CN1043997C - 2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1043997C
CN1043997C CN94191527A CN94191527A CN1043997C CN 1043997 C CN1043997 C CN 1043997C CN 94191527 A CN94191527 A CN 94191527A CN 94191527 A CN94191527 A CN 94191527A CN 1043997 C CN1043997 C CN 1043997C
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
ethyl
ribofuranose
purine
keto
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94191527A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1119440A (zh
Inventor
M·格雷格森
B·E·艾尔斯
G·B·埃万
F·埃利斯
J·奈特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1119440A publication Critical patent/CN1119440A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1043997C publication Critical patent/CN1043997C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

公开了通式(I)的2，6-二氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酮酰胺衍生物或其盐和含该衍生物的药物组合物，以及该衍生物用于制备消炎药物，特别是用来治疗患有可导致白细胞诱发组织损害的炎性疾病药物。式(I)中的R1和R2的定义详述于说明书中。

Description

2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物
本发明涉及有治疗活性的2,6-二氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酮酰胺衍生物、所述化合物的制法、含有所述化合物的医药配方以及所述化合物在化学疗法中的应用。更具体说，我们发现了一组有治疗炎性疾病效果的新化合物。
发炎是对组织损伤或微生物入侵的初步反应，其特征为循环白细胞结合在血管内皮上，并通过其渗出。循环白细胞包括中性白细胞、嗜酸性白细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同类型的炎症涉及到不同类型的渗出白细胞，渗出白细胞的特定组成结构受到血管内皮的基因表现方式的调控，反映出发炎介质的种类。
白血球的首要功能是防御由入侵生物体(如细菌和寄生虫)形成的宿主。一旦一种组织受到损伤或感染，就会产生一系列变化过程，使得白细胞从循环中集中到局部受感染的组织。白细胞集中的程度受到控制，使得对外来细胞或死亡细胞的破坏和吞噬能有序进行，然后进行组织的修复，炎性渗出物消退。不过在慢性炎症的状态下，这种集中和消退并不能得到足够的控制，炎症反应会引起组织损害。
目前，我们发现了一组具有广泛消炎性能的新型化合物，它们能抑制白细胞的集中和激活。因此，在发炎部位牵涉到白细胞的各种疾患中，为防止白细胞引起的组织损害。该化合物是具有潜在治疗意义的。本发明的化合物也是治疗炎症疾患时皮质类固醇的一种更安全的代用物，前者因为其副作用，其使用受到了严格的限制。
因此，按照本发明的一个方面，我们提出如通式(Ⅰ)的化合物及其盐和溶剂化物。
Figure C9419152700081
其中：
R1代表一个氢原于或C3-8的环烷基，或C1-6的烷基；
R2代表选自下面的一个基团：
(ⅰ)C3-8的环烷基；
(ⅱ)被一个或多个基团(如1个、2个或3个基团)取代的C3-8环烷基，该取代基可以相同，或也可以不同，并选自C2-7酰氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3基(这里p等于0或1，和R3是羟基、NH2、C1-6烷氨基或二C1-6烷基氨基)：
(ⅲ )吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中的成环氮原子由氢、C1-6的烷基或芳基C1-6烷基(如苯甲基)取代：
(ⅳ)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中环上的氮原子由氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基(如苯甲基)取代；面1个或多个环上的碳原子(如1个、2个或3个环上的碳原子)由相同或不同的选自C2-7酰氨基、胍基、羰基及(CH2)pR3(这里p和R3如前面所定义)的基团取代；
(ⅴ)C3-8环烷基C1-6烷基；
(ⅵ)其中1个或多个成环碳原子(如1个、2个或3个成环碳原子)被相同或不同的选自C2-7酰氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3(这里p和R3定义同前)的基团取代的C3-8环烷基C1-6烷基；
(ⅶ)-AlK1Y基团，其中AlK1是C2-6的亚烷基，Y是选自C2-7酰氨基、胍基、羟基、NH2、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者
Figure C9419152700091
(这里X是一个键、O、CH2或NR4，其中R4是氢、C1-6烷基或芳基C1-8烷基)以及
(ⅷ)-(CHR5)m(AlK2)nZ，这里m和n各自独立地代表0或1，只是当m为1时n必须也是1,R5是一个氢原子或一个羧基或一个CH2R6基团(这里R6是C2-7酰氨基、胍基、羟基、甲氧基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)，AlK2是一个C1-5亚烷基，而乙是一个氢原子或者必要时有取代基的选自下面的芳香环：苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基和苯并咪唑基，这里必要时该环可被1个或几个(如1个、2个或3个)相同或不同的选自C1-6烷基、C2-7酰氨基、胍基、羧乙基、羟基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基的基团取代；
Q代表一个氧原子或硫原子，以及
Ph代表苯基。
适用的式(Ⅰ)化合物的盐包括生理上可接受的盐类，比如由无机酸或有机酸得到的酸加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐、而且如果合适的话，也包括如碱金属盐的无机碱盐，例如钠盐。式(Ⅰ)化合物的其它盐包括虽然在生理上不能接受，但可用来制备式(Ⅰ)化合物及其生理可接受盐的盐类。这种盐的例子包括三氟醋酸盐。
式(Ⅰ)化合物的合适溶剂化物的例子包括水合物。
应该意识到，当在式(Ⅰ)的化合物的R2中含有1个或数个不对称碳原子时，本发明包括了式(Ⅰ)化合物的所有非对映异构体及其混合物。另外，本发明化合物的立体化学构形如上面式(Ⅰ)所示。
可以理解，式(Ⅰ)化合物的所有互变异构形式部包括在本发明的范围内。
R1或R2中的环烷基可以是单环或桥环。合适的环烷基环系的特定例子包括C3-8单环环烷基，如环丙基、环戊基和环己基。在R2中，C3-8环烷基具体可代表环戊基或环己基。
作为芳基C1-6烷基的一部分，术语“芳基”一词可代表例如必要时可被1个或多个取代基(如1个、2个或3个取代基)取代的苯基，该取代基可相同或不同并选自氢、羟基、C1-3烷氧基和C1-3烷基。
作为一个基团或基团的一部分，术语“烷基”一词意味着直链或分支的链状烷基。适用的烷基的特定例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
作为基团一部分的术语“亚烷基”一词意味着直链或分支的亚烷基链。适用的亚烷基链的特定例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。
当R2代表一个-AlK1 Y基时，C2-5亚烷基具体可代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。
当R2代表一个-(CHR5)m(AlK2)nZ基时，-(CHR5)m(AlK2)n-链具体可代表一个-CH2-、-CH2CH2-、-CHR5CHCH3CH2-或-CHR5CH2-链(这里R5是-个-CH2R6基，而R6定义如前)。
在R2中术语“C2-7酰氨基”一词意味着一个C2-7链烷酰氨基，其中其C1-6烷基部分是如前所定义的直链或支链烷基，而且必要时可被1个或数个卤原子如氟取代。R2中C2-7链烷酰氨基的适用的例子包括乙酰氨基-和三氟乙酰氨基。
在Z中，术语“吡啶基”一词意味着2-、3-或4-吡啶基；术语“嘧啶基”一词意味着2-、4-或5-嘧啶基；“咪唑基”一词意味着1-、2-、4-或5-咪唑基；而“三唑基”一词意味着1、2、4-三唑基(如1,2,4-三唑-1-基或1,2,4-三唑-3-基)。
R1最好代表C1-3的烷基，具体如乙基。
式中Q代表一个氧原子的式(Ⅰ)化合物一般优选。
式中R1NHC(=Q)-代表乙基氨基羰基的式(Ⅰ)化合物特别优选。
优选的一组本发明化合物是在式中R2代表取代环戊基或环己基的式(Ⅰ)化合物，其中该环被1个或2个基团，特别是1个或2个选自羟基、NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或三氟乙酰氨基的基团取代。优选的取代基包括羟基、二羟基、NH2和二甲基氨基。
进一步优选的一组本发明化合物是在式中R2代表吡咯烷-3-基或哌啶-3-基的式(Ⅰ)化合物，其中成环氮原子上由氢、C1-3烷基(如乙基)或苯甲基取代。
另一组优选的本发明化合物是在式中R2代表(CHR5)m(AlK2)nZ的式(Ⅰ)化合物，这里R5、m和n如前面所定义，Z是必要时Z可被取代的咪唑基。式中-(CH2R5)m(AlK2)n-代表-CH2CH2-的这类化合物为优选。
应当理解，本发明包括上述各特定的和优选的各组化合物的所有组合。
本发明的特定化合物包括：
(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
(1R-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
[1S-(1α,2β,3β)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
[顺式-(+-)]1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-[2-[(2-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，异构体1：
[1S-反式]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[1R-反式]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
[反式(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[3-[(三氟乙酰基)氨基]环戊基]]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
(1S-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-=苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
(反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
(顺式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
1-脱氧-N-乙基-1-[2-[(3-羟丙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
1-[2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
1-脱氧-1-[2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
(1α,2β,5β)-1-脱氧-1-[2-[[2,5-二羟基环戊基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-(4-羟基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(N-乙基哌啶-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺：
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-(甲基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[顺式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[2-[[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[2-[[3-(N,N-二甲基氨基)丙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(1α,3β,4β)-1-脱氧-1-[2-[( 3,4-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[(1S)-反式]-1-脱氧-1-[2-[(3-N,N-二甲基氨基)环戊基氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1(苯甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[(1α,2β,3β)-(+/-)]-1-[2-[(2-乙酰胺基-2-羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(1R-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-脱氧-1-[2-[(4-N,N-二甲基氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[2-[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[2-[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-[2-[[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]氨基-]6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
以及它们的生理上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的特定化合物包括：
(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[1S-(1α,2β,3β)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[(1S)-反式]-1-脱氧-1-[2-[(3-N,N-二甲基氨基)-环戊基氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-脱氧-1-[2-[(4-N,N-二甲基氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
以及它们的生理可接受的盐和溶剂化物。
特别优选的本发明式(Ⅰ)的化合物是：(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺及其生理可接受的盐和溶剂化物，包括盐酸盐。
通过比如式(Ⅰ)化合物能抑制受到化学吸引剂(如N-甲酰甲二磺酰-亮氨酰-苯基丙氨酸fMLP)刺激的中性白细胞产生过氧化物(O2 -)，就可以证实其有抑制白细胞功能的潜力。因此，式(Ⅰ)的化合物在防止发炎处涉及到白血球的疾患中由于白细胞引起的组织损害方面有潜在的治疗价值。
本发明的化合物具有潜在的有消炎效果好处的疾病状态的例子包括呼吸道疾患，如成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎(包括慢性支气管炎)、空洞纤维化、哮喘(包括过敏原诱发哮喘反应)、肺气肿、鼻炎和败血性休克。另一些有关的疾病状态包括胃肠道疾患，如包括肠炎(如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎)在内的炎性肠部疾病、幽门螺旋杆菌诱发的胃炎和从属于辐射暴露或过敏原暴露的肠炎，以及非类固醇类消炎药诱发的胃病。再有，本发明的化合物可用于治疗皮肤病，如牛皮癣、过敏性皮炎和过敏反应。
本发明化合物具有潜在有利效果的疾病的另一些例子包括心脏疾病，如外周血管疾病、缺血后再灌注损伤和自发性嗜曙红细胞增多综合症。
具有抑制白细胞功能的本发明化合物也用于治疗自体免疫疾病，如风湿性关节炎和糖尿病。
本发明化合物也可用于抑制转移。
本领域的专业人员将可以理解，在本发明书中涉及的治疗可扩展到预防及治疗确定的疾病。
如上所述，特定作为一种消炎剂，本式(Ⅰ)化合物可用于人或兽医。
因此，作为本发明的另一侧面，提出了一种式(Ⅰ)的化合物或其生理可接受的盐或溶剂化物，用于人或兽医，特别用于治疗患有能造成白细胞诱发组织损害的炎性疾病的病人或病兽。
按照本发明的再一个方面，提出了式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的盐或溶剂化物在制药方面的应用，这种药可用来治疗患有能造成白细胞诱发组织损害的炎性疾病的病人或病兽。
在另外一个方面，提出了对患有炎性疾病的人或兽的治疗方法，该方法包括向所述人或兽给出有效量的式(Ⅰ)化合物或其主理上可接受的盐或溶剂化物。
按照本发明的化合物也可以用任何惯用的方法配成可给药的方剂，因此，在本发明的范围内也包括了用于消炎治疗的药物组合物，它包括了式(Ⅰ)的化合物或其生理可接受的盐或溶剂化物，而且如有需要，同时还包一种或数种生理可接受的载体或赋形剂。
比如，按照本发明的化合物可制成方剂用于口服、含服、肠道外、局部或直肠给药，优选经肠道外或局部(如通过气溶胶)给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可含有传统的赋形剂，像粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉、混合羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。还可以按照在现有技术中公知的方法为该片剂包上外衣。口服液体制剂可以呈例如水悬浮液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，也可以以干产物的形式存在，与水或其它适当的介质配合后再使用。这样的液体制剂可含有传统的添加剂，如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝浆胶或加氢食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂、单油酸山梨聚糖醇酯或阿拉伯胶)、非水介质(它可包括食用油，例如杏仁油、精制椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇)或防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者是山梨酸)。如果合适这些制剂也可含有缓冲盐、香味剂、着包剂和/或甜味剂(如甘露糖醇)。
为进行口腔给药，该组合物可采取以常用方法配方的片剂或锭剂的形式。
该化合物也可以配方成为栓剂，比如含有常用栓剂基础料(如可可脂或其它甘油酯)的栓剂。
按照本发明的化合物也可以配方，通过浓缩静脉注射或连续输液进行肠道外给药，它可以以单位剂量的形式(如安瓿、小瓶、小容量输液瓶或预装填注射器)存在，也可以以多次剂量容器再加上防腐剂而存在。该组合物可以采用在水或非水介质中的溶液、悬浮液或乳浊液的形式存在，可以含有配方用药剂，如抗氧剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或渗透性调节剂。另外，活性成分可以以粉末形式存在，与适当的介质如灭菌的无热源水配合后再使用。可以通过将无菌粉末在无菌条件下装入单个的无菌容器中，或者将无菌溶液在无菌条件下装入每个容器中再冷冻干燥来制备前面介绍的干燥固体粉末。
在进行本说明书中使用的局部给药时，我们包括了吹入法和吸入法。用于局部给药的各种制剂的例子包括软膏剂、霜剂、洗剂、粉剂、阴道栓剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊或吹入或吸入用药筒、喷雾用溶液或滴剂(如滴眼或滴鼻)。
例如可以用水性或油性基础料，再添加适当的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂配合成为软膏剂和霜剂。这样的基础料可包括比如：水和/或油(如液体石蜡或植物油，如花生油、蓖麻油)或溶剂(如聚乙二醇)。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十八碳十六碳混合醇、聚乙二醇、微晶蜡和峰蜡。
可用水性或油性基础料配制成洗剂，洗剂一般还含有一种或数种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
可藉助于任何合适的基础粉料，如滑石粉、乳糖或淀粉来配合成外用的粉剂。可用水性或非水基料配合成滴剂，它们也含有一种或数种分散剂、溶剂或悬浮剂。
使用适当的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3，3，3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体就能配合成可由加压罐中得到水溶液、悬浮液或气溶胶的喷雾组合物。
用水性或非水介质，再加入如增稠剂、缓冲盐或酸或碱(用来调节pH值)、等渗性调节剂或抗氧剂，就可配合成鼻内喷雾剂。
例如由明胶制的胶囊和药筒，或者由例如复合铝箔制的用于吸入或吹入的泡可以配合得含有本发明化合物与适当基础粉末(如乳糖或淀粉)的混合物。
可以用水性介质再加入如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗微生物剂等试剂配合成通过喷雾来吸入的溶液。它们可通过过滤或在压力罐中加热来灭菌，也可以以非灭菌的产品提供。
按照本发明的药物组合物也可以与其它治疗药剂，如消炎药(皮质类固醇或NSAIDs)联合使用。
因此，在又一个方面，本发明提出式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物与另外的有疗效药剂，如皮质类固醇或NSAIDs等消炎药联合使用。
上面谈到的联合在通常上也可表现在配方的剂形上，因此，药物配方上也包括了上述各种配方与制药上可接受的载体联合使用，这是本发明的又-个方面。
这种联合的单个成份在给药时可在分开的药配方中，也可在联合的配方中，可先后给药，也可同时给药。已知治疗药剂的适当剂量将是本领域专业人员容易理解的。
一般可以按如下剂量服用本发明的化合物：比如每千克重0.01～500毫克，最好每千克体重0.01～100毫克。每日1～4次。当然，精确的剂量将取决于病人的年龄与病情，以及选用的具体给药途径。
可以通过在后面叙述的方法来制备式(Ⅰ)的化合物及其盐和溶剂化物，这构成了本发明的又一方面。在下面的操作程序中，除非另有说明，基团R1,R2和Q都如在式(Ⅰ)化合物中所定义。
按照第一种方法(A)，可以通过用一种胺R2aNH2(这里R2a是一个基团R2，或者是其一个被保护的衍生物)处理式(Ⅱ)的化合物而制备式(Ⅰ)的化合物
Figure C9419152700241
(这里Ra和Rb各代表一个氢原子，或者一起形成一个亚烷基，如亚异丙基)，然后如果必要，再除去任何存在的保护基团。
可以在50～150℃的温度范围内加热反应物，必要时在溶剂(如二甲基亚砜)存在下完成引入胺链节的取代反应。
可以由式中Q代表一个氧原子，而Ra和Rb一起形成一个亚烷基(如亚异丙基)的式(Ⅱ)化合物，通过硫代化反应(thianation)来制备式中Q代表一个硫原子的式(Ⅱ)的化合物，如果合适，随后要除去亚烷基。
该硫代化反应习惯上可用已知的硫代化试剂，如硫化氢、五硫化磷或Lawesson试剂(对甲氧基苯基硫化硫代膦二聚体)来进行。该反应可用已知的方式实施。例如当使用硫化氢时，习惯上加入有催化效果数量的酸(如盐酸)，且反应在极性溶剂如醋酸或乙醇中进行。当使用Lawesson试剂时，反应一般在无水溶液(如甲苯或二氯甲烷)中进行。
式中的Q代表一个氧原子的式(Ⅱ)化合物，可通过最好在碱(胺碱如二异丙基乙胺)存在下，在醇类溶剂(如异丙醇)中，在高温(如回流)下，用2,2-二苯基乙胺处理式(Ⅲ)的化合物而得到，如果需要随后除去任何存在的保护基：
(其中Ra和Rb如前面所定义)。
式中Q代表氧原子的式(Ⅱ)化合物，也可以通过用一种胺R1NH2处理如式(Ⅳ)的化合物或其活性衍生物如相应的酰卤，需要时再除去任何存在的保护基团而得到：
Figure C9419152700261
(其中Ra和Rb如前面所定义)。
可以按已知的方法进行此胺化反应，例如在大约0～20℃的温度下，在如卤代烃之类的溶剂(如二氯甲烷)中，将胺加到反应物(Ⅳ)或更具体说加到相应的酰氯中。可以在一般为高温下用亚硫酰氯处理化合物(Ⅳ)得到此酰氯。
可以通过氧化式(Ⅴ)的化合物或其盐(其中Ra和Rb一起形成一个如亚异丙基的亚烷基)，如果需要随后再除去该亚烷基的方法制备式(Ⅳ)的化合物。
Figure C9419152700262
该氧化反应可以按已知的方法，用氧化剂如高锰酸钾或重铬酸吡啶盐来进行。
可以通过用酮类如丙酮和/或用2,2-二甲氧基丙烷在酸(如对甲苯磺酸)存在下，一般在室温附近处理式(Ⅵ)的化合物制备式(Ⅴ)的化合物或其盐。
Figure C9419152700271
可通过将式(Ⅶ)的化合物解保护来制备式(Ⅵ)的化合物。
Figure C9419152700272
(其中Rb是一个适当的羟基保护基)。适用的解保护的方法将在后面叙述。
在前面叙述过的由式(Ⅲ)化合物制备式(Ⅱ)化合物的条件下，用2,2-二苯基乙胺处理式(Ⅷ)的化合物(其中Rb如前面所定义)可制备式(Ⅶ)的化合物。
式(Ⅲ)和式(Ⅷ)的化合物都是已知的化合物或者可用在先有技术中叙述过的制备式(Ⅲ)和(Ⅷ)化合物所用的相类似的方法制备。
胺R2aNH2要么在先有技术中是已知的，要么可以用在后面实施例部分叙述的方法制备，或者用与后面这些方法类似的方法制备。
式(Ⅱ)和(Ⅳ)的化合物是新型的中间体，这构成本发明的又一方面。式中Ra和Rb代表氢原子的式(Ⅲ)化合物其本身也是一类活性化合物，这又构成本发明的又一特定方面。
应该意识到，除了2′,3′-二醇基团以外，在R2中存在的基团可能需要保护，可以要求解保护作为产生所需化合物的中间步骤或最后步骤。因此，按照另一种通用的方法(B)，可以通过让被保护的式(Ⅰ)化合物的衍生物进行反应以除去其保护基团来制备式(Ⅰ)的化合物。可以用通常的手段来进行官能基团的保护与解保护。比如可以用选自芳烷基(如苯甲基)、酰基(如苄氧羰基或叔丁氧羰基)或磺酰基(如烯丙基磺酰基或甲苯磺酰基)的基团来保护氨基，当需要时，随后用标准条件进行适当的水解或氢解，除去保护基团。可以用任何传统的羟基保护基团来保护羟基，对此，在比如J.F.W.McOmie编著的《有机化学中的保护基团》(Protective Groupe in OrganicChemistry)Plenum出版杜1973年版，或Theodora W.Greene所著《有机合成中的保护基团》(Protective Groupe in OrganicSynthesis)John Wiley父子出版公司1991年版中都有叙述。适当的羟基保护基团包括选自烷基(如甲基、叔丁基或甲氧甲基)、芳烷基(如苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基)、杂环基(如四氢吡喃基)酰基(如乙酰基或苯甲酰)和甲硅基(如三烷基甲硅基，叔丁基二甲基硅基)的基团。可以用通常技术除去羟基保护基团。因此，比如可以通过溶剂分解(如在酸性或碱性条件下水解)来除去烷基、甲硅基酰基和杂环基。可以类似地通过溶剂分解(如在酸性条件下水解)除去芳烷基(如三苯基甲基)。通过在贵金属催化剂(如载于活性炭上的钯)存在下进行氢解可以离解出如苯甲基的芳烷基。一般使用氟化物离子源(如四正丁基氟化铵)也可以除去甲硅基。习惯上用按照上述方法进行解保护的适当的上述羟基保护基团来代表羧基保护基团。这种保护基团的例子是烷基(如甲基或叔丁基)，这种基可用酸水解除去(比如用三氟醋酸或盐酸)，还有芳烷基(如苯甲基)，这种基团可用催化加氢分解除去。
用Rb代表的特别适于羟基保护基团包括酰基，如乙酰基或苯甲酰基。亚烷基保护基团一般可用催化水解，比如用三氟醋酸、硫酸或盐酸来除去。
式(Ⅰ)的化合物也可通过通常的互变操作(包括N-酰化作用、N-脱苄基作用和氧化作用，将羟基转变为酮)，然后如有必要再除去任何存在的保护基的方法，由其它式(Ⅰ)化合物或其被保护的衍生物而制得。
可以从具有所需的立体化学结构的原料制备式(Ⅰ)的各种异构体，也可以通过差向异构、析开消旋体或色谱(如高压液相色谱)分离，用通常的方法在合成所需式(Ⅰ)化合物适当步骤中制备出式，(Ⅰ)的单个的异构体。
当需要制备式(Ⅰ)化合物的酸加合盐时，可以用通常的方法以适当的酸处理得到的自由碱就可以将上述操作的产物转化为盐。
可以通过让呈自由碱状态的式(Ⅰ)化合物与适当的酸，如有必要在适当的溶剂(像醋酸乙酯之类的酯或甲醇、乙醇或丙醇之类的醇)存在下反应，以制备式(Ⅰ)化合物的生理可接受酸加合盐。
可以用通常的方法使式(Ⅰ)化合物的自由碱反应制备出无机碱式盐。
在前述方法各步骤中之一进行的操作过程中可形成式(Ⅰ)化合物的溶剂化(如水合)物。
下面各实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。所有温度以℃表示，文中DMSO表示二甲基亚砜。
实施例
概要
当使用柱色谱提纯产品时，“二氧化硅”指的是筛目为0.063～0.20毫米的色谱用二氧化硅凝胶(如Merck Art 7735)：“高速色谱二氧化硅”指的是筛目为0.040～0.063毫米的色谱用二氧化硅(如Merck Art 9385)。在后一种情况下，用氮气加压直至5磅/英寸2来加速色谱柱的洗脱。
当使用高压液相制备色谱提纯产物时，除非另有说明，是在C18反相柱(1英寸Dynamax)上用乙腈(含0.1％的三氟醋酸)水(含0.1％的三氟醇酸)溶液进行梯度洗脱，分离出的化合物是其三氟醋酸盐。
制备实施例1
2′,3′,5′-三醋酸-2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-腺苷
在300毫升2-丙醇中搅拌6.68克(14.9毫摩尔)2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤1溶液，并在3.8毫升二异丙基乙胺存在下与4.3克(21.8毫摩尔)2,2-二苯基乙胺一起回流加热3.5小时。通过在真空下蒸发减少冷却后混合物在体积，用200毫升乙酸乙酯稀释残液。用100毫升水2×100毫升10％的柠檬酸溶液和100毫升水依次洗涤该混合物，然后用MgSO4干燥并蒸发，得到9.01克呈淡黄色泡沫状的标题化合物。用快速色谱二氧化硅柱及用醋酸乙酯/环己烷(1∶2)洗脱将500毫克样品进行柱状色谱提纯。得到白色泡沫状产品0.34克，其[α]D为-20°(CHCl3c=1％)。
1.M.J.Robins及B.Uznanski,Canad.J.Chem.,1981,59(17),2608。
制备实施例2
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-腺苷
将2.0克(3.29毫摩尔)2′,3′,5′-三醋酸-2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-腺苷溶于120毫升甲醇中，该溶液在室温下与10毫升2M Na2CO3水溶液一起搅拌。2小时后，用350毫升水稀释该混合物，并用2×100毫升醋酸乙醋萃取。用100毫升水洗涤该萃取液并用MgSO4干燥，然后蒸发剩下1.42克泡沫状物。在快速色谱二氧化硅柱上用醋酸乙酯/环己烷(3∶1)洗脱，对0.42克样品进行柱状色谱提纯。将适当几部分样品进行蒸发得到油状物，用20毫升乙醚处理此油状物得到一种固体，过滤收集此固体，用乙醚洗涤及真空干燥，得到0.177克固体状标题化合物，[α]D-39°(CHCl3c=1％)。
制备实施例3
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2,3-O-(1-甲基亚乙基)腺苷甲苯-4-磺酸盐
在搅拌着的6.85克(14毫摩尔)2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-腺苷在300毫升丙酮和90毫升2,2-二甲氧基丙烷中的溶液中加入7.0克(37毫摩尔)甲苯-4-磺酸。几分钟后形成沉淀，在0.5小时内该沉淀溶解。搅拌使反应进行3天，过滤收集生成的沉淀，用50毫升丙酮洗涤并干燥，得到4.64克标题化合物，[α]D-38°(1,4-二噁烷c=1％)。由母液中得到2.7克的二次产品。
制备实施例4
1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酸
将6.94克(10毫摩尔)2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-腺苷甲苯-4-磺酸盐在200毫升1,4-二噁烷中的溶液，在保持低于10℃的温度下加到8.85克(56.1毫摩尔)高锰酸钾和2.71克(48.4毫摩尔)KOH在200毫升水中的冷(4℃)溶液中。加完之后，在5℃～室温搅拌该混合物3.5小时。逐份加入5％的偏亚硫酸钠水溶液，直至颜色完全消失。然后用浓盐酸将pH值调到pH3，并用3×200毫升醋酸乙酯萃取该混合物。用200毫升水洗涤萃取液并用MgSO4干燥，蒸发剩下5.45克蜡状固体，在真空下将其干燥。将大部分(4.1克)此固体与100毫升乙醚和100毫升5％的偏亚硫酸钠水溶液一起搅拌直至得到溶液。然后用2×100毫升乙醚洗涤水相，再用10％的柠檬酸溶液调到pH3，得到沉淀并过滤收集该沉淀，用100毫升水洗涤并干燥。得到的6.1克固体与500毫升水-起搅拌2小时，然后过滤收集，再用50毫升水洗涤并用五氧化二磷进行真空干燥，得到3.52克标题化合物，[α]D+53°(CHCl3c=1％)。
制备实施例5
1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将3.3克(6.16毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酸在10毫升亚硫酰氯中的溶液在70℃下加热1.5小时。将该混合物蒸发剩下淡棕色泡沫状物，它与2倍甲苯形成共沸混合物。得到的泡沫状物溶于50毫升二氯甲烷并将该溶液冷却至5℃。逐份加入6毫升乙二胺在20毫升二氯甲烷中的溶液，将混合物在5℃下放置30分钟，然后倒入100毫升水中。用3×50毫升二氯甲烷萃取水相，用水洗涤萃取液并用MgSO4干燥，然后蒸发剩下3.37克泡沫状物。用快速色谱二氧化硅柱，以醋酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱，将该泡沫状物柱色谱提纯得到浅黄色泡沫状标题化合物2.74克[α]D-18.9°(CHCl3c=0.9％)。
制备实施例6
2′,3′,5′-三苯甲酸-2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)腺苷
在回流温度下将67.69克2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤1、27.67克2,2-二苯基乙胺和75.5克二异丙基乙胺在2200毫升2-丙酮中的混合物加热2.5小时。将冷却的混合物蒸发，用快速色谱二氧化硅(1.5千克)柱及醋酸乙酯/环己烷(1∶2)洗脱提纯橙色残留泡沫状物得到浅棕色泡沫状标题化合物71.2克，核磁共振(δ,CDCl3)4.2～4.4,4.6～4.95(2m,6H),5.97(br.s,1H),6.14(g,2H),6.43(d,1H),7.15～7.65(m,ca 19H),7.79(s,1H),7.9～8.15(m,6H)。
1.K.Imai等CHem.Pharm.Bull.,1966,14,1377。
制备实施例7
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-腺苷
用52.1克K2CO3处理在980毫升甲醇中的71.2克2′,3′,5′-三苯甲酸2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)腺苷。在22℃下搅拌该悬浮液2小时。然后用浓盐酸酸化至pH8，并用2千克快速色谱二氧化硅柱及二氯甲烷/乙醇/0.880氨(90∶10∶1)洗脱液提纯得到白色固体标题化合物40.2克，核磁共振(δ,DMSO-d6)3.58(m,1H),3.65(m.1H),3.84(br.s,1H),4.0～4.2和4.4～4.65(2m,5H),5.04(t,1H),5.22(d,1H),5.48(d,1H),5.82(m,1H),7.1～7.4(m,10H),8.33(s,1H),8.42(t,1H)。
制备实施例8
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-腺苷
在970毫升丙酮中用49毫升2,2-二甲氧基丙烷和4.97克甲苯-4-磺酸处理40克2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-腺苷。在大约22℃下搅拌该混合物67小时，然后将浆液蒸发并在高速色谱二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱进行色谱提纯，得到39.6克白色固体的标题化合物。将一部分(1.5克)用醋酸乙酯进行重结晶，得到1.27克分析纯的样品，熔点：185～187℃,[α]D-86°(c,0.8％,CHCl3)。
制备实施例9
1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在N,N-二异丙基乙胺(13.2毫升)存在下，在300毫升2-丙醇中使5.66克(14.07毫摩尔)的1-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺1与3.62克(18.3毫摩尔)2,2-二苯基乙胺一起回流加热6小时。将已冷却的溶液蒸发成为棕色泡沫，然后将其在二氧化硅上用醋酸乙酯洗脱提纯，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)0.62(t,3H),1.34(s,3H),1.53(s,3H).2.82(m,2H),4.05(m,1.5H),4.54(m,2.5H),5.40(m,2H),6.18(s,1H),7.1～7.4(m,10H),7.50(t,1H),8.22(s,1H),8,40(m,1H)。
1.R.R.Schmidt等Chem.Ber.,1980,113,2891。
制备实施例10
1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用10毫升三氟醋酸和1.1毫升水处理2.02克1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺，在20℃将得到的溶液搅拌2小时。将该混合物蒸发，用3.75克NaHCO3和30毫升乙醇处理残留物并搅拌1小时。过滤该混合物并用乙醇洗涤该固体。将全部滤液和洗涤液蒸发，并在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)将残留物进行色谱提纯，得到1.96克白色固体的标题化合物，核磁共振(δ,DMSO-d6)1.05(t,3H),3.22(m,2H),4.0～4.2(m,2.5H),4.30(m,1H),4.45～4.65(m,2.5H),5.58(d,1H),5.72(d,1H),5.90(d,1H),7.14～7.40(m,10H),8.36(t,1H),8.43(s,1H),8.52(t,1H)。
制备实施例11
[顺式-(+/-)]-[3-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯
在搅拌着的[顺式-(+/-)]-(3-羟基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯1(0.47克，2毫摩尔)与三乙胺(0.293毫升，2毫摩尔)在10毫升丙酮中的混合物里加入0.163毫升(2.1毫摩尔)甲烷磺酰氯。在2小时后，上述大多数反应物加完，反应再进行1个小时。加入70毫升水和70毫升醋酸乙酯，秀20毫升水洗涤有机相，用MgSO4干燥并蒸发，剩下0.71克固体，在高速色谱二氧化硅上用含50％醋酸乙醋的环己烷洗脱将其进行柱状色谱提纯，得到0.532克标题化合物，m.p.84～85℃(由乙醚进行结晶)。
1．已公布的欧洲专利申请EP-A-322242。
制备实施例12
[反式-(+/-)]-[3-(N,N-二甲基氨基)环戊基]氨基甲酸苯基甲酯
2克的(6.38毫摩尔)[顺式-(+/-)]-[3-[(甲基亚磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯在30毫升33％的二甲胺乙醇溶液中形式的溶液在回流下加热4小时。用250毫升水稀释冷却的混合物，并萃取到醋酸乙酯(3×70毫升)中。用MgSO4干燥萃取液并蒸发剩下油状物，用乙醚/环己烷结晶得到1.28克标题化合物，m.p.85～86℃。
制备实施例13
[反式-(+/-)-3-(N,N-二甲基氨基)环戊胺
用0.17克的10％碳载钯对1.4克(5.34毫摩尔)[反式-(+/-)]-[3-(N,N-二甲基氨基)环戊基]氨基甲酸苯基甲酯在100毫升四氢呋喃中的溶液进行加氢3天。过滤除去催化剂，用20毫升四氢呋喃洗涤，合并有机相用氮气流蒸发，剩下0.412克油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.25～1.65(m,3H),1.7～1.85(m,1H),1.85～2.1(m,2H),2.25(s,6H),2.65(m,1H),3.48(m,1H)。
制备实施例14
[反式-(+/-)]-(3-叠氮基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯
将0.5克(7.69毫摩尔)叠氮化钠在2毫升水中的溶液加到1.74克(5.55毫摩尔)[顺式-(+/-)]-[3-[(甲烷磺酰基)氧代]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯在12毫升二甲基甲酰胺的溶液中，并在100℃加热该混合物0.5小时。用150毫升水稀释冷却的反应混合物，并萃取到醋酸乙酯(3×50毫升)中。用50毫升水洗涤萃取液，用MgSO4干燥并蒸发，剩下1.41克油状标题化合物，经干燥固化，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.4～1.55(m,1H),1.6～1.85(m,2H),1.95～2.3(m,3H),4.05(m,1H),4.17(m,1H),4.72(bs,1H),5.1(s,2H),7.45(s,5H)。
制备实施例15
[反式-(+/-)]-(3-氨基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯
用0.5克的10％碳载钯，通过氢气在搅拌的溶液中鼓泡使4.65克(0.0179毫摩尔)[反式-(+/-)]-(3-叠氮基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯在230毫升乙醇中的溶液加氢40分钟。用硅藻土过滤该混合物，用50毫升乙醇洗涤滤饼。蒸发合并的乙醇溶液，剩下4.2克油状物，然后在50毫升2M盐酸和50毫升醋酸乙酯之间进行分配。用2×20毫升2M盐酸萃取有机相，用Na2CO3溶液调节合并的水相至pH8，再用3×70毫升醋酸乙酯萃取。用MgSO4干燥萃取液并蒸发，剩下0.32克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.25～1.45(m,4H),1.75(t,2H),1.9～2.1(m,1H),2.1～2.3(m,1H),3.47(m,1H),4.2(m,1H),4.72(bs,1H),5.1(s,2H),7.47(s,5H)。
制备实施例16
[反式-(+/-)]-[3-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯
将1.42毫升(18.35毫摩尔)的甲烷磺酰氯加到2.16克(9.19毫摩尔)的[反式-(+/-)]-(3-羟基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯1和2.54毫升(18.35毫摩尔)三乙胺在100毫升丙酮中的搅拌的溶液里。将该混合物搅拌2小时，然后用500毫升水稀释，并萃取到3×100毫升的醋酸乙酯中。用100毫升水洗涤萃取液并用MgSO4干燥，蒸发剩下2.75克固体的标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.45～1.6(m,1H),1.77～1.9(m,1H),1.9～2.1(m,1H),2.1～2.3(m,2H),2.3～2.45(m,1H),3.0(s,3H),4.25(m,1H),4.73(bs,1H),5.1(s,2H),5.2(m,1H),7.35(s,5H)。
1．已公布欧洲专利申请EP～A-322242。
制备实施例17
[顺式-(+/-)]-(3-叠氮环戊基)氨基甲酸苯基甲酯
将0.74克(10.4毫摩尔)叠氮化钠溶于4毫升水中,将此溶液加到2.35克(7.25毫摩尔)[反式-(+/-)]-[3-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯于15毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在100℃加热此混合物2小时，冷却并在50毫升醋酸乙酯与50毫升水之间分配。用2×50毫升醋酸乙酯萃取水相，并用2×50毫升水洗涤合并的萃取液，用MgSO4干燥并蒸发，得到1.92克油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.5S～1.7(m,2H),1.85(m,2H),2.0～2.27(m,2H),4.05(m,1H),4.17(m,1H),5.0(m,1H),5.1(s,2H),7.35(s,5H)。
制备实施例18
[顺式-(+/-)]-(3-氨基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯
用0.2克10％的碳载钯通过氢气向溶液鼓泡的方法对[顺式-(+/-)]-(3-叠氮环戊基)氨基甲酸苯基甲酯(1.46克，5.61毫摩尔)在60毫升乙醇的溶液进行加氢30分钟。过滤除去催化剂，用20毫升乙醇洗涤，并将合并的有机溶液蒸发，剩下1.41克油状物。将1克油状物在5毫升2M盐酸和10毫升醋酸乙酯之间分配。加入水，用2×10毫升醋酸乙酯洗涤水相。用Na2CO3溶液调节至pH9，用3×25毫升醋酸乙酯萃取。用2×20毫升水洗涤萃取液，用MgSO4干燥及蒸发，剩下0.37克油状标题化合物，核磁共振(δ,CDCl3)包括1.25～1.55(m,2H,),1.65～1.95(m,2H),1.9S～2.1(m,2H),3.52(m,1H),4.15(m,1H),5.1(s,2H),5.33(m,1H),7.35～7.45(m,5H)。
制备实施例19
2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1,1-二甲基乙醋
将84.2克(0.386摩尔)的二叔丁基焦碳酸酯加到冰冷的25克(0.53摩尔)70％纯度的3-吡咯啉在150毫升1,4-二噁烷的溶液中。三天后用200毫升醋酸乙酯稀释该混合物并用5×200毫升的水洗涤。用100毫升的醋酸乙酯萃取水相，并将合并的有机溶液用100毫升水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，剩下油状物，在高速色谱二氧化硅上用含30％醋酸乙酯的环己烷洗脱对其进行柱色谱提纯，得到48.6克的油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.45(s,9H),4.12(dd,4H),5.77(m,2H)。
制备实施例20
3-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
将3.9克(0.0226摩尔)的80％过苯甲酸加入到3.55克(0.021摩尔)2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1,1-二甲基乙酯在70毫升二氯甲烷的溶液中，搅拌24小时,这时再加入0.27克(0.00156摩尔)过酸并继续搅拌4小时。加入醋酸乙醋并用10％Na2CO3溶液洗涤该混合物。用50毫升醋酸乙酯萃取水相，并将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，剩下油状物，再在高速色谱二氧化硅上用含30％醋酸乙酯的环己烷洗脱将其进行柱色谱提纯，得到1.52克油状标题化合物。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.45(s,9H)3.42(dd,2H),3.67(s,2H),3.78(dd,2H)。
制备实施例21
[反式-(+/-)]-3-羟基-4-[(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷羧酸-1,1-二甲基乙酯
在35℃将1.32克(7.13毫摩尔)3-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷和2毫升苯甲胺在5毫升1,4-二噁烷及5毫升水中的溶液加热5小时。让反应冷却达18小时，过滤收集生成的固体，并用醋酸乙酯/环己烷进行结晶，得到1.3克标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.4(s,9H),2.32(bs,1H),2.93(bs,1H),3.1(bt,2H),3.4(m,1H),3.7(bs,2H),3.97(bs,1h),5.0(d,1H),7.15～7.35(m,5H)。
制备实施例22
[反式-(+/-)]-3-氨基-4-羟基-1-吡咯烷羧酸-1,1-二甲基乙酯
用0.05克10％的碳载钯对1.1克(3.76毫摩尔)[反式-(+-)]-3-羟基-4-[(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷羧酸-1,1-二甲基乙酯在150毫升乙醇中的溶液加氢3.5小时。过滤除去催化剂，用50毫升乙醇洗涤，将合并的乙醇溶液蒸发，剩下油状物，将其溶于75毫升醋酸乙酯。过滤此溶液并蒸发滤液，剩下固体并用醋酸乙酯/环己烷重结晶，得到0.643克标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.45(s,9H),1.6～2.2(bm,3H),3.1(m,1H),3.3(m,2H),3.68(m,2H),3.98(m,1H)。
制备实施例23
1-氨基环丙烷甲醇
在加入9毫升(70.8毫摩尔)的三甲基氯硅烷的过程中一直搅拌0.771克(35.4毫摩尔)硼氢化锂在20毫升四氢呋喃中的浆液，完成加入后将该混合物搅拌5分钟。然后在5分钟的时间分批加入1.95克(17.7毫摩尔)环丙烷甲酸，并在室温下搅拌18小时。在10分钟的时间内滴加30毫升甲醇，然后浓缩该混合物，剩下胶状物，再用50毫升20％的KOH溶液处理该胶状物，并用4×75毫升二氯甲烷萃取。用Na2SO4将合并的萃取液干燥并蒸发，得到0.286克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.5～0.6及0.6～0.7(m,4H),1.8(s,3H),3.47(s,2H)。
制备实施例24
(+/-)-4-三甲硅氧基-1H-吡咯烷-2-酮
在回流下加热1.0克(8.39毫摩尔)(+/-)-4-氨基-3-羟基丁酸、110毫升二甲苯、12.4毫升(58.7毫摩尔)六甲基二硅氮烷和2滴三甲基氯硅烷4小时，然后将冷却的混合物倒入250毫升乙醇中；蒸发得到的溶液剩下固体。将其溶于150毫升氯仿中并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至于。在高速色谱二氧化硅上用含有5～25％甲醇的氯仿洗脱将残渣进行柱色谱提纯，得到0.757克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)0.1～0.3(m,9H),2.28和2.55(dd和dd,2H),3.25和3.6(dd和dd,2H),4.5～4.6(m,1H),5.6～5.7(m,1H)。
制备实施例25
(+/-)-4-[(甲基磺酰)氧基]-1 H-吡咯烷-2-酮
用2.9毫升(11.5毫摩尔)4M盐酸处理2.0克(11.5毫摩尔)(+/-)-4-三甲硅氧基-1H-吡咯烷-2-酮在30毫升乙腈中的溶液，搅拌混合物45分钟,然后蒸发剩下棕色油状物。此油状物与2×10毫升甲苯形成共沸物，然后溶于40毫升丙酮，再与1.8毫升(23毫摩尔)甲烷磺酰氯和3.2毫升(23毫摩尔)三乙胺一起搅拌2.5小时。再加入0.9毫升(11.5毫摩尔)甲烷磺酰氯和1.6毫升(11.5毫摩尔)三乙胺，再反应16小时。再加入1.35毫升(17.3毫摩尔)甲烷磺酰氯和2.4毫升(17.3毫摩尔)三乙胺，混合物再搅拌2小时然后蒸发剩下固体，在高速色谱二氧化硅上用含有5～10％甲醇的氯仿对其进行柱色谱提纯，得到0.813克固体标题化合物，可用醋酸乙酯/环己烷结晶，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括2.59和2.78(dd和dd,2H),3.09(s,3H),3.68和3.81(bd和dd,2H),5.37～5.45(m,1H),5.5～5.7(m,1H)。
制备实施例25
(+/-)-4-氨基-1H-吡咯烷-2-酮盐酸盐
在室温下搅拌0.8克(4.9毫摩尔)(+/-)-4-[(甲基磺酰基)氧代]-1H-吡咯烷-2-酮和0.348克(5.39毫摩尔)叠氮化钠在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液65小时，然后在50℃加热6小时。加入水以冷却反应，将产物萃取到8×20毫升醋酸乙酯中，将合并的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩至15毫升。用0.165克10％的碳载钯以通过溶液用氢鼓泡的方式对此溶液在25毫升的乙醇中加氢1小时。通过硅藻土过滤该混合物，浓缩滤液至10毫升，将其与0.88毫升(4.9毫摩尔)4M盐酸一起搅拌。3小时后蒸发该混合物并干燥，得到一种固体，将其在乙醇中搅拌0.5小时过滤收集，得到0.402克60％的标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括2.2～2.58(2×dd,2H),3.24和3.55(2×dd,2H),3.85～3.96(m,1H),7.82-7.87(bs,1H),8.3-8.5(bs,3H)。
制备实施例27
[顺式-(+/-)]-(2-羟基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯
用30.9克(292毫摩尔)Na2CO3和8.34毫升(58.4毫摩尔)氯甲酸苄酯处理6.3克(58.4毫摩尔)[顺式-(+/-)]-2-氨基环戊醇1在100毫升1.4-二噁烷与50毫升水中的溶液。在21℃将得到的混合物搅拌过夜。然后倒入到300毫升2N盐酸中并用3×100毫升醋酸乙酯萃取。用200毫升盐水洗涤全部有机溶液并用Na2SO4干燥，蒸发为油状物(17.13克)，用二氧化硅及环己烷/醋酸乙酯(2∶1)洗脱进行提纯，得到6.089克标题化合物白色固体，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.4～2.1(m,7H),3.88(m,1H),4.18(m,1H),5.11(br.s,3H),7.35(m,5H)。
1.R.A.B.Bannard等Canad.J.Chem.,1971,49.2064。
制备实施例28
[顺式-(-/-)]-[2-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯
在21℃向搅拌着的2.50克(10.6毫摩尔)[顺式-(+/-)]-(2-羟基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯和3.35毫升(23.9毫摩尔)三乙胺在125毫升二氯甲烷的混合物中加入1.85毫升(23.9毫摩尔)甲基磺酰氯。在21℃下将得到的黄色溶液搅拌过夜。然后用100毫升水和100毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发为4.20克黄色油状物。在二氧化硅上用环己烷/醋酸乙酯(3∶2)洗脱提纯该油状物，得到3.29克黄色油状标题化合物，静置结晶，熔点74～76℃。
制备实施例29
[反式-(+/-)]-(2-叠氮环戊基)氨基甲酸苯甲基酯
搅拌3.23克(10.3毫摩尔)[顺式-(+/-)]-[2-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸苯基甲酯在50毫升N,N-二甲基甲酰胺和10毫升水中的溶液，并用0.823克(12.66毫摩尔)叠氮化钠处理之，然后搅拌得到的溶液并在100℃的油浴中加热2.5小时，然后再冷至21℃。用200毫升水稀释此混合物，用3×100毫升醋酸乙酯进行萃取。用2×100毫升水和200毫升盐水先后洗涤全部有机溶液，再用Na2SO4干燥，蒸发得到2.63克黄色油状物，在二氧化硅上用环己烷/醋酸乙酯(4∶1)洗脱将其提纯，得到2.00克浅黄油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.4～1.55(m,1H),1.6～1.8(m,3H),1.9～2.05(m,1H),2.05～2.2(m,1H),3.72(m,1H),3.90(m,1H).4.70(br.s,1H),5.12(s,2H),7.35(m,5H):ir(CHBr3)2101cm-1(N2)。
制备实施例30
[反式-(+/-)]-(2-氨基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯
将0.25克[反式-(+/-)]-(2-叠氮环戊基)氨基甲酸苯甲酯在20毫升乙醇中的溶液在氮气保护下慢慢加入0.025克10％的碳载钯催化剂在2毫升乙醇里的悬浮液中。氢气鼓泡通过该悬浮液20分钟，然后立即用氮气吹扫该混合物并通过硅藻土过滤。蒸发滤液成为0.17克油状物。将该油状物溶于20毫升醋酸乙酯，再用2×25毫升的2N盐酸萃取。用25毫升醋酸乙酯覆盖在全部水溶液之上，再用固体Na2CO3碱化。再用25毫升醋酸乙酯萃取水层，用盐水30毫升洗涤全部有机溶液，用Na2SO4干燥并蒸发，得到0.104克黄色油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.3～1.5(m,2H),1.55～1.85(m,2H),1.9～2.25(m,2H),3.03(q,1H),3.60(m,1H),4.75(br.s,1H),5.10(s,2H),7.35(m,5H)。
制备实施例31
[(3aα,4α,6aα)-(+/-)]-N-[四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂环戊烯]-4-基]-N-(苯基甲基)胺和(1α,2β,3α)-2-(苯基甲基)氨基-1,3-环戊烷二醇
搅拌2.5克(25毫摩尔)[(1α,2β,5α)-(+/-)]-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-醇1、2.75毫升(25.2毫摩尔)苄胺和15毫升水的混合物并回流加热5小时。蒸发该溶液得到棕色油状物，将其溶于30毫升丙酮，并用14毫升2,2-二甲氧基丙烷和4.7克4-甲苯磺酸-水合物处理。搅拌该混合物并在回流下加热过夜，然后冷却。将该混合物在200毫升5％的NaHCO3溶液与200毫升醋酸乙酯之间进行分配。再用2×100毫升醋酸乙酯萃取水层，留下水溶液和有机溶液。用50毫升盐水洗涤全部有机溶液，再用Na2SO4干燥并蒸发得到棕色油状物，在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙醇/环己烷(3∶1)洗脱将其提纯，得到3.41克浅棕色油状[(3aα,4α,6aα)-(+/-)]-N-[四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯]-4-基]-N-(苯基甲基)胺，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.30(s,3H),1.42(s,3H),1.5、1.8、2.0(ms,4H),3.80(br.s,2H),4.24(d,1H),4.74(t,1H),7.2～7.45(m,5H)。
合并的水层蒸发得到湿润的固体，将其与3×200毫升的醋酸乙酯一起振摇。过滤此有机溶液，用Na2SO4干燥并蒸发，得到白色固体。再在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷∶乙醇∶0.880的氨(50∶8∶1)洗脱将其提纯，得到0.410克近于纯白的固体(1α,2β,3α)-2-(苯基甲基)氨基-1,3-环戊二醇核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.4～1.6,1.65～1.85(ms,4H),2.05(br.s,1H),2.61(t,1H),3.6～3.75(m,2H),3.81(s,2H),4.67(d,2H),7.15～7.4(m,5H)。
1.T.Itoh等J.Am.Chem.Soc.,1979,101,159。
制备实施例32
[(3aα,4α,6aα)-(+/-)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-胺
用1.0克10％的碳载钯催化剂对在80毫升乙醇中的3.2克(12.9毫摩尔)[(3aα,4α,6a α)-(+/-)]-[四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]-N-(苯基甲基)胺进行加热氢5.5小时。过滤掉催化剂并将滤液蒸发得到2.02克浅灰色液体标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d5),1.18(s,3H),1.30(s,3H),1.5～1.6,1.65～2.0(ms,4H),3.19(d,1H),4.12(d,1H), 4.61(t,1H)。
制备实施例33
(1α,2β,3α)-2-氨基-1,3-环戊二醇
用0.125克10％的碳载钯催化剂对在20毫升乙醇中的0.380克(1α,2β,3α)-2-氨基-1,3-环戊二醇加氢7小时。过滤掉催化剂并蒸发滤液，得到0.220克浅棕色油状标题化合物，在4℃储存而固化，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.45(m,2H),1.75(m,2H),3.2～3.55(m,3H),4.7(m,2H)。
制备实施例34
[1R-(exo,exo)]-5,6-二羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮
搅拌在39毫升水中的12.67克(108毫摩尔)的N-甲基吗啉，并用4毫升四氧化锇在叔丁醇中的2.5％溶液和16毫升叔丁醇处理。加入在50毫升叔丁醇中的10克(91.6毫摩尔)[1R-(exo,exo)]-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮1。将得到的棕黑色溶液在70℃搅拌30分钟，然后在25分钟内冷至55℃。加入0.900克亚硫酸氢钠，将混合物冷却至30℃并在30℃搅拌30分钟。加入4克活性炭，将混合物在25～30℃搅拌30分钟。用硅藻土过滤混合物，再用3×20毫升甲醇洗涤残渣。全部滤液和洗涤液都蒸发，用3×20毫升甲苯进行蒸发使共沸至干。将残液放在100毫升甲醇中加热至回流。然后乘热过滤，再蒸发至大约35毫升，在4℃下放置过夜。过滤出固体，用2×10毫升的冷变性酒精洗涤并干燥，得到7.69克棕色固体的标题化合物，[α]D-99°(H2O,c=1.4％)。
1.S.J.C.Taylor等J.Chem.Soc.CHem.Commun,1990,1120
制备实施例35
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-氨基-2,3-二羟基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐
在85毫升3N的盐酸中搅拌11.815克[1R-(exo,exo)]-5,6-二羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮的溶液，并在回流下加热1小时。在真空下蒸发反应混合物，然后用2×40毫升的甲醇和6×40毫升的甲苯进行蒸发。用70毫升1N甲醇HCl溶液处理残液，再回流加热2小时。再在真空下蒸发浓缩冷却的混合物，加入100毫升2-丙醇，将混合物搅拌1小时。过滤此悬浮液并干燥残渣，得到16.095克灰色固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.70(m,1H),2.25(m,1H),2.75(m,1H),3.30(m,1H),3.65(s,3H),3.75(t,1H),4.05(t,1H),4.15(m,2H),8.25(s,3H)。
制备实施例36
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-2,3-二羟基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊羧酸甲酯
将在35毫升水中的2.054克[1S-(1α,2β,3β,4)]-4-氨基-2,3-二羟基环戊羧酸甲酯盐酸盐的溶液冷却到0℃，然后用Na2CO3处理(3.19克)。将混合物搅拌10分钟，然后滴加1.52毫升氯甲酸苄基酯在60毫升1,4-二噁烷中的溶液。在0～5℃搅拌反应进行30分钟。然后让其升温至21℃搅拌2.5小时。用醋酸乙酯稀释该悬浮液，再用2N盐酸洗涤，用新鲜醋酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发得到2.702克白色固体标题化合物，将少量(0.058克)标品用2-丙醇重结晶，得到0.058克白色针状分析试样。分析发现含C 58.4％、H 6.25％、N 4.45％，而C15H19NO6要求C 58.25％、H 6.2％、N 4.5％。
制备实施例37
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-6-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
将溶在400毫升丙酮中的21.385克[1S-(1α,2β,3β,4α)]-2,3-二羟基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊羧酸甲酯用75毫升2,2-二甲氧基丙烷和1,58克甲苯-4-磺酸处理，并在21℃下搅拌此溶液过夜。蒸发反应混合物，在醋酸乙酯和8％的NaHCO3溶液之间分配残留物。分离出水层并用醋酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发得到淡黄棕色固体，用二异丙基醚对其重结晶，得到18.452克白色晶体目标化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.30(s,3H),1.45(s,3H),1.95(d,1H),2.45(m,1H),3.00(d,1H),3.70(s,3H),4.15(t,1H),4,50(d,1H),4,80(d,1H),5.10(t,2H),5.70(m,1H),7.35(m,5H)。
制备实施例38
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
将溶于400毫升乙醇的18.4克(52.67毫摩尔)的[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-6-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯在氮气保护下加到1.87克10％的碳载钯在100毫升乙醇的悬浮液中。然后对混合物加氢6.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物。蒸发滤液得到11.304克浅黄色油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.30(s,3H),1.35(s,2H),1.45(s,3H),1.95(dt,1H),2.30(dt,1H),2.90(m,1H),3.45(m.1H),3.70(s,3H),4.25(d,1H),5.10(d,1H)。
制备实施例39
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-四氢-6-(甲酰基氨基)-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
在50℃由1.37毫升甲酸和3.46毫升醋酸酐制备3.2克(36.37毫摩尔)甲乙酸酐达2小时。然后将其溶于50毫升无水四氢呋喃后慢慢加入到搅拌着的在100毫升乙醚中的6.062克(28.16毫摩尔)[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯的溶液中。在21℃搅拌该混合物2小时，蒸发至干。用异丙醇对残渣进行重结晶，得到4.2434克淡粉色晶体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.30(s,3H),1.45(s,3H),1,95(d,1H),2.50(m,1H),3.10(m,1H),3.75(s,3H),4.50(m,3H),4.80(d,1H),6.80(m,1H),8.15(s,1H)。
蒸发母液，并在二氧化硅上以二氯甲烷/甲醇(25∶1)为洗脱液再得到1.762克标题化合物。
制备实施例40
[3aR-(3aα,4α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
用8.27毫升(59.33毫摩尔)的三乙胺和2.31毫升(24.72毫摩尔)的磷酰氯滴加处理在-40℃的6.014克(24.72毫摩尔)[3aR-(3aα,4a,6α,6aα)]-四氢-6-(甲酰氨基)-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂戊烯-4-羧酸甲酯在50毫升二氯甲烷中的溶液。在-40℃下搅拌反应20分钟，然后让其升温至21℃再搅拌5小时。将混合物倒入含有25克Na2CO3的300毫升冰水中，用2×100毫升的二氯甲烷萃取。合并有机相用200毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发并用2×50毫升甲苯共沸蒸馏。将残留物于4℃保存过夜。在氮气保护下将在400毫升无水甲苯中的9.31毫升(34.61毫摩尔)的三正丁基氢化锡的溶液加热到100℃，并在20分钟内，用上述残留物在150毫升无水甲苯中的溶液滴加处理。同时加入0.27克2,2′-偶氮-(2-甲基丙腈)。在110℃搅拌反应2小时，然后让其冷却至21℃并真空蒸发。在高速色谱二氧化硅上用环己烷/醋酸乙酯(2∶1)洗脱提纯该残留物，得到清澈油状的2.709克标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3),1.30(s,3H),1.45(s,3H),1.70～1.95(m,3H),2.10(m,1H),2.90(d,1H),3.70(s,3H),4.70(t,1H),4.85(d,1H)。
制备实施例41
[3aR-(3aα,4α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸
用2.10克(37.35毫摩尔)NaOH处理在50毫升水和5毫升甲醇中的2.492克(12.45毫摩尔)[3aR-(3aα,4α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯基并-1,3-二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯。在21℃下轻轻搅拌该混合物2.5小时。然后用50毫升醋酸乙酯洗涤该混合物，然后在冰中冷却并用50毫升醋酸乙酯覆盖之。用2N盐酸将混合物调至pH2，并再用2×25毫升醋酸乙酯萃取水层。用盐水(50毫升)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发得到2.318克白色晶体的标题化合物，将少量用己烷重结晶得到0.13克分析试样,m.p.72～73℃，分析发现，C58.1％,H7.7％，而C2H14O4要求C 58.05％,H 7.6％。
制备实施例42
[3aR-(3aα,4α,6aα)]-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-氨基甲酸苯基甲酯
在氮气保护下，用4.75毫升(45.88毫摩尔)苄醇、3.20毫升(22.94毫摩尔)三乙胺和4.94毫升(22.94毫摩尔)二苯基磷酰叠氮化合物处理在100毫升无水1,4-二噁烷中的4.27克(22.9毫摩尔)的[3aR-(3aα,4α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸。搅拌得到的溶液并加热到90℃过夜，然后让其冷却到21℃，真空浓缩，将残留物溶于100毫升醋酸乙酯并用1N盐酸洗涤。用100毫升醋酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机萃取液并用Na2SO4干燥，蒸发成为油。为了以醋酸苄酯的形式除去过量的苄醇，将该油溶于150毫升二氯甲烷中，冷却至5～10℃，并用5.6克(45.9毫摩尔)二甲基氨基吡啶和4.33毫升(45.9毫摩尔)醋酸酐处理。在21℃下搅拌得到的溶液1.5小时，然后用100毫升2N盐酸洗涤。用2×100毫升二氯甲烷萃取水层，然后用200毫升盐水洗涤合并的有机萃取液，用Na2SO4干燥并蒸发成为油，然后用二氧化硅以乙醚/环己烷(2∶1)洗脱将其提纯，得到4.588克白色固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.30(s,3H),1.45(s,3H),1.55(m,1H),1.75(m,1H),1.90(dd,1H),2.10(m,1H),3.95(t,1H),4.45(d,1H),4.60(m,1H),4.70(t,1H),5.10(s,2H),7.35(s,5H)。
制备实施例43
[3aR-(3aα,4α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂戊烯-4-胺
在氮气保护下在搅拌着的0.20克10％碳载钯催化剂在乙醇中的悬浮液里滴加2.0克(686毫摩尔)[3aR-(3aα,4α,6aα)]-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苯基甲酯在80毫升乙醇中的溶液。在21℃对该悬浮液加氢4.5小时，然后经硅藻土过滤。蒸发滤液得到1.053克清澈油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.25～1.45(m,9H),1.75～2.10(m,3H),3.40(d,1H),4.20(d,1H),4.75(t,1H)。
制备实施例44
(S)-3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]己二酸-1-甲酯-6-苯基甲酯
在0℃将2毫升4-甲基吗啉加到6.75克(20毫摩尔)叔丁氧基羰基-L-谷氨酸5-苄酯在60毫升醋酸乙酯中的溶液。然后加入2.61毫升(20毫摩尔)氯甲酸异丁酯产生沉淀，在0℃下搅拌混合物15分钟，然后在0℃通过硅藻土过滤到一烧瓶中。用预先冷却的醋酸乙酯洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液在5分钟内用溶于100毫升的乙醚中的30毫摩尔的偶氮甲烷处理，让反应在0℃继续3小时，然后温度恢复到室温。通过溶液用氮气鼓泡以除去过量的偶氮甲烷，然后将其浓缩得到黄色胶状物。将该胶状物溶于100毫升甲醇，用1克(4.4毫摩尔)的苯甲酸银和10毫升(70毫摩尔)三乙胺处理，然后在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩黑色溶液，然后将残液溶于100毫升醋酸乙酯中，再用100毫升NaHCO3泡和水溶液，100毫升水、2×100毫升1M KHSO4水溶液和100毫升盐水洗涤。经过MgSO4干燥的有机相被蒸发剩下黄色油状物，在高速色谱二氧化硅上，用15～50％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液进行柱色谱梯度洗脱提纯，得到1.972克白色固体的标题化合物，用环己烷结晶，m.p.60-61℃，[α]D-21°(CHCl3 c=1％)。
制备实施例45
(S)-(3-氧代环戊基)氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯
在4℃将5.83毫升2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液滴加到搅拌着的3.16毫升(15毫摩尔)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷在30毫升四氢呋喃的溶液中。20分钟后，该溶液冷却到-60℃，在5分钟内滴加溶于10毫升四氢呋喃的1.522克(4.16毫摩尔)的(S)-3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]己二酸1-甲酯-6-苯基甲酯。将该溶液搅拌10分钟，然后加入5毫升pH7缓冲溶液，再用200毫升二氯甲烷和300毫升pH缓冲溶液稀释该混合物。用2M盐酸将水相调至pH6.5，然后分离有机相。用2×200毫升二氯甲烷萃取水相，用MgSO4干燥合并的有机相，然后蒸发留下固体。将该固体溶于45毫升乙醇，并在0.5克10％的碳载钯之上加氢4小时。用氮代替氢，再搅拌反应18小时，然后通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，蒸发剩下固体，在高速色谱二氧化硅上用25～40％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱进行柱色谱提纯，得到0.437克白色固体标题化合物，用异丙基醚结晶，m,p.97-98℃,[α]D-48°(CHCl3 c=0.52％)。
制备实施例46
(1S-反式)-(3-羟基环戊基)氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯
用3毫升四氢呋喃稀释1.99毫升1M的三(1,2-二甲基丙基)硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液，冷却至-78℃，再在0℃下用0.38克(1.66毫摩尔)(S)-(3-氧代环戊基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯在2毫升无水四氢呋喃中的溶液进行滴加处理。在-78℃搅拌反应2小时，让其在1小时内恢复到室温。滴加2毫升的水，然后用20毫升的水和30毫升醋酸乙酯稀释该混合物。用20毫升水洗涤有机相，用MgSO4干燥，再蒸发得到不纯的产物，在高速色谱二氧化硅上开始用15％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，然后逐渐过渡到用纯的醋酸乙酯洗脱，对其进行色谱提纯。初期馏份得到0.16克油状的(1S-顺式)-(3-羟基环戊基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯，其核磁共振nmr(d,CDCl3)1.43(s,9H),1.50～2.10(m.6H),3.97～～4.10(m.1H),4,32～4.40(m,1～H),5.00～5.12(m,1H)。
末期馏份得到0.124克固体标题化合物，用二异丙基醚将其结晶，m.p.83～85℃,[α]D+1.4°(CHCl3c=0.54％)。
制备实施例47
(1S-反式)-[3-(甲酰氧基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
将0.164毫升(1.23毫摩尔)的偶氮二羧酸二乙酯滴加到搅拌着的0.124克(0.61毫摩尔)(1S-顺式)-(3-羟基环戊基)氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯、0.323克(1.23毫摩尔)的三苯基膦和0.046毫升(1.23毫摩尔)甲酸的溶液中，该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该溶液浓缩，在高速色谱二氧化硅上用10～30％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，对其进行柱色谱提纯，用二异丙基醚结晶，得到0.07克白色针状标题化合物，m.p.84-85℃,[α]D-1 2.7°(CHCl3 c=0.55％)。
制备实施例48
(1S-反式)-(3-羟基环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
用0.707克(7.06毫摩尔)的KHCO3在1.5毫升水中的浆液处理0.081克(0.35毫摩尔)(1S-反式)-[3-(甲酰氧基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯在3毫升甲醇中的溶液，将其在室温下搅拌2小时。然后用20毫升水和20毫升醋酸乙酯稀释该混合物，并用2×20毫升醋酸乙酯萃取水相。用MgSO4干燥合并的水相，蒸发剩下固体，在高速色谱二氧化硅上用30-40％的醋酸乙烯在环己烷中的溶液洗脱对其进行柱色谱提纯，在二异丙基醚结晶，得到0.037克标题化合物，m.p.83-85℃[α]D 0.0°(CHCl3 c=0.55％)。
制备实施例49
(S)-[1-[[(甲基磺酰基)氧]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯
将6.45毫升甲烷磺酰氯加到搅拌着的12.0克(0.042摩尔)的(S)-[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基乙酯1和11.7毫升三乙胺在190毫升丙酮的溶液中。完全加完后，混合物再搅拌0.5小时，并用700毫升水和600毫升醋酸乙酯稀释。用2×500毫升醋酸乙酯萃取水相，再用2×500毫升的水洗涤合并的有机溶液，用MgSO4干燥，蒸发剩下固体，用40-60％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液对其进行色谱提纯，得到13.95克标题化合物，MH+=364。
1.A.Correa等Synth.Commun.,1991,21(1),1。
制备实施例50
(S)-[1-(叠氮甲基)-2-苯乙基]氨基甲酸苯基甲酯
在80℃将2.0克(5.5毫摩尔)(S)-[1-[[(甲基磺酰基)氧]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液与0.43克(6.6毫摩尔)叠氮化钠一起加热4.5小时。然后将反应冷却，倒入100毫升冰水和70毫升醋酸乙酯中。用2×70毫升醋酸乙酯萃取水相，然后用50毫升水洗涤萃取液，用MgSO4干燥，蒸发剩下油状物，在高速色谱上用20％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱进行提纯，得到1.51克油状标题化合物，MH+=312。
制备实施例51
(S)-[1-(氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯
通过向溶液通入氢气鼓泡的方法，在0.019克10％的碳载钯上对0.104克(0.323毫摩尔)的(S)-[1-[(叠氮甲基)-2-苯乙基]氨基甲酸苯基甲酯在5毫升乙醇中的溶液进行加氢20分钟。过滤除去催化剂，蒸发滤液留下油状物，将其溶于15毫升醋酸乙酯中，过滤该溶液。蒸发滤液得到0.102克油状标题化合物，静置固化MH+=284。
制备实施例52
(S)-[1-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯
将80毫升水、3.91克(3.69毫摩尔)的Na2CO3和8.05克(3.69毫摩尔)的焦碳酸二叔丁酯加到3.5克(12.3毫摩尔)(S)-[1-(氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯在80毫升1,4-二噁烷中的溶液里，并将该混合物搅拌3.3小时。加入500毫升醋酸乙酯和500毫升水，然后用2×500毫升醋酸乙酯萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，蒸发剩下固体，在高速色谱二氧化硅上用10-27％的醋酸乙醋在环己烷中的溶剂洗脱对其进行柱色谱提纯，得到3.093克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.42(s,9H),2.76及2.82～2.93(dd和m,2H),3.1～3.3(m,2H),3.87～4.0(m,1H),5.08(s,2H),7.1～7.4(m,10H)。
制备实施例53
(S)-(2-氨基-3-苯基丙基)-氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯
在氢气气氛下搅拌2.89克(7.51毫摩尔)的(S)-[1-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯和0.171克10％的碳载钯在70毫升乙醇中的混合物2天。用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液得到2.18克固体标题化合物。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.43(s,9H),2.5～2.62和2.83(m和dd,2H),3.0和3.1～3.25(m,2H),3.25～3.4(m,1H),5.0～5.15(m,1H),7.15～7.35(m,5H)。
制备实施例54
(S)-[1-(羟基甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
将1.804克(6.77毫摩尔)(S)-[2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(3-吡啶基)丙酸在30毫升无水四氢呋喃中的混合物冷却到-10℃。用0.74毫升(6.77毫摩尔)4-甲基吗啉滴加处理，5分钟后，用0.65毫升(6.77毫摩尔)氯甲酸乙酯滴加处理。将该溶液搅拌25分钟，然后在过滤后在0℃分批加入到搅拌着的0.64克(16.1毫摩尔)硼氢化钠在25毫升水的溶液中。将反应物搅拌25分钟，然后让其在3小时内恢复到室温，用2M盐酸将溶液的pH值调节到pH3，再搅拌0.7小时，再用NaHCO3溶液将pH值调为7。用3×150毫升醋酸乙酯萃取该混合物，用MgSO4干燥萃取液并蒸发至干。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷∶乙醇∶0.880的氨(100∶8∶1)洗脱对残渣进行柱色谱提纯。柱中流出的不纯馏份重新提纯并加到由柱中得到的纯馏份中，得到1.274克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.4(s,9H),2.8～2.95(m,2H),3.61(m,2H),3.8～3.9(m,1H),4.8～4.9(m,1H),7.2～7.3、7.6和8.45～8.52(m,d,m,4H)。
制备实施例55
(S)-β-氨基-3-吡啶丙醇二盐酸盐
在1.27克(5.03毫摩尔)(S)-[1-(羟甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯在3毫升1,4-二噁烷的溶液中加入10毫升HCl饱和的1,4-二噁烷，接着再加入10毫升1,4-二噁烷。2小时后在室温下过滤收集固体沉淀，用5毫升1,4-二噁烷洗涤，再用乙醚洗涤，真空干燥得到0.928克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括3.11(bd,2H),3.4～3.7(m,3H),7.86(dd,H),8.1～8.3(bs,3H),8.45(d,1H),8.81(d,1H),8.9(s,1H)。
制备实施例56
(3aα,5α,6aα)-(四氢-2,2-二甲基-4 H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酸苯基甲酯
在氮气保护下用2.22毫升(21.5毫摩尔)苄醇、1.50毫升(10.74毫摩尔)三乙胺和2,31毫升(10.74毫摩尔)二苯基磷酰叠氮化物处理2.00克(10.74毫摩尔)(3aα,5α,6aα)-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂戊烯-5-羧酸1在无水1,4-二噁烷中的溶液。在90℃的油浴中搅拌得到的溶液过夜，然后让其冷却到21℃。蒸发该混合物，在80毫升醋酸乙酯和80毫升1N的盐酸之间分配该残渣。用50毫升新鲜醋酸乙酯萃取水层，用100毫升盐水洗涤全部有机溶液，用Na2SO4干燥，蒸发得到7.24克浅黄油状物。在二氧化硅上用二乙醚/环己烷(2∶1)洗脱提纯该油状物，得到2.055克白色固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)1.25(s,3H),1.3～1.5(m,2H),1.45(s,3H),2.25(dd,2H),4.25(m,1H),4.5～4.7(m,3H),5.10(s,2H),7.3～7.4(m,5H)。
1.W.H.Rastetter和D.P.Phillion,J.0rg.Chem.,1981,
46,3204
制备实施例57
(3aα,5α,6aα)-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂戊烯-5-胺
在氮气保护下将2.05克(7.06毫摩尔)(3aα,5α,6aα)-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-氨基-甲酸苯基甲酯在50毫升乙醇中的溶液滴加到搅拌的0.210克10％的碳载钯在乙醇中的悬浮液里。然后该混合物搅拌加氢过夜。用硅藻土过滤该混合物，蒸发滤液得到1.24克浅黄色油状标题化合物，在4℃下静置固化，m.p.55～57℃，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.25(s,3H),1.2～1.5(m,2H),1.45(s,3H),2.10(dd,2H),3.60(m,1H),4.52(m,2H)。
制备实施例58
(1α,2α,4β)-4-氨基-1,2-环戊二醇盐酸盐
在无水氮气保护下,将制备实施例56的(3aα,5α,6aα)-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-氨基甲酸苯基甲酯在70毫升乙醇中的溶液滴加到0.190克的10％碳载钯中。在21℃将混合物加氢过夜，然后用硅藻土过滤。用20毫升2.5M HCl乙醇溶液和2毫升水处理滤液，在65℃加热该混合物3.5小时。蒸发该混合物，再次用15毫升的2.5M HCl乙醇溶液和1毫升水处理残液。将该溶液在65℃加热2小时，然后蒸发得到白色固体0.995克。用甲醇/醋酸乙酯重结晶得到0.373克白色结晶标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.6～1.8(m,2H),1.8～2.0(m,2H),3.60(m,1H),4.00(s,2H),4.60(br.s,1H),8.05(br.s,3H)。
制备实施例59
5-氨基-1H-四唑乙烷胺
将6.0克(58.2毫摩尔)5-氨基四唑和8.36克(208毫摩尔)NaOH在30毫升乙腈中的混合物搅拌0.5小时。加入7.26克(62.4毫摩尔)的2-氯乙基胺盐酸盐和0.788克(2.32毫摩尔)四丁基硫酸氢铵，回流加热该反应18小时。过滤该混合物，蒸发滤液剩下油状物，将其溶于48％的HBr水溶液。用150毫升乙醇稀释该溶液，然后蒸发剩下可以立即固化的油状物。用热乙醇漂洗该固体，剩下棕色胶状物，将其溶于水，蒸发该溶液至干，在干燥后得到1.62克固体。将该乙醇的体积变小并使其产生结晶。得到0.879克固体，将其与由水溶液得到的固体合并，并在乙醇中与稍微过量的NaOH一起搅拌，直至得到清澈的溶液。将此溶液先吸附到新鲜硅胶上，再用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(100∶8∶1)至(30∶8∶1)洗脱使其提纯。蒸发含有产物的馏份剩下0.217克油状标题化合物。MH+=129。
制备实施例60
(反式)-(4-氨基环己基)氨基甲酸苯基甲酯
将22.8克(200毫摩尔)反式-1,4-环己二胺在100毫升无水1,4-二噁烷中的溶液冷却至5-10℃，然后用4.98克(20毫摩尔)1-[[(苯甲氧基)羟基]氧]-2,5-吡咯烷酮在50毫升二噁烷中的溶液滴加处理3小时。混合物恢复至21℃，然后再搅拌2小时，并过滤。蒸发滤液得到固体，在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(30∶8∶1)洗脱将其提纯，得到2.58克白色固体的目标化合物。MH+=249。
制备实施例61
反式(4-N,N-二甲基氨基环已基)氨基甲酸苯基甲酯
将0.2克(0.805毫摩尔)(反式)-(4-氨基-环乙基)氨基甲酸苯基甲酯在5毫升甲醛和0.1毫升甲酸中的溶液回流加热1.5小时。再加入2.5毫升甲醛，再继续反应2.5小时。将冷却的混合物倒入50毫升饱和NaHCO3溶液中，用3×30毫升醋酸乙酯萃取。用2×30毫升的水洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，蒸发得到油状物，在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(30∶8∶1)洗脱将其提纯，得到油状标题化合物。MH+=279。
制备实施例62
反式-(4-N,N-二甲基氨基)环己胺
将0.245克(0.887毫摩尔)反式-(4-N,N-二甲基氨基环己基)氨基甲酸苯基甲酯在10毫升乙醇中的溶液，先用0.03克10％的碳载钯，后面再加入两次每次0.05克该催化剂使其加氢50小时。过滤反应混合物，用乙醇洗涤该催化剂。蒸发滤液和洗涤液得到0.097克油状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.0～1.05(m,2H),1.1～1.4(m,2H),1.4～1.8(m,2H),1.8～2.05(m,4H),2.05～2.25(m,1H),2.27(s,6H), 2.58～2.72(m,1H)。
制备实施例63
(1S-顺式)-[3-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
将0.98毫升(12.6毫摩尔)甲基磺酰氯在4℃加入到搅拌着的1.41克(7.01毫摩尔)(1S-顺式)-(3-羟基环戊基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯和1.76毫升(12.6毫摩尔)三乙胺在55毫升丙酮的混合物中。在4℃下将得到的含有白色沉淀的混合物搅拌1小时，在21℃下再搅拌2.25小时，然后用150毫升水稀释，用3×100毫升醋酸乙酯萃取。用50毫升水洗涤全部有机溶液，用MgSO4干燥，蒸发得到白色固体。将其溶于25毫升热二乙基醚中，然后冷却到4℃达2小时，在此之后加入25毫升环己烷，立即产生沉淀。让该混合物在4℃下再放置3小时，然后过滤出固体，用冷环己烷/二乙基醚(2∶1)洗涤，然后干燥，得到1.202克白色固体标题化合物，m.p.88-89℃,[α]D-11.11°(CHCl3 c=0.54％)。
制备实施例64
(1S-反式)-[3-(N,N-二甲基氨基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
将1.452克(5.20毫摩尔)(1S-顺式)-[3-[(甲基磺酰基)氧]环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯在25毫升的33％二甲胺乙醇溶液中回流加热3.75小时。然后让其冷却。用100毫升水稀释该溶液，再用3×100毫升醋酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥全部有机溶液并蒸发得到黄色胶状物。在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(由100∶8∶1变化到30∶8∶1)洗脱使其提纯，得到0.988克83％的棕色膜状物。将其一部分溶于异丙基醚再蒸发得到0.139克棕色固体标题化合物，m.p.65-67℃,[α]D-40.35°(CHCl3 c=0.57％)。
制备实施例65
(1S-反式)-3-(N,N-二甲氨基)环戊基胺二盐酸盐
用15毫升1,4-二噁烷的饱和HCl溶液，再用8毫升1,4-二噁烷处理0.537克(2.35毫摩尔)(1S-反式)-[3-(N,N-二甲氨基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯在4毫升1,4-二噁烷中的溶液。50分钟后，在21℃再加入5毫升1,4-二噁烷的饱和HCl溶液，再过2.5小时，蒸发该不透明溶液得到米色固体，它不经鉴定就被使用。
制备实施例66
6-氨基-2-吡啶甲胺
用氨使0.65克(3.96毫摩尔)6-乙酰基氨基吡啶-2-羧基醛1在150毫升乙醇中的溶液饱和，并用0.32克10％的碳载钯加氢24小时。用硅藻土过滤除去催化剂，并用2×50毫升乙醇洗涤该催化剂。蒸发滤液和洗涤液剩下固体，将其溶于20毫升2M NaOH溶液并在60℃加热2小时。将冷却的混合物蒸发到较小体积(约1.5毫升)，再用5×20毫升二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥萃取液，蒸发剩下油状粗标题化合物，不经提纯它被进一步使用。
1.Abarca,B等，Tetrahedron,1989,45(22),7041。
实施例1
(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2毫升1,4-二噁烷的饱和氯化氢溶液处理溶于2毫升1,4-二噁烷中的(1S-反式)-N-(3-羟基环戊基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.138克、0.69毫摩尔)0.5小时。该溶液蒸发至干，用2×5毫升甲醇进行共沸蒸馏，然后溶于4毫升甲醇，并加到溶于4毫升甲醇的0.011克(0.65毫摩尔)NaOH溶液中。用氮气吹出甲醇，并将得到的膜状物溶于0.5毫升二甲基亚砜。将此溶液加到0.127克(0.69毫摩尔)的1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-偏亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺中，在140℃加热此混合物27小时。用40毫升醋酸乙酯及40毫升水稀释冷却的混合物，并用30毫升水洗涤有机相，用MgSO4干燥，蒸发留下油状物，在高速色谱二氧化硅上开始用60％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液并逐渐过渡到用纯醋酸乙酯洗脱将其柱色谱提纯，得到0.029克标题化合物，将其用醋酸乙酯/环己烷结晶，MH+=628[α]D+1.9°(CHCl3c=0.53％)。
实施例2
(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺盐酸盐
用3毫升6M盐酸处理0.01克(0.02毫摩尔)(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基偏亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在1.5毫升1,4-二噁烷中的溶液，并将该溶液放置4天，然后蒸发剩下0.029克玻璃状固体标题化合物，MH+=588，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.02(t,3H),1.4～1.6、1.6～1.8、1.8～2.05、2.1～2.25(ms,6H),3.1～3.2(m,2H),4.35(s,1H),5.85～5.9(m,1H),7.1～7.4(m,10H)。
实施例3
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.7克(1.24毫摩尔)的1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基偏亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.844克(7.23毫摩尔)反式-(+/-)-3-氨基环戊醇1在3毫升二甲基亚砜中的溶液在140℃加热24小时。用90毫升醋酸乙酯稀释该溶液，用3×100毫升水洗涤，然后用MgSO4干燥，蒸发留下泡沫状物，在高速色谱二氧化硅上，开始用65％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液，逐渐过渡到用纯醋酸乙酯洗脱，对其进行柱色谱提纯，得到0.498克泡沫状标题化合物，MH+=628，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.705～0.715(ts,2H),1.4(s,3H)和1.59(s,3H),1.55～2.3(ms,6H),2.9～3.05(m,2H),4.15～4.55(ms,5H),4.65(bd,1H),5.5～5.6(m,1H),5.6～5.7(m,1H),5.99(d,1H),7.2～7.4(m,10H),7.41(s,1H)。
1．已公布欧洲专利申请EP-A-322242。
实施例4
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.137克(0.218毫摩尔)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,2-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在5毫升三氟醋酸/水(95∶5)中的溶液在室温下放置4小时，然后蒸发除去溶剂。用分离高压液相色谱(30-70％乙腈提纯残留物)，得到0.033克标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),1.5(m,2H),1.6～1.8(m,1H),1.8(m,2H),2.0～2.3(m,1H),3.15(m,2H),4.0～4.4(m,6H),4.44.7(m,3H),5.85(d,1H),7.1～7.4(m,10H),8.1～8.4(m,2H)。
实施例5
(1R-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺和(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.433克(0.69毫摩尔)[反式-(+//-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在9毫升1,4-二噁烷中的溶液与11毫升2M盐酸一起搅拌25小时。再加入2毫升4M酸，将该混合物在3℃下保持65小时，然后蒸发留下固体，用高压液相色谱(39％乙腈16分钟，然后在5分钟内到42％，再1分钟内到45％)提纯，用乙醚结晶得到0.142克固体(1R)异构体，MH+=588，核磁共振nmr(d1,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),1.4～1.6、1.6～1.8、1.8～2.0、2.1～2.25(ms,6H),3.1～3.25(m,2H),4.3(s,1H),5.85(bd,1H),7.1～7.4(m,10H),8.15(bs,1H)，用乙醚结晶得到0.14克(1S)异构体固体，MH+=588，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),1.4～1.6、1.6～1.8、1.8～2.0、2.1～2.25(ms,6H),,3.1～3.25(m,2H),4.3(s,1H),5.84(bd,1H),7.15～7.4(m,10H),8.03(bs,1H)。
实施例6
[3aR-(3aα,4α,6aα)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂戊烯-4-氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.346克(0.614毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.965克(6.14毫摩尔)[3aR-(3aα,4α,6aα)]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-胺的混合物溶于1.8毫升二甲基亚砜中，搅拌该溶液并在氮气保护下在140℃加热11小时。让混合物冷却到21℃，然后在50毫升醋酸乙酯和50毫升水之间进行分配。用水洗涤有机层，再用2×30毫升醋酸乙酯萃取合并的水层。用盐水洗涤合并的萃取液，用Na2SO4干燥并蒸发。在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(9∶1)提纯残留物，再在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(3∶1)再次提纯，得到0.302克油脂状泡沫的标题化合物，MH+=684。
类似地由0.269克2-氯嘌呤和0.75克[(3aα,4α,6aα-(-/-)]-四氢-2,3-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-胺在1.5毫升二甲基亚砜中在140℃20小时制备[(3aα,4α,6aα-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-3-D-呋喃核糖酮酰胺。在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(9∶1)洗脱提纯该产物，MH+=684。
实施例7
[1S-(1α,2β,3β)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用A毫升三氟乙酸和0.25毫升水处理0.13克(0.19毫摩尔)[3aR-(3aα,4α,6aα)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂戊烯-4-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-1,1-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺，将得到的溶液在21℃下放置1.5小时。蒸发反应混合物，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)提纯残留物，得到0.080克油脂状泡沫，MH+=604，核磁共振(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.35(m,1H),1.55(m,1H),1.85(m,1H),2.20(m,1H),3.15(m,1H),3.75(m,1H),3.90～4.25(m,6H),4.40(m,1H),4.65(m,2H),5.50(d,1H),5.60(d,1H),5.80(d,1H),6.35(m,1H),7.10～7.45(m,11H),7.95(s,1H),8.15(m,1H)。
实施例8
[(1α,2β,3β)(+/-)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，[1R-(1[,2β,3β)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，[1S-(1α,2β,3β)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2.5毫升三氟乙酸和0.25毫升水处理[(3aα,4α,6aα,)-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-(四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺0.222g，让得到的溶液在20℃放置3小时。蒸发反应混合物，将残留物与2.4克NaHCO3在6毫升乙醇中在20℃搅拌1小时。将全部过滤液和洗涤液蒸发，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)提纯残留物，得到0.089克浅棕色固体的第一个标题化合物，MH+=604,分析结果C,59.05％,H,6.1％,N,15.5％:C31H37N7O8·1.5H2O要求C,59.05％,H,6.4％,N,15.55％。
将由类似反应得到的一部分(0.060克)产品用分离高压液相色谱在35％的乙腈条件下以恒成分洗脱的方式进行提纯。快速流动组份得到0.015克近于白色固体的第二种(1R)标题化合物，MH+=604,核磁共振nmr(δ,DMSO-d6:400MH2)包括1.35(m,1H)1.55(m,1H),1.90(m,1H),2.25(m,1H),4.30(s,1H),4.60(br.s1H),4.65(m,1H),5.85(d,1H)。
慢流动组份得到0.015克近于白色固体的第三种(1S)标题比合物，MH+=604.核磁共振nmr(δ,DMSO-d6:400MH2)包括1.35(m,1H),1.55(m,1H),1.90(m,1H),2.25(m,1H),4.30(s,1H),4.60(br.s,1H),4.65(m,1H),5.85(d,1H)。
实施例9
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]氨基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.3克(0.533毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.41克[顺式-(+/-)]-(3-氨基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯的混合物在140℃加热4天。将冷却的混合物溶于二氯甲烷，在高速色谱二氧化硅上用50％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱进行柱色谱提纯，得到0.214克泡沫状标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.55(m,3H),0.81～1.1(m,2H),1.1～1.35(m,2H),1.45(s,3H),1.5(s,3H),1.45～1.75(m,2H),1.75～2.0(m,1H),2.6～2.95(m,2H),3.8～4.0(m,1H),3.95～4.15(m,2H),4.1～4.3(m,1H),4.45(s,1H),4.5～4.65(m,1H),5.03(m,2H),5.3～5.5(m,2H),6.2(bs,1H),6.45(m,1H),7.1～7.5(m,15H),7.78(bs,1H)。
实施例10
[顺式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用10％的碳载钯对0.15克(0.197毫摩尔)[顺式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]氨基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺在30毫升乙醇中的溶液加氢8小时。过滤除去催化剂，用20毫升乙醇洗涤，并将合并的乙醇溶液蒸发剩下油状物。将该油状物溶于醋酸乙酯并将溶液过滤，再蒸发成为油状物。将此油状物溶于5毫升的三氟乙酸/水(9∶1)，并放置该溶液3小时，这时蒸发溶剂留下油状物，用反相高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯，得到0.073克标题化合物，MH+=587，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,2H),1.4～1.65(m,1H),1.6～1.35(m,2H),1.85～2.1(m,2H),3.05～3.25(m,2H),3.4～3.6(m,1H),4.0～4.15(m,2H),4.15～4.22(m,1H),4.28(s,1H),4.55～4.7(m,2H),5.83(d,1H),7.15～7.4(m,10H),7.9(bs,3H),8.15(m,2H)。
实施例11
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]氨基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺，以及非对映异构体分离
将0.31克(0.55毫摩尔)1-[2-氯-6-[2,2-(二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.77克(3.28毫摩尔)[反式-(+/-)]-(2-氨基环己基)氨基甲酸苯甲酯的混合物在140℃加热24小时。再加入0.51克胺(2.18毫摩尔)再继续加热17小时。然后再加入0.30克(1.28毫摩尔)胺并继续在140℃再加热24小时。在二氧化硅上用20％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱将冷却的混合物进行柱色谱提纯，然后用制备高压液相色谱(50至90％乙腈)提纯，得到0.067克灰色泡沫标题化合物(异构体1),MH+=761，得到慢速组分为0.062克灰色泡沫状异构体2,MH+=761。
实施例12
(反式)-1-[2-[(2-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺异构体1
用10毫克10％的碳载钯对0.075克(0.098毫摩尔)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]氨基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺，异构体1在10毫升乙醇中的溶液加氢2天。过滤除去催化剂，用乙醇洗涤，将合并的乙醇溶液蒸发，剩下62毫克泡沫状物。用0.75毫升三氟乙酸和0.25毫升水处理0.058克泡沫，将溶液放置1.5小时。蒸发得到黄色泡沫状物(0.076克)，用制备高压液相色谱(20-60％乙腈)将其提纯，得到0.030克标题化合物，MH+=587，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.65(m,4H),2.15(m,2H),3.15(m,2H),3.45(m,1H),4.00～4.35(m,5H),4.55(1m,2H),5.85(d,1H),7.00(m,1H),7.15～7.40(m,10H),7.90～8.25(m,5H)。
类似地由实施例11的异构体2产物(0.072克)制备(反式)-1-[2-[(2-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，异构体2，由氢解得到0.065克产物。如上用含水三氟乙酸处理其中的0.050克，得到0.031克所需产物，MH+=587，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.65(m,4H),2.15(m,2H),3.15(m,2H),3.45(m,1H),4.00～4.30(m,5H),4.55(m,2H),5.90(d,1H),7.15～7.40(m,10H),7.65(m,1H),8.00(m,2H),8.20(m,2H)。
实施例13
[反式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.25克(0.44毫摩尔)1-[2-氯-6-[2,2-(二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.29克[反式-(+/-)]-(3-氨基环戊基)氨基甲酸苯基甲酯的混合物在135℃加热2天。然后加入0.376克胺，继续加热24小时。在冷却的混合物中加入二氯甲烷，然后在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱对其进行柱色谱提纯，得到0.101克[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基-亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。将0.101克(0.133毫摩尔)此种化合物溶于10毫升乙醇，用0.05克10％的碳载钯加氢6小时。过滤除去催化剂，用20毫升乙醇洗涤，合并乙醇溶液蒸发得到0.081克油状物，将其溶于5毫升三氟乙酸/水(95∶5)中，将溶液放置3小时，再蒸发成为油状物。用反向高压液相色谱(30-70％乙腈)对此油状物提纯，得到0.042克的乙醚结晶过的固体MH+=587，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,2H),1.47～1.7(m,2H),1.85～2.05(m,1H),2.0～2.25(m,2H),3.05～3.25(m,2H),3.6～3.75(m,1H),4.0～4.15(m,2H),4.18(bs,2H),4.25(s,1H),5.85(d,1H),7.15～7.4(m,12H),7.82(m,3H),8.15(m,2H)。
实施例14
[1S-反式]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺和[1R-反式]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下将0.601克(0.79毫摩尔)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在50毫升甲醇中的溶液与0.25克甲酸铵一起搅拌并回流加热，3小时后过滤冷却的混合物，蒸发滤液剩下0.511克固体[反式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。
用反相高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯部分(0.31克)产物，收集到两种产物，蒸发后得到0.1克异构体1和0.103克异构体Ⅱ。分别用5毫升三氟乙酸/水(9∶1)处理它们，并放置2.5小时。将得到的溶液蒸发至干，用反相高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯两种残渣，由乙醚结晶得到0.065克异构体ⅠMH+=587,核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),1.45-1.7(m,2H),1.85-2.25(m,3H),3.05-3.25(m,2H),4.15(m,1H),4.27(s,1H),4.63(m,2H),5.84(d,1H),7.15-7.4(m,10H).7.84(m,2H),8.05-8.2(m,2H)。0.61克异构体Ⅱ,MH+=587，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),1.5-1.7(m,2H),1.85-2.25(m,3H),3.05-3.25(m,2H),4.17(bs,1H),4.25(s,1H).4.62(m,2H),5.84(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.84(m,2H),8.05-8.2(m,2H)。
实施例15
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[(三氟乙酰基)氨基]环戊基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将3×0.047毫升三氟乙酸酐分三份在2小时内加到搅拌着的0.2克(0.32毫摩尔)[反式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺(在实施例13中刚制成的产物)与0.15毫升三乙胺在10毫升二氯甲烷中的混合物里。在经过0.5个小时，用50毫升酯酸乙酯稀释反应物，用3×20毫升水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发剩下油状物，将其溶于10毫升三氟乙酸/水(9∶1)中。然后将该溶液放置2.5小时，蒸发，剩下油状物用反相高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯，得到0.04克标题化合物，MH+=683,核磁共振nmr(δ.DMSO-d6)包括1.05(t,3H),1.4-1.7(m,2H),1.7-2.0(m,1H),1.9-2.3(m,3H),3.1-3.3(m,2H),4.05-4.3(m,2H),4.32(m,1H),4.5-4.7(m,2H),5.87(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.95(s,1H)。
实施例16
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[2-[[3-(N,N-二甲基胺基)环戊基]氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用回流冷凝器将0.28克(0.5毫摩尔)1-[2-氯-6-[2,2-(二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.36克(2.81毫摩尔)[反式-(+/-)]-3-(N,N-二甲基氨基)环戊胺在2毫升二甲基亚砜中的溶液在130℃下加热。在24小时以后，将混合物冷却并在50毫升醋酸乙酯与50毫升水之间进行分配。用20毫升醋酸乙酯萃取水相，将合并的有机相蒸发，剩下0.592克油状物，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(100∶8∶1)对其进行柱色谱提纯，得到0.163克固体标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.7(t,3H),1.48(s,3H),1.6(s,3H),1.2-1.4(m,1H),1.45-1.7(m,2H),1.95(m,2H),2.05(m,2H),2.3(s,3H),2.4(s,3H),2.75-3.0(m,2H),2.85-3.1(m,1H),4.1-4.3(m,1H),2.25-4.5(m,2H),4.63(s,1H),4.78(m,1H),5.5(m,2H),5.6(d,1H),6.0(bs,2H),7.15-7.35(m,10H),7.4(s,1H).
实施例17
[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[2-[[3-(N,N-二甲基氨基)环己基]氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在室温下将0.15克(0.23毫摩尔)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[2-[[3-(N,N-二甲基氨基)环戊基]氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在10毫升三氟乙酸/水(9∶1)中的溶液放置2.5小时，然后蒸发剩下油状物，再用反相高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯，用乙醚结晶得到0.12克固体标题化合物，MH+=615，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),1.55-1.7(m,2H), 1.95-2.25(m,4H),2.78(s,6H),3.12(m,2H),3.7(m,1H),4.1(m,2H),4.18(m,1H),4.28(s,1H),4.4(m,1H),4.6(m,2H),5.85(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.72(m,1H),8.15(bs,2H),9.62(m,1H)。
实施例18
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胶
在氮气保护下，将0.25克(0.444毫摩尔)1-[2-氯-6-[[2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺与0.35克(3.15毫摩尔)组织胺在2毫升二甲基亚砜中的溶液在130℃下加热18小时。用50毫升醋酸乙酯稀释冷却的混合物，并用2×50毫升水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发留下泡沫状物，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(100∶8∶1)洗脱对其进行柱色谱提纯，由乙醚中得到0.176克固体标题化合物。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.4(t,3H),1.35(s,3H),1.6(s,3H),2.65-2.9(m,1H),2.8-3.05(m,3H),3.4-3.8(m,3H),4.05-4.3(bs,2H),4.32(t,1H),4.7(s,1H),4.95(m,1H),4.98(m,1H),5.5(d,1H),5.72(dd,1H),5.97(m,1H),6.02(s,1H),6.9(s,1H),7.15-7.45(m,10H),7.43(s,1H),7.62(s,1H)
实施例19
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在室温将0.126克(0.198毫摩尔)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在8毫升三氟乙酸/水(9∶1)中的溶液放置3小时，然后蒸发至干。用20毫升乙醚处理得到的油状物得到0.147克固体标题化合物，MH+=598，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)0.98(t,3H),2.9-3.05(m,2H),3.05-3.25(m,2H),4.3(s,1H),4.5-4.65(m,2H),5.84(d,1H),7.15-7.35(m,10H),7.42(s,1H),8.1(s,1H),9.0(s,1H),14.0-14.2(m,2H)。
实施例20
(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
0.403克(2.67毫摩尔)(S)-苯基-2-氨基-1-丙醇和0.25克(0.44毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在130℃一起加热40小时，在高速色谱二氧化硅上用10-85％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱对冷却的混合物进行柱色谱提纯，得到0.136克泡沫状标题化合物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)0.6(t,3H),1.4(s,3H)和1.58(s,3H),2.7-2.85(m,2H),2.85-3.0(m,2H),3.47(dd,1H).3.81(dd,1H),4.1-4.5(m,3H),4.62(s,1H).5.3(d,1H),5.69(d,1H),5.94(s,1H),7.1-7.4(m,16H)。
用类似方法制备：
1)[顺式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用[顺式-(+/-)]-2-氨基环戊醇1作为亲核试剂，在下面表1中的记录1中。在二氧化硅上用酯酸乙酯/环己烷(19∶1)提纯该产物，MH+=628
1.R.A.B.Bannard等，Canad.,J.Chem.,1971,49,20642)[反式-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9-[N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖糖酮酰氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]环戊烷羧酸2,2-二甲基乙酯，
用(+/-)-反式-2-氨基环戊烷羧酸二甲基乙酯1作为亲核试剂，如下表1中的记录2。在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(4∶1)提纯该产物。
1.J.Xie等，Int,J.Pept.Protein.Res.,1989,34,246
2)(反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用反式4-氨基环己醇(通过盐酸盐碱化制备)作为如下面表1中记录3中的亲核子试剂。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(25∶1)洗脱提纯该产物，MH+=642。
4)(顺式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用顺式4-氨基环己醇1(通过盐酸盐碱化制备)作为如下表1中记录4中的亲核子试剂。在二氧化硅上用醋酸乙酯洗脱提纯该产物，MH+=642
1.A.G.Renwick＆R.T.Williams,Biochem.J.,1972,129
857
5)1-脱氧-N-乙基-1-[2-[(3-羟丙基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用3-氨基丙醇作为如下表1中记录5的亲核试剂。在二氧化硅上用氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱提纯产物，MH+=642。
6)1-[2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1,4-亚苯基二胺作为如下表中记录6的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙酯/乙醇(24∶1)洗脱提纯产物2次，得到仍然不纯的产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括6.60(d,2H),6.70(br.s,2H)。
7)1-脱氧-1-[2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用4-氨基-N,N-二甲基苯胺作为下面表1中记录7的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(24∶1)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括2.80(s),2.90(s),6.60-6.70(m)。
8)(1α,2β,5β)-1-脱氧-1-[2-[[2,5-二羟基环戊基]氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用[(1α,2β,3α)(+/-)]-2-氨基-1,3-环戊基二醇(制备实施例33)作为如下表1中记录8的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.60(br.s),1.85(br,s),3.8-4.2(2m)。
9)(1R-反式)-1-[2-[(2-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(1R-反式)-1,2-二氨基环己烷作为如下表1中记录9的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱提纯该产物，MH+=641.3。
10)(1S-反式)-1-[2-[(2-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(1S-反式)-1,2-二氨基环己烷作为如下表1中记录10的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱提纯该产物，MH+=641。
11)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[4-羟基-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用[反式-(+/-)]-3-氨基-4-羟基-1-吡咯烷羧酸-1,1-二甲基乙酯作为如下表1中记录11的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)0.55(t,3H),1.35(s,3H),1.42(s,9H),1.5(s,3H),2.75(m,2H),3.2(m,1H),3.4-3.7(m,3H),3.9-4.3(4H),.4.45(s,1H),4.6(m,1H),5.1-5.6(m,4H),6.15(m,1H),7.1-7.4(m,12H),7.8(bs,1H)。
12)(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(N-乙基哌啶-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(+/-)-1-乙基-3-哌啶胺作为如下表1中记录12中的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.75(m,3H),1.05(m,3H),2.2-2.6(m,6H),2.75-3.2(m,3H),4.0-4.25(m,1H),4.2(m,2H),4.35(m,1H),4.63(s,1H),5.5(m,3H),5.95(m,1H),7.15-7.4(m,10H),7.4(s,1H).
13)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1-(2-氨乙基)哌啶作为如下表1中记录13中的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.7(t,3H),1.4(s,3H),1.6(s,3H),1.6-1.9(m,2H),2.8-3.1(m,2H),3.12(t,2H),3.8(m,2H),4.22(m,2H),4.85(t,1H),4.65(s,1H),5.38(m,1H),5.0(m,1H),5.1(m,1H),5.97(s,1H),7.1-7.35(m,12H),7.4(s,1H),7.6(dt,1H),8.58(d,1H).
14)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用4-(2-氨基乙基)吗啉作为如下表1中记录14中的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用0-2％的乙醇在醋酸乙酯中的溶剂洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.7(t,3H),1.4(s,3H),1.6(s,3H),2.5(m,4H),2.6(t,2H),2.8-3.05(m,2H),3.4-3.55(m,2H),3.73(m,4H),4.15-4.25(m,2H),4.33(t,1H),4.63(bs,1H),5.27(m,1H),5.48(m,1H),5.6(m,1H),5.98(s,1H),7.15-7.35(m,10H),7.4(s,1H)。
15)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(2-氨基乙基)吡啶作为如下表1中记录15中的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙酯洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.68(t,3H),1.37(s,3H),1.6(s,3H),1.6-1.9(m,2H),2.75-3.1(m,2H),3.13(t,2H),3.7-3.95(m,2H),4.0-4.4(m,2H),4.38(t,1H),4.65(s,1H),5.28(m,1H),5.5(m,2H),5.6(m,1H),5.98(s,1H),6.12(m,1H),7.1-7.4(m,12H),7.4(s,1H),7.6(dt.1H),8.57(d,1H)。
16)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1-(2-氨基乙基)吡咯烷作为如下表1中记录16的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.63(t,3H),1.4(s,3H),1.6(s,3H),2.0(m,4H),2.7-3.0(m,2H),2.9-3.5(m,4H),3.6-3.9(m,2H),4.1-4.3(m,2H),4.32(t,1H),4.63(s,1H),5.4-5.65(m,4H),5.8-6.1(m,1H),6.05(s,1H),7.15-7.4(m,10H),7.45(s,1H).
17)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)甲基]氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(氨基甲基)吡啶作为如下表1中记录17中的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙酯洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.52(t,3H),1.12(bs,3H),1.45(s,3H),2.6-2.9(m,2H),3.8-4.1(m,2H),4.3-4.6(m,3H),4.42(s,1H),4.75-4.9(m,1H),5.12(m,1H),5.88(m,1H),6.15(s,1H),7.0-7.5(m,12H),7.6-7.9(m,3H),8.5(d,1H)。
18)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚甲基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用4-(氨基甲基)吡啶作为如下表1中记录18的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙酯洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.65(t,3H),1.35(s,3H),1.52(s,3H),1.8-2.1(m,2H),2.75-3.05(m,2H),4.0-4.25(m,2H),4.38(t,1H),4.35-4.5(dd,1H),4.6(s,1H),4.75-4.95(dd,1H),5.17(d,1H),5.3-5.5(m,2H),5.55-5.7(m,1H),5.92(m,1H),5.94(s,1H),7.15-7.35(m,12H),7.4(s,1H),8.5(m,2H)。
19)1-脱氧-1-[6-[(2.2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-2-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(氨基甲基)咪唑1(由盐酸盐碱化制备)作为如下表1中记录19的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(200∶8∶2)至(150∶3∶15)洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.54(t,3H),1.4(s,3H),1.59(s,3H),2.55-2.95(m,2H),4.05-4.2(m,2H),4.25-4.34(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.9-5.1(m,1H),4.7(s,1H),5.61(d,1H),5.78(dd,1H),6.03(s,1H),7.02(s,2H),7.15-7.35(m,10H),7.45(s,1H)。
1.L.A.M.Bastiaansen和E.F.Godefroi,J.prg.Chem,
1978,43(8),1603
20)4-[2-[[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺基]-9H-嘌呤-9-基]氨基]乙基]苯丙酸1,1-二甲基乙酯
用3-[4-(2-氨基乙基)苯基]丙酸1,1-二甲基乙酯1作为如下表1中记录20的亲核试剂，在高速色谱二氧化硅上用20-40％的酯酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱提纯该产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.67(t,3H),1.38(s,3H),1.43(s,9H),1.6(s,3H),2.52(t,2H),2.75-3.05(m,6H),3.5-3.8(m,2H),4.1-4.3(m,2H),4.35(t,1H),4.63(s,1H),4.9(m,1H),5.48(m,2H),5.6(d,1H),5.97(s,1H),7.12(m,4H),7.15-7.35(m,10H),7.4(s,1H).
1.A.J.Hutchison et al.,J.Med.Chem,1990,33,1919
21)(1S-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(S)-β-氨基-3-吡啶丙醇(由盐酸盐碱化制备)作为如下表1中记录21的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(200∶8∶2)洗脱提纯产物，MH+=679 。
22)(1S-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-(甲基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇作为如下表1中记录22的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用50％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液至纯醋酸乙酯洗脱提纯产物，MH+=630。
23)[顺式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用[顺式-(+/-)]-3-氨基环戊醇1作为如下表1中记录23的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(100∶8∶1)洗脱经柱色谱提纯产物。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.68和0.7(t,3H),1.38(s,3H),1.6(s,3H),1.65-1.85(m,4H),1.8-2.0(m,2H),1.9-2.3(m,2H),2.7-2.95和2.9-3.1(m,2H),4.1-4.35(m,2H),4.3-4.5(m,3H),4.6(m,1H),5.25和5.37(d,1H),5.45-5.6(m,2H),5.97(s,1H),7.1 5-7.35(m,10H),7.4(s,1H)。
1.R.A.B.Bannard,et a1.,Canad.J.Chem.,1971,49,2064
24)(1S)-1-脱氧-1-[2-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-苯基乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(S)-(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(制备实施例53)作为如下表1中记录24的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用40-45％的醋酸乙酯在甲苯中的溶液洗脱提纯产物，MH+=777。
25)1-脱氧-1-[2-[[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(N,N-二甲氨基)乙基胺作为如下表1中记录25的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱提纯产物，MH+=615。
26)1-脱氧-1-[2-[[3-(H,H-二甲基氨基)丙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用3-(N,N-二甲氨基)丙胺作为如下表1中记录26的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(100∶8∶1)洗脱提纯产物，MH+=629。
27)(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(+/-)-4-氨基-1H-吡咯烷-2-酮(由盐酸盐碱化制备，见制备实施例26)作为如下表1中记录27的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(200∶8∶1)至(100∶8∶1)洗脱提纯产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.6-0.7(m,3H)1.4(s,6H),2.8-3.0(m,2H),3.3-3.4 and 3.75-3.9(m,22H),4.0-4.35(m,3H),4.65(s,1H),4.7-4.8(m,1H),5.4-5.7(m,2H),6.01(d,1H),7.2-7.4(m,10H),7.45-7.5(bs,1H).
28)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-羟甲基)环丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1-氨基环丙烷甲醇(制备实施例23)作为如下表中记录28的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用50％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱提纯产物，MH+=614。
29)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌嗪基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1-(2-氨乙基)哌嗪作为如下表1中记录29的亲核试剂。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脱提纯产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.7(t,3H),1.35(s,3H),1.6(s,3H),2.4-2.7(m,6H),2.87(t.2H),2.8-3.1(m,2H),3.25-3.6(m,2H),3.65-3.9(m,4H),4.1-4.3(m,2H),4.35(m,1H),4.62(s,1H),5.4-5.7(m,1H),5.55(s,2H),5.85-6.05(m,1H),6.0(s,1H),7.15-7.35(m,10H),7.4(s,1H)。
30)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用[反式-(+/-)]2-氨基环己醇(由盐酸盐碱化制备)作为如下表1中记录30的亲核试制。在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(2∶1)提纯产物，MH+=642。
31)(1α,3β,4β)-1-脱氧-1-[2-[(3,4-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(1α,2α,4β)4-氨基-1,2-环戊二醇(由盐酸盐碱化制备)为如下表1中记录31的亲核试剂。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脱提纯产物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.60(br.s,2H)1.82(br.s,2H),4.0(br.s)。
32)1-[2-[(2-环己基乙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-环己基乙胺作为如下表1中记录32的亲核式剂。在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱提纯产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)色括0.7(t,3H),0.8-1.1(m,2H),1.1-1.5(m,4H),1.4(s,3H),1.45-1.55(m,1H),1.6(s,3H),1.5-1.8(m,6H),2.8-3.1(m,2H),3.2-3.45(m,1H),3.35-3.6(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.35(t,1H),4.63(s,1H),4.8(m,1H),5.5(m,1H),5.6(d,1H),5.97(s,1H),6.05(m,1H),7.15-7.35(m,10H),7.4(s,1H)。
33)(1R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-苯乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇作为如下表1中记录33的亲核试剂。在二氧化硅用50％的醋酸乙酯在环己烷中的溶剂至纯醋酸乙酯洗脱提纯产物，MH+=678。
34)(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(甲氧基甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(S)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯基丙烷(由盐酸盐碱化制备)作为如下表1中记录34的亲核试剂。在二氧化硅上用50-70％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液提纯产物，MH+=692。
35)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙胺(由盐酸盐1碱化制备)作为如下表1中记录35的亲核试剂。在二氧化硅上先用1-8％的甲醇在二氯甲烷中的溶液进行梯度洗脱来提纯产物，再在得到的油状物中加入乙醚，得到一种固体。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.65(t,3H),1.4(s,3H),1.6(s,3H),2.35(s,3H),2.7-3.05(m,2H),3.6-3.8(m,2H),4.05-4.25(m,3H),4.3(t,1H),4.67(s,1H),4.85-5.0(m,1H),5.43(d,1H),5.45-5.15(m,1H),5.63(dd,1H),5.9-6.0(m,1H),6.03(s,1H),6.86(bs,1H),7.15-7.4(m,10H),7.45(s,1H).
1.Shikoku Kaken Kogyo K.K.,Japanese Patent 62,108,668
36)[(1S)-反式]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-(N,N-二甲基氨基)环戊基氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(S)-3-(N,N-二甲基氨基)环戊基)胺(由盐酸盐碱化制备)作为如下表1中记录36的亲核试剂。在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)至(50∶8∶1)洗脱，并用制备高压液相色谱(30-90％乙腈)提纯产物，MH+=655。
37)1-[2-[[(6-氨基-2-吡啶基)-甲基]氨基]-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用6-氨基-2-吡啶甲胺作为如下表1中记录37的亲核试剂。在二氧化硅上用醋酸乙酯洗脱来提纯产物，再在得到的油状物中加入乙醚，得到一种固体。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括0.7(t,3H),1.35(s,3H),1.58(s,3H),2.85-3.15(m,2H),4.1-4.3(m,2H),4.3-4.4(t,1H),4.45(bs,2H),4.45-4.6(m,2H),4.65(d,1H),5.4(d,1H),5.56(d,1H),5.95(s,1H),6.36(d,1H),6.7(d,1H),7.15-7.35(m,10H),7.35(t,1H),7.42(s,1H).
表1
  记录    2-氯嘌呤g. 亲核试剂g.    DMSOml     温度℃  反应时间
    1     0.239  0.43     无     140     18h
    2     0.061  0.10     0.40     140     48h
    3     0.371  1.0(HCl盐)     无     140     8h
    4     0.180  0.48(HCl盐)     0.5     140     7h
    5     0.30  0.398     1.5     140     1.5h
    6     0.2275  0.510     无     140     48h
    7     0.200  0.440     0.8     140     24h
    8     0.185  0.185     无     140     48h
    9     0.105  0.226     无     140     3h
    10     0.104  0.213     无     140     4.5h
    11     0.32  0.4     1.5     135     48h
    12     0.26  0.577     无     120     18h
    13     0.261  0.577     无     120     18h
    14     0.286  1.03     无     120     4.5h
    15     0.257  0.42     2.0     130     18h
    16     0.284  0.82     无     120     4.5h
    17     0.2  0.2     无     130     18h
    18     0.202  0.192     无     120     26h
    19     0.321  0.58(HCl盐)     无     130     48h
    20     0.252  0.623     2.0     130     18h
    21     0.25  0.3(HCl盐)     1.0     140     312h
    22     0.322  0.354     1.0     120     77h
    23     0.250  0.13     无     135     72h
    24     0.3  0.8     1.0     125     156h
    25     0.304  0.286     1.0     130     4h
    26     0.304  0.331     1.0     130     4h
    27     0.3  0.36(HCl盐)     1.0     140     192h
    28     0.3  0.232     1.0     140     207h
    29     0.27  1.0     2.0     130     18h
    30     0.249  1.31(HCl盐)     无     140     44h
    31     0.083  0.113     无     120     18h
    32     0.252  0.340     2.0     130     48h
    33     0.250  0.403     无     130     73h
    34     0.325  0.75(HCl盐)     1.0     130     96h
    35     0.320  0.88(HCl盐)     2.5     130     41h
    36     1.306  0.47(HCl盐)     4.0     130     47h
    37     0.260  0.32     2.0     110     60h
实施例21
(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.104克(0.16毫摩尔)(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在4.7毫升三氟乙酸及0.3毫升水中的溶液搅拌3.5小时，然后蒸发至干。将残渣溶于10毫升乙醇中，并将该溶液与1克Na2CO3一起搅拌0.7小时。过滤混合物，蒸发滤液至剩下泡沫状物，将其溶于50毫升醋酸乙酯中，并用40毫升水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到0.082克固态标题化合物，MH+=638，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.98(t,3H),2.88(m,2H),3.05-3.25(m,2H),3.4-3.5(m,2H),4.23(s,1H),5.48(d,1H),5.6(d,1H),5.8(d,1H),7.1-7.4(m,15H)
用类似的方法制备：
(1)[顺式-(+/-)]-4-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20中及上表中记录1的产物，在如下表2记录1的条件下制备，在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱来提纯产物。MH+=588，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.05(t,3H),1.35 to 1.90(m,6H),3.15(m,2H),4.05(m,4H),4.25(s,1H),4 65(m,2H),4.85(d,1H),5.50(d,1H),5.65(t,2H),5.80(d,1H),7.10 to 7.40(m,11H),7.50(m,1H),7.90(s,1H),8.55(m,1H).
(2)[反式-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]环戊烷羧酸
由实施例20及上表中记录2的产物，在如下表2记录2的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物。MH+=616，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.00(t,3H),1.70(m,4H),2.05(m,2H),2.80(m,1H),3.15(m,2H),4.10(m,3H),4.30(s,1H),4.60(m,4H),5.85(d,1H),7.15至7.40(m,10H),8.25(m,2H)。
(3)(反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上表1中记录3的产物,在如下表2记录3的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物。产物MH+=602，分析表明C 52.7％,H 5.15％,N 11.8％,F 11.3％:C32H30N7O5·1.75CF3CO2H.0.4H2O要求C 52.％,H 5.2％,N 12.1％,F12.3％。
(4)(顺式)-1-脱氧-1-[5-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上表1中记录4的产物，在如下表2记录4的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物。产物MH+=602，分析表明C 53.35％,H 5.65％,N 11.8％,F 9.9％:C32H38N7O5·1.4CF3CO2H·0.9H2O要求C 53.75％,H 5.5％,N 11.6％,F 10.25％,
(5)1-脱氧-N-乙基-1-[2-[(3-羟基丙基)氨基]-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上表1中记录5的产物，在下表2中记录5的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物。产物的MH+=562，测得C,52.75％,H,5.1％,N,13.65％,F,9.9％:C29H35N7O5·1.25CF3CO2H·0.6H2O要求C,52.95％,H,5.3％,N,13.7％·F10.0％。
(6)1-[2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上表1中记录6的产物，在如下表2记录6的条件下制备。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱2次提纯产物。产物的MH+=594，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括6.50(d,2H)，7.28-7.48(m,12H)。
(7)1-脱氧-1-[2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录7的产物，核照如下表2中记录7的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物2次。产物的MH+=623，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括2.95-3.2(br.s,6H),7.1 5～7.25(m,2H),7.75～7.9(m,2H)。
(8)(1α,2β,5β)-1-脱氧-1-[2-[[2,5-二羟基环戊基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录8的产物,在如下表2中记录8的条件下制备。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)然后在高速色谱二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱，提纯产物。产物的MH+=604，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.67(br.s,2H),1.90(br.s,2H),4.0(br.s,2H)。
(9)(1R-反式)-1-[2-[[2-氨基环己基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上表1中记录9的产物，在如下表2中记录9的条件下制备。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)洗脱提纯产物。产物的MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.23(br.s,6H),1.68(br.s,2H),2.92(br.s,1H)。
(10)(1S-反式)-1-[2-[[2-氨基环己基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录10的产物，在如下表2中记录10的条件下制备。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)洗脱提纯产物。产物的MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.24(br.s,6H),1.64(br.s,2H),2.66(br.s,1H)
(11)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-(4-羟基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录11的产物，在如下表2记录11的条件下制备。用制备高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯产物。产物的MH+=589,核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),3.0-3.25(m,3H),3.25-3.6(m,3H),4.1(m,2H),4.15(m,1H),4.25(s,1H),4,25-4.5(m,2H),4.6(m,2H),5.85(d,1H),7.1-7.4(10H),8.14(m,2H).
(12)(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(N-乙基哌啶-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录12的产物，在如下表2中记录12的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物。产物的MH+=615，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H)1.2(m,3H),1.5-2.2(m,4H),2.4-2.9(m,2H),3.05-3 25(m,4H),4.15(m,1H),4.25(bs,1H),4.5-4.7(m,2H),5.87(m,1H),7.15-7.4(m,10H),8.12(m,2H).
(13)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-3H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录13的产物，在如下表2中记录13的条件下制备。蒸发反应混合物分离出产物，加入乙醚得到一种固体。产物的MH+=615，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括
1.02(t,3H),1.25-1.5(m,1H),1.5-1.85(m,4H),2.9(m,1H),3.14(m,1H),3.22(m,1H),3.5(m,1H),3.85(m,1H),4.07(m,2H),4.2(m,1H),4.28(s,1H),4.6(m,2H),5.85(d,1H),7.5-7.4(m,10H),8.15(m,2H)
(14)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录14的产物，在下面表2中记录14的条件下制备。蒸发反应混合物分离产物，加入乙醚得到一种固体，产品的MH+=617，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括
1.02(t,3H),3.14(m,4H),3.45(m,4H),4.25(s,1H),4.55(m,2H),5.85(d,1H),7.15-7.4(m,10H),8.15(bs,2H)
(15)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录15的产物，在下面表2中记录15的条件下制备。蒸发反应混合物分离产物，加入乙醚得到一种固体。产物的MH+=609，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括
1.02(t,3H),3.05-3.25(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.7-3.9(m,2H),4.1(m,1H),4.2(m,1H),4.35(s,1H),4.5-4.7(m,2H),5.87(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7 6-7.8(m,2H),8.1-8.4(m,3H),8,72(m,1H).
(16)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录16的产物，在如下表2中记录16的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物，产物的MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),1.7-2.1(m,4H),2.9-3.25(m,4H),3.35(m,2H),3.6(m,4H),4.78(s,1H),4.55(m,3H),5.85(d,1H),7.1-7.4(m,10H),8.15(bs,2H).
(17)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺。
由实施例20及上面表1中记录17的产物，在如下表2中记录17的条件下制备。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)洗脱提纯产物。产物的MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),3.1-3.3(m,2H),3.7-4.0(m,2H),4.15(bs,1H),4.32(s,1H),4.4-4.6(m,3H),4.8(s,1H),5.85(d,1H),7.1-7.4(m,10H),7.65(t,1H),7.72(d,1H),8.0-8.5(m,2H),8.2(s,1H),8.67(d,1H).
(18)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录18的产物，在如下表2中记录18的条件下制备。用制备高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯产物，产物的MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),3.05-3.3(m,2H),3.75-4.0(m,2H),4.14(m,1H),4.25(s,1H),4.45(m,2H),4.55(m,1H),5.82(d,1H),7.05-7.4(m,10H),7.85(d,2H),8.12(s,1H),8.78(d,2H).
(19)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-2-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20和上面表1中记录19的产物，在下面表2中记录19的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-90％乙腈)提纯产物，产物的MH+=584，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),3.08-3.2(m,2H),3.8-4.3(m,4H),4.4-4.52(m,2H),4.72-4.82(m,1H),5.82(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.55(bs,2H),7.55-7.65(m,1H),8.1-8.2(m,2H).
(20)4-[2-[[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]乙基]苯丙酸
由实施例20及上面表1中记录20的产物，在下面表2中记录20的条件下常备。蒸发反应混合物分离产物，加入乙醚得到一种固体。产物的MH+=680，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),2.7-2.95(m,4H),3.05-3.3(m,2H),3.4-3.7(m,2H),4.04-4.25(m,3H),4.35(s,1H),4.45-4.7(m,2H),5.88(d,1H),7.13(s,4H),7.15-7.4(m,10H),8.16(bs,1H)。
(21)(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录21的产物，在下面表2中记录21的条件下制备，但是使用4M盐酸在1,4-二噁烷中的溶液解保护。用制备高压液相色谱(20-40％乙腈)提纯产物，MH+=639，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.9-3.2(m,4H),4.3(s,1H),4.5-4.6(m,2H),5.82(d,1H),7.15-7.4(m,11H),7.65-7.75(m,1H),8.6-8.75(m,2H)。
(22)(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-(甲基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录22的产物，在下面表2中记录22的条件下制备，但是用4M盐酸在1,4-二噁烷中的溶液解保护。用制备高压液相色谱(30-60％乙腈)提纯产物，MH+=590,核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.9-1.0(m,6H),1.01(t,3H),3.1-3.3(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.9-4.2(4H),4.5-4.7(m,2H),4.23(s,1H),5.49(d,111),5.61(d,1H),5.75-5.85(m,1H),7.1-7.4(m,10H),7.91(s,1H)。
(23)[顺式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录23的产物，在下面表2中记录23的条件下制备。用制备高压液相色谱(40-80％乙腈)提纯产物，MH+=588，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),1.4-1.85(m,4H),1.9-2.3(m,2H),3.1-3.3(m,2H),4.0-4.15(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.33(s,1H),4.5-4.7(m,2H),5.54(d,1H),7.1-7.4(m,10H),8.14(bs,1H).
(24)(1S)-1-[2-[[1-(氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录24的产物，在下面表2中记录24的条件下制备。用制备高压液相色谱(32-40％乙腈)提纯产物，产物的MH+=637，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.7-2.8(m,2H),2.9-3.2(m,4H),4.5-4.65(m,1H),5.85-5.95(m,1H),6.55-6.65(m,1H),7.15-7.4(m,15H),8.1-8.2(m,2H)。
(25)1-脱氧-1-[2-[[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录25的产物，在下面表2中记录25的条件下制备。用制备高压液相色谱(27-60％乙腈)提纯产物，产物MH+=575。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.82(s,3H),2.83(s,3H),3.1-3.2(m,2H),3.2-3.35(m,2H),3.55-3.7(m,2H),4.5-4.6(d,1H),5.85(d,1H),6.75-6.9(m,1H),7.15-7.4(m,10H),8.1-8.2(m,2H).
(26)1-脱氧-1-[2-[[3-(N,N-二甲基氨基)丙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录26的产物,在下面表2中记录26的条件下制备。用制备高压液相色谱(27-54％乙腈)提纯产物，产物MH+=589。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),1.85-2.0(m,2H),2.75(s,3H),2.76(s,3H),3.05-3.2(m,4H),3.3-3.45(m,2H),4.5-4.6(m,1H),5.86(d,1H),7.15-7.4(m,10H),8.1-8.25(m,2H).
(27)(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录27的产物，在下面表2中记录27的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物，产物MH+=587。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),2.2-2.3(m,1H),2.76-2.8(m,1H),3.1-3.25(m,3H),3.58-3.68(m,1H),5.86(d,1H),7.3-7.4(m,10H),7.66(d,1H),8.15-8.25(bs,1H).
(28)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[1-(羟甲基)环丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录28的产物，在下面表2中记录28的条件下制备。但是用4M盐酸水溶液在1,4-二噁烷中解保护。用制备高压液相色谱(30-53％乙腈)提纯产物，产物的MH+=574。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.7-0.9(m,4H),1.01(t,3H),3.1-3.25(m,2H),4.0-4.1和4.13-4.2(ms,3H),4.25-4.3(bs,1H),4.5-4.7(m,2H),5.82(d,1H),7.2-7.4(m,10H),8.12(bs,1H)。
(29)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌嗪基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录29的产物，在下面表2中记录29的条件下制备。用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯产物，产物KH+=616。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),3.0-3.25(m,2H),3.1-3.45(m,4H),4.25(s,1H),4.5-4.7(m,3H),5.88(d,1H),7.15-7.4(m,10H),8.15(s,1H).
(30)[反式-(+/-)]-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录30的产物，在如下表2中记录30的条件下制备。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇∥0.880氨(90∶10∶1)洗脱提纯产物，产物MH+=602，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.20(br.s),1.60(br.s),1.92(br.s),2.20(br.s)。
(31)(1α,3β,4β)-1-脱氧-1-[2-[(3,4-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录31的产物，在如下表2中记录31的条件下制备(作为2次类似实验的总和，其产物合并在一起)。用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯产物，产物MH+=604。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.69(br,s,2H),1.90(br.s,2H),4.0(br.s,2H)。
(32)1-[2-[(2-环己基乙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录32的产物，在如下表2中记录32的条件下制备。用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯产物，产物的MH+=614。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.8-1.0(m,2H)1.05(t,3H),1.1-1.4(m,5H),1.4-1.8(6H),3.1-3.3(m,2H),3.3-3.6(m,2H),4.35(s,1H),4.45-4.7(m,2H),5.87(d,1H),7.15-7.4(10H),8.2(bs,1H).
(33)(1R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录33的产物，在如下表2中记录33的条件下制备。产物MH+=638,nmr核磁共振(δ,DMSO-d61.0(t,3H),2.9(bd,2H),3.1-3.25(m,2H),3.4-3.5(m,2H),4.0-4.2(m,3H),4.3(bs)4.55-4.85(m,2H),4.75-4.82(m,1H),5.48(d,1H),5.59(d,1H),5.82(bd,1H),6.05(m,1H),7.1-7.4(m,15H),7.97(bs,1H),
(34)(1S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(甲氧基甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及如上表1中记录34的产物，在如下面表2中记录34的条件下制备。用制备薄层色谱以二氯甲烷/乙醇/0.88氨(150∶8∶1)洗脱通过4次提纯产物。产物MH+=652，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.97(t,3H),2.8-2.9(m,2H),3,0-3.2(m,3H),3.27(s,3H),3.4-3.45(m,2H),4.0-4.1和4.1-4.2(m,2H),4.23(bs,1H),4.6-4.7(m,2H),5.8(bd,1H),7.1-7.4(m,15H),7.95(bs,1H)。
(35)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及如上面表1中记录35的产物，在如下表2中记录35的条件下制备。蒸发反应混合物分离产物，加入乙醚得到-种固体。MH+=612。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.47(s,3H),3.0-3.25(m,2H),3.55-3.8(m,2H),3.95-4.15(m,2H),4.2(m,2H),4.25-4.35(m,2H),4.5-4.65(m,2H),5.85(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.52(s,1H),7.58(s,1H),8.12(bs,2H)。
(36)[(1S)-反式]-1-脱氧-1-[2-[(3-N,N-二甲基氨基)环戊基氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录36的产物，在如下表2中记录36的条件下制备。用制备高压液相色谱(20～60％乙腈)提纯产物，产物MH+=615。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),1.6-1.8(m,2H),2.05-2.3(m,4H),2.75-2.81(m,6H),3.1-3.2(m,2H),4.0-4.15m,1H),4.15-4.22(m,1H),4.3-4.5(m,1H),4.25(bs,1H),4.55-4.67(m,2H),5.82(d,1H),7.15-7.4(m,10H),9.45-9.6(m,1H).
(37)1-[2-[[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由实施例20及上面表1中记录37的产物，在如下表2中记录37的条件下制备。蒸发反应混合物分离产物，加入乙醚得到一种固体。产物MH+=610。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),3.05-3.15(m,2H),4.15(m,1H),4.28(d,1H),4.4-4.65(m,4H),5.84(d,1H),6.75(d,1H),6.82(d,1H),7.1-7.35(10H),7.83(t,1H),7.15(s,1H)。
表2
记录     原料g.  三氟乙酸ml     水ml  反应时间
    1     0.114     1.0     0.5     3h
    2     0.042     0.5     0.1     3h
    3     0.161     2.0     0.5     1h
    4     0.081     1.0     0.3     1.5h
    5     0.197     2.0     0.5     2h
    6     0.081     0.9     0.1     2h
    7     0.210     2.7     0.3     1h
    8     0.154     1.8     0.2     3h
    9     0.069     1.0     0.1     2.75h
    10     0.033     1.0     0.1     4.75h
    11     0.150     9.0     1.0     3.5h
    12     0.085     9.0     1.0     3.0h
    13     0.120     9.0     1.0     3.0h
    14     0.145     9.0     1.0     3.0h
    15     0.149     9.0  1.0     3.0h
    16     0.160     9.0  1.0     3.0h
    17     0.121     11.4  0.6     3.5h
    18     0.190     11.4  0.6     5.0h
    19     0.117     4.5  0.5     2.0h
    20     0.210     9.0  1.0     2.5h
    21     0.026     5.0(HCl)  1.0二噁烷     22h
    22     0.111     7.0(HCl)  15二噁烷     96h
    23     0.152     4.5  0.5     3.3h
24 0.126 5.0  0.5     1.0h
    25     0.200     9.0  1.0     3.0h
    26     0.200     9.0  1.0     3.0h
    27     0.054     2.5  0.5     1.0h
    28     0.023     5.0(HCl)  3.0二噁烷     46h
    29     0.082     9.0  1.0     3.0h
    30     0.042     1.0  0.1     5.75h
    31     0.052     0.7  0.35     3.5h
    32     0.140     9.0  1.0     2.5h
    33     0.122     4.75  0.25     2.5h
    34     0.153     5.0  0.5     2.0h
    35     0.221     4.5  0.5     3.5h
    36     0.038     2.0  0.4     2.0h
    37     0.150     8.0  2.0     0.6h
实施例22
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-氧代环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.158克(0.246毫摩尔)(反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺(实施例20，表1中记录3)在15毫升丙酮中的溶液用约0.5毫升Jones试剂滴加处理，直至出现持久的红棕色，在21℃将反应再搅拌30分钟。然后滴加0.5毫升2-丙醇以分散颜色。用2N NaOH溶液将混合物碱化至pH9，然后用10毫升水稀释，再用4×15毫升醋酸乙醋萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至泡沫状，在二氧化硅上用醋酸乙酯/环己烷(9∶1)将其提纯，得到102毫克白色泡沫标题化合物，MH+=940。
实施例23
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-氧代环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1.95毫升三氟乙酸和0.5毫升水处理0.133克(0.128毫摩尔)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-氧代环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。猛烈搅拌该混合物直至该溶液形成，然后让其放置在21℃ 15小时。蒸发该溶液，用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯残留物，得到0.088克白色泡沫状标题化合物，MH+=600，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.80(m,2H),2.20(m,2H),2.35(m,4H),3.15(m,2H),4.60(m,4H),5.90(d,1H),7.15～7.40(m,10H),8.25(m,3H)。
实施例24
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.4克1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺与1.23毫升的(3S)-(+)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的混合物溶于2毫升二甲基亚砜中，并在氮气保护下，在140℃加热并搅拌8小时。让反应物冷却至20℃，然后在醋酸乙酯与水之间分配。用水洗涤有机层，并用醋酸乙酯萃取合并的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发为残渣，并在二氧化硅柱上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脱将残渣提纯,得到0.336克白色泡沫状标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)0.55(m,3H),1.35(s,3H),1.50(s,3H),1.70(m,1H),2.20(m,1H),2.55 to 2.95(m,4H),3.60(s,2H),4.00(m,2H),4.40(m,2H),4.55(m,1H),5.40(m,2H),6.15(s,1H),6.45(m,1H),7.10to 7.35(m,17H),7.75(s,1H).
用类似方法制备
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.200克2-氯嘌呤与0.61 4毫升(+/-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷在1毫升二甲基亚砜中，在140℃ 24小时制备。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)提纯产物，MH+=703。
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.4克2-氯嘌呤和1.5克1-苄基-4-氨基哌啶在135℃24小时制备。在高速色谱二氧化硅上用1％的甲醇在醋酸乙酯中的溶液和二氯甲烷/乙醇0.880氨(100∶8∶1)洗脱提纯产物，核磁共振nmr(δ,CDCl3)0.7(t,3H),1.35(s,3H),1.4-1.65(m,2H),1.6(s,3H),1.95-2.3(m,4H),2.8-3.1(m,4H),3.5(s,2H),3.7-3.95(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.34(t,1H),4.65(s,1H),4.77(d,1H),5.4-5.6(m,3H),5.97(s,2H),7.15-7.35(m,15H),7.4(s,1H).
实施例25
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下，将0.4克1-[2-氯-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和1.23毫升(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的混合物溶于2毫升二甲基亚砜中，并在140℃加热及搅拌5小时。让反应物冷却至20℃，然后在醋酸乙酯与水之间分配。用水洗涤有机层，并有醋酸乙酯萃取合并的水层2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并蒸发为残渣，在二氧化硅柱上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)将其提纯，得到0.335克白色泡沫状标题化合物。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)0.5(m,3H),1.30(s,3H),1.50(s,3H),1.75 to 2.25(m,2H),2.75(m,4H),3.57(s,2H),3.85 to4.65(m,6H),5.35(m,1H),5.50(m,1H),6.20(s,1H),6.50(m,1H),7.05 to7.40(m,18H),7.75(s,1H).
实施例26
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下，将0.18克(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在20毫升甲醇中的溶液滴加到搅拌着的0.027克10％碳载钯在10毫升甲醇中的悬浮液内。用0.08克甲酸铵处理该混合物，并在回流下搅拌及加热反应混合物2.5小时。然后用硅藻土过滤冷却的混合物，蒸发滤液得到白色泡沫状物，用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)将其提纯，得到0.166克白色泡沫状标题化合物，MH+=613。
类似地制备
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在同样条件下由(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-9-D-呋喃核糖酮酰胺制备。蒸发过滤的反应混合物直接得到产物，MH+=613。
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在同样条件下，由(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺制备，只是使用0.070克催化剂，反应时间为2小时。蒸发过滤的反应混合物，用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯残渣，得到产物，MH+=613。
实施例27
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1.5毫升三氟乙酸和0.4毫升水处理0.139克(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。剧烈搅拌混合物直至形成溶液，然后在21℃将其放置1.5小时。将该反应混合物蒸发成为残渣，用制备高压液相色谱(20～60％乙腈)提纯，得到0.116克白色泡沫状标题化合物，分析表明C,47.4％、H,4.5％、F,17.1％、N,12.15％、H2O,1.95％:C30H36N8O4·2C2F3CO2H·H2O要求C,47.0％、H,4.5％、F,17.5％、N,12.3％、H2O,2.0％，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.95-2.30(m,2H),3.05-3.50(m,6H),4.05(m,2H),4.20(m,1H),4.2.5(s,1H),4.60(m,4H),5.85(d,1H),6.95(m,1H),7.15to 7.40(m,10H).7.65(m,1H),8.15(m,2H),8.80(m,2H).
类似地制备
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在21℃由0.186克(+/-)-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺、2.6毫升三氟乙酸和0.65毫升水制备1小时。用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯，得到产物，MH+=573,核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),2.10(m,2H),3.25(m,6H),4.00-4.20(m,3H),4.25(s,1H),4.55(m,3H),5.85(d,1H),6.95(m,1H),7.15-7.40(m,10H),7.65(m,1H),8.10(m,1H),8.20(s,1H),8.80(m,2H)。
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在21℃，由0.112克(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺、1.5毫升三氟乙酸和0.4毫升水制备1.25小时。用制备高压液相色谱(20～60％乙腈)提纯，得到产物，MH+=573。分析表明C,46.9％、H,4.3％、F,17.1％、N,12.2％:C30H38N8O4·2C2F3HO2·0.8H2O要求C,47.3％、H,4.5％、F,17.4％、12.45％。
1-脱氧-N-乙基-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-哌啶)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酸胺
在醋酸乙烯中用10％的碳载钯对0.15克1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺加氢14天，然后在21℃用9毫升三氟乙酸和1毫升水解保护2.5小时。用制备高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯得到产物，MH+=587，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),1.55-1.8(m,2H),1.95-2.2(m,2H),2.8-3.1(m,2H),3.0-3.3(m,2H),3.9-4.15(m,3H),4.15-4.3(m,1H), 4.25(s,1H),4.55(t,1H)-4.63(m,1H),5.53(bm,1H),5.83(d,1H),7.1-7.4(m,10H), 8.05(s,1H),8.0-8.2(m,1H),8.2-8.4(m,1H),8.4-8.6(m,1H)。
实施例28
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将0.4克1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和1.23毫升(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的混合物溶于2毫升二甲基亚砜中，在氮气保护下在140℃下加热及搅拌5小时。让该反应混合物冷却至20℃，然后在醋酸乙酯与水之间分配。用水洗涤有机相，并用醋酸乙酯萃取合并的水相2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并蒸发成为残渣，在二氧化硅柱上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脱将残渣提纯，得到0.335克白色泡沫状标题化合物，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)0.5(m,3H),1.30(s,3H),1.50(s,3H),1.75 to 2.25(m,2H),2.75(m,4H),3.57(s,2H),3.85 to4.65(m,6H),5.35(m,1H),5.50(m,1H),6.20(s,1H),6.50(m,1H),7.05 to7.40(m,18H),7.75(s,1H).
实施例29
(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1.5毫升三氟乙酸和0.4毫升水处理(3R)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。剧烈搅拌该混合物直至形成溶液，然后在21℃将其放置1小时。蒸发反应混合物得到残渣，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱将其进行柱色谱提纯，得到0.173克白色泡沫状标题化合物，MH+=663，核磁共振nmr(δ,D1MSO-d6)1.00(t,3H),1.80-2.20(m,2H),3.15(m,2H),3.60(m,2H),4.00(m,2H),4.15(m,1H),4.25(s.1H),4.45(m,1H),4.60(m,2H),5.50(d,1H),5.60(d,1H),5.80(d,1H),6.45(m,1H),7.10 to 7.40(m,15H),7.95(s,1H),8.15(m,1H).
类似地制备：
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.071克(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺与0.5毫升三氟乙酸及0.1毫升水制备2.5小时。用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯产物，MH+=663。分析显示：C,52.8％、H,4.8％、N,11.35％、F,14.5％；C37H42N3O42.5CF3CO2H·0.9H2O要求C,52.4％、H,4.85％、N,11.6％、F,14.8％。
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.125克(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺与1.5毫升三氟乙酸及0.4毫升水制备1.5小时。用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯产物，得到0.172克产物，MH+=663，核磁共振nmr(DNSO-d6)1.00(t,3H),1.75(m,1H),2.25(m,1H),2.60-3.00(m,2H),3.15(m,2H),3.60(m,2H),3.90-4.70(m,7H),5.50(d,1H),5.60(d,1H),5.80(d,1H),6.45(m,1H),7.10-7.40(m,15H),7.95(s,1H),8.15(m,1H)。
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.07克1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤--9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在9.5毫升三氟乙酸和0.5毫升水中制备3小时。蒸发混合物至干，用反相高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯残渣，MH+=677，核磁共振nmr(DMSO-d6)包括1.0(t,3H),1.55-1.8(m,2H),1.85-2.15(m,1H),2.05-2.3(m,2H),2.8-3.15(m,1H),3.05-3.3(m,3H),3.353.55(m,2H),4.0-4.15(m,2H),4.2(m,1H),4.28(m,3H),4.5(t,1H),4.6(m,1H),5.83(m,1H),7.1-7.4(m,10H),7.5(s,5H),8.12(bs,2H).
实施例30
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在搅拌下慢慢将0.123克(0.175毫摩尔)(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在10毫升分析试剂级乙醇中的溶液加到45毫克10％碳载钯在2毫升乙醇的悬浮液中。然后将此混合物加氢25天。蒸发过滤后的溶液，再在12毫升乙醇中用40毫克10％碳载钯对残渣加氢2周，但仍无明显的反应(用薄层色谱鉴定)。蒸发过滤后的混合物，再次在250磅/英寸2压力下用10％的碳载钯在乙醇中对残渣加氢5天。蒸发过滤后的混合物，用制备高压液相色谱(30-70％乙腈)提纯残渣，得到0.068克白色泡沫状标题化合物，MH+=641。
实施例31
(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用0.5毫升三氟乙酸和0.1毫升水处理0.060克(+/-)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺，在21℃让得到的溶液放置1小时。蒸发溶液，用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯残渣，得到0.053克白色泡沫状标题产物，MH+=601核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.20(m,3H),2.10(m,2H)4,3.15(m,5H),4.05(m,1H),4.25(m,2H),4.55(m,4H),5.85(d,1H),7.15-7.40(m,10H),8.15(m,2H),9.70(m,1H)。
用类似于实施例30和31的方法制备
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在乙醇中对0.14克1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺加氢，并用三氟乙酸/水解保护。用反相高压液相色谱(20-60％乙腈)提纯产物。MH+=587。核磁共振nmr(δ,CDCl3)包括1.0(t,3H),1.23(t,3H),1.55-1.7(m,1H),1.85-2.2(m,1H),2.1-2.3(m,1H),2.75-3.05(m,1H),3.0-3.25(m,4H),3.52(bd,1H),4.25(s,1H),4.53(t,1H),4.6(m,1H),5.85(d,1H),7.15-7.4(m,10H),8.13(bs,2H).
实施例32
(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下，将0.4克1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.811克反式-1,4-二氨基环己烷溶于2.0毫升二甲基亚砜中,在140℃加热及搅拌4小时。让该反应混合物冷却至21℃，并在1∶1的醋酸乙醋与水(40毫升)之间进行分配。分离出有机相并用水洗涤。用醋酸乙酯萃取合并的水层两次，用盐水洗涤全部有机溶液，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发为残渣，用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯残渣，得到0.342克白色泡沫状标题化合物，MH+=641。
类似地制备：
(1)1-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1,3-二氨基丙烷作为下面表3中记录1的亲核试剂。产物的MH+=601。
(2)1-脱氧-[2-[(2,2-二甲基-3-氨丙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2,2-二甲基-1,3-丙二胺作为下面表3中记录2的亲核试剂。产物的MH+=629。
(3)[(1α,2β,3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-乙酰基氨基-2-羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用[(1α,2β,3β)-(+/-)]-3-乙酰基氨基-2-羟基环戊胺1作为下面表3中记录3的亲核试剂。MH+=685。
1.R.Vince和S.Daluge,J.Med.Chem.,1974,17,578
表3
记录 2-氯嘌呤g 亲核试剂g 二甲基亚砜ml     温度  反应时间
    1  0.30  0.395     1.5     1 40     1.5h
    2  0.30  0.54     1.5     140     1.5h
 0.20  0.25     0.8     140     18h
实施例33
(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2.0毫升三氟乙酸和0.5毫升水处理0.277克(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。剧烈搅拌该混合物直至形成溶液，然后在21℃将其放置2小时。在真空下蒸发反应混合物得到残渣,用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯，得到0.24克白色泡沫状标题化合物，MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)1.00(t,3H),1.40(m,4H),2.00(m,4H),3.10(m,3H),3.70(m,1H),4.15(m,3H),4.30(s,1H),4.55(m,5H),5.80(d,1H),7.15至7.40(m,10H),7.80(m,3H),8.15(m,2H)。
类似地制备：
(1)1-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由上面表3中记录1的产物如下面表4中记录1那样制备。产物的MH+=561。核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.90(m,2H),2.85(m,2H),3.15(m,2H)。
(2)1-脱氧-[2-[(2,2-二甲基-3-氨基丙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由上面表3中记录2的产物，按如下面表4中记录2制备。产物的MH+=589，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.95(m,9H),2.70(m,2H).3.05～3.45(m,4H)。
(3)[(1α,2β,3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-乙酰基氨基-2-羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由上面表3中记录3的产物，如下面表4中记录3那样制备，MH+=645，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.32至1.62(m,2H),1,78至1.98(m,1H),1.82(s,3H),2.07至2.28(m,1H),3.89(br.s,1H),4.1(m,1H),4.65(br.s,1H),4,92(br.s,1H),6.51(br.s,1H),7.57(d,1H)，最后3个信号可与D2O交换的。
表4
    记录     原料g  三氟乙酸ml     水ml  反应时间
    1     0.2275     2.0     0.5     1.5h
    2     0.2644     2.0     0.5     1.5h
    3     0.098     1.0     0.1     2h
实施例34
1-[2-(环戊基氨基)-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下将0.407克(0.78亳摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺与6毫升环戊胺的混合物搅拌并回流26小时。加入0.600克NaHCO3，在21℃搅拌该混合物0.5小时。蒸发混合物并在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(75∶8∶1)洗脱提纯，得到粗产物，再在高速色谱二氧化硅上用2～5％的甲醇在醋酸乙酯中的溶液洗脱提纯得到一种产物，用乙醚将其研制得到0.205克白色固体标题化合物，m.p.122～128℃，分析表明C,64.8％、H,6.7％、N,17.0％，而C51H37N7O4要求C,65.1％、H,6.5％、N,17.15％。
类似地制备：
(1R-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟基环戊基)氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.35克2-氯嘌呤和1.0克(R)-(反式)-2-氨基环戊醇1在130℃制备10小时。在二氧化硅上用醋酸乙酯甲醇(19∶1)洗脱提纯产物，然后在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇/0.880氨(100∶8∶1)洗脱提纯。产物的m.p.为122～130℃，分析表明C,62.6％H,6.2％、N,16.2％：而C31H37N7O5·0.4H2O要求C,62.6％,H,6.4％、N,16.5％。
1.L.E.Overman和S.Sugai,J.Org.Chem.,1985,50.4154
实施例35
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下，将0.20克(0.38毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺、0.20克(1.83毫摩尔)2-氨基苯酚、0.052毫升1,8-二氮杂二环[5.4.0]+-碳-7-烯(DBU)和1毫升二甲基亚砜的混合物搅拌并在140℃加热6小时，然后在21℃放置过夜。在200毫升醋酸乙酯和40毫升水之间分配该混合物。再用50毫升醋酸乙酯萃取水层，并用20毫升水洗涤全部有机溶液，用Na2SO4干燥并蒸发。在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱提纯残渣，再用具有2毫米Kieselgel 60F254层的20×20厘米板：Art 5717的制备薄层色谱在二氯甲烷/醋酸乙酯/乙醇(9∶9∶2)中提纯，然后用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯，得到0.018克油脂泡沫状标题化合物，MH+=596，分析表明C,52.2％、H,4.3％、N,11.8％：而C32H33N7O5要求C,52.5％、H,4.3％、N,11.9％。
类似地制备：
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羟基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
由0.135克2-氯嘌呤、0.135克4-氨基苯酚、0.035毫升DBU和0.6毫升DMSO在140℃制备10小时。将产物萃取到二氯甲烷中、用制备薄层色谱和制备高压液相色谱提纯(系统同上)。产物的MH+=596，核磁共振nmr(δ.DMSO-d6)包括7.09(d,2H)和7.27(d,2H)。
实施例36
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺盐酸盐
将0.155克(0.296毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.22克组织胺在1.5毫升二甲基亚砜中的溶液在120℃加热16小时。将该混合物冷却并用50毫升醋酸乙酯稀释。再用50毫升水洗涤。用50毫升醋酸乙酯萃取水相，并用30毫升水洗涤合并的有机相,用MgSO4干燥，蒸发剩下固体，用2毫升2N盐酸在30毫升甲醇中的溶液处理此固体。再将溶液蒸发，剩下0.15克80％的固体标题化合物。MH+=598，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),3.0(m,2H),3.13(m,2H),3.7(m,2H),4.2(m,2H),4.85(s,1H),4.55(m,3H),5.9(d,1H),7.1-7.6(m,12H),8.45(s,1H),9.05(s,1H),14.3(1H)
实施例37
N-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-L-苯基丙氨酸-1,1-二甲基乙酯，以及
N-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-D-苯基丙氨酸，1,1-二甲基乙酯
将0.402克(0.714毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.3克L-苯基丙氨酸1,1-二甲基乙酯的混合物在130℃加热17小时，然后再加入0.4克胺。再继续加热29小时，然后加入0.37克胺，在3小时后再加入0.4克胺，在130℃下让反应停留74小时。用70％的醋酸乙酯在环己烷中的溶液对冷却的残留液进行高速色谱提纯，及用制备高压液相色谱(70～100％乙腈)提纯，用NaHCO3将得到溶液的pH值调至8。减缩混合物的体积，并在盐溶液存在下用3×75毫升醋酸乙酯萃取产物。干燥萃取液并蒸发，得到0.2克固体标题化合物，MH+=748。
实施例38
N-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基)-9H-嘌呤-2-基]-L-苯基丙氨酸，及N-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基)-9H-嘌呤-2-基]-D-苯基丙氨酸
在室温下将0.152克(0.203毫摩尔)N-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-L-苯基丙氨酸，1,1-二甲基乙酯和N-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-D-苯基丙氨酸，1,1-二甲基乙酯在5毫升的三氟乙酸∶水(9∶1)中的溶液放置3.5小时，蒸发得到一种固体，用制备高压液相色谱(48％乙腈恒浓)提纯。
异构体1(0.019克,14％),MH+=652，核磁共振nmr(δ.DMSO-d6)包括0.98(t,3H),3.0-3.2(m4H),4.0-4.15(m,3H),4.27(bs,1H),4.5-4.65(m,2H),4.7-4.8(m,1H),5.81(bd,1H),7.1-7.4(m,15H),8.05-8.15(bs,1H)。
异构体2(0.0466克，35％),MH+=652，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.8-0.95(m,3H),3.0-3.2(m,4H),4.0-4.15(m,3H),4.25(bs,1H).4.55-4.7(m,2H),4.7-4.8(m,1H),5.8(bd,1H1),7.1-7.4(m,15H),8.05-8.15(bs,1H)。
实施例39
(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9 H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下，将18.0克(0.0344毫摩尔)1-[2-氯-6-[2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在100毫升二甲基亚砜中的溶液与29.5克(0.258毫摩尔)反式环己基-1,4-二胺一起在120℃加热48小时。用1升醋酸乙酯与500毫升水稀释冷却的混合物。将含有大量油的水相与醋酸乙酯分离。将水从油中倾析出，然后用100毫升醋酸乙酯进行萃取,合并醋酸乙酯溶液.用MgSO4干燥，蒸发剩下9.2克泡沫状物。将油溶于500毫升乙醇中，蒸发该溶液剩下固体，并在真空下干燥。用3×200毫升乙醇漂洗该固体，在真空下蒸发经过滤的溶液，剩下11.1克泡沫状物。合并两个产品馏份，并在高速色谱二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)洗脱对其进行柱色谱提纯，得到17.11克标题化合物，该产物的核磁共振nmr(δ,CDCl2)包括1.1(t,3H).1.1-1.35(m,4H),1.75-1.95(m,2H),1.95-2.2(m,2H),3.05-3.25(m,1H),3.2-3.5(m,1H),4.5-4.8(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.35(t,1H),4.5(d,1H),4.67(d,1H),4.8(m,2H),5.7-5.9(m,1H),5.8(d,1H),7.1-7.4(m,10H),7.47(s,1H).
实施例40
(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺盐酸盐
将11.05克(0.0184摩尔)(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在120毫升乙醇中的溶液，在加入18.4毫升(0.0184摩尔)1M乙醚盐酸溶液时进行搅拌。当添加完成时，开始时生成的沉淀重新溶解，将该混合物搅拌15分钟，然后加入400毫升乙醚。将得到的沉淀再搅拌15分钟，然后在氮气保护下过滤收集沉淀，在60℃下用二氧化二磷进行真空干燥。将10.1克固体用120毫升异丙醇进行结晶，得到7.95克标题化合物，产物MH+=601，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),1.2-1.5(m,4H),1.9-2.1(1m,4H).2.9-3.1(m,1H),3.0-3.3(m,2H),3.6-3.8(m,1 H),3.9-4.2(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.25(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.4-5.7(m,2H),5.8(d,1H),6.2-6.4(m,1H),7.1-7.4(m,10H),7.95(bs,1H),7.8-3.2(m,3H).
实施例41
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺
将242毫克(6.05毫摩尔)NaOH在20毫升甲醇中的溶液加到600毫克(3.029毫摩尔)1-甲基组织胺盐酸盐在10毫升甲醇中的悬浮液里。将该混合物搅拌0.5小时，得到细微的沉淀。用氮气吹泡干燥混合物。加入253毫克(0.484毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在2毫升二甲基亚砜中的溶液，并在氮气保护下在125℃将该混合物加热24小时。在50毫升醋酸乙酯和20毫升水之间分配冷却的混合物，用20毫升醋酸乙酯萃取水相，用50毫升水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，蒸发剩下固体，用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯该固体，得到251毫克标题化合物。产物的MH+=612，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.95-3.05(m,2H),3.05-3.25(m,2H),3.5-3.85(m,2H),3.8(s,3H),4.38(s,1H),4.5-4.65(m12H),5.85(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.45(s,1H),8.13(s,1H),8.1-8.3(m,1H),8.95(s,1H).
类似地制备：
(1)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用3-甲基组织胺(用盐酸盐碱化制备)作为如下表5中记录1的亲核试剂。用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯产物。产物的MH+=612，核磁共振nmr(δ.,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.85-3.05(m,2H),3.05-3.25(m,2H),3.55-3.85(m,2H),3.78(s,3H),3,95-4.15(m,2H),4.18和4.3(bs,3H),4.45-4.65(m,2H),5.85(d,1H).7.15-7.4(m,10H),7.48(s,1H),8.1-8.3(m,2H),9.0(s,1H)。
(2)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(1H-咪唑-2-基)乙胺1(用盐酸盐碱化制备)作为如下表5中记录2的亲核试剂。用制备液相高压色谱(在14分钟内用25～56％乙腈，然后在第16分钟用至90％)提纯产物，产物的MH+=598，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.91(t,3H),3.90-4.05(m,2H),4.10-4.16(m,1H),4.45-4.55(m,2H),5.77(d,1H),7.10-7.30(m,12H).7.40-7.50(m,2H),8.00-8.10(m,2H).
1．Durant,G,J.等，Chem.Comm.,1968,(2),108-110。
(3)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-4-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用(1H-咪唑-4-基)甲胺1(由盐酸盐碱化制备)作为下面表5中记录3的亲核试剂。用制备高压液相色谱(在14分钟用25～56％乙腈，然后在第16分钟到达90％)，产物的MH+=584，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.07(t,3H),3.10-3.30(m,2H),4.00-4.10(m,2H),4.22-4.27(m,1H),4.34(bs,1H),4.50-4.70(m,4H),5.92(d,1H),7.20-7.40(m,14H),7.51(s,1H),8.20(bs,1H),9.05(bs,1H).
1.Turner,R.A.Huebner,C.F.和Scholz,C.R.,J.Am.
Chem.Soc.,1949,71,2801-2803。
(4)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用3-(1H-咪唑-4-基)丙胺1(由盐酸盐碱化制备)作为下面表5中记录4的亲核试剂。用制备高压液相色谱(在14分钟内25～56％乙腈，然后在第16分钟达到90％)，产物的MH+=612，核磁共振nmr(δ,DHSO-d6)包括1.01(t,3H),1.90-2.00(m,2H),2.70(bt,4H),3.10-3.25(m,2H),4.00-4.10(m,2H),4.15-4.24(m,1H),4.30(s,1H),4.55-4.85(m,4H),5.84(d,1H),7.15-7.35(m,10H),7.42(s,1H),8.12(s,1H),8.15-8.25(m,1H),8.98(s,1H).
1.Adger,B.M和Surtees,J.Synth.Comm,,1987,17(2),
223-227。
(5)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(1H-咪唑-1-基)乙胺1(由盐酸盐碱化制备)作为下面表5中记录5的亲核试剂。用制备高压液相色谱(在14.5分钟内27～54％乙腈)提纯产物。产物的MH+=598，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括0.98(t,3H),3.05-3.20(m,2H),4.00-4.10(2H),4.15-4.25(m,1H),4.27(bs,1H),4.38-4.48(m,2H),4.50-4.62(m,2H)5.83(d,1H),6.74-6.85(m,1H),7.15-7.40(10H),7.60-7.70(m,2H),7.72(s,1H),8.10-8.20(m,2H),9.05(bs,1H).
1.Cuadro,A.M.等，Synth.Comm.,1991,21(4),535-544。
(6)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用3-(2-氨基乙基)吡啶1作为下面表5中记录6的亲核试剂。用制备高压液相色谱(20～60％乙腈)提纯产物。产物的MH+=609，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.95-3.25(m,4H),3.55-3.8(m,2H),5.87(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.8(dd,1H),8.0-8.5(m,3H),8.65-8.8(m,2H)。
1.Soeda,Y.和Yamamoto,I.,Agr.Biol.Chem.(Tokyo),
1968,32(6),747-752。
(7)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用4-(2-氨基乙基)吡啶1作为下面表5中记录7的亲核试剂。用制备高压液相色谱(25～47.5％乙腈)提纯产物，该产物的MH+=609,核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.09(t,3H),3.00-3.22(m,4H),4.00-4.10(m,2H),4.15-4.21(m,1H),4.30(bs,1H),4.52-4.62(m,2H),5.83(d,1H),7.15-7.35(m,10H),7.81(d,2H),8.10-8.25(m,2H),8.71(d,2H)。
1.Magnus,G和Levine,R.,J.Am.Chem.Soc.,1956,78,
4127-4130。
(8)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(吡啶-3-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺。
用3-氨基甲基吡啶作为下面表5中记录8的亲核试制。用制备高压液相色谱(在14分钟内25～56％乙腈，在第16分钟达到90％)提纯产物。产物的MH+=595，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),3.10-3.25(m,2H),4.29(d,1H),4.40-4.56(m,3H),4.65-4.72(bs,2H),5,83(d,1H),7.10-7.30(m,10H),7.75-7 81(m,2H),8.13-8.30(m,3H),8.68(d,1H),8.75(bs,1H).
(9)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用3-(2-氨基乙基)-1,2,4-三唑1(由二盐酸盐酸化制备)作为下面表5中记录9的亲核试剂。用制备高压液相色谱(20～65％乙腈)提纯产物。该产物的MH+=599，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.01(t,3H),3.00-3.20(m,4H),4.35(d,1H),4.50-4.65(m,3H),5.87(d,1H),7.10-7.40(m,10H),8.20-8.50(m,3H)。
1.Ainsworth,C.和Jones,R.,J.Am.Chem.Soc.,1953,75,
4915-4918。
(10)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖醇酰胺
用1-(2-氨基乙基)-1,2,4-三唑1(由二氢溴酸盐碱化制备)作为下面表5中记录10的亲核试剂。用制备高压液相色谱(29～51％乙腈)提纯产物。该产物的MH+=599，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.00(t,3H),3.10-3.20(m,2H),5.85(d,1H),6.80-6.95(m,1H),7.10-7.40(m,10H),8.00(bs,1H),8.16(m,2H),8.47(bs,1H)。
1.Cuadro,A.M.等,Synth.Comm.,1991,21(4),535-544。
(11)1-脱氧-1-[2-[[(5-氨基-1H-四唑-1-基)乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用1-(2-氨基乙基)-5-氨基-1H-四唑(由二氢溴酸盐碱化制备)作为下面表5中记录11的亲核试剂。用制备高压液相色谱(40～60％乙腈)提纯产物。该产物的MH+=615，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.03(t,3H),3.05-3.25(m,2H),4.0-4.3(m,2H),4.38(bs,1H),4.45-4.6(m,1H),4.55-4.75(m,2H),5.87(d,1H),7.1-7.4(m,10H),8.3(bs,1H).
(12)(反式)-1-脱氧-1-[2-[(4-N,N-二甲基氨环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用4-(N,N-二甲基氨基)环己胺作为下面表5中记录12的亲核试剂。在二氧化硅上先用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)洗脱进行柱色谱提纯，再用制备高压液相色谱(30～70％乙腈)提纯产物。该产物的MH+=629，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),1.2-1.6(m,4H),1.95-2.25(m,4H),2.75(s,6H),3.05-3.3(m,3H)3.6-3.85(m,1H),4.0-4.15(m,2H),4.15-4.25(m,1H),4.3(s,1H),4.4-4.75(m,2H),5.85(d,1H),7.15-7.45(m,10H),8.2(bs,1H),9.5(m,1H).
(13)1-脱氧-1-[2-[[(4-氨基-嘧啶-5-基)甲基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用4-氨基-5-氨基甲基-嘧啶1作为下面表5中记录13的亲核试剂。先在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)洗脱对产物进行柱色谱提纯，然后用制备高压液相(20～60α％乙腈)提纯。产物的MH+=611，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),3.05-3.25(m,2H),4.17(m,1H),4.3(s,1H),4.35-4.45(m,1H),4.45-4.6(m.2H),5.85(d,1H),7.0-7.4(m,10H),8.05-8.2(3H),8.7(s,1H).
1.Neef,H.,Kohnert,K.D.,Schellenberger,A.,j.Prakt Chem.,1973,315(4),701.
(14)1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
用2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺1作为下面表5中记录14的亲核试剂。用制备高压液相色谱(在11.5分钟之内25～46％乙腈)提纯产物。该产物的MH+=612，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.0(t,3H),2.85-3.0(m,2H),3.1-3.25(m,2H),3.5-3.7(m,2H),4.0-4.15(m,2H),4.15-4.25(m,1H),4.3(s,1H),5.82(d,1H),6.8-7.05(m,1H),7.1-7.4(m,10H),7.8-8.0(m,1H),8.1-8.3(m,2H),13.7-13.8(bs,1H),13.85-14.0(bs,1H)
1.Dziuron,P.and Schunack,W.Eur.) Med Chem.-Chimica Theraoeutica,1975,10(2)129.
表5
记录  2-氯嘌呤g.  亲核试剂g. 二甲基亚砜ml    温度℃  反应时间
    1     0.253  0.6(HCl盐)     2.0     130     24h
    2     0.250  0.439(HCl盐)     1.0     130     20h
    3     0.203  0.45(HCl盐)     1.5     130     25h
    4     0.117  0.230(HCl盐)     1.0     120     24h
    5     0 250  0.655(HBr盐)     0.5     130     19h
    6     0.254  0.3     2.0     120     24h
    7     0.250  0.292     1.0     130     22h
    8     0.200  0.154ml     1.0     125     20h
    9     0.200  0.318(HCl盐)     1.0     130     20h
    10     0.250  0.655(HBr盐)     0.5     130     42h
    11     0.171  0.209     0.7     120     24h
    12     0.368  0.5     1.5     145     16h
    13     0.275  1.0     2.0     120     20h
    14     0.350  0.42     1.5     130     16.5h
实施例42
1-脱氧-1-[2-[[2-[(氨基亚胺基甲基)氨基]乙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在氮气保护下将0.382克(0.73毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在2.5毫升二甲基亚砜中的溶液与1.15克(19.2毫摩尔)1,2-乙二胺在125℃一起加热18小时。在50毫升醋酸乙酯与50毫升水之间分配冷却的混合物，分离出水相，用20毫升醋酸乙酯进行萃取，将萃取液合并到分配时的有机相中。用MgSO4干燥有机相，蒸发剩下0.373克棕色泡沫状物。将0.353克此泡沫状物溶于20毫升50％的甲醇水溶液中，将此溶液与吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.099克，0.675毫摩尔)一起在50℃加热18小时，再加入同样多的该物质及0.048克(0.705毫摩尔)咪唑，反应在50℃再加热18小时。蒸发混合物留下红色油状物，用制备高压液相色谱(20～60％乙腈)将其提纯，由乙醚中得到0.23克固体标题化合物。该产物的MH+=589，核磁共振nmr(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),3.05-3.25(m,2H)3.3-3.5(m,2H),3.4-3.6(m,1H),4.8(s,1H),4.5-4.7(m,2H),5.85(d,1H).7.15-7.4(m,10H),7.57(m,1H),8.12(s,1H),8.1-8.25(m,1H).
实施例43
1-脱氧-1-[2-[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丙基]氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺
在120℃将0.310克(7.31毫摩尔)1-[2-氯-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在2毫升二甲基亚砜中的溶液与0.542克(7.31毫摩尔)1,3-丙二胺一起加热24小时。在50毫升醋酸乙酯与50毫升之间分配冷却过的混合物，分离出水相并用20毫升醋酸乙酯进行萃取。用20毫升水洗涤合并的醋酸乙酯水溶液，用MgSO4干燥并蒸发得到0.302克泡沫状物。将此泡沫状物0.3克溶于20毫升50％的甲醇水溶液中，在回流下将此溶液与0.099克(0.675毫摩尔)吡唑-1-甲脒盐酸盐和0.05克(0.734毫摩尔)的咪唑一起加热18小时，再加入同样多的吡唑-1-甲脒盐酸盐，再继续加热24小时。蒸发该混合物剩下固体，用制备高压液相色谱(20～60％乙腈)提纯之，由乙醚得到0.202克固体标题化合物，该产物的MH+=603，核磁共振(δ,DMSO-d6)包括1.02(t,3H),1.7-1.9(m,2H),3.05-3.25(m,4H).3.3-3.5(m,2H),4.15-4.25(m,1H),4.8(s,1H),4.5-4.7(m,2H),5.85(d,1H),7.15-7.4(m,10H),7.5-7.65(m,1H),8.12(s,1H),8.1-8.25(m,1H).
实施例44
本发明的化合物对fMLP产生O2 -活性的影响
通过测定通式(Ⅰ)的化合物对于受fMLP刺激的中性白细胞产生超氧化物(O2 -)的抑制能力，来举例说明该化合物抑制白细胞作用的潜力，测试方法根据W.Busse等人在J.Allergy Clin.Immunology,83(2)Part1.400-405(1989)中叙述的程序进行。在此测试中，一些特定实施例的经解保护的化合物显示出能抑制O2 -产生。至少，例如实施例2、5、7、10、12、14、15、19、21、21(3)、21(4)、21(5)、21(6)、21(7)、21(8)、21(11)、21(12)、21(13)、21(14)、21(15)、21(16)、21(21)、21(22)、21(23)、21(25)、21(26)、21(31)、21(36)、21(37)、27、27(2)、29、31、31(1)、33、33(3)、34(1)、41、41(2)、41(4)、41(9)、41(12)、41(14)、42和43的化合物在此研究中的活性与NECA相当，而实施例33的化合物其效果相当于在本研究中NECA的25倍强。
在致敏的豚鼠身上的抗原诱发肺嗜酸性细胞聚集
以1毫克/千克的剂量经腹膜向卵白蛋白致敏的豚鼠给入新安替根，以防止发生过敏性支气管痉挛。在发生卵白蛋白激发(呼吸50微克/毫升的卵白蛋白产生的气溶胶30分钟)前30分钟经膜膜给入本发明化合物。在第一次给药后6小时进行第二次给药。在激发后24小时，杀死豚鼠并进行支气管肺泡灌洗。然后进行总细胞计数和特异细胞计数，计算出能减少50％细胞聚集的测试化合物剂量(ED50)。
结果
在上述测试中，实施例33中化合物的平均ED50为10微克/千克。
当单独给药量达100微克/千克以内，向豚鼠经腹膜给入实施例33的化合物，末见明显的毒性反应。
下面是本发明化合物的一些适用配方的实例。此外使用“活性成份”一词表示的是本发明化合物，比如说可以是实施例33的化合物。
1．用于静脉内注射
                      毫克/毫升
活性成分              0.5毫克
NaCl(英国药典)        适量
注射用水(英国药典)    1.0毫升
可加入氯化钠调节溶液的渗透性，可用酸或碱调节pH值，使达到最佳稳定性和/或活性成份易成为溶液。此外也可使用适当的缓冲盐。
制备成溶液，澄清后装入适当尺寸的安瓿中，用熔融玻璃密封。在压力罐中用一个可接受的周期加热为注射液灭菌。该溶液也可经过滤灭菌，在无菌条件下装入灭菌的安瓿中。该溶液可以包装在氮气或其它适宜气体的惰性氛围下。
2．吸入盒
                  毫克/盒
微细化活性成份    0.200
乳糖(英国药典)    25.0
先将活性成份在流体能量磨中微细化成为细粒子，然后在高能混合器中与一般压药片级的乳糖掺混。在适当的装胶囊机中将混好的粉未装入3号硬明胶胶囊。使用Glaxo Rotahaler这样的粉末吸入器可以吸入药盒中的药物。
3．计量加压气溶胶
A．悬浮气溶胶
                          毫克/每剂    每罐
细微化活性成份            0.100        26.40毫克
油酸(英国药典)            0.010        2.64毫克
三氯氟甲烷(英国药典)      23.64        5.67克
二氯二氟甲烷(英国药典)    61.25        14.70克
在流体能磨中将活性成份微细化为细粒子。在10～15℃的温度将油酸与三氯氟甲烷混合，用高剪切混合器将微细化的药物混入到此溶液中。将此悬浮液计量打入铝气溶胶罐中。在罐上装有适当的计量阀，一次能给出85毫克悬浮液，通过此阀向罐内压入二氯二氟甲烷。
B．溶液气溶胶
                        毫克/每剂  每罐
活性成份                0.100      24.0毫克
乙醇(英国药典)          7.500      1.80毫克
三氯氟甲烷(英国药典)    18.875     4.53克
二氯二氟甲烷(英国药典)  48.525     11.65克
也可以加入英国药典的油酸或适当的表面活性剂，如Span 85(三油酸山梨糖醇酯)。
将活性成份与油酸或表面活性剂(如果使用的话)一起溶于乙醇中。将此醇溶液计量打入适当的气溶胶容器中，然后装入三氯氟甲烷。在容器上装有适当的计量阀，并通过该阀压入二氯二氟甲烷。
C．另一种悬浮气溶胶
                    毫克/每剂    每罐
活性成份            0.100        24.0毫克
1,1,1,2-四氟乙烷    75.0         18.0克
也可装入油酸或适当的表面活性剂。
将活性成分分散在呈高压和/或低温下液体的抛射剂中。然后将得到的分散液计量加到适当的容器中，可以先在低温下装入然后装上计量阀，也可以先装上计量阀然后通过这个阀门压入。

Claims (15)

1．通式(Ⅰ)的化合物或其盐，
Figure C9419152700021
其中：
R1代表C1-3的烷基；
R2代表一个选自下面的一个基团：
(ⅰ)C3-8的环烷基；
(ⅱ)被一个或多个基团取代的C3-8的环烷基，这些取代基可以相同或不同，并选自C2-7酰基氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3(这里p为0或1,R3是羟基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)；
(ⅲ)吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中环氮原子上有氢、C1-6的烷基或芳基C1-6烷基；
(ⅳ)吡咯烷-3-基或哌啶-3-基，其中环氮原子上有氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代基；以及在1个或多个环碳原子上有相同或不同的选自氧代和(CH2)pR3(这里p和R3的定义同前)的取代基；
(ⅴ)C3-8环烷基C1-6烷基；
(ⅵ)-AlK1Y，这里AlK1是C2-6亚烷基，Y选自胍基、羟基、二C1-6烷基氨基或
Figure C9419152700022
这里X是键、O、CH2或NR4，其中R4是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；以及
(ⅶ)-(CHR5)m(AlK2)nZ，这里m和n各自独立地代表0或1，只是当m为1时，n必须也是1,R5是氢原子或一个羧基或一个CH2R6(这里R6是胍基、羟基、甲氧基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)，AlK2是一个C1-5亚烷基，以及Z是一个氢原子或者是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基和苯并咪唑基的任意取代的芳基环，在这些环上必要时可有1个或多个相同或不同的选自C1-6烷基、羧基乙基、羟基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基的取代基；
Q代表一个氧原子，以及
Ph代表苯基。
2．按照权利要求1的化合物，其中R1NHC(=O)-是乙基氨基羰基。
3．按照权利要求1或2的化合物，其中R2是环戊基或环己基，它们各有1个或2个选自C2-7的酰基氨基、胍基、羧基、氧代和(CH2)pR3的取代基。
4．按照权利要求3的化合物，其中R2是环戊基或环己基，每个上面各有1个或2个选自羟基、NH2、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰胺基取代基。
5．按照权利要求1或2的化合物，其中R2是吡咯烷-3-基或哌啶-3-基，其中各自的环上可有氢、C1-3烷基或苄基取代基。
6．按照权利要求1或2的化合物，其中R2是-(CHR5)m(AlK2)nZ，这里Z是一个任意取代的咪唑基。
7．按照权利要求6的化合物，其中-(CHR5)mAlK2)n-是-CH2CH2-。
8．按照权利要求1的化合物，该化合物是(1S-反式)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羟基环戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[1S-(1α,2β,3β)]-1-脱氧-1-[2-[(2,3-二羟基环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
[(1S)-反式]-1-脱氧-1-[2-[(3-N,N-二甲基氨基)环戊基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(3S)-1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-[2-[(4-氨基环乙基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
(反式)-1-脱氧-1-[2-[(4-N,N-二甲基氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；
或它们的生理可接受的盐。
9．按照权利要求8的化合物，该化合物是(反式)-1-[2-[(4-氨基环已基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；或其生理可接受的盐。
10．按照权利要求9的化合物，该化合物是(反式)-1-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脱氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺的盐酸盐。
11．如权利要求1的化合物，该化合物是1-脱氧-1-[6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；或其生理上可接受的盐。
12．如权利要求1中所定义的通式(Ⅰ)的化合物，其中Z代表任意取代的三唑基或四唑基环是排除在外的。
13．前述权利要求中任一项所定义的通式(Ⅰ)的化合物用于制造治疗患有会导致白细胞诱发组织损伤的炎症疾病病人的药物。
14．含有前述权利要求中任一项所定义的通式(Ⅰ)化合物的药物组合物，该组合物还含有一种或多种生理可接受的载体或赋形剂。
15．如在权利要求1中所定义的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，它包括：
(A)．用一种胺R2aNH2(这里R2a是一个基团R2或其被保护的衍生物)处理通式(Ⅱ)的化合物，然后如有必要除去任何存在的保护基；
或者
(B)将通式(Ⅰ)化合物的被保护的衍生物脱保护，如果必须或者需要则：
(ⅰ)将式(Ⅰ)化合物形成盐，或
(ⅱ)将式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)的化合物，或
(ⅲ)制备式(Ⅰ)化合物的一种单独异构体。
CN94191527A 1993-01-20 1994-01-18 2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物 Expired - Fee Related CN1043997C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939301000A GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-01-20 Chemical compounds
GB9301000.7 1993-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1119440A CN1119440A (zh) 1996-03-27
CN1043997C true CN1043997C (zh) 1999-07-07

Family

ID=10728948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94191527A Expired - Fee Related CN1043997C (zh) 1993-01-20 1994-01-18 2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5925624A (zh)
EP (1) EP0680488B1 (zh)
JP (1) JP3768232B2 (zh)
KR (1) KR960700261A (zh)
CN (1) CN1043997C (zh)
AP (1) AP457A (zh)
AT (1) ATE164849T1 (zh)
AU (1) AU679714B2 (zh)
CA (1) CA2153688A1 (zh)
CZ (1) CZ187995A3 (zh)
DE (1) DE69409503T2 (zh)
DK (1) DK0680488T3 (zh)
EC (1) ECSP941104A (zh)
ES (1) ES2117249T3 (zh)
FI (1) FI953489A (zh)
GB (1) GB9301000D0 (zh)
HU (1) HU211914A9 (zh)
IL (1) IL108372A (zh)
IS (1) IS4121A (zh)
NO (1) NO305603B1 (zh)
NZ (1) NZ259880A (zh)
PE (1) PE54194A1 (zh)
PL (1) PL309975A1 (zh)
RU (1) RU2129561C1 (zh)
SI (1) SI9400021A (zh)
SK (1) SK281229B6 (zh)
TW (1) TW267168B (zh)
WO (1) WO1994017090A1 (zh)
ZA (1) ZA94335B (zh)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9608513A (pt) * 1995-05-30 1999-02-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados do 2-azabiclo(2.2.1)heptano 1R ou 1S processo de preparação deste produto e produto
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
JP3861413B2 (ja) * 1997-11-05 2006-12-20 ソニー株式会社 情報配信システム、情報処理端末装置、携帯端末装置
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
SK12912000A3 (sk) * 1998-02-26 2001-08-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9-disubstituované 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]puríny, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB9813540D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1090022B1 (en) 1998-06-23 2003-08-06 Glaxo Group Limited 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
IL150062A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Proton pump inhibitors
EP1939203B1 (en) * 2000-04-25 2014-11-19 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR100785363B1 (ko) * 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
US6861524B2 (en) 2000-10-31 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purines and their use as antiproliferative agents
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
PE20030008A1 (es) * 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
ATE386548T1 (de) * 2001-07-06 2008-03-15 Topigen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur erhöhung der in vivo wirksamkeit von oligonukleotiden und zur entzündungshemmung in säugetieren
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
DE60234376D1 (de) 2001-11-27 2009-12-24 Anadys Pharmaceuticals Inc 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimin-nucleoside und ihre verwendung
WO2003048120A2 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
WO2003053366A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
ES2237234B1 (es) * 2002-08-02 2006-11-01 Universidad De Oviedo Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0328319D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Cambridge Biotechnology Ltd Improved synthesis of 2-substituted adenosines
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2566609C (en) 2004-05-13 2012-06-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
PL1758596T3 (pl) * 2004-05-26 2011-01-31 Inotek Pharmaceuticals Corp Pochodne purynowe jako agoniści receptora adenozynowgo A1, oraz sposoby ich zastosowania
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
WO2006045202A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Topigen Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotides for treating allergy and neoplastic cell proliferation
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI407956B (zh) 2004-12-17 2013-09-11 Anadys Pharmaceuticals Inc ３，５-二取代和３，５，７-三取代-３Ｈ-唑并及３Ｈ-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２-酮化合物及其前藥
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
EP1973920B1 (en) 2005-11-21 2010-07-21 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ATE496924T1 (de) 2006-06-22 2011-02-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d- ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US8796241B2 (en) 2007-08-29 2014-08-05 Adam Lubin Therapy of tumors and infectious agents deficient in methylthioadenosine phosphorylase
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
ES2331867B1 (es) * 2008-07-17 2010-10-27 Entrechem, S.L. Sintesis enzimatica de derivados enantiomericamente enriquecidos de trans-ciclopentano- 1,2-diaminas.
NZ611764A (en) 2008-11-13 2015-01-30 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
EA019499B1 (ru) 2009-03-24 2014-04-30 ГИЛИЭД КАЛИСТОГА ЭлЭлСи Производные атропоизомеров 2-пуринил-3-толилхиназолинона и способы применения
SG175259A1 (en) 2009-04-20 2011-11-28 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors
WO2011011550A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
BR112012017269A2 (pt) 2010-01-12 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013134288A1 (en) 2012-03-05 2013-09-12 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
DK3067358T3 (da) 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
NO2865735T3 (zh) 2013-07-12 2018-07-21
PT3019503T (pt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP2017502021A (ja) 2013-12-20 2017-01-19 ギリアード カリストガ エルエルシー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤のためのプロセス方法
JP2017500319A (ja) 2013-12-20 2017-01-05 ギリアード カリストガ エルエルシー （ｓ）−２−（１−（９ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態
CA2952012A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2018030184A1 (ja) * 2016-08-10 2018-02-15 株式会社スリーボンド エポキシ樹脂組成物およびこれを含む導電性接着剤
CN106632339B (zh) * 2016-12-16 2018-11-27 温州医科大学 一种6-取代-9h-嘌呤类衍生物及其制备方法和应用
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222330A2 (en) * 1985-11-06 1987-05-20 Warner-Lambert Company N6-Substituted-5'-oxidized adenosine analogs
EP0277917A2 (en) * 1987-02-04 1988-08-10 Ciba-Geigy Ag Certain adenosine 5'-carboxamide derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789773A (fr) * 1971-10-08 1973-04-06 Schering Ag Adenosines n6 -substituees et leur procede de
CA1239397A (en) * 1983-08-01 1988-07-19 James A. Bristol N.sup.6-substituted adenosines
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
ATE50777T1 (de) * 1984-04-18 1990-03-15 Whitby Research Inc Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine.
US4663313A (en) * 1984-10-26 1987-05-05 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension
US5106837A (en) * 1988-03-16 1992-04-21 The Scripps Research Institute Adenosine derivatives with therapeutic activity
US4757747A (en) * 1986-04-08 1988-07-19 Vickers, Incorporated Power transmission
WO1988003148A2 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenoside
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5219840A (en) * 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
LU87181A1 (fr) * 1987-04-06 1988-11-17 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
ATE128141T1 (de) * 1988-03-16 1995-10-15 Scripps Research Inst Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate.
JPH0725785B2 (ja) * 1989-01-11 1995-03-22 日本臓器製薬株式会社 アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
DE3924424A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung
CA2028002A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-20 Daniel P. Becker Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5459255A (en) * 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
DE4025879A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Sandoz Ag Neue adenosin derivate, deren herstellung und verwendung
FR2687678B1 (fr) * 1992-01-31 1995-03-31 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69428536T2 (de) * 1993-07-13 2002-06-06 Nasa A3 -adenosin -rezeptor agonisten

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222330A2 (en) * 1985-11-06 1987-05-20 Warner-Lambert Company N6-Substituted-5'-oxidized adenosine analogs
EP0277917A2 (en) * 1987-02-04 1988-08-10 Ciba-Geigy Ag Certain adenosine 5'-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE164849T1 (de) 1998-04-15
NO952872L (no) 1995-09-13
ES2117249T3 (es) 1998-08-01
AP9400613A0 (en) 1994-01-31
PE54194A1 (es) 1995-01-06
FI953489A (fi) 1995-09-13
DE69409503T2 (de) 1998-08-06
ECSP941104A (es) 1994-12-15
AU5885194A (en) 1994-08-15
IL108372A (en) 1998-06-15
JP3768232B2 (ja) 2006-04-19
ZA94335B (en) 1994-10-24
IS4121A (is) 1994-07-21
AU679714B2 (en) 1997-07-10
PL309975A1 (en) 1995-11-13
US5889178A (en) 1999-03-30
GB9301000D0 (en) 1993-03-10
SI9400021A (en) 1994-09-30
CZ187995A3 (en) 1996-01-17
JPH08505864A (ja) 1996-06-25
HU211914A9 (en) 1996-01-29
EP0680488B1 (en) 1998-04-08
US5925624A (en) 1999-07-20
DK0680488T3 (da) 1999-01-25
SK281229B6 (sk) 2001-01-18
SK91895A3 (en) 1996-04-03
NO305603B1 (no) 1999-06-28
IL108372A0 (en) 1994-04-12
TW267168B (zh) 1996-01-01
CN1119440A (zh) 1996-03-27
NO952872D0 (no) 1995-07-19
FI953489A0 (fi) 1995-07-19
KR960700261A (ko) 1996-01-19
NZ259880A (en) 1996-11-26
DE69409503D1 (de) 1998-05-14
WO1994017090A1 (en) 1994-08-04
EP0680488A1 (en) 1995-11-08
RU2129561C1 (ru) 1999-04-27
CA2153688A1 (en) 1994-08-04
AP457A (en) 1996-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1043997C (zh) 2,6-二氨基嘌呤衍生物及其用途和含该衍生物的药物组合物
CN1249074C (zh) 2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物
CN1097051C (zh) N－杂芳基吡啶磺酰胺衍生物及其作为内皮素拮抗剂的用途
CN1243751C (zh) 用作抗变态反应药物的哌啶化合物
CN1041929C (zh) 新的杂环衍生物及其制备方法和用途,和含该衍生物的药物组合物
CN1097052C (zh) 脒吲哚衍生物及其盐的制备方法
CN1198825C (zh) 8－苯基－6,9－二氢－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮衍生物
CN1324025C (zh) 作为ccr5调节剂的托烷衍生物
CN1214011C (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的间－氮杂环氨基苯甲酸化合物及其衍生物
CN1871240A (zh) 吡咯并嘧啶酮衍生物
CN1503793A (zh) N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
CN1331591A (zh) 用作趋化因子受体5调节剂的氮杂二环烷烃
CN1582277A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
CN101031569A (zh) 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN1582285A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物
CN1290254A (zh) 氨磺酰衍生物及其制备和用途
CN1847229A (zh) 新化合物
CN1549817A (zh) 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN1088093A (zh) 新的药物组合物
CN1060837A (zh) 苯并咪唑啉酮衍生物
CN1443173A (zh) 作为TAFIa抑制剂的取代的咪唑
CN1155599C (zh) 三环三唑并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂
CN1501934A (zh) 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂
CN1124734A (zh) 噻嗪-或硫氮杂䓬衍生物
CN101039945A (zh) 吡唑并[1,5－a]嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee