KR20120081166A

KR20120081166A - 매크로시클릭 그렐린 수용체 효능제의 염, 용매화물 및 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법

Info

Publication number: KR20120081166A
Application number: KR1020127010634A
Authority: KR
Inventors: 하미드 알. 호베이다; 마틴 베지나; 에릭 푸르니에; 렌네 가그논; 패트릭 베러
Original assignee: 트랜자임 파르마 인크
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2010-09-29
Publication date: 2012-07-18
Also published as: MX2012003912A; CN102781441A; US20110245159A1; JP2013506676A; WO2011041369A1; IL218938A0; AU2010300689A1; EA201270497A1; CA2775925A1; BR112012007183A2; EP2482813A4; IN2012DN03297A; EP2482813A1; ZA201202307B

Abstract

본 발명은 그렐린(ghrelin) (성장 호르몬 시크레타고그(secretagogue)) 수용체의 기능성 효능제에 결합하고/하거나 그 효능제인 매크로시클릭 화합물의 신규 염 및 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한, 이들 염 및 용매화물의 다형체, 이들 염 또는 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 약제학적 조성물은, 특히, 수술후 장마비증을 비제한적으로 포함하는 위장 장애, 당뇨병성 및 수술후 위마비를 포함하는 위마비, 오피오이드 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 작은창자 증후군, 기능성 위장 장애 및 위장 운동장애, 예컨대 다른 질환 상태와 병행하여, 중환자 상태에서 또는 의약품에 의한 치료의 결과로서 생기는 것의 치료 및 예방을 위해 질환 징후의 범위의 치료제로서 유용하다. 추가로, 상기 약제학적 조성물은 대사 및/또는 내분비 장애, 심장혈관 장애, 중추신경계 장애, 뼈 장애, 염증성 장애, 과증식 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애 및 유전 장애의 치료 및 예방에 적용된다.

Description

매크로시클릭 그렐린 수용체 효능제의 염, 용매화물 및 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법{Salts, Solvates, and Pharmaceutical Compositions of Macrocyclic Ghrelin Receptor Agonists and Methods of Using the Same}

관련 출원에 대한 교차참조

본 출원은 미국 가출원 일련 번호 61/247,362 (2009년 9월 30일 출원)를 우선권으로 주장하며, 그의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.

본 발명은 그렐린(ghrelin) (성장 호르몬 시크레타고그(secretagogue)) 수용체의 기능성 효능제에 결합하고/하거나 그 효능제인 매크로시클릭 화합물의 신규 염 및 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 염 및 용매화물의 다형체, 이들 염 또는 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 약제학적 조성물은, 특히, 수술후 장마비증을 비제한적으로 포함하는 위장 장애, 당뇨병성 및 수술후 위마비를 포함하는 위마비, 오피오이드 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 작은창자 증후군, 기능성 위장 장애 및 위장 운동장애, 예컨대 다른 질환 상태와 병행하여, 중환자 상태에서 또는 의약품에 의한 치료의 결과로서 생기는 것의 치료 및 예방을 위해 질환 징후의 범위의 치료제로서 유용하다. 추가로, 상기 약제학적 조성물은 대사 및/또는 내분비 장애, 심장혈관 장애, 중추신경계 장애, 뼈 장애, 염증성 장애, 과증식 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애 및 유전 장애의 치료 및 예방에 적용된다.

그렐린은 Ser³에 대한 독특한 n-옥타노일 그룹 변형에 의해 구별된, 인간에서 차후에 확인된 상동체를 갖는 랫트의 위로부터 최초로 단리된 최근에 특성화된 28-아미노산 펩타이드 호르몬이다 (Kojima, M.; Hosoda, H. 등 Nature 1999, 402, 656-660; Kojima, M. Regul.Pept. 2008, 145, 2-6). 넓은 범위의 다른 종에서 호르몬의 존재는 통상의 생리학적 기능에서 보존적이고 중요한 역할을 암시한다. 그렐린 펩타이드는 이전에 고아(orphan) G 단백질 결합된 수용체 (GPCR), 타입 1 성장 호르몬 세크레타토그 수용체 (GHS-R1a)에 대한 내인성 리간드인 것으로 설명되었다 (Howard, A.D.; Feighner, S.D.; 등 Science 1996, 273, 974-977; 미국 특허 No. 6,242,199; 국제특허출원 번호 WO 97/21730 및 WO 97/22004). GHS-R1a는 최근에 그의 내인성 리간드의 인식에서 그렐린 수용체 (GRLN)로서 재분류되었다 (Davenport, A.P.; 등 Pharmacol. Rev. 2005, 57, 541-546). GRLN는 뇌, 특히 시상하부, 해마 및 흑질 내의 궁상핵 및 복내측핵) 및 뇌하수체에서 주로 발견되고, 뿐만 아니라 수많은 다른 조직 및 기관에서 발현된다 (Gnanapavan, S.; Kola, B.; Bustin, S.A.; 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 2988-2991; Cruz, C.R.; Smith, R.G. Vitam. Horm. 2008, 77, 47-88.).

그렐린 펩타이드는 다양한 내분비 및 비-내분비 기능을 갖는 것으로 발견되었고 (Broglio, F.; Gottero, C; Arvat, E.; Ghigo, E. Horm. Res. 2003, 59, 109-117; Hosoda, H.; Kojima, M.; Kangawa, K. J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 398-410), 이러한 작용 범위는 수많은 치료 목적에 대한 그렐린 수용체의 조절자의 추구에 이르렀다 (Kojima, M.; Kangawa, K. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006, 2, 80-88; Akamizu, T.; Kangawa, K. Endocr. J. 2006, 53, 585-591; Leite-Moreira, A.F.; Soares, J.-B. Drug Disc. Today 2007, 12, 276-288; Katergari, S.A.; Milousis, A.; Pagonopoulou, O.; Asimakopoulos, B.; Nikolettos, N.K. Endocr. J. 2008, 55, 439-453; Constantino, L.; Barlocca, D. ut. Med. Chem. 2009, 1, 157-177). 예를 들어, 그렐린 및 그렐린 효능제는 소모성 증후군, 예컨대 악액질에서 긍정적인 효과를 갖는 것으로 설명되었다 (Kamiji, M.M.; Inui, A. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2008, 11, 443-451; DeBoer, M.D. Nutrition 2008, 24, 806-814; Ashitani, J.; Matsumoto, N.; Nakazato, M. Peptides 2009, 30, 1951-1956; Cheung, W.W.; Mak, R.H. Kidney Intl. 2009, 76, 135-137). 임상시험은 이들 효과의 이점을 이용하기 위해 이들 효능제의 어떤 것으로 개시되었다 (Garcia, J.M.; Polvino, W.J. The Oncologist 2007, 12, 594-600; Strasser, F.; Lutz, T.A.; Maeder, M.T. Br. J. Cancer 2008, 98, 300-308; Garcia, JM.; Polvino, W.J. Growth Horm. IGF Res. 2009, 19, 267-273). 이들 제제는 또한 노화에서 간섭 제제로서 조사되었다 (Smith, R.G.; Sun, Y.; Jiang, H.; Albarran-Zeckler, R.; Timchenko, N. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007, 1119, 147-164).

다른 예로서, 위장 (GI) 시스템에서 그렐린의 운동촉진 효과는, 그렐린 효능제가 GI 운동장애를 특징으로 하는 장애에서 치료 목적에 유용하도록 한다 (Peeters, T.L. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 553-558; Sanger, G.J. Drug Disc. Today 2008, 13, 234-239; Venkova, K.; Greenwood-Van Meerveld, B. Curr. Opin. Invest. Drugs 2008, 9, 1103-1107; DeSmet, B.; Mitselos, A.; Depoortere, I. Pharmacol. Ther. 2009, 123, 207-223; Camilleri, M.; Papathanasopoulos, A.; Odunsi, S.T. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 343-352; El-Salhy, M. Int. J. Mol. Med. 2009, 24, 727-732). 그와 같은 장애는, 비제한적으로, 수술후 장마비증, 당뇨병성 및 수술후 위마비를 포함하는 위마비, 오피오이드 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 작은창자 증후군, 기능성 위장 장애 및 위장 운동장애, 예컨대 다른 질환 상태와 병행하여, 중환자 상태에서 또는 의약품에 의한 치료의 결과로서 일어나는 것을 포함한다. 그렐린 효능제가 또한, 심장혈관 질환 (Nagaya, N.; Kangawa, K. Drugs 2006, 66, 439-448; Garcia, E.A.; Karbonits, M. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 142-147; Isgaard, J.; Barlind, A.; Johansson, I. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets 2008, 8, 133-137), 예컨대 만성 심장 부전의 치료용 치료제로서 적용되는 것은, 그렐린이 강력한 혈관확장제인 것으로 보여졌기 때문이었고, 뼈 장애, 예컨대 골다공증의 치료 (Svensson, J.; Lall, S.; Dickson, S.L. 등 Endocrine 2001, 14, 63-66; van der Velde, M.; Delhanty, P.; 등 Vitamins and Hormones 2007, 77, 239-258), 과증식 장애, 예컨대 암을 위한 신생혈관생성억제 제제로서 (Baiguera, S.; Conconi, M.T.; Guidolin, D.; 등 Int. J. Mol. Med. 2004, 14, 849-854; Conconi, M.T.; Nico, B.; Guidolin, D.; 등 Peptides 2004, 25, 2179-2185), 및 불안감, 스트레스, 인지증강 및 수면조절을 포함하는, CNS를 수반하는 병태를 예방 또는 개선하기 위해. (Seoane, L.M.; Al-Massadi, O.; Lage, M.; Dieguez, C; Casanueva, F.F. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2004, 1, 432-437; McNay, E.C. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 628-632; Ferrini, F.; Salio, C; Lossi, L.; Merighi, A. Curr. Neuropharmacol. 2009, 7, 37-49). 그렐린은 또한, 항세포사 특성을 나타내는데 이는 하기 경우에 회복을 향상시키는 능력에서 설명되었다: 척수 손상 후 (Lee, J.Y.; Chung, H.; Yoo, Y.S.; Oh, Y.J.; Oh, T.H.; Park, S, Yune, T.Y. Endocrinology. 2010, 151, 3815-3826) 또는 방사선 노출 후, 예컨대 방사선 병용 손상에서 (Jacob, A.; Shah, K.G.; Wu, R.; Wang, P. Mol. Med. 2010, 16, 137-143), 이는 그렐린 수용체 효능제에 대한 추가 치료 잠재성을 개척한다. 마지막으로, 그렐린은 항염증 작용을 나타내고, 따라서, 그렐린 효능제는 염증성 장애의 치료 및 예방에 적용될 수 있다 (Vixit, V.D.; Taub, D.D. Exp. Gerontol. 2005, 40, 900-910; Taub, D.D. Vitamins and Hormones 2007, 77, 325-346).

일련의 매크로시클릭 펩티도미메틱은 그렐린 수용체의 조절자, 및 대사 및/또는 내분비 장애, 위장 장애, 심장혈관 장애, 비만 및 비만 연관 장애, 중추신경계 장애, 유전 장애, 과증식 장애 및 약술된 염증성 장애를 포함하는 의학 병태의 범위의 치료 및 예방을 위한 그의 용도로서 최근에 기재되었다 (미국 특허 번호 7,452,862, 7,476,653 및 7,491,695; 국제특허출원 공개 번호 WO 2006/009645, WO 2006/009674, WO 2006/046977, WO 2006/137974 및 WO 2008/130464; 미국 특허 출원 공개 번호 2006/025566, 2007/021331, 2008/051383 및 2008/194672). POI의 랫트 모델에서, 이들 매크로사이클 중의 하나인, 화합물 298의 활성이 보고되었다 (Venkova, K.; Fraser, G.; Hoveyda, H.R.; Greenwood-Van Meerveld, B. Dig. Dis. Sci. 2007, 52, 2241-2248; Fraser, G.L.; Venkova, K.; Hoveyda, H.R.; Thomas, H; Greenwood-Van Meerveld, B. Eur. J. Pharmacol. 2009, 604, 132-137). 그렐린 효능제의 다른 타입과는 반대로, 화합물 298은 이들 동물 모델에서 동시발생 GH 분비를 자극하지 않았다 (Fraser, G.L.; Hoveyda, H.R.; Tannenbaum, G.S. Endocrinology 2008, 149, 6280-6288). 그러나, 활성 약제학적 성분으로서 사용하기에 적당하고 약제학적 조성물의 제조에 적합한 화합물 298의 추가 형태에 대한 필요가 남아 있다.

유기 화학 화합물의 고형 상태 특성은 약품으로서 그의 개발에 대한 적합성에 극적으로 영향을 주는 것으로 공지되어 있다 (Berge, S. M.; Bighley, L. D.; Monkhouse, D. C. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Gould, P. L. Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-217; Byrn, S.R.; Pfeiffer, R.R.; Stephenson, G.; Grant, D.J.W.; Gleason, W.B. Chem. Mater. 1994, 6, 1146-1158; Bighley, L. D.; Berge, S. M.; Monkhouse, D. C. Salt Forms of Drugs and Absorption. In Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology; Swarbrick, J., Boylan, J. C, Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1996; Vol. 13, pp 453-499; Stahl, P. H., Wermuth, C. G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; VHCA 및 Wiley-VCH: Zurich, Switzerland, and Weinheim, Germany, 2002; Clas, S.-D. Curr. Opin. Drug Disc. Develop. 2003, 6, 555-560; Huanga, L.-F.; Tong, W.-Q. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004, 56, 321-334; Serajuddin, A.T.M. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 603-616; Paulekuhn, G.S.; Dressman, J.B.; Saal, C. J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672).

고형 상태의 화합물은 결정 구조의 일부로서 용매의 하나 이상의 분자와 함께 잠재적으로 형성할 수 있고, 이때 그 분자는 용매화물로 명명된다. 이들 용매화물은 또한, 용매의 본성, 및 결정과 연관된 용매 분자의 수에 따라 유의미적으로 변할 수 있는 특정 물리화학적 및 다른 특성을 갖는다. 게다가, 이는 다음에는 물질의 용해도 및 생체이용성, 뿐만 아니라 다른 약제학적으로 관련된 파라미터에 크게 영향을 줄 수 있다 (Vippagunta, S.R.; Brittain, H.G.; Grant, D.J. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 48, 3-26).

가장 적합한 염 또는 용매화물 형태의 확인에 추가하여, 물질의 고형 상태에 대한 다른 고려는 다형성이다. 다형체는 동일한 화학 물질의 상이한 결정 형태이다 (Burger, A.; Ramberger, R. Mikrochim. Acta 1979, 2, 259-271, 273-316; Vippagunta, S.R.; Brittain, H.G.; Grant, D.J.W. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 48, 3-26; Singhal, D.; Curatolo, W. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004, 56, 335-347; Llinas, A.; Goodman, J.M. Drug Disc. Today 2008, 13, 198-210; Brittain, H.G., Ed. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 제2판, Informa Healthcare, London 및 New York, 2009). 상이한 다형체는 융점, 용해도, 유동 특성, 압축성 및 밀도 용해 속도 및 안정성을 비제한적으로 포함하는 다양한 물리적 특성을 가질 수 있다.

화합물 298과 같은 매크로시클릭 분자에 대해, 일반적인 부류의 분자가 약품으로서 거의 조사되지 않은 바와 같이 그의 고형 상태 거동에 대해 거의 공지되어 있지 않다. 화합물 298의 정제 공정에서 중간체로서 유일하게 사용된 화합물 298의 히드로클로라이드 염이 보고되었지만 (미국 특허 번호 7,476,653; 7,491,695; 및 미국 특허출원 12/351,395), 특정 용매화물 또는 결정 다형체 형태가 기재되어 있지 않았다. 화합물 298의 불특정 제형은 인간에서 적합한 안전성 및 약동학적 특성 (Lasseter, K.C.; Shaughnessy, L.; Cummings, D.; 등 J. Clin. Pharmacol. 2008, 48, 193-202), 뿐만 아니라 POI의 치료의 효능 (Popescu, I.; Fleshner, P.R.; Pezzullo, J.C.; Charlton, P.A.; Kosutic, G.; Senagore, A.J. Dis Colon Rectum 2010, 53, 126-134) 및 당뇨병성 위마비 (Ejskjaer, N.; Vestergaard, E.T.; Hellstrom, P.M.; 등 Aliment Pharmacol Ther 2009, 29, 1179-1187; Ejskjaer, N.; Dimcevski, G.; Wo, J.; 등 Neurogastroenterol Motil 2010, 1069-1078)를 나타내었다.

본 발명에 의해 제공된 구체적인 염, 용매화물 및 다형체 형태는 선행기술에 개시되어 있지 않은 약제학적 개발에 적합한, 뛰어나고 높은 선호의 특성을 갖는다. 또한, 이들 고형 상태 형태는 향상된 성능 특성을 갖는 약제학적 조성물이 제조되는 것을 허용한다.

발명의 요약

본 발명은 구조적으로 한정된 매크로시클릭 화합물의 용매화물 및 그의 다형체 형태를 제공한다. 이들 용매화물 및 다형체는 그렐린 (성장 호르몬 시크레타고그(secretagogue)) 수용체 (GRLN, GHS-R1a) 및 하위타입, 동형(isoform) 및 그의 변형체의 효능제로서 기능할 수 있다. 또한, 의약품으로서 사용하기 위한 적합한 조성물로 쉽게 제형될 수 있다. 더 구체적으로는, 이들 용매화물 및 다형체는 높은 안정성, 쉽게 평가할 수 있는 용해도, 흡습성의 부족, 바람직한 용해 속도 및/또는 우수한 생체이용성으로 재생가능하게 만들어질 수 있을 뿐만 아니라 약제학적 조성물의 취급성 및 제조에서의 용이함을 나타낸다.

본 발명의 측면에 따라, 본 발명은 하기 구조로 표시되는 용매화물에 관한 것이다:

또는

상기 식에서, HX는 HX 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 예컨대 락트산, 말산 또는 타르타르산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 또는 에탄설폰으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 측면 이들 용매화물의 비결정형 또는 결정형을 제공한다. 다른 특정 측면은 히드레이트 또는 에탄올레이트인 용매화물을 제공한다.

본 발명의 다른 특정 측면은 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 용매화물, 모노히드로클로라이드 디히드레이트 용매화물 및 모노히드로클로라이드 모노에탄올레이트 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특정 측면은 용매화물의 다형체 형태에 이전에 보여진 구조를 제공한다:

또는

상기 식에서, HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 예컨대 락트산, 말산 또는 타르타르산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 또는 에탄설폰산로부터 선택된다.

다른 측면에서, 이들 다형체 형태의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 구현예에 대해, 상기 방법은 하기를 포함한다:

(a) 하기 구조로 표시되는 매크로시클릭 화합물을 알코올 용액에 용해시켜 용액 A를 형성하는 단계:

또는

;

(b) 산인 HX를 용액 A에 첨가하여 산성화 용액 A를 형성하는 단계, 상기 식에서, HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨;

(c) 선택적으로, 산성화 용액 A를 냉각시키는 단계;

(d) 침전된 염을 산성화 용액 A로부터 분리하는 단계;

(e) 알코올과 물의 뜨거운 혼합물에 (d)로부터의 침전된 염을 용해시켜서 용액 B를 형성하는 단계;

(f) 용액 B를 냉각시키는 단계;

(g) 침전된 염을 용액 B로부터 분리하는 단계;

(h) 케톤 용매와 물의 뜨거운 혼합물에서 (g)로부터의 침전된 염을 용해시켜 용액 C를 형성하는 단계;

(i) 용액 C를 주위 온도 이하로 냉각시키는 단계; 및

(j) 침전된 염을 용액 C로부터 분리하는 단계.

어떤 다른 구현예에서, 상기 방법에서의 알코올은 에탄올이고, 산인 HX는 염산이거나 케톤 용매는 메틸 에틸 케톤 (2-부타논)이다.

본 발명의 추가 측면은 이들 용매화물 또는 다형체 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 (a) 본 명세서에 기재된 다형체 형태 또는 용매화물, 완충액 및 등장화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 아세테이트 완충액의 pH는 약 4.0 내지 6.0이고, 아세테이트 완충액은 아세테이트 완충액이고/거나 등장화제는 덱스트로오스이다. 또 일부 구현예에서, 아세테이트 완충액은 약 5 내지 50 mM의 농도를 가지며 덱스트로오스는 물 중 약 4 내지 6%의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 다형체 형태 또는 용매화물, 10 mM 아세테이트 및 물 중 5% 덱스트로오스 (D5W)를 포함한다.

특정한 구현예에서, 용매화물 또는 다형체 형태는 조성물의 약 75% 내지 약 99.9 중량% 범위의 양으로 약제학적 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 활성 물질의 단 하나의 용매화물 또는 다형체 형태는 약제학적 조성물 및/또는 최종 약제학적 조성물의 제조 동안에 존재한다.

추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 고형 투여 형태이다. 또 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 수성 투여 형태이고, 즉, 용매 내에 제공된다.

특정 측면에서, 모노히드로클로라이드 모노히드레이트의 완충된 수성 약제학적 조성물이 제공된다.

다른 특정 측면은 이들 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 완충액 및 등장화제인 본 발명의 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:

(a) 용매에 등장화제를 용해시켜 용액 D를 형성하는 단계;

(b) 산을 용액 D에 첨가하여 산성 용액 D를 형성하는 단계;

(c) 하기 구조로 표시되는 매크로시클릭 화합물을 산성화 용액 D에 용해시켜 용액 E를 형성하는 단계:

또는

상기 식에서, HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 예컨대 락트산, 말산 또는 타르타르산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 또는 에탄설폰산으로부터 선택됨;

(d) 염기의 부가를 통해 용액 E의 pH를 조정하여 용액 F를 형성하는 단계; 및

(e) 용액 F를 용매로 효과적인 농도까지 희석하는 단계.

일 구현예에서, 이전 방법에서의 단계들이 순차적으로 수행되고, 한편, 다른 구현예에서, 단계들은 단계 (b), 그 다음 단계 (d), 그 다음 단계 (a), 그 다음 단계 (c), 그 다음 단계 (e)의 순서로 수행된다.

또 다른 구현예에서, 본 방법의 용매는 주입용 물이고, 등장화제는 덱스트로오스이고, 산은 아세트산이고, 염기는 수산화나트륨이고, pH는 4.0 내지 5.0로 조정되고, 또는 효과적인 농도는 0.05-5.0 mg/mL이다. 본 발명의 특정 구현예에서, pH는 4.3 내지 4.7이거나 효과적인 농도는 유리 염기 당량으로서 주어진 1.0±0.1 mg/mL 또는 2.0±0.2 mg/mL이다. 추가 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 멸균 필터, 예컨대 0.22 μm 필터를 통한 여과를 추가로 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서, 매크로시클릭 화합물의 염은 제공된 하기 구조로 표시된다:

또는

상기 식에서, HX는 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 예컨대 락트산, 말산 또는 타르타르산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 또는 에탄설폰산으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 측면은 염, 용매화물 및 다형체 및 그의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 위장 장애, 식욕 감퇴 또는 음식 섭취의 감소를 특징으로 하는 장애, 대사 또는 내분비 장애, 심장혈관 장애, 염증성 장애, 뼈 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애 또는 과증식 장애를, 용매화물 또는 다형체 형태를 함유하는 유효량의 약제학적 조성물로 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 측면은 또한, 위장 운동을 자극하고/하거나 위장 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물 GRLN 수용체를 자극하는 유효량의 이들 염, 용매화물 또는 다형체를 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 측면은 또한, 본 명세서에 기재된 장애, 특히, 수술후 장마비증, 위마비, 예컨대 당뇨병성 및 수술후 위마비를 포함하는 위장 장애, 오피오이드 유도 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 작은창자 증후군, 기능성 위장 장애, 염증을 포함하는, 다른 질환 상태와 병행하여 일어나는 것과 같은 위장 운동장애, 신경 장애, 신경근육 병태, 결합 조직 질환, 및 내분비 또는 대사 장애 (중환자 상태에서 또는 의약품에 의한 치료의 결과로서), 암 화학요법에 의해 야기된 것과 같은 구토, 과민성 대장 증후군 (IBS)의 운동성 저하 양상과 연관된 것과 같은 변비, 소모 병태와 연관된 위 배출 지연, 위식도 역류 질환 (GERD), 위궤양, 크론병 및 위장관의 다른 질환 및 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 위장 장애는 하기이다: 수술후 장마비증, 위마비, 당뇨병성 위마비, 수술후 위마비, 오피오이드 유도 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 급성 가성 대장폐쇄증 (오길비 증후군 (Ogilvie's syndrome)), 작은창자 증후군, 구토, 변비 우세 과민성 대장 증후군 (IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량증, 암 연관 소화불량 증후군, 이식편대숙주병, 위식도 역류 질환 (GERD), 위궤양, 크론병, 위장염, 신경성 식욕부진증 및 폭식증을 포함하는 섭식 장애가 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 파킨슨병이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 긴장성 근이영양증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 자율신경 변성이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 뇌졸중을 앓고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 다발성 경화증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 신경 장애 및 아밀로이드 다발신경병증, 원발성 자율신경이상증, 미주신경 손상 및 유문협착증을 포함하는 장애가 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 우울증을 포함하는 정신과 질환이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 경피증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 낭성섬유증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 전신성 경화증, 피부근육염, 다발성근염, 전신 홍반성 낭창 및 아밀로이드증을 포함하는 결합 조직 질환이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 간 경화증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 간부전이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 신부전이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 담낭 장애가 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 편두통이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 패혈증에 의한 위장 부전 또는 위 배출 지연, 뇌간 병변을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 척수 손상이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 위, 담도, 식도, 위 및 췌장 암을 포함하는 암 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 종양형성을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 방사선 치료를 경험한 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 이완불능증을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, HIV, 대상포진 감염 및 샤가(Chagas)병을 포함하는 감염성 질환을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 수술의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 치명적 질환을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 중대한 보호가 필요한 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 심장 또는 폐 이식을 포함하는 이식후 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 터너 증후군을 가지고 있는 환자 위장 부전 또는 위 배출 지연, 오피오이드, 항콜린제, 베타 차단제, 칼슘 채널 길항제, 글루카곤 유사 펩타이드-1 (GLP-1) 수용체 효능제, 아밀린 수용체 효능제, 펩타이드 YY (PYY) 수용체 효능제, 프로테아좀 억제제, 트리시클릭 항우울제, 모노아민 흡수 차단제 항우울제, 암 화학요법제, 아드레날린성 효능제, 도파민성 약제, 항말라리아제, 진경제, 칸나비노이드 효능제, 옥트레오타이드(octreotide), 레보도파(levodopa), 알코올 및 니코틴을 포함하는 의약품에 의한 치료의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 애디슨(Addison)병 및 포르피린증을 포함하는 내분비 장애의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 고혈당증, 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증을 포함하는 대사 장애의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 마취의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 기계 호흡의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 전해질 장애의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 심각한 정신적 충격의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연 또는 통증의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연.

본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 장애의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용되는 용매화물 또는 다형체 형태에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 그의 임의의 사용 설명서가 포장된 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약제학적 투여 단위를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 키트를 제공한다.

상기 및 본 발명의 다른 측면는 하기에 제시된 명세서에서 더 상세히 설명된다.

도 1은 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 합성 경로를 보여준다.
도 2는 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 단결정 X-선 구조를 보여준다.
도 3은 본 발명의 다른 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?2H₂O의 단결정 X-선 구조를 보여준다.
도 4은 본 발명의 다른 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?EtOH의 단결정 X-선 구조를 보여준다.
도 5는 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 7은 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 8은 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 FT-IR 스펙트럼을 보여준다.
도 9는 본 발명의 대표적인 다형체 형태의 X-선 분말 회절분석도 (XRPD)를 보여준다.
도 10은 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 시차주사열량법 (DSC) 서모그램(thermogram)을 보여준다.
도 11은 본 발명의 대표적인 용매화물인 화합물 298?HCl?H₂O의 동적 증기 흡착/탈착 (DVS) 실험의 결과를 보여준다.
상세한 설명
상기 및 본 발명의 다른 측면은 이제, 본 명세서에 기재된 구현예에 더 상세히 기재될 것이다. 본 발명은 상이한 형태로 구체화될 수 있고, 본 명세에 제시된 구현예로 한정되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다. 오히려, 이들 구현예는, 본 명세서가 철저하고 완전할 것이고 본 발명의 범위를 당해분야의 숙련가에게 완전히 전달할 정도로 제공된다.
본 발명의 명세서에 사용된 용어법은 특정 구현예만을 기재하기 위한 것이고, 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지는 않는다. 본 발명의 명세서 및 추가되는 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥에서 달리 명확하게 지적되지 않으면 또한 복수 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 하나 이상의 관련 열거된 항목 중 일부 및 모든 조합을 포함하고, "/"로서 약술될 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 인용된 모든 공보들, 미국 특허 출원들, 미국 특허들 및 다른 참조문헌들은 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 유용한 정도의 순도에 대한 단리 및 효과있는 치료제로의 제형을 극복하기 위해 충분하게 강건한 화합물을 의미한다.
용어 "아미노산"이란 통상의 천연 (유전적으로 암호화된) 또는 합성 아미노산 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 그의 통상의 유도체를 의미한다. 아미노산에 적용할 때, "표준" 또는 "단백질을 구성하는"이란 그의 천연 배치에서 유전적 암호화된 20개의 아미노산을 의미한다. 유사하게, 아미노산에 적용할 때, "비천연 " 또는 "독특한"란 비-천연, 희귀 또는 합성 아미노산 예컨대 하기 문헌에 기재된 것들의 넓은 선택을 의미한다: Hunt, S. in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Barrett, G.C., Ed., Chapman and Hall: New York, 1985; Kamphuis, J.; Meijer, E.M.; Boesten, W.H.; 등 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992, 672, 510-527; Kotha, S. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 342-351; Cardillo, G.; Gentilucci, L.; Tolomelli, A. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 293-304; Fotheringham, I.; Archer, I.; Carr, R.; Speight, R.; Turner, N.J. Biochem. Soc. Trans. 2006, 34, 287-290.
아미노산 및 펩타이드의 명칭을 위해 사용된 약어는 하기의 규칙을 따른다: IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature in J. Biol. Chem. 1972, 247, 977-983. 이 문헌은 업데이트되었다: Biochem. J. 1984, 219, 345-373; Eur. J. Biochem. 1984, 138, 9-37; 1985, 152, 1; Internal J. Pept. Prot. Res. 1984, 24, following p 84; J. Biol. Chem. 1985, 260, 14-42; Pure Appl. Chem. 1984, 56, 595-624; Amino Acids and Peptides 1985, 16, 387-410; 및 in Biochemical Nomenclature and Related Documents, 제2판, Portland Press, 1992, pp 39-67. Extensions to the rules were published in the JCBN/NC-IUB Newsletter 1985, 1986, 1989; 참고 Biochemical Nomenclature and Related Documents, 제2판, Portland Press, 1992, pp 68-69.
용어 "효능제"란 단백질, 수용체, 효소 등의 내인성 리간드의 효과의 적어도 일부를 이중으로 하는 화합물을 의미한다.
용어 "유효량" 또는 "효과적인"는 임상 테스트 및 평가, 환자 관찰 등을 통해 주목되는 바와 같이 질환 또는 장애의 증상의 경감을 일으키는 투여량, 및/또는 생물학적 또는 화학적 활성에서 탐지가능 변화를 야기하는 투여량을 나타내는 것으로 의도된다. 탐지가능 변화는 관련 기전 또는 프로세스에 대한 당해분야의 숙련가에 의해 탐지 및/또는 추가로 정량화될 수 있다. 당해기술에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 투여량은 투여 경로, 증상 및 환자의 체중뿐만 아니라 투여될 화합물에 따라 변할 것이다.
"병용한" 2개 이상의 화합물의 투여는, 2개의 화합물이 화합물의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경하는 때와 충분히 가깝게 투여된다는 것을 의미한다. 2개의 화합물은 동시에 (함께) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합하여, 또는 상이한 해부 부위에서를 제외한 동일한 시점에서 화합물을 투여하여 또는 투여 상이한 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 어구 "함께 투여", "병용 투여", "동시 투여" 또는 "동시에 투여되는"은, 화합물이 동일한 시점에서 또는 다른 것 직후에 투여된다는 것을 의미한다. 후자 경우에, 2개의 화합물은 관찰된 결과가 화합물의 동일 시점 투여시 달성된 것으로부터 구별가능한 것과 충분히 가까운 시간에서 투여된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 제약으로서 사용 또는 제형을 허용하고 특정 화합물의 생물학적 효과를 유지하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않는 것이 아닌 화합물의 염 형태를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 그와 같은 염은 하기에 기재되어 있다: Stahl, P. H., Wermuth, C. G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; VHCA 및 Wiley-VCH: Zurich, Switzerland, 및 Weinheim, Germany, 2002.
용어 "약제학적으로 활성 대사산물"은 특정 화합물의 신체에서의 물질대사를 통해 생성된 약리적 활성 생성물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "염"은 산 및 염기의 접촉으로부터 생성된 이온성 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 염은 고형 형태일 때 비결정형, 결정 또는 부분 결정일 수 있다.
용어 "용매화물"은 결정 구조의 일부로서 용매 분자를 함유하는 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 고형 형태의 의미하는 것으로 의도된다. 용매화물은 전형적으로 그와 같은 화합물의 생물학적 효과의 적어도 일부를 보유한다. 용매화물은 상이한 용해도, 흡습성, 안정성 및 다른 특성을 가질 수 있다. 용매화물의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합한 화합물을 포함한다. 용매화물은 때때로 "의사(pseudo)다형체"로 지칭된다.
용어 "히드레이트"는 물을 갖는 용매화물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "에탄올레이트"는 에탄올을 갖는 용매화물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "다형체" 또는 "다형체 형태"는 물질의 단결정형을 의미하는 것으로 의도된다. 결정 물질은 하나 이상의 다형체 형태를 가질 수 있다. 다형체은 동일한 화학 조성물을 갖지만, 결정 격자 구조에서 분자의 상이한 배열 또는 형상을 갖는다. 상이한 다형체는 상이한 밀도, 융점, 용해도 및 다른 특성을 포함하는 상이한 물리적 및 화학적 특성을 가질 수 있다.
1. 화합물
본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 그러나, 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "S" 및 "R" 배치는 하기에 의해 정의된다: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamentals of Stereochemistry (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 13-30). 특정 배향이 되도록 달리 묘사되지 않으면, 본 발명은 모든 입체이성질체 형태를 고려한다.
당해분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, "광학적으로 순수한" 화합물은 단일 거울상이성질체만을 함유하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "광학적 활성"는, 혼합물이 평면 편광을 회전시킬 정도로 다른 것 상에서 충분한 과잉의 하나의 거울상이성질체를 적어도 하는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 광학적 활성 화합물은 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 다른 것 상의 하나의 거울상이성질체의 과잉은 전형적으로 거울상이성질체 과잉 (e.e.)로서 표현된다. 광학적 활성 화합물을 기재할 때, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심(들) 부근의 분자의 절대 배치를 인용하기 위해 사용된다. 접두어 "d" 및 "1" 또는 (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전을 인용하기 위해 사용된다 (즉, 편광의 평면이 광학적 활성 화합물에 의해 회전되는 방향). "1" 또는 (-) 접두어는 화합물이 좌회전성이라는 것을 나타낸다 (즉, 편광의 평면을 왼쪽으로 또는 반시계방향으로 회전시킨다), 한편, "d" 또는 (+) 접두어는 화합물이 우회전성이라는 것을 의미한다 (즉, 편광의 평면을 오른쪽으로 또는 시계방향으로 회전시킨다). 광학 회전의 기호인, (-) 및 (+)는, 분자의 절대 배치, R 및 S와는 관련없다.
원하는 약리적 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 광학적 활성일 것이고, 단일 이성질체의 적어도 90% (80% e.e.), 적어도 95% (90% e.e.), 적어도 97.5% (95% e.e). 또는 적어도 99% (98% e.e.)로 포함될 수 있다.
본 발명의 염, 용매화물 및/또는 다형체는 이전의 공지된 화합물과 비교하여 증가된 안정성을 보여준다. 다양한 환경 조건 하의 안정성은, 특히, 잠재적으로 원하지 않는 부작용을 갖는 분해 생성물이 형성되지 않고 약제학적 조성물 중 활성 물질의 양이 경시적 또는 보관 동안에 유효량 미만으로 감소되지 않는다는 것을 보장할 수 있다. 유사하게, 물질는 이를 함유하는 약제학적 조성물의 제조에 수반되는 필수 가공 동안에 안정성을 유지해야 한다.
본 발명의 염, 용매화물 및/또는 다형체는 활성 물질의 증가된 용해도를 보여준다. 이는, 예를 들어, 주사 또는 주입과 같은 용액 중 약제학적 조성물의 제조 동안에, 활성 물질이 약리적으로 허용가능한 용매에서 충분히 용해되어야 하고, 경시적 및 보관 동안에 용해성을 유지해야 하는 경우에 바람직하다. 유사하게, 경구 제형에 대해, 활성 물질은 또한, 생리적 유체에서 충분히 용해되어야 하고, 이로써 투여 후의 용해 속도는, 활성 물질의 치료 수준이 혈장에서 도달되도록 허용한다. 본 발명의 염, 용매화물 및/또는 다형체는 이들 능력을 가질 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물의 제조에 대해, 활성 물질의 고형 상태 특성은 또한 다른 이유로 유익하다. 유동성은, 물질이 약제학적 조성물, 전형적으로 정체 또는 캡슐의 제조 및 가공 동안에 취급될 수 있는 용이함에 영향을 주지만, 이는 또한 시럽 또는 엘릭시르(elixir)와 같은 액체 조성물의 제조에 속한다. 열등한 유동성은 전형적으로 유동 특성을 개선하기 위해 부형제의 부가를 필요로 하는데, 이는 약제학적 조성물의 복잡성 및 비용을 증가시킨다 (Aleeva, G.N.; Zhuravleva, M.V.; Khafizyanova, R.K. Pharm. Chem. J. 2009, 43, 230-234). 고형 상태 형태는 또한 고형 투여 제형에 대한 중요한 파라미터인 활성 물질의 압축성에 충돌한다l. 본 발명의 염, 용매화물 및/또는 다형체는 이들 능력을 가질 수 있다.
활성 물질의 흡습성은 또한 관심있는 파라미터이다. 수분을 흡수하는 약제학적 물질은 중량을 증가시키고, 이로써 활성 성분의 상대적 함량을 감소시킨다. 그와 같은 물질은 일반적으로, 그와 같은 수분의 흡입을 방지하기 위해 특별히 보관된다. 흡습성은 또한, 활성 물질 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물의 제조 동안에 어려움을 만들어 낼 수 있는데, 그 이유는, 제조 동안의 수분의 흡입이 가동 및 단리 절차와 함께 기술적인 문제를 야기할 수 있기 때문이다. 본 발명의 염, 용매화물 및/또는 다형체는 저흡습성을 나타낼 수 있다.
2. 합성 방법
본 발명의 염, 용매화물 및 다형체를 위해 사용된 매크로시클릭 구조의 일반적인 타입을 위한 합성 방법은 국제특허출원 WO 01/25257, WO 2004/111077, WO 2005/012331 및 WO 2005/012332에 기재되어 있다. 화합물 298 및 이의 히드로클로라이드 염은 도 1에서 약술된 바와 같이 제조된다 (미국 특허 번호 7,476,653 및 7,491,164; 미국 특허 출원 공개 2009/0198050; 및 미국 특허 Appl. 12/351,395). 본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 하기에 기재된 일반적인 방법 뿐만 아니라 실시예에서 제공된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
방법 2A. 본 발명의 대표적인 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 일반적인 방법
하기 일반적인 절차를, 본 발명의 대표적인 염 또는 용매화물을 제조하기 위해 이용한다:
(a) 유리 염기로서 1 당량 (1.0 eq)의 매크로시클릭 화합물을 적합한 용기에 부가한다;
(b) 상기 유리 염기에 1.1 eq의 산 수용액을 부가한다;
(c) 수득한 혼합물을 72시간 이하 동안 교반한다;
(d) 혼합물을 가열하고, 유기 용매를 부가한다 (적가 또는 수성 용적에 대한 고정 비와 같은 기술을 사용);
(e) 뜨거운 혼합물을, 4℃의 추가 임의의 냉각과 함께 실온으로 서서히 냉각시킨다;
(f) 침전된 염을 여과로 수집하고, 세정한다.
방법 2B. 본 발명의 대표적인 다형체를 제조하기 위한 일반적인 방법
하기 절차를, 본 발명의 대표적인 다형체 형태를 제조하기 위해 이용할 수 있다:
(a) 알코올 용액에 매크로시클릭 화합물을 용해시켜 용액 A를 형성한다;
(b) 산을 용액 A에 부가하여 산성화 용액 A를 형성하고, 그 다음 이를 임의로 냉각시킬 수 있다;
(c) 침전된 염을 산성화 용액 A으로부터 분리한다;
(d) (c)로부터의 침전된 염을 알코올과 물의 뜨거운 혼합물에 용해시켜 용액 B를 형성한다;
(e) 용액 B를 냉각시킨다;
(f) 침전된 염을 용액 B로부터 분리한다;
(g) (f)로부터의 침전된 염을 케톤 용매와 물의 뜨거운 혼합물에서 용해시켜 용액 C를 형성한다;
(h) 용액 C를 주위 온도 이하로 냉각시킨다;
(i) 침전된 다형체 형태를 용액 C로부터 분리한다.
본 발명의 염은 또한, 당해분야의 숙련가에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 락트산, 말산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 사이클로헥실-아미노설폰산 등을 포함하는 유기산으로 처리하는 것을 포함한다. 본 발명의 대표적인 염의 제조는 실시예에서 제공된다.
본 발명의 염은 특정 용매와 함께, 용매화물을 형성할 수 있고, 여기서, 용매화합물은 용매와 접촉된다. 이들 용매는 전형적으로 화합물의 반응 또는 정제와 관련된 것들이다. 본 발명의 대표적인 염, 용매화물 및 다형체는 실시예에서 기재된 바와 같이 제조된다.
3. 약제학적 조성물
본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 다양한 투여 형태의 약제학적 조성물로 제형될 수 있다. 본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99.9%의 양으로 다양한 투여 형태로 포함될 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물의 특정 투여 형태는 본 명세서에 기재된 화합물의 제어된, 안정한 및/또는 원하는 양의 염 형태, 용매화물 형태 또는 다형체 형태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 물질의 가장 열역학적으로 안정한 다형체 형태는 투여 형태로 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분(들)로서 하나 이상의 염, 용매화물 또는 다형체는 약제학적 제형의 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술에 따라 적합한 담체, 부형제 및 첨가제와 친밀하게 혼합된다.
그와 같은 약제학적 조성물을 위해 사용된 담체 및 첨가제는 기대되는 투영 방식에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위한 조성물은 예를 들어, 고형 제제, 예컨대 정제, 당의정, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 과립, 분말 등일 수 있고, 적당한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 결합제, 희석제, 과립화제, 광택제, 붕해제 등이다. 그의 사용 용이성 및 높은 환자 수용상태 때문에, 정제 및 캡슐은 많은 의학적 병태에 대해 가장 유익한 경구 투여 형태를 제공한다.
유사하게, 액체 제제용 조성물은 용액, 에멀젼, 분산물, 서스펜션, 시럽, 엘릭시르 등을 포함하고, 적당한 담체 및 첨가제는 물, 알코올, 오일, 글리콜, 보존제, 풍미제, 착색제, 현탁화제 등이다. 비경구 투여를 위한 전형적인 제제는 활성 성분을, 담체 예컨대 멸균수 또는 비경구로 허용가능한 오일 (폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스(arachis) 오일 또는 참께 오일 포함), 또한 첨가될 수 있는 용해 또는 보존을 돕기 위한 다른 첨가제와 함께 포함한다. 용액의 경우에, 분말로 동결건조되고, 그 다음 사용 직전에 재구성될 수 있다. 분산물 및 서스펜션에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 흡입 (예를 들어, 에어로졸을 통해) 볼 (예를 들어, 설하), 질, 국소 (즉, 기도 표면을 포함하는, 피부와 점막 표면 모두), 경피 투여 및 비경구 또는 주입 (예를 들어, 피하, 근육내, 피부내, 관절내, 흉강내, 복강내, 척수내, 뇌내, 두개강내, 정맥내, 또는 정맥내)에 적당한 것들을 포함하지만, 특정한 주어진 경우에 가장 적당한 경로는 치료될 병태의 본성 및 중증도 및 사용된 특정 활성제의 본성에 좌우될 것이다.
주사용 조성물은 활성 성분을, 프로필렌 글리콜-알코올-물, 등장수, 주사용 멸균수 (WFI, USP), emulPhor^TM-알코올-물, cremophor-EL^TM 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 적당한 담체를 포함하는 적당한 담체와 함께 포함할 것이다. 이들 담체는 단독으로 또는 다른 종래의 가용화제 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜, 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 매크로시클릭 화합물의 용매화물, 다형체 및 염이 용액 또는 주사제의 형태로 적용되는 경우에, 화합물은 특정한 종래의 희석제에서의 용해 또는 현탁에 의해 사용될 수 있다. 희석제는, 예를 들어, 생리 식염수, 링거액, 수성 글루코스 용액, 수성 덱스트로오스 용액, 알코올, 지방산 에스터, 글리세롤, 글리콜, 식물 또는 동물 공급원으로부터 유래된 오일, 파라핀 등을 포함할 수 있다. 이들 제제는 당해분야의 숙련가에게 공지된 특정한 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 조성물의 제형에 필요한 성분과 혼합하여 활성 성분, 또는 성분들을 포함하는 그와 같은 약제학적 조성물의 제조시, 다른 종래의 약리적으로 허용가능한 첨가제가 혼입될 수 있고, 그 예는 부형제, 안정화제, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 광택제, 감미제, 착색제, 풍미제, 등장화제, 완충제, 항산화제 등이다. 첨가제로서, 예를 들어, 전분, 수크로오스, 푸룩토오스, 덱스트로오스, 락토오스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 침강 탄산칼슘, 결정 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라딘, 아카시아, EDTA, 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 메타바이설파이트 등을 언급할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 투여 단위를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
특정 구현예에서, 키트는 본 발명의 유효량의 하나 이상의 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 투여 단위를 포함하는 바이알 또는 주사기를 함유한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 용매화물, 염 및 다형체가 대사 및/또는 내분비 장애, 위장 장애, 심장혈관 장애, 비만 및 비만 연관 장애, 중추신경계 장애, 뼈 장애, 유전 장애, 과증식 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애 및 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용된 치료제와 조합하여 투여될 수 있다는 것을 제공한다. 예시적인 제제는 하기를 포함한다: 진통제 (오피오이드 진통제 포함), 마취제, 항진균제, 항생제, 항염증제 (비스테로이드성 항염증성 제제 포함), 구충제, 구토방지제, 항히스타민제, 고혈압치료제, 항정신병약, 관절염치료제, 진해제, 항바이러스제, 심장작용제, 설사제, 화학요법제 (예컨대 DNA-상호작용제, 항대사산물, 튜불린(tubulin) 상호작용제, 호르몬제, 및 제제들 예컨대 아스파라기나제 또는 하이드록시우레아), 코르티코이드 (스테로이드), 항우울제, 진정제(depressant), 이뇨제, 최면제, 미네랄, 영양 보중제, 부교감신경흥분제, 호르몬 (예컨대 피질자극호르몬 방출 호르몬, 부신피질자극호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 갑상선자극호르몬-방출 호르몬 및 갑상선 자극 호르몬), 진정제(sedatives), 설폰아미드, 흥분제, 교감신경흥분제, 진정제(tranquilizers), 혈관수축제, 혈관확장제, 비타민 및 크산틴 유도체.
본 발명에 따라 치료되기에 적당한 개체는, 비제한적으로, 조류 및 포유동물 개체를 포함하고, 바람직하게는 포유동물이다. 본 발명의 포유동물은 비제한적으로, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류 (예를 들어 랫트 및 마우스), 토끼, 영장류, 인간 등, 및 자궁내 포유동물을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 필요가 있는 특정한 포유동물 개체가 적당하다. 인간 개체가 바람직하다. 성별 모두 및 성장의 특정한 단계 (즉, 신생아, 유아, 어린이, 청년, 성인)에 있는 인간 개체가 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 실례가 되는 조류는 닭, 오리, 칠면조, 거위, 메추라기, 꿩, 평흉(ratite) (예를 들어, 타조) 및 가금 (예를 들어, 앵무새 및 카나리아), 및 알 내의 새를 포함한다.
본 발명은 주로 인간 개체의 치료에 관한 것이지만, 본 발명은 또한, 수의 목적을 위한 동물 개체, 특히 포유동물 개체 예컨대 마우스, 랫트, 개, 고양이, 가축 및 말에 대해 실시될 수 있다.
그렐린 수용체의 효능제가 효과적인 포유동물 (즉 인간 또는 동물)의 병태의 치료를 위한 치료 용도에서, 본 발명의 용매화물, 염 또는 다형체 또는 그의 적합한 약제학적 조성물은 유효량으로 투여될 수 있다. 물질의 활성 및 치료 효과의 정도는 변하기 때문에, 투여된 실제 투여량은 일반적으로 인식된 인자들 예컨대 개체의 연령, 병태, 전달 경로 및 개체의 체중에 따라 측정될 것이다. 투여량은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg로, 1-4회/1일 경구로 투여될 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 조성물 중 용매화물, 염 또는 다형체는 대략 0.01 - 20 mg/kg/투여로, 투여 1-4회/1일로 주사로 투여될 수 있다. 치료는 몇 주, 몇 개월 또는 그 이상 동안 계속될 수 있다. 따라서, 치료는 급성 또는 만성일 수 있다. 특정 상황에 대한 최적 투여량의 측정은 당해분야의 숙련가의 능력 내에 있다.
방법 3A. 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반적인 방법
하기 절차를, 본 발명의 염, 용매화물 또는 다형체를 함유하는 대표적인 제형을 제조하기 위해 사용할 수 있다.
(a) 등장화제, 예를 들어 염수 용액 또는 5% 덱스트로오스를 물, 용매, 예컨대 주사용 물에 용해시켜 새로운 용액 D를 형성한다;
(b) 산, 예컨대 아세트산을 첨가하여 산성화 용액 D를 형성한다;
(c) 염, 용매화물 또는 다형체를 산성화 용액 D에 용해시켜 용액 E를 형성한다;
(d) 용액 E의 pH를, 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 부가를 통해 조정하여, 용액 F를 형성한다;
(e) 용액 F를 용매로 유효 농도로 희석한다.
본 발명의 특정한 대표적인 약제학적 조성물은 실시예에서 제공된다.
4. 분석 방법
본 발명의 용매화물, 염 및 다형체의 동일성 및 특성화는 일련의 잘 확립된 분석 및 물리화학적 기술을 이용하여 행해질 수 있다. 일부 경우에, 이들 기술에 대한 특정 방법은 본 발명의 용매화물, 염 및 다형체를 위해 개발되었다. 특정한 표준 분석 방법은 의약, 투여 형태, 약효 물질, 부형제, 의료 기기 및 다이어트 보조물에 대한 표준을 함유하는 공공 약전 표준의 서적인 미국 Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF)에서 제공된다. 그와 같은 방법은 USP <#>에 의해 표시되고, 여기서 #는 USP-NF에서 적용가능 수 표시 챕터를 나타낸다.
결정 고형 형태에 관한 구조적 정보를 제공하기 위해 단일 결정 X-선 회절의 사용에 추가하여, 수많은 상이한 분석 기술은 비결정형 및 결정형 사이 뿐만 아니라 결정 및 다형체 형태 사이를 정량화 및 구별하기 위해 개발되었다 (Bugay, D.E. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 48, 43-65; Shah, B.; Kakumanu, K.; Bansal, A.K. J. Pharm. Sci. 2006, 95, 1641-1665). 이들은 하기를 포함한다: X-선 분말 회절 (XRPD), 중량 열분석, 시차주사열량법 (DSC), 용해 열량계, 등온 미세열량계 (IMC), 라만(Raman) 분광법, 근적외선 분광법 (NIR), 확산 반사 적외선 (IR) 분광법, 감쇠 반사 분광법, 고형 상태 핵자기 공명 (NMR), 동적 증기 흡착 (DVS), 테트라헤르츠 펄스 분광법 (TPS), 열자극 전류 분광법 (TSC), 동적 기계 분석 (DMA) 및 역전 가스 크로마토그래피 (IGC).
상이한 다형체 형태는 그의 열 거동에 의해 구별될 수 있고 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 DSC와 같은 방법을 사용하여 별도로 특성화될 수 있다. 특정 다형체 형태는 XRPD, 고형 상태 ¹³C NMR 분광광도법 및 IR 분광법과 같은 기술을 사용하여 검출될 수 있는 뚜렷한 분광 특성을 갖는다.
활성 약제학적 성분 (API) 또는 약제학적 조성물의 안정성을 측정하기 위해, 하기에 대한 국제 컴퍼런스에서 조절 목적을 위해 약술된 접근법이 뒤따를 수 있다: Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) QIA Guideline: Stability Testing of New Drug Substances and Products, February 2003. 요약하면, 이는, 효능의 특정한 열화 또는 손실이 일어났는지 그렇지 않은 지를 평가하기 위해 3개의 대표적인 제어된 조건에서 보관 샘플에 대한 특정한 분석 시험의 반복을 필요로 한다.
이용된 전형적인 조건은 하기와 같다: (1) 25℃±2℃, 60%±5% 상대습도 (RH); (2) 30℃±2℃, 65%±5% RH; (3) 40℃±2℃, 75%±5% RH (종종 가속 안정성이라 칭함). 하기에서 약술된 바와 같은 광 안정성은 또한 전형적으로 조사된다: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Q1B Guideline: Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products, November 1996.
하기 일반적인 방법은 본 발명의 염, 용매화물 또는 다형체를 특성화하기 위해 이용될 수 있다.
방법 4A. 외관
샘플을 시각적으로 조사하고, 물리적 상태 및 색상을 보고한다.
방법 4B, HPLC 검정 - 순도, 불순물 및 효능
이 절차의 목적은 역상 HPLC에 의해 본 발명의 대표적인 염, 용매화물 및 다형체의 순도를 측정하는 것이다. HPLC와 공존할 수 있는 특정한 적합한 검출 방법이 이용될 수 있고, 그 예는 단일 또는 이중 파장 자외선 (UV) 검출, 증기화 광산란 검출 (ELSD) 또는 화학발광 질소 검출 (CLND)이다. 대부분의 경우에 대해, UV 검출이 바람직하다. 순도는 피크 면적 % 에 의해 측정될 수 있다. 동일한 검정 조건은 불순물의 수준 및 효능을 측정하기 위해 사용된다. 이 HPLC 검정에 대한 파라미터는 이하에 서술되어 있다.
이동상 A: 물 중 10 mM 수산화암모늄
1.8 mL의 수산화암모늄 (21%)을 2 L의 물에 첨가하고 철저히 혼합한다. HPLC 시스템을 필요로 하면, 용매는 적합한 방법 예컨대 온라인 탈가스장치 또는 He 분사법(sparging)에 의해 탈가스될 수 있다.
이동상 B: 아세토니트릴 중 10 mM 수산화암모늄
1.8 mL의 수산화암모늄 (21%)을 2 L의 아세토니트릴에 첨가하고 철저히 혼합한다. HPLC 시스템을 필요로 하면, 용매는 적합한 방법 예컨대 온라인 탈가스장치 또는 He 분사법(sparging)에 의해 탈가스될 수 있다
희석제: 물/아세토니트릴 (1/1, v/v)
500 mL 아세토니트릴 및 500 mL 물을 적합한 용기에 부가하고 철저히 혼합한다. 이는 희석제는 전형적으로 블랭크(blank) 샘플 제조를 위해 또한 사용된다.
전형적인 크로마토그래피 조건
칼럼: XTerra RP18, 3.5 μm, 4.6×100 mm (또는 동등물)
검출: 230 nm
칼럼 온도: 30℃
주십 용적: 10 μL
유속: 1 mL/min
실행 시간: 46.0 min
데이타 획득 시간: 37.5 min
이동상 A: 물 중 10 mM 수산화암모늄
이동상 B: 아세토니트릴 중 10 mM 수산화암모늄
구배

블랭크( blank ) 제조:
블랭크으로서 물/아세토니트릴 (1/1) 사용.
샘플 제조
대략 25 mg의 샘플을 계량하고, 물/아세토니트릴 (1/1) (또는 0.5 mg/mL의 농도를 제공하기 위한 적합한 용액)으로 0,5 mL로 용해/희석한다.
표준 제조
공지된 화합물에 대한 동일성을 확인하거나 효능을 측정하기 위해, 적합한 양의 표준 샘플을 50 mL 용량 플라스크에 계량한다. 물/아세토니트릴 (1/1) (또는 다른 적합한 용매)에서 용해시키고, 용적으로 희석하고, 철저히 혼합한다. 상이한 농도의 샘플을 표준 샘플의 특정 용적량의 정확한 희석으로 제조할 수 있다. 그와 같은 샘플을 또한, 시스템 적합성 확인을 위해 사용할 수 있다.
샘플 분석 절차
? 크로마토그래피 시스템과 평형을 이룬다.
? 블랭크를 주입하고, 관심있는 피크의 예상 체류시간에서 유의미한 방해가 없다는 것을 확인한다.
? 표준 (또는 분석에 필요한 바와 같은 일련의 표준들)을 주입한다.
? 각각의 샘플 제제를 한번 주입한다.
? 다중 샘플의 분석 동안에 적합한 표준 샘플을 삽입한다.
? 정량 한계 (0.05%)와 같거나 그 초과인 샘플 주입에서 모든 피크의 면적 반응 %를 측정한다.
대안적인 크로마토그래피 조건
칼럼: XTerra RP18, 3.5 μm, 4.6×100 mm (또는 등가물) 검출: 225 nm
칼럼 온도: 30℃
주입 용적: 20 μL
유속: 1.2 mL/min
실행 시간: 46.0 min
재평형 시간; 8.5 min
데이타 수집 시간: 37.5 min
니들 워시(Needle Wash): 50/50 아세토니트릴/물 (v/v)
이동상 A: 물 중 10 mM 수산화암모늄
이동상 B: 아세토니트릴 중 10 mM 수산화암모늄
구배

방법 4C. UV -가시광 분광법에 의한 분석
자외선 스펙트럼을, 본 발명의 염, 용매화물 또는 다형체의 적합한 용액을 위한 Ultrospec 2100 Pro UV/Vis 분광광도계 (또는 유사한 것)을 사용하여 얻을 수 있다.
방법 4D. ¹ H NMR , ¹³ C NMR 및 ¹⁹ F NMR 에 의한 동일성 분석
¹H, ¹³C 및 ¹⁹F NMR 스펙트럼을, Varian Mercury VX-300 MHz 분광기, Bruker Avance 300 MHz 분광기 또는 Bruker Avance 500 MHz 분광기 (또는 유사한 것)를 사용하여 USP <761>에 따라 기록한다. 스펙트럼을, 구조에 대한 샘플와 표준의 일치성에 대해 전형적으로 분석했다.
방법 4E. 푸리에( Fourier ) 변환 적외선 ( FT - IR )에 의한 분석
본 발명의 염, 용매화물 및 다형체의 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 흡착 스펙트럼을, 적합한 용액에서 또는 브롬화칼륨 (KBr) 펠렛으로서 Perkin Elmer 1600 FT-IR 분광기 (또는 유사한 것)을 사용하여 얻을 수 있다.
방법 4F. 클로라이드 이온의 측정
샘플을 아세토니트릴:물 (1:1)에서 용해시키고, 그 다음 물 및 6 N 질산으로 희석한다. 그 다음, 클로라이드 이온의 정량화를, 질산은 용액을 사용하는 전위차 적정으로 측정한다.
산소 연소, 그 다음 전위차 적정을 사용하는 대안적인 방법을 이용할 수 있다.
방법 4G. 수분 수준의 측정
수분 수준을, USP <921 1a>에 따라, 직접 적정 방법을 사용하여 칼피셔(Karl Fischer) 부피분석법으로 측정한다.
방법 4H. 강열 잔류물
강열 잔류물을 USP <281>에 따라 황화 회분 시험으로 측정한다.
방법 4I. 내독소 수준의 측정
내독소 수준을 USP <85>에 따라 겔 응고법을 사용하여 측정한다.
방법 4J. 생체부하의 측정
생체부하를, USP <61>에 따라 총 박테리아 계수 뿐만 아니라 총 효소 및 곰팡이 계수로 평가한다.
방법 4K. X-선 분말 회절 ( XRPD ) 분석
본 발명의 염 및 용매화물의 결정화도 및 다형체 형태의 평가를 위해, XRPD를, 주위온도 조건 (22℃±3℃) 하에서 작동하는 광각 분말 X-선 회절계 (Siemens D5005, Shimadzu Model XRD-6000 또는 유사한 것)에서 수행할 수 있다. 이는 전형적으로, 0.05°2θ의 증가, 즉 5 내지 40°2θ에서 단속적 스캔 방식으로 수행되고, 계수는 각각의 단계에서 1초 동안 누적되었다. 밀링된 분말 샘플 또는 다른 적합하게 제조된 샘플은 알루미늄 홀더(holder)로 탑충전(top-filled)되고 Cu Kα 조사에 노출될 수 있다.
방법 4L. 시차주사열량법 ( DSC ) 특성화
DSC 분석을, TA Instruments Q1000 모델 또는 Mettler Toledo Model 822e 장치 (또는 유사한 것)를 사용하여 수행할 수 있다. DSC 장치를, 융합물의 융점 온도 및 엔탈피에 대한 참조로서 인듐 금속을 사용하여 전형적으로 검정한다. DSC 스펙트럼을, 기밀 밀폐된 알루미늄 샘플 팬을 사용하여 질소 하에서 얻는다. 샘플을, 적용된 특정한 밀링없이 "있는 그대로" 형태로 전형적으로 사용했다.
방법 4M. 흡습성 분석
본 발명의 염, 용매화물 및 다형체의 흡습성은 정적 및 동적 흡습성 연구에 의해 평가될 수 있다. 후자에 대해, 동적 증기 흡착/탈착 (DVS) 실험은 SGA-100 중량 흡착 분석기 (또는 유사한 것) 상에서 수행될 수 있다. 실험 프로토콜은 전형적으로 0% RH에서 완전 중량 평형을 포함했다.
방법 4N: X-선 결정학
전형적인 실험에서, 하나의 단일 결정을, 측각기 상에 유리 섬유를 사용하여 올려 놓는다. 데이타를, 달리 지적되지 않으면, 293±2 K에서 ω/2 세타 스캔을 사용하여 Enraf-Nonius CAD-4 자동 회절계 (또는 유사한 것) 상에서 수집했다. DIFRAC 프로그램 (Flack, H.D.; Blanc, E.; Schwarzenbach, D. J. Appl. Cryst, 1992, 25, 455-459)을, 센터링(centering), 인덱싱(indexing) 및 데이터 수집을 위해 사용했다. 2개의 표준 반사를, 매 100개의 반사에 대해 측정하고, 특정한 관찰가능 강도 붕괴를 데이터 수집 동안에 관찰했고, 개별 구조에 대해 주목한다. 데이타를 psi 스캔을 기반으로 한 경험적 방법으로 흡착에 대해 보정하고, NRCVAX 프로그램으로 축소했다 (Gabe, E.J.; Le Page, Y.; Charland, J.-P.; Lee, F.L.; White, P.S. J. Appl. Cryst. 1989, 22, 384-387). 데이타를, SHELXL-9를 사용하여 풀고, SHELXL-97으로 F²에 대한 풀 매트릭스(full-matrix) 최소자승으로 정밀화했다 (Release 97-2; Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2008, A64, 112-122). 비-수소 원자를 비등방성으로 정밀화했다. 수소 원자를 이상적인 기하 위치에서 놓고, 라이딩(riding) 모델을 사용하여 등방성으로 정밀화했다. 최종 절대 구조는, 달리 지적되지 않으면 비정상 분산 효과에 의해 할당되었다 (Flack, H.D. Acta Cryst. A 1983, 39, 876-881).
표 1은, 이들 방법들이 본 발명의 대표적인 용매화물의 특징을 나타내기 위해 어떻게 사용될 수 있는지의 예를 제공한다.
표 1: 화합물 298? HCl H ₂ O 에 대한 대표적인 분석 시험

나타낸 표적 결과는, 조절 공정을 통한 활성 성분의 진보 동안에, 엄격한 제한으로 종정 수정된다.
다른 분석 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 특성화를 위해 이용될 수 있다.
방법 4O. 약제학적 조성물의 외관
깨끗한 백색 종이에 대한 약제학적 조성물의 시각적 정밀검사를 수행하고, 보여진 특정한 입자상 물질을 명확하게 포함하는, 관찰을 기록한다.
방법 4P. 동일성, 불순물 및 효능에 대한 HPLC 분석
단일 HPLC 방법은 모든 3개의 측정을 위해 사용될 수 있다. 동일한 검정은 다양한 보관 조건에서 경시적으로 약제학적 조성물의 안정성을 확인하기 위해 이용될 수 있다.
절차
크로마토그래프 표준 및 샘플 제제를, 표준 브랙키팅(bracketing)이 샘플 제조의 모두 4개의 주입물과 함께 사용되는 바와 같은 순서로 주입한다. 각각의 샘플 제제를 단일 주입으로 주입한다. % 유리 염기로서의 효능은 이하에서 보여진 바와 같이 계산될 수 있다. 유사하게, 관찰된 특정한 공지 및 미공지 불순물/관련 물질의 % 면적은 (특정한 미공지 불순물의 상대 체류 시간과 함께) 이하에 보여진 바와 같이 계산될 수 있다.
크로마토그래피 조건

구배

이동상 A 제조
각각의 3 L의 이동상에 대해, 2.25 mL의 25% 수산화암모늄을 3000 mL의 고순도 물에 피펫으로 옮기고 잘 혼합한다.
이동상 B 제조
각각의 3 리터의 이동상에 대해, 2.25 mL의 25% 수산화암모늄을 3000 mL의 아세토니트릴에 피펫으로 옮기고 잘 혼합한다.
희석제 제조
제조된 각각의 리터에 대해, 500 mL 고순도 물 및 500 mL 아세토니트릴을 조합하고, 잘 혼합한다.
표준 제조
양의 고형물 참조 표준의 양을 정확하게 계량하고 용량 플라스크에 이동시킨다. 희석제로 용적으로 희석하고, 잘 혼합한다. 표준 제제는 전형적으로, 광으로부터 보호되지 않는 5℃ 또는 실온에서 보관될 때 적어도 7일 동안 안정하다.
샘플 제조
샘플을 희석제로 미리 확정된 작업 농도, 예컨대 0.5 mg/mL로 희석한다. 따라서, 2 mg/mL 라벨 클레임 (label claim) 샘플 용액에 대해, 1.0 mL의 샘플 및 3.0 mL의 희석제를 피펫으로 옮기고 잘 혼합한다. 샘플을 이중으로 제조한다. 각각의 샘플을 한번 주입한다.
계산
하기 계산은 2 mg/mL에서 제형된 약제학적 조성물을 인용한다.
화합물의 % = (샘플 피크 면적/Avg STD 피크 면적) * ((STDWt(mg)×PF)/50mL) * (DF/라벨 클레임(mg/mL)) * 100
? PF는 약제학적 조성물에 할당된 효능 인자이다. 그 값은 참조 표준에서 유리 염기 함량을 기준으로 한 소수 형태으로 보고된다.
? Avg STD 피크 면적은 분석 내내 모든 표준의 평군이다.
? DF는 샘플에 적용된 희석 인자이다. 2 mg/mL 제형에 대해, 희석 인자가 4인 것은, 샘플이 0.5 mg/ml의 각각의 최종 농도에서 1:4로 희석되기 때문이다.
? 화합물의 %는, 전형적으로 유리 염기의 mg/mL로 보고된 이론 농도이다.
% 불순물 (% 면적) = 그 값은 총 피크 면적에 대한 각각의 피크를 위해 크로마토그래피 시스템에 의해 계산된다. 면적% ≥0.05% (LOQ)를 갖는 피크만이 통합된다. 총 관련 물질 % = 미확인 불순물의 합 + 확인된 불순물의 합
용매 선단, 희석제 관련 피크는 계산에 대해 고려되지 않는다는 것을 주목한다.
확인 시험: 샘플 제조에서 화합물의 체류 시간은 참조 표준 제조에서의 것과 동일하다 (허용오차±5%).
방법 4Q. pH 측정
샘플의 pH를 USP <791> pH Determination에 따라 측정할 수 있다.
방법 4R. 삼투압 측정
샘플의 삼투압을 USP <785> Osmolarity and Osmolarity에 따라 측정할 수 있다.
방법 4S. 입자상 물질 검정
입자상 물질을, 광 차폐 입자 계수 테스트를 사용하여 USP <788> Particulate matter 에서 지시된 바와 같이 특성화할 수 있다.
방법 4T. 내독소 검정
샘플을, 겔 응고 방법을 사용하여 USP <85> Bacterial Endotoxins Test에서 지시된 바와 같이 분석할 수 있다.
방법 4U. 멸균 검정
멸균을 위해, 샘플을 USP <71> Sterility Tests에서 지시된 바와 같이 시험할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 특성화하기 위한 이들 방법의 사용은 실시예에서 제공된다.
5. 생물학적 방법
효능제 및 길항제의 일반적인 확인시 인간 (GRLN, GHS-R1a), 돼지 및 랫트 그렐린 수용체 (미국 특허 No. 6,242,199, 국제특허출원 번호 WO 97/21730 및 97/22004), 뿐만 아니라 개 그렐린 수용체 (미국 특허 No. 6,645,726)의 구체적인 검정 방법, 및 그의 용도는 공지되어 있다.
인간 그렐린 수용체 (GRLN)에서 작용하는 본 발명의 용매화물, 염 및 다형체의 기능적 및 생체내 활성을 측정하는 적합한 방법이 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 경쟁적 방사선리간드 결합 검정, 형광 검정 또는 에쿼린(Aequorin) 기능적 검정이 이용될 수 있다 (미국 특허 번호 7,452,862; 7,476,653; 7,491,695; 및 미국 특허 출원 공개 번호 2008/051383; 2008/194672 참조). 또한, 선행기술에서 확립된 방법은 의약품으로서 적합성을 측정하기 위해 중요한 다른 파라미터, 예컨대 약동학을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 염, 용매화물 및 다형체 및 그의 약제학적 조성물의 약동학적 거동은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 확인될 수 있고, 이들 물질의 정맥내, 피하 및 경구 투여에 대한 약동학적 파라미터 (배설 반감기, 총 혈장 청소율, 등)를 조사하기 위해 사용될 수 있다 (Wilkinson, G. R. "Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absoiption, Distribution, and Elimination" in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, Hardman, J.G.; Limbird, L.E., Eds., McGraw Hill, Columbus, OH, 2001, Chapter 1). 또한 미국 특허 번호 7,476,653; 7,491,695; 및 미국 특허 출원 공개 2008/0194672 참고. 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물에 대한 이들 파라미터의 측정은 실시예에서 제공된다.
6. 사용 방법
본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 대사 및/또는 내분비 장애, 위장 장애, 심장혈관 장애, 비만 및 비만 연관 장애, 중추신경계 장애, 뼈 장애, 유전 장애, 과증식 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애, 염증성 장애 및 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 의약적 병태의 범위를 예방 및 치료하기 위해 사용될 수 있고, 여기서, 상기 장애는 다중 근본원인 병의 결과일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군 (IBS), 비-궤양성 소화불량, 크론병, 위식도 역류 장애, 다른 질환 상태와 병행하여 생기는 위장 운동장애, 변비, 궤양성 대장염, 췌장염, 영아 비대성 유문협착증, 카르시노이드(carcinoid) 증후군, mal흡착 증후군, 위축결장염, 위염, 위울체, 위장 덤핑(dumping) 증후군, 위내막절제후 (postgastroenterectomy) 증후군, 셀리악(celiac)병, 섭식 장애 또는 비만이다. 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 울형성 심부전, 허혈성 심장병 또는 만성 심장병이다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 골다공증 및/또는 노쇠, 골절 회복의 가속, 대사 증후군, 단백질 이화작용 반응의 감쇠, 악액질, 단백질 손실, 손상된 상처 치유의 위험, 화상으로부터 손상된 회복의 위험, 수술로부터의 손상된 회복의 위험, 손상된 근육 세기의 위험, 손상된 이동성의 위험, 변경된 피부 두께의 위험, 손상된 대사 항상성의 위험 또는 신장 항상성의 위험이다. 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 신생아 발달의 촉진, 인간의 성장 호르몬 방출의 자극, 인간의 근육 세기 및 기능의 유지, 인간의 노쇠의 역전 또는 예방, 글루코코르티코이드의 치료의 이화작용 부작용의 예방, 골다공증, 근육 질량 및 근육 세기의 자극 및 증가, 면역계의 자극, 상처 치유의 가속, 골절 회복의 가속, 성장 지연, 저신장의 치료, 비만 및 성장 지연의 치료에서 기인하는 신부전 (renal failure; renal insufficiency), 환상 환자의 회복의 가속 및 입원기간의 감소, 자궁내 성장 지연의 치료, 골격 이형성증의 치료, 고코르티졸혈증의 치료, 쿠싱(Cushing) 증후군, 박동성 성장 호르몬 방출 유도, 스트레스 받은 환자의 성장 호르몬의 대체, 뼈연골형성장애의 치료, 누난(Noonan) 증후군의 치료, 정신분열병의 치료, 우울증의 치료, 알츠하이머병의 치료, 구토의 치료, 기억 손실의 치료, 생식 장애의 치료, 상처 치유 지연의 치료, 정신사회 박탈의 치료, 폐부전의 치료, 인공호흡기 의존; 단백질 이화작용 반응의 감쇠, 악액질 및 단백질 손실의 감소, 고인슐린혈증, 배란 유도용 보조 치료, 흉선 발달의 자극, 흉선 기능 감퇴의 예방, 면역억제된 환자, 근육 이동성의 향상, 피부 두께의 유지, 대사 항상성, 신장 항상성, 조골세포의 자극, 골 개조의 자극, 연골 성장의 자극, 반려동물의 면역계의 자극, 반려동물의 노화의 장애 치료, 가축의 성장 촉진, 및/또는 양의 양모 성장의 자극을 수반한다. 또 다른 구현예는 세포자멸을 특징으로 하는 장애, 예컨대 척수 손상 및 방사선 결합성 상해의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예는 궤양성 대장염, 염증성 창자 질환, 크론병, 췌장염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 맥관염, 건선, 알레르기성 비염, 소화성 궤양 질환, 수술후 복강내 패혈증, 허혈-재관류 손상, 췌장 및 간 손상, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 특정한 약물에 의해 야기된 위 손상, 스트레스 유도 위 손상, 헬리코박터 파일로리에 의해 야기된 위 손상, 염증성 통증, 만성 신장 질환 및 장내 염증을 포함하는 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 병을 앓고 있는 인간 또는 동물 환자에서 수술후 장마비증, 위마비, 예컨대 타입 I 또는 타입 II 당뇨병에서 유래하는 것, 다른 위장 장애, 악액질 (소모 증후군), 예컨대 암, AIDS, 심장 질환 및 신장 질환에 의해 야기되는 것, 성장 호르몬 결핍증, 골손실, 및 다른 노화 관련 장애의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 그렐린 수용체를 자극하는 능력을 갖는 본 명세서에 개시된 용매화물, 염 및 다형체로부터 선택된 적어도 하나의 멤버를 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물에 의해 치료되는 다른 질환 및 장애는 하기를 포함한다: 작은창자 증후군, 위장 덤핑(dumping) 증후군, 위내막절제후 (postgastroenterectomy) 증후군, 셀리악(celiac)병, 및 과증식 장애 예컨대 종양, 암, 및 신생물성 장애, 뿐만 아니라 전암성 및 비- 신생물성 또는 비- 악성 과증식 장애. 특히, 본 발명에 의해 치료될 수 있는 종양, 암, 및 신생물성 조직은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 악성 장애 예컨대 유방 암, 골육종, 혈관육종, 섬유육종 및 다른 육종, 백혈병, 림프종, 사이너스(sinus) 종양, 난소, 수뇨관, 방광, 전립선 및 다른 비뇨생식기 암, 대장, 식도 및 위 암 및 다른 위장 암, 폐 암, 골수종, 췌장 암, 간 암, 신장 암, 내분비 암, 피부 암 및 뇌 또는 중추 및 말초 신경 (CNS)계 종양, 신경아교종 및 신경모세포종을 포함하는 악성 또는 양성.
특정 구현예에서, 본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 수술후 장마비증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 위마비을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 용매화물, 염 및 다형체는 당뇨병성 위마비 또는 수술후 위마비를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 용매화물, 염 및 다형체는 오피오이드 유도 창자 부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 염, 용매화물 및 다형체는 하기를 치료하기 위해 사용될 수 있다: 수술후 장마비증, 위마비, 당뇨병성 위마비, 수술후 위마비, 오피오이드 유도 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 급성 가성 대장폐쇄증 (오길비 증후군), 작은창자 증후군, 구토, 변비 우세 과민성 대장 증후군 (IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량증, 암 연관 소화불량 증후군, 이식편대숙주병, 위식도 역류 질환 (GERD), 위궤양, 크론병, 위장염, 신경성 식욕부진증 및 폭식증을 포함하는 섭식 장애가 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 파킨슨병이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 긴장성 근이영양증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 자율신경 변성이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 뇌졸중을 앓고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 다발성 경화증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 신경 장애 및 아밀로이드 다발신경병증, 원발성 자율신경이상증, 미주신경 손상 및 유문협착증을 포함하는 장애가 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 우울증을 포함하는 정신과 질환이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 경피증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 낭성섬유증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 전신성 경화증, 피부근육염, 다발성근염, 전신 홍반성 낭창 및 아밀로이드증을 포함하는 결합 조직 질환이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 간 경화증이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 간부전이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 신부전이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 담낭 장애가 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 편두통이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 패혈증에 의한 위장 부전 또는 위 배출 지연, 뇌간 병변을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 척수 손상이 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 위, 담도, 식도, 위 및 췌장 암을 포함하는 암 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 종양형성을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 방사선 치료를 경험한 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 이완불능증을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, HIV, 대상포진 감염 및 샤가(Chagas)병을 포함하는 감염성 질환을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 수술의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 치명적 질환을 가지고 있는 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 중대한 보호가 필요한 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 심장 또는 폐 이식을 포함하는 이식후 환자의 위장 부전 또는 위 배출 지연, 터너 증후군을 가지고 있는 환자 위장 부전 또는 위 배출 지연, 오피오이드, 항콜린제, 베타 차단제, 칼슘 채널 길항제, 글루카곤 유사 펩타이드-1 (GLP-1) 수용체 효능제, 아밀린 수용체 효능제, 펩타이드 YY (PYY) 수용체 효능제, 프로테아좀 억제제, 트리시클릭 항우울제, 모노아민 흡수 차단제 항우울제, 암 화학요법제, 아드레날린성 효능제, 도파민성 약제, 항말라리아제, 진경제, 칸나비노이드 효능제, 옥트레오타이드(octreotide), 레보도파(levodopa), 알코올 및 니코틴을 포함하는 의약품에 의한 치료의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 애디슨(Addison)병 및 포르피린증을 포함하는 내분비 장애의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 고혈당증, 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증을 포함하는 대사 장애의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 마취의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 기계 호흡의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 전해질 장애의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연, 심각한 정신적 충격의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연 또는 통증의 결과로서 위장 부전 또는 위 배출 지연.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 본 발명의 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 말 또는 개의 위장 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 위장 장애는 장폐색증 또는 복통이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료"는 반드시 장애 또는 이와 연관된 증상의 치유 또는 완전한 제거를 암시하는 것을 의미하는 것을 아니다.
본 발명의 염, 용매화물 또는 염은 위장 장애, 대사 및/또는 내분비 장애, 심장혈관 장애, 중추신경계 장애, 비만 및 비만 연관 장애, 유전 장애, 뼈 장애, 과증식 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애 및 염증성 장애를 비제한적으로 포함하는, 의학적 병태의 범위의 치료하기 위한 약제학적 조성물 또는 의약의 제조에 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 추가 구현예는 하기 실시예를 참고로 이제 기재될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 구현예를 설명하기 위한 것이고, 발명의 범위를 제한하는 것은 아니라는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1
결정화에 의한 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 제조
제조예 A
무정형 화합물 298?HCl(1.0 g)을 적가된 고온 H₂O 및 메틸에틸케톤(MEK) (4:1) 중에 완전 용해될 때까지 현탁하였다. 이어서 상기 용액을 4℃에서 하룻밤 동안(O/N) 두기 전에 오일조(90℃→25℃)를 이용하여 천천히 실온으로 냉각하였다. 화합물 298?HCl?H₂O의 생성 결정을 여과에 의해 수집하고 대기 중에서 O/N 건조하였다. 수율: 82%.
제조예 B
무정형 화합물 298?HCl(3.0 g)을 40 mL의 고온 H₂O/MEK (3:1) 중에 용해시켰다. 이어서 상기 용액을 오일조(90℃→25℃)를 이용하여 천천히 실온으로 냉각한 후 4℃에서 O/N 두었다. 생성 결정을 여과한 후 대기 중에서 24 h 건조하였다. X-선 구조에 있어서 제조예 A에서 형성된 화합물 298?HCl?H₂O의 결정과 동일한 단위 셀을 수득하였다.
40 mL의 고온 H₂O/iPrOH (3:1)로부터 결정화를 수행하여 유사한 결과를 수득하였다.
제조예 C
H₂O/MEK (8:2, 100 mL) 중 화합물 298?HCl?EtOH(10 g, 16.1 mmol)의 현탁액을 환류하며 교반하고 MEK를 완전 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 천천히 실온으로 냉각한 후 RT에서 10 h 동안 방치하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고 냉수(1×10 mL)로 세척하였다. 고체를 하룻밤 동안(16-18 h) 대기 중에서 건조하여 화합물 298?HCl?H₂O를 큰 백색 결정으로 얻었다(~80% 수율).
제조예 D
MEK(0.5 mL) 중 화합물 298 유리 염기(100 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)의 용액에 8 mL 유리 바이알 내의 진한 HCl(23 ㎕, 0.27 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 침전이 일어나는 10분 동안 RT에서 교반한 후 0.5 mL의 물을 첨가하여 침전을 완전 용해시켰다. 상기 용액을 질소 분위기 하에서 0.5 mL로 농축하고 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 침전이 일어난다. 상기 현탁액을 가열 환류하고 완전 용해될 때까지 MEK를 적가하였다. 상기 용액을 오일조(90℃→RT) 내에서 RT로 천천히 냉각하였다. 냉각 시 결정화가 일어났다. 상기 바이알을 대략 5℃에서 O/N 두었다. 결정을 여과에 의해 수집하고 냉수(1×0.5 mL)로 세척하였다. 결정을 50℃에서 고진공 하에 건조하여 화합물 298?HCl?H₂O를 백색 결정으로 얻었다(70 mg, 70%).
제조예 E
115 mL 순수 EtOH 중 화합물 298(38.0 g, 70.6 mmol)의 용액에 EtOH 중 1.25 M HCl(113 mL, 141 mmol, Fluka)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 15 분 후 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 침전 고체를 저온인 상태에서 여과에 의해 수집한 후 저온 EtOH(2×100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 중에 O/N 건조하여 26.1 g(64%)의 화합물 298?HCl?EtOH을 백색 고체로 얻었다. 이를 210 mL EtOH/H₂O(85: 15) 중에 용해시키고 75℃로 가열하였다. 상기 용액을 RT로 냉각되도록 방치한 후 -20℃에서 O/N 두었다. 형성된 결정을 수집하고 순수 EtOH(1×100 mL)로 세척한 후 진공 중에 건조하여 25.7 g(99%)의 백색 결정성 고체를 얻었다. 이를 유사하게 제조된 3.3 g의 동일한 물질(HPLC 및 MS로 확인)과 합하고, 합한 고체를 EtOH/H₂O (3:1, 125 mL) 중에 용해시키고, 75℃로 가열하고 고온인 채로 여과하여 여액을 RT로 냉각한 후 -20℃에서 O/N 두었다. 결정화된 물질을 수집하여 EtOH(1x)로 세척하고 진공 중에 건조하여 24.4 g을 얻었다. 여기에 iPrOH/H₂O(7:3, 180 mL)를 첨가하고 혼합물을 용해시까지 85℃로 가열하였다. 상기 용액이 RT로 냉각되도록 놔둔 후 -20℃에 두었다. 용매를 제거하여 고무상 고체를 분리하고 잔여물을 아세톤으로 처리하였다. 형성된 고체를 수집하여 아세톤으로 헹구고 진공 중에 건조하여 19.0 g을 얻었다. 상기 물질을 MEK/H₂O(15:85, 147 mL) 중에 다시 용해시키고 95℃로 가열하였다. 용해 시, 가열을 중단하고, 용액이 RT로 냉각되도록 놔둔 후 2℃에서 O/N 두었다. 고체를 수집하고 저온 H₂O(2x)로 세척하고 진공 중에 건조하여 14.5 g의 결정성 물질을 얻었다. 상기 고체의 대부분(13.0 g)을 73 mL H₂O 중에 현탁하고 95℃(오일조)로 가열한 후 MEK를 완전 용해될 때까지 적가하였다(16 mL). 상기 용액을 천천히(5℃/hr) RT로 냉각하고 O/N 방치하였다. 침전 고체를 수집하고 H₂O(2x)로 세척하여 11.6 g의 백색 결정을 얻었다. 상기 고체를 95℃(오일조)에서 MEK/H₂O(1:4, 65 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 천천히(5℃/hr) RT로 냉각하였다. 형성된 결정을 수집하고 MEK/H₂O (1:4, 2×25 mL), H₂O (1×25 mL)로 세척한 후 대기 중에서 O/N 건조하여 화합물 298?HCl?H₂O(7.6 g)를 백색 결정성 고체로 얻었다.
순도
용매화물의 순도를 방법 4B를 이용한 HPLC 및 230 nm에서의 UV 검출에 의해 결정하였다.
X-선 결정측정
방법 4N을 이용한 화합물 298?HCl?H₂O의 대표적 X-선 결정 구조를 도 2에 나타낸다. 모노히드로클로라이드 1수화물 구조가 확인되었으며, 다른 방법에 의해 형성된 용매화물에 대한 X-선 구조들과 일치하였다.
화합물 298? HCl ? H ₂ O 에 대한 결정 데이터 및 구조 정련
화학식 C₃₀H₄₂ClFN₄O₅
화학식 분자량 593.13
온도 293(2) K
파장 1.54176 Å
결정계 사방정계
스페이스 그룹 p212121
단위 셀 치수 a = 10.535(2) Å α= 90°
b = 13.352(9) Å β= 90°
c = 22.368(6) Å γ= 90°
부피 3146(2) Å³
Z 4
밀도(계산치) 1.252 Mg/m³
흡수 계수 1.484 mm^-1
F(000) 1264
결정 크기 0.60×0.40×0.30 mm³
데이터 수집용 세타 범위 3.86 내지 69.92°
지수 범위 0<=h<=12, 0<=k<=16, 0<=l<=27
수집 반사 3264
독립 반사 3264[R(int) = 0.0000]
세타에 대한 완전성 = 69.92° 97.0 %
흡수 보정 실험적으로 수행
최대 및 최소 전송 0.6644 및 0.4696
정련 방법 F²에 대한 전체 매트릭스 최소 스퀘어 방법(Full-matrix least-squares)
데이터/제한/파라미터 3264/2/383
F²의 조화 적합성 0.948
최종 R 지수[I > 2시그마(I)] R1 = 0.0661, wR2 = 0.1649
R 지수(모든 데이터) R1 = 0.1081, wR2 = 0.1929
절대 구조 파라미터 0.13(4)
흡광 계수 0.0100(10)
최대차 피크 및 홀 0.249 및 -0.223 e.Å^-3
데이터 수집 동안의 강도 소멸 없음
최종 BASF 파라미터 0.13
용해도
화합물 298?HCl?H₂O의 용해도를 수성(pH 4.0-7.0) 및 비수성 매질 중에서 결정하였다. 이들 연구 데이터를 표 2에 요약한다.
표 2: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 용해도 데이터

UV 분석
자외선 스펙트럼은 MeOH 중 0.1 mg/mL의 화합물 298?HCl?H₂O 용액에 대해 방법 4C를 이용하여 수득하였다. 상기 조건 하에, 용매화물은 217, 266, 272, 및 278 nm에서 최대값을 나타내었다.
NMR 분석
화합물 298?HCl?H₂O의 ¹H, ¹³C 및 ¹⁹F NMR 스펙트럼은 Varian Mercury-VX 300 MHz로 방법 4D를 이용하여 수득하였다. 구체적으로 ¹H NMR(1D 및 2D) 스펙트럼은 300.080 MHz에서 작동하고 25℃에서 유지되는 분광계로 수득하였다. 3.61 mL의 CD₃CN(99.96% D, Aldrich) 중에 36.1 mg의 화합물 298?HCl?H₂O를 용해시켜 표본을 제조하였다. 모든 ¹H NMR 스펙트럼에서의 화학적 이동 참조는 CHD₂CN 5중선(δ= 1.94 ppm)으로 제공되었다. 대표적인 ¹H NMR 스펙트럼을 도 5에 나타낸다. 이들 스펙트럼 데이터는 화합물 298?HCl?H₂O의 구조와 완전히 일치한다.
¹H NMR (CD₃CN): δ 0.48-0.70 (m, 3H), 0.77-0.89 (m, 1H), 1.23 (d, m, 겹침, J=7.5 Hz, 4H), 1.47 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.96-3.12 (s, m, 겹침, 4H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 1H), 4.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.46-4.60 (m, 2H), 4.85-4.97 (m, 1H), 6.93-7.08 (m, 4H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.51-7.67 (br s, br t, 겹침, 2H), 8.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 9.80-10.05 (br s, 1H).
¹³C NMR 스펙트럼은 75.46 MHz에서 작동하고 25℃에서 유지되는 분광계로 수득하였다. ¹H NMR 실험을 위해 제조된 것과 동일한 표본을 ¹³C NMR 분광측정을 위해 사용하였다. 화학적 이동 참조는 CD₃CN 7중선(δ= 1.32 ppm)으로 제공되었다. 도 6은 화합물 298?HCl?H₂O의 대표적인 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
¹³C NMR (CD₃CN): δ 1.9, 5.6, 10.1, 15.1, 18.1, 28.9, 30.0, 32.8, 36.4, 41.1, 49.5, 56.7, 57.0, 61.5, 70.3, 115.3, 115.6 (J_C _-F=21 Hz), 123.0, 127.9, 130.8, 132.0 (J_C _-F=8 Hz), 133.1, 136.0 (J_C _-F=3 Hz), 154.9, 162.4 (J_C _-F=242 Hz), 171.4, 171.8, 172.4.
마지막으로 ¹⁹F NMR 스펙트럼은 282.33 MHz에서 작동하고 25℃에서 유지되는 분광계로 수득하였다. 한 방울의 CCl₃ F을 첨가하여 참조 표준(δ= 0 ppm)으로 사용한 것을 제외하고 ¹H NMR 분광측정을 위한 것과 마찬가지로 표본을 제조하였다. 도 7의 대표적인 스펙트럼에 나타내었듯이, 해당 구조에 대해 예측되는 바와 같은 하나의 ¹⁹F 신호를 -117.4 ppm에서 수득하였다.
FT - IR 분석
화합물 298?HCl?H₂O의 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 흡수 스펙트럼을 방법 4E를 이용하여 브롬화칼륨 펠렛으로 수득하였다. 스펙트럼은 4 cm^-1 해상도로 측정되는 평균 16 스캔으로 수득되었다. FT-IR 스펙트럼은 표 3에 지정된 가장 명확한 밴드를 갖는 구조와 일치하며, 대표적인 스펙트럼을 도 8에 나타낸다.
표 3: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 에 대한 명확한 FT - IR 흡수 밴드

XRPD 분석
방법 4K에 따라 화합물 298?HCl?H₂O에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행하였다. 대표적인 회절분석도를 도 9에 나타낸다. 피크(2θ)는 7.7, 7.9, 8.9, 9.3, 9.5, 11.4, 11.5, 13.3, 14.5, 15.6, 15.9, 16.2, 16.8, 17.2, 17.6, 17.9, 19.7, 21.6, 22.3, 22.6, 23.2, 23.9, 24.8, 25.3, 26.2, 26.6, 26.9, 28.6, 29.1, 33.0, 33.8에서 수득하였다.
DSC 스펙트럼
방법 4L을 이용하여 화합물 298?HCl?H₂O에 대한 DSC 스펙트럼을 수득하였으며, 대표적인 예를 도 10에 나타낸다.
흡습성 분석
화합물 298?HCl?H₂O의 흡습성을 방법 4M에 따라 25℃에서 수행되는 정적 및 동적 증기 흡착/탈착(DVS) 실험들로 평가하였다. 이들 DVS 연구를 통해 평가된 대표적인 흡습성 프로필을 도 11에 나타낸다.
단 1%의 중량 변화(약 0.3 H₂O)만이 20%-90% 상대 습도 범위에서 관찰되었다. 0% RH에서 평형을 잃은 격자 물(2.6% 중량 손실 = 0.9 H₂O)은 초기 10% RH 내에서 신속히 재확보되어 일수화물 형태(3% 중량 H₂O 함량)를 재구성하였다. 상기 결과들에 근거하여, 화합물 298?HCl?H₂O는 본질적으로 비흡습성이다. 또한 본 범주에서 벌크 결정성 물질 내 잔여 무정형 물질의 함량도 검출되지 않았다.
화합물 298?HCl?H₂O를 3달 기간 동안 25℃에서 80% RH 습도로 노출시켜 정적 흡습성 연구를 수행하였다. 이 연구 동안의 어떠한 시점에서도 용해는 검출되지 않았다. 표본을 하기 방법에 의해 1주, 1달, 2달 및 3달 시점에 분석하였다: DSC, 열중량 분석 및 Karl-Fischer 적정. 이들 연구도 화합물 298?HCl?H₂O가 본질적으로 비흡습성이라는 것을 확인시켰다.
실시예 2
화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 합성
단계 2-1: 화합물 298? HCI ? EtOH 의 제조
25 L 반응기 중에, 도 1에 나타낸 바와 같이 제조된 화합물 298(1.75 kg)을 에탄올(10.5 kg) 중에 용해시킨 후 1.5 단량의 염화수소(3.5 L, 에탄올 중 1.0 M)를 첨가하여 히드로클로라이드염을 형성하였다. 상기 혼합물을 상온에서 히드로클로라이드가 침전하도록 교반한 후 0℃에서 30 분 교반하였다. 이렇게 수득한 고체를 여과하여 에탄올로 세척한 후 40℃에서 진공 하에 건조하였다. 상기 물질(1.3 kg, 83% 수율, 98.5% HPLC 순도)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2-2: 화합물 298? HCI ? EtOH 의 재결정화
25 L 반응기 중에, 화합물 298?HCl EtOH(1.3 kg, 2.09 mol)을 에탄올(8.5 L) 및 물(1.5 L)의 혼합물 중에 현탁하였다. 상기 혼합물을 용해시까지 환류하고 0.20 ㎛ 필터를 통해 고온 여과하였다. -20℃에서 냉각하여 결정성 화합물 298?HCl?EtOH(1.1 kg, 84.6% 수율, 99.2% HPLC 순도)을 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2-3: 화합물 298? HCl H ₂ O 의 형성 및 결정화
25 L 반응기 중에, 화합물 298?HCl?EtOH(1.1 kg, 1.77 mol)을 2-부탄온(1.1 L) 및 물(4.4 L)의 혼합물 중에 현탁하였다. 상기 혼합물을 완전 용해될 때까지 환류하였다. 이어서 실온으로 냉각하고 상기 온도에서 16 h 동안 유지하여 완전 결정화시켰다. 산물을 여과에 의해 단리한 후 냉수로 세척하여 화합물 298?HCl?H₂O(868.5 g, 82.7% 수율, 99.6 % HPLC 순도)를 백색 결정으로 얻었다.
표 4: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 제조예 분석

안정성 평가
표 5: 화합물 298? HCl ? H ₂ O (배치 1)의 대표적 제조예의 안정성

실시예 3
298? HCl ? H ₂ O 의 제조 및 정제
단계 3-1: 화합물 298?HCl?EtOH의 합성
질소 하 100 L 유리 자켓 반응기에 85.8 L의 THF, 4.2 L의 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 1.6 kg의 DEPBT를 충전하였다. 반응기 온도를 20℃로 설정하고, THF 중의 화합물 298을 6 h에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후 상기 용액을 상기 온도에서 36 h 이상 교반하였다. 완료 후(원료 < 1%(HPLC 면적%)), 반응기 온도를 40℃로 조정하고 대략 20 L의 용액이 남을 때까지 THF를 진공 하에 농축하였다. 1 M 탄산나트륨(20.7 L), 이어서 29.7 L의 EtOAc을 반응기 내로 충전한 후 2 h 동안 강력히 진탕하였다. 반응기 진탕을 중단하고, 반응기 바닥 수성층을 배출하였다. 유기상을 5.3 L의 1M 탄산나트륨으로 30분 동안, 이어서 8 L의 포화 수성 염화나트륨으로 순차 세척하였다. 반응기 온도를 40℃로 조정하고 대략 22 L의 용액이 남을 때까지 EtOAc를 함유한 유기 용액을 진공 하에 농축하였다. EtOH(44 L)을 반응기 내로 충전하고, 대략 33 L의 용액이 남을 때까지 반응기 내용물을 40℃에서 증발시켰다. 에탄올을 첨가하여 최종 부피를 44 L로 맞췄다. 반응기 온도를 15-20℃로 조정하고 3.4 L의 에탄올 중 약 2.5 M 염화수소를 첨가하여 pH 1.76으로 만들었다(표적 범위 pH 1.5-2.0). 0±5℃로 냉각 후, 하룻밤 동안 침전이 일어났다. 고체를 여과에 의해 수집하고 25℃에서 진공 중에 건조하여 2.2 kg(67.6% 수율)의 단리 화합물 298?HCl?EtOH을 98.8% 순도(HPLC 면적%)로 얻었다.
단계 3-2: 화합물 298? HCl ? EtOH 의 재결정화
100 L 유리 자켓 반응기에 19.5 L의 수성 에탄올(EtOH/H₂O 85:15, 주입용수 이용), 및 2.2 kg의 화합물 298?HCl?EtOH을 충전하였다. 반응기를 75-85℃로 가열하고, 용액을 0.2 ㎛ 필터(Whatman #6715-7502)가 장착된 전달 라인을 통해 고온 전달하였다. 반응기를 EtOH로 세척하고 여과 용액을 반응기로 복귀시켰다. 이어서 반응기 온도를 20℃로 조정하고 내용물을 상기 온도에서 6 h 동안 진탕하였다. 반응기를 -15℃±5℃로 추가 냉각하고, 생성 슬러리를 2 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올(-13.9℃로 냉각된 것)로 세척하고 25℃에서 진공 중에 건조하여 1.843 kg(84% 수율)의 결정성 화합물 298?HCl?EtOH을 99.7% 순도(HPLC 면적%)로 얻었다.
단계 3-3: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 결정화
22 L 유리 자켓 반응기에 9.2 L의 수성 2-부탄온(MEK/주사용수, 1:4), 및 1.843 kg의 화합물 298?HCl?EtOH을 충전하였다. 반응기를 75-85℃로 가열하였다. 천천히 냉각하고 20±5℃에서 교반한 후, 고체 화합물 298?HCl?H₂O를 여과에 의해 수집하고 주사용수(4℃로 사전 냉각된 것)로 세척하여 25℃에서 질소 하에 건조하였다. 이로써 1.483 kg(84% 수율)의 결정성 화합물 298?HCl?H₂O를 얻었다(99.9% HPLC 순도).
¹³C NMR (DMSO?d₆): δ 1.18, 4.55, 9.53, 14.58, 17.50, 27.54, 28.73, 31.69, 35.81, 48.75, 54.18, 55.69, 59.83, 69.38, 112.81, 114.65 (J_C _-F 50.1 Hz), 120.98, 126.76, 129.44, 130.94 (J_C _-F 19.8 Hz), 134.46 (J_C _-F 7.2 Hz), 154.51, 160.88 (J_C _-F 577 Hz), 169.66, 170.37, 171.12.
표 6: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 물리화학 특성

표 7: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 제조예 분석

안정성 평가
표 8: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 제조예의 안정성

백색 분말의 외관은 6달 기간에 걸쳐 변화하지 않았다.
6달 후 두 보관 조건에서의 표본의 XRPD 분석은 여전히 표준 패턴과 일치하였다(도 9를 참고하라).
실시예 4
화합물 298? HCl ?2 H ₂ O 의 제조
무정형 화합물 298?HCl을 고온 H₂O 중에 현탁하고 완전 용해가 관찰될 때까지 파스퇴르 피펫을 이용하여 메틸에틸케톤(MEK)을 적가하였다. 상기 용액을 4℃에서 O/N 두기 전에 오일조(90℃→25℃)를 이용하여 천천히 실온으로 냉각하였다. 상기 결정을 203±2K의 온도를 유지하며 수집하여 X-선 구조를 신속히 구하였다. 상기 구조는 화합물 298?HCl?2H₂O 염과의 동일성을 확인시켜 주었으며, 도 3에 나타낸다. 실온 방치 시, 상기 용매화물은 자발적으로 1개의 물 분자를 소실하여 화합물 298?HCl?H₂O를 형성한다.
화합물 298? HCl ?2 H ₂ O 에 대한 결정 데이터 및 구조 정련
화학식 C₃₀H₄₄ClFN₄O₆
화학식 분자량 611.14
온도 203(2) K
파장 1.54056 Å
결정계 사방정계
스페이스 그룹 p212121
단위 셀 치수 a = 10.479(3) Å α= 90°
b = 13.409(5) Å β= 90°
c = 22.100(6) Å γ= 90°
부피 3105.2(16) Å³
Z 4
밀도(계산치) 1.307 Mg/m³
흡수 계수 1.543 mm^-1
F(000) 1304
결정 크기 0.50×0.30×0.30 mm³
데이터 수집용 세타 범위 3.85 내지 69.78°
지수 범위 0<=h<=12, 0<=k<=16, 0<=l<=26
수집 반사 3259
독립 반사 3259[R(int) = 0.0000]
세타에 대한 완전성 = 69.78° 98.3 %
흡수 보정 실험적으로 수행
최대 및 최소 전송 0.6546 및 0.5125
정련 방법 F²에 대한 전체 매트릭스 최소 스퀘어 방법
데이터/제한/파라미터 3259/5/399
F²의 조화 적합성 1.030
최종 R 지수[I > 2시그마(I)] R1 = 0.0741, wR2 = 0.1920
R 지수(모든 데이터) R1 = 0.0999, wR2 = 0.2149
절대 구조 파라미터 0.02(4)
흡광 계수 0.0157(16)
최대차 피크 및 홀 0.358 및 -0.426 e.Å^-3
데이터 수집 동안의 강도 소멸 없음
최종 BASF 파라미터 0.02
실시예 5
화합물 298? HCl ? EtOH 의 제조
100 mg의 무정형 화합물 298?HCl을 고온 H₂O/EtOH(1:1) 중에 용해시킨 후 생성 용액을 천천히 실온으로 냉각시켜 용매화물을 제조하였다. 상기 용액을 4℃에서 O/N 두었다. 화합물 298?HCl?EtOH의 결정을 여과하고 RT에서 진공 하에 O/N 건조하였다(수율 85%).
결정의 X-선 구조를 도 4에 나타낸다. 최종 절대 구조를 변칙 분산 효과에 의해 결정하여, 실제 및 역위 구조가 꼬인 결정을 나타내었다. C24' 및 C25'기는 2 기하 부위에서 교란되어, 상기 기에 대한 최종 정련 점유는 54.5%였으며 C24 및 C25에 대해서는 45.5%였다. 주요 부위만 명확히 나타낸다. 에탄올 분자도 2 기하 부위에서 교란되어, 55.8%의 정련 주요 부위만을 동일한 이유로 나타낸다. C24, C24', C25 및 C25' 원자들은 동일한 열 및 결합 제한(EADP)으로 정련되었으며, 에탄올 분자는 유사한 열 및 결합 제한(SIMU, DELU)으로 정련되었다.
화합물 298를 초기에 진한 HCl/EtOH(1:1) 중에 용해시킨 경우 유사한 결정들이 형성되었다.
화합물 298? HCl ? EtOH 에 대한 결정 데이터 및 구조 정련
화학식 C₃₂H₄₆ClFN₄O₅
화학식 분자량 621.18
온도 293(2) K
파장 1.54176 Å
결정계 사방정계
스페이스 그룹 p212121
단위 셀 치수 a = 13.062(5) Å α= 90.00(5)°
b = 14.438(7) Å β= 90.00(4)°
c = 17.627(11) Å γ= 90.00(4)°
부피 3324(3) Å³
Z 4
밀도(계산치) 1.241 Mg/m³
흡수 계수 1.427 mm^-1
F(000) 1328
결정 크기 0.3×0.3×0.3 mm³
데이터 수집용 세타 범위 3.96 내지 70.02°
지수 범위 0<=h<=15, 0<=k<=17, 0<=l<=21
수집 반사 3418
독립 반사 3418[R(int) = 0.0000]
세타에 대한 완전성 = 70.02° 96.9 %
흡수 보정 실험적으로 수행
최대 및 최소 전송 0.8390 및 0.7744
정련 방법 F²에 대한 전체 매트릭스 최소 스퀘어 방법
데이터/제한/파라미터 3418/38/414
F²의 조화 적합성 0.967
최종 R 지수[I > 2시그마(I)] R1 = 0.0679, wR2 = 0.1697
R 지수(모든 데이터) R1 = 0.1143, wR2 = 0.1973
절대 구조 파라미터 0.47(4)
흡광 계수 0.0068(8)
최대차 피크 및 홀 0.392 및 -0.261 e.Å^-3
데이터 수집 동안의 강도 소멸 2.7%
최종 BASF 파라미터 0.47
실시예 6
화합물 298의 염 제조 및 이들의 용해도 결정
20 mg(37.2 μmol, 1.0 eq)의 화합물 298에 0.5 mL의 산 수용액(40.9 μmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 환상 진탕기 상에서 72 h 동안 진탕하였다. 이어서 용액의 pH를 측정하고 용해된 염의 양을 HPLC-CLND 분석에 의해 결정하였다. 표 9에 화합물 298의 14개 염에 대해 결정한 용해도 결과를 요약한다.
표 9: 대표적 화합물 298 염의 용해도

실시예 7
화합물 298? 숙시네이트염의 합성
10 mL의 아세톤 중 500 mg의 화합물 298 유리 염기에 수중 숙신산 용액 2 mL(1.1 eq) (5 mL의 수중 301 mg의 숙신산을 용해시켜 제조)을 첨가하였다. 상기 용액을 10 분 동안 진탕한 후 아세톤을 진공 중에 증발시켰다(회전 증발기). 생성 수용액을 EtOAc(3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하여 여액을 진공 중에 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔여 고체를 O/N 건조하였다(진공 펌프). 염을 최소량의 EtOAc 중에 용해시킨 후 헵탄을 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 헵탄으로 분쇄하고 여과에 의해 수집하고 건조하여 455 mg의 화합물 298?숙시네이트를 얻었다. ¹H NMR은 상기 염에 대해 예측되는 바와 일치하였다(대략 2.5 ppm에서의 단일선 포함).
100 mg의 화합물 298 유리 염기로 시작하여 상기 절차를 반복함으로써 85 mg의 숙시네이트염을 얻었다. 3.0 g의 화합물 298로 시작하여 상기 절차를 반복함으로써 본질적으로 화합물 298?숙시네이트의 정량적 수율을 얻었다.
5 mL의 Et₂O 중 50 mg의 무정형 물질을 용해시킨 후 일부 점성이 관찰되지만 사라질 때까지 헵탄을 적가하여 결정성 화합물 298?숙시네이트를 수득하였다. 상기 혼합물을 RT에서 밀봉 보관하여 대략 7 d 후 298?숙시네이트의 긴 침상체를 얻었다. 대안적으로 100 mg의 무정형 물질을 13.5-15 mL의 Et₂O 중에 용해시키고, 40℃로 가열한 후(오일조), 1.5-2.5 mL의 헵탄을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, RT에서 보관하였다. 큰 사각형의 투명 결정을 수득하였다. 다른 실험들에서는 결정화시키기 위해 -20℃에서 냉각하거나 Et₂O를 천천히 증발시켜야 했다.
mp: 80-90℃에서 전이 가능, 155-158℃에서 분해
실시예 8
화합물 298? 말로네이트염의 합성
2 mL의 아세톤 중 100 mg의 화합물 298 유리 염기를 수중 말론산 용액 0.4 mL(1.1 eq) (5 mL의 수중 269 mg의 말론산을 용해시켜 제조)을 첨가하였다. 상기 용액을 10 분 동안 진탕한 후 아세톤을 진공 중에 증발시켰다(회전 증발기). 생성 수용액을 EtOAc(3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하여 약 2-3 mL의 EtOAc가 남을 때까지 여액을 진공 중에 증발시킨 후 헵탄을 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 용매를 진공 중에 제거하여 85 mg의 화합물 298?말로네이트를 얻었다. 고체가 탈색된 경우, 최소량의 EtOAc 중에 용해시킨 후 헵탄을 첨가하여 염을 침전시키고, 이를 헵탄으로 분쇄하여 여과에 의해 수집하였다. ¹H NMR은 상기 염에 대해 예측되는 바와 일치하였다(대략 3.05 ppm에서의 단일선 포함). 상기 염을 O/N 건조하였다(진공 펌프).
3.0 g의 화합물 298로 시작하여 상기 절차를 반복함으로써 본질적으로 화합물 298?말로네이트의 정량적 수율을 얻었다.
mp: 90-110℃에서 전이, 165℃에서 분해
실시예 9
화합물 298? 에탄설포네이트염의 합성
2 mL의 아세톤 중 100 mg의 화합물 298 유리 염기를 수중 에틸설폰산 용액 0.4 mL(1.1 eq) (10 mL의 수중 0.42 mL의 에틸설폰산을 용해시켜 제조)을 첨가하였다. 상기 용액을 10 분 동안 진탕한 후 아세톤을 진공 중에 증발시켰다(회전 증발기). 생성 수용액을 EtOAc(3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하여 약 2-3 mL의 EtOAc가 남을 때까지 여액을 진공 중에 증발시켜 백색 고체를 침전시켰다. 염을 O/N 건조하여(진공 펌프) 75 mg의 화합물 298?에탄설포네이트를 얻었다. ¹H NMR은 상기 염에 대해 예측되는 바와 일치하였다[하기 특징적 피크들을 포함함: 1.2 ppm (s), 2.1 ppm (br s), 8.2 ppm (m)].
3.0 g의 화합물 298로 시작하여 상기 절차를 반복함으로써 3.60 g(정량적 수율)의 화합물 298?에탄설포네이트를 얻었다.
mp: 190-195℃에서 분해
실시예 10
화합물 298의 염 및 용매화물의 용해도 안정성 결정
수중(D5W) 5% 덱스트로오스에 다양한 화합물 298의 염 및 용매화물의 5 mg 및 20 mg을 첨가하고 완충액으로 pH를 4, 5 또는 6으로 맞췄다. 표본들을 규칙적으로 관찰하고 용해도를 결정하면서(HPLC) 3주 동안 RT에서 유지하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
표 10: 화합물 298의 염 및 용매화물의 용해도 안정성

모든 표본에 있어서, 용해도는 3주 기간에 걸쳐 안정하게 남아 있거나 약간 증가하였다. 침전은 관찰되지 않았다.
실시예 11
298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 약제학적 조성물의 제조
약제로 사용하기 적합한 화합물 298?HCl?H₂O의 제형물을 하기 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 배치 크기는 변할 수 있다; 30 L 배치를 위한 절차를 기재한다.
1. 포장된 40 L 유리 카보이 내로 대략 25.0 L의 주사용 멸균수를 혼합하며 첨가한다.
2. 1363.68 g의 무수 덱스트로오스를 유리 카보이 내로 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다.
3. 17.04 mL의 빙초산을 단계 2의 용액에 첨가하고 최소 5 분 동안 혼합한다.
4. 제형물의 pH를 기록한다.
5. 제형물의 pH를 1 N NaOH(aq) 용액으로 pH 4.5±0.2로 조정한다.
6. 상기 pH가 된 후 안정화될 때까지 용액의 pH를 규칙적으로 측정하여 모니터링한다.
7. 일단 pH가 안정화되면, 33.72 g의 화합물 298?HCl?H₂O를 유리 카보이에 첨가한다.
8. 완전 용해가 관찰될 때까지(대략 1 h) 진탕한다.
9. 주사용 멸균수를 첨가하여 30.41 kg(1.0136 g/mL 밀도)의 최종 배치 중량을 얻는다.
10. 0.45 ㎛ Durapore Millipak 프리-필터 및 0.22 ㎛ Durapore Millipak 필터를 통해 제형물을 멸균 여과한다.
11. 제형물의 외관 및 pH의 공정 중 평가를 수행한다.
12. 10 mL 유리 바이알을 상기 제형물로 9.37±0.19 g(대략 9.5 mL)의 표적 중량으로 무균 충전한다.
13. 바이알의 마개를 닫아 밀봉한 후 각각을 검사한다.
상기 생성 약제학적 조성물은 나타난 예측 결과와 함께 표 11에 요약된 바와 같이 분석할 수 있다.
표 11: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 약제학적 조성물에 대한 대표적 분석 평가

실시예 11을 이용하여 제조된 화합물 298?HCl?H₂O의 대표적 약제학적 조성물의 분석을 표 12에 열거한다. 상기 약제학적 조성물의 안정성은 표 13에 나타낸다.
표 12: 실시예 11의 약제학적 조성물의 분석

표 13: 실시예 11의 대표적 약제학적 조성물의 안정성

무색 투명한 용액인 외관(방법 4O)은 모든 표본을 조사한 전체 24달 기간에 걸쳐 변하지 않고 남아 있었다.
6, 12, 18, 24 달에서의 평가는 평가한 모든 표본이 멸균인 채 남아있음을 보여주었다(방법 4U).
조건 3의 평가는 6 달 동안만 수행하였다.
약동력학 분석
건강한 인간 자원자에 대한 실시예 11의 약제학적 조성물의 단회 및 다회 용량을 정맥내 투여 후 약동력학 분석이 보고되었다(Lasseter, K.C.; Shaughnessy, L.; Cummings, D. 등, J. Clin. Pharmacol. 2008, 48, 193-202).
실시예 12
298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 약제학적 조성물의 제조
약학 제품으로 사용하기 적합한 298?HCl?H₂O의 제형물을 실시예 11의 변형인 하기 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 배치 크기는 변할 수 있다; 대략 50 L 배치를 위한 절차를 기재한다.
1. 포장된 깨끗한 50 L 유리 카보이 내로 대략 45.0 L의 주사용 멸균수(WFI)를 혼합하며 첨가한다.
2. 2272.8 g의 무수 덱스트로오스를 유리 카보이 내로 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다.
3. 28.40 mL의 빙초산을 단계 2의 용액에 첨가하고 최소 5 분 동안 혼합한다.
4. 제형물의 pH를 기록한다.
5. 제형물의 pH를 1 N NaOH(aq) 용액으로(대략 210 mL가 필요함) pH 4.5±0.2로 조정한다.
6. 상기 pH가 된 후 안정화될 때까지 용액의 pH를 규칙적으로 측정하여 모니터링한다.
7. 일단 pH가 안정화되면, 56.20 g의 화합물 298?HCl?H₂O를 유리 카보이에 첨가한다.
8. 완전 용해가 관찰될 때까지(대략 1-2 h) 진탕한다.
9. 멸균 WFI를 첨가하여 50.68 kg(1.0136 g/mL 밀도)의 최종 배치 중량을 얻는다.
10. 두 개의 0.22 ㎛ Durapore Millipak 필터를 통해 제형물을 멸균 여과한다.
11. 제형물의 외관 및 pH의 공정 중 평가를 수행한다.
12. 10 mL 유리 바이알을 298?HCl 일수화물 약제 산물을 함유한 제형물로 9.63±0.19 g의 표적 중량으로 무균 충전한다.
13. 바이알의 마개를 닫아 밀봉한 후 각각을 검사한다.
실시예 12를 이용하여 제조된 화합물 298?HCl?H₂O의 대표적 약제학적 조성물의 분석을 표 14에 열거한다. 약제학적 조성물의 두 개별 제조물의 안정성을 표 15 및 16에 나타낸다.
표 14: 실시예 12의 약제학적 조성물의 대표적 분석

표 15: 실시예 12의 대표적 약제학적 조성물(배치 1)의 안정성

무색 투명한 용액인 외관(방법 4O)은 모든 표본을 조사한 전체 24달 기간에 걸쳐 변하지 않고 남아 있었다.
6, 12, 18, 24 달에서의 평가는 평가한 모든 표본이 멸균인 채 남아있음을 보여주었다(방법 4U). 3 달째 조건 3에 대해서만 수행한 평가는 표본이 여전히 멸균 상태임을 나타내었다.
조건 3의 평가는 6 달 동안만 수행하였다.
표 16: 실시예 12의 대표적 약제학적 조성물(배치 2)의 안정성

무색 투명한 용액인 외관(방법 4O)은 모든 표본을 조사한 전체 24달 기간에 걸쳐 변하지 않고 남아 있었다.
6, 12, 18, 24 달에서의 평가는 평가한 모든 표본이 멸균인 채 남아있음을 보여주었다(방법 4U).
실시예 13
298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 약제학적 조성물의 제조
약학적 용도에 적합한 화합물 298?HCl?H₂O의 조성물의 또다른 제조예를 아래에 기재한다. 요약한 단계식 공정 전에, 스테인레스강 탱크 및 탱크 사이와 충전기로의 연결 파이프라인은 전형적으로 원 위치에서 멸균된다.
1. 최종 표적 중량의 대략 85%와 동일한 주사용수(WFI)를 25±5℃ 온도에서 자기 교반기가 장착된 200 L 스테인레스강 배합 탱크 내로 로딩하였다. 혼합기 작동을 개시하여 후속 첨가 동안 연속 혼합을 수행하였다.
2. 여기에 아세트산(100%)을 첨가하고 pH를 측정하였다.
3. 이어서 pH를 1 N NaOH를 이용하여 pH 4.5±0.2로 조정하였다.
4. 상기 pH에 도달하면, 필요한 덱스트로오스(무수물)의 전체량을 연속 혼합하면서 첨가하였다.
5. 덱스트로오스의 완전 용해 시, 화합물 298?HCl?H₂O를 첨가하고 혼합물을 1 h 동안 진탕하였다. 필요하다면 더 길게 혼합하여 계속하기 전에 마크로사이클을 완전 용해시킨다.
6. 완전 용해 시, 잔여량의 WFI를 첨가하였다.
7. 용액을 질소압을 이용하여 멸균 Pall 0.22 ㎛ 카트리지 필터(예를 들어 제품 번호 MCY4440DFLPH4)를 통해 사전 여과하였다(사용 전 및 후에 전체 용액 필터를 WFI로 습윤시키고 적절한 방법, 예컨대 버블 포인트 평가 또는 전방 흐름 평가를 이용하여 완전성 평가를 수행하였음을 주의하라).
8. 용액은 적절한 용기, 예컨대 바이알 내로 충전하기 전까지 질소 하에 저장할 수 있다.
9. 충전을 위해, 사전 여과한 용액을 2개의 0.22 ㎛ Pall 필터(예를 들어 제품 번호 KA3DFLP1)를 통한 가압 여과에 의해 충전 용기 내로 멸균시켰다.
10. 약제학적 조성물로 바이알을 충전하기 위해, Bosch FLC 3080 충전/차단기(또는 유사 기기)를 채용하였다. 예로서, 10 mL의 유리 바이알로 10.5 mL의 충전 부피를 제조하였다.
화합물 298?HCl?H₂O(2 mg/mL)의 약제학적 조성물의 대략 170 L 배치 크기를 실시예 13의 절차를 이용하여 제조하였으나, 더 작거나 더 큰 배치 크기도 상기 방법으로 제조할 수 있다. 상기 배치에 사용한 성분들의 양을 표 17에 나타낸다. 상기 대표적 약제학적 조성물(2 mg/mL)에 대한 평가 결과를 표 18에 나타내며, 대표적 약제학적 조성물의 안정성을 표 19에 나타낸다.
표 17: 실시예 13의 대표적 약제학적 조성물의 제조를 위한 성분들의 양

표 18: 실시예 13의 약제학적 조성물의 대표적 분석

표 19: 실시예 13의 대표적 약제학적 조성물의 안정성

무색 투명한 용액인 외관(방법 4O)은 모든 표본을 조사한 전체 12달 기간에 걸쳐 변하지 않고 남아 있었다.
6 및 12 달에서 조건 1의 평가는 평가한 모든 표본이 멸균인 채 남아있음을 보여주었다(방법 4U). 6 달째 조건 2의 평가는 표본이 여전히 멸균 상태임을 나타내었다.
조건 2의 평가는 6 달 동안만 수행하였다.
실시예 14
피하 투여를 위한 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 약제학적 조성물의 제조 및 약동력학( PK )
아세테이트 완충액 중의 화합물 298?HCl?H₂O 및 수중(D5W) 5% 덱스트로오스의 수용액을 최종 pH 4.5로 0.4 mg/mL의 농도(화합물 298 유리 염기 등가물)로 제조하고 제형물 A로 명명하였다. D5W 중 10 mM 아세테이트 완충액 중 1 mg/mL(화합물 298 유리 염기로)의 실시예 11의 조성물 4 mL을 6 mL의 D5W로 희석하여 제조하였다.
화합물 298?HCl?H₂O를 NMP 중에 대략 5분 교반하면서 용해시킨 뒤 벤질 알코올, 이어서 D5W를 첨가하여 12% N-메틸피롤리돈(NMP) 중 다양한 농도의 화합물 298?HCl?H₂O 및 D5W 중 0.25% 벤질 알코올의 용액을 제조하였다. 생성 제형물 B-1, B-2 및 B-3은 0.4, 1.6 및 6.4 mg/mL였으며, 각각 화합물 298 유리 염기(MW=538.65 g/mol)의 0.36, 1.45 및 5.81 mg/mL에 해당하였다.
제형물 A, B-1, B-2 및 B-3을 투여 용량 5 mL/kg으로 웅성 스프라그 다우리 랫트에 피하(sc) 투여하였다. 화합물 투여에 대한 상세 내용을 표 20에 나타낸다.
표 20: 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 약제학적 조성물의 투여 상세 내용

채혈 프로토콜
혈액 표본(대략 300 ㎕)을 하기 시점에 수집하였다: sc 투여 전, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 및 480 분 후. 혈액을 JVC를 통해 나트륨 EDTA(NaEDTA)를 함유한 튜브 내로 수집하고 원심분리 전까지 얼음 위에 두었다. 온도를 4℃에서 유지하면서 표본을 13,000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 분석 전까지 드라이 아이스 상에 냉동 보관하였다.
각각의 샘플링 시점에서의 랫트 혈장 표본 중 화합물 298의 농도를 LC-MS-MS로 결정하였다.
계산
각각의 동물에 대한 약동력학(PK) 파라미터를 비분할 모델링(관외 입력 모델) 및 WinNonlin 소프트웨어(버전 5.2, Pharsight)를 이용하여 계산하였다. 반감기(t₁ _/2), 시간 0에서부터 최종 정량 시점까지의 시간 곡선 대비 농도 하 면적(AUC₀ _-t) 및 시간 0에서부터 무한대 시점까지의 시간 곡선 대비 농도 하 면적(AUC₀ _-∞)을 계산하고, 관찰된 C_max 및 T_max를 각각의 동물과 투여군에 대해 도표화하였다. 2 mg/kg의 화합물 298 피하 투여 후 관찰된 평균 C_max는 제형물 A에 대해서는 약 1.6 ㎍/mL(1.2-1.8 ㎍/mL 범위)였고, 제형물 B에 대해서는 1.5 ㎍/mL(1.3-1.7 ㎍/mL 범위)였다. 제형물 B 중 더 높은 용량의 화합물 298?HCl?H₂O에서 관찰된 평균 C_max는 각각 7 또는 29 mg/kg 용량 투여 후 약 2.6 ㎍/mL(2.1-2.9 ㎍/mL 범위) 및 3.3 ㎍/mL(2.8-3.7 ㎍/mL 범위)였다. C_max의 증가는 피하 투여 후 용량-비례보다 작았으며, 아마도 피하 구획으로부터 속도 제한 흡수에 기인할 것이다. 그럼에도 불구하고 혈장 수준은 약물 투여 후 장기간에 걸쳐 높고 안정하게 유지되어 화합물의 피하 투여 후 높은 농도로 유지되는 혈장 노출을 시사하였다. 최종 제거 속도 상수를 외삽 AUC₀ _-∞값의 수득을 위해 계산하였다. AUC₀ _-∞는 본 연구에서 용량에 비례해 증가하여 평가한 용량 범위 내 피하 구획의 선형 흡수를 시사하였다. 상기 대표적인 약제학적 조성물들에 대해 결정한 PK 파라미터들을 표 21에 요약한다.
표 21: 랫트로의 피하 투여 후 화합물 298? HCl ? H ₂ O 의 대표적 약제학적 조성물에 대한 약동력학 파라미터

상기 내용은 본 발명의 예시이며, 이를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 발명은 하기 특허청구범위와 여기에 포함될 특허청구범위의 균등범위에 의해 정의된다.

Claims

하기 구조식으로 표시되는 매크로시클릭 화합물의 염의 용매화물:

또는

식 중에서, HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
청구항 1에 있어서, HX는 염산, 석신산, 말론산 또는 에틸설폰산인 것인 용매화물.
청구항 1에 있어서, 상기 용매화물은 비결정형인 것인 용매화물.
청구항 1에 있어서, 상기 용매화물은 결정형인 것인 용매화물.
청구항 1에 있어서, 상기 용매화물은 에탄올레이트, 히드레이트 또는 모노히드레이트인 것인 용매화물.
청구항 1에 있어서, 상기 용매화물은 모노히드로클로라이드 모노히드레이트, 모노히드로클로라이드 디히드레이트 또는 모노히드로클로라이드 모노에탄올레이트인 용매화물.
청구항 1의 용매화물의 다형체 형태.
청구항 7에 있어서, HX는 염산인 것인 다형체 형태.
청구항 7에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 도 9의 패턴과 일치하는 것인 다형체 형태.
청구항 7에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.9, 9.3, 15.9, 17.9, 및 23.9의 2θ 각도에서 표현되는 특징적인 피크를 포함하는 것인 다형체 형태.
청구항 7에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.7, 7.9, 9.3, 11.4, 11.5, 13.3, 14.5, 15.9, 16.2, 16.8, 17.2, 17.6, 17.9, 19.7, 21.6, 22.3, 22.6, 23.2, 23.9, 24.8, 25.3, 26.2, 26.6, 및 26.9의 2θ 각도에서 표현되는 특징적인 피크를 포함하는 것인 다형체 형태.
청구항 7의 다형체 형태의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
(a) 하기 구조식으로 표시되는 매크로시클릭 화합물을 알코올 용액에 용해시켜 용액 A를 형성하는 단계:

또는
;
(b) 산인 HX를 용액 A에 첨가하여 산성화 용액 A를 형성하는 단계로서, 상기 HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 단계;
(c) 선택적으로, 산성화 용액 A를 냉각시키는 단계;
(d) 침전된 염을 산성화 용액 A로부터 분리하는 단계;
(e) 알코올과 물의 뜨거운 혼합물(hot mixture)에 (d)로부터의 침전된 염을 용해시켜서 용액 B를 형성하는 단계;
(f) 용액 B를 냉각시키는 단계;
(g) 침전된 염을 용액 B로부터 분리하는 단계;
(h) 케톤 용매와 물의 뜨거운 혼합물에 (g)로부터의 침전된 염을 용해시켜 용액 C를 형성하는 단계;
(i) 용액 C를 주위 온도 이하로 냉각시키는 단계; 및
(j) 침전된 염을 용액 C로부터 분리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 알코올은 에탄올인 것인 방법.
청구항 12에 있어서, HX는 염산인 것인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 케톤 용매는 메틸 에틸 케톤 (2-부타논)인 것인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 케톤 용매와 물의 뜨거운 혼합물은 1:4 비의 메틸 에틸 케톤과 물의 혼합물인 것인 방법.
(a) 청구항 1의 용매화물; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 17에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 완충액인 것인 약제학적 조성물.
청구항 18에 있어서, 상기 완충액은 아세테이트 완충액인 것인 약제학적 조성물.
청구항 17에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 등장화제(tonicity agent)인 것인 약제학적 조성물.
청구항 20에 있어서, 상기 등장화제는 염수(saline), 염화나트륨 또는 덱스트로오스인 것인 약제학적 조성물.
청구항 17에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 완충액 및 등장화제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 22에 있어서, 상기 완충액은 아세테이트 완충액이고, 상기 등장화제는 염수, 염화나트륨 또는 덱스트로오스인 것인 약제학적 조성물.
(a) 청구항 7의 다형체 형태; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
(a) 청구항 7의 다형체 형태;
(b) 10 nM 아세테이트; 및
(c) 물 중 5% 덱스트로오스를 포함하는 약제학적 조성물.
하기 구조식으로 표시되는 매크로시클릭 화합물의 염:

또는

식 중에서, HX는 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 시트르산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
청구항 26에 있어서, 상기 산은 석신산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 포름산, 황산, 인산, 메틸설폰산 또는 에틸설폰산인 것인 염.
청구항 26에 있어서, 상기 염은 비결정형인 것인 염.
청구항 26에 있어서, 상기 염은 결정형인 것인 염.
(a) 청구항 26의 염; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
하기 구조식으로 표시되는 매크로시클릭 화합물의 염의 다형체 형태:

또는

식 중에서, HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
(a) 청구항 31의 다형체 형태; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 17의 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
(a) 용매에 등장화제를 용해시켜 용액 D를 형성하는 단계;
(b) 산을 용액 D에 첨가하여 산성 용액 D를 형성하는 단계;
(c) 하기 구조식으로 표시되고:

또는

식 중에서, HX는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 탄산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 스테아르산, 아스코르브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 알파-히드록시산, 아미노산, 방향족 산 및 설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 매크로시클릭 화합물을 산성화 용액 D에 용해시켜 용액 E를 형성하는 단계;
(d) 염기의 부가를 통해 용액 E의 pH를 조정하여 용액 F를 형성하는 단계; 및
(e) 용액 F를 용매로 효과적인 농도까지 희석하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 단계들은 단계 (b), 그 다음 단계 (d), 그 다음 단계 (a), 그 다음 단계 (c), 그 다음 단계 (e)의 순서로 수행되는 것인 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 등장화제는 덱스트로오스인 것인 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 산은 아세트산인 것인 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 것인 방법.
청구항 33에 있어서, 하나 이상의 멸균 필터를 통한 여과 단계를 더 포함하는 것인 방법.
청구항 17, 24, 30 또는 32의 약제학적 조성물로 개체를 처리하여 위장 운동(gastrointestinal motility)을 자극하는 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구로 또는 정맥내로 투여되는 방법.
청구항 40에 있어서, 상기 정맥내 투여는 주입을 통하는 것인 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피하로 투여되는 것인 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구로 투여되는 것인 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 개체는 말인 것인 방법.
개체에게 청구항 17, 24, 30, 또는 32의 약제학적 조성물을 투여하여 위장 장애를 치료하는 방법.
청구항 46에 있어서, 상기 위장 장애는 수술후 장마비증, 위마비, 오피오이드 유도 창자 부전, 만성 가성 장폐쇄증, 급성 가성 대장폐쇄증 (오길비 증후군 (Ogilvie's syndrome)), 장 운동장애, 작은창자 증후군, 구토, 변비 우세 과민성 대장 증후군 (IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량증, 암 연관 소화불량 증후군, 이식편대숙주병, 위 배출 지연, 다른 질환 상태과 함께 발생하는 위장 부전 또는 위 배출 지연, 중환자 상태(critical care situation)에서 발생하는 위장 운동장애 또는 위 배출 지연, 의약품에 의한 치료의 결과인 위장 부전 또는 위 배출 지연(gastrointestinal dysfunction or delayed gastric emptying as a result of treatment with pharmaceutical agent), 위식도 역류 질환 (GERD), 위궤양, 위장염 및 크론병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
청구항 46에 있어서, 상기 위장 장애는 수술후 장마비증인 것인 방법.
청구항 46에 있어서, 상기 위장 장애는 위마비인 것인 방법.
청구항 50에 있어서, 상기 위마비는 당뇨병성 위마비 또는 수술후 위마비인 것인 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 위장 부전 또는 위 배출 지연은 파킨슨병, 긴장성 근이영양증, 경피증, 치명적 질환(critical illness), 섭식 장애, 자율신경 변성, 뇌졸중, 다발성 경화증, 신경 장애, 정신과 질환, 낭성섬유증, 결합 조직 질환, 경화증, 간부전, 신부전, 담낭 장애, 편두통, 뇌간 병변, 척수 손상, 암, 종양형성, 이완불능증, 감염성 질환, 터너 증후군, 내분비, 대사 또는 전해질 불균형, 외상(trauma) 또는 통증를 갖는 환자에서 발생하는 것인 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 위장 부전 또는 위 배출 지연은 오피오이드, 항콜린제, 베타 차단제, 칼슘 채널 길항제, 글루카곤 유사 펩타이드-1 (GLP-1) 수용체 효능제, 아밀린 수용체 효능제, 펩타이드 YY (PYY) 수용체 효능제, 프로테아좀 억제제, 트리시클릭 항우울제, 모노아민 흡수 차단제 항우울제, 암 화학요법제, 아드레날린성 효능제, 도파민성 약제(dopaminergic agent), 항말라리아제, 진경제, 칸나비노이드 효능제, 옥트레오타이드(octreotide), 레보도파(levodopa), 알코올 또는 니코틴에 의한 치료의 결과로서 일어나는 것인 방법.
청구항 46에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 방법.
청구항 46에 있어서, 상기 개체는 말인 것인 방법.
치료를 필요로 하는 개체에게 청구항 17, 24, 30 또는 32의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 식욕 부진, 식욕 억제를 특징으로 하거나, 또는 음식 섭취의 감소를 초래하는 장애를 앓는 개체를 치료하는 방법.
청구항 55에 있어서, 상기 장애는 악액질인 것인 방법.
청구항 55에 있어서, 상기 악액질은 암, 만성 심장 부전, 후천성면역결핍증 (AIDS), 신장 질환, 근위축증 또는 노화에 의해 유도되는 것인 방법.
청구항 55에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 방법.
치료를 필요로 하는 개체에게 청구항 17, 24, 30 또는 32의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 및/또는 내분비 장애, 심장혈관 장애, 중추신경계 장애, 뼈 장애, 염증성 장애, 과증식 장애, 세포자멸을 특징으로 하는 장애 또는 유전 장애를 앓는 개체의 치료 방법.
청구항 17, 24, 30 또는 32의 약제학적 조성물을 함유하는 키트.
청구항 60에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 바이알 또는 주사기 내에 함유되는 것인 키트.
청구항 17, 24, 30 또는 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 염, 용매화물 또는 다형체 형태를 약 75% 내지 약 99.9% 범위의 양으로 포함하는 것인 약제학적 조성물.