〇Me (請先閱讀背面之注意事項 H03S0

OH

ΌΗ 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N ^N-^^--0(CH2) B〇Me

Major ho 〇 ho .·、> 、s H0- A HN^〇OH HO3SO Minor H0<

OH

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項€寫本頁) -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-138- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 矣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7

(請先閱讀背面之注意事項頁) -139- A7 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項本頁) -140-

XT 古口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 j7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）言 1250992 五、發明說印例 No._ A7 __B7_ (f4f )_ 式經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

73 OH

(請先閱讀背面之注意事項本頁) HO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —143— 1250992 A7 _ 五、發明說明例

--------------I-------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144- 1250992 A7 37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項 W本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注意事項再 t 1250992 A7 B7 說明發 Ν(例式經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意-

Wi VSQT bt 本頁) 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項J- 1250992 A7 B7 五、發明說明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

事項再本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意- 本頁) 1250992 A7 _ B7 五、發明說明)_ ~~例 ΝαΊ ϊ 91

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(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 2 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -152- 1250992 $、發明説明r例No. 93

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------％本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992

五、發明說明（152)

式

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--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例1 將含原料（1 ) (4 · 4 2 克）及 1 Ο % P d - C ( 5 Ο % 含水）（3 · Ο 克）於甲醇（90毫升）及水（80毫升），於氫氣及於室溫攪拌下氫化8小時。加入10% Pd-OH-C (50 %含水）（4.0克），於氫氣及室溫攬拌下氫化16小時。濾除觸媒，淸洗以甲醇及水（1 : 1 v / v) (5 0毫升），結合濾液及洗液。滴加入烯丙氧羰氯（1 · 7 2毫升）之四氫呋喃（4毫升），以1 N N a Ο Η於冰浴攪拌調至PH 8 · 5 _ 1 0 · 〇。於同溫下攪拌2小時，以1 N H C 1調至 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 A7 B7 五、發明說明（153) pH 8.0。以 ODS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Dai so Co.，Ltd. ))(400毫升）柱層析純化並溶離以1 〇 %乙腈·水及2 0 %乙腈-水。收集第一目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙膳。冷凍乾燥可得主要目的化合物（1 )(0.4 7克）。收集第二目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得次要目的化合物（1 ) (2.9 1克）。主要目的化合物（1 ) IR (KBr>: 1761, 1672, 1635, 1512, 1450 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20, δ): 0·96 (3H,山 J=6.7 9Hz)r 1.00-1.15 (3Hf m)f 1.35 (9Hf s) f 1.45-2.50 (9Hf m), 2.80-3.40 (6H, m), 3.70U0 (16H, m), 4.65-4·90 (4H, m), 5.10-5.45 (4H, m) , 5.80-6.10 (2Hr m), 6.71 (lHr df J=8.23Hz), 6.77 (lHf df J=9.01Hz), 6.98 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）：1 277.2(M + + Na) 次要目的化合物（1) NMR (DMSO~d6 + D20, ft)： 0.96 (3H, df J=6.57Hz), l.〇6 (3Hf d, J=4.94Hz), 1.36 (9H, s), 1.45-2.45 (8H, m), 2.75-3.70 (9H, m), 3.75-4.60 (12H, m)f 4.69 (2H, df J=5.19Hz), 4.70-4·90 (2H, m), 5·05-5·50 (3H, m), 5·80-6·10 (1H, nr〇, 6·91 (1H, d, J=8.29Hz), 7·1〇 (1H, dr J=8.31Hz)f 7.43 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）：1 1 9 3 . 3 (M ++ N a) 例2 將含目的化合物（2)(1 .73克）之二氯甲烷（40毫升）於5。C冷卻攪拌，處理以三乙矽烷（1 . 1毫升），再 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ------ 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ___B7____ 五、發明說明（154) 於3 0分鐘期間滴加入三氟乙酸（3 · 1 9毫升）。回溫至室溫，攪拌2小時，倒至飽和碳酸氫鈉溶液（1 0 0 毫升）及p Η 6 · 8 6標準緩衝液（1 0 0毫升）。蒸除有機溶劑，以 ODS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS_B(商品名：D a i s 〇 C 〇 ·，L t d ·)) ( 2 0 0毫升）柱層析純化並溶離以乙腈（1 〇 - 2 0 % )。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（2)(1.10 克）。 IR (KBr): 1761, 1668, 1647, 1539, 1512, 1437 cm-1 NMR (DMSO-d6 + D20, δ) : 0.95 (3H, dr J=6.77Hz), 1.18 (3Hf d, J=4.94Hz)f 1.40-2.40 (7H, m), 2.70-3.40 (4H, m)f 3.60-4.60 (17H, m) , 4.69 (2H, d, J-5.37Hz) , 4·7 0 — 4.90 (2H, m), 5.10-5·50 (4H, m), 5·80-6·20 (2H, m), 6·89 (1Η, d), 7·08 (1Η, d, J=8.21Hz) ESIMASS(m/z)(E):1155.4(M + + Na) C46H68N 8 0 2 3 S-4H20 之元素分析：計算値：C 45.84，Η 6.36，N 9.30 實測値·· C 4 5 · 8 5，Η 6.3 3，N 9 . 1 6 例3 將含原料（3)(0.43克）之二甲基甲醯胺（4毫升）處理以4-[2-[4-[4-(5 -甲氧戊氧基）-六氫吡啶-1-基]苯基]咪唑并[2，1-13][1，3,4]-噻二唑-6-基]苄酸苯并三唑 -1-基酯（194毫克）及二異丙基乙胺（78.4微升），於室溫下攪拌5小時◦加入乙酸乙酯（5〇毫升），濾集沈澱，淸洗以異丙醚，並乾燥可得目的化合物 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _____^B7____ 五、發明說明（155) (3 ) ( 6 1 0 · 6毫克）粗製物粉，其可不經純化用於下〜個反應。例4 於含原料（4)(61〇.6毫克）之甲醇（1〇毫升）及四氫呋喃（25毫升）中，於攪拌下依次加入三苯膦（32毫克），四叉（三苯膦）鈀（0)(35毫克）及嗎啉（1〇6微升），於室溫下攪拌3 · 5小時。加入乙酸乙酯（1 〇〇毫升），濾集沈澱，淸洗以異丙醚，並乾燥可得粗製黃粉（5 3 5毫克）。將粗製物溶於N a Ο Η溶液，以 ODS(YMC-膠，ODS-AM S-50)(商品名：YMC Co·， Ltd.)柱層析純化並以37%乙腈溶離。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（4)(293.7毫克）。 IR (KBr) : 3355.5, 1633.4, 1608.3, 1529.3, 1517.7, 1463.7, 1444.4, 1267.0, 1230.4 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 0.98 (3Η, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 1.2-5.6 (65Hf m), 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6·78 (1H,山 J=9.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2Ή,山 J=9.1Hz) , 7·75 (2H, d, J=8.7Hz) , 7·95 (4H, s> f 7·3 — 8·7 (7H, m), 8·79 (1H, s) MASS (m/z): 1465.5 (M-H)— C66H9QN12O22S2-7H20 之元素分析：計算値·· C 49.74，Η 6.58, N 10.55 實測値：C 4 9.7 2，Η 6 · 4 3，N 1 0 · 4 0 例5 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（156) 將含原料（5)(10克）之甲醇（500毫升）及水（1〇〇毫升）處理以氯化鈷（II)六水合物（9.43克），攪拌可得粉紅色溶液。分批加入硼氫化鈉（7.5 Q)，於室溫下攪拌1小時。以矽藻床濾除不溶物，淸洗以甲醇（1〇〇毫升）及水（20毫升）。將冰冷卻濾液滴加入含烯丙氧羰氯（1.4 6毫升）之四氫呋喃（10毫升），以IN NaOH調至pH 8.0-9.5，於同溫下攪拌1小時。真空蒸除（〜200毫升），加入IN NaOH (6 0毫升），置於冰箱中過夜。加入水（2 00毫升），以 ODS( Daiso_膠，SP- 1 20-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co., Ltd. ))(2 0 0毫升）柱層析純化並溶離以乙腈（5-2 0%)。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（5 )(8.5 8克） IR (KBr): 1670, 1633, 1516f 1443, 1269 cm^1 NMR (DMSO-d6 + D20, 0·97 (3H,山 J=6.75Hz), 1·08 (3H, d, J=5.52Hz)f 1.35 (9Hf s), 1.40-2.00 (6H, m), 2.10-2.50 (3H, m) , 2.80-3.40 m) , 3.65-4.50 (14H, m)f 4.65-4.85 (2H, m)f 5.05-5.35 (2Hf m) f 5.70-6.00 (1H, m) , 6.72 (1H, df J=8.12Hz)r 6.78 (lHf df J=10.1Hz) ESI MASS (m/z)(正）：1119.3(M + + Na) C45H67N8O21Sna-5H20 之元素分析：計算値：C44.52，H6.37，N9.44 實測値·· C 4 4.5 9，H 6 · 4 3，N 9 · 4 7 例6 於含原料（6 ) ( 8 . 5克）之二氯甲烷（1 8 0毫升）於5 ° C 冷卻攪拌，處理以三乙矽烷（6 · 2毫升），再於3 0分 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（157) 鐘期間滴加入三氟乙酸（1 7.9毫升）。回溫至室溫，攪拌2小時，倒至飽和碳酸氫鈉溶液（200毫升）及 pH 6.86標準緩衝液（2 0 0毫升）。蒸除有機溶劑，以 ODS( Daiso-膠，SP- 1 20-4 0/60-ODS-B(商品名：

Daiso Co.，Ltd. ))(2 0 0毫升）柱層析純化並溶離以乙腈（5-20%)。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（6)(5.53克） NMR (DMSO-d6 -f 〇2〇, δ): 0.97 (3Η, d, J-6.64Hz), 1.15 (3Hf df J=5.52Hz)/ 1.30-1.70 (3H, m) f 1.80-2.50 (6H, m)f 2.70-4.00 (14H, m), 4.20-4.60 (8H, m) f 4.70-4.90 (2Hf 5.10-5.40 (2H, m)f 5.70-6.10 (1H, m) f 6.70-6.90 (2H， m)， 7.06 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）：997.3 (M + + Na) 例7 將含原料（7)(0.5克）之二甲基甲醯胺（10毫升）處理以4-[5-[4-[4-(順-4-甲環己基）六氫吡畊基]苯基]_ 1，3, 4-噻二唑-2-基]苄酸苯并三唑-1-基酯（0.3克）及二異丙基乙胺（0 . 1 3毫升），於室溫下攪拌2 0小時。加入乙酸乙酯（1 00毫升），濾集沈澱，淸洗以乙酸乙酯，並乾燥可得目的化合物（7)(0.5克）. NMR (DMSO-d6f δ): 0.90 (3Η, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz)r 1.13 (3H, d, J=5.0Hz), 1.43-6.10 (78Hf m), 6.69-8.72 (18H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1418.4(M十）例8 -159- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱) "~ --— --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 上 A7 ____ B7 五、發明說明（15δ) 於含原料（8)(0.38克）之甲醇（7.6毫升）及四氫呋喃（1 . 9毫升），於攪拌下依次加入三苯膦（0.0 4 克），四叉（三苯膦）鈀（〇)(0.088克）及嗎啉（0.14毫升），於室溫下攪拌1 5小時。加入乙酸乙酯（1 0 0毫升）。濾集沈澱，並真空乾燥。將沈澱溶於水及1 N NaOH，以 ODS( Daiso-膠，S P 1 2 0 - 4 0 / 6 0 - 0 D S - B (商品名：Dai so Co.，Ltd. ))(100毫升）柱層析純化並溶離4 0%乙勝-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈，冷凍乾燥可得目的化合物（8)(0.25克） NMR (DMSO-dg, δ): 0.90 (3Η, d, J=6.7Hz)f 0.98 (3Hf df J=6.7Hz)/ 1.11 (3Hf d, J=5.7Hz), 1.42-5.23 (56Hf m), 6·69-8·92 (17H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 3 34.4(M + ) C61H82N12018S2 · 8H20 · 計算値：C49.52，H6.68,N 11.36 實測値：C 4 9 · 2 5，H 6 · 4 1，N 1 1 · 2 0 例9 於含原料（9 ) ( 1 0 0毫克），1，3 -二羥乙酸鹽（1 3 . 5 毫克）及乙酸（0.13毫升）之甲醇（1.5毫升）及二甲基甲醯胺（〇 . 7毫升），於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉 (9.4毫克），於同溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯（20 毫升）。濾集沈澱，並真空乾燥。將沈澱溶於水及 IN NaOH，以 ODS( Daiso-膠 ’ SP-120-40/60-0DS-B (商品名：Dai so Co.，Ltd. ))(50毫升）柱層析純化並溶離以4 0 %乙腈-水。收集目的化合物部份並減壓蒸 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 ____B7______ 五、發明說明（159) 除以除去乙膪。冷凍乾燥可得目的化合物（9)(55毫克） NMR (DMS〇-d6, δ): 0·90 (3H,山 J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1·11 (3H,山 J=5.5Hz), 1·43-5·24 (62H, m), 6.69-8.85 (17Η, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 40 8.3 (Μ + ) 例10 於含原料（10)(7.5克），1，3-二羥乙酮（1.19克）及乙酸（1.14毫升）之甲醇（120毫升）及二甲基甲醯胺 (55毫升），於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉（ 8 3 5毫克），於同溫下攪拌過夜。倒至乙酸乙酯（7〇〇毫升）。濾集沈澱，淸洗以乙酸乙酯（1 0 〇毫升）並真空乾燥。將沈澱溶於30%乙腈（8 0 0毫升）及IN NaOH (5 毫升）。以〇DS(Daiso-膠，SP-120_40/60_ODS-B (商品名：Dai so Co.，Ltd .))(440毫升）柱層析純化並溶離以水及乙腈溶液（30%-60%)。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（1 0 ) ( 5.2 2克）。 IR (KBr)·· 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ): 0.82 (3H, d, J=6.83Hz) f 0.97 (3H, df J=6.81Hz), 1.02 (3H, d, J=6.18Hz)r 1.24 (26H, s)r 1.35-2.45 (14H, m) , 2.75-3.40 (5H, m) , 3.60-4.50 (15H, m)，4·7-4·9〇 (2H, 6·65-6·80 (2H, 7·01 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）·· 1408.3(M + + Na) 例11 -161- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（160) 於含原料（11)(4.0克）之二甲基甲醯胺（40毫升）依次加入二異丙基乙胺（1.45毫升）及氯甲酸9-莽甲酯（1 ·〇3克），於室溫下攪拌2小時。倒入水（200毫升）。以〇DS( Daiso-膠，SP-120-40/60-0DS-B(商品名：Daiso Co., LtcL))(200毫升）柱層析純化，依次溶離以飽和氯化鈉溶液（400毫升），飽和碳酸氫鈉溶液（50毫升）及水（4 0 0毫升），及乙腈溶液（30-6 0%)。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（1 1)(2.82克）。 IR (KBr) : 1666, 1632r 1518, 1446, 127 3, 1246, 1082, 1047 cm -1 NMR (DMSO-d6 + D2〇，δ) : 0.80-1·10 (9H, m) , 1.23 (26Hf s), 1·35-2·45 (12H, m), 2·60-3·40 (6H, m), 3·60-4·55 (18H, m)f 4.65-4.90 (2Η, π〇, 6·65-6·85 (2Η, m), 6·97 (1Η, s), 7·30-7·50 (紙 m), 7.60-7.95 (4Η, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 423.7(M + _Na) C69H99N8O22Sna-6H20 之元素分析：計算値：C53.27，H7.19，N7.20 實測値：C 5 3 · 4 5，Η 7 · 2 1，N 7 · 1 0 例12 於含目的化合物（1 2 ) ( 1 · 2 1克）之二甲基甲醯胺（1 5 毫升）依次加入二異丙基乙胺（0.26毫升）及二碳酸二第三丁酯（2 8 5毫克），於室溫下攪拌過夜。倒至 p Η 6.8 6標準緩衝液（1 5 0毫升），飽和氯化鈉溶液 (50毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）°以 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（161) ODS( Daiso-膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：

Daiso Co.，Ltd. ))(2 00毫升）柱層析純化並溶離以乙腈溶液（3 0 - 5 0 % )。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（12)(1.19 克）。 IR (KBi:> : 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 crrT1 NMR (DMS〇一d6 + D2〇， δ): 0.85 (3Hf df J=6.7 6Hz), 0.96 (3Hf d, >6·77Ηζ), 1·04 (3H, d, J=5.50Hz), 1·23 (26H, s), 1.37 (9H, s)r 1·40-1·50 (2H, m), 1.55-2.50 (10H, m), 2.80-3.40 (6H, m) , (1ΊΙΙ, m) f f>.GS G.RO (ΓΠ, m), 6.96 (lHf s) ESI MASS (m/z)(負）：1301.6(M + -Na) 例13 於含原料（13)(1.62克）及二異丙基乙胺（0.58毫升）之DMF(16毫升），於室溫攪拌下加入9 -莽甲氧羰氯（4 9 3毫克），於同溫下攪拌3小時。倒至乙酸乙酯（2 5 0毫升）。加入p Η 6 · 8 6標準緩衝液（1 〇〇毫升）及 5%NaCl溶液（20毫升），分離水層◦將有機層萃取以5%NaCl溶液（100毫升），收集水層，真空蒸除有機溶劑。以〇DS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co., Ltd.))(200 毫升）柱層析純化並溶離以4 0 %乙腈-水◦收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物 (13)(1.38 克）. -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（163 NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ): 0.89 (3Η, d, J=6.26Hz), 1.09 (3H, broad s), 1·33 (9H, s), 1·40_2·10 (5H, πι), 2.10-2.35 (2Hf m) , 2.75-3.40 (5H, m) , 3.50-4.50 (16H, m), 4·60-4·90 (2H, m), 6·65-6·80 (2H, m), 6·97 (1H, s)f 7.25-7.50 (4Hf m), 7.70 (2Hf d, J=6.82Hz)f 7.88 (2H, d, J=6.77Hz) ESI MASS (m/z)(正）：1331.3(M + + Na) C58H77N8O23Sna-4H20 之元素分析：計算値：C50.43，H6.20，N8」1 實測値：C 5 0 . 1 4，H 6 · 2 8，N 8 · 1 2 例14 於含原料（14)(300毫克），2-氧-1，3-二乙醯氧丙烷（121 毫克）及乙酸（40毫升）之甲醇（4.0毫升）及01^!^4·0毫升），於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉（2 9毫克）’於同溫下攪拌過夜。真空濃縮。加入P H 6.8 6標準緩衝液（1 〇毫升）及乙腈（2 毫升），以〇DS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co.，Ltd.))(80毫升）柱層析純化並溶離以40%乙腈-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（14) (60毫克）. NMR (DMSO-dg + D2〇, δ): 0.98 (3Η, d, J=6.83Hz), 1·07 (3H, df J=5.34Hz)f 1.20-1.60 (10H, m) r 1.60-1.90 (5Hf m) f 1.96 (3Hf s), 2.01 (3Hf s), 3.20 (3Hf s), 3.31 (4H, J=6.33Hz), 3.80-4.55 (16H, m), 4.75-4.90 (2Hf m), 6·65-6·80 (2H, m), 7·〇3 (1H, s), 7·14 (2H, d, J=8.84Hz), 7.90-8.15 (6Hf m) ESI MASS (m/z)(負）：1 4 5 5.3 (M + -1) -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（163) 例15 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 於含原料（15)(58毫克）之甲醇（3毫升）及水（3毫升）加入嗎啉（3 5毫升）及飽和碳酸鈉溶液（1毫升），於室溫下攪拌1小時。倒至pH 6.86標準緩衝液（60 毫升），以 ODS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co.，Ltd.))(50毫升）柱層析純化並溶離以3 0 %乙勝-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（15)(35 毫克）. _ NMR (DMSO-d6 + D2〇， δ): 0·97 (3H, d, J=6.78Hz), 1.12 (3H, broad s), （nil, m), 1 Mil, lu), 2·01 (3H, d, s), 3·21 (3H, s), 3·31 MH, t, J=6.34Hz), 3.70-4.50 (14H, m) , 4.85-4.90 (2Hf m) , 6.60-6.95 (2Hf m)f 7.00 (1H, s)f 7.14 (2Hf df J=8,74Hz)f 8.00 (2H, d， J=8.77Hz), 8·03 (2H, d, J=7.63Hz), 8·12 (2H, d, J=8.42Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1413.4(M + -1-Na) 例16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於含原料（16)(100毫克）之DMF(3毫升）’於攪拌下加入4-[5-[4-(6-甲氧己基）苯基][1，3,4]-噻二唑-2-基]亨酸苯并三基酯（71毫克）及二異丙基乙胺 (23毫升），於室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯（3〇毫升）。濾集沈澱，淸洗以乙酸乙酯（1 0毫升）並真空乾燥◦溶於ΡΗ 6·86標準緩衝液及1N NaOH ’濾除不溶物，以〇DS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS- -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~" 1250992 A7 B7 五、發明說明（164) B(商品名：Daiso Co_，Ltd.))(50毫升）柱層析純化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並溶離以3 0 %乙膳-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（1 6) (86.5 毫克）. NMR (DMS〇-d6 + D2〇，δ): 0·97 (3H, d, J=6.53Hz), 1·〇8 (3Hf df J=8.66Hz), 1.30-2.00 (14Hf m) r 2.80-3.10 (4Hf m), 3.22 (3H, s), 3.90-4.55 (16H, m) f 4.65-4.90 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, rn), 6·82 (2H, br s), 7.〇〇 (1H, s), 7·14 (2H, d, J=9.17Hz), 7.90-8.20 (6H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1441.4(M + -1-Na) 例17 於含原料（17)(200毫克）之N，N -二甲基甲醯胺 (D M F ) ( 3毫升），於攪拌下加入4 ’ - [ 4 - 4 -(順-2，6 -二甲嗎琳-4 -基）苯基]六氨Π比哄-1-基]聯本基-4-羧酸苯并三唑-1-基酯（57毫克）及二異丙基乙胺（22 毫升），於室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯（3 0毫升）。濾集沈澱，淸洗以乙酸乙酯（1 0毫升）並真空乾燥。溶於Ρ Η 6 · 8 6標準緩衝液及1 N N a Ο Η ’爐除不溶物，以〇DS( Daiso-膠，SP- 1 20-40/60-ODS· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B(商品名：Daiso Co.，Ltd.))(100毫升）柱層析純化並溶離以4 0 %乙勝-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物 ( 1 7)(2 3 0 毫克）. -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_____ 五、發明說明（16^ NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ): 0.97 (3Hf df J-6.82Hz)f 1.14 (6Hf J=6.16Hz)f 1.25 (3H, dr J==6.34Hz)f 1.30-2.40 (6H, m), 3.00-3.40 (10H, m) f 3.60-4.10 (l〇H, m), 4.10-4.55 (6Hf m) f 4.60-4.80 (4Hf m), 5.05-5.50 (4H/ m)f 5.80-6.10 (2\\, m), 6.80-7.00 (4Hf m)f 7.08 (2H, d' J=8.1〇Hz)' 7.11 (2H, d' J=8.88Hz), 7·42 (1H, s), 7·66 (2H, d, J=8.64Hz>, 7·72 (2H, d, J=8.46Hz)f 7·93 (2Hr d, J=8.38Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1584.6(M + -Na) 例18 於含4-[5-[4-(6 -甲氧己氧基）苯基]-異噚唑-3-基] 苄酸（70毫克），1-羥基-苯并三唑（35.8毫克），1-乙基-3-(3二甲胺丙基）碳化二亞醯胺鹽酸鹽（40.6 毫克）及N，N-二異丙基乙胺（46.1微升）之N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）攪拌3小時。加入原料（18)(200 毫克），攪拌1 9小時。加入乙酸乙酯（1 00毫升）。濾集沈澱，淸洗以二異丙醚可得目的化合物（1 8)粗製物白粉（294.4毫克），其可作爲粗製物用於下個反應。下列化合物可依例1 8之方法製得。例19 目的化合物（1 9)可不經純化用於下一個反應。例20 於含原料（20)(287.9毫克）之N，N-二甲基甲醯胺 (3毫升），於室溫下加入六氫吡啶（0 · 1 7毫升）。於同溫下攪拌1小時。加入乙酸乙酯。濾集粉可得粗 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（166) 製物（2 0 3 . 8毫克）。將粗製物以〇 d s柱層析純化可得目的化合物（2 0 ) ( 8 5.6毫克）. IR (KBr): 1632, 1512, 1446, 1230 cm—l NMR (DMSO-dgf δ): 0.97 (3Η, d, J-6.7Hz), 1.08 (3H, df J=5.2Hz)f 1.5-3.0 (23H, m)f 3.0-4.5 (39Hf m), 4.6- 5·4 (10Hf m), 6.6-7·1 (11H, m), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7·6 (2H, m), 7·81 (2H, d, J=8.6Hz), 8·0-8·5 (2H, m), 8·71 (1H, s) MASS (m/z): 1488 (M++1) 下列化合物可依例2 0之方法製得。例21 IR (KBr): 1632, 1512, 1444, 1232 crrT1 刚R (DMS〇-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.8Hz>, 1·〇8 (3H, d, J=5.5Hz), 1·2-3·0 (28H, m), 3·〇-4·5 (38H, m), 4·6- 5.4 (10Η, m), 6·6-7·1 (9Η, m), 7·3-7·7 (2Η, in), 7.7-8.0 (3Η, m), 8.0-8.5 (5Η, τη) f 8.71 (1Η, s) MASS (m/z): 1456 例22 於含原料（22)(0.22克）之甲醇（4毫升）及THF(1 毫升），於攪拌下依次加入三苯膦（14毫克）’四（三苯膦）鈀（〇)(8毫克）及嗎啉（40毫升）’於室温下擾拌3小時。真空濃縮。溶於pH 6.8 6標準緩衝液及 1 N N a Ο Η，爐除不溶物，以〇 D S ( D a 1 s 〇 _ 膠 ’ S P - 1 2 0-4 0/6 0-ODS-B(商品名：Daiso C〇.，Ltd·)) -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 16：下列化n 五、發明說明（ (1 0 0毫升）柱層析純化並溶離以3 0 %乙腈-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（2 2)( 8 5毫克）· IR (KBr): 1633, 1537, 1516, 1450, 1234 απΓ1 NMR (DMSO-d6 + D2〇， δ): 0.98 (3Η, d, J〒7.09Hz), ι·〇5 (3h d, J=7.00Hz), 1.15 (6Hf d, J=6.21Hz)f 1.60-2.30 (8h' 2·75-3·45 (14H, m)f 3.80-4,50 (]0H, m), 4·8ΐ (ih br s) , 6.65-7.20 (8H, m), 7·50 — 7.80 (5H, ιη), 7.94 (?γ\ df J=8.49Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1416·4(Μ + +1) CwHwNnOuSJHJ之元素分析：計算値：C52.10，H6.85，N9.97 實測値：C 52.29，Η 6.60，N 9.61 物[例2 3〜3 2 ]可依例2 2之方法製得。例23 NMR (DMSO-d6 + D2〇，δ>: 0·97 (3H, d, J=6.84Hz), 1.11 (3Hr df J=5.43Hz)f 1.30-1.90 (14H, m) f 2.80-3.20 (5H, m) f 3·22 (3H, s), 3·31 (2H, t, J·叭)((、"， m) f 4.26 (2Hf broad s), 4.30-4.50 (3Hf m)/ 4.70-Ί.90 (lHf m) , 6.72 (1H, d, J=8.14Hz)f 6.78 (lHf d, J=10.5Hz)f 7·01 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.70Hz), 7·98 (2H， d， J=8.90Hz)f 8.05 (2H, d, J=8.68Hz), 8.12 (2H, df J=8·68Hz) MASS (m/z)(負）：1 3 5 7.5 (M + _1) 例24 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7___ 五、發明說明（168) IR (KBr): 2933, 1633, 1531, 1518, 1444, 1419, 1385, 1346 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3Hf d, J=6.7Hz)f 0.98 (3Hr df J=6.7Hz)f 1.12 (3H, d, J-5.5Hz), 1.32-2.68 (23H, m), 2·82-2·98 (2H, m), 3·07-4·54 (25H, m), 4.74-5.50 (10H, m) , 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (lHf d, J=8.1Hz), 7.00 (lHf s) , 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.36-7.70 (2Hf m) , 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 8·00 - 8.50 (6H, in), 8·71 (1H, s)f 8.82-8.97 (1H, m) ESI MASS (m/z): 1407.5 (M++l) C64H88N12O2QS2-7H20 之元素分析：計算値：C 50.06，Η 6.69，N 10.94 實測値：C 4 9.9 9，Η 6.7 6，N 1 0 · 7 3 例25 IR (KBr): 3353.6, 1666.2, 1648.8, 1631.5, 1540.8, 1508.1, 1452.1, 1436.7, 1257.4 cm^1 NMR (DMS〇一d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz)f 1.11 (3Hf d, J=5.5Hz)/ 1.2-5.6 (59Hf m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.78 (1Ha d, J-9.6HZ), 7.00 (1H, s), 7.12 (2Hf d, J=8.8Hz), (1H,山 J=8.5Hz), 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7·99 (2H, d, J=8.5Hz), 8·05 (2H, d, J=8.6Hz), 7·3-8.5 (3H, m), 8.71 (1H, s), 8.7-9.0 (1H, m) MASS (m/z): 1340.4 (M一-Na) C61H83N 9 0 2 3 S · 6H20 : 計算値：C 50.51，H 6.60，N 8.69 實測値：C 5 0 · 6 7，H 6.6 0，N 8 · 6 2 例26 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Φ 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16^ IR (KBr): 3380.6, 1675.8, 1648.8, 1621.8, 1540.8, 1506.1, 1454.1, 1434.8, 1257.4 cm^1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz>, 1.03 (6H, d, J=6.3Hz), 1.12 (3H； d, J=5.5Hz)f 1.2-5.6 (64H, m) r 6.71 (1H, d, J=8.1Hz)f 6.77 (1H, d, J=9.4Hz), 7.00 (lHf s), 7.12 (2Hf df J-8.9HZ), 7.43 (1H, df J=7.7Hz)f 7.55 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7·99 (2H, d, J二8.8Hz), 8.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7·3-8·5 (3H, m〉，8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.7Hz) MASS (m/z): 1437.4 (M一-1) C67H94N1qO23S-6H20 之元素分析：計算値：C 52.00，Η 6·90,Ν 9·05 實測値：C 5 1 · 9 1 , Η 6 · 9 1，Ν 8 · 7 7 例27 IR (KBr): 2931, 2854, 1632, 1510, 1446, 1385, 1325 cm'1 NMR (DMS〇一d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz)Λ 1.12 (3H, df J=5.5Hz)f - 1.08-2.62 (23H, m), 2.62-4.50 (37H, m) f 4.66-5.45 (10H, m) f 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1Hz)/ 6.83-7.09 (7H, m)f 7.34-8.00 (3Hf m) f 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8·00-8·49 (2H, ιη), 8·71 (1H, s) MASS (m/z) : 1408 · 4 (Mf + 1) 之元素分析：計算値：C 51.59, Η 7.15，Ν 10.03 實測値：C 5 1 . 7 7，Η 7.0 5 , Ν 9.8 2 例28 171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（I IR (KBr): 2974, 2937, 1633, 1533, 1512, 1444, 1383, 1327 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3Hf d, J=6.7Hz)f 1.11 (3Hf d, J~rj.2Hz), ].1H (r,Hf <\r J ().]||/); l.L)9-2.65 (Mil, m), 2.65-4.56 (27H, m) f 4.70-5.36 (10H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6·78 (1H, d, J=8.1Hz), 7·00 (1H, s), 7·08 (2H, df J=8.8Hz)f 7.38-7.99 (3Hf m)f 7.68 (2Hf d, J=8.7Hz)f 7.86 (2H, d, J=8.5Hz)f 8.00-8.46 (7Hf m)f 8.71 (1H, s)f 8.80-8.95 (lHf m) MASS (m/z): 1440.3 (M44Na) 之元素分析：計算値：C 49.96, H 6.39，N 9·86 實測値：C 5 0.0 3，H 6 · 1 7 , N 9 · 4 7 例29 IR (KBr): 3386.4, 1633.4, 1502.3, 1446.4, 1232.3 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 0.96 (3Hf d, J=6.6Hz), 1.0-1.3 (9H, rr〇, 1·3-5·6 (57H, m), 6·7 0 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, d, J=9.7Hz), 6·9-7·2 (7H, m), 7·3-9.0 (13H, m) MASS (m/z): 1416.4 (M一-Na) 例30 IR (KBr): 3365.2, 1631.5, 1517.7, 1465.6, 1444.4, 1257.4 cm^1 MASS (m/z): 1368.3 (M一-1)

CwUHOnS] · 7H2〇之元素分析：計算値：C 52.10，Η 6.85, Ν9·97 實測値：C 5 2 · 2 9，Η 6 · 6 0，Ν 9 · 6 1 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（171) 例31 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) IR (KBr) : 3458, 3425, 3:398, 3386, 3363, 2935, 1635, 1523, 1462, 1244 cm-1 NMR (DMS〇一d6, δ): 0.98 (3H, d, J-6.7Hz) , 1.12 (3H, d, J-5.6HZ), 1.20-1.60 (12H, m), 1.70-2.45 (12H, m) r 2.80-3.20 (9H, m) , 3.21 (3H, s), 3.40-4.60 (24H, m), 4.70-5.40 (12H, m) f 6.71 (1H, d, J=8.1Hz), 6.60-6.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=1.4Hz), 7·08 (2H,山 J=9Hz), 7·35-7·65 (2H, m), 7·75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.10 (5Hf m) , 8.2Ο-0.ΊΟ (III, rn) , H.f)0 H.HO (.ΊΙ, in), H.HO (1H, s) MASS (m/z)(API-ES-負）：1 4 9 7 (M + _ 1 N a) C67H91N]2021S3.8-1/2H20 之元素分析：計算値：C48.75，M6.55，N 10.18 實測値：C 4 8 · 5 2，Η 6 · 4 7，N 9 · 7 4 例32 IR (KBr): 3464, 3425, 3398, 3386, 3363, 2940, 1635, 1523, 1461 cm'1 NMR (DMS〇一d6, δ) : 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, d, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 J=5.6Hz)f 1.40-1.60 (6H, m), 1.65-2.45 (9Hf m) f 2.60-3.20 (6Hf m) , 3.21 (3H, s) f 3.40-3.80 (15H, m) f 3.80-4.60 (14H, m) , 4.65-5.50 (9H, m) , 6.71 (1H, df J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=1.6 and 8.3Hz)f 7.03 (lHf d, J=1.6Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.65 (2H, m), 7·75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.18-8.30 (1H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 8.75 (2H, d, J=8.7Hz) MASSim/zMAPI-ES-負）：1 4 5 3 (M + ) -173· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17i C65H88N12022is2.8-6H20 之元素分析：計算値·· C 49.25，Μ 6.25，N 10.61 實測値：C 49.03, Η 6.33, N 1CK30 例33 將含原料（33)(12.50克）及二異丙基乙胺（3.67毫升）之N，N-二甲基甲醯胺（25〇毫升）中，於室溫下加入4_[2-[4-(4-甲氧丁氧基）苯基]咪唑并-[251-b][l，3,4]-噻二唑_6_基]苄酸苯并三唑基酯。於同溫下攪拌4小時，期間加入4 _ [ 2 _[ 4 - ( 4 -甲氧丁氧基）苯基]咪_并[2，1-13][1，3,4]-_二唑-6-基]苄酸苯并三 _ - 1 -基酯。過濾。於室溫下將濾液加入六氫吡啶 (9.3 3毫升）。於同溫下攪拌丨小時。加入乙酸乙酯。濾集粉可得粗製物（1 6 · 1 2克）。將粗製物以〇 D S柱層析純化可得目的化合物（3 3 ) (1 1 · 1 〇克）. IR (KBr) : 1659, 1633, 1529, 1518f 1466, 1444, 1255 cm'1 _R (DMSO-d6, δ): 0·98 (3H, d, J=6.7Hz), 1·〇〇 (3H d J=5.8Hz), 1.5-2.6 (12Η, m) f 2.8-3.6 (33Hf m) f A.l- 5·4 (10H， m)， 6.65—6·85 (2H, m), 7·00 (1H, s), 7·ι5 (2H, d, J=8.9Hz), 7·3 - 7·7 (2H, m), 7·90 (2H, d, J=8.8Hz)f 7.96 (4H, s), 8.0-8.5 (2Hf n\) f 8.71 (lHf S), 8.85 (1H, s) MASS (m/z): 1392 (M++23) C60H79NHO22S2-5H20 之元素分析：計算値：C49.34，H6.14，N 10.55 實測値：C 4 9 · 3 0 , Η 6.2 3，N 1 0 · 5 3 下列化合物[例1A及1 1 ]可依例3 3之方法製得。 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------—-----訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（、例34 IR (KBr): 3463, 3423, 3359, 2941, 2883, 1633, 1614, 1523, 1462 cm-1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.98 (3Η, d, J=6.7Hz), 1.10 (3Hf d, J=5.6Hz), 1.35-2.20 (10H, n〇 , 2.80-3.20 (2H, m) , 3.22 (3H, s) f 3.30-3.80 (10H, m) , 3.80-^1.60 (10Hr m) f 4.70-5.35 (9H, m) , 6.71 (1H, d, J-8.1Hz), 6.65-6.90 (1H, m), 7.00 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.70 (2Hf m), 7.43 (2H, d, J-8.6Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8·1◦-8·50 (2H, m), 8·60-8·80 (3H, n〇 MASS(m/z)(API-ES-負）·· 1 440(M + _1) C64H86N12 0 2 2 S2-6-l/2H20 之元素分析：計算値·· C 49.36，Η 6.36，N 10.80 實測値：C 4 9 · 2 0，Η 6.5 0，N 1 0.6 6 例35 NMR (DMSO-d6, ft): 0.90 (3H, d, .1 G.7ilz), 0.90 (3H, J=6.8Hz)f 1.11 (3Hf d> J=5.7Hz), (62H, m), 6.69-8.85 (17H, m) MASS (m/z): 1408.5 例36 MASS (m/z) ·· 1491.4(M + -HN + Et(iPr)2) 例 37 MASS (m/z): 1 5 7 6·5(Μ +- HN + Et(iPr)2) 例 3 8 MASS (m/z): 1 5 84.4(M + -HN + Et(iPr)2) 例 3 9 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------ΦΜ.--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（ 17^ 目的化合物（3 9 )可不經純化直用於·^ 例4 0 目的化合物（40)可不經純化直用於Ί 例41 目的化合物（41)可不經純化直用於Ί 例42 目的化合物（42)可不經純化直用於Ί 下列化合物[例4 3及4 4 ]可依例2 0 , 例43 NMR (DMSO-d6 + 〇2〇, δ)： 0.89 (3Η, d, J (3H， br s)， 1·35-2·40 (6H, m), 2· 3·60-4·50 (14H, m), 4·55-4·80 (2出 6.65- 6.80 (2Η, m), 6.98 (1Η, s), 7·69 (2H, d, j=7.08Hz), 7·84 (2H, ESI MASS (m/z)(負）：1185.4(M + -1) 例44 NMR (DMSO~d6 -f D20f δ): 0.95 (3H, d, J= d， J=4.94Hz), 1.20-1.75 (4H, m), 2.65- 2·90 (1H, m), 3·00-3·40 (4H, m)/ 4.17 (2H, J=7.17Hz)f 4.25-4.90 r 一個反應。 ^ 一個反應。 ^ 一個反應。 ^ 一個反應。之方法製得° =6.22Hz)f 1.1^(111, r m), 5.28 (1H, s), 7.20-7.50 (4Hf m) f df J=7.27Hz) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 r6.77Hz), 1.12 (3H, 1.80-2.50 (4Hf m) r m), 3·60_4·05 (6H, (7H, m), 5.05-5.35 (2H， m)， 5·75-6·1〇 (1H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 6.97 s) ESI MASS (m/z)(正）：1 04 8.3(M + ) 例45 將含原料（45)(2.0克），1，3-二羥丙酮（3 64毫克）及乙酸（0.58毫升）之甲醇（30毫升）及DMF(14毫 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 A7 B7 五、發明說明（17) 升），於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉（2 5 8毫克），於同溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯（2 0 0毫升）。濾集沈澱，並真空乾燥。將沈澱溶於pH 6.8 6標準緩衝液（100毫升）及乙腈（20毫升），以〇DS(Daiso-膠， SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co·，Ltd.)) (2 0 0毫升）柱層析純化並溶離以1 5 %乙勝-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（4 5 )( 1 .6 3克）. NMR (DMSO-d6 + 〇2〇f δ): 0.98 (3Hf d, J-6.75Hz)f 1.08 (3H, d, J=5.69Hz)f 1.35 (9H, s); 1.45-2.05 (5H, m), 2.15-2*50 (4H, m) , 2.70-3.35 (7H, m) , 3.50-4.50 (16H, m), 4.70-4.90 (2H, m) , 6.71 (111, df J=8.l3Hz)f 6.78 (1H, d, J=9.91Hz), 7.01 ([\\f ,s) ESI MASS (m/z)(正）：1 0 8 8.4(M + + Na) 下列化合物[例46至52]可依例45之方法製得。例4 6 IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1444.4, 1257.4, 1085.7, 1047.2 cm"1 NMR (DMSO-d6f δ): 0.97 (3Η, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H，山 J=5-4Hz), 1.2-5.6 (61Hf m)f 6.71 (lHf d, J=8.0Hz)r 6.77 (lHf d, J=10.3Hz), 6.96 (lHf s) , 7.13 (2Hf d, J=8.8Hz) f 7.97 (2H, d, J=8 · 7Hz > , 8 · 08 (4H, s) , 7.4-8.9 (6H, m) MASS (m/z): 1371.4 (M'-l) 例47 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（1 IR (KBr): 3353.6, 1635.3, 1531.2, 1517.7, 1444.4, 1257.4, 1087.7, 1045.2 cm"1 NMR (DMSO-d6f δ): 0.97 (3Η, d, J=6.7Hz), 1.0-5.6 (64H, m), 6·6 - 6·8 (2H, ιτ〇, 6.99 (1H, s), 7·14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.08 (4H, s), 7.3-9.0 (6H, m) MASS (m/z): 1371.3 (M"-l) C61H84N1QO22S2-7H20 之元素分析：計算値：C 48.86, Η 6·59,Ν 9.34 實測値：C49.00，H6.39，N9.24 例48 IR (KBr): 3384.5, 1658.5, 1635.3, 1529.3, 1517.7, 1446.4, 1257.4, 1085.7, 1045.2 cm""1 NMR (DMSO-d6, δ)·· 0·97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.13 (3H,山 α=5.5Ηζ), 1.2-5.3 (65H, m), 6.91 (1H, df J=8.1Hz)f 6·77 (1H, d, J=9.9Hz), 6·97 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J-8.8Hz), 8.09 (4H, s) f 7.4-8.9 (6H, m) MASS (m/z) : 1431.3 (M_-1) C63H86N1QO24S2-8H20 之元素分析：計算値：C 47.96, Η 6.64，N 8.88 實測値：C 4 8.2 1，Η 6.3 5，N 8 . 8 7 例49 IR (KBr): 3371.0, 1648.8, 1631.5, 1538.9, 1513.8, 1442.5, 1257.4, 1083-8, 1045.2 cm''1 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7___ 五、發明說明（17) NMR (DMSO-dgf δ): 0.97 (3Η, d, J=6.7Hz), 1.10 (3Hf dr J=5.5Hz)f 1.2-5.4 (65Hf m), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz)f 6·7 7 (1H, d, J=lCK2Hz), 6.99 (1H, s), 7.14 (2H, d， J=8.7Hz), 7.97 (2Hf df J=8.7Hz)f 8.09 (4H, s) , 7.3-9.0 (6H, m) MASS (m/z): 1401.3 (M—-1) C62H86NIQO23S2-7H20 之元素分析：計算値：C48.68，H6.59，N9.16 實測値：C 4 8 · 8 3，Η 6 · 3 9，N 9 · 1 3 例50 IR (KBr): 3350, 2933, 2862, 1658.5, 1635, 1516, 1444, 1257, 1084, 1043 cm"1 NMR (DMSO-d6 + D2〇，δ): 0. 98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.09 (3H, d, J=5.8Hz), 1.2-4.8 (49H, complex m), 3.21 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=6.4Hz), 6.8-6.9 (2H, m)f 7.02 (1H, br s) , 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz) f 8.10 (4H, s) MASS (m/z): 1485.4 (M++Na) C64H9QN1QO25S2-6H20 之元素分析：計算値：C48.91，H6.54，N8.91 實測値：C 4 9 · 1 8，Η 6.5 5，N 8 · 9 0 例51 删R (DMSO-d6, δ)·· 0·86 (3H, d, J=6.3Hz), 0·98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz); 1.21-5.24 (62Hf m), 6 · 6 9 - 8 · 8 9 (1 7 H , rn) MASS (m/z): 1408.5, 1407.4 (M+~l) C64H88N12 0 2 QS2-7H20 之元素分析：計算値：C50.06，H6.69，N10.94 實測値：C 4 9.9 6，H 6.8 6，N 1 0 · 8 2 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Φ 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（175 例52 IR (KBr) : 1633, 1606, 1529, 1518, 1466 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 〇·96 (3H,山 J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=5.7Hz)f 1.2-2.6 (18H, m), 2.8-4.6 (39Hf m), 4.7-5.4 (9Hf m) , 6.7-6.9 (2Hf m) , 7.0-7.2 (3Hf m) , 7.3-7.6 (2Hr m)f 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.7-8.0 (5H, m), 8.2-8.5 (1H, m) f 8.6-8.75 (1H, m) , 8.80 (1H, s) , 8.85 (1H, s) MASS (m/z): 1481 (M+-1) C66H9QN12 0 2 3 S2-7H20 之元素分析：計算値：C49.25，H6.51，N 10.44 實測値：C 4 9 · 3 0，Η 6 · 3 4，N 1 0 · 4 0 下列化合物可依例1之方法製得。例53 IR (KBr): 2937.1, 1651, 1631.5, 1539, 1523.5 cnT1 MASS (m/z): 1293.3 (M++l) 例54 於含原料（54)(300毫克）之甲醇（12毫升），於室溫下加入10% HC1-甲醇（6毫升）。於同溫下攪拌3 小時。減壓蒸除溶劑除去HC1及甲醇。加入水並冷凍乾燥。以〇 D S柱層析純化可得目的化合物（5 4 ) (1 19毫克）· IR (KBr): 1649, 1633, 160H, V)?f) (,ηΓ1 MASS (m/z): 1351 (Μ4+23) C64H88N12017S-8H20 之元素分析：計算値：C 52.16，Η 7.11，N 11.41 實測値：C 5 2.1 3，Η 7.0 5，Ν 1 1 . 3 6 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17》下列化合物[例5 5至1 1 ]可依例3 3之方法製得。例55 IR (KBr): 3358, 1633, 1608, 1535, 1516, 1443, 1419, 1271, 1238 cm^1 NMR (DMSO~d6 + D2〇, δ): 0.89 (6H, s)f 0.98 (3H, df J=6.7Hz)r 1.10 (3Hf d, J=5.8Hz), 1.1-2.6 (20H,m), 2.6-4.5 (29Hf m), 4·7-4·9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7·0-7·1 (1H, m), 7·08 (2H, d, J=9.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5Hz), 8.0-8.2 (4Hf m) ESI MASS (m/z)(負）：1 422·3(Μ + -1) C65H9GN120 2()S2-7.5H20 之元素分析：計算値：C50.09，H6.79，N10.78 實測値：C 4 9 · 9 4 , Η 6 · 5 9，N 1 0 · 5 2 例56 IR (KBr): 3462, 3458, 3425, 3399, 3367, 1633, 1578, 144 0 crrTl NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1-11 (3Hf d, J=5.6Hz), 1.20-1.50 (3H, m), 1.60-2.40 (18Hf m) f 2.50-2.70 (4Hf m) , 2.75-3.20 (7Hf m) , 3.40-3.60 (6Hf m), 3.70-4.50 (14H, m) , 4.62 (2H, brs)f 4.65-4.80 (3Hf m)f 4.80-5.40 (8H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, brs), 7·07 (2H, d, J=8.9Hz> , 7·40-7·60 (2H, m) , 7·85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90-8.20 (4Hf m) f 8.20-8.40 (1H, m), 8·71 (1H, s), 8·85 (1H, d, J=6.9Hz) API-ES MASS (m/z)(負）：1 40 8(M + +1) -181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250992 Α7 Β7 五、發明說明（1’ C64H86N1202QS2 · 7H20 之元素分析： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：c 50.10，H6.52，N 10.96 實測値：C 5 0.2 9，Η 6.4 8，N 1 0.7 7 例57 IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 155/1, 15Alf 1514, 1450, 1443, 1419, 1240 cm-1 NMR (DMS〇-d6+D2〇， δ): 0.7-1.3 (17H, m), 1.3-2.6 (7H, m), 2·7-4·5 (35H, m), 4.7-4.9 (2H, τη), 6·7-6.9 (2H, m), 7·0-7·2 (3H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASS (m/z)(正）：145..4(M + 2Na)2 + C64H88N1202QS2-6H20 之元素分析：計算値：C 50.65，Η6·64,Ν 11.07 實測値·· C 5 0.2 8，Η 6.6 1，N 1 0 · 8 0 例58 主化合物： ESI MASS(m/z)(負）：1 5 3 8·6(Μ -1) 次化合物： IR (KBr): 3352, 1659,1635, 1606, 1529, 1444, 1417, 1274, 1238 cm-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ESI MASS (m/z)(負）：1 3 3 8·6(Μ·-1) C71H1Q2N12022S2 · 7Η20 之元素分析：計算値：C 51.19，Η7·02，Ν 10.09 實測値：C 5 1 · 1 9，Η 6.9 5，Ν 9 · 7 3 例59 主化合物： -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 5 ESI MASS (m/z)(正）：1 5 9 8.3 (M + 2Na)2 + 次化合物： ESI MASS (m/z)(負）：1551.6(M-2H)2-例6 0 IR <KBr): 1664, 163r), l/Mf), 1/110, DSD, 1J29, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6/ O2〇f δ): 0.98 (3H, df J-6.7Hz)f 1.10 (3H, cif J=5.9Hz), 1.1-2.6 (21H, m), 2.8-^.5 (31Hf m), 4.7-4·9 (2H， m)， 6.7-6.9 (2H, m), 7·0-7·2 (3H, m), 7.85 (2Hf d, J=8.9Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 409·4(Μ、1) 之元素分析：計算値·· C 50.62，Η 6.57，N 10.15 實測値：C 5 0.4 0 , Η 6 · 6 1，Ν 9 · 9 2 例61 IR (KBr): 2937, 1676, 1651, 1556, 1541, 1514, 1452, 1441, 1419 crrT1 NMR (DMSO-d6+D2〇，δ): 0·98 (3Η, d, J=6.8Hz), 1·10 (3Η, dr J=5.7Hz), 1.2-2.6 (17H, m) f 2.8-4.5 (37H, m)f 4.7-4·9 (2H，m), 6.7-6.9 (2H, rr〇, 7.0-7·2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 427.5 (M、1) 之元素分析：計算値：C 50.32，H6.60，Ν 10.09 實測値：C 5 0.3 1，Η 6 · 7 2，Ν 1 0 · 0 4 例62 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（1 $ IR (KBr): 1633, 1606, 1529, 1518, 1444, 1419, 1279, 1252 cm"1 NMR (DMSO~d6+D2〇, δ): 0.98 (3Hf d, J=6,7Hz)f 1.10 (3H, df J=5.8Hz), 1.2-2.6 (19H, m)f 2.8-4.6 (37H, m), 4.7- 4.9 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.85 (2Hf d, J=8.8Hz)f 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1441.5(M_-1) 之元素分析：計算値：C49.77，H6.75,N9.82 實測値：C 4 9 · 8 0，Η 6.6 8，N 9.8 0 例63 IR (KBr): 2935f 1633f 1606, 1529, 1518f 1444, 1419, 1273, 1232 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20, δ): 0.98 (3H, d, J=6· 8Hz) , 1 · 10 (3H, d, J=6.3Hz)f 1.2-2.6 (16H, m), 2.7-4.5 (38Hf m), 4.7-4·9 (2H, m), 6.7-6·9 (2H, m), 7·0-7·2 (3H, m), 7.85 (2Hf d, J=7.8Hz)f 8.0-8.2 (4Hf m) ESI MASS (m/z)(負）：1 427.4(M_-1) C64H89NM022S2-6H20 之元素分析：計算値：c 50.02, Η 6.62, N 10.03 實測値：C49.99，H6.73，N9.67 例64 IR (KBr): 1659, 1633, 1605, 1547, 1529, 1518, 1444, 1419 citT1 NMR (DMSO-d6+D2〇, δ): 0·98 (3H, d, J=6.8Hz), 1·11 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.6 (18H, m), 2.8-4.5 (38Hf m) f 4.7- 4.9 (2Hf m), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.84 (2H, df J=8.7Hz)/ 8.0-8.2 (4Hf m) -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - I ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ «1 1- ϋ ϋ s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 183 五、發明說明（） ESI MASS (m/z)(負）：1441.5(M_-1) 之元素分析：計算値：c 50.34，Η 6.69，N 9.94 實測値：C 5 0 . 1 2，Η 6.7 8 , Ν 9.8 7 例65 IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1529, 1444, 1408, 1281, 1252 cm""1 删R (DMS0-d6 + D20, δ): 0.91 (3H,山 J=6.8Hz), 0·98 (3H, d, J=6.8Hz), 1·10 (3H, d, J=5.9Hz), 1.3-2·7 (16H, m), 2.8- 4.5 (34H, m), 4.7-4.9 (2Hf m) f 6.7-6.9 (2H, m), 6.9- 7.1 (3H, m) , 8.0-8.2 (4Hf m) f 8.73 (1H, d, J=2.6Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1 408.5(M-2H)2· C63H87N13 0 2 QS2«8H20 之元素分析：計算値：C48.67,H6.68，N 11.71 實測値：C 4 8.8 6, Η 6.64, Ν 11.44 例 6 6 IR (KBr): 1664, 1635, 1628, 1605, 1444, 1408, 1281, 1259 cm"" 1 _R (DMSO-d6 + D2〇, δ): 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, ci, J=6.9Hz)f 1.10 (3H, d, J=5.7Hz), 1.1-1.4 (5Hf m) f 1.6- 2.7 (11H, m) , 2.8-4.5 (34H, m) , 4.7-4.9 (2H, m) f 6.7- 6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8·7 2 (1H, d, J=2.5Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1 408.6(M-2H)2- C63H87N13 0 2 QS2*7H20 之元素分析：計算値：C 49.24，Η 6.62，Ν 11.857 實測値：C 4 9 · 0 5，Ή 6 · 7 3，Ν 1 1 . 4 8 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（184 ) IR (KBr): 3352, 1664, 1635, 1603, 1444, 1408, 1281, 1250 crrT1 NMR (DMS〇-d6+D2〇， δ): 0·85 (3H, t, J=7.4Hz), 0·98 (3H,山 J=6.8Hz), 1·10 (3H, d, J=5.9Hz), 1·3-2·6 (18H, m), 2.8- 4.5 (34H, m)f 4.7-4.9 (2H, m)f 6.7-6.9 (2H, m) r 6.9- 7.1 (3Hf m), 8.0-8.2 (4Hf m) f 8.73 (1H, d, J=2.6Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1 423.5 (M’-1) C64H89N13 0 2()S2.6H20 之元素分析：計算値·· C50.15，H6.64，N 11·88 實測値：C 4 9 · 9 9，Η 6 · 7 4，N 1 1 · 6 1 例68 IR (KBr): 1664, 1628, 1603, 1529, 1444, 1408, 1281, 1248 cm^1 NMR (DMSO-d6+D2〇, δ): 0.7-1.3 (12H, m) , 1.6-2.6 (15H, m) f 2.7-4·4 (34H, m), 4.7-4.9 (2H, m), 6·6-6·8 (2H, m), 6^8-7.0 (3H, m), 7.9-8.1 (4H, m) f 8.66 (1H, dr J=2.5Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1 42 3·5(Μ·-1) C64H89N13 0 2()S2.6H20 之元素分析：計算値：C 50.15，Η6·64，Ν11·88 實測値：C 4 9.9 5 , Η 6.7 4，Ν 1 1 _ 4 7 例69 IR (KBr) : 1658, 1635, 1549, 1529, 1518, 1468, 1446, 1277f 104 3 ατΓ*1 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7___ 五、發明說明（185 ) NMR (DMSO-d6+D2〇/ δ): 0.97 (3Η, d, J=6.8Hz)f 1.0-1.4 (9Hf m), 1.5-2.6 (15H, m), 2.7-4.5 (31Hf m), 4.7-4.9 (2Hf m), 6·7-6·9 (2H, m), 7·0-7.1 (1H, m), 7.49 (2H,山 J=8.6Hz), 7.8-8.1 (6Hf m) f 8.86 (1H, s) ESI MASS (m/z)(負）：1432·4(Μ--1) C66H88N12 0 2()S2.6H20 之元素分析：計算値：C 51.42，Η 6.54，N 10.90 實測値：C 5 1 . 3 6，Η 6 · 6 5，N 1 0 · 5 0 例70 IR (KBr) : 3493, 3462, 3433, 3350, 1659, 1635, 1613, 1529, 1518, 1466, 1446 cnT1 NMR (DMSO-d6+D2〇, δ): 0.90 (3H, d, J=6.7Hz)f 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3Hf df J=5.3Hz)f 1.3-2.7 (16H, m) f 2·8-4·5 (34H, m), 4·7-4·9 (2H, 6·7-6·9 (2H, m), 7·0-7·2 (3H, m), 7·78 (2H, d, J=8.7Hz>, 7·9-8·1 (4H, m), 8·78 (1H, s) ESI MASS (m/z)(負）：1 447·5(Μ··1) C66H89N13 0 2 〇S2*8H20 之元素分析·· 計算値：C 49.77，Η 6.64，N 11.43 實測値：C 5 0 · 0 9，Η 6 · 6 8，Ν 1 1 · 1 4 例71 NMR (DMSO-d6, δ) : 0·8-2·8 (40Η, π〇 , 2 · 8-4 · 6 (28Η, m), 4·7-5·4 (9Η, m), 6·6-6·85 (2Η, m), 6·9-7·1 (3Η, m), 7·3-8·5 (12Η, m), 8·6-8·8 (2Η, m) MASS (m/z) ·· 1391(Μ + -1) C67H96N1()02()S · 7H = 0 之元素分析·· 計算値：C52.95，H7_30，N9-22 實測値：C 5 2.8 8，Η 7 · 3 3，Ν 9 · 2 2 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（186) 下列化合物可依例5 4之方法製得。例72 — NMR (DMSO-d6-hD2〇, δ): 0.7-4.5 (67h, m) , 4.65-4.85 (2Hf m), 6·3-6·45 (1H, m), 6·5-6·7 (2h, m), 7·12 (2H, d, J=8.8Hz), 7·6-7·8 (4H, m), 7·95 (2H, d, J=8.4Hz) ESI MASS (m/z): 1311 (M+-1) C67H96N1QO17-3HC1.10H2〇之元素分析：計算値：C 5 0.2 0，Η 7·48，N 8·74 實測値：C 5 0 · 2 8，Η 7 · 1 5，Ν 8 · 6 7 下列化合物[例7 3〜8 7 ]可依例3 3之方法製得。例71_ NMR (DMSO~d6, δ): 0.84 (9Η, s), 0.97 (3Hf d, J=7.0Hz)/ 1.0-1.4 (8Hf m)f 1.6-2.8 (18H, m), 2.8-4.6 (28Hr m) f 4.7-5.4 (9H, m), 6.6-6.8 (2H, m)f 6.9-7.1 (3Hf m) r 7.3-8·5 (12H, m), 8·6-8·8 (2H, m) MASS (m/z): 1365 (M+~l) C65H94N1()02()S.7H20 之元素分析：計算値：C 52.27，H7.29，N9_38 實測値：C 5 2 · 1 5，Η 7 · 3 0，N 9 · 3 0 例74 IR (KBr): 1649, 1539, 1514, 1454, 1439, 1045 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 0.7-1.4 (16H, m) , 1.6-2.8 (18Hf m) r 2.8- 4.6 (28H, m) f 4.7-5.5 (9Hf m) f 6.6-6.8 (2Hf m), 6.9- 7.1 (3H, m), 7·3-8·5 (12H, m), 8·5-8.8 (2H, m) MASS (m/z) ·· 1 3 3 7 (M + -1) -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（187) C63H9()N1()02()S.9H20 之元素分析：計算値：C 50.39，Η 7·25，Ν 9·33 實測値：C 5 0 · 6 4，Η 6 · 9 6，Ν 9 · 2 4 例75 IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1454, 1238 cm—1 NMR (DMSO-dg, δ): 0.85 (3Hf t, J=7.0Hz), 0.97 (3Hf d, J=6.6Hz), 1.09 (3Hf d, J=5.5Hz), 1.2-2.75 (25Hf m), 2.8- 4*6 (28H, m)f 4.7-5.4 (9Hf m)f 6.6-6.8 (2Hf m), 6.9- 7.1 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2Hf m) MASS (m/z): 1337 C63H9()N1()02()S.7H20 之元素分析：計算値：C51.63，H7.15，N9」6 實測値·· C 5 1 · 7 4，H 7 · 0 7，N 9 · 5 2 例76 IR (KBr): 1666, 1649, 1632, 1539, 1514, 1236 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.6Hz>, 1.10 (3H, d, J=5.7Hz)f 2.8-4.6 (64H, m) , 4.7-5.4 (9H, m) f 6.6-6.85 (2H, m), 6.9-7.15 (3H, m), 7.3-8.5 (12H, m), 8.6-8.8 (2Hf m) MASS (m/z): 1421 (M+-1) C68H98N1Q021S.8H20 之元素分析：計算値：Ο52.10，Η7·33，Ν8·93 實測値：C 5 2 · 1 8，Η 7 · 2 2，Ν 8 · 8 5 例77 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250992 A7 _B7 五、發明說明（188 ) IR (KBr): 1666, 1632, 1539, 1514, 1452, 1236 cm-1 NMR (DMSO-d6f δ): 0.7-2.7 (38H, m), 2.8-4.6 (32H, m), 4.7- 5.4 (9H, m) r 6.6-6.85 (3H, m)f 6.9-7.1 (2H, m), 7.3-8·5 (12H, m), 8.6-8.8 (2H, m) MASS (m/z): 1421 (M+-1) C68H98N1Q021S.8H20 之元素分析：計算値：C 5 2 · 1 0，Η 7 · 3 3，N 8 · 9 4 實測値：C 5 2 · 1 0，Η 7 · 1 7，N 9 · 3 3 例79 IR (KBr) : 1632, 1539, 1516, 1452, 12 38 cnrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0·8-1·4 (16H, m), 1·6-2·8 (22H, m), 2.8- 5·55 (32H, m), 4·7-5·4 (9H, m), 6·65-6·85 (2H, m), 6·9-7·1 (3H/m), 7·3-8·5 (12Η, m), 8·5-8·8 (2Η, m) MASS (m/z): 1421 (M+-l) 例8 0 IR (KBr): 1666, 1645, 1632, 1539, 1514f 1452, 1240 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.8Hz)f 1.10 (3Hf d, J=5.5Hz>, 1.4-2.7 5 <23H, m) , 2.8-4.5 (31Hf m) , 4.7-5.4 (9H, m) f 6.65-6.9 (AH, m) , 6.9-7.1 (3H, m) f 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-8·5 (12H, m) , 8.6-8.8 (2Hf m) MASS (m/z): 1415 (M+-1) C68H92N1Q021S.12H20 之元素分析：計算値：C 49.99，Η 7.16，N 8.57 實測値·· C 4 9.8 6，Η 6 · 8 1，N 8 · 9 6 例81 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（189) IR (KBr): 1632, 1539, 1514, 1452, 1275 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0·97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) J=5.7Hz), 1.2-2.8 (23H, m) f 2.8-4.55 (31H, m) , 4.7-5.4 (9H, m)f 6.6-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (3H, m)f 7.14 (2Hf d, J=8.7Hz), 7.3-8.5 (12H, m) 8.6-8.8 (2Hf m) MASS (m/z): 1415 (M+-1) C68H92N1Q021S.8H20 之元素分析：計算値：C 52.30，H6.97，N8.97 實測値：C52.48.H6.79.N9.44 例82 IR (KBr>: 1676, 1649, 1632, 1539, 1514, 1456, 1236 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, s) r 0·97 (3H, dr J=6.6Hz) , 1.10 (3H, dr J=5.4Hz), 1·1-2·8 (22H, m), 2.8-4.6 (28H, m), 4.7-5.5 (9Hf m) f (?\\t n\) f G. Π 7.1 (^11, in), 7.3-8.8 (14H, m) MASS (m/z): 1339 (Μ++1) C63H9QN1()02()S.8H20 之元素分析：計算値·· C 51.00, H 7.20，N 9.44 實測値：C 5 1 · 3 1，H 7 · 1 6，N 9 · 4 4 例83 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (KBr): 1664, 1635, 1626, 1605, 1446, 1408, 1350, 1329 cm-1 NMR (DMS〇一d6+D2〇， δ): 0.98 (3H, d, J-6.8Hz)f 1.09 (3H, d, J=5.7Hz), 1.2-2.8 (2AHf m) , 2.8-4.5 (37Hf m) f 4.7-4.9 (2H, m) f 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (3Hf m), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7·7 0 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.93 (2Hf df J=8.4Hz) -191- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19Q) ESI MASS (m/z)(負）：1 407·6(Μ_2Η)2· C67H96N1Q021S.6H20 之元素分析：計算値：C53.02，H7.17，N9.23 實測値：C 5 2.9 8，Η 7 · 2 8，N 9 · 1 3 例8 4 IR (KBr): 1664" 1628, 1606, 1531, 1497, 1446, 1281, 1238 cm -1 NMR (DMSO-d6+D2〇, δ): 0.97 (3Hf d, J=6.7Hz)f 1.10 (3H, d, J=5.4Hz), 1.3-2.7 (24H, m)f 2.8-4.5 (37Hf m), 4.7-4·9 (2H, m), 6.7-6·9 (2H, m), 7·0-7·2 (3H, m), 7.62 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.70 (2Η, d, J=8.5Hz), 7·93 (2Η, d, J=8.5Hz) ESI MASS (m/z)(負）：1 408·4(Μ·-1) C67H96N1Q021S.H20 之元素分析：計算値：C53.66，H7.12,N9.34 實測値：C 5 3 · 5 8，Η 7 · 3 4，N 9 . 1 5 例85 IR (KBr): 1664, 1628, 1606, 1529, 1497, 1446, 1408, 1281, 1238 cm"1 NMR (DMS0-d6+D20, δ): 0.97 (3H, d, J=6.9Hz), 1·1〇 (3H, d, J=6.0Hz)f 1.5-4.5 (52Hf m), 4.7-4.9 (2Hf m) r 6.7-6.9 (2H, m), 6·9-7·1 (3H, m), 7.2-7.5 (5H, ιτ〇, 7·62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2Hf df J=8.6Hz)f 7.93 (2Hf df J=8.3Hz) ESI MASS(m/z)(負）：1415.4(M-2H)2-C68H92N1()021S.6H20 之元素分析： -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）計算値：C 53.53，Η6·87，Ν 9.18 實測値：C 5 3 . 5 5，Η 6 · 9 1，Ν 9 · 0 0 例86 NMR (DMSO-d6r δ) : 0.9 (3Hf d, J=6.8Hz) , 0.98 (3Hf df J=6.8Hz), 1.10 (3Hf d, J=6.1Hz)f 1.3-2.7 (24Hf m) f 2.8-4.6 (29Hf m)f 4.7-5.3 (9H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) f 6.9-7.2 (3Hf m) f 7.3-8.2 (llHf m)f 8.4-8.6 (lHf m), 8.7 (lHf s) f 8.8-8.95 (1H, m) MASS (m/z): 1421 (M+-l) 〇65119(^12 0 2。32.81120之元素分析·· 計算値：C49.80，H6.81，N 10.72 實測値：C 5 〇 · 〇 7，H 6.7 4，N 1 0 · 7 3 例87 — IR (KBr): 3351.7, 2931.3, 2854.1, 1658.5, 1635.3, 1546.6, 1531.2, 1496.5 cm^1 NMR (DMSO-d6+D2〇， δ): 0·97 (3H, d, J=7Hz), 〇·8-4·5 (65H， complex m), 3.01 (3H, s) r 4·79-4.81 (2H, m) r 6.72 (1H, df J=8Hz), 6.75-6.80 (lHf m) , 7.01 (lHf s) r 7.03 (2H# df J=8Hz)f 7.61 (2H, d, J=8Hz) , 7.69 (2H, d, J=8.4Hz)f 7·94 (2H, d, J=8.4Hz) ESI MASS (m/z)(負）·· 1 43 5.7(M + -1) 例88 於含原料（88)(7.5克），1，3-二羥丙酮（1.19克）及乙酸（1·14毫升）之甲醇（120毫升）及DMF(55毫升）’於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉（ 8 3 5毫克），於 -193_ 本紙張尺度ίΐ用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " -- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（192 ) 同溫下攪拌過夜。倒至乙酸乙酯（7 0 0毫升）°濾集沈澱，淸洗以乙酸乙酯（100毫升）並真空乾燥。將沈澱溶於30%乙腈（8 0 0毫升）及^化011(5毫升）° 以 ODS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名： Daiso Co.，Ltd.))(440毫升）柱層析純化並丨谷離以水及乙腈（3 0 % - 6 0 % )。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（88)(5.22 克）· IR (KBr): 1632, 1535, 1518, 1443, 1269, 1082, 1047 cnT1 NMR (DMSO-d6+D2〇, δ) : 0,82 (3H# d# J?6. $3H2) f 0.97 (3H, d, J*6.81Hz)r 1.02 (3Hf d/ J=6.18Hz)^ 1.24 (26H, s), 1-35-2.45 (14H, m), 2.75-3.40 (5Hf m) f 3.60-4.50 (15Hf m) f 4*70-4.90 (2H, rn) f 6.65-6.80 (2Hf m) f 7·01 (1H, s) ESI MASS (m/z)(正）：1 0 8 8.4(M + + Na) 例8 9 於含原料（89)(4.0克）之DMF(40毫升）依次加入二異丙基乙胺（1.45毫升）及氯甲酸9 -荞甲酯（1.03 克），於室溫下攪拌2小時。倒入水（200毫升）。以 ODS( Daiso -膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：

Daiso Co·，Ltd· ))(200毫升）柱層析純化並溶離以飽和氯化鈉溶液（4 0 0毫升），飽和碳酸氫鈉溶液（5 0毫升）及水（400毫升），及乙腈（3 0-60%)。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（8 9 ) (2.8 2克）. -194· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复）_ *- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（193) IR (KBr): 1666, 1632, 1518, 1446, 1273, 1246, 1082, 1047 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20, δ): 0.80-1.10 (9H, m) , 1.23 (26H, s) f 1.35-2.45 (12Hf m) ； 2.60-3.40 (6H, m) , 3.60-4.55 (18H, m)， 4.65-4·90 (2H, m), 6·65-6·85 (2H， m), 6.97 (1H, s)， 7·30-7·50 ΜΗ, m), 7.60-7.95 (4H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 42 3 · 7(M + -Na) C69H99N 6 0 2 2 SNa.6H20 之元素分析：計算値：C53.27，H7.19，N7.20 實測値：C 5 3 · 4 5 , Η 7.2 1，N 7 . 1 0 例90 於含原料（90)(1.21克）之DMF(15毫升）依次加入二異丙基乙胺（0.26毫升）及二碳酸二第三丁酯（285 毫克），於室溫下攪拌過夜。倒至pH 6.86標準緩衝液（1 5 0毫升），飽和氯化鈉溶液（5 0毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）。以ODS(Daiso-膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co·，Ltd.))(200 毫升）柱層析純化並溶離以乙腈（3 0 - 5 0 % )。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（90)(1.19克）. IR (KBr): 1662, 1632, 1535, 1518, 1444, 1367, 1272, 1250 NMR (DMSO-d6+D2〇, δ): 0.85 (3H, d, J=6.76Hz), 0.96 (3H, d, J=6.77Hz)f 1.04 (3H, d, J=5.50Hz), 1.23 (26H, s), 1.37 (9H, s), 1·40-1.50 (2H, m), 1·55-2·50 (l〇H, m), 2.80-3.40 (6H, m) ; 3.50-4.45 (14Hf m) r 6.65-6.80 (2Hf m), 6·96 (1H, s) ' -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（194) ESI MASS (m/z)(負）：1189.3(M + + Na) 例91 於含原料（91)(2.0克），2-苯基-1，3-二噚烷·5-甲醛（0.52克）及乙酸（0.35毫升）之甲醇（30毫升）及 DMF(14毫升），於室溫攪拌下加入氰硼氫化鈉（254 毫克），於同溫下攪拌6小時。倒至乙酸乙酯（300 毫升）。濾集沈澱，淸洗以乙酸乙酯（50毫升）並真空乾燥。將沈澱溶於pH 6.86標準緩衝液（100毫升）及乙腈（200 毫升），以 ODS(Daiso-膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co.，Ltd.))(220 毫升）柱層析純化並溶離以水（1 L)，20%乙腈-水及30%乙腈-水。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（91)(2.27克）. NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ): 0.96 (3Η, df J=6.56Hz) , 1.07 (3H, d, J=5.42Hz), 1·33, 1·37 (9H, broads), 1·50-2·05 (6H, m) , 2.10-2.45 (2Hf m)f 2.60-3.50 (6H, m) f 3.75-4.50 (16H, m), 4.75-4*85 (2H, m) , 5.44, 5.55 (1H, broads), 6·75 (2H, m), 7·38 (5H, br s) 例92 於含原料（9 2 ) (2 · 2 6 克），1 0 % P d - C ( 5 0 % 含水）（2 · 0 克）及10°/〇Pd-OH/C(2.0克）之甲醇（45毫升）及水（23 毫升），於氫氣及室溫攪拌下氫化6小時。濾除觸媒，淸洗以甲醇及水（1:1 v/v)(50毫升），結合濾液。真空蒸除並溶於水（200毫升）。以ODS( Daiso-膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co·， -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Aw --------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992

Ltd.))(220毫升）柱層析純化並溶離以水及30%乙腈- 水。收集第一目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（9 2 )( 1 . 8 4克） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} NMR (DMS0-d6+D20, δ): 0·()·7 (3H, d, J=6.7 5Hz), 1.07 (3Hf d, J=5.16Hz), 1.35 (9Hf s) f 1.45-2.00 (6H, m) , 2.10-2.45 (3H, m), 2.70-3·45 (9H, m), 3.55-4.55 (17H, m), 4.75-4.85 (2Hf m), 6.65-6.80 (2Hr m)f 7.02 (1H, S) ESI MASS (m/z)(正）：1 1 2 3 · 3 (M + + 2N a) 例93 於含原料（9 3 )( 1.8 3克）及二異丙基乙胺（0.65毫升）之DMF (20毫升），於室溫攪拌下入9-蒔甲氧羰氯 (4 8 3毫克），於同溫下攪拌2小時。倒至水（3 0 0毫升）。以IN HC1調至ρΗ7·5並淸洗以乙酸乙酯（100 毫升）。蒸除有機溶劑。加入飽和碳酸氫鈉溶液（5 0 毫升）及5%NaCl溶液（20毫升）。以ODS(Daiso-膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co，Ltd.)) (220毫升）柱層析純化並依次溶離以水（1升），20% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙腈-水（1升）及30%乙腈-水（1升）。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙腈。冷凍乾燥可得目的化合物（9 3 )(2.1 0 6 克） NMR (DMS〇一d6 + D2〇，δ> : 0.89 (3Η, br s) , 1.07 (3Hf br s) f 1.34 (9H, s)f 1.45-2.50 (10H, m)f 2.60-3.40 (13H, m), 3.70-4.50 (14H, m), 4·65-4·90 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m)r 6.99 (1H, s), 6.95-7.48 (4Hf m)r 7.60-7.70 (2H, m), 7·85-7·95 (2H, m) ESI MASS (m/z)(正）：1 3 4 5.3 (M + + Na) -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（196) Ά 94 於含原料（94)(2.10克）及三乙矽烷（2.03毫升）之二氯甲烷（3 5毫升），於冰浴冷卻攬拌下滴加入三氟乙酸（3.70毫升），於室溫下攪拌1小時。倒至pH 6.86標準緩衝液（1，50毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液 (2 0毫升）。以飽和碳酸鈉溶液調至p Η 8。分離有機層，真空濃縮有機溶劑。以〇〇8(〇3丨8〇-膠，8?-1 20-40/60-ODS-B(商品名：Daiso Co·，Ltd.))(220 毫升）柱層析純化並依次溶離以水（1升），10%乙腈-水（800毫升），20%乙腈-水（1升）及3 0°/。乙腈-水（1 升）。收集目的化合物部份並減壓蒸除以除去乙膪。冷凍乾燥可得目的化合物（94)( 1.704克）. IR (KBit): 1668, 1633, 1539, 1516, 1440, 1273, 1082/ 1045 cnT1 NMR (DMS0-d6+D20, δ): 0.89 (3H, br s) , 1.05-1.20 (3H, m) f 1.30-2.40 (8H, m)f 2.60-3.40 (lOH.m), 3.50-4.45 (16Hf m), 4.60-4.85 (2H, in), 6·73 (2H, br s), 6·97 (1H, s>, 7·25-7·48 (4H, m), 7·66 (2H, d, J=7.12Hz), 7.88 (2H, d, J=7.24Hz) ESI MASS (m/z)(正）：1199.4(Μ + + 1 ),1 200·4(Μ + ) C54H84N 8 0 2 7 S.6H20 之元素分析：計算値：C49.53,H6.47，N8.56 實測値：C 4 9 · 3 0，Η 6 · 2 6，N 8 · 4 9 下列化合物可依例3 3之方法製得。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250992 A7 B7 五、發明說明（）例95 IR (KBr): 1664, 1628, 1605, 1446, 1417, 1279, 1084, 104 7 cnT1 NMR (DMS〇-d6+D2〇，δ): 0·8 — 1·3 (12H, m), 1.5-2.6 (16H, m), 2-8-4.5 (32H, m) t 4.7-4.9 (2Hf m), 6.7-6.9 (2H, m), 7·0-7·2 (3H, m), 7.85 (2H, d, J;8.6Hz), 8.0-8.2 (4H, m) ESI MASS (m/z)(負）：1 423.5 (M--1) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1250992 六、申請專利範圍第901 Q3377號「用於預防及/或治療致病性微生物造成之感染症之多肽化合物」專利案 (2005年12月9日修正) 六、申請專利範圍： 1 · 一種如下式（I )之多肽化合物，

其中 R1爲苄醯基取代以適當取代基選自：噻二唑基取代以苯基，其含有苯基取代以含烷基之嗎啉基，噻二唑基取代以苯基，其含有適當取代基選自 CVG烷氧CVQ烷氧基及CVQ烷氧C7-C12烷氧基，六氫吡畊基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以適當取代基選自苯基含有烷氧（^-(：6烷氧基， c3-c6環烷氧基及CVC6烷氧（^-(：6烷硫基，六氫吡畊基取代以苯基，其含有苯基取代以含 C i - C 6院基之嗎琳基’ 1250992 六、申請專利範圍咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以適當取代基選自CrG烷氧（:厂匕烷氧基及 CVC6烷氧（^-(：6烷硫基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有G-C6烷氧 <：丨-(：6烷氧基，苯基取代以六氫吡畊基，其含有苯基取代以含Ci -匸6烷基之嗎啉基，異噚唑基取代以苯基，其含有Ci-C6烷氧（：丨-(：6烷氧基，異噚唑基取代以苯基，其含有c7-c12烷氧基取代以含（^-(^烷基之嗎啉基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡畊基取代以 C3-C6環烷基，其含有一以上適當取代基選自Ci-Ce 院基’ C2-C6嫌基’ C^-C^院氧C7-C12院氧基及本基’ 噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡哄基取代以含C3-C6環烷基之烷基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以一以上適當取代基選自〇3-(：6環烷氧基’…-(^烷氧 (：1-(：6烷氧基及CVC6烷氧Ci-C6烷氧CVC6烷基，噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以〇3-〔6環院基及（^-〇6院氧基’ 噻二唑基取代以吡啶基，其含有六氫吡畊基取代以含有C】-C6烷基之（：3-(：6環烷基’

1250992 六、申請專利範圍咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡啶基取代以03-(：6環烷基，咪唑并噻二唑基取代以苯基，其含有六氫吡哄基取代以含有（:丨-c6烷基之c3-c6環烷基，及苯基取代以六氫吡阱基，其含有c3 - c6環烷基取# 以一以上適當取代基選自c3-c6環烷基其可有 J 烷氧基，烷基，CrG烷氧基及苯基其可有c ^ 1 ^ c6烷氧基， R2爲氫， R3爲（：丨-(：6烷基其含2個羥基， R4爲氫或羥基， R5爲羥基或羥磺醯氧基，以及 R6爲羥基，或其鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之多肽化合物，其中 R1爲苄醯基，其有噻二唑基取代以苯基，其含；^ 六氫吡畊基取代以具有烷基之C3-C6環烷_，苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有六氫啦％基取代以C3-C6環烷氧基，苄醯基含苯基取代以六氫吡哄基，其含有c3 - e6 _ 烷基取代以C3-C6環烷基及Ci-Ce烷氧基，或苄醯基含噻二唑基取代以苯基，其含有六氫[|比@ 基取代以<:3-(:6環烷基， 1250992 六、申請專利範圍 R2爲氫， …爲（^-(：6烷基其含2個羥基， R4爲氫或羥基， R5爲羥基或羥磺醯氧基，且 R6爲羥基。 3 .如申請專利範圍第1項之多肽化合物，其中 R1爲苄醯基具有噻二唑基其經選自下列取代基取代之苯基取代： (1) 經具有烷基之C3-C6環烷基取代之六氫吡哄基，以及 (2) 經C3-C6環烷基及（^-(：6烷氧基取代之六氫吡啶基； R2爲氫； R3爲（^-匕烷基其含2個羥基； R4爲氫； R5爲羥磺醯氧基；以及 R6爲羥基。 4 ·如申請專利範圍第3項之多肽化合物，其中 R1爲4-[5-[4-[4-(4 -甲基環己基）-六氫吡畊-1-基]苯基]-1，3，4 -噻二π坐-2-基];酸基； R2爲氫； R3爲2-羥基-1-(羥甲基）乙基； R4爲氫； R5爲經碯酿氧基；以及 R6爲羥基。

1250992 六、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第3項之多肽化合物，其中 R1爲4-[5-[4-(4 -甲氧基-4-環己基-/、氣13比1]定-丨_其基]-1，3,4 -噻二唑-2-基]苄醯基； R2爲氫； R3爲2-羥基-1 -(羥甲基）乙基； R4爲氫； R5爲羥磺醯氧基；以及 R6爲羥基。 6 · —種如申請專利範圍第1項式（I )多肽化合物或其鹽之製備方法，其包括 i )將式（11 )化合物或其在胺基之反應衍生物或其鹽 OH

式中 R1，R4，R5及R6定義如申請專利範圍第1項所示與式（111 )化合物或其反應衍生物或其鹽反應： 1250992 六、申請專利範圍 R3=0 (III) 式中R3定義如申請專利範圍第1項所示，可得式（I a )化合物或其鹽： OH

式中R1，R3，R4，R5及R6定義如上，或 i i )將式（I b )化合物或其鹽 OH

1250992

1250992 六、申請專利範圍 OH

式中R2，R3，R4，R5及R6定義如申請專利範圍第1 項所示，與式（V )化合物或其在羧基之反應衍生物或其鹽反應 R1 - OH (V) (式中R1定義如申請專利範圍第1項所示）可得式（I d )化合物或其鹽：

1250992 六、申請專利範圍 OH

式中R1，R2，R3，R4, R5及R6定義如申請專利範圍第1項所示。 7.—種預防及/或治療因致病微生物造成之感染症之醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項之多肽化合物或其製藥容許鹽爲活性成份混與製藥容許載體或賦形劑。