HU211914A9

HU211914A9 - 2,6-diaminopurine derivatives

Info

Publication number: HU211914A9
Application number: HU95P/P00514P
Authority: HU
Inventors: George Blanch Ewan; Frank Ellis; John Knight; Michael Gregson; Barry Edward Ayres
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-01-20
Filing date: 1995-06-28
Publication date: 1996-01-29
Also published as: IL108372A; KR960700261A; SI9400021A; ATE164849T1; SK91895A3; EP0680488A1; CZ187995A3; TW267168B; ECSP941104A; JPH08505864A; ES2117249T3; FI953489A0; NZ259880A; JP3768232B2; CA2153688A1; CN1119440A; ZA94335B; EP0680488B1; SK281229B6; FI953489A

Description

A találmány gyógyászatilag hatásos 2,6-diamino-puπη-β-D-ribofuránuronamid-származékokra. ezen vegyületek előállítására, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezen vegyületek kemoterápiában történő alkalmazására vonatkozik. Új vegyületek csoportját találtuk, melyek gyulladásos betegségek kezelésében hatásosak.

A gyulladás a szövet sérülésre vagy mikrobiális behatolásra adott elsődleges reakció és cirkuláló leukocitákkal jellemezhető, melyek az ér belhámhoz (endothelium) kötődnek és ezen keresztül lépnek ki. A cirkuláló leukocitákhoz tartoznak a neutrophil leukociták, eosinophil sejtek, basophil sejtek, monociták és limphociták. A gyulladás különböző formái közé tartoznak a beszűrődő leukociták különböző típusai és az egyes típusok profilját az érbelhám gén kifejeződése szabályozza különböző gyulladásos közvetítőkre (mediátor) adott reakcióként.

A leukociták elsődleges funkciója a gazda megvédése a támadó organizmusoktól, például baktériumoktól és parazitáktól. Ha egy szövet megsérül vagy megfertőződik. egy eseménysorozat következik be, ez a leukociták helyi felsorakozását (recruitment) idézi elő a keringésből az érintett szövetbe. A leukocita recruitmentet szabályozzák, hogy az idegen és elhalt sejtek rendesen elpusztuljanak és phagocitosison menjenek keresztül (falósejl működés), majd a szövet helyrejöjjön és a gyulladt beszűrődés feloldódjon. Krónikus gyulladásos állapotoknál azonban a recruitment és az oldódás nem megfelelően szabályozott és a gyulladásos reakció a szövet pusztuláshoz vezet.

A vegyületek egy új csoportját találtuk, amely széles körű gyulladásgátló tulajdonosággal rendelkezik, amely meggátolja a leukociták helyi felsorakozását (recruitment) és aktiválódását. A vegyületek ezért potenciális gyógyhatást mutatnak a leukociták által előidézett szövetkárosodás elleni védelemben olyan betegségekben. amelyekben a leukociták a gyulladás helyén szerepet játszanak. A találmány szerinti vegyületek a kortikoszteroídokkal szemben is biztonságosabb alternatívát nyújtanak gyulladásos betegségek kezelésénél, mert a kortikoszteroidok alkalmazása komoly korlátokba ütközik mellékhatások miatt.

A találmány szerint tehát új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő sóikkal és szolvátjaikkal együtt, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R- jelentése (i) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.

(ii) egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) azonos vagy különböző csoporttal, mégpedig 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, karboxil-, oxo- vagy (CH₂)_pR³-csoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol p értéke 0 vagy 1, és R³jelentése hidroxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy di(l— 6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (iii) pirrolidin-3-il-. 2-oxo-pirroltdin-4-il-, 2-oxo-pirrolidin-5-il-, piperidin-3-iI- vagy piperidin-4-il-csoport, ahol a gyűrűs nitrogénatom hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l—6 szénatomos alkil)-, például benzilcsoporttal lehet szubsztituálva, (iv) pirrolidin-3-ί 1-, piperidin-3-iI- vagy piperidin-4-ilcsoport, ahol a gyűrűs nitrogénatom szubsztituálva van hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l—6 szénatomos alkil)-, például benzilcsoporttal, és a gyűrűs szénatomok közül egy vagy több (például 1, 2 vagy 3 gyűrűs szénatom) szubsztituálva van azonos vagy különböző 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, oxo-, vagy (CH₂)_pR³-csoporttal, ahol p és R³ jelentése a fenti, (v) 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1-6 szénatomos alkiljcsoport, (vi) 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1-6 szénatomos alkiljcsoport, amelyben a gyűrűs szénatomok közül egy vagy több (például 1, 2 vagy 3 gyűrűs szénatom) szubsztituálva van azonos vagy különböző, 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, karboxil-, oxovagy (CH₂)_pR³-csoporttal, ahol p és R³ jelentése a fenti, (vii) -AlkjY, ahol Alk, jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport és Y jelentése 2-7 szénatomos acilamino-. guanidino-, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy di(l—6 szénatomos alkilj-aminocsoport, vagy

Ν X (ahol X jelentése vegyértékvonal, oxigénatom, CH₂vagy NR⁴, ahol R⁴ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-( 1 -6 szénatomos alkilj-csoport, és (viii) -(CHR⁵)m(Alk2)nZ, ahol m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal a különbséggel, hogyha m jelentése 1, akkor n is szükségszerűen 1, Kijelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport vagy CH2R⁶, ahol R⁶ 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, hidroxi-, metoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy difi—6 szénatomos alkil)-aminocsoport, Alk2 jelentése 1-5 szénatomos alkilidéncsoport és Z jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált aromás gyűrű, mégpedig fend-, piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil- vagy benzimidazolil-csoport, ahol a gyűrű adott esetben egy vagy több csoporttal (például 1,2 vagy 3) azonos vagy különböző 1-6 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, karboxietil-, hidroxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy difi—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált,

Q jelentése oxigén- vagy kénatom és

Ph jelentése fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő sói fiziológiailag elfogadható sók, például savaddíciós sók lehetnek, melyeket a szervetlen vagy szerves savakból kapunk, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, acetátok, benzoátok, citrátok, szukciná2

HU 211 914 A9 tok, laktátok, tartarátok, fumarátok, maleátok, és ha lehet, akkor szervetlen bázikus sók, például alkálifémsók, például nátriumsók. Az (I) általános képletű vegyületek további sói a fiziológiailag nem elfogadható sók, ezek azonban hasznosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületek és Fiziológiailag elfogadható sóik előállításánál. Ilyen sók például a trifluor-acetátok.

Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő szolvátjaira példaképpen megemlíthetők a hidrátok.

Ha R² az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek diaszlereoizometjeire és ezek elegyeire is. Egyébként a találmány szerinti vegyületek sztereokémiái konfigurációját az (1) általános képlet mutatja.

A találmányhoz tartoznak az (I) általános képletű vegyületek tautomer formái is.

R¹ vagy R² jelentésében a cikloalkilcsoport lehet monociklusos vagy hídfős ciklusos gyűrű. A cikloalkil gyűrű rendszerekre példaképpen említhetők a 3-8 szénatomos monociklusos cikloalkilcsoportok, például ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. R² jelentésében a 3-8 szénalomos cikloalkil-, különösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet.

Az aril-(l—6 szénatomos alkilj-csoport aril-része lehet például adott esetben egy vagy több szubsztituenssel {például 1.2 vagy 3 szubsztituenssel) szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens azonos vagy különböző, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet.

Az „alkil” kifejezés csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet. Különösen megfelelő alkilcsoportok a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.

Az „alkilén” kifejezés egy csoport részeként lehet egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc. Az alkilénláncra példaképpen megadhatjuk a következőket: -CH,-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₃CH₂- és -CH₂C(CH,)₂CH₂-.

Ha R² jelentése Alk,A. akkor a 2-6 szénatomos alkiléncsoport lehet különösen a következő: CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- vagy -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

Ha R² jelentése -(CHR⁵)m(Alk2)„Z, akkor a -(CHR⁵)m(Alk₂)_n- lánc jelentése különösen vegyértékvonal, -CH,-, -CH₂CH₂-, -CHR⁵CHCH3CH2- vagy -CHR⁵CH2- lehet (ahol R⁵ jelentése CH₂R⁶ és R⁶jelentése a fenti).

A „2-7 szénatomos acilamino” kifejezés R² jelentésében 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport lehet, ahol az 1-6 szénatomos alkilrész egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, melyet fent adtunk meg, és amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, például fluoratommal. A 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoportokra példaképpen R² jelentésében megadhatjuk az acetamido- és trifluor-acetamido-csoportot.

Zjelentésében a „pindil kifejezés 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot jelent; a „pirimidinil” kifejezés 2-, 4vagy 5-pirimidinil-csoport lehet; az „imidazolil” jelentése 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazoliI-csoport; a „triazolil” kifejezés 1,2,4-triazolil-csoport (például 1,2,4-triazol1- il- vagy l,2,4-triazol-3-il-csoport).

R¹ előnyösen 1-3 szénatomos alkil-, különösen etilcsoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése oxigénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek közül, ahol R'NHC(=Q)- jelentése etilamino-karbonil-csoport, különösen előnyösek.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R² jelentése szubsztituált ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, ahol a gyűrű egy vagy két csoporttal, különösen egy vagy két hidroxil-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acetamido- vagy trifluor-acetamido-csoporttal szubsztituált. Előnyös szubsztituensek a hidroxil-, a dihidroxi-, az amino- és a dimetil-amino-csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportja, ahol R² jelentése pirrolidin-3-il- vagy piperidin-3-il-csoport, ahol a gyűrűs nitrogénatom szubsztituálva van hidrogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, például etil- vagy benzilcsoporttal.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportja az, ahol R² jelentése -(CHR⁵)m(Alk2)nZ, ahol R⁵, m és n jelentése a fenti, és Z adott esetben szubsztituált imidazoli 1-csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol -(CH2R⁵)_m(Alk₂)_n- jelentése -CH₂CH₂-.

A jelen találmány kiterjed a különös és előnyös fenti csoportok valamennyi kombinációjára.

A találmány szerinti vegyületek egyes vegyületet közé tartoznak a következők:

(1 S-transz)-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-ribofuránuronamid;

(lR-transz)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-ribofuránuronamid;

S-(l α,2β,3β)]-1 -dezoxi-1 -[2-[(2,3-dihidroxí-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

[cisz-(+/-)]-l-[2-[(3-amino-ciklopentil)-amino]-6](2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-Netil^-D-ribofuránuronamid;

(transz)-l-[2-[(2-amino-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil^-Dribofuránuronamid, izomer 1;

[ 1 S-transz]-l -[2-[(3-amino-ciklopentil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-Ne ti 1- β-D-ribofuránuronami d;

[lR-transz]-l-[2-[(3-amino-ciklopentil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-Netil- β-D-ribofuránuronamid;

[transz-(+/—)]-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-elil)-amino]2- [[3-[(trifluor-acetil)-amino]-ciklopeniil]-amino]-Netil -9H-purin -9-i 1]-β- D-ribofuránuron amid;

-dezoxi-1 - [6-[ (2,2-difenil-etil )-ami no]-2-[ [2-( 1 H-imidazo]-4-il)-eti]]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

HU 211 914 A9 (1S)-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difeniI-etil)-amino]-2- [[ 1 (hidroxi-metíl)-2-fenil-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-P-D-ribofuránuronamid;

(transz)-1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(4hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-p-Dribofuránuronamid;

(cisz)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-e til)-amino]-2-[(4hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-Dribofuránuronamid;

l-dezoxi-N-etil-l-[2-[(3-hidroxi-propil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino] -9H-purin-9-il]-3-D-ribofuránuronamid;

1- [2-[(4-amino-fenil)-amino]-6-[(2,2-difenil-e til)-amino]]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

-dezoxi-1 -[2-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-N-etil-|i-Dribofuránuronamid;

(Ια.2β,5β)-1-dezoxi-1-[2-[(2,5-dihidroxi-ciklopentil)amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purir-9-il]-Netil- β-D-ribofuránuronamid;

[transz-(+/-)]-l -dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]2- [(4-hidroxi-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-β-D-ribofuránuronamid;

(+/-)-1 -dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(Netil-piperidin-3-il)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-Dribofuránuronamid;

-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-( 1-piperidinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

-dezoxi-1 -[6-[(2.2-difeniI-etil )-amino]-2-[[2-(4-morfo]inil)-et>l]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

-dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(pirrolidin- I-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-3-D-ribofuránuronamid;

(1S) -1 -dezoxi-1 -[6- [(2,2-difeniI-etil )-amino]-2-[ [ 1 (hidroxi-metil)-2-(3-piridinil)-etil]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

(IS)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[ 1(hidroxi-metil)-2-(metil)-propil]-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-3-D-ribofuránuronamid·.

(cisz-(+/-)]-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2l(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-punn-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

l-dezoxi-l-[2-[[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

I -dezoxi-1 -[2-[(3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

(1 α,3β,4β)-1 -dezoxi-1 -[2-[ (3,4-dihidroxi-ciklopentil )amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-Netil-β-D-ribofuránuronamid;

[(1S)-transz]-1 -dezoxi-1 -(2-[(3-N,N-dimetil-amino)cíkIopentiI-amino]-6-[(2,2-difenil-etiI)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

(3 S)-1 -dezoxi-1 -[6- [(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-B-D-ribofuránuronamid;

(3R)-1 -dezoxi-1 -(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

(3R)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[l-(fenil-metil)-3-pirrolidinil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

(+/-)- 1-dezoxi-1-(6-((2,2-difeniI-eti!)-amino]-2-((lctil-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-Dribofuránuronamid;

-dezoxi-1 -(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[( l-etil-4-piperidinil)-amino]-9H-purin-9-i1]-N-etil-B-D-ribofuránuronamid;

(transz)-1 -[2-[(4-amino-ciklohexiI)- amino]-6-[(2,2-difeniI-elil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-3-Dribofuránuronamid;

[(la,2P^)-(+/-)]-l-[2-[(3-acetil-amino-2-hidroxíciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9Hpurin-9-il]-l-dezoxi-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

(lR-transz)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-e til)-amino]-2[(2-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(l-metillH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-N-etil-9H-purín-9-il]β-D-ribofuránuronamid;

1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-( lH-imidazol-2-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-i]]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[3-(l H-imidazol-4-il)-propil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-Dribofuránuronamid;

l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-|[2-(lHl,2,4-triazol-3-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-PD-ribofuránuronamid;

(transz)-1-dezoxi-l-[2-[(4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]N-etil^-D-ribofuránuronamid;

-dezoxi-1 -(6-((2,2-difenil-etii)-aminoJ-2-([2-(2-metiIlH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

]-dezoxi-)-[2-([2-[(amino-imino-metil)-amino]-etil]amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-Netil^-D-ribofuránuronamid;

1-dezoxi-1 -[2-([3-((amino-imino-metil)-amino]-propíl]-amino]-6-[(2,2-difeniI-etiI)-amino]-9H-purin-9-il]N-etil^-D-ribofuránuronamid;

]-[2-[[(6-amino-2-piridinil)-metil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil^-Dribofuránuronamid;

és ezek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.

A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a következők:

(1 S-transz)-1 -dezoxi-1 -(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2l(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

[ 1 S-(l α,2β,3β)]-1 -dezoxi-1 -[(2,3-dihidroxi-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]N-etil- β-D-ribofuránuronamid;

HU 211 914 A9 [(lS)-transzj-l-dezoxi-1-[2-[(3-N,N-dimetil-amino)ciklopentil-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

(3 S)-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-ammo]-2-[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

(transz)-1-[2-[(4-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-Dribofuránuronamid;

-dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(l-metillH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-N-etil-9H-purin-9-il|β-D-ribofuránuronamid;

(transz)-1 -dezoxi-1 -[2- [(4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difeniI-etil )-amino]-2-[[2-(2-metillH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid;

és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.

Egy különösen előnyös (I) általános képletű vegyület a következő:

(transz)-l-[2-[(4-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2 -difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil^D-ribofuránuronamid; és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai, beleértve a hidroklorid-sót.

Az (I) általános képletű vegyületek leukocita működést gátló hatását például azon képességükkel demonstráljuk. hogy gátolni tudják a szuperoxid (0₂ ) fejlődését a neutrophilekből; melyeket kémiailag vonzó anyagok, például N-formil-metionil-leucil-fenilalanin (ÍMLP) stimulálnak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek gyógyhatása abban van, hogy védelmet nyújtanak a leukociták által előidézett szövet károsodással szemben olyan betegségek esetében, amelyekben a gyulladás helyszínén leukociták játszanak szerepet.

Ilyen betegségi állapotok, amelyeknél a találmány szerinti vegyületek hatásos gyulladásgátlók, például a légúti betegségek, például felnőtt légzési distressz szindróma (ARDS), bronchitis (beleértve a krónikus bronchitist), hólyagos fibrosis, asztma (beleértve az allergia által kiváltott asztmatikus reakciókat), kötőszöveti gázgyülem (emphysema), nátha és szeptikus sokk. Más betegségek lehetnek a gyomor-bél rendszeri betegségek, például bélgyulladásos betegségek, például gyulladásos bélbetegség, például Crohn-féle betegség vagy fekélyes colitis vagy Heliobacter-pylori által kiváltott gaslriüs vagy sugárzással vagy allergén által kiváltott szekunder bélgyulladás és nem szteroid típusú gyulladásgátló gyógyszer által kiváltott gasztropátia. A találmány szerinti vegyületekkel bőrbetegségek is kezelhetők, például psoriasis, allergiás bőrgyulladás és túlérzékenységi reakciók. További betegségeknél is jótékony hatásúak a találmány szerinti vegyületek, például szívbetegségek, például perifériás érbetegség, poszt ischémiás reperfúziós sérülés és idiopátiás fokozott eosinophilikus szindróma.

A találmány szerinti vegyületek, melyek gátolják a limfocita működést, alkalmazhatók ezen kívül autoimmun betegségek, például reumatoid artritisz és diabetes kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek metasztázisok gátlásánál is.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a kezelés kiterjed a megelőzésre is, és a már kialakult állapotok kezelésére is.

Mint már említettük, az (1) általános képletű vegyületeket mind a humán, mind az állatgyógyászatban használhatjuk, különösen gyulladásgátló szerként.

A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai alkalmazására a humán vagy állatgyógyászat területén, különösen gyulladásos állapotban lévő olyan páciensek kezelésére, akik érzékenyek a leukocita által előidézett szövetkárosodásra.

A találmány egy másik vonatkozása szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját gyógyszer előállítására is alkalmazhatjuk, gyulladásos állapotban lévő páciensek kezelésére, akik leukociták által előidézett szövetkárosodásra érzékenyek.

A találmány egy további vagy alternatív aspektusa az ember vagy állat kezelési eljárása leukocita által előidézett szövetkárosodásra érzékeny gyulladásos állapotoknál, mely módszenei az állati vagy emberi páciensnek hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját adagoljuk.

A találmány szerinti vegyületeket bármilyen adagolásra alkalmas formában szereljük ki. A találmány tehát magában foglalja a gyulladásos terápiában alkalmazható gyógyszerkészítményeket is, melyek (I) általános képletű vegyületből vagy fiziológiailag elfogadható sójából vagy szolvátjából, és kívánt esetben egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozóból vagy segédanyagból állnak.

A találmány szerinti vegyületeket például kiszerelhetjük orális, bukkális, parenterális. topikális vagy rektális adagolásra alkalmas formában, előnyösen parenterális vagy topikális, például aeroszol adagolásra alkalmas formában.

Az orális adagolásra szolgáló tabletták és kapszulák a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, például kötőanyagokat, például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragantmézgát, keményítő mézgát, cellulóz vagy polivinil-pirrolidont, töltőanyagot, például laktózt, mikrokristályos cellulózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot vagy szorbitot, csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő szereket, például burgonyakeményítőt, nátrium-croscarmellózt vagy nátrium keményítő glikolátot vagy nedvesítőszert, például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat bevonhatjuk az irodalomból ismert módszerekkel. Az orális folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy pedig lehetnek száraz termékek, melyeket alkalmazás előtt vízzel vagy más megfelelő közeggel kell hígítani. Az ilyen folyékony készítmények az ismert adalékokat tartalmazhatják, például

HU 211 914 A9 szuszpendálószert, például szorbil-szirupot, metil-cellulózt, glükóz/cukor szirupot, zselatint, hidroxi-metilcellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán mono-oleátot vagy gumiarábikumot; vízmentes közegeket, melyek ehető olajokat is tartalmazhatnak, például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etil-alkoholt, vagy tartalmazhatnak konzerválószert, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátokat vagy szorbinsavat. A készítmények tartalmazhatnak puffersót, ízesítő, színező és/vagy édesítőanyagokat, például mannitot.

A bukkalis adagolásra a készítmények lehetnek tabletta vagy cukorka formájúak, melyeket a szokásos módon szerelünk ki.

A vegyületeket kiszerelhetjük kúp formájában is, például a kúpok a szokásos kúp alapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket kiszerelhetjük parenterális adagolásra is, bolus injekcióval vagy folyamatos infúzióval és egységdózís formában, például ampulla, fiola, kis térfogatú infúzió vagy előre töltött fecskendő vagy többszöri dózisra alkalmas konténer formájában, hozzáadott konzerválőszerrel. A készítmények lehelnek oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájúak. vizes vagy vízmentes közegben, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például antioxidánst, puffért, antimikrobiális szereket és/vagy tónust beállító szeri. A hatóanyag lehel továbbá por formájában is, melyet alkalmazás előtt megfelelő közeggel, például steril pirogénmentes vízzel hígítunk. A száraz szilárd készítmény előállítható úgy, hogy egy steril port aszeptikusán betöltünk steril konténerekbe vagy egy steril oldatot aszeptikusán betöltünk az egyes konténerekbe és fagyasztva szárítjuk.

Atopikális adagolás lehet inhalálással vagy belégzéssel történő adagolás. A topikális adagolásra alkalmas különböző készítménytípusokhoz tartoznak a kenőcsök. krémek, lotionok, porok, pesszáriumok, spray-k, aeroszolok, kapszulák vagy inhaláló vagy belélegző készülékbe való dobozok, és porlasztásra alkalmas oldatok vagy cseppek (például szem- vagy orrcseppek).

A kenőcsöket és krémeket például vizes vagy olajos bázissal is kiszerelhetjük megfelelő sűrítő és/vagy gélképző szer és/vagy oldószer hozzáadásával. Ilyen bázisként például használhatunk vizet és/vagy olajat, például folyékony paraffint vagy növényi olajat, például mogyoróolajat vagy ricinusolajat vagy oldószert, például polietilén-glikolt. Sűrítőszerként használhatunk lágy paraffint, alumínium-sztearátot, cetosztearil-alkoholt. polietilén-glikolokat, mikrokristályos viaszt és méhviaszt.

A lotiont vizes vagy olajos bázissal állíthatjuk elő, és általában egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert vagy sűrítőszert tartalmazhat.

A külső alkalmazásra szóló porokat bármilyen megfelelő por alapanyag segítségével szerelhetjük ki, ilyen például a talkum, laktóz vagy keményítő. A cseppeket előállíthatjuk vizes vagy vízmentes bázis segítségével, amely tartalmaz továbbá egy vagy több diszpergáló, szolubilizáló vagy szuszpendálószert.

A spray készítmények előállíthatók például vizes oldat, szuszpenzió, vagy aeroszol formájában, melyet nyomás alatti csomagolásból kapunk megfelelő felhajtógáz, például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán, 1,1,1,2-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz segítségével.

Az intranazális spray-ket kiszerelhetjük vizes vagy vízmentes közeggel, sűrítőszer, puffersó sav vagy lúg hozzáadásával a pH beállítására, izotonicitást beállító szer vagy antioxidáns alkalmazásával.

A kapszulák és a zselatindobozok vagy például a laminált alumíniumfóliából készült fóliacsomagolás inhalálőszerben vagy belélegző készülékbe történő alkalmazásra kiszerelhető egy olyan formában, amely a találmány szerinti vegyület porelegyét és megfelelő por alapanyagot, például laktózt vagy keményítőt tartalmaz.

Az inhaláló oldatot, melyet porlasztással állítunk elő, kiszerelhetjük egy vizes közeggel, megfelelő szer, például sav vagy lúg, puffersó, izotónust beállító szer vagy antimikrobiális szer hozzáadásával. Sterilizálásuk történhet szűréssel vagy autoklávban történő melegítéssel, vagy pedig alkalmazható nem steril tennék formájában.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket használhatjuk más gyógyászati hatóanyaggal kombinálva, például más gyulladásgátló szerrel, például kortikoszteroidokkal vagy NSAID-kkel.

A találmány tehát egy olyan kombinációra is kiterjed, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját más gyógyászati hatóanyaggal együtt tartalmazza, például gyulladásgátló szerrel, például kortikoszteroiddal vagy NSAID-vei.

A fent említett kombinációt alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmény formájában is, és így a fent definiált kombinációt és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény a találmány további tárgyát képezi.

Az ilyen kombinációk egyes komponenseit vagy egymást követően, vagy egyidejűleg, külön-külön vagy összesített gyógyszerkészítmény formájában adagolhatjuk. Az ismert gyógyszerek megfelelő dózisait a szakember fogja tudni.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk például 0,01-500 mg/testsúly kg, előnyösen 0,01-100 mg/testsúly kg dózisban, naponta 1-4 alkalommal. A pontos dózis természetesen függ a páciens korától és állapotától, és a választott adagolás módjától.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit és szolvátjait az alább részletezett módszerrel állíthatjuk elő. Az előállítás a találmány további tárgyát képezi. Az alábbi eljárásokban az R¹, és R² és Q csoportok jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadott, hacsak külön nem említjük.

HU 211 914 A9 így a találmány szerinti első (A) eljárás szerint egy (1) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogyha egy (II) általános képletű vegyületet (ahol R^a és R^b hidrogénatom vagy együtt alkilidén-, például izopropilidén-csoportot képeznek) R^NHj képletű aminnal reagáltatunk, ahol R^2a jelentése R² vagy annak védett származéka, majd szükség esetén a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az amincsoport bevezetésére szolgáló helyettesítési reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a reagenseket 50-150 C-on, adott esetben oldószer, például dimetilszulfoxid jelenlétében melegítjük.

A Q helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy Q helyén oxigénatomot tartalmazó és egy R^a és R^b helyén együtt alkilidéncsoportot, például izopropilidén-csoportot képező (II) általános képletű vegyületet tianálásnak vetjük alá, majd szükség esetén az alkilidéncsoportot eltávolítjuk.

A tianálási reakciót elvégezhetjük ismert tianálószerek, például hidrogén-szulfid, foszfor-pentaszulfid vagy Lawesson-féle reagens (p-metoxi-fenil-tiofoszfin-szulfid dimer) alkalmazásával. A reakciót ismert módon hajthatjuk végre. Például ha hidrogén-szulfidot használunk, akkor egy savat, például sósavat adhatunk katalitikus mennyiségben hozzá, és a reakciót poláros oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban végezzük. Lawesson-féle reagens alkalmazása esetén a reakciót vízmentes oldószerben, például toluolban vagy metilén-kloridban végezhetjük.

Q helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet úgy állíthajunk elő, hogy egy (IU) általános képletű vegyületet, ahol R^a és R^b jelentése a fenti, 2,2-difenil-etilaminnal kezelünk, előnyösen bázis, például amin bázis, például diizopropil-etil-amin jelenlétében, és egy oldószerben, például alkoholban, például izopropanolban, emelt hőmérsékleten, például reflux hőmérsékleten, majd kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

Q helyén oxigénatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R^a és R^b jelentése a fenti, vagy aktív származékát, például a megfelelő sav-halogenidet R'NHi képletű aminnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az aminálási reakciót ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy az amint oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban 0-20 C-on hozzáadjuk a (IV) általános képletű vegyülethez, vagy még inkább a megfelelő savkloridhoz. A savkloridot előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal kezelünk, előnyösen emelt hőmérsékleten.

Egy (IV) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R^a és R^b együtt alkilidéncsoportot, például izopropilidén-csoportot képez, oxidálunk, majd kívánt esetben az alkilidéncsoportot eltávolítjuk. Az oxidációs reakciót ismert módon végezhetjük oxidálószer, például kálium-pennán ganát vagy piridinium-dikromát segítségével.

Egy (V) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatunk elő, hogy egy (VI) képletű vegyületet ketonnal, például acetonnal és/vagy 2,2-dimetoxi-propánnal reagáltatunk sav, például para-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten.

Egy (VI) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk, ahol R^p megfelelő hidroxil védőcsoport. A megfelelő védőcsoport-eltávolítási módszerek leírása az alábbiakban következik.

Egy (VII) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R^p jelentése a fenti, 2,2-difenil-etil-aminnal kezelünk a (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekből történő előállításának leírásánál említett körülmények között.

A (III) és (VIII) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő a (IH) és (VIII) általános képletű ismert vegyületek előállításának irodalma alapján.

Az R^2aNH₂ általános képletű aminok ismertek az irodalomból, vagy az alábbiakban a példa részben leírt módszerekkel állíthatók elő, vagy pedig az ilyen módszerek analógiájára.

A (II) és (IV) általános képletű vegyületek új intermedierek, és a találmány további tárgyát képezik. Az R^a és R^b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek önmagukban is hatásos vegyületek, és a találmány további részét képezik.

A 2’,3'-diol-csoportokon kívül az R²-n belül lévő csoportokat szükséges lehet védőcsoporttal ellátni, és a védőcsoportok eltávolítása is szükséges lehet intermedierként vagy a kívánt vegyület előállításához szükséges utolsó lépésben. így a találmány szerinti (B) eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyület védett származékát olyan reakciónak vetjük alá, amellyel a védőcsoport vagy csoportok eltávolíthalók. A reakcióképes csoportok védőcsoporttal történő ellátását, illetve ezek eltávolítását ismert módszerekkel végezhetjük. így például az aminocsoportokat védhetjük aralkil-, például benzil-, acil-, például benziloxikarbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoporttal vagy szulfonil-, például allil-szulfonil- vagy tozilcsoporttal, majd a védőcsoport ezt követő eltávolítását kívánt esetben hidrolízissel vagy hidrogenolízissel hajthatjuk végre standard körülmények között szükség szerint. A hidroxilcsoportokat az ismert hidroxil védőcsoportok alkalmazásával védhetjük, ezek leírása például megtalálható a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973.) vagy „Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1991.) szakirodalmi helyen. Megfelelő hidroxil védőcsoportok közé tartoznak az alkil-, például metil-, t-butil- vagy metoxi-metil-, aralkil-, például benzil-, dífenil-metil- vagy trifenil-metil-, heterociklusos, például tetrahidro-piranil-, acil-, például acetil- vagy benzoil-, és szilil-, például trialkil-szilil-, például t-butil-dimetil-szilil-csoport. A hidroxil védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el. így például az

HU 211 914 A9 alkil-, szilil-, acil- és heterociklusos csoportok eltávolítása történhet szolvolízissel, például savas vagy bázikus körülmények között végrehajtott hidrolízissel. Az aralkilcsoportokat, például a trifenil-metil-csoportot hasonló módon eltávolíthatjuk szolvolízissel, például savas körülmények között végrehajtott hidrolízissel. Az aralkilcsoportokat, például benzilcsoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le nemesfém katalizátor, például palládium csontszén katalizátor jelenlétében. A szililcsoportokat eltávolíthatjuk fluorid forrás, például tetran-butil-ammónium-fluorid alkalmazásával. A karboxil védőcsoportokat képviselhetik a megfelelő hidroxil védőcsoportok is, melyeket fent részleteztünk, és a védőcsoportok eltávolítását a fent megadott módszerekkel hajthatjuk végre. Ilyen csoport például az alkil-, például metil- vagy t-butil-csoport, melyet savas hidrolízissel, például trifluor-ecetsavval vagy sósavval távolíthatunk el, vagy egy aralkil-, például benzilcsoport, melyet katalitikus hidrogenolízissel távolíthatunk el.

Különösen megfelelő hidroxil védőcsoportok R^p jelentésében az acilcsoportok, például acetil- vagy benzoilcsoport Egy alkilidén védőcsoportot eltávolíthatunk sav katalizált hidrolízissel, például trifluor-ecetsavval. kénsavval vagy sósavval.

Az (1) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekből vagy védett származékaikból is előállíthatjuk ismert átalakítási eljárással, például N-acilezéssel, N-debenzilezéssel vagy egy hidroxilcsoport ketonná történő oxidálásával, vagy szükség esetén a védőcsoportokat, ha vannak ilyenek, eltávolítjuk.

Az (I) általános képletű izomereket előállíthatjuk a kívánt sztereokémiával rendelkező kiindulási anyagokból vagy epimerizálással, reszolválással vagy kromatografálással (például HPLC elválasztással), a szintézis megfelelő stádiumában ismert módszerekkel.

Ha az (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját kívánjuk előállítani, akkor a fenti eljárással kapott terméket úgy alakíthatjuk sóvá. hogy a kapott szabad bázist megfelelő savval kezeljük ismert módon.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a szabad bázis formában megfelelő savval, adott esetben megfelelő oldószer, például észter (például etil-acetát). vagy alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében reagáltatunk.

A szervetlen bázikus sókat előállíthatjuk úgy, hogy egy (1) általános képletű vegyület szabad bázis formáját reagáltatjuk ismert módon.

Az (I) általános képletű vegyületek szolvátjait (például hidrátjait) a fent leírt eljárási lépésének egyikének feldolgozási eljárása során képezhetjük.

Az alábbi példák a találmány további részleteit illusztrálják, anélkül, hogy a találmányt bármilyen módon korlátoznák. A hőmérsékletek °C-ban szerepelnek, és a DMSO a továbbiakban dimetil-szulfoxidot jelent.

Példák

Általában

Ahol a termékeket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, ott a szilícium-dioxid szilikagélt jelent kromatografálási célra, 0,063-0,20 mm mesh (Merck Art 7735); a „gyors szilícium-dioxid” szilikagél kromatografálásra vonatkozik, 0,040-0,063 mm mesh (például Merck Art 9385). Ez utóbbi esetben az oszlop eluálását a maximum 5 psi nitrogén nyomás alkalmazásával gyorsítjuk.

Ahol a termékeket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, ezt C18 reverz fázisú oszlopon (1” Dynamax) végezzük, és az eluálást acetonitril (0,1% trifluor-ecetsav tartalom) vízzel készített gradiensével végezzük (ez utóbbi 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), és a vegyületeket, ha külön nem adjuk meg, trifluor-acetát sóik formájában izoláljuk.

I. referenciapélda

2-Klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin 2',3',5'-triacetát

6,68 g, 14,9 mmól 2,6-diklór-9-(2,3,5-tri-O-acetilβ-D-ribofuranozil j^H-purin¹ 300 ml 2-propanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük 4,3 g, 21,8 mmól 2,2-difenil-etil-aminnal 3,8 ml diizopropil-etil-amin jelenlétében 3,5 óra hosszat. A hűtött elegy térfogatát vákuumban történő bepárlással csökkentjük, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt az elegyel 100 ml vízzel, 2 x 100 ml 10%os citromsav-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 9,01 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában. Egy 500 mg-os mintát oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítunk, etil-acetát és ciklohexán 1:2 arányú elegyével eluáljuk. 0,34 g terméket kapunk fehér hab formájában [a]u -20 °C (kloroform, c = 1%).

1. M. J. Robins és B. Uznanski, Canad. J. Chem.. 1981,59 (17), 2608.

2. referenciapélda

2-Klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin

2,0 g, 3,29 mmól 2-klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin-2',3’,5'-triacetátot feloldunk 120 ml metanolban, és az oldatot szobahőmérsékleten 10 ml 2 m vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük. 2 óra múlva az elegyet 350 ml vízzel hígítjuk, 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 1,42 g habot kapunk. 0,42 g mintát oszlopkromatográfiásan tisztítunk gyors szilícium-dioxidon, és etil-acetát:ciklohexán 3:1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva egy olajat kapunk, melyet 20 ml éterrel kezelve szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk. 0,177 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. [a]_D -39 C (kloroform, c = I %).

3. referenciapélda

2-Klór-N-(2,2-difenil-etil )-2,3,-0-( 1 -metil-etilidén)-adenozin-toluol-4-szulfonátsó

7,0 g, 37 mmól toluoI-4-szuIfonsavat hozzáadunk

6,85 g. 14 mmól 2-klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin 300

HU 211 914 A9 ml acetonnal és 90 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített kevert oldatához. Pár perc múlva egy csapadék keletkezik, amely fél órán belül feloldódik. A reakcióelegyet 3 napig keverjük, és a keletkezett csapadékot leszűrjük, 50 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 4,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]_D -38 (1,4-dioxán, c = 1%). Egy második 2,7 g-os termelést kapunk az anyalúgokból.

4. referenciapélda l-[2-Klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9il]-l-dezoxi-2,3-0- (1 -metil-etílidén)-$-D-ribofuránuronsav

6,94 g, 10 mmól 2-klór-N-(2,2-difenil-etil)-2,3-O(l-meti1-etilidén)-adenozin-toluol-4-szulfonát-só 200 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát hozzáadjuk 8,85 g,

56,1 mmól kálium-permanganát és 2,71 g, 48,4 mmól kálium-hidroxid 200 ml vízzel készített 4 ’C-os hideg oldatához, és közben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 3,5 óra hosszat 5 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. Részletekben 5%-os vizes nátrium-metabiszulfitot adunk hozzá, amíg a színeződés megszűnik. A pH-t ekkor koncentrált sósavval 3-ra állítjuk és az elegyet 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva 5,45 g viaszszerű szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban szárítunk. 4,1 mg szilárd anyag többségét 100 ml éterrel és 100 ml 5%-os vizes nátnum-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, amíg oldatot nem kapunk. A vizes fázist 2 x 100 ml éterrel mossuk, majd 10%-os citromsav-oldattal a pH-t 3-ra állítjuk, és így csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, 100 ml vízzel mosunk és szárítunk. A kapott 6,1 g szilárd anyagot 500 ml vízzel keverjük 2 óra hosszat, majd leszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid felett, így 3,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, [ot]_D +53° (kloroform, c = 1%).

5. referenciapélda

I-(2-KÍór-6-l(2,2-difenil-elil)-amino]-9H-purin-9il 1-1-dezoxi-N-etil-2,3-0-( l-melil-etilidén)-$-D-ribofu rúnuronamid

3,3 g, 6,16 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difeml-etil)amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-2,3-0-( 1 -metil-etili dén)-P-D-ribofuránuronsav 10 ml tionil-kloriddal készített oldatát 1,5 óra hosszat melegítjük 70 ’C-on. Az elegyet bepároljuk, így halványbarna habot kapunk, melyet toluollal kétszer azeotróp desztillációnak vetünk alá. A kapott habot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldatot 5 ’C-ra lehűtjük. 6 ml etil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá részletekben, és az elegyet 5 C-on 30 percig állni hagyjuk, majd 100 ml vízbe öntjük. A vizes fázist 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepárolva 3,37 g habot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítunk etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegyével eluálva. 2.74 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában. [a]_D -18,9’ (kloroform, c = 0,9%).

6. referenciapélda

2-Klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin-2’,3',5'-tribenzoát

67,69 g 2,6-diklór-9-(2,3,5-tri-O-benzoil^-D-ribofuranoz.il)-9H-purin^l, 27,67 g 2,2-difenil-etil-amin és 75,5 g diizopropil-etil-amin 2200 ml 2-propanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2,5 óra hosszat melegítjük. A lehűtött elegyet bepároljuk, a visszamaradó narancsszínű habot 1,5 kg gyors szilícium-oxidon tisztítjuk. Etil-acetát és ciklohexán 1:2 arányú elegyével eluálva 71,2 cím szerinti vegyületet kapunk halványbama hab formájában. NMR (CDClj): 4,2-4,4 és 4,6-4,95 (2m, 6H), 5,97 (széles s, IH), 6,14 (q, 2H), 6,43 (d, IH), 7,15-7,65 (m, ca 19H), 7,79 (s, IH),

7,9-8,15 (m, 6H).

¹ K. Imái és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 1966., 14, 1377.

7. referenciapélda

2-Klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin

71,2 g 2-klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin-2’,3’,5’tribenzoát 980 ml metanollal készített elegyét 52,1 g kálium-karbonáttal kezeljük. A szuszpenziót 22 ’C hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd pH 8-ra savanyítjuk koncentrált sósav segítségével, bepároljuk és 2 kg gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 90:10:1 arányú elegyével eluálva, 40.2 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

NMR (S, DMSO-d6): 3,58 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,84 (széles s, IH), 4,0-4,2 és 4,4-4,65 (2H, m), 5,04 (t.

IH), 5,22 (d, IH), 5,48 (d, IH), 5,82 (m, IH),

7,1-7,4 (m, 10H), 8,33 (s, IH), 8,42 (t, IH).

8. referenciapélda

2-Klór-N-(2,2-difenii-etil)-2,3-0-( I-metil-etilidén)adenozin g 2-klór-N-(2,2-difenil-etil)-adenozin 970 ml acetonnal készített elegyét 49 ml 2,2-dimetoxi-propánnal és 4,97 g loluol-4-szulfonsavval kezeljük. Az elegyet körülbelül 22 ’C-on 67 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót bepároljuk, és gyors szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Diklór-metán, metanol 19:1 arányú elegyével eluálva 39,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. 1,5 g adagot etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk 1,27 g mennyiségben. Olvadáspont: 185187 ’C, [ct]_D -86° (c = 0,8%, kloroform).

9. referenciapélda l-[2-Klór-6-[(2,2-difenil-etil)-aminoj-9H-purin-9il ] 1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 -metil-etilidén)-β-D- ríbofu ránu ronamid

5,66 g, 14,07 mmól l-(2,6-diklór-9H-purin-9-il)-ldezoxi-N-e til-2,3-0-( l-metil-etilidén)-3-D-ribofuránuronamidot' visszafolyató hűtő alatt 300 ml 2-propanolban 3,62 g, 18,3 mmól 2,2-difenil-etil-aminnal melegítünk 13,2 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin jelenlétében 6 óra hosszat. A lehűtött oldatot bepárolva barna habot kapunk, melyet szilícium-dioxidon tisztítunk etil-ace9

HU 211 914 A9 láttál és 7,31 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában.

NMR (δ, DMS0-d6): 0,62 (t,3H), 1,34 (s,3H), 1,53 (s,

3H), 2,82 (m, 2H), 4,05 (m, 1,5H), 4,54 (m, 2,5H),

5,40 (m, 2H), 6,18 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,50 (t, IH), 8,22 (s, IH), 8,40 (m, IH).

¹ R. R. Schmidt és munkatársai, Chem. Bér. 1980., 113, 2891.

10. referenciapéida [2-Klór-6-[(2,2-difeniI-etil)-amino]-9H-purin-9il]-1 -dezoxi-N-etilfLD-ribofuránuronamid 2,02 g l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-0-(l-metil-etilidén)-P-Dribofuránuronamidot 10 ml trifluor-ecetsavval és 1,1 ml vízzel kezelünk, és a kapott oldatot 20 ’C-on 2 óra hosszal keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 3,75 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 30 ml etanollal kezeljük, és 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot etanollal mossuk. Az összes szűríetet és mosófolyadékot bepároljuk, és a maradékot gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk. Etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegyével eluálva 1,96 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. NMR (δ. DMSO-d6): 1,05 (t, 3H), 3,22 (m, 2H). 4,04.2 (m, 2,5H), 4,30 (m, IH). 4,45-4.65 (m, 2,5H),

5,58 (d, IH), 5,72 (d, IH), 5,90 (d, IH), 7,14-7,40 (ni, 10H). 8,36 (t. IH), 8,43 (s, IH), 8.52 (t, IH).

11. referenciapélda [cisz-( +/-)]-! 3-[(M etil-szulfonil)-oxi 1-ciklopentillkarbaminsav-fenil-nietil-észter

0.163 ml. 2,1 mmól metánszulfonil-kloridot hozzáadunk 0.47 g, 2 mmól [cisz-(+/-))-(3-hidroxi-ciklopentiD-karbaminsav-fenil-metil-észter¹ és 0,293 ml, 2 mmól tnetil-amin 10 ml acetonnal készített kevert elegyéhez. 2 óra múlva további reagenst adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 1 óra hosszat hagyjuk állni. Hozzáadunk 70 ml vizet és 70 ml etil-acetátot, és a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,71 g szilárd anyagot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítunk, 50% etilacetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva 0,532 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely éterből átkristályosítva 84-86 C hőmérsékleten olvad.

¹ EP-A-322 242. számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés.

12. referenciapélda [transz-l +/-)]-[3-(N,N-Dimetil-amino)-ciklopentilj-karbaminsav-fenil-metil-észter

g. 6,38 mmól [cisz-(+/-)]-[3-[(metil-szulfonil)oxij-ciklopentilj-karbaminsav-fenil-metil-észter 33% dimetil-aminnal készített oldatát 30 ml etanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat. A lehűtött elegyet 250 ml vízzel hígítjuk, 3 x 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat éter és ciklohexán elegyéből kristályosítva 1,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 85-86 ’C-on olvad.

13. referenciapélda {transz-(+/-)]-3-(N,N-Dimetil-amino)-ciklopentilamin

1,4 g, 5,34 mól [transz-(+/-)]-[3-(N,N-dimetil-amino)-ciklopentil]-karbaminsav-fenil-metil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,17 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor felett hidrogénezzük 3 napig. A katalizátort leszűrjük, 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk, és egyesített szerves fázisokat bepároljuk nitrogén áramban, így 0,412 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

NMR (δ, CDClj): 1,25-1,65 (m, 3H), 1,7-1,85 (m,

IH), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,65 (m, IH),

3,48 (m, IH).

14. referenciapélda l transz-í+/-)]-(3-Azido-ciklopentil)-karbaminsavfenil-metil-észter

0,5 g, 7,69 mmól nátrium-azid 2 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 1,74 g, 5,55 mmól [cisz-(+/-)]-[3[(metán-szulfonil)-oxi]-ciklopentil]-karbaminsav-fenil-metil-észter 12 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, és az elegyet 100 ’C hőmérsékleten 0,5 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely szárítás hatására megszilárdul.

NMR (δ, CDCI,): 1,4-1,55 (m, IH), 1,6-1,85 (m. 2H),

1,95-2,3 (m, 3H), 4,05 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,72 (széles s, IH), 5.1 (s, 2H), 7,45 (s, 5H).

15. referenciapélda [transz-l+/-)l-(3-Amino-ciklopentil)-karbaminsavfenil-metil-észter

4,65 g, 0,0179 mmól [transz-(-t7-)]-(3-azido-ciklopentil)-karbaminsav-fenil-melil-észter 230 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük oly módon, hogy a kevert oldaton 40 percig hidrogént buborékoltatunk keresztül. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, és a szűrőbetétet 50 ml etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatot bepárolva 4,2 g olajat kapunk, melyet 50 ml 2 mól sósavval és 50 ml etil-acetáttal kirázunk. A szerves fázist 2 x 20 ml 2 mól sósavval extraháljuk, az egyesített vizes fázist nátrium-karbonát oldat hozzáadásával pH 8-ra állítjuk, és 3 x 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDCI,): 1,25-1,45 (m, 4H), 1,75 (t, 2H),

1,9-2,1 (m, IH), 2,1-2,3 (m, IH), 3,47 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,72 (széles s, IH), 5,1 (s, 2H), 7,47 (s,

5H).

16. referenciapélda [transz-(+/-)]-[3-[(Metil-szulfonil)-oxi[-ciklopentil]-karbaminsav-fend-metd-észter

1,42 ml, 18,35 mmól metánszulfonil-kloridot hozzá10

HU 211 914 A9 adunk 2,16 g, 9,19 mmól [transz-(+/-)]-(3-hidroxi-ciklopentilj-karbarrunsav-fenil-metil-észter¹ és 2,54 ml, 18,35 mmól trietil-amin 100 ml acetonnal készített kevert oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 2,75 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDC1₃): 1,45-1,6 (m, IH), 1,77-1,9 (m, IH),

1,9-2,1 (m, IH), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,3-2,45 (m,

IH), 3,0 (s, 3H), 4,25 (m, IH), 4,73 (széles s, IH),

5,1 (s, 2H), 5,2 (m, IH), 7,35 (s, 5H).

¹ Ep-A-322242. számú közzétett európai szabadalmi bejelentés.

77. referenciapélda

Jcisz-f+/-)]-(3-Azido-ciklopentil )-karbaminsav-fenil-metil-észter

0,74 g, 10,4 mmól nátrium-azidot feloldunk 4 ml vízben, és az oldatot hozzáadjuk 2,35 g, 7,25 mmól [transz-(+/-)]-[3-[(metilszuIfonil)-oxi]-ciklopentil]-karbaminsav-fenil-metil-észter 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 100 °C-on, majd lehűtjük és 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 1,92 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

NMR (δ. CDC1₃): 1,55-1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),

2.0-2,27 (m, 2H). 4,05 (m, IH), 4,17 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,1 (s, 2H). 7,35 (s, 5H).

18. referenciapélda

Jcisz-Í +/-)]-(3-Amino-ciklopentil)-karbaminsav-fenii-metil-észter

1,46 g. 5.61 mmól [cisz-(+/-)]-(3-azido-ciklopentil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 60 ml etanollal készített oldatát 0,2 g 10%-os palládium csonlszén katalizátoron hidrogénezzük oly módon, hogy az oldaton 30 percig buborékoltatunk hidrogént keresztül. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. 20 ml etanollal mossuk, és az egyesített szerves oldatot bepárolva 1,41 g olajat kapunk. 1 g adagot kirázunk 5 ml 2 m sósavval és 10 ml etil-acetáttal. Vizet adunk hozzá, és a vizes fázist 2 x 10 ml etil-acetáttal mossuk, a pH-t nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk, és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 0,37 g olaj formájú cím szerinti terméket kapunk.

NMR (δ, CDClj): 1,25-1,55 (m, 2H), 1,65-1,95 (m,

2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,52 (m, IH), 4,15 (m, IH),

5,1 (s, 2H). 5,33 (m, IH), 7,35-7,45 (m, 5H).

19. referenciapélda

2,5-Dih idro-lH-pirroi-1 -karbonsav-1,1 -dimetiletil-észler

84,2 g, 0,386 mól di-t-butil-pirokarbonátot hozzáadunk 25 g, 0,253 mól 70%-os tisztaságú 3-pirrolin 150 ml 1,4-dioxánnal készített jéghideg oldatához. 3 nap múlva az elegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 5 x 200 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiásan gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk. 30% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva 48,6 g olaj formájú cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (δ, CDClj): 1,45 (s, 9H), 4,12 (dd, 4H), 5,77 (m,

2H).

20. referenciapélda

3-J( 1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil)-6-oxa-3-azabiciklo[3.1.0. Jhexán

3,9 g, 0,0226 mól 80%-os m-klór-perbenzoesavat hozzáadunk 3,55 g, 0,021 mól 2,5-dihidro-lH-pirrol-lkarbonsav-l,l-dimetil-etil-észter 70 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyet 24 órát keverjük, ekkor további 0,27 g, 0,00156 mól persavat adunk hozzá, és még 4 órát keveijük. Hozzáadunk etil-acetátot, az elegyet 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiásan gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk. 30% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

NMR (δ, CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 3,42 (dd, 2H), 3,67 (s,

2H), 3,78 (dd, 2H).

27. referenciapélda [transzd+/-)l-3-Hidroxi-4-[(fenil-metil)-aminoJ-Ipirrolidin-karbonsav-1,1 -dimetii-etil-észter 1,32 g, 7,13 mmól 3-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]6-oxa-3-azabiciklo[3.1.0]hexán és 2 ml benzilamin 5 ml 1,4-dioxánnal és 5 ml vízzel készített oldatát 85 ’C-on 5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni 18 óra hosszat, és a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk, és 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (δ, DMSO-d6): 1,4 (s, 9H), 2,32 (széles s, IH),

2,93 (széles s, IH), 3,1 (széles t, 2H), 3,4 (m, IH),

3,7 (széles s, 2H), 3,97 (széles s, IH), 5,0 (d, IH),

7,15-7,35 (m,5H).

22. referenciapélda

J transz-ί +/-)J-3-Amino-4-hidroxi-l-pirrolidin-karbonsav-l.l-dimetil-etil-észter

1,1 g, 3,76 mmól [transz-(+/-)]-3-hidroxi-4-[(fenilmetil)-amino]- 1-pirrolidin-karbonsav-1,1 -dimetil-etilészter 150 ml etanollal készített oldatát 0,05 g 10%-os palládium/csontszén katalizátoron 3,5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, 50 ml etanollal mossuk, és az egyesített etanolos oldatot szárazra párolva egy olajat kapunk, amelyet 75 ml etil-acetátban veszünk fel. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 0,643 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (δ, CDClj): 1,45 (s, 9H), 1,6-2,2 (széles s, 3H),

HU 211 914 A9

3,1 (m, IH), 3,3 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,98 (m, IH).

23. referenciapélda

I-Amino-cikloprOpán-metanol

0,771 g, 35,4 mmól lítium-bór-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 9 ml, 70,8 mmól klór-trimetil-szilán hozzáadása közben keverjük, és az elegyet a teljes adagolás befejezése után 5 percig még keverjük. 1,95 g, 17,7 mmól 1-amino-l-ciklopropánkarbonsavat adunk ezután részletekben hozzá 5 perc alatt, és az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 30 ml metanolt, majd az elegyet bepárolva gumiszerű terméket kapunk, melyet 50 ml 20%-os kálium-hidroxid oldattal kezelünk és 4 x 75 ml diklór-metánnal extrahálunk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,286 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDCl,): 0,5-0,6 és 0,6-0,7 (m. 4H), 1,8 (s, 3H), 3,47 (s, 2H).

24. referenciapélda

I +/-i-4-Trtmetií-s;iííloxi-i H-pirrolidin-2-on 1 g. 8,39 mmól (+/-)-4-amino-3-hidroxi-vajsavat,

110 ml xilolt. 12,4 ml. 58,7 mmól hexametil-diszilazánt és 2 csepp klór-trimelil-szilánt melegítünk visszafolyató hűlő alatt, majd az elegyet 250 ml etanolba öntjük. A kapott oldatot bepárolva a kapott szilárd anyagot felvesszük 150 ml kloroformban, és Celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, gyors szilícium-dioxidon és 5-25% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva 0,757 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (δ. CDCl,): 0,1-0,2 (m. 9H), 2,28 és 2,55 (dd és dd. 2H). 3.25 és 3.6 (dd és dd, 2H), 4,5-4,6 (m, IH). 5,6-5.7 (m. IH).

25. referenciapélda (+/-)-4f (Metil-szulfonil)-oxi]-]H-pirrolidin-2-on 2.0 g, 11,5 mmól (+/-)-4-trimetil-sziliI-oxi-lH-pirrolidin-2-on 30 ml acetonnal készített elegyél 2,9 ml, 11,5 mmól 4 mól sósavval kezeljük, és az elegyet 45 percig keverjük, mielőtt bepárolva barna olajat kapunk. Az olajat 2 x 10 ml toluollal azeotróp desztillációnak vetjük alá, majd felvesszük 40 ml acetonban és 1,8 ml, 23 mmól metánszulfonil-kloriddal és 3,2 ml, 23 mmól trietil-aminnal 2,5 óra hosszat keveijük. További 0,9 ml, 11,5 mmól metánszulfonil-kloridot és 1,6 ml, 11,5 mmól trietil-amint adunk hozzá, és az elegyel 16 órát állni hagyjuk. 1,35 ml, 17,3 mmól metánszulfonil-kloridot adunk még hozzá 2,4 ml, 17,3 mmól trielil-aminnal, és az elegyet még 2 órát keveijük bepárlás előtt, és az így kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, és 5-10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 0,813 mennyiségben szilárd anyag formájában kapjuk, melyet etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva az

NMR (δ. CDCl,): 2,59 és 2,78 (dd és dd, 2H), 3,09 (s,

3H), 3,68 és 3,81 (bd és dd, 2H), 5,37-5,45 (m, IH), 5,5-5,7 (m, IH).

26. referenciapélda !+/- /4-Amino-1 H-pi rrolidin-2-on-hidroklorid 0,8 g, 4,9 mmól (+/-)-4-[(metil-szulfonil)-oxi]-lHpirrolidin-2-on és 0,384 g, 5,39 mmól nátrium-azid 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 65 óra hosszat keverjük, majd 50 ’C hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket 8 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk. 15 ml térfogatra koncentráljuk. Ezt az oldatot 25 ml etanolban hidrogénezzük, 0,165 g, 10%-os palládium/csontszén katalizátoron, oly módon, hogy az oldalon 1 óra hosszat hidrogént buborékoltatunk keresztül. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, és a szűrletet 10 ml-re pároljuk be, majd ezt 0,88 ml,

4.9 mmól 4 mólos sósavval keverjük. 3 óra múlva az elegyet bepároljuk, szárítjuk, a kapott szilárd anyagot fél óra hosszat keverjük etanolban, és leszűrjük. 0,402 g, 60% cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (δ, DMSO-d6): 2,2-2,58 (2xdd, 2H), 3,24 és 3,55 (2xdd, 2H), 3,85-3,96 (m, IH), 7.82-7,87 (széles s, IH), 8,3-8,5 (széles s, 3H).

27. referenciapélda lcisz-(+/-)]-(2-Hidroxi-ciklopentil)-karbaminsavfenii-metil-észter g, 58,4 mmól [cisz-(+/-)]-2-amino-ciklopentanol¹

100 ml 1,4-dioxánnal és 50 ml vízzel készített oldatát

30.9 g, 292 mmól nátrium-karbonáttal és 8,34 ml, 58,4 mmól klór-hangyasav-benzíl-észterrel kezeljük. A kapott elegyet egész éjjel 21 °C-on keverjük, majd 300 ml 2 n sósavba öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A teljes szerves oldatot 200 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 17,13 g olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon tisztítunk. Ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva 6,089 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDCl,): 1,4-2,1 (m, 7H), 3,88 (m, IH), 4,18 (m, IH), 5,11 (széles s, 3H), 7,35 (m, 5H).

¹ R. A. B. Bannard és munkatársai, Canad. J.

Chem., 1971.,49,2064.

28. referenciapélda /cisz-/ +/-)]- I2-[(Metil-szulfonil)-oxi]-ciklopentil]karbaminsav-fenil-metil-észter

1,85 ml, 23,9 mmól metánszulfonil-kloridot hozzáadunk 2,50 g, 10,6 mmól [cisz-(+/-)]-(2-hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav-fenil-metil-ész(er 125 ml diklór-metánnal készített kevert elegyéhez 21 °C-on. A kapott sárga oldatot egész éjjel keverjük 21 ’C-on, majd 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,20 g sárga olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon tisztítunk. Ciklohexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva 3,29 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában, amely állás hatására kristályosodik, olvadáspont: 74-76 ”C.

HU 211 914 A9

29. referenciapélda ltransz-(+/-)]-(2-Azido-ciklopentil)-karbaminsavfenil-metil-észter

3,23 ml, 10,3 mmól [cisz-(+/-)]-[2-[(metil-szulfonil)-oxi]-ciklopentil]-karbaminsav-fenil-metil-észter 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal és 10 ml vízzel készített oldatát 0,823 g, 12,66 mmól nátrium-aziddal keverjük és kezeljük. A kapott oldatot ezután 100 ‘C-os olajfürdőn 2,5 óra hosszat keverjük és melegítjük, majd hagyjuk lehűlni 21 °C-ra. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összes szerves oldatot 2 x 100 ml vízzel, majd 200 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,63 g sárga olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon tisztítunk. Ciklohexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 2 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

NMR (δ, CDCI,): 1,4-1,55 (m, IH), 1,6-1,8 (m, 3H),

1.9- 2,05 (m, IH), 2,05-2,2 (m, IH), 3,72 (m, IH),

3,90 (m. IH), 4,70 (széles s, IH), 5,12 (s. 2H), 7,35 (m. 5H); ir (CHBr,) 2101 cm-' (N,).

30. referenciapélda [transz-(+/-)]-(2-Amino-ciklopentil)-karbaminsavfenil-metil-észter

0.25 g [transz-(+/-)]-(2-azido-ciklopentil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 20 ml etanollal készített oldatát lassan hozzáadjuk 0,025 g 10%-os palládium csontszén katalizátor 2 ml etanollal készített szuszpenziójához nitrogén áramban. A szuszpenzión keresztül 20 percig hidrogént áramoltatunk, és az elegyet ezután azonnal öblítjük nitrogénnel és Celiten keresztül leszűijük. A szűrletet bepárolva 0,17 g olajat kapunk, melyet feloldunk 20 ml etilacetátban, és 2 x 25 ml 2 n sósavval extrahálunk. Az összes vizes oldatot 25 ml etil-acetáttal fedjük, és szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A vizes fázist további 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az összes oldatot 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,104 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

NMR (δ. CDCI,): 1,3-1,5 (m. 2H). 1,55-1.85 (m, 2H),

1.9- 2,25 (m, 2JH), 3,03 (q, IH), 3,60 (m, IH), 4,75 (széles s, IH), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).

31. referenciapélda l(3aa,4a. 6aa)-( +/-)}-N-[Tetrahidro-2,2-dimetil4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-il]-N-(fenil-metil)amin és (la,2$,3a)-2-(fenil-metil)-amino-l ,3-ciklopentándiol

2,5 g 25 mmól [(la,23,5ot)-(+/-)]-6-oxabiciklo|3.1 .Oj-hexán-2-ol¹, 2,75 ml 25,2 mmól benzil-amin és 15 ml víz elegyét visszafolyatő hűtő alatt 5 óra hosszat keverjük és melegítjük. Az oldatot bepárolva barna olajat kapunk, melyet feloldunk 30 ml acetonban, és 14 ml 2,2-dimetoxi-propánnal és 4,7 g 4-toluolszulfonsav-monohidráttal kezelünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt egész éjjel keverjük és melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. Az elegyet 200 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist 2 x 100 ml további etil-acetáltal extraháljuk, és a vizes és szerves oldatokat megtartjuk. A ossz szerves oldatot 50 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva barna olajat kapunk, melyet gyors szilícium-dioxidon tisztítunk, etil-acetát és ciklohexán 3:1 arányú elegyével eluálva 3,41 g [(3aa,4a,6aa)-(+/-)]-N-[tetrahidro2,2-dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxoI-4-il]-N-(fenilmetil)-amint kapunk hal vány barna olaj formájában. NMR (δ, CDCI,): 1,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,5, 1,8,

2,0 (ms, 4H), 3,80 (széles s, 2H), 4,24 (d, IH), 4,74 (t, IH), 7,2-7,45 (m, 5H).

Az egyesített vizes fázisokat bepárolva nedves szilárd anyagot kapunk, melyet 3 x 200 ml etil-acetáttal kirázunk. A szerves oldatot leszűrjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot gyors szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán és etanol, valamint 0,880 ammónia 50:8:1 arányú elegyével eluálva 0,410 g (lo:,2p,3a)-2-(fenil-metil)-amino-l,3-ciklopentándiolt kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában.

NMR (δ, DMSO-d₍₎!: 1,4-1,6, 1,65-1,85 (m, 4H). 2,05 (széles s, IH), 2,61 (l. IH), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,15-7,4 (m, 5H).

¹ T. Itoh és munkatársai, J. Ammónium. Chem Soc. 1979., 101. 159.

32. referenciapélda l(3aa,4a,6aal-( +/-)]-Tetrahídro-2,2-dimetil-4Hciklopenla-1,3-dioxol-4-amin

3,2 g, 12,9 mmól [(3aa,4oc,6aa)-(+/-)]-N-[tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-il]-N-(feni Imetil)-amin 80 ml etanollal készített elegyét 1 g 10%os palládium csontszén katalizátor felett hidrogénezzük 5,5 óra hosszat. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és 2,02 g cím szerinti vegyületet kapunk halványszürke folyadék formájában.

NMR (δ, DMSO-d₆): 1,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,51,6, 1,65-2,0 (ms, 4H). 3,19 (d, IH). 4.12 (d, IH),

4,61 (t, IH).

33. referenciapélda (Ια, 2β,3α)-2-Amino- 1,3-ciklopentándiol

0,38 g (la,2p,3a)-2-(fenil-metil)-amino- 1,3-ciklopentándiol 20 ml etanollal készített elegyét 0,125 g 10%-os palládium csontszén katalizátoron hidrogénezzük 7 óra hosszat. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj formájában, amely tárolás közben 4 ’Con szilárdul meg.

NMR (δ, DMSO-d₆): 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),

3,2-3,55 (m, 3H), 4,7 (m, 2H).

34. referenciapélda llR-(exo, exo) ]-5,6-Dihidroxi-2-azabiciklo/2.2.1 ]heptán-3-on

12,67 g 108 mmól N-metil-morfolin 39 ml vízzel készített elegyét 4 ml osmium-tetroxid 2,5%-os t-butanolos oldatával és 16 ml t-butanollal kezeljük és kever13

HU 211 914 A9 jük. 10 g, 91,6 mmól [lR-(exo,exo)]-2-azabicikIo[2.2.1]hept-5-én-3-on^l 50 ml t-butanollal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A kapott barnásfekete oldatot 30 percig 70 “C-on keverjük, majd lehűtjük 55 “C-ra 25 perc alatt. Hozzáadunk 0,900 g hidrogén-szulfitot, és az elegyet 30 ’C-ra hűtjük, és 30 percig keverjük 30 ’C-on. Hozzáadunk 4 g aktivizált csontszenet, és az elegyet 25-30 ’C-on 30 percig keverjük. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, a maradékot 3 x 20 ml metanollal mossuk. Az összes szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, és 3 x 20 ml toluolból azeotróp desztilláciőnak vetjük alá. A maradékot 100 ml metanolban refluxig melegítjük, majd forrón leszűrjük és 35 ml-ig bepároljuk. 4 ’C-on egész éjjel állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, 2 x 10 ml hideg metilezett szesszel mossuk, szárítjuk. 7,69 g cím szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyag formájában, [a]_D -99° (H₂O, c= 1,4%).

¹ S. J. C. Taylor és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Commun.. 1990., 1120.

35. referenciapélda l IS-( I α.2β, 3β, 4a)j-4-Amino-2,3-dihidroxi-cikIopentán-karbonsav-metil-észter-hidrokloridsó

11.815 g 11 R-(exo.exo)]-5,6-dihidroxi-2-azabiciklo|2.2.1 ]heptán-3-on 85 ml 3N-sósavval készített oldatát 1 óra hosszat melegítjük és keverjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. majd 2 x 40 ml metanolból lepároljuk, végül 6 x 40 ml toluolból is lepároljuk. A maradékot 70 ml 1 n metanolos sósavval kezeljük, majd visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. A lehűtött elegyet vákuumban bepároljuk, és hozzáadunk 100 ml 2-propanolt, és az elegyel 1 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a maradékot szárítjuk. 16,095 g cím szerinti vegyületet kapunk szürke szilárd anyag formájában.

NMR (δ. DMSO-d6): 1.70 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,75 (m. IH). 3.30 (m, IH). 3,65 (s, 3H), 3,75 (t, IH),

4,05 (t. IH), 4,15 (m, 2H), 8,25 (s, 3H).

36. referenciapélda (lS-(la,2$,3$,4a.)J-2,3-Dihidroxi-4-ll(fenil-metvxi)-karbonil]-amino]-ciklopentán-karbonsav-metilészter

2,054 g |lS-(lot^^,4a)]-4-amino-2,3-dihidroxiciklopentán-karbonsav-metil-észter-hidroklorid-só 35 ml vízzel készített oldatát 0 ’C-ra lehűtjük, majd 3,19 g nátrium-karbonáttal kezeljük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk cseppenként 1,52 ml klórhangyasav-benzil-észter 60 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 0-5 'C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk 21 °C-ra melegedni és 2,5 órát keverjük. A szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, 2 n sósavval mossuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk friss etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 2,702 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. 0,7 g kis mennyiséget átkristályosítunk 2-propanolból, és 0,058 g analitikai mintát kapunk fehér tűk formájában.

Elemanalízis a C₁₅H]9NO₆ képletre számítva: Számított: C% = 58,25; H% = 6,2; N% = 4,5;

Talált C% = 58,4; H% = 6,25; N% = 4,45.

37. referenciapélda [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-Tetrahidro-2,2-dimetil-6[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-4H-ciklopental,3-dioxol-4-karbonsav-metil-észter

21,385 g [15-(1α,2β,3β,4α)]-2,3-ώ1ηάΓθχί-4-[[(ίβnil-metoxi)-karbonil]-amino]-ciklopentán-karbonsavmetil-észter 400 ml acetonnal készített oldatát 75 ml

2,2-dimetoxi-propánnal és 1,58 g toluol-4-szulfonsavval kezeljük, és az oldatot 21 ’C-on egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és őzbarna színű szilárd anyagot kapunk, melyet diizopropil-éterből átkristályosítva 18,452 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. NMR (δ, CDCl,): 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d,

IH), 2,45 (m, IH). 3.00 (d, IH), 3,70 (s, 3H), 4,15 (t, IH), 4,50 (d, IH), 4,80 (d, IH), 5,10 (t, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).

38. referenciapélda [3aR-(3aOL,4a,6a.6aa)}-6-Aniina-tetrahidro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxol-4-karbonsav-metil-észter

18,4 g, 52,67 mmól [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)l-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amíno]4H-ciklopenta-l,3-dioxo)-4-karbonsav-metil-észter 400 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,87 g 10%-os palládium csontszén katalizátor 100 ml etanollal készített szuszpenziójához nitrogén áramban. Az elegyet ezután 6 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet bepárolva 11,304 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

NMR (δ, CDCl,): 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 2H), 1,45 (s,

3H), 1,95 (dt, IH), 2,30 (dt, IH), 2,90 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, IH), 5,10 (d, IH).

39. referenciapélda !3aR-(3aa,4a,6a,6aa.)l-Tetrahidm-6-(formil-amino)-2,2-dimetil-4H-ciklopenla-] ,3-dioxol-4-karbonsav-metil-észter

3,2 g, 36,37 mmól hangyasav-ecetsav-anhidridet 1,37 ml hangyasavból és 3,46 ml ecetsav-anhidridből állítunk elő 50 ’C-on 2 óra alatt. Ezután lassan 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban hozzáadjuk az elegyet 6,062 g, 28,16 mmól [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-amino-tetrahjdro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxol-4-karbonsav-metilészter 100 ml éterrel készített kevert oldatához. Az elegyet 21 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristá14

HU 211 914 A9 lyosítjuk, így 4,2434 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszín kristályok formájában.

NMR (δ, CDClj): 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d,

IH), 2,50 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (d, IH), 6,80 (m, IH), 8,15 (s, IH). Az anyalúgokat bepároljuk, a maradékot szilíciumdioxidon tisztítjuk, diklór-metán és metanol 25:1 arányú elegyével eluálva további 1,762 g cím szerinti vegyületet kapunk.

40. referenciapélda í 3aR-( 3aa,4a, 6aa)J- Tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-1,3-dioxol-4-karbonsav-metil-észter 6,014 g, 24,72 mmól [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-tetrahidro-6-(formil-amino)-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxol-4-karbonsav-metil-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát-40 C-on cseppenként 8,27 ml, 59,3 mmól trietil-aminnal és 2,31 ml, 24,72 mmól foszforil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet -40 C-on 20 percig keverjük, majd hagyjuk 21 °C-ra melegedni, és 5 óra hosszat keverjük. Az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, amely 25 g nátrium-karbonátot tartalmaz, és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, és bepároljuk. 2 x 50 ml toluollal azeotróp desztilláljuk. A maradékot egész éjjel 4 C-on tároljuk. 9,31 ml, 34.61 mmól tri-n-butil-ón-hidrid 400 ml vízmentes toluollal készített oldatát 100 °C-on nitrogénáramban melegítjük és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük a fenti maradék 150 ml vízmentes toluollal készített oldatát. Ugyanakkor 0,27 g 2,2’-azobisz(2-melil-propionitril)-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük 110 C-on, majd hagyjuk 21 C-ra lehűlni, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva. 2,709 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában.

NMR (δ. CDCI,): 1.30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2.10 (τη. IH), 2,90 <d, IH), 3,70 (s, 3H), 4.70 0, IH). 4.85 (d, IH).

41. referenciapélda l3aR-( 3au,4a, 6aa)f Tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-1,3-dioxol-4-karbonsav

2,492 g, 12,45 mmól [3aR-(3aa,4a,6aa)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-karbonsavmetil-észter 50 ml vízzel és 5 ml metanollal készített elegyét 2,10 g, 37,35 mmól kálium-hidroxiddal kezeljük, és az elegyet 21 C-on 2,5 órát intenzíven keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd jéggel hűtjük és 50 ml etil-acetáttal fedjük. Az elegyet 2 n sósavval pH 2-re savanyítjuk, és a vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,318 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Hexánból egy kis mennyiséget átkristályosítva 0,13 g analitikai mintát kapunk, amely 72-73 C-on olvad .

Elemanalízis a C₉H|₄O₄ képletre számítva:

Számított: C% = 58,05; H% = 7,6;

Talált C% = 58,1; H% - 7,7.

42. referenciapélda

13aR-(3aa,4a,6aa.)]-(Tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-l,3-dioxoI-4-il)-karbaminnsav-fenit-metil-észter

4,27 g, 22,9 mmól [3aR-(3aa,4a,6aa)]-tetrahidro2.2- dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-karbonsav 100 ml vízmentes 1,4-dioxánnaI készített oldatát nitrogén áramban 4,75 ml, 45,88 mmól benzil-alkohollal, 3,20 ml, 22,94 mmól trietil-aminnal és 4,94 ml, 22,94 mmól difenil-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott oldatot 90 ’C-on egész éjjel keverjük és melegítjük, majd hagyjuk 21 ’C-ra lehűlni, vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban és 1 n sósavval mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. A benzil-alkohol feleslegét benzil-acetátként történő eltávolítása érdekében az olajat feloldjuk 150 ml diklór-metánban, lehűtjük 5-10 ’C-ra és 5,6 g, 45,9 mmól 4-dimetil-amino-piridinnel és 4,33 ml. 45,9 mmól ecetsav-anhidriddel kezeljük. A kapott oldatot 1,5 óra hosszat 21 ’C-on keverjük, majd 100 ml 2 n sósavval mossuk. A vizes fázist 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 200 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilícium-dioxidon tisztítjuk. Éter és ciklohexán 2:1 arányú elegyével eluálva 4,588 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDClj): 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,90 (dd, IH), 2,10 (m, IH), 3,95 (t, IH), 4,45 (d, IH), 4,60 (m, IH), 4,70 (t, IH), 5,10 (s,2H), 7,35 (s,5H).

43. referenciapélda [3aR-(3aO.4a,6aCt.)]-Tetrahidm-2.2-dimetil-4Hciklopenta-1,3-dioxot-4-amin 2 g, 6,86 mmól [3aR-(3aoc,4a,6aa)]-(tetrahidro2.2- dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-il)-karbaminsavfenil-metil-észter 80 ml etanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,20 g 10%-os palládium csontszén katalizátor etanollal készített kevert szuszpenziójához nitrogén áramban. A szuszpenziót 4,5 óra hosszat 21 ’C-on hidrogénezzük, majd Celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, 1,053 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában.

NMR (δ, CDCI,): 1,25-1,45 (m, 9H), 1,75-2,10 (m, 3H), 3,40 (d, IH), 4,20 (d, IH), 4,75 (t, IH).

44. referenciapélda (S)-3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-hexán-dikarbonsav-l-metil-6-(fenil-metil)-észter 2 ml 4-etil-morfolint hozzáadunk 6,75 g, 20 mmól t-butoxi-karbonil-L-glutaminsav-5-benzil-észter 60 ml etil-acetáttal készített oldatához 0 ’C-on. Ezután 2,61 ml, 20 mmól klór-hangyasav-i-butil-észtert adunk hozzá, és így csapadékot kapunk, és az elegyet 15 percig 0 ’C-on keverjük, mielőtt leszűrnénk Celiten keresztül egy lombikba 0 ’C-on. A szűrőbetétet előhűtött etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófo15

HU 211 914 A9 lyadékot 30 mmól diazometánnal kezeljük 100 ml éterben 5 perc alatt, és a reakcióelegyet 0 ’C-on hagyjuk 3 óra hosszat, mielőtt szobahőmérsékletre melegítenénk. A diazometán feleslegét eltávolítjuk úgy, hogy az oldaton nitrogént buborékoltatunk keresztül, majd ezután az oldatot bepárolva sárga gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumiszerű anyagot feloldjuk 100 ml metanolban, 1,0 g, 4,4 mmól ezüst-benzoáttal és 10 ml, 70 mmól trietil-aminnal kezeljük, majd 2,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A fekete oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel, 2 x 100 ml vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 100 ml telített sóoldattal mossuk. A magnézium-szulfát felett szárított szerves fázist bepárolva sárga olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilicium-dioxidon tisztítunk, eluálószerként 15-50% etil-acetát ciklohexánnal készített gradiensét használjuk. 1,972 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, melyet ciklohexánból kristályosítva az olvadáspont 6061 C. [a]_D-21‘ (kloroform, c= 1%).

45. referenciapélda (S)-(3-Oxo-ciklopentilfkarbaminsav-l,] -dimetiletil-észter

5.83 ml. 2,5 mól n-butil-lítium hexános oldatot hozzácsepegtetjük 3,16 ml, 15 mmól 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazán 30 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 4 ’C hőmérsékleten. 20 perc múlva az oldatot 60 ’C-ra hűtjük, és 10 ml tetrahidrofuránban hozzácsepegtetünk 1,522 g, 4,16 mmól (S)-3-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-hexán-dikarbonsav-6-(fenil-metil)1 -metil-észtert 5 perc alatt. Az oldatot 10 percig keverjük, majd 5 ml pufferrel a pH-t 7-re állítjuk, és az elegyel ezután 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, és hozzáadunk 300 ml pH 7 puffért. A vizes fázist 2 mól sósavval pH 6,5-re igazítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepárolva szilárd anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 45 ml etanolban, és 0,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátoron 4 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogént nitrogénnel helyettesítjük, és a reakcióelegyet további 18 óra hosszat keverjük, majd Celiten keresztül leszűrjük, és a szűrőbetétet etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, bepároljuk, a kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként 25-40% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. 0,437 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, melyet izopropiléterből álkristályosítva az olvadáspont 97-98 ’C. [a]_D 48° (kloroform, c = 0,52%).

referenciapélda (lS-transzf(3-Hidroxi-ciklopentilfkarbaminsav1,1 -dimetil-etil-észter

1,99 ml tetrahidrofuránban oldott 1 mólos lítiumtrisz(l,2-dimetil-propil)-bórhidrid oldatot 3 ml tetrahidrofuránnal hígítunk, lehűtjük -78 ‘C-ra, majd cseppenként kezeljük 0,38 g, 1,66 mmól (S)-(3-oxo-cíklopentil)karbaminsav-l,l-dimetil-észter 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával 0 ’C-on. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük -78 ’C-on, majd 1 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 2 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 20 ml vízzel és 30 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A szenynyezett kapott terméket gyors szilicium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként először 15% etilacetátot tartalmazó ciklohexánt, majd tiszta etil-acetátot használunk. Az első frakciókban 0,16 g (1 S-cisz)-(3-hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert kapunk olaj formájában.

NMR (δ, CDC1₃). 1,43 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 6H),

3,97—4.10 (m, IH), 4,32^4,40 (m, IH), 5,00-5,12 (m, IH).

A további frakciókból kapjuk a 0,124 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, melyet diizopropil-élerböl kristályosítunk. Olvadáspont: 83-85 ’C. [a]_D +1,4’ (kloroform, C = 0,54%).

47. referenciapélda

(]S-transzflI3-(Formiloxiflciklopentilfkarbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter

0,164 ml, 1,23 mmól dietil-azo-dikarboxilátot hozzácsepegtetünk 0,124 g, 0,61 mmól (lS-cisz)-(3-hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észter, 0,323 g, 1,23 mmól trifenil-foszfin és 0,046 ml, 1,23 mmól hangyasav kevert oldatához. Az oldatot bepároljuk, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk gyors sziliciumdioxidon, eluálószerként 10-30% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. 0,07 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér tűk formájában. Diizopropiléterből kristályosítva az olvadáspont 84-85 ’C. [a]_D-12,7’ (kloroform, C = 0,55%).

48. referenciapélda (lS-transz)-(3-Hidroxi-cikÍopentilfkarbaminsav1,1-dimetil-etil-észter

0,081 g, 0,35 mmól (lS-transz)-[3-(formil-oxi)-ciklopentil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észter 3 ml metanollal készített oldatát 0,707 g, 7,06 mmól káliumhidrogén-karbonát 1,5 ml vízzel készített szuszpenziójával kezeljük, és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a vizes fázist 2 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilicium-dioxidon tisztítunk. Eluálószerként 30-40% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. 0,037 g cím szerinti vegyületet kapunk diizopropiléterből kristályosítva. Olvadáspont: 83-85 ’C. [a]_D0.0’ (kloroform, c = 0,55%).

49. referenciapélda (Sfl[ ]-[[(Metil-szulfonil foxi j-metil ]-2-fenil-etilfl karbaminsav-fenil-metil-észter

6,45 ml metánszulfonil-kloridot hozzáadunk 12 g,

HU 211 914 A9

0,042 mól (S)-[l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-karbaminsav-fenil-metil-észler¹ és 11,7 ml trietil-amin 190 ml acetonnal készített kevert oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet fél óra hosszat keverjük, majd 700 ml vízzel és 600 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatot 2 x 500 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet gyorskromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként 40-60% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánl használunk. 13,95% cím szerinti vegyületet kapunk, MH+ = 364.

¹ A. Correa és munkatársai, Synth. Commun., 1991., 21(1), 1.

50. referenciapélda (S)-11-lAzida-metilf-2-fenil-etil j-karbaminsav-fenil-metil-észter g, 5,5 mmól (S)-[l-[[(metil-szulfonil)-oxi]-metil]2-fenil-etilJ-karbaminsav-fenil-metil-észter 35 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 80 ’C-on 4,5 óra hosszat 0,43 g, 6,6 mmól nátrium-aziddal melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 100 ml jeges vízbe és 70 ml etil-acetátba öntjük. A vizes fázist 2 x 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, melyet gyorskromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. 1,51 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. MH⁺ = 312.

51. referenciapélda (S)-l l-(Amino-metil)-2-fenil-etil ]-karbaminsav-fenii-metil-e'szter

0,104 g, 0,323 mmól (S)-[l-(azidometil)-2-feniletil]-karbaminsav-fenil-metil-észter 5 ml etanollal készített oldatát 0,019 g 10%-os palládium csontszén katalizátoron 20 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárolva olajat kapunk, melyet 15 ml etil-acetátban felveszünk, és az oldatot leszűrjük. A szűrletel bepárolva 0,102 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely állás hatására megszilárdul. MH⁺ = 284.

52. referenciapélda (S)-ll-UK 1,1 -Dimeti!-etoxi)-karbonil]-amino]-meti!]-2-fenil-eril]-karbaminsav-fenil-metíÍ-észter 80 ml vizel, 3,91 g, 3,69 mmól nátrium-karbonátot és 8,05 g 3,69 mmól di-t-butil-pirokarbonátot hozzáadunk 3,5 g, 12,3 mmól (S)-[l-(amino-metil)-2-feniletilj-karbaminsav-fenil-metil-észter 80 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához, és az elegyet 3,3 óra hosszat keverjük. 500 ml etil-acetátot és 500 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázist 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítunk. 10-27% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva 3,093 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDC1₃): 1,42 (s, 9H), 2,76 és 2,82-2,93 (dd és m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,87-4,0 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).

53. referenciapélda (S)-(2-Amino-3-fenil-propil)-karbaminsav-l ,1 -dimetil-etil-észter

2,89 g, 7,51 mmól (S)-[l-[[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-metil]-2-fenil-etil]-karbaminsav-fenilmetil-észter és 0,171 g 10%-os palládium csontszén 70 ml etanollal készített elegyét hidrogén áramban 2 napig keveijük. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, és a szűrletet bepárolva 2,18 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDCl,): 1,43 (s, 9H), 2,5-2,62 és 2,83 (m és dd. 2H), 3,0 és 3,1-3,25 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, IH), 5,0-5,15 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 5H).

54. referenciapélda (S)-[]-(Hidroxi-melil)-2-(3-piridinil)-etil]-karbaminsav-1,1 -dimetii-elii-észter

1,804 g, 6,77 mmól (S)-[2-[[( 1.1 -dimetil-etoxi)karbonil]-amino]-3-(3-piridinil)]-propionsav 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét lehűtjük -10 ’C-ra, és hozzácsepegtetünk 0,74 ml, 6,77 mmól 4-metil-morfolint, majd 5 perc múlva 0,65 ml, 6,77 mmól klórhangyasav-metil-észtert. Az oldatot 25 percig keverjük, majd részletekben szűrés után hozzáadjuk 0,64 g, 16,1 mmól nátrium-bór-hidrid 25 ml vízzel, 0 ’C-on készített kevert oldatához. A reakcióelegyet 25 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 3 óra hosszat. Az oldat pH-ját 2 n sósavval pH 3-ra állítjuk be, és 0,7 óra hosszat keverjük, majd a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 7-re állítjuk. Az elegyet 3 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyors szilíciumdioxidon oszlopkromatografálva tisztítjuk, diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluáljuk. A szennyezett frakciókat erről az oszlopról újra tisztítjuk, és hozzáadjuk az oszlopról kapott tiszta frakciókhoz, így kapjuk az 1,274 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDC1₃): 1,4 (s, 9H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, IH), 4,8^1,9 (m, IH), 7,2-7,3, 7,6 és 8,45-8,52 (m, d, m, 4H).

55. referenciapélda (S)-$-Amino-3-piridin-propanol-dihidroklorid 1,27 g, 5,03 mmól (S)-[l-(hidroxi-metil)-2-(3-piridinil)-etil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észter 3 ml

1,4-dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 10 ml sósavval telített 1,4-dioxánt, majd további 10 ml 1,4dioxánt. 2 óra múlva szobahőmérsékleten a kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, 5 ml 1,4-dioxánnal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,928 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, DMS0-d6): 3,11 (benzodioxin, 2H), 3,4-3,7 (m, 3H), 7,86 (dd, IH), 8,1-8.3 (széles s, 3H), 8,45 (d, IH), 8,81 (d, IH), 8,9 (s, IH).

HU 211 914 A9

56. referenciapélda (3aa,5a.6aa)-(Tetrahidro-2,2-dimeiil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-5-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter

2,00 g, 10,74 mmól (3aa,5a,6aa)-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l ,3-dioxol-5-karbonsav’ vízmentes

1,4-dioxánnal készített oldatát nitrogén áramban 2,22 ml,

21,5 mmól benzil-alkohollal, 1,50ml, 10,74 mmól trietilaminnal és 2,31 ml, 10,74 mmól difenil-foszforil-aziddal kezeljük. A kapott oldatot olajfürdőn 90 C-on egész éjjel keverjük, majd hagyjuk 21 C-ra lehűlni. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 80 ml etil-acetáttal és 80 ml 1 n sósavval kirázzuk. A vizes fázist 50 ml friss etil-acetáttal extraháljuk, és az összes szerves oldatot 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7,24 g halványsárga olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon tisztítunk. Dietil-éter és ciklohexán 2:1 arányú elegyével eluálva 2,055 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

NMR (δ. CDClj): 1.25 (s, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,25 (dd, 2H), 4,25 (m, IH), 4,5-4,7 <m,

3H), 5,10 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H).

¹ W. H. Rastetter és D. P. Phillion, J. Org. Chem., 1981., 46. 3204.

57. referenciapélda <3aa,5a,6aa)-Tetrahidro-2.2-dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxol-5-amin

2,05 g, 7,06 mmól (3aa,5a,6aa)-(tetrahidro-2,2-dimelil-4H-ctklopenta-1,3-dioxol-5-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter 50 ml etanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,210 g 10%-os palládium csontszén katalizátor etanollal készített kevert szuszpenziójához nitrogén áramban. Az elegyet ezután egész éjjel keverjük és hidrogénezzük, majd Celiten keresztül leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,24 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, mely 4 °C-on állás hatására megszilárdul. Olvadáspont: 55-57 C. NMR (δ. CDClj): 1,25 (s, 3H), 1,2-1,5 (m. 2H), 1,45 (s, 3H). 2,10 (dd. 2H), 3,60 (m, IH), 4,52 (m, 2H).

58. referenciapélda < I a,2a,4fi)-4-Amino-1,2-ciklopentadiol-hidrokIorid

Az 56. referencia példa szerinti (3aa,5a,6aa)-(tetrahídro-2,2-dimetil-4H-cíklopenta-1,3-dioxoI-5-iI)-karbaminsav-fenil-metil-észter 70 ml etanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük vízmentes nitrogén áramban 0,190 g 10%-os palládium csontszén katalizátorhoz. Az elegyet 21 “C-on egész éjjel hidrogénezzük, majd Celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet 2,5 mól sósavval kezeljük 20 ml etanolban és 2 ml vízben, és az elegyet 3,5 óra hosszat 65 C-on melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot további 2,5 mól sósavval kezeljük. 15 ml etanolban és 1 ml vízben az oldatot 2 óra hosszat 65 C-on melegítjük, majd bepárolva 0,995 g fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,373 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. NMR (δ. DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m,

2H), 3,60 (m, IH), 4,00 (s, 2H), 4,60 (széles s, IH),

8,05 (széles s, 3H).

59. referenciapélda

5-Amino-l H-terazol-etánamin

6,0 g, 58,2 mmól 5-amino-terazol 8,36 g, 208 mmól nátrium-hidroxid 30 ml acetonitrillel készített elegyét fél óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 7,26 g, 62,4 mmól 2-klór-etil-amin-hidrokloridot, és 0,788 g, 2,32 mmól terabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük. Az elegyet leszűijük, a szűrletet bepárolva olajat kapunk, melyet felveszünk 48%-os vizes hidrogénbromidban. Az oldatot 150 ml etanollal hígítjuk, majd bepárolva olajat kapunk, amely hamar megszilárdul. A szilárd anyagot forró etanollal kezeljük, és így barna, gumiszerű anyagot kapunk, melyet feloldunk vízben, és az oldatot szárazra pároljuk. 1,62 g szilárd anyagot kapunk a szárítás után. Az etanol térfogatát lecsökkentjük, és hagyjuk kristályosodni. A kapott 0,879 g szilárd anyagot egyesítjük, és etanolban nátrium-hidroxid enyhe feleslegével keverjük, ameddig tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot gyors szilícium-dioxidra előabszorbeáljuk, és diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1 - 30:8:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 0,217 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. MH⁺ = 129.

60. referenciapélda (transz)-(4-Amino-ciklohexíÍ)-karbaminsav-fenilmetii-észter

22,8 g, 200 mmól transz- 1,4-ciklohexán-diamin 100 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát lehűtjük 5-10 °C-ra, és 4,98 g, 20 mmól l-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-oxiJ-2,5-pirolidin-dionnal kezeljük 50 ml dioxánban 3 óra alatt. Az elegyet 21 “C-ra melegítjük, majd további 2 órát keverjük és leszűrjük. A szűrletet bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet sziliciumdioxidon tisztítunk és diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluáljuk. 2,58 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag Formájában. MH⁺ = 249.

61. referenciapélda (transz)-(4-N,N-Dimetil-amino-ciklohexil)-karbaminsav-fenil-metil-észter

0,2 g, 0,805 mmól (transz)-(4-amino-ciklohexil)karbaminsav-fenil-metil-észter 5 ml formaldehiddel és 0,1 ml hangyasavval készített oldatát 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. További

2,5 ml formaldehidet adunk hozzá, és a reakciót még

2,5 óra hosszat folytatjuk. A lehűtött elegyet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 2 x 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilicium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluálva olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. MH* = 279.

HU 211 914 A9

62. referenciapélda transz-(4-N,N-Dimetil-amino)-ciklohexil-amin 0,245 g, 0,887 mmól transz-(4-N,N-dimetil-aminociklohexil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 10 ml etanollal készített oldatát 0,03 g, 10%-os palládium csontszénen 50 óra hosszat hidrogénezzük, és további 0,05-0,05 g katalizátort adunk hozzá, két ízben változtatva a katalizátort. A reakcióelegyet leszűrjük, a katalizátort etanollal mossuk, bepároljuk a szűrletet és a mosófolyadékot, és így 0,097 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

NMR (δ, CDC1₃): 1,0-1,05 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 2H),

1,4-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, IH), 2,27 (s, 6H), 2,58-2,72 (m, IH).

63. referenciapélda (lS-cisz)-l3-((Metil-szulfonil)-oxi]-ciklopentil]karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észter

0,98 ml, 12,6 mmól metánszulfonil-kloridot hozzáadunk 1,41 g, 7,01 mmól (lS-cisz)-(3-hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav-l,l-dimetil-elil-észter és 1,76 ml, 12,6 mmól trietil-amin 55 ml acetonnal készített kevert elegyéhez 4 ”C-on. A kapott elegyet, amely fehér csapadékot tartalmaz, 4 “C-on 1 óra hosszat keverjük, majd még 2,25 óra hosszat keveijük 21 “C-on, ezután 150 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, Az összes szerves oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 25 ml forró dietil-éterben, lehűtjük 2 óra hosszat 4 “C-ra, majd ezután hozzáadunk 25 ml ciklohexánt. és ettől azonnal csapadék keletkezik. Az elegyet 3 óra hosszat még 4 °C-on állni hagyjuk, ezután a szilárd anyagot leszűrjük, hideg ciklohexán és dietil-éter 2:1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk, és 1,202 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. amely 88-89 C-on olvad. [ct]_D -11,11“ (kloroform, c = 0.54%).

64. referenciapélda (I S-transz)-[3-(N, N-üimetil-amino)-ciklopentil /karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter

1,452 g, 5,20 mmól (lS-cisz)-[3-[(metil-szulfonil)oxi]-ciklopentil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert 25 ml dimetil-amin 33%-os etanolos oldatában 3,75 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 3x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az ossz szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva sárga gumit kapunk, melyet szilicium-dioxidon tisztítunk, diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1-30:8:1 arányú elegyével eluálva 0,988 g, 83% barna filmet kapunk. Ennek egy adagját izopropil-éteres oldatból bepárolva 0,139 g cím szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyag formájában, amely 65-67 “C-on olvad. [a]_D —40,35° (kloroform, c = 0,57%).

65. referenciapélda (lS-transz)-3-(N,N-Dimeiil-amino)-ciklopentilamin-dihidroklorid-só

0,537 g, 2,35 mmól (lS-transz)-[3-(N,N-dimetilamino)-ciklopentil]-karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észter 4 ml 1,4-dioxánnal készített elegyét telített hidrogén-klorid 15 ml 1,4-dioxánnal készített oldatával kezeljük, és további 8 ml 1,4-dioxánt adunk hozzá. 50 perc múlva 21 'C-on egy további adag 5 ml 1,4-dioxánnal készített sósav-oldatot adunk hozzá, és még 2,5 óra múlva a homályos oldatot bepároljuk, és így kapunk egy beigeszínű szilárd cím szerinti vegyületet, amelyet azonosítás nélkül használunk fel.

66. referenciapélda

6-Amino-2-piridin-metán-amin

0,65 g, 3,96 mmól 6-acetil-amino-piridin-2-karboxaldehid¹ 150 ml ammóniával telített etanollal készített oldatát 0,32 g 10%-os palládium csontszénen hidrogénezzük 24 óráig. A katalizátort Kieselguhron keresztül leszűrve eltávolítjuk, és 2 x 50 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet felveszünk 20 ml 2 m nátrium-hidroxid-oldatban, és 60 C-on 2 óra hosszat melegítjük. A lehűtött elegyet bepároljuk kis térfogatra ( =1,5 ml), és 5 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és nyers cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.

¹ Abarca, B. és munkatársai, Tetrahedron, 1989., 45(22). 7041.

1. példa (lS-transz)-l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-aminol-2-l(3-hidroxi-ciklopentiI)-amino]-9H-purin-9il]-N-etiI-2,3-0-(}-metil-etilidén)-fí-D-ribofuránitronamid

0,138 g, 0,69 mmól (lS-transz)-N-(3-hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert 2 ml 1,4-dioxánban fél óra hosszat kezelünk 2 ml sósavval telített

1,4-dioxánnal. Az oldatot szárazra pároljuk, 2 x 5 ml metanollal azeotróp desztilláljuk, majd feloldjuk 4 ml metanolban és hozzáadjuk 0,011 g, 0.65 mmól nátrium-hidroxid 4 ml metanollal készített oldatához. A metanolt nitrogénnel kifújjuk, és a kapott filmet feloldjuk 0,5 ml dimetil-szulfoxidban. Ezt az oldatot hozzáadjuk 0,127 g, 0,69 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9il]-1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 -metil-etilidén)-(}-D-ribofuránuronamidhoz, és az elegyet 140 C-on 27 óra hosszat melegítjük. A lehűtött elegyet 40 ml etil-acetáttal és 40 ml vízzel hígítjuk, és a szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat gyors szilicium-dioxidon oszlopkromatografáljuk, és először 60% etil-acetáttal eluáljuk ciklohexánban, majd fokozatosan tiszta etil-acetáttal, és végül 0,029 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítunk. MH’ = 628. [a]_D+ 1,9’ (kloroform, c = 0,53%).

2. példa (IS-transz)-l-Dezoxi-l-(6-((2,2-difenil-eti!)-amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9il]-N-eti!-(i-D-ribofuránuronamid-hidroklorid-só 0,01 g, 0,02 mól (lS-transz)-l-dezoxi-l-[6-[2,2-di19

HU 211 914 A9 fenil-etil)-amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]9H-purin-9-j]]-N-etil-2,3-0-(1-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamid 1,5 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát 3 ml 6 mólos vizes sósavval kezeljük, és az oldatot 4 napig állni hagyjuk, majd lepárolva 0,029 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű szilárd anyag formájában. MH⁺ = 588.

NMR (δ, CDCl,): 1,02 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8, 1,852,05, 2,1-2,25 (m, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,35 (s,

IH). 5,85-5,9 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 10H).

3. példa [transz-(+/-)]-l-Dezoxi-]-[6-[(2,2-difenil-etil)amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,3-O-( 1 -metil-elilidén)-$-D-ribofuránumnamid

0,7 g, 1,24 mmól l-[2-klőr-6-[(2,2-difeniI-etiI)amino]-9H-purin-9-ilj-1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 -metiletilidén)-p-D-ribofuránuronamid és 0,844 g, 7,23 mmól transz-(+/-)-3-amino-ciklopentanol' 3 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 24 óra hosszat 140 ’Con melegítjük. Az oldatot 90 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot gyorskromatográfiásan szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, és az eluálást először 65% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal, majd fokozatosan tiszta etil-acetáttal végezzük. 0.498 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. MH⁺ = 628.

NMR (δ, CDClj): 0.705-0,715 (is, 3H), 1,4 (s, 3H) és

1,59 (s. 3H). 1,55-2,3 (ms. 6H), 2,9-3,05 (m, 2H),

4,15-4,55 (m, 5H), 4,65 (széles d, IH), 5,5-5,6 (m,

IH). 5,6-5,7 (m, IH). 5,99 (d, IH), 7,2-7,4 (m,

10H), 7,41 (s, IH).

¹ EP-A-322242. számú közzétett európai szabadalmi bejelentés.

4. példa jtransz-( +/-)]-] -Dezoxi-I-[6-ft 2,2-difenil-etil )amino]-2-l(3-hidroxi-cikÍopentil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etH-$-D- ribofu rátutronamid

0,137 g, 0,218 mmól [transz-(+/-)]-l-dezoxi-l-[6[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentίl)amino]-9H-purin-9-i)]-N-eti!-2,3-O-(l-metil-etilidén)-3 -D-ribofuranuronamid 95:5 arányú trifluor-ecetsav-víz 5 ml elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat, majd az oldószert lepárlással eltáv olítjuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). 0,033 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, IH), 1,8 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, IH), 3,15 (m,

2H), 4,0-4,4 (m, 6H), 4,44,7 (m, 3H), 5,85 (d,

IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,1-8,4 (m, 2H).

5. példa (lR-lrans:)-l-Dezoxi-l-f6-[(2,2-difenil-elit)-aminoj-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-$-D-ribofuránuronamid és (lS-transz)-l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil )-amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]N-etil-P-D-ribofúránuronamid

0,433 g, 0,69 mmól [transz-(+/-)]-l-dezoxi-l-[6[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)atnino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metil-etilidén)-|3D-ribofuránuronamid 9 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát 11 ml 2 m sósavval 25 óra hosszat keverjük. További 2 ml 4 mól savat adunk hozzá, és az elegyet 3 ’C-on 65 óra hosszat tartjuk, majd lepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk. (39%-os acetonitril 16 percig, majd maximum 42%-os acetonitril 5 percig és legfeljebb 45% 1 percig). 0,142 g (lR)-izomert kapunk éterből történő kristályosítás után szilárd anyag formájában. MH⁺ = 588. NMR (d„ DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8,

1.8- 2,0,2,1-2,25 (m, 6H), 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s,

IH), 5,85 (széles d, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,15 (széles s, IH), majd 0,14 g (lS)-izomert kapunk szilárd anyag formájában éterből kristályosítva, MH⁺ = 588„

NMR (δ, DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8,

1.8- 2,0, 2,1-2,25 (ms, 6H), 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, IH), 5,84 (széles d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H),

8.03 (széles s, IH).

6. példa [3aR-( 3aa,4u,6aa)l-l-Dezoxi-1-16-1(2,2 -difeniletil)-aminol-2-(ietrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenra-I,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-ilJ-N-etil-2,3O-( I-metil-elilidén)-$-D-ribofuránumnamid 0,346 g, 0,614 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-ilj-1 -dezoxi-N-etil-2,3-O-( 1 -metiletilidén)-p-D-ribofuránuronamid és 0,965 g, 6,14 mmól [3aR-(3aP,4a,6aa)]-tetrahidro-2,2-dimetíI-4Hciklopenta-l,3-dioxol-4-amin elegyét feloldjuk 1,8 ml dimetil-szulfoxidban. és az oldatot 140 ’C-on nitrogénáramban 11 óra hosszat keverjük és melegítjük. Az elegyet hagyjuk 21 ’C-ra lehűlni, majd kirázzuk 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel. A szerves fázist vízzel mossuk és az egyesített vizes fázisokat 2 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 9:1 arányú elegyét használjuk, majd szilícium-dioxidon újra tisztítjuk és eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 3:1 arányú elegyét használjuk. 0,302 g cím szerinti vegyületet kapunk krénszínű hab formájában. MH⁺ = 684.

Hasonlóan állítjuk elő:

[(3aa,4a,6aa)]-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxol4-amino)-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)β-D-ribofuránuronamidot 0,269 g 2-klór-purinból és 0,75 g [(3aa,4a,6aa)-(+/-)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-l,3-dioxol-4-aminból 1,5 ml dimetil-szulfoxidban 140 ’C-on 20 óra alatt. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 9.1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 684.

HU 211 914 A9

7. példa (lS-( la,2$,3$)]-]-Dezoxi-I-(2-l(2,3-dihidmxi-ciklopentil)-amino (-6-((2,2-difenil-etil)-amino(-9Hpurin-9-il)-N-etil-P-D-ribofurdnuronamid 0,13 g, 0,19 mmól [3aR-(3aa,4a,6aa)]-l-dezoxi-l[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-(tetrahidro-2,2-dimetil4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-il]-Netil-2,3-0-( 1-me til-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot 1 ml trifluor-ecetsavval és 0,25 ml vízzel kezelünk, és a kapott oldatot 21 °C-on 1,5 óra hosszat hagyjuk állni. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán, metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 0,080 g cím szerinti vegyületet kapunk krémszínű hab formájában. MH⁺ = 604.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,35 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1.85 (m, IH), 2,20 (m, IH), 3,15 (m, IH),

3,75 (m, IH), 3,90-4,25 (m, 6H), 4,40 (m, IH),

4,65 (m, 2H), 5,50 (d, IH), 5,60 (d, IH), 5,80 (d,

IH), 6,35 (m, IH), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,95 (s,

IH), 8,15 (m, IH).

8. példa í(la, 2β,3β)-(+/-)]-1 -Dezoxi-1-(2-1(2.3-dihidmxiciklopentil)-amino]-6-((2,2-difenil-etil)-aminol9H-purin-9-i!]-N-etil-$-D-ribofttránuronamid, i 1 R-(la,2f>,3f>)j-l-Dezoxi-l-(2-((2,3-dihidroxiciklopentíl)-aminoJ-6-[(2,2-difenil-etil)-amino(9H-purin-9-iI 1-N-etil-^-D-ribofuránuronamid és (lS-(la,2$,3(i)]-l-Dezoxi-l-[2-[(2,3-dihidroxi-ciklopentil)-amino]-6-((2,2-difenií-etil)-amino}-9Hpurin-9-il]-N-etil-^-D-rÍbofuránuronamÍd

0,222 g [(3aot,4a,6aa)-(+/-)]-]-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot 2,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,25 ml vízzel kezelünk, és a kapott oldatot 20 ’C-on 3 órát állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2,4 g nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6 ml etanolban 20 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Az egész szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, és a maradékot gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk. Diklórmetán, etanol és 0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluálva 0,089 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama szilárd anyag formájában. MH⁺ = 604.

Elemanalízis a C₃₎H₃₇N₇O₆1,5 H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 59,05; H% = 6,4; N% = 15,55; Talált C% = 59,05; H% = 6,1; N% = 15,5.

A termékből 0,060 g-ot egy hasonló reakcióból előállítva preparatív HPLC módszerrel tisztítunk izokratikusan 35% acetonitrillel. A gyorsabban desztilláló komponensből 0,015 g második ÍR cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában. MH⁺ = 604.

NMR (δ, DMSO-dő, 400 MHz): 1,35 (m, 1 Η), 1,55 (m,

IH), 1,90 (m. IH), 2,25 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,60 (széles s, 1H), 4,65 (m, IH), 5,85 (d, IH).

A lassabban desztilláló komponensből kapjuk a harmadik (IS) cím szerinti vegyületet 0,015 g mennyiségben fehéres szilárd anyag formájában. MH⁺ = 604.

NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz): 1,35 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,25 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,60 (széles s, IH), 4,65 (m, IH), 5,85 (d, IH).

9. példa [cisz-(+/-)]-]-Dezoxi-I-[6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-ciklopentilj-amino J-N-etil-2,3-0-( l-metiÍ-etidilén)-9Hpurin -9-il/- β-ű- ribofiiránuronamid

0,3 g, 0,533 mmól l-[2-klór-6-[2,2-(difenil-etil>amino]-9H-purin-9-ilj-1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 -metil-etili dén)-P-D-ribofuránuronaniid és 0,41 g [cisz-(+/-)]-(3amino-ciklopentil)-karbaminsav-fenilmetil-észter elegyét 140 °C-on 4 napig melegítjük. A lehűtött elegyet diklór-metánban feloldjuk és oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk. 50% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva 0,214 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.

NMR (δ, DMSO-d6): 0,55 (m, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H),

1.1- 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,451,75 (m, 2H), 1,75-2,0 (m, IH), 2,6-2,95 (m, 2H),

3,8-4,0 (m, IH), 3,85-4,15 (m, 2H), 4,1+1,3 (m, IH), 4,45 (s, IH), 4,5+1,65 (m, IH), 5,03 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 2H), 6,2 (széles s, IH), 6,45 (m, IH),

7.1- 7,5 (m, 15H), 7,78 (széles s, IH).

10. példa [cisz-(+/-)1-1-(2-(( 3-Amino-ciklopenril)-aminol-6((2.2-difenil-etil)-amino J-9H-purin-9-il]-l-dezoxiN-etil-$-D-ribofuránuronamid

0,15 g, 0,197 mmól [cisz-(+/-)]-1-dezoxi-1-[6[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-ciklopentil]-amino]-N-etil-2,3-0-(l -metiletidilén)-9H-purin-9-il]-p-D-ribofuránuronamid 30 ml etanollal készített oldatát 8 óra hosszat hidrogénezzük 10%-os palládium csontszén katalizátoron. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 20 ml etanollal mossuk, és az egyesített etanolos oldatot bepárolva olajat kapunk. Az olajat feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot leszűrjük, majd bepárolva olajai kapunk, ezt felvesszük trifluor-ecetsav és víz 9:1 arányú 5 ml-es elegyében, és az oldatot 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldatot lepároljuk és ismét olajat kapunk, melyet reverz fázisú HPLC-vel tisztítunk (20-60% acetonitril), és így 0,073 g cím szerinti vegyületet kapunk. MH* = 587.

NMR (δ, DMSO dó): 1,02 (t, 2H). 1,4-1,65 (m, IH),

1,6-1,85 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, IH), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,15+1,22 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,55-4,7 (m, 2H), 5,83 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,9 (széles s, 3H), 8,15 (m, 2H).

11. példa [transz-(+/-)]-1 -Dezoxi-1 -(6-((2,2-difenil-etil)amino J-2-([ 2-( [(fenil-metoxi)-karbonil]-amino ]ciklopentil l-aminol-N-etil-2.3-0-( 1-metil-et idilén)9H-purin-9-ilj-p-D-ribofuránuronamid és a diasztereoizomerek elválasztása

0,31 g 0,55 mmól l-[2-klór-6-[2,2-(difenil-eúl)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-(l-metil21

HU 211 914 A9 etidilén)-p-D-ribofuránuronamid és 0,77 g, 3,28 mmól [transz-(+/-)]-(2-amino-ciklopentil)-karbaminsav-fenil-metil-észler elegyét 24 óra hosszat melegítjük 140 C-on. Hozzáadunk még 0,51 g, 2,18 mmól amint, és további 17 óra hosszat melegítjük, majd 0,30 g, 1,28 mmól amint adunk hozzá, és még melegítjük 140 ’Con további 24 óra hosszat. A lehűtött elegyet szilíciumdioxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 20% etilacetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva, majd preparatív HPLC-vel tisztítjuk 50-90%-os acetonitrillel, és így 0,067 g 1. izomer cím szerinti vegyületet kapunk szürke hab formájában. MH⁺ = 761, és a lassabban desztilláló komponenst, a 2. izomert, 0,062 g szürke hab formájában kapjuk. MH⁺ =761.

12. példa (transz)-!-í2-[(2-Amino-ciklopentil)-amino ]-6[(2,2-difenil-etil)-amino ]]- 9H-purin-9-il]-1 -dezoxiN-etil-P-D-ribofuránuronamid. 1. izomer 0,075 g, 0,098 mmól [transz-(+/-)]-l-dezoxi-l-[6[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-[[(fenil-metoxi)-karbonil]amino]-ciklopentil]-amino]-N-etil-2,3-0-(1-metiletidilén)-9H-purin-9-il]-3-D-ribofuránuronamidot (1. izomer) 10 ml etanolban feloldunk, és az oldatot 10%os palládium csontszén katalizátor 10 mg-ja fölött 2 napig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. etanollal mossuk és az egyesített etanolos oldatot bepárolva 62 mg habot kapunk. 0,058 g habot 0,75 ml trifluor-ecetsavval és 0,25 ml vízzel kezelünk, és az oldatot 1,5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután bepároljuk. és 0,076 g sárga habot kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk (20-60% acetonitril). 0,030 g cím szerinti vegyületet kapunk. MH⁺ = 587.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3.15 (m. 2H), 3,45 (m, IH), 4,00-4,35 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,00 (m, IH),

7.15-7,40 (m. 10H), 7,90-8,25 (m, 5H).

Hasonlóan állítjuk elő 2. izomert, azaz a (transz)-l[2-[(2-amino-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)amino]]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-ribofuránuronamidot, 0,072 g 11. példa szerinti a 2. izomerből, és így a hidrogenolízisből 0,065 g termékei kapunk. Ebből 0,058 g-ot vizes trifluor-ecetsavval kezelünk, és így 0,031 g kívánt terméket kapunk. NH⁺ = 587.

NMR (δ, DMSO-d6). 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H). 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 4,00-4,30 (m, 5H). 4,55 (m, 2H), 5,90 (d, IH), 7,15-7,40 (in, 10H). 7,65 (m, IH), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H).

13. példa [transz-] +/-)}-1-[2-[(3-Amino-ciklopentil )-amino]6-l(2,2-difenil-etil)-amino)j-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-fi-D-ribofuránuronamid

0,25 g, 0,44 mmól l-[2-klór-6-[2,2-(difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1-metiletilidén)-3-D-ribofuránuronamid és 0,29 g [transz-(+/-)](3-amino-ciklopentil)-karbaminsav-fenil-metil-észter elegyét 2 napig melegítjük 135 ‘C-on. Hozzáadunk még 0,376 g amint, és a melegítést még 24 óra hosszat folytatjuk. A lehűtött elegyhez diklór-metánt adagolunk, ezt utána oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán:etanol:0,880 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluálva 0,101 g [transz-(+/-)]-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]2-[[3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-ciklopentil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etidilén)β-D-ribofuránuronamidot kapunk. 0,101 g, 0,133 mmól fenti vegyület 10 ml etanollal készített elegyét 0,05 g 10%-os palládium csontszén katalizátoron 6 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűtjük, 20 ml etanollal mossuk, és az egyesített etanolos oldatot bepárolva 0,081 g olajat kapunk, melyet feloldunk 5 ml trifluor-ecetsav és víz 95:5 arányú elegyében, és az oldatot 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd bepárolva olajat kapunk. Az olajat reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril), és 0,042 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában éterből kristályosítva. MH⁺ = 587.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 2H), 1,47-1,7 (m, 2H),

1.85- 2,05 (m, IH), 2,0-2,25 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, IH), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,18 (széles s, 2H), 4,25 (s, IH), 5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 12H). 7,82 (m. 3H), 8,15 (m, 2H).

14. példa (lS-transz]-l-[2-[(3-Amino-ciklopentil)-amino}-61(2,2-difenii-etH)-amino ] ]-9H-purin-9-il]~ 1 -dezoxiN-etil-$-D-ribofuránuronamid és [lR-transz}-l-{2-[(3-Amino-ciklopentil)-amino]-6l(2,2-difenil-etil)-amino]J-9H-purin-9-il]-1 -dezoxiN-etil-fi-D-ribofu rán uronamid

0,601 g, 0,79 mmól [transz-(+/-)]-l-dezoxi-l-[6[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-ciklopentil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-(l-metil-etilidénj-p-D-ribofuránuronamid 50 ml metanollal készített oldatát nitrogénben keverjük és visszafolyató hűtő alatt 0,25 g ammónium-formiáttal melegítjük. 3 óra múlva a lehűtött elegyet leszűtjük, a szűrletet bepároljuk és így 0,511 g [(transz-(+/-)-l-[2[(3-amino-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)amino]]-9-purin-9-il]-1 -dezoxi-N-etil-2,3-O-(l -metilelilidénl-p-D-ribofuránuronamidot kapunk szilárd anyag formájában. Ebből 0,31 g-ot reverz fázisú HPLC-vel tisztítunk (38% acetonitril), és a két terméket izoláljuk és bepárolva 0,1 g 1. izomert és 0,103 g 2. izomert kapunk. Ezeket külön kezeljük 5 ml trifluorecetsav és víz 9:1 arányú elegyével. és 2,5 órát állni hagyjuk. A kapott oldatokat szárazra pároljuk és a maradékot reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk (20-60% acetonitril). A cím szerinti vegyületeket éterből kapjuk szilárd anyag formájában: 1. izomer (0,065 g) MH⁺ = 587.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 1,45-1,7 (m, 2H),

1.85- 2,25 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,15 (m,

IH), 4,27 (s, IH), 4,63 (m, 2H), 5,84 (d, IH),

7,15-7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H).

2. izomer (0,61 g)MH⁺= 587.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H),

1,85-2,25 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,17 (széles s, IH), 4,25 (s, IH), 4,62 (m, 2H), 5,84 (d, IH),

7,15-7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H).

HU 211 914 A9

15. példa ttransz-(+/-)-l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-l-l[3-[(trifluor-acetil)-aminoj-cikÍopentil]amino]-N-etil-9H-purin-9-il]-$-D-ribofuránuronamid x 0,047 ml trifluor-ecetsavanhidridet három részletben 2 óra alatt hozzáadunk 0,2 g, 0,32 mmól a 14. példa szerinti kezdetben keletkező termék, azaz [transz-(+/-)-l-[2-[(3-amino-ciklopentil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-Netil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-[)-D-ribofumauronamid és 0,15 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített kevert elegyéhez. További fél óra múlva az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3 x 20 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva olajat kapunk, melyet feloldunk 10 ml trifluor-ecetsav és víz 9:1 arányú elegyében, az oldatot 2,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd bepárolva olajat kapunk, melyet reverz fázisú HPLC-vel tisztítunk (30-70% acetonitril), 0,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. MH⁺= 683. NMR (δ, DMSO-d6): 1,05 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 2H),

1,7-2,0 (m, IH), 1,9-2,3 (m, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H),

4,05—4,3 (m, 2H), 4,32 (m, IH), 4,5-4.7 (m, 2H),

5,87 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,95 (s, IH).

16. példa í transz-! +/-)-] -Dezoxi-1 -[2-[l 3-(N,N-dimetil-aminoj-ciklopentil-amino]-6-l(2,2-difenil-etil)-aminoJ9H-purin-9-ill-N-eiil-2,3-O-( I-metil-etilidén)-$-Dribofuránuronamid

0,28 g, 0,5 mmól l-[2-klór-6-[2,2-(difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamid és 0,36 g, 2.81 mmól [transz-(+/-)]-3-(N,N-dimetil-amino)-ciklopentilamin 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 130 ’C-on reflux kondenzáló alkalmazásával melegítjük. 24 óra múlva az elegyet lehűtjük, és 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatot bepárolva 0.592 g olajat kapunk. melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilíciumdioxidon tisztítunk, eluálószerként diklór-metán :etanol:0,880 ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk, 0,163 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDCl,): 0,7 (t, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

1,2-1,4 (m, IH). 1,45-1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),

2,05 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). 2,4 (s, 3H), 2,75-3,0 (in,

2H), 2.85-3,1 (m, IH), 4,1-4,3 (m, IH), 2,25-1,5 (m, 2H), 4,63 (s, IH), 4,78 (m, IH), 5,5 (m, 2H),

5,6 (d, IH), 6,0 (széles s, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H),

7,4 (s, IH).

17. példa l( transz-l +/-) ]-1 -Dezoxi-l-[2-[[3-(N,N-dimetil amino)-ciklopentil]-amino 1-6-1(2,2-difenil-etil)amiiioJ-9H-purin-9-ill-N-etil-^-D-ribofiiránumnaniid 0.15 g. 0,23 mmól [(transz)-(+/-)]-l-dezoxi-l-[2||3-(N,N-dimetil-amino)-ciklopentil]-amino]-6-[(2,2difenil-etil)-amino]-9H-punn-9-iI]-N-etíl-2,3-0-(1metil-etílidéti)-P-D-ribofuránuronamid 10 ml trifluorecetsav és víz 9:1 arányú elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órát hagyjuk állni, majd bepárolva olajat kapunk, melyet reverz fázisú HPLC-vel tisztítunk (30-70% acetonitril). 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában éterből. MH^{+ =} 615.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 1,55-1,7 (m, 2H),

1,95-2,25 (m, 4H), 2,78 (s, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,7 (m, IH), 4,1 (m, 2H), 4,18 (m, IH), 4,28 (s, IH),

4,4 (m, IH), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m,

10H), 7,72 (m, IH), 8,15 (széles s, 2H), 9,62 (m,

IH).

18. példa

1-Dezoxi-1-[6-/(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[{2(1 H-imidazol-4-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-2,3-O-(l-metilidén)-$-D-ribofuránuronarnid 0,25 g, 0,444 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-0-(l-metiletllidén)-3-D-ribofuránuronamid és 0,35 g, 3,15 mmól hisztamin 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 130 ’C-on nitrogén áramban 18 óra hosszat melegítjük. A lehűtött elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva egy habot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítunk, és diklór-metán:etanol:0,880 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluálva 0,176 g cím szerinti vegyületet kapunk éterből szilárd anyag formájában.

NMR (δ, CDClj): 0,4 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,65-2,9 (ni, IH), 2,8-3,05 (m. 3H), 3,4-3,8 (m,

3H), 4,05-4,3 (széles s, 2H), 4,32 (t, IH), 4,7 (s,

IH), 4,95 (m, IH), 4,98 (m, IH), 5,5 (d, IH), 5,72 (dd, IH), 5,97 (m, IH), 6,02 (s, IH), 6,9 (s, IH),

7,15-7,45 (m, 10H), 7.43 (s. IH), 7,62 (s, IH).

19. példa

-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[ [2(lH-iniidazol-4-il)-etill-amino}-9H-purin-9-ill-Netil-^-D-ribofiiránuronamid

0,126 g, 0,198 mmól l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-[[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-2,3-O-(I-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamid 8 ml trifluor-ecetsav és víz 9:1 arányú elegyével készített oldatát 3 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat 20 ml éterrel kezeljük, és 0,147 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. MH⁺ = 598.

NMR (δ. DMSO-d6): 0,98 (t, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H),

3,05-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, IH), 4,5-4,65 (m, 2H),

5,84 (d, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,42 (s, IH), 8,1 (s, IH), 9,0 (s, IH), 14,0-14,2 (m, 2H).

20. példa (lS)-l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-aminoJ-2[[]-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-aminol-9H-purin9-il]-N-elil-2,3-O-(l-metil-etHidén)- β-D-ribofuránuronamid

0,403 g, 2,67 mmól (S)-fenil-alaninolt és 0,25 g, 0,44 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H23

HU 211 914 A9 purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)β-D-ribofuránuronamidot együtt melegítünk 40 óra hosszat 130 ’C-on. A lehűtött elegyet oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerkénét 10-85% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt alkalmazva 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.

NMR (δ, CDClj): 0,6 (t, 3H), 1,4 (s, 3H) és 1,58 (s,

3H), 2,7-2,85 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,47 (dd,

IH). 3,81 (dd, IH), 4,1-4,5 (m, 3H), 4,62 (s, IH),

5,3 (d, IH), 5,69 (d, IH), 5,94 (s, IH), 7,1-7,4 (m,

16H).

Hasonlóan állítottuk elő:

1) [cisz-(+/-)-l-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(2-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]N-eti 1-2,3-O-( 1 -metil-etilidén)^-D-ribofuránuronamidot, [cisz-(+/-)]-2-amino-ciklopentanol¹ vegyületből, mint nukleofilből (lásd az 1. táblázat 1. vegyületét). A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 19:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 628.

¹ R. A. B Bannard és munkatársai, Canad. J. Chem.

1971.. 49, 2064.

2) [transz-(+/-)-2-[[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9[N-etíl-2,3-0-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidozil]-9H-purin-2-il]-amino]-ciklopentán-karbonsav2.2- dimetil-etil-észtert (+/-)-transz-2-amíno-ciklopenlán-karbonsav-l.l-dimetil-etil-észterből¹, mint nukleofilből az 1. táblázat 2. vegyületéből. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát:ciklohexán 4:1 arányú elegyét használva.

¹ J. Xie és munkatársai. Int. J. Pept. Protein Rés.,

1989., 34. 246.

3) (transz)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]2-((4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-eti

1-2.3-0-( 1 -metil-etilidén)^-D-ribofuránuronamidot transz-4-amino-ciklohexanolból, melyet a hidrokloridsó lúgosításával állítunk elő, mint nukleofilből (lásd az 1. táblázat 3 vegyületét). A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként eül-aceiát:metanol 25:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 642.

4) (cisz)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-elil)-amino]-2[4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9-it]-N-etil2.3- 0-( l-metil-etilidén)^-D-ribofuránuronamidot cisz-4-amino-ciklohexanolból¹, melyet a hidrokloridsó ellúgosításával állítunk elő mint nukleofilből (lásd az 1. táblázat 4. vegyületét). A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk. MH^{+ =} 642.

¹ A. G. Renwick és R. T. Williams, Biochem. J.

1972., 129, 857.

5) l-dezoxi-N-etil-l-[2-[(3-hidroxi-propil)-amino(6-[(2,2-difeniI-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-( 1 metil-cti]idén)^-D-ribofuránuronamidot 3-amino-propanolból mint nukleofilből (lásd az 1. táblázat 5. vegyületét). A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metámmetanol 19:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 642.

6) l-|2-[(4-amino-fenil)-amino]-6-[(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 metil-etilidén)^-D-ribofuránuronamidot, 1,4-feniléndiamint használunk mint nukleofilt (lásd az 1. táblázat

6. vegyületét). A terméket kétszer tisztítjuk gyors szilícium-dioxidon, eül-acetát és etanol 24:1 arányú elegyével eluáljuk, majd diklór-metán és metanol 24:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, és még mindig szennyezett terméket kapunk.

NMR (δ, CDC1₃): 6,60 (d, 2H), 6,70 (széles s, 2H).

7) ]-dezoxi-l-[2-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-( l-metil-etilidén)^D-ribofuránuronamidot, 4amino-N,N-dimetil-anilint használunk nukleofilként (lásd az 1. táblázat 7. vegyületét). A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklőr-metán és metanol 24:1 arányú elegyét használjuk.

NMR (δ, CDC!₃): 2,80 (s), 2,90 (s), 6,60-6,70 (m).

8) (1α,2β,5β)-1 -dezoxi-1-(2-((2,5-dihidroxi-ciklopentil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin9-il]-N-eül-2,3-0-(l-metil-etilidén)^-D-ribofiiránuronamidot és nukleofilként a 33. referenciapélda szerinü [(1α,2β,3α)-(+/-)]-2-3ΐηίηο-1,3-ciklopentándiolt használjuk, mint az 1. táblázat 8. sorában. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, DMSO-dö): 1,60 (széles s), 1.85 (széles s),

3.8-4,2 (2m).

9) (lR-transz)-l-[2-[(2-amino-ciklohexil)-amino]6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxiN-etil-2, 3-0-( 1-meül-etilidén)-β-D-ribofuránuronamidot, (lR-transz)-l ,2-diamino-ciklohexánt használunk nukleofilként, mint az 1. táblázat 9. sorában. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. MH^{+ =} 641,3.

10) (1 S-transz)-1 -[2-[(2-amino-ciklohexil)-amino]6-((2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il(-1-dezoxíN-etil-2,3-0-( 1-metil-etilidén) β-D-ribofuránuronamidot (1 S-transz)-1,2-diamino-ciklohexánt használunk nukleofilként, mint az 1. táblázat 10. sorában. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 641.

11) (transz-(+/-)]-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-eti 1 )amino]-2-|4-hidroxi-1-((1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]pirrolidin-3-il]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(lmcti]-etilidén)-3-D-ribofuránuronamidot, (transz-(+/-)]3-amino-4-hidroxi-l-pírról idin-karbonsav-l,l-dimetiletil-észtert használunk nukleofilként, mint az 1. táblázat 11. sorában. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán:etanol:0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, DMSO-d6): 0,55 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,42 (s,

9H), 1,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, IH), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,9-4,3 (4H), 4,45 (s, IH), 4,6 (m, IH),

5,1-5,6 (m, 4H), 6,15 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 12H),

7,8 (széles s, IH).

12) (+/-)-1 -dezoxi-1 -[6-((2,2-difenil-etil)-amino]2-[(N-etil-piperidin-3-il)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-( 1 -metil-etilidén)^-D-ríbofuránuronamidot, (+/-)-l-etil-3-piperidin-amint használunk nukleofilként, mint az 1. táblázat 12. sorában. A terméket gyors

HU 211 914 A9 szilicium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, CDCI,): 0,75 (m, 3H), 1,05 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,75-3,2 (m, 3H), 4,0-4,25 (m, IH), 4,2 (m, 2H), 4,35 (m, IH), 4,63 (s, IH), 5,5 (m, 3H),

5,95 (m, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

13) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difeníl-etil)-amino]-2-[[2(l-piperidinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3O-(l -metil-etilidénj-P-D-ribofuránuronamidot, 1 -(2amino-etil)-piperidint használunk nukleofilként az 1, táblázat 13. sora szerint. A terméket gyors sziliciumdioxidon tisztítjuk, diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, CDCI,): 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

1,6-1,9 (m, 2H). 2,8-3,1 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,85 (t, IH), 4,65 (s, IH),

5,38 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,1 (m, IH), 5,97 (s,

IH), 7,1-7,35 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 7,6 (dt, IH),

8,58 (d, IH).

14) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(4-morfolínil)-etilj-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,30-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot, 4-(2amino-etil)-morfolint használunk nukleofilként az 1. táblázat 14. sora szerint. A terméket gyors sziliciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként 0-2% etanolt tartalmazó etil-acetátot használunk.

NMR (δ. CDCI,): 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2.5 (m. 4H), 2,6 (t, 2H), 2.8-3,05 (m. 2H), 3,4-3,55 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,33 (t,

IH), 4,63 (széles s, IH), 5,27 (m, IH), 5,48 (m,

IH), 5,6 (m, IH), 5,98 (s, IH), 7,15-7,35 (m, 10H),

7.4 (s, IH).

15) 1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(2-piridinil)-etilJ-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0(1-metil-etilidén) β-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként 2-(2-amino-etil)-piridint használunk az 1. táblázat 15. sora szerint. A terméket gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk.

NMR (δ, CDCI,): 0,68 (t,3H), 1,37 (s, 3H). 1,6 (s, 3H),

1.6- 1,9 (m, 2H). 2,75-3,1 (m, 2H), 3,13 (t, 2H),

3.7- 3.95 (m, 2H). 4,0-4,4 (m, 2H), 4,38 (t, IH),

4,65 (s, IH), 5,28 (m. IH), 5,5 (m, 2H), 5,6 (m,

IH), 5,98 (s, IH), 6,12 (tn, IH), 7,1-7,4 (m, 12H),

7.4 (s, IH), 7,6 (dt, 1H), 8,57 (d, IH).

16) 1-dezoxi-]-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(pírrolidin-1 -il)-etiI]-amino]-9H-purin-9-iI]-N-etil-2,30(1 -metil-etilidén) β-D-ribofuránuronamidot, l-(2amino-metil)-pirrolidint használunk nukleofilként az 1. táblázat 16. sora szerint. A terméket gyors sziliciumdioxidon tisztítjuk, diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, CDClj): 0,63 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,0 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H) 2,9-3,5 (m, 4H),

3,6-3,9 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,32 (t, IH), 4,63 (s, IH), 5,4-5,65 (m, 4H), 5,8-6,1 (m, IH), 6,05 (s,

IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

17) 1-dezoxi-1-[6-[( 2,2-difenil-etil )-amino]-2-[[2(2-piridinil)-metil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3O-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot, 2-(amino-metil ipiridint használunk nukleofilként az 1. táblázat 17. sora szerint. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk.

NMR (δ, DMSO-d6). 0,52 (t, 3H), 1,12 (széles s, 3H),

1,45 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 2H),

4,3^1,6 (m, 3H), 4,42 (s, IH), 4,75-4,9 (m, IH),

5.12 (m, IH), 5,88 (m, IH), 6,15 (s, lH), 7,0-7,5 (m, 12H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,5 (d, IH).

18) 1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(4piridinil)-metil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-( 1 metil-etilidén)-(P-D-ribofuránuronarnidot, 4-(amino-metil)-piridint használunk nukleofilként az 1. táblázat 18. sora szerint. A terméket gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.

NMR (δ, CDC1₃): 0,65 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,52 (s,

3H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 2H), 4,0-4,25 (m, 2H), 4.38 (t, IH), 4,35-4,5 (dd, IH), 4,6 (s,

IH), 4,75—4,95 (dd, IH), 5,17 (d, IH), 5,3-5,5 (m,

2H), 5,55-5,7 (m, IH), 5,92 (m, IH), 5,94 (s, IH),

7,15-7,35 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 8,5 (m, 2H).

19) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[((lH-imidazol-2-il)-metíl]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-(p-D-ribofuránuronamidot, 2-(amino-metil)-imidazolt¹ használunk nukleofilként (a hidrokloridsó meglúgosításával állítjuk elő) az 1. táblázat 19. sora szerint. A terméket gyors sziliciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 200:8:2-150:8:1,5 arányú elegyél használjuk.

NMR (δ, CDClj): 0,54 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,59 (s, 3H),

2,55-2,95 (m, 2H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, IH), 4,4-4,5 (m, IH), 4,9-5,1 (m, IH), 4,7 (s,

IH), 5,61 (d, IH), 5,78 (dd, IH), 6,03 (s, IH), 7,02 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

¹ L. A. M. Bastiaansen and E. F. Godefroi, J. Org. Chem.,

1978., 43(8), 1603.

20) 4-[2-l[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9-[N-etil2,3-0-(1-metil-etilidén)-(P-D-ribofuránuronamidozil]9H-purin-2-il]-amino]-etil]-benzol-propánsav-l ,1-dimetil-etil-észtert, nukleofilként 3-[4-(2-amino-etil)-fenilj-propionsav-1,1-dimetil-etil-észtert¹ használunk az 1. táblázat 20. sora szerint. A terméket gyors sziliciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként 20-40% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk.

NMR (δ, CDClj): 0,67 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 9H),

1,6 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,75-3,05 (m, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (t, IH), 4,63 (s, IH),

4,9 (m, IH), 5,48 (m, 2H), 5,6 (d, IH), 5,97 (s, IH),

7.12 (m, 4H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

¹ A. J. Hutschison és munkatársai, J. Med. Chem.,

1990., 33, 1919.

21) (lS)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[l-(hidroxi-metil)-2-(3-piridinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-( l-metil-etilidén)-(P-D-ribofuránuronamidot, (S)-(P-amino-3-piridin-propanolt használunk (melyet a dihidrokloridsó lúgosításával állítunk elő), nukleofilként az 1. táblázat 21. sora szerint. A terméket gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 200:8:2 arányú elegyét használjuk. MH^{+ =} 679.

HU 211 914 A9

22) (lS)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-elil)-amino]-2[[l-(hidroxi-metil)-2-(metil)-propil]-amino]-9H-purin9-il]-N-eiil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-(^-D-ribofuránuronamidot, (S)-(+)-2-amino-3-metil-l-butanolt használunk nukleofilként az 1. táblázat 22. sora szerint. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként 50% etil-acetátot tartalmazó ciklohexán-tiszta etil-acetátot használunk. MH⁺ = 630.

23) [cisz-(+/-)]-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)amino]-2-[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin9-íl]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-(3-D-ribofuránuronamidot, [cisz-t+Z-fi-S-amino-ciklopentanolt¹használunk nukleofilként az 1. táblázat 23. sora szerint. A terméket oszlopkromatográfiásan gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán.etanol:0,880 ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk.

NMR (δ, CDClj): 0,68 és 0,7 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 <s, 3H), 1,65-1,85 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 2H), 1,92.3 (m, 2H), 2,7-2.95 és 2,9-3,1 (m, 2H), 4,1-4,35 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 3H), 4,6 (m, IH), 5,25 és 5,37 (d, IH), 5,45-5,6 (m, 2H), 5,97 (s, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4(s, IH).

¹ R. A. B. Bannard és munkatársai, Canad. J. Chem., 1971., 49,2064.

24) (IS)-1-dezoxi-1-[2-[[[( 1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-ammo]-metil]-2-fenil-etil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-j]]-N-etil-2,3-0-(1 -metiletilidén)-P-D-ribofuránuronamidot, (S)-(2-amino-3-fenil-propil)-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtert használunk nukleofilként az 1. táblázat 24. sora szerint (53. referencia példa), a terméket gyors szilícium-dioxidon eluáljuk, 40-45% etil-acetátot tartalmazó toluollal. MH⁺ = 777.

25) 1-dezoxi- l-[2-[[2-(N-dimetil-amino)-etil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-( l-melil-etilidén)-3-D-ribofuránuronamidot, 2(N.N-dimetil-amino)-etil-amint használunk nukleofilként az 1. táblázat 25. sora szerint. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán:etanol:0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 615.

26) l-dezoxi-l-[2-[[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amíno]-9H-purin-9-iI]-Netil-2,3-0-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot.

3-(N,N-dimetil-amino)-propil-amint használunk nukleofilként az 1. táblázat 26. sora szerint. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklőr-metán és etanol, valamint 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 629.

27) (+1)-1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(5-oxo-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-( l-metil-etilidén)-(P-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 27. sora szerinti, a hidrokloridsó lúgosításával előállított (+/-)-4-amino-lH-pirrolidin-2-ont használunk. A terméket gyors szilíciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 200:8:1-100:8:1 arányú elegyét használjuk.

NMR (δ, CDCl,): 0,6-0,7 (m, 3H), 1,4 (s, 6H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 és 3,75-3,9 (m, 22H), 4,0-4,35 (m, 3H), 4,65 (s, IH), 4,7-4,8 (m, IH), 5,4-5,7 (m,

2H), 6,01 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,45-7,5 (széles s, IH).

28) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[(lhidroxi-metil)-ciklopropil]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-2,3-O-( 1 -metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként a 23. referencia példa szerinti 1. táblázat 28. sorában lévő 1-amino-ciklopropán-metanolt használunk. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként 50% etil-acetátot tartalmazó ciklohexántól kezdve fokozatosan tiszta etil-acetátot használunk. MH⁺ = 614.

29) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(l-piperazinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 29. sora szerinti l-(2-aminoetil)-piperazint használunk, a terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk.

NMR (δ, CDClj): 0,7 (t, 3H). 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2.4- 2,7 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 2,8-3,] (m, 2H),

3,25-3,6 (m, 2H), 3,65-3,9 (m, 4H), 4,1-4,3 (m,

2H), 4,35 (m, IH), 4,62 (s, IH), 5,4-5,7 (m, IH),

5,55 (s, 2H), 5,85-6,05 (m, IH), 6,0 (s, IH), 7,157,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

30) [transz-(+/-)]-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-pu rin-9-l]-N-etil-2,3-0-(1-metil-etilidén )-p-D-ribofuránuron-amidot, nukleofilként az 1. táblázat 30. sora szerinti [transz-(+/-)]-2-amino-ciklohexanolt használunk, melyei a hidrokloridsó lúgosításával állítunk elő. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, etil-acetát, ciklohexán 2:1 arányú elegyével eluáljuk. MH⁺ = 642.

31) (1 α,3β,4β)-1 -dezoxi-1 -(2-((3,4-dihidroxi-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-N-etil -2,3-0-( 1 -metil-etilidén)-β-D-ribofuránuronamidol, nukleofilként az 1. táblázat 31. sora szerinti, a hidrokloridsó lúgosításával előállított (1 α,2α,4β)-4-3τηίηο-1,2-ciklopentándiolt használunk. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, etil-acetát és metanol 24:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,60 (széles s, 2H), 1,82 (széles s, 2H), 4,0 (széles, s).

32) l-[2-[(2-ciklohexil-etil)-amino]-6-[(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il]- l-dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 metil-etilidén )^-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 32. sora szerinti 2-ciklohexil-etilamint használjuk. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk. etil-acetát:ciklohexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk.

NMR (δ, CDCl,): 0,7 (t, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H), 1,1-1.5 (m,4H), 1,4 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, IH), 1,6 (s, 3H),

1.5- 1,8 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,2-3,45 (m,

IH), 3,35-3,6 (m, IH), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (l,

IH), 4,63 (s, IH), 4,8 (m, IH), 5,5 (m, IH), 5,6 (d,

IH), 5,97 (s, IH), 6,05 (m, IH), 7,15-7,35 (m,

OH), 7,4 (s, IH).

HU 211 914 A9

33) (lR)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-anúnoj2-[[l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-0-( 1-metil-e tilidén)-3-D-ri bofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 33. sora szerinti (R)-2-amino-3-fenil-l-propanolt használunk, a terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként 50% etil-acetátot tartalmazó ciklohexán-tiszta etil-acetátot használunk. MH⁺ = 678.

34) (lS)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-amino]-9H-purin-9-il]N-etil-2,3-0-( 1-metil-e tilidén)-|J-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 34. sora szerinti, a hidrokloridsó lúgosításával előállított (S)-2-amino-lmetoxi-3-fenil-propánt használunk. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként 50-70% etilacetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. MH⁺ = 692.

35) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(2-metil-lH-imidazol-l-il)-etil]-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-0-( 1-metil-e tilidén)P-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 35. sora szerinti

2- ( 2-met il -1 H-imidazol-1 -il )-etil-amin t használunk, amelyet a hidrokloridsó¹ lúgosításával kapunk. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként 18% metanolt tartalmazó diklór-metán gradiensét használjuk, és étert adunk a kapott olajhoz, így szilárd anyagot kapunk.

NMR (6. CDCL): 0,65 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,35 (s, 3H), 2,7-3,05 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H),

4,05-1,25 (m, 3H), 4,3 (t, IH), 4,67 (s, IH), 4,855.0 (m, IH). 5.43 (d, IH), 5,45-5.15 (m, IH), 5,63 (dd, IH), 5,9-6,0 (m, IH), 6,03 (s, IH), 6,86 (széles s, IH), 7.15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

¹ Shikoku Kaken Kogyo K. K., 62,198,668. számú japán szabadalom.

36) [(1 S)-transz]-1 -dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)amino)-2-[(3-N,N-dimetil-amino)-ciklopentil-amino]9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etil idén)-p-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 36. sora szerinti hidroklorid-só lúgosításával kapott (S)3- (N,N-dimetil-amino-ciklopentil)-amint használunk. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán:etanol:0,88 ammónia 100:8:150:8:1 arányú elegyét használjuk, és preparatív HPLC-vel tisztítjuk tovább (30-90% acetonitril). MH⁺ = 655.

37) l-[2-[((6-amino-2-piridinil)-metil]-amino]-ó[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-Netil-2,3-0-( 1-metil-e tilidén)-p-D-ribofuránuronamidot, nukleofilként az 1. táblázat 37. sora szerinti 6-amino-2piridin-metánamint használunk. A terméket szilíciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, és a kapott olajhoz étert adagolva szilárd anyagot kapunk.

NMR (δ, CDCl,): 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),

2,85-3,15 (m, 2H), 4.1M.3 (m, 2H), 4,3-4,4 (t,

IH), 4,45 (széles s. 2H), 4,45-4,6 (m, 2H), 4,65 (d.

IH). 5,4 (d, IH), 5,56 (d, IH), 5.95 (s, IH), 6,36 (d,

IH). 6,7 (d, IH). 7,15-7,35 (m, 10H), 7,35 (t, IH),

7,42 (s, IH).

1. táblázat

Sorszám	2-klórpurin (g)	Nukleofil (g)	DMSO ml	Hőmér- séklet CC)	Reakcióidő (óra)
1.	0,239	0,430	-	140	18
2.	0,061	0,10	0,40	140	48
3.	0,371	1,0 (HCl-ső)	-	140	8
4.	0,180	0,48 (HCl-só)	0,5	140	7
5.	0,30	0,398	1,5	140	1,5
6.	0,2275	0,510	-	140	48
7.	0,200	0,440	0,8	140	24
8.	0,185	0,185	-	140	48
9.	0,105	0,226	-	140	3
10.	0,104	0,213	-	140	4,5
11.	0,32	0,4	1,5	135	48
í 12-	0,26	0,577	-	120	18
13.	0,261	0,577	-	120	18
14.	0,286	1,03	-	120	4,5
15.	0,257	0,42	2,0	130	18
16.	0,284	0,82	-	120	4,5
17.	0,2	0,2	-	130	1.8
18.	0,202	0,192	-	120	26
19.	0,321	0,58 (HCl-só)	-	130	48
20.	0,252	0,623	2,0	130	18
21.	0,25	0,3 (HCl-só)	1,0	140	312
22.	0,322	0,354	1,0	120	77
23.	0,250	0,13	-	135	72
24.	0,3	0,8	1.0	125	156
25.	0,304	0.286	1,0	130	4
26.	0,304	0,331	1,0	130	4
27.	0,3	0,36 (HCl-só)	1,0	140	192
28.	0,3	0,232	1,0	140	207
29.	0,27	1,0	2,0	130	18
30.	0,249	1,31 (HCl-só)	-	140	44
31.	0,083	0,113	-	120	18
32.	0,252	0,340	2,0	130	48
33.	0,250	0,403	-	130	73
34.	0,325	0,75 (HCl-só)	1,0	130	96
35.	0,320	0,88 (HCl-só)	2,5	130	41
36.	1,306	0,47 (HCl-só)	4,0	130	47
37.	0,260	0,32	2,0	110	60

HU 211 914 A9

21. példa (IS)- I-Dezoxi-1-(6-(( 2,2-difeni!-etil)-amino]-2([1 -(hidroxi-metil)-2-fenil-etil }-amino }-9H-purin9-ilj-N-etil-$-D-ribofuránuronamid

0,104 g, 0,16 mmól (IS)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[1-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid 4,7 ml trifluor-ecetsavval és 0,3 ml vízzel készített oldatát

3,5 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etanolban feloldjuk, és az oldatot 1 g nátrium-karbonáttal 0,7 óra hosszat keveijük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott habot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, és 40 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. MH⁺ = 638.

NMR (δ. DMSO-d6): 0,98 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,053,25 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,23 (s, IH), 5,48 (d,

IH), 5,6 (d, IH), 5,8 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H).

Hasonlóan állítottuk elő a következő vegyületeket:

1) [cisz-(+/-)(-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)amino]-2-[(2-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9ill-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A 20. példa 1. pontja és az 1. táblázat 1. sora szerinti termékből a 2. táblázat I. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 19:1 arányú elegyét használjuk. A termék MH⁺ értéke 588.

NMR (δ. DMSO-dö): 1,05 (t, 3H), 1,35-1,90 (m. 6H),

3,15 (m. 2H). 4,05 (m, 4H), 4.25 (s, IH), 4,65 (m,

2H). 4,85 (d, IH), 5,50 (d, IH), 5,65 (t, 2H), 5,80 (d, IH), 7,10-7,40 (m, 1 IH). 7,50 (m, IH), 7,90 (s,

IH), 8,55 (m, IH).

2) [transz-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9(N-etil P-D-ribofuránuron-amidozil)-9H-purin-2-il]amino]-ciklopentán-karbonsav. A 20. példa 2, pontja és az 1. táblázat 2. sora szerinti termékből állítjuk elő a 2. táblázat 2. sora szerinti körülmények között. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). Atermék MH⁺ értéke 616.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,80 (m, IH), 3.15 (m, 2H), 4,10 (m, 3H),

4,30 (s, IH), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, IH), 7,15-7,40 (m. 10H). 8,25 (m, 2H).

3) (transz)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino(2-[(4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-D-ribofuránuronamid. Az 1. táblázat 3. sora és a 20. példa 3. pontja szerinti termékből kapjuk a 2. táblázat 3. sora szerinti körülmények között. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). A termék MH⁺ értéke 602.

Elemanalízis a C₃₂H₃₉N₇O₅ 1,75CF₃CO₂H 0,4 H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 52,7; H% = 5,2;

N% = 12,1; F%=12,3;

Talált: C% = 52,7; H% = 5,15;

N% = 11,8; F%=11,8.

4) (cisz)- 1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2[(4-hidroxi-ciklohexil)-aroino]-9H-purin-9-il]-N-etil-PD-ribofüránuronamid. Az 1. táblázat 4. sora és a 20.

példa 4. pontja szerinti termékből állítjuk elő a 2. táblázat 4. sora szerinti körülmények között. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). A termék MH* értéke 602.

Elemanalízis a C₃2H₃₉N₇O₅· 1,4 CF₃CO₂H 0,9 H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 53,75; H% = 5,5;

N%=11,6; F%= 10,25;

Talált: C% = 53,35; H% = 5,65;

N%= 11,8; F% = 9,9.

5) 1 -dezoxi-N-etil-1 -[2- [(3-hidroxi-propil)-amino]6-((2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-p-D-ri bofuránuronamid. Az 1. táblázat 5. sora és a 20. példa 5. pontja szerinti termékből a 2. táblázat 5. sora szerinti körülmények között kapjuk. A preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). MH* = 562.

Elemanalízis a C₂₉H₃jN₇O₅ 1,25 CF₃CO₂HO,6 H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 52,95; H% = 5,3;

N%=13,7; F% = 10,0;

Talált: C% = 52,75; H% = 5,1;

N%= 13,65; F% = 9,9.

6) l-[2-[(4-amino-fenil)-amino]-6-[(2,2-difeniletil)-amino]]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-nbofuránuronamid. Az 1. táblázat 6. sora és a 20. példa 6. pontja szerinti termékből kapjuk a 2. táblázat 6. sora szerinti körülmények között. A terméket kétszer tisztítjuk gyors szilícium-dioxidon. Diklór-metán:metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. MH* = 594.

NMR (δ, DMSO-d6): 6,50 (d, 2H), 7,28-7,48 (m,

12H).

7) 1 -dezoxi-1 - [ 2- [ [4-(dimetil-amino)-fenil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-iIJ-N-etil^ -D-ribofuránuronamid. Az 20. példa 7. pontja és az 1. táblázat 7. sora szerinti termékből kapjuk a 2. táblázat

7. sora szerinti körülmények között. A termékei kétszer tisztítjuk preparatív HPLC-vel (30-70%· acetonitril). MH⁺ = 623.

NMR (δ, DMSO-dó): 2,95-3,2 (széles s, 6H), 7,157,25 (m, 2H), 7,75-7,9 (m, 2H).

8) (1 α,2β,5β)-1 -dezoxi-1-(2-( [2,5-dihidrox i-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid. Az 1. táblázat 8. sora és a 20. példa 8. pontja szerinti termékből és a 2. táblázat 8. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklórmetán:etanol :0,880 ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluálva, majd gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk és eluálószerként etil-acetát:metanol 19:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 604.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,67 (széles s, 2H), 1,90 (széles s, 2H), 4,0 (széles s, 2H).

9) (lR-transz)-l-[2-[[2-amino-ciklohexil)-amino]6-[[2,2-difeníl-etil)-amino]]-9H-purin-9-iI]-l-dezoxiN-etil^-D-ribofuránuronamid. Az 1. táblázat 9. sora és a 20. példa 9. pontja szerinti termékből a 2. táblázat 9. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán:etanol:0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyét használjuk. A termék MH’ énéke 601.

HU 211 914 A9

NMR (δ, DMSO-d6): 1,23 (széles s, 6H), 1,68 (széles s, 2H), 2,92 (széles s, IH).

10) (1 S-transz)-1 -[2-[[2-amino-ciklohexil] -amino]6-[(2,2-difenil-etil)-amino]]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxiN-etil-p-D-ribofuránuronamid. A 20. példa 10. pontja és az 1. táblázat 10. sora szerinti termékből, a 2. táblázat 10. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán:etanol:0,880 ammónia 30:8:1 arányú elegyét használjuk. MH⁺ = 601.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,24 (széles s, 6H), 1,64 (széles s, 2H), 2,66 (széles s, IH).

11) [transz-(+/-)]- 1-dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)aminol]-2-(4-hidroxi-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-p-D-ribofuránuronamid. A 20. példa 11. pontja és az 1. táblázat 11. sora szerinti termékből kapjuk a 2. táblázat 11. sora szerinti körülmények között. A terméket preparatív HPLC-vel (20-60% acetonitril) tisztítjuk. MH^{+ =} 589.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 3,0-3,25 (m, 3H),

3,25-3,6 (m. 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (m, IH), 4,25 (s. IH). 4,25-4.5 (m, 2H), 4,6 (m. 2H). 5,85 (d,

IH). 7,1-7,4 (10H), 8,14 (m, 2H).

12) (+/-)-1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(N-etil-pipendin-3-il)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-3D-nbofuránuronamid. A 20. példa 12. pontja és az 1. táblázat 12. sora szerinti termékből kapjuk a 2. táblázat 12. sora szerinti körülmények között. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). MH⁺= 615. NMR (δ, DMSO-dó): 1,0 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5-2,2 (m. 4H), 2.4-2.9 (m, 2H). 3,05-3,25 (m, 4H), 4,15 (m. IH), 4.25 (széles s, IH), 4,5-4.7 (m, 2H), 5,87 (m. IH). 7,15-7,4 (m, 10H), 8,12 (m, 2H).

13) I-dezoxi-l-[6-[(2.2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(l-piperidinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-p-Dribofuránuronamid. Az 1. táblázat 13. sora és a 20. példa 13. pontja szerinti termékből a 2. táblázat 13. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket a reakcióelegy bepárlásával izoláljuk, és éter hozzáadásával szilárd anyagot kapunk. MH* = 615.

NMR (δ, DMSO-d6): 1.02 (t, 3H), 1,25-1,5 (m, IH),

1,5-1,85 (m. 4H), 2,9 (m, IH), 3,14 (m, IH), 3,22 (m, IH), 3.5 (m, IH), 3,65 (m, IH), 4,07 (m, 2H),

4,2 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH),

7,15-7,4 (m, 10H), 8,15 (m, 2H).

14) 1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-di fenil-etil )-amino]-2-[[2(4-morfolinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-|}-Dribofuránuronamid. A 20. példa 14. pontja és az 1. táblázat 14, sora szerinti termékből a 2. táblázat 14. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket a reakcióelegy bepárlásával izoláljuk. Éter hozzáadásával szilárd anyagot kapunk. MH* = 617.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, IH), 4,55 (m, 2H). 5,85 (d, IH),

7,15-7,4 (m, 10H), 8,15 (széles s, 2H).

15) 1 -dezoxi-1 -[6- [ (2,2-di fenil-eti l)-amino]-2-[ [2(2-piridinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A 20. példa 15. pontja és az 1. táblázat 15. sora szerinti termékből a 2. táblázat 15. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket a reakcióelegy bepárlásával izoláljuk. Éter hozzáadásával szilárd anyagot kapunk. MH* = 609.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H),

3,15-3,35 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,1 (m, IH),

4,2 (m, IH), 4,35 (s, IH), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,87 (d,

IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,1-8,4 (m, 3H), 8,72 (m, IH).

16) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(pirrolidin-l-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-pD-ribofuránuronamid. A 20. példa 16. pontja és az 1. táblázat 16. sora szerinti termékből a 2. táblázat 16. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel (30-70% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 601.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 1,7-2,1 (m, 4H),

2,9-3,25 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,78 (s, IH), 4,55 (m, 3H), 5,85 (d, IH), 7,1-7,4 (m,

10H), 8,15 (széles s, 2H).

17) 1 -dezoxi- l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(2-piridinil)-metil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-Dribofuránuronamid. A 20. példa 17. pontja és az 1. táblázat 17. sora szerinti termékből a 2. táblázat 17. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán :etanol :0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyét használjuk. MH* = 601.

NMR (δ, DMSO-d6): 1.02 (t, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H),

3.7- 4,0 (m, 2H), 4.15 (széles s, IH). 4,32 (s, 1H),

4,4-4,6 (m, 3H), 4,8 (s, IH), 5,85 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,65 (t, IH), 7,72 (d, IH), 8,0-8,5 (m,

2H), 8,2 (s, IH), 8,67 (d, IH).

18) 1 -dezoxi-1 -[6-[(2.2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(4-piridinil)-metil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etii-3-Dribofuránuronamid. A 20. példa 18. pontja és az 1. táblázat 18. sora szerinti termékből a 2. táblázat 18. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel (20-60% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 601.

NMR (δ, DMSO-dó). 1,02 (t, 3H). 3,05-3.3 (m, 2H),

3,75-4,0 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,25 (s, IH), 4,45 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 5,82 (d, IH), 7,05-7,4 (m,

10H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (s, IH), 8,78 (d, 2H).

19) 1-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[(lH-imidazol-2-il)-metil]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-p-D-ribofuránuronamid A 20. példa 19. pontja és az 1. táblázat 19. sora szerinti termékből a 2. táblázat

19. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-90% acetonitril). A termék MH* értéke 584.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 3,08-3,2 (m, 2H),

3.8- 4,3 (m, 4H), 4,4-4,52 (m, 2H), 4,72-4,82 (m,

IH), 5,82 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,55 (széles s, 2H), 7,55-7,65 (m, IH), 8,1-8,2 (m, 2H).

20) 4-[2-[[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9-[N-etil βD-ribofuránuron-ainidozil]-9H-purin-2-il]-amino]-etil]benzolpropánsav. A 20. példa 20. pontja és az 1. táblázat 20. sora szerinti termékből állítjuk elő a 2. táblázat

20. sora szerinti körülmények között. A terméket a reakcióelegy bepárlásával izoláljuk és etil-acetát hozzáadásával szilárd anyagot kapunk. MH* = 680.

HU 211 914 A9

NMR (δ, DMSO-dő): 1,02 (t, 3H), 2,7-2,95 (m, 4H),

3,05-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,04-4,25 (m,

3H), 4,35 (s, IH), 4,45-4.7 (m, 2H), 5,88 (d, IH),

7,13 (s,4H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,16 (széles s, IH).

21) (1S)-1 -dezoxi-1 -[6- [(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[l-(hidroxi-metil)-2-(3-piridinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-i]]-N-etil-P-D-ribofüránuronamid. A terméket a 20. példa 21. pontja és az 1. táblázat 21. sora szerinti termékből a 2. táblázat 21. sora szerinti körülmények között kapjuk, de 4 mól vizes sósavat használunk 1,4 dioxánban a védőcsoport eltávolítására. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (20-40% acetonitril). MH* = 639.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (l, 3H), 2,9-3,2 (m, 4H), 4,3 (s. IH), 4,5-4,6 (m, 2H), 5,82 (d, IH), 7,15-7,4 (m,

IH), 7,65-7,75 (m, IH), 8,6-8,75 (m, 2H).

22) (IS)-1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[l-(hidroxi-metil)-2-(metil)-propil]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A 20. példa 22. pontja és az 1. táblázat 22. sora szerinti termékből a 2. táblázat 22. sora szerinti körülmények között kapjuk, de 4 mól vizes sósavat használunk 1.4 dioxánban a védőcsoport eltávolítására. A terméket preparatív HPLC-vel (30-60% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 590. NMR (δ, DMSO-dó): 0,9-1,0 (m. 6H), 1,01 (t, 3H),

3.1-3,3 (m. 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4.2 (4H),

4,5-4,7 (m, 2H), 4.23 (s. IH), 5,49 (d, IH), 5,61 (d.

IH), 5,75-5,85 (m. IH), 7.1-7,4 (m. 10H), 7.91 (s.

IH).

23) (cisz-(+/-)]-1-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)aminoJ-2-((3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9ill-N-etil-p-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 23. pontja és az 1. táblázat 23. sora szerinti termékből a 2. táblázat 23. sora szerinti körülmények közötl kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel (4080% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 588.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 1,4-1,85 (m, 4H),

1.9- 2,3 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,0-4,15 (m,

IH). 4.1—4,3 (m,2H),4,33 (s, IH), 4,5-4,7 (m, 2H),

5.54 (d. IH), 7.1-7,4 (m, 10H). 8,14 (széles s, IH).

24) (lS)-l-[2-[[]-(amino-metil)-2-fenil-etíl]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 24. pontja és az 1. táblázat 24. sora szerinti termékből a 2. táblázat 24. sora szerinti körülmények között kapjuk A terméket preparatív HPLC-vel (3240% acetonitril) tisztítjuk. MH* ⁼ 637.

NMR (δ, DMSO-d6): 1.0 (t, 3H), 2,7-2,8 (m, 2H),

2.9- 3,2 (m, 4H), 4,5-4,65 (m. IH), 5,85-5.95 (m,

IH). 6,55-6,65 (m, IH), 7,15-7,4 (m, 15H). 8,18,2 (m, 2H).

25) 1 -dezoxi-l-[2-[[2-(N, N-dimetil-amino)-etil]aminoj-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 25. pontja és az 1. táblázat 25. sora szerinti termékből a 2. táblázat 25. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel (27-60% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 575.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,0 (t. 3H), 2,82 (s, 3H). 2,83 (s,

3H), 3.1-3,2 (m. 2H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 2H), 4,5-4,6 (d, IH), 5,85 (d, IH), 6,75-6,9 (m,

IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,1-8,2 (m, 2H).

26) 1-dezoxi-1 [2-[[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-p-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 26. pontja és az 1. táblázat 26. sora szerinti termékből a 2. táblázat 26. sora szerinti körülmények között kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel (27-54% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 589.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H),

2,75 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 4H), 3,33,45 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, IH), 5,86 (d, IH), 7,157,4 (m, 10H), 8,1-8,25 (m, 2H).

27) (+/-)-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]2-[(5-oxo-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P -D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 27. pontja és az 1. táblázat 27. sora szerinti termékből a 2. táblázat 27. sora szerinti körülmények közötl kapjuk. A terméket preparatív HPLC-vel (30-70% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 587.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 2,2-2,3 (m, IH),

2,76-2,8 (m, IH), 3,1-3,25 (m, 3H), 3,58-3,68 (m,

IH), 5,86 (d, IH), 7,3-7,4 (m, I0H), 7,66 (d, IH),

8,15-8,25 (széles s, IH).

28) 1-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino)-2-[[ 1(hidroxi-metil)-ciklopropil]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 28. pontja és az 1. táblázat 28. sora szerinti termékből a 2. táblázat 28. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. de 4 mól vizes sósavat használunk 1,4-dioxánban a védőcsoport eltávolítására. A terméket preparatív HPLC-vel (30-53% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 574. NMR (δ, DMSO-d6): 0,7-0,9 (m, 4H), 1,01 (t. 3H),

3.1- 3,25 (m, 2H), 4,0-4,1 és 4,13-4,2 (ms, 3H),

4,25—4,3 (széles s, IH), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,82 (d,

IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 8,12 (széles s, IH).

29) l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(lpiperazinil)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 29. pontja és az 1. táblázat 29. sora szerinti termékből a 2. táblázat 29. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. Preparatív HPLC-vel (30-70% acetonitril) tisztítjuk. MH* = 616. NMR (δ, DMSO-d6): 1.02 (t, 3H), 3,0-3,25 (m, 2H),

3.1- 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, IH), 4,5-4,7 (m, 3H).

5,88 (d, IH). 7,15-7,4 (m, 10H), 8,15 (s, IH).

30) [transz-(+/-)]- 1-dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)amino]-2-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-(3-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 30. pontja és az 1. táblázat 30. sora szerinti termékből a 2. táblázat 30. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. Gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán:metanol:0,88 ammónia 90:10:1 arányú elegyével eluáljuk. A termék MH* értéke 602.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,20 (széles r, s), 1,60 (széles r, s), 1,92 (széles s), 2,20 (széles s).

31) (1 α,3β,4β)-1 -dezoxi-1 -[2-[[3,4-dihidroxi-ciklopentil]-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin -9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 31. pontja és az 1. táblázat 31. sora szerinti termékből a 2. táblázat 31. sora szerinti körülmények

HU 211 914 A9 között állítjuk elő. Preparatív HPLC-vel (30-70% acetonitril) tisztítjuk. MH” ⁼ 604.

NMR (δ, DMSO-Ő6): 1,69 (széles s, 2H), 1,90 (széles s, 2H), 4,0 (széles s, 2H).

32) 1 -[2-[(2-ciklohexil-etil)-amino]-6-[(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 32. pontja és az 1. táblázat 32. sora szerinti termékből a 2. táblázat 32. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. Preparatív HPLC-vel (30-70% acetonitril) tisztítjuk. MH⁺ = 614. NMR (δ, DMSO-d6): 0,8-1,0 (m, 2H), 1,05 (t, 3H),

1.1- 1,4 (m, 5H), 1,4-1,8 (6H), 3,1-3,3 (m, 2H),

3,3-3,6 (m, 2H), 4,35 (s, IH), 4,45-4,7 (m, 2H),

5,87 (d, IH), 7,15-7,4 (10H), 8,2 (széless, IH).

33) (lR)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]2-[[l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etiI]-amino]-9H-purin-9il]-N-etil-p-D-ribofuránuronamid. A termékei a 20. példa 33. pontja és az 1. táblázat 33. sora szerinti termékből a 2. táblázat 33. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. A termék MH” értéke 638.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 2,9 (széles d, 2H),

3.1- 3,25 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,0-4,2 (m,

3H), 4,3 (széles s, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 4,754,82 (m, IH), 5,48 (d, IH), 5,59 (d, IH), 5,82 (széles d, IH), 5,95-6,05 (m, IH), 7,1-7,4 (m,

15H). 7,97 (széles s, IH).

34) (1S)-1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(l-(metoxi-metil)-2-fenil-etill-amino]-9H-purin-9-il)N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 34 pontja és az 1. táblázat 34. sora szerinti termékből a 2. táblázat 34. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. diklór-metán:etanol:0,88 ammónia 150:8:1 arányú elegyével eluáljuk. A termék MH” értéke 652. NMR (δ. DMSO-d6): 0,97 (t. 3H), 2,8-2,9 (m, 2H),

3.0-3,2 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,4-3,45 (m, 2H),

4.0-4,1 és 4,1-4.2 (m, 2H), 4,23 (széles s, IH),

4,6-4,7 (m, 2H), 5,8 (széles d, IH), 7,1-7,4 (m,

15H). 7,95 (széles s, IH).

35) (1R)-1 -dezoxi-1 -[6- [(2,2-difenil-etil)-amino]2-[[(2-melil-1 H-imidazol- 1-il )-etil]-amino]-9H-purin9-ilJ-N-etil-p-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 35. pontja és az 1. táblázat 35. sora szerinti termékből a 2. táblázat 35. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. A terméket a reakcióelegy bepárlásával izoláljuk és éter hozzáadásával szilárd anyagot kapunk. MH” = 612.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,03,25 (m, 2H), 3,55-3,8 (m, 2H), 3,95-1,15 (m, 2H),

4,2 (m, 2H), 4.25-4,35 (m, 2H), 4,5-4,65 (m, 2H),

5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m, I0H), 7,52 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,12 (széles s, IH).

36) [(1 S)-transz]-1 -dezoxi-1 -[2-[(3-N,N-dimetilamino)-ciklopentil-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 36. pontja és az 1. táblázat 36. sora szerinti termékből a 2. táblázat 36. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. A terméket preparatív HPLC-vel (20-60% acetonitril) tisztítjuk. MH” ⁼ 615. NMR (δ, DMSO dó): 1,01 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H),

2,05-2,3 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, IH), 4,15-4,22 (m, IH), 4,3-4,5 (m, IH), 4,25 (széles s, IH), 4,55-4,67 (m, 2H),

5.82 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 9,45-9,6 (m, IH). 37) l-[2-[[(6-amino-2-piridinil)-metil]-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etilβ-D-ribofuránuronamid. A terméket a 20. példa 37. pontja és az 1. táblázat 37. sora szerinti termékből a 2. táblázat 37. sora szerinti körülmények között állítjuk elő. A terméket a reakcióelegy bepárlásával és éter hozzáadásával izoláljuk. Szilárd anyagot kapunk. MH” = 610.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H),

4,15 (m, IH), 4,28 (d, IH), 4,4-4,65 (m, 4H), 5,84 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,1-7,35 (10H),

7.83 (t, IH), 7,15 (s, IH).

2. Táblázal

Sorszám	Kiindulási anyag	g	Trifluorecetsav, ml	Víz ml
1.	0,114	1,0	0,5	3
2.	0,042	0,5	0,1	3
3.	0,161	2,0	0,5	1
4.	0,081	1.0	0,3	1,5
5.	0,197	2,0	0,5	2
6.	0,081	0.9	0,1	2
7.	0,210	2,7	0,3	1
8.	0,154	1,8	0,2	3
9.	0,069	1,0	0,1	2,75
10.	0,033	1,0	0,1	4,75
11.	0,150	9,0	1,0	3.5
12.	0,085	9,0	1,0	3,0
13.	0,120	9,0	1,0	3,0
14.	0,145	9,0	1,0	3,0
15.	0,149	9,0	1,0	3,0
16.	0,160	9,0	1,0	3.0
17.	0,121	11,4	0,6	3,5
18.	0,190	1,4	0,6	5,0
19.	0,117	4.5	0,5	2,0
20.	0,210	9,0	1,0	2,5
21.	0,026	5,0 (HCI)	1.0 (dioxán)	22
22.	0,111	7,0 (HCI)	1,5 (dioxán)	96
23.	0,152	4,5	0,5	3,3
24.	0,126	5,0	0,5	1,0
25.	0,200	9,0	1,0	3,0
26.	0,200	9,0	1,0	3,0
27.	0,054	2,5	0,5	1,0
28.	0,023	5,0 (HCI)	3,0 (dioxán)	46
29.	0,082	9,0	1,0	3,0
30.	0,042	1,0	0,1	5,75

HU 211 914 A9

Sorszám	Kiindulási anyag	g	Trifluorecetsav, ml	Víz ml
31.	0,052	0,7	0,35	3,5
32.	0,140	9,0	1,0	2,5
33.	0,122	4,75	0,25	2,5
34.	0,153	5,0	0,5	2,0
35.	0,221	4,5	0,5	3,5
36.	0,038	2,0	0,4	2,0
37.	0,150	8,0	2,0	0,6

22. példa

1-Dezoxi-l-16-1(2,2-difeni!-etil)-aminoj-2-[(4-oxociklohexil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-( 1 metil-etilidén)fi-D-ribofuránuronamid

0,158 g, 0,246 mmól 20. példa 3. pontja és az 1. táblázat 3. sora szerinti (transz)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-[(4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etil idén)-β-D-ribofuránuronamid 15 ml acetonnal készített oldatát körülbelül 0,5 ml Jones-féle reagenssel kezeljük cseppenként, amíg a pirosasbama szín megmarad, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 21 °C-on. 0,5 ml 2-propanolt csepegtetünk ezután a szín eloszlatására hozzá. Az elegyet 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH 9-re lúgosítjuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk, 4 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott habot szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 9:1 arányú elegyét használjuk. 102 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MH⁺ = 640.

23. példa l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenii-etil)-amino]-2-[(4-oxociklohexil)-ammo]-9H-purin-9-il]-N-etil-$-D-ribofiiránuronamid

0.133 g. 0,128 mmól 1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-[(4-oxo-ciklohexil)-amino]-9H-purin-9il]-N-elil-2,3-O-(l-metil-etilidén)^-D-ribofuránuronamidot 1,95 ml trifluor-ecetsavval és 0,5 ml vízzel kezeljük. Az elegyet örvénylésnek tesszük ki, amíg oldat nem képződik, majd állni hagyjuk 21 °C-on 1,5 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk, a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril), és 0,088 g fehér habot kapunk cím szerinti vegyületként. MH⁺ = 600.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 4,60 (m, 4H),

5,90 (d, IH), 7.15-7,40 (m, 10H), 8,25 (m. 3H).

24. példa (3S)-1 -Dezoxi-1 -)6-1( 2,2-difenil-etil)-ammo)-2III-(fenil-metil )-3-pirmlidinil j-amino}-9H-purin9-il/-N-etil-2,3-O-()-metil-etilidén)fi-D-ribofiiránuronamid

0,4 g l-(2-klór-6-[(2,2-difenil-eti))-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-p-Dribofuránuronamid és 1,23 ml (3S)-(+)-benzil-3-amino-pirrolidin elegyét 2 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk, és 140 ’C-on 8 óra hosszat nitrogénáramban melegítjük és keverjük. Az reakcióelegyet hagyjuk 20 “C-ra lehűlni, majd etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, az egyesített vizes fázisokat etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatografálással szilícium-dioxidon tisztítjuk, etil-acetát és metanol 50:1 arányú elegyével eluálva. 0,336 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

NMR (δ, DMSO-d6): 0,55 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,70 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,55-2,95 (m,

4H), 3,60 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 5,40 (m, 2H), 6,15 (s, IH), 6,45 (m, IH),

7,10-7,35 (m, 17H),7,75 (s, IH).

Az alábbi vegyületek előállítása hasonlóan történik:

(+/-)-1-Dezoxi-)-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino ]-2l[l-(fenil-metil)-3-pirrolidinil]-aminoJ-9H-purin9-il]-N-etil-2,3-0-( 1-metil-etilidén)-$-D-ribofuránuronamid

0,200 g 2-klór-purinból és 0,614 ml (+/-)-I-benzil3-amino-pirrolidinből 1 ml dimetil-szulfoxidban 140 ’C-on 24 óra hosszat. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát:metanol 50:1 arányú elegyét használjuk. MH* = 703.

-Dezoxi-1-[ 6-[(2,2-difenil-etil)-amÍno J-2-H/-(fenilmetil )-4-piperidiniI J-amino J-9H -purin-9-il ]-N-etil2,3-0-( l-metil-etiIidén)-$-D-ribqfuránuronamid 0,4 g 2-klór-purinból és 1,5 g l-benzil-4-amino-piperidinből 135 ’C-on 24 óra alatt kapjuk. A terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként 1% metanolt tartalmazó etil-acetátot és diklór-metán:etanol:0,880 ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk. NMR (δ, CDC1₃): 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,4-1,65 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,95-2,3 (m, 4H), 2,8-3,1 (m,

4H), 3.5 (s, 2H), 3,7-3,95 (m, IH), 4,1-4,3 (m, 2H),

4,34 (t. IH), 4.65 (s, IH), 4,77 (d, IH), 5,4-5,6 (m.

3H), 5,97 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 15H), 7,4 (s, IH).

25. példa (3R)-I-Dezoxi-1-/6-/(2,2-difenil-etil)-amino]-2[ll-(fenil-metil)-3-pirrolidinilJ-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-2,3-0-(1-metil-etilidén)-$-D-ribofuránuronamid

0,4 g l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il] -1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 -metil-etilidén)-fi-Dribofuránuronamid és 1,23 ml (3R)-(-)-benzil-3-amino-piiTolidin elegyét feloldjuk 2 ml dimetil-szulfoxidban, és nitrogénáramban 5 óra hosszat melegítjük és keverjük 140 ’C-on. A reakcióelegyet hagyjuk 20 C-ra lehűlni, majd etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot szilíciumdioxid oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 50:1 arányú elegyét használjuk. 0,335 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

HU 211 914 A9

NMR (δ, DMSO-d6): 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s,

3H), 1,75-2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H),

3,85-4,65 (m, 6H), 5,35 (m, IH), 5,50 (m, IH),

6,20 (s, IH), 6,50 (m, IH), 7,05-7,40 (m, 18H),

7,75 (s, IH).

26. példa (3S)-}-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2l(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3O-(l-metil-etilidén )-$-D-ribofuránuronamid 0,18 g (3S)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[1-(fenil-metil)-3-pirrolidiniI]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamid 20 ml metanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,027 g 10%-os palládium csontszén katalizátor 10 ml etanollal készített kevert szuszpenziójához nitrogén áramban. Az elegyel 0,08 g ammónium-formiáttal kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2,5 óra hosszat keverjük és melegítjük. A lehűtött elegyet ezután Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Fehér habot kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk (30-70% acetonitril). 0,166 g fehér habot kapunk cím szerinti vegyületként. MH⁺ = 613.

Az alábbi vegyületek előállítása hasonlóan történik:

(+/-)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difeni!-etil)-amino}-2l(3-pirrolidMi)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,30-(/-metil-etidilén)-$-D-ribofurdnuronamid Hasonló körülmények között álltjuk elő (+/-)-1 -dezoxi- 1 -[6-[ (2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[ 1 -(fenil-metil )3-pirrobd]nil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-elil-2,3-O-(lmetil-etilidénj-P-D-ribofuránuronamidból. A leszűrt reakcióelegyet bepárolva közvetlen a terméket kapjuk. MH⁺ = 613.

(3R)-I-dezoxi-1-/6-/(2,2-difenil-etil)-amino!-2-[< 3pirmlidinil)-amino]-9H-purin-9-ill-N-etii-2,3-O(l-nietil-etidilén)-$-D-ribofuránuronamid előállítása

Ugyanilyen körülmények között történik (3R)-1dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[ 1 -ífenil-metil)-3-pirrolidinil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O -(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidból, azzal a különbséggel, hogy 0,070 g katalizátort használunk, és a reakcióidő 2 óra. A leszűrt reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril), és a terméket kapjuk. MH⁺ = 613.

27. példa (3S)-1-Dezoxi-1-/6-/(2,2-difenil-etil)-amino]-2l(3-pirrolidinil)-amino j-9H-purin-9-il j-N-etil-$-Dribofuránuronamid előállítása

0,139 g (3S)- 1-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etiI)-amino]-2-[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-(1-metil-etiIidén)-3-D-ribofuránuronamidot

1,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,4 ml vízzel kezelünk. Az elegyet örvénylésnek tesszük ki, míg oldat nem keletkezik, majd állni hagyjuk 1,5 órát 21 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (20-60% acetonitril). 0,116 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

Elemanalízis a C₃₀H₃₆N₈O₄-2C₂F₃HO₂H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 47,0; H% = 4,5;

F% = 17,5; N% = 12,3; H₂O% = 2,0;

Talált: C% = 47,4; H% = 4,5;

F%=17,1; N%= 12,15; H₂O%= 1,95.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,95-2,30 (m, 2H),

3,05-3,50 (m, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, IH),

4,25 (s, IH), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, IH), 6,95 (m,

IH), 7,15-7,40 (m, I0H), 7,65 (m, IH), 8,15 (m,

2H), 8,80 (m, 2H).

Hasonlóan álltjuk elő a következő vegyületeket:

(+/-)-l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-ilj-N-etil-$-Dribofuránuronamid

0,186 g (+/-)-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-pirrolidinil)aminoJ-9H-purin-9-il]-3-D-ribofuránuronamidból,

2,6 ml trifluor-ecetsavból és 0,65 ml vízből álltjuk elő 1 óra alatt 21 C-on. Preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril), és a terméket kapjuk. MH⁺ = 573.

NMR (δ, DMSO-d6); 1,00 (t, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 4,00-4,20 (m, 3H), 4,25 (s, IH), 4,55 (m,

3H), 5,85 (d, IH), 6,95 (m, IH), 7,15-7,40 (m,

10H), 7,65 (m, IH), 8,10 (m, IH). 8,20 (s, 1H), 8,80 (m, 2H).

(3R)-l-Dezoxi-]-[6-l(2,2-difenil-etil)-amino)-2l( 3-pirrolidinil )-amino]-9H-purin-9-HJ-N-etil-$-Dribofuránuronamid

0,112 g (3S)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2.3- 0-(1 -metil-etilidén)-3-D-ribofuránuronamidból,

1,5 ml trifluor-ecetsavból és 0,4 ml vízből állítjuk elő

1,25 óra alatt 21 C-on. Preparatív HPLC-vel tisztítjuk (20-60% acetonitril), és a cím szerinti vegyületet kapjuk. MH⁺= 573.

Elemanalízis a C₃₀H₃₆N_gO₄'2C₂F₃HO₂0,8H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 47,3; H% = 4,5;

F%=17,4; N%= 12,45;

Talált: C% = 46,9; H% = 4,3;

F%=17,1; N% = 12,2.

-Dezoxi-N-etil-1 -/6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[(4-piperidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-$-D-ribofiiránuronamid

0,15 g 1-dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[ 1(fenil-metil)-4-piperidinil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2.3- 0-(l-metil-etilidén)-p-D-ribofuránuronamidból álltjuk elő etil-acetátban 14 nap alatt 10%-os palládium csontszénen történő hidrogénezéssel, majd a védőcsoportot 9 ml trifluor-ecetsavval és 1 ml vízzel távolítjuk el 2,5 óra alatl 21 'C-on. Preparatív HPLC-vel tisztítjuk (20— 60% acetonitril), és a terméket kapjuk. MH⁺ = 587.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H),

HU 211 914 A9

1,95-2,2 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,0-3,3 (m,

2H), 3,9-4,15 (m, 3H), 4,15—4.3 (m, IH), 4,25 (s,

IH), 4,55 (t, IH), 4,63 (m, IH), 5,53 (széles m,

IH), 5,83 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,05 (s, IH),

8,0-8,2 (m, IH), 8,2-8,4 (m, IH), 8,4-8,6 (m, IH).

28. példa (3R)-l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2l[l-(fenil-metiI)-3-pirrolidiniI]-amino]-9H-purin9-iI]-N-etil-2,3-O-( 1-metil-etilidén)-fi-D-ribofúránuronamid

0,4 g l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-0-(l-metil-etilidén)-P-Dribofuránuronamid és 1,23 ml (3R)-(-)-l-benzil-3-amino-pirrolidin elegyét feloldjuk 2 ml dimetil-szulfoxidban, és 5 óra hosszat nitrogén áramban melegítjük és keverjük 140 C-on. A reakcióelegyet hagyjuk 20 “C-ra lehűlni, majd etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxid oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és metanol 50:1 arányú elegyével eluálva 0.335 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

NMR (δ, DMSO-d6):0,5(m,3H), l,30(s, 3H), l,50(s,

3H), 1,75-2,25 (m. 2H). 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H),

3.85-4,65 (m, 6H), 5,35 (m, IH), 5,50 (m, IH),

6.20 (s. IH), 6.50 (m. IH). 7,05-7,40 (m, 18H),

7,75 (s, IH).

29. példa (3R)-1-Dezoxi-1-l6-l(2,2-difenil-etil)-amino]-2[11-(fenil-metil )-3-pirrolidinil]-amino]-9H-purin9-i!j-N-etil-fi-D- ribofu ránu rónám id

0,125 g, (3R)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[l-(fenil-metil)-3-pirrolidinil]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-2.3-0-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot 1,5 ml trifluor-ecetsavval és 0.4 ml vízzel kezelünk. Az elegyet örvénylésnek tesszük ki, amíg oldat nem keletkezik, majd állni hagyjuk 1 órát 21 ”C-on. A reakcióelegyet bepárolva maradékot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítunk. Diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva 0,173 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MH* = 663.

NMR (δ, DMSO-Ő6): 1,00 (ι, 3H), 1,80-2,20 (m, 2H),

3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,15 (m,

IH). 4,25 (s, IH), 4,45 (m, IH), 4,60 (m, 2H), 5,50 (d. IH), 5,60 (d, IH), 5,80 (d, IH), 6,45 (m, IH),

7,10-7,40 (m. 15H), 7,95 (s, IH), 8,15 (m, IH).

Hasonlóan történik az előállítása a következő vegyületeknek:

(+/-)-!-Dezoxi-1 -j 6-1(2,2-difenil-etil)-amino]-2l[]-(fenil-metil)-3-pirrolidinil]-amino!-9H-purin9-ilJ-N-etil-fi-D-ribofuránuronamid

0,071 g, (+/-)-1-dezoxi-1-[6-[(2.2-difenil-etil)-amino]-2-[[l-(fenil-metil)-3-pirrolidínil]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-2,3-O-( 1-metil-etilidén)-β-D-ribofuránuronamidból és 0,5 ml trifluor-ecetsavból, illetve 0,1 ml vízből állíjuk elő 2,5 óra alatt. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). MH⁺ = 663.

Elemanalízis a C₃7H₄₂N₈O4'2,5CF₃CO₂HO,9H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 52,4; H% = 4,85

F%=11,6; N%=14,8;

Talált: C% = 52,8; H% = 4,8;

F% = 11,35; N%=14,5.

(3S)-1-Dezoxi-1-16-1(2,2-difenil-etil)-amino]-2/[l-(feni!-metil)-3-pirroIidinil]-amino]-9H-purin9-ilj-N-etil-fi-D-ribofuránuronamid

0,125 g (3S)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-eül)-amino]-2-[[l-(fenil-metil)-3-pinOlidinil]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén )^-D-ribofuránuronamidból állíjuk elő 1,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,4 ml vízzel 1,5 óra alatt. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). 0,172 g cím szerinti vegyületei kapunk, MH* = 663.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,75 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,60-3,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90-4,70 (m, 7H), 5,50 (d, IH). 5,60 (d, IH), 5.80 (d. IH), 6,45 (m, IH), 7,10-7,40 (m. 15H), 7,95 (s, IH), 8,15 (m, IH).

1-Dezoxi-1-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[ l-(fenil-metil)-4-piperidinit]-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-fi-D-ribofuránuronamid

0,07 g l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[l(fenil-metilF4-piperidinil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-O-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidból 9,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,5 ml vízzel állítjuk elő 3 óra alatt. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot reverz fázisú HPLCvel tisztítjuk (20-60% acetonitril). MR* = 677.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H),

1,85-2,15 (m, IH), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,8-3,15 (m, IH), 3.05-3,3 (m, 3H), 3,35-3.55 (m, 2H), 4,04,15 (m, 2H), 4,2 (m, IH). 4,28 (m, 3H), 4,5 (t, IH),

4,6 (m, IH), 5,83 (m. IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 5H), 8,12 (széles s, 2H).

30. példa (+/-)-1-Dezoxi-1-l6-[(2,2-difeniI-etiI)-amino!-2-[(leti!-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3O-( 1 -metil-etilidén)- fi-D-ribo/uránumnamid 0,123 g, 0,175 mmól (+/-)-l-dezoxi-l-|6-[(2,2-difenil-etil)-aminol-2-[[l-(fenil-metil)-3-pirrolidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiI-etilidén)-3 -D-ribofuránuronamid 10 ml analitikai tisztaságú etanollal készített oldatát lassan hozzáadjuk 45 mg 10%os palládium csontszén katalizátor 2 ml etanollal készített kevert szuszpenziójához. Az elegyet ezután 2 napig hidrogénezzük, a leszűrt oldatot bepároljuk. A maradékot 12 ml etanolban, 40 mg 10%-os palládium csontszén katalizátoron 2 hétig ismét hidrogénezzük, de nem volt még mindig látható reakció (vékonyréteg-kromatogramm). A leszűrt elegyet bepároljuk, a maradékot 5 napig ismét hidrogénezzük 250 psi nyomáson 10%-os palládium csontszén katalizátoron etanolban. A leszűrt

HU 211 914 A9 elegyet bepároljuk, a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). 0,068 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MH⁺ = 641.

31. példa (+/-)-1-Dezoxi-l-(6-((2,2-difenil-etU)-amino]-2[(l-etil-3-pirrolidinil)-amino(-9H-purin-9-il]-Netil-fi-D-ribofitránuronamid

0,060 g (+/-)-l-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(l-etil-3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-Netil-2,3-0-( l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot 0,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,1 ml vízzel kezelünk, és a kapott oldatot 21 ’C-on 1 órát állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). 0,053 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MH⁺ = 601. NMR (δ. DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 4,05 (m, IH), 4,25 (m, 2H),

4,55 (m. 4H), 5,85 (d, IH), 7,15-7,40 (m, 10H),

8,15 (m, 2H). 9,70 (m. IH).

A 30. és 31. példában leírt módszerekhez hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületet:

1-Dezoxi-l-(6-((2,2-difeniTetil)-amino (-2-(( 1-etil4-piperidinil)-amino]-9H-purin-9-i!J-N-eti!-$-D-ribofuránuronamid

0,14 g 1-dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-atnino]-9H-purin-9-il]N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamid hidrogénezésével állítjuk elő etanolban. és a védőcsoportot trifluor-ecetsav és víz elegyével távolítjuk el. A terméket reverz bázisú HPLC-vel tisztítjuk (20-60% acetonitril). MH* = 587.

NMR (δ. CDCl,): 1,00 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1,55-1,7 (m, IH). 1,85-2,2 (m. IH), 2,1-2,3 (m, IH), 2,753.05 (m, IH). 3,0-3,25 (m, 4H), 3,52 (széles d, IH),

4.25 (s, IH). 4.53 (l, IH), 4.6 (m, IH), 5,85 (d. IH).

7,15-7.4 (m, 10H), 8,13 (széles s, 2H).

32. példa (transz)-i-[2-[(4-AniMo-ciklohexil)-aniino(-61(2.2-difeiiil-etil)-ainino(-9H-purin-9-il(-l-dezoxiN-etil-2,3-O-( l-metil-etilidén)-$-Dribofurán urona/nid

0,4 g l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin9-il] -1 -dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1 -metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamid és 0,811 g transz-1,4-diamino-ciklohexán elegyét feloldjuk 2 ml dimetil-szulfoxidban, és 140 ’C-on 4 óra hosszat melegítjük és keverjük nitrogén áramban. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni 21 ’C-ra, majd etil-acetát és víz 1:1 arányú, 40 ml elegyével kirázzuk. Aszerves fázist vízzel elválasztjuk, vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk, és a teljes szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril), 0,342 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MH* = 641.

Hasonlóan álltjuk elő az alábbi vegyületeket:

1) l-(2-[(3-Amino-pmpil)-amino]-6-l(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-0(I-metil-etilidén)-fi-D-ribofuránuronamid

A 3. táblázat 1. sorában lévő 1,3-diamino-propánt használjuk nukleofilként. A termék MH* értéke 601.

2) l-Dezoxi-(2-[(2,2-dimetii-3-amino-propil)-6[(2,2-difeniI-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-0-( I -metil-etilidén)-$-D-ribofuránuronamid

A 3. táblázat 2. sora szerinti vegyületet, azaz 2,2-dimetil-l,3-propándiamint használjuk nukleofilként. MH+ = 629.

3) ((la,2fi,3$)-(+/-)]-l-l2-[(3-Acetil-amino-2-hidroxi-ciklopentil)-amino(-6-[(2,2-difeni!-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-0-( 1-metiletilidén)-$-D-ribofuránuronamid

Nukleofilként a 3. táblázat 3. sora szerinti [(la,2p,3P)-(+/-)]-3-acetil-amino-2-hidroxi-ciklopent il-amint¹ használjuk. MH* = 685.

R. Vince és S. Daluge, J. Med. Chem. 1974., 17, 578.

3. Táblázat

Sorszám	2-klórpurin (g)	Nukleofil (g)	DMSO (ml)	Hőmér- séklet cc)	Reakcióidő óra
1.	0,30	0,395	1,5	140	1.5
2.	0,30	0,54	1.5	140	1,5
3.	0,20	0,25	0,8	140	18

33. példa (transz)-l-l2-l(4-Amino-cik!ohexil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-aminoI-9H-purin-9-il(-l-dezoxiN-etil-f>-D-ribofuránuronamid

0.277 g (transz)-1-[2-[ (4-amino-ciklohexil)-am ino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-(I-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidot 2 ml trifluor-ecetsavval és 0,5 ml vízzel kezelünk. Az elegyet örvénylésnek tesszük ki, amíg oldatot nem kapunk, majd 21 ’C-on állni hagyjuk 1 óra hoszszat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MH* = 601.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 3,70 (m, IH), 4,15 (m, 3H),

4,30 (s, IH), 4,55 (m, 5H), 5,80 (d, IH), 7,15-7,40 (m, 10H), 7,80 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).

Hasonlóan állítjuk elő:

1) l-[2-[(3-Atnino-propiI)-amino(-6-l(2,2-difeniletiÍ)-amiiio(-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-ft-D-ribofurán urona/nid

A 3. táblázat 1. sora szerinti termékből a 4. táblázat

1. sora szerint állítjuk elő. A termék MH* értéke 561. NMR (δ, DMSO-d6): 1,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).

HU 211 914 A9

2) /-Dezoxi-/2-[(2.2-dimelii-3-amino-propii)-ami no/-6-/(2,2-difenil-etil )-amino]-9H-purin-9-il j-Netii-fi-D-ribofuránuronamid

A 3. táblázat 2. sora szerinti termékből a 4. táblázat

2. sora szerint állítjuk elő. MH⁺ = 589.

NMR (δ, DMS0-d6): 0,95 (m. 9H), 2,70 (m, 2H), 3,05-3,45 (m, 4H).

3) 1(1 a,2β,3β-(+/-)}-/-[2-1(3-Acetil-amino-2-hidroxi-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil^-D-ribofuránuronamid

A 3. táblázat 3. sora szerinti termékből a 4. táblázat

3. sora szerint állítjuk elő. MH⁺ = 645.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,32-1,62 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, IH), 1,82 (s, 3H), 2,07-2,28 (tn, IH), 3,89 (széles s, IH), 4,1 (m, IH), 4,65 (széles s, IH), 4,92 (széles s, IH), 6,51 (széles s, IH), 7,57 (d, IH), az utolsó három jel D₂O-val felcserélhető.

4. Táblázat

Sorszám	Kiindulási anyag,g	Trifluorecetsav, ml	Víz, ml	Reakcióidő, óra
1.	0,2275	2,0	0,5	1.5
2	0.2644	2,0	0,5	1,5
	0.098	1.0	0.1	Q

34. példa

I-/2-( Ciklopentil-amino)-6-/(2,2-difeni(-etil)-amino]-9H-purin-9-il[-l-dezoxi-N-etil-$-D-ribofuránuronamid

0,407 g. 0,78 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etiip-D-ribofuránuronamid és 6 ml ciklopenülamin elegyét nitrogén áramban 26 óra hosszat keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 0,600 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és az elegyet fél órát keverjük 21 ’Con. Az elegyet bepároljuk, gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 75:8:1 arányú elegyét használjuk. A szennyezett terméket gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, 2-5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva a kapott terméket éterrel eldörzsöljük. 0,205 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 122128 “C-on olvad

Elemanalízis a C₅₁H3₇N₇O₄ képletre számítva: Számított: C% = 65,í; H% = 6,5; N% = 17,15;

Talált: C% = 64,8; H% = 6,7; N% = 17,0.

Hasonlóan állítjuk elő:

(lR-transz)-l-Dezoxi-1-/6-/( 2,2-difenil-etil)-amino]-2-((2-hidrox!-cik!opentil)-ami/wl-9H-purÍn-9il]-N-etil-$-D-ribofuránuronamid

0,35 g 2-klór-purinból és 1 g (R)-(transz)-2-aminociklopentanolból¹ 130 C-on 10 óra alatt. A terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegyél használjuk, majd szilíciumdioxidon tisztítjuk tovább, és diklór-metán, metanol és 0,88 ammónia 100:8:1 arányú elegyével eluáljuk. Olvadáspont: 122-130’C.

Elemanalízis a C31H37N7O5 0,4H₂O képletre számítva:

Számított: C% = 62,6; H% = 6,4; N% = 16,5; Talált: C% = 62,6; H% = 6,2; N%=16,2.

¹ L. E. Overman és S. Sugai, J. Org. Chem., 1985., 50,4154.

35. példa

1-Dezoxi-l-(6-[(2,2-difenil-e til)-amino I-2-[(2-hidroxi-fenil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-$-D-ribofúránuronamid

0,20 g, 0,38 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-^-D-ribofuránuronamid, 0,20 g, 1,83 mmól 2-amino-fenol, 0,052 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) és 1 ml dimetil-szulfoxid 140 ’C-on nitrogén áramban 6 óra hosszat keverjük és melegítjük, majd 21 ’C-on egész éjjel állni hagyjuk. Az elegyet 200 ml etil-acetáttal és 40 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázist még 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összes szerves oldatot 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 19:1 arányú elegyét használjuk, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiásan (20x20 cm-es lemez, 2 mm-es Kieselgel 60 F₂₅₄; Art 5717 réteggel) diklór-metán és etilacetát, valamint etanol 9:9:2 arányú elegyében, majd preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril), 0,018 g krémszínű hab formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. MH* = 596.

Elemanalízis a C₁₂H₁₇N₇O₅ 2CF₃CO₂H képletre számítva:

Számított: C% = 52,5; H% = 4,3; N% = 11,9;

Talált: C% = 52,2; H% = 4,3; N%=11,8.

Az alábbi vegyület előállítása hasonlóan történik:

I-Dezoxi-]-[6-[(2,2-difenil-etil)-aniino]-2-[(4-hidroxi-fenil)-andno]-9H-purin-9-ill-N-etii-^-D-ribofuránuronamid

0,135 g 2-klór-purinból, 0,135 g 4-amino-fenolból, 0,035 ml DBU-ból és 0,6 ml dimetil-szulfoxidból állítjuk elő 10 óra alatt 140 °C-on. A terméket diklór-metánba extraháljuk, preparatív TLC-vel és preparatív HPLC-vel a fenti rendszerrel tisztítjuk. A termék MH* értéke 596.

NMR (δ, DMSO-d6): 7,09 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).

36. példa

I-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(IH-imidazol-4-iI)-etii]-a>nino]-9H-purin-9-il]-Ne til-β-D-ribofu rán u róna m id-hidroklo rid- só 0,155 g, 0,296 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-ribo furánuronamid és 0,22 g hisztamin 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 16 óra hosszat melegítjük 120 ’Con. Az elegyet lehűtjük. 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal

HU 211 914 A9 extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát feleli szárítjuk, bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 2 ml 2 n sósavval kezeljük 30 ml metanolban, és az oldatot bepárolva 0,15 g, 80% cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. MH⁺ = 598.

NMR (δ, DMSO-dó): 1,02 (t, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,85 (s, IH), 4,55 (m, 3H), 5,9 (d, IH), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,45 (s, IH), 9,05 (s, IH), 14,3 (m, IH).

37. példa

N-(6-((2,2-Difenil-etil)-amino]-9-[N-etil-2,3-0-( T metil-etilidén)-$-D-ribofiiránuron-amidozil]-9Hpurin-2-ilj-L-fenil-alanin-}, J-dimetil-etil-észter és N-(6-[(2,2-Difenil-etil)-ammoI-9-(N-etil-2,3-0(1metil-etilidén)-$-D-ribofuránuron-amidozil]-9Hpurin-2-il)-D-fenil-alanin-1,1 -dimetil-etil-észter 0,402 g, 0,714 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)aminoJ-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-2,3-O-f 1-metileülidénj-P-D-nbofuránuronamid és 0,3 g L-fenil-alanin1,1-dimetil-etil-észter elegyét 130 °C-on 17 óra hosszat melegítjük, amikor is további 0,4 g amint adunk hozzá. A melegítési még 29 órát folytatjuk, majd további 0,37 g, majd 0,4 g amint adunk hozzá 3 óra múlva, és a reakcióelegyet még 74 óra hosszat hagyjuk 130 “C-on állni. A lehűtött maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 70% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt alkalmazunk. További tisztítás preparatív HPLC-vel történik (70-100% acetonitrilt használunk). A kapott oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk. Az elegyet térfogatban lecsökkentjük, és a terméket 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk a sóoldat jelenlétében. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk. 0,2 g cím szerinti vegyület elegyet kapunk szilárd anyag formájában. MH⁺ = 748.

38. példa

N-l6-/(2,2-Difeml-etil)-aminol-9-[N-etil-$-D-ribofuránumn-amidozill-9H-purin-2-il]-L-fenil-alanin és

N-j6-((2.2-Difeml-elil)-amino}-9-[N-etil-^-D-ribofuránuron-amidozil]-9H-purin-2-il]-D-fenil-alanin 0,152 g, 0,203 mmól N-[6-[(2,2-difenil-etil)-aminol-9-[N-etil-2,3-O-( 1 -metil-etilidén )-P-D-ríbofuránuron-amidozil]-9H-purin-2-il]-L-fenil-alanin-1,1 -dimetil-etil-észter cs N-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9[N-etil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-P-D-ribofuránuronamidozill-9H-purin-2-il]-D-fenil-alanin-1,1-dimetiletil-észter 5 ml trifluor-ecetsav és víz 9:1 arányú elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 3,5 órát. majd bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk (48% acetonitril izokratikus).

1. izomer (0,019 g, 14%) MH⁺ = 652,

NMR (δ, DMSO-d6): 0,98 (t, 3H). 3,0-3,2 (m, 4H), 4,0-4,15 (m. 3H), 4,27 (széles s, IH), 4,5-4,65 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, IH), 5,81 (széles d, IH), 7,1-7,4 (m, 15H), 8,05-8,15 (széles s, IH).

2. izomer (0,0466 g, 35%) MH⁴ = 652,

NMR (δ, DMSO-Ó6): 0,8-0,95 (m, 3H), 3,0-3,2 (m,

4H), 4,0-4,15 (m, 3H), 4,25 (széles s, IH), 4,554,7 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, IH), 5,8 (széles d, IH),

7,1-7,4 (m, 15H), 8,05-8,15 (széles s, IH).

39. példa (transz)-l-[2-[(4-Amino-ciklohexil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-aimno]-9H-purin-9-il]-l-dezoxiN-etil-fi-D-ribofu ránunonamid

18,0 g, 0,0344 mól ]-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-N-etil-p-D-ribofuránuronamid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát nitrogénben 120 ’C-on melegítjük 48 óra hosszat 29,5 g, 0,258 mól transz-ciklohexán-l,4-diaminnal. A lehűtött elegyet 1 liter etil-acetáttal és 500 ml vízzel hígítjuk. A vizes, jelentős mennyiségű olajat tartalmazó fázist elválasztjuk az etil-acetáttól. A vizet az olajról dekantáljuk, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárolva 9,2 g habot kapunk. Az olajat feloldjuk 500 ml etanolban, és az oldatot bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban szárítunk. A szilárd anyagot 3 x 200 ml etanollal átmossuk és a leszűrt oldatot vákuumban bepárolva 11,1 g habot kapunk. A két termék frakciót egyesítjük, oszlopkromatográfiásan gyors szilicium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán, etanol és 0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyét használjuk. 17,11 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,1 (t, 3H), 1,1-1,35 (m, 4H),

1,75-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, IH), 3,2-3,5 (m, IH), 4,5-4.8 (m, IH), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (l, IH), 4,5 (d, IH), 4,67 (d, IH), 4,8 (ni, 2H), 5,7-5,9 (m, IH), 5,8 (d, IH), 7,1-7,4 (m,

10H). 7.47 (s, IH).

40. példa (transz)-l-[2-lt4-Amino-ciklohexil)-amino]-6l(2,2-difenil-etil)-aminoj-9H-purin-9-ill-l -dezoxiN-etil-$-D-ribofuránuronamid-hiroklorid 11,05 g, 0,0184 mól (transz)-l-[2-[(4-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-ribofuránuronamid 120 ml etanollal készített oldatát keverjük, miközben hozzáadjuk 18,4 ml, 0,0184 mól 1 mólos sósav éteres oldatát. A kezdetben keletkezett csapadék az adagolás befejezése után feloldódik újra, és az elegyet 15 percig keverjük, majd nitrogénben leszűrjük, vákuumban szárítjuk 60 C-on foszfor-pentoxid felett. 10,1 g szilárd anyagot 120 ml izopropanolból kristályosítunk, és 7,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék MH⁺ értéke 601.

NMR (δ, DMSO-dö): 1,0 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H),

1,9-2,1 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, IH), 3,0-3,3 (m, 2H),

3,6-3.8 (m, IH), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, IH),

4,25 (s. IH), 4,5-4,6 (m, IH), 4,6-4,7 (m, IH),

5,4-5.7 (m, 2H), 5,8 (d, IH), 6,2-6,4 (m, IH),

7,1-7,4 (m, 10H), 7,95 (széles s, IH), 7,8-8,2 (m, 3H).

HU 211 914 A9

41. példa

I -Dezoxi-1 -j6-[( 2,2-difenil -etil)-aminc· ]-2-[!2-(lmetil-1 H-imidazol-4-il)-etil]-amino]-N-etil-9H-purin-9-il ]- fi-D-ribofu ránuronamid

242 mg, 6,05 mmól nátrium-hidroxid 20 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 600 mg, 3,029 mmól 1metil-hisztamin-dihidroklorid 10 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet fél órát keverjük, majd finom csapadékot kapunk. Az elegyet nitrogénnel szárazra fújjuk. 253 mg, 0,484 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-N-etil-|5-D-ribofuránuronamid 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet nitrogén áramban 125 C-on 24 órát melegítjük. A lehűtött elegyet 50 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk (30-70% acetonitril). 251 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék MH⁺ értéke 612.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 2,95-3,05 (m, 2H),

3,05-3,25 (m, 2H), 3,5-3,85 (m, 2H), 3,8 (s, 3H),

4,38 (s, IH), 4.5—4,65 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,157,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,1-8,3 (m,

IH), 8,95 (s. IH).

Hasonlóképpen történik az alábbi vegyületek előállítása:

II l-Dezoxi-l-[6-l(2,2-difenil-eiil)-amino]-2-[l2(3-metil-3H-imidazol-4-il}-etil]-amino]-9H-purin9-i!]-N-etii-fi-D-ribofiiránuronamid

A dihidroklorid lúgozásával előállított 3-metil-hisztamint mint az 5. táblázat 1. sora szerinti nukleofilt használjuk. A preparatív HPLC-vel tisztítjuk (30-70% acetonitril). A tennék MH⁺ értéke 612.

NMR (δ, DMSO-dó): 1,0 (t. 3H), 2,85-3,05 (m, 2H),

3.05-3,25 (m. 2H). 3,55-3.85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),

3,95-4,15 (m, 2H), 4,18 és 4.3 (széles s, 3H), 4,454.65 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,48 (s. IH). 8.1-8,3 (m, 2H),9,0(s, IH).

2) 1-Dezoxi-1-l6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(1 H-imidazol-2-il)-etil }-amino]-9H-purin-9-il ]-Netii- fi-D-ribofuránuronamid

A dihidroklorid lúgozásával előállított 2-(lH-imidazol-2-il)-etil-amint^l használjuk az 5. táblázat 2. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (25-56% acetonitril 14 percig, majd 90% 16 percig). MH⁺ = 598.

NMR (δ, DMSO-dó): 0,91 (t, 3H), 3,90-4,05 (m, 2H),

4,10—4,16 (m, IH), 4,45^4,55 (m, 2H), 5,77 (d,

IH), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,40-7,50 (m, 2H), 8,008,10 (m.2H).

¹ Durant, G. J. és munkatársai, Chem. Comm.

1968..(2). 108-110.

3) l-Dezoxi-l-[6-l(2.2-difenil-etil)-amino]-2H(lH-imidazol-4-ii)-metil]-amino}-9H-purin-9-il]N-etil-fi-D-ribofuránuronamid

A dihidroklorid lúgosításával előállított (lH-imidazol-4-il)-metil-amint¹ használjuk az 5. táblázat 3. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (25-56% acetonitril 14 percig, majd 90% 16 percig). MH⁺ = 584.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,07 (t, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H),

4,00-4,10 (m, 2H), 4,22-4,27 (m, IH), 4,34 (széles s, IH), 4,50-4,70 (m, 4H), 5,92 (d, IH), 7,20-7,40 (m, 14H), 7,51 (s, IH), 8,20 (széles s, IH), 9,05 (széles s, IH).

¹ Tumer, R. A. Huebner, C. F. és Scholz, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1949., 71, 2801-2803.

4) 1-Dezoxi-1-[6-[(2,2-difeni!-etiI)-amino]-2-[ 13(lH-imidazol-4-il)-propil]-amino]-9H-purin-9-il]·

N-etii-fi-D-nbofurárturonamid

A dihidroklorid lúgosításával kapott 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint^l használjuk az 5. táblázat 4. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (25-56% acetonitril 14 percig, majd 90% 16 percig). MH⁺ = 612.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H),

2,70 (széles t, 4H), 3,10-3,25 (m, 2H), 4,00-4,10 (m,2H), 4,15—4,24 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,55-4,65 (m, 4H), 5,84 (d, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,42 (s,

IH), 8,12 (s. IH), 8,15-8,25 (m, IH), 8,98 (s, IH).

¹ Adger, Β. M. és Surlees, J. Synth. Comm., 1987., 77(2), 223-227.

5) l-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2[[{1 H-imidazol-1 -il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]N-etil-fi-D-ribofuránuronamid

A dihidrobromid lúgosításával előállított 2-(lHimidazol-l-ilj-etil-amint¹ használunk az 5. táblázat 5. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (27-54% acetonitril 14,5 perc alatt). MH* = 598.

NMR (δ, DMSO-d6): 0.98 (t, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H),

4,00-4,10 (2H), 4,15-425 (m, IH), 4,27 (széles s, IH),

4,38-4,48 (Π), 2H), 4,50-4,62 (m, 2H), 5,83 (d, IH),

6,74-6,85 (m, 1H), 7,15-7.40 (1 OH), 7,60-7,70 (m, 2H),

7.72 (s, IH), 8,10-8,20 (m,2H), 9,05 (széles s, IH).

¹ Cuadro, A. M. és munkatársai, Synth. Comm.

1991., 27(4), 535-544.

6) 1-Dezoxi-1-16-1(2,2-difenil-etil)-amino]-2-U2(pirid-3-il)-etil l-amino j-9H-purin-9-il J-N-etil-fi-Dribofuránuronamid

Nukleofilként az 5. táblázat 6. sora szerinti 3-(2amino-etil i-piridint¹ használunk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (20-60% acetonitril). MH” = 609. NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 2,95-3,25 (m, 4H),

3,55-3,8 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H),

7,8 (dd, IH), 8,0-8,5 (m, 3H), 8,65-8,8 (m, 2H).

¹ Soeda, Y. és Yamamoto, I., Agr. Bioi. Chem. (Tokyo), 1968., 32(6), 747-752.

7) l-Dezoxi-l-16-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-l[2(pirid-4-i!)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-eti!-fi-Dribofii ránuronamid

Az 5. példa 7. sora szerinti nukleofilként használunk

HU 211 914 A9

4- (2-amino-etil)piridint^l. A terméket preparatív HPLCvel tisztítjuk (25—47,5% acetonitril). MH⁺ = 609.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,09 (t, 3H), 3,00-3,22 (m, 4H),

4,00-4,10 (m, 2H), 4,15-4,21 (m, IH), 4,30 (széles s,

IH), 4,52-4,62 (m, 2H), 5,83 (d, IH), 7,15-7,35 (m,

10H), 7,81 (d, 2H), 8,10-8,25 (m, 2NH), 8,71 (d, 2H).

¹ Magnus, G. és Levine, R., J. Ammónium. Chem. Soc., 1956., 78, 4127-4130.

8) 1-Dezoxi-l-[6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[ [2(pirid-3-il)-metill-aminol-9H-purin-9-ilj-N-etil-$D-ribofuránuronamid

3-amino-melil-piridint használunk az 5. táblázat 8. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (25-56% acetonitril 14 percig, majd 90% 16 percig). A tennék MH⁺ értéke 595.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H),

4,29 (d. IH), 4,40-4,56 (m, 3H), 4,65-4,72 (széles s, 2H), 5,83 (d, IH), 7,10-7,30 (m, 10H), 7,75-7,81 (m. 2H), 8,13-8,30 (m, 3H), 8,68 (d, IH), 8,75 (széles s, IH).

9) l-Dezoxi-l-[6-l(2,2-difenil-etil)-amino]-2-l(2(lH-l,2,4-triazol-3-il)-etil]-aminol-9H-purin-9-iljN-etil-fi-D-ribofuránuronamid

Az 5. táblázat 9. sora szerinti nukleofilként a dihidroklorid lúgosításával előállított 3-(2-amino-etil)-1,2.4triazolt¹ használjuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (20-65%- acetonitril). MH⁺ = 599.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,01 (t, 3H), 3,00-3,20 (m, 4H),

4,35 (d. IH), 4,50-4,65 (m, 3H), 5,87 (d, IH),

7.10-7,40 (m, 10H), 8,20-8,50 (m, 3H).

¹ Ainsworth, C. és Jones, R., J. Am. Chem. Soc.,

1953.. 75.4915-4918.

10) TDezoxi-J-(6-[(2.2-difenil-etil)-amino]-2-l(2(iH-l,2,4-triazol-TiT)-etii]-amino]-9í-Í-purin-9-il]N-etil-$-D-ribofuránuronamid

A dihidrobromid lúgosításával előállított l-(2-amino-etilj-l^A-triazolt¹ használjuk az 5. táblázat 10. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLCvel tisztítjuk (29-51% acetonitril). MH⁺ = 599.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H),

5,85 (d, IH), 6,80-6,95 (m, IH), 7,10-7,40 (m, 10H),

8,00 (széless, IH), 8,16(m,2H), 8,47 (széles s, IH).

¹ Cuadro, A. M. és munkatársai, Synth. Comm.

1991., 2/(4),535-544.

//) 1-Dezoxi-1-(2-(( 5-amino-1 H-tetrazol-1-il)etiÍ]-amiiio]-6-[(2,2-difeni!-eti!)-amino]-9H-purin9-il)-N-etil-(i-D-ribofiiránumnamid

Az 5. táblázat 11. sora szerinti nukleofilként a dihidrobromid lúgosításával előállított l-(2-amino-etil)5- amino-lH-tetrazolt használjuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (40-60% acetonitril). A termék MH⁺ értéke 615.

NMR (δ. DMSO-d6): 1,03 (t, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H),

4,0-4,3 (m, 2H), 4,38 (széles s, IH). 4.45—1,6 (m,

IH), 4,55-4,75 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,1-7,4 (m,

10H), 8,3 (széles s, IH).

12) (transz)-!-Dezoxi-1-(2-((4-19,N-dimetil-aminociklohexil)-aminoj-6-[(2,2-difenÍl-etil)-amino(-9Hpurin-9-ii]-N-etiI-$-D-ribofuránuronamid

Az 5. táblázat 12. sora szerinti nukleofilként 4(N,N-dimetil-amino)-ciklohexil-amint használjuk. A terméket oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metán:etanol:0,88 ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluáljuk. MH⁺ = 629.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 1,21-1,6 (m, 4H),

1,95-2,25 (m, 4H), 2,75 (s, 6H), 3,05-3,3 (m, 3H),

3,6-3,85 (m, IH), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,15-1,25 (m,

IH), 4,3 (s, IH), 4,4-4,75 (m, 2H), 5,85 (d, IH),

7,15-7,45 (m, 10H), 8,2 (széles s, IH), 9,5 (m, IH).

13) 1-Dezoxi-1-[2-[((4-amino-pirimidin-5-il)-metil(-amino (-6-(( 2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin9-il]-N-elil-$-D-ribofuránuronamid

Az 5. táblázat 13. sora szerinti nukleofilként 4-amino-5-amino-metil-pirimidint¹ használjuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxidon, diklór-metán.etanol:0,88 ammónia 30:8.1 arányú elegyével eluáljuk, majd preparatív HPLC-vel (20-60% acetonitril) tisztítjuk. A termék MH⁺ értéke 611.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H),

4,17 (m, IH), 4,3 (s, IH), 4,35-4.45 (m, IH), 4,454,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,0-7,4 (m, 10H), 8,058,2 (3H), 8,7 (s, IH).

¹ Neef, H., Kohnert, K. D., Schellenberger, A. J. Prakt. Chem., 1973., 315(4), 701.

14) )-Dezoxi-l-[6-[(2,2-difeni!-etil)-aminz>l-2-l(2(2-metil-lH-imidazol-4-il)-etilJ-amino]-9H-purin9-ilJ-N-etil-(i-D-ribofuránuronamid

2-(2-metil-l H-imidazol4-il)-etil-amint' használunk az 5. táblázat 14. sora szerinti nukleofilként. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk (25-46% acetonitril 11,5 perc alatt). Atermék MH⁺ értéke 612. NMR (δ, DMSO-d6): 1,0 (t, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H),

3,1-3,25 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 2H). 4,0-4,15 (m,

2H), 4,15-4,25 (m, IH), 4,3 (s, IH), 5,82 (d, IH),

6,8-7,05 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,8-8,0 (m,

IH), 8,1-8,3 (m, 2H), 13,7-13,8 (széles s, IH),

13,85-14,0 (széles s, IH).

¹ Dziuron, P. és Schunack, W., Eur. J. Med. Chem Chimica Therapeutica, 1975., /0(2), 129.

5. Táblázat

Sorszám	2-klórpurin (g)	Nukleofil (g)	DMSO (ml)	Hómér- séklet (’C)	Reak- cióidő (h)
1.	0,253	0,6 (HCIsó)	2,0	130	24
2.	0,250	0,439 (HCl-só)	1,0	130	20
3.	0,203	0,45 (HCl-só)	1,5	130	25
4.	0,117	0,230 (HCl-só)	1.0	120	24
5.	0,250	0,655 (HBr-só)	0,5	130	19

HU 211 914 A9

Sorszám	2-klórpurin (g)	Nukleofil (g)	DMSO (ml)	Hőmér- séklet CC)	Reak- cióidő (h)
6.	0,254	0,3	2,0	120	24
7.	0,250	0,292	1,0	130	22
8.	0,200	0,154 m	1,0	125	20
9.	0,200	0,318 (HCl-só)	1,0	130	20
10.	0,250	0,655 (HBr-só)	0,5	130	42
11.	0,171	0,209	0,7	120	24
12.	0,368	0,5	1,5	145	16
13.	0,275	1,0	2,0	120	20
14.	0.350	0,42	1,5	130	16,5

42. példa

-Dezoxi-1 -[2-1[2-[(amino-imino-metil)-ammo]etil]-amino]-6-[(2,2-difeni!-etil)-amino)-9H-purin9-il]-N-etil-fi-D-ribofuránuronamid

0.382 g. 0.73 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil-P-D-ríbofuránuronamid 2,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 125 ‘C-on 18 óra hosszat melegítjük nitrogén áramban 1,15 g, 19,2 mmól etilén-diamínnal. A lehűtött elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk. a vizes fázist elválasztjuk, 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot a kirázásból kapott szerves fázissal egyesítjük. A szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepárolva 0,373 g barna habot kapunk. Ebből 0,353 g-ot feloldunk 20 ml 50%-os vizes etanolban, és az oldatot 50 °C-on melegítjük 18 óra hosszat 0,099 g, 0,675 mmól pirazol-1-karboxamidin-hidrokloriddal. További 0,099 g, 0,675 mmól pirazol-1-karboxamidin-hidrokloridot és 0,048 g, 0,705 mmól imidazolt adunk hozzá, és az elegyet 50 ”C-on még 18 óra hosszat melegítjük. Bepárolva piros olajat kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk (20-60% acetonitril). 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként éterből kristályosítva. A tennék MH* értéke 589.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t. 3H), 3,05-3,25 (m,

2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, IH), 4,8 (s, IH). 4.5-4,7 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,57 (m, IH). 8,12 (s, IH), 8,1-8,25 (m, IH).

43. példa

1-Dezoxi-1-[2-[[3-[(amino-imino-metil)-amino]propil)-aminol-6-[(2,2-difenil-etil)-aminol-9H-purin-9-il]-N-eliI-$-D-ribofuránuronamid

0,310 g, 0,592 mmól l-[2-klór-6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-N-etil-P-D-ribofuránuronamid 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 24 órát 120 “C-on melegítjük 0,542 g, 7,31 mmól 1,3-diamino-propánnal. A lehűtött elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk. 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetát oldatát 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 0,302 g habot kapunk. Ebből 0,3 g-ot feloldunk 20 ml 50%-os vizes etanolban, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 0,099 g, 0,675 mmól pirazol-1-karboxamidin-hidrokloriddal és 0,05 g, 0,734 imidazollal melegítjük. Hozzáadunk még 0,099 g, 0,675 mmól pirazol-1-karboxamidin-hidrokloridot, és további 24 órát melegítjük. Az elegyet bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk (20-60% acetonitril). 0,202 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként éterből kristályosítva. MH* = 603.

NMR (δ, DMSO-d6): 1,02 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H),

3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,15-4,25 (m,

IH), 4,8 (s, IH), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,85 (d, IH),

7,15-7,4 (m, 10H), 7,5-7,65 (m, IH), 8,12 (s, IH),

8,1-8,25 (m, IH).

44. példa

A találmány szerinti vegyületek hatása az Of fejlesztést előidézőfMLP aktiválásra Az (I) általános képletű vegyületek képességét a leukocita működés gátlására úgy vizsgáltuk, hogy mértük a vegyületek azon képességét, hogy gátolják az O₂' szuperoxid fejlesztését fMLP állal stimulált neutrofilekből W. Busse és munkatársai, J. Allergy Clin. Immunulogy, 83(2) (1. rész, 400-405. oldal) (1989) irodalmi helyen leírt módszerét követve. Ebben a tesztben az egyes példák védőcsoport-mentes vegyületei mutatkoztak O₂' fejlesztést gátlónak. így például a 2., 5., 7.,

10., 12., 15., 19., 21., 21(3), 21(4), 21(5), 21(6), 21(7), 21(8), 21(11), 21(12), 21(13), 21(14), 21(15), 21(16), 21(21), 21(22), 21(23), 21(25), 21(26), 21(31), 21(36), 21(37), 27., 27(2), 29., 31., 31(1), 33., 33(3), 34(1), 41., 41(2), 41(4), 41(9), 41(12), 41(14), 42. és 43. példák szerinti vegyületek legalább olyan hatásosnak bizonyultak ebben a tanulmányban, mint az NECA. Valójában a 33. példa szerinti vegyület 25-ször hatásosabb ebben a tanulmányban, mint az NECA.

Antigénnel előidézett tüdő eozinofd akkumuláció érzékenny é tett lengerimalacokon Ovalbuminnal érzékennyé tett tengerimalacoknak 1 mg/kg ip mepiramint adagoltunk azért, hogy védőhatást biztosítsunk anafilaktikus hörgőgörcs ellen. Egy találmány szerinti vegyületet ip adagoltunk 30 perccel az ovalbumin adagolás előtt (30 perces aeroszol belégzés, amely 50 gg/ml ovalbumin oldatból fejlődik). Egy másik tesztvegyület dózist adagoltunk 6 órával az első dózis után. Az adagolás után 24 órával leöltük a tengerimalacokat, hörgő alveorális mosást alkalmaztunk. Megszámláltuk az összes és különböző sejteket, és kiszámítottuk a tesztvegyület azon dózisát, amely a sejtakkumulálódás 50%-os csökkenését eredményezte (ED₅₀).

Eredmények

A fenti teszt során a 33. példa szerinti vegyület átlagos ED₅₀ értéke 10 gg/kg.

A 33. példa szerinti vegyület tengerimalacoknak történő ip adagolással nem tapasztaltunk látható toxikus hatást maximum 100 gg/kg egyszeri dózisoknál.

Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek

HU 211 914 A9 megfelelő kiszerelési formáit mutatják be. A „hatóanyag” kifejezést a találmány szerinti vegyületre alkalmaztuk, és lehet például a 33. példa szerinti vegyület.

1. Injekció intravénás adagolásra mg/ml

Hatóanyag 0,5 mg

Nátrium-klorid BP tetszés szerint

Injekciós víz BP 1 ml-ig

Nátrium-kloridot adagolhatunk az oldat tónusának beállítására, és a pH-t sav vagy lúg alkalmazásával beállíthatjuk úgy, hogy a stabilitás optimális legyen, és/vagy a hatóanyag könnyebben feloldódjon. Másik módszer szerint használhatunk megfelelő puffersókat is.

Az oldatot előállítjuk, derítjük, megfelelő méretű ampullákba töltjük, és az üveg olvasztásával zárjuk. Az injekciót autoklávban melegítéssel sterilizáljuk az elfogadható ciklusok egyikét alkalmazva. Egy másik módszer szerint az oldatot szűréssel is sterilizálhatjuk, és steril ampullákba töltjük aszeptikus körülmények között. Az oldatot inért nitrogéngáz atmoszférában vagy más gázban is tölthetjük.

2. Inhaláló töltetek mg/töltet

Mikronizált hatóanyag 0,200

Laktóz BP 25,0-ig

A hatóanyagot fluid energia malomban finom részecske nagyságúra mikronizáljuk, majd összekeverjük a normális tablettázó méretű laktózzal egy nagy energiájú keverőben. A port 3. számú kemény zselatin kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázó gépen. A betétek tartalmát por inhaláló segítségével, például Glaxo Rotahalerrel adagoljuk.

3. Mért dózisú nyomás alatti aeroszol A. Aeroszol szuszpenzió

	mg/mért dózis	dobozonként
Mikronizált hatóanyag	0,100	26,40 mg
Oleinsav BP	0,010	2,64 mg
Triklór-fluor-metán BP	23,64	5,67
Diklór-difluor-metán BP	61,25	14,70

A hatóanyagot fluid energia malomban finom részecske nagyságúra mikronizáljuk. Az oleinsavat öszszekeverjük a triklór-fluor-metánnal 10-15 'C-on, és a mikronizált gyógyszert oldatba keverjük nagy nyírósebességű keverővei. A szuszpenziói alumínium aeroszol dobozokba mérjük, és a szuszpenzió 85 mg-ját továbbító megfelelő mérőszelepeket erősítünk a dobozokra, és nyomás alatt betöltjük a dobozokba a szelepeken keresztül a diklór-di fluor-metánt.

B. Aeroszol oldat

	mg/mért dózis	dobozonként
Hatóanyag	0,100	24,0 mg
Etanol BP	7,500	1,80 mg
Triklór-fluor-metán BP	18,875	4,53
Diklór-difluor-metán BP	48,525	11,65

Oleinsav BP-t, vagy megfelelő felületaktív anyagot, például Span 85-öt (szorbitán trioleátot) is adhatunk hozzá.

A hatóanyagot feloldjuk etanolban, az oleinsavval együtt, vagy a felületaktív anyaggal, ha használunk. Az alkoholos oldatot megfelelő aeroszol konténerekbe mérjük, majd triklór-fluor-metánt adunk hozzá. A megfelelő mérőszelepeket ráhajlítjuk a tartályokra, és a diklór-fluor-metánt nyomás alatt a szelepeken keresztül betöltjük a konténerekbe.

C. Alternatív aeroszol szuszpenzió mg/mért dózis dobozonként

Hatóanyag 0,100 24,0 mg

1,1,1,2-terafluor-etán 75,0 18,0 g

Használhatunk oleinsav BP-t vagy megfelelő felületaktív anyagot is.

A hatóanyagot a magas nyomáson és/vagy alacsony hőmérsékleten folyadékként tartott felhajtógázban diszpergáljuk. A kapott diszperziót ezután megfelelő konténerekbe mérjük, vagy alacsony hőmérsékleten a mérőszelepre történő ráhajlítás előtt, vagy nyomás alatt az előre hajlított mérőszelepeken keresztül.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület és sói és szolvátjai, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R² jelentése (i) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (ii) egy vagy több, például 1, 2 vagy 3 csoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, karboxil-, oxo-, (CH₂)_pR·¹-csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, és R’ jelentése hidroxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy di(l—6 szénatomos alkilj-amino-csoport, (iii) pirrolidín-3-i]-. 2-oxo-pirrolidin-4-il-, 2-oxo-pirrolidin-5-íl-, piperidin-3-il- vagy piperidin-4-il-csoport, ahol a gyűrűs nitrogénatom hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy ari!-(l—6 szénatomos alkil)-, például benzilcsoporttal, (iv) pirrolidin-3-il-, piperidin-3-il- vagy piperidin-4-ilcsoport, ahol a gyűrűs nitrogénatom szubsztituálva lehet hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l—6 szénatomos alkil)-, például benzilcsoporttal, és egy vagy több gyűrűs szénatom, például 1, 2 vagy 3 gyűrűs szénatom szubsztituálva lehet azonos vagy különböző 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, oxo-, vagy (CH₂)_pR³-csoporttal, ahol p és R³ jelentése a fenti, (v) 3-8 szénatomos cikloalkil-(l-6 szénatomos alkiljcsoport, (vi) 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1-6 szénatomos alkiljcsoport, ahol egy vagy több gyűrűs szénatom, például 1, 2 vagy 3 gyűrűs szénatom szubsztituálva

HU 211 914 A9 van azonos vagy különböző, 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, karboxil-, oxo- vagy (CH₂)_pR³csoporttal, ahol p és R¹ jelentése a fenti, (vii) -Alk|Y, ahol Alk] jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport és Y jelentése 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy i \

N X \_/ (ahol X jelentése vegyértékvonal, O, CH₂ vagy

NR⁴, ahol R⁴ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy aril-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, és (viii) -(CHR⁵)m(Alk2)„Z, ahol m és n egymástól függetlenül 0 vagy 1, kivéve ha m 1, akkor n is 1, R⁵jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport vagy CH2R⁶, ahol R⁶ 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-, hidroxi-, metoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy difi—6 szénatomos alkilj-amino-csoport, Alk₂ jelentése 1-5 szénatomos alkilidéncsoport és Z jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált aromás gyűrű, amely lehet fenil-, piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil- vagy benzimidazolil-csoport, ahol a gyűrű adott esetben egy vagy több például 1, 2, 3 azonos vagy különböző 1-6 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos acilamino-, guanidino-. karboxietil-, hidroxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy difi—6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal lehet szubsztituálva,

Q oxigén- vagy kénatom és

Ph jelentése fenilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R¹ 1-3 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Q oxigénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol

R'NHC(=Q) jelentése etil-amino-karbonil-csoport.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R² ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, melyek mindegyike egy vagy két 2-7 szénatomos acilamino-. guanidino-, karboxil-, oxo- vagy (CH₂)_pR³csoporttal van szubsztituálva.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R² ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, melyek mindegyike egy vagy két hidroxi-, amino-, metil-amino-, dimetilamino-, acetamido- vagy trifluor-acetamido-csoporttal van szubsztituálva.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R² pirrolidin-3-il- vagy piperidin-3-il-csoport, ahol a gyűrűk mindegyike szubsztituálva lehet hidrogénatommal. 1-3 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal.
8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R² jelentése -(CHR⁵)_m(Alk₂)_nZ, ahol Z adott esetben szubsztituált imidazolil-csoport lehet.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol -(CHR⁵)_m(Alk₂)_n-jelentése -CH₂CH₂-.
10.

(lS-transz)-1-dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2[(3-hidroxi-ciklopentil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etilβ-ribofuránuronamid;

(15-(1 α,2β,3β)]-1 -dezoxi-1 -[2 - [(2,3-dih idroxi-ciklopentil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

[(1 S)-transz]-l -dezoxi-l-[2-[(3-N,N-dim etil-amino)ciklopentil-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^-D-ribofuránuronamid;

(3S)-1 -dezoxi-1-(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[(3-pirrolidinil)-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-P-D-ribofuránuronamid;

(transz)-l-[2-[(4-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-etil^-Dribofuránuronamid;

1 -dezoxi-1 -(6-((2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-( 1 -metillH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-N-etil-9H-purin-9-il]β-D-ribofuránuronamid;

(transz)-l-dezoxi-l-[2-[(4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil)-amino]-6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]β-D-ribofuránuronamid;

1 -dezoxi-1 -[6-[(2,2-difenil-etil)-amino]-2-[[2-(2-metillH-imidazol-4-il)-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-p-D-ribofuránuronamid;

és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
11. (transz)- l-[2-[(4-amino-ciklohexil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amina]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-Netil-p-D-ribofuránuronamid; és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
12. (transz)-l-[2-[(4-amino-ciklohexil)-amino]-6[(2,2-difenil-etil)-amino]-9H-purin-9-il]-1 -dezoxi-Netil^-D-ribofuránuronamid hidroklorid-sója
13. 1 -dezoxi-1 -[6-[(2.2-difenil-etil)-amino]-2-[[2(l-piperidiníl)-etíl]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil^D-ribofuránuronamid; és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
14. Az 1. igénypont szerint definiált (I) általános képletű vegyület, azzal a megkötéssel, hogy Z nem lehet adott esetben szubsztituált triazolil- vagy tetrazolil-gyűrű.
15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyület alkalmazása humán- vagy állatgyógyászatban.
16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása gyógyszer előállítására, olyan páciensek kezelésére, akik gyulladásos állapotban vannak, és akik leukocita által előidézett szövetkárosodásra érzékenyek.
17. Gyógyszerkészítmény, amely az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazza kívánt esetben egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt.
18. Eljárás az 1. igénypontban megadott (I) általános képletű vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R^a és R^b egyaránt hidrogénatom vagy együtt alkilidéncsoportot képez, R^2aNH₂ képletű aminnal reagáltatunk, ahol Rajelentése R² vagy védett származéka, majd szükség esetén a védőcsoportokat, ha jelen vannak, eltávolítjuk, vagy (B) egy (I) általános képletű vegyület védett származékáról a védöcsoportot eltávolítjuk.

HU 211 914 A9 szükség esetén vagy kívánt esetben (i) sót képezünk, vagy (ii) egy (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iii) egy (I) általános képletű vegyület izomerjét állítjuk elő.
19. Eljárás ember vagy állat kezelésére, aki leukociták által előidézett szövetkárosodásra érzékeny gyulladásos állapotban van, azzal jellemezve, hogy ennek az alanynak hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját adagoljuk.
20. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek lényegében az itt leírtak szerint.
21. A 17. igénypont szerinti készítmények lényegében az itt leírtak szerint.
22. Eljárás 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, ahol az eljárás lényegében az itt leírtaknak és példáknak felel meg.