JP6840411B2 - プロテインキナーゼ活性を阻害するための(ヘテロ)アリールアミド系化合物 - Google Patents
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Description
したがって、新たなBcr−Abl阻害剤の開発が必要である。
但し、
Y1は、CRaまたはNから選択され;
Yは、独立してCRaまたはNから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基は、R1a基で置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基は、R2a基で置換されていてもよく;
Zは、化学結合、O、S(O)0−2、またはNRbであり、或いは、
−Z−R2は、全体として−SF5を表し;
Arは、
ここで、X1〜X8は、独立してCRまたはNから選択され、且つX1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであるか、またはX5、X6、X7およびX8の少なくとも1つはNであり、
ここで、それぞれのP1およびQ1は、独立してO、S、NRbまたはC(R)2からなる群から選択され、それぞれのP2およびQ2は、独立してCRまたはNから選択され;
Hetは
ここで、X9は、O、S、NRbまたはC(R)2からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Raは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル基、C1−6ハロゲン化アルキル基、またはC1−6アルコキシル基からなる群から選択され;
Rbは、独立して水素、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され;
R1a、R2aおよびRは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル基、C1−6ハロゲン化アルキル基、C1−6アルコキシル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、またはC5−10ヘテロアリール基からなる群から選択され、或いは、
同一原子または隣接した原子上の2つのR基は、一緒にC3−7シクロアルキル基、C3−7ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基またはC5−10ヘテロアリール基を形成してもよい。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩のことを指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容される塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為(「治療性治療」)を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為(「予防性治療」)を想定する。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式(I)、式(Ia)および式(Ib)で表れる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、または水和物を指す。
Y1は、CRaまたはNから選択され;
Yは、独立してCRaまたはNから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基は、R1a基で置換されていてもよく;
R2は、水素、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基は、R2a基で置換されていてもよく;
Zは、化学結合、O、S(O)0−2、またはNRbであり、或いは、
−Z−R2は、全体として−SF5を表し;
Arは、
であり;
ここで、X1〜X8は、独立してCRまたはNから選択され、且つX1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであるか、またはX5、X6、X7およびX8の少なくとも1つはNであり、
ここで、それぞれのP1およびQ1は、独立してO、S、NRbまたはC(R)2からなる群から選択され、それぞれのP2およびQ2は、独立してCRまたはNから選択され;
Hetは
であり;
ここで、X9は、O、S、NRbまたはC(R)2からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Raは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル基、C1−6ハロゲン化アルキル基、またはC1−6アルコキシル基からなる群から選択され;
Rbは、独立して水素、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され;
R1a、R2aおよびRは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル基、C1−6ハロゲン化アルキル基、C1−6アルコキシル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、またはC5−10ヘテロアリール基からなる群から選択され、或いは、
同一原子または隣接した原子上の2つのR基は、一緒にC3−7シクロアルキル基、C3−7ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基またはC5−10ヘテロアリール基を形成してもよい。
但し、
Arは、
ここで、X1は、CRであり、X2〜X4は、独立してCRまたはNから選択され、且つX2、X3およびX4の少なくとも1つはNである。
但し、
Arは、
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
但し、
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
但し、
Arは、
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
但し、
Arは、
であり、ここで、P1、P2、Q1およびQ2は本明細書のように定義される。
但し、
Hetは、
Hetは、1、2、3個またはのRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
ここで、Rは本明細書のように定義され;或いは、
Hetは、以下の基から選択される:
但し、
Hetは、
Hetは、以下の基から選択される:
Arは、
であり、ここで、X1〜X4は本明細書のように定義され;或いは、
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
Rは、水素、ハロゲン、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される。
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
Rは、水素、ハロゲン、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、または−N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される。
但し、
Arは、以下の基から選択される:
Rは、水素、ハロゲン、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、または−N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される。
Arは、以下の基から選択される:
Arは、
であり、ここで、X5〜X8は、本明細書のように定義され;或いは、
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
Rは、水素、ハロゲン、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される。
但し、
Arは、以下の基から選択される:
Arは、以下の基から選択される:
但し、
Arは、以下の基から選択される:
Arは、以下の基から選択される:
一実施形態では、Y1はNであり;別の実施形態では、Y1はCRaであり;別の実施形態では、Y1はCHである。
一実施形態では、R1は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、C1−6アルキル基、またはC1−6ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、R1は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、またはC1−6アルキル基から選択される。別の実施形態では、R1は水素、またはハロゲンから選択される。別の実施形態では、R1は水素である。別の実施形態では、R1はハロゲン(F、Cl、BrまたはI)である。別の実施形態では、R1はニトリル基である。別の実施形態では、R1はニトロ基である。別の実施形態では、R1はC1−6アルキル基(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)である。別の実施形態では、R1はC1−6ハロゲン化アルキル基(−CF3、−CH2F、−CHF2、−CClF2、−CHFCH2F、−CH2CHF2、−CF2CF3、−CF2CClF2、−CF2CH3、−CCl3、−CH2Cl、−CHCl2、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルなど)である。
一実施形態では、R2は水素、C1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、R2はC1−6アルキル基またはC1−6ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、R2は水素である。別の実施形態では、R2はC1−6アルキル基(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)である。別の実施形態では、R2はC1−6ハロゲン化アルキル基(−CF3、−CH2F、−CHF2、−CClF2、−CHFCH2F、−CH2CHF2、−CF2CF3、−CF2CClF2、−CF2CH3、−CCl3、−CH2Cl、−CHCl2、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルなど)である。
一実施形態では、Arは
であり、ここで、X1〜X4は、独立してCRまたはNであり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNである。別の実施形態では、Arは
であり、ここで、X5〜X8は、独立してCRまたはNであり、X5、X6、X7およびX8の少なくとも1つはNである。
ここで、Rは請求項1のように定義される。
である。別の実施形態では、Arは
である。別の実施形態では、Arは
である。別の実施形態では、Arは
である。別の実施形態では、Arは
部分は、以下の基から選択される:
ここで、RbおよびRは、本明細書のように定義される。
一実施形態では、Hetは
前記のHetについての実施形態では、X9はOであり;別の実施形態では、X9はSであり;別の実施形態では、X9はNRbであり;別の実施形態では、X9はC(R)2である。前記のHetについての実施形態では、mは0であり;別の実施形態では、mは1であり;別の実施形態では、mは2である。前記のHetについての実施形態では、nは0であり;別の実施形態では、nは1であり;別の実施形態では、nは2であり;別の実施形態では、nは3であり;別の実施形態では、nは4であり;別の実施形態では、nは5であり;別の実施形態では、nは6である。
であり、ここで、1つのX9はO、SまたはNRbから選択され、他のX9はC(R)2であってもよく;一実施形態では、Het以下の基から選択される:
一実施形態では、Raは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−NH2、−NHC1−6アルキル基、−N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル基、C1−6ハロゲン化アルキル基、またはC1−6アルコキシル基から選択される。別の実施形態では、Raは水素である。別の実施形態では、Raはハロゲンである。別の実施形態では、Raはニトリル基である。別の実施形態では、Raはニトロ基である。別の実施形態では、Raは水酸基である。別の実施形態では、Raは−NH2である。別の実施形態では、Raは−NHC1−6アルキル基である。別の実施形態では、Raは−N(C1−6アルキル)2である。別の実施形態では、RaはC1−6アルキル基である。別の実施形態では、RaはC1−6ハロゲン化アルキル基である。別の実施形態では、RaはC1−6アルコキシル基である。
本発明の化合物は、特にBcr−Abl1の活性に依存する疾患または障害に治療効果を示す。特に、本発明の化合物は、Bcr−Abl1のATP結合部位を阻害する(野生型Bcr−Abl1および/またはその変異を含む(T315I変異を含む))。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
本発明の化合物は、また、Bcr−Ablキナーゼによって媒介される、呼吸器疾患、アレルギ反応、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性疾患、粥状動脈硬化、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満、または再狭窄、白血病、間質瘤、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症、線維症、多発性関節炎、硬皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高圧、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫、乳頭状/濾胞型副甲状腺過形成/腺腫、結腸がん、結腸直腸腺腫、卵巣がん、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、すい臓がん、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腫、膀胱がん、胃がん、直腸がん、膣がん、子宮頚癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頚部と頭部腫瘤、腫瘍形成及びその他の増生性或いは増殖性疾病、あるいはその組み合わせなどの疾病、障害または病態の治療に用いられる。
本発明の化合物は、本分野における通常の方法で、適宜な試薬、原料を用いて、当業者に既知された精製方法により調製された。
工程1:6−クロロ−5−ブロモ−N−(4−(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)ニコチンアミド(化合物3)の合成。
反応フラスコに、6−クロロ−5−ブロモニコチン酸(1.17g,4.97mmol)、4−(クロロジフルオロメトキシ)アニリン(0.8g,4.15mmol)を加え、20mLの無水DMFで溶解させ、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU,2.1g,5.39mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,534mg,4.15mmol)を添加し、窒素ガス保護下、室温で攪拌し18時間反応させ、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで3〜4回抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥して、生成物1.18gを得た。収率:69.5%。
反応フラスコに、化合物3(0.92g,2.0mmol)および(R)−3−ヒドロキシピロリジン(209.1mg,2.4mmol)を加え、2mLのイソプロパノールを加え、DIPEA(568.7mg,4.4mmol)を添加し、140℃に加熱し、攪拌して2時間反応させた。室温に冷却し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物813mgを得た。収率:88.2%。
反応フラスコに、化合物4(322.7mg,0.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(711.03mg,2.8mmol)、酢酸パラジウム(4.71mg,0.021mmol)、Xphos(25.0mg,0.053mmol)およびリン酸カリウム(445.8mg,2.1mmol)を加え、10mLの無水ジオキサンを添加して溶解させ、マイクロ波で60℃に加熱して4時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをTLCで検出した。そして、ビス(ピナコラト)ジボロン(356mg,1.4mmol)を追加した後、60℃で一晩反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、262mgの生成物を得た。収率:73.5%。
反応フラスコに、化合物5(200mg,0.392mmol)、2−ブロモピラジン(92.9mg,0.588mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg,0.02mmol)および炭酸ナトリウム(126mg,1.18mmol)を加え、2mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.4mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で120℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、83mgの生成物を得た。収率:46%。LC−MS(APCI):m/z=462.1(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),8.87-8.79(m,2H),8.76-8.70(m,1H),8.63(d,J=2.5Hz,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=9.1Hz,2H),7.34(d,J=8.9Hz,2H),4.87(d,J=3.3Hz,1H),4.21(s,1H),3.41(dd,J=17.1,10.5Hz,1H),3.21(dd,J=11.3,4.5Hz,2H),2.85(d,J=11.6Hz,1H),1.86(dd,J=8.7,4.1Hz,1H),1.75(s,1H)。
反応フラスコに、化合物5(200mg,0.392mmol)、3−ブロモピリダジン(92.9mg,0.588mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg,0.02mmol)および炭酸ナトリウム(126mg,1.18mmol)を加え、2mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.4mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で120℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、57mgの生成物を得た。収率:31.7%。LC−MS(APCI):m/z=462.1(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.24(d,J=3.4Hz,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H),8.20(d,J=2.2Hz,1H),7.87(t,J=7.7Hz,3H),7.80(dd,J=8.4,4.9Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),4.87(d,J=3.3Hz,1H),4.20(s,1H),3.44-3.36(m,1H),3.17(d,J=5.3Hz,2H),2.82(d,J=11.2Hz,1H),1.85(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),1.74(s,1H)。
反応フラスコに、化合物5(200mg,0.392mmol)、4−ブロモピリダジン(92.9mg,0.588mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg,0.02mmol)および炭酸ナトリウム(126mg,1.18mmol)を加え、2mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.4mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で120℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、96mgの生成物を得た。収率:53.1%。LC−MS(APCI):m/z=462.1(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.35(s,1H),9.29(d,J=5.2Hz,1H),8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.96-7.79(m,2H),7.71(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.35(d,J=9.1Hz,2H),4.91(d,J=3.5Hz,1H),4.22(s,1H),3.43(dd,J=17.2,9.9Hz,1H),3.23(dd,J=11.1,3.9Hz,2H),2.83(d,J=11.5Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.78(d,J=3.9Hz,1H)。
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−1,2,4−トリアジン(化合物10)の合成。
反応フラスコに、3−アミノ−1,2,4−トリアジン(500mg,5.2mmol)を加え、5mLのアセトニトリルおよび7.8mLの水を添加し溶解させ、氷浴中で0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(NBS,971mg,5.46mmol)を加え、攪拌して40分間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、酢酸エチルで3〜4回抽出し、有機相を合わせて、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物312mgを得た。収率:34.4%。
反応フラスコに、化合物5(200mg,0.392mmol)、化合物10(102.3mg,0.588mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg,0.02mmol)および炭酸ナトリウム(126mg,1.18mmol)を加え、2mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.4mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で120℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、105mgの生成物を得た。収率:56.1%。LC−MS(APCI):m/z=478.2(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.80(d,J=2.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=9.0Hz,3H),4.90(d,J=3.2Hz,1H),4.23(s,1H),3.45-3.38(m,1H),3.26(d,J=10.8Hz,2H),2.94(d,J=11.1Hz,1H),1.86(dd,J=8.2,5.3Hz,1H),1.80-1.70(m,1H)。
反応フラスコに、化合物11(100mg,0.214mmol)および亜硝酸イソアミル(75mg,0.64mmol)を加え、10mLの無水テトラヒドロフランで溶解させ、窒素ガス保護下、65℃に加熱し、3時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをTLCで検出した。そして、亜硝酸イソアミル(75mg,0.64mmol)を追加し、75℃に昇温し、18時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、22mgの生成物を得た。収率:22.2%。LC−MS(APCI):m/z=463.3(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.78(s,1H),9.11(s,1H),8.89(d,J=2.3Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),7.90(s,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),4.92(d,J=3.1Hz,1H),4.23(s,1H),3.51(s,1H),3.22(dd,J=11.5,4.3Hz,2H),2.86(d,J=11.4Hz,1H),1.87(s,1H),1.78(s,1H)。
反応フラスコに、化合物5(200mg,0.392mmol)、3−メチルチオ−1,2,4−トリアジン(149.3mg,1.176mmol)、Pd(PPh3)4(23.1mg,0.02mmol)およびヨウ化第一銅(7.6mg,0.04mmol)を加え、3mLのテトラヒドロフランを添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で120℃に加熱し、1時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、32mgの生成物を得た。収率:17.6%。LC−MS(APCI):m/z=463.3(M+1)+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.41(d,J=2.3Hz,1H),8.97(d,J=2.3Hz,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),7.89(d,J=9.1Hz,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),4.92(d,J=3.1Hz,1H),4.23(s,1H),3.51(s,1H),3.22(dd,J=11.5,4.3Hz,2H),2.86(d,J=11.4Hz,1H),1.87(s,1H),1.78(s,1H)。
工程1:(R)−6−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−5−ブロモ−N−(4−(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)ニコチンアミド(化合物15)の合成。
反応フラスコに、化合物3(0.90g,2.19mmol)および(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(330mg,2.63mmol)を加え、15mLのイソプロパノールを加え、DIPEA(621mg,4.82mmol)を添加し、140℃に加熱し、攪拌して2時間反応させ、室温に冷却し、濃縮し、溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物841mgを得た。収率:83%。
反応フラスコに、化合物15(628mg,1.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.03g,4.06mmol)、酢酸パラジウム(10mg,0.041mmol)、Xphos(50mg,0.101mmol)およびリン酸カリウム(861mg,4.06mmol)を加え、20mLの無水ジオキサンで溶解させ、マイクロ波で60℃に加熱し、4時間反応させ、出発原料が完全には消費されていないことをTLCで検出した。そして、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.03g,4.06mmol)を追加した後、60℃で一晩反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、514.3mgの生成物を得た。収率:75%。
反応フラスコに、化合物16(200mg,0.372mmol)、2−ブロモピラジン(50mg,0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.01mmol)および炭酸ナトリウム(60mg,0.558mmol)を加え、5mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.9mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で100℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、35mgの生成物を得た。収率:20.3%。LC−MS(APCI):m/z=464.5(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J=8.9Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),5.28(s,1H),5.14(s,1H),3.70-3.57(m,1H),3.52(d,J=10.8Hz,1H),3.42(t,J=11.6Hz,1H),3.30(t,J=9.5Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.02(dd,J=9.5,3.8Hz,1H).
工程1:(R)−6−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−5−ブロモ−N−(4−(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)ニコチンアミド(化合物20)の合成。
反応フラスコに、化合物19(0.90g,2.19mmol)および(R)−3−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩(300mg,2.63mmol)を加え、15mLのイソプロパノールを添加し、DIPEA(621mg,4.82mmol)を加え、140℃に加熱し攪拌して2時間反応させ、室温に冷却し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物1.06gを得た。収率:99%。
反応フラスコに、化合物20(633mg,1.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.98g,3.89mmol)、酢酸パラジウム(25mg,0.039mmol)、Xphos(50mg,0.1mmol)およびリン酸カリウム(826mg,3.9mmol)を加え、20mLの無水ジオキサンで溶解させ、マイクロ波で60℃に加熱し、4時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをTLCで検出した。そして、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.98g,3.89mmol)を追加した後、60℃で一晩反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、564mgの生成物を得た。収率:81%。
反応フラスコに、化合物21(100mg,0.186mmol)、2−ブロモピラジン(50mg,0.279mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg,0.006mmol)および炭酸ナトリウム(60mg,0.558mmol)を加え、5mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.9mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で100℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、72mgの生成物を得た。収率:79.1%。LC−MS(APCI):m/z=489.7(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=2.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),3.45-3.36(m,1H),3.27(dt,J=20.1,8.5Hz,3H),2.75-2.66(m,1H),2.23(s,6H),2.06(dd,J=11.1,5.1Hz,1H),1.85-1.74(m,1H).
工程1:3−ヒドロキシ−4−フルオロ−N−tert−ブトキシカルボニルピロリジン(化合物25)の合成。
反応フラスコに、3−tert−ブトキシカルボニル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.11g,6.0mmol)およびトリエチルアミンフッ化水素酸塩(967.3mg,7.2mmol)を加え、100℃に加熱し、攪拌して一晩反応させ、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物881mgを得た。収率:71.6%。
反応フラスコに、化合物25(881mg,4.29mmol)および4Mの塩化水素のジオキサン溶液(27mL,107.4mmol)を加え、室温で攪拌して3〜4時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮して溶剤を除き、精製せずにそのまま次の工程に供した。
反応フラスコに、化合物3(883mg,2.15mmol)および化合物26(276.1mg,2.63mmol)を加え、15mLのイソプロパノールを添加し、DIPEA(610mg,4.73mmol)を加え、140℃に加熱し攪拌して2時間反応させ、室温に冷却し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物896mgを得た。収率:87%。
反応フラスコに、化合物27(650mg,1.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.03g,4.06mmol)、酢酸パラジウム(10mg,0.045mmol)、Xphos(50mg,0.1mmol)およびリン酸カリウム(861mg,4.06mmol)を加え、20mLの無水ジオキサンで溶解させ、マイクロ波で60℃に加熱し、4時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをTLCで検出した。そして、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.03g,4.06mmol)を追加した後、60℃で一晩反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、664mgの生成物を得た。収率:93.4%。
反応フラスコに、化合物28(100mg,0.189mmol)、2−ブロモピラジン(50mg,0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg,0.006mmol)および炭酸ナトリウム(60mg,0.558mmol)を加え、5mLのグリコールジメチルエーテルおよび0.9mLの水を添加し、窒素ガスで10分間バブリングし、マイクロ波で100℃に加熱し、0.5時間反応させ、TLCで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、41mgの生成物を得た。収率:45.3%。LC−MS(APCI):m/z=480.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J=8.9Hz,2H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),4.91(d,J=50.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.68(dd,J=36.4,23.2Hz,2H),3.37-3.28(m,1H),3.15(d,J=12.4Hz,1H).
具体的な合成工程は、実施例11の工程5を参照して、最終的に目的生成物である化合物30を得た。LC−MS(APCI):m/z=480.4(M+1)+。
実施例13:細胞毒性実験
Ba/F3親細胞、Ba/F3Bcr−AblT315I細胞の活性に対する実施例の化合物の阻害効果を測定した。
材料及び試薬:RPMI−1640培地(GIBCO、Cat.No.A10491−01)、ウシ胎児血清(GIBCO、Cat.No.10099141)、抗生物質(ペニシリン−ストレプトマイシン)、IL−3(PeproTech)、ピューロマイシン;細胞系:Ba/F3親細胞、Ba/F3Bcr−AblT315I(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ATCC)、生細胞アッセイキットCellTiter−Glo4(Promega、Cat.No.G7572)、96ウェル黒壁透明フラット細胞培養プレート(Corning,Cat.No.3340)。
1.細胞プレートの調製:Ba/F3親細胞、Ba/F3Bcr−AblT315I細胞を、それぞれ96ウェルプレートに播種し、Ba/F3親細胞に8ng/mlのIL−3を加え、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩インキュベートする。
2.試験化合物の調製:DMSOで試験化合物を溶解し、3.16倍の勾配で希釈し、9個の化合物濃度を設定し、三重実験を行い、化合物の初期濃度は10μMである。
3.細胞の化合物処理:各濃度の化合物を細胞プレートに移した。細胞板は、二酸化炭素インキュベーターで3日間インキュベートした。
4.検出:細胞プレートにCellTiter−Glo4試薬を加え、室温で30分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。PerkinElmer Envision multi−label analyzerを用いてデータを読み取った。
9匹のSprague−Dawleyラット(オス、7〜8週齢、体重210g)を、1群あたり3匹で3つの群に分け、静脈内(2mg/kg)または経口(20mg/kg)で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の16時間前から絶食させた。薬物をPEG400およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間の時点で眼窩採血を行った。
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から300μLの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管には1%のヘパリン塩溶液30μLがある。使用前に、試験管を60℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも5回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを4℃、5000rpmで5分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。100μLの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を−80℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をLC−MS/MSにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
本実験において、陽性対照として、ABL−001を用いた。実験結果を以下の表2に示す。
実験動物:NOD/SCIDマウス、メス、7〜8週(腫瘍細胞接種時のマウス週齢)、平均体重21.8g、32匹、Beijing Huafukang Bioscience社から購入し、動物合格証番号:11401300068166である。飼育環境:SPF級。
本実験において、動物実験のプロトコルは、いずれもCrownBio IACUC委員会による審査を経て承認された。実験において、動物実験の操作は、すべてAAALACの要件に従って実施した。腫瘍を接種した後に、実験動物の活動性、食と水の摂取、体重の増減、目、毛及び他の異常などの具体的な内容を含む腫瘍の増殖及び治療が正常な動物の行動に及ぼす影響、を日常的にモニタリングした。実験中に観察された異常な臨床症状は、すべて生データとして記録された。実験において、1週間に3回で、マウスの体重と腫瘍の大きさを測定し、記録した。毎回の投与前に、マウスの体重を秤量し、マウスの体重に応じて投与した。
1.BA/F3(BCR−ABLT315I)皮下腫瘍モデルにおける抗腫瘍作用の研究結果
群分け後15日目に、溶媒対照群のマウスの平均腫瘍体積は2492mm3であった。陽性薬物ABL−001の用量は15mg/kgの場合、溶媒対照群と比べて有意な抗腫瘍効果(p値0.007)を示し、平均腫瘍体積は1545mm3であり、相対的腫瘍抑制率TGIは36.5%であった。実施例7の試験薬物の用量は15mg/kgの場合、非常に有意な抗腫瘍効果(p値<0.001)を示し、平均腫瘍体積は1145mm3であり、相対腫瘍抑制率TGIは53.1%であった。15mg/kg陽性薬物ABL−001の群と比べて、15mg/kg実施例7の試験薬物の群は有意により効果であった。
各治療群および対照群の腫瘍増殖の情況を表3、表4および図1に示す。
実験において、15mg/kgABL−001の群のマウスのいくつかは体重の減少を示したが、15mg/kg実施例7の群のマウスは体重の減少を示さなかった。群分け後15日目に、15mg/kgABL−001の群のマウスの平均体重は0.5%減少したが、群分け後22日目に、15mg/kg実施例7の群のマウスの平均体重は1.3%増加した。具体的には、各治療群および対照群における投与後の体重変化を図2に示す。実験中のマウスの体重変化から、実施例7の安全性はABL−001より高いと結論付けられる。
〔項1〕
式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化1〕
但し、
Y 1 は、CR a またはNから選択され;
Yは、独立してCR a またはNから選択され;
R 1 は、水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、C 1−6 アルキル基またはC 1−6 ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記C 1−6 アルキル基またはC 1−6 ハロゲン化アルキル基は、R 1a 基で置換されていてもよく;
R 2 は、水素、C 1−6 アルキル基またはC 1−6 ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記C 1−6 アルキル基またはC 1−6 ハロゲン化アルキル基は、R 2a 基で置換されていてもよく;
Zは、化学結合、O、S(O) 0−2 、またはNR b であり、或いは、
−Z−R 2 は、全体として−SF 5 を表し;
Arは
〔化2〕
であり;
ここで、X 1 は、CRであり、X 2 〜X 4 は、独立してCRまたはNから選択され、且つX 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つはNであり;
Hetは
〔化3〕
であり;
ここで、X 9 は、O、S、NR b またはC(R) 2 からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
R a は、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−NH 2 、−NHC 1−6 アルキル基、−N(C 1−6 アルキル) 2 、C 1−6 アルキル基、C 1−6 ハロゲン化アルキル基、またはC 1−6 アルコキシル基からなる群から選択され;
R b は、独立して水素、C 1−6 アルキル基またはC 1−6 ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され;
R 1a 、R 2a およびRは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−NH 2 、−NHC 1−6 アルキル基、−N(C 1−6 アルキル) 2 、C 1−6 アルキル基、C 1−6 ハロゲン化アルキル基、C 1−6 アルコキシル基、C 3−7 シクロアルキル基、C 3−7 ヘテロシクロアルキル基、C 6−10 アリール基、またはC 5−10 ヘテロアリール基からなる群から選択され、或いは、
同一原子または隣接した原子上の2つのR基は、一緒にC 3−7 シクロアルキル基、C 3−7 ヘテロシクロアルキル基、C 6−10 アリール基またはC 5−10 ヘテロアリール基を形成してもよい。
〔項2〕
式(Ia)で表される化合物であることを特徴とする、項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化4〕
但し、ArおよびHetは、項1における定義と同じである。
〔項3〕
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択されることを特徴とする、項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化5〕
但し、Rは、項1における定義と同じである。
〔項4〕
Hetは
〔化6〕
であり;ここで、X 9 はC(R) 2 であり、且つm、nおよびRは項1における定義と同じであり;或いは、
Hetは、1、2、3個またはそれ以上のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
〔化7〕
ここで、Rは項1における定義と同じであり;或いは、
Hetは、以下の基から選択されることを特徴とする、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化8〕
〔項5〕
式(Ib)で表される化合物であることを特徴とする、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化9〕
但し、
Arは、1、2または3個のRで置換されていてもよい以下の基から選択される:
〔化10〕
Rは、水素、ハロゲン、水酸基、−NH 2 、−NHC 1−6 アルキル基、または−N(C 1−6 アルキル) 2 からなる群から選択される。
〔項6〕
式(Ib)で表される化合物であることを特徴とする、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化11〕
但し、
Arは、以下の基から選択される:
〔化12〕
Rは、水素、ハロゲン、または水酸基からなる群から選択される。
〔項7〕
下記の式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化13〕
〔項8〕
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
〔項9〕
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物を含む第1容器;
備えても良い、他の治療剤を含む第2容器;および
備えても良い、前記の化合物および/または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第3容器
を含む、キット。
〔項10〕
Bcr−Ablによる疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製への、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物の使用。
〔項11〕
被験者に、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、或いは項8に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、被験者におけるBcr−Ablによる疾患を治療及び/又は予防する方法。
〔項12〕
Bcr−Ablによる疾患を治療及び/又は予防するための、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、或いは項8に記載の医薬組成物。
〔項13〕
前記のBcr−Ablによる疾患は、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成(neoplasia)およびその他の増生性または増殖性疾患であり;あるいは、前記のBcr−Ablによる疾患は、転移浸潤性癌、ウイルス感染、またはCNS障害であることを特徴とする、項10に記載の使用、項11に記載の方法、又は項12に記載の使用。
Claims (7)
- 式(Ib)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物:
Arは、以下の基であり:
Rは、水素、ハロゲン、または水酸基からなる群から選択される。 - 下記から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物:
- 下記の式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩:
- 下記の式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩:
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物を含む第1容器;
備えても良い、他の治療剤を含む第2容器;および
備えても良い、前記の化合物および/または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第3容器
を含む、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成(neoplasia)、その他の増殖性疾患、転移浸潤性癌、ウイルス感染、およびCNS障害から選択される疾患の治療及び/又は予防における使用のためのキット。 - 充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成(neoplasia)、その他の増殖性疾患、転移浸潤性癌、ウイルス感染、およびCNS障害から選択される疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製への、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物の使用。
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