CN1148346C - 肼衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的以下通式化合物表示的肼衍生物及其可药用盐，其中R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；R2代表由α-，β-，γ-或δ-(氨基、羟基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团；R3代表氢，低级烷基，卤代-低级烷基，氰基-低级烷基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基-低级烯基，芳基或杂环基；R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式X-芳基、X-杂芳基或-(CH2)n-CH＝CR5R6基团；R5和R6一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团任选被一个杂原子取代；Het代表杂环基；X代表间隔基团；m代表0，1，2，3或4；及n代表1或2抑制从细胞中释放的肿瘤坏死因子α(α-TNF)。它们可被用作药物，特别是治疗炎症和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病质，心血管疾病，发热，出血和脓毒病的药物。

Description

肼衍生物
本发明涉及新的肼衍生物、其生产方法及含有它们的药物。本发明还涉及这些衍生物作为药物的用途以及这种药物的生产。
本发明提供以下通式化合物表示的肼衍生物及其可药用盐
其中
R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；
R2代表由α-，β-，γ-或δ-(氨基、羟基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团；
R3代表氢，低级烷基，卤代-低级烷基，氰基-低级烷基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基-低级烯基，芳基或杂环基；
R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式X-芳基、X-杂芳基或-(CH2)n-CH＝CR5R6基团；
R5和R6一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团任选被一个杂原子取代；
Het代表杂环基；
X代表间隔基团；
m代表0，1，2，3或4；及
n代表1或2。
本发明提供的肼衍生物是从细胞中释放的肿瘤坏死因子α(α-TNF)的抑制剂。它们可被用作药物，特别是治疗炎症和自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，肠炎性疾病，多发性硬化症和牛皮癣)，骨关节炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性栓塞性肺疾病)，肿瘤，恶病质，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，发热，出血和脓毒病的药物。
与结构上相关的异羟肟酸相反，本发明提供的肼衍生物对基质金属蛋白酶(MMP)族的酶，如胶原酶，溶基质素和明胶酶仅显示弱的抑制活性。
这里所用术语“低级烷基”单独或者与其它基团，例如“卤代-低级烷基”或“低级环烷基-低级烷基”结合使用时指含有多至8个碳原子，优选多至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
术语“卤代-低级烷基”指带有一个或者多个卤素原子的如上定义的低级烷基。卤代-低级烷基的实例是氯甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
术语“低级烷氧基”单独或者与“低级烷氧基羰基”结合使用时指经过氧原子连接的如上定义的低级烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。甲氧羰基，乙氧羰基等是低级烷氧基-羰基的实例。
术语“低级环烷基”单独或者与“低级环烷基-低级烷基”结合使用时指含有3-7个碳原子的环烷基，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环丙基甲基，2-环丁基-乙基和3-环己基-丙基是低级环烷基-低级烷基的实例。
术语“低级烯基”单独或者与“芳基-低级烯基”结合使用时指含有2-7个碳原子的烯基，例如烯丙基，乙烯基和丁烯基。
术语“低级亚烷基”指含有2-6个碳原子的亚烷基，例如二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基等。R5和R6与连接它们的碳原子一起可以代表，例如环戊烷或环己烷环。其中一个CH2基团可以任选被杂原子替代。这种杂原子可以选自NH，S，或O，其中NH中的氢可以任选被低级烷基取代。例如R5和R6与连接它们的碳原子形成一个四氢吡喃环。
术语“低级炔基”指含有2-7个碳原子的炔基，例如丙炔基或丁炔基。
术语“芳基”单独或者与“芳基-低级烷基”结合使用时指任选被卤素，即氟、氯、溴或碘，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧羰基，硝基，苯基等取代的苯基或萘基，例如苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧羰基苯基。苄基，4-氯-苄基，4-溴苄基，3-羟基苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基-苯乙基等是芳基-低级烷基的典型实例，苄氧基，4-氯苄氧基和4-硝基苄氧基是芳基-低级烷氧基的典型实例。2-苯基乙烯基和3-苯基烯丙基可以是芳基-低级烯基的实例。
术语“杂环基”单独或者与“杂环基-低级烷基”结合使用时指经过C原子或者仲N原子(即-NH-)连接的4-，5-，6-或7-原饱和部分未饱和的或5-或6-原芳香杂环，其可以含有一个或多个，优选1-4个杂原子选自氮，硫和氧和/或SO或SO2基团，其任选被例如卤素，低级烷基，低级烷氧基，亚氨基，硫氧和/或氧取代和/或任选与苯-稠合。这种杂环基的实例是吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基S，S-二氧化物，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，六氢吖庚因基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，氧杂环丁烷，咪唑啉基，二氧杂环戊烷，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1，2，3，6-四氢-2，6-二氧杂-4-嘧啶基，2-硫氧杂-4-氧杂-5-噻唑烷基，1-甲基-3-吡咯基，吲哚基，异吲哚基，例如邻苯二甲酰亚胺，喹啉基和异喹啉基。
术语“杂环基羰基”指经过数N原子连接C(O)的如上定义的杂环基。吗啉代羰基是这种杂环基羰基的典型实例。
术语“卤素”指氟，氯，溴或碘，除非具有相反的说明。
酰基R2可以是从L-，D-或外消旋氨基-，羟基-或含有手性中心的硫代羧酸衍生。因此，R2可以代表从α-氨基羧酸如甘氨酸，L-或D-丙氨酸，L-或D-缬氨酸，L-或D-亮氨酸，L-或D-赖氨酸，L-或D-丝氨酸，L-或D-苯丙氨酸，2-氨基-正-丁酸或2-氨基-正-戊酸衍生的酰基。β-丙氨酸，3-氨基丁酸和3-氨基-2-甲基戊酸是可以被衍生为酰基R2的β-氨基-羧酸的实例。酰基R2的氨基部分可以任选被一或二-低级烷基化，例如N-甲基甘氨酰基，N，N-二甲基甘氨酰基，N，N-二乙基甘氨酰基，N-甲基-丙氨酰基，或酰化，例如N-乙酰基甘氨酰基或N-乙酰基-丙氨酰基，或酰胺化，例如N-氨基羰基甘氨酰基和N-氨基羰基丙氨酰基。当R2代表从α-，β-，γ-或δ-羟基羧酸衍生的酰基时，其可以是，例如α-，β-，γ-或δ-羟基链烷羧酸，如羟基乙酸，2-羟基丙酸等。从α-，β-，γ-或δ-羟基羧酸衍生的酰基的羟基可以被低级烷基化，例如甲氧基乙酰基。另外，当R2代表从α-，β-，γ-或δ-硫代羧酸衍生的酰基时，其可以是，例如α-，β-，γ-或δ-硫代链烷羧酸，例如巯基乙酸。同样，巯基可以被低级烷基化，例如甲硫基-乙酸。而且，酰基R2可以从式Ra-COOH的羧酸衍生，其中Ra代表3-7C环烷基，其可以被在1-，2-，3-或4-位上的氨基，羟基或巯基取代，优选被在1-位上的氨基(α-氨基)取代。这种羧酸的实例是1-氨基-1-环丙烷羧酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，4-氨基环己烷羧酸。
R2优选代表从α-或β-(氨基，巯基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中氨基，巯基或巯基任选被低级烷基化或氨基任选被酰基化，酰胺化或磺酰基化，优选酰基化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或式Het(CH2)mCO基团，其中m代表0，1或2。
特别地，R2代表酰基R8CO，其中R8是α-，β-，γ-或δ-(氨基，羟基或巯基)取代的低级烷基，低级环烷基天然氨基酸的侧链，其中氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或氨基任选被酰基化，磺酰基化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或式Het(CH2)mCO基团，其中m代表0，1，2，3或4。在一个优选实例中，R8代表α-或β-(氨基，羟基或巯基)取代的低级烷基，低级环烷基或天然氨基酸的侧链，其中氨基，巯基或巯基任选被低级烷基化或氨基任选被酰基化，酰胺化或磺酰基化，优选酰基化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或式Het(CH2)mCO基团，其中m代表0，1或2。在另一个优选实例中，R8代表3-7C环烷基，其可以被在1-，2-，3-或4-位上氨基，羟基或巯基取代，优选被在1-位氨基(α-氨基)取代。在另一个优选实例中，R8代表α-氨基-取代的低级烷基，α-氨基-取代的天然氨基酸侧链，α-氨基-取代的低级环烷基，α-羟基-取代的低级烷基或α-羟基-取代的天然氨基酸侧链。
在R2代表的酰基的侧链中存在的功能(即活性)基团可以被保护，保护是在肽化学中本身已知的那些基团，氨基可以被叔丁氧羰基，甲酰基，三苯甲基，苄氧羰基，9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)，三氟乙酰基，2-(联苯基)异丙氧羰基或异丁氧羰基保护或为苯二酰亚氨基形式。羧酸可以例如酯的形式被保护，酯如甲基，乙基，叔丁基或苄基酯。羟基的保护可以是醚的形式，例如甲基，叔丁基，苄基或四氢吡喃基醚，或酯的形式，例如乙酸酯。巯基可以被例如，叔丁基或苄基保护。
由X代表的间隔基团可以是，例如式-(CH2)p-Y-(CH2)q-，其中p和q分别代表0，1，2，3，4或5，优选0，1，2或3，Y不存在或者代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-，-NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或-NHSO2NH-。这种间隔基团的典型实例是-(CH2)p-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)nNHCONH-，-(CH2)p-S-，-S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)p-O-和-O-(CH2)q-。
其中n如上定义，p和q代表整数1-5。
酸型式I化合物可以与碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钙，氢氧化钡和氢氧化镁等形成可药用盐。碱型式I化合物可以与无机酸，例如与氢卤酸如盐酸和氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，与有机酸，例如与乙酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸和对-甲苯磺酸形成可药用盐。
应当理解，尽管这里存在的结构式以其绝对立体化学显示分别的化合物，但是本发明不仅包括所示立体异构体，而且还包括相应的外消旋体和非对映异构体混合物。1(S)化合物是优选的产物，在另一个术语中，它与R或S术语无关，意旨在式(I)化合物中的R4是在纸平面“下面”，当由X代表的间隔基团含有烯双键时，如-CH2-CH＝CH-，它可以具有(E)或(Z)构型，优选(E)构型。
优选的式I化合物是其中R1代表低级烷基，特别是异丁基，或低级环烷基-低级烷基，特别是环丁基甲基或环戊基甲基的那些化合物。R2优选代表从α-氨基羧酸或α-羟基羧酸或者衍生的酰基或者式Het(CH2)mCO基团，特别是其中m代表0或1。R3优选代表低级烷基，优选异丁基，卤代-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基或杂环基。R4优选代表式X-芳基，特别是式-CH2-CH＝CH-Ph，其中Ph代表未取代的苯基。
特别优选的式I化合物是：
(E)-2’-(D-丙氨酰)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼；
及其可药用盐。
另一个优选的化合物是2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基戊酰肼或其可药用盐。
根据本发明提供的方法，通过除去以下通式化合物中的由R7代表的
保护基，如果需要，在R20和/或R30中存在的任何保护基来生产如上定义的新的肼衍生物
Figure C9980868800111
其中R1和R4如上定义，R7代表保护基，R20与前面R2定义相同，条件是对于酰基中的氨基，羟基巯基(当不被如R2说明的低级烷基化，酰基化，磺酰基化，或酰胺化时)任选被保护并且在侧链中的任何功能基任选被保护，R30与前面R3定义相同，条件是其中存在的任何氨基或羟基任选被保护，及
并且如果需要，将获得的式I化合物转化为可药用盐。
在式II化合物中由R7代表的保护基可以是任何常规保护基，优选四氢吡喃基，苄基，4-甲氧基-苄基或三(低级烷基)甲硅烷基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基。同样，在R20中存在任何保护基可以是常规保护基；这种基团的实例已经被公开在前面有关在R2中的功能基的保护中。
从式II化合物中除去由R7代表的保护基根据本身已知的方法进行。例如，用酸，例如氯化氢的二噁烷或磺酸，例如低级链烷磺酸如甲磺酸或芳香磺酸如对甲苯磺酸的低级烷醇，例如甲醇处理可以除去四氢吡喃基。通过在催化剂的存在下，例如钯及在低级烷醇中水解可以除去苄基。三(低级烷基)甲硅烷基保护基可以将分别保护的化合物经过水或低pH的作用除去。
在R20和/或R30中存在的任何保护基可以根据用于除去各种保护基的本身已知的方法除去。例如，叔丁氧羰基可以通过用酸处理除去，9-芴基甲氧羰基可以通过用哌啶处理除去。邻苯二甲酰基可以通过用肼水合物处理除去。
当R20中的氨基，羟基或巯基被保护和/或R30中的氨基或羟基被保护时，根据选择的保护基，除去这样的保护基可以在除去由R7代表的保护基之前，同时或者之后。另外，当需要制备其中酰基的侧链含有保护的功能基的式I化合物时，那么将选择保护基和除去条件以便在侧链中的保护基被保留，而由R7代表的保护基及在R20和/或R30中的任何保护基被除去。
将获得的式I化合物转化为可药用盐通过用适当的酸或碱以已知方式处理进行。
在前述方法中用作起始原料的式II化合物是新的并且是本发明的另一个目的。它们可以通过如后面反应流程A，B，C和D中所示各种途径制备，其中R1，R4，R7，R20和R30如上定义，tBu代表叔丁基，Me代表甲基，M代表碱金属，特别是钠。
反应流程A
Figure C9980868800131
关于反应流程A，在第一步，式III化合物与式IV的肼或取代的肼缩合得到式V的酰肼。该缩合在肽偶合反应的已知条件下用这种偶合中本身已知的偶合试剂，例如1-羟基苯并三唑在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺和N-甲基吗啉的存在下进行。
在第二步中式V的酰肼与三氟乙酸酐反应得到是VI化合物。该反应用已知方法，例如在该反应条件下为惰性的有机溶剂中及在有机碱的存在下在约0℃至约室温下进行。卤代烃，例如二氯甲烷是适宜的溶剂及三(低级烷基)胺类，例如三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶等是适宜的溶剂。当所述碱在反应条件下是液体时，其可以被过量使用，在这种情况下该碱既作为碱又作为溶剂。
在下一步，将式VI化合物用三氟乙酸(TFA)脱保护得到式VII的羧酸。脱保护以本身已知的方法，例如在该反应条件下为惰性的有机溶剂中，如卤代烃，例如二氯甲烷，在约室温下进行。
在下一步，式VII的羧酸与式VIII的O-保护的羟胺缩合得到式(IX)化合物。该缩合以用于肽偶合反应中本身已知的方法，例如在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐，和在该反应条件下为惰性的有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺中进行。
在下一步，通过用碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾处理从式IX化合物中除去三氟乙酰基保护基得到式X化合物。该处理可以方便地进行，即通过将式IX化合物溶解在低级烷醇中，例如甲醇，乙醇等，加入碱金属碳酸盐水溶液并将该混合物在约室温下放置直到除去反应完成。
然后，将式X化合物酰化。酰化可以本身已知方法进行。例如，将式X化合物与式R20OH(XI)的酸(其中R20如上定义)在偶合试剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐的存在下在该反应条件下为惰性的有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在约0℃至约室温下反应。将式XI的酸转化为相应的酰氟或酰氯，在这种情况下，该反应在反应条件下为惰性的有机溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷和在碱的存在下，例如三(低级烷基)胺如三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶等，在约室温下进行。另外，将式X化合物用式XI的酸的活性衍生物(其中R20代表式Het(CH2)mCO，其中Het和m如上定义)，以常规方法，例如在该反应条件下为惰性的有机溶剂中，如卤代烃，例如二氯甲烷，和在碱的存在下如三(低级烷基)胺，例如三乙胺，在低温下，例如约0-10℃下酰化。
最后，当酰化产物含有保护的酰基R20时，可将该保护基以上述类似方法除去。同样，当在酰化产物中的R30含有保护的氨基或保护的羟基时，可将不同的保护基如上述方法除去。
在反应流程A中所用的式III化合物(其不是已知化合物或者已知化合物的类似物)可以用下述实施例所述方法或其类似方法制备。同样，在反应流程A中所用的式IV，VIII和XI化合物是已知化合物或者已知化合物的类似物。
式III化合物可以用公开在专利申请EP-497 192-A，EP-574 758，EP-684 240中的方法制备，也可以用Beckett等人描述在Synlett 1993，137中和Pratt等人，Synlett 1998，531中的方法制备。式IV化合物从商品供应商那里得到或者用Zwierzak，Synthesis 1987，485的方法制备。式VIII化合物从商品供应商那里得到或者用Teodozyl等人，在Rocz.Chem 1976，50(2)，367(CAN 85：62908)中所述方法制备。式XI化合物从商品供应商那里得到或者用下列文献中公开的方法制备：WO98/43968-A1；EP 314060-A2，DE 1,9503,827-A1；Pestic.Chem.，Pro.Int.Congr.Pestic.Chem.，2nd(1972)，5,209；US专利4,684,483-A；J.Med.Chem.，1971，14，990；Chem.Lett.，1974，8，859；Bioorg.Med.，Chem.，1994，2，305和Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，1717。
反应流程B
Figure C9980868800161
关于反应流程B，各个步骤，即将式V化合物酰化为式XII化合物、用TFA将式XII化合物脱保护和将所得式XIII化合物与式VIII的O-保护的羟基胺缩合，用上面有关在反应流程A中的相应步骤即式X化合物的酰化、式VI化合物的脱保护和式VII化合物与式VIII的O-保护的羟基胺缩合的类似方法进行。当从式XIII的化合物与式VIII的O-保护的羟基胺缩合得到的产物含有保护的酰基R20和/或在R30中的保护基时，这些保护基可以类似前述方法除去。
如果需要，在反应流程B中产生的某些化合物可以被相互转化。因此，例如其中R4代表-CH2CH＝CH2的式V化合物可以与芳基或杂芳基碘在Pd(OAc)2和三(低级烷基)胺如三乙胺存在下反应得到相应的其中R4代表-(CH2)3-(芳基或杂芳基)的式V化合物。同样，例如将其中R4代表苯二甲酰亚氨基-低级烷基的式XII化合物在反应条件下为惰性的有机溶剂下，例如低级烷醇如甲醇或乙醇在约室温下方便地用肼水合物处理，所得产物为相应式XII的化合物，但是其中R4代表氨基-低级烷基。然后可以用常规方法取代氨基产生所需基团R4，例如通过与适当的(杂)芳香羧酸或其活性衍生物，如相应的羧酸卤化物反应。
反应流程C
关于反应流程C，第一步涉及式III的羧酸转化为相应的式XIV的甲基酯。该反应用已知方法进行，例如通过与甲醇在叔有机碱如4-二甲氨基吡啶和缩合试剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺的存在下反应。
反应流程C的下两步，即用TFA使式XIV化合物脱保护及所得式XV的酸与式VIII的O-保护的羟基胺缩合，用在反应流程A中有关式VI化合物脱保护和所得式VII的酸与式VIII的O-保护的羟基胺缩合中的所述类似方法进行。
在下一步，将所得式XVI化合物通过与三甲基铝和式IV的肼或取代的肼反应转化为式X化合物。该反应适宜在该反应条件下为惰性的有机溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷及约室温至约60℃之间进行。
然后将式X化合物酰化，并且当酰化产物含有保护的酰基R20和/或在R30中的保护基时，将这些保护基任选除去。该酰化和任选脱保护过程用上述有关反应流程A中所述类似方法进行。
反应流程D
在反应流程D的第一步，用草酰氯方便地酰化式XVII的羧酸，然后与式XVIII取代的肼反应得到式XIX化合物。该反应在碱的存在下，例如叔有机胺如三乙胺，及在该反应条件下为惰性的有机溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷，在约0℃方便地进行。
然后获得所需式II的起始原料，即通过式XIX化合物与三甲基铝和式VIII的O-保护的羟基胺反应，接着任选使反应产物中存在的任何保护酰基脱保护。该反应可以方便地在该反应条件下为惰性有机溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷，在约室温至约60℃进行，而脱保护可以类似上述方法进行。
在反应流程D中所用式XVII的羧酸和式XVIII的取代的肼是已知化合物或者可以类似已知化合物的制备方法制备的已知化合物的类似物。
如上所述，本发明提供的肼衍生物抑制从哺乳动物细胞释放的TNF-α。这可以通过下述体外试验方法证明：
将THPI细胞在补充抗生素和10％胎牛血清的RPMI 1640介质中培养，过滤收获并用补充20mM HEPES缓冲液的上述介质稀释至5×105细胞/ml。将细胞悬浮液的等分液(200ml)放到96孔培养板上并在37℃培养0.5小时，然后加入试验化合物。将后者溶解在二甲亚砜(DMSO)中至储存浓度1.2mM，将其用磷酸盐缓冲的盐水/10％DMSO稀释以得到试验化合物的最终浓度为10-9至10-5M，每种浓度被试验一式两份。将细胞与试验化合物在37℃培养0.5小时，然后加入LPS(细菌多糖)至浓度2mg/ml并在37℃和含有5％CO2的气氛中及相对湿度95％时继续培养3小时。在260g离心10分钟后，除去每个等分的上清液并用ELISA(R&DSystems Europe Ltd.，Abingdon，England)估计TNF-α量。从计量-响应曲线计算引起LPS-诱发的TNF-α释放的50％抑制的试验化合物浓度(IC50)。
在上述试验中用式I的各个化合物获得的结果汇总在下表中。
表1
化合物 IC50(nMol)
A 303
B 589
C 201
D 345
化合物：
A＝(E)-2’-(D-丙氨酰)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
B＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
C＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
D＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼。
本发明提供的肼衍生物(即式I化合物及其可药用盐)可以被用作药物，例如以药物制剂形式。所述药物制剂可以被口服给药，例如以片剂，包衣片剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式给药。而且，它们可以被直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者非肠道给药，例如以注射溶液形式给药。
对于药物制剂的制备，可以将肼衍生物与治疗上惰性的无机或有机载体一起制成制剂。可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，例如这种载体可以用于片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。适宜软明胶胶囊的载体是，例如植物油，蜡类，脂肪类，半固体和液体多元醇等。然而，根据活性成分的性质，对于软明胶胶囊一般不需要载体。适宜制备溶液和糖浆的载体是，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。适宜制备注射液的载体是，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。天然的和硬化油，蜡类，脂肪类，半液体多元醇类等是制备栓剂的适宜载体。
药物制剂可以含有防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，用于调节渗透压的盐，缓冲剂，遮盖剂或抗氧剂。它们还可以含有其它治疗活性物质。
含有上述肼衍生物及其可药用载体的药物以及制备这种药物的方法也是本发明的目的。所述方法包括将式I化合物或其可药用盐与治疗上惰性的物质一起制成盖仑给药形式，如果需要，还可以含有一种或多种其它治疗活性物质。
本发明另一个目的包括本发明提供的肼衍生物在治疗疾病，特别是在治疗炎症和自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，肠炎性疾病，多发性硬化症和牛皮癣)，骨关节炎，呼吸疾病(例如哮喘，和慢性栓塞性肺疾病)肿瘤，恶病质，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，发热，出血和脓毒病。剂量可以在宽范围变化，当然对于每种特殊情况，将根据个体需要调节。一般地，对于成人给药，日剂量约1-20mg/kg，优选3-5mg/kg是合适的，尽管在处理紧急情况时可以超出上限使用。日剂量可以单剂量给药或者分开剂量给药。
下列实施例解释本发明。
实施例1
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(D-脯氨 酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐
将0.656g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-D-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼的8ml二噁烷溶液用4ml 4M氯化氢的二噁烷处理。将该混合物在室温搅拌2小时并用乙醚稀释。滤出固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.376g白色固体状(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(D-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：473(M+H)+。
HPLC：用含有20％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至20分钟增加至60％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：15.585分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
被用作初始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-D-脯氨酰基)4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)在搅拌及氮气下将253.3g 4-叔丁基氢2(R)-异丁基琥珀酸酯的21无水四氢呋喃溶液冷却至-70℃。滴加1.2l2M二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液并将混合物在-70℃搅拌30分钟。然后滴加282g肉桂酰溴的21无水四氢呋喃溶液并将混合物放置至室温。搅拌过夜后，蒸发四氢呋喃并将剩余物分配在乙酸乙酯和2M盐酸溶液中。用2M盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到树胶状固体，将其悬浮在2l己烷中。过滤出产物(产量1：77.3g)。用109g环己胺处理己烷溶液并将混合物在室温放置1小时及在4℃放置16小时。过滤收集形成的固体并溶解在2.5l甲基叔丁基醚和1.5l盐酸中得到清澈溶液。用水和饱和氯化钠洗涤分离的有机相两次然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶解后得到189.8g固体(产量2)。合并两次产量并干燥得到267.1g(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸，为淡奶油色固体。
(ii)将在步骤(i)中获得的(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸溶解在2.5l无水四氢呋喃中，在搅拌下将所得溶液冷却至-78℃并在2小时内滴加860ml 2M二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液。在-78℃搅拌0.5小时后，滴加30ml甲醇。将该混合物放置逐渐达到室温然后搅拌过夜。蒸发四氢呋喃并将剩余物分配在乙酸乙酯和2M盐酸溶液。用两份盐酸溶液、两份水和饱和氯化钠溶液连续洗涤乙酸乙酯相然后用硫酸镁干燥。蒸发后，获得橙色油，其含有E-2-[1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的1(S)，2(R)和1(R)，2(R)异构体的混合物。将上述表位异构化方法重复三次得到基本上富集1(S)，2(R)异构体。将粗产物溶解在2500ml己烷中并用89ml叔丁基胺处理该溶液。达到4℃后，滤出沉淀并干燥。得到210.3g淡奶油色固体，通过上述方法将其转化为游离酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸，为黄色固体。
(iii)将4.05kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的12l二甲基甲酰胺溶液冷却至4℃，用1.97kg羟基苯并三唑水合物和2.466kg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理并在4℃搅拌2小时。依次加入3.895kg异丁基肼二甲苯磺酸盐和2.36lN-甲基吗啉。将该混合物在4℃搅拌2小时，在室温搅拌50小时，用12l2M盐酸和12l甲基叔丁基醚稀释并分离有机相。用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相然后蒸发得到深奶油色固体。从己烷中重结晶得到2.47kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为奶油色固体。
(iv)将40.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和11.2ml吡啶的400ml二氯甲烷溶液在氮气氛下搅拌。加入16.3ml三氟乙酸酐并将混合物在室温搅拌10分钟然后蒸发。将剩余物的乙酸乙酯用5％碳酸氢钠溶液，水，2M盐酸水溶液和水洗涤。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯相并蒸发溶剂得到55.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼，为深橙色树胶状。
MS：513(M+H)+。
(v)将在步骤(iv)获得的粗叔丁基酯溶解在250ml 40％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中并将该溶液在室温搅拌2.5小时。蒸发溶剂并通过添加和蒸发甲苯(2×30ml)除去痕量三氟乙酸。用己烷研制剩余物得到39.1g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼，为米色固体。
(vi)将在步骤(v)中制备的羧酸溶解在90ml二甲基甲酰胺中并将溶液冷却至0℃然后连续用50.0g O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟基胺和18.0g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐。将该混合物放置至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂并将剩余物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗涤乙酸乙酯相直到中性，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将所得固体用己烷研制并过滤得到37.6g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
(vii)将(vi)获得的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼溶解在200ml甲醇中并将该溶液用18.7g碳酸钾的50ml水溶液在室温处理16小时。蒸发除去甲醇得到固体，将其用水洗涤并用碳酸钠真空干燥得到28.2g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：460(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，从5分钟内增加至95％溶剂 B；流速1ml/min。保留时间：12.46分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
(viii)将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的8ml二氯甲烷溶液在氮气和室温下用0.25ml吡啶和0.427g N-叔丁氧羰基-D-脯氨酸酰氟的4ml二氯甲烷处理。将该混合物在室温搅拌16小时并蒸发。将该剩余物分配在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液中。连续用水，5％柠檬酸溶液和水洗涤乙酸乙酯相然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到0.696g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-D-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫状。
MS：657(M+H)+。
实施例2
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(L-脯氨 酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐
将0.656g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼的8ml二噁烷溶液用4ml氯化钠的二噁烷溶液处理。将该混合物在室温搅拌2小时并用乙醚稀释。滤出固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.337g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(L-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：473(M+H)+。
HPLC：用含有20％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至20分钟增加至60％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：15.44分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
用类似实施例1，步骤(vii)所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸酰氟为起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
实施例3
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(D-赖氨 酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用类似实施例1所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(Nα，Nε-二-叔丁氧羰基-D-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼为起始原料获得(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(D-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：504(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：9.955分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(Nα，Nβ-二-叔丁氧羰基-D-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
用类似实施例1，步骤(vii)所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和Nα，Nε-二-叔丁氧羰基-D-赖氨酸酰氟为起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(Nα，Nε-二-叔丁氧羰基-D-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
实施例4
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(L-赖氨 酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用类似实施例1所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(Nα，Nε-二-叔丁氧羰基-L-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼为起始原料获得(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(L-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：504(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：9.7分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(Nα，Nβ-二-叔丁氧羰基-L-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
用类似实施例1，步骤(vii)所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和Nα，Nε-二-叔丁氧羰基-L-赖氨酸酰氟为起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(Nα，Nε-二-叔丁氧羰基-L-赖氨酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：788(M+H)+。
实施例5
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(O-叔丁 基-D-丝氨酰基)-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.38g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(O-叔丁基-D-丝氨酰基)-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.144g对-甲苯磺酸盐处理。将上述混合物在室温搅拌3.5小时并蒸发得到一种固体。将其用乙醚研制，过滤并干燥得到0.38g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(O-叔丁基-D-丝氨酰基)-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：519(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(O-叔丁基-D-丝氨酰基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的4ml二氯甲烷溶液在氮气和室温下用0.119g吡啶和0.578g N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酸酰氟的3ml二氯甲烷溶液处理。将上述混合物在室温搅拌16小时并用乙酸乙酯稀释。用5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤上述溶液然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到0.88g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰基]-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫状。
MS：825(M+H)+。
(ii)将0.86g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰基]-4-甲基戊酰肼的8ml二氯甲烷和2ml哌啶混合物溶液在室温搅拌3小时。蒸发溶液并将剩余物用乙醚处理。过滤乙醚溶液并蒸发。硅胶色谱分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱，然后蒸发得到0.39g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(O-叔丁基-D-丝氨酰基)-4-甲基戊酰肼，为树胶状。
MS：603(M+H)+。
实施例6
(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.35g(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的3ml甲醇溶液用0.14g对-甲苯磺酸盐处理。将上述混合物在室温搅拌1.7小时并蒸发得到一种泡沫。将其用乙醚研制，过滤并干燥得到0.32g(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.93分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的3ml二氯甲烷溶液在氮气和室温下用0.119g吡啶和从0.42g N-(9-芴基甲氧羰基)-环亮氨酸的3ml二氯甲烷制备的酰氯溶液处理。将上述混合物在室温搅拌16小时并用乙酸乙酯稀释。用5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤上述溶液然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到一种泡沫，将其从乙醚/己烷中结晶得到0.71g(E)-2’-[(1-(9-芴基甲氧羰基氨基)-1-环戊基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：793(M+H)+。
(ii)将0.69g(E)-2’-[(1-(9-芴基甲氧羰基氨基)-1-环戊基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的6.4ml二氯甲烷和1.6ml哌啶混合物溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶液并将剩余物用乙醚处理。过滤乙醚溶液并蒸发。硅胶色谱分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶33)洗脱，然后蒸发得到0.36g(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫状。
MS：571(M+H)+。
实施例7
(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐
用类似实施例6所述方法，只是用1-[N-(9-芴基甲氧羰基)氨基]-环丙烷羧酸代替N-(9-芴基甲氧羰基)-环亮氨酸，得到(E)-2’-[(1-氨基-1-环戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：459(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.41分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例8
(E)-2’-(β-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异 丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
将0.47g(E)-2’-(N-叔丁氧羰基-β-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml4M氯化氢的二噁烷在室温搅拌2小时并用乙醚稀释。滤出固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.29g(E)-2’-(β-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：447(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2’-(N-叔丁氧羰基-β-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用0.378g N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸和0.383g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。将上述混合物在室温搅拌16小时并用乙酸乙酯稀释。连续用水，5％柠檬酸水溶液和水洗涤上述溶液然后用无水硫酸镁干燥并蒸发。硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱然后蒸发得到0.48g(E)-2’-(N-叔丁氧羰基-β-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫状。
MS：631(M+H)+。
实施例9
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(2(R)-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-R-哌啶酸代替叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2(R)-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.02分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例10
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(2(S)-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-S-哌啶酸代替叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2(S)-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.825分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例11
(E)-2’-(2-乙酰氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0.436g(E)-2’-(2-乙酰氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml甲醇溶液用0.044g对-甲苯磺酸处理。将混合物在室温搅拌1.5小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.333g(E)-2’-(2-乙酰氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.63分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2’-(2-乙酰氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的4ml二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃并用0.351g N-乙酰基-甘氨酸和690mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。将该混合物在室温搅拌16小时并蒸发。将剩余物的乙酸乙酯用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发。将所得固体用乙醚研制并过滤得到0.436g(E)-2’-(2-乙酰氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：559(M+H)+。
实施例12
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (2-脲基乙酰基)戊酰肼
将0.51g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-脲基乙酰基)戊酰肼溶解在5ml氯化氢的二噁烷中的溶液在室温就搅拌2小时并用乙醚稀释。滤出固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.36g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-脲基乙酰基)戊酰肼，为白色固体。
MS：476(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.30分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
以类似实施例11的方法，用脲乙酸代替N-乙酰基-甘氨酸制备起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-脲基乙酰基)戊酰肼。
实施例13
(E)-2’-(2-羟基乙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-4-甲基戊酰肼
用类似实施例11所述方法，只是用羟基乙酸代替N-乙酰基-甘氨酸，得到(E)-2’-(2-羟基乙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：434(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.69分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例14
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(4-吡啶基)羰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用类似实施例11所述方法，只是用4-吡啶-羧酸代替N-乙酰基-甘氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(4-吡啶基)羰基]-戊酰肼对甲苯磺酸盐，为米色固体。
MS：481(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.951分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例15
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(3-吡啶基)羰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用类似实施例11所述方法，只是用3-吡啶-羧酸代替N-乙酰基-甘氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(3-吡啶基)羰基]-戊酰肼对甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：481(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.00分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例16
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(2-吡咯基)羰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.225g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-吡咯基)羰基]戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.095g对-甲苯磺酸处理。将混合物在室温搅拌2小时并蒸发。将剩余物用己烷研制，过滤干燥得到0.220g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-吡咯基)羰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：469(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在5分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.93分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-吡咯基)羰基]戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.095g对-甲苯磺酸制备如下：
将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液在氮气下和0℃用0.28g三乙胺和从0.166g 2-吡咯羧酸的3ml二氯甲烷制备的酰氯溶液处理。将上述混合物在0℃搅拌2小时并蒸发。将剩余物溶解在乙酸乙酯中。用5％碳酸氢钠水溶液，水，5％柠檬酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤上述溶液，用无水硫酸镁干燥并蒸发得到一种固体。硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，然后蒸发并用乙醚研制得到0.225g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-吡咯基)羰基]戊酰肼，为白色固体。
MS：553(M+H)+。
实施例17
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羟基丙酰 基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0.71g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的8ml甲醇溶液用0.07dlg对甲苯磺酸处理。将上述混合物在室温搅拌1小时并蒸发得到一种泡沫。将该泡沫用乙醚研制，过滤并干燥得到0.425g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：448(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至35分钟增加至50％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：18.34分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。HPLC：用22.5％CH3CN的水洗脱；流速1ml/min。保留时间：27.2和29.5分钟。柱型：SymmetryC185μ。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：(i)将0.918g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的16ml二氯甲烷溶液在氮气下和0℃用0.557ml三乙胺和从0.396g乙酰基-RS-乳酸的5ml二氯甲烷制备的酰氯溶液处理。将上述溶液用5％碳酸氢钠水溶液，水，5％柠檬酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发得到一种泡沫。用乙醚研制该泡沫得到1.113g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-乙酰氧基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：574(M+H)+。
(ii)将1.11g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-乙酰氧基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的8ml甲醇和4ml水溶液用0.524g碳酸钾处理。将该混合物在室温搅拌2小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发得到一种泡沫。用乙醚研制该泡沫得到0.71g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：532(M+H)+。
实施例18
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (D-丝氨酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.175g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-丝氨酰基)戊酰肼的2ml甲醇溶液用0.073g对-甲苯磺酸处理。将上述混合物在室温搅拌3小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.160g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-丝氨酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：463(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.75分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-丝氨酰基)戊酰肼制备如下：(i)将0.624g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-丝氨酰基)戊酰肼的10ml二氯甲烷溶液在室温和氮气下用0.158g吡啶和0.78g N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酸酰氟的5ml二氯甲烷溶液处理。将上述混合物在室温搅拌16小时并用乙醚稀释。将上述溶液用2M盐酸，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂得到1.07g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰基]-4-甲基-戊酰肼，为白色泡沫。
MS：782(M+H)+。
(ii)将1.05g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰基]-4-甲基-戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液在室温和氮气下用5ml三氟乙酸处理。将上述混合物在室温搅拌2.5小时并蒸发。并通过添加和蒸发三份10ml甲苯除去痕量三氟乙酸。将剩余物的乙醚用己烷处理得到0.78g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丝氨酰基]-4-甲基-戊酰肼，为白色固体。
MS：670(M+H)+。
(iii)将在步骤(ii)中制备的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并连续用0.68g O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟基胺和0.25g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。将上述混合物放置至室温并搅拌过夜然后用乙酸乙酯稀释。将上述溶液用5％碳酸氢钠水溶液，水，5％柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发得到一种泡沫。将剩余物的二氯甲烷用己烷处理产生(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丝氨酰基]-4-甲基-戊酰肼，为白色固体。
MS：769(M+H)+。
(iv)将0.48g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丝氨酰基]-4-甲基-戊酰肼的5ml二氯甲烷和1ml哌啶混合物溶液在室温搅拌1.75小时。将上述溶液蒸发得到一种固体。硅胶色谱分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶12)洗脱，然后蒸发得到0.18g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-异丁基-2’-(D-丝氨酰基)戊酰肼。
MS：547(M+H)+。
实施例19
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (L-丝氨酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐
用类似实施例18的方法，只是用N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸酰氟代替N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酸酰氟，获得(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(L-丝氨酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：463(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.27分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例20
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基丙酰基)- 2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将2.12g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇溶液用0.212g对-甲苯磺酸处理。将上述混合物在室温搅拌0.5小时并蒸发得到一种泡沫。将该泡沫用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发至少量体积。将分离的固体用冷乙酸乙酯洗涤并干燥得到1.584g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：448(M+H)+。
HPLC：用22.5％CH3CN的水洗脱；流速1ml/min。保留时间：27.1分钟。柱型：Symmetry C185μ。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：(i)将2.318g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的12ml二甲基甲酰胺溶液在氮气下和0℃用1.47g乙酰基-R-乳酸和2.32g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。将上述混合物在室温搅拌3小时并蒸发。将剩余物的乙酸乙酯用5％碳酸氢钠水溶液，水，5％柠檬酸，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发得到一种泡沫。将该泡沫用己烷处理得到2.78g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-乙酰氧基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：574(M+H)+。
(ii)将2.77g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-乙酰氧基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇和10ml水混合物溶液用1.35g碳酸钾处理。将上述混合物在室温搅拌2小时，用水小时并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发得到一种泡沫。将该泡沫用乙醚研制得到2.12g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：574(M+H)+。
实施例21
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(3-氮杂环丁烷基)羰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-羧酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(3-氮杂环丁烷基)羰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：459(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.043分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例22
(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异 丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：447(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.35分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例23
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异 丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.750g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇溶液用0.300g对-甲苯磺酸盐单水合物处理。将上述混合物在室温搅拌3小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.858g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：447(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.35分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用类似实施例1，步骤(iv)和(v)所述方法，只是用N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酸酰氯代替三氟乙酸酐，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫。
(ii)将1.85g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼的3ml二甲基甲酰胺溶液用0.60g O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟基胺和0.54g 1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。将上述混合物室温搅拌过夜然后用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯相并蒸发。将剩余物用己烷/乙醚(2∶1)研制得到1.67g(E)-2(R)-[1(S)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：753(M+H)+。
(iii)1.67g(E)-2(R)-[1(S)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼的20ml二氯甲烷和5ml哌啶混合物溶液在室温搅拌2小时。蒸发上述溶液并将剩余物用己烷/乙醚(2∶1)研制。将剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱得到0.75g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫。
MS：531(M+H)+。
实施例24
(E)-2’-(2-氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.355g(E)-2’-(2-氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml甲醇溶液用0.144g对-甲苯磺酸单水合物处理。将上述混合物在室温搅拌3小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.350g(E)-2’-(2-氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对-甲苯磺酸盐甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：433(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.38分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2’-(2-氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用类似实施例23，步骤(i)和(ii)所述方法，只是用(N-邻苯二甲酰基)-甘氨酸代替N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酸酰氯，得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[(N-邻苯二甲酰基)-2-氨基乙酰基]-4-甲基戊酰肼，白色泡沫。
MS：647(M+H)+。
(ii)将0.534g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[(N-邻苯二甲酰基)-2-氨基乙酰基]-4-甲基戊酰肼的8ml乙醇和4ml四氢呋喃混合物溶液用5.5ml肼水合物处理。将上述混合物在室温搅拌2小时并蒸发。将剩余物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯相并蒸发。将剩余物用己烷研制得到0.355g(E)-2’-(2-氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
实施例25
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(L-亮氨 酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐
将0.288g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰基)-4-甲基戊酰肼的3ml4M氯化氢的二噁烷处理。将上述混合物在室温搅拌2小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.159g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(L-亮氨酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：489(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.50分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
用类似实施例1，步骤(viii)所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸酰氟为起始原料，得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：673(M+H)+。
实施例26
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(D-亮氨 酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用类似实施例25所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-D-亮氨酸酰氟代替N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸酰氟得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(D-亮氨酰基)-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：489(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.47分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例27
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (N-甲基-L-丙氨酰基)戊酰肼盐酸盐
将0.600g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)戊酰肼的3ml二噁烷溶液用1ml 4M氯化氢的二噁烷处理。将上述混合物在室温搅拌2.5小时然后用50ml乙醚稀释。过滤得到0.215g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(N-甲基-L-丙氨酰基)戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.78分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)戊酰肼制备如下：
将0.233g N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸的10ml四氢呋喃溶液冷却至0℃并用0.140ml N-乙基吗啉和0.143ml异丁基氯甲酸酯处理。将该混合物在-10℃搅拌10分钟然后用0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼处理。使上述混合物温热至0℃并继续搅拌45分钟。然后用乙酸乙酯稀释混合物并连续用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.608g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)戊酰肼，为白色固体。
MS：465(M+H)+。
实施例28
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (N-甲基-D-丙氨酰基)戊酰肼盐酸盐
用类似实施例27所述方法，只是用N-甲基-N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸代替N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(N-甲基-D-丙氨酰基)戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.15分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例29
(E)-2’-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0.600g(E)-2’-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml甲醇溶液用0.06g对-甲苯磺酸单水合物处理。将上述混合物在室温搅拌2小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.138g(E)-2’-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：489(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.82分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2’-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.144g N-乙酰基-L-丙氨酸的10ml四氢呋喃溶液冷却至-10℃并用0.140ml N-乙基吗啉和0.143ml异丁基氯甲酸酯处理。将该混合物在10℃搅拌10分钟然后用0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基]-甲基戊酰肼处理。使上述混合物温热至0℃并继续搅拌1.5分钟。然后用乙酸乙酯稀释混合物并连续用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.601g(E)-2’-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：573(M+H)+。
实施例30
(E)-2’-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用类似实施例29所述方法，只是用N-乙酰基-D-丙氨酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸，得到(E)-2’-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：489(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.82分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例31
(F)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼
将0.232g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.03g对-甲苯磺酸单水合物处理。将上述混合物在室温搅拌2小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.168g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼，为白色固体。
MS：490(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.69分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼制备如下：
将0.145g N-氨基甲酰基-DL-丙氨酸的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.140ml N-乙基吗啉和0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼处理。然后将混合物用0.15g 1-羟基-苯并三唑和0.211g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。继续在室温搅拌过夜然后将混合物用乙酸乙酯稀释并连续用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.570g白色泡沫，将其用快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到0.232g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼，为白色固体。
MS：574(M+H)+。
实施例32
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(二甲氨基)乙酰基]戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.590g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(二甲氨基)乙酰基]戊酰肼的10ml甲醇溶液用0.210g对-甲苯磺酸单水合物处理。将上述混合物在室温搅拌2小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.478g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(二甲氨基)乙酰基]，为白色固体。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含有10％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至15分钟增加至99％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：13.76分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(二甲氨基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
将0.155g N，N-二甲基甘氨酸的10ml二甲基甲酰胺溶液连续用0.167ml N-乙基吗啉，0.216g 1-羟基-苯并三唑和0.307g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。继续在室温搅拌1小时然后加入0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。继续搅拌过夜然后将混合物用乙酸乙酯稀释并连续用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.591g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(二甲氨基)乙酰基]戊酰肼，为白色固体。
MS：545(M+H)+。
实施例33
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4- 甲基戊酰肼
将0.820g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇溶液在0.240g 5％钯-炭存在下氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂。将剩余物用乙醚研制得到0.480g 2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为无色玻璃状。
MS：449(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.62分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用类似实施例1，步骤(iii)所述方法，以2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和异丁基肼二甲苯磺酸盐为起始原料得到2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为澄清油。(ii)将1.5g 2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的25ml二氯甲烷溶液用0.454g4-乙基吗啉和0.880g N-苄氧羰基-D-丙氨酸酰氟处理然后将混合物在室温搅拌过夜。连续用水，2M盐酸水溶液，水和盐水洗涤混合物并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到剩余物，将其用快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱得到1.29g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为澄清油。
MS：624(M+H)+。
(iii)将1.26g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液用5m1三氟乙酸处理并将混合物在室温搅拌2小时。蒸发除去溶剂得到1.30g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为淡黄色泡沫。
MS：568(M+H)+。
(iv)将1.15g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液在氮气下冷却至0℃。然后将混合物用1.25g O-苄基羟基胺和0.467g 1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳化二酰亚胺处理并放置温热至室温过夜。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取两次。然后用2M氯化氢水溶液，水和盐水洗涤乙酸乙酯相。用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂得到0.820g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫。
实施例34
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊 酰肼盐酸盐
将0.560g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的25ml甲醇在0.150g 5％钯-炭的存在下氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂。将剩余物用乙醚研制得到0.480g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。然后将该固体溶解在2ml二噁烷中并用0.5ml 4M氯化氢的二噁烷处理溶液。将混合物在室温搅拌15分钟然后用乙醚稀释。过滤并干燥得到0.188g 2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：373(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
用类似实施例33，步骤(i)-(iv)所述方法，只是用2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼代替2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼，得到2’-(N-苄氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为无色玻璃状。
MS：595(M+H)+。
实施例35
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基 -4-甲基戊酰肼
用类似实施例33所述方法，只是用2(R)-[4-环己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼代替步骤(ii)中的2(R)-[4-环己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼得到2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：455(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.87分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。起始原料2(R)-[4-环己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.900g 2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼[如实施例33，步骤(i)所述方法制备]的30ml乙酸溶液在0.300g氧化铂(IV)存在下氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂。将剩余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱得到0.370g 2(R)-[4-环己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为无色油。
MS：425(M+H)+。
实施例36
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (D-苯基丙氨酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.288g(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-苯基丙氨酰基)戊酰肼的3ml甲醇溶液用0.099g对-甲苯磺酸单水合物处理。将上述混合物在室温搅拌3小时并蒸发。将剩余物依次用乙醚和己烷研制，过滤并干燥得到0.232g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-苯基丙氨酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为淡黄色固体。
MS：523(M+H)+。
HPLC：用含有10％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至15分钟增加至99％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：12.01分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。起始原料(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-苯基丙氨酰基)戊酰肼制备如下：(i)将1.01g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml二氯甲烷溶液用0.22ml吡啶和1.04g N-(9-芴基甲氧羰基)-D-苯基丙氨酰基酰氟处理。将混合物在室温搅拌过夜然后蒸发并将剩余物溶解在乙酸乙酯中。用2M氯化氢水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯相然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(D-苯基-丙氨酰基)]戊酰肼，为淡黄色油。
MS：786(M+H)+。
(ii)用类似实施例1，步骤(v)-(vi)所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(D-苯基-丙氨酰基)]戊酰肼为起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-{N-(9-芴基甲氧羰基)-(D-苯基-丙氨酰基)]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：745(M+H)+。
(iii)用实施例23，步骤(iii)所述方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-{N-(9-芴基甲氧羰基)-(D-苯基-丙氨酰基)]-4-甲基戊酰肼为起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(D-苯基丙氨酰基)戊酰肼，为淡粉色固体。
MS：607(M+H)+。
实施例37
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1-吡咯烷基)乙酰基]戊酰肼对-甲苯磺酸盐
将0.363g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.133g对-甲苯磺酸单水合物处理。将混合物在室温搅拌4小时并蒸发。将剩余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.317g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有10％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至15分钟增加至99％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.24分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
将0.309g 2-(2-吡咯烷基)乙酸溴化氢的20ml二甲基甲酰胺溶液连续用0.324mlN-乙基-吗啉，0.212g1-羟基苯并三唑和0.301g1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。继续在室温搅拌1小时然后加入(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。继续在室温搅拌过夜然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯替代。将乙酸乙酯相用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤然后用无水硫酸镁干燥。蒸发并用乙醚研制剩余物得到0.363g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]戊酰肼，为白色固体。
MS：571(M+H)+。
实施例38
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-吗啉基乙酰基]戊酰肼对-甲苯磺酸盐
用类似实施例37所述方法，只是用2-吗啉乙酸溴化氢代替2-(1-吡咯烷基)乙酸溴化氢，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-吗啉基乙酰基]戊酰肼对-甲苯磺酸盐，为白色固体。
MS：503(M+H)+。
HPLC：用含有10％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至15分钟增加至99％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.10分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例39
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2-甲氧 基乙酰基)-4-甲基戊酰肼
将0.543g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2-甲氧基乙酰基)-4-甲基戊酰肼的2ml二噁烷溶液用1ml 4M氯化氢的二噁烷处理。将混合物在室温搅拌1.5小时然后用80ml乙醚稀释。过滤得到0.245g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2-甲氧基乙酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：448(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.13分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2-甲氧基乙酰基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.180g甲氧基乙酸的10ml二甲基甲酰胺溶液连续用0.254g N-乙基吗啉，0.270g 1-羟基苯并三唑和0.384g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺盐酸盐处理。室温继续搅拌1小时然后加入0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。继续在室温搅拌过夜然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯代替。用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯相然后用无水硫酸镁干燥。蒸发并用乙醚研制得到0.543g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2-甲氧基乙酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：532(M+H)+。
实施例40
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(甲基氨基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例39所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-N-甲基甘氨酸代替甲氧基乙酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(甲基氨基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：447(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例41
(F)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(2-吡啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用吡啶甲酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-吡啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：481(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.38分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例42
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(3(RS)-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用哌啶甲酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(3(RS)-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例43
(E)-2’-(四氢-2(RS)-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用类似实施例8所述方法，只是用四氢-2(RS)-呋喃甲酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2’-(四氢-2(RS)-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：474(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例44
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(4-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-六氢异烟酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.55分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例45
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (L-缬氨酰基)戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-缬氨酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(L-缬氨酰基)戊酰肼盐酸盐，为白色固体。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.09分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例46
(E)-2’-(D-α-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]- 2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-D-α-氨基丁酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2’-(D-α-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐，白色固体。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例47
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(5-氧-2(S)-吡咯烷基)羰基]戊酰肼
用类似实施例8所述方法，只是用L-焦谷氨酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(5-氧-2(S)-吡咯烷基)羰基]戊酰肼，白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例48
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(5-氧-2(R)-吡咯烷基)羰基]戊酰肼
用类似实施例8所述方法，只是用D-焦谷氨酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(5-氧-2(R)-吡咯烷基)羰基]戊酰肼，白色固体。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例49
(E)-2’-(DL-β-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用类似实施例8所述方法，只是用N-叔丁氧羰基-β-氨基丁酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到(E)-2’-(DL-β-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐，白色固体。
MS：461(M+H)+
HPLC：用含有5％溶剂B的溶剂A梯度洗脱，在15分钟内增加至95％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：10.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例50
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (2-哌啶基乙酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐
用类似实施例37所述方法，只是用2-哌啶基烟酸溴化氢代替2-(1-吡咯烷基)乙酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-哌啶基乙酰基)戊酰肼对-甲苯磺酸盐，白色固体。
MS：501(M+H)+。
HPLC：用含有10％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，从5分钟至15分钟增加至99％溶剂B；流速1ml/min。保留时间：11.62分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例51
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2，-异丁基-4-甲基-2，- (D-正缬氨酰基)戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用N-叔丁氧羰基-D-正缬氨酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2-’(D-正缬氨酰基)戊酰肼盐酸盐。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1m1。保留时间：11.30分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例52
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (D-缬氨酰基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5相似的方法，但用N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-正缬氨酰基氟代替N-(9-芴基甲氧基羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰基氟，得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2-’(D-缬氨酰基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.11分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例53
(E)-2’-(3-氨基-2(RS)-甲基丙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(RS)-甲基丙酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到为白色固体的(E)-2’-(3-氨基-2(RS)-甲基丙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.75和10.87分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例54
(E)-2’-[2-(二乙基氨基)乙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例37相似的方法，但用2-(二乙基氨基)乙酸氢溴酸盐代替2-(1-吡咯烷基)乙酸氢溴酸盐，得到为白色固体的(E)-2’-[2-(二乙基氨基)乙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：489(M+H)+。
HPLC：在5分钟内用含10％溶剂B的溶剂A洗脱并在5-15分钟内增加为含99％的溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：10.65分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例55
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(甲硫基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用(甲硫基)乙酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2-’[2-(甲硫基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐。
MS：464(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.09分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例56
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用2-(1-咪唑基)乙酸代替N-乙酰基-甘氨酸，得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2-’异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：484(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.99分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例57
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1-哌嗪基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用2-(1-哌嗪基)乙酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2-’[2-(1-哌嗪基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐。
MS：502(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.48分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例58
(E)-2’-(四氢-1，4-噻嗪-4-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用2-(四氢1，4-噻嗪-4-基)乙酸代替N-乙酰基-甘氨酸，得到为白色固体的(E)-2’-(四氢-1，4-噻嗪-4-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：551(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.36分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例59
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5相似的方法，以0.083g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.064g为浅粉色固体的(E)-2-’(D-丙氨酰基)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：445(M+H)+。
HPLC：用含％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将11g五氟苯酰和4.12g1，3-二环己基碳化二亚胺在50ml己烷中的混合物室温搅拌5分钟。过滤所得固体，用己烷洗涤，干燥后将其加入5.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的50ml二甲氧基乙烷中。将混合物在4℃静置过夜并过滤除去二环己基脲。蒸发滤液，将残余物溶解在50ml二氯甲烷中并将3ml水合肼加入所得溶液中。将混合物搅拌6小时然后依次用5％柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用己烷/乙酸乙酯(4∶1)研制并将所得固体过滤。得到4.68g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：361(M+H)+。
(ii)将0.5g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，0.097g环丙烷甲醛(carboxaldehyde)和4-甲基苯磺酸晶体的5ml二氯甲烷溶液在4A的分子筛上搅拌0.2小时。将混合物过滤并用5ml甲醇蒸发溶剂。加入少量溴甲酰绿得到黄色溶液。在其中分批加入0.092g硼氰化钠。在加入4M氯化氢的二噁烷溶液期间一直保持为黄色。蒸发甲醇并将残余物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层依次用5％碳酸氢钠水溶液饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将残余物用闪式硅胶色谱纯化，以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。得到0.258g为白色固体的(E)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：415(M+H)+。
(iii)用与实施例18第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：529(M+H)+。
实施例60
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.09g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.096g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：481(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.190分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将3.46g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸，4.0gN-甲基吗啉，2.95g苄基肼二盐酸盐和1.7g1-羟基苯并三唑水合物在25ml二甲基甲酰胺中的混合物在氮气氛中搅拌冷却至0℃并然后加入2.4g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。将混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将乙酸乙酯层依次用水，5％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥后蒸发乙酸乙酯得到黄色胶状物。用己烷结晶得到1.87g为白色固体的(E)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：451(M+H)+。
(ii)用与实施例18第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为白色泡沫的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：565(M+H)+。
实施例61
(E-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.072g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼为起始原料制备得到0.052g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：459(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.052分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和3-甲基巴豆醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼。
MS：543(M+H)+。
实施例62
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-辛基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.156g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-辛基戊酰肼为起始原料制备得到0.131g为浅黄色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-辛基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：503(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.283分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-辛基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和辛醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-辛基戊酰肼。
MS：587(M+H)+。
实施例63
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-[(环己基)甲基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.180g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-[(环己基)甲基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.196g为浅黄色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-[(环己基)甲基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.283分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-[(环己基)甲基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和环己烷甲醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-[(环己基)甲基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：571(M+H)+。
实施例64
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-新戊基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.062g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-新戊基戊酰肼为起始原料制备得到0.065g为浅黄色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-新戊基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：561(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.45分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-新戊基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和三甲基乙醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-新戊基戊酰肼。
MS：545(M+H)+。
实施例65
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-(3，3-二甲基丁基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.148g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3，3-二甲基丁基)戊酰肼为起始原料制备得到0.163g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3，3-二甲基丁基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.652分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3，3-二甲基丁基)戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和3，3-二甲基丁醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3，3-二甲基丁基)戊酰肼。
MS：559(M+H)+。
实施例66
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.224g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.188g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.735分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2-乙基丁醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：559(M+H)+。
实施例67
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.074g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.057g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.127分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2-二氯乙醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：571(M+H)+。
实施例68
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丙基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.082g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丙基-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.072g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丙基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：433(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.337分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丙基-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和丙酮为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丙基-4-甲基戊酰肼。
MS：517(M+H)+。
实施例69
(F)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.132g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼为起始原料制备得到0.121g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.237分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼制备如下：
(i)将0.5g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和0.288g对甲苯磺酰氯在6ml无水吡啶中的混合物室温搅拌2小时。将蒸发吡啶并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层依次用水，1M盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用乙醚/己烷结晶得到0.373g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(对甲苯磺酰基)戊酰肼。
MS：515(M+H)+。
(ii)将0.323g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(对甲苯磺酰基)戊酰肼，0.111gS(+)-1-溴-2-甲基丁烷和0.053g无水碳酸钾在5ml无水二甲基甲酰胺中的混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用闪式硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。得到0.187g为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’(2(S)-甲基丁基)-2’-(对甲苯磺酰基)戊酰肼。MS：585(M+H)+。继续洗脱柱子得到0.21g反应中的酰肼。
(iii)将0.325g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’(2(S)-甲基丁基)-2’-(对甲苯磺酰基)戊酰肼和0.135g镁粉的混合物置于声波槽1.5小时。蒸发甲醇并将残余物在乙醚和硫酸氢钾溶液中分配。将乙醚层依次用硫酸氢钾溶液，5％碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用闪式硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。得到0.146g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。
MS：431(M+H)+。
(iv)用与实施例18第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。
MS：544(M+H)+。
实施例70
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-苯基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.189g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼为起始原料制备得到0.191g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：467(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.328分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼制备如下：
(i)将1.75g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的15ml二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃并依次用0.5ml的N-甲基吗啉，0.8g1-羟基苯并三唑，0.6g苯基酰肼和1.1g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将溶液升温至室温并在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠溶液中分配。将乙酸乙酯层依次用水，5％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用闪式硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱。得到0.15g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼。
MS：437(M+H)+。
(ii)将0.35g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼的4ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并加入0.9g吡啶。在其中滴加0.24gN-邻苯二酰基(phthaloyl)-D-丙氨酰氯的4ml二氯甲烷溶液并将混合物在0℃搅拌2.5小时。蒸发二氯甲烷并将残余物溶解在乙酸乙酯中并依次5％柠檬酸溶液，水，两份5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用闪式硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。从部分外消旋体中得到0.316g含有13％2(S)-苯二酰亚氨基丙基异构体的产品。将该产品用4ml二氯甲烷和20ml己烷混合物重结晶得到0.215g行3％2(S)-苯二酰亚氨基丙基异构体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亚氨基丙基)戊酰肼。
MS：638(M+H)+。
(iii)用与实施例18第(i)-(iii)部分相似的方法，以0.638g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亚氨基丙基)戊酰肼为起始原料制备得到0.363g为无色玻璃状物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亚氨基丙基)戊酰肼。
MS：681(M+H)+。
(iv)将0.22g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亚氨基丙基)戊酰肼的4ml甲醇溶液用0.04g水合肼处理。将混合物搅拌5.5小时然后蒸发溶剂。将残余物悬浮在2ml二氯甲烷中并在4℃搅拌过夜。将悬浮的固体过滤，蒸发滤液并将残余物用闪式硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。得到0.189g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼
MS：551(M+H)+。
实施例71
(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-苯基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.103g(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼为起始原料制备得到0.068g为粉色固体的(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：467(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.337分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼制备如下：
用与实施例70，第(ii)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼和N-邻苯二酰基(phthaloyl)-L-丙氨酰氯为起始原料制备得到为无色泡沫的(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼。
MS：551(M+H)+。
实施例72
(E)-2’-(D，L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4- 甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.131g(E)-2’-(D，L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼为起始原料制备得到0.165g为浅粉色固体的(E)-2’-(D，L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：517(M+H)+
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.122分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D，L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例70，第(i)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和1-萘基酰肼为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼。
MS：487(M+H)+。
(ii)用与实施例70，第(ii)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼和N-邻苯二酰基(phthaloyl)-D-丙氨酰氯为起始原料，但是在第(ii)部分中的反应过程为在4℃反应三天，得到为浅奶油状泡沫的(E)-2’-(D，L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼。丙氨酰基的外消旋化出现在第(ii)部分。
实施例73
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四 氢-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰 肼对甲苯磺酸盐混合物
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.1g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-[(四氢-2(RS)吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物为起始原料制备得到0.09g为粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-(羟基氨基甲酰)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐1∶1的混合物。
MS：491(M+H)+。
HPLC：用含25％溶剂B的溶剂A增加为含55％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：异构体1为8.535分钟且异构体2为9.252分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-[(四氢-2(RS)吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(i)-(ii)部分和实施例59，第(i)部分相似的方法，以2(RS)-异丁基琥珀酸氢4-叔丁酯和肉桂酰溴为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2(S)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物。
MS：361(M+H)+。
(ii)用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2(S)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物和四氢噻喃-4-酮为起始原料制备得到白色的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物。
MS：575(M+H)+。
实施例74
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基丙酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.076g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼为起始原料制备得到0.071g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：459(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.987分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(i)-(iii)部分相似的方法，以2(R)-(环丁基甲基)琥珀酸氢4-叔丁酯和肉桂酰溴为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-环丁基-2’-异丁基丙酰肼。
MS：428(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-环丁基-2’-异丁基丙酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为无色胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼。
MS：543(M+H)+。
实施例75
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基丙酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.205g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼为起始原料制备得到0.222g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：473(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.417分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(i)-(iii)部分相似的方法，以2(R)-(环戊基甲基)琥珀酸氢4-叔丁酯和肉桂酰溴为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-环戊基-2’-异丁基丙酰肼。
MS：443(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-环戊基-2’-异丁基丙酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为无色胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基丙酰肼。
MS：557(M+H)+。
实施例76
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.035g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的3ml甲醇溶液用0.014g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌2小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.030g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：448(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：8.46分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(i)部分相似的方法，但是用2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸替换(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸得到为黄色油状物的2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：341(M+H)+。
(ii)将0.500g2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml二甲基甲酰胺溶液用0.465g3-溴吡啶，0.297g三乙胺，0.017g醋酸钯(II)和0.045g三-(邻-甲苯基)膦处理。将混合物在100℃加热24小时。冷却至室温后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并用闪式硅胶色谱柱纯化用乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.090g为黄色油状物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：418(M+H)+。
(iii)用与实施例33，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼三氟乙酸盐。
MS：655(M+H)+。
(iv)用与实施例23，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼三氟乙酸盐为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
MS：532(M+H)+。
实施例77
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用2-(1H-四氢-5-基)乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
MS：486(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.79分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例78
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用2-(4-甲基-哌嗪基)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：516(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.47分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例79
2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，4- 三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.612g的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.61g为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：527(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱并在第5-15分钟将溶剂增加为含90％的溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.82分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN/10％H2O/0.085％TFA。柱型：WMC，C18，50×4.6mm。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例35相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸为起始原料制备得到为黄色胶状物的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸。
(ii)用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用1，2，4-三唑-1-乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：611(M+H)+。
实施例80
2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰 基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.579g的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.554g为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：526(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱并在第5-15分钟将溶剂增加为含90％的溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.17分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN/10％H2O/0.085％TFA。柱型：WMC，C18，50×4.6mm。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用咪唑-1-乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰。
MS：610(M+H)+。
实施例81
2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，3- 三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.61g的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.545g为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：527(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱并在第5-15分钟将溶剂增加为含90％的溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：12.12分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN/10％H2O/0.085％TFA。柱型：WMC，C18，50×4.6mm。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用1，2，3-三唑-1-乙酸替换实施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：611(M+H)+。
实施例82
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’- (2-羟基乙基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.034g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.009g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：435(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱并在第5-15分钟将溶剂增加为含90％的溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：8.80分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN/10％H2O/0.085％TFA。柱型：WMC，C18，50×4.6mm。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-羟基乙基肼为起始原料制备得到为黄色胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰肼。
MS：405(M+H)+。
(ii)将1.4g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰肼，1.08g叔丁基氯二苯基硅烷和0.596g咪唑的30ml无水二甲基甲酰胺溶液在氮气氛下室温搅拌3.5小时。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和0.5M的氯化氢水溶液之间分配。将乙酸乙酯层依次用0.5M盐酸水溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发乙酸乙酯得到2.35g(E)-2’-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：643(M+H)+。
(iii)用与实施例18，第(i)-(iii)部分相似的得到，以(E)-2’-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酸为起始原料在用闪式硅胶色谱纯化用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱后得到为白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-2’-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰肼。
(iv)将0.131g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-2’-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰肼，0.05g2，3-二氢-4H-吡喃和对甲苯磺酸晶体的3ml四氢呋喃溶液在氮气氛下室温搅拌2天。蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中并依次用两份5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥后蒸发乙酸乙酯并将残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱。得到0.104g为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-2’-([2-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼。
MS：847(M+Na)+。
(v)用与实施例18，第(iv)部分相似的方法，以0.1g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-2’-([2-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.034g为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼。
MS：603(M+H)+。
实施例83
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基丁基]-2’-异丁基- 3-甲基丁酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.689g的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼为起始原料制备得到0.768g为白色固体的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：435(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.495分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼制备如下：(i)将(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-甲基丁酸的乙醇溶液在10％钯炭催化剂存在下在氢气氛中振摇直至氢气的吸收停止。过滤除去催化剂并蒸发溶剂得到为浅黄色油状物的2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-3-甲基丁酸。
MS：335(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以2(R)-[1(RS)-叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-3-甲基丁酸和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼。
MS：519(M+H)+。
实施例84
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-3-甲基丁酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.088g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼为起始原料制备得到0.090g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：433(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.467分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼制备如下：(i)用与实施例1，第(i)-(iii)部分相似的方法，以2(R)-异丙基琥珀酸氢4-叔丁酯和肉桂酰溴为起始原料制备得到为乳白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼。
MS：403(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-3-甲基丁酰肼。
MS：517(M+H)+。
实施例85
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰 基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.093g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.11g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在15分钟内增加为含70％的溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：13.907分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(ii)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和四氢-4H-吡喃-4-酮为起始原料制备得到为黄色胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼
MS：559(M+H)+。
实施例86
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.110g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.115g为暗黄色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：473(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.785分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例70，第(i)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2，2，2-三氟乙基肼为起始原料制备得到为浅黄色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲基戊酰肼。
MS：443(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2，2，2，-三氟乙基)-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：557(M+H)+。
实施例87
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.038g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.034g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：444(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.957分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例70，第(i)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-氰基乙基肼为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-氰基乙基)-4-甲基戊酰肼。
MS：414(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-氰基乙基)-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：528(M+H)+。
实施例88
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环己基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁 烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.17g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环己基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.186g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环己基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：473(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.257分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环己基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例70，第(i)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和环己基肼为起始原料制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-环己基-4-甲基戊酰肼。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-环己基-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环己基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：557(M+H)+。
实施例89
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.14g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼为起始原料制备得到0.148g为乳白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：495(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.355分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例70，第(i)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和苯乙肼为起始原料制备得到为乳白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼。
MS：465(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼。
MS：579(M+H)+。
实施例90
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁 烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(S)- [1(R)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐混 合物
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.058g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(S)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼混合物为起始原料制备得到0.048g为浅粉色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(S)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐混合物。
MS：459(M+H)+。
HPLC：用含20％溶剂B的溶剂A增加为含40％的溶剂B梯度洗脱20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：异构体1为6.607分钟且异构体2为7.390分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(S)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼的混合物制备如下：
用与实施例73，第(ii)部分相似的方法，以以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2(S)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼的混合物和环戊酮为起始原料制备得到白色的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-环戊基-2(S)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼的混合物。
MS：543(M+H)+。
实施例91
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-2’-丙基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.148g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-丙基戊酰肼对甲苯磺酸盐为起始原料制备得到0.146g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-丙基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：433(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.218分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-丙基戊酰肼制备如下：
用与实施例59，第(i)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和丙醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基2’-丙基戊酰肼。
MS：517(M+H)+。
实施例92
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’- (5-羟基戊基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.042g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羟基戊基)-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.05g为橙色泡沫的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羟基戊基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：477(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.317分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羟基戊基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例59，第(ii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和5-羟基戊醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羟基戊基)-4甲基戊酰肼。
MS：447(M+H)+。
(ii)将0.439g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羟基戊基)-4甲基戊酰肼的5ml无水二甲基甲酰胺溶液用0.31ml叔丁基氯二苯基硅烷和0.169g咪唑处理。将混合物室温搅拌3小时并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配并将乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.629g为胶状物的(E)-2’-(叔丁基二苯基甲硅烷基戊基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：685(M+H)+。
(iii)用与实施例18，第(i)-(iv)部分相似的方法，以(E)-2’-(叔丁基二苯基甲硅烷基戊基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羟基戊基)-4-甲基戊酰肼。
MS：561(M+H)+。
实施例93
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’- (3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.04g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.04lg为浅橙色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：477(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：8.21分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例92，第(i)-(iii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基]-4-甲基戊酰肼和2，2-二甲基-3-羟基丙醛为起始原料制备得到为胶状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼。
MS：561(M+H)+。
实施例94
2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶 基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.311g的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.33g为白色固体的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：537(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.885分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用3-吡啶基乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色泡沫的2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2-(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼。
MS：621(M+H)+。
实施例95
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’- [2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.286g的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.24g为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：541(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.972分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼为起始原料，并且用1，2，4-三唑-1-乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：625(M+H)+。
实施例96
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’- [2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.09g的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.103g为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(3-吡啶基)-乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：551(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.537分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼为起始原料，并且用3-吡啶基乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼。
MS：635(M+H)+。
实施例97
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰 基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.28g的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼为起始原料制备得到0.282g为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：540(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.970分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼为起始原料，并且用1-咪唑乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼。
MS：624(M+H)+。
实施例98
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’- [2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0-3g的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.287g为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：541(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.27分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼为起始原料，并且用1，2，3-三唑-1-乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：625(M+H)+。
实施例99
2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3- 三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.305g的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.234g为白色固体的2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：521(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.278分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDDS，C18。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用1，2，3-三唑-1-乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色泡沫的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：605(M+H)+。
实施例100
2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4- 三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.285g的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.31g为白色固体的2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：521(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.963分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDS，C18。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用1，2，4-三唑-1-乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色泡沫的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：605(M+H)+。
实施例101
2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基) 乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.317g的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.318g为乳白色固体的2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：531(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.963分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDS，C18。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用3-吡啶基乙酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色泡沫的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼。
MS：615(M+H)+。
实施例102
2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]- 4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.303g的2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.191g为白色固体的2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：503(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.36分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDS，C18。
用作起始原料的2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基乙酰基]戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用4-苄氧羰基氨基丁酸替换实施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸，得到为白色泡沫的2’-苄基-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基戊酰肼。
MS：721(M+H)+。
(ii)将2’-苄基-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基戊酰肼的甲醇溶液在10％钯炭催化剂存在下在氢气氛中振摇3小时。过滤除去催化剂并蒸发甲醇得到为白色固体的2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基乙酰基]戊酰肼。
MS：587(M+H)+。
实施例103
2’-(4-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’- (2(S)-甲基丁基)戊酰肼
将0.216g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-戊酰肼的15ml甲醇溶液在0.1g10％钯炭催化剂存在下氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸发甲醇。将残余物从乙酸乙酯中再蒸发出并用乙醚和己烷混合物研制得到0.104g为白色固体的2’-(4-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼
MS：477(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.198分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDS，C18。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(iv)-(vii)部分相似的方法，在第(iv)部分中用O-苄基羟基苯胺得到为黄色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。
MS：480(M+H)+。
(ii)用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼为起始原料并用4-苄氧羰基氨基丁酸替换实施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。
MS：699H)+。
实施例104
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’- [2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例103相似的方法，用0.212g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.13g为白色固体的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：501(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼为起始原料并用1，2，4-三唑-1-乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
实施例105
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4- 甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼
用与实施例103相似的方法，用0.162g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼为起始原料制备得到0.065g为白色固体的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。
MS：500(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.273分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼制备如下：
用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼为起始原料并用咪唑-1-乙酸替换实施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。
MS：588(M+H)+。
实施例106
2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙 酰基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.25g的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.246g为乳白色固体的2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：520(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.107分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用咪唑-1-乙酸替换实施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
实施例107
2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4- 甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例5第一段所述方法相似的方法，以0.237g的2’-(4-氨基丁基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.219g为白色固体的2’-(4-氨基丁酰基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：497(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.623分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2’-(4-氨基丁基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(iii)-(vii)部分和实施例8相似的方法，以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和苄基肼为起始原料，并且用4-苄氧羰基氨基丁酸替换实施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸，得到为白色固体的2’-苄基-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼。
MS：715(M+H)+。
用与实施例102第(ii)部分相似的方法，以2’-苄基-2’-(4-苄氧羰基氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到为胶状物的2’-(4-氨基丁基)-2’-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼。
MS：581(M+H)+。
实施例108
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (1-甲基-L-脯氨酰基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用N-甲基-L-脯氨酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到白色固体(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(1-甲基-L-脯氨酰基)戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.93分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例109
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(2-噻吩基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2-(2-噻吩)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到白色固体(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-噻吩基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：500(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.00分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例110
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(3-噻吩基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2-(3-噻吩)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(3-噻吩基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：500(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.91分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例111
(E)-2’-(2-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2-呋喃甲酸(2-furanoic acid)替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到白色固体的(E)-2’-(2-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：470(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.11分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例112
(E)-2’-(3-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-  异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用3-呋喃甲酸(3-furanoic acid)替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到白色固体的(E)-2’-(3-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：470(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.10分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例113
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[2-(甲磺 酰基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用甲磺酰基乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[2-(甲磺酰基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：496(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.84分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例114
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1-吡咯基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2-(1-吡咯)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯基)乙酰基]戊酰肼。
MS：483(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.80分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例115
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (1-甲基-D-脯氨酰基)戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用N-甲基-D-脯氨酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(1-甲基-D-脯氨酰基)戊酰肼。
MS：487(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例116
(E)-2’-[2-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-嘧啶基)乙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲 酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例8相似的方法，但用尿嘧啶乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-[2-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-嘧啶基)乙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：528(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.61分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例117
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(2-硫代-4-氧-5(RS)-噻唑烷基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例8相似的方法，但用3-硷性蕊香红B乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-硫代-4-氧-5(RS)-噻唑烷基)乙酰基]戊酰肼。
MS：549(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.92分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例118
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(1-甲基-2-吡咯基)羰基]戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用N-甲基-吡咯-2-羧酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(1-甲基-2-吡咯基)羰基]戊酰肼。
MS：483(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.58分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例119
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(3-吲哚基)乙酰 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例8相似的方法，但用3-吲哚乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(3-吲哚基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：533(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.86分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例120
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[3-(4-咪唑基)丙酰 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例25相似的方法，但用脱氨基组氨酰氯(deaminohistadineacid chloride)替换N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰氟制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[3-(4-咪唑基)丙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：498(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.72分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例121
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1-吡唑基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例37相似的方法，但用2-(1-吡唑基)乙酸氢溴酸盐替换2-(1-吡咯烷基)乙酸氢溴酸盐制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡唑基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：484(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.80分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例122
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例37相似的方法，但用2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸氢溴酸盐替换2-(1-吡咯烷基)乙酸氢溴酸盐制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：485(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.42分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例123
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例37相似的方法，但用2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酸氢溴酸盐替换2-(1-吡咯烷基)乙酸氢溴酸盐制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：485(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.07分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例124
(E)-2’-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：502(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.62分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例125
(E)-2’-[4-(二乙基氨基)丁酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用2-(二乙基氨基)丁酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-[4-(二乙基氨基)丁酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：517(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.18分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：LUNA 3U C18(2)GRAD。
实施例126
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(4-咪唑基)乙酰 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例25相似的方法，但用2-(4-咪唑)乙酰氯替换N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰氟制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(4-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：484(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含90％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.73分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例127
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1-甲基-4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例37相似的方法，但用2-(1-甲基-4-哌啶)乙酸盐酸盐替换2-(1-吡咯烷基)乙酸氢溴酸盐制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：515(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.53分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例128
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (3-苯二酰亚氨基丙酰基)戊酰肼
将0.050g(E)-[1(S)-四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-苯二酰亚氨基丙酰基)戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.005g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌1小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.009g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-苯二酰亚氨基丙酰基)戊酰肼。
MS：577(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.16分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-[1(S)-四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-苯二酰亚氨基丙酰基)戊酰肼按照与实施例24，第(i)部分相似的方法，但用2-异二氢吲哚丙酰氯替换(N-邻苯二甲酰基)-甘氨酰氯制备得到。
MS：661(M+H)+。
实施例129
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (2(S)-苯二酰亚氨基丙酰基)戊酰肼
用与实施例128相似的方法，但用2(S)-苯二酰亚氨基丙酰氯替换2-异二氢吲哚丙酰氯制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基’)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2(S)-苯二酰亚氨基丙酰基)戊酰肼。
MS：577(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.60分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例130
(E)-2’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例6相似的方法，但用2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-1-异丁酸替换N-(9-芴基甲氧羰基)-环亮氨酸制备得到为丙酸固体的(E)-2’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.49分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例131
(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基戊酰基]-1-异丁肼基]羰基]丙酸三氟乙酸盐
将0.050g(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁肼基]羰基]-叔丁氧基丙酸盐盐酸盐的1ml二氯甲烷溶液用0.400mL三氟乙酸处理。将混合物室温搅拌4小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.022g为丙酸固体的(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁肼基]羰基]丙酸三氟乙酸盐。
MS：491(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.23分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁肼基]羰基]-叔丁氧基丙酸盐盐酸盐用与实施例8相似的方法，但用N-叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸α-叔丁酯替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到。
MS：541(M+H)+。
实施例132
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(2-吡啶基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用2-(2-吡啶基)乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐。
MS：495(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.95分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例133
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用2-(3-吡啶基)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：495(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：10.71分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例134
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(4-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用2-(4-吡啶基)乙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(4-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：495(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：10.62分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例135
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼
将0.190g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.020g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌2小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.152g为白色固体(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：486(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.09分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
(i)将0.416g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和0.282g2-(1H-四唑-5-基)乙酸的4ml二甲基甲酰胺溶液在室温和氮气氛下用0.461g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺氢氯化物处理。将混合物混合物室温搅拌0.5小时并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.630g为白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：527(M+H)+。
(ii)用与实施例18，第(ii)-(iii)部分相似的方法，但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼替换(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰基]-4-甲基戊酰肼制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼MS：570(M+H)+。
实施例l36
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼盐酸盐
将0.300g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼的3ml4M氯化氢的二噁烷溶液室温搅拌2.5小时并用乙醚稀释和干燥，得到0.256g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼乙酸化物。
MS：501(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
(i)将0.157g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液在室温和氮气氛下用0.250g2-[(9-芴基甲氧羰基)-4-哌啶]乙酸和0.132g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物室温搅拌过夜并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.500g为澄清油状物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[2-(N-(9-芴基甲氧羰基)-4-哌啶基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：807(M+H)+。
(ii)将0.500g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[2-(N-(9-芴基甲氧羰基)-4-哌啶基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼在1.6ml二氯甲烷和0.4ml哌啶混合物中的溶液室温搅拌3小时。将溶液蒸发并将残余物用己烷研制。过滤所得固体并干燥得到0.304g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼。
MS：585(M+H)+。
实施例137
(E)-2’-(4-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例8相似的方法，但用N-(叔丁氧羰基)-4-氨基丁酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-(4-氨基丁酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：461(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.36分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例138
(E)-2’-(D-α-谷氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-4-甲基戊酰肼三氟乙酸盐
将0.620g(E)-2’-((N-叔丁氧羰基)-D-α-(叔丁氧基)-谷氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的6ml二氯甲烷溶液用6ml三氟乙酸处理。将混合物在氮气氛下室温搅拌2.5小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并用闪式硅胶柱层析进一步纯化，用二氯甲烷/甲醇(80∶20)洗脱。蒸发溶剂得到0.280g为浅棕色固体的(E)-2’-(D-α-谷氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼三氟乙酸盐。
MS：505(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.77分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-((N-叔丁氧羰基)-D-α-(叔丁氧基)-谷氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的7ml二氯甲烷溶液在0℃和氮气氛下用0.606gD-谷氨酸N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-5-(1，1-二甲基乙基)酯和0.383g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物在0℃进一步搅拌1小时然后在室温过夜。蒸发溶剂得到溶解在乙酸乙酯中的残余物并用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到0.64g(E)-2’-((N-叔丁氧羰基)-D-α-(叔丁氧基)-谷氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：745(M+H)+。
实施例139
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (2-噻吩酰基(thienoyl))戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2-硫代-苯甲酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-噻吩酰基)戊酰肼。
MS：486(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：12.58分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例140
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (3-噻吩酰基)戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用3-硫代-苯甲酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-噻吩酰基)戊酰肼。
MS：486(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：12.28分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例141
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(1，2，3-噻二唑-4-基)羰基]戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用1，2，3-噻二唑-4-羧酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(1，2，3-噻二唑-4-基)羰基]戊酰肼。MS：488(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.96分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例142
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(甲磺 酰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼
将0.332g(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(甲磺酰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼的10ml甲醇溶液用0.040g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌2小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.010g白色固体。
MS：525(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.40分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(甲磺酰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
将0.663g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼(制备见实施例23，第(i)-(iii)部分)的10ml二氯甲烷溶液用0.115ml吡啶和0.210g甲磺酸酐处理并室温搅拌过夜。蒸发得到溶解于乙酸乙酯中的残余物并用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并蒸发得到0.332g为澄清油状物的(E)-2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(甲磺酰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：609(M+H)+。
实施例143
(E)-2’-(四氢-3(RS)-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用四氢-3(RS)-呋喃甲酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-(四氢-3(RS)-呋喃甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：474(M+H)+。
HPLC：用含10％溶剂B的溶剂A洗脱5分钟并在10分钟内增加为含90％溶剂B进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.46分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例144
(E)-2’-[(2(RS)-氮杂环丁烯基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基- 3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用N-(叔丁氧羰基)-2(RS)-氮杂环丁烯基羧酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-[(2(RS)-氮杂环丁烯基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：459(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例145
(E)-2’-(L-门冬酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异 丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用(L)-N-叔丁氧羰基-门冬氨酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-(L-门冬酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：490(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.22分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例146
(E)-2’-(D-α-门冬氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]- 2’-异丁基-4-甲基戊酰肼三氟乙酸盐
用与实施例131相似的方法，但用N-叔丁氧羰基-L-门冬氨酸β-叔丁酯替换N-叔丁氧羰基-L-门冬氨酸α-叔丁酯制备得到为白色固体的(E)-2’-(D-α-门冬氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼三氟乙酸盐。
MS：491(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.58分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例147
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羟基戊酰 基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0.150g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羟基戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.015g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌2小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.027g为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羟基戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：476(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.61分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羟基戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺用0.232g3-乙酰丙酸和0.384g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物室温搅拌过夜并蒸发。将在乙酸乙酯中的残余物用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.570g为白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-氧戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：558(M+H)+。
(ii)将0.160g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-氧戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml乙醇溶液用0.012g硼氢化钠处理。将混合物搅拌48小时并用乙酸乙酯稀释和用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.150g为白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羟基戊酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：560(M+H)+。
实施例148
(F)-2’-[(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用四氢-2H-吡喃-2(RS)-基羧酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-[(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：488(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.80分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例149
(E)-2’-[(四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用四氢-2H-吡喃-4-基羧酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-[(四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：488(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.59分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例150
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(2-亚氨基-1-咪 唑烷基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例25相似的方法，但用2-(2-亚氨基-1-咪唑烷)乙酰氯替换N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰氟制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(2-亚氨基-1-咪唑烷基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：501(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.02分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例151
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [(1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼盐酸盐
将0.267g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-叔丁氧羰基-1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼用2ml4M氯化氢的二噁烷溶液处理后的溶液室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并将所得固体过滤，用乙醚洗涤并干燥得到0.142g为黄色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼盐酸盐。
MS：474(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-叔丁氧羰基-1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼制备如下：
将0.241g2-叔丁氧羰基-吡唑烷的5ml甲苯溶液在0℃和氮气下缓缓加到0.725ml光气的5ml甲苯溶液中。将混合物在2小时内加热至室温然后向该溶液中滴加(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)胺甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲苯/二氯甲烷(1∶1)溶液。将混合物室温搅拌48小时并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用2N氯化氢水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用乙醚研制得到0.267g为浅黄色固体的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(2-叔丁氧羰基-1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼。
MS：658(M+H)+。
实施例152
(E)-2’-[2(R)-(苄氧基)丙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2(R)-(苄氧基)丙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为浅黄色泡沫的(E)-2’-[2(R)-(苄氧基)丙酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：538(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.23分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例153
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2(R)-甲 氧基丙酰基)-4-甲基戊酰肼
用与实施例11相似的方法，但用2(R)-(甲氧基)丙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(2(R)-甲氧基丙酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：462(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.29分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例154
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [3-(3-吡啶基)丙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用3-(3-吡啶)丙酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[3-(3-吡啶基)丙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：509(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.66分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例155
(E)-2’-(5-氨基戊酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’- 异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用(L)-N-叔丁氧羰基-5-氨基戊酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E)-2’-(5-氨基戊酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：475(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.34分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例156
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [4-(二甲基氨基)丁酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例11相似的方法，但用4-(二甲基氨基)丁酸替换N-乙酰基-甘氨酸制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[4-(二甲基氨基)丁酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：489(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.64分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例157
(E/Z)-2’-[(4-氨基环己基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用N-叔丁氧羰基-4-氨基环己烷羧酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的(E/Z)-2’-[(4-氨基环己基)羰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：501(M+H)+。HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10-54分钟。溶剂A：H2O/0-1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例158
丙酸(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]- 4-甲基戊酰基]-1-异丁肼基]羰基]叔丁氧基酯盐酸盐
用与实施例8相似的方法，但用N-叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸α-叔丁基酯替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为白色固体的丙酸(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁酰肼基]羰基]叔丁氧基酯盐酸盐。
MS：547(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.27分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例159
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2’-异 丁基-4-甲基戊酰肼
将0.123g2’-(N-苯甲酰基羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)乙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液在0.037g5％钯炭存在下氢化12小时。过滤除去催化剂并蒸发溶液。将残余物用乙醚研制得到0.068g为白色固体的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：464(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.05分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2’-(N-苯甲酰基羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)乙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将3.16g2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基戊酸的50ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并依次用2.22mlN-乙基吗啉，1.84g1-羟基苯并三唑，2.08g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1.76g苄氧基羰基肼研制。将混合物加热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中并5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发，将所得残余物用闪式硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脱。得到1.55g为白色泡沫的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-苄氧基羰基-4-甲基戊酰肼。
MS：512(M+H)+。
(ii)将0.500g2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-苄氧基羰基-4-甲基戊酰肼的6ml二氯甲烷溶液在室温和氮气氛下，用0.405g碳酸钾和0.135g溴-2-甲基-丙-2-烯处理。将混合物室温搅拌过夜并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤直至中性，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到0.320g为白色泡沫的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-异丁-2-烯-4-甲基戊酰肼。
(iii)将0.300g2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-异丁-2-烯-4-甲基戊酰肼的6ml甲醇溶液在5％钯炭存在下氢化3小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂得到0.230g为白色泡沫的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
(iv)用与实施例33，第(ii)-(iv)部分相似的方法，以2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到为白色固体的2’-(N-苄氧基羰基)-D-丙氨酰基)-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)乙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：688(M+H)+。
实施例160
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异 丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.390g2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.143g对甲基苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌1小时并蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤并干燥得到0.320g为浅粉色固体2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：486(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.79分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将1.0g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇溶液在0.100g5％钯炭存在下氢化0.5小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂得到0.93g为白色固体的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：462(M+H)+。
(ii)将0.415g2-(1-咪唑基)乙酸氢溴酸盐和0.461g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.230gN-乙基吗啉和0.422g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理并将混合物室温搅拌过夜。将蒸发后所得残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，蒸发并用乙醚研制，然后过滤并蒸发得到0.340g为白色固体的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：567(M+H)+。
实施例161
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪 唑基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.205g2(R)-[4-环己基-1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.075g对甲基苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌6小时并蒸发。将残余物用闪式硅胶柱层析纯化用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱得到0.080g为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：492(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.19分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[4-环己基-1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
(i)将1.0g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的30ml冰醋酸溶液在0.300g氧化钯(II)存在下氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸发，然后用己烷研制得到0.94g为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：468(M+H)+。
(ii)将0.429g2-(1-咪唑基)乙酸氢溴酸盐和0.467g2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.23gN-乙基吗啉和0.422g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理并将混合物室温搅拌过夜。将蒸发后所得残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用闪式硅胶柱层析纯化用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱得到0.213g为白色泡沫的2(R)-[4-环己基-1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]戊酰肼。
MS：576(M+H)+。
实施例162
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(3-吡 啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例161相似的方法，但用吡啶-3-乙酸替换2-(1-咪唑基)乙酸氢溴酸盐制备得到为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：503(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例163
2’-(4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁 基-4-甲基戊酰肼盐酸盐
将0.450g2’-(N-苄氧基羰基-4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml机械化溶液在0.040g5％钯炭存在下氢化1小时。将过滤并蒸发所得残余物用1M氯化氢溶液的乙醚溶液研制。过滤得到0.142g为浅粉色固体的2’-(4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼盐酸盐。
MS：469(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.94分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2’-(N-苄氧基羰基-4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例161，第(ii)部分相似的方法，但用(N-苄氧基羰基)-4-氨基丁酸替换2-(1-咪唑基)乙酸氢溴酸盐制备得到为透明玻璃状物的2’-[(N-苄氧基羰基)-4-氨基丁酰基]-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：687(M+H)+。
(ii)将0.400g2’-[(N-苄氧基羰基)-4-氨基丁酰基]-2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml机械化溶液用0.123g对甲苯磺酸单水合物处理1.5小时。蒸发得到0.450g为白色泡沫的2’-(N-苄氧基羰基-4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
实施例164
2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1- 甲基-4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例161相似的方法，但用2-(1-甲基-4-哌啶基)乙酸替换2-(1-咪唑基)乙酸氢溴酸盐制备得到为白色固体的2(R)-[4-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：523(M+H)+。
实施例165
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)戊基]-2’-异丁基 -4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.210g2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.080g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合器室温搅拌6小时并蒸发。将残余物用乙醚研制得到0.151g为白色固体的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-(羟基氨基甲酰基)戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：469(M+H)+。
用作起始原料的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将7.54g(E)-4-环己基-2-丁烯醇的200ml乙醚溶液用9.99g乙酸酐和7.42g三乙胺处理并室温搅拌过夜。然后将混合物用0.005g4-二甲基氨基吡啶处理并再搅拌0.5小时。将混合物用5％碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物真空干燥得到9.50g为浅黄色油状物的乙酸(E)-4-环己基-2-丁烯酯。
(ii)在室温和氮气氛下将22.2g1-叔丁基-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二苄基酯的200ml无水四氢呋喃溶液用2.35g60％氢化钠处理。将混合物搅拌直至不在产生氢气，然后用9.50g乙酸(E)-4-环己基-2-丁烯酯和2.8g四(三苯基膦)-钯(O)的50ml无水四氢呋喃溶液处理。将混合物室温搅拌过夜并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，然后将乙酸乙酯层进一步用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发，将所得残余物通过硅胶柱层析纯化用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱得到14.27g为澄清油状物的1-叔丁基-1-(4-环己基-2-丁烯基)-4-甲基-1(RS)-，1，2(R)-戊烷三羧酸(E)-1，2-二苄基酯。
MS：535(M-t.Bu+H)+。
(iii)将14.27g1-叔丁基-1-(4-环己基-2-丁烯基)-4-甲基-1(RS)-，1，2(R)-戊烷三羧酸(E)-1，2-二苄基酯的200ml异丙醇溶液在1.4g10％钯炭存在下氢化1.5小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂。将残余物溶解在200ml甲苯中并在2.44g三乙胺存在下加热回流3小时。将混合物冷却至室温过夜并用2M氯化氢水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发得到8.18g为澄清油状物的琥珀酸2(R)-异丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-环己基丁基)]酯。
(iv)将3.0g琥珀酸2(R)-异丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-环己基丁基)]酯的50ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并依次用3.85gN-乙基吗啉，1.49g1-羟基苯并三唑，4.89g异丁基肼二甲苯磺酸盐和1.88g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐处理。将溶液加热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层依次用水，5％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。得到1.0g为澄清油状物的2(R)-[5-环己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：439(M+H)+。
(v)用与实施例33，第(ii)-(iii)部分相似的方法，但用2(R)-[5-环己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼替换2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备得到澄清玻璃状物的2’-(N-苄氧基羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-(羧基)戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：676(M+H)+。
(vi)用与实施例1，第(vi)部分和实施例6，第(ii)部分相似的方法，以2’-(N-苄氧基羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-(羧基)戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到为白色固体的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[5-环己基-1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：553(M+H)+。
实施例166
2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-5-苯基戊基]-2’-异丁基-4- 甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例165相似的方法，但用(E)-4-苯基-2-丁烯醇替换(E)-4-环己基-2-丁烯醇制备得到为白色固体的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-5-苯基戊基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：463(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.09分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例167
2(R)-[4-环戊基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙 酰基]-4-甲基戊酰肼
将0.130g2(R)-[1(S)-(N-苄氧基氨基甲酰基)-4-环戊基-丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼的3ml甲醇溶液在0.040g5％钯炭存在下氢化4小时。将过滤并蒸发所得残余物用乙醚研制。过滤得到0.083g为白色固体的2(R)-[4-环戊基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：478(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.64分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的2(R)-[1(S)-(N-苄氧基氨基甲酰基)-4-环戊基-丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将30g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的400ml乙酸乙酯溶液用9.63g三乙胺和16.31g苄基溴处理然后加热回流4小时。将冷却至室温的混合物过滤并将蒸发滤液所得残余物用硅胶柱层析纯化用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到15.8g为澄清油状物的(E)-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯。
MS：381(M-t.Bu+H)+。
(ii)将15.8g(E)-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯的150ml二氯甲烷溶液冷却至-78℃并向混合物中吹入臭氧直至持续为蓝色。将混合物用20ml二甲基亚砜处理并室温搅拌过夜。将蒸发所得的残余物用硅胶柱层析纯化用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶4)洗脱，得到8.8g为黄色油状物的(E)-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙烷-3-醛]-4-甲基戊酸酯。
MS：307(M-t.Bu+H)+。
(iii)将5.65g碘化环戊基甲基三苯基鳞在200ml甲苯中的悬浮液用1.34g叔丁醇钾处理并将混合物室温搅拌4小时。在5分钟内向其中滴加2.9g(E)-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙烷-3-醛]-4-甲基戊酸酯的10ml甲苯溶液。将混合物室温搅拌48小时并蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到0.800g为无色油状物的(E)，(Z)-苄基-2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯。
MS：429(M-t.Bu+H)+。
(iv)将0.800g(E)，(Z)-苄基-2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯的25ml异丙醇溶液在0.100g10％钯炭存在下氢化。将混合物过滤并蒸发得到0.570g为澄清油状物的2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸。
(v)用与实施例165，第(iv)部分相似的方法，但用2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸替换琥珀酸2(R)-异丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-环己基丁基)]酯制备得到为浅黄色油状物的2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
(vi)将0.510g2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的10ml二甲基甲酰胺溶液依次用0.308g2-(1-咪唑基)乙酸氢溴酸盐，0.172gN-乙基吗啉和0.286g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理并室温搅拌过夜。将混合物乙醚稀释并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将用无水硫酸镁干燥并蒸发后所得残余物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)然后二氯甲烷/甲醇(3∶1)洗脱，得到0.255g为黄色油状物的2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
(vii)用与实施例33，第(iii)-(iv)部分相似的方法，但用2(R)-[4-环戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼替换2’-(N-苄氧基羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备得到为澄清玻璃状物的2(R)-[1(S)-(N-苄氧基氨基甲酰基)-4-环戊基-丁基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：568(M-t.Bu+H)+。
实施例168
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-5-甲基-己基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰 基]-4-甲基戊酰肼
用与实施例167相似的方法但用溴化异丁基-甲基三苯基鳞替换碘化环戊基三苯基鳞制备得到为白色固体的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-5-甲基-己基]-2’-异丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：452(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.41分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
实施例169
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(1-六亚甲基亚氨基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
用与实施例37相似的方法，但用2-(1-六亚甲基)乙酸氢溴酸盐替换2-(1-吡咯烷基)乙酸氢溴酸盐制备得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：515(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.47分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDSC 18。
实施例170
(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-(2-噻吩基)-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0-180g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.077g对甲苯磺酸单水合物处理。将混合物室温搅拌2小时并蒸发。将残余物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到0.056g为白色固体的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：453(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10-32分钟。溶剂A：H2O/0-1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例165，第(i)-(ii)部分相似的方法，但用(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯醇替换(E)-4-环己基-2-丁烯醇制备得到为浅黄色油状物的1-叔丁基-1-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸(E)-1，2-二苄基酯。
MS：521(M-tBu+H)+。
(ii)将7.22g 1-叔丁基-1-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸(E)-1，2-二苄基酯的35ml乙醇溶液用32ml4M氢氧化钠水溶液处理并加热回流过夜。冷却至室温后蒸发乙醇并将残余物用水稀释并用4M氯化氢水溶液酸化。乙醚洗涤并将并合的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥并蒸发，将所得残余物溶解在50ml甲苯中并用1.26g三乙胺处理。将混合物加热回流3小时然后冷却至室温，然后用2M氯化氢水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将用无水硫酸镁干燥并蒸发所得残余物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得到2.15g为黄色油状物的琥珀酸2(R)-异丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)]酯。
(iii)用与实施例165，第(iv)部分相似的方法，但用琥珀酸2(R)-异丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)]酯替换琥珀酸2(R)-异丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-环己基丁基)]酯制备得到为浅黄色油状物的(E)-2(R)-[1(RS)-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：423(M+H)+。
(iv)用与实施例18，第(i)部分相似的方法，但用N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰氟替换N-(9-芴基甲氧基羰基)-O-叔丁基-D-丝氨酰氟制备得到为白色泡沫的(E)-2(R)-[1(RS)-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：716(M+H)+。
(v)在-15℃，将1.04g(E)-2(R)-[1(RS)-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼的50ml二氯甲烷溶液用1.0ml33％溴化氢的乙酸溶液处理。将混合物在该温度下搅拌1.5小时并用水洗涤无水硫酸镁干燥。加入己烷后蒸发并过滤所得沉淀。干燥沉淀得到0.665g为浅棕色固体的(E)-2(R)-[1(RS)-[(羰基)]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：660(M+H)+。
(vi)用与实施例18，第(iii)-(iv)部分相似的方法，但用(E)-2(R)-[1(RS)-[(羰基)]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼替换(E)-2(R)-[1(S)-[(羰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丝氨酰基]-4-甲基戊酰肼制备得到为黄色油状物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：537(M+H)+。
实施例171
2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2- (1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例103相似的方法但以0.315g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.198g为白色固体的2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：515(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.358分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
(i)用与实施例1，第(iv)-(vii)部分相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基为起始原料并在第(vi)部分中使用O-苄基羟胺制备得到为白色固体的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼。
MS：494(M+H)+。
(ii)用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼为起始原料并用1，2，3-三唑-1-乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
实施例172
2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2- (1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼
用与实施例103相似的方法但以0.205g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.10g为白色固体的2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：515(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.918分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼为起始原料并用1，2，4-三唑-1-乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
实施例173
2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑 -1-基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼
用与实施例103相似的方法但以0.293g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.187g为白色固体的2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
MS：514(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.838分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼为起始原料并用咪唑-1-乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。
实施例174
2’-(4-氨基丁酰基-2’-(2-乙基丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基戊酰肼
用与实施例103相似的方法但以0.27g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-苄氧基羰基氨基丁酰基)-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼为起始原料制备得到0.101g为白色固体的2’-(4-氨基丁酰基-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼。
MS：491(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.002分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-苄氧基羰基氨基丁酰基)-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼制备如下：
用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼为起始原料并用4-苄氧基羰基氨基丁酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-苄氧基羰基氨基丁酰基)-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼。
实施例175
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-(2(R)-甲基丁基)-2’- [2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-乙酰基]戊酰肼
用与实施例103相似的方法但以0.24g(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼为起始原料制备得到0.121g为白色固体的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-乙酰基]戊酰肼。
MS：501(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.75分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP 300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制备如下：
用与实施例8相似的方法，以(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁)戊酰肼为起始原料并用1，2，3-三唑-1-乙酸替换N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制备得到为胶状物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
MS：589(M+H)+。
实施例176
2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙 酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0.420g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲醇溶液在0.126g5％钯炭存在下氢化12小时。过滤除去催化剂并蒸发溶剂。将残余物用乙醚研制得到0.304g为白色固体的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：515(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.12分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDSC18。
用作起始原料的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼制备如下：
(i)将1.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的10ml二甲基甲酰胺溶液依次用2.0g碳酸钾和0.45ml苄基溴处理。将混合物室温搅拌1小时然后蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤直至水洗涤液为中性(PH＝7)。无水硫酸镁干燥并蒸发得到1.28g为橙色油状物的(E)-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯。
(ii)将32.12g(E)-苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯的300ml二氯甲烷溶液冷却至-78℃并向混合物中吹臭氧2.5小时。向混合物中加入35ml二甲基硫醚并继续室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到橙色油状物。将其溶解于300ml甲醇中，在氮气氛下冷却至0℃并用分批用5.6g硼氢化钠处理。将混合物用冰醋酸淬灭并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并依次用2M氯化氢水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤然后用无水硫酸镁干燥。将过滤并蒸发所得残余物用闪式硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶8增加至4∶6)洗脱，得到15.3g为浅黄色油状物的苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-羟基丙基]-4-甲基戊酸酯。
(iii)将1.5g苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-羟基丙基]-4-甲基戊酸酯的30ml二氯甲烷溶液在氮气氛下冷却至0℃然后用3.3ml吡啶和3.5g甲磺酸酐处理。将混合物搅拌1小时然后蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并依次用2M氯化氢水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤然后用无水硫酸镁干燥。将过滤并蒸发所得黄色油状物用闪式硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脱，得到1.07g为无色油状物的苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基丙基]-4-甲基戊酸酯。
MS：465(M+H)+。
(iv)将1.0g苄基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基丙基]-4-甲基戊酸酯的10ml无水二甲基甲酰胺溶液用0.735g叠氮化钠和0.034g碘化钠处理然后在氮气氛下在50℃加热12小时。蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水(2x)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到0.88g为黄色油状物的苄基-2(R)-[3-叠氮基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸酯。
(v)将0.880g苄基-2(R)-[3-叠氮基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸酯的10ml乙醇溶液在0.090g5％钯炭存在下氢化12小时。过滤除去催化剂然后蒸发溶剂叠氮0.600g为白色固体的2(R)-[3-氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸。
MS：274(M+H)+。
(vi)将1.0g2(R)-[3-氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸的20ml二氯甲烷溶液在氮气氛下冷却至5℃并用1.3ml三乙胺和0.54g苄酰氯的10ml二氯甲烷溶液处理。将混合物室温搅拌过夜并蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用2M氯化氢水溶液和水洗涤。无水硫酸镁干燥，将过滤并蒸发溶剂所得浅黄色油状物用闪式硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脱叠氮0.78g为无色油状物的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸。
(vii)将0.78g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸的10ml二氯甲烷溶液在氮气氛下冷却至0℃并依次用0.80mlN-乙基吗啉，0.437g羟基苯并三唑水合物，和0.50g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物在0℃搅拌5分钟然后加入1.1g异丁基肼。在室温继续搅拌过夜然后蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用5％碳酸氢钠水溶液，水，2M氯化氢水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到0.763g为白色泡沫的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：448(M+H)+。
(viii)将0.763g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和0.780g2-(1H-咪唑-1-基)乙酸氢溴酸盐的8ml二甲基甲酰胺溶液在氮气氛下冷却至0℃，用0.45mlN-乙基吗啉和0.720g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物加热至室温并搅拌过夜。将蒸发溶剂所得残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，和蒸发得到0.914g为白色泡沫的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：556(M+H)+。
(ix)将0.907g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的8ml二氯甲烷溶液用6ml三氟乙酸处理。将混合物室温搅拌2小时然后蒸发溶剂。将残余物真空干燥得到为浅橙色油状物的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(羧基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：500(M+H)+。
(x)将0.81g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(羧基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和1.2gO-苄基羟胺的4ml二甲基甲酰胺溶液在氮气氛下冷却至0℃然后用0.23mlN-乙基吗啉和0.350g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物加热至室温然后搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。将过滤并蒸发所得黄色油状物用闪式硅胶柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(2∶98增加至10∶90)洗脱。将纯化后的产品用乙醚研制得到0.420g为白色固体的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：605(M+H)+。
实施例177
2(R)-[3-苯磺酰氨基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙 酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
用与实施例176相似的方法，但用苯磺酰氯替换步骤(vi)中的苄酰氯，得到0.546g为白色固体的2(R)-[3-苯磺酰氨基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：551(M+H)+。
HPLC：用含5％溶剂B的溶剂A增加为含95％的溶剂B梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.40分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDSC18。

Claims (23)

1.通式(I)化合物及其可药用盐
其中
R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；
R2代表由α-，β-，γ-或δ-氨基、羟基或巯基羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团；
R3代表氢，低级烷基，卤代-低级烷基，氰基-低级烷基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基-低级烯基，芳基或杂环基；
R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式X-芳基、X-杂芳基或-(CH2)n-CH＝CR5R6基团；
R5和R6一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团任选被一个杂原子取代；
Het代表杂环基；
X代表间隔基团；
m代表0，1，2，3或4；及
n代表1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2代表由α-或β-氨基、羟基或巯基羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团，其中m代表0，1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1代表低级烷基或低级环烷基-低级烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1代表异丁基，环丁基甲基或环戊基甲基。
5.根据权利要求1-4之一的化合物，其中R2代表由α-氨基羧酸或α-羟基羧酸衍生的酰基。
6.根据权利要求1-4之一的化合物，其中R2代表式Het(CH2)mCO基团，其中m如权利要求1或2中的定义。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R3代表低级烷基，卤代-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基或杂芳基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R3代表低级烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3代表异丁基。
10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中X代表式-(CH2)p-Y-(CH2)q-，其中p和q分别独立地代表0，1，2，3，4或5，Y不存在或者代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-，-NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或-NHSO2NH-。
11.根据权利要求10的化合物，其中，X代表-(CH2)p-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)nNHCONH-，-(CH2)p-S-，-S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)p-O-或-O-(CH2)q-，其中n如权利要求1中定义，p和q代表1-5中的一个整数。
12.根据权利要求1-11之一的化合物，其中R4代表式X-芳基，其中X如权利要求10中的定义。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4代表式-CH2-CH＝CH-Ph，其中Ph代表未取代的苯基。
14.一种选自下组及其可药用盐的化合物：
(E)-2’-(D-丙氨酰)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羟基丙酰基)-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼。
15. 2’-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼或其可药用盐。
16.通式(II)化合物
Figure C9980868800041
其中R1和R4如权利要求1中的定义，R7代表保护基，R20与权利要求1中R2定义相同，条件是对于酰基中的氨基，羟基巯基，当不被如R2说明的低级烷基化，酰基化，磺酰基化，或酰胺化时，任选被保护并且在侧链中的任何功能基任选被保护，R30与权利要求1中R3定义相同，条件是其中存在的任何氨基或羟基任选被保护。
17.根据权利要求16的化合物，其中R7代表四氢吡喃基，苄基，4-甲氧基苄基或三(低级烷基)甲硅烷基。
18.权利要求1-15之一的化合物或其可药用盐用作治疗活性成分，特别是用作治疗炎症和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病质，心血管疾病，发热，出血和脓毒病的治疗活性成分。
19.一种生产权利要求1-15任一要求保护的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括通过除去以下通式化合物中的由R7代表的保护基，如果需要，在R20和/或R30中存在的任何保护基
其中R1和R4如权利要求1中的定义，R7代表保护基，R20与权利要求1中R2定义相同，条件是对于酰基中的氨基，羟基或巯基，当不被如R2说明的低级烷基化，酰基化，磺酰基化，或酰胺化时，任选被保护并且在侧链中的任何功能基任选被保护，R30与与权利要求1中R3定义相同，条件是其中存在的任何氨基或羟基任选被保护，及
如果需要，将获得的式I化合物转化为可药用盐。
20.含有根据权利要求1-15任一化合物或其可药用盐和治疗上惰性载体物质的药物。
21.用于治疗炎症和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病质，心血管疾病，发热，出血和脓毒病的药物，含有根据权利要求1-15任一化合物或其可药用盐和治疗上惰性载体物质。
22.一种生产药物的方法，特别是治疗炎症和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病质，心血管疾病，发热，出血和脓毒病的药物的方法，该方法包括将根据权利要求1-15任一化合物或其可药用盐与治疗上惰性载体物质制成盖仑给药形式，如果需要，与一种或多种其它治疗活性物质一起制剂。
23.根据权利要求1-15任一化合物或其可药用盐在制备治疗疾病，特别是治疗炎症和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病质，心血管疾病，发热，出血和脓毒病药物中的用途。
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