CZ187995A3 - 2,6-diaminopurine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 2,6.diaminopurin-beta-D-ribofuranupanamičových derivátů s léčebným účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Zvláště výhodná je skupina nových sloučenin, kterou je možno použít k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Zánět je primární odpověď na poškození tkáně nebo na napadení mikroorganismy a dochází při něm k vazbě bílých krvinek z oběhu na výstelku cév a na výstup jejich krvinek z cév. Z bílých krvinek jde zejména o neutrofily, eosinofily, basofily, monocyty a lymfocyty. Při různých formách zánětů se reakce účastní různé typy leukocytů, přičemž specifická reakce je řízena expresí genu ve výstelce cév jako odpověď na různé mediátory zánětlivé odpovědi.

Základní funkcí bílých krvinek je obrana proti napadení jinými organismy, například bakteriemi nebo parazity. V případě, že dojde k poranění nebo infekci tkáně, dojde také k řadě pochodů, při nichž bílé krvinky vystupují z cév do napadené tkáně. Bílé krvinky mají za úkol zničit a pohltit cizorodé nebo mrtvé buňky tak, aby mohlo dojít k hojení tkáně a vstřebání zánětlivého infiltrátu. Avšak v případě chronických zánětů nejsou tyto pochody dostatečně řízeny a zánětlivá reakce vede k destrukci tkáně.

Nyní byla zjištěna nová skupina sloučenin se značným protizánětlivým účinkem, tyto látky tlumí zejména aktivaci bílých krvinek. Mohly by tedy být použity k léčebným účelům tam, kde dochází k poškození tkáně neřízeným výstupem bílých krvinek z cév a mohly by tedy být bezpečnější náhradou za dosud používané kortikosteroidy, jejichž použití je značně omezeno jejich vedlejšími účinky.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I

a jejich soli a solváty, v nichž

R¹ znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, _o2

R znamena

i) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, ii) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jedním, například 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, karboxyskupina, oxoskupina nebo sku3 3 pina (CH?) R , v níž p = 0 nebo 1 a R znamená

P hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, iii) pyrrolidin-3-yl, 2-oxopyrrolidin-4-yl, 2-oxopyrrolidin-5-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl , v nichž je dusíkový atom v kruhu substituován atomem vodíku, alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako benzylovým zbytkem, iv) pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, v nichž je dusíkový atom v kruhu substituován atomem vodíku, alkylovým zbytkem o 1 až ž atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, například benzylovým zbytkem a alespoň 1 atom uhlíku v kruhu, například 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku v kruhu jsou substituovány stejnými nebo různými skupinami ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, oxo3 3 skupina a skupina (CH?) R , kde p a R mají svrchu 4 P uvedený význam,

v) cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, vi) cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž alespoň jeden, například 1, 2 nebo atomy uhlíku v kruhu jsou substituovány stejnými nebo různými zbytky ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, kar3 boxyskupina, oxoskupina a skupina (CH?) R , kde 3 ^ά P p a R mají svrchu uvedený význam, vii) -Alk-j^Y, kde Alk₁ znamená alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku a Y se volí ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo

-N X

VA kde X znamená chemickou vazbu, kyslík, CH₂ nebo NR , kde R znamena vodík, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku nebo arylaiky1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a viii) -(CHR ) (Alk₂) Z, kde man nezávisle znamenají nebo 1 za předpokladu, že v případě, že m = 1, pak také n = 1, R znamená atom vodíku nebo karboxyskupinu nebo skupinu CH₂R , v níž R znamená acylaminoskupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alky2 love časti, Alk znamena alkylidenovou skupinu a Z znamená atom vodíku nebo případně substituovaný aromatický kruh ze skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, a benzimidazolyl, přičemž kruh nese alespoň jeden, například 1, 2 nebo 3 substituenty, stejné nebo různé, ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, acylaminoskupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, karboxyethyl, hydroxyskupina, aminoskupina nebo alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylo vé části,

Q znamená atom kyslíku nebo síry a

Ph znamená fenyl.

Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují fyziologicky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, aceáty, benzoáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty a popřípadě také soli s organickými bázemi, jako soli s alkalickými kovy, například sodné soli. Je možno vytvořit také soli sloučenin obecného vzorce I, které sice nejsou fyziologicky přijatelné, avšak mohou být využity při výrobě sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí. Jako příklad je možno uvést trifluoracetáty.

Příkladem vhodného solvátu sloučenin obecného vzorce I může být hydrát.

Je zřejmé, že v případě, že symbol R ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku, zahrnuje vynález všechny diastereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi. Stereochemická konfigurace sloučenin podle vynálezu je znázorněna v obecném vzorci I.

Je také zřejmé, že všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Cykloalkylová skupina ve významu R nebo R může být ve formě monocyklického nebo přemostěného kruhu. Příkladem vhodného cykloalkylového kruhu mohou být monocyklické cykloalkylové skupiny o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Ve významu R znamená cykloalkylová skupina o 3 až 8 atomech uhlíku zvláště cyklopentyl nebo cyklohexyl .

Pod pojmem aryl jako část arylalkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části se rozumí například fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním, například 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

Pod pojmem alkyl jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady vhodných skupin je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terč.butyl.

Pod pojmem alkylen jako část jiné skupiny se rozumí alkylenový řetězec, přímý nebo rozvětvený. Jako příklady vhodných alkylenových řetězců je možno uvést -CH₂~, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₃CH₂- a -CH₂C(CH₃)₂CH₂~.

1

V případě, že R znamená skupinu -Alk Y, pak alkylenovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku je zvláště skupina -CH₂CH₂CH₂- nebo -CH₂C(CH₃)₂CH₂~.

5

V případě, že R znamená skupinu -(CHR )_m(Alk₂)_nZ, pak řetězec -(CHR⁸) (Alk_) - může zejména znamenat chemickou vazm c. n p- c c bu, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CHR CHCH^CH₂- nebo -CHR CHg-, kde R znamená skupinu CH₂R⁶, v níž R° má svrchu uvedený význam.

Pojem acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku ve vý2 , známu R znamená alkanoylaminoskupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, kde alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku je přímý nebo rozvětvený alkyl, tak jak byl svrchu definován, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, například fluoru. Jako příklad těchto skupin je možno uvést acetamidoskupinu nebo trif1uoracetamidoskupinu.

Pod pojmem pyridyl ve významu Z se rozumí 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, pod pojmem pyrimidinyl serozumí 2-,

4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, imidazolyl znamená 1-,

2-, 4- nebo 5-imidazolylovou skupinu a pod pojmem triazolyl se rozumí 1,2,4-triazolyl, například 1,2,4-triazol-l-yl nebo

1,2,4-triazol-3-yl.

R¹ s výhodou znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zejména ethyl.

Obecně jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Q znamená atom kyslíku.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž skupina R¹NHC(=Q)- znamená ethylaminokarbonyl.

Výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného 2 vzorce I, v němž R znamena substituovaný cyklopentyl nebo cyk lohexyl, kde se jeden nebo dva substituenty volí ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, acetamidoskupina nebo trifluoracetamidoskupina, výhodným substituentem je hydroxyskupina, dihydroxyskupina, aminoskupina a dimethylaminoskupina.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 2 ty látky vzorce I, v nichž R znamená pyrrolidin-3-yl nebo piperidin-3-yl, v nichž je dusíkový atom v kruhu substituován atomem vodíku, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, například ethylovým zbytkem nebo benzylovým zbytkem.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 2 sloučeniny obecného vzorce I, v nemz R znamená skupinu vzor5 5 ce (CHR )_m(Alk₂) Z, kde R man mají svrchu uvedený význam a Z znamená případně substituovanou imidazolylovou skupinu.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž -(CHR )_m(Alk₂)_n~ znamená skupinu -CH₂CH₂~.

Je samozřejmé, že vynález zahrnuje sloučeniny, obsahujíc jakékoliv kombinace výhodných sloučenin a skupin, tak jak byly svrchu uvedeny.

Jako specifické sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:

(1S-trans)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, (IR-trans)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, /lS-(lalfa,2beta,3beta)/-1-deoxy-l-/2-/(2,3-dihydroxycaklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, /cis-(+/-)/-1-/2-/(3-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino//-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-1-/2-/(2-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl) amino//-9H-purin-9-y1/-1-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, isomer 1, /lS-trans/-l-/2-/(3-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino//-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, /IR-trans/-1-/2-/(3-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino//-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//3-/(trifluoracetyl)amino/cyklopentyl/amino/-N-ethyl-9H-purin-9-yl/-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid , (1S)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)a,imo/-2-/(4-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (cis)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribufuranuronamid,

1-deoxy-N-ethyl-l-/2-/(3-hydroxypropyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/beta-D-ribofuranuronamid,

1-/2-/(4-aminofenyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/2-//4-(dimethylamino)fenyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino//-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, lalfa,2beta,5beta)-1-deoxy-l-/2-//2,5-dihydroxycyklopentyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-(4-hydroxy-3-pyrrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (+/-)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(N-ethy1piperidin-3-yl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1-piperidinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(4-morfolinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2-pyridinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, (1S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethy1)amino/-2-//1-(hydroxymethyl )-2-(3-pyridinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (1S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethy1)amino/-2-//l-(hydroxymethyl )-2-(methy1)propyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid,

Pcis(+/—)/—1—deoxy—1—/6—/(2,2-difenylethyl)amino/-2-(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/2-//2-(N,N-dimethylamino)ethyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/2-//3-(Ν,Ν-dimethylamino)propyl/amino/-6-/(2,2-difenylethy1)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid , (lafa,3beta,4beta)-1-deoxy-l-/2-/(3,4-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, /(1S)-trans/-1-deoxy-l-/2-/(3-N,N-dimethylamino)cyklopentylamino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, (3S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-pyrrolidiny1) amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (3R)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-pyrrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yi/-N-ethyl-beta-D-ribuforanuronamid, (3R)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//1-( fenylmethy1) -3-pyrrolidiny1/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (+/-)-1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(1-ethyl-4-piperidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-1-/2-/(4-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, /(lalfa,2beta,3beta)-(+/-)/-1-/2-/(3-acetylamino-2-hydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, (IR-trans)-ldeoxy-l-/6-/(2,2-difenylethy1)amino/-2-/(2-hydroxycyklopenty1)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1-methy1-1H-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-N-ethyl-9H-purin-9-y1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(lH-imidazol-2-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//3-(lH-imidazol-4-y1)propy1/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1H-1,2,4-triazol -3-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuron amid, (trans)-1-deoxy-1-/2-/(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethy1)amino/-2-//2-(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, l-deoxy-l-/2-//2-/(aminoiminomethyl)amino/ethyl/amino/-6-/ (2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/2-//3-/(aminoiminomethyl)amino/propyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid,

1-/2-//(6-amino-2-pyridiny1)methyl/amino/-6-/(2,2-difeny1ethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, a fyziologicky přijatelné soli a solváty těchto látek.

Jako zvláště vhodné sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:

(lS-trans)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, /lS-(alfa,2beta,3beta)/-1-deoxy-l-/2-/(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-feta-D-ribofuranuronamid, /(1S)-trans/-1-deoxy-l-/2-/(3-N,N-dimethylamino)-cyklopentylamino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta.D-ribofuranuronamid, (3S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-pyrrolidinyl) amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-1-/2-/(4-aminocyklohexy1)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-e thy1-beta-D-ribofuranuronamid,

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-N-ethyl-9H-purin-9-y1/-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-1-deoxy-l-/2-/(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-112-(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, a fyziologicky přijatelné soli a solváty těchto látek.

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je:

(trans )-1-/2-/(4-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty, včetně hydrochloridu .

Schopnost sloučenin obecného vzorce I způsobit inhibici funkce leukocytů je možno prokázat například schopností těchto látek zbrzdit vývoj superoxidu (0^ ) z neutrofilů, stimulovaných chemickými látkami, například N-formylmethionylleucyl fenylalaninem, fMLP. Sloučeniny obecného vzorce I by na základě těchto zkoušek bylo možno použít k zábraně poškození tkání leukocyty u těch onemocnění, kde k tomu na základě chronického zánětu dochází.

Příklady chorob, u nichž je možno sloučeninami podle vynálezu dosáhnout zvláště příznivého protizánětlivého účinku jsou onemocnění dýchacích cest, například nedostatečnost dýchacích cest dospělých, tak zvaný syndron ARDS, zánět průdušek včetně chronického zánětu, cystická fibrosa, asthma včetně alergických reakcí, rozedma, rýma a septický šok. V případě onemocnění zažívacího systému může jít o zánětlivá onemocnění střev včetně tlustého střeva, jako je Crohnova nemoc nebo ulcerativní colitis, zánět žaludeční sliznice, vyvolaný Helicobacter pylori a zánětlivá střevní onemocnění po ozáření nebo alergického původu nebo poškození žaludeční sliznice působením léků. Mimoto je uvedené látky možno použít při kožních chorobách, jako jsou lupenka, alergické dermatitidy a reakce na základě přecitlivělosti.

Dalšími příklady chorobných stavů, u nichž by sloučeniny podle vynálezu mohly mít příznový vliv, jsou některá cévní a srdeční onemocnění, jako onemocnění periferních cév, poškození při reperfusi po ischemii a idiopathický hypereosinofilní syndrom.

Sloučeniny podle vynálezu, které způsobují inhibici funkce lymfocytů mohou mít své použití také při autoimunologických onemocněních, jako je rheumatoidní arthritis a cukrovka Mimoto mohou být sloučeniny podle vynálezu vhodné také k inhibici tvorby metastáz.

Je zřejmé, že v případě, že jde o léčebný účinek, rozumí se jak léčení, tak profylaxe chorobných stavů.

Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno sloučeniny obecného vzorce I použít jak v lékařství, tak ve veterinárním lékařství, zvláště jako protizánětlivé látky.

Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno využít pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých stavů, při nichž dochází k poškození tkáně činností bílých krvinek. Užít je možno také fyziologicky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat pro podání jakýmkoliv způsobem. Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro použití k protizánětlivé léčbě, tyto prostředky budou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, popřípadě s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo běžných pomocných látek.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na prostředky, určené pro perorální, bukální, parenterální, místní nebo rektální podání, s výhodou pro parenterální nebo místní podání, například ve formě aerosolu.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako pojivá, například sirup, akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragakanth, gelatinizovaný škrob, celulosu nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, mikrokrystalická celulosa, cukry, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob, sodnou sůl zesítěné karmelosy nebo glykolátu škrobu, dále smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány běžným způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí ve vodě nebo v oleji může jít také o roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry nebo může jít o pevnou látku, určenou pro smísení s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako činidla pro vznik suspenze, například sorbitolový sirup, methylcelulosu, glukosový sirup, želatinu, hydroxymethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, dále prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu oleje, propylenglykol nebo ethylalkohol nebo také konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Tyto prostředky mohou také obsahovat pufry, látky pro úpravu chuti, barviva a/nebo sladidla, jako mannitol podle potřeby.

Pro podání ústní slizniví může jít o běžné tablety nebo kosočtverečné tablety.

Sloučeniny je také možno zpracovat na čípky, například obsahující běžné baze pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány také pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuse ve formě jednotlivé dávky, například ve formě ampulí, lékovek, infusí s malým objemem nebo předem naplněných injekčních stříkaček nebo také ve formě zásobníků s větším množstvím dávek a s obsahem konzervačního prostředku. Tyto prostředky mohou mít formu roztoku, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném prostředí a mohou obsahovat pomocné látky, jako antioxidační činidla, pufry, antimikrobiální látky a/nebo látky pro úpravu osmotického tlaku. Účinná složka může být dodávána také ve formě prášku, určeného pro smísení s vhodným nosičem, například sterilní bezpyrogenní vody před použitím. Suchý prášek může být za terilních podmínek plněn do sterilních zásobnílů, nebo je také možno do těchto zásobníků plnit roztok a ten pak lyofilizovat.

Místním podáním se rozumí také podání inhalací a insuflácí. Z různých prostředků pro místní podání je možno uvést mazání, krémy, lotiony, pudry, pesary, spreje, aerosoly, kapsle nebo zásobníky pro použití v inhalačních nebo insuflačních přístrojích, roztoky pro rozprášení nebo kapky, například oční nebo nosní kapky.

Mazání a kreémy je možno připravit při použití vodné nebo olejové baze s použitím vhodných zahuštovadel a/nebo činidel pro tvorbu gelu a/nebo rozpouštědel. Vhodným základem může být voda a/nebo olej, jako kapalný parafin nebo rostlinný olej, například arašídový nebo ricinový olej nebo rozpouštědlo, například polyethylenglykol. Použitelná zahuštovadla zahrnují například měkký parafin, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyethylenglykoly, mikrokrystalický vosk a včelí vosk.

Lotiony je možno připravit při použití vodného nebo olejového základu, obecně budou také obsahovat jedno nebo větší počet emulgačních činidel, stabilizátorů, dispergačních nebo suspenzních činidel nebo zahuštovadel.

Prášky pro zevní podání je možno připravit při použití jakéhokoliv vhodného základu pro výrobu pudru, jako je mastek, laktosa nebo škrob. Kapky je možno připravit na vodném nebo nevodném základu při použití jednoho nebo většího počtu dispergačních, solubilizačních nebo suspenzních činidel.

Spreje je možno připravit například jako vodné roztoky nebo suspenze nebo jako aerosoly, podávané z tlakových balení při použití vhodných hnacích prostředků, jako jsou dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan,

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, 1,1,1,2,tetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn.

Spreje do nosu je také možno připravit při použití vodného nebo nevodného prostředí a popřípadě s přidáním různých činidel, jako zahuštovadel, pufrů, kyselin nebo baží pro úpravu pH, dále je možno použít látky pro úpravu osmotického tlaku nebo antioxidační činidla.

Kapsle a zásobníky například z želatiny nebo blistry, například z laminované hliníkové fólie pro použití v inhalačních nebo insulfačních přístrojích je možno zpracovat tak, aby obsahovaly práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného nosiče, jako laktosy nebo škrobu.

Roztoky pro inhalaci po rozprášení je možno připravit ve vodném prostředí s různými přísadami, jako jsou kyseliny, baze, pufry, látky pro úpravu osmotického tlaku nebo antimikrobiální látky. Prostředky je možno sterilizovat filtrací nebo v autoklávu, nemusí však být sterilní.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také v kombinaci s dalšími léčivy, jako protizánětlivými látkami, například kortikosteroidy nebo NSAID.

Vynález tedy navrhuje také kombinace sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů s dalšími léčebnými látkami, zejména protizánětlivými látkami, jako jsou kortikosteroidy nebo NSAID.

Tyto kombinace mohou mít formu farmaceutických prostřed ků, podstatu vynálezu proto tvoří také prostředky, obsahující svrchu uvedenou kombinaci spolu s farmaceutickým nosičem.

Jednotlivé složky takových kombinací je však možno podávat také odděleně, a to současně nebo ve vzájemném časovém odstupu. Také v tomto případě určí příslušné dávky známých lá tek ošetřující lékař.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v dávkách 0,01 až 500 mg/kg hmotnosti, s výhodou 0,01 až 100 mg/kg, až 4x denně. Přesná dávka bude záviset na věku a stavu nemocného a také na způsobu podání.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty je možno připravit postupy, které budou dále uvedeny a které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. V průběhu těchto po1 2 stupů v jednotlivých sloučeninách mají symboly R , R a Q význam, který byl uveden ve vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Postup A

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II

NHCHjCHPhj

N t

^C1 Q ^N'

N “N

I (II)

ÓR¹ ÓR^b ci Id kde R a R znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří alkylidenovou skupinu, například isopropylidenovou skupinu, působí aminem obecného vzorce

R^2aNH₂

2a . 2 kde R znamená skupinu R nebo její chráněný derivát, načež se popřípadě odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina.

Reakci pro zavedení aminoskupiny je možno uskutečnit zahřátím reakčních složek na teplotu 50 až 150 °C, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu.

Sloučeninu obecného vzorce II, v němž Q znamená atom síry, je možno připravit ze sloučeniny vzorce II, v němž Q znamená atom kyslíku a R a R společně tvoří alkylidenovou skupinu, jako isopropylidenovou skupinu thianací s následným případným odstraněním alkylidenové skupiny.

Thianační reakci je možno snadno uskutečnit při použití známých činidel, jako jsou sirovodík, sirník fosforečný nebo Lawessonovo řeakční činidlo, dimer p-methoxyfenylthiofosfinsulfidu. Reakci je možno uskutečnit známým způsobem. Například při použití sirovodíku je možno přidat v katalytickém množství kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou a reakci provádět v polárním rozpouštědle, například kyselině octové nebo ethano lu. Při použití Lawessonova reakčního činidla reakce snadno probíhá v bezvodém rozpouštědle, například toluenu nebo methylenchloridu.

Sloučeninu obecného vzorce II, v němž Q znamená atom kyslíku, je mošno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III

0R‘ or” o H kde R a R mají svrchu uvedený význam, působí 2,2-difenylethylaminem, s výhodou v přítomnosti baze, například aminu jako diisopropylethylaminu v rozpouštědle, například v alkoholu jako isopropanolu při vyšší teplotě, například za varu pod zpětným chladičem s případným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny.

Sloučeninu obecného vzorce II, v němž Q je atom kyslíku je možno připravit také tak, že se na sloučeninu vzorce IV

si b kde R a R mají svrchu uvedený význam, nebo na aktivní derivát této sloučeniny, například na odpovídá jící halogenid kyseliny působí aminem obecného vzorce R^NHg s případným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny.

Aminaci je možno uskutečnit známým způsobem, například tak, že se amin přidá v rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu při teplotě 0 až 20 °C ke sloučenině obecného vzorce IV nebo k odpovídajícímu chloridu kyseliny. Tento chlorid je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí thionylchloridem, s výhodou při vyšší teplotě.

Sloučeniny obecného vzorce Iv je možno připravit oxidací sloučenin obecného vzorce V

3. Id ·* * kde R a R společně tvoří alkylidenovou skupinu, například isopropylidenovou skupinu, s případným následným odstraněním této alkylidenové skupiny. Oxidační reakci je možno uskutečnit známým způsobem působením oxidačního činidla, například manganistanu draselného nebo pyridiniumdichromanu.

Sloučeninu obecného vzorce V nebo její sůl je možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce V

(VI) působí ketonem, například acetonem a/nebo 2,2-dimethoxypropanem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, běžně při teplotě místnosti.

Sloučeninu vzorce VI je možno připravit tak, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce VII

(VH) ρ

kde R je ochranná skupina na hydroxylové skupině.

Vhodné postupy pro odstranění ochranných skupin budou dále popsány.

Sloučeninu obecného vzorce VIZ je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VIII

OR OR (VHI) kde R má svrchu uvedený význam, působí 2,2-difenylethylaminem za podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III.

Sloučeniny obecných vzorců III a VIII jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, které jsou analogické známým postupům pro výrobu známých látek obecných vzorců III a VIII.

2a

Aminy obecného vzorce R NH₂ jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, které budou dále uvedeny v přákladové části nebo analogickými postupy.

Sloučeniny obecných vzorců II a IV jsou nové meziprodukty, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R^a a R znamenají atomy vodíku jsou také účinné sloučeniny, které rovněž tvoří zvláštní provedení vynálezu.

Je zřejmé, že kromě 2',3'-diolových skupin může být za2 O χχ z potřebí chránit také skupiny ve významu R a pak může být zapotřebí ochranné skupiny opět odstranit, aby bylo možno získat požadované výsledné produkty.

Postup B

Podle obecného postupu B je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se z chráněného derivátu sloučenin obecného vzorce I odstraní ochranná skupina nebo skupiny.

Navázání a odštěpení funkčních ochranných skupin je možno uskutečnit běžným způsobem. Například aminoskupiny je možno chránit aralkylovou skupinou, jako benzylovou skupinou, dále acylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou nebo terc.butoxykarbonylovou skupinou, nebo také sulfonylovou skupinou, jako allylsulfonylovou nebo tosylovou skupinou. Tyto ochranné skupiny je v případě potřeby možno odstranit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou za běžných podmínek. Hydroxylové skupiny je možno chránit při použití jakékoliv běžné ochranné skupiny pro hydroxylovou skupinu, tak jak byly popsány například v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F.

W. McOmie, Plenům Press, 1973 nebo protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 1991. Jako příklady vhodných ochranných skupin na hydroxylové skupině je možno uvést alkylové skupiny, jako methyl, terc.butyl nebo methoxymethyl, aralkylové skupiny, jako benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, heterocyklické skupiny, jako tetrahydropyranyl, acylové skupiny, jako acetyl nebo benzoyl a ilylové skupiny, jako trialkylsilyl, například terc.butyldimethylsilyl. Ochranné skupiny na hydroxylové skupině je možno odstranit běžnými postupy. Alkylové, silylové, acylové a heterocyklické skupiny je například možno odstranit solvolýzou, jako hydrolýzou v kyselém nebo bazickém prostředí. Aralkyl, jako trifenylmethyl, je rovněž možno odstranit solvolýzou, například hydrolýzou v kyselém prostředí. Aralkyl, například benzyl je také možno odstranit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru na bezi ušlechtilého kovu, jako paladia na aktivním uhlí. Silylové skupiny je možno dostranit také působením zdroje fluoridových iontů, jako tetra-n-butylamoniumfluoridu. Ochranné skupiny na karboxylové skupině jsou obdobné skupinám na hydroxylové skupině, také odstranění se provádí svrchu uvedeným způsobem. Příkladem těchto skupin může být alkyl, jako methyl nebo terč.butyl, který lze odstranit hydrolýzou působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové, nebo aralkyl, jako benzyl, který může být odstraněn katalytickou hydrogenolýzou.

Zvláště vhodnými ochrannými skupinami na hydroxylové „ p skupině, představovanými symbolem R jsou zejména acylové skupiny, například acetylová nebo benzoylová skupina. Alkylidenovou ochrannou skupinu je možno snadno odstranit hydrolýzou, katalyzovanou působením kyseliny, například při použití kyseliny trifluoroctové, sírové nebo chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit také z jiných sloučenin obecného vzorce I nebo z jejich chráněných derivátů při použití běžných postupů pro vzájemnou přeměnu takových derivátů, jsko jsou například N-acylace, N-debenzylace nebo oxidace hydroxylové skupiny na ketonovou skupinu s případ ným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny z výsledného produktu.

Jednotlivé isomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit z výchozích materiálů s požadovaným stereochemickým uspořádáním nebo epimerizací, dělením nebo chromatografíí, například při použití HPLC v příslušném stupni přípravy výsled ných látek obecného vzorce I, užije se běžných známých postupů

V případě, že je zapotřebí připravit adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, je možno získaný výsledný produkt na tuto sůl převést tak, že se na výslednou volnou bázi působí příslušnou kyselinou běžným způsobem.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné baze nechá reagovat s příslušnou kyselinou, popřípadě v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například esteru jako ethylacetátu nebo alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu.

Soli s anorganickými bázemi je možno připravit tak, že se tato volná baze nechá reagovat s volnou sloučeninou obecného vzorce I při použití běžných postupů.

Solváty, například hydráty sloučenin obecného vzorce I je možno vytvořit v průběhu zpracování v jakémkoliv stupni uvedeného postupu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje v příkladové části jsou uvedeny ve stupních Celsia. Zkratka DMSO znamená dimethylsulfoxid.

Příklady provedení vynálezu

Obecné údaje

V případě, že jsou produkty v příkladové části čištěny chromatografií na sloupci, znamená pojem oxid křemičitý silikagel pro chromatografii s rozměrem částic 0,063 až 0,20mm (například Merck Art 7735), oxid křemičitý pro rychlou chromatografii znamená silikagel pro rychlou chromatografi i s průměrem částic 0,040 až 0,063 mm (například Merck Art 9385).

V tomto případě se eluce urychluje tak, že se na sloupec aplikuje tlak dusíku až do hodnoty 0,035 MPa.

V případě, že se produkty čistí preparativní HPLC, užívá se sloupec v reverzní fázi (lDynamax ), k eluci se užije gradient acetonitrilu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, rovněž obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové a výsledné látky se pak izolují ve formě trifluoracetátů, není-li výslovně uvedeno jinak.

Příprava 1

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-adenosin-2',3',5'-triacetát Roztok 2,6-dichlor-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-gH-purinu¹ (6.68 g, 14.9 mmolu) ve 2-propanolu (300 ml) byl promícháván a zahříván pod zpětným chladičem s 2,2-difenylethylaminem (4.3 g, 21.8 mmolu) v přítomnosti diisopropylethylaminu (3.8 ml) po dobu

3.5 hodiny. Objem zchlazené směsi byl redukován odpařením in vacuo a odparek byl rozředěn ethylacetátem (200 ml). Směs byla promyta vodou (100 ml), roztokem 10% kyseliny citrónové (2x100 ml) a vodou (100 ml) a potom byla vysušena (MgSO^) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (9.01 g) jako světle žlutá pěna. Vzorek (500 mg) byl purifikován rychlou chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, eluce se prováděla ethylacetátem: cyklohexanem (1:2). Výrobek (0.34 g) byl získaný jako bílá pěna /?6/_D -20° (CHCl^ c=l%).

1. M.J.Robins a B.Uzanski,Canad.J.Chem.,1981, 59(17), 2608.

Příprava 2

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-adenosin

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-adenosin 2 ', 3 ',5'-triacetát (2.0 g, 3.29 mmolu) byl rozpuštěný v methanolu (120 .ml) a roztok byl promícháván při teplotě místnosti s 2M vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml). Po 2 hodinách byla směs rozředěna vodou (350 ml) a extrahována ethylacetátem (2x100 ml). Extrakt byl promyt vodou (100 ml) a vysušen (MgSO^) a potom odpařen při vzniku pěny (1.42 g) Vzorek (0.42 g) byl purifikován rychlou chromatografii na sloupci oxidu křemititého, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (3:1). Odpaření příslušné frakce poskytlo olej, který byl zpracován s etherem (20 ml) za vzniku tuhé látky, která byla odfiltrována, promyta etherem a vysušena in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny (0.177 g) jako tuhá látka /-39° (CHCl^ c=l%) .

Příprava 3

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-2,3-0-(1-methylethyliden)adenosin toluen 4-sulfonát

Roztok l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-2,3-0-(1-methylethyliden)-beta-D-ribofuranmočové kyseliny (3.3 g, 16 mmolu) v thionylchloridu (10 ml) byl zahříván při teplotě 70° C po dobu 1.5 hodiny. Směs byla odpařena za vzniku světle hnědé pěny, která byla dvakrát podrobována azeotropní destilaci s toluenem. Výsledná pěna byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a roztok byl zchlazen na 5°C. Po částech byl přidaný roztok ethylaminu (6 ml) v dichlormethanu (20 ml) a směs byla ponechána při teplotě 5°C po dobu 30 minut a pak byla nalita do vody (100 ml). Vodní fáze byla extrahována dichlormethanem (3x50 ml), extrakt byl promyt vodou a vysušen (MgSO^) a potom odpařením byla získána pěna (3.37 g), která byla purifikována rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, eluce se prováděla směsí ethylacetát:cyklohexan (1:1) za vzniku výsledné sloučeniny (2.74 g) jako světle žlutá pěna /flý/_D -18.9° (CHCl^ c=0.9% ) .

Příprava 6

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-adenosin 2',3',5'-tribenzoát Směs 2,6-dichlor-9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-beta-D-ribofuranosyl)-gH-purinu¹ (67.69 g), 2,2-difenylethylaminu (27.67 g) a diisopropylethylaminu (75.5 g) ve 2-propanolu (2200 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu

2.5 hodiny. Zchlazená směs byla odpařena, odpařená oranžová pěna byla purifikována rychlou chromatografií (1.5 kg), eluce se prováděla směsí ethylacetát:cyklohexan (1:2) za vzniku výsledné sloučeniny (71.2 g) jako svěle hnědá pěna, nmr (<T,CDC1₃) 4.2 až 4.4 a 4.6 až 4.95 (2m,6H), 5.97 (br,s.lH), 6.14 (q,2H), 6.43 (d,lH), 7.15 až 7.65 (m,ca 19H), 7.79 (s,lH), 7.9 až 8.15 (m,6H).

1.K.Imai,et al.,Chem.Pharm.Bull,1966,14,1377

Příprava 7

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-adenosin

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-adenosin 2',3',5'-tribenzoát (71.2 g) v methanolu (980 ml) byl zpracován s uhličitanem draselným (52.1 g). Suspenze byla promíchávána při 22° C po dobu 2 hodin. Potom byla okyselena na pH 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odpařením a purifikací na rychlé chromatografické koloně s oxidem křemičitým (2 kg), eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:

0.880 čpavku (90:10:1) za vzniku výsledné sloučeniny (40.2 g) jako bílá tuhá látka,nmr (X* ,DMSO-dg) 3.58 (m, 1H), 3.65 (m,lH),3.84 (br.s,lH), 4.0 až 4.2 a 4.4 až

4.65 (2m,5H), 5.04 (t,lH), 5.22 (d,lH), 5.48 (d,lH),

5.82 (m,lH), 7.1 až 7.4 (m,10H), 8.33 (s,lH), 8.42 (t,lH).

Příprava 8

2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-2,3-0-(1-methylethyliden)adenosin

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)adenosin (40 g) v acetonu (970 ml) byl zpracován s 2,2-dimethoxypropanem (49 ml) a toluen-4-sírovou kyselinou (4.97 g). Směs byla promíchávána při ca 22° C 67 hodin, potom byl kal odpařen a chromatografován rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlomethanem:methanolem (19:1) za vzniku výsledné sloučeniny (39.6 g) jako tuhá bílá látka. Část (1.5 g) byla rekrystalizována z ethylacetátu za vzniku analytického množství vzorku, 1.27 g, teplota tání 185 až 187 °C, /^/_Q -86° (c,0.8%,ΟΗΟΙ^).

Příprava 9 l-/2-Chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-ldeoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-beta-D-ribofuranuronamid

1-(2,6-Dichlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)-beta-D-ribofuranuronamid¹ (5.66 g,

14.07 mmolu) byl zahříván pod zpětným chladičem ve 231 propanolu (300 ml) s 2,2-difenylethylaminem (3.62 g,

18.3 mmolu) v přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu (13.2 ml) po dobu 6 hodin. Zchlazený roztok byl odpařen na hnědou pěnu, která byla purifikována na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem za vzniku výsledné sloučeniny (7.31 g) jako světle žlutá pěna, nmr(ó ,DMSO-d6) 0.62 (t,3H),1.34 (s,3H), 1.53 (s,3H),

2.82 (m,2H), 4.05 (m,1.5H), 4.54 (m,2.5H), 5.40 (m,2H),

6.18 (s,lH), 7.1 až 7.4 (m,10H), 7.50 (t,lH), 8.40 (m,lH).

1.R.R.Schmidt et.alChem.Ber., 1980 113,2891.

Příprava 10 l-/2-Chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/1-deoxy-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid l-/2-Chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-ldeoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-beta-D-ribofuranuronamid (2.02 g) byl zpracován s kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a vodou (1.1 ml) a výsledný roztok byl promícháván při teplotě 20° C po dobu 2 hodin. Směs byla odpařena a odparek byl zpracován s hydrogenuhličitanem sodným (3.75 g) a ethanolem (30 ml) a byl promícháván 1 hodinu. Směs byla přefiltrována a tuhá látka byla promyta ethanolem. Veškerý filtrát a zbytky, které zůstaly po promytí byly odpařeny a odparek byl purifikován rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:methanolem (19:1) za vzniku výsledné sloučeniny (1.96 g) jako tuhá bílá látka,nmr (ÍDMSO-d6), 1.05 (t,3H), 3.22 (m,2H), 4.0 až 4.2 (m,

2.5H), 4.30 (m,lH), 4.45 až 4.65 (m,2.5 H), 5.58 (d,lH), 5.72 (d,lH), 5.90 (d,lH), 7.14 až 7.40 (m,10H), 8.36 (t, 1H), 8.43 (S,1H), 8.52 (t,lH).

Příprava 11 fenylmethyl ester kyseliny /cis-(+/-)/-/3-/(Methylsulfonyl) oxy/cyklopentyl/karbamové

Methansulfonyl chlorid (0.163 ml,2.1 mmolu) byl přidán k promíchané směsi fenylmethylesteru kyseliny /cis-(+/-)/ (3-hydroxycyklopentyl)karbamové (0.47 g, 2 mmoly) a triethylaminu (0.293 ml, 2 mmoly) v acetonu (10 ml).

Po 2 hodinách bylo přidádo více činidla, jak bylo napsáno výše a reakční směs byla ponechána další 1 hodinu. Byla přidána voda (70 ml) a ethylacetát (70 ml) a organická fáze byla promyta vodou (20 ml), vysušena (MgSO^) a odpařením byla získána tuhá látka (0.71 g), která byla purifikována rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, eluce se prováděla 50% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.532 g), taplota tání 84-86 ° C (z etheru).

1. Published European Patent Application EP-A-322242.

Příprava 12

Fenylmethyl ester kyseliny /trans-(+/-)/-/3-(N,N-Dimethylamino)cyklopentyl/karbamové

Roztok Fenylmethyl esteru kyseliny /cis-(+/-)/-/3/(methylsulfonyl)oxy/cyklopentyl/karbamové (2 g, 6.38 mmolu)ve 33% dimethylaminu v ethanolu (30 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 4 hodiny. Zchlazená směs byla rozředěna vodou (250 ml) a byla extrahována do ethylacetátu (3x70 ml). Extrakt byl vysušen (MgSO^) a odpařením zůstal olej, který krystalisoval z etheru/ cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (1.28 g), teplota tání 85-86° C.

Příprava 13 /trans-(+/-)/-3-(N,N-Dimethylamino)cyklopentylamin Roztok fenylmethylesteru kyseliny /trans-(+/-)/-/3-(N,Ndimethylamino)cyklopentyl/karbamové (1.4 g, 5.34 mmolu) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.17 g) po dobu 3 dnů. Katalyzátor byl odfiltrován, promyt tetrahydrofuranem (20 ml) a smíšené organické fáze byly odpařeny proudem ^qusíku za vzniku výsledné sloučeniny (0.412 g) jako olej nmr, ( í,CDC1₃), včetně 1.25-1.65(m,3H),1.7-1.85(m,lH),

1.85-2.l(m,2H), 2.25 (s,6H), 2.65(m,lH), 3.48 (m,lH).

Příprava 14

Fenylmethylester /trans-(+/-)/-(3-Azidocyklopentyl) karbamové kyseliny

Roztok azidu sodného (0.5 g, 7.69 mmolu) ve vodě (2 ml) byl přidaný k roztoku fenylmethylesteru kyseliny /cis(+/-)/-/3-/(methansulfonyl)oxy/cyklopentyl/karbamové (1.74 g, 5.55 mmolu) v dimethylformamidu (12 ml) a směs byla zahřáta na 100° C po dobu 0.5 hodiny. Zchlazená reakční směs byla rozředěna vodou (150 ml) a extrahována do ethylacetátu (3x50 ml). Extrakt byl promyt vodou (50 ml), vysušen (MgSO^) a odpařením zůstala výsledná sloučenina (1.41 g) jako olej, který během vysychání tuhl, nmr ( ,CDC1₃), včetně 1.4-1.55 (m,lH), 1.6-1.85 (m,2H), 1.95-2.3 (m,3H), 4.05 (m,lH), 4.17 (m,lH), 4.72 (bs,lH), 5.1 (s,2H), 7.45 (s,5H).

Příprava 15

Fenylmethylester kyseliny /trans-(+/-)/-(3-Aminocyklopentyl)karbamové

Roztok fenylmethylesteru kyseliny /trans-(+/-)/-(3azidocyklopentyl)karbamové (4.65g,0.0179 mmolu) v ethanolu (230 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.5 g) probubláváním vodíku přes promíchávaný roztok po dobu 40 minut. Směs byla filtrována přes celit a poduška byla promyta ethanolem (50 ml). Smíšený ethanolový roztok byl odpařen za vzniku oleje (4.2 g), který byl rozdělen mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou (50 ml) a ethylacetát (50 ml).

Organická fáze byla extrahována 2M kyselinou chlorovodíkovou (2x20 ml) a smíšené vodné fáze byly upraveny na pH 8 roztokem uhličitanu sodného a byly extrahovány ethylacetátem (3x70 ml). Extrakt byl vysušen (MgSO^) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (0.32 g) jako tuhá látka, nmr ( ^,ΟϋΟΙ^) zahrnuje 1.25-1.45(m,4H), 1.75(t,2H), 1.9-2.l(m,1H),2.1-2.3(m,lH), 3.47 (m,lH), 4.2(m,lH), 4.72(bs,lH), 5.1(s,2H), 7.47(s,5H).

Příprava 16

Fenylmethylester /trans-(+/-)/-/3-/(Methylsulfonyl)oxy/ cyklopentyl/karbamové kyseliny

Methansulfonyl chlorid (1.42 ml, 18.35 mmolu) byl přidaný k promíchanému roztoku fenylmethylesteru kyseliny /trans(+/-)/-(3-hydroxycyklopentyl)karbamové (2.16 g, 9.19 mmolu) a triethylaminu (2.54 ml, 18.35 mmolu) v acetonu (100 ml). Směs byla promíchávána 2 hodiny potom byla rozředěna vodou (500 ml) a extrahována do ethylacetátu (3x100 ml). Extrakt byl promyt vodou (100 ml), vysušen (MgSC>₄) a odpařením zůstala výsledná sloučenina (2.75 g) jako tuhá látka, nmr ( ^CDCl-j), zahrnuje 1.45-1.6 (m,lH) 1.77-1.9(m,lH), 1.9-2.1 (m,lH). 2.1-2.3 (m,2H), 2.3-2.45 (m,lH), 3.0 (s,3H), 4.25 (m,lH), 4.73 (bs,lH), 5.1 (s,2H),

5.2 (m,lH), 7.35 (s,5H).

l.Published European Patent Application EP-A-322242.

Příprava 17

Fenylmethylester kyseliny /cis-(+/-)/-(3-Azidocyklopentyl)karbamové

Azid sodný (0.74 g, 10.4 mmolu) byl rozpuštěný ve vodě (4 ml) a roztok byl přidán k roztoku fenylmethylesteru kyseliny /trans-(+/-)/-/3-/(methylsulfonyl)oxy/cyklopentyl/karbamové (2.35 g, 7.25 mmolu) v dimethylformamidu (15 ml). Směs byla zahřívána na 100° C po dobu 2 hodin, pak byla zchlazena a rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (2x50 ml) a smíšené extrakty byly promyty vodou (2x50 ml), vysušeny (MgSC>₄) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (1.92 g) jako olej, nmr (50 CDCl^), zahrnuje 1.55-1.7 (m,2H), 1.85(m,2H), 2.0-2.27 (m,2H), 4.05 (m,lH), 4.17 (m,lH), 5.0 (m,lH), 5.1 (s,2H),

7.35(s,5H) .

Příprava 18 fenylmethylester kyseliny /cis-(+/-)/-(3-Aminocyklopentyl)karbamové

Roztok fenylmethylesteru kyseliny /cis-(+/-)/-(3-azidocyklopentyl)karbamové (1.46 g, 5.61 mmolu) v ethanolu (60 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.2 g) probubláváním vodíku přes roztok po dobu 30 minut. Katalyzátor byl odfiltrován, promyt ethanolem (20 ml) a smíšený organický roztok byl odpařen za vzniku oleje (1.41 g). Část (1 g) byla rozdělena mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou (5 ml) a ethylacetát (10 ml). Byla přidána voda a vodní fáze byla promyta ethylacetátem (2x10 ml), její pH bylo upraveno na 9 přidáním uhličitanu sodného a byla extrahována ethylacetátem (3x25 ml).

Extrakt byl promyt vodou (2x20 ml), vysušen (MgSO^) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (0.37 g) jako olej, nmr ( X,CDClg), zahrnuje 1.25-1.55 (m,2H), 1.65-1.95 (m,2H), 1.95-2.1 (m,2H), 3.52 (m,lH), 4.15 (m, 1H), 5.1 (s,2H), 5.33 (m,lH), 7.35-7.45 (m,5H).

Příprava 19

1,1-dimethylethyl ester 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-lkarboxylové kyseliny

Di-t-butyl pyrouhličitan (84.2 g, 0.386 molu) byl přidán k ledově zchlazenému roztoku 70% čistého 3-pyrrolinu (25 g, 0.253 molu) v 1,4-dioxanu (150 ml). Po 3 dnech byla směs rozředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta vodou (5x200 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (100 ml) a smíšený organický roztok byl promyt vodou (100 ml), vysušen (MgSO^) a odpařením byl získán olej, který byl purifikován rychlou chromatografíí na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 30% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (48.6 g) jako olej, nmr ( *6 ,CDC1₂), zahrnuje 1.45 (s,9H),

4.12 (dd,4H),5.77 (m,2H).

Příprava 20

3- /(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl/-6-oxa-3-azabicyklo /3.1.0/hexan

80% m-chlorperbenzoová kyselina (3.9 g, 0.0226 molu) byla přidána k roztoku 1,1-dimethylethy1 esteru kyseliny

2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-karboxylové (3.55 g, 0.021 molu) v dichlormethanu (70 ml) a směs byla promíchávána po dobu 24 hodin, kdy bylo přidáno více perkyseliny (0.27 g 0.00156 molu) a promíchávání pokračovalo další 4 hodiny. Byl přidaný ethylacetát a směs byla promyta 10% roztokem uhličitanu sodného. Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (50 ml) a smíšený organický roztok byl promyt vodou, vysušen (MgSO₄) a odpařením byl získaný olej, kterýbyl dále purifikován rychlou chromatografii na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 30% ethyl acetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (1.52 g) jako olej, nmr( ů jCDCl^) zahrnuje 1.45 (s,9H), 3.42 (dd,2H), 3.67 (s,2H), 3.78 (dd,2H).

Příprava 21

1,1-dimethylethyl ester kyseliny /trans-(+/-)/-3-Hydroxy

4- /(fenylmethyl)amino/-l-pyrrolidinkarboxylové

Roztok 3-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-6-oxa-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu (1.32 g, 7.13 mmolu) a benzylaminu (2 ml) v 1,4-dioxanu (5 ml) a vodě (5 ml) byl zahříván při 85° C po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladit přes 18 hodin a tuhá látka, která se utvořila byla odfiltrována a krystalisovala z ethylacetátu/cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (1.3 g), nmr (£ , DMSO-d6) zahrnuje 1.4 (s,9H), 2.32 (bs,lH), 2.93 (bs,lH)

3.1 (bt,2H), 3.4 (m,lH), 3.7 (bs,2H), 3.97 (bs,lH), 5.0 (d,lH), 7.15-7.35 (m,5H).

Příprava 22

1,1-dimethyl ester /trans-(+/-)/-3-Amino-4-hydroxy-lpyrrolidinkarboxylové kyseliny

Roztok 1,1-dimethylethyl ester /trans-(+/-)/-3-hydroxy4-/(fenylmethyl)amino/-l-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (1.1 g, 3.76 mmolu) v ethanolu (150 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.05 g) po dobu 3.5 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován, promyt ethanolem (50 ml) a smíšený ethanolový roztok byl odpařen za vzniku oleje, který byl vychytán do ethylacetátu (75 ml). Roztok byl přefiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku tuhé látky, která krystalizovala ethylacetátu/cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.643 g), nmr ( ,CDC1₃), 1.45 (s,9H), 1.6-2.2 (bm,3H),

3.1 (m,lH), 3.3 (m,2H), 3.68 (m,2H), 3.98 (m,lH).

Příprava 23

1-Amino-cyklopropanmethanol

Řídký roztok borhydridu lithia (0.771 g, 35.4 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl promícháván během přidání chlortrimethylsilanu (9 ml, 70.8 mmolu) a směs byla promíchávána 5 minut po dokončení přidávání. Během 5 minut byla po částech přidávána 1-amino-l-cyklopropankyrboxylová kyselina (1.95 g, 17.7 mmolu) a směs byla 18 hodin promíchávána při teplotě místnosti. Během 10 minut byl po kapkách přidáván methanol (30 ml) a potom byla směs zkoncentrována za vzniku gumy, která byla dále zpracována s 20% roztokem hydroxidu draselného (50 ml) a byla extrahována dichlormethanem (4x75 ml). Smíšený extrakt byl vysušen (Na₂SO^) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (0.286 g) jako tuhá látka, nmr ( ,

CDCl^) zahrnuje 0.5-0.6 a 0.6-0.7 (m,4H),1.8 (s,3H),3.47 (s,2H) .

Příprava 24 (+/-)-4-Trimethylsilyloxy-lH-pyrrolidin-2-on (+/-)-4-Amino-3-hydroxymálselná kyselina (1.0 g, 8.39 mmolu), xylén (110 ml), hexamethyldisilazan (12.4 ml,

58.7 mmolu) a chlortrimethylsilan ( 2 kapky) byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, potom byla zchlazená směs nalita do ethanolu (250 ml). Výsledný roztok byl odpařen za vzniku tuhé látky, která byla vztata do chloroformu (150 ml) a filtrována přes celit. Filtrát byl odpařen dosucha a odparek byl purifikován rychlou chromatografii na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 5-25% methanolem v chloroformu za vzniku výsledné sloučeniny (0.757 g) jako tuhá látka, nmr (cHCDCl^), 0.1-0.2 (m,9H), 2.28 a 2.55 (dd a dd,2H)

3.25 a 3.6 (dd a dd,2H), 4.5-4.6 (m,lH), 5.6-5.7 (m,lH).

Příprava 25 (+/-)-4-/(Methylsulfonyl)oxy/-lH-pyrrolidin-2-on (+/-)-4-Trimethylsilyloxy-lH-pyrrolidin-2-yon (2.0 g,

11.5 mmolu) v acetonitrilu (30 ml) byl zpracován se 4M HCl (2.9 ml, 11.5 mmolu) a směs byla promíchávána po dobu 45 minut před odpařením na hnědý olej. Tento olej byl podroben azeotropní destilaci s toluenem (2x10 ml) a potom byl vzat do acetonu (40 ml) a byl promícháván s methansulfonylchloride (1.8 ml, 23 mmolu) a triethylaminem (3.2 ml, 23 mmolu) po dobu 2.5 hodiny. Bylo přidáno více methansulfonylchloridu (0.9 ml, 11.5 mmolu) a triethylaminu (1.6 ml, 11.5 mmolu) a reakce byla ponechána stát 16 hodin. Bylo přidáno více methansulfonylchloridu (1.35 ml, 17.3 mmolu) a triethylaminu (2.4 ml,

17.3 mmoly) a směs byl promíchávána další 2 hodiny před odpařením, při kterém byla získána tuhá látka, která byla purifikována rychlou chromatografii na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 5-10% methanolem v chlroformu za vzniku výsledné sloučeniny (0.813 g) jako tuhá látka, která mohlá být krystalisována z ethylacetátu/cyklohexanu, nmr ( % ,CDCl^), zahrnuje 2.59 a 2.78 (dd, a dd, 2H), 3.09 (s,3H), 3.68 a 3.81 (bd a dd,

2H), 5.37-5.45 (m,lH), 5.5-5.7 (m,lH).

Příprava 26 (+/-)-4-Amino-lH-pyrrolidin-2-on hydrochlorid

Roztok (+/-)-4-/(methylsulfonyl)oxy/-lH-pyrrolidin-2-onu (0.8 g, 4.9 mmolu) a azidu sodného (0.348 g, 5.39 mmolu) v dimethylformamidu (15 ml) byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 65 hodin a potom zahříván při teplotě 50° C po dobu 6 hodin. Ke zchlazené reakční směsi byla přidaná voda a výrobek byl extrahován do ethylacetátu (8x20 ml) a smíšené extrakty byly vysušeny (Na₂SO₄) a zkoncentrovány na 15 ml. Tento roztok byl obohacen vodíkem v ethanolu (25 ml) přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.165 g) probubláváním vodíku přes roztok po dobu 1 hodiny. Směs byla filtrována přes celit a filtrát byl zkoncentrován na 10 ml a ten byl promíchán se 4M kyselinou chlorovodíkovou (0.88 ml, 4.9 mmolu).

Po 3 hodinách byla směs odpařena dosucha za vzniku tuhé látky, která byla promíchána v ethanolu 0.5 hodiny a odfiltrováním byla získána výsledná sloučenina (0.402 g, 60%) nmr ( 4,DMSO-d6) zahrnuje 2.2-2.58 (2xdd,

2H), 3.24 a 3.55 (2xdd,2H), 3.85-3.96 (m,lH), 7.82-7.87 (bs,lH), 8.3-8.5(bs,3H).

Příprava 27

Fenylmethyl ester kyseliny /cis-(+/-)/-(2-Hydroxycyklopenty1)karbamové

Roztok /cis-(+/-)/-2-aminocyklopentanolu¹ (6.0 g,

58.4 mmolu) v 1,4 dioxanu (100 ml) a vodě (50 ml) byl zpracován s uhličtanem sodným (30.9 g, 292 mmolu) a benzylchloroformátem (8.34 ml, 58.4 mmolu). Výsledná směs byla promíchávána při teplotě 21° C přes noc.

Potom byla nalita do 2N kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Veškerý organický roztok byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysušen (Na₂SO₄) a odpařením byl získaný olej (17.13 g), který byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla cyklohexanem:ethylacetátem (2:1) za vzniku výsledné sloučeniny (6.089 g) jako tuhá bílá látka, nmr ( £,CDC1₃) 1.4 až 2.1 (m,7H), 3.88 (m,lH),

4.18 (m,lH), 5.11 (br.s,3H), 7.35 (m,5H).

l.R.A.B. Bannard et al.,Canad.J.Chem., 1971, 49, 2064.

Příprava 28

Fenylmethyl ester /cis-(+/-)/-/2-/(Methylsulfonyl)oxy/ cyklopentyl/karbamové kyseliny

Methansulfonylchlorid (1.85 ml, 23.9 mmolu) byl přidaný k promíchané směsi fenylmethyl esteru /cis-(+/-)/-(2hydroxycyklopentyl)karbamové kyseliny (2.50 g, 10.6 mmolu) a triethylaminu (3.35 ml, 23.9 mmolu) v dichlormethanu (125 ml) při teplotě 21° C. Výsledný žlutý roztok byl promícháván při teplotě 21^D C přes noc. Potom byl promyt (voda, 100 ml,'potom nasycený roztok chloridu sodného, 100 ml), vysušen (Na₂SO₄) a odpařen na žlutý olej (4.20 g). Olej byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla cyklohexanem:ethylacetátem (3:2) za vzniku výsledné sloučeniny (3.29 g) jako žlutý olej, který stáním krystalisoval, teplota tání 74 až 76° C.

Příprava 29

Fenylmethyl ester /trans-(+/-)/-(2-Azidocyklopentyl) karbamové kyseliny

Roztok fenylmethyl esteru /cis-(+/-)/-/2-/(methylsulfonyl) oxy/cyklopentyl/karbamové kyseliny (3.23 g, 10.3 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a vodě (10 ml) byl promícháván a zpracován s azidem sodným (0.823 g, 12.66 mmolu).Výsledný roztok byl potom promícháván a zahříván v olejové lázni při teplotě 100° C po dobu 2.5 hodiny a potom byl ponechán zchladnout na 21° C. Směs byla rozředěna vodou (200 ml) a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Veškeré množství organického roztoku bylo promyto (vodou, 2x100 ml, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, 200 ml), vysušeno (Na₂SO₄) a odpařením byl získán žlutý olej (2.63 g), který byl dále purifikován na oxidu křemičitém, eluce se provádlěa cyklohexanem:ethylacetátem (4:1) za vzniku výsledné sloučeniny (2.00 g) jako světle žlutý olej, nmr( , CDC1₃), 1.4 až 1.55 (m,lH), 1.6 až 1.8 (m,3H), 1.9 až 2.05 (m,lH), 2.05 až 2.2 (m,lH), 3.72 (m,lH), 3.90 (m,lH),

4.70 (br.s,lH), 5.12 (s,2H), 7.35 (m,5H), ir (CHBrp 2101 cm^-1 (N₃).

Příprava 30

Fenylmethyl ester /trans-(+/-)/-(2-Aminocyklopentyl) karbamové kyseliny

Roztok fenylmethyl esteru /trans-(+/-)/-(2-azidocyklopentyl(karbamové kyseliny (0.25 g) v ethanolu (20 ml) byl pomalu přidán k suspenzi 10% paladia na aktivním uhlí (0.025 g) v ethanolu (2 ml) v prostředí dusíku. Vodík byl probubláván přes suspenzi 20 minut a směs byla potom okamžitě vyčištěna dusíkem a byla filtrována přes celit. Filtrát byl odpařen na olej (0.17 g). Olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a byl extrahován 2N kyselinou chlorovodíkovou (2x25 ml). Veškeré množství vodného roztoku bylo překryto ethylacetátem (25 ml) a bylo převedeno na zásadu pomocí tuhého uhličitanu sodného. Vodní vrstva byla extrahována větším množstvím ethylacetátu (25 ml) a celé množství organického roztoku bylo promyto (nasycený roztok chloridu sodného, 30 ml), vysušeno (Na₂SC>₄) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (0.104 g) jako žlutý olej, nmr (^,CDC1₃) zahrnuje 1.3 až 1.5 (m,2H), 1.55 až 1.85 (m,2H), 1.9 až

2.25 (m,2H), 3.03 (q,lH), 3.60 (m,lH), 4.75 (br.s,lH),

5.10 (s,2H), 7.35 (m,5H).

Příprava 31 /(3a ¢6,4 ¢6,6 a ¢6) - (+/-) /-N-/Tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl/-N-(fenylmethyl)amin a (1 iO,2 6,3 X/)-2-(fenylmethyl)amino-l,3-cyklopentanediol Směs /(lp6,2 6 r5/6 )-(+/-)/-6-oxabicyklo/3.1.0/hexan-2-ol (2.5 g, 25 molu), benzylaminu (2.75 ml, 25.2 mmolu) a vody (15 ml) byla promíchávána a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Roztok byl odpařen na hnědý olej, který byl rozpuštěn v acetonu (30 ml) a zpracován s 2,2-dimethoxypropanem (14 ml) a monohydrátem 4-toluensírové kyseliny (4.7 g). Směs byla promíchávána a zahřívána pod zpětným chladičem přes noc a potom byla ponechána zchladit. Směs byla rozdělena mezi 5% roztok hydrigenuhličitanu sodného (200 ml) a ethylacetát (200 m). Vodní vrstva byla extrahována větším množstvím ethylacetátu (2x100 ml) a vodní a organické roztoky byly ponechány. Celkové množství organického roztoku bylo promyto ( nasycený vodný roztok chloridu sodného, 50 ml), vysušeno (Na₂SO₄) a odpařeno na hnědý olej, který byl purifikován na rychlé chromatografické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (3:1) za vzniku /(3a»ó ,4 ó,6a/6 )-(+/-)/-N-/tetrahydro2.2- dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-yl/-N-(fenylmethyl) amin (3.41 g) jako světle hnědý olej, nmr(J,CDCl^) zahrnuje 1.30 (s,3H), 1.42 (s,3H), 1.5, 1.8, 2.0 (ms,4H)

3.80 (br.s,2H),, 4.24 (d,lH),4.74 (t,lH), 7.2 až 7.45 (m,5H).

Smíšené vodné vrstvy byly odpařeny na vlhkou tuhou látku, která byla protřepána s ethylacetátem (3x200 ml).

Organický roztok byl filtrován, vysušen (Na₂SO₄) a odpařenímbyla získána tuhá látka, která byla purifikována rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880amoniakem (50:8:1) za vzniku (lpO ,2 ó ,30)-2-(fenylmethyl)amino1.3- cyklopentanediolu (0.410 g) jako vybledlá tuhá látka nmr ( ^jDMSO-dó) zahrnuje 1,4 až 1.6, 1.65 až 1.85 (ms,4H), 2.05 (br.s,lH), 2.61 (t,lH), 3.6 až 3.75 (m,2H), 3.81 (s,2H), 4.67 (d,2H), 7.15 až 7.4 (m,5H).

l.T.Itoh et al.,J.Am,Chem.Soc. 1979, 101, 159

Příprava 32 /( 3a ρά , 4 <//, 6a (b) - (+/- )/-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-amin /( 3a ,4 Z/, 6aZ/ ) - (+/- )/-N-/Tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl/-N-(fenylmethyl)amin (3.2 g,

12.9 mmolu) v ethanolu (80 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (1.0 g) po dobu 5.5 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (2.02 g) jako světle šedá tekutina, nmr ( íT,DMSO-d6) 1.18 (s,3H), 1.30 (s,3H)

1.5 až 1.6, 1.65 až 2.0 (ms,4H), 3.19 (d,lH), 4.12 (d, 1H), 4.61 (t,lH).

Příprava 33 (íoá ,26,3//) -2-Amino-l,3-cyklopentanediol (1(Z/, 2/3,3 X/) -2- (Fenylmethyl)amino-1,3-cyklopentanediol (0.380 g) v ethanolu (20 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.125 g) po dobu 7 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (0.220 g) jako světle hnědý olej, který tuhl při skladování při teplotě 4° C, nmr ( ^”,DMSO-d6) , 1.45 (m,2H), 1.75 (m,2H), 3.2 až 3.55 (m, 3H) , , 4.7 (m,2H).

Příprava 34 /IR-(exo,exo)/-5,6-Dihydroxy-2-azabicyklo/2.2.1/heptan3-on

N-Methylmorfolin (12.67 g, 108 mmolu) ve vodě (39 ml) byl promícháván a zpracován s tetraoxidem osmia (2.5% roztok v t-butanolu) (4 ml) a t-butanolem (16 ml). Byl přidán kalný roztok /lR-(exo,exo/-2-azabicyklo/2.2.1/hept

S-en-3-onu¹ (10 g, 91.6 mmolu) v t-butanolu (50 ml). Výsledný černohnědý roztok byl promíchán při teplotě 70° C 30 minut a potom byl zchlazen na 55° C během minut. Byl přidaný hydrosiřičitan sodný (0.900 g) a směs byla zchlazena na 30° C a při 30° C byla promíchávána 30 minut. Bylo přidáno aktivní uhlí (4 g) a směs byla promíchávána při 25 až 30° C 30 minut. Směs byla přefiltrována přes celit a zbytek byl promyt methanolem (3x20 ml). Veškerý filtrát a zbytky po promytí byly odpařeny a podrobovány azeotropní destilaci dosucha odpařením z toluenu (3x20 ml). Odparek v methanolu (100 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem, potom za horka filtrován a odpařen na ca 35 ml a při teplotě 4° C byl ponechán přes noc.Tuhá látka byla odfiltrována, promyta chladným methylovaným lihem (2x10 ml) a vysušením byla získána výsledná sloučenina (7.69 g) jako hnědá tuhá látka, /ZVp -99° (H₂O,c=l.4%).

l.S.J.C.Taylor et al., J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1990, 1120.

Příprava 35

Hydrochlorid methylesteru kyseliny /lS-(ltó,2á, 3$, 4&)/4-Amino-2,3-dihydroxycyklopentankarboxylové Roztok /IR-(exo,exo)/-5,6-dihydroxy-2-azabicyklo/2.2.1/ heptan-3-onu (11.815 g) v 3N kyselině chlorovodíkové (85 ml) byl promícháván a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena in vacuo a potom byla odpařena z mehanolu (2x40 ml) a potom z toluenu (6x40 ml). Odparek byl zpracován s IN methanolickou kyselinou chlorovodíkovou (70 ml) a potom byl zahříván pod zpětným chladičem 2 hodiny. Zchlazená směs byla zkoncentcována odpařením in vakuo a 2-propanol (100 ml) byl přidaný a směs byla promíchávána 1 hodinu. Suspenze byla filtrována a odparek byl vysušen za vzniku výsledné sloučeniny (16.095 g) jako šedá tuhá látka,nmr ( í,DMSO-d6), 1.70 (m,lH), 2.25 (m,lH), 2.75 (m,lH),3.30 (m,lH), 3.65 (s,3H), 3.75 (t,lH), 4.05 (t,lH), 4.15 (m, 2H), 8.25 (s,3H).

Příprava 36

Methylester kyseliny /IS-(1^, 2 &, 3Ó, /-2,3-Dihydroxy-4//(Fenylmethoxy)karbonyl/amino/cyklopentankarboxylové Roztok hydrochlorid methylesteru /13-(1^,20,3^,4^)/-4amino-2,3-dihydroxycyklopentankarboxylové kyseliny (2.054 g) ve vodě (35 ml) byl zchlazen na 0° C a byl zpracován s uhličitanem sodným (3.19 g). Směs byla promíchávána po dobu 10 minut a potom byl po kapkách přidán roztok benzylchlroformátu (1.52 ml) v 1,4-dioxanu (60 ml). Reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 až 5° C po dobu 30 minut, potom byla ponechána ohřát se na 21° C a byla promíchávána 2.5 hodiny. Suspenze byla rozředěna ethylacetátem a byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrsva byla extrahována dvakrát čerstvým ethylacetátem. Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný a odpařením byla získána výsledná sloučenina (2.702 g) jako tuhá bílá látka. Malé množství (0.7 g) rekrystalisovalo z 2-propanolu za vzniku analytického vzorku (0.058 g) jako bílé jehličky.

Analýza nalezla C,58.4, H,6.25, N,4.45%, ^C15^H19^NO6 P°žaduje C,58.25, H,6.2, N,4.5%.

Příprava 37

Methylester /3aR- ( 3a«6,4pC, 6 A 6as^/-Tetrahydro-2,2-dimethyl6-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru /IS-(1 ¢^2 0,3^,4^/-2,3-dihydroxy-4//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-cyklopentankarboxylové kyseliny (21.385 g) v acetonu (400 ml) byl zpracován s 2,2-dimethoxypropanem (75 ml) a toluen-4-sírovou kyselinou (1.58 g) a roztok byl promícháván při 21° C přes noc.Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a 8% roztok hydrogenuhličítanu sodného. Vodní vrstva byla oddělena a dvakrát exrahována ethylacetátem. Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný a odpařením byla získána světle hnědá tuhá látka, která krystalisovala z di-isopropyletheru za vzniku výsledné sloučeniny (18.452 g) jako bílé krystaly,nmr ( Í,CDC1₃) 1.30 (s,3H), 1.45 (s,3H), 1.95 (d,lH), 2.45 (m,lH), 3.00 (d,lH), 3.70 (s,3H), 4.15 (t,lH), 4.50 (d, 1H), 4.80 (d,lH), 5.10 (t,2H), 5.70 (m,lH), 7.35 (m,5H).

Příprava 38

Methylester /3aR- ( 3aZó 4Λ 6Έ, 6aZ4/-6-Amino-tetrahydro-2, 2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylové kyseliny Roztok methylesteru /3aR- (3ae6,4 ¢4 6aZ)/-tetrahydro2.2- dimethyl-6-//( fenylmethoxy)karbonyl/amino/-4-H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylové kyseliny (18.4 g, 52.67 mmolu) v ethanolu (400 ml) byl přidán k suspenzi 10% paladia na aktivním uhlí (1.87 g) v ethanolu (100 ml) v prostředí dusíku. Směs byla potom obohacována vodíkem po dobu 6.5 hodiny. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (11.304 g) jako světle žlutý olej, nmr (,CDC1₃) 1.30 (s,3H), 1.35 (s,2H), 1.45 (s,3H), 1.95 (dt,lH), 2.30 (dt, 1H), 2.90 (m,lH), 3.45 (m,lH), 3.70 (s,3H), 4.25 (d,lH),

5.10 (d,lH).

Příprava 39

Methylester /3aR-(3ató, 4p6, 6/4 6a»6)/-Tetrahydro-6-(formylamino)-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylové kyseliny

Anhydrid kyseliny mravenčí (3.2 g, 36.37 mmolu) byl připraven z kyseliny mravenčí (1.37 ml) a anhydridů octového (3.46 ml) při teplotě 50° C během 2 hodin.

Potom byl pomalu přidán v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) k promíchanému roztoku methylesteru /3aR-(3aZ/, 4Λ, 6Z> 6aoO) /-6-aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1.3- dioxol-4-karboxylové kyseliny (6.062 g, 28.16 mmolu) v etheru (100 ml). Směs byla promíchávána při 21° C hodiny a potom byla odpařena dosucha. Odparek rekrystalisoval z isopropyletheru za vzniku výsledné sloučeniny (4.2434 g) jako světlé růžové krystaly, nmr ( ř,CD01₃) 1.30 (s,3H), 1.45 (s,3H), 1.95 (d,lH), 2.50 (m,lH), 3.10 (m,lH), 3.75 (s,3H), 4.50 (m,2H), 4.80 (d,lH),

6.80 (m,lH),8.15 (s,lH).

Původní tekutina byla odpařena a odparek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem: methanolem 25:1 za vzniku dalších 1.762 g výsledné sloučeniny.

Příprava 40

Methylester /3aR- ( 3aJj, 4 6a«L·) /-Tetrahydro-2,2-dimethyl4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylové kyseliny Roztok methylesteru /3aR- ( 3a«6, 4 Jj, 6a )/-tetrahydro-6(formylamino)-2,2-dimethyl-4H -cyklopenta-1,3-dioxol-4karboxylové kyseliny (6.014 g, 24.72 mmolu) v dichlormethanu (50 ml) při teplotě -40° C byl po kapkách zpracován s triethylaminem (8.27 ml, 59.33 mmolu) a fosforyl chloridem (2.31 ml, 24.72 mmolu). Reakční směs byla promíchávána při -40° C po dobu 20 minut, potom byla ponechána zahřát se na 21° C a byla promíchávána 5 minut. Směs byla nalita do ledové vody (300 ml) s obsahem uhličitanu sodného (25 g) a byla extrahována dichlormethanem (2x100 ml). Smíšené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysušeny (Na₂SO₄), odpařeny a podrobeny azeotropní destilasi s toluenem (2x50 ml). Odparek byl uložen při teplotě 4° C přes noc. Roztok tri-n-butylcínhydridu (9.31 ml, 34.61 mmolu) v bezvodém toluenu (400 ml) byl zahřátý na 100° C v prostředí dusíku a byl po kapkách zpracován během 20 minut s roztokem výše uvedeného odparku v bezvodém toluenu (150 ml). Ve stejnou dobu byl přidaný 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) (0.27 g).

Reakční směs byla promíchávána při teplotě 110° C 2 hodiny potom byla ponechána zchladit na 21° C a odpařena in vakuo. Odparek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla cyklohexanem:ethylacetátem (2:1) za vzniku výsledné sloučeniny (2.709 g) jako čirý olej, nmr (5, CDC1₃) 1.30(s,3H), 1.45 (s,3H), 1.70 až 1.95 (m,3H), 2.10(m,lH), 2.90 (d,lH), 3.70 (s,3H), 4.70 (t,lH), 4.85 (d,lH).

Příprava 41 /3aR- ( 3a«6, 4»6,6a/z) /-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-karboxylová kyselina

Methylester /3aR- ( 3atCr, 4e0,6a»C4 /-Tetrahydro-2,2-dimethyl4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylové kyseliny (2.492 g,

12.45 mmolu) ve vodě (50 ml a methanol (5 ml) byly zpracovány s hydroxidem draselným (2.10 g, 37.35 mmolu) a směs byla rychle promíchávána přiteplotě 21° C po dobu

2.5 hodiny. Reakční směs byla potom promyta ethylacetátem (50 ml), potom byla zchlazena v ledu a byla překryta ethylacetátem (50 ml). Směs byla okyselena na pH 2 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva byla extrahována větším množstvím ethylacetátu (2x25 ml). Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušeny (Na₂SO₄) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (2.318 g) jako bílé krystaly. Malé množství rekrystalizovalo z hexanu za vzniku analytického vzorku (0.13 g), teplota tání 72 až 73° C.

Analýza : C,58.1, H,7.7%, ^cg^H^4°4 požaduje C,58.05, H,7.6%

Příprava 42 /3aR- ( 3aXz, 4»0,6a»b) /- (Tetrahydro-2,2-dime thyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)karbamové kyseliny fenylmethylester Roztok /3aR- ( 3aX/, 4»6,6a»O) /-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-kyrboxylové kyseliny (4.27 g,

22.9 mmolu) v bezvodém 1,4-dioxanu (100 ml) v prostředí dusíku byl zpracován s benzylalkoholem (4.75 ml, 45.88 mmolu), triethylaminem (3.20 ml, 22.94 mmolu) a difenylfosforylazidem (4.94 ml, 22.94 mmolu). Výsledný roztok byl promícháván a zahříván při teplotě 90° C přes noc, potom byl ponechán zchladit na 21° C, zkoncentrován in vakuo a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml) a byl promyt IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (100 ml) a smíšené oragnické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (Na₂SO₄) a odpařením byl získaný olej. K odstranění nadbytku benzylalkoholu jako benzylacetátu byl olej rozpuštěn v dichlormethanu (150 ml), zchlazen na 5 až 10° C a zpracován s 4-dimethylaminopyridinem (5.6 g, 45.9 mmolu) a anhydridem octovým (4.33 ml, 45.9 mmolu). Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 21° C 1.5 hodiny, potom byl promyt 2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2x100 m?.) a smíšené organické extrakty byly promyty (nasycený roztok chloridu sodného,

200 ml), vysušeny (Na₂SO₄) a odpařením vznikl olej, který byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla etherem:cyklohexanem 2:1 za vzniku výsledné sloučeniny (4.588 g) jako tuhá bílá látka, nmr ( (TcDCl^)

1.30 (s,3H), 1.45(s,3H), 1.55(m,lH), I.75(m,lH), 1.90(dd, 1H), 2.10(m,lH), 3.95(t,lH), 4.45 (d,lH), 4.60 (m,lH),

4.70 (t,lH), 5.10 (s,2H), 7.35 (s,5H).

Příprava 43 /3aR- ( 3a»6, 4ού, 6a/z) /-Tetrahydro-2, 2-dimethyl-4H-cyk.lopenta-1,3-dioxol-4-amin

Roztok f enylmethylesteru /3aR-( 3aeG 4 6a^/-(tetrahydro2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)karbamové kyseliny (2.0 g, 6.86 mmolu) v ethanolu (80 ml) byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi 10% paladia na aktivním uhlí (0.20 g) v ethanolu v prostředí dusíku. Suspenze byla obohacována vodíkem při teplotě 21° C

4.5 hodiny, potom byla filtrována přes celit. Filtrát byla odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (1.053 g) jako čirý olej, nmr ( ^CDčl^) 1.25 až 1.45 (m,9H), 1.75 až

2.10 (m,3H), 3.40 (d,lH), 4.20 (d,lH), 4.75 (t,lH).

Příprava 44

1-methyl 6-(fenylmethyl)ester (S)-3-//(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl/amino/-hexandiové kyseliny 4-Methylmorfolin (2 ml) byl přidaný k roztoku 6-benzyJesteru t-butoxykarbonyl-L-glutamové kyseliny (6.75 g, mmolu) v ethylaacetátu (60 ml) při 0° C. Butylchloroformát (2.61 ml, 20 mmolu) byl potom přidaný k vytvoření precipitátu a směs byla promíchávána 15 minut při teplotě 0° C před filtrací přes celit do lahve při 0° C.

Filtrační poduška byla promyta zchlazeným ethylacetátem. Smíšený filtrát byl promyt a zpracován s diazomethanem v etheru (30 mmolů ve 100 ml) během 5 minut a reakční směs byla ponechána při 0° C po dobu 3 hodin před zahřátím na teplotu místnosti. Nadbytek diazomethanu byl odstraněn probubláním dusíku přes roztok, který byl potom zkoncentrován za vzniku žluté gumy. Guma byla rozpuštěna v methanolu (100 ml), zpracována s benzoátem stříbra (1 g, 4.4 mmoly) a triethylaminem (10 ml, 70 mmolu) a potom byla promíchávána 2.5 hodiny při teplotě místnosti Černý roztok byl zkoncentrován při sníženém tlaku a odparek byl vzat do ethylacetátu (100 ml), potom byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (100 ml), vodou (100 ml), 1M vodným roztokem hydrogensíranu draselného (2x100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Vysušená (MgSO₄) organická část byla odpařena za vzniku žlutého oleje, který byl purifikován na rychlé chromatogarfické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla gradientovou metodou 15-50% ethylacetáem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (1.972 g) jako tuhá bílá látka, která krystalisovala z cyklohexanu, teplota tání 60-61° C, / /_D -21° (CHC1_{3 c=1í)}.

Příprava 45

1,1-dimethylethylester (S)-(3-Oxocyklopentyl)karbamové kyseliny

2.5 M n-Butyllithium v hexanu (5.83 ml) byl po kapkách přidaný k promíchanému roztoku 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (3.16 ml,15 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě 4°C. Po 20 minutách byl roztok zchlazen na -60° C a 1-methyl 6-(fenylmethyl)ester (S)-3-//(1,1dimethylethoxy)karbonyl/amino/-hexandiové kyseliny (1.522 g,4.16 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidaný během 5 minut. Roztok byl promícháván 10 minut před přidáním pH7 pufru (5 ml) a směs byla potom rozředěna dichlormethanem (200 ml) a pH7 pufrem (300 ml). Vodní část byla upravena na pH 6.5 2M kyselinou chlorovodíkovou a potom byla organická fáze oddělena. Vodní fáze byla extrahována dichlormethanem (2x200 ml) a smíšené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), potom odpařením vznikla tuhá látka. Tuhá látka byla rozpuštěna v ethanolu (45 ml) a byla obohacována vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.5 g) po dobu 4 hodin. Vodík byl nahrazen dusíkem a reakční směs byla promíchávána dalších 18 hodin, pak byla filtrována přes celit a filtr byl promyt ethanolem. Filtrát a zbytky po promývání byly smíchány a odpařením zůstala tuhá látka, která byla purifikována rychlou chromatografii na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 25-40% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.437 g) jako tuhá bílá látka, která krystalisovala z isopropyletheru, teplota tání 97-98°C, /eá -48° (CHCl^ c=0.52%).

Příprava 46

1,1-dimethylethylester (lS-trans)-(3-Hydroxycyklopentyl) karbamové kyseliny

1M roztok lithium tris(1,2-dimethylpropyl)borhydridu v tetrahydrofuranu (1.99 ml) byl rozředěn tetrahydrofuranem (3 ml), zchlazen na -78° a zpracován po kapkách zpracován s roztokem dimethylethylesteru kyseliny (S)—(3— oxocyklopentylJkarbamové (0.38 g, 1.66 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 0° C. Reakční směs byla promíchávána 2 hodiny při -78° C a potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny.

Po kapkách byla přidaná voda (2 ml) a směs byla potom rozředěna vodou (20 ml) a ethylacetátem (30 ml). Organicá část byla promyta vodou (20 ml), vysušena (MgSO^ a odpařením byla získán nečistý výrobek, který byl purifikován rychlou chromatogarfi£ na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla zpočátku 15% ethylacetátem v cyklohexanu a postupně až čistým ethylacetátem.

Časné frakce poskytly 1,1-dimethylethylester (lS-cis)-(3hydroxycyklopentyl)karbamovou kyselinu (0.16 g) jako olej, nmr (djCDCl^) 1.43 (s,9H), 1.50 až 2.10 (m,6H), 3.97-4.10 (m,lH), 4.32 až 4.40 (m,l H), 5.00-5.12 (m,lH) Pozdější frakce poskytly výslednou sloučeninu (0.124 g) jako tuhou látku, která krystalisovala z diisopropyletheru, teplota tání 83-85° C, /&/_D + 1.4° (CHCl^ c=0.54%).

Příprava 47

1,1-dimethylethylester (lS-trans)-/3-(Formyloxy)cyklopentyl/karbamové kyseliny

Diethylazodikarboxylát (0.164 ml, 1.23 mmolu) byl po kapkách přidán k promíchanému roztoku 1,l-dimethylethyl-_ esteru (lS-cis)-(3-hydroxycyklopentyl)karbamové kyseliny (0.124 g, 0.61 mmolu), trifenylfosfinu (0.323 g, 1.23 mmolu) a kyseliny mravenčí (0.046 ml, 1.23 mmolu) a roztok byl promícháván při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom byl roztok zkoncentrován a byl purifikován na chromatografické koloně přes oxid křemičitý, eluce se provádlěa 10-30% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.07 g) jako bílé jehličky z diisopropyletheru teplota tání 84-85° C, /Jj/_Q -12.7° (CHC1₃ c=0.55%).

Příprava 48

1,1-dimethylethylester (lS-trans)-(3-Hydroxycyklopentyl) karbamové kyseliny

Roztok 1,1-dimethylethylesteru (lS-trans)-/3-(formyloxy) cyklopentyl/karbamové kyseliny (0.081 g, 0.35 mmolu) v methanolu (3 ml) byl zpracován s kalným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (0.707 g, 7.06 mmolu) ve vodě (1.5 ml) a byl promícháván při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs byla potom rozředěna vodou (20 ml) a ethlyacetátem (20 ml) a vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (2x20 ml). Smíšené organické fáze byly vysušeny (MgSO₄) a odpařením zůstala tuhá látka, která byla purifikována na chromatogarfické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 30-40% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.037 g) z diisopropyletheru, teplota tání 83-85° C, /dj/ 0.0° (CHC1₃ c=0.55%) .

Příprava 49

Fenylmethylester (S)-/1-//(Methylsulfonyl)oxy/methy1/-2fenylethyl/karbamové kyseliny

Methansulfonylchlorid (6.45 ml) byl přidaný k promíchanému roztoku fenylmethylesteru kyseliny (S)-/1-(hydroxymethyl)2-fenylethyl/karbamové (12.0 g, 0.042 mmolu) a triethylaminu (11.7 ml) v acetonu (190 ml). Po dokončení přidávání byla reakční směs promíchávána 0.5 hodiny a potom byla rozředěna vodou (700 ml) a ethylacetátem (600 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (2x500 ml) a smíšený organický roztok byl promyt vodou (2x500 ml), vysušen (MgSC>₄) a odpařením byla získána tuhá látka, která byla purifikována rychlou chromatogarfií na koloně při použití 40-60% ethylacetátu v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (13.95 g), MH⁺ =364.

l.A.Correa et al., Synth.Commun., 1991,21(1), 1.

Příprava 50

Fenylmethylester (S)-/1-(Azidomethyl)-2-fenylethyl/ karbamové kyseliny

Roztok fenylmethylesteru kyseliny (S)-/l-//(methylsulfonyl)oxy/methyl/-2-fenylethyl/karbamové (2.0 g,

5.5 mmolu) v dimethylformamidu (35 ml) byl zahříván s azidem sodným (0.43 g, 6.6 mmolu) při teplotě 80° C po dobu 4.5 hodiny. Reakční směs byla potom zchlazena a nalita do ledové vody (100 ml) a ethylacetátu (70 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (2x70 ml) a smíšený exrakt byl promyt vodou (50 ml), vysušen (MgSO^) a odpařením byl získaný olej, který byl purifikován rychlou chromatografii, eluce se prováděla 20% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (1.51 g) jako olej, MH⁺ = 312.

Příprava 51

Fenylmethylester kyseliny (S)-/1-(Aminomethyl)-2-fenylethyl/karbamové

Roztok fenylmethylesteru kyseliny (S)-/1-/(azidomethyl)2-fenylethyl/karbamové (0.104 g, 0.323 mmolu) v ethanolu (5 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.019 g) probubláváním vodíku přes směs 20 minut. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku oleje, který byl vzat do ethylacetátu (15 ml) a roztok byl filtrován. Filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (0.102 g) jako olej, který tuhl stáním, MH⁺=284.

Příprava 52

Fenylmethylester (S)-/1-///(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl/ amino/methyl/-2-fenylethyl/karbamové kyseliny Voda (80ml), uhličitan sodný (3.91 g,3.69 mmolu) a dit-butyl pyrokarbonát (8.05 g, 3.69 mmolu) byly přidány k roztoku fenylmethylesteru kyseliny (S)-/1-(aminomethyl)

2-fenylethyl/karbamové (3.5 g, 12.3 mmolu) v 1,4-dioxanu (80 ml) a směs byla promíchávána po dobu 3.3 hodiny. Ethylacetát (500 ml) a voda (500 ml) byly přidány a vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (2x500 ml). Smíšené organické fáze byly vysušeny (MgSO^) a odpařením zůstala tuhá látka, která byla purifikována na chromatograf ické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla

10-27% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (3.093 g) jako tuhá látka, nmr ( F^CDCl^) zahrnuje 1.42 (s,9H), 2.76 a 2.82-2,93 (dd a m,2H),

3.1- 3.3 (m,2H), 3.87-4.0 (m,lH), 5.08 (s,2H), 7.1-7.4 (m,10H).

Příprava 53

1.1- dimethylethylester (S)-(2-Amino-3-fenylpropyl)karbamové kyseliny

Směs fenylmethylesteru kyseliny (S)-/1-///(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/methyl/-2-fenylethyl/karbamové (2.89 g, 7.51 mmolu) a 10% paladia na aktivním uhlí (0.171 g) v ethanolu (70 ml) byla promíchávána v prostře di vodíku 2 dny. Reakční směs byla filtrována přes celit filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (2.18 g) jako tuhá látka, nmr ( £*,CDC1₃) zahrnuje 1.43 (s,9H), 2.5-2.62 a 2.83 (m a dd,2H), 3.0 a 3.1-3.25 (m, 2H), 3.25-3.4 (m,lH), 5.0-5.15 (m,lH), 7.15-7.35 (m,5H).

Příprava 54

1,1-dimethylethylester (S)-/1-(Hydroxymethyl)-2-(3pyridinyl)ethyl/karbamové kyseliny

Směs (S)-/2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-3-(3pyridinyl)/propionové kyseliny (1.804 g, 6.77 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byla zchlazena na -10° C a byla zpracována po kapkách se 4-methylmorfolinem (0.74 ml, 6.77 mmolu) a po 5 minutách s ethylchlorformátem (0.65 ml, 6.77 mmolu). Roztok byl promícháván 25 minut, potom byl po částech po filtraci přidaný k promíchanému roztoku borhydridu sodnému (0.64 g,

16.1 mmolu) ve vodě (25 ml) při 0° C. Reakční směs byla promíchávána 25 minut a potom byla ponechána ohrřát na teplotu místnosti během 3 hodin. pH směsi bylo upraveno na pH3 2M kyselinou chlorovodíkovou a směs byla promíchávána 0.7 hodin před úpravou na pH7 hydrogenuhličitanem sodným. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x150 ml) a extrakt byl vysušen (MgSC>₄) a odpařen dosucha. Odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla dichlormethanem: ethanolem:0.880 amoniakem (100:8:1). Frakce s nečistotami z tohoto sloupce byla znovu purifikována a byla přidána k čistým frakcím ze sloupce za vzniku výsledné sloučeniny (1.274 g) jako tuhá látka, nmr ( ,

CDCl^) zahrnuje 1.4 (s,9H), 2.8-2.95 (m,2H), 3.61 (m,2H)

3.8-3.9 (m,lH), 4.8-4.9 (m,lH), 7.2-7.3,7.6 a 8.45-8.52 (m,d,m,4H).

Příprava 55 dihydrochlorid (S)- -Amino-3-pyridinpropanolu

K roztoku 1,1-dimethylethylesteru (S)-/1-(hydroxymethyl)2-(3-pyridinyl)ethyl/karbamové kyseliny (1.27 g, 5.03 mmolu) v 1,4-dioxanu (3 ml) byl přidaný 1,4-dioxan nasycený plynným HC1 (10 ml), následovala další část 1,4-dioxanu (10 ml). Po 2 hodinách při teplotě místnosti precipitovala tuhá látka, která byla odfiltrována, promyta 1,4dioxanem (5 ml) a etherem ,potom vysušena in vakuo za vzniku výsledné sloučeniny (0.928 g) jako tuhá látka, nmr (JT,DMSO-d6) zahrnuje 3.11 (bd,2H), 3.4-3.7 (m,3H),

7.86 (dd,lH), 8.1-8.3 (bs,3H), 8.45 (d,lH), 8.81 (d,lH),

8.9 (s,lH).

Příprava 56

Fenylmethylester kyseliny ( 3a«C, 5«L·, 6aX/) - (Tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxo-5-yl)karbamové Roztok (3a ,5 ,6a )-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-5-karboxylové kyseliny (2.00 g, 10.74 mmolu) v bezvodém 1,4-dioxanu v prostředí dusíku byl zpracován s benzylalkoholem (2,22 ml, 21.5 mmolu), triethylaminem (1.50 ml, 10.74 mmolu) a difenylfosforylazidem (2.31 ml, 10.74 mmolu). Výsledný roztok byl promícháván v olejové lázni při teplotě 90° C přes noc a potom byl ponechán zchladit na 21 ° C. Směs byla odpařena a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (80 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovou (80 ml). Vodní vrstva byla extrahována čerstvým ethylacetátem (50 ml) a celkové množství organického roztoku bylo promyto ( nasycený roztok chloridu sodného, 100 ml), vysušeno (Na₂SO₄) a odpařením byl získán světle žlutý olej (7.24 g). Olej byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla diethyletherem:cyklohexanem (2:1) za vzniku výsledné sloučeniny (2.055 g) jako tuhá bílá látka, nmr ( J^CDCl^)

1.25 (s,3H), 1.3 až 1.5 (m,2H), 1.45 (s,3H), 2.25 (dd,

2H), 4.25 (m,lH), 4.5 až 4.7 (m,3H), 5.10 (s,2H), 7.3 až

7.4 (m,5H).

W.H.Rastetter a D.P.Phillion,J.Org.Chem., 1981, 46,

3204

Příprava 57 ( 3a/z, 5o(/, 6aó) -Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3dioxol-5-amin

Roztok fenylmethylesteru kyseliny (3a ,5 ,6a )-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-5-yl)karbamové (2.05 g, 7.06 mmolu) v ethanolu (50 ml) byl po kapkách přidaný k promíchané suspenzi 10% paladia na aktivním uhlí (0.210 g) v ethanolu v prostředí dusíku. Směs byla potom promíchávána a obohacována vodíkem přes noc.Směs byla přefiltrována přes celit a filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (1.24 g) jako světle žlutý olje, který tuhl stáním při 4° C, teplota tání 55-57° C, nmr ( &,CDCl^), zahrnuje 1.25 (s,3H), 1.2 až 1.5 (m,2H),

1.45 (s,3H), 2.10 (dd,2H), 3.60 (m,lH), 4.52 (m,2H).

Příprava 58

Hydrochlorid (ló, 2*0, 4&) -4-Amino-l, 2-cyklopentandiolu Roztok Fenylmethylesteru ( 3a$6,5c6,6a0 -(tetrahydro-2,2dimethyl.-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-5-yl) karbamové kyseliny (Příprava 56) v ethanolu (70 ml) byl po kapkách přidán k 10% paladiu na aktivním uhlí (0.190 g) v prostředí bezvodého dusíku. Směs byla obohacována vodíkem při teplotě 21° C a potom byla filtrována přes celit. Filtrát byl zpracován s 2.5 M chloridem vodíku v ethanolu (20 ml) a vodou (2 ml) a směs byla 3.5 hodiny zahřívána na 65° C. Směs byla odpařena a odparek byl zpracován s dalším

2.5 M chloridem vodíku v ethanolu (15 ml) a vodou (1 ml). Roztok byl zahříván na 65° C 2 hodiny, potom byl odpařen na bílou tuhou látku (0.995 g). Tuhá látka rekrystalisovala z methanol/ethylacetátu za vzniku výsledné sloučeniny (0.373 g) jako bílé krystaly, nmr (^DMSO-d6), 1.6 až 1.8 (m,2H), 1.8 až 2.00 (m,2H),3.60 (m,lH), 4.00 (s, 2H), 4.60 (br.s,lH), 8.05 (br.s,3H).

Příprava 59

5-Amino-lH-tetrazolethanamin

Směs 5-aminotetrazolu (6.0 g, 58.2 mmolu) a tuhého hydroxidu sodného (8.36 g, 208 mmolu) v acetonitrilu (30 ml) byla promíchávána 0.5 hodiny. Byly přidány

2-Chlorethylaminhydrochlorid (7.26 g, 62.4 mmolu) a tetrabutylamoniumhydrogen sulfát (0.788 g, 2.32 mmolu) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařený za vzniku oleje, který byl vzatý do 48% vodného HBr.

Roztok byl rozředěn ethanolem (150 ml) a potom byl odpařen za vzniku oleje, který stáním tuhl. Tuhá látka byla vylouhována horkým ethanolem na hnědou gumu, která byla rozpuštěna ve vodě a roztok byl odpařen dosucha za vzniku tuhé látky (1.62 g) po vysušení. Ethanol byl redukován na objemu a ponechán vykrystalisovat. Výsledná tuhá látka (0.879 g) a tuhá látka z vodného roztoku byly_vsmíchány a promíchány v ethanolu s lehkým nadbytkem hydroxidu sodného až byl získaný čirý roztok. Tento roztok byl preabsorbován na oxid křemičitý a purifikován elucí dichlomethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1) až (30:8:1). Frakce s výrobkem byly odpařeny za vzniku výsledné sloučeniny (0.217 g) jako olej. MH⁺=129.

Příprava 60

Fenylmethylester (trans)-(4-Aminocyklohexyl)karbamové kyseliny

Roztok trans 1,4-cyklohexandiaminu (22.8 g, 200 mmolu) v bezvodém dioxanu (100 ml) byl zchlazen na 5-10° a po kapkách zpracován s 1-//(fenylmethoxy)karbonyl/oxy/-2,5pyrolidindionem (4.98 g, 20 mmolu) v dioxanu (50 ml) během 3 hodin. Směs byla zahřáta na 21° potom byla další 2 hodiny promíchávána a filtrována. Filtrát byl odpařen za vzniku tuhé látky, která byla purifikována na oxidu křemičitém, eluována dichlormethanem:ethanolem:

0.88 amoniakem (30:8:1) za vzniku výsledné sloučeniny (2.58 g) jako tuhá bílá látka.MH⁺=249.

Příprava 61

Fenylmethylester trans-(4-N,N-Dimethylaminocyklohexyl) karbamové kyseliny

Roztok fenylmethylesteru (trans)-(4-amino-cyklohexyl) karbamové kyseliny (0.2 g, 0.805 mmolu) ve formaldehydu (5 ml) a kyselině mravenčí (0.1 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1.5 hodiny. Bylo přidáno více formaldehydu (2.5 ml) a reakce probíhala další 2.5 hodiny Zchlazená směs byla nalita do nasyceného roztoku bikarbonátu sodného (50 ml) a byla extrahována ethylacetátem (3x30 ml). Smíchaný organický extrakt byl promyt vodou (2x30 ml), vysušen (MgSO^) a odpařením byl získaný olej, který byl dále purifikován na oxidu křemičitém , eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (30:8:1) za vzniku výsledné slučeniny jako olej.MH⁺=279.

Příprava 62 trans-(4-N,N-Dimethylamino)cyklohexylamin

Roztok fenylmethylesteru trans-(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)karbamové kyseliny (0.245 g, 0.887 mmolu) v ethanolu (10 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.03 g) po dobu 50 hodin s dalšími dvěma výměnami katalyzátoru (0.05 g každý). Reakční směs byla přefiltrována a katalyzátor byl promyt ethanolem. Odpaření filtrátu a promyty poskytlo výslednou sloučeninu (0.097 g) jako olej, nmr (/XcDCl^) zahrnuje 1.0-1.05 (m,2H), 1.1-1.4 (m,2H), 1.4-1.8 (m,2H), 1.8-2.05 (m,4H), 2.05-2.25 (m,lH), 2.27 (s,6H), 2.58-2.72 (m,lH).

Příprava 63

1,1-dimethylethylester (IS-cis)-/3-/(Methylsulfonyl)oxy/ cyklopentyl/karbamové kyseliny

Methansulfonylchlorid (0.98 ml, 12.6 mmolu) byl přidaný k promíchané směsi 1,1-dimethylethylesteru (lS-cis)-(3hydroxycyklopentyl)karbamové kyseliny (1.41 g, 7.01 mmolu) a triethylaminu (1.76 ml, 12.6 mmolu) v acetonu (55 ml) při 4° C. Výsledná směs s obsahem bílého precipitátu byla promáíchávána při 4° C po dobu jedné hodiny, potom při 21°C další 2.25 hodiny, potom byla rozředěna vodou (150 ml) a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Veškeré množství organického roztoku bylo promyto vodou (50 ml), vysušeno (MgSO₄) a odpařeno na bílou tuhou látku.Ta byla rozpuštěna v horkém diethyletheru (25 ml) a byla zchlazena na 4° C během 2 hodin, po tomto čase byl přidaný cyklohexan (25 ml), který způsobil okamžitou tvorbu precipitátu. Směs byla ponechána stát další 3 hodiny při 4° C, potom byla tuhá látka odfiltrována, promyta chladným cyklohexan/diethyletherem (2:1), potom vysušením byla získána výsledná sloučenina (1.202 g) jako tuhá bílá látka, teplota tání 88-89°C, //)/^-11.11° (CHC1₃ c=0.54%) .

Příprava 64

1,1-dimethylethylester (lS-trans)-/3-(N,N-Dimethylamino) cyklopentyl/karbamové kyseliny

1,1-dimethylethylester (lS-cis)-/3-/(Methylsulfonyl)oxy/ cyklopentyl/karbamové kyseliny (1.452 g, 5.20 mmolu) v roztoku dimethylaminu (33% v ethanolu, 25 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 3.75 hodiny, potom byl ponechán zchladnout. Roztok byl rozředěn vodou (100 ml) a extrahován ethylacetátem (3x100 ml). Celé množství organického roztoku bylo vysušeno (Na₂SO₄) a odpařením byla získána žlutá guma. Ta byla purifikována na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem: 0.88 amoniakem (100:8:1) při výměně za (30:8:1) za vzniku hnědého filmu (0.988 g, 83%). Část tohoto byla odpařena z roztoku isopropyletheru za vzniku výsledné sloučeniny (0.139 g) jako tuhá hnědá látka, teplota tání 65-67°C, /Z//_D-40.35° (CHC1₃ c=0.57%).

Příprava 65

Dihydrochlorid (lS-trans)-3-(N,N-Dimethylamino)cyklopentylaminu

1,1-dimethylethylester (lS-trans)-/3-(N,N-Dimethylamino) cyklopentyl/karbamové kyseliny (0.537 g , 2.35 mmolu) v 1,4-dioxanu (4 ml) byl zpracován s nasyceným roztokem chloridu vodíku v 1,4-dioxanu (15 ml) a dalším 1,4-dioxanu (8 ml). Po 50 minutách při teplotě 21° C byla přidána další porce nasyceného roztoku chloridu vodíku v 1,4dioxanu (5 ml) a po dalších 2.5 hodinách byl roztok zkoncentrován odpařením za vzniku výsledné sloučeniny jako tuhá béžová látka, která byla použita bez další úpravy.

Příprava 66

6-Amino-2-pyridinmethanamin

Roztok 6-acetylaminopyridin-2-karboxaldehydu (0.65 g,

3.96 mmolu) v ethanolu (150 ml) byl nasycený amoniakem a obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.32 g) po dobu 24 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován přes infuziorovou hlinkua byl promyt ethanolem (2x50 ml) Filtrát a přeny tý materiál byly odpařeny za vzniku tuhé látky, která byla vzata do 2M roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a byl zahřátý na 60° C během 2hodin. Zchlazená směs byla odpařena na menší objem (~Ί.5 ml) a byla extrahována dichlormethanem (5x20 ml). Extrakt byl vysušen (MgSO₄) a odpařením byl získaný surový produkt výsledné sloučeniny jako olej, který byl použit bez další purifikace.

l.Abarca,B., et al., Tetrahedron, 1989 45(22),7041.

Příklad 1 (lS-trans)-1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- $-D-ribofuranuronamid

1,1-dimethylethylester kyseliny (lS-trans)-N-(3-Hydroxycyklopentyl)karbamové (0.138 g, 0.69 mmolu) v 1,4-dioxanu (2 ml) byl zpracován s nasyceným roztokem chloridu vodíku v 1,4-dioxanu (2ml) během 0.5 hodiny. Roztok byl odpařen do sucha, byl podroben azeotropní destilaci s methanolem (2x5 ml), potom byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidaný k roztoku hydroxidu sodného (0.011 g, 0.65 mmolu) v methanolu (4 ml). Methanol byl vyfouknut dusíkem a výsledný film byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (0.5 ml). Tento roztok byl přidaný k l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/1- deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- ^-D-ribofuranuronamidu (0.127 g, 0.69 mmolu) a směs byla zahřívána hodin při 140° C. Zchlazená směs byla rozředěna ethylacetátem (40 ml) a vodou (40 ml) a organická fáze byla promyta vodou (30 ml), vysušena (MgSO^) a odpařením zůstal olej, který byl purifikován rychlou chromatografií na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla zpočátku 60% ethylacetátem v cyklohexanu a postupně až čistým ethylacetátem za vzniku výsledné sloučeniny (0.029 g), která krystalisovala z ethylacetátu/cyklohexanu MH⁺=628, / / +1.9° (CHC1₃ c=0.53%).

Příklad 2 (1S-trans)-1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- -Dribofuranuronamid hydrochloridová sůl

Roztok (lS-trans)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2- /(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- A-D-ribofuranuronamid (0.01 g, 0.02 mmolu) v 1,4-dioxanu (1.5 ml) byl zpracován se 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a roztok byl ponechán stát 4 dny před odpařením za vzniku výsledné sloučeniny (0.029 g) jako sklovitá tuhá látka, MH⁺=588, nmr ( &,CDCl^) zahrnuje 1.02 (t,3H), 1.4-1.6, 1.6-1.8,

1.85- 2.05, 2.1-2.25 (ms,6H), 3.1-3.2 (m,2H), 4.35 (s,lH)

5.85- 5.9 (m,lH), 7.1-7.4 (m,10H).

Příklad 3 /trans-(+/-)/-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- $-D-ribofuranuronamid Roztok l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- &-Dribofuronamidu (0.7g, 1.24 mmolu) a trans-(+/-)-3-aminocyklopentanolu¹ (0.844 g, 7.23 mmolu) v dimethylsulfoxidu (3 ml) byl zahříván při 140° C po dobu 24 hodin. Roztok byl rozředěn ethylacetátem (90 ml), promyt vodou (3x100 ml), potom vysušen (MgSO^) a odpařením byla získána pěna, která byla purifikována na chromatografické koloně přes oxid křemičitý, zpočátku se eluce prováděla 65% ethylacetátem v cyklohexanu a postupně čistým ethylacetátem za vzniku výsledné sloučeniny (0.498 g) jako pěna MH⁺=628, nmr (<T,CDC1₃) zahrnuje 0.705-0.715 (ts,

3H), 1.4 (s,3H), 1.59 (s,3H), 1.55-2.3 (ms,6H), 2.9-3.05 (m,2H), 4.15-4.55 (ms,5H), 4.65 (bd, 1H), 5.5-5.6 (m,lH),

5.6-5.7 (m,lH), 5.99 (d,lH), 7.2-7.4 (m,10H), 7.41 (s,lH).

l.Published European Application EP-A-322242.

Příklad 4 /trans-(+/-)/-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-&D-ribofuranuronamid

Roztok /trans-(+/-)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-0- (1-methylethyliden) - /2) -D-ribofuranuronamidit/ (0.137 g, 0.218 mmolu) ve směsi trifluoroctové kyseliny a vody v poměru 95:5 (5 ml) byl ponechán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl purifikován preparativní chromatografii (30-70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.033 g), nmr (ý,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 1.5 (m, 2H), 1.6-1.8 (m,lH), 1.8 (m,2H), 2.0-2.3 (m,lH), 3.15 (m,2H), 4.0-4.4 (m,6H), 4.4-4.7 (m,3H), 5.85 (d,lH),

7.1- 7.4 (m,10H), 8.1-8.4 (m,2H).

Příklad 5 (IR-trans)-1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-&D-ribofuranuronamid a (lS-trans)-l-deoxy-l-/6-/(2,2difenylethyl)amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/9H-purin -9-yl/-N-ethyl-& -D-ribofuranuronamid Roztok /trans-(+/-)/-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-/i-D-ribofuranuronamidu (0.433 g, 0.69 mmolu) v 1,4-dioxanu (9 ml) byl promícháván s 2M kyselinou chlorovodíkovou (11 ml) hodin. Bylo přidáno více kyseliny (4M, 2 ml) a směs byla ponechána při 3° 65 hodin před odpařením za vzniku tuhé látky, která byla purifikována preparativní chromato grafií (39% acetonitril 16 minut potom až 42% po dobu 5 minut a až 45% přes 1 minutu) za vzniku (IR) isomeru (0.142 g) jako tuhá forma etheru MH⁺=588, nmr (d,^DMSOd6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 1.4-1.6, 1.6-1.8, 1.8-2.0,

2.1- 2.25 (ms,6H), 3.1-3.25 (m,2H), 4.3 (s,lH), 5.85 (bd,

1H), 7.1-7.4 (m,10H), 8.15 (bs,lH), potom (1S) isomer (0.14 g) jako tuhá forma etheru MH⁺=588, nmr ( ,DMSOd6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 1.4-1.6, 1.6-1.8, 1.8-2.0,

2.1-2.25 (ms,6H), 3.1-3.25 (m,2H), 4.3 (s,lH), 5.84 (bd, 1H), 7.15-7.4 (m,10H), 8.03 (bs,lH).

Příklad 6 /3aR- ( 3aeó, 4 06 , 6a«0 ) /-l-Deoxy-l-/6-/ (2,2-dif enylethyl) amino/-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-&-D-ribofuranuronamid

Směs l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-&-Dribofuranuronamidu (0.346 g, 0.614 mmolu) a /3aR-(3aX/, ,6a.tb )/-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3dioxol-4-aminu (0.965 g, 6.14 mmolu) byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (1.8 ml) a roztok byl promícháván a zahříván při 140° C v prostředí dusíku po dobu 11 hodin Směs byla ponechána zchladit na 21° C a potom byla rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a smíšené vodní vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (2x30 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty (nasycený vodní roztok chloridu sodného), vysušeny (Na₂SO₄) a odpařeny. Odparek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (9:1) a potom znovu purifikován na oxidu křemičitém, eluce ethylacetátm : cyklohexanem (3:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.302 g) jako krémovitá pěna MH⁺=684.

Podobně připravený byl:

/(3a «6,4 ¢6,6a ¢0 )-(+/-) /-1-deoxy-l-/6-/ (2,2-dif enylethyl) amino/-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden )- /3 -D-ribofuranuronamid z 2-chlorpurinu (0.269 g) a /( 3a ¢6,4 »6,6a¢0 )-(+/-)/-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-aminu (0.75 g) v dimethylsulfoxidu (1.5 ml) při 140° C po dobu 20 hodin. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem 9:1, MH⁺=684.

Příklad 7 /1S-(1 ji ,2 & ,3 6)/-l-Deoxy-l-/2-/(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/ N-ethyl- -D-ribofuranuronamid /3aR- (3a ¢6,4 <//, 6a X/ )/-l-Deoxy-l-/6-/( 2,2-dif enylethyl) amino/-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- 6-D-ribofuranuronamid (0.13 g, 0.19 mmolu) byl zpracován a kyselinou trifuoroctovou (1 ml) a vodou (0.25 ml) a výsledný roztok byl ponechán stát při 21°C po dobu 1.5 hodiny. Reakční směs byla odpařena a odparek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanemxmethanolem (9:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.080 g) jako krémovitá pěna, MH =604, (í,DMSO-d6), 1.00 (t,3H), 1.35 (m,lH), 1.55 (m,lH),

1.85 (m,lH), 2.20 (m,lH), 3.15 (m,lH), 3.75 (m,lH), 3.90 až 4.25 (m,6H), 4.40 (m,lH), 4.65 (m,2H), 5.50 (d,lH),

5.60 (d,lH), 5.80 (d,lH).,6.35 (m,lH) , 7.10 až 7.45 (m, 11H), 7.95 (s,lH), 8.15 (m,lH).

Příklad 8 / (1 «6,2 4,3 /2) )-(+/-) /-l-Deoxy-l-/2-/2,3-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/ N-ethyl- 6-D-ribofuranuronamid, /IR- (1 ίύ , 2/& , 3 /4 ) /-l-deoxy-l-/2-/ ( 2,3-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/ N-ethyl- /4-D-ribof uranuronamid a /1S- (1 , 2 6,3/4) /-l-deoxy-l-/2-/( 2,3-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/ N-ethyl- -D-ribofuranuronamid / ( 3a Xz ,4 «G, 6a oO) - ( +/-) /-1-Deoxy-l-/6-/ ( 2,2-dif enylethyl) amino/-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden )- ^-D-ribof uranuronamid (0.222g ) byl zpracován s kyselinou trifluorooctovou (2.5 ml) a vodou (0.25 ml) a výsledný roztok byl ponechán stát při 20° C 3 hodiny.

Reakční směs byla odpařena a odparek byl promíchán s hydrogenuhličitanem sodným (2.4 g) v ethanolu (6 ml) při 20° C 1 hodinu. Celé množství filtrátu a zbytky, které zůstaly po promytí byly odpařeny a odparek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniaku (30:8:1) za vzniku první výsledné sloučeniny (0.089 g) jako světle hnědá tuhá látka, MH⁺=604,

Analýza : C,59.05, H,6.1, N,15.5% ^C31^H37^N7°6¹ *^8H2° P°žaduje C,59.05, H,6.4, N,15.55%.

Část výrobku z podobné reakce byla purifikována preparativní chromatografií isokraticky při 35% acetonitrilu. Rychleji jdoucí komponenta poskytla druhou (IR) výslednou sloučeninu (0.015 g) jako vybledná tuhá látka. MH⁺=604, nmr ( ΓDMSO-d6,400 MHz)zahrnuje 1.35 (m,lH),

1.55 (m,lH), 1.90 (m,lH), 2.25 (m,lH), 4.30 (s,lH),

4.60 (br.s,lH), 4.65 (m,lH), 5.85 (d,lH).

Pomaleji jdoucí komponenta poskytla třetí (1S) výslednou sloučeninu (0.015 g) jako vybledlou tuhou látku, MH⁺=604, nmr ( 5* ,DMSO-d6,400 MHz) zahrnuje 1.35 (m,lH),

1.55 (m,lH), 1.90 (m,lH), 2.25 (m,lH), 4.30 (s,lH), 4.60 (br.s,lH), 4.65 (m,lH), 5.85 (d,lH).

Příklad 9 /cis-(+/-)/-1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//3-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/cyklopentyl/amino/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-9H-purin-9-yl/-/3-Dribofuranuronamid

Směs l-/2-chlor-6-/2,2-(difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- ó-Dribofuranuronamidu (0.3 g, 0.533 mmolu) a feňyimefchyA'esteru kyseliny /cis-(+/-)/-(3-aminocyklopentyl)karbamové (0.41 g) byla zahřívána při teplotě 140° C po dobu 4 dní. Zchlazená směs byla rozpuštěna v dichlormethanu a byla purifikována rychlou chromatografií na koloně oxidu křemičitého s 50% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.214 g) jako pěna, nmr ( 2f*'DMSOd6) zahrnuje 0.55 (m,3H), 0.8-1.1 (m,2H), 1.1-1.35 (m,2H),

1.45 (s,3H), 1.5 (s,3H), 1.45-1.75 (m,2H), 1.75-2.0 (m,

1H), 2.6-2.95 (m,2H), 3.8-4.0 (m,lH), 3.95-4.15 (m,2H),

4.1-4.3 (m,lH), 4.45 (s,lH), 4.5-4.65 (m,lH), 5.03 (m,2H),

5.3-5.5 (m,2H), 6.2 (bs,lH), 6.45 (m,lH), 7.1-7.5 (m,15H), 7.78 (bs,lH).

Příklad 10 /cis-(+/-)/-1-/2-/(3-Aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2dif enylethyl) amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- β -Dribofuranuronamid

Roztok /cis-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/

2-//3-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/cyklopentyl/amino/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden) -9H-purin-9-yl/- (h -Dribofuranuronamid (0.15 g, 0.197 mmolu) v ethanolu (30 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí po dobu 8 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem (20 ml) a smíšený ethanolový roztok byl odpařen za vzniku oleje. Olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl před opařením filtrován, byl získán olej. Tento olej byl vzatý do kyseliny trifluoroctové: vody (9:1, 5 ml) a roztok byl ponechán 3 hodiny až byl roztok odpařen za vzniku oleje, který byl purifikován reverzní fází HPLC (20-60% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.073 g) MH⁺=587, nmr ( <Γ ,DMSO-d6)zahrnuje 1.02 (t,2H), 1.4-1.65 (m,lH), 1.6-1.85 (m,2H), 1.85-2.1 (m,2H), 3.05-3.25 (m,2H), 3.4-3.6 (m,lH), 4.0-4.15 (m,

2H), 4.15-4.22 (m,lH), 4.28 (s,1H), 4.55-4.7 (m,2H),

5.83 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.9 (bs,3H), 8.15 (m,2H).

Příklad 11 /trans-(+/-)/-1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//2-//(fenylmethoxy)karbony1/amino/cyklopentyl/amino/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-9H-purin-9-yl/--Dribofuranuronamid a oddělení diastereoisomerů.

Směs l-/2-chlor-6-/2,2-(difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- $-Dribofuranuronamidu (0.31 g, 0.55 mmolu) a fenylmethyl70 esteru /trans-(+/-)/-(2-aminocyklopentyl)karbamové kyseliny (0.77 g, 3.28 mmolu) byla zahřívána při 140°C po dobu 2 hodin. Bylo přidáno více aminu (0.51 g, 2.18 mmolu) a zahřívání pokračovalo dalších 17 hodin, bylo přidáno další množství aminu (0.30 g, 1.28 mmolu) a zahřívání (140°C) pokračovalo dalších 24 hodin. Zchlazená směs byla purifikována chromatografií na koloně přes oxid křemičitý s 20% ethylacetátem v cyklohexanu a potom preparativní HPLC (50 až 90% acetonitril) poskytla výslednou sloučeninu (isomer 1) (0.067 g) jako šedá pěna, MH⁺=761 a pomaleji jdoucí komponentu, isomer 2 (0.062 g) jako šedá pěna, MH⁺=761.

Příklad 12 (trans )-1-/2-/(2-Aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-A-Dribofuranuronamid, isomer 1

Roztok /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-//2-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/cyklopentyl/ amino/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethylíden)-9H-purin-9-yl/~ A) -D-ribofuranuronamidu, isomer 1 (0.075 g, 0.098 mmolu) v ethanolu (10 ml) byl obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (10 mg) 2 dny. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem a smíšený ethanolový roztok byl odpařen za vzniku pěny (62 mg). Pěna (0.058 g) byla zpracována s trifluoroctovou kyselinou (0.75 ml) a vodou (0.25 ml) a roztok byl ponechán 1.5 hodiny.Potom byl odpařen na žlutou pěnu (0.076 g), která byla purifikována preparativní HPLC (20-60% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.030 g), MH⁺=587, nmr ( <ý*, DMSO-d6) 1.00 (t,3H), 1.65 (m,4H), 2.15 (m,2H), 3.15 (m,2H), 3.45 (m,lH), 4.00 až 4.35 (m,5H), 4.55 (m,2H), 5.85 (d,lH), 7.00 (m,lH),7.15 až 7.40 (m,10H), 7.90 až 8.25 (m,5H). Podobně připravený byl:

(trans )-1-/2-/(2-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenyl ethyl)amino//-9-H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- $-Dribofuranuronamid, isomer 2 z isomeru 2 výrobku Příkladu 11 (0.072 g), který poskytl 0.065 g výrobku hydrogenolýzou. 0.058 g tohoto výrobku bylo zpracováno s vodnou kyselinou trifluoroctovou jak bylo napsáno výše za vzniku 0.031 g požadovaného výrobku, MH⁺=587, nmr ( , DMSO-d6 ) , 1.00 (t,3H), 1.65 (m,4H), 2.15 (m,2H),

3.15 (m,2H), 3.45 (m,lH), 4.00 až 4.30 (m,5H), 4.55 (m, 2H), 5.90 (d,lH), 7.15 až 7.40 (m,10 H), 7.65 (m,lH),

8.00 (m,2H), 8.20 (m,2H).

Příklad 13 /trans-(+/-)/-1-/2-/(3-Aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-Q ~

D-ribofuranuronamid

Směs l-/2-chlor-6-/2,2-(difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- Z3 -Dribofuranuronamidu (0.25 g, 0.44 mmolu) a fenylmethylester kyseliny /trans-(+/-)/-(3-aminocyklopentyl)karbamové (0.29 g) byla zahřívána 2 dny při teplotě 135°C. Potom bylo přidáno více aminu (0.376 g) a zahřívání pokračovalo dalších 24 hodin. Ke zchlazené směsi byl přidaný dichlormethan a směs byla potom purifikována chromatografii na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla dichlomethanem:ethanolem:0.880 amoniaku (100:8:1) za vzniku /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//3-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/cyklopentyl/amino/-9Hpurin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-ó-D-ribofuranuronamidu (0.101 g). Tato sloučenina (0.101 g,

0.133 mmolu) v ethanolu (10 ml) byla obohacována vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (0.05 g) po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, promyt s ethanolem (20 ml) a smíšený ethanolový roztok byl odpařen na olej (0.081 g), který byl rozpuštěný ve směsi kyseliny trifluoroctové:vody (95:5, 5 ml) a roztok byl ponechán 3 hodiny před odpařením na olej . Olej byl purifikovaný reverzní fází HPLC (30-70% acetonitrilu) za vzniku výsledné sloučeniny (0.042 g) jako tuhá látka z etheru MH⁺=587, nmr (J^,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,2H), 1.47-1.7 (m,2H), 1.85-2.05 (m,lH), 2.0-2.25 (m,2H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.6-3.75 (m,lH), 4.0-4.15 (m,2H), 4.18 (bs,2H),

4.25 (s,lH), 5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,12H), 7.82 (m,3H),

8.15 (m,2H).

Příklad 14 /1 S-trans/-l-/2-/(3-Aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-/3D-ribofuronuronamid a /1 R-trans/-l-/2-/(3-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-D-ribofuronuronamid

Roztok /trans-(+/-)/-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-//3-//(fenylmethoxy)karbony1/amino/cyklopentyl/ amino/-9H-purin-9yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)/3-D-ribofuronuronamidu (0.601 g, 0.79 mmolu) v methanolu (50 ml) byl promícháván v prostředí dusíku a byl zahříván pod zpětným chladičem s mravenčanem amonným (0.25 g). Po 3 hodinách byla zchlazená směs filtrována a filtrát byl odpařen za vzniku /trans-(+/-)/-l-/2-/(3aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9Hpurin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-á~ D-ribofuronuronamidu (0.511 g) jako tuhá látka.

Část (0.31 g) byla purifikována reverzní fázovou HPLC (38% acetonitrilu) a dva výrobky byly sebrány a odpařeny za vzniku Isomerů I (0.1 g) a Isomerů II (0.103 g).

Ty byly odděleně zpracovány s kyselinou trifluoroctovou a vodou 9/1 (5 ml) a ponechány 2.5 hodiny. Výsledné roztoky byly odpařeny do sucha a odparky byly purifikovány reverzní fázovou HPLC (20-60% acetonitrilu) za vzniku výsledných sloučenin jako tuhé látky z etheru: Isomer I

1.45-1.7 (m,2H), 1.85-2.25 (m,3H), 3.05-3.25 (m,2H),

4.15 (m,lH), 4.27 (s,lH), 4.63 (m,2H), 5.84 (d,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 7.84 (m,2H), 8.05-8.2 (m,2H).

Isomer II (0.61 g) MH⁺=587, nmr (<f,DMSO-d6) 1.02 (t,3H)

1.5-1.7 (m,2H), 1.85-2.25 (m,3H), 3.05-3.25 (m,2H), 4.17 (bs,lH), 4.25 (s,lH), 4.62 (m,2H), 5.84 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.84 (m,2H), 8.05-8.2 (m,2H).

Příklad 15 /trans-(+/-)/-l-Deoxy-l-/6-/2,2-difenylethyl)amino/-2//3-/(trifluoracetyl)amino/cyklopentyl/amino/-N-ethyl9H-purin-9-yl/- &-D-ribofuranuronamid

Anhydrid kyseliny trifluoroctové (3x0.047 ml) byl během 2 hodin přidaný ke třem částem promíchané směsi /trans(+/-)/-1-/2-/(3-aminocyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-O-(1methylethyliden ) - ó-D-ribofuranuronamidu( výrobek vyrobený na počátku Příkladu 14) (0.2 g, 0.32 mmolu) a triethylaminu (0.15 ml) v dichlormethanu (10 ml). Po další půl hodině byla reakční směs rozředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodou (3x20 ml), vysušena (MgSO₄) a odpařením byl získaný olej, který byl rozpuštěný ve směsi kyseliny trifluoroctové a vody (9:1, 10 ml). Roztok byl ponechán

2.5 hodiny a potom byl odpařený za vzniku oleje, který byl purifikovaný reverzní fázovou HPLC (30-70 % acetonitrilu) za vzniku výsledné sloučeniny (0.04 g) MH⁺=683, nmr ( & ,DMSO-d6) zahrnuje 1.05 (t,3H), 1.4-1.7 (m,2H),

1.7-2.0 (m,lH), 1.9-2.3 (m,3H), 3.1-3.3 (m,2H), 4.05-4.3 (m,2H), 4.32 (m,lH), 4.5-4.7 (m,2H), 5.87 (d,lH), 7.157.4 (m,10H), 7.95 (s,lH).

Příklad 16 /(trans)-(+/-)/-l-Deoxy-l-/2-//3-(Ν,Ν-dimethylamino) cyklopentyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- Λ-D-ribofuranuronamid

Roztok l-/2-chlor-6-/2,2-(difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- 4-Dribofuranuronamidu (0.28 g, 0.5 mmolu) a /trans-(+/-)/3-(N,N-dimethylamino)cyklopentylaminu (0.36 g, 2.81 mmolu) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl zahříván při 130° C při použití refluxního kondensátoru.

Po 24 hodinách byla směs zchlazena a rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (20 ml) a smíšený organický roztok byl odpařen za vzniku oleje (0.592 g), který byl purifikován rychlou chromatogarfií na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla směsí dichlormethanu: ethanolu:0.880 amoniaku (100:8:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.163 g) jako tuhá látka, nmr (5 ,CDCl₃) zahrnuje 0.7 (t,3H), 1.48 (s,3H), 1.6 (s,3H), 1.2-1.4 (m,lH), 1.45-1.7 (m,2H), 1.95 (m,2H), 2.05 (m,2H), 2.3 (s,3H), 2.4 (s,3H), 2.75-3.0 (m,2H), 2.85-3.1 (m,lH),

4.1-4.3 (m,lH), 2.25-4.5 (m,2H), 4.63 (s,lH), 4.78 (m,

1H), 5.5 (m,2H), 5.6 (d,lH), 6.0 (bs,2H), 7.15-7.35 (m, 10H), 7.4 (S,1H).

Příklad 17 /(trans-(+/-)/-1-Deoxy-1-/2-//3-(Ν,N-dimethylamino) cyklopentyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-N-ethyl- ^-D-ribofuranuconamid

Roztok /(trans)-(+/-)/-l-deoxy-l-/2-//3-(Ν,N-dimethy1amino)cyklopentyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9Hpurin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- -D-ribofuranuronamidu (0.15 g, 0.23 mmolu) ve směsi kyseliny trifluoroctové:vody (9:1, 10 ml) byl ponechán při teplotě místnosti po dobu 2.5 hodiny a potom byl odpařen za vzniku oleje, který byl purifikován reverzní fázovou HPLC (30-70% acetonitrilu) za vzniku výsledné sloučeniny (0.12 g) jako tuhá látka z etheru, MH⁺=615, nmr ( í,DMSO-d6)zahrnuje 1.0 (t,3H), 1.55-1.7 (m,2H), 1.952.25 (m,4H), 2.78 (s,6H), 3.12 (m,2H), 3.7 (m,lH), 4.1 ethyliden) - &-D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/ amino/cyklopentankarboxylové při použití 1,1-dimethylethylesteru¹ kyseliny (+/-)trans-2-aminocyklopentakarboxylové jako nukleofil jako ve vstupu v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklo hexanem (4:1) .

l.J.Xie et al.,Int.J.Pept.Protein Res.,1989,34,246

3) (trans)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(4-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)-6-D-ribofuranuronamid, při použití trans-4-aminocyklohexanolu (připravený basifikací soli hydrochloridu) jako nukleofil jako ve vstupu 3 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem: methanolem (25:1), MH⁺=642.

4) (cis)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden)- &-D-riboruranuronamid, při použití cis-4-aminocyklohexanolu¹ (připravený basifikací soli hydrochloridu) jako nukleofil jako ve vstupu 4 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu v

křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem, MH =642.

1.A.G.Renwick a R.T.Williams,Biochem.J.,1972,129,857

5) l-deoxy-N-ethyl-l-/2-/(3-hydroxypropyl)amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-2,3-0-(1-methyl ethyliden)-& -D-ribofuranuronamid, při použití 3-aminopropanolu jako nukleofil jako ve vstupu 5 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem: methanolem (19:1),MH⁺=642.

- 76 (m,2H), 4.18 (m,lH), 4.28 (s,lH), 4.4 (m,lH), 4.6 (m,2H),

5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.72 (m,lH),8.15 (bs,2H),

9.62 (m,lH).

Příklad 18

1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1Himidazol-4-yl )ethyl/am.ino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden)--D-ribofaranuronamid Roztok 1-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- 6-Dribofuranuronamidu (0.25 g, 0.444 mmolu) a histaminu (0.35g, 3.15 mmolu) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl zahřívaný při 130° C v prostředí dusíku po dobu 18 hodin. Zchlazená směs byla rozředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodou (2x50 ml), vysušena (MgSO₄) a odpařením byla získána pěna, která byla purifikována rychlou chromatografii na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla směsí dichlormethanu:ethanolu:0.880 amoniaku (100:8:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.176 g) jako tuhá látka z etheru, nmr ((Γ,ΟϋΟΙ^) zahrnuje 0.4 (t,3H), 1.35 (s,

3H), 1.6 (s,3H), 2.65-2.9 (m,lH), 2.8-3.05 (m,3H), 3.43.8 (m,3H), 4.05-4.3 (bs,2H), 4.32 (t,lH), 4.7 (s,lH),

4.95 (m,	1H) ,	4.	98 (m,lH),	5.5 (d,lH), 5.72	(dd,lH),	5.97
(m,lH),	6.02	(s	,1H), 6.9	(s,lH), 7.15-7.45	(m,10H),	7.43
(s,lH),	7.62	(s	,1H) .
Příklad	19

1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(lH-imidazol4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /&-D-ribofuranuronamid

Roztok 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1Himidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden )-/i>-D-ribofuranuronamidu (0.126 g,

0.198 mmolu) ve směsi kyseliny trifluoroctové:vody (9:1, ml) byl ponechán 3 hodiny při teplotě místnosti a pak byl odpařen do sucha. Výsledný olej byl zpracován s etherem (20 ml) za vzniku výsledné sloučeniny (0.147 g) jako tuhá látka MH⁺=598, nmr( ^*,DMSO-d6) zahrnuje 0.98 (t,3H), 2.9-3.05 (m,2H), 3.05-3.25 (m,2H), 4.3 (s,lH),

4.5-4.65 (m,2H), 5.84 (d,lH), 7.15-7.35 (m,10H), 7.42 (s,lH), 8.1 (s,lH), 9.0 (s,lH), 14.0-14.2 (m,2H).

Příklad 20 (1S)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(hydroxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-A-D-ribofuranuronamid (S)-Fenylalaninol (0.403 g, 2.67 mmolu) a l-/2-chlor-6/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- A-D-ribofuronamid (0.25 g,

0.44 mmolu) byly dohromady zahřívány 40 hodin při 130°C. Zchlazená směs byla purifikována na chromatografické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla 10-85% ethylacetátem v cyklohexanu za vzniku výsledné sloučeniny (0.136 g) jako pěna, nmr( £ ,CDCl^) zahrnuje 0.6 (t,3H),

1.4 (s,3H) a 1.58 (s,3H), 2.7-2.85 (m,2H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.47 (dd,lH), 3.81 (dd,lH), 4.1-4.5 (m,3H), 4.62 (s, 1H), 5.3 (d,lH), 5.69 (d,lH), 5.94 (s,lH), 7.1-7.4 (m, 16H) .

Podobně byly připraveny :

1) /cis-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2-/(2-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- A-D-ribofuranuronamid, při použití /cis-(+/-)/-2-aminocyklopentamolu¹ jako nukleofil jako ve vstupu 1 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (19:1), MH⁺=628.

1.R.A.B.Bannard et al.,Canad.J.Chem.,1971,49,2064

2) 2,2-dimethylethylester kyseliny /trans-(+/-)/-2//6-/(2,2-Difenylethyl)amino/-9-/N-ethyl-2,3-0-(1-methyl78

6) 1-/2-/(4-aminofenyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl) amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden) - ó -D-ribofuranuronamid, při použití 1,4-fenylendiaminu jako niukleofil jako ve vstupu 6 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován (2x) rychlo chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:ethanolem (24:1) a potom dichlormethanem:methanolem (24:1) za vzniku stále ne úplně čistého výrobku, nmr (S^CDCl^) zahrnuje 6.60 (d,2H),

6.70 (br,s,2H).

7) l-deoxy-l-/2-//4-(dimethylamino)fenyl/amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden)- ώ-D-ribofuranuronamid, při použití 4-amino-N,N-dimethylanilinu jako nukleofil jako ve vstupu 7 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlo chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:methanolem (24:1), nrar(^*,CDC1₃) zahrnuje 2.80 (s), 2.90 (s), 6.60 až 6.70 (m).

8) (1¢6,2 A,5 ώ)-l-deoxy-l-/2-//2,5-dihydrocyklopentyl/ amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-/S -D-ribofuranuronamid, při použití / ( 1p0 , 2 ó, 3 fyj) - (+/-)/-2-amino-l, 3-cyklopentandiolu (Příprava 33) jako nukleofil jako ve vstupu 8 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:methanolem (9:1), nmr ( ,DMSO-d6) zahrnuje 1.60 (br.s), 1.85 (br.s), 3.8 až 4.2 (2m).

9) (lR-trans)-1-/2-/(2-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino//-9H-purin-9yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- β-D-ribofuranuronamid, při použití (lR-trans)-1,2-diaminocyklohexanu jako nukleofil jako ve vstupu 9 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:methanolem (9:1). MH⁺=641.3

10) (lS-trans)-1-/2-/(2-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- &-D-ribofuranuronamid, při použití (lS-trans)-1,2-diaminocyklohexanu jako nukleofil jako ve vstupu 10 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:methanolem (9:1) MH⁺=641.

11) /trans-(+/-)/-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-/4-hydroxy-l-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ pyrrolidin-3-yl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- ώ-D-ribofuranuronamid, při použití 1,1-dimethylethylesteru kyseliny /trans(+/-)/-3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinkarboxylové jako nukleofil jako ve vstupu 11 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlomethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1), nmr( Y,DMSO-d6)zahrnuje 0.55 (t,3H), 1.35 (s,3H), 1.42 (s,9H), 1.5 (s,3H), 2.75 (m,2H), 3.2 (m,lH)

3.4-3.7 (m,3H), 3.9-4.3 (4H), 4.45 (s,lH), 4.6 (m,lH),

5.1-5.6 (m,4H), 6.15 (m,lH), 7.1-7.4 (m,12H), 7.8 (bs,lH)

12) (+/-)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(N-ethylpiperidin-3-yl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- ^-D-ribofuranuronamid, při použití (+/-)-l-ethyl-3-piperidinaminu jako nukleofil jako ve vstupu 12 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1), nmr ( <£ , CDCl^) zahrnuje 0.75 (m,3H), 1.05 (m, 3H), 2.2-2.6 (m,6H), 2.75-3.2 (m,3H), 4.0-4.25 (m,lH),

4.2 (m,2H), 4.35 (m,lH), 4.63 (s,lH), 5.5 (m,3H), 5.95 (m,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.4 (s,lH).

13) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1piperidinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden)- /i-D-ribofuranuronamid, při použití l-(2-aminoethyl)piperidinu jako nukleofil jako ve vstupu 13 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1), nmr ( ^,CDC1₃) zahrnuje 0.7 (t,3H), 1.4 (s,3H)

1.6 (s,3H), 1.6-1.9 (m,2H), 2.8-3.1 (m,2H), 3.12 (t,2H), 3.8 (m,2H), 4.22 (m,2H), 4.85 (t,lH), 4.65 (s,lH), 5.38 (m,lH), 5.0 (m,lH), 5.1 (m,lH), 5.97 (s,lH), 7.1-7.35 (m,12H), 7.4 (s,lH), 7.6 (dt,lH), 8.58 (d,lH).

14) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(4morfolinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- 6-D-ribofuranuronamid, při použití 4-(2-aminoethyl)morfolinu jako nukleofil jako ve vstupu 14 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 0-2% ethanolem v ethylacetátu, nmr ( 5* ,CDC1₃) zahrnuje 0.7 (t,3H), 1.4 (s,3H), 1.6 (s,3H),

2.5 (m,4H), 2.6 (t,2H), 2.8-3.05 (m,2H), 3.4-3.55 (m,2H), 3.73 (m,4H), 4.15-4.25 (m,2H), 4.33 (t,lH), 4.63 (bs,lH),

5.27 (m,lH), 5.48 (m,lH), 5.6 (m,lH), 5.98 (s,lH), 7.157.35 (m,10H), 7.4 (s,lH).

15) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2pyridinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden) - (í)-D-ribofuranuronamid, při použití 2-(2-aminoethyl)pyridinu jako nukleofil jako ve vstupu 15 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem, nmr ($*,CDC1₃) zahrnuje 0.68 (t, 3H), 1.37 (s,3H), 1.6 (s,3H), 1.6-1.9 (m,2H), 2.75-3.1 (m,2H), 3.13 (t,2H), 3.7-3.95 (m,2H), 4.0-4.4 (m,2H),

4.38 (t,lH), 4.65 (s,lH), 5.28 (m,lH), 5.5 (m,2H), 5.6 (m,lH), 5.98 (s,lH), 6.12 (m,lH), 7.1-7.4 (m,12H), 7.4 (s,lH), 7.6 (dt,lH), 8.57 (d,lH).

16) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2(pyrolidin-l-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-2,30-(1-methylethyliden)- &-D-ribofuranuronamid, při použití l-(2-aminoethyl)pyrolidinu jako nukleofil jako ve vstupu 16 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1), nmr (<XcDCl₃) zahrnuje 0.63 (t,3H), 1.4 (s, 3H), 1.6 (s,3H), 2.0 (m,4H), 2.7-3.0 (m,2H), 2.9-3.5 (m,4H), 3.6-3.9 (m,2H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.32 (t,lH), 4.63 (s,lH), 5.4-5.65 (m,4H), 5.8-6.1 (m,lH), 6.05 (s,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 7.45 (s,lH).

17) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2pyridinyl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- &-D-ribofuranuronamid, při použití 2-(aminomethyl)pyridinu jako nukleofil jako ve vstupu 17 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem, nmr (5*,DMSO-d6) zahrnuje 0.52 (t,3H), 1.12 (bs,3H), 1.45 (s,3H), 2.6-2.9 (m,2H), 3.84.1 (m,2H), 4.3-4.6 (m,3H), 4.42 (s,lH), 4.75-4.9 (m,lH),

5.12 (m,lH), 5.88 (m,lH), 6.15 (s,lH), 7.0-7.5 (m,12H),

7.6-7.9 (m,3H), 8.5 (d,lH).

18) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(4pyridinyl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden)- β)-D-ribofuranuronamid, při použití 4-(aminomethyl)pyridinu jako nukleofil jako ve vstupu 18 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem, nmr (íXcDCl^) zahrnuje 0.65 (t,

1.35 (S,3H), 1.52 (s,3H), 1.8-2.1 (m,2H), 2.75-3.05 (m, 2H), 4.0-4.25 (m,2H), 4.38 (t,lH), 4.35-4.5 (dd,lH), 4.6 (s,lH), 4.75-4.95 (dd,lH), 5.17 (d,lH), 5.3.5.5 (m,2H),

5.55-5.7 (m,lH), 5.92 (m,lH), 5.94 (s,lH), 7.15-7.35 (m, 12H), 7.4 (s,lH),8.5 (m,2H).

19) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//(1Himidazol-2-yl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- 6-D-ribofuranuronamid, při použití 2-(aminomethyl)imidazolu¹ (připravený basifikací hydrochloridové soli) jako nukleofil jako ve vstupu 19 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniakem (200:8 :2) až (150:8:1.5), nmr (£*,CDC1₃) zahrnuje 0.54 (t,3H), 1.4 (s,3H), 1.59 (s,3H), 2.55-2.95 (m,2H), 4.054.2 (m,2H), 4.25-4.34 (m,lH), 4.4-4.5 (m,lH), 4.9-5.1 (m, 1H), 4.7 (S,1H), 5.61 (d,lH), 5.78 (dd,lH), 6.03 (s,lH), 7.02 (s,2H), 7.15-7.35 (m,10H), 7.45 (s,lH).

1.L.A.M.Bastiaansen a E.F.Godefroi,J.Org.Chem.l978, 43(8),1603

20) 1,1-dimethylethylester kyseliny 4-/2-//6-/(2,2difenylethyl)amino/-9-/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)& -D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/amino/ethyl/ benzenpropanové, při použití 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-/4-(2aminoethyl)fenyl)propionové jako nukleofil jako ve vstupu 20 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatogarfií, eluce se prováděla 20-40% ethylacetátem v cyklohexanu. nmr ( ^CDCl^) zahrnuje 0.67 (t,3H), 1.38 (s,3H), 1.43 (s,9H), 1.6 (s,3H), 2.52 (t,2H), 2.75-3.05 (m,6H), 3.5-3.8 (m,2H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.35 (t,lH),

4.63 (s,lH), 4.9(m,lH), 5.48(m,2H), 5.6 (d,lH), 5.97(s, 1H),7.12 (m,4H), 7.15-7.35(m,10H), 7.4(s,lH).

1.A.J.Hutchinson et al.,J.Med.Chem.,1990,33,1919

21) (IS)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//1-(hydroxymethyl)-2-(3-pyridinyl)ethyl/amino/-9H-purin9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- &-D-ribofuranuronamid , při použití (S)- &-amino-3-pyridinpropanolu (připravený basifikací dihydrochloridové soli) jako nukleofil jako ve vstupu 21 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován) rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (200:8:2) . MH⁺=679.

22) (IS)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(hydroxymethyl)-2-(methyl)propyl/amino/-9H-purin-9-yl/ N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- (3-D-ribofuranuronamid při použití (S)-(+)-2-amino-3-methyl-l-butanolu jako nukleofil ve vstupu 22 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 50% ethylacetátem v cyklohexanu až čistým ethylacetátem.MH⁺=630.

23) /cis-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/

2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- (i-D-ribofuranuronamid při použití /cis-(+/-)/-3-aminocyklopentanolu jako nukleofil jako ve vstupu 23 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na koloně na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem: 0.88 amoniakem (100:8:1). nmr( ^,CDCl₃) zahrnuje 0.68 a 0.7(t,3H), 1.38(s,3H), 1.6(s,3H), 1.65-1.85(m,4H),

1.8-2.0(m,2H), 1.9-2.3(m,2H),, 2.7-2.95 a 2.9-3.1(m,2H),

4.1-4.35(m,2H), 4.3-4.5(m,3H), 4.6(m,lH), 5.25 a 5.37 (d,lH), 5.45-5.6(m,2H), 5.97(s,lH), 7.15-7.35(m,10H), 7.4(s,lH).

1,R.A.B.Bannard et al.,Canad.J.Chem.,1971,49,2064

24) (1S)-l-deoxy-l-/2-/l-///(1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino/methyl/-2-fenylethyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-2,3-0-(1-methylethyliden ) - (S-D-ribof uranuronamid při použití 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (S)-(2-amino3-fenylpropyl)karbamové (Příprava 53) jako nukleofil jako ve vstupu 24 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 40.45% ethylacetátem v toluenu.MH⁺=777.

25) l-deoxy-l-/2-//2-(N,N-dimethylamino)ethyl/amino/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- 4-D-ribofuranuronamid při použití 2-(N,N-dimethylamino)ethylaminu jako nukleofil jako ve vstupu 25 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1).MH⁺=615.

26) 1-deoxy-l-/2-//3-(N,N-dimethylamino)propy1/amino/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- /^-D-ribofuranuronamid při použití 3-(N,N-dimethylamino)propylaminu jako nukleofil jako ve vstupu 26 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniakem (100:8:1) . MH⁺=629 .

27) (+/-)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(5-oxo-3-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- (i-D-ribofuranuronamid při použití (+/-)-4-amino-lH-pyrolidin-2-onu (připravený basifikací hydrochloridové soli) (Příprava 26) jako nukleofil jako ve vstupu 27 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemiči85 tém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (200:8:1) až (100:8:1), nmr (<^,CDC1₃) zahrnuje 0.6-0.7(m,3H),1.4(s,6H), 2.8-3.0(m,2H), 3.3-3.4 a 3.753.9(m,22H), 4.0-4.35(m,3H), 4.65(s,lH), 4.7-4.8(m,1H),

5.4-5.7(m,2H), 6.01(d,lH), 7.2-7.4(m,10H), 7.45-7.5(bs,1H)

28) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//lhydroxymethyl)cyklopropyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-O-(1-methylethyliden)- ó-D-ribofuranuronamid při použitíl-aminocyklopropanmethanolu (Příprava 23) jako nukleofil jako ve vstupu 28 v Tabulce 1 níže.

Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 50% ethylacetátem v cyklohexanu až čistým ethylacetátem.MH⁺=614.

29) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-1piperazinyl(ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-O(1-methylethyliden ) - /2) -D-ribofuranuronamid při použití (2-aminoethyl)piperazinu jako nukleofil ve vstupu 29 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1), nmr( Χ,ΟΏΟΙ^) zahrnuje 0.7(t,3H), 1.35(s,3H), 1.6(s,3H), 2.4-2.7(m,6H), 2.87(t,2H), 2.8-3.1(m,2H),

3.25-3.6(m,2H), 3.65-3.9(m,4H), 4.1-4.3(m,2H), 4.35(m,lH) 4.62(s,lH), 5.4-5.7(m,1H), 5.55(s,2H), 5.85-6.05(m,lH), 6.0(s,lH), 7.15-7.35(m,1QH),7.4(s,lH).

30) /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-/(2-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- $5-D-ribofuranuronamid při použití /trans-(+/-)/ 2-aminocyklohexanolu (připravený basifikací soli kyseliny chlorovodíkové) jako nukleofil jako ve vstupu 30 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (2:1).MH⁺=642.

31) (1<ύ, 3 /3),4^)-l-deoxy-l-/2-/(3,4-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/ N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-ώ-D-ribofuranuronamid při použití (1 ού,2 ·ύ,4/b) 4-amino-l,2-cyklopentandioli (připravený basifikací soli kyseliny chlorovodíkové) jako nukleofil jako ve vstupu 31 v Tabulce 1 níže.

Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:methanolem (24:1) .nmr ( cí ,DMS0-d6) zahrnuje 1.60(br.s,2H), 1.82(br. s,2H), 4.0(br .s ) .

32) 1-/2-/(2-cyklohexylethyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- (b -D-ribofuranuronamid, při použití 2-cyklohexylethylaminu jako nukleofil jako ve vstupu 32 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (1:1).nmr (GcDCl^) zahrnuje 0.7(t,3H), 0.8-1.1(m,2H), 1.1-1.5(m,4H), 1.4(s, 3H), 1.45-1.55(m,lH), 1.6(s,3H), 1.5-1.8(m,6H), 2.8-3.1 (m,2H), 3.2-3.45(m,1H), 3.35-3.6(m,1H), 4.1-4.3(m,2H), 4.35(t,lH), 4.63(s,lH), 4.8(m,lH), 5.5(m,lH), 5.6(d,lH), 5.97(s,lH), 6.05(m,lH), 7.15-7.35(m,10H), 7.4(s,lH).

33) (IR)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(hydroxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- Λ-D-ribofuranuronamid, při použití (R)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu jako nukleofil jako ve vstupu 33 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 50% ethylacetátem v cyklohexanu až čistým ethylacetátem. MH⁺=678.

34) (1S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(methoxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- ^-D-ribofuronuronamid při použití (S)-2-amino-l-methoxy-3-fenylpropanu (připravený basifikací soli kyseliny chlorovodíkové) jako nukleofil jako ve vstupu 34 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 5070% ethylacetátem v cyklohexanu. MH⁺=692.

35) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2methyl-lH-imidazol-l-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-y1/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- 6-D-ribofuranuronamid, při použití 2-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)ethylaminu (připravený basifikací soli kyseliny chlorovodíkové¹) jako nukleofil jako ve vstupu 35 v Tabulce 1 níže.

Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla gradientovou metodou od 1-8% methanolu v dichlormethanu a přidáním etheru k výslednému oleji byla získána tuhá látka, nmr( S >CDCl^) zahrnuje 0.65(t,3H), 1.4(S,3H), 1.6(s,3H), 2.35(s,3H), 2.7-3.05(m,2H), 3.6-3.8 (m,2H), 4.05-4.25(m,3H), 4.3(t,lH), 4.67(s,lH), 4.85-5.0 (m,lH), 5.43(d,lH), 5.45-5.15(m,lH), 5.63(dd,lH), 5.9-6.é (m,lH), 6.03(s,lH), 6.86(bs,lH), 7.15-7.4(m,10H), 7.45 (s,lH).

l.Shikoku Kaken Kogyo K.K.,Japanese Patent 62,198,668

36) /(1S)-trans/-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/

2—/(3-N,N-dimethylamino)cyklopentylamino/-9H-purin-9-yl/ N-ethyl-2,3-0- (1-methylethyliden) - /2)-D-ribof uranuronamid při použití (S)-3-(N,N-dimethylaminocyklopentyl)aminu (připravený basifikací soli kyseliny chlorovodíkové) jako nukleofil jako ve vstupu 36 Tabulky 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (100:8:1) až (50:8:1) a preparativní HPLC (30-90% acetonitril).

MH⁺=655.

37) 1-/2-//(6-Amino-2-pyridinyl)methyl/amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,30-(1-methylethyliden)- -D-ribofuronuronamid při použití 6-amino-2-pyridinmethanaminu jako nukleofil jako ve vstupu 37 v Tabulce 1 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem a přidáním etheru k výslednému oleji byla

získána	tuhá látka.	nmr( ,CDCl^	) zahrnuje	0.7(t	,3H), 1.35
(s,3H),	1.58(s,3H),	2.85-3.15(m	,2H), 4.1-4	.3(m,	2H), 4.3-
4.4(t,lH), 4.45(bs,	2H), 4.45-4.	6(m,2H), 4.	65(d,	1H), 5.4
(d,lH), 7.15-7. TABULKA	5.56(d,lH), 35(m,10H), 7 1	5.95(s,lH), .35(t,lH), 7	6.36(d,lH) .42(S,1H).	, 6.7(d,lH),
Vstup	2-chlorpurin g·	nukleofil g·	DMSO teplota ml °C	reakční čas
1	0.239	0.43	nil	140	18h
2	0.061	0.10	0.40	140	48h
3	0.371	1.0/ HClsůl/ nil	140	8h
4	0.180	0.48/ÍELsůl/ 0.5	140	7h
5	0.30	0.398	1.5	140	1.5h
6	0.2275	0.510	nil	140	48h
7	0.200	0.440	0.8	140	24h
8	0.185	0.185	nil	140	48h
9	0.105	0.226	nil	140	3h
10	0.104	0.213	nil	140	4.5h
11	0.32	0.4	1.5	135	48h
12	0.26	0.577	nil	120	18h
13	0.261	0.577	nil	120	18h
14	0.286	1.03	nil	120	4.5h
15	0.257	0.42	2.0	130	18h
16	0.284	0.82	nil	120	4.5h
17	0.2	0.2	nil	130	18h
18	0.202	0.192	nil	120	26h

19	0.321	0.58/HC1	sůl/	nil	130	48h
20	0.252	0.623		2.0	130	18h
21	0.25	0.3/HC1 sůl/	1.0	140	312h
22	0.322	0.354		1.0	120	77h
23	0.250	0.13		nil	135	72h
24	0.3	0.8		1.0	125	156h
25	0.304	0.286		1.0	130	4h
26	0.304	0.331		1.0	130	4h
27	0.3	0.36/HC1	sůl/	1.0	140	192h
28	0.3	0.232		1.0	140	207h
29	0.27	1.0		2.0	130	18h
30	0.249	1.31/HC1	sůl/	nil	140	44h
31	0.083	0.113		nil	120	18h
32	0.252	0.340		2.0	130	48h
33	0.250	0.403		nil	130	73h
34	0.325	0.75/HC1	sůl/	1.0	130	96h
35	0.320	0.88/HC1	sůl/	2.5	130	41h
36	1.306	0. 47/HC1	sůl/	4.0	130	47h
37	0.260	0.32		2.0	110	60h

Příklad 21 (1S)-1-Deoxy-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//1-(hydroxy methyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-&-Dribofuranuronamid

Roztok (1S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-(¾ -D-ribofuranuronamidu (0.104 g, 0.16 mmolu) v kyselině trifluoroctové (4.7 ml) a vodě (0.3 ml) byl promíchávn 3.5 hodiny a pak byl do sucha odpařen. Odparek byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a roztok byl promícháván s uhličitanem sodným (1 g) 0.7 hodiny. Směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za vzniku pěny, která byla rozpuštěna v ethylacetátu (50 ml) a promyta vodou (40 ml), vysušena (MgSO^) a odpařením byla získána výsledná sloučenina (0.082 g) jako tuhá látka MH⁺=638, nmr (^,DMSO-d6) zahrnuje 0.98 (t,3H), 2.88(m,2H), 3.05-3.25(m,2H), 3.4-3.5(m,2H), 4.23 (s,lH), 5.48(d,lH), 5.6(d,lH), 5.8(d,lH), 7.1-7.4(m,15H)

Podobně byly připraveny:

1) /cis-(+/-)/-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2-/(2-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-Ó D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 1 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 1 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem: methanolem (19:1). Výrobek měl MH⁺=588, nmr { c),DMSOd6) 1.05(t,3H), 1.35 až 1.90(m,6H), 3.15(m,2H), 4.05(m, 4H), 4.25(s,lH), 4.65(m,2H), 4.85(d,lH), 5.50(d,lH), 5.65(t,2H), 5.80(d,lH), 7.10 až 7.40(m,llH), 7.50(m,lH), 7.90(s,lH), 8.55(m,lH).

2) /trans-(+/-)/-2-//6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9(N-ethyl- &-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin-2-yl/ amino/cyklopentankarboxylová kyselina, z výrobku jako ve vstupu 2 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 2 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=616, nmr (^,DMSO-d6) 1.00(t,3H), 1.70(m,4H), 2.05(m,2H), 2.80 (m,lH), 3.15 (m,2H), 4.10 (m,3H), 4.30 (s,lH), 4.60 (m,4H), 5.85 (d,lH), 7.15 až 7.40 (m,10H),

8.25 (m,2H).

3) (trans)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(4-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl- ó D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 3 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 3 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=602. Analýza nalezla C,52.7, H,5.15, N,11.8, F,11.8% ^C32^H39^N7°5Ί·^75C^3^CO2^H*°·^4H2° P^ožaduj® C,52.7, H,5.2,

N,12.1, F,13.3%.

4) (cis)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-diefnylethyl)amino/-2-/(4hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- 6-Dribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 4 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 4 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30-70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=602. Analýza: C,53.35, H,5.65, N,11.8, F,9.9% ^C32^H39^N7°5'¹*^4CF3^CO2^H*^0,9H2° ^{: C}'⁵³·⁷⁵' H,5.5, N,11.6, F,10.25%.

5) l-deoxy-N-ethyl-l-/2-/(3-hydroxypropyl)amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/- § -D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 5 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 5 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30-70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=562. Nalezeno: C,52.75, H,5.1, N,13.65, F,9.9%.

^C29^H35^N7°5Ί.^25CF3^CO2^H·⁰*^6H2° ^{: c}'⁵²·⁹⁵' H,5.3, N,13.7 F,10.0% .

6) 1-/2-/(4-aminofenyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl) amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-A-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 6 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 6 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (dvakrát), eluce se prováděla dichlormethanem :methanolem (9:1). Výrobek měl MH⁺=594, nmr( %, DMSO-d6) zahrnuje 6.50(d,2H), 7.28 až 7.48(m,12H). ^{7 * * * *}

7) l-deoxy-l-/2-//4-(dimethylamino)fenyl/amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /S-Dribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 7 v Příkladu a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 7 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl dvakrát purifikován pre92 parativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=623, nmr( 5*,DMSO-d6) zahrnuje 2.95 až 3.2(br.s,6H),

7.15 až 7.25(m,2H), 7.75 až 7.9 (m,2H).

8) (1 ¢6,2 Zb ,51b )-l-deoxy-l-/2-//2,5-dihydroxycyklopentyl/amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9yl/-N-ethyl-/3-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 8 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 8 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniakem (30:8:1) a potom rychlou chromatografíí na oxidu křemičitém, eluce ethylacetátem:methanolem (19:1). Výrobek měl MH⁺=604. nmr (S*,DMSO-d6) zahrnuje 1.67(br.s, 2H), 1.90 (br.s,2H), 4.0 (br.s,2H).

9) (lR-trans)-l-/2-//2-aminocyklohexyl/amino/-6-/(2,2difenylethyl) amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-<í3 D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 9 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 9 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografíí na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniakem (30:8:1). Výrobek měl MH⁺=601, nmr ( ,DMSO-d6) zahrnuje

1.23 (br.s,6H), 1.68 (br.s,2H), 2.92 (br.s,lH).

10) (lS-trans)-l-/2-//2-aminocyklohexyl/amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethy1-/3 D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 10 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 10 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniakem (30:8:1). Výrobek měl MH⁺=601, nmr ( ,DMSO-d6) zahrnuje

1.24 (br.s,6H), 1.64 (br.s,2H), 2.66 (br.s,lH).

11) /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-(4-hydroxy-3-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-/3-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 11 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 11 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (20-60% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=589, nmr ( S”*, DMSO-d6 ) zahrnuje 1.0 (t,3H), 3.0-3.25 (m,3H), 3.25-3.6 (m,3H), 4.1 (m,2H), 4.15 (m,lH), 4.25 (s,lH), 4.25-4.5 (m,2H), 4.6 (m,2H), 5.85 (d,lH), 7.17.4 (10H), 8.14 (m,2H).

12) (+/-)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(N-ethylpiperidin-3-yl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl(b -D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 12 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 12 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=615, nmr (£*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 1.2 (m, 3H), 1.5-2.2 (m,4H), 2.4-2.9 (m,2H), 3.05-3.25 (m,4H),

4.15 (m,lH), 4.25 (bs,lH), 4.5-4.7 (m,2H), 5.87 (m,lH),

7.15 - 7.4 (m,10H), 8.12 (m,2H).

13) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1piperidinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-ó-Dribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 13 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 13 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl z reakční směsi odpařen a přidáním etheru byla získána tuhá látka. Výrobek měl MH⁺=615, nmr (£ ,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t, 3H), 1.25-1.5 (m,lH), 1.5-1.85 (m,4H), 2.9 (m,lH), 3.14 (m,lH), 3.22 (m,lH), 3.5 (m,lH), 3.65 (m,lH), 4.07 (m, 2H), 4.2 (m,lH), 4.28 (s,lH), 4.6 (m,2H), 5.85 (d,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 8.15 (m,2H).

14) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(4morfclinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl - /S-D94 ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 14 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 14 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl z reakční směsi odpařen a přidáním etheru byla získána tuhá látka. Výrobek měl MH⁺=617, nmr (^,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.14 (m, 4H), 4.25 (s,lH), 4.55 (m,2H), 5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 8.15 (bs,2H).

15) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2pyridinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-A-D-ribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 15 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 15 v Tabulce 2 níže. Výroebk byl z reakční směsi odpařen a přidáním etheru byla získána tuhá látka. Výrobek měl MH⁺=609, nmr ($*,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.053.25 (m,2H), 3.15-3.35 (m,2H), 3.7-3.9(m,2H), 4.1 (m,lH)

4.2 (m,lH), 4.35 (s,lH), 4.5-4.7 (m,2H), 5.87 (d,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 7.6-7.8 (m,2H), 8.1-8.4 (m,3H), 8.72 (m,lH).

16) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2(pyrolidin-l-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-$ D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 16 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 16 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺= 601, nmr ( £,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 1.7-2.1 (m,4H), 2.9 - 3.25 (m,4H), 3.35 (m,2H), 3.6 (m,4H), 4.78 (s,lH), 4.55 (m,3H), 5.85 (d,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 8.15 (bs,2H).

17) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2pyridinyl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /3~Dribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 17 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 17 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.880 amoniakem (30:8:1).

Výrobek měl MH⁺=601, nmr ( $,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.1-3.3 (m,2H), 3.7-4.0 (m,2H), 4.15 (bs,lH),

4.32 (S,1H), 4.4-4.6 (m,3H), 4.8 (s,lH), 5.85 (d,lH),

7.1-7.4 (m,10H), 7.65 (t,lH), 7.72 (d,lH), 8.0-8.5 (m,

2H), 8.2 (s,lH), 8.67 (d,lH).

18) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(4pyridinyl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-Ó-Dribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 18 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 18 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (20 až 60% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=601, nmr ( &*,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.05-3.3 (m,2H), 3.75-4.0 (m,2H), 4.14 (m,lH), 4.25 (s,lH), 4.45 (m,2H),

4.55 (m,lH), 5.82 (d,lH), 7.05-7.4 (m,10H), 7.85 (d,2H),

8.12 (s,lH), 8.78 (d,2H).

19) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//(lHimidazol-2-yl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/3 D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 19 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 19 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 90% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=584, nmr (S,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 3.083.2 (m,2H), 3.8-4.3 (m,4H), 4.4-4.52 (m,2H), 4.72-4.82 (m,lH), 5.82 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.55 (bs,2H),

7.55-7.65 (m,lH), 8.1-8.2 (m,2H).

) 4-/2-//6-/(2,2-dif enylethyl) amino/-9-/N-ethyl- /3”

D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/amino/ethyl/ benzenpropanová kyselina, z výrobku jako ve vstupu 20 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 20 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl z reakční směsi odpařen a přidáním ethylacetátu byla získána tuhá látka.

Výroebk měl MH⁺=680, nmr ( 0,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t, 3H), 2.7-2.95 (m,4H), 3.05-3.3 m,2H), 3.4-3.7 (m,2H), 4.04-4.25 (m,3H), 4.35 (s,lH), 4.45-4.7 (m,2H), 5.88 (d,lH), 7.13 (s,4H), 7.15-7.4 (m,10H), 8.16 (bs,lH).

21) (1S)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l (hydroxymethyl)-2-(3-pyridinyl)ethyl/amino/-9H-purin9-yl/-N-ethyl-ó-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 21 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 21 v Tabulce 2 níže, ale při použití 4M vodného rozotku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (20-40% acetonitril). MH⁺= 639, nmr (^*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 2.9-3.2 (m,4H), 4.3 (s,lH), 4.5-4.6 (m,2H), 5.82 (d,lH), 7.15-7.4 (m,llH), 7.65-7.75 (m,lH), 8.6-8.75 (m,2H).

22) (1S)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(hydroxymethyl)-2-(methyl)propyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-řb-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 22 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 22 a v Tabulce 2 níže, ale při použití 4M vodného roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30-60% acetonitril), měl MH⁺=590, nmr ( &*,DMSO-d6) zahrnuje 0.9-1.0 (m,6H), 1.01 (t,3H), 3.1-3.3 (m,2H), 3.5-3.6 (m,2H), 3.9-4.2 (4H),

4.5-4.7 (m,2H), 4.23 (s,lH), 5.49 (d,lH), 5.61 (d,lH), 5.75-5.85 (m,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 7.91 (s,lH).

23) /cis-(+/-)/-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2-/(3-hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1/2) -D-ribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 23 v Příkladu 20 a vTabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 23 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (40-80% acetonitril) a měl MH⁺=588, nmr ( 5* >DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 1.4-1.85 (m,4H),

1.9-2.3 (m,2H), 3.1-3.3 (m,2H), 4.0-4.15 (m,lH), 4.1-4.3 (m,2H),4.33 (s,lH), 4.5-4.7 (m,2H), 5.54 (d,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 8.14 (bs,lH).

24) (1S)-1-/2-//1-(aminomethyl)-2-fenylethyl/amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl&-D-ribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 24 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 24 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (32 až 40% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺= 637, nmr (£*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 2.7-2.8 (m,2H), 2.9-3.2 (m,4H), 4.5-4.65 (m,lH), 5.85-5.95 (m,lH)

6.55- 6.65 (m,lH), 7.15-7.4 (m,15H), 8.1-8.2 (m,2H).

25) l-deoxy-l-/2-//2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyl/amino/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- ZiD-ribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 25 v Příkladě 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 25 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (27-60% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=575 , nmr (£*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 2.82 (s,3H), 2.83 (s,3H), 3.1-3.2 (m,2H), 3.2-3.35 (m,2H),

3.55- 3.7 (m,2H), 4.5-4.6 (d,lH), 5.85 (d,lH), 6.75-6.9 (m,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 8.1-8.2 (m,2H).

26) 1-deoxy-1-/2-//3-(Ν,Ν-dimethylamino)propyl/amino/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/3 D-ribofuranuronamid , z výrobku jako ve vstupu 26 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 26 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (27 až 54% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=589, nmr ( ^,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 1.85-2.0 (m,2H), 2.75 (s,3H), 2.76 (s,3H), 3.05-3.2 (m,4H), 3.33.45 (m,2H), 4.5-4.6 (m,lH), 5.86 (d,lH), 7.15-7.4 (m, 10H), 8.1-8.25 (m,2H).

27) (+/-)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2/(5-oxo-3-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethylD-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 27 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 27 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=587, nmr ( ^*,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 2.2-2.3 (m,lH), 2.76-2.8 (m,lH), 3.1-3.25 (m,3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 5.86 (d,lH), 7.3-7.4 (m,10H), 7.66 (d,lH), 8.158.25 (bs,lH).

28) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(hydroxymethyl)cyklopropyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl(3-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 28 v Příkladu 20 v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 28 v Tabulce 2 níže, ale při použití 4M vodného chlorovodíku v 1,4 dioxanu jako ochrana. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30-53% acetonitril) a měl MH⁺=574, nmr ( £,DMSO-d6) zahrnuje 0.7-0.9 (m,4H), 1.01 (t,3H), 3.1-3.25 (m,2H), 4.0-4.1 a 4.13-4.2 (ms,3H), 4.25-4.3 (bs,lH), 4.5-4.7 (m,2H), 5.82 (d,lH), 7.2-7.4 (m,10H), 8.12 (bs,lH).

29) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1piperazinyl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- (S-Dribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 29 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 29 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=616, nmr ( ^,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.0-3.25 (m,2H), 3.13.45 (m,4H), 4.25 (s,lH), 4.5-4.7 (m,3H), 5.88 (d,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 8.15 (s,lH).

30) /trans-(+/-)/-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/ 2-/(2-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl(3 -D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 30 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 30 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:methanolem:0.880 amoniakem (90:10.1). Výrobek měl MH⁺=602, nmr ( ^”,DMSO-d6) zahrnuje

1.20 (br.s), 1.60 (br.s), 1.92 (br.s), 2.20 (br.s).

31) (lpó,3 Ó,4Ó)-l-deoxy-l-/2-/(3,4-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino//-9H-purin-9-yl/ N-ethyl- ó-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 31 a v Příkladu 20 a v Tabulce 1, za podmínek jako ve vstupu 31 a v Tabulce 2 níže (jako součet dvou podobných experimentů, jejichž výrobky byly smíšeny). Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=604, nmr ( DMSO-d6) zahrnuje 1.69 (br. s,2H), 1.90 (br.s,2H), 4.0 (br.s,2H).

32) 1-/2-/(2-cyklohexylethyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- /S-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 32 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 32 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu). Výrobek měl MH⁺=614, nmr ( 5*,DMSO-d6) zahrnuje 0.8-1.0 (m,2H), 1.05(t,3H),

1.1-1.4 (m,5H), 1.4-1.8 (6H), 3.1-3.3 (m,2H), 3.3-3.6 (m 2H), 4.35 (S,1H), 4.45-4.7 (m,2H), 5.87 (d,lH), 7.157.4 (10H), 8.2 (bs,lH).

33) (IR)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(hydroxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-(i-D-ribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 33 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 33 a Tabulce 2 níže. Výrobek měl MH⁺=638, nmr ((ř,DMSO-d6) 1.0 (t,3H), 2.9 (bd,2H), 3.1-3.25 (m,2H),

3.4-3.5 (m,2H), 4.0-4.2 (m,3H), 4.3 (bs,2H), 4.55-4.65 (m,2H), 4.75-4.82 (m,lH), 5.48 (d,lH), 5.59 (d,lH), 5.82

100 (bd,lH), 5.95-6.05 (m,lH), 7.1-7.4 (m,15H), 7.97 (bs,lH

34) (IS)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//1-(methoxymethyl)-2-fenylethyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-/S-D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 34 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše, za podmínek jako ve vstupu 34 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní tenkovrstevnou chromatogarfií, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (150:8:1) (4 běhy). Výrobek měl MH⁺=652, nmr (&*,DMSO-d6) zahrnuje 0.97 (t,3H), 2.8-2.9 (m,2H), 3.03.2 (m,3H), 3.27 (s,3H), 3.4-3.45 (m,2H), 4.0-4.1 a 4.1

4.2 (m,2H), 4.23 (bs,lH), 4.6-4.7 (m,2H), 5.8 (bd,lH),

7.1-7.4 (m,15H), 7.95 (bs,lH).

35) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//(2methyl-lH-imidazol-l-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl--D-ribofuranuronamid, z výrobku jako ve vstupu 35 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 za podmínek jako ve vstupu 35 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl z reakční směsi odpařen a přidáním etheru byla získána tuhá látka MH⁺=612, nmr (£”,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 2.47 (s, 3H), 3.0-3.25 (m,2H), 3.55-3.8 (m,2H), 3.95-4.15 (m,2H)

4.2 (m,2H), 4.25-4.35 (m,2H), 4.5-4.65 (m,2H), 5.85 (d, 1H), 7.15-7.4 (m,10H), 7.52 (s,lH), 7.58 (s,lH), 8.12 (bs,2H) .

36) /(IS)-trans/-l-deoxy-l-/2-/(3-N,N-dimethylamino) cyklopentylamino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-N-ethyl- ft-D-ribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 20 a v Tabulce 1 výše za podmínek jako ve vstupu 36 a v Tabulce 2 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (20-60% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=615, nmr (í,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 1.6-1.8 (m,2H), 2.05-2.3 (m,4H), 2.75-2.81 (m,6H), 3.1-3.2 (m, 2H), 4.0-4.15 (m,lH), 4.15-4.22 (m,lH), 4.3-4.5 (m,lH),

101

4.25 (bs,lH), 4.55-4.67 (m,2H), 5.82 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 9.45-9.6 (m,lH).

37) 1-/2-//(6-Amino-2-pyridinyl)methyl/amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- /i-Dribofuranuronamid z výrobku jako ve vstupu 37 v Příkladu 20 a v Tabulce 1 výše za podmínek jako ve vstupu 37 v Tabulce 2 níže. Výrobek byl z reakční směsi odpařen a přidáním etheru byla získána tuhá látka. Výrobek měk MH⁺=610, nmr ( á”, DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.05-

3.15 5.84 7.83	(m,2H), 4.15 (m,lH), 4.28	(d,lH), (d,lH),	4.4-4.65 7.1-7.35	(m,4H), (10H),
(d,lH), 6.75 (t,lH), 7.15	(d,lH), 6.82 (s,lH).
Tabulka 2
Vstup	vstupní	kys.trifluor-	voda		reakční
	látka	octová	(ml)	ml		čas
1	0.114	1.0		0.5		3h
2	0.042	0.5		0.1		3h
3	0.161	2.0		0.5		lh
4	0.081	1.0		0.3		1.5h
5	0.197	2.0		0.5		2h
6	0.081	0.9		0.1		2h
7	0.210	2.7		0.3		lh
8	0.154	1.8		0.2		3h
9	0.069	1.0		0.1		2.75h
10	0.033	1.0		0.1		4.75h
11	0.150	9.0		1.0		3.5h
12	0.085	9.0		1.0		3.0h
13	0.120	9.0		1.0		3.0h
14	0.145	9.0		1.0		3.0h
15	0.149	9.0		1.0		3.0h
16	0.160	9.0		1.0		3.0h
17	0.121	11.4		0.6		3.5h

102

18	0.190	11.4	0.6	5.0h
19	0.117	4.5	0.5	2.0h
20	0.210	9.0	1.0	2.5h
21	0.026	5.0(HCl)	1.0 (dioxan) 22h
22	0.111	7.0(Hel)	15 ( dioxan)	i 96h
23	0.152	4.5	0.5	3. 3h
24	0.126	5.0	0.5	l.Oh
25	0.200	9.0	1.0	3.0h
26	0.200	9.0	1.0	3.0h
27	0.054	2.5	0.5	l.Oh
28	0.023	5.0(HCl)	3.0 (dioxan) 46h
29	0.082	9.0	1.0	3.0h
30	0.042	1.0	0.1	5.75h
31	0.052	0.7	0.35	3.5h
32	0.140	9.0	1.0	2.5h
33	0.122	4.75	0.25	2.5h
34	0.153	5.0	0.5	2.0h
35	0.221	4.5	0.5	3.5h
36	0.038	2.0	0.4	2.0h
37	0.150	8.0	2.0	0.6h

Příklad 22

1- Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4-oxocyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden ) - (b -D-ribofuranuronamid

Roztok (trans)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2- /(4-hydroxycyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy12,3-0-(1-methylethyliden)- 6-D-ribofuranuronamidu (Příklad 20 a Tabulka 1, vstup č.3) (0.158 g, 0.246 mmolu) v acetonu (15 ml) byl po kapkách zpracován s Jo.nesovým reagenciem (cca 0.5 ml) až zůstavala červeno-hnědá barva, reakce byla dále promíchávána 30 minut při 21° C. Potom byl po kapkách přidaný 2-Propanol (0.5 ml) k rozrušení barvy. Směs byla basifikována na pH 9 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného a potom byla rozředěna vodou (10 ml) a extrahována ethylacetátem (4x15 ml). Smíšené organické

103 vrstvy byly promyty (nasyceným vodným roztokem chloridu sodného), vysušeny (Na₂SO₄) a odpařeny na pěnu, která byla purifikována na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:cyklohexanem (9:1) za vzniku výsledné sloučeniny (102 mg) jako bílá pěna, MH+_g_4Q

Příklad 23 l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4-oxocyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- Z^-D-ribofuranuronamid l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4-oxocyklohexyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- ii-D-ribofuranuronamid (0.133 g, 0.128 mmolu) byl zpracován s kyselinou trifluoroctovou (1.95 ml) a vodou (0.5 ml). Směs byla vířena až se vytvořil roztok a ten byl potom ponechán stát při 21° C po dobu 1.5 hodiny Roztok byl odpařen a odparek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70= acetonitril) za vzniku výsledné, sloučeniny (0.08-3 g) jako bílá pěna, 143^=600 , nmr ( 0,Dí48O-d6) 1.00 (t,3H), 1.80 (m,2H), 2.20 (m,2H), 2.35 (m,4H), 3.15 (m,2H), 4.60 (m,4H), 5.90 (d,lH), 7.15 až 7.40 (m,10H),

8.25 (m,3 H).

Příklad 24 (3S)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(fenylmethyl)-3-pyrolidin/amino/-9H-purLn-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- $-D-ribofuranuronamid Směs 1-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)- -Dribofuranuronamidu (0.4 g) a (3S)-(+)-l-benzyl-3-aminopyrolidinu (1.23 ml) byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (2 ml) a byla zahřívána a promíchávána při 140°C v prostředí dusíku po dobu 8 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladit na 20° C, potom byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, smíšené vodní vrstvy byly extrahovány ethylacetátem.

104

Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným rozokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný a odpařeny na odparek, který byl purifikován na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla ethylacetátem:methanolem (50:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.336 g) jako bílá pěna, nmr ($*,DMSO-d6) 0.55 (m,3H), 1.35 (s,3H),

1.50	(s,3H), 1.70	(m,lH), 2.20	(m,lH), 2.55	až	2.95	(m,
4H) ,	3.60 (s,2H),	4.00 (m,2H),	4.40 (m,2H),	4.	55 (m,	1H) ,
5.40	(m,2H), 6.15	(s,lH), 6.45	(m,lH), 7.10	až	7.35	(m,
17H)	, 7.75 (S,1H)

Podobně byly připravené :

(+/-)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(fenylmethyl)-3-pyrolidin/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2.3- 0-(1-methylethyliden)- /Í-D-ribofuranuronamid z 2-chlorpurinu (0.200 g) a (+/-)-l-benzyl-3-aminopyrolidinu (0.614 ml) v DMSO (1 ml) při 140° C během 24 hodin. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem: methanolem (50:1),

MH⁺= 703.

1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2.3- 0-(1-methylethyliden)-<b^-D-ribofuranuronamid z 2-chlorpurinu (0.4 g) a l-benzyl-4-aminopiperidinu (1.5 g) při teplotě 135° C během 24 hodin. Výrobek byl purifikován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 1% methanolem v ethylacetátu a dichlormethanem: ethanolu: 0 .880 amoniaku (100:8:1), nmr (S,CDC1₃) 0.7 (t,3H), 1.35 (s,3H), 1.4-1.65 (m,2H),

1.6 (s,3H), 1.95-2.3 (m,4H), 2.8-3.1 (m,4H), 3.5 (s,2H),

3.7-3.95 (m,lH), 4.1-4.3 (m,2H), 4.35 (t,lH), 4.65 (s, 1H), 4.77 (d,lH), 5.4-5.6 (m,3H), 5.97 (s,2H), 7.15-7.35 (m,15H), 7.4 (s,lH).

105

Příklad 25 (3R)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(fenyImethyl)-3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- ó-D-ribofuranuronamid

Směs l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- &-Dribofuranuronamidu (0.4 g) a (3R)-(-)-l-benzyl-3-aminopyrolidinu (1.23 ml) byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (2 ml) a byla zahřívána a promíchávána při 140° C v prostředí dusíku po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladit na 20° C, potom byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, a smíšené vodné vrstvy byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný a odpařeny, odparek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého, eluce se prováděla ethylacetátem: methanolem (50:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.335 g) jako bílá pěna, nmr ( ^,DMSO-d6), 0.5 (m,3H), 1.30 (s,3H)

1.50 (s,3H), 1.75 až 2.25 (m,2H), 2.75 (m,4H), 3.57 (s, 2H), 3.85 až 4.65 (m,6H), 5.35 (m,lH), 5.50 (m,lH), 6.20 (s,lH), 6.50 (m,lH), 7.05 až 7.40 (m,18H), 7.75 (s,lH).

Příklad 26 (3S)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden) - -D-ribofuranuronamid

Roztok (3S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//1-(fenyImethyl)-3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- &-D-ribofuranuronamidu (0.18 g) v methanolu (20 ml) byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi 10% paladia na uhlíkovém katalyzátoru (0.027 g) v methanolu (10 ml) v prostředí dusíku. Směs byla zpracována s mravenčanem amonným (0.08 g) a reakční směs byla promíchávána a zahřívána pod zpětným chladičem 2.5 hodiny. Zchlazená směs byla potom filtrována

106 přes Celit a odpařením filtrátu byla získána pěna, která byla purifikována preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny jako pěna (0.166 g) MH⁺=613.

Podobně byly připraveny :

(+/-)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidin)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden )- -D-ribofuranuronamid z (+/-)-l-deoxy-l/6-/(ě,2-difenylethyl)amino/-2-//1-(fenylmethyl)-3pyrolidin/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden) -/2)-D-ribofuranuronamidu za stejných podmínek. Filtrovaná reakční směs byla odpařena za vzniku výrobku přímo, MH⁺=613.

(3R)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- A-D-ribofuranuronamid z (3R)-1-deoxy1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l-(fenylmethyl)-3pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)-&-D-ribofuranuronamidu za stejných podmínek, krom toho, že bylo použito 0.070 g katalyzátoru a reakční čas byl 2 hodiny. Filtrovaná reakční směs byla odpařena a odparek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitrilu) za vzniku výrobku, MH⁺=613.

Příklad 27 (3S)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/ž-D-ribofuranuronamid (3S)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)-ώ-D-ribofuranuronamid (0.139 g) byl zpracován s kyselinou trifluoroctovou (1.5 ml) a vodou (0.4 ml). Směs bylavířena až se utvořil roztok a potom byl ponechán stát při 21° C po dobu 1.5 hodiny. Reakční

107 směs byla odpařena a odparek byl purifikován preparativní HPLC (20 až 60% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny jako bílá pěna (0.116 g).

Analýza : C,47.4, H,4.5, F,17.1, N,12.15, H₂O,1.95% ^C30^H36^N8°4*^2C2^F3^HO2*^H2° ^{: c}'⁴⁷·⁰' H,4.5, F,17.5, N,12.3 H₂O,2.0% nmr ( ,DMSO-d6) 1.00 (t,3H), 1.95 až 2.30 (m,

2H) , 3.05 až 3.50 (m,6H), 4.05 (m,2H), 4.20 (m,lH), 4.25 (s,lH), 4.60 (m,4H), 5.85 (d,lH), 6.95 (m,lH), 7.15 až 7.40 (m,10H), 7.65 (m,lH), 8.15 (m,2H), 8.80 (m,2H).

Podobně byly připraveny :

(+/-)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /3 -D-ribofuranuronamid z (+/-)-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methyletnyliden)-1-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/- (3-D-ribofuranuronamidu (0.186 g), trifluoroctové kyseliny (2.6 ml) a vody (0.65 ml) při 21° C během 1 hodiny. Purifikace preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) poskytla výrobek, MH‘=573. nmr ( á”,DMSO-d6) 1.00 (t,3H), 2.10 (m,2H), 3.25 (m,6H), 4.00 až 4.20 (m,3H), 4.25 (s,lH), 4.55 (m,3H),5.85 (d,lH),. 6.95 (m,lH), 7.15 až 7.40 (m,10H), 7.65 (m,lH), 8.10 (m, 1H), 8.20 (s,lH), 8.80 (m,2H).

(3R)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /3-D-ribofuranuronamid z (3S)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2-/(3-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-O(1-methylethyliden)--D-ribofuranuronamidu (0.112 g), kyseliny trifluoroctové (1.5 ml) a vody (0.4 ml) při teplotě 21° C během 1.25 hodiny. Purifikace preparativní HPLC (20 až 60% acetonitrilu) poskytla výrobek, MH⁺=573. Analýza : C,46.9, H,4.3, F,17.1, N,12.2 ^C30^H36^N8°4-^2C2^F3^HO2’°’^8H2° ^{: c}'⁴⁷·³' H,4.5, F,17.4, N,12.45.

108 l-deoxy-N-ethyl-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4 piperidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/- -D-ribofuranuronamid z l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l-(fenylmethyl )-4-piperidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3O-(1-methylethyliden)- -D-ribofuranuronamidu (0.15 g) obohacováním vodíkem v ethylacetátu přes 10% paladium na aktivním uhlí po dobu 14 dní, potom deprotekcí kyselinou trifluoroctovou (9 ml) a vodou (1 ml) při 21° C po dobu

2.5 hodiny. Purifikaci preparativní HPLC (20 až 60% acetonitril) byl získán výrobek, MH⁺=587, nmr ( ,DMSOd6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 1.55-1.8 (m,2H), 1.95 - 2.2 (m,2H), 2.8-3.1 (m,2H), 3.0-3.3 (m,2H), 3.9-4.15 (m,3H),

4.15-4.3 (m,lH), 4.25 (s,lH), 4.55 (t,lH), 4.63 (m,lH), 5.53 (bm,lH), 5.83 (d,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 8.05 (s,lH), 8.0-8.2 (m,lH), 8.2-8.4 (m,lH), 8.4-8.6 (m,lH).

Příklad 28 (3R)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l-(fenylmethyl )-3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl2,3-0-(1-methylethyliden)- -D-ribofuranuronamid Směs l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- -Dribofuranuronamidu (0.4 g) a (3R)-(-)-l-benzyl-3-aminopyrolidinu (1-23 ml) byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (2 ml) a byla zahřívána a promíchávána při 140°C v prostředí dusíku 5 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladit na 20°, potom byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodu a smíšené vodní vrstvy byly dvakrát extrahovány ethylacetátem. Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný a odpařeny na odparek, který byl purifikován na koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla ethylacetátem: methanolem (50:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.335 g) jako bílá pěna, nmr ( ,DMSO-d6) 0.5 (m,3H), 1.30 (s,

3H), 1.50 (s,3H), 1.75 až 2.25 (m,2H), 2.75 (m,4H), 3.57 (s,2H), 3.85 až 4.65 (m,6H), 5.35 (m,lH), 5.50 (m,lH),

6.20 (s,lH), 6.50 (m,lH), 7.05 až 7.40 (m,18H), 7.75 (s,lH

109

Příklad 29 (3R)-1-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(fenylmethyl)-3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl- /3 -D-ribofuranuronamid (3R)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(fenylmethyl)-3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-Zj-D-ribofuranuronamid (0.125 g) byl zpracován s kyselinou trifluoroctovou (1.5 ml) a vodou (0.4 ml). Směs byla vířena až se utvořil roztok a potom byla ponechána stát při 21° C po dobu 1 hodiny. Odpařením reakční směsi byl získaný odparek, který byl purifikovaný na chromatogarfické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla dichlormethanem: methanolem (9:1) za vzniku výsledné sloučeniny (0.173 g) jako bílá pěna, MH⁺=663, nmr ( <ř,DMSO-d6) 1.00 (t,3H),

1.80 až 2.20 (m,2H), 3.15 (m,2H), 3.60 (m,2H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m,lH), 4.25 (s,lH), 4.45 (m,lH), 4.60 (m,2H),

5.50 (d,lH), 5.60 (d,lH), 5.80 (d,lH), 6.45 (m,lH),

7.10 až 7.40 (m,15H), 7.95 (s,lH), 8.15 (m,lH).

Podobně byly připraveny :

(+/-)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l(fenylmethyl)-3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-Zb-D-ribofuranuronamid z (+/-)-l-deoxy-l-/6-/(2,2difenylethyl)amino/-2-//l-(fenylmethyl)-3-pyrolidinyl/ amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)(b-D-ribofuranuronamidu (0.071 g) s kyselinou trifluoroctovou (0.5 ml) a VODOU (0.1 ml) během 2.5 hodiny. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70%

4acetonitrilu), MH =663.

Analýza: C,52.8, H,4.8, N,11.35, F,14.5% ^C37^H42^N8°4’²'^5CF3^CO2^H*°*^9H2^{O : c}'⁵²·⁴' H,4.85, N,11.6, F,14.8%.

(3S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l-(fenylmethyl ) -3-pyrolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/í? 110

D-ribofuranuronamid z (3S)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl )amino/-2-//l-(fenylmethyl)-3-pyrolidinyl/amino/9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- /5 -Dribofuranuronamidu (0.125 g) s kyselinou trifluoroctovou (1.5 ml) a vodou (0.4 ml) během 1.5 hodiny. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku 0.172 g, MH⁺=663, nmr (£,DMSO-d6) 1.00 (t,

3H), 1.75 (m,lH), 2.25 (m,lH), 2.60 až 3.00 (m,2H), 3.15 (m,2H), 3.60 (m,2H), 3.90 až 4.70 (m,7H), 5.50 (d,lH),

5.60 (d,lH), 5.80 (d,lH), 6.45 (m,lH), 7.10 až 7.40 (m, 15H), 7.95 (s,lH), 8.15 (m,lH).

1- deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//l-(fenylmethyl)4-piperidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-ώ-D-ribofuranuronamid z l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/2- //1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-fy-D-ribofuranuronamidu (0.07 g) v kyselině trifluoroctové (9.5 ml) a vodě (0.5 ml) po dobu 3 hodin. Směs byla odpařena do sucha a odparek byl purifikován reverzní fázovou HPLC (20-60% acetonitril),MH⁺=677, nmr ($*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,

3H), 1.55-1.8 (m,2H), 1.85-2.15 (m,lH), 2.05-2.3 (m,2H),

2.8-3.15 (m,lH), 3.05-3.3 (m,3H), 3.35-3.55 (m,2H),

4.0-4.15 (m,2H), 4.2 (m,lH), 4.28 (m,3H), 4.5 (t,lH),

4.6 (m,lH), 5.83 (m,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 7.5 (s,5H),

8.12 (bs,2H).

Příklad 30 (+/-)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(1-ethyl3- pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- φ-D-ribofuranuronamid

Roztok (+/-)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//1-(fenylmethyl)-3-yprolidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-Φ-D-ribofuranuronamidu (0.123 g, 0.175 mmolu) v ethanolu (analytický reagenční stupeň) (10 ml) byl pomalu přidán k promíchané suspenzi

111

10% paladia na akivním uhlí (45 mg) v ethanolu (2 ml). Směs byla potom obohacována vodíkem přes 2.5 dne. Filtrovaný roztok byl odpařen a odparek byl znovu obohacován vodíkem v ethanolu (12 ml) přes 10% paladium na aktivním uhlí (40 mg) během 2 týdnů, ale pořád nebyla zaznamenána reakce (tvch). Filtrovaná směs byla odpařena a odparek byl znovu obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí v ethanolu při tlaku 250 psi během 5 dní Filtrovaná směs byla odpařena a odparek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70 % acetonitrilu) za vzniku výsledné sloučeniny (0.068 g) jako bílá pěna, MH =641.

Příklad 31 (+/-)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(1-ethyl3-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-(5-D-ribofuranuronamid (+/-)-l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(1ethyl-pyrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden)-ó-D-ribofuranuronamid (0.060 g) byl zpracován s kyselinou trifluoroctovou (0.5 ml) a vodou (0.1 ml) a výsledný roztok byl ponechán stát 1 hodinu při 21° C. Roztok byl odpařen a odparek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.053 g) jako bílá pěna, MH⁺=601, nmr (ý,DMSO-d6) 1.00 (t,3H), 1.20 (m,3H), 2.10 (m,2H),

3.15 (m,5H), 4.05 (m,lH), 4.25 (m,2H), 4.55 (m,4H), 5.85 (d,lH), 7.15 až 7.40 (m,10H), 8.15 (m,2H), 9.70 (m,lH).

Podobnou metodou jako v Příkladu 30 a 31 byly připraveny: l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(l-ethyl-4piperidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- ó-D-ribofuranuronamid z l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2//1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-íb-D-ribofuranuronamidu (0.14 g) hydrogenací v ethanolu a deprotekcí s kyselinou trifluoroctovou:vodou. Výrobek byl purifikován reverzní

112 fázovou HPLC (20-60% acetonitril). MH⁺=587, nmr ( 6,

CDCl^) zahrnuje 1.0 (t,3H), 1.23 (t,3H), 1.55-1.7 (m,lH)

1.85-2.2 (m,lH), 2.1-2.3 (m,lH), 2.75-3.05 (m,lH), 3.03.25 (m,4H), 3.52 (bd,lH), 4.25 (s,lH), 4.53 (t,lH), 4.6 (m,lH), 5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 8.13 (bs,2H).

Příklad 32 (trans)-1-/2-/(4-Aminocyklohexyl)araino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)- (3 -D-ribofuranuronamid

Směs l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- Íb-Dribofuranuronamidu (0.4 g) a trans-1,4-diaminocyklohexanu (0.811 g) byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (2.0 ml) a byla zahřívána a promíchávána při 140° C v prostředí dusíku 4 hodiny. Reakční směs byla ponechána zchladit na 21° C a potom byla rozdělena (1:1) mezi ethylacetát a vodu (40 ml). Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou. Smíšené vodné vrstvy byly dvakrát extrahovány ethylacetátem a celé množství organického roztoku bylo promyto nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeno přes síran sodný a in vakuo odpařeno, odparek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.342 g) jako bílá pěna, MH⁺=641.

Podobně byly připraveny :

1) 1-/2-/(3-aminopropyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl) amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- ó-D-ribofuranuronamid, při použití 1,3diaminpropanu jako nukleofil jako ve vstupu 1 v Tabulce 3 níže. Výrobek měl MH⁺=601.

2) l-deoxy-/2-/(2,2-dimethyl-3-aminopropyl)amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-2,3-0(1-methylethyliden) - /3-D-ribof uranuronamid, při použití

113

2,2-dimethyl-l,3-propandiaminu jako nukleofil jako ve vstupu 2 v Tabulce 3 níže. Výrobek měl MH⁺=629.

3) /[1 <//,2 fo, 3/3)-(+/-)/-1-/2-/(3-acetylamino-2-hydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- Ó-Dribofuranuronamid, při použití / (l/y,2 2] ,3 /$)-(+/-)/3-acetylamino-2-hydroxycyklopentylaminu¹ jako nukleofil jako ve vstupu 3 v Tabulce 3 níže, MH⁺=685.

l.R.Vince a S.Daluge,J.Med.Chem.,1974,17,578

Tabulka 3

Vstup	2-chlorpurin <3·	nukleofil g·	DMSO ml	Teplota °c	Reakční čas
1	0.30	0.395	1.5	140	1.5h
2	0.30	0.54	1.5	140	1.5h
3	0.20	0.25	0.8	140	18h

Příklad 33 (trans)-1-/2-/(4-Aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difehylethyl) amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- fo -D-ribofuranuronamid (trans)-1-/2-/(4-Aminocyklohexyl)amino/-6-/{2,2-difenylethyl )amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1methylethyliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0.277 g) byl zpracován s kyselinou trifluoroctovou (2.0 ml) a vodou (0.5 ml). Směs byla vířena až se utvořil roztok, potom byl ponechán stát při 21° C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena in vakuo a odparek byl purifikován preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.24 g) jako bílá pěna, MH⁺=601, nmr (£,DMS0-d6) 1.00 (t,3H), 1.40 (m,4H), 2.00 (m,4H),

3.10 (m,3H), 3.70 (m,lH), 4.15 (m,3H), 4.30 (s,lH), 4.55 (m,5H), 5.80 (d,lH), 7.15 až 7.40 (m,10H), 7.80 (m,3H),

114

8.15 (m,2H).

Podobně byly připraveny :

1) 1-/2-/(3-Aminopropyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl) amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- 6-D-ribofuranuronamid z výrobku ze vstupu 1 v Tabulce 3 výše, jako ve vstupu 1 v Tabulce 4 níže. Výrobek měl ΜΗ⁺=561, nmr ( ^,DMS0-d6) zahrnuje 1.90 (m,2H), 2.85 (m,2H), 3.15 (m,2H).

2) l-deoxy-/2-/(2,2-dimethyl-3-aminopropyl)amino/-6/ (2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- β-Dribof uranuronamid, z výrobku ze vstupu 2 v Tabulce 3 výše, jako ve vstupu 2 v Tabulce 4 níže. Výrobek měl MH⁺=589, nmr ($,DMSO-d6) zahrnuje 0.95 (m,9H), 2.70 (m,2H), 3.05 až 3.45 (m,4H).

3) /(1 ,2 ,3 )-(+/-)/-1-/2-/(3-Acetylamino-2hydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- fa-D-ribofuranuronamid z výrobku ze vstupu 3 výše, jako ve vstupu 3 v Tabulce 4 níže, MH⁺=645, nmr (^,DMSO-d6) zahrnuje 1.32 až 1.62 (m,2H), 1.78 až 1.98 (m,lH), 1.82 (s,3H), 2.07 až 2.28 (m,lH), 3.89 (br.s,lH), 4.1 (m,lH), 4.65 (br.s,lH), 4.92 (br.s,lH), 6.51 (br.s,lH), 7.57 (d,lH) poslední tři signály jsou záměnné s D₂O.

Tabulka 4

Vstup	Vstupní látka (g.	kys.trifluor. ) octová (ml)	voda ml	reakční čas
1	0.2275	2.0	0.5	1.5h
2	0.2644	2.0	0.5	1.5h
3	0.098	1.0	0.1	2h

115

Příklad 34

1-/2-(Cyklopentylamino)-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9Hpurin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-(3-D-ribofuranuronamid Směs l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-/i-D-ribofuranuronamidu (0.407 g, 0.78 mmolu) a cyklopentylaminu (6 ml) byla promíchávána a zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí dusíku 26 hodin. Byl přidaný hydrogenuhličitan sodný (0.600 g) a směs byla promíchávána 0.5 hodiny při 21° C. Směs byla odpařena a purifikována rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem: 0.880 amoniakem (75:8:1) za vzniku nečistého výrobku, který byl purifikován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla 2 až 5% methanolem v ethylacetátu za vzniku výrobku, který byl rozmělněný s etherem za vzniku výsledné sloučeniny (0.205 g) jako bílá tuhá látka, teplota tání 122 až 128 °C.

Nalezeno : C,64.8, H,6.7, N,17.0%.

^C51^H37^N7°₄ ^: C,65.1, H,6.5, N,17.15%.

Podobně byly připraveny:

(lR-trans)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(2hydroxycyklopentyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-fa-Oribofuranuronamid, z 2-chlorpurinu (0.35 g) a (R)(trans)-2-aminocyklopentanolu¹ (1.0 g) při 130° C během 10 hodin. Výrobek byl purifikován na oxidu křemičitém, eluce se prováděla ethylacetátem:methanolem 19:1 a potom na oxidu křemičitém a eluce se prováděla dichlormethanem: methanolem:0.880 amoniakem (100:8:1). Výrobek měl teplotu tání 122 až 130°C.

Analýza : C,62.6, H,6.2, N,16.2% ^C31^H37^N7°5·⁰*^4H2° ^{: c}'⁶²·⁶' ^H'⁶·⁴' N,16.5%.

1.L.E.Overman a S.Sugai,J.Org.Chem.,1985,50,4154

116

Příklad 35 l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(2-hydroxyfenyl )araino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- $-D-ribofuranuronamid

Směs l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9yl/-l-deoxy-N-ethyl- 6-D-ribofuranuronamidu(0.20 g, 0.38 mmolu), 2-aminofenolu (0.20 g, 1.83 mmolu), 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undek-7-enu (0.052 ml,DBU) a dimethylsulfoxidu (1 ml) byla promíchávána a zahřívána při 140°C v prostředí dusíku po dobu 6 hodin, potom byla ponechána stát při 21° C přes noc. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (40 ml). Vodní vrstva byla extrahována větším množstvím ethylacetátu (50 ml) a celé množství organického roztoku bylo promyto (voda, 20 ml), vysušeno (Na₂SO₄) a odpařeno. Odparek byl purifikován rychlou chromatogarfií na oxidu křemičitém, eluce se prováděla dichlormethanem:methanolem (19:1), potom preparativní tenkovrstevnou chromatogarfií (20x20 cm, mm vrstva infuziorového gelu Kiselgel 60 ^F254' ^Art 5717) v dichlormethanu:ethylacetátu:ethanolu 9:9:2 a potom preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.018 g) jako krémovitá pěna,

MH⁺=596.

Analýza : C,52.2, H,4.3, N,11.8, ^C32^H33^N7°5^,2CF3^CO2^{H : c}'⁵²·⁵' H,4.3, N,11.9%.

Podobně byly připraveny :

l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(4-hydroxyfenyl )amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethoxy- /4 -D-ribofuranuronamid z 2-chlorpurinu (0.135 g), 4-aminofenolu (0.135 g), DBU (0.035 ml) a DMSO (0.6 ml) při 140° C během 10 hodin. Výrobek byl extrahován do dichlormethanu a purifikován preparativní TLC a preparativní HPLC (stejný způsob jako výše). Výrobek měl MH⁺= 596 a nmr (^,DMSO-d6) zahrnuje 7.09 (d,2H) a 7.27 (d,2H).

117

Příklad 36

Hydrochloridová sůl l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-2-//2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9yl/-N-ethyl- (b -D-ribofuranuronamidu

Roztok l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-/i -D-ribofuranuronamidu (0.155 g, 0.296 mmolu) a histaminu (0.22 g) v dimethylsulfoxidu (1.5 ml) byl zahříván při 120° C po dobu 16 hodin. Směs byla zchlazena a rozředěna ethylacetátem (50 ml) a potom byla promyta vodou (50 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (50 ml) a smíšená organická fáze byla promyta vodou (50 ml), vysušena (MgSO^) a odpařena na tuhou látku, která byla zpracována s 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) v methanolu (30 ml) a potom byl roztok odpařen na výslednou sloučeninu (0.15 g, 80%) jako tuhá látka. MH⁺=598, nmr ( £*,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H),

3.0 (m,2H), 3.13 (m,2H), 3.7 (m,2H), 4.2 (m,2H), 4.85 (s,lH), 4.55 (m,3H), 5.9 (d,lH), 7.1-7.6 (m,12H), 8.45 (s,lH), 9.05 (s,lH), 14.3 (m,lH).

Příklad 37

1,1-dimethylethylester N-/6-/(2,2-Difenylethyl)amino/-9/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-Z2>-D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/-L-fenylalaninu a

1,1-dimethylethylester N-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9/M-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-fb -D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/-D-fenylalaninu

Směs 1-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-2,3-0- (1-methylethyliden) -/& -Dribofuranuronamidu (0.402 g, 0.714 mmolu) a 1,1-dimethylethylesteru L-fenylalaninu (0.3 g) byla zahřívána při 130° C po dobu 17 hodin, pak bylo přidáno více aminu (0.4 g). Zahřívání pokračovalo dalších 29 hodin a potom byl přidaný další amin (0.37 g potom 0.4 g po 3 hodinách) a reakční směs byla ponechána dalších 74 hodin při 130°C.

118

Zchlazený odparek byl purifikován rychlou chromatografii při použití 70% ethylacetátu v cyklohexanu a preparativní HPLC (70-100% acetonitril) a pH výsledného roztoku bylo upraveno na 8 hydrigenuhličitanem sodným. Směs byla redukována na objemu a výrobek byl extrahován ethylacetátem (3x75 ml) v přítomnosti solného roztoku. Extrakt byl vysušen a odpařením byla získána směs výsledných sloučenin (0.2 g) jako tuhá látka, MH⁺=748.

Příklad 38

N-/6-/(2,2-Difenylethyl)amino/-9-(N-ethyl-/3-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin-2-yl/-L-fenylalanin a

N-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9-(N-ethyl-$-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin-2-yl/-D-fenylalanin Roztok 1,1-dimethylethylesteru N-/6-/(2,2-difenylethyl) amino/-9-/N-ethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)-/2) -D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/-L-fenylalaninu a 1,1dimethylethylesteru N-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9-/Nethyl-2,3-0-(1-methylethyliden)- &-D-ribofuranuronamidosyl/-9H-purin-2-yl/-D-fenylalaninu (0.152 g, 0.203 mmolu) v kyselině trifluoroctové a vodě (9:1) (5 ml) byl ponechán při teplotě místnosti 3.5 hodiny a potom byl odpařen za vzniku tuhé látky, která byla purifikována preparativní HPLC (48% isokratický acetonitril).

Isomer 1 (0.019 g, 14%) měl MH⁺=652, nmr ( ^*,DMSO-d6) zahrnuje 0.98 (t,3H), 3.0-3.2 (m,4H), 4.0-4.15 (m,3H),

4.27 (bs,lH), 4.5-4.65 (m,2H), 4.7-4.8 (m,lH), 5.81 (bd, 1H), 7.1-7.4 (m,15H), 8.05-8.15 (bs,lH).

Isomer 2 (0.0466 g, 35%) měl MH⁺=652, nmr (£,DMSO-d6) zahrnuje 0.8-0.95 (m,3H), 3.0-3.2 (m,4H), 4.0-4.15 (m,3H)

4.25 (bs,lH), 4.55-4.7 (m,2H), 4.7-4.8 (m,lH), 5.8 (bd, 1H), 7.1-7.4 (m,15H), 8.05-8.15 (bs,lH).

119

Příklad 39 (trans )-1-/2-/(4-Aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-dif enylethyl )amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- /ó-D-ribofuranuronamid

Roztok l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-^/2> -D-ribofuranuronamidu (18.0 g, 0.344 molu) v dimethylsulfoxidu (100 ml) byl zahříván na 120° C v prostředí dusíku s trans-cyklohexan-1,4-diaminem (29.5 g, 0.258 molu) po dobu 48 hodin. Zchlazená směs byla rozředěna ethylacetátem (11) a vodou (500 ml).

Vodní fáze, která obsahovala značný podíl oleje, byla oddělena z ethylacetátu. Voda byla zbavena oleje a potom extrahována ethylacetátem (100 ml) a ethylacetátové roztoky byly smíšeny, vysušeny (MGsO₄) a odpařením byla získána pěna (9.2 g). Olej byl rozpuštěn v ethanolu (500 ml) a roztok byl odpařen na tuhou látku, která byla vysušena in vakuo. Tuhá látka byla spojena s ethanolem (3x200 ml) a filtrovaný roztok byl odpařen in vakuo za vzniku pěny (11.1 g). Dva výrobky frakcí byly smíchány a purifikovány na chromatografické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem: 0.88 amoniakem (30:8:1) za vzniku výsledné sloučeniny (17.11 g). Výrobek měl nmr ( S^CDCl^) zahrnuje 1.1 (t, 3H), 1.1-1.35 (m,4H), 1.75-1.95 (m,2H), 1.95-2.2 (m,2H), 3.05-3.25 (m,lH), 3.2-3.5 (m,lH), 4.5-4.8 (m,lH), 4.14.3 (m,2H), 4.35 (t,lH), 4.5 <d,lH), 4.67 (d,lH), 4.8 (m, 2H), 5.7-5.9 (m,lH), 5.8 (d,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 7.47 (S,1H).

Příklad 40 (trans)-1-/2-/(4-Aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-/3-D-ribofuranuronamid hydrochlorid

Roztok (trans)-1-/2-/(4-Aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-/3-Dribofuranuronamidu (11.05 g, 0.0184 molu) v ethanolu

120 (120 ml) byl promícháván během přidávání 1M chlorovodíku v etheru (18.4 ml, 0.0184 molu). Počáteční pracipitát se rozpustil po dokončení přidávání a směs byla promíchávána 15 minut před podáním etheru (400 ml). Výsledný precipitát byl promícháván dalších 15 minut, pak byl odfiltrován v prostředí dusíku a in vakuo vysušen při 60°C přes pentoxid fosforu. Tuhá látka (10.1 g) krystalisovala z isopropanoiu (120 ml) za vzniku výsledné sloučeniny (7.95 g). Výrobek měl MH⁺=601, nmr (^*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 1.2-1.5 (m,4H), 1.9-2.1 (m,4H), 2.93.1 (m,lH), 3.0-3.3 (m,2H), 3.6-3.8 (m,lH), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.1-4.2 (m,lH), 4.25 (s,lH), 4.5-4.6 (m,lH), 4.64.7 (m,lH), 5.4-5.7 (m,2H), 5.8 (d,lH), 6.2-6.4 (m,lH),

7.1-7.4 (m,10H), 7.95 (bs,lH), 7.8-8.2 (m,3H).

Příklad 41 l-Deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1-methyllH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-N-ethyl-9H-purin-9-yl/-β D-robofuranuronamid

Roztok hydroxidu sodného (242 mg, 6.05 mmolu) v methanolu (20 ml) byl přidaný k suspenzi 1-methylhistamindichloridu (600 mg, 3.029 mmolu) v methanolu (10 ml). Směs byla promíchávána 0.5 hodiny za vzniku jemného precipitátu.

Směs byla do sucha provívána dusíkem. Roztok l-/2-chlor6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-Nethyl-$-D-ribofuranuronamidu (253 mg, 0.484 mmolu) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl přidán a směs byla zahřívána při 125°C po dobu 24 hodin v prostředí dusíku. Zchlazená směs byla rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem (20 ml) a smíšené organické fáze byly promyty vodo (50 ml) vysušeny (MgSO^) a odpařeny za vzniku tuhé látky, která byla purifikována preparativní HPLC (30-70% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (251 mg). Výrobek měl MH⁺=612, nmr (£*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 2.95-3.0c (m,2H), 3.5-3.85 (m,2H), 3.8 (s,3H), 4.38 (s,lH),

121

4.5-4.65 (m,2H), 5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.45(s,lH), 8.13(s,lH), 8.1-8.3 (m,lH), 8.95 (s,lH).

Podobně byly připraveny:

1) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(3methyl-3H-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-&-D-ribofuranuronamid při použití 3-methylhistaminu (připravený basifikací dihydrochloridu) jako nukleofil jako ve vstupu 1 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparaivní HPLC (30 až 70% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=612, nmr (í^/DMSO-de) zahrnuje 1.0 (t,3H)

2.85-3.05 (m,2H), 3.05-3.25 (m,2H), 3.55-3.85 (m,2H),

3.78 (s,3H), 3.95-4.15 (m,2H), 4.18 a 4.3 (bs,3H), 4.454.65 (m,2H), 5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.48 (s,lH),

8.1-8.3 (m,2H), 9.0 (s,lH).

2) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1Himidazol-2-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/3 -Dribofuranuronamid při použití 2-(lH-imidazol-2-yl) ethylaminu¹ (připravený basifikací dihydrochloridu) jako nukleofil jako ve vstupu 2 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (25 až 56% acetonitril minut, potom 90% 16 minut). Výrobek měl MH⁺=598, nmr (<T,DMSO-d6) zahrnuje 0.91 (t,3H), 3.90-4.05 (m,2H),

4.10-4.16 (m,lH), 4.45-4.55 (m,2H), 5.77 (d,lH), 7.107.30 (m,12H), 7.40-7.50 (m,2H), 8.00-8.10 (m,2H).

1.Durant,G.J.et al,Chem.Comm.,1968,(2),108-110.

) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//(lHimidazol-4-yl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-/3-Dribofuranuronamid při použití (lH-imidazol-4-yl)methylaminu¹ (připravený basifikací dihydrochloridu) jako nukleofil jako ve vstupu 3 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (25 až 56% acetonitril během 14 minut, potom 90% 16 minut). Výrobek měl MH⁺=584 nmr ( ^,DMSO-d6) zahrnuje 1.07 (t,3H), 3.10-3.30 (m,2H),

122. 4.00-4.10 (m,2H), 4.22-4.27 (m,lH), 4.34 (bs,lH), 4.504.70 (m,4H), 5.92 (d,lH), 7.20-7.40 (m,14H), 7.51 (s,

1H), 8.20 (bs,lH), 9.05 (bs,lH).

1.Turner,R.A.,Huebner,C.F. a Scholz,C.R.,J.Am.Chem. Soc.,1949,71,2801-2803.

4) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//3-(1Himidazol-4-yl/propyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- -Dribofuranuronamid při použití 3-(lH-imidazol-4-yl)propyl aminu¹ (připravený basifikací dihydrochloridu) jako nukleofil jako ve vstupu 4 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (25 až 56% acetonitril přes 14 minut, potom 90% 16 minut). Výrobek měl MH =612, nmr (^,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 1.90-2.00 (m,2H),

2.70 (bt,4H), 3.10-3.25 (ra,2H), 4.00-4.10 (m,2H), 4.154.24 (m,lH), 4.30 (s,lH), 4.55-4.65 (m,4H), 5.84 (d,lH),

7.15- 7.35 (m,10H), 7.42 (s,lH), 8.12 (s,lH), 8.15-8.25 (m,lH), 8.98 (s,lH).

l.Adger,B.M. a Surtees,J.,Synt.Comm.1987,17(2),223-227

5) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl(amino/-2-//(1Himidazol-l-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/$-Dribofuranuronamid při použití 2-(lH-imidazol-l-yl) ethylaminu¹ (připravený basifikací dihydrobromidu) jako nukleofil jako ve vstupu 5 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (27 až 54% acetonitril přes 14.5 minuty). Výrobek měl MH⁺=598, nmr ( ^T,DMSO-d6) zahrnuje 0.98 (t,3H), 3.05-3.20 (m,2H), 4.00-4.10 (2H),

4.15- 4.25 (m,lH), 4.27 (bs,lH), 4.38-4.48 (m,2H), 4.504.62 (m,2H), 5.83 (d,lH), 6.74-6.85 (m,lH), 7.15-7.40 (10H), 7.60-7.70 (m,2H), 7.72 (s,lH), 8.10-8.20 (m,2H), 9.05 (bs,lH).

1.Cuadro,A.M.et al.,Synth.Comm.,1991,21(4),535-544.

6) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(pyrid3-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-/3 -D-ribofuran123 uronamid při použití 3-(2-aminoethyl)pyridinu¹ jako nukleofil jako ve vstupu 6 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (20 až 60% cetonitril). Výrobek měl MH⁺=609, nmr ( F»DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t, 3H), 2.95-3.25 (m,4H), 3.55-3.8 (m,2H), 5.87 (d,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 7.8 (dd,lH), 8.0-8.5 (m,3H), 8.65-8.8 (m,2H).

l.Soeda,Y a Yamamoto,I.,Agr.Biol.-Chem.(Tokyo),1968, 32(6),747-752.

7) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(pyrid4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /á-D-ribofuranuronamid při použití 4-(2-aminoethyl)pyridinu¹ jako nukleofil jako ve vstupu 7 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (25 až 47.5% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=609, nmr (F,DMSO-d6) zahrnuje 1.09 (t,3H), 3.00-3.22 (m,4H), 4.00-4.10 (m,2H), 4.154.21 (m,lH), 4.30 (bs, 1H), 4.52-4.62 (m,2H), 5.83 (d, 1H), 7.15-7.35 (m,10H), 7.81 (d,2H), 8.10-8.25 (m,2H),

8.71 (d,2H).

l.M,.gnus,G a Levin,R.,J.Am.Chem.Soc.,1956,78,4127-4130

8) 1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//(pyrid3-yl)methyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-/0-D-ribofuranuronamid při použití 3-aminomethylpyridinu jako nukleofil jako ve vstupu 8 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (25 až 56% acetonitril přes 14 minut, potom 90% 16 minut). Výrobek měl MH⁺=595, nmr ( ^*,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,3H), 3.10-3.25 (m,2H), 4.29 (d,lH), 4.40-4.56 (m,3H), 4.65-4.72 (bs,2H), 5.83 (d,lH), 7.10-7.30 (m,10H), 7.75-7.81 (m,2H), 8.13-8.30 (m,3H), 8.68 (d,lH), 8.75 (bs,lH).

9) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1H1,2,4-triazol-3-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl/3-D-ribofuranuronamid při použití 3-(2-aminoethyl)1-24

1.2.4- triazolu¹ (připravený basifikací dihydrochloridu) jako nukeofil jako ve vstupu 9 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (20 až 65% acetonitril) Výrobek měl MH⁺=599, nmr ( <T,DMSO-d6) zahrnuje 1.01 (t,

3H), 3.00-3.20 (m,4H), 4.35 (d,lH), 4.50-4.65 (m,3H),

5.87 (d,lH), 7.10-7.40 (m,10H), 8.20-8.50 (m,3H).

1.Ainsworth,C a Jones,R.,J.Am.Chem.Soc.,1953,75,49154918.

10) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1H1.2.4- triazol-l-yl)ethyl/amino/-9H~purin-9-yl/-N-ethyl/2)-D-ribofuranuronamid při použití l-(2-aminoethyl)1.2.4- triazolu¹ (připravený basifikací dihydrobromidu) jako nukleofil jako ve vstupu 10 v Tabulce 5 níže.

Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (29 až 51% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=599, nmr ( J^,DMSO-d6) zahrnuje 1.00 (t,3H), 3.10-3.20 (m,2H), 5.85 (d,lH), 6.80-6.95 (m,lH), 7.10-7.40 (m,10H), 8.00 (bs,lH), 8.16 (m,2H), 8.47 (bs,lH).

1.Cuadro,A.M.et al.,Synth.Comm.,1991,21(4),535-544.

11) l-deoxy-l-/2-//(5-amino-lH-tetrazol-l-yl)ethyl/ amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl- 6-D-ribofuranuronamid při použití l-(2-aminoethyl)5-amino-lH-tetrazolu (připravený basifikací dihydrobromidu) jako nukleofil jako ve vstupu 11 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (40 až

60% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=615, nmr ( ^,DMSO-d6) zahrnuje 1.03 (t,3H), 3.05-3.25 (m,2H), 4.0-4.3 (m,2H),

4.38 (bs,lH), 4.45-4.6 (m,lH), 4.55-4.75 (m,2H), 5.87 (d,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 8.3 (bs,lH).

12) (trans)-l-deoxy-l-/2-/(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/N-ethyl-/Í-D-ribofuranuronamid při použití 4-(N,Ndimethylamino)cyklohexylaminu jako nukleofil jako ve

125 ve vstupu 12 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (30:8:1) a potom preparativní HPLC (30 až 70% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=629, nmr ( £*,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 1.2-1.6 (m,4H), 1.95-2.25 (m,4H), 2.75 (s,6H), 3.05-3.3 (m,3H), 3.6-3.85 (m,lH), 4.0-4.15 (m,2H), 4.154.25 (m,lH), 4.3 (s,lH), 4.4-4.75 (m,2H), 5.85 (d,lH),

7.15-7.45 (m,10H), 8.2 (bs,lH), 9.5 (m,lH).

13) l-deoxy-l-/2-//(4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl/ amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-/2)-D-ribofuranuronamid při použití 4-amino-5aminomethyl-pyrimidinu¹ jako nukleofil jako ve vstupu 13 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován na chromatograf ické koloně přes oxid křemičitý, eluce se prováděla dichlormethanem:ethanolem:0.88 amoniakem (30:8:1), potom preparativní HPLC (20 až 60% acetonitril). Výrobek měl MH⁺=611, nmr ( ^,DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H), 3.05-3.25 (m,2H), 4.17 (m,lH), 4.3 (s,lH), 4.35-4.45 (m,lH), 4.454.6 (m,2H), 5.85 (d,lH), 7.0-7.4 (m,10H), 8.05-8.2 (3H),

8.7 (s,lH).

l.Neef,H.,Kohnert,K.D.,Schellenberger,A.,J.Prakt.Chem., 1973,315(4),701.

14) l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(2methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-9H-purin-9-yl/-Nethyl-(b -D-ribofuranuronamid při použití 2-(2-methyllH-imidazol-4-yl)ethylaminu¹ jako nukleofil jako ve vstupu 14 v Tabulce 5 níže. Výrobek byl purifikován preparativní HPLC (25 až 46% acetonitril přes 11.5 minut). Výrobek měl MH⁺=612, nmr ( «&*, DMSO-d6) zahrnuje 1.0 (t,3H)

2.85-3.0 (m,2H), 3.1-3.25 (m,2H), 3.5-3.7 (m,2H), 4.04.15 (m,2H), 4.15-4.25 (m,lH), 4.3 (s,lH), 5.82 (d,lH),

6.8-7.05 (m,lH), 7.1-7.4 (m,10H), 7.8-8.0 (m,lH), 8.18.3 (m,2H), 13.7-13.8 (bs,lH), 13.35-14.00 (bs,lH).

126

l.Dziuron,P a Schunack,WW.,Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica,1975,10(2),129.

Tabulka 5

Vstup 2-chlorpurin	nukleofil 1 g·	DMSO ml	Teplota °C	Reakční čas
	g-
1	0.253	0.6(Hclsůl)	2.0	130	24h
2	0.250	0.439 (HCI sůl)	1.0	130	20h
3	0.203	0.45 (HCI sůl)	1.5	130	25h
4	0.117	0.230 (HCI sůl)	1.0	120	24h
5	0.250	0.655 (HBr s , )	0.5	130	19h
6	0.254	0.3	2.0	120	24h
7	0.250	0.292	1.0	130	22h
8	0.200	0.154 ml	1.0	125	20h
9	0.200	0.318( HCI sůl) 1.0	130	20h
10	0.250	0.655 (HBr sůl)0.5	130	42h
11	0.171	0.209	0.7	120	24h
12	0.368	0.5	1.5	145	16h
13	0.275	1.0	2.0	120	20h
14	0.350	0.42	1.5	130	16.5h
Příklad	42

l-Deoxy-l-/2-//2-/(aminoiminomethyl)amino/ethyl/amino/-6/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl- /3-Dribofuranuronamid

Roztok l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-/2)-D-ribofuranuronamid (0.382 g, 0.73 mmolu) v dimethylsulfoxidu (2.5 ml) byl zahříván při 125° C po dobu 18 hodin s ethylendiaminem (1.15 g, 19.2 mmolu) v prostředí dusíku. Zchlazená směs byla rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) a vodní fáze byla oddělena, extrahována ethylacetátem (20 ml) a extrakt byl smíchán s organickou fází z dělení. Organický roztok byl vysušen (MgSO^) a odpařením byla

- 127 získána hnědá pěna (0.373 g). Tato pěna (0.353 g) byla rozpuštěna v 50% vodném methanolu (20 ml) a roztok byl zahříván při 50° C s pyrazol-l-karboxamidinhydrochloridem (0.099 g, 0.675 mmolu) po dobu 18 hodin. Bylo přidáno více pyrazol-l-karboxamidinhydrochloridu (0.099 g,

0.675 mmolu) a imidazolu (0.048 g, 0.705 mmolu) a reakční směs byla zahřívána při 50° C dalších 18 hodin. Směs byla odpařena za vzniku červeného oleje, který byl purifikován preparativní HPLC (20-60% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.23 g) jako tuhá látka z etheru. Tento výrobek měl MH⁺= 589, nmr ( £,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H), 3.05-3.25 (m,2H), 3.3-3.5 (m,2H),

3.4-3.6 (m,lH), 4.8 (s,lH), 4.5-4.7 (m,2H), 5.85 (d,lH),

7.15-7.4 (m,10H), 7.57 (m,lH), 8.12 (s,lH), 8.1-8.25 (m,

1H) .

Příklad 43

1-Deoxy-1-/2-//3-/(aminoiminomethyl)amino/propy1/amino/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethylribofuranuronamid

Roztok l-/2-chlor-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin9-yl/-l-deoxy-N-ethyl- /5-D-ribof uranuronamidu (0.310,

0.592 mmolu) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl zahříván s 1,3-diaminopropanem (0.542 g, 7.31 mmolu) při 120° C po dobu 24 hodin. Zchlazená směs byla rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) a vodní fáze byla oddělena a extrahována ethylacetátem (20 ml). Smíchaný ethylacetátový roztok byl promyt vodou (20 ml), vysušen (MgSO^) a odpařením byla získána pěna (0.302 g). Tato pěna (0.3 g) byla rozpuštěna v 50% vodném methanolu (20 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem s pyrazol-1karboxamidinhydrochloridem (0.099 g, 0.675 mmolu) a imidazolem (0.05 g, 0.734 mmolu) po dobu 18 hodin.

Bylo přidáno více pyrazol-1-karboxamidinhydrochlridu (0.099 g, 0.675 mmolu) a zahřívání pokračovalo dalších 24 hodin. Směs byla odpařena za vzniku tuhé látky, která

128 byla purifikována preparativní HPLC (20-60% acetonitril) za vzniku výsledné sloučeniny (0.202 g) jako tuhá látka z etheru. Výrobek měl MH⁺=603, nmr ( £*,DMSO-d6) zahrnuje 1.02 (t,3H) 1.7-1.9 <m,2H), 3.05-3.25 (m,4H), 3.3-3.5 (m,2H), 4.15-4.25 (m,lH), 4.8 (s,lH), 4.5-4.7 (m,2H),

5.85 (d,lH), 7.15-7.4 (m,10H), 7.5-7.65 (m,lH), 8.12 (s,lH), 8.1-8.25 (m,lH).

Příklad 44

Efekt sloučenin tohoto vynálezu na fMLP aktivaci O₂~ generaci

Schopnost sloučenin vrozce (I) inhibovat funkci bílých krvinek byla zkoumána měřením schopnosti sloučenin inhibovat superoxid (O₂~) generaci z neutrofilů stimulovaných fMLP podle postupu, který byl popsaný W.Bussem et al. v J.Allergy Clin.Immunology, 83(2), Část 1,400405 (1989). V tomto testu nechráněné sloučeniny specifických příkladů prokázaly inhibici O₂~ generace. Tak, například, sloučeniny z Příkladů 2,5,7,10,12,14,15,19, 21,21(3),21(4),21(5),21(6),21(7),21(8),21(11),21(12), 21(13),21(14),21(15),21(16),21(21),21(22),21(23),21(25), 21(26),21(31),21(36),21(37),27,27(2),29,31,31(1),33, 33(3),34(1),41,41(2),41(4),41(9),41(12),41(14),42 a 43 byly alespoň tak aktivní jako NECA v této studii. Ale, sloučenina Příkladu 33 je 25x více schopná něž NECA v této studii.

Antigenně navozená plicní akumulace eosinofilů u senzibilizovaných morčat

Morčatům, senzibilizovaným ovalbuminem, byl dávkován mepyramin (lmg/kg ip) k prevenci anafylaktického bronchiálního spasmu. Sloučenina vynálezu byla potom podána 30 minut před ovalbuminem (30 minut vdechování aerosolu z 50 ug/ml roztoku ovalbuminu). Druhá dávka testované sloučeniny byla podána 6 hodin po první dávce. Po 24 hodinách byla morčata utracena a byl zkoumán

129 bronchoalveolární výplach. Byl proveden celkový součet buněk a součet jednotlivých buněk a dávka testované sloučeniny vztažená na 50% redukci buněčné akumulace (EOso).

Výsledky :

Ve výše uvedeném testu má sloučenina Příkladu 33 průměrnou EDj-θ 10 ug/kg.

Podání sloučeniny Příkladu 33 morčatům neprokázalo žádný toxický efekt při dávce až do 100 ug/kg.

V následujících příkladech jsou uvedeny některé typy farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin podle vynálezu Může jít například o sloučeninu z příkladu 33.

1. Injekce pro nitrožilní podání účinná složka 0,5 mg chlorid sodný podle potřeby voda pro injekční podání 1,0 ml

Je možno přidat chlorid sodný pro zajištění osmotického tlaku roztoku a je také možno upravit pH přidáním kyseliny nebo baze k dosažení optimální stálosti a/nebo k usnadnění rozpouštění účinné složky. Je také možno použít vhodné pufry.

Roztok se připraví, vyčeří a pak plní do ampuli vhodné velikosti a ampule se zataví. Roztok se sterilizuje v autoklávu nebo je také možno jej sterilizovat filtrací a pak plnit do sterilních ampuli za aseptických podmínek.

Je možno užít inertní atmosféry dusíku nebo jiného plynu.

130

2. Kapsle pro inhalační podání složka mg/kapsle mikronizovaná účinná látka 0,200 laktosa BP do 25,0

BP = podle britského lékopisu

Účinná látka se mikronizuje v kapalinovém mlýnu na jemný prášek a pak se mísí s laktosou pro výrobu tablet v mísícím zařízení. Směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 3. Obsah kapslí se podává při použití přístroje pro podávání práškových materiálů inhalací, například Glaxo Rotahaler.

3. Aerosol pro podání odměřených dávek pod tlakem

A. Suspenze pro tvorbu aerosolu složka mg/dávka g/přístroj mikronizovaná účinná látka 0,100 kyselina olejová BP 0,010 trichlorfluormethan BP 23,64 dichlordifluormethan BP 61,25

0,0264

0,00264

5,67

14,70

Účinná látka se mikronizuje na jemné částice, kyselina olejová se smísí s trichlorfluormethanem při teplotě 10 až 15 °C a k roztoku se přidá mikronizovaná účinná látka v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Suspenze se odměří do nádobek pro podávání aerosolu, vyrobených z hliníku a opatřených vhodným odměrným ventilem, jímž je možno uvolnit

131 při jednom stlačení ventilu 85 mg suspenze, pak se ventilem naplní do přístroje pod tlakem dichlordifluormethan.

B. Aerosol ve formě roztoku složka mg/dávka g/přístroj * účinná látka 0,100 0,0240 ethanol BP 7,500 0,0018 * trichlorfluormethan BP 18,875 4,53 dichlordifluormethan BP 48,525 11,65

Do směsi je ještě možno přidat kyselinu olejovou BP nebo vhodné smáčedlo, například Spán 85 (sorbitantrioleát).

Účinná látka se rozpustí v ethanolu spolu s kyselinou olejovou nebo smáčedlem v případě, že se tyto látky užijí. Alkoholový roztok se odměří do nádobek, pak se přidá trichlorfluormethan. Nasadí se vhodný odměrný ventil a nádobka se ventilem pod tlakem naplní dichlordifluormethanem.

C. Aerosol ve formě suspenze odlišného složení složka mg/dávka g/přístroj účinná látka 0,100 0,024

1,1,1,2-tetrafluorethan 75,0 18,0

Je možno přidat kyselinu olejovou nebo smáčedla. Účinná látka se disperguje v kapalném hnacím prostředku pod tlakem a/nebo při nízké teplotě a disperze se odměří do nádobky, opa třené vhodným odměrným ventilem.

Zastupuje:

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce

   NHCHjCHPhj

   N N . ⁹ Ϊ

   RNHC (I)

   HO OH a jejich soli a solváty, v nichž 1

   R‘ znamená atom vodíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená

   i) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, ii) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jedním, například 1, 2 nebo 3 substituenty které mohou být stejné nebo různé, ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, karboxyskupina, oxoskupina nebo sku3 3 pina (CH?) R , v níž p = 0 nebo 1 a R znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech,

   133 iii) py.rrolidin-3-yl, 2-oxopyrrolidin—d-yl, 2-oxcpyrrolidin-5-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin---yl , v nichž je dusíkový atom v kruhu substituován atomem vodíku, alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, jako benzylovým zbytkem, < iv) pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, v nichž je dusíkový atom v kruhu substituo, ván atomem vodíku, alkylovým zbytkem o 1 až ž atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, například benzylovým zbytkem a alespoň 1 atom uhlíku v kruhu, například 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku v kruhu jsou substituovány stejnými nebo různými skupinami ze skupiny acylamincskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, oxoskupina a skupina (CH?) R , kde p a R^ mají svrchu uvedený význam,

   v) cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, vi) cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž alespoň jeden, například 1, 2 nebo

   3 atomy uhlíku v kruhu jsou substituovány stejnými nebo různými zbytky ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, kar3 boxyskupina, oxoskupina a skupina (CH_) R , kde * 3 P p a R mají svrchu uvedený význam, vii) -Alk^Y, kde Alk^ znamená alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku a Y se volí ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo

   134

   -N /~λ.

   v/ kde X znamena chemickou vazbu, kyslík, CH_ nebo

   4 4 „

   NR , kde R znamena vodík, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a viii) -(CHR )_m(Alk₂) Z, kde man nezávisle znamenají 0 nebo 1 za předpokladu, že v případě, že m = 1, pak také n = 1, R znamená atom vodíku nebo karboxyskupinu nebo skupinu CHgR , v níž R znamená acylaminoskupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylove části, Alk znamená alkylidenovou skupinu a Z znamená atom vodíku nebo případně substituovaný aromatický kruh ze skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, a benzimidazolyl, přičemž kruh nese alespoň jeden, například 1, 2 nebo 3 substituenty, stejné nebo různé, ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, acylaminoskupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, karboxyethyl, hydroxyskupina, aminoskupina nebo alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

   Q znamená atom kyslíku nebo síry a

   Ph znamená fenyl.
2. 2. 2,6-diaminopurinové deriváty podle nároku 1, v nichž R¹ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

   135
3. 3. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž Q znamená atom kyslíku.
4. 4. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž R¹NHC(=Q)~ znamená ethylaminokarbonyl.
5. 5. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle „2 nároku 1 až 4, v nichž R znamená cyklopentyl nebo cyklohexyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinaini ze skupiny acylaminoskupina o 2 až 7 atomech uhlíku, guanidinová skupina, karboxyskupina, oxoskupina nebo (CH_?) R .

   4 P
6. 6. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle , - 2 nároku 5, v nichž R je cyklopentyl nebo cyklohexyl, substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, acetamidoskupina nebo trifluoracetamidoskupina.
7. 7. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R je pyrrolidin-3-yl nebo piperidin-3-yl, které mohou být na kruhu substituovány atomem vodíku, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzylovou skupinou.
8. 8. 2,6-diaminopurinové deriváty podle některého z nároo 2 5 ků 1 až 4, v nichž R znamená skupinu -(CHR ) (Alk_) Z, kde ^H m 2 n

   Z je případně substituovaná imidazolylová skupina.
9. 9. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8, v nichž skupina -(CHR )_m(Alk₂)_n~ znamená skupinu -ch₂ch₂-.
10. 10.

    nároku 1,

    2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle ze skupiny

    136 (lS-trans)-l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-hydroxycyklopentyl) amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid, /lS-(alfa,2beta,3beta)/-1-deoxy-l-/2-/(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-feta-D-ribofuranuronamid, /(1S)-trans/-1-deoxy-l-/2-/(3-N,N-dimethylamino)-cyklopenty1amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethyl-beta.D-ribofuranuronamid, (3S)-1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-/(3-pyrrolidinyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-1-/2-/(4-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-ethy 1-beta-D-ribofuranuronamřd,

    1-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(1-methy1-1H-imidazol-4-yl)ethyl/amino/-N-ethyl-9H-purin-9-yl/-beta-D-ribofuranuronamid, (trans)-l-deoxy-l-/2-/(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-bet a-D-ribofuranuronamid, l-deoxy-l-/6-/( 2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-( 2-methyl-lH-imidazol-4-yl) ethy 1/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy 1-beta-D-ribofuranuronamid, a fyziologicky přijatelné soli a solváty těchto látek.
11. 11. 2,6-diaminopurinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (trans)-1-/2-/(4-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl )amino/-9H-purin-9-yl/-1-deoxy-N-ethy1-beta-D-ribofuranuronamid a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

    138

    NHCH.CHPh.

    ? OR¹ ÓR^b ct b kde R a R znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří alkyli denovou skupinu, působí aminem obecného vzorce

    R^2aNH₂

    2 a 2 kde R znamená skupinu R nebo její chráněný derivát, s následným případným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo se

    B. odstraní ochranné skupiny z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě «

    i) vytvoří sůl výsledného produktu, nebo se ii) získaný produkt vzorce I převede na jiný produkt obecného vzorce I nebo se iii) připraví jednotlivé isomery výsledného produktu obecného vzorce I.

    137
12. 12. 2,6-diaminopurinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, hydrochlorid (trans)-1-/2-/(4-aminocyklohexyl)amino/-6-/(2,2-difenylethyl)amino/-9H-purin-9-yl/-l-deoxy-N-ethyl-beta-D-ribofuranuronamid.
13. 13. 2,6-diaminopurinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, l-deoxy-l-/6-/(2,2-difenylethyl)amino/-2-//2-(l-piperidinyl)ethy1/amino/-9H-purin-9-yl/-N-ethy1-beta-D-fibofuranuronamid a jeho fyziologicky přijarelné soli a solváty.
14. 14. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle nároku i, s tou výjimkou, že Z neznamená případně substituovaný triazolylový nebo tetrazolylový kruh.
15. 15. 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14, pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství.
16. 16. Použití 2,6-diaminopurinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých stavů, při nichž dochází k poškození tkání působením leukocytů.
17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc i se t i m , že jako svou účinnou složku obsahuje 2,6-diaminopurinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, popřípadě s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
18. 18. Způsob výroby 2,6-diaminopurinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 vyznačující se t i m , že se