UA112161C2 - Циклічні n,n'-діарилтіосечовини та n,n'-діарилсечовини - антагоністи андрогенових рецепторів, протираковий засіб, спосіб застосування - Google Patents

Циклічні n,n'-діарилтіосечовини та n,n'-діарилсечовини - антагоністи андрогенових рецепторів, протираковий засіб, спосіб застосування Download PDF

Info

Publication number
UA112161C2
UA112161C2 UAA201301869A UAA201301869A UA112161C2 UA 112161 C2 UA112161 C2 UA 112161C2 UA A201301869 A UAA201301869 A UA A201301869A UA A201301869 A UAA201301869 A UA A201301869A UA 112161 C2 UA112161 C2 UA 112161C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
group
isomers
hydrogen
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
UAA201301869A
Other languages
English (en)
Inventor
Олєг Дмітрієвіч Мітькін
Алєксандр Васільєвіч Іващенко
Original Assignee
Р-Фарм Оверсіз Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Р-Фарм Оверсіз Інк. filed Critical Р-Фарм Оверсіз Інк.
Publication of UA112161C2 publication Critical patent/UA112161C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

Даний винахід стосується нових циклічних N,N'-діарилсечовин та N,N'-діарилтіосечовин - антагоністів андрогенових рецепторів, протиракових засобів, фармацевтичної композиції, лікарського засобу та способу лікування раку, в тому числі раку простати.Запропоновані циклічні N,N'-діарилтіосечовини або N,N'-діарилсечовини загальної формули 1, їх оптичні (R)- і (S)-ізомери та їх фармацевтично прийнятні солі, що мають властивість антагоністів андрогенових рецепторів,,де: X є атом кисню або сірки;m=0 або 1;R1 є С-Салкіл;R2 і R3 є водень; абоR2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють групу С=О;R4 і R5 є водень;або R4 є водень, a R5 є метил;або R4 є метил, R5 є CHR6-група, в якій R6 є С-Салкоксикарбоніл, карбоксил, необов'язково заміщена гідроксильна група, в якій замісниками можуть бути водень, метил, бензил;або R4 і R5 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний насичений гетероцикл, що містить принаймні один атом кисню або азоту, який може бути заміщений метилом,або R4 і R5 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, є група NH.

Description

Запропоновані циклічні М,М'-діарилтіосечовини або М,М'-діарилсечовини загальної формули 1, їх оптичні (В)- ії (5)-ізомери та їх фармацевтично прийнятні солі, що мають властивість антагоністів андрогенових рецепторів, се,
М Хе
Ох СОМНА1
Х Фе ще й
З т К5 1 де: Х є атом кисню або сірки; т. або 1;
ВІ є Сі-Сзалкіл;
В2 і ВЗ є водень; або
В2 і ВАЗ разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють групу СО;
ВА і Н5 є водень; або ВА є водень, а В5 є метил; або ВА є метил, В5 є СНоНб-група, в якій Нб є Сі-Сзалкоксикарбоніл, карбоксил, необов'язково заміщена гідроксильна група, в якій замісниками можуть бути водень, метил, бензил; або ВА і В5 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний насичений гетероцикл, що містить принаймні один атом кисню або азоту, який може бути заміщений метилом, або НА і АБ разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, є група МН.
СЕ
Ії 2 МАНІ
Х
Шити дзт ро
Область техніки
Даний винахід відноситься до нових циклічних М, М'-ді«арилсечовин та М, М'- діарилтіосечовин - антагоністів андрогенових рецепторів, протиракового засобу, фармацевтичної композиції, лікарського засобу та способу лікування раку, в тому числі раку простати.
Попередній рівень техніки
Відомі антагоністи андрогенових рецепторів, що являють собою 1,3-діарил-5,5-диметил-2- тіоксо-імідазолідин-4-они І, 5,7-діарил-б-тіоксо-5,7-діаза-спіро|3,4|октан-8-они ЇЇ та 1,3-діарил-2- тіоксо-1,3-діаза-спіро(4,4|Інонан-4-они ПШ, що мають протиракову активність (МУО2006124118,
УМО2007127010|. Серед сполук цього класу найбільш ефективним є антагоніст андрогенових рецепторів 4-(5,5-диметил-3-(З-трифторметил-4-ціанофеніл)-4-оксо-2-тіоксо-імідазолідин-1-іл|-
М-метил-2-фторбензамід МОМ3100, що нині знаходиться у ІЇЇ фазі клінічних випробувань, як засіб для лікування раку простати (Огид Оаїа Рер., 2009, 31(6), 6091. ме-5-К
Ме О є) є)
І І ШІ
Сгз
Мо Х СОМНеН,
М М
Е
7 її "сн,
З і МоУз3100
Пошук високоефективних протиракових лікарських препаратів, що мають підвищену активність і знижену токсичність, як і раніше є одним з основних напрямів створення нових фармакологічних засобів для лікування раку, в тому числі і раку простати. У зв'язку з цим актуальною є розробка нових протиракових субстанцій, фармацевтичних композицій та лікарських препаратів, а також способів їх одержання та застосування.
Розкриття винаходу
Нижче наведені визначення термінів, які використані в описі цього винаходу. "Азагетероцикл" означає ароматичну або неароматичну, моноциклічну або поліциклічну систему, що містить у циклі принаймні один атом азоту. Азагетероцикл може мати один або більше "замісників циклічної системи". "Активний компонент" (лікарська субстанція, лікарська речовина, ага-5иБеїапсе) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність і є активним
Зо компонентом фармацевтичної композиції що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-42 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька "нижчих алкільних" замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників
Салкільних замісників"), включаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфонілгетероаралкілокси та ін.
"Антагоністи" означають ліганди, які зв'язуються з рецепторами певного типу та не викликають активної клітинної відповіді. Антагоністи перешкоджають зв'язуванню агоністів з рецепторами і тим самим блокують передачу специфічного рецепторного сигналу. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від б до 14 атомів вуглецю, переважно від б до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анельований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. "Гетероцикліл" означає ароматичну або неароматичну насичену моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від З до 10 атомів вуглецю, переважно від 5 до 6 атомів вуглецю, в якій один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом або гетероатомами, такими як азот, сірка або кисень. Приставка "аза", "окса" або "тіа" перед гетероциклілом означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно.
Гетероцикліл може мати один або декілька "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту та сірки, що знаходяться в гетероциклілі, можуть бути окисленими до М-оксиду, З-оксиду або З-диоксиду. Представниками гетероциклілів є піперідиніл, пірролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-диоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл та ін. "Гідрат" означає стехіометричну або нестехіометричну композицію сполуки або її солі з водою. "Замісник" означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, "замісник алкільний", "замісник аміногрупи", "замісник карбамоїльний", "замісник циклічної системи", значення яких визначено в даному розділі. "Лікарський засіб" (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій людини та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Нижчий алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю.
Зо "Фармацевтична композиція" означає композицію, що містить сполуку загальної формули 1 та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних, розподільних та сприймаючих засобів, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, суспендуючі агенти, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубриканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами суспендуючих агентів є етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та подібні до них. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як оливкова олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеат).
Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та подібні до них. Прикладами подрібнювачів і розподільних засобів є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою.
Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, однієї або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, бо інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення.
Фармацевтичні композиції, як правило, одержуть за допомогою стандартних процедур, що передбачають змішання активної сполуки з рідким або тонко подрібненим твердим носієм. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані іп 5йи в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Вегде 5.М., еї аїЇ.,, "Рпаппасешіса! Зав" У. Ріагт. зсі. 1977, 66: 1-19). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку.
Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що мають достатню основність, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні мати низьку токсичність). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокиси тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти -- лізин, орнітин та аргінін.
Автори виявили нові циклічні М, М'-діарилтіосечовини та М, М'-діарилсечовини загальної формули 1, їх оптичні (К)- і (5)- ізомери і фармацевтично прийнятні солі, що є антагоністами
Зо андрогенових рецепторів,
М СЕ,
Ж ОМНВІ
Х
М М Е
ВА ва з-"вь 1 де: Х є атом кисню або сірки; т-0 або 1;
К1 є Сі-Сзалкіл; 2 і 23 є водень; або
КО їі КЗ разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють групу С - 0;
РА і 5 є водень; або
РА є водень, а К5 є метил; або
К4 є метил, К5 є СН» група, в якої Кб є С1і-Сз алкоксикарбоніл, карбоксил, необов'язково заміщена гідроксильна група, в якої замісники можуть бути водень, метил, бензил; або 4 і К5 разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють п'яти або шестичленний насичений гетероцикл, що містить, принаймні, один атом кисню або азоту, який може бути заміщений метилом, або
КА і К5 разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, є група МН.
Переважними є М, М'-діарилтіосечовини і М, М'-діарилсечовини, їх оптичні (К)- і (5)- ізомери і фармацевтично прийнятні солі загальної формули 1.2, 1.3 або 1.4.
СЕз
МС Х ОМНА ок, КС ся
З СОМНА! М М Е о. Її Фа вог| Дня о. Її ОМА!
ММ Е яз В5 М Фе
ХК ва Х-х й
О д5 он 1.2 1.3 1.4 де: Х, К1, К2, КЗ, К4 і К5 мають вищевказане значення.
Найбільш переважними є циклічні М, М'-діарилтіосечовини формули 1.2(1), 1.2(2),122 1.2.3, та їх оптичні (К)-ізомери - (Н)-1.2(2), (8)-1.2.2, (В)-1.2.3, їх оптичні (5)-ізомери - (5)-1.2(2), (5)-1.2.21(5)-1.2.3
СЕ, СЕ, у. Її сОМНен, у. Її сОМНен,
М М М М
У-ї Е у-4 Е о) о сн, 1.21) 1.2(2)
СЕ, СЕ, и Х сомнсньно-у т) Її сОМНен,
М М М М
(в) (в) б 5 1.2.2 1.2.3
СЕ, 5
Мо СОоМмнеНн з СД др а Х др Х--сн, Р а Її сОМНен,
МОм оо дв МОм
ХА й Хе ві о нен, о
Ів) (8)-1.2(2) (8)-41.2.2 (8)-1.2.3
СЕз ма Її сОМНен, ще МОм СЕ
Мо ? сОМНен, ес ? сОМНен,
А о А
М М де М М
Х-ї і М-х о нен, о: 85 (5)-1.2(2) (5)-1.2.2 (5)-1.2.3 де: КБ і К4 разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють п'яти або шестичленний гетероцикл, що містить, принаймні, один атом кисню або азоту, який може бути заміщений метилом, Кб має вищевказане значення.
Найбільш переважними є також сполуки формули 1.2.2(1), 1.2.2(2), 1.2.2(3), 1.2.3(1), 1.2.3(2) і 1.2.3(3), їх оптичні (К)-ізомери - (Н)-1.2.2(1), (8)-1.2.2(2), (8)-1.2.2(3), (8)-1.2.3(1), і (5)-ізомери - (5)-1.2.2(1), (5)-1.2.2(2), (5)-1.2.2(3), (5)-1.2.9(1)
СЕ,
СЕ (З 5 І; СОМНеН, ши Х др «А
М М у--
Е 5 СН» й сн, о - о 7 де б 1.2.2(1): НЄ -ОСН,; (8)-1.2.2(1): Нб - ОСН,; 1.2.2(2): 86 -ОСНОРИ; (8)-1.2.2(2): НЄ -ОСН.РИ; 1.2.0(3): 86 - ОН; се (8)-1.2.2(3): Нб - ОН;
З с. Її соМмНен,
М М
У ен Й (в) б (5)-1.2.2(1): б -ОСН,; (5)-1.2.2(2): б - ОСН.РИ; (5)-1.2.2(3): Нб - ОН;
СЕ, 5
Мо СОоМноНн
СЕ, САС Се, о. Х соМНен, Кт Х СсОМНен,
М'См о о) МОм
Е у-ї- Е о ( о о хо 1.2.3(1) (8)-1.2.3(1) (8)-1.2.3(1)
СЕ, СЕ, те р сононлю Її СОМНеНь
М М М М
Е Е
(в) (в) с) М,
СН, 1.2.3(2) 1.2.3(3) де Кб є гідроксильна група, в якій замісники можуть бути водень, метил, бензил.
Предметом даного винаходу є спосіб одержання сполук загальної формули 1.2 та їх оптичних (К)- і (5)- ізомерів. 1,3-Діарил-гідантоїни загальної формули 1.2 одержують при взаємодії ізотіоціанату 3.2 з відповідними 4-(ціанометил)аміно-бензамідами 4.1 або (4-карбамоїл-феніламіно)-оцтовими кислотами 4.2 за схемою 1.
Схема 1.
Мо оМНнВІ З СОМНВІ 4 дБ Д ші -- - -я М М
СЕ МБ М М Е шко; Е
З Н З Й ва 32 5 дл: - СМ 4.2: М -СОХН 1.2 де: КІ, К4 і К5 мають вищевказане значення.
Оптично активні циклічні М, М'-діарилтіосечовини, (К)-1.2 і (5)-1.2 ізомери, одержують або виходячи з відповідних оптично активних вихідних (К)-4.1, (Н)-4.2, (5)-4.1 і (5)-4.2, або розділенням на енантіомери рацемічних сумішей циклічних М, М'-діарилтіосечовин 1.2.
Мо Її СсОоМНАІ МС Її СОМНВІ
М М М М що; - ва Е що; УТ ва Е
О в5 О в5 (8)-1.2 (5)-1.2
ОМННА1 ОМННА1
Кон ва ин
МО М Е МО М Е
Н Н
(8)-4.1 (5)-441
ОМНА1 ОМНА1
Бе, ва 5 но М Е но М Е (8)-4.2 (5)-4.2 де: КІ, К4 і К5 мають вищевказане значення.
1,3-Діарил-тетрагідропіримідин-2-они загальної формули 1.3.1 одержують при взаємодії відповідних М, М'-діарилсечовин загальної формули 2 з 1,3-дибромпропаном за схемою 2.
Схема 2.
Мо ОМНА1
Мо МНА1 (6) в) о ВАСН»)зВг Фі Х / ва
ХХ й шко; М'СМ Е
Ес М М Е К.СО, щу
З
Н Н
2 1.3.1 де: К!1 має вищевказане значення.
Сполуки загальної формули 1.3.2 одержують при взаємодії ізоціанату 3.1 або ізотіоціанату 3.2 з відповідними етил р-аланінатами загальної формули 5 з подальшою циклізацією сечовин, що утворюються, загальної формули 6 за схемою 3,
Схема 3.
СОМНА1
Мо Х ОМАН де СОМ
Мо аа А, Е -й л Х / ве л й З Н СЕ; МОм Е
СЕ; мохи Й ой
СО СО 612 3132 в (1,2) 1.3.2(1,2) ла он)
СЕ; ММ Е
Щи
ІБ 6(3) СОН де: Х і К! мають вищевказане значення. 1,4-Діарил-І(1,2,4)гриазолідин-3,5-діони загальної формули 1.4 одержують при взаємодії відповідного гідразина 7 з ізоціанатом 3.1 з подальшою конденсацією семікарбазида 8, що утворюється, з дифосгеном за схемою 4.
Схема 4.
СЕ. СЕ,
Мо Мо шко; Е
ОМНА1 --к ж МС (в); ОМНА1
НМНМ НИ Мо р. Е мм оон А
ОМННА1 щі 7 34 8 1.4 де: ЕК" має вищевказане значення.
Нові антагоністи андрогенових рецепторів придатні також для вивчення молекулярного
Зо механізму інгібування й активації андрогенових рецепторів.
Нові циклічні М, М'-діарилтіосечовини і М, М'-діарилсечовини загальної формули 1 є антагоністами андрогенових рецепторів, причому їх активність значно перевищує активність відомих антагоністів андрогенових рецепторів, що опубліковані у міжнародних заявках
УМО2006124118, ММО2007127010, і в Огиа Оаїа Нер., 2009, 31(6), 609.
Крім того, новий антагоніст 1.2.2(1) більш ніж у три рази менш токсичний, ніж антагоніст
МОМЗ3100, оскільки його максимально прийнятна доза (МТ), яка визначена в експериментах на самцях мишей лінії СО1 становить МТО » 100 мг/кг, в той час як МОМ3100 має МТО -- 30 мг/кг.
Предметом даного винаходу є новий протираковий засіб, що являє собою, принаймні, одну циклічну М, М'-діарилтіосечовину або М, М'- діарилсечовину загальної формули 1.
Предметом даного винаходу є також нова фармацевтична композиція, що містить як активний компонент, принаймні, одну циклічну М, М'-діарилтіосечовину або М, М'- діарилсечовину загальної формули 1, її оптично активний ізомер або фармацевтично прийнятну сіль, що має протиракову активність, в ефективній кількості.
Найбільш переважною є фармацевтична композиція, яка має активність щодо раку простати, що містить як активний компонент, принаймні, одну циклічну М, М'-діарилтіосечовину або М, М'- діарилсечовину загальної формули 1, її оптично активний ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Фармацевтична композиція може включати фармацевтично прийнятні ексципієнти. Під фармацевтично прийнятними ексципієнтами мають на увазі розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії, що застосовуються у сфері фармацевтики. Фармацевтична композиція поряд з циклічною М, М'-діарилтіосечовиною або М, М'- діарилсечовиною загальної формули 1, її оптично активним ізомером або фармацевтично прийнятною сіллю за даним винаходом може включати й інші активні компоненти, у тому числі такі, що мають протиракову активність, за умови, що вони не викликають небажаних побічних ефектів.
При необхідності використання фармацевтичної композиції за даним винаходом в клінічній практиці вона може змішуватися з традиційними фармацевтичними носіями.
Носії, що використовуються у фармацевтичній композиції за даним винаходом, являють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання розповсюджених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються зв'язуючі речовини, змащувальні агенти, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, суспендуючі агенти, безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори,
Зо стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти.
Метою даного винаходу також є спосіб одержування фармацевтичних композицій.
Поставлена мета досягається змішуванням нового протиракового засобу з інертним наповнювачем та/або розчинником, відмітна особливість якого полягає в тому, що як протираковий засіб використовують, принаймні, одну циклічну М, М'-діарилтіосечовину або М,
М'-діарилсечовину загальної формули 1, її оптично активний ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Предметом даного винаходу є лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, що містить у своєму складі новий протираковий засіб або нову фармацевтичну композицію, призначену для лікування раку.
Найбільш переважним лікарським засобом, що містить у своєму складі новий протираковий засіб або нову фармацевтичну композицію, є лікарський засіб, призначений для лікування раку простати.
Предметом даного винаходу є також терапевтичні коктейлі для лікування ракових захворювань, у тому числі раку простати, що містять як один з компонентів новий лікарський засіб або нову фармацевтичну композицію, що містять у складі як активний компонент, принаймні, одну циклічну М, М'-діарилтіосечовину або М, М'-діарилсечовину загальної формули 1, їх оптично активний ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Терапевтичний коктейль для лікування раку простати, поряд з лікарським засобом за даним винаходом, може містити інші відомі препарати, призначені для лікування ракових захворювань.
Відповідно до даного винаходу спосіб лікування ракових захворювань тварин і людей, у тому числі раку простати, полягає у введенні теплокровній тварині або людині нового лікарського засобу, нової фармацевтичної композиції або нового терапевтичного коктейлю.
Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або місцево). Клінічне дозування лікарського засобу загальної формули 1 у пацієнтів може коригуватися в залежності від: терапевтичної ефективності і біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10 - 500 мг, краще - 50 - 300 мг. Тому під бо час приготування з фармацевтичної композиції лікарського засобу за цим винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищезгадане ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10 - 500 мг лікарського засобу загальної формули 1, краще - 50 - 300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - від одного до шести разів).
Кращий варіант застосування винаходу
Винахід пояснюється кресленнями.
Фіг.1. Зміна ваги самців мишей при пероральному введенні сполуки 1.2.2(1).
Фіг.2. Зміна ваги самців мишей при пероральному введенні сполуки МОМЗ3100.
У прикладах, що наведені нижче, описаний синтез М, М'-діарилтіосечовин і М, М'- діарилсечовин та дані їх біологічних випробувань, які ілюструють, але не обмежують, даний винахід.
Приклад 1. Синтез М-метил-4-/4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«трифторметил)-4-ціанофенілі- імідазолідин-1-іл)у-2-фторбензаміду 1.2(1). До розчину 279 мг (1 ммоль) 4-іод-М-метил-2- фторбензаміду в З мл ДМФА додають 80 мг (1.07 ммоль) гліцину та 207 мг (1.5 ммоль) К2СОз.
Реакційну суміш перемішують у мікрохвильовій печі при 140 "С протягом 18 хв., охолоджують, розріджують 10 мл АСОБЕЇ і 10 мл води, нейтралізують НСІ до рН 2-3, органічний шар відділяють, водний екстрагують АСОКЇїЇ (5 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать над
Ма?5О і упарюють у вакуумі. Продукт виділяють колонковою хроматографією на 510».
Одержують М-(4-метилкарбамоїл-2-фторфеніл)гліцин 4.2(1) (К1-СНз, К4-К5-Н, ). Розчин 113 мг (0.5 ммоль) М-(4-метилкарбамоїл-2-фторфеніл)гліцину 4.2(1) і 174 мг (1.0 ммоль) 4- ізотіоціанато-2-(трифторметил)бензонітрилу 3.2 в 2 мл ДМФА перемішують при 90 "С протягом 12 год. Реакційну суміш упарюють у вакуумі та методом НРІ С виділяють М-метил-4-/4-оксо-2- тіоксо-3-(3З-(трифторметил)-4-ціанофенілі|-імідазолідин-1-іл)-2-фторбензамід 1.21). ГсМ5 (МАН): 437.
Приклад 2. Загальний метод синтезу М-метил-4-ї5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-(3- (трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-іл)у-2-фторбензаміду 1.2(2), М-метил-4-((5)-5- метил-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«(трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-іл)у-2-фторбензаміду (5)- 1.2(2) і М-метил-4-(НА)-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-І(З-«трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-
Зо іл)-2-фторбензаміду (К)-1.2(2).
До розчину 667 мг (3.9 ммоль) М-метил-2,4-дифторбензаміду в З мл ДМСО додають 347 мг (7.8 ммоль) (0, |Ц-, (0)- або (І)-аланіну та 2.54 г (7.8 ммоль) С520Оз3. Реакційну суміш перемішують у закритій пробірці при 90 "С протягом 18 год. Охолоджену суміш розріджують ізопропанолом, нейтралізують 1.36 мл (15.6 ммоль) НСІ, фільтрують, упарюють в вакуумі та методом НРІС виділяють М-(4-метилкарбамоїл-3-фторфеніл)аланін 4.2(2) (К1-СНз, В4-Н,
В85-СНаз) (5)-М-(4-метилкарбамоїл-3-фторфеніл)аланін (5)-4.2(2) або (К)-М-(4-метилкарбамоїл-3- фторфеніл)аланін (К)-4.2(2). І СМ5 (Ман): 241. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 12.66 (уш. с, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.45 (т, У-8.8 Гц, 1Н), 6.67 (уш. д, У9-7.2 Гц, 1Н), 6.42 (дд, уУ1-8.4 Гц, 9У2-2.0 Гц, 1Н), 6.29 (дд, У1-14.68 Гц, 9да2-2.0 Гу, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 2.73 (д, У-4.4 Гц, ЗН), 1.37 (д, 9У-7.2 Гц, ЗН).
Розчин 110 мг (0.46 ммоль) аміну 4.2(2), (5)-4.2(2) або (К)-4.2(2) і 144 мг (0.55 ммоль) 4- ізотіоціанато-2-(трифторметил)-бензонітрилу 3.2 у 2 мл ДМФА перемішують у мікрохвильовій печі при 90 С протягом 12 год., далі додають ще 50 мг (0.19 ммоль) 4-ізотіоціанато-2- (трифторметил)-бензонітрилу 3.2 і перемішування продовжують протягом ще 12 год. Реакційну масу упарюють в вакуумі і методом НРІ С виділяють відповідно М-метил-4-/5-метил-4-оксо-2- тіоксо-3-(З-(трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-ілу-2-фторбензамід 1.2(2), або М-метил- 4-(5)-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-(З-(трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-іл)-2- фторбензамід (5)-1.2(2) або М-метил-4-(А)-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«трифторметил)-4- ціанофеніліімідазолідин-1-іл)у-2-фторбензамід (К)-1.2(2). Позірні константи інгібування андрогенових рецепторів (Кі) для цих сполук становлять відповідно: Кі!-202) - 140.2 пМ, Киб1.2(2) - 106.7 пМ і ККА.22) - 73.6 ПМ. І СМ5 (МАН): 451. "Н ЯМР (СОсСіз, 400 МГц): 8.28 (т, У-8.6 Гц, 1Н), 8.01 (д, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.94 (д, 9-1.2 Гц, 1Н), 7.81 (дд, 91-8.0 Гц, д2-1.2 Гц, 1Н), 7.48 (дд, У1-12.4
Гу, Уа 1.6 Гц, 1Н), 7.36 (дд, 9У1-8.4 Гц, 9д2-1.6 Гу, 1Н), 6.72 (уш. м, 1Н), 4.83 (к, 9-7.2 Гц, 1Н), 3.08 (д, 9-4.68 Гц, ЗН), 1.60 (д, 9У-7.2 Гц, ЗН).
Приклад 3. Синтез М-метил-4-(2-тіо-3-ІЗ-«-трифторметил)-4-ціанофеніл|-гідантоїн-1-іл)-2- фторбензамідів 1.2.2 і 1.2.3 (загальна методика). Розчин 0.75 ммоль відповідного М-метил-2- фтор-4-((1-ці«анометил)аміно|бмензаміду 4.1 її 342 мг (1.5 ммоль) «4-ізотіоціанато-2- (трифторметил)бензонітрилу 3.2 в З мл ДМФА перемішують у мікрохвильовій печі при 110 С протягом 12 год. Реакційну суміш розчиняють в 30 мл Меон, додають 7.5 мл 1М НСІ і кип'ятять протягом 1.5 год. Розчин упарюють у вакуумі, оброблюють водою, осад відфільтровують, бо промивають водою і сушать у вакуумі. Продукт виділяють методом НРІ С. Одержують: М-метил-
4-(5-метил-5-(метоксиметил)-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«трифторметил)-4-ціанофеніл|-імідазолідин-1- іл|-2-фторбензамід 1.2.2(1), Ки2201) - 115.9 пМ, який поділяють на енантіомери за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на Спігаїрак НО-Н 25 х 1 см (СпПіга! Тесппоїодіев Іпс.,
ОБА). Як елюент використовують суміш 8095 н-гексану, 2095 2-пропанолу та 0.02 95 триетиламіну. Швидкість потоку 4 мл/хв. Одержують оптично чисті ізомери (К)-1.2.2(1) і (5)- 1.2.2(1), ККА)т220) - 53,3 ПМ, Кб 220) - 721.5 ПМ. І СМ5 (МАН): 495. "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): 8.28 (т, У-8.4 Гц, 1Н), 7.99 (д, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 7.80 (д, У-8.0 Гц, 1Н), 7.29 (дд, уУ1-8.8
Гу, 921.2 Гу, 1Н), 7.21 (дд, 9У1-11.6 Гц, 9У2-1.2 Гц, 1Н), 6.72 (к, 9У-4.4 Гу, 1Н), 3.71 (д, 9У-10.0 Гу, 1Н), 3.43 (с, ЗН), 3.35 (д, 9У-10.0 Гц, 1Н), 3.09 (д, У-4.4 Гц, ЗН), 1.52 (с, ЗН);
М-метил-4-5-Кбензилокси)метилі|-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«(трифторметил)-4- ціанофеніліімідазолідин- 1-іл)-2-фторбензамід 1.2.2(2). ГСМ5 (МН): 571. "Н ЯМР (СОСіз, 400
МГц): 8.22 (т, У-8.4 Гц, 1Н), 7.96 (д, У-8.0 Гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.70 (дд, уУ1-8.0 Гц, 92-1.2 Гц, 1Н), 7.39 (м, ЗН), 7.29 (м, 2Н), 7.25 (дд, 918.4 Гц, 9да21.6 Гц, 1Н), 7.18 (дд, уУ1-8.4 Гц, 9У2-1.6 Гц, 1Н), 6.71 (к, У-4.8 Гц, 1Н), 4.59 (м, 2Н), 3.79 (д, 9У-10.2 Гц, 1Н), 3.45 (д, 9У-10.2 Гц, 1Н), 3.08 (д, У-4.68
Гц, ЗН), 1.51 (с, ЗН); етил 14-метил-3-(4-метилкарбамоїл-3-фторфеніл)-5-оксо-2-тіоксо-1-ІЗ-(трифторметил)-4- ціанофеніліімідазолідин-4-іл)іацетат 1.2.2(4) (К1-СНз, В4-СНз, Н5-СНСООСс»нНв5). І СМ5 (МАН): 536. "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): 8.26 (т, 9-8.4 Гц, 1Н), 8.01 (д, 9У-8.0 Гц, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 7.90 (дд, 918.0 Гц, 92-1.6 Гц, 1Н), 7.18 (дд, 9У1-8.0 Гц, 9У2-1.6 Гц, 1Н), 7.10 (дд, У1-8.0 Гц, 9да-1.6 Гц, 1Н), 6.78 (к, У-4.8 Гц, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 3.13 (д, 9У-18.0 Гц, 1Н), 3.09 (д, У-4.8 Гц, ЗН), 2.64 (д, 9У-18.0
Гц, 1Н), 1.67 (с, ЗН), 1.31 (т, У-7.0 Гц, ЗН);
М-метил-4-(4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«трифторметил)-4-ціанофеніл|-7-окса-1,3-діазаспіро|4.4|нон- 1-ілу2-фторбензамід 1.2.3(1), Ки230п1) - 33.9 пМ. І СМ5 (МАН): 493. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 8.30 (т, У-8.4 Гу, 1Н), 8.02 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 7.98 (д, 9У-1.6 Гц, 1Н), 7.85 (дд, У1-8.4 Гц, 9д2-1.6 Гу, 1Н), 7.34 (дд, 9У1-8.4 Гц, 9д2-1.6 Гц, 1Н), 7.25 (дд, 9У1-:11.8 Гц, 9дг2-1.6 Гц, 1Н), 6.78 (к, 9-44 Гц, 1Н), 4.43 (д, 9-10.0 Гу, 1Н), 4.16 (д, 9У-10.0 Гу, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 3.09 (д, 9У-4.4 Гц, ЗН), 2.14 (м, 1Н), 2.48 (м, 1Н);
М-метил-4-(4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«трифторметил)-4-ціанофеніл|-8-окса-1,3-діазаспіро|4.5|дец- 1-ілу2-фторбензамід 1.2.3(2). /СМ5 (МН): 507. "Н ЯМР (СОСІіз, 400 МГц): 8.32 (т, 9-8.4 Гц, 1Н),
Зо 8.01 (д, У-8.0 Гц, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 7.83 (д, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.20 (д, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.10 (д, 9У-8.0 Гу, 1Н), 6.73 (уш. м, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 3.94 (м, 2Н), 3.09 (д, 9-44 Гц, ЗН), 2.07 (м, 4Н);
М-метил-4-(8-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«-(трифторметил)-4-ціанофеніл!|-1,3,8- триазаспіро|4.5|дец-1-іл)у-2-фторбензамід 1.2.3(3). Ки2.33) - 39.2 ПМ, ІСво-170 пм. ГОМ5 (МН): 520. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 10.09 (уш. с, 1Н), 8.48 (к, 9У-4.4 Гц, 1Н), 8.43 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 8.11 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 7.84 (т, У-8.0 Гу, 1Н), 7.42 (д, 9У-10.4 Гц, 1Н), 7.30 (д, У-8.0 Гц, 1Н), 3.50 (м, 4Н), 2.80 (д, У-4.4 Гц, ЗН), 2.78 (с, ЗН), 2.72 (д, 9У-14.0 Гц, 1Н), 2.16 (м, 2Н).
Такі солі сполук загальної формули 1.2.3 за даним винаходом, як гідрохлорид, гідробромид, фосфат, нітрат, перхлорат, сульфат, ацетат, можуть бути одержані добре відомими способами.
Наприклад, сполуку 1.2.3(3) розчиняли в дихлорметані, до якого додавали насичений розчин
НОСІ у диоксані. Осад М-метил-4-(8-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-І(З-«трифторметил)-4-ціанофеніл|- 1,3,8-триазаспіро|4.5|дец-1-ілу.2-фторбензаміда гідрорхлориду 1.2.3(3У"НСІ, що випав, промивають у диоксані, упарюють і сушать. ГОМ (МАН): 520.
Приклад 4. Синтез М-метил-4-(5-(гідроксиметил)-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-|3- (трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-іл|-2-фторбензаміду 1.2.2(3). До розчину 55 мг (0.11 ммоль) М-метил-4-І(5-метил-5-(метоксиметил)-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«-(трифторметил)-4- ціанофеніліімідазолідин-1-іл|-2-фторбензаміду в 1.5 мл СНеСі» під аргоном при -78 С по краплям додають 53 мкл (0.55 ммоль) ВВгз. Реакційну масу перемішують З години при -78 2С і далі ще З години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції надлишок ВВгз нейтралізують додаванням 10 мл 5 95 розчину карбоната натрію, продукт екстрагують АСОБКЇ, сушать над Ма»5Ої, упарюють у вакуумі та методом НРІС виділяють М-метил-4-(5- (гідроксиметил)-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-1-іл|-2- фторбензамід 1.2.2(3), Ки2208) - 46.3 ПМ, "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 8.43 (уш. м, 1Н), 8.39 (д, 3-8.4 Гц, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 7.98 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 7.78 (т, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.42 (д, 9У-10.8 Гц, 1Н), 7.37 (д, 9-8.0 Гц, 1Н), 5.93 (т, 9У-4.4 Гц, 1Н), 3.81 (дд, 9У1-11.6 Гц, 9д2-4.4 Гц, 1Н), 3.45 (дд, У1-11.6
Гц, 92-5.0 Гц, 1Н), 2.79 (д, У-4.0 Гц, ЗН), 1.38 (с, ЗН).
Приклад 5. Синтез /4-метил-3-(4-метилкарбамоїл-3-фторфеніл)-5-оксо-2-тіоксо-1-(3- (трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-4-іліоцтової кислоти 1.2.2(53 (К1-СНз, В4-СН»,
В85-СНеСООН). До розчину 46 мг (0.086 ммоль) ефіру 1.2.2(4) та 2 мл спирту додають розчин 7 мг (0.172 ммоль) Маон у 0. 5 мл води, реакційну масу перемішують 12 год. (/СМ5 контроль). бо Розчин упарюють, додають 2 мл ізопропанолу та 15 мкл (0.172 ммоль) НСІ, фільтрують і знову упарюють у вакуумі. 14-Метил-3-(4-метилкарбамоїл-3-фторфеніл)-5-оксо-2-тіоксо-1-І(3- (трифторметил)-4-ціанофеніліімідазолідин-4-іліоцтову кислоту 1.2.2(55 виділяють методом
НРІС. І СМ5 (МАН): 469. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 13.31 (уш. с, 1Н), 8.44 (м, 2Н), 8.10 (с, 1Н), 7.95 (д, У-7.6 Гц, 1Н), 7.81 (т, У-8.0 Гц, 1Н), 7.25 (д, 9У-10.8 Гц, 1Н), 7.19 (д, У-8.0 Гц, 1Н), 3.16 (д, 9У-17.6 Гц, 1Н), 2.79 (д, У-3.6 Гц, ЗН), 2.70 (д, 9У-17.6 Гц, 1Н), 1.59 (с, ЗН).
Приклад 6. Синтез 4-(3-ІЗ-"-трифторметил)-4-ціанофеніл|-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1 (2Н)- іл|- М-метил-2-фторбензаміду 1.3.1. До розчину 100 мг (0.26 ммоль) 4-(4-ціано-3-(трифторметил)- фенілкарбамоїламіно|-М-метил-2-фторбензаміду 2 у 2 мл ДМФА додають 109 мг (0.79 ммоль)
К»СоОз і 32 мкл (0.32 ммоль) 1,3-дибромпропану. Суміш перемішують при 90 "С. Через 18 год. додають ще 109 мг К»СОз і 32 мкл 1,3-дибромпропану і продовжують перемішування при тій же температурі. Додавання повторюють ще 2 рази. Після закінчення реакції суміш упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у хлороформі, промивають водою, сушать над Маг25О54, розчинник відганяють. Продукт виділяють методом колонкової хроматографії на 5іО» (елюент - АСсОЕЮ.
ІСМ5 (МАН): 421. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 8.17 (уш. м, 1Н), 8.13 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 8.07 (д, 15.9-2.0 Гу, 1Н), 7.83 (дд, 9У1-8.4 Гц, 9Уа-2.0 Гц, 1Н), 7.62 (т, У-8.4 Гц, 1Н), 7.38 (дд, 9У1-12.4 Гу, 92-2.0 Гц, 1Н), 7.29 (дд, 9У1-8.4 Гц, 9да-2.0 Гц, 1Н), 3.90 (т, У-5.8 Гц, 2Н), 3.81 (т, У-5.8 Гц, 2Н), 2.71 (д, 3У-4.8 Гц, ЗН), 2.21 (м, 2Н).
Приклад 1. Синтез М-метил-4-І3-(«трифторметил)-4-ціанофеніл|)|-2,4- діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)убензаміду 1.3.2(1), (Х-О, КІ1-СН»з). До розчину 9 г (53.6 ммоль) 4-аміно-М-метил-2-фторбензаміду в 90 мл ДМСО додають 8 г (80 ммоль) етилакрилату та 0.81 г (5.4 ммоль) ОВИ їі перемішують 24 год. при 70 "С (І СМ5 контроль). Реакційну масу піддають ліофілізації, залишок перекристалізовують з водного спирту. Одержують етил М-|4- (метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-В-аланінат 5. ! СМ5 (МН): 269. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 7.57 (уш. с, 1Н), 7.48 (т, У-8.68 Гу, 1Н), 6.47 (уш. с, 1Н), 6.42 (д, 9У-8.8 Гц, 1Н), 6.33 (д, 9У-14.8 Гу, 1Н), 4.07 (к, 9У-7.2 Гц, 2Н), 3.32 (уш. м, 2Н), 2.73 (д, У-4.4 Гц, ЗН), 2.55 (т, У-6.4 Гц, 2Н), 1.18 (т, 9у-7.2 Гц, ЗН). Розчин 425 мг (1.87 ммоль) 4-ізоціанато-2-(трифторметил)бензонітрилу 3.1 і 500 мг (1.87 ммоль) етил М-(4-«(«метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-В-аланінату 5 (К1-СНз) в 10 мл
СНгсСі2 перемішують 15 ч. Реакційну масу упарюють у вакуумі та продукт виділяють методом колонкової хроматографії на 5іО2 (елюент - гексан: АСОЄЕ ЕіЇзМ-1:1:0.03). Одержують етил М-
Зо І4-(метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-М-3-«трифторметил)-4-ціанофеніл|-карбамоїл)-В-аланінат 61) (81-СНз, хХ-0). /СМ5 (МАН): 481. До розчину 500 мг (1.04 ммоль) етил М-І|4- (метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-М-(З-(трифторметил)-4-ціанофеніл|-карбамоїл)-В-аланінату 6(1) в 5 мл АСОН додають 2.5 мл НС і перемішують 15 год. Реакційну масу виливають у воду, продукт екстрагують ЕОАс. Органічний шар сушать над Ма»5О., упарюють у вакуумі та методом колонкової хроматографії на 510» (елюент - гексан: АСОЕЦ-1:1) виділяють М-метил-4- (З-(трифторметил)-4-ціанофеніл)|-2,4-діоксо-тетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілібензамід 1.3.2, (Х-О,
В81-СН»з); Ки3201) - 85.6 ПМ, ГСМ5 (М--Н):" 435. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 8.29 (д, 9-7.6 Гц, 1Н), 8.23 (уш. м, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.89 (д, У-2.0 Гц, 1Н), 7.67 (т, 9У-8.4 Гу, 1Н), 7.39 (д, 9У-12.4 Гц, 1Н), 7.33 (д, 9У-8.4 Гц, 1Н), 4.02 (т, У-6.4 Гц, 2Н), 3.03 (т, У-6.4 Гц, 2Н), 2.77 (д, У-4.4 Гц, ЗН).
Приклад 8. Синтез М-метил-4-1Т3-«трифторметил)-4-ціанофеніл|-4-оксо-2- тіоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-ілібензаміду 1.3.2(2), (Х-5, КІ1-СН»з). Розчин 320 мг (1.51 ммоль) 4-ізотіоціанато-2-(трифторметил)бензонітрилу 3.2 і 404 мг (1.51 ммоль) етил М-|4- (метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-В-аланінату 5 (К1І-СНаз) в 8 мл ДМФА нагрівають у мікрохвильовій печі при 60 "С протягом 8 год. Реакційну масу упарюють у вакуумі і колонковою хроматографією на 51іО2 (елюент - гексан: АСОЕ-1:2) виділяють етил М-(4-(метилкарбамоїл)-3- фторфеніл|-М-3-«трифторметил)-4-ціанофеніл|тіокарбамоїлІі-В-аланінат 6(2) (К1-СНз, Х-5).
ІСМ5 (МАН): 497. До розчину 200 мг (0.4 ммоль) ефіру 6(2) у 1 мл спирту додають розчин 32 мг (0.8 ммоль) Маон у 0.25 мл води й одержану суміш перемішують при 80 "С протягом 2 год. (/СМ5 контроль), охолоджують, нейтралізують 69 мкл (0.8 ммоль) НСІ, упарюють у вакуумі, залишок екстрагують гарячим ізопропанолом і знов упарюють у вакуумі. Одержують М-І4- (метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-М-(З-(трифторметил)-4-ціанофеніліІтіокарбамоїл)-В-аланін 6(3) (81-СНз, Х-5). | СМ5 (МАН): 469. До розчину 114 мг (0.24 ммоль) одержаної кислоти 6(3) у 1.5 мл ДМФА додають 86 мг (0.36 ммоль) ТВТИО і 110 мг (0.84 ммоль) диізопропілетиламіну.
Реакційну суміш перемішують при 45"С протягом 15 год. Після закінчення реакції І СМ5 контроль) розчин виливають у воду та екстрагують ЕІОАс. Органічний шар сушать над Маг50Оа, упарюють у вакуумі та методом НРІ С виділяють М-метил-4-Т3-«трифторметил)-4-ціанофеніл|-4- оксо-2-тіоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-ілу-2-фторбензамід 1.3.2(2) (В12СН»з, Х-5); Ки3202) - 95.2 пМ. І СМ5 (М.Н): 451. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 8.35 (к, 9У-4.4 Гц, 1Н), 8.27 (д, 9У-8.0 Гц, 1Н), 8.06 (д, 9-1.6 Гц, 1Н), 7.83 (дд, 9У1-8.0 Гу, 9да-1.6 Гц, 1Н), 7.71 (т, У-8.2 Гц, 1Н), 7.42 (дд, уУ1-11.0 (510) Гц, 9У2-1.68 Гц, 1Н), 7.33 (дд, У1-8.2 Гц, 9У2-1.68 Гц, 1Н), 4.13 (т, У-6.8 Гц, 2Н), 3.17 (т, У-6.8 Гц, 2Н),
2.78 (д, 9-44 Гц, ЗН).
Приклад 9. Синтез М-метил-2-фтор-4-І4-(З-«(трифторметил)-4-ціанофеніл|-3,5-діоксо-1,2,4- триазолідин-1-іл|рензаміду 1.4 (К1-СНз). До розчину 1 г (5.95 ммоль) 4-аміно-М-метил-2- фторбензаміду в 3.1 мл 5М НСІ додають по краплям 2.38 мл 2.5М розчина Мамо», підтримуючи температуру суміші « 5 "С. Суміш перемішують ще 30 хв при тій же температурі, після чого одержаний розчин прикопують до суспензії 4.03 г (17.9 ммоль) ЗпСІ»г2НгоО у 4.2 мл соляної кислоти при 0 "С і перемішування продовжують протягом 2 год. при цей температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у 40 мл води та додають Маон до сильнолужної реакції.
Суміш екстрагують ефіром (37100 мл), сушать над Мд5О5 та упарюють у вакуумі. Одержують 4- гідразино-М-метил-2-фторбензамід 7 (К1-СНз). СМ5 (МАН) 184. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 7.96 (т, У-8.4 Гц, 1Н), 6.64 (уш. м, 1Н), 6.60 (т, У-1.6 Гц, 1Н), 6.57 (дд, У1-7.2 Гц, 9У2-2.0 Гц, 1Н), 5.60 (уш. с, 1Н), 3.66 (уш. с, 2Н), 3.00 (дд, 9У1-4.8 Гц, 9Уа-1.2 Гц, 1Н). До розчину 54 мг (0.29 ммоль) 4-гідразино-М-метил-2-фторбензаміду 7 в З мл диоксану додають розчин 59 мг (0.27 ммоль) 4-ізоціанато-2-(трифторметил)бензонітрилу 3.1 в 2 мл диоксану та одержану суміш перемішують протягом 2 год. Потім диоксан відганяють у вакуумі, залишок розтирають з ефіром, відфільтровують і сушать у вакуумі. Одержують 2-((4-метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-М-
ІЗ-«(трифторметил)-4-ціанофеніл|-гідразинкарбоксамід 8(1) (Е1-СНз). І! СМ5 (МАН): 405. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 9.65 (уш. с, 1Н), 8.72 (уш. с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.25 (уш. с, 1Н), 8.03 (уш. м, 1Н), 7.88 (д, У-8.8 Гц, 1Н), 7.58 (м, 2Н), 6.63 (д, У-8.4 Гц, 1Н), 6.48 (д, 9У-14.0 Гц, 1Н), 2.77 (д, 3-44 Гц, ЗН). До 80 мг (0.2 ммоль) 2-(4-метилкарбамоїл)-3-фторфеніл|-М-ІЗ-«трифторметил)-4- ціанофеніліІ-гідразинкарбоксаміду 8(1) в 2 мл дихлоретану додають послідовно 56 мкл (0.4 ммоль) триетиламіну та 27 мкл (0.22 ммоль) дифосгену. Реакційну суміш перемішують у закритій пробірці при 80 "С 15 ч. Розчинник відганяють у вакуумі та залишок хроматографують на 5іО2 (елюент - СНеСі»: Меон, градієнт від 1001 до 20:1). Одержують М-метил-2-фтор-4-І(4-|3- (трифторметил)-4-ціанофеніл|-3,5-діоксо-1,2,4-триазолідин-1-іл|бензамід 1.4 (К1-СНз). Ки--55.2 пМ, ГоМ5 (МАН): 422. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 11.53 (с, 1Н), 8.22 (уш. м, 1Н), 8.16 (д, 9У-8.8
Гц, 1Н), 7.99 (дд, уУ1-8.8 Гц, 9У2-1.6 Гц, 1Н), 7.95 (д, У-1.6 Гц, 1Н), 7.81 (т, У-8.4 Гц, 1Н), 7.69 (дд, .1:8.6 Гу, Ща-2.0 Гу, 1Н), 7.62 (дд, 9У1-:12.0 Гу, Уа-2.0 Гу, 1Н), 2.79 (д, У-4.4 Гц, ЗН).
Приклад 10. Визначення антагоністичної активності циклічних М, М'-діарилтіосечовин і М, М'-
Зо діарилсечовин загальної формули 1 та їх аналога МОМ3100О0 щодо андрогенових рецепторів.
Здатність нових циклічних М, М'-діарилсечовин загальної формули 1 і препарата МОМЗ3100 блокувати андрогенові рецептори визначали за ефективністю інгібування ними стимульованої дегідротестостероном експресії специфічного для простати антигену (ПСА) в канцерних клітинах простати людини І МСар, отриманих з Американського банку тканинних культур (АТСС,
США). Ці клитини чутливі щодо 5-а-дигідротестостерону (ДІ) та в його присутності продукують канцерний маркер (ПСА). Клітини вирощують у середовищі КРМІ 1640 (Іпмйгодеп, США), що містить 1095 телячу сироватку (Нусіопе, США), 1 95 антибактеріальну/антигрибкову суміш (Зідта, США) і 4,5 95 глюкозу. Перед експериментом клітини відмивають і суспендують у те ж середовище, в якому, однак, замість телячої сироватки використовують сироватку, яку обробляють активованим вугіллям для видалення слідів гормонів. Клітини розливають по 100 мкл (10 000 клітин) у 96-ти ямкові плашки та залишають на 4 дні в інкубаторі при 372С (100 95 вологості) в атмосфері 95 95 повітря / 5 95 СО». Після інкубації до клітин додають циклічні М, М'- діарилтіосечовини або М, М'-діарилсечовини загальної формули 1 у різних концентраціях, а потім - 20 нМ ДІ (концентрація, що відповідна 80-90 9о від максимальної стимуляції). Клітини залишають на 5 діб для додаткової інкубації в тих же умовах. Після цього зразки надклітинного середовища відбирали для аналізу на вміст ПСА. Аналіз проводили за протоколом, що рекомендований виробником набору для визначення ПСА (АїІрпа Оіадповіїс Іпіегпайопа!, США).
Після зволоження ямок, що містять на денці прикріплені антитіла до ПСА, до них додають по 25 мкл зразків і потім по 100 мкл антитіл до ПСА, до яких заздалегідь була кон'югована пероксидаза хрону. Після 30 хвилинної інкубації при кімнатній температурі, вміст ямок видаляють, ямки кілька разів промивають і в кожну ямку заливають (по) 100 мкл хромогенного субстрату пероксидази. Плашки витримують 15 хв. при кімнатній температурі, в кожну ямку додають по 50 мкл стоп розчину; при цьому утворюється барвник, інтенсивність поглинання якого виміряють при 450 нм; отримана величина пропорційна концентрації ПСА у зразку. За даними залежності зниження наробка ПСА, що викликаний дигідротестостероном (ДГ), від концентрації досліджуваних речовин, будують криві доза-відповідь, на підставі яких визначені величини ІСво. Останні використовують для обчислення величин уявних констант інгібування (К) сполук загальної формули 1 за рівнянням Ченг-Прусова. |Спепд, МУ., Ргизой, ММ. Н. "Веїайоп5пір рбеїмееп Ше іппібйоп сопвіапі (Кі) апа (Ше сопсепігайоп ої іппірйог мпісн саибзе5 50 60 рег сепі іппірйоп (150) ої ап епгутаїс геасііоп". Віоспет РІагтасої. (1973) 22, 3099-3108:
Кі-ІСво1-4Ї /Кбо), де І - концентрація агоніста (ДГ), Ко - константа активації рецептора, чисельно рівна величині ЕСво, яка визначається в кожному експерименті за даними залежності стимуляції синтезу ПСА від концентрації ДГТ.
Одержані результати, що наведені у відповідних прикладах, свідчать про те, що нові антагоністи андрогенових рецепторів у ряді випадків більш активні, ніж МОМЗ3100, випробуваний у цих же умовах як свідок, для якого КІМОУз100--79,5 ПМ.
Приклад 11. Визначення максимально прийнятної дози нових антагоністів 1.2.2(1) і 1.2.3(3) та їх аналога МОМ3100. Максимально прийнятні дози (МТ) нових антагоністів 1.2.2(1) і 1.2.3(3) та їх аналога МОМ3100 визначають в експериментах на самцях мишей лінії СО1 при пероральному введенні 1 раз на добу протягом 5 днів у дозах 10, 30 і 100 мг/кг. Речовину розчиняли у стерильній воді з додаванням Твін-80. Контрольним тваринам (група Плацебо) вводили стерильну воду з Твін-80. Враховували вагу тіла, а також смертність тварин.
Статистичне порівняння груп проводили за непараметричними критеріями АМОМА, з використанням програми Зіаїйізіїса. При введенні сполуки 1.2.2(1) або 1.2.3(3) у дозах до 100 мг/кг загибель мишей не спостерігалася. На 3-й - 4-й дні в групі мишей, що отримували досліджувану речовину в дозі 100 мг/кг, маса тіла була менше у порівнянні з контрольними тваринами, однак статистичної значущості при цьому не спостерігалося (фіг.1). Ці дані свідчать про те, що сполуки 1.2.2(1) і 1.2.3(3) мають МТО » 100 мг/кг.
При введенні сполуки МОМ3100 у дозах 10 і 30 мг/кг загибель мишей не спостерігалася. В групі мишей, що отримували досліджувану речовину в дозі 100 мг/кг, на 3-й день маса тіла почала знижуватися. На 5-й день маса тіла у тварин з цієї групи статистично значно відрізнялася від маси тіла тварин з групи Плацебо (р-0,002, фіг. 2). Загинула одна тварина. Ці дані свідчать про те, що сполука МОМ3100 має МТО -- 30 мг/кг.
Приклад 12. Одержання лікарського засобу у формі таблеток. Змішують 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг М-метил-4-(5-метил-5-(метоксиметил)-4- оксо-2-тіоксо-3-ІЗ-«(трифторметил)-4-ціанофеніл|-імідазолідин-1-іл|І-2-фторбензаміду (К)-1.2.2(1).
Одержану фармацевтичну композицію спресовують у брусок. Одержаний брусок подрібнюють у гранули і просіюють через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш. Одержані гранули
Зо таблетують у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна. Відповідно до винаходу аналогічним чином одержують лікарські засоби, що містять інші сполуки загальної формули 1.
Приклад 13. Одержання лікарського засобу у формі капсул. Ретельно змішують М-метил-4- (б-метил-5-метилоксиметил-3-(З-трифторметил-4-ціанофеніл)-4-оксо-2-тіоксо-імідазолідин-1-іл|- 2-фтор-бензамід (К)-1.2.2(1) з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Одержану фармацевтичну композицію упаковують по 300 мг у желатинові капсули придатного розміру.
Приклад 14. Одержання лікарського засобу у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревних або підшкірних ін'єкцій. Змішують 500 мг М-метил-4-(5- метил-5-метилоксиметил-3-(З3-трифторметил-4-ціанофеніл)-4-оксо-2-тіоксо-імідазолідин- 1-іл|-2- фтор-бензамід (К)-1.2.2(1) з 300 мг хлорбутанолу, 2 мл пропіленгліколю та 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрують і розміщують по 1 мл в ампули, які запаюють.
Промислова придатність
Винахід може бути використано в медицині, ветеринарії, біохімії.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Циклічні М,М'-діарилтіосечовини і М,М'-діарилсечовини загальної формули 1 або їх оптичні (В)- і (5)-ізомери, або їх фармацевтично прийнятна сіль, що мають властивість антагоністів андрогенових рецепторів, СЕ, М ші СОМНА вве М М Е ст З т 5 1 де: Х є атом кисню або сірки;
т-0 або 1; ВІ є С:-Сзалкіл; В2 і ВЗ є водень; або В2 і ВАЗ разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють групу СО; ВА і Б5 є водень; або ВА є водень, а Н5 є метил; або ВА є метил, 5 є СНоВб-група, де Вб є С:і-Сзалкоксикарбонілом, карбоксилом, гідроксильною групою, метоксигрупою або бензилоксигрупою, або В4 ї В5 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний насичений гетероцикл, що містить принаймні один атом кисню або азоту, який може бути заміщений метилом, або В4 і 5 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, є групою МН.
2. Сполука за п. 1 або її оптичні (В)- ї (5)-ізомери, або її фармацевтично прийнятна сіль, що вибрана з групи яка включає сполуки формули 1.2, 1.3 та 1.4:
Се. З Мо ХХ СОоМНн1 М М о в5 кі 12
Се. Фі СОоМНнК1 ре Фе М М Е уд КЗ ко
1.3
Се. (в) Мо Х СОМНе М 7 у М Е Н (в)
1.4 де: Х, НІ, Н2, ВЗ, В4 і Н5 мають значення, вказані в п. 1.
3. Сполука за п. 2, що вибрана з групи, яка включає сполуки формули 1.2(1), 1.2(2), 1.2.2 та
1.2.3, її оптичні (В)-ізомери - (Н)-1.2(2), (В)-1.2.2, (В)-1.2.3, і (5)-ізомери - (5)-1.2(2), (5)-1.2.2 і (5)-
1.2.3:
СЕ, Мо Х СсОоМНнен, М М ан о 1201) СЕ, 5 Мо Х СОМ, М М гла і о сн, 12(2) СЕ, 5 Мо Ж СсОМНнен, М М як й о вв
12.2 СЕ, З Мо Х сОоМНен, М М Ех й О в5
12.3 СЕ, З Мо Х сОоМНен, М М ) / Е о сн, Б (8)-1.22)
Се. КЕ) Мо Х сОоМНен, М М У-Ї сн, й (в) -кюрв (5)-1.2.2
Се. КЕ) Мо Х сОоМНен, М М О в5 (3-1.2.3 се, КЕ) Мо Х сОоМНен, М М І о Ї "сн, (8)-1.2(2) се, ) Мо Х сОоМНен, М М ХК й о вв (8)-1.2.2 се, КЕ) Мо Х сОоМНен, М М -- й О дб (8)-1.2.3 де: В4 і В5 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний насичений гетероцикл, що містить принаймні один атом кисню або азоту, який може бути заміщений метилом, Гб має значення, вказане в п. 1.
4. Сполука за п. 3, що вибрана з групи, яка включає сполуки формули 1.2.2(1), 1.2.2(2), 1.2.2(3),
1.2.3(1), 1.2.3(2) ії 1.2.3(3), її оптичні (В)-ізомери - (В)-1.2.2(1), (8)-1.2.2(2), (В)-1.2.2(3), (В)-
1.2.3(1), і (5)-ізомери - (5)-1.2.2(1), (5)-1.2.2(2), (5)-1.2.2(3), (5)-1.2.3(1),
Се, То ХХ сОМНен, М М Ум й о вв
1.2.211): НВ-ОСН,;
1.2.2(2): ВВОСНОРИ;
1.2.2(3): РОН; Се, 5 То Х сОМНен, М М у-ї- сн, Е (в) --ююрев (В)-1.2.2(1): Вв-ОСН,; (2)-1.2.2(2): ВВ-ОСНОРИ; (2)-1.2.2(3): В6-ОН; СЕ, 5 о ХХ сОМНен, М М ХК І о вв (8)-1.2.2(1): Вв2ОСН,; (8)-1.2.2(2): ВВ-ОСН,РИ; (5)-1.2.2(3): Р6-ОН; Се, 5 то АХ СОМНеН» М М Е о в)
1.2.311)
Св. З Мо Х СсОМНен, М М у Е о о (53-1.2.3(1) Се, З Мо Х СОМ, М М ун но (в) М ло (8)-1.2.311) Се, З Мо Х СОМ, М М Е (в) (в)
1.2.3(2) Се, З Мо ХД СсОоМНен, М М Е (в) М х сн,
1.2.3(3) де НЄ є гідроксильною групою, метоксигрупою або бензилоксигрупою.
5. Протираковий засіб, що містить принаймні одну сполуку загальної формули 1 за будь-яким з пунктів 1-4, що має властивість антагоніста андрогенових рецепторів.
6. Фармацевтична композиція для лікування ракового захворювання, що містить як активний компонент протираковий засіб за п. 6 та інертний наповнювач або розчинник.
7. Фармацевтична композиція за п. 6 у формі таблеток, капсул або ін'єкцій.
8. Фармацевтична композиція за п. 6, що призначена для лікування раку простати.
9. Спосіб лікування ракового захворювання, у тому числі раку простати, у суб'єкта, що цього потребує, шляхом введення протиракового засобу за п. 5 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 6-8.
UAA201301869A 2010-07-22 2011-01-07 Циклічні n,n'-діарилтіосечовини та n,n'-діарилсечовини - антагоністи андрогенових рецепторів, протираковий засіб, спосіб застосування UA112161C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010130618/04A RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2010-07-22 Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
PCT/RU2011/000476 WO2012011840A1 (ru) 2010-07-22 2011-07-01 Циклические ν,ν'-диарилтиомочевины и ν,ν'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112161C2 true UA112161C2 (uk) 2016-08-10

Family

ID=45318163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201301869A UA112161C2 (uk) 2010-07-22 2011-01-07 Циклічні n,n'-діарилтіосечовини та n,n'-діарилсечовини - антагоністи андрогенових рецепторів, протираковий засіб, спосіб застосування

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9073874B2 (uk)
EP (2) EP2597086A4 (uk)
JP (1) JP5897566B2 (uk)
KR (1) KR101738866B1 (uk)
AU (1) AU2011280297B2 (uk)
CA (1) CA2806051C (uk)
CY (1) CY1119184T1 (uk)
DK (1) DK2767531T3 (uk)
EA (1) EA020681B1 (uk)
ES (1) ES2618891T3 (uk)
GE (1) GEP20166450B (uk)
HR (1) HRP20170450T1 (uk)
HU (1) HUE031999T2 (uk)
LT (1) LT2767531T (uk)
PL (1) PL2767531T3 (uk)
PT (1) PT2767531T (uk)
RS (1) RS55876B1 (uk)
RU (1) RU2434851C1 (uk)
SI (1) SI2767531T1 (uk)
UA (1) UA112161C2 (uk)
WO (1) WO2012011840A1 (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2598854C2 (ru) 2011-03-10 2016-09-27 Сучжоу Кинтор Фармасьютикалз, Инк. Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена
BR112015004637B1 (pt) 2012-09-04 2022-04-05 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de imidazolina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica
CA2889756C (en) 2012-10-26 2023-03-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
CN104844521B (zh) * 2014-02-13 2017-08-15 成都伊诺达博医药科技有限公司 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成方法
CN104844520B (zh) * 2014-02-13 2017-09-05 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成恩杂鲁胺的方法
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
TWI613194B (zh) * 2015-06-10 2018-02-01 台灣神隆股份有限公司 用於製備恩雜魯胺的新穎方法
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CA3124130A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2020132016A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
MX2023001823A (es) 2020-08-13 2023-03-13 Pfizer Terapia de combinacion.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2725206B1 (fr) * 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2006031715A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
RS52274B2 (sr) 2005-05-13 2018-05-31 Univ California Jedinjenje diarilhidantoina
KR101456722B1 (ko) * 2006-03-29 2014-10-31 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
EA020681B1 (ru) 2014-12-30
AU2011280297A1 (en) 2013-03-07
EP2767531B1 (en) 2016-12-21
GEP20166450B (en) 2016-03-25
US9073874B2 (en) 2015-07-07
RU2434851C1 (ru) 2011-11-27
SI2767531T1 (sl) 2017-04-26
LT2767531T (lt) 2017-04-10
US20130116269A1 (en) 2013-05-09
HUE031999T2 (en) 2017-09-28
JP2013532657A (ja) 2013-08-19
PT2767531T (pt) 2017-03-23
PL2767531T3 (pl) 2017-08-31
KR101738866B1 (ko) 2017-05-23
RS55876B1 (sr) 2017-08-31
HRP20170450T1 (hr) 2017-05-19
CA2806051A1 (en) 2012-01-26
DK2767531T3 (en) 2017-03-13
CA2806051C (en) 2017-02-14
AU2011280297B2 (en) 2013-11-21
JP5897566B2 (ja) 2016-03-30
KR20130046436A (ko) 2013-05-07
CY1119184T1 (el) 2018-02-14
WO2012011840A1 (ru) 2012-01-26
EP2597086A1 (en) 2013-05-29
ES2618891T3 (es) 2017-06-22
EP2597086A4 (en) 2013-11-06
EA201300122A1 (ru) 2013-06-28
EP2767531A1 (en) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112161C2 (uk) Циклічні n,n'-діарилтіосечовини та n,n'-діарилсечовини - антагоністи андрогенових рецепторів, протираковий засіб, спосіб застосування
CA2749579C (en) 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament
US8710086B2 (en) Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof
RU2557235C1 (ru) Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
UA115028C2 (uk) Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання
EP1838716B1 (en) Olanzapine pamoate dihydrate
EP2864291B1 (en) N-[4-(quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
EP3481823B1 (de) 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
CN113439083B (zh) 二芳基硫代乙内酰脲化合物结晶
US10479792B2 (en) Compounds
CZ23098A3 (cs) (R)-5-brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxyamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek jej obsahující
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
RU2615986C1 (ru) Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения