KR20120049281A - Ｐｉ３ｋ 억제제를 이용한 간 장애의 치료 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ 억제제를 이용한 간 장애의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PI3K 이소형, 특히 델타 이소형을 억제하는 화합물을 투여함으로써 특정 간 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은, 이러한 방법에 유용한 특정 화합물, 및 상기 치료를 받기에 특히 적합한 대상체를 확인하는 방식을 제공한다.

Description

ＰＩ３Ｋ 억제제를 이용한 간 장애의 치료{TREATMENT OF LIVER DISORDERS WITH PI3K INHIBITORS}
관련 출원
본원은 2009년 7월 21일자로 제출된 미국 가출원 제61/227,343호의 우선권을 주장한다. 상기 가출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 생체내 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 키나제 (PI3K) 효소를 억제하는 화합물을 사용하여 특정 간 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이는, 주로 간에 영향을 미치는 다양한 장애의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 조합물을 제공한다.
포스파티딜이노시톨의 다양한 인산화된 형태는 1차 대사, 세포의 성장 및 증식, 분화, 세포 이동, 면역 반응 및 아폽토시스(apoptosis)를 비롯한 다수의 세포 기능의 중요한 조절자이다. 이들은 다수의 측면의 세포 조절에 관여하기 때문에, 약물 후보가 포스파티딜이노시톨의 다양한 인산화된 형태간의 전환을 억제하는 경우 어떠한 효과를 가질 수 있는지 항상 예측가능한 것은 아니다. 예를 들어, 도 1은 포스파티딜이노시톨-4,5-디포스페이트 (PI-4,5-P2; 본원에서 PIP2로도 지칭됨) 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PI-3,4,5-P3; 본원에서 PIP3으로도 지칭됨)가 수행하는 것으로 공지되어 있는 역할 중 일부를 나타낸다. PIP3은 수많은 수용체를 활성화시키며, 이들 중 일부는 세포 성장, 복제 및 사멸 (아폽토시스)에 관여한다.
다수의 인간 암에서 종양 억제자인 Pten의 돌연변이가 일어나며, 간 종양 환자 중 거의 절반에서는 그의 발현이 감소되거나 또는 존재하지 않는다는 것이 최근 보고되었다. Pten의 주요 기질은 PIP3이며, 이는 탈인산화되어 PIP2를 형성한다. 특히, Pten과 간암과의 강력한 연관성은, Pten이 간에서의 항상성 유지 및 종양 형성의 방지에 특히 중요함을 제시한다. 간세포-특이적 Pten의 결핍이 지방간염 및 간성 암종을 초래한다는 것이 또한 나타났다 (문헌 [Y. Horie, et al., J. Clin. Investigation, 113(12), 1774-83 (2004)]). 호리에(Horie)는, PI3K 경로의 제어된 차단이 NASH, 간경변 또는 간성 암종에 걸리기 쉬운 환자의 치료에 유익할 수 있다고 결론내리고 있다. 반응성 산소 종을 발생시키는 조건에 간세포를 노출시킴으로써 유도된 지방증 (지방의 축적)은 PIP2를 인산화시켜 PIP3을 형성하는 키나제의 억제제인 LY294002에 의해 억제될 수 있다는 것이 또한 최근에 보고되었다 (문헌 [R. Kohli, et al., J. Biol. Chem. 282, 21327-36 (July 2007)]). 코흘리(Kohli)는 LY294002가, 식이로 p85 발현 및 지방증이 유도된 모델 시스템에서의 지방증 발생을 차단했음을 입증하였고, 이는 PI3K의 억제제가 지방증의 발생을 방지할 수 있음을 입증한다.
간 장애는 고칼로리 식이 및 높은 비만율로 인하여 선진국에서 점점 더 흔하게 일어나고 있다. 이들은 간경변으로 진행될 수 있는 지방 간 상태에 대한 위험 인자이다. NASH (비-알콜성 지방간염)는 이러한 하나의 병태이다 (이는 1980년에 처음 확인되었지만, 현재는 수백만명의 미국인에게 영향을 미치는 것으로 널리 인식된 병태임 (코흘리 등)). 3천만명이나 되는 미국인이 비알콜성 지방 간 질환 (FALD)을 갖고 있는 것으로 믿어지며, 이들 중 약 30％가 NASH를 갖고 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 과도한 양의 지방 침착물과 연관된 간 장애를 치료하는 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 개시
본 발명은 간 장애, 특히 Pten이 저발현되거나 또는 돌연변이가 일어난 것들의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명에 따라 예방하고/거나 치료할 수 있는 병태에는, 예를 들어 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 지방증, 간경변, 간염, 간 선종, 인슐린 과민증 및 간암, 예컨대 간종양, 간 세포 선종 및 간세포 암종이 포함된다. 또한, 본 발명은 이러한 치료에 가장 반응하기 쉬운 환자를 확인하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 간 장애를 갖는 대상체에게 유효량의 PI3K 억제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법에 사용하기에 적합한 화합물은 본원에 기재되어 있다.
PI3K는 p110 단위와 p85 단위가 조합된 이종이량체로서 존재하고, 상이한 p110 및/또는 p85 소단위를 함유한 PI3K의 여러 이소형이 존재한다. 특히, 공지된 4가지 p110 소단위 (p110α, p110β, p110γ 및 p110δ로서 지칭됨)가 존재한다. 이들의 조직 분포는 다양하다 (p110α는 광범위하게 발생하고; p110β는 뇌 및 간과 같은 특정 조직에서 지배적이며; p110δ는 비장 및 조혈 조직에서 지배적임).
하나 초과의 이소형이 발생하는 조직에서, 하나의 특정 이소형을 선택적으로 억제하여 원하는 치료 효과를 달성하는 것이 바람직할 수 있거나, 또는 상기 이소형 중 2가지 또는 이들 모두를 억제하는 것이 바람직할 수 있다. 모든 이소형을 억제하는 화합물은 공지되어 있으며, pan-PI3K 억제제로서 지칭되고; 이소형 중 1가지 또는 2가지를 선택적으로 억제하는 화합물은 특정 장애에 특히 유용하고, 표적화된 것 이외의 조직에서의 원하지 않는 부작용의 가능성을 감소시킨다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 바람직하게는 선택적 PI3K 억제제, 예컨대 다른 것보다 PI3Kβ 또는 PI3Kδ, 또는 이들 이소형 둘 모두에 대해 활성이 더 높은 억제제를 사용한다.
한 측면에서, PI3K의 억제제는 PI3K의 하나의 이소형을 PI3K의 또 다른 이소형보다 더 효과적으로 억제하는 선택적 억제제이다. 간 장애의 치료를 위해, 본 발명의 일부 실시양태는 적어도 PI3Kβ에 대해 효과적인 PI3K 억제제를 이용하고; 일부 실시양태에서, 억제제는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kα에 비해 PI3Kβ의 억제에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 PI3Kβ에 대해 약 100 nM 미만, 바람직하게는 약 60 nM 미만의 IC-50을 갖는다.
본원에 기재된 방법 및 화합물은 PIP3과 PIP2의 정상적인 '균형'을 회복시킴으로써, 불충분한 Pten 활성의 효과를 방지하는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서의 PIP2의 수준을 평가하거나 또는 PIP2 대 PIP3의 비율을 평가하여 본 발명의 화합물의 투여량을 조절함으로써, 유사 대상체에 대한 정상적인 범위 내의 비율을 생성하도록 모니터링될 수 있다.
한 측면에서, PI3K 억제제는 치환된 피리미딘이며, 적합한 화합물은 WO 2007/12175; WO 2007/042810; WO 2007/132171; WO 2007/129161; WO 2006/046031; 및 WO 2009/070524에 기재되어 있다. 바람직하게는, 피리미딘 화합물은 PI3Kβ에 대해 약 100 nM 미만, 바람직하게는 약 60 nM 미만의 IC-50을 나타낸다.
또 다른 측면에서, PI3K 억제제는 퀴나졸리논 화합물, 예컨대 특정 퀴나졸리논 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 개시내용이 본원에 참고로 포함된 US 특허 제6,518,277호 또는 제6,667,300호에 기재되어 있는 것들이다. 바람직하게는, 퀴나졸리논 화합물은 PI3Kβ에 대해 약 100 nM 미만, 바람직하게는 약 60 nM 미만의 IC-50을 나타낸다.
한 측면에서, PI3K 억제제는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 1>
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 H, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 NH 또는 결합이고;
A는 NH2이거나, 또는 A는 존재하지 않고 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
Q는 A가 존재하지 않는 경우 H이거나, 또는 Q는 A가 NH2인 경우 존재하지 않고, 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내되,
단, W, X 및 Y 중 2개 이하가 H를 나타낸다.
본 방법에 특히 유용한 화학식 1의 화합물의 선택된 실시양태는 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물을 포함한다.
<화학식 2a>
Figure pct00002
<화학식 2b>
Figure pct00003
상기 식에서, W, X 및 Y는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같고, 여기서 W, X 및 Y 중 2개 이하가 H를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Y는 Me 또는 Et이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 PI3K 억제제로서 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pct00004
상기 식에서,
Q1, Q2 및 Q3 중 하나는 S이고, Q1, Q2 및 Q3 중 나머지 둘은 -CR1-이며;
여기서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CF3, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이거나,
또는 R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원일 수 있고,
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 연결되어, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
H 이외의 각각의 R 기, 및 2개의 R 기가 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 임의로 치환되고;
Z는 결합이거나, 또는 O, NR2, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌 (이들 각각은 2개 이하의 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 헤테로알킬 기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기 중 2개가 임의로 고리화되어, 고리원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있음)이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 3개 이하의 R1으로 임의로 치환됨)이거나,
또는 R3은 Z가 결합이 아닌 경우 H일 수 있고;
L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고, n은 0 내지 2이고;
2개의 R2가 L 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Het는 2개 이상의 고리 원자가 N이고 하나 이상의 고리가 방향족인 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이고, Het는 R4, N(R4)2, S(O)pR4, OR4, 할로, CF3, CN, NR4OR4, NR4N(R4)2, SR4, SOR4, SO2R4, SO2N(R4)2, NR4SO2R4, NR4CON(R4)2, NR4COOR4, NR4COR4, CN, COOR4, CON(R4)2, OOCR4, COR4 또는 NO2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R4는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
여기서, 임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, CF3, CN, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고,
p는 0 내지 2이다. 이러한 화합물의 구체적인 실시양태는 하기에 추가로 기재된다.
일부 실시양태에서, 선택적 억제제는 PI3Kγ에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kδ를 선택적으로 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 선택적 억제제는 PI3Kβ에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kδ를 선택적으로 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 선택적 억제제는 PI3Kα에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kδ를 선택적으로 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 선택적 억제제는 PI3Kγ에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kβ를 선택적으로 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 선택적 억제제는 PI3Kα에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kβ를 선택적으로 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 선택적 억제제는 PI3Kα 또는 PI3Kγ에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 선택적으로 억제하는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 PI3Kγ 및 PI3Kα 둘 모두에 비해, PI3Kδ에 대해 선택적이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 PI3Kα 및 PI3Kγ 둘 모두에 비해, PI3Kβ에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 PI3Kα 및 PI3Kγ 둘 모두에 비해, PI3Kδ 및 PI3Kβ에 대해 선택적이다.
도 1은 포스파티딜이노시톨 포스페이트 종이 참여하는 것으로 공지되어 있는 세포 경로 중 일부를 도시한다.
본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 당업계에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자, 및 알킬 기를 기재 분자에 부착시키는 개방된 1가를 함유한 직쇄 및/또는 분지쇄 탄화수소 기로서 정의되며, 전형적 예에는 메틸, 에틸, 및 직쇄 및 분지쇄 프로필 및 부틸 기가 포함된다. 탄화수소 기는 달리 명시되지 않는 한, 16개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 종종 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "알킬"은 시클로알킬 및 "가교 알킬", 즉 C6-C16 비시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 노르보르닐, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 또는 데카히드로나프틸을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 시클릭 C3-C8 탄화수소 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로서 정의된다.
용어 "알케닐"은, 알케닐 기가 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하여, 결과적으로 알케닐 기에 대한 최소 크기가 C2인 것을 제외하고는 "알킬"과 동일하게 정의된다. "알키닐"은, 알키닐 기가 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하고는 유사하게 정의된다.
"시클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 고리에 존재하는 것을 제외하고는 시클로알킬과 유사하게 정의된다.
용어 "알킬렌"은 또 다른 기가 부착되는 개방된 2가를 갖는 알킬 기 (즉, 알킬렌은 2가지 다른 하위구조를 연결해야 함)로서 정의된다. 예를 들어, 용어 "아릴-C1-C3-알킬렌"은, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 1가는 아릴 기로 치환되며, 기의 알킬렌 부분의 나머지 1가는 기재 분자에 연결되는 지점으로서 남아 있는 알킬렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알키닐" 및 "헤테로알킬렌"은, '헤테로' 형태가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 상응하는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬렌 잔기의 탄소 중 하나에 대한 대체로서 포함하는 것을 제외하고는, 용어 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬렌과 유사하게 정의된다. 이러한 헤테로형태에서, S는 추가로 S=O 또는 -SO2-로 산화될 수 있다 (즉, 하나 이상의 =O 치환기를 가질 수 있음). 이러한 기는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하고, 전형적으로 헤테로원자에 의해서보다는 탄소를 통해 기재 분자에 연결된다. 헤테로알킬의 예에는 메톡시메틸 및 디메틸아미노에틸이 포함되고, 예를 들어 -CH2-SO2-CH2-는 헤테로알킬렌의 한 예이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함하도록 본원에서 정의된다. 흔히, 플루오로 또는 클로로는 화학식 1 및 2의 화합물에서 바람직하다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸로서 본원에서 정의된다. 달리 명시하지 않는 한, "아릴" 기는 비치환되거나, 또는 예를 들어 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 본 발명의 아릴 기에 대한 바람직한 치환기에는 할로, 알킬, 페닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 니트로 및 아미노가 포함된다. 예시적인 아릴 기에는 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라히드로나프틸, 클로로페닐, 플루오로페닐, 아미노페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 카르복시페닐 등이 포함된다. 플루오로, 클로로, CF3, CN, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 아미노, 및 아민-치환된 알킬 및 헤테로알킬 기는, 아릴 고리에 대한 치환기 (아릴 고리가 단일 고리이거나 또는 또다른 아릴, 비-아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 지에 관계없이)로서 적합한 전형적인 예이다.
용어 "헤테로아릴"은, 1 또는 2개의 방향족 고리를 함유하고 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 방향족 고리의 고리원으로서 함유한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계로서 본원에서 정의되고, 이는 비치환되거나 또는, 예를 들어 할로, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 니트로 및 아미노와 같은 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. F, Cl, NH2, MeNH (메틸아민), OMe, Me 및 CF3뿐만 아니라 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬 기는 종종 본 발명의 헤테로아릴 기에 대한 바람직한 치환기이다. 헤테로아릴 기의 예에는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "효과적인 양" 또는 "유효량"은 바람직하거나 또는 언급된 효과를 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다.
본원에 사용된 "치료"는, 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나, 이에 걸린 것으로 아직 진단되지는 않은 동물에서의 장애 발생의 예방; 장애의 억제, 즉 그의 발생의 저지; 장애의 경감, 즉 그의 퇴행의 유발; 또는 장애의 완화, 즉 장애와 연관된 증상의 중증도의 감소를 지칭한다.
"장애"는 의학 장애, 질환, 병태, 증후군 등을 제한 없이 포함하도록 의도된다.
한 측면에서, PI3K 억제제는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 1a>
Figure pct00005
<화학식 1b>
Figure pct00006
상기 식에서,
W는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 X'는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 H, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 NH 또는 결합이고;
A는 NH2이거나, 또는 A는 존재하지 않고 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
Q는 A가 존재하지 않는 경우 H이거나, 또는 Q는 A가 NH2인 경우 존재하지 않고, 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내되,
단, W, X 및 Y 중 2개 이하가 H를 나타낸다.
화학식 1a의 화합물의 일부 실시양태에서, W, X 및 Y 중 하나 이하가 H를 나타낸다.
화학식 1a 및 1b의 일부 실시양태에서, A는 존재하지 않고, 화학식 1a 또는 1b의 퓨린 고리 내에 연결된 것으로 보이는 원자는 실제로는 Z에 연결되어 있다. 이러한 실시양태에서, Q는 H를 나타내고, Z는 종종 NH이다.
일부 실시양태에서, Q는 존재하지 않고, 화학식 1의 퓨린 고리 내에 연결된 것으로 보이는 원자는 실제로는 Z에 연결되어 있다. 이러한 실시양태에서, A는 H를 나타내고, Z는 종종 결합인데, 즉, 화학식 1에서 Q가 도시되어 있는 질소 원자는 Y가 부착된 탄소 원자에 바로 연결되어 있다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, W, X 및 Y 중 하나 이상은 메틸 (Me)이다. 일부 실시양태에서, W는 Me이다. 일부 실시양태에서, X는 Me이다. 일부 실시양태에서, Y는 Me이다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, X는 H, Me 또는 F이다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 NH이다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 결합이다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 H이다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 Me이다.
상기 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 Et이다.
화학식 1b의 실시양태 중 일부에서, X 및 X'는 동일하다. 이러한 일부 실시양태에서, 이들은 각각 H 이외의 기를 나타낸다. 이러한 화합물의 구체적인 예로, X 및 X'는 각각 F를 나타낸다.
본 방법에 특히 유용한 화학식 1의 화합물의 선택된 실시양태는 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물을 포함한다.
<화학식 2a>
Figure pct00007
<화학식 2b>
Figure pct00008
상기 식에서, W, X 및 Y는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같고, 여기서 W, X 및 Y 중 2개 이하가 H를 나타낸다.
화학식 2a 및 2b의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 H, Me 또는 Et이다. 바람직하게는, Y는 Me 또는 Et이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물의 이러한 실시양태 중 일부에서, W는 H, Me, Cl 또는 F이며, 화학식 2a에서 W는 때때로 F 또는 Me이고, 화학식 2b에서 W는 때때로 Me 또는 F이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물의 이러한 실시양태 중 일부에서, X는 H, Me, Cl 또는 F이며, 화학식 2a에서 X는 때때로 F 또는 H이고, 화학식 2b에서 X는 때때로 Me 또는 H이다.
화학식 1a 및 1b의 특정 화합물은 PI3Kδ 또는 PI3Kβ, 또는 둘 모두에 대해 선택적이다.
본원에 기재된 방법에 특히 유용한 상기 유형의 일부 특정 화합물은,
화합물 2c
Figure pct00009
(분리가능한 그의 회전장애이성질체인 화합물 2c'
Figure pct00010
및 2c"
Figure pct00011
를 포함함);
화합물 2d
Figure pct00012
;
화합물 4a
Figure pct00013
(2개의 비시클릭 기 사이의 키랄 중심의 R 및 S 이성질체, 특히 S 이성질체를 포함함); 및
화합물 4b
Figure pct00014
(2개의 비시클릭 기 사이의 키랄 중심의 R 및 S 이성질체, 특히 S 이성질체를 포함함)
를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 PI3K 억제제로서 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pct00015
상기 식에서,
Q1, Q2 및 Q3 중 하나는 S이고, Q1, Q2 및 Q3 중 나머지 둘은 -CR1-이며;
여기서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CF3, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이거나,
또는 R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원일 수 있고,
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 연결되어, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
H 이외의 각각의 R 기, 및 2개의 R 기가 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 임의로 치환되고;
Z는 결합이거나, 또는 O, NR2, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌 (이들 각각은 2개 이하의 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 헤테로알킬 기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기 중 2개가 임의로 고리화되어, 고리원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있음)이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 3개 이하의 R1으로 임의로 치환됨)이거나,
또는 R3은 Z가 결합이 아닌 경우 H일 수 있고;
L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고, n은 0 내지 2이고;
2개의 R2가 L 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Het는 2개 이상의 고리 원자가 N이고 하나 이상의 고리가 방향족인 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이고, Het는 R4, N(R4)2, S(O)pR4, OR4, 할로, CF3, CN, NR4OR4, NR4N(R4)2, SR4, SOR4, SO2R4, SO2N(R4)2, NR4SO2R4, NR4CON(R4)2, NR4COOR4, NR4COR4, CN, COOR4, CON(R4)2, OOCR4, COR4 또는 NO2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R4는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
여기서, 임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, CF3, CN, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고,
p는 0 내지 2이다.
화학식 3의 화합물의 특정 실시양태에서, Q1은 S이고, Q2 및 Q3은 각각 CR1을 나타낸다. 화학식 3의 화합물의 다른 실시양태에서, Q2는 S이고, Q1 및 Q3은 각각 CR1을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, Q3은 S이고, Q1 및 Q2는 각각 CR1을 나타낸다. Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상은 종종 CH이고, 이러한 실시양태 중 일부에서, 이들 중 둘은 CH이다. Q1, Q2 또는 Q3에서의 R1이 H 이외의 것인 경우, 이는 흔히 C1-C4 알킬, CF3, CN 또는 할로이거나, 또는 이는 하기 기재된 바와 같은 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬 기일 수 있다.
화학식 3의 화합물의 일부 실시양태에서, 티오펜 고리 상의 R1은 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬 기, 예컨대 -(CH2)p-NR'2 또는 -O-(CH2)p-NR'2 또는 -NR'-(CH2)p-N(R')2를 나타내며, 여기서 p는 1 내지 4이고, 각각의 R'는 H 또는 C1-C4 알킬이고, 하나의 N 상에 존재하는 2개의 R'는 고리화되어, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 이러한 아민-치환된 알킬 및 헤테로알킬 기의 구체적인 예에는,
Figure pct00016
가 제한 없이 포함된다.
화학식 3의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 결합을 나타내며; 다른 실시양태에서, 이는 (CH2)1-4를 나타낸다. Z가 결합인 경우, R3은 종종 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내며; 이러한 실시양태 중 일부에서, R3은 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 고리이다. 이러한 실시양태에서, R3은 Z에 대한 아릴 고리의 부착점에 대해 흔히 오르토 또는 메타인 하나 이상의 치환기로 종종 치환된다. 이러한 실시양태 중 일부에서, R3은 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 할로, CN, 메틸, CF3, 또는 R1에 대해 상기에 기재된 바와 같은 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬로 치환된다. Z가 결합인 경우, R3은 흔히 페닐, 할로-치환된 페닐, 디할로 페닐 또는 시아노페닐이다. 다른 실시양태에서, Z는 결합 또는 (CH2)1-2이고, R3은 시클로알킬 기를 나타내며, 이는 치환될 수 있다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, L은 C(R2)2 또는 C(R2)2NH 또는 C(R2)2S이며, 여기서 각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, L은 CH(R2) 또는 CH(R2)NH 또는 CH(R2)S이며, 여기서 R2는 메틸 또는 에틸 또는 임의로 치환된 임의의 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R2는 R1에 대해 상기 기재된 바와 같은 아민-치환된 알킬 기일 수 있다. L의 하나의 말단이 헤테로원자인 경우, L은 종종 이러한 헤테로원자를 통해 Het에 연결되고, L의 헤테로원자는 전형적으로 Het의 탄소 원자에 부착된다.
화학식 3의 화합물의 다수의 실시양태에서, 링커 "L"의 중심 CH(R2)는 키랄성이고, 흔히 이러한 입체중심의 S 거울상이성질체가 바람직하다. 다른 실시양태에서, 이러한 입체중심은 R 거울상이성질체이다. 전형적으로, L이 CH(R2)NH 또는 CH(R2)S인 경우, N 또는 S는 Het에 연결되고, CH(R2)는 피리미디논 고리에 바로 결합된다. 또 다른 실시양태에서, L은 -CH(R2)-NR2-이며, 여기서 2개의 R2 기는 연결되어 고리를 형성하고, 이는 종종 5 또는 6원 고리이다. 이러한 시클릭 링커에서, 키랄 중심은 또한 CH(R2)에 존재하고, 이 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있으며, 종종 S 거울상이성질체가 바람직하다. 이러한 시클릭 링커에 대한 예시적인 고리는 피롤리딘이다.
Het는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이고, Het의 하나 이상의 고리는 전형적으로, 고리원으로서 2개 이상의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴 고리이며; 다수의 실시양태에서, Het는 비시클릭 방향족 헤테로사이클이다. 화학식 3의 화합물의 특정 실시양태에서, Het는 퓨린 고리를 나타내며, 이는 C1-C4 알킬 기, C6-C10 아릴 기, C5-C10 헤테로아릴 기, 할로, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 또는 R1에 대해 상기 기재된 바와 같은 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬 기로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, Het는 피라졸로피리미딘 또는 피롤로피리미딘 고리를 나타내며, 이들 각각은 유사하게 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, Het는 피리미딘 또는 트리아진 고리를 나타내며, 이 또한 유사하게 치환될 수 있다.
Het가 비시클릭 기를 나타내는 경우, 이는 Het의 이용가능한 임의의 고리 위치에서 L에 부착될 수 있다. 다수의 실시양태에서, L은 비시클릭 기의 두 고리 모두에 의해 공유된 원자에 인접한 탄소 또는 질소 원자에 부착된다. 다수의 실시양태에서, Het는 6,5-비시클릭 헤테로방향족 기를 나타내고, L은 5원 고리 또는 6원 고리에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, Het는 퓨린 고리이며, 이에 대해 다음의 원자 넘버링(numbering) 규약이 사용된다:
Figure pct00017
Het의 일부 특정 실시예는 그의 범주를 제한하지 않으면서
Figure pct00018
를 포함하며,
상기 식에서, [L]은 Het가 링커 "L"에 부착된 지점을 나타내고, -X는 치환기가 존재하는 경우 이에 대한 바람직한 부착점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, H 이외의 다른 치환기는 존재하지 않으며 (각각의 X는 H를 나타냄); 하나 초과의 X가 나타나는 다른 경우에, 하나 이상의 X는 H이다. 다수의 실시양태에서, H가 아닌 각각의 X는 아민 또는 치환된 아민, 알킬 또는 아릴 기, 또는 할로겐을 나타낸다. X에 대한 바람직한 일부 기에는 NH2, F, Cl, Me, CF3 및 페닐이 포함된다.
화학식 3의 화합물에서의 L이 퓨린 또는 퓨린 유사체, 예컨대 하기에 도시된 헤테로사이클의 N-9 (고리가 퓨린 유사체인 경우에도 간단함을 위해 퓨린 넘버링 도식을 이용함)에 부착되는 경우, L은 CH2 또는 CH(R2)를 나타낸다. L이 퓨린 또는 퓨린 유사체, 예컨대 본원에 도시된 헤테로사이클의 C-6에 부착되는 경우, L은 흔히 CH(R2)-NH, CH(R2)-S 또는 CH(R2)-N(R2)이고, 이러한 실시양태에서 Het로 나타낸 헤테로사이클은 전형적으로 L의 헤테로원자에 연결된다. 이러한 다수의 실시양태에서, 링커 L의 탄소 원자 상의 R2는 메틸 또는 에틸이고, R2가 링커의 질소 상에 존재하는 경우, 이는 종종 H이다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐을 나타내고, Z는 결합이다. 특히 바람직한 페닐 기에는 비치환된 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 및 2,6-디플루오로페닐이 포함된다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, -L-Het는 -CH2-Het, -CH2-NH-Het, -CH2-S-Het, -CHMe-Het, -CHMe-S-Het, -CHMe-NH-Het, -CHEt-Het, -CHEt-S-Het 또는 -CHEt-NH-Het를 나타낸다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, Het는 위치 6에서 L에 연결된 퓨린을 나타낸다. 다른 바람직한 실시양태에서, -L-Het가 -CH2-Het, -CHMe-Het 또는 -CHEt-Het인 경우, Het는 퓨린의 위치 9에서 L에 연결된 퓨린이다. Het가 퓨린 고리인 경우, 이는 때때로 아미노, 플루오로, 메틸 또는 CF3로 치환되고; 때때로 이는 비치환된다. 바람직한 다른 실시양태에서, Het는 피라졸로피리미딘이고, 고리 위치를 표지하기 위해 피라졸로피리미딘 및 퓨린의 피리미딘 고리를 중첩시키는 경우, 이는 퓨린 고리의 위치 6 또는 위치 9에 상응하는 위치에서 L에 연결된다.
상기 기재된 바람직한 특징의 임의의 조합을 갖는 화학식 3의 화합물이 때때로 특히 바람직하다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 하기 화학식 3a 또는 3b 또는 3c를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다.
<화학식 3a>
Figure pct00019
<화학식 3b>
Figure pct00020
<화학식 3c>
Figure pct00021
상기 식에서,
각각의 J 및 각각의 Y는 F, Cl, Br, CN, Me, CF3, OMe, CONR2 2, COOR2, NMe2, NH2, NHMe, -Q-(CH2)q-OR2 및 -Q-(CH2)q-N(R2)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 q는 0 내지 4이고, Q는 존재하지 않거나 또는 O, S 및 NR2로부터 선택되고;
m은 0 내지 2이고, k는 0 내지 3이고;
L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S-로부터 선택되고,
각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 헤테로알킬이고;
2개의 R2가 단일 원자 또는 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어, 임의로 치환되며 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Het는
Figure pct00022
(상기 식에서, [L]은 L이 부착된 Het의 원자를 나타내고;
각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, CF3, OH, OMe, NH2, NHAc 또는 NHMe임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되며,
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이항의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 2이다.
화학식 3a 및 화학식 3b 및 화학식 3c를 포함하는 화학식 3의 화합물은 본 발명의 범주 내에서 바람직한 화합물이다. PI3Kβ 및/또는 PI3Kδ의 선택적 억제제인, 상기 화학식 중 어느 하나의 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물에서, m은 흔히 0 또는 1이고, J가 존재하는 경우 이는 흔히 F, Cl 또는 CF3이다. 각각의 Y는 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 Y는 종종 Me, OMe, CN, CF3 또는 할로를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Y는 F, Me 또는 CN이다. 화학식 3에서의 Het 기에 대한 각각의 X는 독립적으로 선택되고, 흔히 각각의 X는 H, F, Cl, Me, CF3, 페닐 또는 NH2이다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, 나타낸 페닐 고리는 비치환된 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 및 2,6-디플루오로페닐로부터 선택된 것이다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, -L-Het는 -CH2-Het, -CH2-NH-Het, -CH2-S-Het, -CHMe-Het, -CHMe-S-Het, -CHMe-NH-Het, -CHEt-Het, -CHEt-S-Het 또는 -CHEt-NH-Het를 나타낸다.
화학식 3의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, Het는 위치 6에서 L에 연결된 퓨린을 나타낸다. 다른 바람직한 실시양태에서, -L-Het가 -CH2-Het, -CHMe-Het 또는 -CHEt-Het인 경우, Het는 퓨린의 위치 9에서 L에 연결된 퓨린이다. Het가 퓨린 고리인 경우, 이는 때때로 아미노, 플루오로, 아릴, 메틸 또는 CF3로 치환되고; 이는 때때로 비치환된다. 다른 바람직한 실시양태에서, Het는 피라졸로피리미딘이고, 고리 위치를 표지하기 위해 피라졸로피리미딘 및 퓨린의 피리미딘 고리를 중첩시키는 경우, 이는 퓨린 고리의 위치 6 또는 위치 9에 상응하는 위치에서 L에 연결된다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물 및 방법은, 예컨대 염의 형성을 제공함으로써 용해도 특성을 향상시키는, 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬 기를 함유한 화학식 3의 PI3Kβ 또는 PI3Kδ 선택적 억제제를 포함한다. 이러한 아민-치환된 알킬 또는 헤테로알킬 기는 화학식 3에서의 Het 또는 링커 "L"을 포함하는 상기 화합물의 임의의 부분에 부착될 수 있거나, 또는 이는 화학식 3에서의 Z 또는 R3에 존재할 수 있다. 아민-치환된 기는 이들 화합물에 향상된 용해도 특징을 제공하며, 이에 따라 PI3K의 델타 이소형에 대한 이들의 선택성에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 이들의 약동학적 특성을 향상시킨다. 본 발명의 화합물 상에서 치환기로서 존재할 수 있는 적합한 아민-치환된 기에는 -(CH2)p-NR'2 및 -O-(CH2)p-NR'2가 포함되며, 여기서 p는 1 내지 4이고, 각각의 R'는 H 또는 C1-C4 알킬 (흔하게는 Me)이고, 하나의 N 상에 존재하는 2개의 R'는 고리화되어, N, O 또는 S와 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법을 이용하여, 이용가능한 출발 물질로부터 쉽게 제조된다. 화학식 1 및 2의 화합물의 티에노피리미디논 부분을 구성하기 위한 방법의 예가, 예를 들어 PCT 공보 WO 03/050064에 제공되어 있다. 상기 공보의 반응식 A는 화학식 2a의 화합물의 티에노피리미디논 부분이 제조될 수 있는 경로를 제공하고, 반응식 B 내지 G는 화학식 2b의 화합물의 티에노피리미디논 부분이 제조될 수 있는 경로를 제공한다. 화학식 2c의 화합물은 화합물 B1의 적절한 티오펜 이성질체에 상응하는 이용가능한 출발 물질로부터 유사하게 제조될 수 있다. 이러한 티에노피리미디논 중간체의 피리미디논 고리의 위치 2에 부착된 보호된 아민을 전환시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 이는 예를 들어, 미국 특허 제6,518,277호; 제6,667,300호; 제6,949,535호; 및 제6,800,620호, 및 미국 특허 공보 US 2006/0106038 및 PCT 공보 WO 2005/113554에서 찾을 수 있다. 화학식 3의 화합물의 합성을 위한 추가의 방법은 2006년 11월 13일자로 제출된 미공개 미국 특허 출원 일련번호 제60/858,850호에 개시되어 있다. 이러한 참고문헌은 또한 PI3Kδ의 억제제로서의 이들 화합물의 활성을 측정하기 위한 방법을 제공하며, 따라서 이들 방법은 당업계에 공지되어 있다.
이들 화합물 중 특정 화합물은 매우 활성이 높고, 또한, 화학식 3의 2가지 화합물을 유사한 퓨린 및 연결 성분을 갖는 다른 PI3K 억제제 (참조 화합물 4a 및 4b)와 비교한 하기의 표에 나타낸 바와 같이, 다른 PI3K 이소형에 대한 이들의 활성에 비해 PI3Kδ의 억제에 대해 매우 선택적이다:
표 1. 선택된 PI3K 억제제의 활성 및 선택성
Figure pct00023
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 도시될 수 있고, 일부 경우에 다수의 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은, 일반적으로 당업자에 의해 안정한 것으로 간주되는 각각의 호변이성질체 형태를 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물의 퓨린 고리는 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 편의상 오직 하나만 도시될 때에도 각각이 포함된다. 이는 특정 이성질체가 다른 이성질체를 배제하는 방식으로 도시되는 경우를 제외하고는, 각각의 화합물의 각각의 개별 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화합물 2d를 단일 이성질체로서 나타내는 경우, 이는 주로 상기의 이성질체로 이루어지고 극미량의, 예컨대 20％ 미만 또는 10％ 미만의 반대 거울상이성질체를 함유하는 물질을 기재하도록 의도되며, 바람직하게는, 명확히 도시된 이성질체는 5％ 미만의 반대 거울상이성질체를 함유한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 분리가능한 회전 이성질체 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 각각의 이성질체의 사용을 포함한다. 그러나, 일부 예에서 회전장애이성질체 중 하나가 바람직하거나, 또는 단일 회전장애이성질체가 이러한 이성질체의 혼합물보다 바람직하다. 예를 들어, 화합물 2c'를 단일 이성질체로서 나타내는 경우, 이는 주로 상기의 이성질체로 이루어지고 극미량의, 예컨대 20％ 미만 또는 10％ 미만의 반대 회전장애이성질체를 함유하는 물질을 기재하도록 의도되며, 바람직하게는, 명확히 도시된 회전장애이성질체는 5％ 미만의 거울상이성질체적 회전장애이성질체를 함유한다. 이러한 유형의 화합물에서의 회전장애이성질체는 약동학적 거동에서 놀라운 차이를 나타내며, 이에 따라 실질적으로 상이한 생물학적 활성, 예컨대 상이한 흡수율 및 상이한 대사율을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 세포 분석에서 2가지 회전장애이성질체가 소정의 경로에 대해 유사한 직접적인 효과를 제공하는 경우에도, 이들은 상이한 AUC 및 t1/2 값에 의해 입증되는 바와 같이 매우 상이한 PK 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명은, 라세미체 혼합물 및 임의의 특정 이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 이성질체의 혼합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 명시된 바와 같은 1가지 이성질체가 바람직하지만, 널리 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 바람직한 이성질체 이외에 다른 이성질체가 존재할 수 있다. 퀴나졸리논 고리와 퓨린 헤테로사이클 사이의 연결 기가 키랄 탄소를 함유하는 경우, 상기 키랄 중심의 S 이성질체가 때때로 바람직하다.
종종 본 발명의 화합물은 염으로서 수득되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 간 장애의 치료 방법에 사용되며, 이러한 실시양태에서, 염은 종종 제약상 허용되는 염이다. '제약상 허용되는' 염은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 경우 크게 해롭지 않은 반대이온을 포함하는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은, 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않은 한, 생리학상 허용되는 임의의 염을 지칭한다. 바람직한 일부의 구체적인 예에는, 화합물이 염기성 (양성자화) 특징을 포함하는 경우에 형성될 수 있는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 히드로클로라이드, 메탄술포네이트, 숙시네이트, 말로네이트, 말레에이트, 히드로브로마이드, 술페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 및 옥살레이트 염이 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 산성 (탈양성자화) 특징을 포함하는 경우, 제약상 허용되는 염에는 염기 부가물이 포함된다. 본 발명의 탈양성자화된 화합물에 대한 반대이온의 비제한적인 예에는 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 칼륨, 리튬, 아연, 및 유사한 양이온들이 포함된다.
앞서 기재한 바와 같이, 용어 "PI3Kδ 선택적 억제제" 또는 "PI3Kβ 선택적 억제제"는 일반적으로, PI3K 군의 다른 동질효소보다 PI3Kδ 또는 β 동질효소의 활성을 보다 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화합물의 상대적인 효능은, 각각의 화합물이 활성을 소정의 정도로 억제하는 농도를 결정한 다음, 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 결정 농도는 생화학적 분석에서 활성의 50％를 억제하는 농도, 즉 50％ 억제성 농도 또는 "IC50"이다. IC50 결정은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50은 소정 농도 범위의 연구하의 억제제의 존재하에, 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 얻은 효소 활성의 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플라팅(plotting)한다. 50％ 효소 활성 (임의의 억제제의 부재하의 활성과 비교하였을 때)을 나타내는 억제제의 농도를 IC50 값으로 취한다. 유사하게, 다른 억제성 농도도 활성을 적절히 결정하여 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 설정에서, 90％ 억제성 농도, 즉 IC90 등을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, PI3Kδ 선택적 억제제는 다르게는, 클래스 I PI3K 군의 다른 구성원 중 임의의 구성원 또는 모두에 대한 50％ 억제성 농도 (IC50) 값보다 10배 이상, 또 다른 측면에서는 20배 이상, 및 또 다른 측면에서는 30배 이상 낮은, PI3Kδ에 대한 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해할 수 있다. 본 발명의 별법의 실시양태에서, 용어 PI3Kδ 선택적 억제제는 클래스 I PI3K 군의 다른 구성원 중 임의의 구성원 또는 모두에 대한 IC50보다 50배 이상, 또 다른 측면에서는 100배 이상, 추가의 측면에서는 200배 이상, 및 또 다른 측면에서는 500배 이상 낮은, PI3Kδ에 대한 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해할 수 있다. PI3Kδ 선택적 억제제는 전형적으로, 상기에 기재된 바와 같이 PI3Kδ 생체내 활성을 선택적으로 억제하는 양으로 투여된다.
PI3Kβ 선택적 억제제는 유사하게 정의되며, 여기서 상기 기재는 PI3Kδ 대신에 PI3Kβ에 관한 것이다.
PI3Kγ 선택적 억제제는 유사하게 정의되며, 여기서 상기 기재는 PI3Kδ 대신에 PI3Kγ에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 PI3K 이소형간에 표적 수준의 선택성을 달성하기 위해 하나 초과의 본 발명의 화합물을 사용한다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물로부터 선택된 2가지 화합물을 사용하여 간 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 2가지 화합물은 전형적으로 PI3K의 상이한 이소형에 대해 선택적이고, 개별 조성물로서 함께 또는 단일 조성물로 조합하여 투여될 수 있거나, 또는 이들은 상이한 일정에 따른 투여 및/또는 상이한 경로에 의한 투여를 비롯하여, 개별적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 표 1의 화합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은
Figure pct00024
Figure pct00025
의 군으로부터 선택된 화합물을 이용한다.
본원에 개시된 치료를 위한 대상체는 간 장애, 예컨대 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 간경변, 간염, 간 선종, 인슐린 과민증 또는 간암, 예컨대 간세포 암종에 걸린 포유동물, 예컨대 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NAFLD 또는 NASH로 진단받은 대상체 또는 알콜 소모와 연관성이 없는 간경변으로 진단받은 대상체이다. 별법으로, 대상체는 NAFLD 또는 NASH에 걸릴 위험이 있을 수 있고, 본 발명의 방법은 NAFLD 또는 NASH의 발생을 방지하거나 또는 지연시키는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체의 Pten 수준을 측정하고, 연령 및 성별을 고려하여 대상체의 Pten 수준이 대상체 집단에 대한 정상치보다 낮은 경우, 상기 대상체는 본 방법에 의한 치료에 적합한 대상체로서 확인된다. 한 실시양태에서, 대상체의 Pten 수준이 대상체의 성별 및 연령에 기초하여 대상체에 대한 정상 수준의 대략 절반 또는 절반 미만인 경우, 상기 대상체는 본 방법에 의한 치료에 적합하다.
일부 실시양태에서, 대상체가 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 특히 좋은 후보인지를 결정하기 위해 대상체의 지질 수준을 측정한다. 한 실시양태에서, 대상체의 간 트리글리세리드 수준 (mg/g)을 대상체의 혈청 트리글리세리드 수준 (mg/dl)과 비교하고, 대상체의 간 트리글리세리드 수준이 대상체의 혈청 트리글리세리드 수준보다 더 높은 경우, 상기 대상체는 PI3K 억제제를 이용한 치료에 특히 적합한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법을 이용하여, 이용가능한 출발 물질로부터 쉽게 제조된다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 합성하기 위한 방법의 예는 미국 특허 제6,518,277호; 제6,667,300호; 제6,949,535호; 및 제6,800,620호, 및 미국 특허 공보 US 2006/0106038 및 PCT 공보 WO 2005/113554에 제공되어 있다. 이러한 참고문헌은 또한 PI3Kδ 또는 PI3Kβ 등의 선택적 억제제로서의 상기 화합물의 활성을 측정하기 위한 방법을 제공한다. 따라서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 선택적 억제제의 제조 및 선택 방법이 공지되어 있다.
본 발명의 억제제는, 이들로 한정되지는 않지만 선형 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리라이신, 덱스트란 등), 분지쇄 중합체 (미국 특허 제4,289,872호 및 제5,229,490호; PCT 공보 WO 93/21259를 참고함), 지질, 콜레스테롤 군 (예컨대, 스테로이드), 또는 탄수화물 또는 올리고당을 비롯한 담체 분자와 공유결합 또는 비공유결합으로 회합될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 사용하기 위한 담체의 구체적인 예에는 탄수화물-기재 중합체, 예컨대 트레할로오스, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, 예컨대 시클로덱스트란, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체가 포함된다. 또한 리포좀, 미세캡슐 또는 미세구, 포접 복합체 또는 다른 유형의 담체의 사용이 고려된다.
다른 담체에는 미국 특허 제4,640,835호, 제4,496,689호, 제4,301,144호, 제4,670,417호, 제4,791,192호 및 제4,179,337호에 기재된 바와 같은 하나 이상의 수용성 중합체 부착물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이 포함된다. 당업계에 공지되어 있는 또 다른 유용한 담체 중합체에는 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 폴리-(N-비닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들어, 글리세롤) 및 폴리비닐 알콜뿐만 아니라 이들 중합체의 혼합물이 포함된다.
상기 방법은 억제제를 필요로 하는 개체에게 그 자체로 또는 본원에 기재된 바와 같이 조합하여 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 각 경우에 임의로 하나 이상의 적합한 희석제, 충전재, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어 방출 매트릭스, 착색제/향미제, 담체, 부형제, 완충제, 안정화제, 가용화제, 당업계에 널리 공지되어 있는 다른 물질, 및 이들의 조합물을 포함한다.
제약 비히클, 부형제 또는 매질의 역할을 하는 임의의 제약상 허용되는 (즉, 멸균 및 비독성) 액체, 반고체 또는 고체 희석제가 사용될 수 있다. 예시적인 희석제에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 포스페이트, 미네랄 오일, 코코아 버터 및 테오브로마 오일, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 알기네이트, 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 덱스트로스, 소르비톨, 개질된 덱스트란, 검 아카시아 및 전분이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 시판되는 일부 희석제로는 패스트-플로(Fast-Flo; 등록상표), 엠덱스(Emdex; 등록상표), 스타-알엑스 1500(STA-Rx 1500; 등록상표), 엠컴프레스(Emcompress; 등록상표) 및 아비셀(Avicel; 등록상표)이 있다. 이러한 조성물은 PI3Kδ 억제제 화합물의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다 (예를 들어, 이 거명에 의해 본원에 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. pp. 1435-1712 (1990)]을 참고함).
제약상 허용되는 충전재에는, 예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 수크로스가 포함될 수 있다.
칼슘 트리포스페이트, 마그네슘 카르보네이트 및 염화나트륨을 비롯한 무기 염이 또한 제약 조성물에서 충전재로서 사용될 수 있다. 아미노산이 사용될 수도 있는데, 이는 예를 들어 제약 조성물의 완충 제제로 사용될 수 있다.
붕해제는 고체 투여 제제의 억제제에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용된 물질에는 전분을 기재로 하는 시판 붕해제인 익스플로탭(Explotab; 등록상표)을 비롯한 전분이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 나트륨 전분 글리콜레이트, 앰버라이트(Amberlite; 등록상표), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 울트라밀로펙틴(ultramylopectin), 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카르복시메틸셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트는 모두 제약 조성물에서 붕해제로서 사용될 수 있다. 다른 붕해제에는 불용성 양이온 교환 수지가 포함된다. 분말화된 검 (한천, 카라야 또는 트래거캔스와 같은 분말화된 검을 포함함)은 붕해제 및 결합제로서 사용될 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨 염 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제는 치료제를 함께 결속하여 경질의 정제를 형성하는 데 사용될 수 있고, 이에는 천연 생성물로부터의 물질, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴이 포함된다. 기타로는 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)가 포함된다. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)는 둘 모두 치료 성분의 과립화를 가능하게 하기 위해 알콜성 용액에서 사용될 수 있다.
감마재는 제제 공정 동안의 점착을 방지하기 위해 치료 성분의 제제에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료 성분과 다이(die) 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들에는 스테아르산 (그의 마그네슘 및 칼슘 염을 포함함), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카르보왁스(Carbowax; 등록상표) 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제가 또한 사용될 수 있다.
제제화 동안 치료 성분의 유동 특성을 향상시킬 수 있고 압축 동안의 재정렬을 도울 수 있는 활택제가 첨가될 수 있다. 적합한 활택제에는 전분, 활석, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트가 포함된다.
수성 환경으로의 치료제의 용해를 보조하기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 천연 또는 합성 계면활성제가 사용될 수 있다. 계면활성제에는 음이온성 세정제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트가 포함될 수 있다. 양이온성 세정제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드가 사용될 수 있다. 제약 제제에 사용될 수 있는 비이온성 세정제에는 라우로마크로골(lauromacrogol) 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스가 포함된다. 이러한 계면활성제는 단독으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 본 발명의 제약 조성물에 존재할 수 있다.
제어 방출 제제가 바람직할 수 있다. 본 발명의 억제제는, 확산 또는 침출 메카니즘에 의해 방출을 허용하는 불활성 매트릭스, 예를 들어 검으로 혼입될 수 있다. 서서히 변성되는 매트릭스, 예를 들어 알기네이트, 다당류 또한 제약 제제에 혼입될 수 있다. 제어 방출의 또 다른 형태는 오로스(Oros; 등록상표) 치료 시스템 (알자 코포레이션(Alza Corp.))을 기초로 한 방법인데, 즉, 약물은, 삼투 효과로 인하여 단일의 작은 구멍을 통해 물이 들어오고 억제제 화합물을 밀어낼 수 있도록 하는 반투과성 막에 둘러싸인다. 일부 장용 코팅 또한 지연 방출 효과를 가질 수 있다.
착색제 및 향미제가 또한 제약 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제제는 (예컨대, 리포좀 또는 미세구 캡슐화에 의해) 제제화된 다음, 식용가능한 생성물, 예컨대 착색제 및 향미제를 함유한 음료 내에 추가로 함유될 수 있다.
치료제는 또한 필름 코팅된 정제로 주어질 수 있다. 제약 조성물의 코팅에사용하기 위한 비-장용 물질에는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시-에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시-메틸 셀룰로스, 포비돈 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 제약 조성물의 코팅에 사용하기 위한 장용 물질에는 프탈산의 에스테르가 포함된다. 최적의 필름 코팅을 제공하기 위해 물질의 혼합물이 사용될 수 있다. 필름 코팅의 제조는 팬 코팅기에서, 유동층에서, 또는 압축 코팅에 의해 수행될 수 있다.
조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 또는 건조 분말, 예컨대 동결건조된 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 예를 들어, 캡슐, 사쉐, 카쉐, 젤라틴, 페이퍼, 정제, 캡슐, 좌제, 펠렛, 환제, 트로키, 로젠지 또는 당업계에 공지된 다른 형태를 비롯한, 전달에 용이한 형태로 패키징될 수 있다. 패키징의 유형은 일반적으로 원하는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경피 제제와 같은, 이식가능한 지속 방출 제제가 또한 고려된다.
본 발명에 따른 방법에서, 억제제 화합물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 주사, 또는 경구 투여, 비강 투여, 경피 투여, 또는 예를 들어, 정맥내 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 유방내 주사, 복막내 주사, 척수강내 주사, 안내 주사, 안구후부 주사, 폐내 주사 (예를 들어, 에어로졸화된 약물) 또는 피하 주사에 의한 투여 (예를 들어, 비장 캡슐 하에, 뇌 하에 또는 각막에 삽입된, 장기 방출을 위한 데포 투여를 포함함); 설하 주입, 항문 주입, 질 주입, 또는 예를 들어, 비장 캡슐 하에, 뇌 하에 또는 각막에 삽입된 수술적 주입에 의한 투여를 포함한 다른 형태의 투여를 위한 것이다. 치료는 단일 투여 또는 일정 기간에 걸친 다중 투여로 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 억제제를 상기에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물의 경구 투여를 위한 방법을 제공한다. 경구 고체 투여 형태는 일반적으로 상기 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, chapter 89]에 기재되어 있다. 고체 투여 형태에는 정제, 캡슐, 환제, 트로키 또는 로젠지, 및 카쉐 또는 펠렛이 포함된다. 또한, 리포좀 또는 프로티노이드 캡슐화가 (예를 들어, 미국 특허 제4,925,673호에 보고된 프로티노이드 미세구로서) 조성물의 제제화에 사용될 수 있다. 리포좀 캡슐화는 다양한 중합체로 유도체화된 리포좀을 포함할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,013,556호). 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물, 및 위에서의 분해를 보호하여 장에서 생물학적으로 활성인 물질의 방출을 허용하는 불활성 성분을 포함할 것이다.
억제제는 입도 약 1 mm인 과립 또는 펠렛 형태의 미세 복합미립자로서 제제에 포함될 수 있다. 캡슐 투여용 물질의 제제는 또한 분말, 약간 압축된 플러그로서 또는 정제로서도 존재할 수 있다. 캡슐은 압축에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 PI3K 억제제의 폐로의 전달이 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 상기 측면에 따르면, 억제제는 적합한 조성물의 흡입에 의해 포유동물의 폐로 전달되고, PI3K 억제제는 폐 상피 안쪽을 지나 혈류로 횡단한다.
이들로 한정되지는 않지만 네블라이저(nebulizer), 계량화된 투여 흡입기 및 분말 흡입기 (이들 모두는 당업자에게 익숙함)를 비롯한, 치료 생성물의 폐 전달용으로 고안된 광범위한 기계 장치가 본 발명의 실시에 사용되도록 고려된다. 본 발명의 실시에 적합한 시판 장치의 구체적인 일부의 예에는, 말린크로트 인코포레이티드(Mallinckrodt, Inc.; 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)에 의해 제작된 울트라 벤트(Ultra Vent)™ 네블라이저; 마퀘스트 메디컬 프로덕츠(Marquest Medical Products; 미국 콜로라도주 잉글우드 소재)에 의해 제작된 에이콘 II(Acorn II; 등록상표) 네블라이저; 글락소 인코포레이티드(Glaxo Inc.; 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재)에 의해 제작된 벤톨린(Ventolin; 등록상표) 계량화된 투여 흡입기; 및 피슨스 코포레이션(Fisons Corp.; 미국 메사추세츠주 베드포드 소재)에 의해 제작된 스핀홀러(Spinhaler; 등록상표) 분말 흡입기가 있다.
이러한 모든 장치는, 본 발명의 화합물을 분산시키기에 적합한 제제의 사용을 요구한다. 전형적으로, 각각의 제제는 사용되는 장치의 유형에 특이적이고, 이는 요법에 유용한 희석제, 보조제 및/또는 담체 이외에 적절한 추진제 물질의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 실시에서, 제약 조성물은 일반적으로 체중 1 kg 당 화합물 1 pg 내지 1000 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg 범위의 용량으로 제공되며, 이들은 일일 용량으로, 또는 보다 길거나 또는 보다 짧은 간격의, 예를 들어 격일, 매주 2회, 매주, 또는 1일 2회 또는 3회의 동등한 용량으로 주어진다. 억제제 조성물은 초기 볼루스에 의한 투여에 이어 연속적으로 투입되어, 약품의 치료적 순환 수준을 유지시킬 수 있다. 당업자들은 효과적인 투여량 및 투여 섭생을 양호한 의료 행위 및 치료받는 개체의 임상적 상태에 의해 결정할 때, 이를 쉽게 최적화할 것이다. 투여 빈도는 작용제의 약동학적 파라미터 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
최적의 제약 제제는 투여 경로 및 원하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다 (예를 들어, 이 거명에 의해 그 개시내용이 본원에 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest ed.]을 참고함). 이러한 제제는 투여된 작용제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 투여 경로에 따라, 체중, 체표면적 또는 기관 크기에 따른 적합한 투여량이 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 제제를 포함하는 치료에 대한 적절한 투여량을 결정하기 위해 필요한 추가의 계산 개선과정은, 과도한 실험작업 없이, 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 분석뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터를 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 수행된다. 적절한 투여량은, 약물의 작용을 변화시키는 다양한 인자, 예를 들어 약물의 특이적 활성, 증상의 중증도, 및 개체의 민감성, 연령, 상태, 체중, 성별 및 개체의 식이, 투여 시간 및 다른 임상적 인자를 고려하여, 적절한 전문의와 함께 혈액 수준의 투여량을 결정하기 위해 확립된 분석을 이용하여 확인할 수 있다. 연구가 수행될 때, 조혈 세포의 이상 증식을 포함한 다양한 증상에 대한 적절한 투여량 수준 및 치료 기간에 관한 추가의 정보가 드러날 것이다.
하기에 열거된 목록은 본 발명의 추가적 실시양태이다:
1. 한 실시양태에서, 본 발명은 간 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 PI3K 키나제의 하나 이상의 이소형의 선택적 억제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 간 장애의 치료 방법을 제공한다.
2. 실시양태 1에 있어서, 억제제가 클래스 I PI3K의 다른 이소형에 대한 그의 억제에 비해, PI3Kδ 또는 PI3Kβ, 또는 둘 모두의 억제에 대해 선택적인 것인 방법.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 장애가 비알콜성 지방간염인 방법.
4. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 간 장애가 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 간 지방증, 간경변, 간염, 간 선종, 인슐린 과민증 또는 간암인 방법.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 억제제가 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 1a>
Figure pct00026
<화학식 1b>
Figure pct00027
상기 식에서,
W는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 X'는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 H, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 NH 또는 결합이고;
A는 NH2이거나, 또는 A는 존재하지 않고 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
Q는 A가 존재하지 않는 경우 H이거나, 또는 Q는 A가 NH2인 경우 존재하지 않고, 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내되,
단, W, X 및 Y 중 2개 이하가 H를 나타낸다.
6. 실시양태 5에 있어서, W, X 및 Y 중 하나 이하가 H를 나타내는 것인 방법.
7. 실시양태 5 또는 6에 있어서, W가 Me인 방법.
8. 실시양태 5 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 H, Me 또는 F인 방법.
9. 실시양태 5 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z가 NH인 방법.
10. 실시양태 5 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z가 결합인 방법.
11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, A가 존재하지 않고, Q가 H인 방법.
12. 실시양태 9 또는 10에 있어서, A가 NH2이고, Q가 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내는 것인 방법.
13. 실시양태 5 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, W, X 및 Y 중 하나 이상이 Me인 방법.
14. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y가 H인 방법.
15. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y가 Me인 방법.
16. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y가 Et인 방법.
17. 실시양태 5 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 화학식 1b의 화합물이며, 여기서 X 및 X'는 상이한 것인 방법.
18. 실시양태 17에 있어서, X'가 H이고, X가 Cl 및 Me로부터 선택된 것인 방법.
19. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 억제제가 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 3>
Figure pct00028
상기 식에서,
Q1, Q2 및 Q3 중 하나는 S이고, Q1, Q2 및 Q3 중 나머지 둘은 -CR1-이며;
여기서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CF3, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이거나,
또는 R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원일 수 있고,
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 연결되어, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
H 이외의 각각의 R 기, 및 2개의 R 기가 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 임의로 치환되고;
Z는 결합이거나, 또는 O, NR2, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌 (이들 각각은 2개 이하의 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 헤테로알킬 기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기 중 2개가 임의로 고리화되어, 고리원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있음)이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 3개 이하의 R1으로 임의로 치환됨)이거나,
또는 R3은 Z가 결합이 아닌 경우 H일 수 있고;
L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고, n은 0 내지 2이고;
2개의 R2가 L 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Het는 2개 이상의 고리 원자가 N이고 하나 이상의 고리가 방향족인 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이고, Het는 R4, N(R4)2, S(O)pR4, OR4, 할로, CF3, CN, NR4OR4, NR4N(R4)2, SR4, SOR4, SO2R4, SO2N(R4)2, NR4SO2R4, NR4CON(R4)2, NR4COOR4, NR4COR4, CN, COOR4, CON(R4)2, OOCR4, COR4 또는 NO2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며,
여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R4가 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
여기서, 임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, CF3, CN, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고,
p는 0 내지 2이다.
20. 실시양태 19에 있어서, 억제제가 하기 화학식 3a, 3b 또는 3c의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 3a>
Figure pct00029
<화학식 3b>
Figure pct00030
<화학식 3c>
Figure pct00031
상기 식에서,
각각의 J 및 각각의 Y는 F, Cl, Br, CN, Me, CF3, OMe, CONR2 2, COOR2, NMe2, NH2, NHMe, -Q-(CH2)q-OR2 및 -Q-(CH2)q-N(R2)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 q는 0 내지 4이고, Q는 존재하지 않거나 또는 O, S 및 NR2로부터 선택되고;
m은 0 내지 2이고, k는 0 내지 3이고;
L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S-로부터 선택되고,
각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 헤테로알킬이고;
2개의 R2가 단일 원자 또는 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어, 임의로 치환되고 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Het는
Figure pct00032
(상기 식에서, [L]은 L이 부착된 Het의 원자를 나타내고;
각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, CF3, OH, OMe, NH2, NHAc 또는 NHMe임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되며,
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 2이다.
21. 실시양태 4에 있어서, 화합물이
Figure pct00033
Figure pct00034
, 및
이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
22. 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 감소된 수준의 간성 Pten 활성을 갖는 대상체인 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, 대상체가 Pten 돌연변이를 갖는 대상체인 방법.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되나, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-5- 메틸 -3-o- 톨릴퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조
2-아미노-6-메틸벤조산을 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 2-(-2-클로로아세트아미도)-6-메틸벤조산을 제조하였다. o-톨루이딘과 포스포릴 트리클로라이드의 반응으로, 고리화된 중간체를 수득하였다. 디-BOC-보호된 아데닌과의 추가 반응으로 BOC 보호된 생성물을 얻었고, 이를 탈보호하여 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온 (2c)을 생성하였다.
화합물 2c의 회전장애이성질체는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
실시예 2
회전장애이성질체의 정제용 HPLC 분리
본 실시예는 HPLC를 이용하여 화합물 2c의 2가지 회전장애이성질체의 분리를 입증한다.
소량의 거울상이성질체 혼합물의 샘플을 1.45 mg/mL의 농도로 이소프로판올 중에 용해시키고, 다음 조건을 사용하여 5 μL를 정상 컬럼 내로 주입하였다: 키랄팩 (등록상표) IA, 4.6 mm ID x 250 mm L, 40/60/0.1의 헥산/IPA/DEA, 0.8 mL/분, 30℃. 2개의 피크는 8.7분 및 13.0분에 분리되었다. 이러한 분석 조건 및 HPLC 기록을 사용하여, 분리된 생성물의 조성을 확인하였다.
실온에서 40/60/0.1의 헥산/IPA/DEA 이동상 및 275 nm의 검출 파장을 이용하여, 2.80 g의 화합물 2c를 키랄팩 (등록상표) IA 정제용 컬럼 상에서 분리하였다. 2가지 거울상이성질체 2c' 및 2c"를 단리시키고, 서로 깨끗하게 분리하였다. 어떤 피크가 어떤 회전장애이성질체에 상응하는지는 즉시 결정하지 않았다.
제1 용리된 거울상이성질체인 1.24 g의 회전장애이성질체를 단리시키고, 상기 기재된 분석 방법 (0.8 mL IPA 중의 0.96 mg) 하에 분석하였다. HPLC 기록은 8.7분에서 주요 피크를 갖고, 99.0％ e.e.를 나타냈다.
제2 용리된 거울상이성질체인 1.38 g의 회전장애이성질체를 단리시키고, 상기 기재된 것과 동일한 분석 방법 (1 mL IPA 중의 1.72 mg) 하에 분석하였다. HPLC 기록은 13.0분에서 주요 피크를 갖고, 98.8％의 e.e.를 나타냈다.
논의의 목적으로, 본 실시예에 기재된 바와 같이 정상 크로마토그래피 분리에 의해 단리되고, 8.7분 및 13.0분의 시간에 용리된 화합물 2c의 분리된 회전장애이성질체는 회전장애이성질체 2c' 및 2c"로서 지칭될 것이다.
실시예 3
Pten 넉-아웃( Knock - out ) 마우스에서의 NASH 의 치료
사토(Sato) 등은 특정 NASH 환자 집단에 적합한 모델이며 약 10주령부터 시작하여 NASH의 모든 단계 (염증; 섬유증 및 발암)를 나타내는 Pten KO 마우스의 생성을 기재하고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 Pten KO 마우스에서의 증상의 진행을 지연시키는 것에 대한 이들의 효능에 의해, NASH의 치료에 효과적인 것으로 나타날 수 있다.
사토 등에 의해 기재된 바와 같은 Pten KO 마우스 (문헌 [Hepatology Res., vol 34, 256-65 (2006)])를, 기재된 바와 같이 생성시키고, 6주령에서 시작하여 본원에 기재된 화합물로 처치하였다. 상기 화합물을 100 mg/kg/일의 초기 투여량으로 경구적으로 또는 주사에 의해 투여할 수 있다. NASH의 진행을 사토에 의해 기재된 바와 같이 측정하고, 비처치된 Pten KO 마우스 (대조군)에서의 진행과 비교하였다. 10주령에 초기 투여량의 효과에 따라, 처치된 마우스에서 투여량을 상향 또는 하향 조절할 수 있다. 마우스를 35주령이 될 때까지 매주 평가하고, 대조군과 비교한, 처치된 마우스의 간의 생체검사 분석에 기초하여 투여량을 필요에 따라 조절하였다. 통계적으로 유의한 상기 마우스 내 NASH 진행의 감소가 NASH 치료에 대한 유용성을 입증하였다.
실시예 4
화합물의 세포 배양 시험
사토 등은 (상기 문헌) 또한 Pten KO 마우스로부터의 간세포의 단리를 기재하였다. 본 발명의 화합물을 배양된 간세포에서 시험하여, NASH과 연관된 세포 이상 진행의 둔화에 대한 이들의 효과를 입증할 수 있다.
실시예 5
NASH 치료를 위한 생체내 모델
호리에 등 (문헌 [J. Clinical Investigation, vol. 112(12), 1774-1783 (2004)])은, 간비대 및 지방간염에 걸리기 매우 쉬운 것으로 나타난 AlbCrePtenflox/flox 마우스의 생성을 기재하였다. 이러한 마우스는 상기의 NASH-유사 병태의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 입증하는 데 사용될 수 있다.
호리에 등에 의해 기재된 바와 같은 AlbCrePtenflox / flox 마우스를 6주령에서 시작하여 본원에 기재된 화합물로 처치하였다. 상기 화합물을 100 mg/kg/일의 초기 투여량으로 경구적으로 또는 주사에 의해 투여할 수 있다. NASH-유사 증상의 진행을 측정하고, 비처치된 마우스 (대조군)에서의 진행과 비교하였다. 10주령에 초기 투여량의 효과에 따라, 투여량을 상향 또는 하향 조절할 수 있다. 마우스를 35주령이 될 때까지 매주 평가하고, 대조군과 비교한, 처치된 마우스의 간의 생체검사 분석에 기초하여 투여량을 필요에 따라 조절하였다. 통계적으로 유의한 상기 마우스 내 간비대 및/또는 지방간염 진행의 감소가 NASH 치료에 대한 유용성을 입증하였다.

Claims (22)

  1. 간 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 PI3K 키나제의 하나 이상의 이소형에 대한 선택적 억제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 간 장애의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 억제제가 클래스 I PI3K의 다른 이소형의 억제에 비해, PI3Kδ 또는 PI3Kβ, 또는 둘 모두의 억제에 대해 선택적인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 장애가 비알콜성 지방간염인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 간 장애가 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 간 지방증, 간경변, 간염, 간 선종, 인슐린 과민증 또는 간암인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 억제제가 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 1a>
    Figure pct00035

    <화학식 1b>
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    W는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 X'는 H, Me, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 H, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 NH 또는 결합이고;
    A는 NH2이거나, 또는 A는 존재하지 않고 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
    Q는 A가 존재하지 않는 경우 H이거나, 또는 Q는 A가 NH2인 경우 존재하지 않고, 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내되,
    단, W, X 및 Y 중 2개 이하가 H를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, W, X 및 Y 중 하나 이하가 H를 나타내는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, W가 Me이고/거나, X가 H, Me 또는 F인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, Z가 NH인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, Z가 결합인 방법.
  10. 제8항에 있어서, A가 존재하지 않고, Q가 H인 방법.
  11. 제9항에 있어서, A가 NH2이고, Q가 퓨린 고리에 대한 Z의 부착점을 나타내는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, W, X 및 Y 중 하나 이상이 Me인 방법.
  13. 제11항에 있어서, W, X 및 Y 중 하나 이상이 Me인 방법.
  14. 제10항에 있어서, Y가 Me 또는 Et인 방법.
  15. 제11항에 있어서, Y가 H인 방법.
  16. 제5항에 있어서, 화합물이 화학식 1b의 화합물이며, 여기서 X 및 X'가 상이한 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, X'가 H이고, X가 Cl 및 Me로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 3>
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    Q1, Q2 및 Q3 중 하나는 S이고, Q1, Q2 및 Q3 중 나머지 둘은 -CR1-이며;
    여기서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CF3, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이거나,
    또는 R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원일 수 있고,
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
    동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 연결되어, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    H 이외의 각각의 R 기, 및 2개의 R 기가 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 임의로 치환되고;
    Z는 결합이거나, 또는 O, NR2, C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌 (이들 각각은 2개 이하의 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 헤테로알킬 기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기 중 2개가 임의로 고리화되어, 고리원으로서 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있음)이고;
    R3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 3개 이하의 R1으로 임의로 치환됨)이거나,
    또는 R3은 Z가 결합이 아닌 경우 H일 수 있고;
    L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, 각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고, n은 0 내지 2이고;
    2개의 R2가 L 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Het는 2개 이상의 고리 원자가 N이고 하나 이상의 고리가 방향족인 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이고, Het는 R4, N(R4)2, S(O)pR4, OR4, 할로, CF3, CN, NR4OR4, NR4N(R4)2, SR4, SOR4, SO2R4, SO2N(R4)2, NR4SO2R4, NR4CON(R4)2, NR4COOR4, NR4COR4, CN, COOR4, CON(R4)2, OOCR4, COR4 또는 NO2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며,
    여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H이거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 및 C6-C12 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 구성원이고,
    동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R4는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고,
    여기서, 임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, CF3, CN, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
    동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고,
    p는 0 내지 2이다.
  19. 제18항에 있어서, 억제제가 하기 화학식 3a, 3b 또는 3c의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 3a>
    Figure pct00038

    <화학식 3b>
    Figure pct00039

    <화학식 3c>
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    각각의 J 및 각각의 Y는 F, Cl, Br, CN, Me, CF3, OMe, CONR2 2, COOR2, NMe2, NH2, NHMe, -Q-(CH2)q-OR2 및 -Q-(CH2)q-N(R2)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 q는 0 내지 4이고, Q는 존재하지 않거나 또는 O, S 및 NR2로부터 선택되고;
    m은 0 내지 2이고, k는 0 내지 3이고;
    L은 -C(R2)2-, -C(R2)2-NR2- 및 -C(R2)2-S-로부터 선택되고,
    각각의 R2는 독립적으로 H이거나, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 헤테로알킬이고;
    2개의 R2가 단일 원자 또는 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 고리화되어, 임의로 치환되고 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Het는
    Figure pct00041

    (상기 식에서, [L]은 L이 부착된 Het의 원자를 나타내고;
    각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, CF3, OH, OMe, NH2, NHAc 또는 NHMe임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의로 치환된 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아실, 헤테로아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 상의 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택되며,
    여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
    동일하거나 또는 인접한 원자 상의 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    p는 0 내지 2이다.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00042

    Figure pct00043
    , 및
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 감소된 수준의 간성 Pten 활성을 갖는 대상체인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 대상체가 Pten 돌연변이를 갖는 대상체인 방법.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012521994A (ja) * 2009-03-24 2012-09-20 ギリアード カリストガ エルエルシー ２−プリニル−３−トリル−キナゾリノン誘導体のアトロプ異性体および使用方法
JP5677425B2 (ja) 2009-06-29 2015-02-25 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジノン
CA2768843A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2796311A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
KR102507287B1 (ko) 2011-09-02 2023-03-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013343105B2 (en) 2012-11-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligands
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
WO2014128612A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
UY35675A (es) * 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CN103468725A (zh) * 2013-09-27 2013-12-25 黑龙江八一农垦大学 Pten基因过表达重组腺病毒载体的构建及应用
CN104817559B (zh) * 2014-01-30 2021-05-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
MA40250A (fr) 2014-07-04 2017-05-10 Lupin Ltd Dérivés de quinolizinone utilisés comme inhibiteurs de pi3k
US10214537B2 (en) 2014-10-22 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds
EP3209665B1 (en) 2014-10-22 2019-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
KR101666605B1 (ko) 2015-02-13 2016-10-18 한국과학기술원 TNP(N2-(m-Trifluorobenzyl), N6-(p-nitrobenzyl)purine)를 유효성분으로 함유하는 아세트아미노펜 유래 간 독성 예방 및 치료용 조성물
WO2016129760A1 (ko) * 2015-02-13 2016-08-18 한국과학기술원 Tnp(n2-(m-trifluorobenzyl), n6-(p-nitrobenzyl)purine)를 유효성분으로 함유하는 아세트아미노펜 유래 간 독성 예방 및 치료용 조성물
PE20180129A1 (es) 2015-02-27 2018-01-18 Incyte Corp Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CA3008171A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN108721621B (zh) * 2017-04-14 2022-03-01 中国科学院上海高等研究院 抑制肝纤维化的小分子化合物及应用
IL310023A (en) 2017-06-21 2024-03-01 SHY Therapeutics LLC Compounds interacting with the RAS superfamily for the treatment of cancer, inflammation, RAS pathology and fibrotic diseases
KR20210095495A (ko) * 2020-01-23 2021-08-02 주식회사 바이오웨이 신규한 퀴나졸리논 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053063A (ko) 1963-05-18
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
DE2027645A1 (de) 1970-06-05 1971-12-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3897432A (en) 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
NL7204972A (ko) 1971-04-21 1972-10-24
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
DE2644265C2 (de) 1976-09-30 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinazoline
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4183931A (en) 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
DE2812635A1 (de) 1978-03-22 1979-09-27 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen
JPS55118917A (en) 1979-03-06 1980-09-12 Mitsubishi Electric Corp Production of quinazolone ring-containing epoxy resin
JPS55118918A (en) 1979-03-06 1980-09-12 Mitsubishi Electric Corp Production of quinazolone ring-containing epoxy resin
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6017375B2 (ja) 1979-06-20 1985-05-02 三菱電機株式会社 ポリアミド樹脂の製造方法
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US6696250B1 (en) 1986-12-03 2004-02-24 Competitive Technologies, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5124331A (en) 1988-03-02 1992-06-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine compounds and their pharmaceutical use
US5225347A (en) 1989-09-25 1993-07-06 Innovir Laboratories, Inc. Therapeutic ribozyme compositions and expression vectors
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
FR2675803B1 (fr) 1991-04-25 1996-09-06 Genset Sa Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications.
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
CA2118130A1 (en) 1992-04-14 1993-10-28 Jean M. J. Frechet Dendritic based macromolecules and method of production
US5658780A (en) 1992-12-07 1997-08-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Rel a targeted ribozymes
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5378725A (en) 1993-07-19 1995-01-03 The Arizona Board Of Regents Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
FI951367A (fi) 1994-03-28 1995-09-29 Japan Energy Corp Puriinijohdannaiset ja tulehdustautien tukahduttajat (suppressantit)
US5480906A (en) 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
JPH10507441A (ja) 1994-08-12 1998-07-21 プロ−ニューロン， インコーポレイテッド オキシプリンヌクレオシドを用いる敗血症または炎症性疾患の処置方法
US5561138A (en) 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US6043062A (en) 1995-02-17 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Constitutively active phosphatidylinositol 3-kinase and uses thereof
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5948664A (en) 1996-02-29 1999-09-07 The Regents Of The University Of California PI 3-kinase polypeptides
WO1997034631A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
CZ295565B6 (cs) 1996-05-15 2005-08-17 Pfizer Inc. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
IL142649A (en) 1996-12-31 2004-12-15 Reddy Research Foundation Azole derivatives
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
NZ336628A (en) 1997-02-28 2001-03-30 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
EP0884310B1 (en) 1997-06-09 2005-09-07 Pfizer Products Inc. Quinazolin-4-one ampa antagonists
US6277981B1 (en) 1997-07-03 2001-08-21 Thomas Jefferson University Method for design and selection of efficacious antisense oligonucleotides
IL125950A0 (en) 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
EP1044004A1 (en) 1998-01-08 2000-10-18 The University Of Virginia Patent Foundation A2a adenosine receptor agonists in combination with a type iv phosphodiesterase inhibitors
AU1120599A (en) 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
US6048970A (en) 1998-05-22 2000-04-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Prostate growth-associated membrane proteins
US6100090A (en) 1999-06-25 2000-08-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of PI3K p85 expression
US6046049A (en) 1999-07-19 2000-04-04 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of PI3 kinase p110 delta expression
MXPA02004162A (es) 1999-10-27 2003-08-20 Cytokinetics Inc Metodo y composiciones que utilizan quinazolinonas.
ATE363471T1 (de) 2000-01-24 2007-06-15 Astrazeneca Ab Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen
AU2001229727B2 (en) 2000-02-07 2004-10-14 Bristol-Myers Squibb Co. 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
EP1939203B1 (en) * 2000-04-25 2014-11-19 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US7378411B2 (en) 2001-12-06 2008-05-27 Merck & Co., Inc. Substituted thienopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor
US7026330B2 (en) 2002-05-30 2006-04-11 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
AU2003255528B2 (en) 2002-07-10 2009-07-16 Merck Serono Sa Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
GB0217777D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US20040023390A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 Davidson Beverly L. SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors
CA2400254A1 (en) 2002-09-19 2004-03-19 University Health Network Compositions and methods for treating heart disease
EP1549652B1 (en) 2002-09-30 2008-10-22 Bayer HealthCare AG Fused azole-pyrimidine derivatives
JP2006510661A (ja) 2002-12-06 2006-03-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンズオキサジン−３−オン類及びその誘導体
EP1581529A1 (en) 2002-12-20 2005-10-05 Warner-Lambert Company Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
EA012240B1 (ru) 2003-04-03 2009-08-28 Семафор Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства ингибиторов киназы pi-3
WO2004108714A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA05012953A (es) 2003-06-05 2006-02-13 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos.
CA2527573A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents
BRPI0411098A (pt) 2003-06-05 2006-07-18 Warner Lambert Co benzofuranocarboxamidas, com atividade pi3k, como agentes terapêuticos
CA2527779A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
US20040259926A1 (en) 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
WO2005112935A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
US7932260B2 (en) 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
CN101123968A (zh) 2004-06-04 2008-02-13 艾科斯有限公司 肥大细胞病的治疗方法
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
WO2007076085A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Prolexys Pharmaceuticals, Inc . Fused pyrimidones and thiopyrimidones, and uses thereof
CL2007001165A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Hoffmann La Roche 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares.
CL2007001167A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Genentech Inc Compuestos derivados de pirimidina condensada, inhibidores de p13-quinasa; procesos para preparar los compuestos; composicion farmaceutica que los comprende; uso de los compuestos en la preparacion de medicamentos; proceso para preparar la composicion farmaceutica; y kit que incluye a la composicionfarmaceutica.
GB0608820D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
AU2007323836B2 (en) 2006-11-13 2013-04-18 Icos Corporation Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
US20090131512A1 (en) 2007-10-31 2009-05-21 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type I in IFN production
US20090149458A1 (en) 2007-11-27 2009-06-11 Wyeth PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PI3 KINASE AND mTOR KINASE INHIBITORS
NZ587051A (en) * 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
CA2975473C (en) 2008-11-13 2021-01-19 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010065923A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
JP5719779B2 (ja) 2008-12-24 2015-05-20 プラナ バイオテクノロジー リミティッド キナゾリノン化合物
JP2012521994A (ja) * 2009-03-24 2012-09-20 ギリアード カリストガ エルエルシー ２−プリニル−３−トリル−キナゾリノン誘導体のアトロプ異性体および使用方法
ES2548253T3 (es) 2009-04-20 2015-10-15 Gilead Calistoga Llc Métodos para el tratamiento de tumores sólidos
CA2768843A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
EP2477976A4 (en) 2009-09-18 2013-03-13 Boehringer Ingelheim Int QUINAZOLINONE DERIVATIVES AS VIRAL POLYMERASE INHIBITORS

Also Published As

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