CN117242078A - 咪唑烷酮类化合物的多晶型物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了(S)‑1‑(2‑((S)‑3‑环丙基‑5‑异丙基‑2,4‑二氧代咪唑烷‑1‑基)‑5,6‑二氢苯并[f]咪唑并[1,2‑d][1,4]氧氮杂

Description

咪唑烷酮类化合物的多晶型物、制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的多晶型物。本发明还涉及制备所述多晶型物的方法，含有该多晶型物的药物组合物，以及涉及使用所述化合物多晶型物及其药物组合物在治疗PI3K介导的疾病中的应用。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路是细胞内控制生长、增殖、存活、分化、转移和凋亡等生命活动的关键信号传导通路。由于PI3K、Akt和mTOR是这条通路上的关键位点，所以被称为PI3K/Akt/mTOR信号通路。近年来，PI3K抑制剂已成为国内外抗肿瘤药物的一个研究热点。
PI3K被RTK或Ras激活后催化磷酸肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)生成磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3与Akt和3-磷酸肌醇(PIP)依赖性蛋白激酶(PDK)等蛋白激酶结合，通过磷酸化Akt而使其激活，并将Akt从细胞质转移到细胞核内。激活后的Akt能进一步磷酸化下游的效应底物以影响细胞存活、细胞周期、生长等细胞活动(Ma K,Cheung SM,Marshall AJ等，Cell Signal,2008,20:684-694)，因此，PI3K/Akt/mTOR信号通路激活后会抑制细胞凋亡，增强细胞的耐受性，促进细胞存活、增殖并参与血管形成，进而促进肿瘤的生长与转移。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)属于脂激酶(Lipid kinase)家族，该家族成员根据PI3K活化机制和结构特征的不同分为I型、II型和III型3种类型(Vanhaesebroeck B,Waterfield MD；Exp Cell Res,1999,253:239-254)。目前，研究比较透彻的是I型PI3K。根据细胞表面受体的类型不同，I型PI3K又进一步分为IA和IB两个不同的亚型，这两种亚型分别从酪氨酸蛋白激酶受体(RTKs)和G蛋白偶联受体(GPCRs)接受传递信号(Wu P,Liu T,Hu Y；Curr Med Chem,2009,16:916-930)。IA类PI3K包含PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ3个亚型，IB类PI3K仅含PI3Kγ一个亚型。II型PI3K激酶根据C末端结构不同分为 PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ共3个亚型，但其在体内底物尚不明确，对其作用机制和具体功能的认识也相对有限(Falasca M,T.Muffucci；Biochem Soc Trans,2007,35:211-214)。III型PI3K激酶只有一个成员Vps34(Vacuolar Protein Sorting 34)，它在调节下游mTOR信号级联作用时在蛋白层面起到校准作用(Schu P，Takegawa.K,Fry.M等人，Science,1993,260:88-91)。
I型PI3K的4个亚型中，PI3Kα和PI3Kβ在各种器官中均有表达，而PI3Kδ和PI3Kγ主要分布在骨髓细胞中(Kong D,Yamori T；Cancer Sci,2008,99:1734-1740)。其中PI3Kα和肿瘤的发生发展有最密切的联系，编码PI3Kα催化亚基p110α的基因是PIK3CA，它的突变普遍存在于各种恶性肿瘤中，包括乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌和肺癌等(Steelman.LS,Chappell.WH,Abrams.SL等,Aging,2011,3:192-222)。PI3Kα的异常激活会上调活化PI3K信号通路，促进细胞过度增殖、生长和转移，导致肿瘤的形成。而其它三种亚型PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ，虽然分别在血栓形成、免疫功能和过敏及炎症反应中发挥作用，但通过影响催化活性、理化性质、相互作用及识别等使他们在肿瘤的发生过程中也起到重要作用。
早期研究较多的PI3K抑制剂是渥曼青霉素(wortmannin)和LY294002，两者在研究PI3K的生理学功能和信号通路的作用机制等方面起到重要的作用，为后续的研究提供了重要的基础，被称为第一代PI3K抑制剂。通过对渥曼青霉素和LY294002的研究，具有更新结构、更高活性和更优药代动力学性质的第二代PI3K抑制剂被开发出来，包括吗啉芳基类、咪唑并吡啶类和咪唑并喹啉类等，给肿瘤治疗带来了新的希望。其中已有几十种PI3K抑制剂处于临床研究阶段，主要分为泛PI3K抑制剂、PI3K/mTOR双重抑制剂和PI3K亚型特异性抑制剂。
Pictilisib(GDC-0941或RG7321)是一种强效多靶标I类(pan)PI3K同种型抑制剂，对p110β和p110γ具有适度的选择性，可竞争性地与PI3K的ATP结合口袋相结合，阻止传递PI3K下游信号的第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP 3)的形成。
Taselisib(GDC-0032或RG7604)是基因泰克公司研发的一种有效的PI3K抑制剂，具有强效的PI3K活性(WO2011036280),是PI3K催化亚基的β-同 种型保留抑制剂，与β亚基相比，对α亚基选择性更高，为31倍。
Alpelisib(BYL719)是由诺华公司开发的第一种PI3Kα选择性抑制剂，对p110α的抑制活性为5nM。临床前数据显示BYL719能够抑制Akt的磷酸化，阻断PI3K信号通路并抑制含有PIK3CA变异的乳腺癌细胞生长(Dejan Juric等，Cancer Res,2012,72:1)。该化合物已经于2019年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，与氟维司群联合，用于治疗携带PIK3CA基因突变的、患有HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的、接受内分泌治疗方案之中或之后疾病进展的绝经后女性和男性患者。同时前期结果显示此PI3Kα特异性的小分子抑制剂在头颈癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌、HER2+乳腺癌、PIK3CA相关过度生长病谱等疾病的治疗中均具有较好的前景。
WO2017001658中公开了具有PI3K调节活性或功能的苯并氧氮杂 噁唑烷酮化合物，在说明书中公开了当与Taselisib和Alpelisib相比时，该发明的代表性化合物展现出对PI3Kα的强活性，并相对于其他同种型PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ展现出显著增强的选择性。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好地满足市场需求，为临床上提供一种新的用药选择，我们希望开发出新一代活性更高、药代动力学更佳和/或毒性更低的PI3Kα抑制剂。
发明内容
本发明涉及化合物：(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺(以下称为“化合物1”)的多晶型物，化合物1由如下结构表示：
进一步地，所述的化合物1的多晶型物为化合物1的无水晶型、水合物和/或溶剂合物。
本发明还涉及包含所述化合物1的多晶型物和药学上可接受的辅料，辅助剂 和/或载体的药物组合物。
本发明还涉及所述化合物1的多晶型物和所述药物组合物在用于治疗由PI3K介导的疾病中的应用。
本发明还涉及一种癌症的治疗方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的化合物1的多晶型物或所述药物组合物。
本发明还包括化合物1及其多晶型的制备方法。
附图说明
图1：化合物1晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2：化合物1晶型A的热重分析(TGA)图谱。
图3：化合物1晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱。
图4：化合物1晶型B-2的X射线粉末衍射图谱。
图5：化合物1晶型B-3的X射线粉末衍射图谱。
图6：化合物1晶型D-1的X射线粉末衍射图谱。
图7：化合物1晶型D-2的X射线粉末衍射图谱。
图8：化合物1晶型D-3的X射线粉末衍射图谱。
图9：化合物1晶型E-1的X射线粉末衍射图谱。
图10：化合物1晶型E-2的X射线粉末衍射图谱。
图11：化合物1晶型E-3的X射线粉末衍射图谱。
图12：化合物1晶型F的X射线粉末衍射图谱。
图13：化合物1晶型G的X射线粉末衍射图谱。
图14：化合物1晶型H的X射线粉末衍射图谱。
图15：化合物1晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图16：化合物1晶型J的X射线粉末衍射图谱。
图17：化合物1晶型K的X射线粉末衍射图谱。
图18：化合物1晶型B-1的X射线粉末衍射图谱。
图19：化合物1晶型B-1的TGA图谱。
图20：化合物1晶型B-1的DSC图谱。
图21：化合物1晶型C的X射线粉末衍射图谱。
图22：化合物1晶型C的TGA图谱。
图23：化合物1晶型C的DSC图谱。
图24：化合物1晶型D-1加热前后XRPD叠加图。
图25：化合物1晶型E-1加热前后XRPD的叠加图。
图26：化合物1晶型F加热前后XRPD叠加图。
图27：化合物1晶型G加热前后XRPD叠加图。
图28：化合物1晶型H加热前后的XRPD叠加图。
图29：化合物1晶型I加热前后的XRPD叠加图。
图30：化合物1晶型J加热前后的XRPD叠加图。
图31：化合物1晶型B-1的研磨敏感性试验结果。
图32：化合物1晶型C的研磨敏感性试验结果
图33：化合物1晶型M的XRPD图。
具体实施方式
本发明涉及化合物：(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺(以下称为“化合物1”)的多晶型物，化合物1由如下结构表示：
如上所述，化合物1在本发明的多晶型物中以游离碱存在，即，非盐形式。因此术语“化合物1”表示(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺(游离碱)。
已发现本发明提供的化合物1与多种溶剂形成结晶溶剂合物。具体地，本发明涉及化合物1的二氯甲烷、丙酮、正丙醇、2-丁酮、异丙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环和三氯甲烷的溶剂合物。
在一些实施方案中，化合物1的多晶型物为晶型A，其X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为：6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、9.1°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°的 特征峰。
作为优选，所述晶型A的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、9.1°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型A的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、9.1°±0.2°、11.5±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、18.1°±0.2°的特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A为化合物1的二氯甲烷溶剂合物。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图的主要特征峰如下表所示：
在一些实施方案中，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶A还具有基本上如图2所示的热重分析(TGA)图谱和/或如图3所示的差示扫描量热(DSC)图谱。
在一些实施方案中，涉及化合物1的乙腈溶剂合物I(晶型B-2)，其显示出具有以在约6.1°±0.2°、7.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°的2θ表示的特征峰。在一些实施方案中，所述晶型B-2的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图4所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的二氯甲烷溶剂合物II(晶型B-3)，其显示出具有以在约6.1°±0.2°、7.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、16.9°±0.2°、17.2°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型B-3的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图5所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的丙酮溶剂合物(晶型D-1)，其显示出具有以在约6.1°±0.2°、6.5°±0.2°、6.8°±0.2°、7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、9.3°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型D-1的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图6所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的正丙醇溶剂合物(晶型D-2)，其显示出具有以在约6.1°±0.2°、6.4°±0.2°、6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、9.3°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型D-2的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图7所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的2-丁酮溶剂合物(晶型D-3)，其显示出具有以在约6.1°±0.2°、6.6°±0.2°、7.6°±0.2°、8.8°±0.2°、9.3°±0.2°、17.2°± 0.2°、24.2°±0.2°、25.2°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型D-3的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图8所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的1,4-二氧六环溶剂合物(晶型E-1)，其显示出具有以在约6.2°±0.2°、6.9°±0.2°、8.8°±0.2°、9.2°±0.2°、16.9°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型E-1的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图9所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的四氢呋喃溶剂合物I(晶型E-2)，其显示出具有以在约6.3°±0.2°、7.0°±0.2°、7.6°±0.2°、8.8°±0.2°、9.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.5°±0.2°、17.7°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型E-2的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图10所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的异丙醇溶剂合物I(晶型E-3)，其显示出具有以在约6.3°±0.2°、6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、9.2°±0.2°、17.6°±0.2°、21.0°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型E-3的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图11所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的二甲基亚砜溶剂合物(晶型F)，其显示出具有以在约6.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.8°±0.2°、12.5°±0.2°、13.7°±0.2°、20.7°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型F的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图12所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物(晶型G)，其显示出具有以在约6.2°±0.2°、7.0°±0.2°、8.9°±0.2°、14.0°±0.2°、21.2°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型G的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图13所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的四氢呋喃溶剂合物II(晶型H)，其显示出具有以在约6.3°±0.2°、7.0°±0.2°、8.9°±0.2°、12.5°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.6°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型H的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图14所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的乙腈溶剂合物II(晶型I)，其显示出具有以在约6.1°±0.2°、6.5°±0.2°、6.8°±0.2°、7.1°±0.2°、7.6°±0.2°、8.8°±0.2°、9.1°±0.2°、9.3°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型I的特征在于X 射线粉末衍射图基本上如图15所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的异丙醇溶剂合物II(晶型J)，其显示出具有以在约6.4°±0.2°、6.7°±0.2°、8.7±0.2°、8.8°±0.2°、11.6°±0.2°、13.0°±0.2°、13.4°±0.2°、21.0°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型J的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图16所示。
在一些实施方案中，涉及化合物1的三氯甲烷溶剂合物(晶型K)其显示出具有以在约6.5°±0.2°、8.9°±0.2°、13.1±0.2°、17.5°±0.2°、17.8°±0.2°的2θ表示的特征峰。进一步地，所述晶型K的特征在于X射线粉末衍射图基本上如图17所示。
由于化合物在医药领域方面的应用，化合物1的晶型优选为药学上可接受的晶型。这些药学上可接受的晶型包括溶剂合物和非溶剂合物形式。“人用药品注册技术要求国际协调委员会，ICH指导原则，杂质：残留溶剂的指导原则Q3C(R8)”(The International Council For Harmonisation Of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use,ICH Harmonised Guideline,Impurities:GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Residual Solvents Q3C(R8))，推荐了何种量的残留溶剂被认为在药物中是安全的。术语“允许日接触量”(PDE)定义为残留溶剂药学上的摄入量。评估残留溶剂对人类健康的可能风险，并分为以下三类：
1类溶剂：应避免的溶剂，已知的人类致癌物质，具有不可接受的毒性或对环境造成公害，强烈疑似的人类致癌物质。
2类溶剂：应限制的溶剂，具有一定的毒性，非遗传毒性动物致癌物质或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂；可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。
3类溶剂：低毒溶剂；对人体毒性低，危害小，不需要限制基于健康的暴露。3类溶剂每天的PDE为50mg左右。
通常在药学上可接受的溶剂合物中存在的溶剂包括3类的那些溶剂。在本发明所公开的溶剂合物中，丙酮，正丙醇，异丙醇和二甲基亚砜为3类溶剂。虽然3类溶剂在药学上是可接受的，但必须将其含量控制在PDE之内，且依旧不能消除其潜在的不良影响，因此对于药物的开发是不利的。
经研究发现，本发明化合物1的晶体具有较特殊的性质，绝大部分常见有机溶剂均可以在化合物1结晶期间进入晶格之中，进而形成相应的溶剂合物，对药物研发产生了巨大的障碍。在大量实验研究和努力下，令人惊奇的开发出了化合物1的无水晶型。化合物1的无水晶型相较于溶剂合物特别有利，基本消除了由溶剂带来的潜在溶剂毒性的问题，更适用于药物用途；另一方面，本发明提供的无水晶型B-1和无水晶型C相较于溶剂合物，在热力学上更加稳定，更有利于进一步加工和药物组合物的制备。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的无水晶型B-1，其X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为：6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、15.4°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型B-1的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、15.4°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型B-1的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.4°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型B-1的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.2°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型B-1的X射线粉末衍射图的主要特征峰如下表所示：
作为优选，所述晶型B-1具有基本上如图18所示的X射线粉末衍射图。
另一方面，所述晶型B-1还具有基本上如图19所示的热重分析(TGA)图谱和如/或图20所示的差示扫描量热(DSC)图谱。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的无水晶型C，其X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、10.9°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型C的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型C的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型C的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、11.9°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.9°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型C的X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、11.9°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.9°±0.2°、17.1°±0.2°的特征峰。
作为优选，所述晶型C的X射线粉末衍射图的主要特征峰如下表所示：
作为优选，所述晶型C具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。
另一方面，所述晶型C还具有基本上如图22所示的热重分析(TGA)图谱和如图23所示的差示扫描量热(DSC)图谱。
如非特殊说明，所述X射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
如非特殊说明，本发明的实验温度均为室温。
在一些实施方案中，提供了一种制备化合物1的方法。
一些实施方案中，所述化合物1的制备方法，包括如下步骤：
a.在碱性条件下，化合物1-5与化合物M-5在催化剂和催化剂配体的催化下
通过C-N偶联反应得到化合物1-6；
b.在碱性条件下，化合物1-6和化合物M-12在催化剂的催化下通过C-N偶
联反应得到化合物1-7
c.在碱性条件下，化合物1-7与NH 3经缩合剂作用下的缩合反应形成化合物1。
在一些实施方案中，所述催化剂没有特别的限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤a中，所述催化剂可以选自CuI、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、醋酸铜、乙酰基丙酮铜、硫酸铜中的一种或多种，优选为CuI或醋酸铜；步骤b中，所述催化剂可选自CuI、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜中的一种或多种，优选为CuI。
在一些实施方案中，所述催化剂配体没有特别的限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤a中，所述催化剂配体可以选自可选自反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、邻菲罗啉、N,N’-二甲基乙二胺中的一种或多种，优选为反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺或邻菲罗啉。
在一些实施方式中，所述缩合剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤c中，所述缩合剂可以选自HATU、HBTU、PyBOP、BOP、 DCC/HOBT、EDCI/HOBT、EDCI/HOSu、T3P、CDI、氯甲酸酯、MsCl、TsCl、NsCl和Boc2O中的一种或多种，优选为HATU或HBTU。在一些实施方式中，所述碱性条件中所应用的碱没有特别的限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤a中，所述碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸钠中的一种或多种，优选为碳酸钾，磷酸钾或碳酸铯；步骤b中，所述碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸钠中的一种或多种，优选为磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯；步骤c中，所述碱可以选自NMM，DIPEA和TEA，优选为NMM或TEA。
在一些实施方式中，步骤a，步骤b和步骤c的反应各自独立地在反应溶剂中进行，步骤a，步骤b和步骤c的反应溶剂均没有特别的限定，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤a中，所述溶剂可以选自DMF、乙腈、四氢呋喃、甲苯、2-MeTHF和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为DMF和/或2-MeTHF；步骤b中，所述溶剂可以选自DMF、DMSO、NMP、THF中的一种或多种，优选为DMSO和/或DMF；步骤c中，所述溶剂可以选自DCM、DMSO、异丙醇、THF、乙酸乙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂，优选为DCM和/或DMSO。
在一些实施方式中，步骤a，步骤b和步骤c均各自在一定的反应温度下进行，所述反应温度没有特别的限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤a中所述反应温度可以为60-130℃，优选为70-90℃；步骤b中，所述反应温度可以为60-130℃，优选80-110℃。步骤c中，所述反应温度可以为-5-25℃，优选为0-20℃。
在一些实施方式中，化合物1-7可与NH 3在溶剂中形成相应的铵盐1-7B。在一些实施方式中，所述溶剂可选自乙酸乙酯、2-MeTHF、THF、二氧六环、甲醇中的一种或多种。
一些实施方式中，化合物1-7B可以与NH 3经缩合剂作用下的缩合反应形成 化合物1。
步骤d：化合物1-a与化合物1-2经取代反应或在缩合剂作用下经缩合反应形成化合物1-3；
步骤e：在酸性条件或碱性条件或催化剂作用下，化合物1-3通过脱保护反应得到化合物1-4或其相应的盐；
步骤f：化合物1-4在关环试剂作用下经关环反应形成化合物1-5；
其中，所述R 1为保护基团，可选为-Boc、-Cbz、-Fmoc、三氟乙酰基中的一种，优选为-Boc基团；
所述R 2选自-Cl、咪唑基或-OR 3；
所述R 3选自H、-C 1-4烷基、苯基、硝基取代苯基、-C(O)-O-C 1-4烷基、-C(O)-O-苯基或-C(O)-O-硝基取代苯基。
在一些实施方式中，所述缩合剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤d中，所述缩合试剂可以选自HATU、HBTU、PyBOP、BOP、DCC/HOBT、EDCI/HOBT、EDCI/HOSu、T3P、CDI、氯甲酸酯、MsCl、TsCl、NsCl和Boc 2O中的一种或多种，优选为HATU。
在一些实施方式中，所述关环试剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤e中，所述关环试剂可以选自可选自三光气、CDI、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯中的一种或多种。
在一些实施方式中，步骤d和步骤f的反应各自独立地在反应溶剂中进行，步骤d和步骤f的反应溶剂均没有特别的限定，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤d中，所述反应溶剂可以选自DCM、DMF或上述两种溶剂的任意 比例混合溶剂；步骤f中，所述反应溶剂可以选自DCM、THF、2-MeTHF、乙腈和DMF中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述酸性条件或碱性条件没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如步骤d中，所述碱性条件可以选自NMM、DIPEA和TEA；步骤e中，所述碱性条件可以选自二乙胺、哌啶，优选为二乙胺；步骤f中，所述碱性条件可以选自NMM、DIPEA、碳酸氢钠和TEA中的一种或多种；步骤e中，所述酸性条件可以选自TFA、H 2SO 4、HCl、HBF 4中的一种或多种，优选为HCl。
在一些实施方式中，所述催化剂没有特别限制，只要能实现本申请的发明目的即可。例如在步骤e中，所述催化剂可以选自H 2/Pd-C、HCOONH 4/Pd-C，优选为H 2/Pd-C。在一些实施方案中，提供了制备化合物1晶型C的方法1，其包括如下步骤：
将化合物1晶型A加入到乙酸乙酯、甲醇、甲醇/水混合液、正丁醇、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种溶剂中，室温悬浮搅拌1-5天，即得化合物1晶型C。
在一些实施方案中，所述方法1还包括如下步骤：将化合物1在甲醇和二氯甲烷混合溶液中溶清，缓慢滴加反溶剂析出固体，干燥后得到化合物1晶型A。
在一些实施方案中，提供了制备化合物1晶型C的方法2，其包括如下步骤：将化合物1在乙酸乙酯，乙酸乙酯和二甲基亚砜混合溶液或甲醇和乙酸乙酯混合溶液中加热溶清，缓慢滴加反溶剂析出固体，降至室温，过滤，干燥后即得化合物1晶型C。所述反溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚的一种，优选甲基叔丁基醚。本发明所提供的化合物1的各种晶型均具有优异的细胞增殖抑制活性，具有优异的抗肿瘤效果。令人惊讶的发现，其优势的无水晶型，还进一步具有比现有PI3Kα抑制剂(例如：WO2017001658中实施例102或WO2017001645中实施例101)更佳的药代动力学性质。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明所述的化合物1的多晶型物或多晶型物的混合物，和药学上可接受的辅料、辅助剂或载体。
在一些实施方式中，还提供了上述药物组合物的优选实施方式。
作为优选，所述药物组合物用于口服给药。
作为优选，所述药物组合物用于片剂或胶囊。
作为优选，所述药物组合物含有0.01重量％-99重量％的本发明的晶型。
作为优选，所述药物组合物含有0.01重量％-20重量％的本发明的晶型。
作为优选，所述药物组合物含有1重量％-10重量％的本发明的晶型。
在一些实施方式中，提供了所述晶型或药物组合物在制备药物中的应用。
在一些实施方式中，提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述药物用于治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
作为优选，所述药物用作PI3K抑制剂。
作为优选，所述药物用于治疗PI3K介导的疾病。
作为优选，所述PI3K为PI3Kα。
作为优选，所述PI3K介导的疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、子宫癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底细胞癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症。
在一些实施方式中，提供了一种治疗和/或预防患有PI3K介导的疾病患者的方法，所述方法为向需要的患者施用治疗有效量的化合物1无水晶型或溶剂合物或含有化合物1无水晶型或溶剂合物的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kγ。
作为优选，在上述方法中，所述PI3K是PI3Kα。
作为优选，在上述方法中，所述PI3K介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述癌症是肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、子宫癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底细胞癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症。
在一些实施方式，提供了一种治疗癌症的方法，所述方法为向治疗对象施用治疗有效量的化合物1无水晶型或溶剂合物或含有化合物1无水晶型或溶剂合物的药物组合物，所述癌症是肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、子宫癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底细胞癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症。
作为优选，上述方法中，所述治疗对象为人类。
本文所有晶型都是基本上纯的。
本文所用的术语“基本上纯的”是指所述晶型的含量以重量计，不小于85％，优选不小于95％，更优选不小于98％。
如无其他说明，本文所用的术语“固体形式”和相关术语是指主要不处于液态或气态的物理形式，涵盖半固体。固体形式可以为结晶的，非晶形的，无序结晶的，部分结晶的，部分非晶形的或形式的混合物。
如无其他说明，本文所用的术语“晶型”、“晶体形式”和相关术语可互换使用，是指结晶的固体形式。晶体形式包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，包括但不限于无溶剂形式(例如无水晶型)，溶剂合物，水合物，共晶和其他分子复合物和他们的多晶型物，以及盐，盐的溶剂合物，盐的水合物，盐的共晶体，盐的其他分子复合物和它们的多晶型物。在一些实施方式中，物质的晶体形式可以基本上不含无定型和/或其他晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以含有以重量计小于约50％以下的一种或多种无定型和/或其他晶体形式。在一些实施方案中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。
如无其他说明，本文所用的术语“多晶型物”、“多晶形式”、“多晶型”和相关术语是指一个大体上由相同分子和/或离子组成的固体物质的两种或更多种晶体形式。与不同的晶型一样，不同的多晶型可能具有不同的化学和/或物理性质，包括但不限于例如稳定性、溶解度、溶出速率、光学性质、熔点、机械性质和/或密度等。这些性质可以影响原料药的加工和/或制造，药物的稳定性、溶出和/或生物利用度等。因此，多晶型现象可以影响药物的至少一种性质，包括但不限于质量、安全和/或药效。
如无其他说明，本文所用的术语“溶剂合物”是指包括原料药及化学计量或非化学计量量的溶剂分子的分子复合物，所述原料药可以为游离碱，或其可药用的盐，共晶，盐的共晶或其他分子复合物。当溶剂是水时，溶剂合物为“水合物”。
如无其他说明，本文所用的术语“无定型”是指分子和/或离子的一种无序的固体形式，其不是结晶的。无定型不显示具有尖锐确定峰的确定X射线衍射图谱。在没有其他说明的情况下，化合物1旨在涵盖游离碱的任意单一固体形式，或多种固体形式的混合物。
如无其他说明，本文所用的术语“无水晶型”旨在不含有水和其他非水溶剂的晶型。
在本文中，“无水晶型C”、“晶型C”和“化合物1晶型C”等可互换使用；“无水晶型B-1”、“晶型B-1”和“化合物1晶型B-1”等可互换使用；“晶型A”和“化合物1晶型A”可互换使用。
在本文中，“具有约如图1所示的X射线粉末衍射图”或“其X射线粉末衍射图基本上如图1所示”中所使用的术语“约”和“基本上”是表示附图中峰的精确位置不应当被解释为绝对值。因为本领域技术人员可知，X射线粉末衍射图的2θ值可能会由于不同的测量条件(如所用的设备和仪器)和不同的样品(如不同批次的样品)而产生误差，X射线粉末衍射图的衍射角的测量误差为5％或更小，通常，给定的值的±0.2°的差别被认为是恰当的。还应理解，峰值的相对强度可能随实验条件和样品制备诸如颗粒在样品中的择优取向而波动。自动或固定的发散狭缝的使用也将会影响相对强度的计算。在这里所包括的XRD曲线所示强度只是示例性的，不能被用作绝对比较。
本领域的技术人员将会理解，由于样品纯度、样品制备以及测量条件(例如仪器、加热速率)的变化，由DSC和/或TGA测量的数据可能会发生一定的变化。应当理解，通过其它种类的仪器或通过使用不同于那些在下文中描述的条件，可能会给出可替换的吸热/熔点的读数。因此，本申请所引用的DSC和/或TGA谱图并不作为绝对值，且当解释DSC和/或TGA数据时将考虑这样的测量误差。本文所用术语“治疗有效量”是指一个化合物施用于治疗对象去治疗一种疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和 /或疾病或病症的症状严重程度，被治疗的患者的年龄，和/或被治疗的患者的体重等变化。在任意特定的情况下，一个合适的量对那些本领域的技术人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验确定的。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病状的联用对象的总量。
本文所述的无水晶型和/或溶剂合物可以合并用药作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，取决于想采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单位的形式。如包含预先确定剂量的活性组分的胶囊剂，扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液或油包水型乳液形式。另外，除上述提到的常见的剂型，本发明所述的盐型或晶型也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和构成一个或多个必要组分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过均匀的密切混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
“药学上可接受的载体”是指适合于期望药物制剂的常规的药用载体，例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂、赋形剂；诸如淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、乳糖、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、无机盐类等的填充剂；诸如淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、聚乙二醇、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、羟丙纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的粘合剂；诸如蒸馏水、乙醇和甘油等的湿润剂；诸如干淀粉、低取代羟丙纤维素、羟丙基淀粉、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等的崩解剂；诸如季铵化合物、氨基酸乙胺衍生物、乙酰醋酸酯类、β-二羧酸酯、芳香族酸性化合物、脂肪族酸性化合物等的吸收促进剂；诸如十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基磺酸钠、苯扎溴铵、苯扎氯铵、杜灭芬、卵磷脂、十六烷醇、十二烷基硫酸钠、吐温和司盘等的表面活性剂；诸如聚乙二醇、卡波姆、纤维素衍生物、甘油明胶、聚乙烯醇、可可豆酯、合成或全合成脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇40硬脂酸酯、凡士林、固体石蜡、液体石蜡、二甲基硅油、羊毛脂、蜂蜡和豚酯等的载药基质；诸如高岭土和膨润土等 的吸收载体；诸如滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在药物组合物中加入其它药学上可接受的辅料，如抗氧剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂、硬化剂、乳化剂、抛射剂、分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。优选使用适合期望剂型和期望给药方式的辅料。
术语“疾病”或“病症”或“病状”是指任意的疾病、不适、病、症状或者适应症。
实施例
为更加充分地理解本发明，列举下列实施例。这些实施例用于示例性地说明本发明的实施方案，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员也会理解，本发明可以在不使用这些细节的情况下实施。在本公开的全文各处使用的标题仅仅是为了提供方便而非被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下说明的实施方式可以与在其他任何标题下说明的实施方式组合。
下文实施例中使用的反应物可如文中叙述获得，或若文中未加叙述，则其可购得或可通过本领域已知的方法由可购得物质制备。除非另有说明，否则本领域技术人员很容易选择可实现的溶剂、温度、压力、反应物用料比及其它反应条件。典型地，反应进程可通过薄层分析或高压液相色谱(HPLC)监测，若需要，中间体与产物可经硅胶色谱，成盐和/或重结晶纯化。
仪器详情
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Lynxeye探测器在布鲁克X射线粉末衍射仪(型号Bruker D8 Advance)上获取数据。采集条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角3.0°2θ，结束角：40.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步扫描时间：0.2秒、0.3秒或0.6秒。制样时将适量样品放置到无背景硅片样品盘上，压平，确保样品表面光滑平整。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA仪器Discovery DSC 2500差示扫描量热仪在50ml/min N 2吹扫下以10℃/min升温速率获得DSC热分析图。
热重分析(TGA)
用TA仪器Discovery TGA 550热重分析仪在40ml/min N 2吹扫下以10℃/min升温速率获得TGA热分析图。
核磁氢谱分析( 1H-NMR)
1H-NMR(Bruker AVANCE NEO 500)：使用500MHz质子频率，激发脉冲和1s的循环延迟记录 1H-NMR光谱。累计16扫描次数并且将氘代DMSO用作溶剂。溶剂峰用于参比且用TMS刻度报道化学位移。
动态水蒸气分析(DVS)
使用Surface Measurement Systems动态水蒸气吸附仪(型号DVS Resolution)，N 2流速：200sccm，检测温度：25℃，平衡时间选择范围：5分钟-360分钟，RH梯度：10％(50％RH-90％RH,90％RH-0％RH-90％RH)，5％(90％RH-95％RH,95％RH-90％RH)获取动态水蒸气吸附分析图。
单晶X射线衍射
用Bruker D8Venture Photon II衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式： 扫描。
缩略语：
API：原料药；
Boc：叔丁氧羰基；
Cs 2CO 3：碳酸铯；
CDI：N，N'-羰基二咪唑；
CuI：碘化亚铜；
DSC：差示扫描量热；
DVS：动态水分吸附；
DCM：二氯甲烷；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：乙酸乙酯；
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
hrs/h：小时；
HPLC：高效液相色谱；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
IPAc：乙酸异丙酯；
LCMS/LC-MS：液相色谱-质谱联用；
min：分钟；
MIBK：甲基异丁基酮；
MTBE：甲基叔丁基醚；
MeOH：甲醇；
NMM：N-甲基吗啉；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
PE：石油醚；
Pre-HPLC：制备液相；
RH：相对湿度；
rt or RT：室温；
RRT：相对保留时间；
Solutol：15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯
TEA：三乙胺；
THF：四氢呋喃；
TGA：热重分析；
1H-NMR/HNMR/ 1H NMR：核磁共振氢谱；
XRD/XRPD：X射线粉末衍射。
BOP：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐；
Cbz：苄氧羰基；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
EtOH：乙醇；
Fmoc：9-芴基甲氧羰基；
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOSu：N-羟基丁二酰亚胺；
Hex：正己烷；
K 2CO 3：碳酸钾；
K 3PO 4：磷酸钾；
MsCl：甲基磺酰氯；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
NsCl：对硝基苯磺酰氯；
T3P：1-丙基磷酸酐；
TFA：三氟乙酸；
TsCl：对甲苯磺酰氯；
2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃；
中间体M-5的制备：
步骤1：化合物M-2的制备
取1000mL单口瓶加入4-溴-2-羟基苯甲醛(40g)和MeOH(400mL)，冰浴搅拌下滴加氨水(136.50g)，35℃油浴中加热反应。LC-MS监测至反应结束后，浓缩反应液，加水稀释，采用EA萃取四遍，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，浓缩得34.55g化合物M-2。
LC-MS[M+H] +：239。
步骤2：化合物M-3的制备
取1000mL单口瓶加入化合物M-2(34.55g)，Cs 2CO 3(133g)和DMF(300mL)，常温搅拌20min后滴加1,2-二溴乙烷(54.30g)，滴加完毕后放入80℃ 油浴中回流反应，LC-MS监测至反应完全。浓缩反应液，加水稀释，采用EA萃取三遍，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝70:30)，浓缩得21.37g化合物M-3。
LC-MS[M+H] +：265。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),6.99(s,1H),4.47-4.43(m,2H),4.41-4.35(m,2H)。
步骤3：化合物M-4的制备
取1000mL单口瓶加入化合物M-3(21.37g)和DMF(100mL)，搅拌溶解，向其中滴加NIS(50.78g)溶于DMF(100mL)的溶液，滴加完毕后放入60℃油浴中反应过夜，LC-MS监测至反应完毕后，向反应液中加水，析出固体，抽滤，干燥，得35g化合物M-4。
LC-MS[M+H] +：517。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),4.46-4.41(m,2H),4.36-4.32(m,2H)。
步骤4：化合物M-5的制备
向500mL三口瓶中加入化合物M-4(35g)和THF(150mL)，氮气保护，-40℃下向反应体系中滴加100mL乙基溴化镁(1M的THF溶液)，滴加完毕后-40℃搅拌反应。LC-MS监测至反应完全，在冰浴条件下加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加EA萃取三遍，合并有机相，干燥，浓缩，加甲基叔丁基醚打浆，抽滤后干燥，得19.8g化合物M-5。
LC-MS[M+H] +：391。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.31-7.23(m,2H),4.47-4.39(m,4H)。
实施例1 (S)-1-(2-(3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物A)的制备
步骤1：化合物2-2的制备
向250mL单口瓶中加入化合物1-1(5.0g)，DCM(100mL)和HATU(9.55g)，氮气保护，冰浴条件下加入TEA(8.15g)和化合物2-1(1.45g)，室温反应2h。LCMS监测反应完毕后，浓缩反应液，加EA稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5.0g化合物2-2，直接用于下一步。
LC-MS[M-Boc+H] +：157。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),2.65-2.55(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.37(s,9H),0.79(d,J＝6.0Hz,6H),0.62-0.58(m,2H),0.42-0.30(m,2H)。
步骤2：化合物2-3的制备
向250mL单口瓶中加入化合物2-2(5g)，DCM(20mL)和HCl/二氧六环(20mL，4.0mol/L)，室温反应2h。LCMS监测反应完毕后，浓缩反应液，得3.75g化合物2-3。
LC-MS[M+H] +：157。
步骤3：化合物2-4的制备
向250mL三口瓶中加入化合物2-3(2.0g)，DCM(50mL)和TEA(4.20g)，氮气保护，冰浴条件下向反应体系中滴加三光气(1.54g)溶于DCM(50mL)的溶液，冰浴条件下搅拌反应2h，LCMS监测反应完毕后，冰浴下用冰水淬灭 反应，浓缩反应液，EA萃取，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得810mg化合物2-4。
LC-MS[M+H] +：183。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.28(s,1H),3.85(d,J＝3.6Hz,1H),2.66-2.48(m,J＝3.7Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.98-0.91(m,4H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物2-5的制备
向50mL单口瓶中加入化合物2-4(431mg)，化合物M-5(700mg)，DMF(10mL)，CuI(102mg)，反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(77mg)和K 3PO 4(760mg)，氮气保护，升温至120℃搅拌反应2h。LCMS监测反应完毕后，EA稀释，水洗，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(PE:EA＝100:0-60:40)得642mg化合物2-5。
LC-MS[M+H] +：445/447。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.51-4.38(m,2H),4.36(t,J＝4.3Hz,2H),2.79-2.71(m,1H),2.68-2.60(m,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.02-0.94(m,4H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5：化合物2-6的制备
向30mL微波管中加入化合物2-5(642mg)，化合物M-12(415mg)，K 3PO 4(919mg)和DMSO(10mL)，氮气吹扫，向其中加入CuI(83mg)，升温至120℃微波反应1h。LCMS监测反应完毕后，反应液直接用于下一步。
LC-MS[M+H] +：480。
步骤6：化合物A的制备
向50mL单口瓶中加入步骤5所得的反应液，氮气置换，加入DCM(10mL)，NH 4Cl(462mg)和TEA(1.46g)，反应体系降温至0℃，冰浴条件下加入HATU(3.28g)，0℃下搅拌反应1h。LCMS监测反应完毕后，加DCM稀释反应液，水洗，有机相用无水Na 2SO 4干燥，浓缩，所得粗品经Pre-HPLC纯化(C18柱，H 2O:MeOH＝95:5-50:50)，得到85mg化合物A，为一对非对映异构体的混合物。
LC-MS[M+H] +：479。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(d,J＝2.6Hz,1H),4.48(s,1H),4.41-4.29(m,4H),3.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(t,J＝8.1Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.07-1.85(m,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝7.2Hz,2H),0.81(d,J＝3.9Hz,2H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例2 (S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)和(S)-1-(2-((R)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物2)的制备
在本实施方案中，在如下条件手性柱上拆分化合物A，即可得到化合物1(后峰)和化合物2(前峰)。
手性HPLC条件：
化合物2：LC-MS[M+H] +：479。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(d,J＝2.6Hz,1H),4.48(s,1H),4.41–4.29(m,4H),3.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(t,J＝8.1Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.74–2.55(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.07-1.85(m,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝7.2Hz,2H),0.81(d,J＝3.9Hz,2H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物1：LC-MS[M+H] +：479。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(d,J＝2.6Hz,1H),4.48(s,1H),4.41–4.29(m,4H),3.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(t,J＝8.1Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.74–2.55(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.07-1.85(m,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H), 0.88(d,J＝7.2Hz,2H),0.81(d,J＝3.9Hz,2H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
对得到的化合物1进行结构鉴定，具有基本如图32所示的XRPD谱图，其X射线粉末衍射图具有衍射角2θ为：6.1°±0.2°、6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、7.6°±0.2°、9.1°±0.2°、9.3°±0.2°、17.2°±0.2°的特征峰，定义为晶型M。对得到的化合物2进行结果鉴定，显示为无定型物。
实施例3 化合物1的制备
步骤1：化合物1-3的制备
向5L三口瓶中加入化合物1-a(257g)，DCM(2.5L)和NMM(274g)，氮气保护，冰浴条件下依次加入EDCI(250g)、HOBT(200g)和化合物1-2(74g)，室温反应过夜。LCMS监测反应完毕后，加水，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得残余物，残余物MTBE打浆得到278g白色固体。
LC-MS[M-Boc+H] +：157。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),2.65-2.55(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.37(s,9H),0.79(d,J＝6.0Hz,6H),0.62-0.58(m,2H),0.42-0.30(m,2H)。
步骤2：化合物1-4的制备
向3L单口瓶中加入化合物1-3(278g)，DCM(1.0L)和HCl/二氧六环(1.0L，4.0M/L)，室温反应过夜。LCMS监测反应完毕后，浓缩反应液，得209g化合物1-4。
LC-MS[M+H] +：157。
步骤3：化合物1-5的制备
向5L三口瓶中加入化合物1-4(169g)，DCM(2.0L)和NMM(329g)，氮气保护，升温至50℃，加入CDI(229g)，50℃反应30min。冷却过滤，滤液减压浓缩，然后用2M盐酸调节pH为2，加乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用PE/EA打浆，过滤，烘干，得产物1-5(100g)。
LC-MS[M+H] +：183。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.28(s,1H),3.85(d,J＝3.6Hz,1H),2.66-2.48(m,J＝3.7Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.98-0.91(m,4H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物1-6的制备
向500mL单口瓶中加入化合物1-5(6.1g)，化合物M-5(13.09g)，DMF(131mL)，CuI(2.25g)，反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.90g)、分子筛(13.09g)和K 2CO 3(9.25g)，氮气保护，升温至85℃搅拌反应3h。LCMS监测反应完毕后，EA稀释，水洗，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(PE:EA＝100:0-60:40)得6.89g化合物1-6。
LC-MS[M+H] +：445/447。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.51-4.38(m,2H),4.36(t,J＝4.3Hz,2H),2.79-2.71(m,1H),2.68-2.60(m,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.02-0.94(m,4H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5：化合物1-7的制备
向500mL单口瓶中加入化合物1-6(6g)，化合物M-12(4.65g)，CuI(2.57g)，K 2CO 3(3.72g)和DMSO(180mL)，氮气置换，升温至110℃搅拌反应1 h。LCMS监测反应完毕后，反应液过滤，滤饼用170mL DCM洗涤，所得滤液直接用于下一步。
LC-MS[M+H] +：480。
步骤6：化合物1的制备
向500mL单口瓶中加入步骤5所得的滤液，氮气置换，加入NH 4Cl(6.60g)和NMM(12.49g)，反应体系降温至0℃，冰浴条件下加入HATU(18.63g)，0℃下搅拌反应1h。LCMS监测反应完毕后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，浓缩。所得粗品加入34mL甲醇和54mL二氯甲烷加热至溶清。自然降温至室温，缓慢滴加乙醚析出固体，过滤，滤饼用乙醚淋洗，晾干得2.88g化合物1。
通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示化合物1的晶型为晶型A，X射线粉末衍射图基本如图1所示。
LC-MS[M+H] +：479。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(d,J＝2.6Hz,1H),5.76(s,1.56H,DCM),4.48(s,1H),4.41–4.29(m,4H),3.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(t,J＝8.1Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.74–2.55(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.07-1.85(m,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝7.2Hz,2H),0.81(d,J＝3.9Hz,2H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4 化合物1的多晶型
对游离碱化合物1进行了多晶型筛选和评估，设置了室温/高温悬浮搅拌结晶、气液渗透结晶、气固渗透结晶、反溶剂添加结晶和缓慢挥发结晶等多种方式和途径，筛选表征了多个多晶型物，包括(但不限于)以下：
晶型A
晶型A为二氯甲烷溶剂合物，在 1H-NMR结果中显示晶型A样品中约含有12.00wt％的二氯甲烷溶剂。
晶型B-1
将晶型A加热至150℃，冷却至室温后进行XRPD表征如图18所示，得到了无水晶型B-1。TGA和DSC结果显示，晶型B-1在200℃之前未观察到明显 失重，在186℃左右(峰值温度)观察到吸热峰，同时在189℃左右(峰值温度)处有一个放热峰，并于229℃左右(峰值温度)观察到吸热峰。
晶型B-2
将晶型A放置在乙腈氛围中进行气固扩散13天，得到晶型B-2为乙腈溶剂合物，进行XRPD表征(图4)和 1H-NMR表征， 1H-NMR结果显示，晶型B-2样品中有约7wt％的乙腈溶剂。TGA/DSC结果显示，样品在100℃之前失重约5.14wt％，并在165℃，167℃和236℃左右有三个吸热峰。
晶型B-3
将晶型A放置在二氯甲烷氛围中进行气固扩散13天，得到晶型B-3为二氯甲烷溶剂合物，样品进行XRPD表征(图5)。TGA/DSC结果显示，样品在144.55℃之前失重约4.91wt％，在191℃左右出现吸热峰，并在236℃左右出现放热峰。晶型B-3的XRPD谱图与晶型A不同，说明出现了与晶型A不同的二氯甲烷溶剂合物晶型。
晶型B-1为无水晶型，晶型B-2为乙腈溶剂合物，晶型B-3为二氯甲烷溶剂合物，这三种晶型晶格中不含溶剂或所含的溶剂种类不同，但是XRPD谱图中衍射峰的个数和衍射峰的位置基本相同，因此晶型B-1，晶型B-2和晶型B-3被视为具有类质同晶的结构(isomorphic structure)。
晶型D-1
室温下将晶型A样品在丙酮中悬浮搅拌1天，得到晶型D-1为丙酮溶剂合物，对样品进行XRPD(图6)和 1H-NMR表征， 1H-NMR结果中显示晶型D-1样品中约含有5.62wt％的丙酮溶剂。TGA/DSC结果显示，样品在153℃之前约有5.94wt％的失重，在185℃左右(峰值温度)有吸热峰，同时在和188℃左右出现放热峰，在231℃左右又观察到吸热峰。将晶型D-1加热至90℃，加热后的样品进行XRPD表征，如图24结果显示加热后的样品为晶型B-1和晶型D-1的混合物。
晶型D-2
室温下将晶型A样品在正丙醇中悬浮搅拌1天，得到晶型D-2为正丙醇溶剂合物，对样品进行XRPD表征(图7)。TGA/DSC结果显示，样品在200℃之前约有1.9wt％的失重，在183℃左右(峰值温度)处有一个放热峰，在231℃左右 (峰值温度)有一个吸热峰。
晶型D-3
室温下将晶型A样品在2-丁酮中悬浮搅拌1天，得到晶型D-3为2-丁酮溶剂合物，对样品进行XRPD表征(图8)和 1H-NMR表征， 1H-NMR结果中显示晶型D-3样品中约含有11.04wt％的2-丁酮溶剂。TGA/DSC结果显示，样品在120℃之前具有约11.07wt％的失重，在143℃左右有吸热信号峰，在153℃左右出现放热峰，然后在230℃左右观察到吸热峰。
同样地，晶型D-1，晶型D-2和晶型D-3这三种晶型具有非常类似的XRPD图，他们被视为具有类质同晶的结构(isomorphic structure)。
晶型E-1
室温下将晶型A在1,4-二氧六环中悬浮搅拌，得到晶型E-1为1,4-二氧六环溶剂合物，对样品进行XRPD表征(图9)和 1H-NMR表征， 1H-NMR结果中显示晶型D-3样品中约含有14.26wt％的1,4-二氧六环溶剂。将晶型E-1加热至150℃，加热后的样品进行XRPD表征，如图25的结果显示加热后的样品为化合物1晶型B-1。
晶型E-2
室温下将晶型A在四氢呋喃中悬浮搅拌，得到晶型E-2为四氢呋喃溶剂合物，具有基本如图10所示的XRPD谱图。
晶型E-3
室温下将晶型A在异丙醇中悬浮搅拌，得到晶型E-3为异丙醇溶剂合物，对样品进行XRPD表征(图11)和 1H-NMR表征， 1H-NMR结果中显示晶型E-3样品中约含有2.0wt％的异丙醇溶剂。TGA/DSC结果显示，样品在149℃之前约有3.10wt％的失重，在188℃左右有吸热信号峰，升温至196℃左右出现放热峰，然后在230℃左右又观察到吸热峰。
同样地，晶型E-1，晶型E-2和晶型E-3这三种晶型具有非常类似的XRPD图，他们被视为具有类质同晶的结构(isomorphic structure)。
晶型C
室温下将晶型A加入乙酸乙酯中搅拌48h，得到晶型C为无水晶型，具有基本如图21所示的XRPD谱图。TGA和DSC结果显示，样品加热至150℃之 前未见明显失重，在233℃左右(峰值温度)观察到吸热峰。
晶型F
室温下将晶型A加入二甲基亚砜溶剂，溶清后将反应液置于纯水的氛围下气液扩散7天，得到晶型F为二甲基亚砜溶剂合物，具有基本如图12所示的XRPD谱图。将晶型F加热至180℃，加热后的样品进行XRPD表征，图26的结果显示加热后晶型F转变为晶型C。
晶型G
室温下将晶型A加入N,N-二甲基甲酰胺溶剂，溶清后将反应液置于纯水的氛围下气液扩散7天，得到的晶型G为N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物，具有基本上如图13显示的XRPD谱图。将晶型G加热至180℃，对加热后的样品进行XRPD表征，如图27的结果显示加热后晶型G转变为晶型C。
晶型H
室温下将晶型C样品在四氢呋喃溶剂体系中悬浮搅拌，得到晶型H为四氢呋喃溶剂合物，具有基本如图14所示的XRPD谱图。将该晶型H加热至150℃，对加热后的样品进行XRPD表征，如图28结果显示加热后晶型H转变为晶型B-1。
晶型I
室温下将晶型C样品加入二甲基亚砜溶解，再添加反溶剂乙腈，室温下悬浮搅拌，得到晶型I为乙腈溶剂合物，具有基本如图15所示的XRPD谱图。将该晶型I加热至220℃，对加热后的样品进行XRPD表征，如图29结果显示加热后晶型I转变为晶型C。
晶型J
室温下将晶型C样品加入N-甲基吡咯烷酮溶解，再添加反溶剂异丙醇，室温下悬浮搅拌，得到晶型J为异丙醇溶剂合物，具有基本如图16所示的XRPD谱图。将该样品加热至220℃，对加热后的样品进行XRPD表征，如图30的结果显示加热后晶型J转变为晶型C。
晶型K
室温下将晶型C样品加入乙腈和三氯甲烷混合溶剂中溶解，室温下自然挥发5天，得到晶型K单晶，为三氯甲烷溶剂合物，其具有基本如图17所示的 XRPD谱图，单晶解析结果如下所示：
应用Bruker D8 VENTURE进行单晶检测，结果显示晶体属于正交晶系，空间群为P2 12 12 1，晶胞参数：a＝7.2213(3)，b＝14.5964(7)， α＝β＝γ＝90°，晶胞体积 晶胞内不对称单位数Z＝4。
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部39个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，精修后R 1＝0.0995，wR 2＝0.3135(w＝1/σ|F| 2)，S＝1.082。最终确定化学计量式为C 25H 30N 6O 4·CHCl 3，计算分子量为597.92，计算晶体密度为1.398g/cm 3。
化合物1的无水晶型B-1和无水晶型C，不但解决了化合物1溶剂合物的潜在毒性问题，还大大提高了晶型的稳定性，绝大部分溶剂合物晶型在一定温度下均转变成为无水晶型B-1或无水晶型C。
令人惊奇的发现，无水晶型B-1和无水晶型C还在热力学稳定性、压力敏感性和研磨敏感性等多方面都具有一定的优势。两者均具有优异的稳定性，且其无水、结晶、不易吸湿、具有高熔点，适用于药物制剂中的应用。
实施例5 化合物1的晶型C的制备方法
将化合物1(0.6g)加入到6mL的EA和DMSO混合溶液中(1:1，v/v)，加热至50℃完全溶解，然后滴加甲基叔丁基醚(6mL)。加毕，停止加热，自然降至室温，搅拌析晶，过滤后45℃真空干燥16h，得到的固体即为晶型C，其X射线粉末衍射图基本如图21所示。
将化合物1(0.6g)加入到12mL的EA和MeOH混合溶液中(1:1，v/v)，加热至50℃完全溶解，然后滴加甲基叔丁基醚(24mL)。加毕，停止加热，自然降至室温，搅拌析晶，过滤后45℃真空干燥16h，得到的固体即为晶型C，其X射线粉末衍射图基本如图21所示。
取15mg化合物1晶型A，分别加入表1中的溶剂(1-1.5mL)，室温悬浮搅拌约3天后，得到的固体进行XRPD检测，均为晶型C。晶型C的X射线粉末衍射图基本如图21所示。
表1 晶型C制备方法所用溶剂列表
溶剂 固体晶型
甲醇 晶型C
甲基异丁基酮 晶型C
乙酸异丙酯 晶型C
苯甲醚 晶型C
正丁醇 晶型C
甲基叔丁基醚 晶型C
甲醇/水(14:1,v/v) 晶型C
甲醇/水(5:1,v/v) 晶型C
甲醇/水(2:1,v/v) 晶型C
值得注意的是，本发明化合物1晶型C具有较强的择优取向，其在不同样品的XRPD谱图中，个别峰的强度差异较大，因此图21及其相应峰列表中的2θ角的强度数据只是示例性的，不能被用做绝对比较。当样品或检测条件不同时，其相应XRPD谱图中，在图21中的一些非强峰可能会显示出更高的强度，和/或一些强峰的强度会变弱，但并不影响整个谱图的匹配。
实施例6 压力敏感性试验
取适量化合物1晶型B-1和晶型C，分别以200kg/cm 2，300kg/cm 2和500kg/cm 2的压力对原料药进行压片试验，试验结果见表2。
表2 压力敏感性试验条件及结果
由试验结果可知，化合物1晶型B-1和晶型C在200kg/cm 2-500kg/cm 2压力范围下，挤压后晶型均保持不变，XRPD谱图与原谱图保持一致，晶型B-1和晶型C具有优异的压力稳定性，适于工业化应用。
实施例7 研磨敏感性试验
取适量化合物1的晶型B-1和晶型C，加入研钵中手动研磨，研磨时间1min，研磨完成的样品进行XRPD检测，结果见图31和图32。
如图31和图32所示，化合物1的晶型B-1和晶型C在经过研磨试验后，XRPD谱图与原谱图保持一致，晶型B-1和晶型C均具有优异的研磨稳定性。
实施例8 DVS测试实验
为了评估晶型B-1和晶型C在不同湿度条件下的稳定性，在25℃条件下，在0-95％RH之间对晶型B-1和晶型C进行了DVS测试。结果显示晶型B-1在在80％RH，质量增量为1.9％，晶型C在80％RH，质量增量为0.7％，推测略有引湿性。
实施例9：化合物1不同晶型的影响因素实验
取化合物1晶型M，晶型B-1和晶型C进行影响因素试验，试验条件以及0天，5天和30天的有关物质的总杂含量试验结果见表3。
表3 化合物1不同晶型影响因素实验-有关物质的总杂含量％
由上表可知，在影响因素实验中，化合物1晶型M在考察的各条件下，总杂含量与0天比较有一定增长；晶型B-1和晶型C在考察的各条件下，总杂含量与0天相比均无明显变化，且均在限度范围内(质量标准总杂的含量限度≤1.5％)，化合物1的晶型B-1和晶型C具有优良的稳定性。
实施例10：化合物1晶型C的稳定性试验
化合物1晶型C的稳定性试验的条件和方法主要依据2020年版《中国药典》四部通则的“9001原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”的要求进行，具体见表4。
表4 化合物1晶型C稳定性试验条件和方法
试验结果：本品在高温条件或高湿条件下裸露放置30天，性状、含量、晶型、异构体较0天均无明显变化；本品经加速6月、长期6月稳定性试验考察后，各项检测指标较0天比较均无明显变化。说明化合物1晶型C显示出优异的理化稳定性。
实施例11：化合物1的激酶试验
PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ激酶与其底物ATP、PIP2:3PS进行酶学反应，利用ADP-Glo试剂和发光的方法检测产物的量用以反映PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ酶学活性(ATP终浓度10μM)。采用上述方法测试本发明化合物1对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ激酶的抑制活性。
检测方法：
试剂：基础激酶缓冲液(pH 7.5)；PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ酶溶液；PIP2:3PS和ATP溶液；ADP-Glo试剂盒(含有10mM MgCl 2)。
其中，缓冲液成分：50mM Hepes(pH7.2-7.5)，3mM MgCl 2，1mM EGTA,0.03％CHAPS，100mM NaCl，2mM DTT；
准备化合物：将本发明化合物1完全溶解于DMSO中并稀释到特定的浓度，使孵育体系中化合物终浓度为1000、333、111、37、12.4、4.1、1.4、0.46、0.15、0.05nM(PI3Kα)；30000、10000、3333、1111、370、123、41、13.7、4.6、1.5nM(PI3Kβ，PI3Kγ)。
反应过程：1)向384反应板(6008280，PerkinElmer)中加入PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ蛋白溶液，1000rpm离心1分钟备用。
2)向上述加有酶的384反应板中加入待测试化合物，阴性对照物DMSO或阳性对照物BYL719，1000rpm离心1分钟，25℃孵育15分钟。
3)向上述384反应板中加入PIP2:3PS&ATP溶液，1000rpm离心1分钟，25℃孵育60分钟。
4)转移5μL的ADP-Glo试剂(含有10mM MgCl 2)到384反应板中，1000rpm离心1分钟，25℃孵育40分钟。
5)转移10μL的Detection试剂到384反应板中，1000rpm离心1分钟，25℃孵育40分钟。
6)使用Envision多功能读板机读取RLU(相对光单位，relative luminescence unit)值。RLU值大小用于表征酶与底物反应程度，并计算IC 50值。
7)实验数据处理过程：
化合物抑制率(％inh)＝(阴性对照RLU-待测试化合物RLU)/(阴性对照RLU-阳性对照RLU)*100％
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝最小抑制率+(最大抑制率-最小抑制率)/(1+10^((LogIC 50-X)*斜率))；其中，X为待测试化合物浓度log值，Y为待测试化合物抑制率(％inh)。
实验结果如表5所示。其中，A代表IC 50值≤5nM；B代表IC 50值为5～20nM；C代表IC 50值为300～600nM；D代表IC 50值>600nM。
表5
由表5可见，本发明所提供的化合物1具有较好的PI3Kα激酶抑制活性，并且具有较好的PI3Kβ和PI3Kγ激酶亚型选择性，可以避免多靶点抑制带来的潜在副作用。
实施例12：细胞增殖试验
方法：采用CellTiter Glo assay方法，观察本发明化合物1对体外培养的人肿瘤细胞MCF-7和HGC-27的生长抑制作用。
检测方法：将MCF-7细胞悬浮于DMEM培养基中形成细胞悬浮液，调整细胞浓度至25000cells/mL；将HGC-27细胞悬浮于RPMI-1640培养基中形成细胞悬浮液，调整细胞浓度至5000cells/mL。加100μL细胞悬浮液至96孔板，置CO2培养箱过夜。将化合物1完全溶解于DMSO中，进行3倍梯度稀释，共计得到10个浓度。分别将10个浓度的待测试化合物或DMSO阴性对照品转移至含有100μL培养基的孔中，使化合物终浓度分别为30000、10000、3333、1111、370、123、41、13.7、4.6nM。37℃，5％CO 2条件下孵育，HGC-27细胞孵育96小时，MCF-7细胞孵育120小时。然后加入100μL CellTiter-Glo试剂至上 述96孔板中，置于室温下孵育10分钟稳定发光信号。使用VICTOR TM X5仪器记录RLU(relative luminescence unit)值，然后计算IC 50值。
化合物抑制率(％inh)＝100％-(待测试化合物RLU-空白对照RLU)/(阴性对照品RLU-空白对照品RLU)*100％
阴性对照：DMSO孔；
空白对照：空白培养基孔，无化合物无细胞；
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝最小抑制率+(最大抑制率-最小抑制率)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))；其中，X:待测试化合物浓度log值；Y:待测试化合物抑制率(％inh)。
实验数据如表6和表7所示。
表6 实施例化合物对MCF-7细胞IC 50检测结果
实施例 化合物对MCF-7细胞IC 50(μM)
对照化合物1 0.444
化合物1 0.047
表7 实施例化合物对HGC-27细胞IC 50检测结果
实施例 化合物对HGC-27细胞IC 50(μM)
对照化合物1 1.579
化合物1 0.267
注：对照化合物1为WO2017001658中实施例102。
由上表可见，本发明的所提供的化合物1对PI3Kα点突变的细胞系具有比对照化合物更好的细胞增殖抑制活性，在同等浓度下具有更好的抗肿瘤效果。因此，本发明所提供的化合物1有望成为一种抗肿瘤效果更好的PI3Kα激酶抑制剂。
实施例13：化合物1晶型的药代动力学试验
药物配制：称取对照化合物，实施例1得到的化合物1晶型M和化合物2无定型在10％DMSO、10％Solutol和80％生理盐水混合溶液中配置成10mg/mL的待测溶液；取化合物1晶型C在5％solutol和95％0.5％CMCNa混合溶液中配置成10mg/mL的待测溶液。
试验方法：雄性SD大鼠15只，体重：150-300g。随机分为5组，每组3只大鼠，单次灌胃给药10mg/mL的实施例化合物，分别在指定的时间点(5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h)通过眼眶静脉丛采血，分离血浆， 放入-80℃冰箱保存备用。将上述血浆样品，通过乙腈沉淀蛋白后，提取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测，计算平均值，实验数据如表8所示。
表8 化合物1和化合物2的药代动力学试验结果
注：对照化合物2为WO2017001645中实施例101。

Claims (25)

  1. 一种(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的多晶型物，所述多晶型物为晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、9.1°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°处的特征峰。
  2. 如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、9.1°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°的特征峰。
  3. 如权利要求1或2所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有具有包含以2θ表示的在约6.2°±0.2°、7.3°±0.2°、9.1°±0.2°、11.5±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、18.1°±0.2°处的特征峰。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
  5. 一种(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的多晶型物，所述多晶型物为晶型B-1，其特征在于，所述晶型B-1的X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、15.4°±0.2°处的特征峰。
  6. 如权利要求5所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、15.4°±0.2°处的特征峰。
  7. 如权利要求5或6所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.4°±0.2°处的特征峰。
  8. 如权利要求5-7任一项所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约6.1°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.2°±0.2°处的特征峰。
  9. 如权利要求5-8任一项所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍 射图基本上如图18所示。
  10. 一种(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的多晶型物，所述多晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、10.9°±0.2°处的特征峰。
  11. 如权利要求10所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°处特征峰。
  12. 如权利要求10或11所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°处的特征峰。
  13. 如权利要求10-12任一项所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有以2θ表示的在约5.5°±0.2°、7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、13.5°±0.2°、13.9°±0.2°处的特征峰。
  14. 如权利要求10-13任一项所述的多晶型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上如图21所示。
  15. 一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的多晶型物和药学上可接受的辅料，辅助剂和/或载体。
  16. 如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，其中所述多晶型物为如权利要求1-14任一项所述的多晶型物中的一种或多种。
  17. 权利要求1-14任一项所述的多晶型物或权利要求15-16任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
  18. 权利要求1-14任一项所述的多晶型物或权利要求15-16任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于治疗由PI3K介导的疾病。
  19. 如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述PI3K为PI3Kα。
  20. 如权利要求18或19所述的应用，其特征在于，所述疾病为癌症。
  21. 如权利要求17或20所述的应用，其特征在于，所述癌症选自肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、子宫癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底细胞癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症。
  22. 一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的1-14任一项所述的多晶型物或权利要求15-16任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症选自肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、子宫癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底细胞癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症。
  23. 一种制备权利要求10-14任一项所述的多晶型物的方法，其特征在于，多晶型物是化合物1晶型C，化合物1是(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺，所述方法包括以下步骤：
    a.在碱性条件下，化合物1-5与化合物M-5在催化剂和催化剂配体的作用下通过偶联反应得到化合物1-6；
    b.在碱性条件下，化合物1-6和化合物M-12在催化剂的作用下通过偶联反应得到化合物1-7；
    c.在碱性条件下，化合物1-7与NH3经缩合剂作用下的缩合反应形成化合物1；
    g.将化合物1加入到良溶剂中加热溶解，然后滴加不良溶剂，析出固体，过滤并干燥后即得所述化合物1晶型C。
  24. 如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述良溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸乙酯和二甲基亚砜混合溶液，乙酸乙酯和甲醇混合溶液中的一种；所述不良溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
  25. 一种制备权利要求10-14任一项所述的多晶型物的方法，其特征在于，多晶型物是化合物1晶型C，化合物1是(S)-1-(2-((S)-3-环丙基-5-异丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂 -9-基)吡咯烷-2-甲酰胺，所述方法包括以下步骤：将化合物1晶型A加入到乙酸乙酯、甲醇、甲醇/水混合液、正丁醇、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种溶剂中，室温悬浮搅拌1-5天。
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