JP2002519339A - ヒドラジン誘導体 - Google Patents

ヒドラジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルであり；Ｒ2は、α−、β−、γ−若しくはδ−（アミノ、ヒドロキシ又はチオール）カルボン酸（ここで、アミノ、ヒドロキシ又はチオール基は、場合により、低級アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、スルホン化若しくはアミド化されており、そして側鎖に存在するいかなる官能基も保護されている）から誘導されるアシル基、又は式Ｈｅｔ（ＣＨ2）mＣＯの基であり；Ｒ3は、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール−低級アルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり；Ｒ4は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、又は式Ｘ−アリール、Ｘ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＲ5Ｒ6の基であり；Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、低級アルキレン（ここで、１個のＣＨ2基は、場合によりヘテロ原子で置き換えられている）であり；Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり；Ｘは、スペーサ基であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；そしてｎは、１又は２である）で示されるヒドラジン誘導体を提供し、それらの製薬学的に許容し得る塩は、細胞からの腫瘍壊死ファクターアルファ（ＴＮＦ−α）の放出を阻害する。それらは、医薬、特に炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節炎、呼吸性疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱、出血及び敗血症の治療のための医薬として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なヒドラジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含む医薬
に関する。本発明は、また医薬として及び医薬の製造のためのそれらの誘導体の
使用にも関する。
【０００２】 本発明により提供されるヒドラジン誘導体は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
【０００４】 （式中、 Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロア
ルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し； Ｒ2は、α−、β−、γ−若しくはδ−（アミノ、ヒドロキシ又はチオール）
カルボン酸（ここで、アミノ、ヒドロキシ又はチオール基は、場合により、低級
アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、スルホニル化
若しくはアミド化されており、そして側鎖に存在するいかなる官能基も場合によ
り保護されている）から誘導されるアシル基、あるいは式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ
の基を表し； Ｒ3は、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、
アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級ア
ルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシク
リルカルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロ
アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール又はヘテロシクリルを表し； Ｒ4は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロア
ルキル−低級アルキル、又は式Ｘ−アリール、Ｘ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ 2 )n−ＣＨ＝ＣＲ5Ｒ6の基を表し； Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、低級アルキレン（ここで、１個のＣＨ2基は、
場合によりヘテロ原子で置き換えられる）を表し； Ｈｅｔは、ヘテロシクリルを表し； Ｘは、スペーサ基を表し； ｍは、０、１、２、３又は４を表し；そして ｎは、１又は２を表す）で示される化合物である。
【０００５】 本発明により提供されるヒドラジン誘導体は、細胞からの腫瘍壊死αファクタ
（ＴＮＦ−α）放出の阻害剤である。それらは、医薬、特に特に炎症性及び自己
免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎及び炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬
）、変形性関節炎、呼吸性疾患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）、腫瘍、
悪液質、心臓血管疾患（例えば、充血性心不全）、熱、出血及び敗血症の治療の
医薬として用いることができる。
【０００６】 構造的に関連するヒドロキサム酸誘導体とは異なり、本発明により提供される
ヒドラジン誘導体は、酵素のマトリックスメタロプロテナーゼ（ＭＭＰ）ファミ
リー、例えばコラゲナーゼ、ストロメリシン及びゲラチナーゼに対して単に弱い
阻害活性を示す。
【０００７】 ここで用いるように、用語「低級アルキル」（単独又は例えば「ハロ−低級ア
ルキル」又は「低級シクロアルキル−低級アルキル」での組み合わせ）は、８個
まで、好適には４個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを意味する。
【０００８】 用語「ハロ−低級アルキル」は、１個以上のハロゲン原子を有する前に定義し
た低級アルキル基を意味する。ハロ−低級アルキルの例は、クロロメチル、トリ
フルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０００９】 用語「低級アルコキシ」（単独又は「低級アルコキシカルボニル」での組み合
わせ）は、酸素原子を介して結合している上に定義した低級アルキル基、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ及びtert−ブトキシを意味する。メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなどは、低級アルコキシカルボニル基の例である。
【００１０】 用語「低級シクロアルキル」（単独又は「低級シクロアルキル−低級アルキル
」での組み合わせ）は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、すなわ
ちシクロプロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシ
クロヘプチルを意味する。シクロプロピルメチル、２−シクロブチル−エチル及
び３−シクロヘキシル−プロピルは、低級シクロアルキル−低級アルキル基の例
である。
【００１１】 用語「低級アルケニル」（単独又は「アリール−低級アルケニル」での組み合
わせ）は、２〜７個の炭素原子を含むアルケニル、例えばアリル、ビニル及びブ
テニルを意味する。
【００１２】 用語「低級アルキレン」は、２〜６個の炭素原子を含むアルキレン基、例えば
ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどを意味する。したがって、Ｒ5
とＲ6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、例えばシクロペンタン又
はシクロヘキサン環を表すことができる。一つのＣＨ2基は、場合によりヘテロ
原子と置きかえることができる。そのようなヘテロ原子は、ＮＨ、Ｓ又はＯ（こ
こで、ＮＨ基の水素は、場合により低級アルキル基により置換されてもよい）か
ら選択することができる。例えば、Ｒ5とＲ6は、それらが結合する炭素原子と一
緒になって、テトラヒドロピラン環を形成する。
【００１３】 用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子を含むアルキニル基、例えば
プロパニル又はブチニルを意味する。
【００１４】 用語「アリール」（単独又は「アリール−低級アルキル」での組合せ）は、場
合によりハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、ニトロ、フェニルなどで置換されている、フェニル又はナフチル、例え
ばフェニル、１−ナフチル、２−メチルナフチル、４−メトキシフェニル、２，
４−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル及び４−メトキシカルボニルフェ
ニルを意味する。ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、３−ヒ
ドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニル
エチル、３，４−ジメトキシ−フェネチルなどは、アリール−低級アルキル基の
典型的な例であり、ベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ及び４−ニトロ
ベンジルオキシは、アリール−低級アルコキシ基の典型的な例である。２−フェ
ニルビニル及び３−フェニルアリルは、アリール−低級アルケニル基の例として
挙げることができる。
【００１５】 用語「ヘテロシクリル」（単独又は「ヘテロシクリル−低級アルキル」での組
合せ）は、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分不飽和あるいは５−
若しくは６−員芳香族環（それは、Ｃ原子又は第二Ｎ原子（すなわち、−ＮＨ−
）を介して結合しており、そして窒素、硫黄及び酸素から選択される、１個以上
、好適には１〜４個のヘテロ原子及び／又はＳＯ若しくはＳＯ2基を含み、そし
てハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、イミノ、チオキソ及び／若しくは
オキソで置換され、及び／又はベンズ−縮合している）を意味する。そのような
ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピペリジ
ニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホ
リニルＳ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル
、ヘキサヒドロアゼピニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、ピロリル、
ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル
、１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジニル、２−
チオキソ−４−オキソ−５−チアゾリジニル、１−メチル−３−ピロリル、イン
ドリル、イソインドリル、例えばフタルイミド、キノリル及びイソキノリルであ
る。
【００１６】 用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、第二Ｎ−原子を介してＣ（Ｏ）に結合
している、前に定義したヘテロシクリル基を意味する。モルホリノカルボニルは
、そのようなヘテロシクリルカルボニル基の典型的な例である。
【００１７】 用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロシクリル」の定義の内の芳香族ヘテロ環
基を意味する。
【００１８】 用語「ハロ」は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを
意味する。
【００１９】 アシル基Ｒ2は、Ｌ−、Ｄ−若しくはラセミの、アミノ−、ヒドロキシ−又は
チオールカルボン酸（そのような酸が、キラル中心を含むとき）から誘導するこ
とができる。したがって、Ｒ2は、α−アミノカルボン酸、例えばグリシン、Ｌ
−若しくはＤ−アラニン、Ｌ−若しくはＤ−ロイシン、Ｌ−若しくはＤ−リシン
、Ｌ−若しくはＤ−セリン、Ｌ−若しくはＤ−フェニルアラニン、２−アミノ−
ｎ−ブタン酸又は２−アミノ−ｎ−ペンタン酸から誘導される基を表すことがで
きる。β−アラニン、３−アミノブタン酸及び３−アミノ−２−メチルプロパン
酸は、アシル基Ｒ2がそれから誘導されることができるβ−アミノカルボン酸の
例である。アシル基Ｒ2のアミノ部分は、場合により、例えばＮ−メチルグリシ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル、Ｎ−メチルアラニ
ルのように、モノ−若しくはジ−低級アルキル化、あるいはＮ−アセチルグリシ
ル若しくはＮ−アセチルアラニルのようにアシル化、あるいはＮ−アミノカルボ
ニルグリシル及びＮ−アミノカルボニルアラニルのようにアミド化することがで
きる。Ｒ2が、α−、β−、γ−若しくはδ−ヒドロキシカルボン酸から誘導さ
れるアシル基を表すとき、後者は、例えばα−、β−、γ−若しくはδ−ヒドロ
キシアルカンカルボン酸、例えばヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸な
どであることができる。α−、β−、γ−若しくはδ−ヒドロキシカルボン酸か
ら誘導されるアシル基のヒドロキシル基は、メトキシアセチル基のように、低級
アルキル化されていることができる。更に、Ｒ2が、α−、β−、γ−若しくは
δ−チオールカルボン酸から誘導されるアシル基を表すとき、後者は、例えばα
−、β−、γ−若しくはδ−チオールアルカンカルボン酸、例えばメルカプト酢
酸であることができる。ここで再度、チオール基は、メチルチオ−酢酸のように
、低級アルキル化することができる。更に、アシル基Ｒ2は、式Ｒa−ＣＯＯＨ（
ここで、Ｒaは、３〜７Ｃシクロアルキル（これは、アミノ、ヒドロキシ又はチ
オールにより１−、２−、３−又は４−位、好適にはアミノにより１−位（α−
アミノ）により置換されている）を表す）のカルボン酸から誘導されることがで
きる。そのようなカルボン酸の例は、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン
酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロヒキ
サンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸である。
【００２０】 好適には、Ｒ2は、α−若しくはβ−（アミノ、ヒドロキシ又はチオール）カ
ルボン酸（ここで、アミノ、ヒドロキシ若しくはチオール基は、場合により低級
アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、アミド化若し
くはスルホニル化、好適にはアシル化又はアミド化されており、そして側鎖に存
在するいかなる官能基も場合により保護されている）から誘導されるアシル基、
あるいは式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ（ここで、ｍは、０、１又は２を表す）の基を
表す。
【００２１】 特に、Ｒ2は、アシル基Ｒ8ＣＯ（ここで、Ｒ8は、α−、β−、γ−若しくは
δ−（アミノ、ヒドロキシ、又はチオール）置換低級アルキル、低級シクロアル
キル又は天然アミノ酸の側鎖（ここで、アミノ、ヒドロキシ若しくはチオール基
は、場合により低級アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシ
ル化、アミド化若しくはスルホニル化、好適にはアシル化又はアミド化されてお
り、そして側鎖に存在するいかなる官能基も場合により保護されている）である
）、又は式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ（ここで、ｍは、０、１又は２を表す）の基を
表す。一つの好適な例において、Ｒ8は、α−若しくはβ−（アミノ、ヒドロキ
シ、又はチオール）置換低級アルキル、低級シクロアルキル又は天然アミノ酸の
側鎖（ここで、アミノ、ヒドロキシ若しくはチオール基は、場合により低級アル
キル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、アミド化若しくは
スルホニル化、好適にはアシル化又はアミド化されており、そして側鎖に存在す
るいかなる官能基も場合により保護されている）、又は式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ
（ここで、ｍは、０、１又は２を表す）の基を表す。別の好適な例において、Ｒ 8 は、３〜７Ｃシクロアルキル（これは、アミノ、ヒドロキシ又はチオールによ
り１−、２−、３−又は４−位、好適にはアミノにより１−位（α−アミノ）に
より置換されている）を表す。他の好適な例において、Ｒ8は、α−アミノ−置
換低級アルキル、天然アミノ酸のα−アミノ−置換側鎖、α−アミノ−置換低級
シクロアルキル、α−ヒドロキシ−置換低級アルキル又は天然アミノ酸のα−ヒ
ドロキシ−置換側鎖を表す。
【００２２】 Ｒ2で表される、アシル基の側鎖に存在するいかなる官能性（すなわち、反応
性）基は、ペプチド化学でそれ自体既知である基である保護基により保護されて
もよい。例えば、アミノ基は、tert−ブトキシカルボニル、ホルミル、トリチル
、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）、トリフルオロアセチル、２−（ビフェニリル）イソプロポキシカルボニ
ル若しくはイソボルニルオキシカルボニル基により、又はフタルイミド基の形態
で保護することができる。カルボキシ基は、例えばエステル、例えばメチル、エ
チル、tert−ブチル又はベンジルエステルの形態で保護することができる。ヒド
ロキシ基の保護は、エーテル、例えばメチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル
、テトラヒドロピラニルエーテルの形態、又はエステル、例えばアセタートの形
態で保護することができる。メルカプト基は、例えばtert−ブチル又はベンジル
基で保護することができる。
【００２３】 Ｘで表されるスペーサ基は、例えば、式−（ＣＨ2)p−Ｙ−（ＣＨ2)q−（ここ
で、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５、好適には０、
１、２又は３を表し、そしてＹは、存在しないか、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2−、
−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ−を表
す）の基であることができる。そのようなスペーサ基の典型的な例は、−（ＣＨ 2 )p−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、−（
ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ2)p−Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、
−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2)p−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）q−（ここで、ｎ
は、上記と同義であり、そしてｐ及びｑは、１〜５の整数である）である。
【００２４】 酸形態である式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸
化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウムなどとの、製薬学的に許
容し得る塩を形成する。塩基である式（Ｉ）のこれらの化合物は、無機酸類、例
えばヒドロハロ酸類、例えば塩酸及び臭素化水素酸、硫酸、硝酸並びにリン酸、
有機酸類、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、サルチル
酸クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸との、製薬学的に許
容し得る塩を形成する。
【００２５】 ここで示される式は、それらの絶対立体化学でのそれぞれの化合物を示すが、
本発明は、画かれた立体異性体のみでけでなく、相当するラセミ体及びジアステ
レオ異性体の混合物を含むと考えることができる。１（Ｓ）化合物は、好適な生
成物であるか、又はＲ若しくはＳの用語法から独立して、他の用語で、式（Ｉ）
の化合物のＲ4は、紙面の「下」であることを意味する。更に、Ｘで表されるス
ペーサ基が、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−でのように、オレフィン性二重結合を含む
とき、これは、（Ｅ）又は（Ｚ）立体配置、好適には（Ｅ）立体配置を有するこ
とができる。
【００２６】 式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が、低級アルキル、特にイソブチル、又は低
級シクロアルキル−低級アルキル、特にシクロブチルメチル若しくはシクロペン
チルメチルを表すそれらである。Ｒ2は、好適にはα−アミノカルボン酸又はα
−ヒドロキシカルボン酸から誘導されるアシル基、あるいは式Ｈｅｔ（ＣＨ2)m
ＣＯの基（特に、ｍは、０又は１を表す）を表す。Ｒ3は、好適には低級アルキ
ル、特にイソブチル、ハロ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル
、アリール−低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表す。Ｒ4は、好適
には式Ｘ−アリールの基、特に式−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ（ここで、Ｐｈは
、非置換フェニルを表す）の基を表す。
【００２７】 特に好適な式（Ｉ）の化合物は、 （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバ
レロヒドラジド、 （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド、 （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド、 （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（４−ピペリジニ
ル）カルボニル〕バレロヒドラジド及び製薬学的に許容し得るそれらの塩である
。
【００２８】 式（Ｉ）の別の好適な化合物は、 ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４
−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド又は製薬学的に許容し得るその塩
である。
【００２９】 本発明により提供される方法により、前に定義されたヒドラジン誘導体は、一
般式（II）：
【００３０】
【化５】
【００３１】 （式中、 Ｒ1及びＲ4は、前記と同義であり、 Ｒ7は、保護基を表し、 Ｒ20は、前記のＲ2と同義であるが、但しアシル基の場合には、アミノ、ヒド
ロキシ又はチオール基（Ｒ2において特定されているように、低級アルキル化、
アシル化、スルホニル化又はアミド化されていない場合に）は、場合により保護
され、そして側鎖に存在するいかなる官能基も、場合により保護され、そしてＲ 30 は、前述のＲ3と同義であるが、但し存在するいかなるアミノ若しくはヒドロ
キシ基は、場合により保護されている）で示される化合物から、Ｒ7で示される
保護基及び必要ならば、Ｒ20及び／又はＲ30に存在するいかなる保護基（類）を
も開裂し、次いで所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る
その塩に変換することにより製造される。
【００３２】 式（II）の化合物でＲ7で表される保護基は、いかなる慣用の保護基であるこ
ともでき、好適にはテトラヒドロピラニル、ベンジル、４−メトキシベンジル又
はトリ（低級アルキル）シリル、特にtert−ブチルジメチルシリルであることが
できる。同様に、Ｒ20で存在するいかなる保護基も、慣用の保護基であることが
でき、そのような基の例は、Ｒ2の官能基と関連して先に議論されている。
【００３３】 式（II）の化合物から、Ｒ7により表される保護基の開裂は、それ自体既知の
方法により実施される。例えば、テトラヒドロピラニル基は、酸、例えばジオキ
サン中の塩酸又は低級アルカノール、例えばメタノール中のスルホン酸、例えば
低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸との処理により開裂することができる。ベンジル基の
開裂は、触媒、例えばパラジウムの存在下、かつ低級アルカノール、例えばメタ
ノール中での水素化分解により実施することができる。トリ（低級アルキル）シ
リル保護基は、それぞれの保護された化合物を水又は低ｐＨに付すことにより開
裂することができる。
【００３４】 Ｒ20及び／又はＲ30に存在するいかなる保護基も、それぞれの保護基を開裂す
るためのそれ自体既知の方法により開裂することができる。したがって、例えば
、tert−ブトキシカルボニル基は、酸と処理することにより開裂することができ
、そして９−フルオレニルメトキシカルボニル基は、ピペリジンとの処理により
開裂することができる。フタロイルの開裂は、ヒドラジンヒドラートとの処理に
より実施することができる。
【００３５】 Ｒ20中のアミノ、ヒドロキシ若しくはチオール基が保護され及び／又はＲ30中
のアミノ若しくはヒドロキシ基が保護されているとき、次いで保護基の選択にし
たがい、保護基の開裂は、Ｒ7で表される保護の開裂の前、同じ又は後で実施す
ることができる。更に、保護された官能基を含む式（Ｉ）の化合物の製造を所望
するとき、そのとき、保護基及び開裂条件は、Ｒ7により表される保護基及びＲ2 0 及び／又はＲ30中の保護基が開裂するあいだ、側鎖中の保護基が残るようなに
選択されるだろう。
【００３６】 得られた化合物の製薬学的に許容し得る塩への転換は、既知の方法で、適当な
酸又は塩基と処理することにより実施される。
【００３７】 前述の方法で出発物質として用いられる式（II）の化合物は、新規であり、本
発明の更なる目的である。それらは、後述の反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ（こ
こで、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ20及びＲ30は、前記と同義であり、tＢは、tert−ブチ
ルを表し、Ｍｅは、メチルを表し、そしてＭは、アルカリ金属、特にナトリムを
表す）に説明された種々のルートにより調製することができる。
【００３８】
【化６】
【００３９】 反応スキームＡを考慮すると、第一の工程において、式（III）の化合物を、
ヒドラジン又は式（IV）の置換ヒドラジンと縮合させて、式（Ｖ）のヒドラジド
を得る。この縮合は、そのようなカップリングのためにそれ自体既知のカップリ
ング試薬、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド及びＮ−メチルモルホリンの存在下に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを用いてのペプチドカップリング反応の既知条件下に実施される。
【００４０】 式（Ｖ）のヒドラジドを、第二工程で、トリフルオロ酢酸無水物と反応させて
、式（VI）の化合物を得る。この反応は、既知の方法、例えば反応条件下で不活
性である有機溶媒中、かつ有機塩基の存在下、約０℃〜ほぼ室温で実施される。
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンは、適切な溶媒であり、トリ（低級
アルキル）アミン類、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンなどは、適切な溶媒である。塩基が反応条件下で液体であるとき、それ
は、過剰で用いられてよく、この場合、それは塩基と溶媒の両方として働く。
【００４１】 次の工程において、式（VI）の化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により
脱保護されて、式（VII）のカルボン酸を与える。脱保護は、それ自体既知の方
法、例えば反応条件下で不活性である有機溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素類
、例えばジクロロメタン中、ほぼ室温で実施される。
【００４２】 続く工程において、式（VII）のカルボン酸と式（VIII）のＯ−保護ヒドロキ
シルアミンの縮合は、式（IX）の化合物を与える。この縮合は、ペプチドカップ
リング反応のためのそれ自体既知の方法、例えば１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、かつ反応条件下で不活性で
ある有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で実施される。
【００４３】 次の工程において、トリフルオロアセチル保護基は、式（IX）の化合物から、
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムでの処理により開
裂され、式（Ｘ）の化合物を与える。この処理は、好都合には、式（IX）の化合
物を低級アルカノール類、例えばメタノール、エタノールなどに溶解し、水性ア
ルカリ金属炭酸塩水溶液を加え、混合物を開裂が完了するまでほぼ室温に維持す
ることにより実施される。
【００４４】 続いて、式（Ｘ）の化合物は、アシル化される。アシル化は、それ自体既知の
方法で実施することができる。例えば、式（Ｘ）の化合物は、式Ｒ20ＯＨ（XI）
（ここで、Ｒ20は、前記と同義である）の酸と、カップリング試薬、例えば１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、
反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約０℃〜
ほぼ室温で、反応させることができる。式（XI）の酸は、相当する酸フルオリド
又は酸クロリドに転換することができ、その場合、反応は、好都合には反応条件
下で不活性である有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン
中、かつ塩基、例えばトリ（低級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に、ほぼ室温で実施される
。更に、式（Ｘ）の化合物は、式（XI）（ここで、Ｒ20は、式Ｈｅｔ（ＣＨ2)m
ＣＯ（ここで、Ｈｅｔ及びｍは、前記と同義である）を表す）の酸で、慣用の方
法、例えば反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン中、かつ塩基、例えばトリ（低級アルキル）アミン、例えば
トリエチルアミンの存在下に、低温、例えば約０〜１０℃でアシル化することが
できる。
【００４５】 最後に、アシル化された生成物が保護されたアシル基Ｒ20を含むとき、保護さ
れる基（類）は、前述と類似に開裂することができる。また、アシル化生成物中
のＲ30が保護されたアミノ基又は保護されたヒドロキシ基を含むとき、そのとき
、それぞれの保護基は、前述のように開裂することができる。
【００４６】 反応スキームＡに用いた式（III）の化合物は、現在まで知られていない化合
物又は既知化合物の類似化合物であるので、以下の実施例に記載されたようにか
、又はそれと類似に製造することができる。反応スキームＡで用いた、式（IV）
、（VIII）及び（XI）の化合物は、同様に、既知化合物であるか、又は既知化合
物の類似化合物である。
【００４７】 式（III）の化合物は、公開された特許出願、EP-497192-A、EP-574758-A、EP-
684240-Aに開示された方法により、及びBeckett et al, Synlett 1993, 137 and
Pratt et al, Synlett 1998, 531に記載された方法を用いて製造することがで
きる。式（IV）の化合物は、商業的供給者から得ることができるか又はZwierzak
, Synthsis 1987, 485の方法により製造される。式（VIII）の化合物は、商業的
供給者から得ることができるか又はTeodozyl et al, Rocz. Chem 1976, 50(2),3
67(CAN 85:62908)の方法により製造される。式（XI）の化合物は、商業的供給者
から得ることができるか又は以下の方法を適用して製造される：WO-98/43968-A1
; EP-314060-A2, DE 1,9503,827-A; Pestic. Chem., Pro. Int. Congr. Pestic.
Chem., 2nd(1972), 5,209; US Patent 4,4684,483-A; J.Ned.Chem., 1971, 14,
990; Chem. Lett., 1974, 8, 859; Bioorg. Med., Chem., 1994, 2, 305 and Bi
oorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1717.
【００４８】
【化７】
【００４９】 反応スキームＢを考慮すると、それぞれの工程、すなわち式（Ｖ）の化合物の
式（XII）の化合物へのアシル化、後者のＴＦＡでの脱保護及び得られた式（XII
I）の化合物の、式（VIII）のＯ−保護ヒドロキシアミンとの縮合は、反応スキ
ームＡでの相当する工程、すなわち式（Ｘ）の化合物のアシル化、式（VI）の化
合物の脱保護及び式（VIII）のＯ−保護ヒドロキシアミンとの縮合と関連しての
前記と類似の方法で実施される。式（XIII）の化合物の式（VIII）のＯ−保護ヒ
ドロキシアミンとの縮合からの生成物が、保護されたアシル基Ｒ20及び／又はＲ 30 の保護基を含むとき、保護基（類）は、前記と類似の方法で開裂することがで
きる。
【００５０】 所望ならば、反応スキームで生成するある種の化合物は、互いに取り換えられ
てよい。したがって、例えば、式（Ｖ）（ここで、Ｒ4は、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2
を表す）の化合物を、アリール又はヘテロアリールヨージドと、Ｐｄ（ＯＡｃ)2 及びトリ（低級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミンの存在下に、反応さ
せて式（Ｖ）（Ｒ4は、−（ＣＨ2)3−（アリール又はヘテロアリール）を表す）
の相当する化合物を得ることができる。再度、例えば式（XII）（Ｒ4は、フタロ
イミド−低級アルキルを表す）の化合物を、ヒドラジンヒドラートと、好都合に
は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば低級アルカノール、例えばメタノ
ール若しくはエタノール中で、処理し、次いで得られた生成物、式（XII）（Ｒ4 は、アミノ−低級アルキルを表す）の相当する化合物を得ることができる。アミ
ノ基を、続いて慣用の方法で置換し、所望の基Ｒ4、例えば適当な（ヘテロ）芳
香族カルボン酸又はその反応性誘導体、例えば相当するカルボン酸ハライドとの
反応により、所望の基Ｒ4を生成させることができる。
【００５１】
【化８】
【００５２】 反応スキームＣを考慮すると、第一工程は、式（III）のカルボン酸の式（XIV
）の相当するメチルエステルへの変換を含む。これは、既知の方法、例えば第三
有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン及び縮合剤、例えば１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下でのメタノールと
の反応により実施される。
【００５３】 反応スキームＣの次の二つの工程、すなわちＴＦＡでの式（XIV）の化合物の
脱保護、及び得られた式（XV）の酸と式（VIII）のＯ−保護ヒドロキシルアミン
との縮合は、式（VI）の化合物の脱保護及び式（VII）の化合物の式（VIII）の
Ｏ−保護ヒドロキシルアミンとの縮合と関連して、反応スキームＡで述べたと類
似に実施される。
【００５４】 次の工程において、得られた式（XVI）の化合物は、トリエチルアルミニウム
及びヒドラジン又は式（IV）の置換されたヒドラジンとの反応により式（Ｘ）の
化合物へ変換される。この反応は、適切には反応条件下で不活性である有機溶媒
、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、ほぼ室温〜約６０℃の
温度で実施される。
【００５５】 続いて、式（Ｘ）の化合物は、アシル化され、アシル生成物が保護されたアシ
ル基Ｒ20及び／又はＲ30中に保護基を含むとき、保護基（類）は、場合により開
裂される。このアシル化及び場合による脱保護は、反応スキームＡと関連して記
載したと類似に実施される。
【００５６】
【化９】
【００５７】 反応スキームＤの第一工程において、式（XVII）のカルボン酸を、好都合には
オキサリルクロリドを用いて活性化し、次いで式（XVIII）の置換ヒドラジンと
反応させ、式（XIX）の化合物を得る。この反応は、好都合には塩基、例えば第
三有機アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、反応条件下で不活性である有
機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、約０℃で実施さ
れる。
【００５８】 式（II）の所望の所望の出発物質は、次いで式（XIX）の化合物をトリメチル
アルミニウム及び式（VIII）のＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、続いて
場合により反応生成物中に存在するいかなる保護されたアシル基の脱保護により
得られる。好都合には、反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、ほぼ室温〜約６０℃で実施するこ
とができ、脱保護も、前記と類似に実施することができる。
【００５９】 反応スキームＤで用いられる式（XVII）のカルボン酸及び式（XVIII）の置換
ヒドラジンは、既知化合物であるか、又は既知化合物と類似の方法で製造するこ
とができる既知化合物の類似物である。
【００６０】 前述したように、本発明で提供されるヒドラジン化合物は、哺乳動物の細胞か
らＴＮＦ−αの放出を阻害する。これは、後述するビトロ試験方法（vitro test
procedure）により示すことができる。
【００６１】 ＴＨＰ１細胞は、抗菌剤と１０％ウシ胚血清で補われたＲＰＭＩ１６４０培地
中で培養し、遠心分離で収穫し、２０mMＨＥＰＥＳ緩衝液で補われた上記の培地
中に５×１０5細胞／mlまでに希釈した。この細胞懸濁物のアリコート（２００m
l）を、９６ウエルの培養プレートに分け、試験化合物を添加する前、３７℃で
０．５時間インキュベートした。後者を、１０-9〜１０-5Mの最終濃度で試験化
合物を提供するために、リン酸塩緩衝された生理食塩水／１０％ＤＭＳＯ溶液で
希釈して１．２mMの貯蔵濃度までジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、
ここで、それぞれの濃度で、二重に試験した。細胞を試験化合物と共に３７℃で
０．５時間インキュベートし、次いでＬＰＳ（bacterial lipopolysaccharide）
を、１mg／mlの濃度で加え３７℃で３時間、５％炭酸ガスを含む雰囲気中、９５
％相対湿度でインキュベーションを続けた。２６０gで１０分間遠心分離した後
、それぞれの上澄みのアリコートを移し、ＴＮＦ−αの量をＥＬＳＡ（R & D Sy
stems Europe Ltd., Abingdon, England）により評価した。ＬＰＳ−誘導ＴＮＦ
−α放出の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ50）の濃度を用量−応
答曲線から計算した。
【００６２】 式（Ｉ）の代表的化合物での前記の試験で得られた結果を、以下の表にまとめ
た。
【００６３】
【表１】
【００６４】 化合物 Ａ＝（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジド、 Ｂ＝（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−（２（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、 Ｃ＝（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、 Ｄ＝（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（４−ピペリジ
ニル）カルボニル〕バレロヒドラジド
【００６５】 本発明により提供されるヒドラジン誘導体（すなわち、式（Ｉ）の化合物及び
それらの製薬学的に許容し得る塩）は、例えば製薬学的組成物の形態で医薬とし
て用いることができる。製薬学的組成物は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、
糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁物の
形態で投与することができる。しかしながら、それらは、直腸的に、例えば座薬
の形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態で投与することもできる。
【００６６】 製薬学的組成物を製造するために、ヒドラジン誘導体は、治療的に不活性な、
無機又は有機担体と処方することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠
、及びハードゼラチンカプセルのための担体として用いることができる。ソフト
ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半
−固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性成分の性質に従い、
ソフトゼラチンカプセルの場合には一般に担体を必要としない。溶液及びシラッ
プの製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖
、グルコースなどである。注射溶液の製造のための適切な担体は、例えば水、ア
ルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然及び硬化油、ワッ
クス、脂肪、半−液体ポリオールなどは、座薬の製造のための適切な担体である
。
【００６７】 製薬学的組成物は、また、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤
、風味剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。そ
れらは、また他の治療的活性物質を含むことができる。
【００６８】 前記のヒドラジド誘導体及び治療的に許容し得る担体を含む医薬及びそのよう
な医薬の製造のための方法は、また本発明の目的である。この方法は、式（Ｉ）
の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩を、治療的に不活性な担体材料及び所
望ならば１種以上の追加の治療的活性物質と共に、ガレノ投与形態することを含
む。
【００６９】 本発明の別の目的は、治療、特に炎症性及び自己免疫疾患（例えば、リウマチ
様関節炎及び炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬）、変形性関節炎、呼吸性疾
患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患（例え
ば、充血性心不全）、熱、出血及び敗血症の治療での、本発明により提供される
ヒドラジン誘導体の使用である。用量は、広い範囲で変えることができ、もちろ
ん、それぞれの特定の場合にそれぞれの必要により調節されるであろう。一般に
、成人への投与の場合、上限は、それが好都合であるときには超えてもよいが、
約１〜２０mg／Kg、好適には、約３〜５mg／Kgの一日用量が適切であるべきであ
る。一日用量は、単一用量又は分割用量として投与することができる。
【００７０】 以下の実施例は本発明を例示している。
【００７１】実施例１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｄ−プロリル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド 塩酸塩 ８mlのジオキサン中の０．６５６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ
−プロリル）−４−メチルバレロヒドラジドを、ジオキサン中の４mlの４M塩酸
により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、ジエチルエーテルにて希釈
した。固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥させて０．３６７gの
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｄ−プロリル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド 塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【００７２】 ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：２０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを５分間、５分から２０分までにて６０
％の溶媒Ｂに増大する勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１５．５８５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【００７３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリル）
−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製した。
【００７４】 （ｉ） ２リットルの乾燥テトラヒドロフラン中の２５３．３gの４−tert−ブ
チル水素２（Ｒ）−イソブチルスクシネートの溶液を窒素下で攪拌しつつ−７０
℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の１．２リットルのリチウムジイソプロピ
ルアミドの２M溶液を滴下添加し、該混合物を−７０℃にて３０分間攪拌した。
次いで、２リットルの乾燥テトラヒドロフラン中の２８２gのシンナミルブロマ
イド溶液を滴下添加し、該混合物を徐々に室温になるよう放置した。一夜攪拌後
、テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び２M塩酸溶液の間で分
配させた。酢酸エチル層を更なる部分の２M塩酸溶液、水及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せてゴム様固体を得、これを２リットルのヘキサンに懸濁した。生成物を濾過に
より取り出した（回収１：７７．３g）。ヘキサン溶液を１０９gのシクロヘキシ
ルアミンにより処理し、該混合物を室温にて１時間、及び４℃にて１６時間静置
した。形成された固体を濾過により集め、２．５リットルのメチルtertブチルエ
ーテル及び１．５リットルの２M塩酸に溶解して清澄溶液を得た。分離した有機
層を見ず及び飽和塩化ナトリウム溶液にて２回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させた。溶媒蒸発後、１８９．８gの固体を得た（回収２）。二つ
の回収分を合わせ、乾燥させて２６７．１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
（tert―ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉
草酸を淡乳白色固体の形態で得た。
【００７５】 （ii） パート（ｉ）において得た（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert―ブ
トキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸を２．
５リットルの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、該溶液を攪拌しつつ−７８℃に
冷却し、テトラヒドロフラン中の８６０mlの２Mのリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液を２時間で滴下添加した。−７８℃にて０．５時間攪拌後、３３０mlのメ
タノールを滴下添加した。該混合物を徐々に室温となるように放置し、次いで一
夜攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び２M塩酸溶
液の間で分配させた。酢酸エチル相を２部の塩酸溶液、２部の水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液にて順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥させた。蒸発後
に、Ｅ−２−〔１−（tert―ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチル吉草酸の１（Ｓ），２（Ｒ）及び１（Ｒ），２（Ｒ）異性体混
合物を含むオレンジ色の油状物を得た。上記エピマー化工程を３回反復し、１（
Ｓ），２（Ｒ）異性体が実質的に富有化された混合物を得た。該粗生成物を２５
００mlのヘキサンに溶解し、溶液を８９mlのtertブチルアミンにより処理した。
４℃にて静置した後、沈殿した塩を濾別し、乾燥させた。２１０．３gの淡乳白
色固体を得、これを上記方法により遊離酸に変換して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（tert―ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチル吉草酸を黄色固体の形態で得た。
【００７６】 （iii） １２リットルのジメチルホルムアミド中の４．０５kgの（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert―ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチル吉草酸溶液を４℃に冷却し、１．９kgのヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物及び２．４６６kgの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩により処理し、４℃にて２時間攪拌した。３．８９
５kgのイソブチルヒドラジンジトシレート塩、次いで２．３６リットルのＮ−メ
チルモルホリンを添加した。該混合物を４℃にて２時間、及び室温にて５０時間
攪拌し、１２リットルの２M塩酸及び１２リットルのメチルtertブチルエーテル
により希釈し、有機層を分離した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
び水により洗浄し、次いで蒸発させて暗乳白色固体を得た。ヘキサンからの再結
晶は、２．４７kgの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert―ブトキシカルボニ
ル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジドを、乳白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+
【００７７】 （iv） ４００mlのジクロロメタン中の４０．０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（tert―ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド及び１１．２mlのピリジンの溶液を窒
素雰囲気下で攪拌した。１６．３mlの無水トリフルオロ酢酸を添加し、混合物を
室温にて１０分間攪拌し、次いで蒸発させた。酢酸エチル中の残渣を５％炭酸水
素ナトリウム溶液、水、２M塩酸水溶液及び水にて洗浄した。酢酸エチル相を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を蒸発させて５５．０gの（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert―ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレロ
ヒドラジドを暗オレンジ色ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７８】 （ｖ） パート（iv）にて得た組成のtertブチルエステルを、ジクロロメタン中
のトリフルオロ酢酸の４０％溶液に溶解し、該溶液を室温にて２．５時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、痕跡量のトリフルオロ酢酸をトルエン（２×３０ml）の添
加及び蒸発により除去した。残渣をヘキサンと共に破砕して３９．１gの（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２
′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレロヒドラジ
ドを灰白色固体の形態で得た。
【００７９】 （vi） パート（ｖ）にて調製されたカルボン酸を、９０mlのジメチルホルムア
ミドに溶解し、該溶液を０℃に冷却し、５０．０gのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミン及び１８．０gの１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩にて順次処理した
。該混合物を室温となるまで静置し、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢
酸エチル及び水の間で分配させた。酢酸エチル相を中性となるまで水にて洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をヘキサンと
共に破砕して３７．６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレロヒド
ラジドを白色固体の形態で得た。
【００８０】 （vii） パート（vi）にて得た（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒ
ドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレ
ロヒドラジドを、２００mlのメタノールに溶解し、該溶液を５０mlの水中の１８
．７gの炭酸カリウム溶液により、室温にて１６時間処理した。メタノールの蒸
発による除去は、固体を与え、これを水にて洗浄し、固体水酸化ナトリウムによ
り真空下で乾燥させ、２８．２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で
得た。
【００８１】 ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．４６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【００８２】 （viii） ８mlのジクロロメタン中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの
溶液を、窒素雰囲気下、室温にて０．２５mlのピリジン及び４mlのジクロロメタ
ン中の０．４２７gのＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン酸フッ化物
溶液により処理した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し、蒸発させた。残渣を
酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させた。酢酸エチル層
を水、５％クエン酸溶液及び水にて順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムに
て乾燥させた。溶媒を蒸発させて、０．６９６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−Ｄ−プロリル）−４−メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得
た。 ＭＳ：６５７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８３】実施例２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｌ−プロリル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド 塩酸塩 ８mlのジオキサン中の０．６５６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ
−プロリル）−４−メチルバレロヒドラジドを、ジオキサン中の４mlの４M塩酸
により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、ジエチルエーテルにて希釈
した。固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥させて０．３３７gの
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｌ−プロリル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド 塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【００８４】 ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：２０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを５分間、５分から２０分までにて６０
％の溶媒Ｂに増大する勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１５．４４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【００８５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル）
−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製した。
【００８６】 実施例１パート（vii）に記述された方法と同様な方法にて、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジド及びＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン酸フッ化物から出発
して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−４−メチルバレロ
ヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６５７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８７】実施例３ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｄ−リシル）−４−メチルバレロ
ヒドラジド塩酸塩 実施例１に記述した方法と同様な方法により、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｎα，Ｎε−ジ−tert−ブ
トキシカルボニル−Ｄ−リシル）−４−メチルバレロヒドラジドから出発して、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｄ−リシル）−４−メチルバレロ
ヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【００８８】 ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：９．９５５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【００８９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（Ｎα，Ｎε−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ
−リシル）−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【００９０】 実施例１パート（vii）に記述された方法と同様な方法にて、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジド及びＮα，Ｎε−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−リジン酸フッ化
物から出発して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−２′−（Ｎα，Ｎε−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−リシル
）−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：７８８（Ｍ＋Ｈ）+
【００９１】実施例４ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｌ−リシル）−４−メチルバレロ
ヒドラジド塩酸塩 実施例１に記述した方法と同様な方法により、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｎα，Ｎε−ジ−tert−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−リシル）−４−メチルバレロヒドラジドから出発して、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｌ−リシル）−４−メチルバレロ
ヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【００９２】 ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：９．７０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／
０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【００９３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（Ｎα，Ｎε−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ
−リシル）−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【００９４】 実施例１パート（vii）に記述された方法と同様な方法にて、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジド及びＮα，Ｎε−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン酸フッ化
物から出発して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−２′−（Ｎα，Ｎε−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−リシル
）−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：７８８（Ｍ＋Ｈ）+
【００９５】実施例５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）
−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ５mlのメタノール中の０．３８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テト
ラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）−４
−メチルバレロヒドラジド溶液を、０．１４４gのｐ−トルエンスルホン酸にて
処理した。該混合物を室温にて３．５時間攪拌し、蒸発させて固体を得た。これ
をジエチルエーテルと共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．３８gの（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチ
ルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【００９６】 ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．９７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【００９７】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチルバ
レロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【００９８】 （ｉ） ４mlのジクロロメタン中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶
液を、窒素下、室温にて０．１１９gのピリジン及び３mlのジクロロメタン中の
Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セ
リン酸フッ化物の溶液により処理した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し、酢
酸エチルにより希釈した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩
化ナトリウム溶液により洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた
。溶媒を蒸発させて０．８８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒ
ドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチルバレロヒドラジドを白
色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：８２５（Ｍ＋Ｈ）+
【００９９】 （ii） ８mlのジクロロメタン及び２mlのピペリジンの混合物中の０．８６gの
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′
−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ
−セリル）−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、室温にて３時間攪拌した。
該溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルにて処理した。エーテル溶液を濾過
し、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を溶出に使用するシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーは、更に蒸発の後に０．３９gの（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバ
モイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｏ−te
rt−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で与
えた。 ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１００】実施例６ （Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シクロペンチル）カルボニル〕−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ３mlのメタノール中の０．３５gの（Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シク
ロペンチル）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、０．１４gのｐ−トルエン
スルホン酸にて処理した。該混合物を室温にて１．７時間攪拌し、蒸発させて泡
状物を得た。この泡状物をジエチルエーテルと共に破砕し、濾過し、乾燥させて
０．３２gの（Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シクロペンチル）カルボニル
〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスル
ホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１０１】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．９３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１０２】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シクロペンチル
）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【０１０３】 （ｉ） ３mlのジクロロメタン中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶
液を、窒素下、室温にて０．１１９gのピリジン及び３mlのジクロロメタン中の
０．４２gのＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−シクロロイシ
ンから調製された酸塩化物の溶液により処理した。該混合物を室温にて１６時間
攪拌し、酢酸エチルにより希釈した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水
及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにより
乾燥させた。溶媒を蒸発させて泡状物を得、これをジエチルエーテル／ヘキサン
から再結晶して０．７１gの（Ｅ）−２′−〔（１−（９−フルオレニルメチル
オキシカルボニルアミノ）−１−シクロペンチル）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：７９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０４】 （ii） ６．４mlのジクロロメタン及び１．６mlのピペリジンの混合物中の０．
６９gの（Ｅ）−２′−〔（１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルア
ミノ）−１−シクロペンチル）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テト
ラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、室温に
て１時間攪拌した。該溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルにて処理した。
エーテル溶液を濾過し、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン（１：３３）
を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、更に蒸発の後に０．
３６gの（Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シクロペンチル）カルボニル〕−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバ
レロヒドラジドを白色泡状物の形態で与えた。 ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０５】実施例７ （Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シクロプロピル）カルボニル〕−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例６に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−（９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル）−シクロロイシンに代えて、１−〔Ｎ−（９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル）アミノ〕−シクロプロパンカルボン酸を使用し
て、（Ｅ）−２′−〔（１−アミノ−１−シクロプロピル）カルボニル〕−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩
を白色固体として得た。
【０１０６】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１０７】実施例８ （Ｅ）−２′−（β−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジド塩酸塩 ジオキサン中の４M塩化水素５ml中の０．４７gの（Ｅ）−２′−（Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−β−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を室温にて２時間
攪拌し、ジエチルエーテルにて希釈した。固体を濾別し、ジエチルエーテルにて
洗浄し、乾燥させて０．２９gの（Ｅ）−２′−（β−アラニル）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２
′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１０８】 ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１０９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β
−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−４−メチルバレロヒドラジドは次のように調製された。
【０１１０】 ５mlのジメチルホルムアミド中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶
液を、０℃に冷却し、０．３８３gのＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラ
ニン及び０．３８３gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩により処理した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し、酢酸エ
チルにより希釈した。溶液を水、５％クエン酸溶液及び水により順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、更に蒸発
の後に０．４８gの（Ｅ）−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラ
ニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−
メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で与えた。 ＭＳ：６３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】実施例９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２（Ｒ）−ピペリ
ジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｒ−ピペコリ
ン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（
２（Ｒ）−ピペリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形
態で得た。
【０１１２】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１１３】実施例１０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２（Ｓ）−ピペリ
ジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｓ−ピペコリ
ン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（
２（Ｓ）−ピペリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形
態で得た。
【０１１４】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．８２５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１１５】実施例１１ （Ｅ）−２′−（２−アセトアミドアセチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジド １０mlのメタノール中の０．４３６gの（Ｅ）−２′−（２−アセトアミドア
セチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオ
キシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドを、０．０４４gのｐ−トルエンスルホン酸により処
理した。混合物を室温にて１．５時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエー
テルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．３３３gの（Ｅ）−２′−（２−ア
セトアミドアセチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを白色固体の形態で得た。
【０１１６】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１１７】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（２−アセトアミドアセチル）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモ
イル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロ
ヒドラジドは次のように調製された。
【０１１８】 ４mlのジメチルホルムアミド中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶
液を、０℃に冷却し、０．３５１gのＮ−アセチルグリシン及び６９０Mgの１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理
した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し、蒸発させた。酢酸エチル中の残渣を
５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルと共に破砕し、濾別し
て０．４３６gの（Ｅ）−２′−（２−アセトアミドアセチル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１９】実施例１２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ウレイドアセチ
ル）バレロヒドラジド ジオキサン中の４M塩化水素５ml中に溶解された０．５１gの（Ｅ）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル
〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（
２−ウレイドアセチル）バレロヒドラジドの溶液を室温にて２時間攪拌し、ジエ
チルエーテルにて希釈した。固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥
させて０．３６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（
２−ウレイドアセチル）バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１２０】 ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１２１】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ウレイドアセチル）バレロヒド
ラジドは、実施例１１と同様な方法においてＮ−アセチル−グリシンに代えてヒ
ダントイン酸を用いて調製された。
【０１２２】実施例１３ （Ｅ）−２′−（２−ヒドロキシアセチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−
メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、ヒドロキシ酢酸を使用して、（Ｅ）−２′−（２−ヒドロキシアセ
チル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体と
して得た。
【０１２３】 ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１２４】実施例１４ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（４−ピリジル）カ
ルボニル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、４−ピリジンカルボン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチル−２′−〔（４−ピリジル）カルボニル〕バレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩を灰白色固体として得た。
【０１２５】 ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．９１５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１２６】実施例１５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（３−ピリジル）カ
ルボニル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、３−ピリジンカルボン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチル−２′−〔（３−ピリジル）カルボニル〕バレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として得た。
【０１２７】 ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．００分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１２８】実施例１６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−ピロリル）カ
ルボニル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ５mlのメタノール中の０．２２５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−ピロリル）カル
ボニル〕バレロヒドラジドの溶液を、０．０９５gのｐ−トルエンスルホン酸に
より処理した。混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をヘキサンと
共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．２２０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブ
チル−４−メチル−２′−〔（２−ピロリル）カルボニル〕バレロヒドラジドｐ
−トルエンスルホン酸を白色固体の形態で得た。
【０１２９】 ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１３０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−ピロリル）カルボニル〕バレ
ロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１３１】 ５mlのジクロロメタン中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔
（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、
窒素下、０℃にて０．２８mlのトリエチルアミン及び３mlのジクロロメタン中の
０．１６６gの２−ピロールカルボン酸から調製された酸塩化物の溶液により処
理した。該混合物を０℃にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶
解した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにより乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させて固体を得た。この固体の、ジクロロメタン／メタノール（
５０：１）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー、ならびに引
続く蒸発及びジエチルエーテルとの破砕は、０．２２５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（
２−ピロリル）カルボニル〕バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３２】実施例１７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−（２（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド ８mlのメタノール中の０．７１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テト
ラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−（２（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．０７１gのｐ−トルエンスルホ
ン酸により処理した。混合物を室温にて１時間攪拌し、蒸発させて泡状物を得た
。この泡状物をジエチルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．４２５
gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−（２（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０１３３】 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：２０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から３５分までの間に増大する
５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml
。保持時間：１８．３４分及び１８．６４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ
；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥ
Ｐ ３００Ａ。 ＨＰＬＣ：水中の２２．５％ＣＨ3ＣＮを使用する溶離；流速毎分１ml。保持時
間：２７．２分及び２９．５分。カラムタイプ：Ｓｙmmｅｔｒｙ Ｃ18 ５μ。
【０１３４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−（２（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチル−４−メ
チルバレロヒドラジドは以下のように調製された。
【０１３５】 （ｉ） １６mlのジクロロメタン中の０．９１８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを
、窒素下、０℃にて、０．５５７mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタ
ン中の０．３９６gアセチル−ＲＳ−乳酸から調製された酸無水物の溶液により
処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、ジクロロメタンにて希釈した。該
溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて泡状
物を得た。この泡状物のヘキサンとの破砕は、１．１１３gの（Ｅ）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル
〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２（ＲＳ）−アセトキシプロピオ
ニル）−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で与
えた。 ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】 （ii） ８mlのメタノール及び４mlの水の混合物中の１．１１gの（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモ
イル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２（ＲＳ）−アセトキシプロ
ピオニル）−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを、０．５２４g
の炭酸カリウムにより処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、水にて希釈
し、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル溶液を水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥させ、蒸発させて泡状物を得た。この泡状物のジエチルエー
テルとの破砕は、０．７１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−（２（ＲＳ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドを白色固体として与えた。 ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３７】実施例１８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−セリル）バレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ２mlのメタノール中の０．１７５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−セリル）バレロヒ
ドラジドの溶液を、０．０７３gのｐ−トルエンスルホン酸により処理した。混
合物を室温にて３時間攪拌し、蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルと共に
破砕し、濾別し、乾燥させて０．１６０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−４−メチル−２′−（Ｄ−セリル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸
塩を白色固体の形態で得た。
【０１３８】 ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１３９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−セリル）バレロヒドラジドは、
以下のように調製された。
【０１４０】 （ｉ） １０mlのジクロロメタン中の０．６２４gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、窒素下、室温にて０．１５
８gのピリジン及び５mlのジクロロメタン中の０．７８gのＮ−（９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリンフッ化物溶液にて
処理した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し、酢酸エチルにより希釈した。該
溶液を、２M塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム
溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１
．０７gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチル
バレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：７８２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】 （ii） ５mlのジクロロメタン中の１．０５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert
−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、窒素下、室温
にて５mlのトリフルオロ酢酸により処理した。該混合物を室温にて２．５時間攪
拌し、蒸発させた。最終的な痕跡量のトリフルオロ酢酸を、３回の１０ml部のト
ルエンの添加及び蒸発により除去した。ジエチルエーテルにおいて残渣をヘキサ
ンにより処理し、０．７８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フル
オレニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル〕−４−メ
チルバレロヒドラジドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】 （iii） パート（ii）において調製したカルボン酸を、３mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、０℃に冷却し、０．６８gのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシアミン及び０．２５gの１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により順次処理した。該混
合物を室温になるまで放置し、一夜攪拌し、次いで酢酸エチルにて希釈した。該
溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸溶液及び飽和塩化ナト
リウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて泡
状物を得た。ジクロロメタン中において残渣をヘキサンにより処理し、０．４９
gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニル
オキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−セリル〕−４
−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：７６９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４３】 （iv） ５mlのジクロロメタン及び１mlのピペリジンの混合物中の０．４８gの
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′
−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−セリル〕−４−メ
チルバレロヒドラジドを、室温にて１．７５時間攪拌した。該溶液を蒸発させて
固体を得た。メタノール／ジクロロメタン（１：１２）と溶出に使用するシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー及び引続く蒸発は、０．１８gの（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−
（Ｄ−セリル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４４】実施例１９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｌ−セリル）バレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−（９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリンフッ化物に代えて
、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
セリンフッ化物を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−
２′−（Ｌ−セリル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体と
して得た。
【０１４５】 ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．２７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１４６】実施例２０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブ
チル−４−メチルバレロヒドラジド ２０mlのメタノール中の２．１２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．２１２gのｐ−トルエンスルホ
ン酸により処理した。混合物を室温にて０．５時間攪拌し、蒸発させて白色泡状
物を得た。この泡状物を酢酸エチル中において５％炭酸水素ナトリウム溶液、及
び水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、小容量となるまで蒸
発させた。分離した固体を冷酢酸エチルにて洗浄して、１．５８４gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０１４７】 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：水中の２２．５％ＣＨ3ＣＮを使用する溶離；流速毎分１ml。保持時
間：２７．１分。カラムタイプ：Ｓｙmmｅｔｒｙ Ｃ18 ５μ。
【０１４８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１４９】 （ｉ） １２mlのジメチルホルムアミド中の２．３１８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジドを、窒素下、０℃にて、１．４７gのアセチル−Ｒ−乳酸及び２．２３gの１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処
理した。該混合物を室温にて３時間攪拌し、蒸発させた。酢酸エチル中の残渣を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥させ、蒸発させて泡状物を得た。ジエチルエーテル中のこの泡状物をヘキサ
ンにより処理し、２．７８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−（２（Ｒ）−アセトキシプロピオニル）−２′−イソブチル−４−
メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】 （ii） ２０mlのメタノール及び１０mlの水の混合物中の２．７７gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２（Ｒ）−アセトキシプ
ロピオニル）−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを、１．３５g
の炭酸カリウムにより処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、水にて希釈
し、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル相を水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにより乾燥させ、蒸発させて泡状物を得た。この泡状物のジエチルエーテ
ルとの破砕は、２．１２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ
−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソブチル−４−メ
チルバレロヒドラジドを白色固体として与えた。 ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】実施例２１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（３−アゼチジニル
）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチジ
ン−３−カルボン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ル−２′−〔（３−アゼチジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色
固体として得た。
【０１５２】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０４３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１５３】実施例２２ （Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン
を使用して、（Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として得た。
【０１５４】 ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１５５】実施例２３ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ２０mlのメタノール中の０．７５０gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバ
モイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジドを、０．３００gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理し
た。該混合物を室温にて３時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと
共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．８５８gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスル
ホン酸塩を白色固体として与えた。
【０１５６】 ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１５７】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは
、以下のように調製された。
【０１５８】 （ｉ） 実施例１、パート（iv）及び（ｖ）に記述した方法と同様な方法におい
て、但し無水トリフルオロ酢酸に代えてＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−Ｄ−アラニン酸塩化物を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カ
ルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロ
ヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。
【０１５９】 （ii） ３mlのジメチルホルムアミド中の１．８５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−
メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．６０gのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミン及び０．５４gの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理した。該混
合物を室温にて一夜攪拌し、酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水にて洗浄した。次いで酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン／ジエチルエーテ
ル（２：１）と共に破砕し、１．６７gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態
で得た。 ＭＳ：７５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６０】 （iii） ２０mlのジクロロメタン及び５mlのピペリジンの混合物中の１．６７g
の（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオ
キシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２
′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メ
チルバレロヒドラジドの溶液を、室温にて２時間攪拌した。該溶液を蒸発させ、
残渣をヘキサン／ジエチルエーテル（２：１）と共に破砕した。残渣をメタノー
ル／ジクロロメタン（５：９５）を溶出に使用するシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７５gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−
アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニル
オキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６１】実施例２４ （Ｅ）−２′−（２−アミノアセチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 １０mlのメタノール中の０．３５５gの（Ｅ）−２′−（２−アミノアセチル
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）
カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジドを、０．１４４gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により
処理した。該混合物を室温にて３時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエー
テルと共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．３５０gの（Ｅ）−２′−（２−ア
ミノアセチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−
トルエンスルホン酸塩を白色固体として与えた。
【０１６２】 ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１６３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（２−アミノアセチル）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジドは、以下のように調製された。
【０１６４】 （ｉ） 実施例２３、パート（ｉ）及び（ii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但しＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸塩化
物に代えて、（Ｎ−フタロイル）−グリシン三塩化物を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラ
ジドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６５】 （ii） ８mlのエタノール及び４mlのテトラヒドロフランの混合物中の０．５３
４gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−２′−〔（Ｎ−フタロイル）−２−アミノアセチル〕−４−メチルバレロヒド
ラジドを、５．５mlのヒドラジン水和物により処理した。該混合物を室温にて２
時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水及び食塩水にて洗浄した
。次いで酢酸エチル相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣を
ヘキサンと共に破砕し、０．３５５gの（Ｅ）−２′−（２−アミノアセチル）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジド白色固体の形態で得た。
【０１６６】実施例２５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｌ−ロイシル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド塩酸塩 ０．２８８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）−４−メ
チルバレロヒドラジドを、ジオキサン中の３mlの４M塩酸により処理した。該混
合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルと共に
破砕し、次いで濾別し、乾燥させて０．１５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−２′−（Ｌ−ロイシル）−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンス
ルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１６７】 ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．５０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１６８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）
−４−メチルバレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１６９】 実施例１に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド及び
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン酸フッ化物から出発し、（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｎ−
tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）−４−メチルバレロヒドラジドを、
白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６７３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７０】実施例２６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（Ｄ−ロイシル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド塩酸塩 実施例２５に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン酸フッ化物に代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
Ｄ−ロイシン酸フッ化物を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′
−（Ｌ−ロイシル）−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として得た
。
【０１７１】 ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する２０％の溶媒Ｂから９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａ
を用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１７２】実施例２７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｌ−ア
ラニル）バレロヒドラジド塩酸塩 ３mlのジオキサン中の０．６００gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル）バレロヒドラジドを、ジオキサン中の１
mlの４M塩酸により処理した。該混合物を室温にて２．５時間攪拌し、次いで５
０mlのジエチルエーテルにより希釈した。濾過により０．２１５gの（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル）バ
レロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１７３】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１７４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニル）バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１７５】 １０mlのテトラヒドロフラン中の０．２３３gのＮ−メチル−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−アラニンの溶液を−１０℃に冷却し、０．１４０mlのＮ−
エチルモルホリン及び０．１４３mlのイソブチルクロロホルメートにより処理し
た。該混合物を−１０℃にて更に１０分間攪拌し、次いで０．４５９gの（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドにより処理した。該混合物を０℃まで加温し、攪拌を４５分間
継続した。次いで該混合物を酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水により順次洗浄した。硫酸マグネシウム
による乾燥及び蒸発は、０．６０８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で与
えた。 ＭＳ：６４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７６】実施例２８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｄ−ア
ラニル）バレロヒドラジド塩酸塩 実施例２７に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−メチル−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−Ｄ−アラニンを使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
４−メチル−２′−（Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル）バレロヒドラジド塩酸塩を白
色固体として得た。
【０１７７】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１７８】実施例２９ （Ｅ）−２′−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジド １０mlのエタノール中の０．６００gの（Ｅ）−２′−（Ｎ−アセチル−Ｌ−
アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニル
オキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジドを、０．０６gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物
により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルと共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．１３８gの（Ｅ）−２′−（
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロ
ヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０１７９】 ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．８２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１８０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバ
モイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１８１】 １０mlのテトラヒドロフラン中の０．１４４gのＮ−アセチル−Ｌ−アラニン
の溶液を−１０℃に冷却し、０．１４０mlのＮ−エチルモルホリン及び０．１４
３mlのイソブチルクロロホルメートにより処理した。該混合物を−１０℃にて更
に１０分間攪拌し、次いで０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドにより処理し
た。該混合物を０℃まで加温し、攪拌を１．５時間継続した。次いで該混合物を
酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
及び食塩水により順次洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥及び蒸発は、０．
６０１gの（Ｅ）−２′−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを
白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８２】実施例３０ （Ｅ）−２′−（Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジド 実施例２９に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−Ｌ−ア
ラニンに代えてＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを使用し、（Ｅ）−２′−（Ｎ−ア
セチル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。
【０１８３】 ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．８４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１８４】実施例３１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（ＲＳ）−ウレイ
ドプロピオニル）バレロヒドラジド ５mlのメタノール中の０．２３２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（ＲＳ）−ウレイド
プロピオニル）バレロヒドラジドの溶液を、０．０３gのｐ−トルエンスルホン
酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残
渣をジエチルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．１６８gの（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（ＲＳ）−ウレイドプロ
ピオニル）バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１８５】 ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１８６】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（ＲＳ）−ウレイドプロピオニル
）バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１８７】 ５mlのジメチルホルムアミド中の０．１４５gのＮ−カルバミル−ＤＬ−アラ
ニンの溶液を、０．１４０mlのＮ−エチルモルホリン及び０．４５９gの（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドにより処理した。次いで該混合物を０．１５gの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール及び０．２１１gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理した。該混合物を室温にて一夜攪
拌を継続し、次いで混合物を酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥させ、蒸発させて、０．５７０gの白色泡状物を得、これを酢酸エ
チルを溶出に使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して、０．２３２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（ＲＳ）−ウレイドプロピオ
ニル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８８】実施例３２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（ジメチルアミ
ノ）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 １０mlのメタノール中の０．５９０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（ジメチルアミ
ノ）アセチル〕バレロヒドラジドの溶液を、０．２１０gのｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。
残渣をジエチルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．４７８gの（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（ジメチルアミノ）
アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０１８９】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．７４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１９０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（ジメチルアミノ）アセチル〕
バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０１９１】 １０mlのジメチルホルムアミド中の０．１５５gのＮ，Ｎ−ジメチルグリシン
の溶液を、０．１６７mlのＮ−エチルモリホリン、０．２１６gの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール及び０．３０７gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により順次処理した。攪拌を室温にて１時間
継続し、次いで０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを添加した。攪拌を一夜
継続し、次いで該混合物を酢酸エチルにより希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水により順次洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発させ
て０．５９１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（ジメチルアミノ）アセチル〕バレロヒ
ドラジドを白色結晶の形態で得た。 ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９２】実施例３３ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド ２０mlのメタノール中の０．８２０gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（ベンジルオキシ）カルバモ
イル〕−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドの溶液を、０．２４０gの５％炭素上パラジウムの存在下で１．５時間水素添
加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル
と共に破砕し、０．４８０gの２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジドを無色ガラス状の形態で得た。
【０１９３】 ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０１９４】 出発物質として使用した２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（ベンジルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、以下のよ
うに調製された。
【０１９５】 （ｉ） 実施例１、パート（iii）に記述した方法と同様な方法において、２（
Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−
４−メチル吉草酸、及びイソブチルヒドラジンジトシレートから出発して、２（
Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを清澄油状物の形態で得た。
【０１９６】 （ii） ２５mlのジクロロメタン中の１．５gの２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ter
t−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メ
チルバレロヒドラジド溶液を、０．４５４gの４−エチルモルホリン及び０．８
８０gのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン酸フッ化物により処理し
、次いで該混合物を室温にて一夜攪拌した。該混合物を水、２M塩酸水溶液、水
、食塩水により順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒の蒸
発は残渣を与え、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を溶出に使用するシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２９g
の２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブ
チル−４−メチルバレロヒドラジドを清澄油状物の形態で得た。 ＭＳ：６２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９７】 （iii） ５mlのジクロロメタン中の１．２６gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ド溶液を、５mlのトリフルオロ酢酸にて処理し、該混合物を室温にて２時間攪拌
した。溶媒を蒸発させて、１．３０gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（カルボキシ）−４−フェニルブ
チル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色泡状物の形態
で得た。 ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９８】 （iv） ５mlのジメチルホルムアミド中の１．１５gの２′−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（カルボキシ）−
４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド溶液を
窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次いで該混合物を１．２５gのＯ−ベンジルヒ
ドロキシルアミン及び０．４６７gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理し、一夜で室温まで昇温させた。該混
合物を水にて希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。次いで酢酸エチル層を２M
塩化水素水溶液、水及び食塩水により洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾
燥させ、溶媒を蒸発させて、０．８２０gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（ベンジルオキシ）カルバ
モイル〕−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジドを白色泡状物の形態で得た。
【０１９９】実施例３４ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル
）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 ２５mlのメタノール中の０．５６０gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（ベンジルオキシ）カルバモ
イル〕−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶
液を、０．１５０gの５％炭素上パラジウムの存在下で２時間水素添加した。触
媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に破砕
し、０．４８０gの２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを白色固体の形態で得た。次いで、この固体を２mlのジオキサンの溶解し、該
溶液をジオキサン中の０．５mlの４M塩化水素により処理した。混合物を室温に
て１５分間攪拌し、次いでジエチルエーテルにより希釈した。濾過及び乾燥は、
０．１８８gの２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩
酸塩を白色固体の形態で与えた。
【０２００】 ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２０１】 出発物質として使用した２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（ベンジルオキシ）カルバモイル〕−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、以下のように調
製された。
【０２０２】 実施例３３，パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法において、但
し２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチ
ル〕−４−メチル吉草酸に代えて２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸を使用し、２′−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（ベンジル
オキシ）カルバモイル〕−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジドを無色ガラスの形態で得た。 ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０３】実施例３５ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジド 実施例３３に記述した方法と同様な方法において、但しパート（ii）の２（Ｒ
）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２
′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドに代えて２（Ｒ）−〔４−シクロ
ヘキシル−１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）ブチル〕−２′−イソブ
チル−４−メチルバレロヒドラジドを使用し、２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ
）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕
−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０２０４】 ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２０５】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（te
rt−ブトキシカルボニル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒド
ラジドは、以下のように調製された。
【０２０６】 ３０mlの酢酸中の０．９００gの２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシ
カルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジド〔実施例３３、パート（ｉ）に記述されるように調製〕を、０．３００
gの酸化白金（ＩＶ）の存在下で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し
、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）を溶出に使用す
るシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３
７０gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカル
ボニル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを無色油状
物として得た。 ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０７】実施例３６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−フェニルアラニ
ル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ３mlのメタノール中の０．２８８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−フェニルアラニル
）バレロヒドラジドを、０．０９９gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により
処理した。該混合物を室温にて３時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエー
テル、次いでヘキサンと共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．２３２gの（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−フェニルアラニル）バ
レロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡黄色固体として与えた。
【０２０８】 ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．０１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２０９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−フェニルアラニル）バレロヒド
ラジドは、以下のように調製された。
【０２１０】 （ｉ） １０mlのジクロロメタン中の１．０１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを、０．２２mlのピリジン及び１．０４
gのＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ化物に
より処理した。該混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル中に取った。酢酸エチル相を２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を蒸
発させて、１．９５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカル
ボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレ
ロヒドラジドを淡黄色油状物の形態で得た。 ＭＳ：７８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１１】 （ii） 実施例１、パート（ｖ）−（vi）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル〕−４−メチルバレロヒドラジド
から出発し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：７４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１２】 （iii） 実施例２３、パート（iii）に記述した方法と同様な方法において、（
Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ
）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−
〔Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル〕−４
−メチルバレロヒドラジドから出発し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−フェニルアラニル
）バレロヒドラジド淡ピンク色固体として得た。 ＭＳ：６０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１３】実施例３７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリジ
ニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ５mlのメタノール中の０．３６３gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリジニ
ル）アセチル〕バレロヒドラジドを、０．１３３gのｐ−トルエンスルホン酸一
水和物により処理した。該混合物を室温にて４時間攪拌し、蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテルと共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．３１７gの（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリジニル）アセ
チル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として与えた。
【０２１４】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．２４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２１５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリジニル）アセチル
〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０２１６】 ２０mlのジメチルホルムアミド中の０．３０９gの２−（１−ピロリジニル）
酢酸臭化水素酸塩溶液を、０．３２４mlのＮ−エチルモルホリン、０．２１２g
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び０．３０１gの１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により順次処理した。攪拌を
室温にて１時間継続し、次いで０．４５０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを添加し
た。攪拌を室温にて一夜継続し、次いで溶媒を蒸発させて酢酸エチルに置き換え
た。酢酸エチル相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。蒸発及び残渣のジエチルエーテルとの破砕
は、０．３６３gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリジニル）アセチル〕バレ
ロヒドラジドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１７】 実施例３８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−モルホリノアセ
チル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−モルホリノ酢酸臭化水素酸塩を使用し、（
Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−モルホリノアセチ
ル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として与えた。
【０２１８】 ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２１９】実施例３９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（２−メトキシアセチル）−４−メ
チルバレロヒドラジド ２mlのジオキサン中の０．５４３gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（２−メトキシアセチル）−４−メチ
ルバレロヒドラジドを、ジオキサン中の１mlの４M塩酸により処理した。該混合
物を室温にて１．５時間攪拌し、次いで８０mlのジエチルエーテルにより希釈し
た。濾過により０．２４５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（２
−メトキシアセチル）−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０２２０】 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２２１】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−（２−メトキシアセチル）−４−メチルバレロヒド
ラジドは、以下のように調製された。
【０２２２】 １０mlのジメチルホルムアミド中の０．１８０gのジメチルホルムアミド溶液
を、０．２５４mlのＮ−エチルモルホリン、０．２７０gの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール及び０．３８４gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩により順次処理した。攪拌を室温にて１時間継続し
、次いで０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２
（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを添加した。攪拌を室温にて一
夜継続し、次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチルにより置換した。酢酸エチル層を
５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水により洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。蒸発及びジエチルエーテルとの破砕は
、０．５４３gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−２′−（２−メトキシアセチル）−４−メチルバレロヒドラジドを
白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２３】実施例４０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（メチルアミノ
）アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例３９に記述した方法と同様な方法において、但しメトキシ酢酸に代えて
、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシンを使用し、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（メチルアミノ）アセチル〕
バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２２４】 ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２２５】実施例４１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−ピリジル）カ
ルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、ピコリン酸を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−ピリジル）カルボニル〕バレロヒドラ
ジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２２６】 ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．３８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２２７】実施例４２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（３（ＲＳ）−ピペ
リジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸を
使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（３（ＲＳ
）−ピペリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与え
た。
【０２２８】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２２９】実施例４３ （Ｅ）−２′−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−フロイル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、テトラヒドロ−２（ＲＳ）−フランカルボン酸
を使用し、（Ｅ）−２′−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−フロイル）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体として与えた。
【０２３０】 ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．３９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２３１】実施例４４ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（４−ピペリジニル
）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルイソニペコイン
酸を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（４−
ピペリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２３２】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２３３】実施例４５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｌ−バリル）バレロ
ヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリンを
使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｌ−バリル
）バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２３４】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２３５】実施例４６ （Ｅ）−２′−（Ｄ−α−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−
メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミ
ノ酪酸を使用し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−α−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２３６】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．８９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２３７】 実施例４７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（５−オキソ−２（
Ｓ）−ピロリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｌ−ピログルタミン酸を使用し、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリ
ジニル）カルボニル〕バレロヒドラジドを白色固体として与えた。
【０２３８】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２３９】 実施例４８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（５−オキソ−２（
Ｒ）−ピロリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｄ−ピログルタミン酸を使用し、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（５−オキソ−２（Ｒ）−ピロリ
ジニル）カルボニル〕バレロヒドラジドを白色固体として与えた。
【０２４０】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２４１】 実施例４９ （Ｅ）−２′−（ＤＬ−β−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β−アミノ酪
酸を使用し、（Ｅ）−２′−（ＤＬ−β−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２４２】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２４３】 実施例５０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ピペリジノアセ
チル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸に代えて、２−ピペリジノ酢酸臭化水素酸塩を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ピペリジノアセチル）バレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸を白色固体として与えた。
【０２４４】 ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．６２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２４５】実施例５１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−ノルバリル）バ
レロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ノルバリ
ンを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−ノ
ルバリル）バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２４６】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．３０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２４７】実施例５２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−バリル）バレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−（９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリン酸フッ化物に代えて
、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−バリン酸フッ化物を
使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（Ｄ−バリル
）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として与えた。
【０２４８】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２４９】 実施例５３ （Ｅ）−２′−（３−アミノ−２（ＲＳ）−メチルプロピオニル）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２
′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−アミノ−
２（ＲＳ）−メチルプロピオン酸を使用し、（Ｅ）−２′−（３−アミノ−２（
ＲＳ）−メチルプロピオニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロ
ヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２５０】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７５分及び１０．８７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ
３００Ａ。
【０２５１】 実施例５４ （Ｅ）−２′−〔２−（ジエチルアミノ）アセチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸に代えて、２−（ジエチルアミノ）酢酸臭化水素酸塩を使用し、（Ｅ）
−２′−〔２−（ジエチルアミノ）アセチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸を白色固体として与えた。
【０２５２】 ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９９％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．６５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２５３】実施例５５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（メチルチオ）
アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、（メチルチオ）酢酸を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（メチルチオ）アセチル〕バレ
ロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２５４】 ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．０９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２５５】実施例５６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−２′−イソブ
チル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチルグリシン
に代えて、２−（１−イミダゾリル）酢酸を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔
２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸を白色固体として与えた。
【０２５６】 ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．９９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２５７】実施例５７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピペラジ
ニル）アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、２−（ピペラジニル）酢酸を使用し、（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピペラジニル）ア
セチル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体として与えた。
【０２５８】 ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２５９】実施例５８ （Ｅ）−２′−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチルグリシン
に代えて、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）酢酸を使用し、
（Ｅ）−２′−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸を白色固体
として与えた。
【０２６０】 ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．３６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２６１】実施例５９ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（シクロプロピルメチル）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０８３gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（シクロプロピルメチル）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル
〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、
０．０６４gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（シクロプロピルメチ
ル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡ピン
ク色固体として与えた。
【０２６２】 ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３９２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２６３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（シクロプ
ロピルメチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレ
ロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０２６４】 （ｉ） ５０mlのヘキサン中の１１gのペンタフルオロフェノール及び４．１２g
の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの混合物を、室温にて５分間攪拌し
た。得られた固体を濾別し、ヘキサンにて洗浄し、乾燥させ、次いで５０mlのジ
メトキシエタン中の５．０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸の溶液に添
加した。該混合物を４℃にて一夜静置し、次いでジシクロヘキシル尿素を除去す
るために濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を５０mlのジクロロメタンに溶解し、
３mlのヒドラジン水和物を得られた溶液に添加した。該混合物を６時間攪拌し、
次いで５％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘ
キサン／酢酸エチル（４：１）と共に破砕し、得られた固体を濾別した。４．６
８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、灰白色固体の形態で
得た。 ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６５】 （ii） ５mlのジクロロメタン中の０．５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバ
レロヒドラジド、０．０９７gのシクロプロパンカルボキシアルデヒド、及び４
−トルエンスルホン酸結晶の混合物を、４オングストロームのモレキュラーシー
ブ上で２時間攪拌した。該混合物を濾過し、溶媒を５mlのメタノールと共に蒸発
させた。ブロモクレゾールグリーンの数個の結晶を添加して黄色溶液を得た。こ
れに０．０９２gのナトリウムシアノボロヒドリドを小分けに添加した。溶液の
黄色を、ジオキサン中の４M塩化水素溶液の周期的添加により維持した。メタノ
ールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分
配させた。酢酸エチル相を５％炭酸水素ナトリウムにて２回、次いで飽和塩化ナ
トリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶出に使用するシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．２５８gの（Ｅ）−２′
−（シクロプロピルメチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固
体の形態で得た。 ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６６】 （iii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法にお
いて、（Ｅ）−２′−（シクロプロピルメチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロ
ヒドラジド、及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラ
ニン酸フッ化物から出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（シク
ロプロピルメチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６７】実施例６０ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０９gの（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．０９６gの（Ｅ
）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒド
ラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡ピンク色固体として与えた。
【０２６８】 ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１９０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２６９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−ベンジル−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドは、
以下のように調製された。
【０２７０】 （ｉ） ２５mlのジメチルホルムアミド中の、３．４６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチル吉草酸、４．０gのＮ−メチルモルホリン、２．９５gのベンジルヒド
ラジン二塩酸塩及び１．７gの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の混合
物を、窒素下で攪拌しつつ０℃に冷却し、２．４gの１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドを添加した。該混合物を徐々に室温とし
、次いで一夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配させた。酢酸エチル相を水、５％クエ
ン酸溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムにより乾燥後、酢酸エチルを蒸発させて黄色ゴム状物を得た。ヘキサンか
らの結晶化は、１．８７gの（Ｅ）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバ
レロヒドラジドを白色固体として与えた。 ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７１】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びＮ−
（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ化物から出
発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得
た。 ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７２】実施例６１ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（３−メチル−
２−ブテニル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０７２gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−（３−メチル−２−ブテニル）バレロヒドラジドから出発
し、０．０５２gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２
′−（３−メチル−２−ブテニル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩
を灰白色固体として与えた。
【０２７３】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０５２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２７４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（３−メチル−２−ブテニル）
バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０２７５】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び３−メチルクロトンアル
デヒドから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（３−メチル−２−ブテニル）バレロ
ヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７６】実施例６２ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−オクチルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１５６gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−オクチルバレロヒドラジドから出発し、０．１３１gの（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−オクチルバレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡黄色固体として与えた。
【０２７７】 ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．２８３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２７８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−オクチルバレロヒドラジドは、
以下のように調製された。
【０２７９】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びオクチルアルデヒドから
出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−４−メチル−２′−オクチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得
た。 ＭＳ：５８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８０】実施例６３ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−〔（シクロヘキシル）メチル〕−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１８０gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−〔（シクロヘキシル）メチル〕−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモ
イル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発
し、０．１９６gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−〔（シクロヘキシ
ル）メチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩
を淡黄色固体として与えた。
【０２８１】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．９８７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２８２】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−〔（シクロ
ヘキシル）メチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０２８３】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びシクロヘキサンカルボキ
シアルデヒドから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−〔（シクロ
ヘキシル）メチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８４】実施例６４ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−ネオペンチルバ
レロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０６２gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−ネオペンチルバレロヒドラジドから出発し、０．０６５g
の（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−ネオペンチル
バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡黄色固体として与えた。
【０２８５】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２８６】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−ネオペンチルバレロヒドラジド
は、以下のように調製された。
【０２８７】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びトリメチルアセトアルデ
ヒドから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔
（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−ネオペンチルバレロヒドラジドをゴム状
物の形態で得た。 ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８８】実施例６５ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（３，３−ジメ
チルブチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１４８gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−（３，３−ジメチルブチル）バレロヒドラジドから出発し
、０．１６３gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′
−（３，３−ジメチルブチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡
ピンク色固体として与えた。
【０２８９】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．６５２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２９０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（３，３−ジメチルブチル）バ
レロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０２９１】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び３，３−ジメチルブチル
アルデヒドから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（３，３−ジメチルブチル）バレ
ロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９２】実施例６６ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−エチルブチル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２２４gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−エチルブチル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．
１６３gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−エチルブチル）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡ピンク色固体
として与えた。
【０２９３】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．７３５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２９４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−エチ
ルブチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニル
オキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒ
ドラジドは、以下のように調製された。
【０２９５】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び２−エチルブチルアルデ
ヒドから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−エチルブチル
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）
カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド
をゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９６】 実施例６７ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２−ジクロロエチル）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０７４gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２−ジクロロエチル）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し
、０．０５７gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２−ジクロロ
エチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡
ピンク色固体として与えた。
【０２９７】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１２７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０２９８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２−
ジクロロエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピ
ラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバ
レロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０２９９】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びジクロロアセトアルデヒ
ドから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２−ジクロロエ
チル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラ
ジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３００】実施例６８ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソプロピル−４−メチルバ
レロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０８２gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−２′−イソプロピル−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．０７２g
の（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソプロピル−４−メチル
バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡ピンク色固体として与えた。
【０３０１】 ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３３７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３０２】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソプロピル−４−メチルバレロヒドラジド
は、以下のように調製された。
【０３０３】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びアセトンから出発し、（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２
（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソプロピル−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０４】実施例６９ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メ
チルブチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１３２gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒドラジドから出発し
、０．１２１gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′
−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を灰
白色固体として与えた。
【０３０５】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．２３７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３０６】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バ
レロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０３０７】 （ｉ） ６mlの乾燥ピリジン中の０．５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（t
ert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレ
ロヒドラジド及び０．２８８gのｐ−トルエンスルホニルクロライドの混合物を
、室温にて２時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水の間
で分配させた。酢酸エチル層を水、１M塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液により順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテル
／ヘキサンから結晶化して、０．３７３gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（t
ert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２
′−（ｐ−トルエンスルホニル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０８】 （ii） ５mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の０．３２３gの（Ｅ）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−（ｐ−トルエンスルホニル）バレロヒドラジド、０．１１
１gのＳ（＋）−１−ブロモ−２−メチルブタン及び０．０５３gの無水炭酸カリ
ウムの混合物を、室温にて一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及
び水の間で分配させた。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エ
チル（５：１）を溶出に使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。０．１８７gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブト
キシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（
Ｓ）−メチルブチル）−２′−（ｐ−トルエンスルホニル）バレロヒドラジドを
ゴム状物の形態で得た。ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+。カラムの溶出継続は、反応
に使用した０．２１gのヒドラジドを与えた。
【０３０９】 （iii） ０．３２５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカル
ボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メ
チルブチル）−２′−（ｐ−トルエンスルホニル）バレロヒドラジド及び０．１
３５gのマグネシウム粉末の混合物を、超音波浴中に１．５時間置いた。メタノ
ールを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル及び硫酸水素カリウム溶液の間で分配
させた。エーテル層を硫酸水素カリウム溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水
及び飽和塩化ナトリウム溶液により順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶出に使用する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．１４６gの
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒド
ラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１０】 （iv） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロ
ヒドラジド及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシオキシカルボニル）−Ｄ−
アラニンフッ化物から出発して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒ
ドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒドラジドをゴ
ム状物の形態で得た。 ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１１】 実施例７０ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１８９gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−フェニルバレロヒドラジドから出発し、０．１９１gの（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロヒ
ドラジドを淡ピンク色固体として与えた。
【０３１２】 ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３２８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３１３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロヒドラジドは、
以下のように調製された。
【０３１４】 （ｉ） １５mlのジメチルホルムアミド中の、１．７５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチル吉草酸溶液を０℃に冷却し、０．５mlのＮ−メチルモルホリン、０．
８gの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．６gのフェニルヒドラジン及び１
．１gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩により順次処理した。該溶液を、室温まで加温されるように放置し、一夜攪拌
した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配させた。酢酸エチル相を水、５％クエン酸、水及び飽和塩化ナトリウム
溶液により順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残
渣を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）を溶出に使用するシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物を得、これをヘキサンから
結晶化させた後に、１．５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニル
ヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１５】 （ii） ４mlのジクロロメタン中の０．３５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
−２′−フェニルヒドラジド溶液を０℃に冷却し、０．９gのピリジンを添加し
た。４mlのジクロロメタン中の０．２４gのＮ−フタロイル−Ｄ−アラニン酸塩
化物の溶液を滴下添加し、該混合物を０℃にて２．５時間攪拌した。ジクロロメ
タンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸溶液、水、２部の５
％炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液にて順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３
：１）を溶出に使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、部分ラセミ化により１３％の２（Ｓ）−フタルイミドプロピル異性体を含
む０．３１６gの生成物を得た。この生成物の、４mlジクロロメタン及び２０ml
のヘキサン混合物からの再結晶は、３％の２−（Ｓ）−フタルイミドプロピル異
性体を含有する０．２１５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニル
−２′−（２（Ｒ）−フタルイミドプロピル）バレロヒドラジドを与えた。 ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１６】 （iii） 実施例１８、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法に
おいて、０．６３８gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカル
ボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニル−２′
−（２（Ｒ）−フタルイミドプロピル）バレロヒドラジドから、０．３６３gの
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェ
ニル−２′−（２（Ｒ）−フタルイミドプロピル）バレロヒドラジドを無色ガラ
ス状物の形態で得た。 ＭＳ：６８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１７】 （iv） ４mlのメタノール中の０．２２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔
（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニル−２′−（２（Ｒ）−フタルイ
ミドプロピル）バレロヒドラジドを、０．０４gのヒドラジン水和物により処理
した。該混合物を５．５時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を２mlのジ
クロロメタンに懸濁し、４℃にて一夜攪拌した。懸濁された固体を濾去し、濾液
を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）を溶出に使用する
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．１８９g
の（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ
−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル
〕−４−メチル−２′−フェニルバレロヒドラジドを無色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１８】実施例７１ （Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１０３gの
（Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−フェニルバレロヒドラジドから出発し、０．０６８gの（
Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩をピンク色固体として与えた。
【０３１９】 ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３３７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３２０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロヒドラジドは、
以下のように調製された。
【０３２１】 実施例７０、パート（ii）−（iv）に記述した方法と同様な方法において、（
Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルヒドラジド及びＮ−フタロイル−
Ｌ−アラニン酸塩化物から出発し、（Ｅ）−２′−（Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル
〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−フェニルバレロヒドラ
ジドを無色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２２】 実施例７２ （Ｅ）−２′−（Ｄ，Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（１−ナフ
チル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１３１gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ，Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチル−２′−（１−ナフチル）バレロヒドラジドから出発し、０．
１６５gの（Ｅ）−２′−（Ｄ，Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−
（１−ナフチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡ピンク色固体
として与えた。
【０３２３】 ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１２２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３２４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ，Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（１−ナフチル）バレロヒ
ドラジドは、以下のように調製された。
【０３２５】 （ｉ） 実施例７０、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル吉草酸及び１−ナフチルヒドラジンから出発し、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル−２′−（１−ナフチル）バレロヒドラジドを白色固
体の形態で得た。 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２６】 （ii） 実施例７０、パート（ii）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、但しパート（ii）の反応を４℃にて３日間進行させ、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４
−メチル−２′−（１−ナフチル）バレロヒドラジド及びＮ−フタロイル−Ｄ−
アラニン酸塩化物から出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ，Ｌ−アラニル）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル
〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（１−ナフチル）バレ
ロヒドラジドを淡乳白色泡状物の形態で得た。 アラニル基のラセミ化は、パート（ii）の間に起きた。
【０３２７】実施例７３ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩及び（Ｅ）−
２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ
）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩の混合物 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１gの（Ｅ
）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバ
モイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−
２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの１
：１混合物から出発し、０．０９gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−
（テトラヒドロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ
−トルエンスルホン酸塩及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラ
ヒドロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエ
ンスルホン酸塩の１：１混合物をピンク色固体として与えた。
【０３２８】 ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する２５％の溶媒Ｂから５５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａ
を用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：異性体１について８．５３５分、異性体２について９．２５２分。溶
媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。 カ
ラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３２９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒ
ドロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラ
ヒドロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（
ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４
−メチルバレロヒドラジドの混合物は、以下のように調製された。
【０３３０】 （ｉ） 実施例１、パート（ｉ）−（ii）及び実施例５９、パート（ｉ）に記述
した方法と同様な方法において、４−tert−ブチル水素２（ＲＳ）−イソブチル
スクシネート及びシンナミルブロマイドから出発し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メ
チルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの１
：１混合物を白色固体の形態で得た。 ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３１】 （ii） 実施例５９、パート（ii）−（iii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチルバレロヒドラジドの１：１混合物、ならびにテトラヒドロチオピラン
−４−オンから出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒド
ロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メ
チルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒ
ドロ−４−チオピラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチルバレロヒドラジドの１：１混合物を白色の形態で得た。 ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３２】実施例７４ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチ
ルプロピオノヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０７６gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−イソブチルプロピオノヒドラジドから出発し、０．
０７１gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロブチル−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチルプロピオノヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を淡ピンク色固体
の形態で与えた。
【０３３３】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．９８７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３３４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロブチル
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチルプロピオノヒ
ドラジドは、以下のように調製された。
【０３３５】 （ｉ） 実施例１、パート（ｉ）−（iii）に記述した方法と同様な方法におい
て、４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−（シクロブチルメチル）−スクシネート及
びシンナミルブロマイドから出発し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−
ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−３−シクロブチル−２
′−イソブチルプロピオノヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３６】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−３−シクロブチル−２′−イソブチルプロピオノヒドラ
ジド及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フ
ッ化物から出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロブチル−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモ
イル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチルプロピオノヒドラジ
ドを無色ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３７】実施例７５ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブ
チルプロピオノヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２０５gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチルプロピオノヒドラジドから出発し、０
．２２２gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソブチルプロピオノヒドラジドを淡ピンク色固体の形態で与えた。
【０３３８】 ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４１７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３３９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロペンチ
ル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）
カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチルプロピオノ
ヒドラジドは、以下のように調製された。
【０３４０】 （ｉ） 実施例１、パート（ｉ）−（iii）に記述した方法と同様な方法におい
て、４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−（シクロペンチルメチル）スクシネート及
びシンナミルブロマイドから出発し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−
ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−３−シクロペンチル−
２′−イソブチルプロピオノヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４１】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−３−シクロペンチル−２′−イソブチルプロピオノヒド
ラジド及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸
フッ化物から出発し、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−３−シクロペンチル−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチルプロピオノヒド
ラジドを無色ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４２】実施例７６ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−（３−ピリジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メ
チルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ３mlのメタノール中の（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−（
３−ピリジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジド溶液を、０．０１４gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。
該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に
破砕し、濾過し、乾燥させて０．０３０gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−（３−ピリジル）−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の
形態で与えた。
【０３４３】 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：８．４６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／
０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３４４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
（３−ピリジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒド
ラジドは、以下のようにして調製された。
【０３４５】 （ｉ） 実施例１、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、但し（
Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−メチル吉草酸に代えて、２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブ
トキシカルボニル）−３−ブテニル〕−メチル吉草酸を使用し、２（Ｒ）−〔１
（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−４−メチルバレロヒドラジドを黄色油状物の形態で得た。 ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４６】 （ii） １０mlのジメチルホルムアミド中の０．５００gの２（Ｒ）−〔１（Ｒ
Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジド溶液を、０．４６５gの３−ブロモピリジン、０．２
９７gのトリエチルアミン、０．０１７gの酢酸パラジウム（ＩＩ）及び０．０４
５gのトリ−（ｏ−トリル）ホスフィンにより処理した。該混合物を１００℃に
て２４時間加熱した。室温まで冷却後、該混合物を水により希釈し、酢酸エチル
により３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水及び食塩水により洗浄し
、次いで無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒の蒸発、及び残渣の酢酸
エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製は、０．０９０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブ
トキシカルボニル）−４−（３−ピリジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドを、黄色油状物の形態で与えた。 ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４７】 （iii） 実施例３３、パート（ii）−（iii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（
３−ピリジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジド及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フ
ッ化物から出発し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−（３
−ピリジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジ
ドトリフルオロ酢酸塩を白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４８】 （iv） 実施例２３、パート（ii）−（iii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−（３−ピリジル）
−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドトリフルオ
ロ酢酸塩から出発し、（Ｅ）−２′−Ｄ−アラニル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔
（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−（３−ピ
リジル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを
白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４９】実施例７７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸を
使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の
形態で得た。
【０３５０】 ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：９．７９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／
０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３５１】実施例７８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（４−メチル−ピペラジニル）酢酸を使用して、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として
得た。
【０３５２】 ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３５３】実施例７９ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．６１２gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′
−〔２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド
から出発し、０．６１gの２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（
１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０３５４】 ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／１０％Ｈ2Ｏ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＷＭＣ，Ｃ１８
５０×４．６mm。
【０３５５】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブ
チル〕−４−メチル−２′−〔２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ア
セチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０３５６】 （ｉ） 実施例３５に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチル吉草酸から、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）
−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸を黄色ゴム状物の形態で得た
。
【０３５７】 （ii） 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法
に置いて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１，２，４−
トリアゾール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸から２′−ベンジ
ル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１
，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色固体の
形態で得た。 ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５８】実施例８０ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）ブチル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−４−メ
チルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．５７９gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−〔２−（１
−イミダゾリル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．５
５４gの２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕
−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得
た。
【０３５９】 ＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／１０％Ｈ2Ｏ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＷＭＣ，Ｃ１８
５０×４．６mm。
【０３６０】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブ
チル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−４−メチルバレロヒド
ラジドは、以下のように調製された。
【０３６１】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法に置い
て、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えてイミダゾール−１−
酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−シ
クロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸から２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４
−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ
）カルバモイル〕ブチル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−４
−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６２】実施例８１ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．６１gの２
′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ
−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−〔２−（１，
２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕メチルバレロヒドラジドから出発
し、０．５５４gの２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１，２
，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスル
ホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０３６３】 ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．１２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／１０％Ｈ2Ｏ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＷＭＣ，Ｃ１８
５０×４．６mm。
【０３６４】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブ
チル〕−４−メチル−２′−〔２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ア
セチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０３６５】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１，２，
３−トリアゾール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸から２′−ベ
ンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（
ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−
（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色固
体の形態で得た。 ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６６】実施例８２ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２−ヒドロキシエチル）−
４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０３４gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−〔２−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）エチル〕−４−
メチルバレロヒドラジドから出発し、０．００９gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラ
ニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−（ヒドロキシエチル）−４−メチルバレロヒドラジドを
灰白色固体の形態で得た。
【０３６７】 ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：８．８０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3 ＣＮ／１０％Ｈ2Ｏ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＷＭＣ，Ｃ１８
５０×４．６mm。
【０３６８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔２−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジドは、以下のように調製された
。
【０３６９】 （ｉ） 実施例１、パート（iii）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕メチル吉草酸及び２−ヒドロキシエチルヒドラジンから出発し、（
Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルバレロヒドラジ
ドを黄色ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７０】 （ii） ３０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の１．４gの（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルヒドラジド、１．０８mlのtert−
ブチルクロロジフェニルシラン及び０．５９６gのイミダゾールの溶液を、窒素
下、室温にて３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び０．
５M塩酸水溶液の間で分配させた。酢酸エチル層を、０．５M塩酸水溶液、水、及
び飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ
た。酢酸エチルの蒸発後、２．３５gの（Ｅ）−２′−（２−tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色
ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：６４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７１】 （iii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、（Ｅ）−２′−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチルバレロヒドラジド及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル
）−Ｄ−アラニン酸フッ化物から出発して、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を
溶出に使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−２′−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルバレロヒドラジドを、白色泡状物の形態で得た。
【０３７２】 （iv） ３mlのテトラヒドロフラン中の、０．１３１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−Ｄ−アラニル〕−２′−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルバレ
ロヒドラジド、０．０５gの２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン及びｐ−トルエン
スルホン酸結晶の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、２部の５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
及び飽和塩化ナトリウム溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより
乾燥後、酢酸エチルを蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を溶出
に使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０
．１０４gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−２′−〔（テト
ラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジ
ドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：８４７（Ｍ＋Ｎａ）+
【０３７３】 （ｖ） 実施例１８、パート（iv）に記述した方法と同様な方法において、０．
１gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ−（９
−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−２′−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオ
キシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−２′−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状
物の形態で得た。 ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７４】実施例８３ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドｐ
−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．６８９gの
２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−２′−イソブ
チル−３−メチルブチロヒドラジドから出発し、０．７６８gの２′−（Ｄ−ア
ラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ルブチル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドｐ−トルエンスル
ホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０３７５】 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４９５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３７６】 出発物質として使用した２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−
〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニ
ルブチル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドは以下のようにし
て調製された。
【０３７７】 （ｉ） エタノール中の（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−３−メチル酪酸の溶液を、１０％
炭素上パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気中で水素の取込が終わるまで振とう
した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブト
キシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−３−メチル酪酸を、淡黄色油状物の
形態で得た。 ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７８】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブ
チル〕−３−メチル酪酸及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ
−アラニン酸フッ化物から出発して、２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１
（ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドをゴム
状物の形態で得た。 ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７９】実施例８４ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチ
ロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０８８gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドから出発し、０．０９０gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチ
ロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０３８０】 ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４６７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３８１】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドは
以下のようにして調製された。
【０３８２】 （ｉ） 実施例１、パート（ｉ）−（iii）に記述した方法と同様な方法におい
て、４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−イソプロピルスクシネート及びシンナミル
ブロマイドから出発して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−３−メチルブ
チロヒドラジドを、乳白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８３】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジド及びＮ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ化物から出発
して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒ
ドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−３−メチルブチロヒドラジドをゴム状物の形態で得
た。 ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８４】実施例８５ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０９３gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラ
ジドから出発し、０．１１gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを
白色固体の形態で得た。
【０３８５】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：５％の溶媒Ｂを５分間、次いで１５分間で増大する７０％の溶媒Ｂを
含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．９０７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３８６】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【０３８７】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン−４−オンから出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、淡黄色ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８８】実施例８６ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１１０gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドか
ら出発し、０．１１５gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエン
スルホン酸塩を黄褐色固体の形態で得た。
【０３８９】 ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７８５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３９０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【０３９１】 （ｉ） 実施例７０、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル吉草酸及び２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジ
ンから出発して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル
）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色固体の形態で得た。 ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９２】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチ
ルバレロヒドラジド及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−ア
ラニン酸フッ化物から出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９３】実施例８７ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−シアノエチル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０３８gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−シアノエチル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．
０３４gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−シアノエチル）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を灰白色固体の形
態で得た。
【０３９４】 ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：９．９５７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０３９５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−シア
ノエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニル
オキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒ
ドラジドは以下のようにして調製された。
【０３９６】 （ｉ） 実施例７０、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル吉草酸及び２−シアノエチルヒドラジンから出発して
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−（２−シアノエチル）−４−メチルバレロヒドラジ
ドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９７】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−（２−シアノエチル）−４−メチルバレロヒドラ
ジド及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ化
物から出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−（２−シアノエチル
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）
カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド
をゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９８】実施例８８ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１７gの（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．０３４g
の（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロヘキシル−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチ
ルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を灰白色固体の形態で得た。
【０３９９】 ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．２５７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４００】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロヘキ
シル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ
）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジ
ドは以下のようにして調製された。
【０４０１】 （ｉ） 実施例７０、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル吉草酸及びシクロヘキシルヒドラジンから出発して、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−シクロヘキシル−４−メチルバレロヒドラジドを白色
固体の形態で得た。
【０４０２】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−シクロヘキシル−４−メチルバレロヒドラジド及
びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ化物から
出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル
〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の
形態で得た。 ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４０３】実施例８９ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２−フェニル
エチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１４gの（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２
（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒドラジドから出発し、０．
１４８gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２
−フェニルエチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を乳白色固体の
形態で得た。
【０４０４】 ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．３５５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４０５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロ
ヒドラジドは以下のようにして調製された。
【０４０６】 （ｉ） 実施例７０、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル吉草酸及びフェネルジン硫酸塩から出発して、（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒドラジドを乳
白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４０７】 （ii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒド
ラジド及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ
化物から出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒドラ
ジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４０８】実施例９０ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル
）−２′−シクロペンチル−２（Ｓ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエン
スルホン酸塩の混合物 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０５８gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２′−（Ｄ
−アラニル）−２′−シクロペンチル−２（Ｓ）−〔１（Ｒ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジドの混合物から出発し、０．０４８gの（Ｅ）
−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２
′−シクロペンチル−２（Ｓ）−〔１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を単ピンク色固体の形態で得た。
【０４０９】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：２０分間で増大する２０％の溶媒Ｂから４０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａ
を用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：異性体１について６．６０７分及び異性体２について７．３９０分。
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。
カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４１０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロペン
チル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ
）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジ
ド及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２′−シクロペンチル−２（Ｓ）−〔
１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの混合物は以下の
ようにして調製された。
【０４１１】 実施例７３、パート（ii）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２（Ｓ）−〔１（Ｒ）−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロ
ヒドラジドの混合物ならびにシクロペンタノンから出発して、（Ｅ）−２′−（
Ｄ−アラニル）−２′−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒ
ドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２
′−シクロペンチル−２（Ｓ）−〔１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドの混合物を、無色ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４１２】実施例９１ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−プロピルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．１４８gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−プロピルバレロヒドラジド ｐ−トルエンスルホン酸塩か
ら出発し、０．１４６gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチ
ル−２′−プロピルバレロヒドラジド ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の
形態で得た。
【０４１３】 ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．２１８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４１４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−プロピルバレロヒドラジドは以
下のようにして調製された。
【０４１５】 実施例５９、パート（ii）及び（iii）に記述した方法と同様な方法において
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びプロピオンアルデヒドか
ら出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル−２′−プロピルバレロヒドラジドを、ゴム状物の形
態で得た。 ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４１６】実施例９２ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（５−ヒドロキシペンチル）
−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０４２gの
（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルバレロヒドラジドから出発し
、０．０５gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（５−ヒドロ
キシペンチル）−４−メチルバレロヒドラジド ｐ−トルエンスルホン酸塩をオ
レンジ色泡状物の形態で得た。
【０４１７】 ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：９．３１７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４１８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルバ
レロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【０４１９】 （ｉ） 実施例５９、パート（ii）に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び５−ヒドロキシペンタナールか
ら出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert
−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（５−ヒドロ
キシペンチル）−４−メチルバレロヒドラジドを、ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２０】 （ii） ５mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の０．４３９gの（Ｅ）−２′−（
Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチルバ
レロヒドラジド溶液を、０．３１mlのtert−ブチルクロロジフェニルシラン及び
０．１６９gのイミダゾールにより処理した。該混合物を室温にて３時間攪拌し
、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び１M塩酸の間で分配させ、酢酸エチ
ル層を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥
させ、蒸発させて０．６２９gの（Ｅ）−２′−（tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシペンチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（５−ヒドロキシペンチル）−４−メチ
ルバレロヒドラジドを、ゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：６８５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２１】 （iii） 実施例１８、パート（ｉ）−（iv）に記述した方法と同様な方法にお
いて、（Ｅ）−２′−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシペンチル）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジド、及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル）−Ｄ−アラニン酸フッ化物から出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−ア
ラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオ
キシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒド
ラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２２】実施例９３ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチルプロピル）−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０４gの（
Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２
（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルバレロヒド
ラジドから出発し、０．０４１gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルバレロヒド
ラジドを淡オレンジ色泡状物の形態で得た。
【０４２３】 ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：８．２１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3 ＣＮ／５％Ｈ2Ｏ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ
３００Ａ。
【０４２４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル）−４−メチルバレロヒドラジドは以下のようにして調製された。
【０４２５】 実施例９２、パート（ｉ）−（iii）に記述した方法と同様な方法において、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド、及び２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシプロピオンアルデヒドから出発して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）
カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルプロピル）−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得
た。 ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２６】実施例９４ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕
バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．３１１gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′
−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドから出発し、０．３３g
の２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル
〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を灰白色固体の形態で得た。
【０４２７】 ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで５分から１５分までの間に増大する
９０％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８８５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４２８】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブ
チル〕−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジ
ドは、以下のように調製された。
【０４２９】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて３−ピリ
ジル酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸及びベンジルヒドラジンから、２
′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ
−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′−
〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た
。 ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３０】実施例９５ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンス
ルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２８６gの
２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニル
エチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチ
ル〕バレロヒドラジドから出発し、０．２４gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシ
ル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−（２
−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）アセチル〕バレロヒドラジドを灰白色固体の形態で得た。
【０４３１】 ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．９７２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４３２】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−メチル−
２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４３３】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１，２，
４−トリアゾール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸及び２−フェ
ニルエチルヒドラジンから、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−メチル
−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３４】実施例９６ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（３−ピリジ
ル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．０９gの２
（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピ
ラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエ
チル）−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドから出発し
、０．１０３gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔
２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドを灰白色固体の形態で得た。
【０４３５】 ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．５３７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４３６】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチ
ル−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕
バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４３７】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて３−ピリ
ジル酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸及び２−フェニルエチルヒドラジ
ンから、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（
ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−メチル−２′−（２−フェ
ニルエチル）−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドを白
色固体の形態で得た。 ＭＳ：６３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３８】実施例９７ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−４−メチル
−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２８gの２
（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピ
ラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）アセチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒド
ラジドから出発し、０．２４gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−
（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）アセチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）バレロヒドラ
ジドを灰白色固体の形態で得た。
【０４３９】 ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．９７０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４４０】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−〔
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−４−メチル−２′−（２−
フェニルエチル）バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４４１】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１−イミ
ダゾール酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）
−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸及び２−フェニルエチルヒド
ラジンから、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）アセチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチ
ル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０４４２】実施例９８ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンス
ルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．３gの２（
Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−２′−（２−フェニルエチ
ル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕
バレロヒドラジドから出発し、０．２８７gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル
−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−２′−（２−
フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル
）アセチル〕バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０４４３】 ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．２７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４４４】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチ
ル−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４４５】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１，２，
３−トリアゾール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸及び２−フェ
ニルエチルヒドラジンから、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−メチル
−２′−（２−フェニルエチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４４６】実施例９９ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．３０５gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド
から出発し、０．２３４gの２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トル
エンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０４４７】 ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．２７８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＤＳ，Ｃ１８。
【０４４８】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕
−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ア
セチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４４９】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１，２，
３−トリアゾール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸及びベンジルヒドラ
ジンから、２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−
２′−〔２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：６０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５０】実施例１００ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２８５gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２
−（１Ｈ−１，２，4−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド
から出発し、０．３１gの２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０４５１】 ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．９６３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＤＳ，Ｃ１８。
【０４５２】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕
−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ア
セチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４５３】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて１，２，
４−トリアゾール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸及びベンジルヒドラ
ジンから、２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−
２′−〔２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：６０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５４】実施例１０１ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．３１７gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２
−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドから出発し、０．３１８gの２
′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェ
ニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を乳白色固体の形態で得た。
【０４５５】 ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離； 溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。
カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＤＳ，Ｃ１８。
【０４５６】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕
−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラジドは、
以下のように調製された。
【０４５７】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて３−ピリ
ジル酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸及びベンジルヒドラジンから、２′−ベ
ンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキ
シ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色泡状物の
形態で得た。 ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５８】実施例１０２ ２′−（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキ
シル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチルバレロヒド
ラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．３０３gの
２′−（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキ
シル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕ブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．１９１gの２′−
（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０４５９】 ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．３６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＤＳ，Ｃ１８。
【０４６０】 出発物質として使用した２′−（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２
（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピ
ラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドは、以下
のように調製された。
【０４６１】 （ｉ） 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法
において、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて４
−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−シクロヘキシルブチル〕−４−メチル吉草酸及
びベンジルヒドラジンから、２′−ベンジル−２′−（４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノブチリル）−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチ
ルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：７２１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６２】 （ii） メタノール中の２′−ベンジル−２′−（４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノブチリル）−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチルバ
レロヒドラジド溶液を、１０％炭素上パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気中で
３時間振とうした。触媒を濾去し、メタノールを蒸発させて、２′−（４−アミ
ノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−
〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４
−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６３】実施例１０３ ２′−（４−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル
）バレロヒドラジド ５mlのメタノール中の０．２６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジ
ルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリル）−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブ
チル）バレロヒドラジド溶液を、０．１gの１０％炭素上パラジウム触媒の存在
下で１時間水素添加した。触媒を濾去し、メタノールを蒸発させた。残渣をジエ
チルエーテルから再度蒸発に付し、次いでジエチルエーテル及びヘキサンの混合
物と共に破砕し、０．１０４gの２′−（４−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−
２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０４６４】 ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１９８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＤＳ，Ｃ１８。
【０４６５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチリル）−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレ
ロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４６６】 （ｉ） 実施例１、（iv）−（vii）に記述した方法と同様な方法において、パ
ート（vi）にてＯ−ベンジルヒドロキシアラニンを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラジドを淡黄色固体
の形態で得た。 ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６７】 （ii） 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−β−アラニンに代えて４−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸を使
用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレ
ロヒドラジドから（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイ
ル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（４−ベンジルオキシカルボニル
アミノブチリル）−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６９９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６８】実施例１０４ ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−
４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．２１２gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）−２′−〔２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドから、
０．１３gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ルブチル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）−２′−〔２−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白
色固体の形態で得た。
【０４６９】 ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．３９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４７０】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）
メチルブチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
アセチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４７１】 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−β−アラニンに代えて１，２，４−トリアゾール−１−酢酸を使用し、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラジ
ドから（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−
フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）−２
′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒ
ドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：６９９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７２】実施例１０５ ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−
２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−４−メチル−２′
−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．１６２gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−４−
メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラジドから、０．０６５g
の２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕
−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−４−メチル−２
′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０４７３】 ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．２７３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４７４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）アセチル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バ
レロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０４７５】 実施例８に記述した方法と同様な方法において、実施例８のＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−β−アラニンに代えてイミダゾール−１−酢酸を使用し、（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラジド
から（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセ
チル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）メチルブチル）バレロヒドラジドをゴム
状物の形態で得た。 ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７６】 実施例１０６ ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニルブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−
４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２５gの２
′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−２′−〔２−（１−イミダ
ゾリル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．２４６gの
２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニルブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−
４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を乳白色固体の形態で得
た。
【０４７７】 ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１０７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４７８】 出発物質として使用した２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラ
ヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕
−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジド
は、以下のように調製された。
【０４７９】 実施例１、（iii）−（vii）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えてイミダゾ
ール−１−酢酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル
）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸及びベンジルヒドラジンから、２
′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−２′−〔２−（１−イミダ
ゾール）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを得た。
【０４８０】実施例１０７ ２′−（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例５の最初の段落に記述した方法と同様な方法において、０．２３７gの
２′−（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブ
チル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．２１９gの２′−（４−
アミノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエン
スルホン酸塩を灰白色固体の形態で得た。
【０４８１】 ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６２３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４８２】 出発物質として使用した２′−（４−アミノブチリル）−２′−ベンジル−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバ
モイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドは、以下のよう
に調製された。
【０４８３】 実施例１、（iii）−（iv）及び実施例８に記述した方法と同様な方法におい
て、実施例８のＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えて４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ酪酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブ
トキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸及びベンジルヒ
ドラジンから、２′−ベンジル−２′−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニル
オキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド
を白色固体の形態で得た。 ＭＳ：７１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８４】 実施例１０２、パート（ii）に記述した方法と同様な方法において、２′−ベ
ンジル−２′−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリル）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕
−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから、２′−（４−アミ
ノブチリル）−２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２
（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチ
ルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８５】実施例１０８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（１−メチル−Ｌ−プ
ロリル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンを使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−（１−メチル−Ｌ−プロリル）バレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０４８６】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．９３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４８７】実施例１０９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−チエニル
）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（２−チエニル）酢酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−チエニル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。
【０４８８】 ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．００分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４８９】実施例１１０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（３−チエニル
）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（３−チエニル）酢酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−〔２−（３−チエニル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。
【０４９０】 ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．９１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４９１】実施例１１１ （Ｅ）−２′−（２−フロイル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−フラン酸を使用して、（Ｅ）−２′−（２−フロイル）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを灰白色固体の形態で得た
。
【０４９２】 ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．１１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４９３】実施例１１２ （Ｅ）−２′−（３−フロイル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、３−フラン酸を使用して、（Ｅ）−２′−（３−フロイル）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０４９４】 ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．１０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４９５】実施例１１３ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔２−（メタンスルホニル）アセチ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、メタンスルホニル酢酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブ
チル−２′−〔２−（メタンスルホニル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。
【０４９６】 ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４９７】実施例１１４ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリル
）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（１−ピロール）酢酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピロリル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。
【０４９８】 ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．８０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０４９９】実施例１１５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（１−メチル−Ｄ−プ
ロリル）バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンを使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−（１−メチル−Ｄ−プロリル）バレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５００】 ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．５６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５０１】実施例１１６ （Ｅ）−２′−〔２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４
−ピリミジニル）アセチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、４−ウラシル酢酸を使用して、（Ｅ）−２′−
〔２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジニル
）アセチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色
固体の形態で得た。
【０５０２】 ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５０３】実施例１１７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−チオキソ
−４−オキソ−５（ＲＳ）−チアゾリジニル）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、３−ローダミン酢酸を使用して、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−チオキソ−４−オキソ
−５（ＲＳ）−チアゾリジニル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色固体の形態
で得た。
【０５０４】 ＭＳ：５４９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．９２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５０５】実施例１１８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（１−メチル−２−
ピロリル）カルボニル〕バレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（１−メチル−２−ピロリル）バレ
ロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５０６】 ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．５８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５０７】実施例１１９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−〔２−（３−インドリル）アセチル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、３−インドール酢酸を使用して、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−〔２−（３−インドリル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５０８】 ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．８６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５０９】実施例１２０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−〔３−（４−イミダゾリル）プロピオニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例２５に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン酸フッ化物に代えて、デアミノヒスタジン酸塩化物を使
用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−〔３−（４−イミダゾリル）プロピオニル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た
。
【０５１０】 ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５１１】実施例１２１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ピラゾリ
ル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−（１−ピラゾリル）酢酸臭化水素酸塩を使
用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フ
ェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−
ピラゾリル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体
の形態で得た。
【０５１２】 ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５１３】実施例１２２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスル
ホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）酢酸臭化水素酸塩を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−
メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル
〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を灰白色固体の形態で得た。
【０５１４】 ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５１５】実施例１２３ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスル
ホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）酢酸臭化水素酸塩を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−
メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル
〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を灰白色固体の形態で得た。
【０５１６】 ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５１７】実施例１２４ （Ｅ）−２′−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル〕−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を使用して、
（Ｅ）−２′−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル〕−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得
た。
【０５１８】 ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．６２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５１９】実施例１２５ （Ｅ）−２′−〔４−（ジエチルアミノ）ブチリル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、４−（ジエチルアミノ）酪酸を使用して、（Ｅ）−２′−〔４−（
ジエチルアミノ）ブチリル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５２０】 ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１０％の溶媒Ｂを５分間、次いで１０分間で増大して９０％の溶媒Ｂ
を含む溶媒Ａを用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．１８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＬＵＮＡ ３Ｕ Ｃ１８（２） ＧＲ
ＡＤ。
【０５２１】実施例１２６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−〔２−（４−イミダゾリル）アセチル〕−２′−イソブ
チル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例２５に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン酸フッ化物に代えて、２−（４−イミダゾリル）酢酸塩
酸塩を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔２−（４−イミダゾリル）アセチル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で
得た。
【０５２２】 ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５２３】実施例１２７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−メチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−（１−メチル−４−ピペリジン）酢酸塩酸
塩を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−
（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンス
ルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５２４】 ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５２５】実施例１２８ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−フタルイミドプ
ロピオニル）バレロヒドラジド ５mlのメタノール中の０．０５０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−フタルイミドプロ
ピオニル）バレロヒドラジドを、０．００５gのｐ−トルエンスルホン酸一水和
物により処理した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエ
チルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．００９gの（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−フタルイミドプロピオニル）バ
レロヒドラジドを灰白色固体の形態で得た。
【０５２６】 ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．１６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５２７】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−フタルイミドプロピオニル）バ
レロヒドラジドは、実施例２４、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但し（Ｎ−フタロイル）−グリシン酸塩酸塩に代えて２−イソインドリン
プロピオン酸を使用して調製された。 ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０５２８】実施例１２９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−フタルイ
ミドプロピオニル）バレロヒドラジド 実施例１２８に記述した方法と同様な方法において、但し２−イソインドリン
プロピオン酸に代えて、（２（Ｓ）−フタルイミドプロピオン酸塩酸塩を使用し
て、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−フタ
ルイミドプロピオニル）バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５２９】 ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．６０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５３０】実施例１３０ （Ｅ）−２′−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例６に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−（９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル）−シクロロイシンに代えて、２−（９フルオレニルメ
チルオキシカルボニル）アミノ−イソ酪酸を使用して、（Ｅ）−２′−（２−ア
ミノ−２−メチルプロピオニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
ロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５３１】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５３２】実施例１３１ （Ｅ）−２（Ｓ）−アミノ−３−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕−１
−イソブチルヒドラジノ〕カルボニル〕プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 １mlのジクロロメタン中の０．０５０gの（Ｅ）−２（Ｓ）−アミノ−３−〔
〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕−１−イソブチルヒドラジノ〕カルボニ
ル〕−tert−ブトキシプロピオン酸塩酸塩を、０．４００mlのトリフルオロ酢酸
により処理した。該混合物を室温にて４時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．０２２gの（Ｅ）−２（Ｓ）
−アミノ−３−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕−１−イソブチルヒド
ラジノ〕カルボニル〕プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体の形態で得た
。
【０５３３】 ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．２３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５３４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｓ）−アミノ−３−〔〔２−〔２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
４−メチルバレリル〕−１−イソブチルヒドラジノ〕カルボニル〕−tert−ブト
キシプロピオン酸塩酸塩は、実施例８に記述した方法と同様な方法において、但
しＮ−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニンに代えてＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸α−tert−ブチルエステルを使用して調製された
。 ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５３５】実施例１３２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル
）アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、２−（２−ピリジル）酢酸を使用して、（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）アセ
チル〕バレロヒドラジド塩酸塩を淡黄色固体の形態で得た。
【０５３６】 ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．９５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５３７】実施例１３３ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル
）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（３−ピリジル）酪酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドｐ−トルエンスルホン酸を白色固体の形態で得た。
【０５３８】 ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５３９】実施例１３４ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−ピリジル
）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−（４−ピリジル）酪酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−ピリジル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドｐ−トルエンスルホン酸を白色固体の形態で得た。
【０５４０】 ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５４１】 実施例１３５ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）アセチル〕バレロヒドラジド ５mlのメタノール中の０．１９０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを、０．０２０gのｐ−トルエン
スルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発さ
せた。残渣をジエチルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．１５２g
の（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを灰白色固体の形態で得た。
【０５４２】 ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５４３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）アセチル〕バレロヒドラジドは、以下の様にして調製された。
【０５４４】 （ｉ） ４mlのジメチルホルムアミド中の（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−４−メチルバレロヒドラジド及び０．２８２gの２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル酢酸の溶液を、窒素下、室温にて０．４６１gの１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドにより処理した。該混合物を室温
にて０．５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、５％炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、蒸発させて０．６３０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブ
チル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル〕
バレロヒドラジドを灰白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５４５】 （ii） 実施例１８、パート（ii）−（iii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−セリル）−４−メチル
バレロヒドラジドに代えて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシ
カルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル
−２′−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル〕バレロヒドラジド
を用いて（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラ
ニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル〕バ
レロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０５４６】実施例１３６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−ピペリジ
ニル）アセチル〕バレロヒドラジド塩酸塩 ジオキサン中の３mlの４M塩化水素中の０．３００gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（
４−ピペリジニル）アセチル〕バレロヒドラジドを、室温にて２．５時間攪拌し
、ジエチルエーテルにて希釈した。固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し
、乾燥させて０．２５６gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−
２′−〔２−（４−ピペリジニル）アセチル〕バレロヒドラジドを灰白色固体の
形態で得た。
【０５４７】 ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５４８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−ピペリジニル）アセチル
〕バレロヒドラジドは、以下の様に調製された。
【０５４９】 （ｉ） ５mlのジメチルホルムアミド中の０．１５７gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを、窒素下、室温にて０．２５０gの２−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−４−ピペリジン〕酢酸及び０．１３２gの１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩により処理した。該混
合物を室温にて一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエ
ン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液により洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて０．５００gの（
Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ
）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−
〔２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ピペリジル）
アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを清澄油状物の形態で得た。 ＭＳ：８０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５５０】 （ii） １．６mlのジクロロメタン及び０．４mlのピペリジンの混合物中の（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）
カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔
２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ピペリジル）ア
セチル〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、室温にて３時間攪拌した。溶
液を蒸発させ、残渣をヘキサンと共に破砕した。得られた固体を濾別し、乾燥さ
せて０．３０４gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（４−ピペリジニル）アセチル〕バレ
ロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+
【０５５１】実施例１３７ （Ｅ）−２′−（４−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジド 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−
アミノ酪酸を使用して、（Ｅ）−２′−（４−アミノブチリル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５５２】 ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５５３】実施例１３８ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アルファ−グルタミル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドトリフルオロ酢酸塩 １mlのジクロロメタン中の０．６２０gの（Ｅ）−２′−（（Ｎ−tert−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｄ−アルファ−（tert−ブチルオキシ）−グルタミル）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′イソブチル−４−メチルバ
レロヒドラジドを、６mlのトリフルオロ酢酸により処理した。該混合物を窒素下
、室温にて４時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に破砕し、
濾別し、更にジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を溶出に使用するシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで溶媒
を蒸発させて、０．２８０gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アルファ−グルタミル）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテ
ニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドトリフルオロ酢酸塩を
明褐色固体の形態で得た。
【０５５４】 ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５５５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−アルファ−（tert−ブチルオキシ）−グルタミル）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは
、以下の様にして調製された。
【０５５６】 ７mlのジクロロメタン中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔
（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを、窒素下
、０℃にて０．６０６gのＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
５−（１，１−ジメチルエチル）エステル−Ｄ−グルタミン酸及び０．３８３g
の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩に
より処理した。該混合物を更に０℃にて１時間攪拌し、次いで室温にて一夜攪拌
した。溶媒の蒸発は、残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル
（２：１）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー及び蒸発は、
０．６４gの（Ｅ）−２′−（（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−ア
ルファ−（tert−ブチルオキシ）−グルタミル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを与えた。 ＭＳ：７４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０５５７】実施例１３９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−チエノイル）バ
レロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２−チオフェンカルボン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−（２−チエノイル）バレロヒドラジドを白色固体
の形態で得た。
【０５５８】 ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．５８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５５９】実施例１４０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−チエノイル）バ
レロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、３−チオフェンカルボン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−（３−チエノイル）バレロヒドラジドを白色固体
の形態で得た。
【０５６０】 ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．２８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５６１】実施例１４１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）カルボニル〕バレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、１，２，３−チアジアゾール−４−カルボン酸を使用して、（Ｅ）
−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）カルボニル〕バレロヒドラジドを灰白色固体の形態で得た。
【０５６２】 ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．９６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５６３】実施例１４２ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｄ−
アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジド １０mlのメタノール中の０．３３２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（
テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｄ−
アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、０．０４０gのｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた
。残渣をジエチルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．０１０gを灰
白色固体の形態で得た。
【０５６４】 ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５６５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｄ−アラニル〕−４
−メチルバレロヒドラジドは、以下の様にして調製された。
【０５６６】 １０mlのジクロロメタン中の、０．６６３gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カ
ルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジド（実施例２３、パート（ｉ）−（iii）に記述したように調製
）を、０．１１５mlのピリジン及び０．２１０gの無水メタンスルホン酸により
処理し、室温にて一夜攪拌した。蒸発は、残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解
し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて、０
．３３２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−
ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−２′−〔Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレ
ロヒドラジドを清澄油状物の形態で与えた。 ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０５６７】実施例１４３ （Ｅ）−２′−（テトラヒドロ−３（ＲＳ）−フロイル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、テトラヒドロ−３（ＲＳ）−フロ酸を使用して、（Ｅ）−２′−（
テトラヒドロ−３（ＲＳ）−フロイル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５６８】 ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．４６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５６９】実施例１４４ （Ｅ）−２′−〔（２（ＲＳ）−アゼチジニル）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−２（ＲＳ
）−アゼチジニルカルボン酸を使用して、（Ｅ）−２′−〔（２（ＲＳ）−アゼ
チジニル）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）
−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５７０】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．８９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５７１】実施例１４５ （Ｅ）−２′−（Ｌ−アスパラギニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、（Ｌ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−
アスパラギンを使用して、（Ｅ）−２′−（Ｌ−アスパラギニル）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２
′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５７２】 ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．２２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５７３】実施例１４６ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アルファ−アスパルチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジドトリフルオロ酢酸塩 実施例１３１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−α−tert−ブチルエステルに代えて、Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−tert−ブチルエステルを使
用して、（Ｅ）−２′−（Ｄ−アルファ−アスパルチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジドトリフルオロ酢酸塩を白色固体の形態で得
た。
【０５７４】 ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５７５】実施例１４７ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−（４（ＲＳ）−ヒドロキシバレリル）−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジド ５mlのメタノール中の０．１５０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−（４（ＲＳ）−ヒドロキシバレリル）−２′−イソブチル
−４−メチルバレロヒドラジドを、０．０１５gのｐ−トルエンスルホン酸一水
和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジ
エチルエーテルと共に破砕し、濾別し、乾燥させて０．０２７gの（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−（４（ＲＳ）−ヒドロキシバレリル）−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５７６】 ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６１分及び１１．０３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ
３００Ａ。
【０５７７】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−（４（ＲＳ）−ヒドロキシバレリル）−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドは、以下の様にして調製された。
【０５７８】 （ｉ） ５mlのジメチルホルムアミド中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを、０．２３２gレブリン酸及び０．３８４gの１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩により処理した。該混合物を室温に
て一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、次いで
無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて０．５７０gの（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイ
ル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（４−オキソバレリル）−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０５７９】 （ii） １０mlのエタノール中の０．１６０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−（４−オキソバレリル）−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．０１２gのナトリウムボロヒドリドに
より処理した。該混合物を４８時間攪拌し、次いで酢酸エチルにて希釈し、水及
び飽和塩化ナトリウムにて洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥及び蒸発
は、０．１５０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−（４（ＲＳ）−ヒドロキシバレリル）−２′−イソブチル−４−メチルバレロ
ヒドラジドを白色泡状物の形態で与えた。 ＭＳ：５６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０５８０】実施例１４８ （Ｅ）−２′−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）カルボニ
ル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イルカルボン酸を使用
して、（Ｅ）−２′−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）カ
ルボニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固
体の形態で得た。
【０５８１】 ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５８２】実施例１４９ （Ｅ）−２′−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル〕−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボン酸を使用して、（
Ｅ）−２′−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル〕−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５８３】 ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．５９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５８４】実施例１５０ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−〔２−（２−イミノ−１−イミダゾリジニル）アセチル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例２５に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン酸フッ化物に代えて、２−（２−イミノ−１−イミダゾ
リジン）酢酸塩酸塩を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔２−（２−イミノ−
１−イミダゾリジニル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒド
ラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５８５】 ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５８６】実施例１５１ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（１−ピラゾリジニ
ル）カルボニル〕バレロヒドラジド塩酸塩 ０．２６７gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−tert−ブチルオキシカルボニル−１−
ピラゾリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジドを、ジオキサン中の２mlの４M
塩化水素により処理し、室温にて２時間攪拌した。該混合物をジエチルエーテル
にて希釈し、得られた固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥させて
０．１４２gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（１
−ピラゾリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジドを淡黄色固体の形態で得た。
【０５８７】 ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５８８】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−
２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（２−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−１−ピラゾリジニル）カルボニル〕バレロヒドラジドは、以下の様に調製さ
れた。
【０５８９】 ５mlのトルエン中の０．２４１gの２−tert−ブチルオキシカルボニル−ピラ
ゾリジン溶液を、窒素下、０℃にて５mlのトルエン中の０．７２５mlのホスゲン
溶液にゆっくり添加した。該混合物を２時間で室温まで昇温させ、次いで５mlの
トルエン／ジクロロメタン（１：１）中の０．４５９gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−
４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ド溶液を滴下添加した。該混合物を室温にて４８時間攪拌し、蒸発させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸水溶液及び水により洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルと共に破砕し、０．２６
７gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニ
ルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル
−４−メチル−２′−〔（２−tert−ブチルオキシカルボニル−１−ピラゾリジ
ニル）カルボニル〕バレロヒドラジドを淡黄色固体の形態で得た。 ＭＳ：６５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０５９０】実施例１５２ （Ｅ）−２′−〔２（Ｒ）−（ベンジルオキシ）プロピオニル〕−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２（Ｒ）−（ベンジルオキシ）プロピオン酸を使用して、（Ｅ）−
２′−〔２（Ｒ）−（ベンジルオキシ）プロピオニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブ
チル−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色固体の形態で得た。
【０５９１】 ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１３．２３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５９２】実施例１５３ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔２（Ｒ）−メトキシプロピオニル
〕−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、２（Ｒ）−（メトキシ）プロピオン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕
−２′−イソブチル−２′−〔２（Ｒ）−メトキシプロピオニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５９３】 ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．２９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５９４】実施例１５４ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔３−（３−ピリジル）プロピオニ
ル〕−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、３−（３−ピリジン）プロピオン酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−
２′−イソブチル−２′−〔３−（３−ピリジル）プロピオニル〕−４−メチル
バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０５９５】 ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５９６】実施例１５５ （Ｅ）−２′−（５−アミノバレリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
カルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチ
ルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−５−アミ
ノ吉草酸を使用して、（Ｅ）−２′−（５−アミノバレリル）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０５９７】 ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０５９８】実施例１５６ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔４−（ジメチルアミ
ノ）ブチリル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸 実施例１１に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−アセチル−グリシ
ンに代えて、４−（ジメチルアミノ）酪酸を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−
イソブチル−４−メチル−２′−〔４−（ジメチルアミノ）ブチリル〕バレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸を灰白色固体の形態で得た。
【０５９９】 ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．６４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６００】実施例１５７ （Ｅ／Ｚ）−２′−〔（４−アミノシクロヘキシル）カルボニル〕−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２
′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸を使用して、（Ｅ／Ｚ）−２′−〔（４−アミノシ
クロヘキシル）カルボニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジド塩酸塩を灰白色固体の形態で得た。
【０６０１】 ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．５４分及び１０．９６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ
３００Ａ。
【０６０２】実施例１５８ （Ｅ）−２（Ｓ）−アミノ−３−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキ
シカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕−１
−イソブチルヒドラジノ〕カルボニル〕tert−ブトキシプロピオン酸塩酸塩 実施例８に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−β−アラニンに代えて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸α−tert−ブチルエステルを使用して、（Ｅ）−２（Ｓ）−アミノ−３−
〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕−１−イソブチルヒドラジノ〕カルボ
ニル〕tert−ブトキシプロピオン酸塩酸塩を白色固体の形態で得た。
【０６０３】 ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．２７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６０４】実施例１５９ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（ヒドロ
キシカルバモイル）エチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレリルヒドラジ
ド ５mlのメタノール中の０．１２３gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（ベンジルオキ
シカルバモイル）エチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレリルヒドラジド
を、０．０３７gの５％炭素上パラジウムの存在下で１２時間水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に破砕して、０．
０６８gの２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）
−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレリ
ルヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０６０５】 ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．０５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６０６】 出発物質として使用した２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ル）−２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイ
ル）エチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレリルヒドラジドは、以下の様
に調製された。
【０６０７】 （ｉ） ５０mlのジクロロメタン中の３．１６gの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミ
ド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル吉草酸溶液
を０℃に冷却し、２．２２mlのＮ−エチルモルホリン、１．８４gの１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、２．０８gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１．７６gのベンジルオキシカルボニルヒ
ドラジンにより順次処理した。該混合物を室温まで昇温させ、一夜攪拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム及び飽和塩
化ナトリウム水溶液により洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥及び蒸発
は、残渣を与え、これをメタノール／ジクロロメタン（２：９８）を溶出に使用
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．５５
gの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）
エチル〕−２′−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルバレリルヒドラジドを
、白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ）+
【０６０８】 （ii） ６mlのジメチルホルムアミド中の０．５００gの２（Ｒ）−〔２−ベン
ズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−２′−ベンジル
オキシカルボニル−４−メチルバレリルヒドラジドを、窒素下、室温にて０．４
０５gの炭酸カリウム及び０．１３５gのブロモ−２−メチル−プロプ−２−エン
により処理した。該混合物を室温にて一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、中性になるまで水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ
、濾過し、蒸発させて０．３２０gの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）
−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−２′−イソブト−２−エン−４−メ
チルバレリルヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。
【０６０９】 （iii） ６mlのメタノール中の０．３００gの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−
１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−２′−イソブト−２−エン
−４−メチルバレリルヒドラジド溶液を、５％炭素上パラジウムの存在下で３時
間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて０．２３０gの２（Ｒ）−〔
２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−２′−
イソブチル−４−メチルバレリルヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。
【０６１０】 （iv） 実施例３３、パート（ii）−（iv）に記述した方法と同様な方法におい
て、２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）
エチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレリルヒドラジドから出発して、２
′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔２−ベン
ズアミド−１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルバモイル）エチル〕−２′−イソブ
チル−４−メチルバレリルヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０６１１】実施例１６０ ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−
２′−〔２−（１−イミダゾイル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ５mlのメタノール中の、０．３９０gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒ
ドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−
２′−〔２−（１−イミダゾイル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドを、０．１４３gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処
理した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ルと共に破砕し、濾過し、乾燥させて０．３２０gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−〔２−（１−イミダ
ゾイル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トル
エンスルホン酸塩を淡ピンク色固体の形態で得た。
【０６１２】 ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．７９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６１３】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ
）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−２′−〔２−（
１−イミダゾイル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドは、以下の様にして調製された。
【０６１４】 （ｉ） ２０mlのメタノール中の１．０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔
（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル
−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、０
．１００gの５％炭素上パラジウム触媒の存在下で０．５時間水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、０．９３gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テト
ラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【０６１５】 （ii） ５mlのジメチルホルムアミド中の０．４１５gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェ
ニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを、０．２３０
gのＮ−エチルモルホリン及び０．４２２gの１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理し、該混合物を室温にて一夜攪
拌した。蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液により洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥、蒸発、ジエチルエ
ーテルとの破砕、及び引き続く濾過と蒸発は、０．３４０gの２（Ｒ）−〔１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
フェニルブチル〕−２′−〔２−（１−イミダゾイル）アセチル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+
【０６１６】実施例１６１ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−イミダゾール）アセ
チル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ５mlのメタノール中の０．２０５gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル
〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−イミダゾール）アセチ
ル〕バレロヒドラジドを、０．０７５gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物によ
り処理した。該混合物を室温にて６時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、メタノー
ル／ジクロロメタン（５：９５）を溶出に使用するシリカゲル上のフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０８０gの２（Ｒ）−〔４−シクロ
ヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル
−４−メチル−２′−〔２−（１−イミダゾール）アセチル〕バレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０６１７】 ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．１９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６１８】 出発材料として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−イ
ソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−イミダゾール）アセチル〕バレロヒ
ドラジドは、以下の様にして調製された。
【０６１９】 （ｉ） ３０mlの氷酢酸中の１．０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テ
トラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３
−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、０．３
００gの酸化パラジウム（ＩＩ）の存在下で２時間水素添加した。触媒を濾去し
、溶媒を蒸発させ、ヘキサンと共に破砕して０．９４gの２（Ｒ）−〔４−シク
ロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カル
バモイル〕ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固
体の形態で得た。 ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０６２０】 （ii） ５mlのジメチルホルムアミド中の０．４２９gの２−（１−イミダゾー
ル）酢酸臭化水素酸塩及び０．４６７gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１
（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを、０．２３０gのＮ−
エチルモルホリン及び０．４２２gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理し、該混合物を室温にて一夜攪拌した
。蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム溶
液により洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。メ
タノール／ジクロロメタン（５：９５）を溶出に使用するシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーは、０．２１３gの２（Ｒ）−〔４−シクロヘ
キシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモ
イル〕ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−イミダゾ
イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白色泡状物の形態で与えた。 ＭＳ：５７６（Ｍ＋Ｈ）+
【０６２１】実施例１６２ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル
〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１６１に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−イミダゾ
リル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、ピリジン−３−酢酸を使用して、２（Ｒ）−
〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′
−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（３−ピリジル）アセチル〕バレロヒ
ドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０６２２】 ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．９０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６２３】実施例１６３ ２′−（４−アミノブチリル）−〔２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ
）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレ
リルヒドラジド塩酸塩 １０mlのメタノール中の０．４５０gの２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−アミノブチル）−〔２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（
ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒド
ラジドを、０．０４０gの５％炭素上パラジウムの存在下で１時間水素添加した
。濾過及び蒸発は残渣を与え、これをジエチルエーテル中の１M塩化水素溶液と
共に破砕した。濾過は、０．１４２gの２′−（４−アミノブチリル）−〔２（
Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレリルヒドラジド塩酸塩を淡ピンク色固体
の形態で与えた。
【０６２４】 ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．９４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６２５】 出発物質として使用した２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノ
ブチル）−〔２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、以下
の様に調製された。
【０６２６】 （ｉ） 実施例１６１に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−イ
ミダゾイル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
４−アミノ酪酸を使用し、２′−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−ア
ミノブチリル〕−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒド
ロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−２′−イソブチル
−４−メチルバレロヒドラジドを清澄ガラス状物の形態で得た。 ＭＳ：６８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０６２７】 （ii） １０mlのメタノール中の０．４００gの２′−〔（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−４−アミノブチリル〕−２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを０．１２３gのｐ−トル
エンスルホン酸一水和物にて１．５時間処理した。蒸発は、２′−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−アミノブチル）−〔２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル
−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−
メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で与えた。
【０６２８】実施例１６４ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブ
チル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１６１に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−イミダゾ
リル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−（１−メチル−４−ピペリジニル）酢酸
を使用して、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩
を白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０６２９】実施例１６５ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔５−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）ペンチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒド
ラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 ５mlのメタノール中の０．２１０gの２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔
５−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオ
キシ）カルバモイル〕ペンチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラ
ジドを、０．０８０gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物にて処理した。該混合
物を室温にて６時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に破砕し
て、０．１５１gの２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔５−シクロヘキシル
−１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレリルヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体の形態で得た
。 ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０６３０】 出発物質として使用した２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔５−シクロヘ
キシル−１（ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバ
モイル〕ペンチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、以下
の様に調製された。
【０６３１】 （ｉ） ２００mlのジエチルエーテル中の７．５４gの（Ｅ）−４−シクロヘキ
シル−２−ブテノール溶液を、９．９９gの無水酢酸及び７．４２gのトリエチル
アミンにより処理し、室温にて一夜攪拌した。次いで該混合物を０．００５gの
４−ジメチルアミノピリジンにて処理し、更に０．５時間攪拌した。該混合物を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させ、９．５０gの（Ｅ）−
４−シクロヘキシル−２−ブテノール酢酸塩を、淡黄色油状物の形態で得た。
【０６３２】 （ii） ２００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の２２．２gの１，２−ジベンジ
ル １−tert−ブチル−４−メチル−１（ＲＳ），１，２（Ｒ）−ペンタントリ
カルボキシレート溶液を、２．３５gの６０％水素化ナトリウムにより、窒素雰
囲気下、室温にて処理した。該混合物を水素発生が止むまで攪拌し、次いで５０
mlの乾燥テトラヒドロフラン中の９．５０gの（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２
−ブテノール酢酸塩及び２．８gのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（０）により処理した。該混合物を室温にて一夜攪拌した。残渣を酢酸
エチル及び水の間で分配させ、酢酸エチル層を更に水及び飽和塩化ナトリウム水
溶液にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムによる乾燥及び蒸発は、残渣を与え、こ
れを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を溶出に使用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、１４．２７gの（Ｅ）−１，２−ジベンジル １−tert−ブチ
ル−１−（４−シクロヘキシル−２−ブテニル）−４−メチル−１（ＲＳ），１
，２（Ｒ）−ペンタントリカルボキシレートを清澄油状物の形態で得た。 ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０６３３】 （iii） ２００mlのイソプロピルアルコール中の、１４．２７gの（Ｅ）−１，
２−ジベンジル １−tert−ブチル−１−（４−シクロヘキシル−２−ブテニル
）−４−メチル−１（ＲＳ），１，２（Ｒ）−ペンタントリカルボキシレートを
、１．４gの１０％炭素上パラジウムの存在下で１．５時間水素添加した。触媒
を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣を２００mlのトルエンに溶解し、２．４４g
のトリエチルアミンの存在下で還流下、３時間加熱した。混合物を一夜放置して
室温まで冷却した後、２M塩化水素水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液に
て洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥及び蒸発は、８．１８gの２（Ｒ
）−イソブチル−４−tert−ブチル−３−〔（ＲＳ）−（４−シクロヘキシルブ
チル）〕スクシネートを清澄油状物の形態で与えた。
【０６３４】 （iv） ５０mlのジクロロメタン中の２（Ｒ）−イソブチル−４−tert−ブチル
−３−〔（ＲＳ）−（４−シクロヘキシルブチル）〕スクシネート溶液を、０℃
に冷却し、３．８５gのＮ−エチルモルホリン、１．４９gの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、４．８９gのイソブチルトリアジン ジトシレート及び１．８
８gの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
により順次処理した。溶液を室温まで加温されるように放置し、一夜攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分
配させた。酢酸エチル層を水、５％クエン酸溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶
液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘ
キサン／酢酸エチル（５：１）を溶出に使用するシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。１．０gの２（Ｒ）−〔５−シクロヘキ
シル−１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル〕−２′−イソブチ
ル−４−メチルバレロヒドラジドを清澄油状物の形態で得た。 ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０６３５】 （ｖ） 実施例３３、パート（ii）−（iii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但し２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェ
ニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドに代えて、２（
Ｒ）−〔５−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）ペン
チル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを使用して、２′−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔５−シクロヘキ
シル−１（ＲＳ）−（カルボキシ）ペンチル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドを清澄ガラス状物の形態で得た。 ＭＳ：６７６（Ｍ＋Ｈ）+
【０６３６】 （vi） 実施例１、パート（vi）及び実施例６、パート（ii）に記述した方法と
同様な方法において、２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）
−２（Ｒ）−〔５−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−（カルボキシ）ペンチル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、２′−（Ｄ−アラ
ニル）−２（Ｒ）−〔５−シクロヘキシル−１（ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２
（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ペンチル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０６３７】実施例１６６ ２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−５−フェニルペンチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
ｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１６５に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−４−シクロ
ヘキシル−２−ブテノールに代えて、（Ｅ）−４−フェノール−２−ブテノール
を使用し、２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−５−フェニルペンチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロ
ヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として得た。
【０６３８】 ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．０９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６３９】実施例１６７ ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−２′−イソブチル−２′−〔２−（イミダゾイル）アセチル〕−４−メチ
ルバレリルヒドラジド ３mlのメタノール中の０．１３０gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（Ｎ−ベンジル
オキシカルバモイル）−４−シクロペンチルブチル〕−２′−イソブチル−２′
−〔２−（イミダゾイル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、０．０
４０gの５％炭素上パラジウムの存在下で４時間水素添加した。濾過及び蒸発は
残渣を与え、これをジエチルエーテルと共に破砕した。濾過は、０．０８３gの
２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチ
ル〕−２′−イソブチル−２′−〔２−（イミダゾイル）アセチル〕−４−メチ
ルバレリルヒドラジドを白色固体の形態で与えた。
【０６４０】 ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．６４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６４１】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルバ
モイル）−４−シクロペンチルブチル〕−２′−イソブチル−２′−〔２−（イ
ミダゾイル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドは、以下の様に調製され
た。
【０６４２】 （ｉ） ４００mlの酢酸エチル中の３０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（t
ert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草
酸溶液を、９．６３gのトリエチルアミン及び１６．３１gのベンジルブロマイド
により処理し、還流下で４時間加熱した。該混合物の室温への冷却後、濾過及び
濾液の蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を溶出に使用
するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５．８gの
（Ｅ）−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレレートを清澄油状物の形態で得た
。 ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０６４３】 （ii） １５０mlのジクロロメタン中の１５．８gの（Ｅ）−ベンジル−２（Ｒ
）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−４−メチルバレレートの溶液を−７８℃に冷却し、該混合物に、青色が持続
するようになるまでオゾンを通気した。該混合物を２０mlのジメチルスルフィド
により処理し、室温にて一夜攪拌した。蒸発は、残渣を与え、これを酢酸エチル
／ヘキサン（１：９から１：４まで）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより精製し、８．８gの（Ｅ）−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（tert−ブトキシカルボニル）−プロパン−３−オール〕−４−メチルバレ
レートを黄色油状物の形態で得た。 ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０６４４】 （iii） ２００mlのトルエン中の５．６５gのシクロペンチルメチルトリフェニ
ルホスホニウムヨウ化物の懸濁物を、１．３４gのカリウムｔ−ブトキシドによ
り処理し、該混合物を室温にて４時間攪拌した。１０mlのトルエン中の２．９g
の（Ｅ）−ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−
プロパン−３−オール〕−４−メチルバレレートの溶液を該混合物に５分間で滴
下添加した。該混合物を更に室温にて４８時間攪拌し、蒸発させた。残渣を１０
０mlのヘキサン中で２０分間攪拌し、次いで濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキ
サン／酢酸エチル（６：１）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにより精製し、０．８００gの（Ｅ），（Ｚ）−ベンジル−２（Ｒ）−〔４
−シクロペンチル−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ブテニル〕
−４−メチルバレレートを無色油状物として得た。 ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０６４５】 （iv） ２５mlのイソプロピルアルコール中の０．８００gの（Ｅ），（Ｚ）−
ベンジル−２（Ｒ）−〔４−シクロペンチル−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカル
ボニル）−３−ブテニル〕−４−メチルバレレートの溶液を、０．１００gの１
０％炭素上パラジウムの存在下で水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて
０．５７０gの２（Ｒ）−〔４−シクロペンチル−１（Ｓ）−（tert−ブトキシ
カルボニル）−３−ブチル〕−４−メチル吉草酸を清澄油状物の形態で得た。
【０６４６】 （ｖ） 実施例１６５、パート（iv）に記述した方法と同様な方法において、但
し２（Ｒ）−イソブチル−４−tert−ブチル−３−〔（ＲＳ）−（４−シクロヘ
キシルブチル）〕スクシネートを２（Ｒ）−〔４−シクロペンチル−１（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニル）−３−ブチル〕−４−メチル吉草酸に代えて、２
（Ｒ）−〔４−シクロペンチル−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色油状物の
形態で得た。
【０６４７】 （vi） １０mlの０．５１０gの２（Ｒ）−〔４−シクロペンチル−１（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニル）−３−ブチル〕−２′−イソブチル−４−メチル
バレロヒドラジドの溶液を、０．３０８gの２−（１−イミダゾイル）酢酸臭化
水素酸塩、０．１７２gのＮ−エチルモルホリン及び０．２８６gの１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により順次処理し、
次いで室温にて一夜攪拌した。該混合物をジエチルエーテルにて希釈し、水及び
飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥及び
蒸発は、残渣を与え、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：３）次いでジクロロメ
タン／メタノール（３：１）を溶出に使用するシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーにより精製して、０．２５５gの２（Ｒ）−〔４−シクロペンチル−
１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−ブチル〕−２′−イソブチル−２′
−〔２−（１−イミダゾイル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを黄色
油状物の形態で得た。
【０６４８】 （vii） 実施例３３、パート（iii）−（iv）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但し２′−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）
−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′
−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドに代えて、２（Ｒ）−〔４−シクロ
ヘキシル−１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）ブチル〕−２′−イソブ
チル−２′−〔２−（１−イミダゾイル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラ
ジドを使用して、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）
−４−シクロペンチルブチル〕−２′−イソブチル−２′−〔２−（イミダゾイ
ル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを清澄ガラス状物の形態で得た。 ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０６４９】実施例１６８ ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−５−メチル−ヘキシル〕
−２′−イソブチル−２′−〔２−（イミダゾイル）アセチル〕−４−メチルバ
レリルヒドラジド 実施例１６７に記述した方法と同様な方法において、但しシクロペンチルメチ
ルトリフェニルホスホニウムヨウ化物に代えて、イソブチルメチルトリフェニル
ホスホニウム臭化物を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−５−メチル−ヘキシル〕−２′−イソブチル−２′−〔２−（イミダゾイ
ル）アセチル〕−４−メチルバレリルヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０６５０】 ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６５１】 実施例１６９ （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（１−ヘキサメ
チレンイミノ）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例３７に記述した方法と同様な方法において、但し２−（１−ピロリジニ
ル）酢酸臭化水素酸塩に代えて、２−（１−ヘキサメチレンイミノ）酢酸臭化水
素酸塩を使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル
）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔
２−（１−ヘキサメチレンイミノ）アセチル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンス
ルホン酸塩を白色固体の形態で得た。
【０６５２】 ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．４７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＳＣ１８。
【０６５３】 実施例１７０ （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカル
バモイル）−４−（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−
メチルバレロヒドラジド ５mlのメタノール中の（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ
Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−
（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒド
ラジドを、０．０７７gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該
混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノー
ル（９５：５）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精
製し、０．０５６gの（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ
）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２
′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体として得た。
【０６５４】 ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．３２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６５５】 出発物質として使用した（Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（
ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４
−（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒ
ドラジドは以下の様にして調製された。
【０６５６】 （ｉ） 実施例１６５、パート（ｉ）−（ii）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但し（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−ブテノールに代えて、（Ｅ）−３
−（２−チエニル）−２−プロペノールを使用し、（Ｅ）−１，２−ジベンジル
１−tert−ブチル−１−（３−（２−チエニル）−２−プロペニル）−４−メ
チル−１（ＲＳ），１，２（Ｒ）−ペンタントリカルボキシレートを、淡黄色油
状物の形態で得た。 ＭＳ：５２１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）+
【０６５７】 （ii） ３５mlのエタノール中の７．２２gの（Ｅ）−１，２−ジベンジル １
−tert−ブチル−１−（３−（２−チエニル）−２−プロペニル）−４−メチル
−１（ＲＳ），１，２（Ｒ）−ペンタントリカルボキシレートの溶液を、３２ml
の４M水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、還流下で一夜攪拌した。室温まで冷
却後、エタノールを蒸発させ、残渣を水により希釈し、４M塩化水素水溶液にて
酸性化した。これをエーテルにて洗浄し、合わせた有機層を次いで水及び飽和塩
化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥及び蒸発は
、残渣を与え、これを５０mlのトルエンに溶解し、１．２６gのトリエチルアミ
ンにて処理した。該混合物を還流下で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、２
M塩化水素水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸
マグネシウムによる乾燥、及び蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチル／ヘキサン
（１：５）を溶出に使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、２．１５gの２（Ｒ）−イソブチル−４−tert−ブチル−３−〔（ＲＳ）−
（３−（２−チエニル）−２−プロペニル）〕スクシネートを黄色油状物の形態
で得た。
【０６５８】 （iii） 実施例１６５、パート（iv）に記述した方法と同様な方法において、
但し２（Ｒ）−イソブチル−４−tert−ブチル−３−〔（ＲＳ）−（４−シクロ
ヘキシルブチル）〕スクシネートに代えて、２（Ｒ）−イソブチル−４−tert−
ブチル−３−〔（ＲＳ）−（３−（２−チエニル）−２−プロペニル）〕スクシ
ネートを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（tert−ブチルオキシ）
カルボニル〕−４−（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４
−メチルバレロヒドラジドを淡黄色油状物の形態で得た。 ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０６５９】 （iv） 実施例１８、パート（ｉ）に記述した方法と同様な方法において、但し
、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｄ−
セリンフッ化物にかえて、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−
Ｄ−アラニン酸フッ化物を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（tert
−ブチルオキシ）カルボニル〕−４−（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２′
−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ
−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、白色泡状物の形態で得た。 ＭＳ：７１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０６６０】 （ｖ） ５０mlのジクロロメタン中の１．０４gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ
Ｓ）−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−４−（２−チエニル）−３−ブ
テニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、酢酸中の
３３％臭化水素酸塩溶液、１mlにより−１５℃にて処理した。該混合物をこの温
度で１．５時間攪拌し、次いで水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せた。蒸発に次いで、ヘキサンの添加、及び生じた沈殿の濾過を行った。沈殿を
乾燥させて、０．６６５gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（カルボキシ）
〕−４−（２−チエニル）−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−
（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバ
レロヒドラジドを、明褐色固体の形態で得た。 ＭＳ：６６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０６６１】 （vi） 実施例１８、パート（iii）−（iv）に記述した方法と同様な方法にお
いて、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）〕−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−Ｄ−セリル〕−４−メチルバレロヒドラジドに代えて、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（カルボキシ）〕−４−（２−チエニル）−３−
ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル）−Ｄ−アラニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを用いて（Ｅ）−
２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−〔（テトラヒドロ−２（Ｒ
Ｓ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−（２−チエニル）−３−ブテニル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを黄色油状物の形態で得た
。 ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０６６２】実施例１７１ ２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．３１５gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドから出発
し、０．１９８gの２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（
ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを
白色固体の形態で得た。
【０６６３】 ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１２．３５８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６６４】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）
−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ア
セチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０６６５】 （ｉ） 実施例１、パート（iv）−（vii）に記述した方法と同様な方法におい
て、パート（vi）にてＯ−ベンジルヒドロキシアラニンを使用し、（Ｅ）−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−２′−（２−エチルブチル）−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチル）−４−メチルバレロヒドラジ
ドを白色固体の形態で得た。 ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+
【０６６６】 （ii） 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−β−アラニンに代えて１，２，３−トリアゾール−１−酢酸を使用し
、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチル）−４−メチルバレロヒドラ
ジドから（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチル−２
′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒ
ドラジドをゴム状物の形態で得た。
【０６６７】実施例１７２ ２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．２０５gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドから出発
し、０．１０gの２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒ
ドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドを白
色固体の形態で得た。
【０６６８】 ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．９１８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６６９】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）
−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ア
セチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０６７０】 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−β−アラニンに代えて１，２，４−トリアゾール−１−酢酸を使用し、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチル）−４−メチルバレロヒドラジドか
ら（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェ
ニル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチル−２′−〔
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジ
ドをゴム状物の形態で得た。
【０６７１】実施例１７３ ２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモ
イル）−４−フェニルブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．２９３gの（Ｅ）−
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−
ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドから出発し、０．１８
７gの２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカ
ルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）アセチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０６７２】 ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．８３８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６７３】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチリル）
−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕バレ
ロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０６７４】 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−β−アラニンに代えてイミダゾール−１−酢酸を使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル
〕−２′−（２−エチルブチル）−４−メチルバレロヒドラジドから（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た
。
【０６７５】実施例１７４ ２′−（４−アミノブチリル）−２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−〔
１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバ
レロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．２７gの（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−２′−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリル）−２′−（
２−エチルブチリル）−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、０．１０１g
の２′−（４−アミノブチリル）−２′−（２−エチルブチリル）−２（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル
バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０６７６】 ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．００２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3Ｃ
Ｎ／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６７７】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチリル）−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチルバレロ
ヒドラジドは、以下のように調製された。
【０６７８】 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−β−アラニンに代えて４−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸を使用し、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニ
ル−３−ブテニル〕−２′−（２−エチルブチル）−４−メチルバレロヒドラジ
ドから（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−
フェニル−３−ブテニル〕−２′−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチ
リル）−２′−（２−エチルブチリル）−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状
物の形態で得た。
【０６７９】実施例１７５ ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−
４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド 実施例１０３に記述した方法と同様な方法において、０．２４gの（Ｅ）−２
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブ
テニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）−２′−〔２−（１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジドから出
発し、０．１２１gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４
−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）−２′−
〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラ
ジドを白色固体の形態で得た。
【０６８０】 ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１１．７５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ ３００Ａ。
【０６８１】 出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカ
ルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）
−メチルブチル）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル
）アセチル〕バレロヒドラジドは、以下のように調製された。
【０６８２】 実施例８に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−β−アラニンに代えて１，２，３−トリアゾール−１−酢酸を使用し、（Ｅ
）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−
３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチル）バレロヒドラ
ジドから（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４
−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−（２（Ｓ）−メチルブチリル
）−２′−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バ
レロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。 ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０６８３】実施例１７６ ２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）プロピ
ル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド ５mlのメタノール中の０．４２０gの２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ
）−（ベンジルオキシカルバモイル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを、０．１２６gの５％炭素上パラジウムの存在下で１２時間水素添加した。
触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に破砕し、０．
３０４gの２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイ
ル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−
２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０６８４】 ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．１２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＳＣ１８。
【０６８５】 出発物質として使用した２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ）−（ベンジ
ルオキシカルバモイル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、以下の
様にして調製された。
【０６８６】 （ｉ） １０mlのジメチルホルムアミド中の１．０gの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−
メチル吉草酸溶液を、２．０gの炭酸カリウム及び０．４５mlのベンジルブロマ
イドにより順次処理した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄水が中性（pH＝７）となるまで水にて洗
浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥及び蒸発は、１．２８gの（Ｅ）−ベ
ンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル
−３−ブテニル〕−４−メチルバレレートをオレンジ色油状物の形態で与えた。 ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０６８７】 （ii） ３００mlのジクロロメタン中の３２．１２gの（Ｅ）−ベンジル−２（
Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニ
ル〕−４−メチルバレレートの溶液を−７８℃に冷却し、次いで該混合物に２．
５時間、オゾンを通気した。次いで該混合物に３５mlのジメチルスルフィドを添
加し、攪拌を室温にて一夜継続した。溶媒の蒸発は、オレンジ色油状物を与えた
。これを３００mlのメタノールに溶解し、窒素下で０℃に冷却し、次いで５．６
gのナトリウムボロヒドリドにより小分けに処理した。次いで該混合物を、氷酢
酸の添加により反応停止させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、２M
塩化水素水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム、及び食塩水により順次洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過及び蒸発は、残渣を与え、こ
れを酢酸エチル／ヘキサン（２：８から４：６まで増加）を溶出に使用するシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５．３gの
ベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロ
キシプロピル〕−４−メチルバレレートを淡黄色油状物の形態で得た。
【０６８８】 （iii） ３０mlのジクロロメタン中の１．５gのベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピル〕−４−メチルバ
レレートの溶液を、窒素下で０℃に冷却し、次いで３．３mlのピリジン及び３．
５gの無水メタンスルホン酸により処理した。該混合物を１時間攪拌し、次いで
溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、２M塩化水素水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム及び食塩水により順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムに
より乾燥させた。濾過及び蒸発は、黄色油状物を与え、これを酢酸エチル／ヘキ
サン（２：８）を溶出に使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、１．０７gのベンジル−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert
−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシプロピル〕−４−メチル
バレレートを無色油状物の形態で得た。 ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｎａ）+
【０６８９】 （iv） １０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の１．０gのベンジル−２（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシプ
ロピル〕−４−メチルバレレートの溶液を、０．７３５gのナトリウムアジド及
び０．０３４gのヨウ化ナトリウムにより処理し、次いで窒素下、５０℃にて１
２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水にて洗浄し
た（２ｘ）。無水硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過及び蒸発は、０．８８gの
ベンジル−２（Ｒ）−〔３−アジド−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）
プロピル〕−４−メチルバレレートを黄色油状物の形態で得た。
【０６９０】 （ｖ） １０mlのエタノール中の０．８８０gのベンジル−２（Ｒ）−〔３−ア
ジド−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−４−メチルバレレ
ートの溶液を、０．０９０gの５％炭素上パラジウムの存在下で１２時間水素添
加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて０．６００gの２（Ｒ）−〔３−アミ
ノ−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−４−メチル吉草酸を
白色固体の形態で得た。 ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０６９１】 （vi） ２０mlのジクロロメタン中の１．０gの２（Ｒ）−〔３−アミノ−１（
Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−４−メチル吉草酸溶液を、窒
素下で５℃に冷却し、１．３mlのトリエチルアミン及び１０mlのジクロロメタン
中の０．５４gのベンゾイルクロライド溶液により処理した。該混合物を室温に
て一夜攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、２M塩化水素
水溶液及び水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を蒸発
させて淡黄色油状物を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（３：１）を使用するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７８gの２（Ｒ）−〔
３−ベンズアミド−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−４−
メチル吉草酸を無色油状物の形態で得た。
【０６９２】 （vii） １０mlのジクロロメタン中の０．７８gの２（Ｒ）−〔３−ベンズアミ
ド−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−４−メチル吉草酸の
溶液を窒素下で０℃に冷却し、０．８０mlのＮ−エチルモルホリン、０．４３７
gのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び０．５０gの１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により順次処理した。該混
合物を０℃にて５分間攪拌し、次いで１．１gのイソブチルヒドラジンを添加し
た。攪拌を室温にて一夜継続し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに
溶解させ、５％炭酸水素ナトリウム、水、２M塩化水素水溶液及び飽和塩化ナト
リウムにより洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過、及び溶媒の蒸
発は、０．７６３gの２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ）−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
を灰白色泡状物の形態で与えた。 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０６９３】 （viii） ８mlのジメチルホルムアミド中の０．７６３gの２（Ｒ）−〔３−ベ
ンズアミド−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−２′−イソ
ブチル−４−メチルバレロヒドラジド及び０．７８０gの２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）酢酸臭化水素酸塩の溶液を、窒素下で０℃に冷却し、０．４５
mlのＮ−エチルモルホリン及び０．７２０gの１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理した。該混合物を室温まで昇
温させ、一夜攪拌した。溶媒の蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、
水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾
燥、濾過、及び蒸発は、０．９１４gの２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ
）−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
を灰白色泡状物の形態で与えた。 ＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０６９４】 （ix） ８mlのジクロロメタン中の２（Ｒ）−〔３−ベンズアミド−１（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドの溶
液を、６mlのトリフルオロ酢酸により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌
し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させ、２（Ｒ）−〔３−ベン
ズアミド−１（Ｓ）−（カルボキシ）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジ
ドを淡オレンジ色油状物の形態で与えた。 ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）+
【０６９５】 （ｘ） ４mlのジメチルホルムアミド中の０．８１gの２（Ｒ）−〔３−ベンズ
アミド−１（Ｓ）−（カルボキシ）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）アセチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
及び１．２gのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を、窒素下にて０℃に冷
却し、次いで０．２３mlのＮ−エチルモルホリン及び０．３５０gの１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩により処理した。
該混合物を室温まで昇温させ、次いで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢
酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウムにて洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過及び蒸発は、黄色油状物を与
え、これをメタノール／ジクロロメタン（２：９８から１０：９０まで増加）を
溶出に使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。精製物のジエチルエーテルと共に破砕は、０．４２０gの２（Ｒ）−〔
３−ベンズアミド−１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）プロピル〕−２
′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル〕−２′−イソブチル−
４−メチルバレロヒドラジドを、白色固体の形態で与えた。 ＭＳ：６０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０６９６】実施例１７７ ２（Ｒ）−〔３−（ベンゼンスルホンアミド）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバ
モイル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル
〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド 実施例１７６に記述した方法と同様な方法において、但し工程（vi）のベンゾ
イルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを使用し、０．５４６g
の２（Ｒ）−〔３−（ベンゼンスルホンアミド）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカル
バモイル）プロピル〕−２′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチ
ル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た
。
【０６９７】 ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+ ＨＰＬＣ：１５分間で増大する５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂを含む溶媒Ａを
用いた勾配溶離；流速毎分１ml。 保持時間：１０．４０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
／０．０８５％ＴＦＡ。 カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＳＣ１８。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月２２日（２０００．１２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロア
ルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し； Ｒ2は、α−、β−、γ−若しくはδ−（アミノ、ヒドロキシ又はチオール）
カルボン酸（ここで、アミノ、ヒドロキシ又はチオール基は、場合により、低級
アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、スルホニル化
若しくはアミド化されており、そして側鎖に存在するいかなる官能基も場合によ
り保護されている）から誘導されるアシル基、あるいは式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ
の基を表し； Ｒ3は、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、
アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級ア
ルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシク
リルカルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロ
アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール又はヘテロシクリルを表し； Ｒ4は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロア
ルキル−低級アルキル、又は式Ｘ−アリール、Ｘ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ 2 )n−ＣＨ＝ＣＲ5Ｒ6の基を表し； Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、低級アルキレン（ここで、１個のＣＨ2基は、
場合によりヘテロ原子で置き換えられている）を表し； Ｈｅｔは、ヘテロシクリルを表し； Ｘは、スペーサ基を表し； ｍは、０、１、２、３又は４を表し；そして ｎは、１又は２を表す）で示される化合物及び製薬学的に許容し得るその塩。
【化２】 （式中、 Ｒ1及びＲ4は、請求項１と同義であり、 Ｒ7は、保護基を表し、 Ｒ20は、請求項１記載のＲ２と同義であるが、但しアシル基の場合には、アミ
ノ、ヒドロキシ又はチオール基（Ｒ2において特定されているように、低級アル
キル化、アシル化、スルホニル化又はアミド化されていない場合に）は、場合に
より保護され、そして側鎖に存在するいかなる官能基も、場合により保護されて
おり、そしてＲ30は、請求項１記載のＲ3と同義であるが、但しそこに存在して
いるいかなるアミノ又はヒドロキシ基も、場合により保護されている）で示され
る化合物。
【化３】 （式中、 Ｒ1及びＲ4は、請求項１と同義であり、 Ｒ7は、保護基を表し、 Ｒ20は、請求項１記載のＲ2と同義であるが、但しアシル基の場合には、アミ
ノ、ヒドロキシ又はチオール基（Ｒ2において特定されているように、低級アル
キル化、アシル化、スルホニル化又はアミド化されていない場合に）は、場合に
より保護され、そして側鎖に存在するいかなる官能基も、場合により保護されて
おり、そしてＲ30は、請求項１のＲ3と同義であるが、但し、そこに存在するア
ミノ又はヒドロキシ基は、場合により保護されている）で示される化合物から、
Ｒ7で示される保護基及び必要ならば、Ｒ20及び／又はＲ30に存在するいかなる
保護基（類）をも開裂し、次いで所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を製薬学
的に許容し得るその塩に変換することを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ０５５ 31/382 31/382 ４Ｃ０６２ 31/397 31/397 ４Ｃ０６９ 31/40 31/40 ４Ｃ０８６ 31/401 31/401 ４Ｃ２０４ 31/4035 31/4035 ４Ｃ２０６ 31/404 31/404 ４Ｈ００６ 31/41 31/41 31/415 31/415 31/4164 31/4164 31/426 31/426 31/433 31/433 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/4465 31/4465 31/4468 31/4468 31/495 31/495 31/513 31/513 31/5375 31/5375 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/04 7/04 9/00 9/00 9/02 9/02 11/00 11/00 19/02 19/02 29/00 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/16 207/16 207/416 207/416 209/18 209/18 209/48 211/14 211/14 211/34 211/34 211/60 211/60 211/62 211/62 213/56 213/56 213/81 213/81 231/04 231/04 231/12 Ｄ 231/12 233/46 233/46 233/60 １０４ 233/60 １０４ 233/64 １０６ 233/64 １０６ 249/04 ５０２ 239/54 249/08 ５３３ 249/04 ５０２ 257/04 Ｄ 249/08 ５３３ 277/36 257/04 279/12 277/36 285/06 279/12 295/14 Ｚ 285/06 Ａ 295/14 307/24 309/06 307/24 309/08 309/06 333/68 309/08 335/02 333/68 209/48 Ｚ 335/02 239/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ジョンソン，ウイリアム・ヘンリー イギリス国、ボドミン ピーエル31 ２ビ ーティー、パウンド・レーン、ザ・ギルダ ーズ (72)発明者 ウォルター，ダリル・サイモン イギリス国、ハートフォードシャー エス ジー３ ６ディーティー、ノブワース、ワ ドナル・ウェイ 149 Ｆターム(参考） 4C023 EA02 JA01 4C033 AD12 AD17 AD20 4C036 AA12 AA17 AA20 AD04 AD23 AD27 AD30 4C037 DA12 4C054 AA02 CC01 DD01 DD20 DD38 EE01 EE38 FF01 FF38 4C055 AA01 BA01 BA02 BA58 BB17 CA01 CA02 CA34 CA58 CB17 DA01 DA58 DB17 FA15 4C062 AA12 AA15 4C069 AA15 AB14 BB02 BB54 BD08 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA06 BA07 BB01 BB02 BC02 BC04 BC07 BC11 BC13 BC17 BC21 BC31 BC36 BC38 BC42 BC50 BC60 BC62 BC64 BC85 4C204 BB01 CB03 CB04 DB30 EB03 FB24 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 HA16 MA01 MA04 NA14 ZA07 ZA36 ZA59 ZA96 ZB08 ZB11 ZB26 ZB35 4H006 AA01 AB03 AB22 AB23 AB25 AB28

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロア
    ルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し； Ｒ2は、α−、β−、γ−若しくはδ−（アミノ、ヒドロキシ又はチオール）
    カルボン酸（ここで、アミノ、ヒドロキシ又はチオール基は、場合により、低級
    アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、スルホニル化
    若しくはアミド化されており、そして側鎖に存在するいかなる官能基も場合によ
    り保護されている）から誘導されるアシル基、あるいは式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ
    の基を表し； Ｒ3は、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、
    アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
    キル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級ア
    ルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシク
    リルカルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロ
    アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール又はヘテロシクリルを表し； Ｒ4は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロア
    ルキル−低級アルキル、又は式Ｘ−アリール、Ｘ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ 2 )n−ＣＨ＝ＣＲ5Ｒ6の基を表し； Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、低級アルキレン（ここで、１個のＣＨ2基は、
    場合によりヘテロ原子で置き換えられている）を表し； Ｈｅｔは、ヘテロシクリルを表し； Ｘは、スペーサ基を表し； ｍは、０、１、２、３又は４を表し；そして ｎは、１又は２を表す）で示される化合物及び製薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が、α−若しくはβ−（アミノ、ヒドロキシ又はチオー
    ル）カルボン酸（ここで、アミノ、ヒドロキシ又はチオール基は、場合により、
    低級アルキル化されているか、又はアミノ基は、場合によりアシル化、アミド化
    若しくはスルホン化されており、そして側鎖に存在するいかなる官能基も場合に
    より保護されている）から誘導されるアシル基、あるいは式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣ
    Ｏの基（ここで、ｍは、０、１又は２を表す）を表す、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、低級アルキル又は低級シクロアルキル−低級アルキ
    ルを表す、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、イソブチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチ
    ルメチルを表す、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、α−アミノカルボン酸又はα−ヒドロキシカルボン
    酸から誘導されるアシル基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、式Ｈｅｔ（ＣＨ2)mＣＯ（ここで、ｍは、請求項１又
    は２と同義である）の基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級シクロア
    ルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール又はヘテロシクリル
    を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、低級アルキルを表す、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、イソブチルを表す、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが、式−（ＣＨ2)p−Ｙ−（ＣＨ2)q−（ここで、ｐ及び
    ｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５を表し、そしてＹは、存在
    しないか、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ
    ＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨ
    ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ−を表す）の基を表す、請求項１〜９のいずれ
    か１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、式−（ＣＨ2)p−、−ＣＨ2−ＣＨ)＝ＣＨ−、−Ｃ
    Ｈ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2)nＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ2)p −Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2)p−Ｏ
    −又は−Ｏ−（ＣＨ2)q−（ここで、ｎは、請求項１と同義であり、そしてｐ及
    びｑは、１〜５の整数である）の基を表す、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が、式Ｘ−アリール（ここで、Ｘは、請求項１０と同
    義である）の基を表す、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4が、式−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ（ここで、Ｐｈは、
    非置換フェニルを表す）の基を表す、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 （Ｅ）−２′−（Ｄ−アラニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
    −（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブ
    チル−４−メチルバレロヒドラジド、 （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
    −３−ブテニル〕−２′−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニル）−２′−イソ
    ブチル−４−メチルバレロヒドラジド、 （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
    −３−ブテニル〕−２′−〔２−（１−イミダゾリル）アセチル〕−２′−イソ
    ブチル−４−メチルバレロヒドラジド、 （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル
    −３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔（４−ピペリジニ
    ル）カルボニル〕バレロヒドラジドよりなる群から選択される化合物及び製薬学
    的に許容し得るその塩。
  15. 【請求項１５】 ２′−ベンジル−２（Ｒ）−〔〔１（Ｓ）−（ヒドロキシ
    カルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−２′−〔２−（１Ｈ−１
    ，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル〕バレロヒドラジド又は製薬学的
    に許容し得るその塩。
  16. 【請求項１６】 一般式（II）： 【化２】 （式中、 Ｒ1及びＲ4は、請求項１と同義であり、 Ｒ7は、保護基を表し、 Ｒ20は、請求項１記載のＲ２と同義であるが、但しアシル基の場合には、アミ
    ノ、ヒドロキシ又はチオール基（Ｒ2において特定されているように、低級アル
    キル化、アシル化、スルホニル化又はアミド化されていない場合に）は、場合に
    より保護され、そして側鎖に存在するいかなる官能基も、場合により保護されて
    おり、そしてＲ30は、請求項１記載のＲ3と同義であるが、但しそこに存在して
    いるいかなるアミノ又はヒドロキシ基も、場合により保護されている）で示され
    る化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ7が、テトラヒドロピラニル、ベンジル、４−メトキシ
    ベンジル又はトリ（低級アルキル）シリルを表す、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 治療的活性物質、特に炎症性及び自己免疫疾患、変形性関
    節炎、呼吸性疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱、出血及び敗血症の治療で
    の治療的活性物質として用いるための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化
    合物、又は製薬学的に許容し得るその塩。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、又は製薬
    学的に許容し得るその塩を製造するための方法であって、 一般式（II）： 【化３】 （式中、 Ｒ1及びＲ4は、請求項１と同義であり、 Ｒ7は、保護基を表し、 Ｒ20は、請求項１記載のＲ2と同義であるが、但しアシル基の場合には、アミ
    ノ、ヒドロキシ又はチオール基（Ｒ2において特定されているように、低級アル
    キル化、アシル化、スルホニル化又はアミド化されていない場合に）は、場合に
    より保護され、そして側鎖に存在するいかなる官能基も、場合により保護されて
    おり、そしてＲ30は、請求項１のＲ3と同義であるが、但し、そこに存在するア
    ミノ又はヒドロキシ基は、場合により保護されている）で示される化合物から、
    Ｒ7で示される保護基及び必要ならば、Ｒ20及び／又はＲ30に存在するいかなる
    保護基（類）をも開裂し、次いで所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を製薬学
    的に許容し得るその塩に変換することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、又は製薬学
    的に許容し得るその塩及び治療的に不活性な担体物質を含む医薬。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、又は製薬学
    的に許容し得るその塩及び治療的に不活性な担体物質を含む、炎症性及び自己免
    疫疾患、変形性関節炎、呼吸性疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱、出血及
    び敗血症の治療のための医薬。
  22. 【請求項２２】 医薬、特に炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節炎、呼吸
    性疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱、出血及び敗血症の治療のための医薬
    を製造するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物又
    は製薬学的に許容し得るその塩を、治療的に不活性な担体物質、及び所望ならば
    １種以上の更なる治療活性物質と一緒に、ガレノ投与形態（galenical administ
    ration form）へ変換することを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 病気の治療、特に炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節炎
    、呼吸性疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱、出血及び敗血症の治療におい
    て、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物又は製薬学的に許容し得るその
    塩の使用。
  24. 【請求項２４】 病気の治療、特に炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節炎
    、呼吸性疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱、出血及び敗血症の治療に使用
    する医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物又は製薬
    学的に許容し得るその塩の使用。
  25. 【請求項２５】 請求項１９記載の方法又はそれと同等の方法で製造された
    、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩
    。
  26. 【請求項２６】 後記する発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503810A (ja) * 2002-07-04 2006-02-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規なアシルヒドラジノチオフェン誘導体、それらの製法、それらの医薬品としての使用、医薬組成物および新規な使用。

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826153D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
CA2353924A1 (en) 1998-12-11 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic hydrazine derivatives as tnf-alpha inhibitors
DE60027718T2 (de) * 1999-06-22 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US8071740B2 (en) * 2000-11-17 2011-12-06 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US20100282634A1 (en) * 2000-11-17 2010-11-11 Dror Harats Promoters Exhibiting Endothelial Cell Specificity and Methods of Using Same for Regulation of Angiogenesis
AU2003222427B8 (en) 2000-11-17 2010-04-29 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same
US20070286845A1 (en) * 2000-11-17 2007-12-13 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US8039261B2 (en) * 2000-11-17 2011-10-18 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US6838452B2 (en) * 2000-11-24 2005-01-04 Vascular Biogenics Ltd. Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
ATE481986T1 (de) 2001-10-19 2010-10-15 Vascular Biogenics Ltd Polynukleotidkonstrukte, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur gezielten herunterregulierung von angiogenese und zur krebstherapie
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
WO2009118175A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EA201101479A1 (ru) 2009-04-14 2012-05-30 Эффектис Фармасьютиклз Аг Новые p2x7r антагонисты и их применение
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN102746312A (zh) * 2011-04-21 2012-10-24 上海药明康德新药开发有限公司 2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐及其醋酸盐的制备方法
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN113121426B (zh) * 2021-03-12 2023-01-06 广西大学 一类具有抑制真菌活性的桃金娘烯醛基双酰肼化合物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US6235787B1 (en) 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
WO1999040063A1 (fr) 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux derives de l'acide hydroxamique de type azapeptide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503810A (ja) * 2002-07-04 2006-02-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規なアシルヒドラジノチオフェン誘導体、それらの製法、それらの医薬品としての使用、医薬組成物および新規な使用。

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