SK97495A3 - Benzoxazolyloxazolidinones a benzothiazolyloxazolidinones, their preparation method and their use for the drugs production - Google Patents

Description

Benzoxazolyloxazolidinóny a benzotiazolyloxazolidinóny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiv

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzoxazolyloxazolidinónov a benzotiazolyloxazolidinónov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, obzvlášť ako antibakteriálnych liečiv.

Doterajší stav techniky

Z publikácií US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4

801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35, 1156 (1962) sú známe

N-aryloxazolidinóny s antibakteriálnymi účinkami.

Okrem toho sú v PCT/93 08 179 popísané deriváty oxazolidinónu s inhibičnými účinkami na monoaminooxidázu.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú benzoxazolyloxazolidinóny a benzotiazolyloxazolidinóny všeobecného vzorca I

R¹ (I) v ktorom

A znamená atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -S(0)_a, pričom patentovä, technická a známková KANCELÁRIA Bezák - Hôrmannové - Tomáš Staré Grunty 52, 842 44 Bratislava a znamená číslo 0 alebo 2,

R¹ znamená azidoskupinu alebo skupinu vzorca -O-SO₂R³ alebo -NR⁴R⁵, pričom

R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka a * R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, alebo

R⁴alebo R⁵ znamená skupinu vzorca -CO-R⁶ pričom

R⁶ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami i uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka,

G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú, alkoxykarbonylovú, alkyltio alebo acylovú skupinu so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR⁷R⁸, pričom

R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíka tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na ďalšom atóme dusíka priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka, a/alebo prípadne znamená skupinu vzorca -NR⁷'R⁸', pričom

R⁷' a R⁸'sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo prípadne znamenajú alkenylfenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenyle, fenylovú skupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samé sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR⁹R¹⁰, -NR^i:lR¹², nr¹³-so2-r¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2- alebo

R¹⁷-S(O)_b, pričom b znamená číslo 0, 1 alebo 2,

R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

R¹¹ a rI·² sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R¹⁴ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 atómami uhlíka, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až * 1 fi 1 Q atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR^XOR-^L:7, pričom R¹⁸ a R¹⁹ majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R² znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinou so vždy až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná halogénom, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, halogénom, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca -NR²⁰R²¹, -OR²² alebo -s(O)_c ²³, pričom

R²⁰ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 6 atómami uhlíka, päťčlenným až šesťčlenným aromatickým heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, alebo fenylovú skupinu, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, halogénom, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo je alkyl pripadne substituovaný zvyškom vzorca -NR²⁴R²⁵ alebo vzorca

pričom

R²⁴ a R²⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo

R²⁰ znamená zvyšok vzorca

R²⁷--CH — pričom

R²⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca -NR²⁸R²⁹, pričom

R²⁸ a R²⁹ znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a

R²⁷ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná indolylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, fenylovou skupinou, prípadne substituovanou hydroxyskupinou, alebo zvyškom vzorca -CONH₂, -COOH alebo NH=C- ,

I nh₂ alebo

R²⁰ znamená zvyšok vzorca

N-(CH₂)dpričom d znamená celé číslo 0 až 6 a

T znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH₂ alebo -NR³⁰ , pričom

R³⁰ znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou,

R²¹ má význam uvedený vyššie pre R²⁰ a je s ním rovnaká alebo rôzna, alebo znamená atóm vodíka,

R²² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxyalebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atómami uhlíka alebo šesťčlenným aromatickým, prípadne benzokondenzovaným heterocyklom s až 3 atómami uhlíka, ktorý sám môže byť substituovaný až dvakrát rovnako alebo rôzne nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, halogénom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 atómami uhlíka alebo

R²² znamená zvyšok vzorca

v ktorom

e má	význam uvedený	vyššie	pre d a	je s	ním	rovnaký
alebo	rôzny a
W má	význam uvedený	vyššie	pre T a	je s	ním	rovnaký
alebo	rôzny,
alebo

R²² znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, c znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R²³ znamená priamu alebo alkenylovú skupinu s až prípadne substituované rozvetvenú alkylovú alebo atómami uhlíka, ktoré sú priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným aromatickým heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, a pričom vyššie uvedené cyklény sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, halogénom, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 atómami uhlíka, alebo

R² znamená morfolinylovú skupinu alebo zvyšok vzorca

pričom

R³! a R³² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R³³ a R³⁴ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0, alebo

R³³ a R³⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR⁴¹R⁴², pričom

R⁴¹ a R⁴² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f znamená číslo 0 alebo 1, g znamená číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

R³⁵ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom všetký kruhové systémy môžu byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, halogénom, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 atómami uhlíka, alebo

R³⁵ znamená morfolinylovú skupinu, alebo rozvetvenú alkoxyskupinu hydroxyskupinu, priamu s až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca

-N⁴³R⁴⁴ alebo -CO-R⁴⁵, pričom

R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a

R⁴⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 atómami uhlíka,

R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R³⁰ a sú s ním rovnaké alebo rôzne a

I znamená číslo 1 alebo 2, a ich soli.

Fyziologicky neškodné soli benzoxazolyloxazolidinónov a benzotiazolyloxazolidinónov môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Ako soli je možné uviesť soli s obvyklými bázami, ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi, výhodne sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, výhodne vápenaté a horečnaté soli, alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických aminov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, pyridíniové soli.

Ako soli môžu

1-efenamín okrem toho s alkylhalogenidmi s 1 až alebo metylpiperidín, alebo fungovať tiež reakčné produkty atómami uhlíka, obzvlášť s alkyljodidmi s 1 až 4 atómami uhlíka.

Heterocyklus znamená všeobecne päťčlenný až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodne je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu.

K týmto patria tiež cez dusík viazané päťčlenné až šesťčlenné nasýtené heterocykly, ktoré okrem toho môžu obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová alebo pyrrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Ochranné skupiny hydroxyskupín znamenajú v rámci vyššie uvedenej definície všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny, zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc, -butyl-dimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, terc, allyloxykarbonylovú skupinu,

2-nitrobenzylovú butyloxykarbonylovú

4-metoxybenzylovú skupinu, skupinu, skupinu,

4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarboxylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-(trimetylsilyl)etoxyJmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu,

4-metylbezoylovú skupinu,

4-nitrobenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzoylovú

4-chlórbenzoylovú skupinu alebo 4-metoxybenzoxylovú skupinu, skupinu.

Výhodná je acetylová skupina, terc, -butyldimetylsilylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupín v rámci predloženého vynálezu sú obvyklé, v chémii peptidov používané ochranné skupiny aminoskupín.

K týmto patrí výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 2, 4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina , skupina, skupina, skupina,

2,2,2-trifluóracetylová skupina, benzoylová 4-brómbenzoylová skupina, ftalimidoskupina, izovaleroylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,

4-nitrofenylová skupina, 4-metoxyfenylová trifenylmetylová skupina.

Zlúčeniny podía predloženého vynálezu i formách, ktoré sa vyskytujú (enantioméry), alebo nie ako (diastereoméry). Vynález tiež diastereomérov a butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, 2,2, 2-trichlóretoxykarbonylová skupina, formylová

2-chlóracetylová skupina, 2,2, 2-trichlóracetylová 4-chlórbenzoylová

4-nitrobenzoylová skupina, benzoxymetylová 4-dinitrobenzylová skupina, skupina alebo terc.

ftaloylová fluorenyl-9-metoxykarbonylová acetylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, môžu existovať l buď ako obraz v stereoizomérnych a zrkadlový obraz zrkadlový obraz enantiomérov, tak zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom znamená atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -S(0)_a, pričom obraz a ako sa týka ako ich zodpovedajúcich diastereoméry pomocou jednotné súčasti.

I, a znamená číslo 0 alebo 2,

R¹ znamená azidoskupinu alebo skupinu vzorca -O-SO₂R³ alebo -nr⁴r⁵, pričom

R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, alebo tolylovú skupinu a

R⁴ a R⁵ sú rovnaké, alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 atómami uhlíka, terc, butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo

R⁴ alebo R⁵ znamená skupinu vzorca -CO-R⁶, pričom

R⁶ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka,

G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú, alkoxykarbonylovú, alkyltio alebo acylovú skupinu so vždy až 3 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá sama môže byt substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR⁷R⁸, pričom

R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíka tvoria morfolinylový kruh, pyrrolidinylový kruh, piperazinylový kruh alebo piperidylový kruh, ktoré sú prípadne substituované tiež cez voľnú N-funkciu metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo acetylovou skupinou, a/alebo prípadne znamená skupinu vzorca -NR⁷'R⁸', pričom

R^7, a R⁸'sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo prípadne znamenajú alkenylfenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré samé sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR⁹R¹⁰, -NR¹¹R¹²,

-NR¹³-SO2-R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2- alebo R¹⁷-S(O)_b, pričom b znamená číslo 0, 1 alebo 2,

R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R¹⁴ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR¹⁸R¹⁹, pričom

R¹⁸ a R¹⁹ majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R² znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so. vždy až 6 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca -NR²⁰R²¹, -OR²² alebo -S(O)_C ²³, pričom

R²⁰ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 5 atómami uhlíka, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 atómami uhlíka, alebo je alkyl prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR²⁴R²⁵ alebo vzorca

pričom

R²⁴ a R²^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo

R²⁰ znamená zvyšok vzorca ι

pričom

R²⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca -NR²⁸R²⁹, pričom

R²⁸ a R²⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a

R²⁷ znamená atóm vodíka alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s priamu alebo až 5 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo

R²⁰ znamená zvyšok vzorca

N-(CH₂)dpričom d znamená celé číslo 0 až 3 a

T znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH₂ alebo -NR³⁰ , pričom

R³⁰ znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami ' uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

R²¹ má význam uvedený vyššie pre R²⁰ a je s nim rovnaká alebo rôzna, alebo znamená atóm vodíka,

R²² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxy- alebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 5 atómami uhlíka, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou alebo chinolylovou skupinou, ktoré samé môžu byť substituované nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo

R²² znamená zvyšok vzorca

v ktorom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rôzny a

W má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo

R²² znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, c znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R²³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú . skupinu s až 14 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyrrylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou alebo pyrazinylovou skupinou, alebo znamená tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, a pričom vyššie uvedené cyklény sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo

R² znamená morfolinylovú skupinu alebo zvyšok vzorca

pričom

R³¹ a R³² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R³³ a R³⁴ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0, alebo q o o / _x

R^JJ a R^JH su rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR⁴¹R⁴², pričom

R⁴¹ a R⁴² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f znamená číslo 0 alebo 1, g znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,

R³⁵ znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo chinolylovú skupinu, pričom všetky kruhové systémy môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka, alebo

R³⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca

-N⁴³R⁴⁴ alebo -CO-R⁴⁵, pričom

R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a

R⁴⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 atómami uhlíka,

R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R³® a sú s ním rovnaké alebo rôzne a

I znamená číslo 1 alebo 2, a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A znamená atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -S(0)_a, pričom a znamená číslo 0 alebo 2, »

R-^znamená azidoskupinu alebo skupinu vzorca -O-SO₂R³ alebo -NR⁴R⁵, pričom

R³ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu a

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylôvú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo . rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, i alebo

R⁴ alebo R⁵ znamená skupinu vzorca -CO-R⁶, pričom

R⁸ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka,

G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka a/alebo prípadne znamená skupinu vzorca -NR⁷'R⁸', pričom

R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť • substituovaná atómom chlóru ' alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca -NR²⁰R²¹, -OR²² alebo -s(O)_c ²³, pričom

R²⁰ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 3 atómami uhlíka, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo je alkyl prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR²⁴R²⁵ alebo vzorca

pričom

R²⁴ a R²⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R²⁰ znamená zvyšok vzorca

pričom

R²⁶ znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo zvyšok vzorca -NR²⁸R²⁹, pričom n o 9 Q *

R a R⁴¹³ su rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú • skupinu a

R²⁷ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo

9Π

R znamena zvyšok vzorca

N-(CH₂)dpričom d znamená celé číslo 0 až 2 a

T znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH₂ alebo -NR³⁰, pričom

R znamena atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

R²¹ má význam uvedený vyššie pre R²⁰ a je s ním rovnaká alebo rôzna, alebo znamená atóm vodíka,

R²² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxy- alebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 4 atómami uhlíka, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou alebo pyrimidylovou skupinou, ktoré samé môžu byť substituované nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou alebo • priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo

R²² znamená zvyšok vzorca

«	v ktorom
í	e má význam uvedený rôzny a	vyššie	pre d a		s ním	rovnaký alebo
	W má význam uvedený	vyššie	pre T a	je	s ním	rovnaký alebo

rôzny, alebo

R²² znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, c znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R²³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 13 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, tienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou alebo pyrimidylovou skupinou alebo znamená fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyrimidylóvú skupinu a pričom vyššie uvedené cyklény sú pripadne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo n

R znamena morf olmylovú skupinu alebo zvyšok vzorca

pričom

R³¹ a R³² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, r33 _a r34 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0, alebo *5 T O Λ X A > ,

R^J a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR⁴^R⁴², pričom

R⁴¹ a R⁴² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f znamená číslo 0 alebo 1, g znamená číslo 0, 1, 2, alebo 3,

R³⁵ znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, pričom všetky kruhové systémy môžu byť substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 atómami uhlíka, alebo

R³⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca

-N⁴³R⁴⁴ alebo -CO-R⁴⁵, pričom

R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²^ a

R⁴⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka,

R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R³⁸, R³⁹ a R⁴® sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R³⁰ a sú s ním rovnaké alebo rôzne a

I znamená číslo 1 alebo 2, a ich soli.

Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

G, L a M znamenajú atóm vodíka a oxazolidinónový zvyšok je naviazaný v polohe 5 na fenylovom kruhu.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca II

OH (Π) v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, reakciou chloridu kyseliny alkylsulfónovej s 1 až 4 atómami uhlíka alebo kyseliny fenylsulfónovej v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti báze na odpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca la (la)

v ktorom majú A, G, L, M, R² a R³ vyššie uvedený význam, potom sa reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách pripravia azidy všeobecného vzorca Ib

v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, v ďalšom kroku sa prevedú reakciou s (02-04-0)3-? alebo Ph₃P, výhodne (ΟΗ₃Ο)₃Ρ v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami na amíny všeobecného vzorca lc

(lc) v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, a reakciou s acetanhydridom, acetylchloridom alebo inými acylačnými činidlami všeobecného vzorca III

Y - CO - R⁶ (III) v ktorom má R® vyššie uvedený význam a

Y znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, alebo zvyšok -OCOR⁶, v inertných rozpúšťadlách sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca

Id

v ktorom majú A, G,

L, M a R² a R⁶ vyššie uvedený význam, a v prípade S-oxidov, ak sa vychádza zo zodpovedajúcich S-alkylzlúčenin, sa oxidujú kyselinou m-chlórperbenzoovou (B) a v prípade substitučných reakcií, ak sa vychádza zo sulfonylových zlúčenín, sa za substitúcie zavádzajú nukleofily (C) , a prípadne sa vykonáva alkylhalogenácia obvyklými metódami (D) a prípadne ak sa vychádza zo zlúčenín, kde R² = 2-fenylvinyl, sa najprv oxiduje na zodpovedajúce formylderiváty a v druhom kroku sa známym spôsobom redukuje (E), a v prípade, že R⁴, R⁵, R⁷, R⁷' _p13 _r15 pl6 pl8 pl9 _R21 p24 a/alebo R⁴⁴ neznamená atóm vodíka,

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², p 3 2 p 41 p 4 2 p 4 3 sa prevedie prípadne alkylácia pomocou známych metód, a prípadne sa d’alšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny zavedú, prípadne derivatizujú pomocou známych metód, ako sú napríklad redox reakcie, substitučné reakcie a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie a odštiepenie ochranných skupín.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

[A]

NaN₃, DMF, 70°C (94%) *

[B]

eq m-CPBA chci₃, ch₂ci₂ 34,0’C

Ο

[E]

NaBH₄

MeOH, 0^eC

HO

O

Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti na jednotlivých krokoch spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, 1, 2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.-butylmetylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo dimetylformamid alebo triamid uhľovodíky, ako je napríklad xylén alebo toluén a ďalej etylester kyseliny octovej, je napríklad metylénchlorid, butanón, amidy, ako je napríklad kyseliny hexametylfosforečnej, hexán, benzén, dichlórbenzén, dimetylsulfoxid, acetonitril, halogenované uhľovodíky, ako chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ako bázy sú vhodné v závislosti na jednotlivých krokoch postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo N-metylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N-silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenylsilylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyl-lítium.

Bázy sa používajú v množstve 1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčenín všeobecného vzorca II.

Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle sa pracuje za normálneho tlaku.

Oxidácia (B) sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v metylénchloride, pomocou oxidačných činidiel, ako je napríklad kyselina metachlórbenzoová, peroxid vodíka alebo kyselina peroctová, výhodne pomocou kyseliny metaperbenzoovej, pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 80 “C, obzvlášť 0 ’C až 40 C.

Substitúcia (C) sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v acetonitrile a za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených C^-C^-alkylamínových báz, výhodne • trietylamínu, pri teplote v rozmedzí 20 až 80 ’C, výhodne 60 až ’C a za normálneho tlaku. V prípade, že R² = OR²², sa vykonáva všeobecne reakcia sulfónu s odpovedajúcim alkoholátom za prítomnosti hydridov, výhodne hydridu draselného, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne dimetylformamidu.

Alkylhalogenácie (D) sa vykonávajú všeobecne pomocou halogenačných činidiel, ako je napríklad N-brómsukcínimid alebo sulfurylchlorid, výhodne sulfurylchlorid, za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad dibenzoylperoxid alebo azo-bis-izobutyronitril, výhodne azo-bis-izobutyronitrilu, pri teplote v rozmedzí 60 až 130 ’C, výhodne 70 až 90 “C a za normálneho tlaku.

. Oxidácia na formylderiváty (E) sa vykonáva všeobecne pomocou ozónu a potom (CH₃)₂S v niektorom z vyššie uvedených halogenovaných uhľovodíkov, s výhodou v dichlórmetáne a metylalkohole, pri teplote v rozmedzí -78 ’C až 40 ’C a za normálneho tlaku.

Redukcia sa vykonáva všeobecne pomocou hybridov v inertných rozpúšťadlách, alebo pomocou boranov, diboranov alebo ich komplexných zlúčenín.

Výhodne sa redukcia vykonáva pomocou hybridov, ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy, ako i pomocou boranov. Obzvlášť výhodne sa pri tom používa nátriumbórhydrid, lítiumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)aluminiumhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid alebo boran-tetrahydrofurán.

Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu odpovedajúceho rozpúšťadla, výhodne v rozmedzí -20 °C až 90 'C.

Redukcie sa môžu vykonávať všeobecne vodíkom vo vode alebo v inertných rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery alebo halogenované uhľovodíky, alebo v ich zmesiach, za použitia katalyzátorov, ako Raney-nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina alebo hydridy alebo borany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátorov.

Výhodne sa vykonáva reakcia s hydridmi, ako sú napríklad komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy. Obzvlášť výhodne sa pri tom používajú nátriumbórhydrid, lítiumalumíniumbórhydrid alebo nátriumkyanobórhydrid.

Ako rozpúšťadlá sú pri tom vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, alebo étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter a ďalej amidy, ako je triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid, alebo kyselina octová. Rovnako tak je možné použiť tiež zmesi týchto uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je metylalkohol.

Odštepovanie ochranných skupín hydroxyskupín sa vykonáva všeobecne pomocou obvyklých metód, napríklad hydrogenolytickým štiepením benzyléteru vo vyššie uvedených inertných rozpúšťadlách za prítomnosti katalyzátoru pomocou plynného vodíka.

Odštepovanie ochranných skupín aminoskupín sa vykonáva tiež pomocou obvyklých metód a síce výhodne Boe pomocou kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, Fmoc pomocou piperidínu a Z pomocou HBr/HOAc, alebo hydrogenolýzou.

Vyššie uvádzané iné derivatizačné reakcie sa vykonávajú všeobecne podľa metód, publikovaných v Compendium of Organic Synthetic Methods, T. T. Harrison a S. Harrison, Willey Interscience.

Výhodne sa vykonávajú redox reakcie, reduktívne aminácie, reesterifikácie a halogenizácie metylových skupín N-brómsukcínimidom (NBS) alebo N-chlórsukcínimidom (NCS), čo je v nasledujúcom príkladne objasnené.

Ako rozpúšťadlá pre rozpúšťadlá, ktoré sa K týmto patria výhodne dioxán, tetrahydrofurán napríklad benzén, toluén, xylén, frakcie, halogenované uhľovodíky, trichlórmetán, a chlórbenzén, trietylamín, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako zmesi uvedených dimetylsulfoxid a tetrachlórmetán, alebo ďalej pyridín, alkyláciu sú vhodné obvyklé organické za daných reakčných podmienok nemenia, étery, ako je napríklad dietyléter, a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je hexán, cyklohexán a ropné ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretylén, etylester dimetylsulfoxid, rozpúšťadiel. Výhodný dimetylformamid.

trichlóretylén kyseliny octovej, dimetylformamid, tak je možné použiť je dichlórmetán,

Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí O °C až 150 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 ’C, za normálneho tlaku.

Amidácia a sulfonamidácia sa vykonáva všeobecne v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a dehydratačného činidla.

Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén a trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, cyklohexán a ropné frakcie alebo ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril alebo tetrahydrofurán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán a tetrahydrofurán.

Ako bázy pre amidáciu a sulfonamidáciu sú vhodné obvyklé bázické zlúčeniny. K týmto patria predovšetkým hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát alebo etanolát sodný a metanolát alebo etanolát draselný a terc.-butylát draselný, alebo organické amíny, ako je napríklad benzyltrimetylamóniumhydroxid, tetrabutylamóniumhydroxid, pyridín, trietylamín alebo N-metylpiperidín.

Amidácia a sulfonamidácia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 ’C, výhodne v rozmedzí 25 ’C až 40 ’C.

Amidácia a sulfonamidácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní amidácie a sulfonamidácie sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol odpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Ako dehydratačné reagencie sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrochlorid, alebo karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol alebo 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-l, 2-oxazólium-3-sulfonát, alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej alebo izobutylchlórformát, alebo benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino )-fosfónium-hexafluorofosfát, alebo difenylesteramid kyseliny fosfónovej, alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je napríklad trietylamín, N-etylpiperidín alebo 4-dimetylaminopiperidín.

Ako bázy sú vhodné pre zmydelnenie obvyklé anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid barnatý, alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhl ičitan sodný, uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá, obvyklé pre zmydelňovanie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol a butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelnenie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 C až 100 “C, výhodne 20 C až 80 ’C.

Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

v

Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mól odpovedajúceho esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Esterifikácia sa vykonáva všeobecne pomocou zodpovedajúcich alkoholov za prítomnosti kyselín, výhodne kyseliny sírovej, pri teplote v rozmedzí 0 C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 50 “C až 100 C a za normálneho tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne zahrnuté do okruhu významov PCT P3 081 79, sú ale ako konkrétne príklady nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa (F) zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo V

? /L	G L
	N-C-0 (IV) alebo R2—
M	M

CO-N₃ (V) v ktorom majú A, G, v _#

L, M a R vyššie uvedený význam sa nechajú reagovať s kombináciou bromid lítny/ (C₄H₉)₃P(O) a s epoxidom všeobecného vzorca VI

v ktorom

V znamená acyloskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v inertnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti bázy, a typickým zmydelnením esteru alebo typickou reesterifikáciou sa uvoľní hydroxylová funkcia, alebo sa (G) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VII v ktorom má A vyššie uvedený význam a

X znamená typickú ochrannú skupinu, výhodne benzylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, ako je napríklad lítium-alkylén, lítium-N-alkylamid alebo líťium-N-silylalkylamid, výhodne N-butyllitium, s epoxidmi všeobecného vzorca VI, alebo (H) sa najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca V odštiepením dusíka v alkoholoch na zlúčeniny všeobecného vzorca Vila

M

v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam a

Y znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, výhodne n-butylovú skupinu, a v druhom kroku sa rovnako ako je popísané v odstavci (G) nechá reagovať v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy, výhodne lítium-N-alkyl-amidov alebo lítium-N-silylalkylamidov alebo n-butyllítia, s epoxidmi všeobecného vzorca VI, alebo sa (I)·zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, nechajú zreagovať bud’ priamo alebo s kyselinami a dietylesterom kyseliny uhličitej, alebo sa najprv vyrobia reakciou zo zlúčeninami všeobecného vzorca VIII s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca IX

OH (IX) v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam a potom sa cyklizujú za prítomnosti pomocného prostriedku v inertných rozpúšťadlách.

Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

3. NH₄CI h₃c-s

A s

3. NH₄CI

H⁺

---------_;------------► p-TsOH/CH₃OH

Carbonyldiimidazol, CH2CI2 alebo (EtO)₂CO,

OH

Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti na jednotlivých krokoch spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, 1, 2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc. - butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform, alebo tetrachlórmetán, alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ako bázy sú vhodné v závislosti na jednotlivých krokoch postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo N-metylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N-silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenylsilylamidy alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.

Bázy sa používajú v množstve 1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčenín všeobecného vzorca II.

Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.

Spôsob (F) sa vykonáva výhodne v xyléne alebo dichlórbenzéne, prípadne za prítomnosti trietylamínu, za varu po spätným

- 51 chladičom.

Bázou katalyzovaná reesterifikácia sa vykonáva s niektorým z vyššie uvedených alkoholov, výhodne s metylalkoholom, pri teplote v rozmedzí -10 ’C až 40 ’C, výhodne pri teplote v rozmedzí -10 C až 40 ’C, výhodne pri teplote miestnosti.

Ako bázy sú vhodné všeobecne hydrogénuhličitan sodný, metanolát sodný, hydrazínhydrát, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Výhodný je uhličitan cézny.

Spôsob (G) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených éterov s lítiumalkylovými zlúčeninami alebo s lítium-N-silylamidmi, ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo lítium-bis-trimetylsilylamid, výhodne v tetrahydrofuráne a s lítium-bis-trimetylsilylamidom alebo n-butyllítiom, pri teplote v rozmedzí -100 C až 20 ’C, výhodne -75 ’C až -40 ’C.

Pre spôsob (H) sa hodia pre 1. krok výhodne vyššie uvedené alkoholy, v prípade nasledujúcej cyklizácie tetrahydrofurán.

Ako bázy pre cyklizáciu sú vhodné predovšetkým vyššie uvedené lítium-N-silylalkylzlúčeniny alebo n-butyllítium. Obzvlášť výhodné je n-butyllítium.

Prvý reakčný krok sa vykonáva pri teplote varu odpovedajúceho alkoholu, cyklizácia sa vykonáva v teplotnom rozmedzí -70 ’C až teplota miestnosti.

Cyklizácia (I) sa vykonáva za prítomnosti pomocného prostriedku a/alebo kyseliny.

Ako kyseliny sú vhodné všeobecne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová, alebo tiež sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová. Obzvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková.

mol až

VIII.

Kyseliny sa používajú mol, vztiahnuté v množstve 1 mol až na 1 mol zlúčeniny mol, výhodne 1 všeobecného vzorca sú vhodné obvyklé reagencie, ako je karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej alebo Výhodný j e uhličitej pomocné činidlá

Ako fosgén, trichlórmetylester karbonyldiimidazol, a trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej. dietylester kyseliny kyseliny chlómravčej.

Ako rozpúšťadlá uhlovodiky, výhodný je metylénchlorid.

halogenované sú vhodné vyššie uvedené

Cyklizácie sa vykonávajú všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 “C až 100 °C, výhodne -20 “C až teplota miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú známe, alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov VIII a IX sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť pomocou známych metód alebo ako je vyššie popísané.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúce amíny nechajú reagovať s trichlóretylesterom kyseliny chlórmravčej v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne xyléne, pri teplote varu pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť napríklad tak, že sa v prípade, že sa vychádza z odpovedajúcich karboxylových kyselín, tieto nechajú reagovať buď so systémom chlórmravčej/acetón, azid difenylfosforylazid/tetrahydrofurán izobutylester kyseliny sodný/voda alebo alebo s xylénom alebo metylénchloridom za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne trietylamínu, pri teplote v rozmedzí -10 ’C až teplota miestnosti.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII a Vila sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa vyrobiť bud’ odštiepením dusíka zo zodpovedajúcich azidov karboxylových kyselín a reakciou s odpovedajúcimi alkoholmi, alebo reakciou odpovedajúcich amínov s estermi kyseliny chlórmravčej, výhodne z benzylesterom kyseliny chlórmravčej, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dioxáne, pri teplote v rozmedzí -10 ’C až 200 ’C, výhodne v rozmedzí O’C až 150 C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou obvyklých metód.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov la, Ib, Ic a Id sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť spôsobmi, popísanými vyššie.

Hodnoty MIK boli stanovené pomocou mikrodilučnej metódy v BH-médiu. Každá skúšaná látka sa rozpustí v živnom médiu. Do mikrotitračnej dosky sa vloží sériovým riedením koncentračná rada skúšanej látky. Pre inokuláciu sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré sa predtým nariedia v živnom médiu 1 : 250. K 100 μΐ zriedeného živného roztoku sa pridá vždy 100 μΐ inokulačného roztoku.

Mikrotitračné dosky a vyhodnocujú sa po 20 sa inkubujú pri teplote 37 ’C hodinách. Hodnota MIK ^g/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je pozorovatelný žiadny rast.

Minimálne inhibičné koncentrácie (MIK) sa stanovujú postupom

- 54 radového zriedenia na Iso-sensitest agaru (oxoid). Pre každú testovanú látku sa pripraví rada agarových platní, ktoré obsahujú účinnú látku vo vždy dvojnásobne klesajúcom zriedení. Agarové platne sa zaočkujú pomocou multibodového inokulátora (Denley). Pre zaočkovanie sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré sa predom nariedia tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10⁴ kolónie tvoriacich častíc. Zaočkované agarové platne sa kultivujú pri teplote 37 ’C a po asi 20 hodinách sa zisťuje rast zárodkov. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) ^g/ml) udáva najnižšie koncentrácie účinnej látky, pri ktorej nie je prostým okom pozorovateíný žiadny rast.

'4

Hodnoty MIK(pg/ml):

Psdm. Bonn	> 64	> 64	> 64	> 64	> 64	> 64 j	> 64
:bs. 57 USA			^r	TT		xr	M*
Kle	VO	VO	VO	VO	vo	vo	VO
Λ	Λ	A	A	A	Λ	A
coli Neumann	τΤ	τΤ	ΤΓ	Tt	TJ-	τΤ	tT
	vo	vO	VO	vo	VO	VO	vo
M	Λ	Λ	A	A	Λ	A	Λ
Staph. 9TV	0,25			θ'	TJ*	CJ
Staph 25701	0,25				CM
Staph. 48N				CM	CM	M*	CM
Staph. 133	cm	CM	CJ		ΤΓ		CJ
Sm cl,		LT)	vo	CJ	en	VO	Γ
	(N	CM	CJ	en	en	en	en

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, la, Ib, lc a antibakteriálne baktériám, ako

Id vykazujú pri nepatrnej spektrum, špeciálne proti i zárodkom mykobaktérií, toxicite široké gram-pozitívnym korynobaktérií,

Haemophilus influenzae a Anaerobae. Tieto vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej a veterinárnej medicíne.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú účinné voči širokému spektru mikroorganizmov. Pomocou nich sa môžu potierať gram-pozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i potlačovať, zlepšovať a/alebo liečiť týmito pôvodcami vyvolávané ochorenia.

Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu voči baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú preto obzvlášť vhodné pre profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolané.

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré vedia netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo niekolko zlúčenín podlá predloženého vynálezu alebo pozostávajú z jednej alebo niekolko týchto účinných látok podlá predloženého vynálezu. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby takýchto farmaceutických prostriedkov.

Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať s jednou alebo viac nosnými látkami tiež v mikrokapsulovanej forme.

Terapeuticky účinné zlúčeniny by mali byť obsiahnuté vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkov výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.

Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podlá predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.

Všeobecne sa ukázalo, ako v humánnej, tak tiež veterinárnej medicíne, ako výhodné pre dosiahnutie požadovaných výsledkov aplikovať účinnú látku alebo účinné látky podlá predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viac jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podlá predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.

Nové zlúčeniny sa môžu v obvyklých koncentráciách a prípravkoch kombinovať spoločne s krmivami, prípadne inhibítormi laktamázy, napríklad s penicilínmi, ktoré sú obzvlášť odolné voči penicilináze a s kyselinou clavulanovou. Takáto kombinácia je napríklad s oxacilínom alebo s dicloxacilínom.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu za účelom rozšírenia spektra účinku a pre zvýšenie účinku kombinovať tiež s inými antibiotikami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zmesi, používané ako pohyblivá fáza pre chromatografiu

I dichlórmetán : metylalkohol

II toluén : etylacetát

III acetonitril : voda

IV etylacetát

V petroléter : etylacetát

Skratky

Z benzyloxykarbonyl

Boe terc. - butyloxykarbonyl

DMF dimetylformamid

Ph fenyl

Me metyl

THF tetrahydrofurán

CD1 karbonylimidazol

DCE dichlóretán

Východiskové zlúčeniny

Príklad 1

Hydrochlorid 2-benzyltio-6-izokyánato[4,5-d]tiazolu

x HCI

K miešanej suspenzii 26,05 g (0,096 mol)

6-amino-2-benzyltio-benzo[4,5-d]tiazolu v 250 ml 1,

2-dichlóretánu sa prikvapká za teploty varu 23,0 ml (0,19 mol) trichlóretylesteru kyseliny chlórmravčej. Po prídavku sa reakčná zmes varí po dobu 30 minút pod spätným chladičom, pričom vznikne číry roztok, potom sa zmes smie ochladiť na teplotu miestnosti. Táto sa potom odparí na rotačnej odparke a získaná olejovitá kvapalina sa vysuší za vysokého vákua. Získa sa takto 21,5 g (67%) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme voskovitej pevnej látky.

Teplota topenia: 54 °C

R_f = asi 0,4 (toluén : etylacetát 4:1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 299 (M+H)^{+ X}H-NMR (250 MHz, Dg-DMSO): δ = 4,65 (s, 2H, CH₂); 7,3 (m, 5H, Ph); 7,5 (m,2H); 7,85 (d, J=9 Hz, 1H).

Rovnako ako je zo zodpovedajúcich s trichlórmetylesterom popísané v príklade I sa získa heteroaromatických amínov reakciou kyseliny chlórmravčej hydrochlorid nasledujúceho izokyanátu:

Tabuľka I

D-N=£=0 x HC1

Pr.	D	Výťažok (%)	1.1. (°C)	MS m/z = (M)+
II		47	211	247

Príklad III

6-benzyloxykarbonylamino-2-metyltio-benzo[4,5-d]tiazol

K miešanému roztoku 17,92 g (91,30 mmol) 6-amino-2-metyltio-benzo[4,5-d]tiazolu v 240 ml vody a 60 ml THF, ochladenému na teplotu 0 °C, sa v priebehu 30 minút prikvapká 14,80 ml (100,40 mmol) benzylesteru kyseliny chlórmravčej, pričom sa súčasným prídavkom 4 N roztoku hydroxidu sodného udržuje hodnota pH =10. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote o ’C, THF sa vo vákuu odparí, vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, rozmieša sa dobre so 150 ml pentánu a za vysokého vákua sa vysuší.Získa sa takto 28,96 g (96 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštálov.

Teplota topenia: 111 “C

Rf = 0,71 (toluén : etylacetát 1:4)

MS (DCI, NH₃) m/z = 331 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHZ, Dg-DMSO): δ = 2,76 (s, 3H, CH₃S); 5,18 (s, 2H, CH₂); 7,4 (m, 6H, Ph, H-5); 7,77 (d, J=10 Hz, 1H, H-4); 8,18 (d, J=1,5 Hz, 1H, H-7); 10,03 (bs, 1H, NH).

Rovnako ako je popísané v príklade III sa získajú zo zodpovedajúcich heteroaromátov reakciou s benzylesterom kyseliny chlórmravčej zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuíke

II:

Tabulka II

O

Pr.	D	Výťažok (%)	1.1. [°C]	Rj./ ; Rozp. (pomer)
IV		99	74	0,53 II (1:4)
V		98	108	0,55 11(2:3)
VI		96	146	0,73 II (1:4)
VII		83	164	0,65 I (9:1)

Tabulka II (pokračovanie)

Pr.	D	Výťažok (%)	1.1. ľC]	Rf/ Rozp. (pomer)
VIII	cw	100		0,70 11(1:1)
IX	H 3C—(	95		0,53 II (1:1)
x	H3C—	94		0,50 11(1:1)
XI		90	190	0,84 II (1:2)

Príklad XII (5R)-3-(2-benzyltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-butyryloxy-metyl-oxazolidín-2-ón

O

Suspenzia 333 mg (3,84 mmol) lítiumbromidu a 838 mg (3,84 mmol) tributylfosfínoxidu v 200 ml xylénu sa varí po dobu jednej hodiny na odlučovači vody. Potom sa za varu prikvape zmes 8,0 ml (57,6 mmol) trietylamínu a 10,0 ml (70,40 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Súčasne sa v priebehu 20 minút prikvapká 21, 0 g (63 mmol) zlúčeniny z príkladu I v 200 ml xylénu. Po ukončení prídavku sa zmes mieša po dobu 5 minút za varu pod spätným chladičom. Potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromátografii zvyšku na 0,5 kg silikagélu (toluén : etylacetát 4 : 1) sa získa 16,2 g (57 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov. Teplota topenia: 109 ’C

R_f = 0,32 (toluén : etylacetát 4:1)

MS (FAB) m/z = 443 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, Dg-DMSO): δ = 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1, 5, (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 2,30 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3, 89 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans.); 4,23 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,33 (m, 2H, CH₂O); 4,62 (s, 2H, PhCH₂S); 4,97 (rn, 1H, H-5); 7,35 (m, 2H, Ph); 7,5 (m, 2H, Ph); 7,75 (dd, J = 1, 5, 10 Hz, 1H, Benzotiazol-H-5); 7,90 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol-H-4); 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzotiazol-H-7).

Príklad XIII (5R)-3-(2-metyltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-hydroxymetyl-oxazolidín-2-ón

Miešaný roztok 28,90 g (87,64 mol)

6-benzyloxykarbonylamino-2-metyltiobenzo[4,5-d]tiadiazolu (príklad III) a 1 mg 1,10-fenantrolínhydrátu v 280 ml bezvodého THF, ochladený na teplotu -78 ⁰C, sa až do zmeny farby pomaly zmieša s 35,00 ml (87,64 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Potom sa prikvapká 12,40 ml (87,64 mmol) (R)-glycidylbutyrátu a reakčná zmes sa nechá v priebehu 16 hodín zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa v priebehu 15 minút prikvapká 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, premyjú sa dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu a rozotrení zvyšku s dietyléterom sa získa 17,25 g (67 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 156 C

Rf = 0,24 (toluén : etylacetát 1:4)

MS (DCI, NH₃) m/z = 297 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, D₆~DMS0): δ = 2,78 (s, 3H, CSH₃); 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH₂O); 3,90 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,72 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH) 7,74 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 7,87 (d, J =10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4). 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H,

Benzotiazol H-7).

Príklad XIV (5R)— 3 — (2-benzyltio-benzo[4,5-d]tiadiazol-6-yl)-5-hydroxy-metyloxazolidin-2-ón

OH

Roztok 16,15 g (36,49 mmol) zlúčeniny z príkladu XII v 150 ml bezvodého metylalkoholu sa zmieša s 12 mg (0,367 mmol) uhličitanu cézneho a mieša sa po dobu 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa rozmieša s 30 ml dietyléteru. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 25 ml vody a 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa vysuší. Získa sa takto 13,01 g (96 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.

Teplota topenia: 145 “C

R_f = 0,06 (toluén : etylacetát 7:3)

MS (DCI, NH₃) m/z = 373 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, Dg-DMSO): δ = 3,50 - 3,75 (m, 2H, CH₂O); 3,89 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,13 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,63 (s, 2H, CH₂); 4,70 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J =6 Hz, 1H, OH); 7,30 (m, 3H, Ph); 7,50 (m, 2H, Ph); 7,7 (dd, J = 1, 5, 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzotiazol H-7).

Analogicky ako v príkladoch XII - XIV sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabulke III.

Tabuľka III

o- fi* 5 s fe. g. 05 .N S E	249	310 a)	265	352 a)
			T Q
O
J? S ä o			XT
			1
• d
N		z—s
0		^r			xr
Qí T*							Čh
M		X^Z
Q)		M	1—(		»—(
e		W	H-4				HH
		m”	θ'		of		(N
a		θ'	0,1		θ'		IT) cT
jj
.> O		00	00’				oo
o		00	o		Ό		00
		Γ“Η	(N		r· i
* o N <0 —.
V <*P >		o	00				Ό
		00	r·		t>		t·
		Z S					z**x
M	0	u	d		J		d
Ch		3			3		s
	τ>	m	ra		m		ffl ά
(0	•H	ά	C		ά
H	c		x^-z
Ό	•H	M	h-(				HH
0	>O		i—«		J—(		h-4
Ch			w		W		S
		ó	h	A	€
		W		v		— /	r
		'0		o		CO	z=	K
		H o		r^zz '<o T		K o		t
«		r		u> Q		<*> I		o“
• >4					►—(		K
Ch		XV	§		§		§

ffl w < ά 8 β CO .N S E	1	248 a)	310 a)	z—X .o o oo cn
				z—s		z—*
z—s				II		ď O
o				o
8 [Q				s—z
Q S				cn		CM,
1 8				(N ΜΊ 1		Tí* 1			1
•						Z“*·
q. ΐ		*72		•-H					CM
0 g « 0		1-^				r—4			·—f
			s_z
	HH		w		1—4			1—(
Cb
		<n		r~		o			00
u<		o		XT		1-H			^4
		o		o		o			θ'
Jj
p^—
u O						00			cn
o						o			o
						CM			CM
V ' 0 >N <0 5J dí>				00		00			CN
>				Ό		V			Γ
		Z—N				z~*\
M	0	J		• —4		J			U
Qi		5							s
Ό	CQ		m		ffl			m
ίΰ r-t	ni	^3,				<5			tí
Ό	•H	>—4		>—<		►—1
0 cu	>o	S		s		IIX			S
									<F	{
		// \\	/	Λ	//	Λ	y	?
				\				<		z“
			«	[				\ o
			K	z	=<		rz	Λ		J
			o		o			x		v
Q			T		n I			(0 O		1 D
• M
Cb		x s		XX		§			1

- 67 Príklad XXIII

4-benzyloxy-l-butyloxykarbonylamino-3 nitrobenzén

K roztoku 24,3 g kyseliny 3-nitro-4-benzyloxybenzoovej (J. Med. Chem. 1967 (10) 462) a 8,7 g (86,4 mmol) trietylamínu v 200 ml acetónu sa pri teplote 0 °C pridá 12,4 ml (93,6 mol) butylesteru kyseliny chlórmravčej v 80 ml acetónu a mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote -5 °C. Potom sa prikvapká 7, 0 g (108 mmol) azidu sodného v 100 ml vody a mieša sa po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa vsádzka vleje do 800 ml ladovej vody, vypadnutá zrazenina sa odsaje a vnesie sa do 300 ml vriaceho n-butanolu. Po ukončení prídavku sa mieša ďalších 10 minút za varu pod spätným chladičom, ochladí sa a vypadnutá zrazenina sa odfiltruje.

Výťažok: 23,0 g (75 %)

Teplota topenia: 121 - 122 °C ¹H-NMR (250 MHz, Dg-DMSO): δ = 9,8 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 6H), 5,25 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,48 (t, 3H).

Analogicky ako je popísané v príklade XXIII sa vyrobí zlúčenina, uvedená v tabuľke IV

Tabuľka IV

Pr.	Zlúč.	Výťažok (%)	1.1. (°C)	Rf (Rozp. f pomer)	MS (DC1, NH3) m/z (M+H)+
XXIV	CH,	63	133	0.51 (VII, 95:5)	345

Príklad XXV (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(hydroxymetyl)-oxazolidín2-ón

23,0 g (66,7 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIII sa rozpustí v 200 ml THF a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pomaly prikvapká asi 68 ml 1,0 M roztoku LiHMDS vm THF a potom sa prikvapká 9,5 ml (68 mmol) (R) - glycidylbutyrátu. Reakčná zmes sa nechá prejsť na teplotu miestnosti, zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho a THF sa vo vákuu odtiahne. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa usuší.

Výťažok: 20,85 g (91 %)

Teplota topenia: 128 - 130 “C

R_f (II, 1:1)= 0,21

MS (FAB) : m/z = 345 M⁺ t

Analogicky ako je popísané v príklade XXV sa vyrobí zlúčenina uvedená v tabuľke V.

Tabulka V

Pr.	A	Výťažok (%)	1.1. (°C)	V Rozp. pomer	(a)20D (DMSO)	MS (FAB) m/z (M++H)
XXVI	0,Nn	73	137- 139	/“S 00 cs * o O	-38,1 (c=0,985)	345

Príklad XXVII (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(metylsulfonyloxymetyl)oxazolidín-2-ón

O-SO₂-CH₃

Roztok 71,5 g (208 mmol) zlúčeniny z príkladu XXV a 35 ml (250 mmol) trietylamínu v 650 ml bezvodého THF, ochladený na teplotu 0 ’C, sa pomaly zmieša sem 23,6 ml (230 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a toluénom a za vysokého vákua sa vysuší.

Výťažok: 65,8 g (75 %)

Teplota topenia: 149 - 150 ’C R_f(VII, 5:1)= 0,36

MS (FAB) : m/z = 423 M⁺.

¹H-NMR ((DgjDMSO): δ = 8,12 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd,

J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,35-7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,40 - 4,60 (m, 2H, CH₂O); 4,22 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3, 85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,25 (s, 3H, SO₂CH₃).

Analogicky ako je popísané v príklade XXVII sa vyrobí zlúčenina uvedená v tabuľke Vi ·

Tabuľka yl

O-SO₂-CH₃

Pr.	A	1 Výťažok (% d.Th.)	1.1. (°C)	Rf/ Rozp. (pomer)	(a)20D (DMSO)	MS (FAB) m/z (Μ*+Η)
XXVIII	o,Nn c6h5-^o'a^>\	92	140- 142	0,34 (VII, 5:1)	-48,8 (c=l,01)	423

Príklad XXIX (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(azidometyl)-oxazolidín-2-ón

Roztok 25,7 g (60,8 mmol) zlúčeniny z príkladu XXVII v 200 ml bezvodého DMF sa zmieša s 4,4 ml (66,9 mmol) azidu sodného a mieša sa po dobu 12 hodín pri teplote 70 C. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vmieša sa 200 ml ladovej vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a petroléterom a vo vákuu sa vysuší.

Výťažok: 21,4 g (95 %)

Teplota topenia: 158 - 160 ’C

R_f(VII, 5:1)= 0,48

MS (FAB) : m/z = 423 M⁺.

¹H-NMR ((Dg)DMSO): δ = 8,05 (d, 1H, J =8 Hz, Ph); 7,25 - 7,50 (m, 7H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,85 - 5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55-3,90 (m, 3H, 4-H, CH₂N₃).

Analogicky ako je popísané v príklade XXIX sa vyrobí zlúčenina uvedená v tabuľke VII.

Tabuľka VII

Pr.	A	Výťažok (% d.Th.)	t. t.. (’C)	V Rozp. (pomer)	(<x)20d (DMSO)	MS (FAB) m/z (M++H).
XXX	c,h5-h,c	92	138- 140	0,26 (VII, 5:1)	-119,4 (c=l,l)	370

Príklad XXXI (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(aminometyl)-oxazolidín-2-ón

Rožtok 53,1 g (144 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIX v 160 ml

1.2- dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C a pomaly sa prikvapká 20,4 ml (173 mmol) trimetylfosfitu (vývin plynu) a po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 2 hodín pri teplote 90 °C. Potom sa prikvapká 36 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa po dobu 22 hodín pri teplote 90 °C. Vsádzka sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 810 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, vodná fáza sa premyje dietyléterom (3 x 320 ml) a hodnota pH sa nastaví na 9. Vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej (3 x 650 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne a zvyšok sa za vysokého vákua usuší.

Výťažok: 47,2 g (96 %) Teplota topenia: 135 - 136 C R_f(VIII, 85 : 10 : 5) = 0,05 MS (EI) : m/z = 344 M⁺.

¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,30-9,10 (bs, 3H, NH₃); 8,15 (d, 1H, Ph) ;

7.3- 7,8 (m, 7H, Ph); 5,30 (m, 2H, CH₂); 4,90-5,10 (m, 1H, 4-H);

4,20 (m, 1H, 5-H); 4,00 (m, 1H, 5-H); 3,10-3,40 (m, 2H, CH₂N).

Analogicky ako je popísané v príklade XXXI sa vyrobí

- 74 zlúčenina uvedená v tabulke VIII.

Tabuľka VIII

Pr.	A	Výťažok (%)l )	1.1. (°C)	Rf / Rozp. (pomer)	MS (FAB) m/z (M+)
XXXII	c(h5-h2c-o	89	132-134	0,08 (VIII, 85:10:5)	344

Príklad XXXIII (5S)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidin-2-ón

NH-CO-CH₃

K roztoku 47,2 g (137 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXI a 29,4 ml (212 mmol) trietylamínu v 500 ml bezvodého THF, ochladeného na teplotu 0 °C, sa prikvapká pomaly 14,6 ml (205 mmol) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C a potom sa vleje do ľadovej vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa nad oxidom fosforečným vysuší.

Výťažok: 48,9 (93 %)

Teplota topenia: 177 - 178 °C

R_f(VII, 1:1)= 0,51

MS (FAB) m/z = 386 (M+H)⁺.

¹H-NMR ([D₆]-DMSO): 8 = 8,24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,20-7, 50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,70-4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35-3,50 (m, 5H, CH₂N, NCHg); 1,83 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky ako je popísané v - príklade XXXIII sa vyrobí zlúčenina uvedená v tabuľke IX.

Tabulka IX

O

Pr.	A	Výťažok (%).	1.1. CC)	R,/ Rozp. (pomer)	(a)20D (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)
XXXIV	H,nn C,HS- H2C - O	86	155- 156	0,62 (VII. 1:1)	-23,6 (c=l,05)	386

Príklad XXXV (5S)-3-(3-amino-4-hydroxyfenyl)-5-(aminometyl)-oxazolidín-2-ón

3,58 g (9,28 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXIII a 350 mg Pd-C (10 %) sa v 100 ml metylalkoholu a 100 ml THF mieša po dobu 3 hodín pod vodíkovou atmosférou (0,1 MPa). Potom sa katalyzátor odfiltruje, rozpúšťadlo sa odsaje a získaný zvyšok sa vysuší. Výťažok: 2,5 g (100 %).

R_f(VII, 1:1)= 0,42

MS (CI): m/z = 265 (M⁺) [a]²=-lio,45 (c=l,0 DMSO) ^XH-NMR ((DgJDMSO): δ = 9,0-9,5 (bs, 1H, OH); 8,20 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55-4,70 (m,

1H, 5-H); 4,30-4,52 (bs, 2H, NH2); 3,95 (t, J = 6Hz, 1H, 4-H);
3, 60 (dd, J = 7 HZ, J = 4 Hz, CH2N); 1,73 (s, 3H, COCH3).	1H, 4-H); 3,40	(t, J = 4Hz, 2H,
Rovnako ako je popísané	v príklade	XXXV	sa získa
z odpovedajúcej východiskovej	zlúčeniny	získa	zlúčenina
zlúčenina, uvedená v tabulke X.

Tabuľka X

Pr.	A	Výťažok (%)	t. t. (’C)	V Rozp. (pomer)	(a)20„ (DMSO)	MS (CD1, NH3) m/z (M+H)+
XXXVI	ΗοΧλ	quant.	221- 222	0,31 (VII, 1:1)	-19,89 (c=l,0)	265

Výrobné príklady

Príklad 1 (5R)-3-(3-metyltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-metánsulfonyloxymetyl-oxazolidín-2-ón

Na teplotu 0 ’C ochladený miešaný roztok 13,63 g (45,99 mmol) zlúčeniny z príkladu XII a 9,00 ml (63,49 mmol) trietylamínu v 90 ml bezvodého dichlórmetánu sa pomaly zmieša so 4,60 ml (59, 78 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote 0 až 5°C a potom sa vmieša do 100 ml ladovej vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 20 ml ľadovej vody a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a získaný zvyšok sa rozmieša s 50 ml dietyléteru, odsaje sa a za vysokého vákua sa usuší, získa sa takto 14,17 g (82 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 106 °C

Rf = 0,41 (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃): m/z = 375 (M+H)^{+ 1}H-NMR (250 MHz,D₆-DMSO) δ = 2,80 (s, 3H, CH₃S); 3,28 (s, 3H, CH₃S); 3,28 (s, 3H, OSO₂CH₃); 3,90 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,55 (m, 2H, CH₂O); 5,04 (rn, 1H, H-5); 7,72 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 7,88 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzotiazol H-7).

Rovnako ako je popísané v príklade 1 sa získajú z odpovedajúcich alkoholov metánsulfonáty, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

- 79 Tabuľka 1

b) Toluol : Ethanol

Príklad 9 (5R)-3-(2-metyltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-azidometyl-oxazolidín-2-ón

Miešaný roztok 14,16 g (37,81 mmol) zlúčeniny z príkladu v 50 ml bezvodého DMF sa zmieša so 3,20 g (49,16 mmol) azidu sodného a mieša sa po dobu 3 hodín pri teplote 70 “C. Potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vmieša sa do 100 ml ľadovej vody. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 50 ml vody a 20 ml petroléteru a na vzduchu sa usuší. Získa sa takto 11,60 g (95 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.

Teplota topenia: 136 °C

Rf = 0,59 (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃) m/z = 322 (M+H)^{+ 1}H-NMR (250 MHz,D₆-DMSO): δ = 2,79 (s, 3H, CH3S); 3,76 (m, 2H,

CH₂N₃); 3,87 (dd, J = 6,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,21 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 7,73 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzotiazol H-7).

Rovnako ako je popísané z príklade 9 sa získajú zo zodpovedajúcich metánsulfonátov azidy, uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2.

MS (FAB)	Z/UI	+ + s	274	335 a)	280
	o				O
O	C/2				V)
Q	s				00	Z“*\ r-H
ä'	Q				CM r-^	II o
k““-	·>*—✓				1	X—Z
			Z~\ m		Z-S		ι/Ί
							ir>
	á		Ch				Ch
	M	S_Z				s^z
	N	(D	l·—(		HH h-M
	0	g
	Dt	0	04		’d		♦—4
pT		Ch	Tt θ'		cn θ'		m o
4J
4J	Q		r—M				Ch
							c~
0
>N
<0	z—
3J	oK>
>			·<φ				o
			Ch		Ch		Ch
			t			□	f
			>	H o		\ o /			λ ω
				=<		xzzl/		-—-	<
						'in
						x			u
Q				<n I		(O o			D X
M
Ch			o				CM
			r“*

MS (FAB)	+ W é e e	398	377 a)		273 a)
	/—s
	o										z-^
O rs*	ω									t-·
s ä e									-129.	(C=0
								/-—x
		x—»» U4	5ŕ					r—1
	á N	(D e	a		£			W
	0	od)			oo			rÝ		m
pT	Cú	en θ'		’T o			tT cT		’T o
4->
4J	c		o		tT
	o		r—4		tT
					1—M
0
>N	''X
ti	CAP
+J
>			r-		o			00		O\
			Ch		Ch			Ch		r-·
			H	F
				__ (				! \	' \\
				CO			CO
				==K CO		—	5		ω		o
						<z		H		K
				x			'm X		o		o
Q				<0 O			<o o		CO T		ľC
M
0/			d		M·			>Λ		xO
					*			*“**

a) MS (EI) m/z = (M)

Príklad 17 (5S)-3-(2-metyltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-aminometyl-oxazolidín-2-ón hydrochlorid

nh₂ x hci

Miešaný roztok 11,58 g (36,03 mmol) zlúčeniny z príkladu 9 v 25 ml 1,2-dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C a pomaly sa prikvapká 500 ml (43,14 mmol) trimetylfosfitu (vývin plynu), na čo sa po ukončení prídavku mieša po dobu 2 hodín pri teplote 90 ’C. Potom sa prikvapká 7,2 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa ešte po dobu 3 hodín pri teplote 90 ’C. Potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 2 x 10 ml 1, 2-dimetoxyetánu a vysuší sa za vysokého vákua nad hydroxidom sodným. Získa sa takto 9,94 (83 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej pevnej látky. Teplota topenia: 110 ’C

R_f = 0,59 (acetonitril : voda 9:1) ¹H-NMR (250 MHZ,D₆-DMSO) δ = 2,80 (s, 3H, CHgS); 3,28 (m, 2H,

CH₂NH₂); 3,98 (dd, J 7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9,9

Hz, 1H, H-4 cis); 5,02 (m, 1H, H-5); 7,70 (dd, J = 1,10 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzotiazol H-7).

Rovnako ako je popísané v príklade 17 sa získajú zo zodpovedajúcich azidov produkty, uvedené v tabulke 3.

Tabulka 3

MS (FAB) m/z (M-C1)+	248	309 a)	264	372	351 a)
O		-38,5° (c=l,0)
Q, M N Φ o e -«ä	✓—s f—« ó\ ►—i >—< UÝ θ'	0,08, I (10:1)	0,16, III (9:1)	0,25, III (9:1)	0,19, III (9:1)	0,12,1(10:1)
4->,____ •o •Uc^		>250		257	303
Výťažok (%)	cn 00	80	94	45	94	43
Q	Q o n r	o X <0 O	Š o σι r	0 H ω í I 10 O	0 1 x <0 o	ω 2=< o <·> r
• kl Pn	00 r—<	O\ I-H	20	C4	22	cn cs

a) MS (EI) m/z = (M-HC1)

Príklad 24

Metóda A (5S)-3-(2-metyltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyloxazolidín-2-ón

Miešaný roztok 9,35 g (28,17 mmol) zlúčeniny z príkladu 17 v 80 ml THF sa zmieša s roztokom 1,24 g (30,99 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody. K tejto zmesi sa prikvapká pri teplote 0 -5 °C pomaly 2,90 ml (30,99 mmol) acetanhydridu v 3 ml THF a hodnota pH sa udržuje na 9 súčasným prídavkom 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 °C a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa dobre rozmieša s 2 x 20 ml vody, oddelí sa a za vysokého vákua sa nad sicapentom vysuší. Po prekryštalizácii z 2-propylalkoholu sa získa 7,88 g (83 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 136 C

R_f = 0,15 (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃): m/z = 338 (M+H)⁺

1H-NMR (200 MHz	,d6-dmso)	δ =	1,84	(s, 3H, COCH3);	2,	79	(s,	3H,
CH3S); 3,42 (t,	J =	6,5	HZ,	2H,	ch2n); 3,81	(dd,	J	= 7	,10	Hz,
1H, H-4 trans);	4,19	(dc	, J	= 10	Hz, 1H, H-4	cis) ;	4	,75	(m,	1H,
H-5), 7,72 (dd,	J = 1,10	Hz,	1H,	Benzotiazol	H-5);	7	,85	(d,	J =

Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,15 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzotiazol

H-7); 8,28 (bt, J = 5 Hz, 1H, NH).

Príklad 25

Metóda B (5S)-3-(2-metyltio-benzo[4,5-d]oxazol-6-yl)-5-acetaminometyloxazolidín-2-ón

O

K miešanému, na teplotu 0 °C ochladenému roztoku 13,20g (48, 51 mmol) zlúčeniny z príkladu 18 a 16,90 ml (121,25 mmol) trietylamínu v 132 ml bezvodého dichlórmetánu sa pomaly prikvapká 4,61 ml (67,43) mmol acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 0 ‘C, zriedi sa 200 ml vody a 150 ml dichlórmetánu, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje 20 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu a rozotrení zvyšku so 150 ml dietyléteru sa získa 11,66 g (83 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 181 C R_f = 0,40 (I 9:1) MS (DCI, NH₃): m/z = 290 (M+H)^{+ 1}H-NMR (300 MHZ,D₆-DMSO): δ =1,83 (s, 3H, COCHg); 2,60 (s, 2H, CH₃); 3,42 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂N); 3,82 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,47 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, Benzoxazol H-5); 7,64 (d, J = 9

Hz, 1H, Benzoxazol H-6); 7,89 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazol H-7); 8,23 (m, 1H, NH).

Rovnako ako je popísané v príkladoch 24 a 25 sa získajú acyláciou odpovedajúcich amínov produkty, uvedené v nasledujúcej tabulke 4.

Tabuľka 4

MS (FAB) m/z (M+H)+	306	414	393 a)	351 a)
O
á N 0 U OS a) ε 0 Q* pT	0,21, I (95:5)	0,56, III (9:1)	0,35,1(9:1)	0,29, I (10:1)	in F-< Tt' O θ'
4J J U O	cn cn	159	213	225	167
Výťažok (%)	O\ o	o Os	SO 00	CM CM	00
Podľa pr.	<	C	<	m	ffl
Q	$ U) H o (Ό r	H ω í o*	$ 1 1^ ó*	o z=< x <o O	ω H o « x
• M CU	MD CM	tcm	00 CM	Os CM	o cn

a) MS (EI) m/z = +

Príklad 31 (5S)-3-(2-dimetyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyloxazolidín-2-ón jodid

Miešaný roztok 180 mg (0,59 mmol) zlúčeniny z príkladu 26 v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu sa zmieša s 0,35 ml (5,05 mmol) metyljodídu a mieša sa po dobu 5 hodín pri teplote 60 ’C, pričom vznikne svetlá zrazenina. Pridá sa 40 ml dietyléteru, dobre sa premieša po dobu 10 minút, zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 148 mg (56 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.

Teplota topenia: 161 ’C (rozklad) Rf = 0,06 (acetonitril/voda 4:1) MS (FAB): 320 (M⁺), voľný katión ^XH-NMR (250 MHz,Dg-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,13 (s, 3H, CH₃); 3,47 (m, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans);

4,20 (s, 3H, CH₂N); 4,23 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,83 (m, 1H, H-5); 8,10 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 8,30 (m, 2H, Benzotiazol H-4); 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzotiazol H-7 ) .

Príklad 32 (5S)-3-(2-metylsulfinyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón

Miešaný, na teplotu 0 °C ochladený roztok 500 mg (1,48 mmol) zlúčeniny z príkladu 24 v zmesi 6 ml dichlórmetánu a 9 ml chloroformu sa zmieša s 351 mg (1,63 mmol) 80 % kyseliny m-chlórperbenzoovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri teplote 0 °C. Pre spracovanie sa zmes vmieša do 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí a vysuší sa pomocou síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu a rozotrení zvyšku s 5 ml dietyléteru sa získa 224 mg (43 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 228 “C

R_f = 0,16 (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5) ¹H-NMR (250 MHz,D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCHg); 3,10 (s, 3H, CH₃SO); 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,23 (dd, J = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,94 (m, 1H, Benzotiazol H-5); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H,

Benzotiazol H-4); 8,27 (m, 1H, NH); 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H,

Bénzodiazol H-7).

Príklad 33 (5S)-3-(2-benzylsulfonyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón

Ο

Miešaná suspenzia 2,50 g (6,13 mmol) zlúčeniny z príkladu 27 v 25 ml dichlórmetánu sa zmieša s 3,17 g (14,7 mmol) 80 % kyseliny m-chlórperbenzoovej a mieša sa po dobu 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vmieša do 50 ml 10 % roztoku siričitanu sodného, organická fáza sa oddelí, premyje sa 50 ml nasýteného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu a chromatografii získaného zvyšku na 120 g silikagélu (etylacetát : acetón 9 : 1) sa získa 1,86 g (68 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 194 ’C

Rf = 0,14 (etylacetát : acetín 9:1)

MS (FAB): m/z = 446 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz,D₆-DMSO): δ = 1,84 (s, 3H, COCH₃); 3,45 (t, J =

Hz, 2H, CH₂N); 3,85 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 9,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,45, 4,70 (AB, J_AB = 13 Hz, 2H, CH₂SO₂); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,10 - 7,35 (m, 5H, Ph); 7,93 (dd,

J = 1, 10, 1H, Benzotiazol H-5); 8,13 (d, J = 10 Hz, 1H,

Benzotiazol H-4); 8,30 (m, 2H, NH, Benzotiazol H-7).

Príklad 34 (5S)-3-(2-cyklopropylamino-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón

Suspenzie 110 mg (0,30 mmol) zlúčeniny z príkladu 37 a 730 μΐ (10,5 mmol) m-cyklopropylamínu v 1 ml bezvodého acetonitrilu sa po dobu 48 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladí, vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje sa 0,5 ml acetonitrilu a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 60 mg (58 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 226 C (rozklad)

Rf = 0,26 (dichlórmetán : metylalkohol 92 : 8)

MS (DCI, NH₃): m/z = 347 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz,D₆-DMSO): δ = 0,58 0,78 (m, 4H, Cyklopropyl H);

1,82 (s, 3H, COCH₃); 2,70 (m, 1H, Cyklopropyl H); 3,43 (t, J =

6, Hz, 2H, CH₂N); 3,77 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,12 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,71 (m, 1H, H-5); 7,42 (s,

2H, Benzotiazol H); 7,89 (s, 1H, Benzotiazol H); 8,20 - 8,35 (m, 2H, NH).

Príklad 35 (5S)-3-(2-pyridín-2-yl)tio-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidin-2-ón

Miešaná suspenzia 300 mg (0,67 mmol) zlúčeniny z príkladu 33 a 0,22 ml (1,55 mmol) trietylamínu v 3 ml acetonitrilu sa zmieša so 165 mg (1,48 mmol) 2-merkaptopyridínu a zahrieva sa po dobu hodín na teplotu 60 “C. Zmes sa potom ochladí, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí na 45 g silikagélu (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5). Získa sa takto 119 mg (44 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 129 “C

Rj = 0,06 (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃): m/z = 401 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz,D₆-DMS0): δ = 1,83 (s, 3H, COCH₃); 3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,72 (dd, J = 7,10 Hz, H-4 trans); 4,20 (dd, J = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,5 (m, 1H, Pyridyl H-5); 7,70 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 7,8 - 8,0 (m, 4H), 8,20 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzotiazol H-7); 8,28 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 8,62 (m, 1H, Pyridyl H-6).

Ako je popísané v príkladoch 32 a 33 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 5.

Tabuľka 5

Príklad 39 (5S)-3-(2-chlórmetyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetaminometyloxazolidín-2-ón

Suspenzia 153 mg (0,50 mmol) zlúčeniny z príkladu 26 v 3 ml' sulfurylchloridu sa za prítomnosti 10 mg azoizobutyronitrilu zahrieva po dobu 11 hodín na teplotu 90 ’C. Počas reakcie sa „ trikrát pridá 10 mg azoizobutyronitrilu. Pre spracovanie sa táto zmes vleje do 50 ml dietyléteru, vytvorená zrazenina sa oddelí » filtráciou, trikrát sa premyje 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 120 mg (71 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky.

R_f = 0,16 (dichlórmetán : metylalkohol 95 : 5)

MS (FAB): m/z = 340 (M+H)⁺

Príklad 40 (5S)-3-(2-formyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetaminometyl-oxazolidín-2-ón

Cez roztok 2,50 g (6,35 mol) zlúčeniny z príkladu 28 v 125 ml dichlórmetánu a 12 ml metylalkoholu, ktorý je ochladený na -78 °C, sa až do zmodrania zavádza zmes ozónu a kyslíka. Potom sa po dobu 10 minút preplachuje dusíkom, aby sa prebytočný ozón odstránil, potom sa pridá 1,90 mg (26,50 mmol ) dimetylsulfidu. Potom sa reakčná zmes mieša po dobu 30 minút pri teplote -10 °C a po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti, vyskúša sa na neprítomnosť ozonidov a vo vákuu sa zahusti. Získaný zvyšok sa vloží do 50 ml dichlórmetánu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla a rozotrení zvyšku s 25 ml dietyléteru sa získa 1,70 g (79 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštálov.

Príklad 41 (5S)-3-(2-hydroxymetyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidin-2-ón

S

O

Miešaný, na teplotu 0 ’C ochladený roztok 82 mg (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu 40 v 3 ml metylalkoholu sa zmieša s 10 mg (0,26 mmol) nátriumbórhydridu a mieša sa po dobu 4 hodín pri teplote 0 C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čisti chromatografiou na 2 kg silikagélu (dichlórmetán : metanol). Získa sa takto 51 mg (61 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 180 - 182°C

R_f = 0,20 (dichlórmetán : metylalkohol 9:1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 322 (M+H)⁺, 339 (M+NH₄)^{+ 1}H-NMR (250 MHz,D₆-DMSO): δ = 1,86 (s, 3H, COCH₃); 3,45 (m,2H,

CH₂N); 3,83 (dd, J = 8,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (dd, J =10,

Hz, 1H, H-4 cis); 4,76 (m, 1H, H-5); 4,85 (d, J = 5 Hz,2H,

CH₂OH); 6,25 (bt, 1H, CH₂OH); 7,76 (dd, J = 1,10 Hz,1H,

Benzotiazol H-5); 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,20 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzotiazol H-7); 8,25 (m, 1H, NHCO).

Príklad 42 (5S)-3-(2-metyltio-3-metyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón jodid

O

Miešaný roztok 1,35 g (4,00 mmol) zlúčeniny z príkladu 24 v 6 ml bezvodého DMF sa zmieša so 2,6 ml (40,00 mmol) metyljodidu a zahrieva sa po dobu 23 hodín na teplotu 70 C.

Potom sa reakčná zmes ochladí, pridá sa 80 ml dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou. Po rozmiešaní v 50 ml etylalkoholu, nové filtrácie a vysušenie produktu za vysokého vákua nad sicapentom sa získa 1,17 g (61 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 149 C (rozklad).

V názve uvedená zlúčenina sa vyššie popísaným spôsobom získa zo zlúčeniny z príkladu 27 v 79 % výťažku.

MS (FAB) m/z: 352 (katión M⁺).

¹H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ = 8,60 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzotiazol (H-7); 8,28 (m, 1H, NHCO); 8,20 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzotiazol H-4); 8,02 (dd, J = 1,10 Hz, 1H, Benzotiazol H-5); 4,82 (m, 1H, H-5); 4,20 (dd, J = 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,10 (s, 3H, NCH₃); 3, 85 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,12 (s, 3H, SCH₃); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

Príklad 43 (5S)-3-[2-(4'-chlórstyryl)-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)]-5-metánsulfonyloxy-metyloxazolidín-2-ón

Pod argónovou atmosférou sa k suspenzii 24,2 g (63 mmol) zlúčeniny z príkladu XXII v 500 ml absolútneho tetrahydrofuránu pridá 17,4 ml (125 mmol) trietylamínu a ochladí sa na teplotu 0 ’C.

Potom sa pomaly pridáva 6,1 ml (78 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa nechá miešať po dobu jednej hodiny pri teplote O C.

100

Ďalej sa nechá cez noc zahriať na teplotu miestnosti a vsádzka sa vleje do 4 litrov ľadovej vody. Krátko sa pomieša a vypadnutá zrazenina sa odsaje. Premýva sa vodou, až premývacia voda reaguje neutrálne. Produkt sa vysuší za vysokého vákua. Získa sa takto 28 g (96 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.

Teplota topenia: 231 C

R_f = 0,23 (toluén : etylacetát 1:2)

MS (FAB) m/z = 465 (M+H)⁺ ^H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ =8,25 (d, J =1,5, Benzotiazol

H-7); 8,00 (d, J = 9,5, 1H, Benzotiazol H-4); 7,80 (m, 3H,

Benzotiazol H-5, Fenyl H-3,5); 7,64 (s, 2H, Vinyl); 7,50 (d,

J = 9, 2H, Fenyl H-2,6); 5,06 (m, 1H, H-5); 4,53 (m, 2H, CH₂OMs); 4,30 (dd, J = 9, 5, 1H, H-4); 3,94 (dd, J = 9,5, J = 6, 1H, H-4); 3,33 (s, 3H, OSO₂CH₃).

Analogicky ako je popísané v príklade 9 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 6.

Tabuľka 6

Pr.	D	Výťažok (%)	1.1. (°C)	Rf	MS
44		92	209 u. Zers.	0,80 I (195:5)	412a)

a) = MS (DCI, NH₃) m/z = (M + H)⁺

101

Príklad 45 (5S)-3-[2-(4'-chlórstyryl)-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)]-5-aminometyl-oxazolidín-2-ón hydrochlorid

K miešanej suspenzii 23 g (56 mmol) zlúčeniny z príkladu 44 v 200 ml dimetoxyetánu sa pri teplote 50 °C prikvapká pomaly za vývinu plynu 11,5 ml (67 mmol) trietylfosfitu.

Po ukončení vývinu plynu sa reakčná zmes zahrieva po dobu jednej hodiny na teplotu 90 “C, potom sa pridá 23 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa miešať po dobu 36 hodín pri teplote 90 ”C. Ďalej sa chladí na teplotu miestnosti, zmieša sa so 200 ml dietyléteru, nechá sa miešať ešte po dobu 15 minút a odsaje sa. Produkt sa premyje dietyléterom a vysuší sa najprv za vysokého vákua a potom v horúcovzdušnej sušiarni pri teplote 70 “C.

Získa sa takto 23,0 g (98 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.

Teplota topenia: > 255 °C

R_f = 0,12 (CH₂C1₂ : MeOH : NH₃(_agj = 100 : 5 : 2) ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ = 8,57 (s breit, 3H, -NH₃); 8,24 (d,

J = 1,5, 1H, H-7); 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-4); 7,80 (m, 3H,

Benzotiazol H-5, Fenyl H-3,5); 7,65 (s, 2H, Vinyl); 7,50 (d,

J = 9,2 H, Fenyl H-2,6); 5,05 (m, 1H, H-5); 4,30 (dd, J = 9,5, J = 9,5, 1H, H-4); 4,02 (dd, J = 9,5, J = 6, 1H, H-4); 3,29 (m, 2H, CH₂-NH₂)

MS (EI) m/z = 385 (M⁺)

102

Príklad 46 (5S)-3-[2-(4'-chlórstyryl)-benzo[4,5-d]-6-yl)]-5-acetaminometyloxazolidin-2-ón

K suspenzii 23 g (55 mmol) zlúčeniny z príkladu 45 v 500 ml absolútneho THF miešanej od argónom sa pridá 23,7 ml (136 mmol) diizopropylbutylamínu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 5,8 ml (80 mmol) acetylchloridu a mieša sa po dobu 30 minút pri teplote 0 ’C.

• Reakčná zmes sa nechá prejsť na teplotu miestnosti a vleje sa do 4,5 1 vody. Po 15 minútach miešania sa produkt odsaje • a premyje vodou. Pevná látka sa ešte rozmieša s vodou a opäť sa odsaje. Potom sa produkt usuší v horúcovzdušnej sušiarni pri teplote 80 ’C. Získa sa takto 21,1 g (90 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme béžových kryštálov.

Teplota topenia: 253 ’C (rozklad)

R_f = 0,22 (CH₂C1₂ : MeOH : NH_3(agj = 100 : 5 : 2)

MS (EI) m/z = 427 (M⁺) [a]_D = (DMSO) = -29,3 ° (C=l) ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 8,28 (tr, J = 5,5 1H, NH); 8,20 (d, J = 1,5, 1H, H-7); 7,99 (d, J = 9,5 1H, H-4); 7,80 (m, 3H, Benzotiazol H-5, Fenyl H-3,5); 7,62 (s, 2H, Vinyl); 7,50 (d,

J = 9,2 H, Fenyl H-2,6); 4,78 (m, 1H, H-5); 4,22 (dd, J = 9,5, J = 9,5, 1H, H-4); 3,85 (dd, J = 9,5, J = 6,5, 1H, H-4); 3,46 (dd, J = 5,5, J = 5,5, 2H, CH₂-NH); 1,85 (s, 3H, COCH₃;.

103

Príklad 47 ( 5S )-3-[ 2-( 3 ' -butenyl)-benzo[4,5-d]-5-yl) ]-5-acetaminometyl-oxazolidín-2-ón

Roztok 20 mg v 1 ml absolútneho (0,065

THF zlúčeniny z príkladu 30 sa rozpustí ochladí sa na mmol) pod argónovou atmosférou a teplotu -76 °C. Potom sa pridá 83 M roztoku LDA (0,195 mmol) teplote -76 °C. Potom sa miešať nechá pri allylbromidu a nechá -76 °C. Ďalej sa zmieša

C.

miestnosti, etylesterom horečnatého

0,235 ml a mieša sa po sa pridá 5,6 po dobu jednej reakčná zmes čerstvo pripraveného 0, dobu jednej hodiny μΐ (0,065 hodiny pri zahriať na sa s 10 ml vody, extrahuje sa vysuší sa pomocou bezvodého síranu čistení na silikagéle (etylacetát %) v názve uvedenej kyseliny zahustí sa. Po

4) sa získa octovej, : MeOH 100 zlúčeniny.

Rf = 0,20 (etylacetát : MeOH 100 : 4) MS (EI) m/z = 345 (M)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) 2H, Benzotiazol, H-4,7);

(m, 1H, -CH=CH₂); 4,98

4,62 (m, 1H, H-5); 4,09 (dd, J = 9,5, J =6

CH₂-NH); 3,06 (tr, J = 7,5, 2H,

CH₂-CH=CH₂); 1,70 (s, 3H, COCH₃).

12,4 mg (55

7,55 (m, (dd, , 1H, H-4);

8,15 (tr, J (dd, J = 1H,

J =

9,5, ch=ch₂), 9,5, J =

3,30 (dd, mmol) teplote teplotu trikrát

NH); 7,9 (m, 1H, H-6); 5, 1H, CH=CH₂);

3,70 = 6, 2H, 2H,

6, 1H,

J = 2,

4,89 (m,

9,5, 1H, H-4);

J = 6, J —2^CH2^CH=CH2)^{; 2}'⁴⁵ <^m'

104

Príklad 48 (5S)-3- [2-(etoxykarbonylmetyltio)-benzoxazol-6-yl]-5-acetaminometyloxazolidín-2-ón

290 mg (1,1 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXVI a 193 mg (1,2 mmol) O-etylditiokarbonátu draselného v 6 ml etylalkoholu sa mieša po dobu 8 hodín pri teplote 70 “C. Rozpúšťadlo sa potom odparí, získaný zvyšok sa suspenduje v 20 ml metylalkoholu a zmieša sa s 265 mg (1,6 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej. Po jednej hodine pri teplote 0 °C sa pridá 40 ml vody, vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odtiahne, získaný zvyšok sa prekryštalizuje z metylalkoholu. Výťažok: 155 mg (36 %) R_f = 0,67 (VII, 1 : 1) teplota topenia: 146 - 147°C [a]_D = -19,05 (c = 0,5, DMSO)

MS (FAB): m/z = 394 (M⁺+ H) ¹H-NMR (250 MHz, Dg-DMSO): 1,20 (t, 3H, CH₃); 1,80 (s, 3H,

NHCOCH₃); 3,35-3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,80 (dd, 1H, H-4), 4,10-4,25 (m, 3H, CO₂CH₂, H-4); 4,70-4,85 (m, 1H, H-5); 7,48 (dd, 1H,

Benzoxazol H-5); 7,60 (d, 1H, Benzoxazol H-4); 7,90 (d, 1H,

Benzoxazol H-7); 8,23 (bs, 1H, NH).

105

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 7, sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade 48.

106

Tabuľka 7 o

í

D-N O

U

NH

Pr.	D	(%)	t. t. [°C]	Rf/Rozp. pomer	[α]έ° (DMSO)	MS(FA B) m/z (M+H)+
49	“-’ΧΧΤ	92	205-206	0,65 VII (1:1)	-21,9 (c = 1,0)	321a)
50	c“'-s-<XX	83	163-165	0,62 VII (1:1)	-	321a)
51		40	181-182	0,59 VII (1:1)	-19,0 (c = 1,0)	347a)
52		47	145-147	0,60 VII (1:1)	-19,0 (c-1,0)	347a)
53		60	169-170	0,65 VII (1:1)	-15,9 (c = 0,5)	397a)
54	^•-OOk	30	150-151	0,77 VII (1:1)	-	397a)
55	'Λ-“ΥΧΓ	56	158-159	0,73 VII (1:1)	-15,1 (c = 0,5)	476
56		30	147-148	0,65 VII (1:1)	-	476

+

107

Príklad 57 (5S)-3-(benzoxazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón

Zmes 500 mg (1,88 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXVI 50 μΐ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 13 ml trietylortoformiátu sa mieša po domu dvoch dní pri teplote miestnosti. Prebytočný ortoester sa vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie.

Výťažok: 363 mg (70 %) R_f = 0,18 (VII, 5 : 1) teplota topenia: 186,5 C [a]_D = 26,7 (c = 1,0, DMSO) MS (EI): m/z, 272 ¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4); 4,23 (dd, J =

10, 10 Hz, 1H, H-4); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,55 (dd, 1H, Benzoxazol

H-5); 7,80 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzoxazol H-4); 7,95 (d, J = 1,5

Hz, 1H, Benzoxazol H-7); 8,25 (bt, J = 1,5 Hz, NH); 8,70 (s, 1H, Benzoxazol H-2).

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuíke 8, sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade 57.

108

Tabuľka 8

Pr.		V/fežck (%)	Rf	1.1. (°C()	aD	Ms (EI) m/z (M*)
58		-NH CH, Y 0 ....	50	0,47 VII (1:1)	170	-26,7 (c = 1,0)	275

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 9 sa vyrobia pomocou ďalej uvedených metód.

Tabuľka 9

NH —CO-CH₃

| Pr. i t	R2	Metóda	V/ťäžck (%)	Fp. °C	v . Rozp. pomer	MS m/z (M+H)+
59	o /—x /“λ h3c'O^Vn^nx	D	85	>250	0,5 (I) 10:1	482
60	CF3 tYO-	1)	26,4	225	0,35 (I) 10:1	520
61	cf3—^~~y~ / \—	D	85	>250	0,35 (I) 10:1	520
62	0 S a)	D	61,8	219	0,39 (1) 10:1	503
63		2)	55,2	147	0,35 (I) 10:1	434 M+n

109

Pr.	R2	Matŕda	yýtxižck (%)	°C 1.1.	Rf/ . Rozp.	MS m/z (M+H)+
64	HN^ V M	2)	96	amorph	0,12 (I) 10:1	390
65	η^°ΥΊ NH_	D	95,8	168	0,45 (I) 10:1	441
66		1)	35,6	203	0,54 (I) 10:1	465
67	o 1	1)	85,9	214	0,39 (I) 10:1	418
68	CH3 Ň—N® 1 V=7 ch3	1)	48,1	221 Zers.		412 7)
69	Cv	1)	90	>250	0,53 (I) 10:1	385
70	HV\ / N H	1)	47	183	0,14, I (9:1)	351
71	H	1)	42	182	0,20, 1 (9:1)	365
72	ΗΟ^\-/°\/ζΖΧ'Ν/' H	1)	53	73	0,40, I (9:1)	395
73	i	1)	68	149	0,37, III (4:1)	406
74	CH3^__/ n OH H	1)	59	93	0,19, I (9:1)	365

110

Pr.	R2	Metóda	Výťažok (%)	°C 1.1.	Rf Rozp. pomer	MS m/z (M+H)+
75	CH- qu 3\ /ΟΓ13 HO X A' H	D	43		0,12,1 (9:1)	379
76	p 0 1	1)	85,7	223-224	0,46	453
77	<Xro	D	28	206-207	0.4	510
78	/ \ N — \___/	1)	83,8	181-182	0,11	489
79	ťlz-x N^N n — v y	1)	80,7	>250	0,36	454
80	02N ~-^~y--/ /N —	1)	30,5	>250	0,44	497
81		3)	30	165-167	0,46	362
82	N CH'	1)	42	183	0,2/1 (10:1)	447
83	(X>-	D	47	188	0,45/1 (10:1)	432
84	HO--\l~	1)	65	211	0,2/1 (10:1)	391
85	O^B-	1)	19	131	0,05/1 (10:1)	432
86	<XV-	1)	31	227	0,35/1 (10:1)	441

111

Pr.	R2	Metoda	Výťážak (%)	°C t.t.	Rr Rozp.	MS m/z (M+H)+
87	Co-	1)	52	214	0,2/1 (10:1)	398
88	CH3\ .N N — ch3^ i ch3	D	43	114	0,2/1 (10:1)	406
89	ch 3 o /—\ cHrq Y \_/ ch3 0	D	38	208	0,45/1 (10:1)	476
90	x HCI Hl·/ \ —	4)	99	201		376 •
91	o=Cn-	5)	90	-	0,49/1 (10:1)	389
92	L, A___N— XHCI N	6)	99
93	H CH, N--- O^N-CHo 1 H	1)	43	207 u.Zersetzung

112

Vysvetlivky k tabuľke 9:

1) 1 mmol sulfónu 37 sa zahrieva s 10 mmoll nukleofilu v 4 ml acetonitrilu po dobu 2 dní k varu pod spätným chladičom. Spracovanie ako v pr. 34 alebo 35.

2) 1 mmol sulfónu 37 sa zahrieva s 35 mmol nukleofilu v 4 ml acetonitrilu po dobu 2 dní k varu pod spätným chladičom. Spracovanie ako v pr. 34 alebo 35.

3) 1,05 mmol KH sa zmieša s 1,05 mmol nukleofilu v 4 ml DMF a potom sa pri teplote O “C zmieša s 1 mmol sulfónu 37. Nechá sa prejsť na teplotu miestnosti a mieša sa jednu hodinu. Zmieša sa s dietyléterom a odsaje sa.

4) Reakcia z príkladu 89 s 6N HCl/dioxán

5) Reakcia z príkladu 83 s 4N HC/dioxán

6) Reakcia z príkladu 87 s HCl/dietyléter

7) M⁺ katiónu, protiión CH₃SO₂“.

PATENTOVÁ TECHNICKÁ A ZNÁMKOVÁ KANCELÁRIA

Bezák - Hôrmannová - TomeS Staré Grunty 52, 842 44 Bratislava

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzoxazolyloxazolidinóny všeobecného vzorca I a benzotíazolyloxazolidinóny v ktorom

   A znamená atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -S(0)_a, pričom a znamená číslo 0 alebo 2,

   Ί 3

   R znamená azidoskupinu alebo skupinu vzorca -O-SO₂R alebo -NR⁴R⁵, pričom

   R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou

   114 s až 4 atómami uhlíka a

   R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, alebo

   R⁴ alebo R⁵ znamená skupinu vzorca -CO-R^, pričom

   R⁶ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka,

   G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú, alkoxykarbonylovú, alkyltio alebo acylovú skupinu so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú s až 6 atómami uhlíka, ktorá alkylovú skupinu sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR⁷R⁸, pričom

   R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až

   4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíka tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne d'alším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej

   115 dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na ďalšom atóme dusíka priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka, a/alebo pripadne znamená skupinu vzorca -NR⁷'R⁸', pričom

   R^7, a R⁸'sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo prípadne znamenajú alkenylfenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenyle, fenylovú skupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samé sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR⁹R¹⁰, -NR¹¹R¹², NR¹³-SO2-R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2- alebo R¹⁷-S(O)_b, pričom b znamená číslo 0, 1 alebo 2,

   R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

   R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi

   116 rovnaké alebo rôzne,

   R¹⁴ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo

   rôzne substituované karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 atómami uhlíka, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 5 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR¹⁸R¹⁹, pričom

   R¹⁸ a R¹⁹ majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a znamená atóm vodíka, karboxyskupinu, priamu alkoxykarbonylovú skupinu s formylovú skupinu, alebo rozvetvenú až 6 atómami uhlíka, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinou so vždy až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná halogénom, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, halogénom, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou

   117 alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca -NR²⁰R²¹, -OR²² alebo -S(O)_C ²³, pričom

   R²⁰ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 6 atómami uhlíka, päťčlenným až šesťčlenným aromatickým heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, alebo fenylovú skupinu, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, halogénom, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo je alkyl prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR²⁴R²⁵ alebo vzorca

   118 pričom

   R²⁴ , a R²⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo

   9 A

   R znamena zvyšok vzorca

   O.

   ^XC — R²⁶

   R²⁷--CH — pričom

   R²⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka alebo

   -NR²⁸R²⁹, pričom zvyšok vzorca

   R²⁸ a R²⁹ znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a

   R²⁷ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná indolylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, imidazolylovou aminoskupinou, skupinou, metyltioskupinou, fenylovou skupinou, prípadne substituovanou hydroxyskupinou, alebo zvyškom vzorca -CONH₂, -COOH alebo NH=C- , nh₂

   119 alebo

   R²⁰ znamená zvyšok vzorca pričom d znamená celé číslo 0 až 6 a

   T znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH₂ alebo -NR³⁰ , pričom alkylovú skupinu s je prípadne až 6 atómami substituovaná

   R³⁰ znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú uhlíka, ktorá hydroxyskupinou,

   R²¹

   9Π pre R a je s nim rovnaká alebo

   R²² má význam uvedený vyššie rôzna, alebo znamená atóm vodíka, znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až atómami uhlíka, ktorá je prípadne alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 alebo šesťčlenným aromatickým, prípadne benzokondenzovaným heterocyklom s substituovaný nitroskupinou, kyanoskupinou,

   8 substituovaná priamou alebo hydroxy- alebo so vždy až 6 atómami až 6 atómami uhlíka až 3 atómami uhlíka, ktorý sám môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne trifluórmetylovou skupinou, halogénom, hydroxyskupinou alebo priamou alebo

   120 rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 atómami uhlíka alebo

   R²² znamená zvyšok vzorca

   I v ktorom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rôzny a

   W má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo

   R²² znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, c znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

   R²³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 16 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným aromatickým heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík,

   121 a pričom vyššie uvedené cyklény sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, halogénom, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 atómami uhlíka, alebo

   R² znamená morfolinylovú skupinu alebo zvyšok vzorca

   O

   R³⁶R³⁷NS- alebo II 0

   122 pričom

   R³¹ a R³² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

   R³³ a R³⁴ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0, alebo

   R³³ a R³⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR^4XR⁴², pričom

   R⁴¹ a R⁴² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f znamená číslo 0 alebo 1, g znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,

   R³⁵ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlenný až šesťčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, pričom všetky kruhové systémy môžu byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, halogénom, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 atómami uhlíka, alebo

   R³⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6

   123 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca

   -N⁴³R⁴⁴ alebo -CO-R⁴⁵, pričom

   R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a

   R⁴⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 atómami uhlíka,

   R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

   R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R³⁰ a sú s ním rovnaké alebo rôzne a

   I znamená číslo 1 alebo 2, a ich soli.
2. 2. Benzoxazolyloxazolidinóny a benzotiazolyloxazolidinóny všeobecného podlá nároku 1 všeobecného vzorca I

   124 v ktorom

   A znamená atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -S(0)_a, pričom a znamená číslo 0 alebo 2,

   R¹ znamená azidoskupinu alebo skupinu vzorca -O-SO₂R³ alebo -NR⁴R⁵, pričom

   R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami, fenylovú skupinu, alebo tolylovú skupinu

   R⁴ a R⁵ sú rovnaké, alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 atómami uhlíka, terc, butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo

   R⁴ alebo R⁵ znamená skupinu vzorca -CO-R⁶, pričom

   R⁶ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka,

   G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú, alkoxykarbonylovú, alkyltio alebo acylovú

   125 skupinu so vždy až 3 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca -NR⁷R⁸, pričom

   R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíka tvoria morfolinylový kruh, pyrrolidinylový kruh, piperazinylový kruh alebo /Siperidylový kruh, ktoré sú prípadne substituované tiež /cez volnú N-funkciu metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo acetylovou skupinou, a/alebo

   B pripadne znamená skupinu vzorca -NR⁷'R⁸', pričom

   R⁷' a R^8,sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo prípadne znamenajú alkenylfenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré samé sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR⁹R¹⁰, -NR^1;LR¹², -NR¹³-SO2-R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2- alebo R¹⁷-S(O)_b, pričom

   126 b znamená číslo 0, 1 alebo 2,

   R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

   R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

   R¹⁴ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 ktorá sama môže byť. substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo s až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca trifluórijptylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou/ alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, £

   alkyl^io alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka ale/ô priamou alebo atómami uhlíka, hydroxyskupinou, acylovou skupinou

   -NR¹⁸R¹⁹ pričom R¹⁸ a R¹⁹ majú význam uvedený vyššie pre R⁷ a R⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

   R² znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo

   - 127 fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca -NR²⁰R²¹, -OR²² alebo -S(O)_C ²³, pričom

   R²⁰ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú rozvetvenú acylovú skupinu s až priamu alebo rozvetvenú uhlíka, ktorá môže hydroxyskupinou, priamou alebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou atómami uhlíka, pyridylovou skupinou, cyklopentylovú skupinu, skupinu,

   4 atómami alkylovú byť alebo rozvetvenou . skupinu s prípadne priamu alebo uhlíka alebo až 6 atómami substituovaná alkoxyskupinou so vždy až 5 pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 atómami uhlíka, alebo je alkyl prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR²⁴R²⁵ alebo vzorca pričom

   128

   R²⁴ a R²⁵sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo

   R²⁰ znamená zvyšok vzorca pričom

   R²⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca -NR²⁸R²⁹, pričom

   R²⁸ a R²⁹ rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a

   R²⁷ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo

   R²⁰ znamená zvyšok vzorca

   T N-(CH,)d\_/ pričom d znamená celé číslo 0 až 3 a

   129

   T znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH₂ alebo -NR³⁰ , pričom

   R³⁰ znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

   R²·*· má význam uvedený vyššie pre R²⁰ a je s ním rovnaká alebo rôzna, alebo znamená atóm vodíka,

   R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až

   6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxy- alebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 5 atómami uhlíka., cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou alebo chinolylovou skupinou, ktoré samé môžu byť substituované nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo

   R²² znamená zvyšok vzorca v ktorom

   130 e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rôzny a

   W má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo

   R²² znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, c znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

   R²³ znamená priamu alebo alkenylovú skupinu s až prípadne substituované rozvetvenú alkylovú alebo 14 atómami uhlíka, ktoré sú priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyrrylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou alebo pyrazinylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, a pričom vyššie uvedené cyklény sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo znamená morfolinylovú skupinu alebo zvyšok vzorca

   131

   R³²R³¹N

   O

   R³⁶R³⁷NS- alebo II O pričom

   R³¹ a R³² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

   R³³ a R³⁴ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0, alebo

   R³³ a R³⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR^4XR⁴², pričom

   R⁴¹ a R⁴² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f znamená číslo 0 alebo 1, g znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,

   R³⁵ znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu,

   132 pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo chinolylovú skupinu, pričom všetky kruhové systémy môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou, atómom fluóru, trifluórmetylovou skupinou hydroxyskupinou, fenylovou chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka, alebo acylovou alebo

   R³⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca

   -N⁴³R⁴⁴ alebo -CO-R⁴⁵, pričom

   R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a

   R⁴⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 atómami uhlíka,

   R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

   R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R³⁰ a sú s ním rovnaké alebo rôzne a

   I znamená číslo 1 alebo 2, a ich soli.

   133
3. 3. Benzoxazolyloxazolidinóny a benzotiazolyloxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I

   A znamená atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -S(0)_a, pričom a znamená číslo 0 alebo 2,

   R¹ znamená azidoskupinu alebo skupinu vzorca -O-SO₂R³ alebo -NR⁴R⁵, pričom

   R³ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu a

   R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, alebo

   R⁴ alebo R⁵ znamená skupinu vzorca -CO-R⁶, pričom

   R⁶ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka,

   G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka

   134 a/alebo prípadne znamená skupinu vzorca -NR⁷'R⁸', pričom

   R⁷' a R⁸' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   R² znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, karboxyskupinu, ‘ priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až

   3 atómami uhlíka, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť x substituovaná atómom chlóru * alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alkyltio alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca -NR²⁰R²¹, -OR²² alebo -S(O)_C ²³, pričom

   135

   R²⁰ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou so vždy až 3 atómami uhlíka, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo je alkyl prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR²⁴R²^ alebo vzorca pričom

   R²⁴ a R²sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   R²⁰ znamená zvyšok vzorca pričom

   136

   R²⁶ znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo zvyšok vzorca -NR²⁸R²⁹, pričom

   R²⁸ a R²⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a

   R znamena atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamena zvyšok vzorca pričom d znamená celé číslo 0 až 2 a

   T znamená atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH₂ alebo -NR³⁰ , pričom

   R³⁰ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

   R²¹ má význam uvedený vyššie pre R²⁰ a je s ním rovnaká alebo rôzna, alebo znamená atóm vodíka,

   R²² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo hydroxy- alebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou so

   137 vždy až 4 atómami uhlíka, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou alebo pyrimidylovou skupinou, ktoré samé môžu byť. substituované nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka alebo

   9 9

   R znamena zvyšok vzorca v ktorom e má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rôzny a

   W má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo

   R²² znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, c znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

   R²³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 13 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, tienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou

   138 skupinou alebo pyrimidylovou skupinou alebo znamená fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu a pričom vyššie uvedené cyklény sú prípadne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 atómami uhlíka alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka, alebo

   R² znamená morfolinylovú skupinu alebo zvyšok vzorca pričom

   139

   R³·! a R³² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

   R³³ a R³⁴ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0, alebo

   R³³ a R³⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, ktorá substituovaná skupinou vzorca pričom

   R⁴¹ a R⁴² majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f znamená číslo 0 alebo 1, g znamená číslo 0, 1, 2, alebo 3,

   R³⁵ znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, pričom všetky kruhové systémy môžu byt substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 atómami uhlíka, alebo

   140

   R³⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 atómami uhlíka alebo zvyšok vzorca

   -NR⁴³R⁴⁴ -co-r⁴⁵, pričom

   R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R²⁴ a R²⁵ a

   R⁴⁵ znamená morfolinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka,

   R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

   R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú * * vyššie uvedený vyznám pre R a sú s ním rovnaké alebo rôzne a

   I znamená číslo 1 alebo 2, a ich soli.

   141
4. 4. Benzoxazolyloxazolidinóny a benzotiazolyloxazolidinóny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

   G, L a M znamená atóm vodíka a oxazolidinónový zvyšok je naviazaný v polohe 5 na fenylovom kruhu.
5. 5. Spôsob výroby benzoxazolyloxazolidinónov a benzotiazolyloxazolidónov všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa (A) najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, reakciou chloridu kyseliny alkylsulfónovej s 1 až 4 atómami uhlíka alebo kyseliny fenylsulfónovej v .inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca la

   142 oso₂r³ (la) * 7 v ktorom majú A, G, L, M, R⁶ a R^J vyššie uvedený význam, potom sa reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách pripravia azidy všeobecného vzorca Ib *

   (Ib) v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, v d’alšom kroku sa prevedú reakciou s alebo Ph₃P, výhodne (CH₃O)₃P v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami na aminy všeobecného vzorca Ic

   A

   M

   143 v ktorom majú A, G, L, M a R² vyššie uvedený význam, a reakciou s acetanhydridom, acetylchloridom alebo inými acylačnými činidlami všeobecného vzorca III

   Y - CO - R⁶ (III) v ktorom má R⁶ vyššie uvedený význam a

   Y znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, alebo zvyšok -OCOR⁶, v inertných rozpúšťadlách sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca

   Id

   Q £ v ktorom majú A, G, L, M a R a R^D vyššie uvedený význam, a v prípade S-oxidov, ak sa vychádza zo zodpovedajúcich s-alkylzlúčenín, sa oxidujú kyselinou nr-chlórperbenzoovou (B) a v prípade substitučných reakcií, ak sa vychádza zo sulfonylových zlúčenín, sa za substitúcie zavádzajú nukleofily (C) , a prípadne sa vykonáva alkylhalogenácia obvyklými metódami (D)

   144 a prípadne ak sa vychádza zo zlúčenín, kde R² = 2-fenylvinyl, sa najprv oxiduje na zodpovedajúce formylderiváty a v druhom kroku sa známym spôsobom redukuje (E), a v prípade, že R⁴, R⁵, R⁷, R⁷' pl3 _r15 _n16 _p18 _r19 _R21 a/alebo R⁴⁴ neznamená atóm vodíka, p8 p81 p9 plO pH p!2

   Xx f Xx f Xx f Xx f XxXx f r25 p 31 r32 p 41 j^42j^43 sa prevedie prípadne alkylácia pomocou známych metód, a prípadne sa ďalšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny zavedú, prípadne derivatizujú pomocou známych metód, ako sú napríklad redox reakcie, substitučné reakcie a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie a odštiepenie ochranných skupín.
6. 6. Použitie benzoxazolyloxazolidinónov a benzotiazolyloxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, na výrobu liečiv.
7. 7. Liečivá, obsahujúce benzoxazolyloxazolidinóny a benzotiazolyloxazolidinóny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4.

   (patentová, TECHNICKÁ a známková kancelária

   Bezák - Hôrmannová Tomeí St.ré Grunty Ba. Mi