RO115262B1 - Heteroariloxazolidinone si compozitie farmaceutica, antibacteriana - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la heteroariloxazolidinone cu 6 membri, conținând azot ca heteroatom, utilizate ca medicamente antibacteriene, și la o compoziție farmaceutică care le conțin.

Sunt cunoscute N-ariloxazolidinone având acțiune antibacteriană, cum ar fi, de exemplu, derivați de aminometil oxooxazolidinil aroilbenzen ca 1-N-[3-[4-(2,4-difluorobenzoil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamidă (EP-A-0312000) sau derivați de aminometil oxooxazolidinil cicloalchilbenzen ca 1-N-[3-(2_l3-dihidro-1-oxo-1 H-inden-5-il]-2oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamidă (EP-A-0311090), precum și compoziții farmaceutice ale acestora.

Se cunosc, de asemenea, N-aril-N-acil-3-aminooxazolidin-2-one care prezintă activitate fungicidă ca atare sau sub formă de compoziții (RO 81676).

Invenția lărgește gama derivaților de oxazolidinone cu activit.ate antibacteriană cu noi compuși care prezintă formula generală I:

(I) în care R¹ reprezintă azido sau hidroxi sau reprezintă o grupare cu formula -OR², -O-SQ₂R³ sau -NIT’R⁵; în care R² reprezintă acil linear sau ramificat cu până la 8 atomi de carbon sau o grupă de protecție pentru hidroxi, R³ reprezintă o grupare alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau o grupare fenil, eventual substituit cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, R⁴ și R⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupare cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau o grupă de protecție pentru amino sau R⁴ sau R⁵ reprezintă o grupă cu formula -C0-R⁶, în care R⁶ reprezintă o grupare cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, alchil linear sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, fenil sau hidrogen, D reprezintă un radical heterociclic aromatic cu 6 membri, care conține cel puțin un atom de azot legat direct printr-un atom de carbon sau reprezintă un radical aromatic bi- sau triciclic care are cel puțin un ciclu ce conține azot, legat direct printr-un atom de carbon și are în fiecare caz 6 membri sau reprezintă p-carbolin-3-il sau reprezintă indolizinil legat direct printr-un ciclu cu 6 membri, în care radicalii ciclici sunt eventual substituiți în fiecare caz, de până la 3 ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, mercapto, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat cu până la 6 atomi de carbon, care poate fi substituit cu hidroxi, cu alcoxi linear sau ramificat sau acil cu până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, formil, alchil linear sau ramificat sau acil având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon, fenil sau cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, sau formează împreună cu atomul de azot un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri care, eventual,mai conține un heteroatom din seria constând din N, S și/sau O și poate la rândul lui să fie, eventual, substituit, la un atom de azot, cu fenil, pirimidil sau alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon și/sau radicalii ciclici sunt,eventual, substituiți cu o grupă cu formula -NR^7, R⁸·, în care R⁷· și R^8, sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau radicalii ciclici sunt eventual substituiți cu alchenilRO 115262 Bl (C₂ -C₈)-fenil, fenil sau cu un radical heterociclic saturat sau nesaturat cu 5 sau 6 membri, având până la 3 heteroatomi din seria constând din S, N și/sau O, care la rândul său este eventual substituit cu o grupă cu formula -CONR⁹R¹⁰, -NR¹¹R¹², -NR¹³S02 -R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-S02 - sau R¹⁷ -S(0)a -, R¹⁸ - N = CH- sau cu radicalul -CH(OH)SOgR²⁰, în care a este □, 1 sau 2, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ și R¹⁶ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, tolil sau fenil, R¹¹ și R¹² sunt identici sau diferiți și au semnificațiile de mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia, R¹⁴ și R¹⁷ sunt identici sau diferiți și au semnificația menționată mai sus pentru R³ și sunt identici sau diferiți de acesta, R¹⁸ reprezintă hidroxi, benziloxi sau un radical cu formula -NH-C0-NH2,

sau

în care R²¹ și R²² sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau 65 ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor substituiți cu fenil sau piridil, R²⁰ reprezintă hidrogen sau un ion de sodiu și/sau la rândul lor sunt eventual substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, mercapto, formil, trifluorometil, nitro, fenil, alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau cu alchil 70 linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care la rândul lor pot fi substituiți cu hidroxi, azido, alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula - NR²³R²⁴, R²⁵ - S -, R²⁶ -S0₂0 - sau R²⁷ -NH-CO-O- , 75 în care R²³ și R²⁴ au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia sau reprezintă un radical cu formula -P(0](0R²⁸)(0R²⁹) sau R³⁰ -S0₂în care R²⁸ și R²⁹ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau o grupare alchil 80 lineară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon și R³⁰ reprezintă metil, fenil sau tolil, R²⁵ reprezintă un radical cu formula:

R²⁶ reprezintă alchil linear sau ramificat cu până la 3 atomi de carbon; R²⁷ reprezintă 90 alcoxicarbonil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau carboxil și/sau radicalii ciclici sunt eventual substituiți cu un radical cu formula:

în care n este O, 1 sau 2 și sărurile și S-oxizii acestora.

RO 115262 Bl

Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică antibacteriană constituită din compus activ cu formula generală I, în concentrație de 0,1 ...99,5%în greutate, de preferință 0,5...95% în greutate, în asociere cu materiale de suport acceptabile farmaceutic, pentru profilaxia și chemoterapia infecțiilor locale și sistemice cauzate de bacterii și de microorganisme asemănătoare bacteriilor.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu activitate antibacteriană superioară.

Compușii conform invenției de față pot exista sub formă stereoizomeră care fie se comportă ca imagini simetrice (enantiomeri) sau nu se comportă ca imagini simetrice (diastereomeri). Invenția se referă atât la enantiomeri, cât și la diastereomeri și, mai ales, la amestecurile acestora. Formele racemice, cum ar fi diastereomerii, pot fi separați în constituenții uniformi din punct de vedere stereoizomeric.

Sărurile acceptabile din punct de vedere fiziologic ale heteroaril-oxazolidinonelor cu 6 membri pot fi sărurile substanțelor conform invenției, cu acizi minerali, acizi carboxilici sau cu acizi sulfonici. Sărurile preferate în mod special sunt, de exemplu, acelea cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid toluensulfonic, acid benzensulfonic, acid naftalindisulfonic, acid acetic, acid propionic, acid lactic, acid tartric, acid citric, acid fumărie, acid maleic sau acid benzoic.

Sărurile cu baze uzuale pot fi menționate ca săruri, cum ar fi, de exemplu, sărurile metalelor alcaline, de exemplu, sărurile de sodiu sau potasiu, sărurile de metale alcalino-pământoase, de exemplu sărurile de calciu sau magneziu sau sărurile de amoniu derivate din amoniac sau din amine organice, cum ar fi, de exemplu, dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, procaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina sau metilpiperidina.

Alchilf C₁ -CJhalogenurile, în special alchil[ C.j -C₄ Jiodurile, pot fi considerate în continuare ca săruri.

In cadrul invenției, un radical heterociclic sub forma substituentului D în cazul legării directe la scheletul de oxazolidinonă reprezintă în general, un radical aromatic heterociclic cu 6 membri care are cel puțin un atom de azot și este legat direct printrun atom de carbon sau reprezintă un radical aromatic bi- sau triciclic care are cel puțin un ciclu conținând azot, este legat direct printr-un atom de carbon și este în fiecare caz cu 6 membri sau reprezintă p-carbonil-3-il sau reprezintă indolizinil legat direct printr-un ciclu cu 6 membri. Se menționează de exemplu, cinolinil, pteridinil, fenantridinil, acridinil, fenantrolinil, chinazolinil, naftiridinil, ftalazinil, chinolil, izochinolil, 4H-chinolizinil, fenazinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, p-carbolin-3-il și indolizinil legat direct printr-un ciclu cu 6 membri.

Intr-un domeniu 'suplimentar de substituție, un radical heterociclic mai reprezintă și un inel saturat sau nesaturat, cu 5 până la 6 membri, care poate conține până la 3 atomi de oxigen, sulf și/sau azot ca heteroatomi. Se menționează ca inele preferate: tienil, furii, pirolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil sau piperazinil.

Aceștia mai includ inele heterociclice saturate cu 5 până la 6 membri care sunt legate prin azot și mai pot conține până la 2 atomi de oxigen, sulf și/sau azot ca heteroatomi cum ar fi, de exemplu, piperidil, morfolinil sau piperazinil sau pirolidinil. Se preferă mai ales piperidil și pirolidinil.

Grupa de protecție pentru hidroxi în contextul definiției menționate mai sus, în general, reprezintă o grupă de protecție din seria constând din: trimetilsilil, triizopropilsilil, terț-butildimetilsilil, benzii, benziloxicarbonil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil,

RO 115262 Bl terț-butiloxicarbonil, aliloxicarbonil, 4-metoxibenzil, 4-metoxibenziloxicarbonil, tetrahidropiranil, formil, acetil, tricloracetil, 2,2,2-tricloretoxicarbonil, metoxietoximetil, [2(trimetilsilil)-etoxi]metil, benzoil, 4-metilbenzoil, 4-nitrobenzoil, 4-fluorbenzoil, 4-clorbenzoil sau 4-metoxibenzoil. Se preferă acetil, terț-butildimetilsilil și tetrahidropiranil.

Grupele de protecție pentru amino, conform invenției de față, sunt grupele de protecție pentru amino utilizate în chimia peptidelor. Acestea includ, de preferință: benziloxicarbonil, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 4-metoxi-benziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, terț-butoxicarbonil, aliloxicarbonil, ftaloil, 2,2,2-tricloretoxicarbonil, fluorenil-9-metoxicarbonil, formil, acetil, 2-cloracetil, 2,2,2-trifluoroacetil, 2,2,2-tricloracetil, benzoil, 4-clorbenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil sau benziloximetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoxifenil sau trifenilmetil.

15G

155

Compușii preferați sunt cei cu formula generală I, în care:

R¹ reprezintă azido sau hidroxi sau reprezintă o grupă cu formula -OR², -0S0₂R³ sau -NR⁴R⁵, în care R² reprezintă acil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau benzii, R³ reprezintă alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon, fenil sau tolil, R⁴ sau R⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, terț-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil sau R⁴ sau R⁵ sunt o grupă cu formula -COR⁶, în care R⁶ reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, fenil sau hidrogen;

D reprezintă cinolinil, pteridinil, acridinil, chinazolinil, chinoxalinil, naftiridinil, ftalazinil, chinolil, izochinolil, piridil, pirazinil, pirimidinil sau piridazinil, în care radicalii ciclici sunt substituiți eventual în fiecare caz de până la 3 ori, într-un mod identic sau diferit cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, mercapto, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil linear sau ramificat, având în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, care pot fi eventual substituiți cu hidroxi, alcoxi sau acil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, formil, alchil linear sau ramificat sau acil, având în fiecare caz până la 3 atomi de carbon, fenil, ciclopropil, ciclopentil sau ciclohexil sau împreună cu atomul de azot formează un ciclu morfolinil, pirolidinil, piperazinil sau piperidil, care sunt, eventual, substituiți la atomul de azot cu fenil, pirimidil, metil, etil sau acetil și/sau radicalii ciclici sunt opțional substituiți cu o grupă cu formula -NR⁷ R⁸ , în care R⁷ și R⁸ au semnificațiile mai sus menționate ale lui R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau radicalii ciclici sunt substituiți opțional cu alchenil(C₂ -CJfenil, fenil, piridil sau tienil, care sunt substituiți la rândul lor, în mod opțional, cu o grupă cu formula -CO-NR⁹R¹⁰,

-NR¹³ -S02 -R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-S02 -, R¹⁷ -S(0)a -, R^1S -N=CH- sau cu radicalul -CH(OH)SO3R²⁰ în care a este un număr egal cu □, 1 sau 2, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ și R¹⁶ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, tolil sau fenil, R¹¹ și R¹² sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia, R¹⁴ și R¹⁷ sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R³ și sunt identici sau diferiți de acesta,

R¹⁸ reprezintă hidroxi, benziloxi sau un radical cu formula - NH-C0-NH₂,

- NH NH₂ sau -NH ^NR^R²²

S NH

160

165

170

175

180

185

190

195

RO 115262 Bl în care R²¹ și R²² sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor substituiți cu fenil sau piridil, R²⁰ reprezintă hidrogen sau un ion de sodiu, care sunt opțional substituiți până la de 2 ori în mod identic sau diferit, cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, mercapto, trifluorometil, formil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor substituiți cu hidroxi, azido, alcoxi linear sau ramificat, sau acil având până la 4 atomi de carbon, sau cu o grupă cu formula:

-NR²³ R²⁴, R²⁵ -S-, R^2B -S0₂0- sau R²⁷

-NH-CO-Oîn care R²³ și R²⁴ au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia sau un radical cu formula (P) (O) (OR²⁸) (OR²⁹) sau R³⁰ -S0₂ în care R²⁸ și R²⁹ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil sau etil, R³⁰ reprezintă metil, fenil sau tolil,

R²⁵ reprezintă un radical cu formula:

R²⁶ reprezintă metil, etil, propil sau izopropil,

R²⁷ reprezintă alcoxicarbonil linear sau ramificat având până la 5 atomi de carbon sau carboxil și/sau radicalii ciclici sunt substituiți eventual cu un radical cu formula:

în care n este □, 1 sau 2 și sărurile și S-oxizii acestora.

Compușii preferați în special sunt cei cu formula generală (I) în care:

R¹ reprezintă azido sau hidroxi sau reprezintă o grupă cu formula -OR², -0S0₂R³ sau -NR⁴R⁵, în care

R² reprezintă acil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon,

R³ reprezintă metil, etil, fenil sau tolil,

R⁴ și R⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă o grupare cu formula -C0-R⁶ în care R⁶ reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, hidrogen sau fenil,

D reprezintă cinolinil, chinoxalinil, naftiridinil, ftalazinil, chinolil, izochinolil, piridil, pirazinil, pirimidinil sau piridazinil, în care radicalii ciclici sunt substituiți eventual în fiecare caz de până la 2 ori, într-un mod identic sau diferit cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil linear sau ramificat, sau acil având în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, care pot, fi la rândul lor, eventual, substituiți cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt identici sau

RO 115262 Bl

250 diferiți și reprezintă hidrogen, formil, acetil, metil sau ciclopropil sau împreună cu atomul de azot formează un ciclu morfolinil, pirolidinil, piperazinil sau piperidil, care sunt eventual substituiți la atomul de azot la cele 3 funcțiuni libere cu metil, etil, fenil, pirimidil sau acetil și/sau radicalii ciclici sunt, opțional, substituiți cu o grupă cu formula -NR⁷ R⁸, în care R⁷ și RF au semnificațiile mai sus menționate ale lui R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau radicalii ciclici sunt substituiți opțional cu 2-fenilvinil, fenil, piridil sau tienil, care sunt substituiți la rândul lor, în mod opțional, cu o grupă cu formula -CO-NR⁹R¹⁰, -NR¹¹R¹², R¹⁸ -N=CH- sau cu radicalul -CH(0H)-S0₃R²° în care R⁹ și R¹⁰ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau metil,

R¹¹ și R¹² sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia,

R¹⁸ reprezintă hidroxi, benziloxi sau un radical cu formula - NH-C0-NH₂,

-NH NH₂ sau -NH_X^NR²¹R²² nh

255

260 în care R²¹ și R²² sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil sau etil și care pot fi la rândul lor substituiți cu fenil sau piridil, R²⁰ reprezintă hidrogen sau un ion de sodiu, și/sau sunt la rândul lor substituiți, opțional, până la de 2 ori în mod identic sau diferit, cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil sau acil linear sau ramificat, având în fiecare

265 caz până la 4 atomi de carbon care pot fi la rândul lor substituiți cu hidroxi, azido, alcoxi linear sau ramificat, sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula: -NR²³ R²⁴, R²⁵ -S-,

-NH-CO-O270 în care R²³ și R²⁴ au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia sau un radical cu formula (P) [0] (0CH₃)₂ sau R³⁰ -SC^ -, în care R³⁰ reprezintă metil, fenil sau tolil, R²⁵ reprezintă un radical cu formula:

275

CH₃

sau

C₆H₅

280

R²⁶ reprezintă metil, etil sau propil,

R²⁷ reprezintă alcoxicarbonil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon și/sau radicalii ciclici sunt substituiți eventual cu un radical cu formula:

285

în care n este O, 1 sau 2 și sărurile și N-oxizii acestora.

Compușii cu formula generală (I), conform invenției, se pot prepara prin următoarele procedee:

[A] compușii cu formula generală (II) sau (III):

290

RO 115262 Bl

D-N=C=O (II) sau D - CO - N₃ (III) în care D are semnificațiile de mai sus, sunt supuși reacției cu bromură de litiu/(C₄H_g)₃P(0) și epoxizii cu formula generală (IV):

O

E (IV) în care E reprezintă aciloxi C_n -C₆, în solvenți inerți, corespunzători, în prezența unei baze și în cazul în care R¹ = OH, funcția hidroxi este eliberată prin hidroliza de ester tipică sau printr-o transesterificare tipică sau [B] compușii cu formula generală (V):

D - NH -C0₂ - L (V) în care D are semnificațiile mai sus menționate și L reprezintă o grupă protectoare tipică, de preferință benzii, sunt supuși reacției în solvenți inerți și în prezența unei baze, de exemplu, litiualchil sau litiu- N-alchil- sau litiu- N-sililalchilamide, de preferință n-butillitiu, cu epoxizi cu formula generală (IV) sau [C] în cazul în care R¹ = OH, compușii cu formula generală (III) sunt în primul rând transformați, prin separarea azotului, în alcooli, în compușii cu formula generală (Va)

D-NH-CO₂ -T (Va) în care D are semnificațiile mai sus menționate și T reprezintă alchil C₂ -Οθ linear sau ramificat, de preferință, π-butil și, într-o a doua fază, acești compuși sunt supuși reacției așa cum se descrie la faza [A] în solvenți inerți și în prezența unei baze, de preferință, litiu N-alchil- sau litiu N-sililalchilamide sau n-butillitiu, cu epoxizi cu formula generală (IV) sau [D] compușii cu formula generală (VI):

(VI) în care D are semnificațiile mai sus menționate, sunt supuși reacției direct cu acizi sau carbonat de dietil sau compușii cu formula generală (VII):

D-NH-CHOH (VII) în care D are semnificațiile mai sus menționate, sunt în primul rând preparați prin reacția compușilor cu formula generală (VI) cu acizi cu formula generală (VII) și apoi ciclizați în prezența unui auxiliar în solvenți inerți sau [E] compuși cu formula generală (la)

OH (Ia)

RO 115262 Bl în care D are semnificațiile mai sus menționate, sunt în primul rând transformați, prin reacția cu cloruri de alchil C₃ -C₄ sau fenilsulfonil, în solvenți inerți și în prezența unei baze, în compușii corespunzători cu formula generală (Ib):

345

OSO₂R³ (Ib) în care □ și R³ au semnificațiile mai sus menționate și azidele cu formula generală (Ic)

350

355 (Ic)

360 în care D are semnificațiile mai sus menționate, sunt apoi preparați cu azidă de sodiu, în solvenți inerți, într-o fază următoare aceștia sunt transformați, prin reacția cu (alchil C-j -C₄ -O)₃ -P sau PPhg, de preferință (CHjO^P, în solvenți inerți și cu acizi, în aminele cu formula generală (Id):

365

O

(Id)

370 în care D are semnificațiile mai sus menționate, și prin reacția cu anhidrida acetică sau alt agent de acilare cu formula generală (VIII)

R³¹ -CO-R⁶ (VIII) în care R⁶ are semnificațiile mai sus menționate și R³¹ reprezintă un atom de halogen, de preferință clor sau reprezintă radicalul -0C0R⁶, în solvenți inerți, compușii cu

375 formula generală (le):

380 (Ie) în care D și R⁶ au semnificațiile sus-menționate sunt preparați sau [F] compușii cu formula generală (le) sunt transformați, prin halogenare, eventual în prezența unui catalizator din argint, în compușii cu formula (If):

385 (ID în care Y reprezintă halogen, de preferință brom sau iod și D și R⁶ au semnificațiile sus-menționate,

390

RO 115262 Bl [G] compușii cu formula generală (If] sunt supuși reacției cu compușii cu formula generală (IX):

D ’ - R³² (IX) în care D ’ reprezintă unul dintre radicalii hetrociclici monociclici substiuiți, citați la D, fenil sau alchenil (C₂ -CJfenil și R³² reprezintă un radical de acid boric -B(0H)2 sau reprezintă un radical organostaniu cu formula -SnR³³ R³⁴ R³⁵, în care R³³, R³⁴ și R³⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil C1 -C₄, în solvenți inerți și în prezența unui catalizator de paladiu și în cazul N-oxizilor este efectuată o oxidare și în cazul în care R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R⁴², R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ și R¹⁹ + H, se efectuează o alchilare prin metode cunoscute și dacă se dorește, în continuare substituenți sau grupe funcționale care deja au fost prezente sau introduse sau, respectiv, derivate prin metode convenționale, cum ar fi, de exemplu, reacții redox, reacții de substituire și/sau hidroliză sai încorporarea sau eliminarea grupărilor protectoare.

Procedeele de preparare pot fi ilustrate prin următoarele scheme de reacție:

(A]

UBr.

Bu₃P=O, NEtg

IA]

(CH₂)₂-CH₃

Xilen, reflux

(CH₂)₂-CH₃ o

OH

RO 115262 Bl

n-BuOH, reflux

-N₂

460

1. LiNțSiMeș^, THF

O ²

-70°C -> RT

465

3. NH₄CI

470

475

H⁺

-------------► p-TsOH/CHgOH

1. Carboni Idiimidazol / CHjCIg sau

2. (EtO)₂CO, reflux

480

485

490

RO 115262 Bl (EJ [FI

C1SO₂CH₃, NEt₃, CH₂CI₂

0-5°C (95%)

NaN₃, DMF, 70°C (95%) (MeO)₃P. 1,2-DME, 90°C

6N, HCI, 90°C (85%)

AcCI, THF

Et₃N, -5°C

Br chci₃

CH CN

Br arginti Ifluoracetat

nh-co-ch₃

RO 115262 Bl

545

550 (65%)

S(OH)₂,[Ph3P]₄Pd,THF, reflux

CHO

555 v

O

560

565

570

575

Solvenții corespunzători sunt, conform fazelor individuale ale procedeului, solvenți obișnuiți care nu se schimbă în condițiile reacției. Aceștia includ, de preferință, alcooli, cum ar fi metanolul, etanolul, propanolul sau izopropanolul sau eteri cum ar fi dietileterul, dioxanul, 1,2-dimetoxietanul, tetrahidrofuranul, glicoldimetil-eterul, terț-butilmetileterul sau cetone, cum ar fi acetona sau butanona, amide, cum ar fi dimetilformamida sau triamida acidului hexametilfosforic sau hidrocarburi, cum ar fi hexanul, benzenul, diclorbenzenul, xilenul sau toluenul sau dimetilsulfoxid, acetonitril, acetat de etil sau hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorură de metilen, cloroform sau tetraclorura de carbon sau piridina, picolina sau N-metilpiperidina. Amestecuri ale solvenților menționați pot fi, de asemenea, utilizate.

Bazele corespunzătoare sunt, conform fazelor individuale ale procedeului, bazele organice sau anorganice obișnuite. Acestea includ, de preferință, hidroxizi de metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu sau

580

585

590

RO 115262 Bl carbonați de metal alcalin, cum ar fi carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau alcoolați de metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, metanolatul de sodiu sau metanolatul de potasiu sau etanolatul de sodiu sau etanolatul de potasiu sau amine organice, cum ar fi, etildiizopropilamina, trietilamina, picolina, piridina sau N-metilpiperidina sau amide, astfel ca amida de sodiu sau diizopropilamida de litiu sau N-sililalchilamidele de litiu, cum ar fi, de exemplu, N-(b/s]trifenilsililamida de litiu sau alchilii de litiu, cum ar fi n-butillitiu.

Baza este utilizată într-o cantitate de 1 mol la 10 moli, de preferință, 1 mol la 3 moli per mol de compuși cu formula generală (II), (III), (IV) și (Va).

Toate reacțiile sunt, în general, efectuate sub presiune normală, mărită sau redusă (de exemplu, 0,5 la 5 bari). Reacțiile sunt, în general, efectuate sub presiune normală.

Procedeul [A] este, de preferință, realizat în xilen sau diclorobenzen, dacă este necesar, în prezența trietilaminei, sub reflux.

Transesterificarea catalizată cu bază este efectuată cu unul dintre alcoolii menționați, de preferință, metanol, într-un interval de temperaturi de la -10 la +40°C, de preferință, la temperatura camerei.

Bazele corespunzătoare sunt, în general, bicarbonatul de sodiu, metanolatul de sodiu, hidratul de hidrazină, carbonatul de potasiu sau carbonatul de cesiu. Carbonatul de cesiu este preferat.

Procedeul [B] este realizat în unul dintre eterii menționați mai sus cu compușii de alchil litiu sau N-sililamide de litiu, cum ar fi, de exemplu, ζτ-butillitiul, diizopropilamida de litiu sau bis-trimetilsililamida de litiu, de preferință, în tetrahidrofiran și bistrimetilsililamida de litiu sau n-butillitiul, într-un interval de temperaturi de la -100 la +20°C, de preferință, de la -75 la -40°C.

Pentru procedeul [C], alcoolii mai sus menționați sunt, de preferință, corespunzători pentru prima fază și tetrahidrofuranul este corespunzător în cazul ciclizării ulterioare.

Bazele corespunzătoare pentru ciclizare sunt, de preferință, compușii litiu Nalchilsilil sau /7-butillitiul, menționați mai sus, /7-butillitiul este, în special, preferat.

Prima fază a reacției este realizată la temperatura de fierbere a alcoolului corespunzător și ciclizarea este efectuată într-un interval de temperaturi de la -70°C la temperatura camerei.

Ciclizarea [D] este realizată în prezența unui auxiliar și/sau în prezența unui acid.

Acizii corespunzători sunt, în general, acizii anorganici, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric și acidul sulfuric sau acizii organici carboxilici având 1...6 atomi de carbon, care sunt substituiți opțional cu fluor, clor și/sau brom, cum ar fi, de exemplu, acidul acetic, acidul trifluoroacetic, acidul tricloroacetic sau acidul propionic sau acizii sulfonici având radicali alchil C., -C₄ sau radicali arii, cum ar fi, de exemplu, acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic sau acidul toluensulfonic. Acidul clorhidric este în special preferat.

Acidul este utilizat într-o cantitate de la 1 mol la 10 moli, de preferință 1 mol la 2 moli per mol de compuși cu formula generală (VI).

Auxiliarii corespunzători sunt reactivii obișnuiți, cum ar fi fosgenul, carbonildiimidazolul sau dietilcarbonatul sau cloroformiatul de triclorometil. Carbonildiimidazolul, dietilcarbonatul sau cloroformiatul de triclorometil sunt preferați.

Solvenții corespunzători sunt hidrocarburile halogenate mai sus menționate. Clorură de metilen este preferată.

RO 115262 Bl

Ciclizarea este, în general, efectuată într-un interval de temperaturi de la -20 la 100°C, de preferință, de la -20°C la temperatura camerei.

Acilarea [E] este, în general, realizată în unul din eterii mai sus menționați sau hidrocarburi halogenate, de preferință, tetrahidrofuran sau clorură de metilen, într-un interval de temperaturi de la -30 la +50°C, de preferință, de la -10°C la temperatura camerei.

Reacțiile de cuplare [G] cu compuși ai acidului boric și compuși de staniu arii sunt, la fel, realizate în unul dintre eterii sau hidrocarburile mai sus menționate, de preferință tetrahidrofuran sau toluen și în prezența unui complex de paladiu.

Complecșii de paladiu corespunzători sunt, de exemplu, Pd[P(CH_BH₅]₃]₄, [(C₆H₅)₃P]₂PdCI₂ sau (C₆H₅CN]₂PdCI₂ . Este preferat Pd[P(CH₆H₅)₃]₄ .

Reacția este efectuată într-un interval de temperaturi de la temperatura camerei la 150°C, de preferință, la punctul de fierbere al solventului special.

Reducerile sunt, în general, efectuate cu hidruri, în solvenți inerți, cu borați, diborați sau compușii complecși ai acestora.

Reducerile sunt, de preferință, efectuate cu hidruri, cum ar fi borohidruri complexe sau hidruri de aluminiu, ca și borații. Borohidrura de sodiu, borohidrura de litiu, cianoborohidrura de sodiu, hidrura de litiu aluminiu, hidrura de sodiu b/s-(2-metoxietoxijaluminiu sau boran- tetrahidrofuranul sunt aplicați în mod preferabil.

Reducerea este, în general, efectuată într-un interval de temperaturi de la -50°C până la punctul de fierbere respectiv al solventului, de preferință, de la -20 la +90°C.

Reducerile pot fi, în general, efectuate de către hidrogen în apă sau în solvenți organici inerți, cum ar fi alcoolii, eterii sau hidrocarburile halogenate sau amestecuri ale acestora, cu catalizatori, cum ar fi nichel Raney, paladiu, paladiu pe cărbune animal (mangal) sau platină sau cu hidruri sau borați, în solvenți inerți dacă sunt potriviți, în prezența unui catalizator.

Reacția este, de preferință, efectuată cu hidruri, cum ar fi borohidrurile complexe sau hidrurile de aluminiu. Borohidrura de sodiu, hidrura de litiu aluminiu sau cianoborohidrura de sodiu sunt în special preferate.

Solvenții corespunzători sunt toți solvenții organici inerți care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ, de preferință, alcooli, cum ar fi metanolul, propanolul sau izopropanolul sau eteri, cum ar fi dietileterul, dioxanul, tetrahidrofuranul, glicol dimetil eterul sau dietilenglicol dimetil eterul sau amide, cum ar fi triamida acidului hexametilenfosforic sau dimetilformamida sau acid acetic. De asemenea, este posibil să se utilizeze amestecuri ale solvenților menționați.

Oxidarea, pentru a rezulta N-oxid este, în general, efectuată într-unul din solvenții mai sus menționați, cum ar fi, de exemplu, acidul m-cloroperbenzoic, peroxid de hidrogen sau acid peracetic, de preferință, cu acid m-cloroperbenzoic, într-un interval de temperaturi de la O la 8D°C, de preferință, de la □ la 40°C.

Grupele protectoare pentru hidroxil sunt, în general, îndepărtate printr-o metodă uzuală, de exemplu prin clivaj hidrogenolitic a benzileterilor, în solvenții organici mai sus menționați, în prezență unui catalizator, utilizând hidrogen gazos.

Grupa protectoare pentru amino este, în general, îndepărtată prin metode obișnuite și, în special, de preferință, Boc este îndepărtată cu acid clorhidric în dioxan, FMOC este îndepărtată cu piperidină și Z este îndepărtat cu HBr/AOAc sau prin hidrogenoliză.

Alte reacții de obținere a derivaților mai sus menționați sunt, în general, efectuate prin metode cunoscute din Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T.

640

645

650

655

660

665

670

675

680

685

RO 115262 Bl

Harrison și S. Harrison, Wiley Interscience.

Reacțiile redox, aminarea reductivă, transesterificarea și halogenarea grupelor metil cu N-bromosuccinimidă (NBS) sau N-clorosuccinimidă (NCS) sunt menționate ca preferate și explicate prin exemplul de mai jos.

Solvenții corespunzători pentru alchilare sunt solvenții organici obișnuiți care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ, de preferință, eterii, cum ar fi dietileterul, dioxanul, tetrahidrofuranul sau glicol dimetil eter sau hidrocarburi, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul, hexanul, ciclohexanul sau fracțiuni de petrol sau hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorură de metilen, cloroformul, tetraclorura de carbon, dicloroetilena, tricloroetilena sau clorobenzenul sau acetatul de etil sau trietilamina, piridina, dimetilsulfoxidul, dimetilformamida, acetonitrilul, acetona sau nitrometanul. Este posibil să se utilizeze amestecuri ale solvenților menționați. Clorură de metilen, dimetilsulfoxidul și dimetilformamida sunt preferate.

Alchilarea este efectuată în solventul mai sus menționat, la temperaturi de la O la +150°C, de preferință, de la temperatura camerei până la +100°C, sub presiune normală.

Amidarea și sulfoamidarea sunt, în general, efectuate în solvenți inerți, în prezență unei baze și a unui agent de dehidratare.

Solvenții corespunzători sunt solvenții inerți care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorură de metilen, cloroformul, tetraclorura de carbon, 1,2-dicloroetan, tricloroetan, tetracloroetan, 1,2dicloroetan sau tricloroetilenă, hidrocarburi cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul, hexanul, ciclohexanul sau fracțiuni de petrol, nitrometanul, dimetilformamida, acetonitrilul sau tetrahidrofuranul. De asemenea, este posibil să se utilizeze amestecuri ale acestor solvenți. Clorură de metilen și tetrahidrofuranul sunt preferați în special.

Bazele corespunzătoare pentru amidare și sulfoamidare sunt compușii bazici obișnuiți. Aceștia includ, de preferință, hidroxizi de metal alcalin și de metal alcalinopământos, cum ar fi hidroxidul de litiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu sau hidroxidul de bariu, hidruri de metal alcalin, cum ar fi hidrură de sodiu, carbonații de metal alcalin sau carbonații de metal alcalino-pământos, cum ar fi carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau alcoolați de metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, metanolat sau etanolat de sodiu sau amine organice, cum ar fi hidroxidul de benziltrimetilamoniu, hidroxidul de tetrabutilamoniu, piridina, trietilamina sau N-metilpiridina.

Amidarea și sulfoamidarea sunt, în general, efectuate într-un interval de temperaturi de la O la 150°C, de preferință, de la 25 la 40°C.

Amidarea și sulfoamidarea sunt, în general, efectuate sub presiune normală. In orice caz, este, de asemenea, posibil să se efectueze procesul sub presiune redusă și sub presiune mărită (de exemplu, într-un interval de la 0,5 la 5 bari).

Pentru efectuarea amidării și sulfoamidării, baza este, în general, utilizată într-o cantitate de 1 la 3 moli, de prefrință, 1 la 1,5 moli per mol de acid carboxilic special.

Reactivii de deshidratare corespunzători sunt carboxiimide, cum ar fi, de exemplu, diizopropilcarbodiimidele, diciclohexilcarbodiimidele sau N-(3-dimetilaminopropil]-N'-etilcarbodiimidă clorhidrat sau compus carbonil, cum ar fi carbonildiimidazol sau compus de 1,2-oxazolium, astfel ca 1,2-oxazolium-3-sulfonat de 2-etil-5-fenil sau anhidrida acidului propanfosforic sau cloroformiat de izobutil sau hexafluorofosfat de benzotriazoliloxi-trA(dimetilamino)fosfoniu sau difenil esteramida acidului fosfonic sau clorură de metan-sulfonil, dacă sunt corespunzătoare, în prezență de baze, cum ar fi trietilamina sau N-etilmorfolina sau N-metilpiperidina sau 4-dimetilaminopiridina.

Baze adecvate pentru hidroliză sunt bazele anorganice obișnuite. Acestea

RO 115262 Bl includ, de preferință, hidroxizi de metale alcaline sau hidroxizi de metale alcalinopământoase, cum ar fi, de exemplu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu sau hidroxidul de bariu, sau carbonații de metale alcaline cum ar fi carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau bicarbonatul de sodiu. De preferință, sunt utilizați hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu în mod special.

Solvenții corespunzători pentru hidroliză constau în apă sau solvenți organici obișnuiți pentru hidroliză. Aceștia includ, de preferință, alcooli, cum ar fi metanolul, etanolul, propanolul, izopropanolul, butanolul sau eteri, cum ar fi tetrahidrofuranul sau dioxanul sau dimetilformamida sau dimetilsulfoxidul. Alcoolii, cum sunt metanolul, etanolul, propanolul sau izopropanolul, sunt utilizați, de preferință, în mod special. Este, de asemenea, posibil să se utilizeze amestecuri ale solvenților menționați.

Hidroliză este, în general, efectuată într-un interval de temperaturi de la □ la + 1OO°C, de preferință de la +20 la +80°C.

Hidroliză este, în general, efectuată sub presiune normală. In orice caz, de asemenea, este posibil să se efectueze hidroliză sub presiune redusă sau sub presiune mărită (de exemplu de la Q,5 la 5 bari).

Pentru efectuarea hidrolizei, baza este în general utilizată în cantitate de 1 la 3 moli, de preferință 1 la 1,5 moli per mol de ester. Cantități molare de reactivi sunt utilizate, de preferință, în mod special.

Esterificarea este, în general, efectuată cu alcoolii corespunzători, în prezență de acizi, de preferință, acid sulfuric, într-un interval de temperaturi de la □ la +15D°C, de preferință de la 50 la 100°C, sub presiune normală.

Compușii cu formula generală (IV), (VIII) și (IX) sunt cunoscuți sau pot fi preparați prin metode convenționale.

Compușii cu formula generală (VII) sunt noi în cele mai multe cazuri și pot fi preparați, de exemplu, așa cum este descris mai sus.

Compușii cu formula generală (II) sunt cunoscuți în unele cazuri sau sunt noi și pot fi preparați, de exemplu, prin reacția aminelor corespunzătoare cu cloroformiatul de tricloretil, în unul din solvenții mai sus menționați, de preferință xilen, la temperatura de reflux.

Compușii cu formula generală (III) sunt cunoscuți în unele cazuri sau sunt noi și pot apoi să fie preparați, de exemplu, începând de la acizii carboxilici corespunzători, prin reacția unuia din aceștia cu cloroformiat de izobutil/acetonă, azidă de sodiu/apă sau cu difenilfosforil azidă/ tetrahidrofuran sau cu xilen sau clorură de metilen, în prezența unei baze din cele mai sus menționate, de preferință trietilamină, la -10°C până la temperatura camerei.

Compușii cu formula generală (V) și (Va) sunt cunoscuți în unele cazuri sau sunt noi și pot fi preparați prin separarea azotului din azidele acidului carboxilic corespunzătoare și reacția cu alcoolii corespunzători sau prin reacția aminelor corespunzătoare cu esterii cloroformici, de preferință, cloroformiat de benzii, în unul din solvenții menționați, de preferință, tetrahidrofuran sau dioxan, într-un interval de temperaturi de la -10 la 200°C, de preferință de la □ la 15D°C.

Compușii cu formula generală (VII) sunt noi în cele mai multe cazuri și pot fi preparați așa cum s-a descris mai sus.

Compușii cu formula generală (la) sunt noi și pot fi preparați, de exemplu, așa cum s-a descris la procedeele [A], [B], [D] sau (E).

Compușii cu formula generală (Ib), (Ic), (Id), (le) și (If) sunt noi și pot fi preparați așa cum s-a descris mai sus.

Compușii cu formula generală (VI) sunt cunoscuți în cele mai multe cazuri sau

740

745

750

755

760

765

770

775

780

785

RO 115262 Bl sunt noi și pot fi preparați, de exemplu, pornind de la aminele libere (la) prin reacția cu acetonida gliceroaldehidei în metanol și în prezență de acetat de sodiu/ cianoborohidrură de sodiu sau boranat de sodiu și metanol, într-un interval de temperaturi de la -20 la +40°C, de preferință de la -10 la 20°C, sub presiune normală.

Atomul de halogen Y (în compușii cu formula generală (If) este introdus în cazul bromului sau iodului, prin orice mod, cu brom sau iod elementar sau în prezență unei săruri de argint, în unul din solvenții mai sus menționați, de preferință, clorură, clorură de metilen, acetonitril sau cloform, într-un interval de temperaturi de la -30 la +60°C, de preferință de la O la +30°C, sub presiune normală.

Sărurile de argint corespunzătoare sunt, de exemplu, tetrafluoroboratul de argint, trifluorometansulfonatul de argint sau trifluoroacetatul de argint.

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor intermediari necesari pentru prepararea compușilor conform invenției.

Exemplul I. Clorhidrat de 5-bromo-2-izocianatopiridină

Se adaugă, prin picurare, 78,0 ml (0,64 moli) de cloroformiat de tricloretil la o soluție, sub agitare, de 100 g (0,58 moli) de 2-amino-5-bromo-piridină, în 400 ml de 1,2-dicloretan, la punctul de fierbere. După adăugare, amestecul este fiert sub reflux, timp de 2 h și apoi este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Precipitatul format este separat prin filtrare, este spălat complet cu 100 ml de 1,2dicloroetan și uscat sub vacuum avansat, pe hidroxid de sodiu. Se obțin 98,3 g (72%) de compus din titlu, sub formă de solid galben. Punct topire: 248...254°C (descompunere).

Rf = 0,23 (acetat de etil);

MS (El) m/z = 198 (M)+.

Așa cum este descris în exemplul I, clorhidrații următorilor izocianați sunt obținuți din aminele heteroaromatice corespunzătoare, prin reacția cu cloroformiat de triclorometil.

Tabelul I

D - N = C = O x HCI

Exemplul nr.	D	Randament (% teoretic)	Punct topire, °C	MS(DCI, NH3) m/z = (M+H)+
II		90	>265	171
III	Br u	75	166	200

830

RO 115262 Bl

Exemplul IV. Azida acidului chinolin-2 carboxilic

Se adaugă 47 ml (0,34 moli) de trietilamină la o suspensie sub agitare, răcită la -10°C, de 30,0 g (0,17 moli) de acid chinolin-2-carboxilic, în 385 ml de tetrahidrofuran anhidru și amestecul este agitat la -10°C, timp de 10 min, după care se formează o soluție clară. Se adaugă apoi 73,0 ml (0,34 moli) de difenilfosforilazidă, prin picurare, și amestecul de reacție este lăsat în repaus într-un refrigerator, la 0°C, timp de 20 h. Apoi amestecul este agitat în 350 ml soluție de NaHCO₃ diluată și răcită la gheață. Precipitatul format este separat prin filtrare, spălat cu apă și uscat la aer. Se obțin 88,9 g (86%) de compus din titlu, sub formă de solid de culoare deschisă.

R_f = 0,35 (toluen: acetat de etil 9:1).

Exemplul V. Azida acidului chinoxalin-2-carboxilic

835

840

845

850

Așa cum s-a descris în exemplul IV, 2,87 g (96%) de azidă de acid corespunzătoare sunt obținuți sub formă de pulbere brună din 2,60 g (15,0 mmoli) de acid chinoxalin-2-carboxilic. R_f = 0,65 (clorură de metilen: acetat de etil 9:1).

Exemplul VI. 6-Benziloxicarbonilamino-chinolină

855

860

Se adaugă 13,0 ml (76,28 mmoli) de cloroformiat de benzii, prin picurare, la o soluție sub agitare, răcită la 0°C, de 10,0 g (69,36 mmoli) de 6-aminochinolină în 160 ml apă și 80 ml de tetrahidrofuran (THF) într-un timp de 30 min, pH-ul fiind menținut la 10, prin adăugarea simultană de soluție NaOH 4N. Amestecul este apoi agitat la O°Cîn următoarele 2 h, THF este evaporat în vacuum și reziduul este extras cu 3 x 50 ml de acetat de etil. Extractele organice reunite sunt uscate peste MgS0₄, solventul este evaporat în vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie pe 450 g de silicagel (toluen : acetat de etil 1 :4). Se obțin 11,60 g (60%) de compus din titlu, sub formă de cristale. Punct topire: 122°C.

R_f = 0,43 (toluen : acetat de etil 1 : 4);

MS (El) m/z = 278 (M⁺) ¹H RMN (300 MHz, D₆ -DMSO) :δ = 5,22 (s, 2H, CH₂O); 7,3 -7,5 (m, 6H, Ph, chinolin -H): 7,78 (dd, J=1,5 9 Hz, 1H, chinolin -H); 7,96 (d, J =9 Hz, 1H, chinolin -H); 8,17 (J=1,5 Hz, 1H, chinxolin H-5); 8,25 (d, J=9 Hz, 1H, chinolin-H); 8,77 (m, 1H, chinolin H-2).

865

870

875

RO 115262 Bl

Așa cum este descris în exemplul VI, compușii prezentați în tabelul II sunt obținuți din compușii heteroaromatici corespunzători, prin reacția cu cloroformiat de benzii.

O

Tabelul II

1 Exemplu Nr. l	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire: [°C]	--- |l Rf/Faza mobilă (Raport) ji 1, I,
1 VII	A X A H3C N \	47	85	0,69 V (1:1) H ii i· I; •J 1 f
VIII	Îl	76	108	0,57 II (9:1) i
IX	Jxs. Br	48		0,55 V (1:1) j 1

RO 115262 Bl

910

Exemplu nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire (°C)	R/Faza mobilă (Raport)
X	Χλ	36	151	0,43 I (9:1)
XI	Br X,	86		0,59 I (100:3)
XII	nL N \	75	180	0,63 V(1:1)
XIII	X -A.	48	153	0,67 V (1:1)
XIV		64	231	0,3 II (1:1)
XV	Br X	65	198	0,8 II (1:19)

915

920

925

930

935

Exemplul XVI. N-Boc-2-amino-6-bromo-1,8-naftiridină

940

945 Se dizolvă 200 mg (0,893 mmoli] de 2-amino-6-bromo-1,8-naftiridină (C.Reichardt; Scheibelein, Tetrahedron Lett. 1977, 2087] în 3 ml de dimetilformamidă (DMF) absolută, sub argon și soluția este adăugată la o suspensie răcită la 0°C, de 28,2 mg de NaOH 80% pur (0,937 mmoli] în 2 ml de DMF absolută, fără ca temperatura să depășească +5°C. După agitare timp de 10 min, se adaugă 0,21 g (0,937 mmoli] 950 de (Boc]₂0 la amestec și se lasă să se răcească la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă apă și amestecul este extras de 3 ori cu 30 ml de acetat de etil, de fiecare dată. Faza organică este spălată o dată cu 3 ml apă, este uscată peste MgS0₄ și se evaporă. Prin cromatografie pe coloană de silicagel cu CH₂CI₂ : CH₃0H = 100 : 2 se obțin 114 mg (39% teoretic] de compus din titlu, sub formă de solid 955 galben. R_f = (CH₂CI₂ : MeOH = 100,2 : 0,42]; punct topire > 230°C.

RO 115262 Bl

Exemplul XVII. N-Alil-N-Boc-2-amino6-bromo-1,8-naftiridină

Se suspendă 9,7 mg de NaOH (80% pur în ulei; 0,324 mmoli] în 2 ml de THF absolut, sub argon și suspensia este răcită la 0°C. O soluție de 100 mg (0,308 mmoli) de compus din Exemplul XVI în 3 ml de THF absolut este adăugată lent și amestecul este apoi agitat la 0°C timp de 10 min și la temperatura camerei pentru următoarele 15 min. Se adaugă 10 mg de iodură de tetrabutilamoniu și 32 pl (0,37 mmoli) de bromură de alil și amestecul este agitat în timpul nopții la temperatura camerei.

Este adăugată apă, amestecul este extras de 3 ori cu 25 ml de acetat de etil și extractul este uscat peste MgS0₄ și concentrat. Produsul brut este purificat prin cromatografie peste silicagel cu CH₂CI₂ : MeOH = 100:1,5 și se obțin 84 mg (75% teoretic) de compus din titlu. R_f = (CH₂CI₂ : MeOH = 100,2 : 0,22); punct topire : 114°C.

Exemplul XVIII. 3-( 6-Bromo-1,8-naftiridin-2-il]-5-iodometil-2-[terț-butiloxi)oxazolininiodură

Se dizolvă 74 mg (0,203 mmoli) de compus din exemplul XVII în 5 ml de cloroform sub argon, într-un vas cu pereți opaci. Se adaugă 129 mg (0,508 mmoli) de iod și amestecul este agitat peste noapte. Se adaugă apoi 5 ml de soluție 20% de tiosulfat de sodiu și faza organică este separată și concentrată. Reziduul este amestecat cu apă, filtrat cu aspirație și spălat cu apă. Reziduul este uscat sub vacuum avansat pentru a se obține 99 mg de produs. Punct topire : 210°C, cu descompunere. ¹³C- RMN (DMSO, 75 MHz) : 156,2 (d); 153,2 (s); 148,3 (s); 148,2 (d); 142 (s); 141,1 (d); 120,5 (s); 118,5 (s); 113,6 (d); 86,5 (s); 59,0 (d); 52,6 (t); 27,4 (o); 7,9 (t);

MS (FAB) : 492(62), 490(50), 436(100).

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor, conform invenției.

Exemplul Ί. [5R)-3-[5-Bromopiridino-2-il)-5-butiriloximetil-oxazolidin-2-onă

O

RO 115262 Bl suspensie de 2,17 g (25 mmoli) de bromură de litiu și 5,46 g (25 mmoli) de oxid de tributilfosfină în 73 ml de xilen se fierbe timp de 1 h utilizând un separator de apă.

Un amestec de 58,5 ml (0,42 moli) de trietilamină și 66,6 g (0,42 moli) de (R)-glicidil butirat este adăugat prin picurare, la punctul de fierbere. In același timp, 1010 98,2 g (0,42 moli) de compus din exemplul I sunt adăugate în porțiuni, în decurs de 20 min. După ce s-a terminat adăugarea, amestecul este agitat sub reflux timp de încă 1 h. Apoi, acesta este lăsat să se răcească la temperatura camerei și solventul este evaporat în vacuum. După cromatografierea reziduului peste 1 kg de silicagel (toluen: acetat de etil 95:5) se obțin 37,9 (26%) de compus din titlu, sub formă de 1015 ulei. Rf = 0,43 (toluen : acetat de etil 4:1)

MS(FAB) m/z = 343 (M+H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, D₆ -DMSO) : δ 0,81 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1,5 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂C0); 2,29 (t, J=7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3,91 (dd, J=7Hz, 1H, H - 4 trans); 4,25 (dd, J=9Hz, 10 Hz, 1H, H - 4 cis); 4,36 (m, 2H, CH₂0); 4,97 (m, 1H, 1020 H-5); 8,08 (d, J=1 Hz. piridil H-3,4); 8,50 (d, J=1 Hz, piridil H-6).

Exemplul 2. (5R)-3-(Chinolin-2-il]-5-butiriloximetil-oxazolidin-2-onă

1025

O suspensie de 51 mg (0,06 mmoli) de bromură de litiu și 120 mg (0,06 1030 mmoli) de oxid de tributilfosfină în 10 ml de 1,3-diclorobenzen este fiartă timp de 1 h utilizând un separator de apă. Se adaugă un amestec de 1,42 ml (10,0 mmoli) de (R)-glicidilbutirat și 19,82 g (10,0 mmoli) de azidă acidă de la exemplul de preparare IV în 17 ml de 1,3-diclorobenzen, prin picurare, la punctul de fierbere (baie la 20°C) în decurs de 10 min (evoluție puternică de gaz!). După terminarea adăugării, ames- 1035 tecul este apoi agitat sub reflux timp de încă 30 min și apoi este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Solventul este evaporat sub vacuum avansat și reziduul este purificat prin cromatografie peste 175 g de silicagel (toluen : acetat de etil 9:1). Se obțin 2,51 g (90%) de compus din titlu sub formă de ulei de culoare deschisă.

R_f = 0,20 (clorură de metilen) 1040

R_f = 0,34 (toluen : acetat de etil 9:1)

MS (FAB) m/z = 315 (M+H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, CD₃OD) δ= 0,82 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃CH_a); 1,57 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂C0); 2,29 (t, J=7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂C0); 4,25 (dd, J=6,5, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,4-4,5 (m, 3H, H-4, CH_aO); 5,00 (m, 1H, H-5); 7,48 (m, 1H, H arom); 1045 7,68 (m, 1H, H arom); 7,83 (d, J=7 Hz, 2H, chinolin H-6,7); 8,25 (d, J=8 Hz, 1H, chinolin H-3); 8,36 (d, J=8 Hz, 1H, chinolin H-4).

Exemplul 3. (5R}-3-{Chinolin-B-il]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-onă

1050

RO 115262 Bl

Se adaugă lent 4,70 ml (11,78 mmoli) de soluție 2,5M de n-butillitiu în n-hexan la o soluție, sub agitare, răcită la -78°C, de 3,28 g (11,78 mmoli) de 6-benziloxicarbonilaminochinolină și 1 mg de 1,10- hidrat de fenantrolină în 30 ml THF anhidru până la schimbarea culorii. După aceasta, se adaugă 1,67 ml (11,78 mmoli] de (R)glicidilbutirat, prin picurare și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei în decurs de 16 h. Se adaugă apoi 30 ml de soluție apoasă saturată de NH₄CI, prin picurare, timp de 15 min. Faza apoasă este extrasă cu 3 x 60 ml acetat de etil și fazele organice sunt reunite, spălate cu 2 x 50 ml de soluție de NaCI și uscate peste MgS0₄ . După evaporarea solventului în vacuum, titrarea reziduului cu eter și recristalizarea din 25 ml de etanol se obțin 1,30 g (45%) de compus din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire: 165°C;

Rf = 0,08 (toluen : acetat de etil 1:4);

MS (DCI; NH₃) m/z =245 (M+H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, D6 -DMSO) δ =3,6-3,8 (m, 2H, CH₂O); 4,00 (dd, J=7,10 Hz, 1H, H-4trans); 4,25 (dd, J=10,10Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J=6 Hz, 1H, OH); 7,52 (dd, J=6,9 Hz, 1H, chinolin H-3 ); 7,92 (d, J=1,5 Hz, 1H, chinolin H-5); 8,02 (d, J=10 Hz, 1H, chinolin H-8); 8,3 (m, 2H, chinolin H-4,7); 8,82 (m, 1H, chinolin H-2).

Exemplul 4. [5FI)-3-[5-BromiJ-piridin-2-il]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-onă

Se adaugă 185 mg (0,57 mmoli) de carbonat de cesiu la o soluție de 19,6 g (57,3 mmoli) de compus din Exemplul 1 în 125 ml metanol anhidru și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 5 h. Solventul este evaporat în vacuum și reziduul este amestecat cu 30 ml eter, precipitatul este separat prin filtrare, este spălat cu 25 ml apă și 5 ml eter și uscat sub un vacuum avansat. Se obțin 10,73 g (69%) de compus din titlu, sub formă de cristale de culoare deschisăe. Punct topire 123...124°C;

Rf : 0,09 (toluen : acetat de etil 4:1);

MS (DCI, NH₃] m/z =273 (M+H)^{+ 1}H RMN (200 MHz, CD₃0D) δ= 3,68 (d, J=5,9 Hz, 1H, CH₂0); 3,87 (dd, J=4,9 Hz, 1H, CH₂0); 4,06 (dd, J=7,10 Hz, H-4 trans); 4,26 (dd, J=9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (s, 1H, H-5); 7,92 (dd, J=1,5 Hz, 10 Hz, 1H, piridil H-3); 8,12 (d, J=10 Hz, 1H, piridil H-4); 8,40 (d, J=1,5 Hz, 1H, piridil H-6).

o

Jl p — N O

Tabelul 1:

Exemplu Nr.	D	analog Hcrstcllungsmclhock’ (Rcagenz)	Randament (% din teoretic	Punct topire (°C)	R, / Faza mobilă (Raport)	(a]0 20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)·
5		I	4 (Cs2CO,)	63	I59	0,28, Ii (!:l)	-	245
		I N
6		i ''''Ί	4 (CSjCO,)	29	I74	0,44, II (0:100)	•	246
		h N

RO 115262 Bl

1110

Exemplu Nr.	D	analog Herstellungsmethode (Reagenz)	Randament (% din teoretic)	Punct topire rci	R, /Faza mobilă (Raport)	[a]D 20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)*
7	CD 0	4 (NaHCO,)	5	amorph	0,20, II (1:1)		274
8	Br o.	3 (BuLi)	60	185-187	0,34, I (100:5)	-49° (1,0)	272
9	Br

1115

1120

Exemplu Nr.	D	analog Herstellungsmcthodc (Reagenz)	Randament (% din teoretic)	Punct topire l’C]	R, /Fază mobilă (Raport)	[al,,20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)*
10	..Xi
11			86	205 m.Z.	0,25 I (100:5)
12	Br XX		56	178	0.34 I (100:5)
13	Λ N	3 (BuLi)	28	158	0.29 11 (1:1)		218

1125

1130

1135

1140

Exemplu Nr.	D	analog [{crstclliingsmethode (Reagenz)	Randament (% din teoretic)	Punct topire [’C]	R, /Faza mobilă (Raport)	(DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)*
14	Cl N. N	3 (BuLi)	19	121	0,22 II (1:1)		230

1145

1150

RO 115262 Bl

Exemplul 15. (5R)-3-(5-Bromopiridin-2-il)-5-metansulfoniloxi-metiloxazolidin-2onă

^OSOjCH,

Se adaugă lent 3,27 ml (42,28 mmoli) de clorură de metansulfonil la o soluție, sub agitare, răcită la 0°C, de 10,5 g (38,44 mmoli] de compus din exemplul 4 și 6,40 ml (46,14 mmoli) de trietilamină în 36 ml de clorură de metilen anhidră. Amestecul este ulterior agitat la O -5°C timp de 10 min și amestecat în 50 ml de apă - gheață. Baza organică este separată, spălată cu 20 ml de soluție saturată de NaHCQ₃ și 20 ml apă - gheață și uscată peste MgS0₄ . Solventul este evaporat în vacuum și reziduul este amestecat cu 50 ml eter, este filtrat prin aspirație și uscat sub un vacuum avansat. Se obțin 12,8 g (95%) de compus din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 138...138,5°C

Rf = 0,65 (clorură de metilen : metanol 95:5)

MS (DCI, NH₃) m/z =351 (M + H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, D₆ -DMSO) δ= 3,25 (s, 3H, 0S0₂CH₃); 3,91 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH₂0); 5,02 (m, 1H, H - 5); 8,09 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,52 (s, 1H, piridil H-6).

Așa cum s-a descris în exemplului 15, următorii metansulfonați sunt obținuți din alcoolii corespunzători și prezentați în tabelul 2.

Tabelul 2:

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire i’C)	R, / Faza mobilă (Raport)	Ia]D 20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)‘
16		98	158	0,42, II (1:1)		323
17		73	143	0,14, 11 (1:9)		323
18	Br O.	95		0,32, I (100:3)

RO 115262 Bl

Exemplul 19. (5R]-3-(5-Bromopiridin-2-il)-5-azidometil-oxazolidin-2-onă 1200

1205

Se adaugă 3,01 g (46,28 mmoli) de azidă de sodiu la o soluție, sub agitare, de 12,5 g (35,6 mmoli) de compus din exemplul 15 în 48 ml de DMF anhidră și amestecul este agitat la 70°C timp de 3 h. Amestecul este lăsat să se răcească la temperatura camerei și este agitat în 100 ml de apă - gheață. Precipitatul rezultat 1210 este separat prin filtrare, este spălat cu 50 ml apă și 20 ml eter de petrol și uscat în aer. Se obțin 10,1 g (95%) de compus din titlu, sub formă de cristale de culoare deschisă. Punct topire : 64...67°C.

Rf = 0,63 (toluen : acetat de etil 2 : 3)

MS (DCI, NH₃ ) m/z = 298 (M + H)⁺ 1215 ¹H RMN (250 MHz, D₆-DMS0) δ 3,73 (m, 2H, CH₂N₃); 3,87 (dd, J=6,8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J=8,8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s, 2H), piridil H3,4); 8,51 (s, 1H, piridil H-6).

Așa cum s-a descris în exemplul 19, următoarele azide sunt obținute din metansulfonații corespunzători (tabel 3): 1220

1225

Tabelul 3:

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire [°CJ	R, / Faza mobilă (Raport)	[a]D 20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)
20			98	107	0,56, II (4:1)	-	270
		i A N
21	r		89	92	0,20, II (1:9)	-	270
		II
22	6rY		82	80		-	298
	A

1230

1235

1240

Exemplul 23. Clorhidrat de (5S)-3-[5-bromopiridin-2-il]-5-aminometil-oxazolidin2-onă

1245

RO 115262 Bl □ soluție, sub agitare, de 10,1 g (33,9 mmoli] de compus din exemplul 19 în 16,5 ml de 1,2-dimetoxietan este încălzită la 50°C. Se adaugă încet 4,68 ml (4,70 mmoli] de trimetilfosfit, prin picurare (evoluție de gaz!] și, după ce adăugarea a fost terminată, amestecul este apoi agitat la 90°C, timp de 2 h, se adaugă din nou 6,6 ml de soluție 6N de acid clorhidric, prin picurare, și amestecul este apoi agitat din nou la 90°C, timp de 2 h. Masa de reacție este lăsată să se răcească la temperatura camerei și precipitatul este separat prin filtrare, este spălat cu 2 x 10 ml de 1,2 dimetoxietan și uscat sub un vacuum avansat peste NaOH. Se obțin 8,9 g (85%) de compus din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 26O...262°C; Rf = 0,53 (acetonitril : apă 4:1).

MS (El) m/z = 271 (M⁺) ¹H RMN (250 MHz, D₆ -DMSO] δ =3,28 (m, 2H, CH₂NH₂); 3,93 (dd, J=7,9 Hz, 1H, H-5 trans); 4,28 (dd, J=9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH₂, piridil H-6).

In aceleași condiții ca în exemplul 23 se obțin următoarele azide ale compușilor prezentate în tabelul 4.

o

NH₂ x HCI

Tabelul 4:

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire [°CJ	R( / Faza mobilă (Raport)	(alo20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)*
24		62	2I6	0,54, II (4: l)		243 '
25		87	80	0,12, II (4:1)		244
26	Br IX	79		0,13, I (100:3)

a) MS (EI) m/z = (M*)

Exemplul 27. (5S)-3-(5-Brompiridin-2-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă

N

RO 115262 Bl

1300 soluție de 1,03 g (25,73 mmoli] de hidroxid de sodiu în 8,4 ml apă se adaugă într-o soluție constituită din 8,90 g (28,84 mmoli] de compus din exemplul 23 in 35 ml THF; 2,68 ml (28,30 mmoli] de anhidridă acetică se adaugă încet în 3 ml THF, temperatura scăzând astfel la O -5°C, iar pH-ul este menținut la 9, prin adăugarea simultană a soluției apoase 5N de NaOH. Ulterior, amestecul este agitat la 0°C, timp de 1 h și solventul este evaporat în vid. Reziduul este agitat complet cu 2 x 20 ml apă, separat și uscat la un vacuum înalt cu sicapent. Se obțin 8,90 g (98%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 166...168°C. Rf = 0,57 (acetonitril : apă 95:5]

MS (El) m/z = 313 (M⁺) ¹H RMN (250 MHz, 0₆ -DMSO) δ =1,82 (s, 3H, C0CH₃); 3,42 (t, J=6,5 Hz, 2H, CH₂N); 3,84 (dd, J=7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,18 (dd, J=9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,23 (m, 1H, NHCO); 8,50 (s, 1H, piridil H-6).

Așa cum s-a descris în exemplul 27, următorii produși se obțin prin acilarea aminelor corespunzătoare (tabel 5).

1305

1310

1315

Tabelul 5:

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire [°C]	II, / Faza mobilă (Raport)	(DMSO)	MS (FAB) m/z (M+11)*
28		1	80	187	0,44, I (9:1)	-	2S6
		i < /A N
29	I		42	146	0,33, 1 (9:1)	-	286
	I

1320

1325

1330

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct tocire (“Ci	K,! Faza mobilă (Raport)	lai.,20 (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)·
30
31		56	133	0,22 1 (100:5)
32	Br _N V.
33				1

1335

1340

1345

RO 115262 Bl

Exemplele 34 și 35. [5S}-3-(6-Bromochino!in-2-il)-5-acetaminometil-oxazolidin-2onâ și (5S)-3-[8-Bromochinolin-2-il)-5-acetaminometil-oxazolidin-2-onă

Br (34)

O (35)

Se adaugă 4,36 g (19,73 mmoli) de trifluoroacetat de argint la o soluție în care s-au amestecat 4,38 g (15,20 mmoli) din compusul de la exemplul 28, 87 ml de cloroform și 56 ml de acetonitril și care este răcită la 0°C. Apoi, se adaugă 0,78 ml (15,20 mmoli) dintr-o soluție etalon de brom în cloroform, prin picurare, timp de 15 min. Baia de gheață se îndepărtează și ulterior amestecul este agitat timp de 4 h la temperatura camerei. In continuare, masa de reacție se amestecă cu 100 ml de acetat de etil si se spală cu 2 x 50 ml soluție saturată de NaHCO₃ și 50 ml de soluție de NaCI, iar faza organică este uscată la vacuum înalt, obținându-se 5,43 g (98%) din compusul din titlu sub formă de amestec de izomeri. Prin separarea din acest amestec peste 540 g de silicagel (acetat de etil) se obțin 2,70 g (43%) din izomerul nepolar 8-bromo- sub formă de cristale incolore. Punct topire : 211 °C Rf = 0,29 (acetat de etil)

MS (DCI, NH₃ m/z = 364 (M+H)^{+ q}H RMN (250 MHz, D_B -DMSO) δ= 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,50 (m, 2H, CH₂NH); 4,01 (dd, J=7,10 Hz, 1H, H-4 trans): 4,45 (dd, J=9, 10 Hz, 1H, H-4 cis): 4,85 (m, 1H, H-5); 7,45 (t, J=7 Hz, 1H, chinolin H-6); 7,99 (dd, J=1,7 Hz, 1H, chinolin H-7); 8,11 (dd, J=1,7 Hz, 1H, chinolin H-5); 8,29 (m, 1H, NHCO); 8,43 (m, 2H, chinolin H-3,4) și 1,02 g (16%) din izomerul 6-brom polar, punct topire : 210...213 °C, Rf = 0,22 (acetat de etil)

MS (DCI, NH₃ m/z = 364 (M+H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, D₆ -DMSO) δ =1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,48 (m, 2H, CH₂NH); 4,00 (dd, J=6,10 Hz, 1H, H-4 trans]: 4,36 (dd, J=9, 10 Hz, 1H, H-4 cis): 4,80 (m, 1H, H-5); 7,8 (m, 2H, chinolină H-7,8); 8,27 (m, 1H, NHCO); 8,37 (s, 2H, chinolin H-3,4) și 830 mg (13%) o fracție mixtă a celor 2 izomeri.

Exemplul 36. [5S)-3-[5-[4-metilfenil)piridin-2-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2 onă

N O

O

RO 115262 Bl

1400

Se adaugă 104 mg (0,09 mmoli) de tetrakis(trifenilfosfină) de paladiu la o soluție în care a fost amestecat 943 mg (3 mmoli) din compusul de la exemplul 27, 530 mg (3,90 mmoli) de acid 4-metilfenilboric în 15,4 ml THF și amestecul este încălzit la reflux 1 h. Apoi se adaugă 2,07 ml (4,14 mmoli) de soluție 2M de Na₂C0₃ și amestecul se încălzește la reflux timp de 30 h. Amestecul este apoi răcit, solventul se evaporă și reziduul este purificat prin cromatografie pe 88 g de silicagel (acetat de etil). Prin recristalizare din metanol se obțin 582 mg (60%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 186...188°C

Rf = 0,18 (acetat de etil)

MS (El) m/z = 325 (M)^{+ 1}H RMN (200 MHz, D_B -DMSO) δ =1,85 (s, 3H, C0CH₃); 2,36 (s, 3H, CH₃) ;3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,91 (dd, J=7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 c/s); 4,77 (m, 1H, H-5); 7,30, 7,61 (AB, J_AB =9 Hz, 4H, tolil-H); 8,15 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,28 (bt, J=6 Hz, 1H, NHCO); 8,68 (m, 1H, piridil H-6).

Compușii prezentați în tabelele 6 și 7 se prepară analog cu condițiile din exemplul 36.

1405

1410

j

1415

Tabelul 6:

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire CC)	Rf (Etilr.cctat)	MS (FAB) m/z (M+II)·
37	P	42	M5	0,20	312
38	(X	65	70	0,16	340

Randament (% din teoretic)

Punct topire (’C)

R_t (Etilacctat)

MS (FAB) m/z (M+H)*

340

1420

1425

1430

162

0,17

1435

120 0,15

354

1440

221,5

0,11

354

1445

RO 115262 Bl

Exemplu Nr.	o	Randament (% din teoretic)	Punct topire (°C)	R, (Eti încetat)	MS (FAB) m/z (M+H)*
42	(X	60	154	0,10	354
43	vc CH'	31	223	0,10	360
44	CHG.	30	185	0,10	346

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire (€)	I<( (EtHacctaf)	MS (FAB) m/τ (M + II)*
45	ei	65	1 93	(t, 1 8	368
46	CI F^	11	139	0,19	364
47	Fxx	63	15?	(1,17	330

Exemplu Nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire rc)	R, (Etllacetat)	MS (FAB) ni/z (M+H)*
48	NO, ά	52	118	0,15	357
49	Cu.	49	189	0,17	33S
50	CF3 u	33	186	0,25	448

RO 115262 Bl

1495

Exemplu nr.	D	Randament (% din teoretic)	Punct topire °C	Rf (Etilacetat)	MS (FAB) m/z (M+H)4
51	CH,O Xk	50	180	0,14	342
52	o	46		0,33	313

1500

1505

1510

Tabelul 7:

Exemplu Nr.	R·	R	Randament (% din teoretic)	Punct topire (’C)	R( (Etilacetat)	MS (DCI, NH,) m/z (M+H)4
53	CH3CO^s/^	H	37	245	0,15	410

1515

1520

Exemplu Nr.	R'	R	Randament (% din teoretic)	Punct topire (°C)	R( (Etilacetat)	MS (DCI, NH,) m/z (M+H)*
54	îl CHO	H	33	236	0,19	390
55	cXk	H	44	232	0,23	376
56	H		79	Schaum	0,25	390
57	H	CF, Y	47	208	0,54	498·’

1525

1530

1535

RO 115262 Bl

Exemplu Nr.	R’	R’’	Randament (% din teoretic)	Punct topire (°C)	R. (Etilacetat)	MS (DCI, NH3) m/z (M+H)*
58	H		55	235	0,16	410
59	H		48	186	0,35	376
60		H	36	212	0,29	404

a) MS (FAB) m/z = (M+H)*

Exemplul 61. [5S]-3-[5-[2-Hidroximetilfenil]-piridin-2-il]-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onă

O

Se adaugă 8 mg (0,20 mmoli] de borohidrat de sodiu la o soluție răcită la 0°C, în care s-au amestecat 88 mg (0,26 mmoli] din compusul de la exemplul 38 în 3 ml de metanol și amestecul se agită timp de 4 h, la 0°C. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie peste 9 g de silicagel (acetat de etil]. Se obțin 25 mg (27%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 85°C, cu descompunere.

Rf = 0,06 (acetat de etil)

MS (DCI) m/z = 342 (M+H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, D₆ -DMSO) δ= 1,86 (s, 3H, C0CH₃); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 4,02 (dd, J=8,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,40 (d, J=6 Hz, 2H, CH₂O); 4,76 (m, 1H, H-5); 5,21 (t, 1H, OH); 7,3- 7,6 (m, 4H, H aromatic); 8,91 (dd, 1,59 Hz, 1H, piridil H-4); 8,12 (d, J=9 Hz, piridil H-3); 8,27 (m, 1H, CONH); 8,40 (d, J=1,5 Hz, 1H, piridil H-6).

Exemplul 62. Clorhidrat de [5SJ-3-(chinolin-2-il]-5-acetHaminometil-oxazolidin-2onă

O xHCI

RO 115262 Bl

Se adugă, prin picurare, 5 ml de soluție 1N de clorhidrat gazos în eter într-o soluție în care se amestecă 285 mg (1 mmoli) de compus din exemplul 29 cu 5 ml dioxan anhidru. Apoi amestecul se agită timp de 30 min la temperatura camerei, se adaugă 20 ml eter, amestecul este complet omogenizat și precipitatul se separă prin 1590 filtrare. Precipitatul este dizolvat în 30 ml apă și soluția este trecută printr-o membrană cu ochiuri de 0,2 μ și uscată prin înghețare. Se obțin 300 mg (93%) din compusul din titlu, de liofilizate incolore și se usucă la vacuum înalt peste NaOH. ¹H RMN (300 MHz, D_P0 ) δ 2,02 (s, 3H, C0CH₃); 3,71 (m, 2H, CH₂N); 4,15 (dd, J=10Hz, 1H, H-4 trans); 4,43 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 c/s); 5,02 (m, 1H, H-5); 1595 8,07 (dd, J=6,9 Hz, 1H, chinolin H-8); 8,50 (dd, J=1,10 Hz, chinolin H-7); 9,05 (m, 2H, chinolinH-2,4).

Exemplul 63. Iodură de (5S]-3-(1-metil-chinolin-6-il)-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onă

1600

1605

Se adaugă 0,35 ml (5,05 mmoli) de iodură de metan la o soluție în care s-au amestecat 314 mg (1,10 mmoli) din compusul de la exemplul 29 cu 3 ml acetonitril 1610 anhidru și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h, după care se formează un precipitat de culoare deschisă. Se adaugă 50 ml eter, amestecul se agită complet timp de 10 min și precipitatul se separă prin filtrare, se spală cu 5 ml eter și se usucă la vacuum înalt. Se obțin 451 mg (96%) din compusul din titlu, sub formă de cristale de culoare deschisăe. Punct topire 196°C, cu descompunere; 1615

RF O 0,6 (acetonitril/apă 4:1)

MS (FAB) : 300 (M⁺, 100 ) cation liber ¹H RMN (D₆ -DMSO, TMS) : 9,4 (d, J=6 Hz, 1H); 9,22 (d, J=8 Hz, 1H); 8,7 (dd, J=12 Hz, J=3 Hz, 1H); 8,56 (d, J=12 Hz, 1H); 8,25-8,4 (m, 2H); 8,15 (dd, J=8 Hz, J=6 Hz, 1H); 4,8 -4,95 (m, 1H); 4,62 (s, 3H); 4,33 (t, J=10 Hz, 1H); 3,95 (dd, 1620 J=10 Hz, J=7 Hz, 1H); 3,45 -3,57 (m, 2H); 1,83 (s, 3H).

Compușii prezentați în tabelul 8 sunt preparați conform exemplului 63.

®R

1625

Exemplu nr.	R	X	Randament (%)	Punct topire (°C)	Rf, fază mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M)+
64	C2H5	I	59	75	0,06, III (4:1)	314

1630

RO 115262 Bl

Exemplul 65. Ν-1-oxid de (5R)-3-(chinolin-6-il)-5-acetilaminometil-oxazolidin-2onă

Se adaugă 832 mg (3,85 mmoli) de acid m-cloroperbenzoic de concentrație 80% la o soluție de 500 mg (1,75 mmoli) de compus din exemplul 29 în 5 ml de clorură de metilen și amestecul se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Apoi, amestecul de reacție este agitat în 20 ml soluție apoasă 10% de Na₂SO₃ Faza apoasă se separă și este evaporată. Se adaugă 25 ml de toluen și 1,5 g silicagel și amestecul se evaporă din nou. Reziduul este purificat prin cromatografie peste 50 g de silicagel (clorură de metilen : metanol 4:1), fracțiile care conțin produsul sunt reunite și se adaugă 200 ml eter. Precipitatul care rezultă se separă prin filtrare și se usucă la vacuum înalt, se obțin 453 g (86%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 191 °C (descompunere);

R_f = 0,15 (clorură de metilen : metanol 9:1)

MS (FAB) m/z = 302 (M+H)⁺

Ή RMN (250 MHz, D₆ -DMSO) δ= 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,50 (m, 2H, CH₂N); 3,91 (dd, J=7,10 Hz, 1H, H-4 trans]; 4,28 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 c/s); 4,82 (m, 1H, H-5); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,0 (s, 1H, chinolin H-5); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H, chinolin H-2).

Compușii prezentați în tabelul 9 se prepară analog cu cel din exemplul 15.

Tabelul 9

Exemplul nr.	D	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	R/fază mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)+
66	ΓοΥοΊ	93	164	0,3 II (1:1)	324
67	Br n ΎοΊ
68		96	ulei	0,43 II (2:3)	287
69		22
70	fojol CH/	39
71	CH3M	53	118	0,27 IV (7:8)	365
72	C6H5.^.	63	122	0,22 II (1:1)	350

RO 115262 Bl

Compușii din tabelul 10 se prepară în aceleași condiții de reacție ca în exemplul 19.

Tabelul 10

1685

1690

Exemplul nr.	D	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	R/fază mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)+
73		80		0,80 I (95:5)	233
74	..m	50		0,28 II (1:1)
75		28		0,12 II (1:1)
76		96	144	0,60 IV	297
77	Br
78	ΓοϊοΊ	88	103	0,35 II (1:1)	270a)

a) MS (El) m/z = M⁺

1695

1700

1705

1710

1715

1720

Compușii din tabelul 11 se prepară în aceleași condiții de reacție ca în exemplul 23

Tabelul 11

1725

O

NH₂ x HCI

1730

RO 115262 Bl

Exemplul nr.	D	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	R/faza mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)+
79	ΓοΤοΊ	83	253	0,28 III (4:1)	224a)
80		75	273	0,24 III (4:1)	271
81		98
82		75
83	ch3^'	75		0,21 III (9:1)	207a>

a) MS (El) m/z = M⁺

Compușii din tabelul 12 se prepară în aceleași condiții de reacție ca în exemplul 27.

Tabelul 12

Exemplul nr.	D	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	R/faza mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)+
84	ch3'XX	58	121	0,20 I (95:5)	249a)
85		86	200	0,54 I (9:1)	313

RO 115262 Bl

1785

Compușii din tabelele 13 și 14 se prepară în aceleași condiții de reacție ca în exemplul 36.

Tabelul 13 o

Λ r³⁶-<om^ao _h ¹--k^N-C-CH,

II ³ o

Exemplul nr.	R36	Randament (% teoretic)	Punct topire O	R/faza mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)*
86	ch3X2X	76	208 (cu descompunere)	0,21 I (100:5)	353
87		93	202 (cu descompunere)	0,26 I (100:5)	311
88	ΟΗΟχ (δ)-	88	194 (cu descompunere)	0,181 (110:5)	339

1790

1795

1800

Exemplul nr.	R36	Randament (% teoretic)	Punct topire (°)	R/faza mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)*
89	OHC —	91	172 (cu descompunere)	0,09 I (100:5)	339
90		99	205 (cu descompunere)	0,24 I (100:5)	330
91	CHO	75	195 (cu descompunere)	0,19 I (100:5)	346
92	o	84	204 (cu descompunere)	0,23 I (100:5)	353
93	CH3-	96	203 (cu descompunere)	0,38 I (100:5)	325
94	oXK	54	210 (cu descompunere)	0,25 I (100:5)	359
95	o2n	66	204	0,291 (100:5)	356
96		82	206 (cu descompunere)	0,34 I (100:5)	345
97	CI	84	202 (cu descompunere)	0,2 I (100:5)	363
98	ch3o—(o)—	92	190 (cu descompunere)	0,25 I (100:5)	341

1805

1810

1815

1820

1825

1830

RO 115262 Bl

Exemplul nr.	R36	Randament (% teoretic)	Punct topire (°)	R/faza mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)+
99		79	191 (cu descompunere)	0,09 I (100:5)	326
100		82	198 (cu descompunere)	0,27 I (100:5)	367

Tabelul 14

O

Exemplul nr.	R37	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	Rf/faza mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)+
101		14	228 (cu descompunere)	0,5 I (100:5)	380
102	OHC-ζθ^—	64	159 (cu descompunere)	0,35 I (100:5)	390
103	O li ch3—c —< O>—	40	207 (cu descompunere)	0,21 I (100:5)	404
104	O-	65	211(cu descompunere)	0,45 I (100:5)

Exemplul nr.	R37	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	Rf/faza mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)+
105	65)- N—'	18	200 (cu descompunere)	0,4 I (100:5)	362

RO 115262 Bl

Exemplul 106. (5S)-3-[5-(4-(piperidin-1-il)-fenil]-piridin-2-il]-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onă

Se adaugă 0,337 ml (1,26 mmoli) de tetraizopropoxid de titan la o suspensie în care se amestecă 340 mg ( 1 mmol) de aldehidă din exemplul 40 și 86 mg (1 mmol) de piperidină în 10 ml de clorură de metilen și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 1 h, până când se formează o soluție limpede. Apoi solventul este evaporat, reziduul se dizolvă în 2 ml etanol, se adaugă 44 mg (0,67 mmoli] de cianoborohidrat de sodiu și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 8 h. Solventul se evaporă și reziduul este introdus în 40 ml amestec de acetat de etil și apă în raport de 1 : 1. faza organică se separă, se spală cu 2 x 10 ml apă și 10 ml soluție NaCI și se usucă peste MgS0₄. După evaporarea solventului și cromatografia reziduului peste 80 g silicagel (clorură de metilen : metanol 9:1) se obțin 187 mq (46%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 154...155°C;

Rf = 0,20 (clorură de metilen: metanol 9:1)

MS (FAB) m/z = 409 (M+H)^{+ 1}H RMN (200 MHz, D₆ -DMSO) δ =1,3-1,6 (m, 6H, CH₂); 1,84 (s, 3H, C0CH₃); 2,33 (m, 4H, CH₂N); 3,45 (m, 4H, CH₂N); 3,01 (dd, J=8,10Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, N₂, H-4 cis); 4,78 (m, 9H, H-6); 7,40-7,68 (AB, l=9 H₂, H aromatic); 8,13 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,25 (m, 1H, NHCO); 8,70 (m, 1H, H-6 piridil). Așa cum s-a descris în exemplul 106, compușii prezentați în tabelul 15 se obțin ca liofilizați prin reducerea aldehidei din exemplul 40 și conversia în clorhidratul corespunzător (analog cu exemplul 62).

Tabelul 15

1885

1890

1895

1900

1905

1910

Exemplul nr.	R23 împreună cu R24 sau R23 și R24	Randament (% teoretic)	Rf/fază mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)'
107	O	41	0,11 I (9:1)	408
108		39	0,49 l (9:1)	410a)
109		20	0,151 (9:1)	380a>
110	CH3N^3	27	0,11 I (9:1)	424
111	<9^-0	25	0,53 I (9:1)	486
112	<9>—O	20	0,49 I (9:1)	488

1915

1920

1925

1930

RO 115262 Bl

Exemplul 113. [5S]-3-[5-]4-hidroxiaminometil]-fenil]piridin-2-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă

Se adaugă 0,33 ml (4 mmoli) de piridină și 278 mg [4 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină la o suspensie amestecată din 340 mg (1 mmol) de aldehidă din exemplul 40 în 15 ml etanol și amestecul este încălzit la reflux timp de 1 h. Amestecul este răcit și se adaugă 15 ml apă. Precipitatul se separă prin filtrare, se spală de câteva ori cu apă și este uscat în vid . Se obțin 173 mg din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore.

Punct topire : 233...234°C

Rf = 0,29 (clorură de metilen: metanol 9:1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 355 (M+H)^{+ 1}H RMN (250 MHz, D₆-DMSO) δ= 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,92 (dd, J=8,10 Hz, 1H, H-4 trans]: 4,27 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis]: 4,78 (m, 1H, H-5); 7,71-7,79 (AB, 1=11 Hz, H aromatic); 8,20 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,26 (m, 1H, NHCO); 8,72 (bs, 1H, H-6 piridil ).

Așa cum s-a descris în exemplul 13, compușii prezentați în tabelul 16 se obțin prin condensarea aldehidei din exemplul 40 și conversia în clorhidratul corespunzător.

Tabelul 16

Exemplul nr.	R18	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	Rf/faza mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M-H)+
114	/ o (o?	90	206	0,14 I (9:1)	444
115	o H2N'/J^N/ H	81	275	0,15 I (9:1)	397

RO 115262 Bl

116	S H,N^ N^ I	92	272	0,35 I (9:1)	413
117	NH Η2Ν^ Ν'' Η	58	235	0,01111 (8:2)	396
117a	ΓοΊ H H V X NH	96	255	0,051 I (9:1)	487

Exemplul 118. Aduct bisulfit de (5S)-3-[5-[4-formilfenil)-piridin-2-il]-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onâ

2OOO

2005

Un amestec sub agitare format din 232 mg (0,5 mmoli] de aldehidă din exem- 2010 piui 40 și 0,2 ml o soluție apoasă de NaHS0₃ 39% în 20 ml etanol este încălzită la reflux. După răcire, precipitatul este separat prin filtrare, este spălat cu etanol și uscat în vacuum peste sicapent. se obțin 225 mg (98%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire >310°C

Rf = 0,29 (clorură de metilen: metanol 9:1] 2015

MS (FAB) m/z = 420 (M)^{+ 1}H RMN (200 MHz, D₆ -DMSO) 0=1,90 (s, 3H, C0CH₃); 3,48 (m, 2H, CH₂N); 3,92 (dd, J=8,10 Hz, 1H, H-4 trans]; 4,26 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 c/s); 4,75 (m, 1H, H-5); 5,01 (d, J=5 Hz, 1H, CHOH); 5,92 d, 5 Hz, 1H, CHOH); 7,57 (m, 2H, H aromatic); 8,18 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,30 (m, 1H, NHCO); 8,70 (s, 1H, H-6 piridil). 2020

Exemplul 119. [5S)-3-[5-([4-n-butiloxicarbonilfenil)-aminocarbonil)oximetil]-fenil} piridin-2-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă

nh-co-ch₃

2025

Se adaugă 0,11 mg (0,77 mmoli) de trietilamină și 61 mg (0,28 mmoli) de benzoat de n-butil 4-izocianat la o soluție, sub agitare din 80 mg (0,25 mmoli) de 2030 alcool din exemplul 120 în 35 ml clorură de metilen, după care se formează un

RO 115262 Bl precipitat voluminos. Amestecul este ulterior agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și precipitatul este separat prin filtrare, spălat cu 3 x 5 ml clorură de metilen și uscat la vacuum înalt peste sicapent. Se obțin 82 mg (77%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 233,..234°C

Rf = 0,43 (clorură de metilen: metanol 9:1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 561 (M+H)^{+ 1}H RMN (200 MHz, D₆ -DMSO] δ= 0,93 (t, J=6,5 Hz, 3H, CH₃); 1,40 (m, 2H, CH₂); 1,70 (m, 2H, CH₃); 1,82 (s, 3H, C0CH₃); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,92 (dd, J=8,10 Hz, 1H, H-3 trans]·, 4,25 (m, 3H, 4 cis, CH₂0C0]; 4,75 (m, 1H, H-5); 5,25 (2, 2H, CHgO); 7,55, 7,61,7,77, 7,90 (AB; J=10Hz, 8H, CgNHJ; 8,18 (s, 2H, piridil H-3,4];

8,28 (m, 1H, NHCO]; 8,73 (s, 1H, piridil H-6); 10,23 (s, 1H, NHCOO],

Compușii prezentați în tabelul 17 sunt preparați în aceleași condiții descrise în exemplele de mai înainte.

Tabelul 17

Ex. Nr.	R38	Metodă de preparare analoagă exemplului	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	Rf/faza mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)+
120	HO-CH2 -	60	81	175	0,29 I (9:1)	342
121	CH3SO2O-CH2 -	15	86	168	0,42 I (9:1)	420
122	N3 - CH2 -	19	59	142	0,46 I (9:1)	367
123	2HCI x H2N - CH2-	23	46		0,0211 (9:1)	341
124	ch3conh-ch2 -	27	68	215	0.24I (9:1)	383
125	chonh-ch2 -	27
126	ch3X£>)- -so2nh-ch2 -	15	76	amorf	0,32 I (9:1)	495

RO 115262 Bl

2085

Exemplul 127. [5S}-3-[5-[4-dimetoxifosforilaminometil]-fenilJ-piridin-2-il]-5-acetil· aminometil-oxazolidin-2-onă

2090 soluție, sub agitare, de 310 mg (0,85 mmoli) din azida prezentată în exemplul 122 în 1,5 ml de dimetoximetan se încălzește la 70°C și se adaugă încet, prin picurare (evoluție de gaz). Apoi amestecul este agitat la 70°C timp de 2 h, este lăsat să se răcească și este turnat în 30 ml acetat de etil : apă 1:1. Faza organică 2095 se separă și se usucă peste MgS0₄ . Prin evaporarea solventului și cromatografia reziduului peste 15 g silicagel (clorură de metilen : metanol 97 . 3) se obțin 213 mg (56%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore.

Punct topire 131...132°C

Rf = 0,28 (clorură de metilen : metanol 9:1) 2100

Clorhidrații prezentați în tabelul 18 de mai jos se obțin așa cum s-a descris în exemplul 62.

Tabelul 18

O

2105

2110

Exemplul nr.	D	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	Rf/fază mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)4
128	ioJLol	90	211	0.67I1I (8:2)	365
129	ίοΤοΊ	81	liofilizat	0,58 II (9:1)	287
130		86	liofilizat	0,30 I (9:1)
131		82	liofilizat	0,32 I (9:1)	313

2115

2120

RO 115262 Bl

Exemplul 132. [5S)-3-[5-[4-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)fenilpiridin-2-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă

N—N

O

Se adaugă 0,05 ml (0,32 mmoli] de trietilamină și 36 mg (0,31 mmoli] de 1metiltetrazol-5-tiol la o soluție de 122 mg (0,29 mmoli) de mezilat din exemplul 121 în 2 ml de acetonitril și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Apoi se adaugă 1 g de silicagel, solventul se evaporă în vid și reziduul este purificat prin cromatografie pe 10 g de silicagel (acetat de etil). Se obțin 72 mg (57%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 154...155°C;

Rf = 0,10 (acetat de etil]

MS (DCI, NH₃ ) m/z = 440 (M+H]^{+ 1}H RMN (300 MHz, D₆ -DMSO] δ=1,85 (s, 3H, C0CH₃]; 3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,89 (s, 3H, NCH₃); 3,91 (m, 1H, H^î trans); 4,26 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 c/s); 4,58 (s, 2H, CH₂); 4,77 (m, 1H, H-5); 7,50, 7,68 (AB, J=9 Hz, 4H, aromatic); 8,16 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,25 (m, 1H, NHCO); 8,70 (s, 1H, H-6 piridil ).

Așa cum este descris în exemplul 132, compușii prezentați în tabelul 19 sunt obținuți prin reacția mezilatului cu heteroariltiolii corespunzători.

Tabelul 19

O

RO 115262 Bl

Exemplul nr.	R25	Randament (% teoretic)	Punct topire (°C)	Rf/faza mobilă (raport)	MS (FAB) m/z (M+H)+
133	xu I ch3	60	172	0,15 IV	488
134	f>	40	101	0,40 I (95:5)
135	N-N ch3	55	164	0,15 IV	498

Așa cum este descris în exemplul 65, se obțin N-oxizii prezentați în tabelul 20.

2175

Tabelul 20

Ex. Nr.	D	Rând.	Material de început ex.	Punct topire (°C)	Rf/faza mobilă (raport)	MS(FAB) m/z (M+H)+
136	Ό	83	49	173	0,06 I (9:1)	266

Exemplul⁴! 37. (5S]-3-[6-(hidroximetil]-piridin-2-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2onă

Se adaugă 18,50 ml (131,00 mmoli] de anhidridă trifluoroacetică la o soluție, sub agitare, răcită la 0°C, din 5,80 g (21,88 mmoli) de N-oxid din Exemplul 138 în 2180 50 ml de DMF anhidră, în decurs de 6 min. Apoi, baia de răcire este îndepărtată și amestecul este ulterior agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție este apoi agitat în 130 ml soluție saturată, rece ca gheață, de Na₂C0₃ și amestecul este agitat în profunzime, timp de 1 h, în timpul căreia este lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Faza apoasă este extrasă cu 50 ml acetat de etil 2185 (8 x) și cu 50 ml clorură de metilen (5 x) și extractele reunite sunt uscate peste MgS0₄. Prin evaporarea solventului în vid și cromatografia reziduului peste 100 g silicagel (clorură de metilen : metanol 9:1) se obțin 5,79 g (98%) din compusul din titlu, sub formă de cristale galben de culoare deschisă. Punct topire : 138°C.

RO 115262 Bl

Rf = 0,26 (clorură de metilen : metanol 9:1)

MS (DCI, NH₃ ) m/z = 266 (M+H)^{+ 1}H RMN (200 MHz, D₆ -DMSO) δ=1,84 (s, 3H, C0CH₃); 3,43 (m, 2H, CH₂N); 3,82 (dd, J=8, 10 Hz/IH, H-4 trans); 4,20 (dd, J=10, 20 Hz, 1H, H^l c/s); 4,50 (d, J=6 Hz, 2H, CH₂0H); 4,72 (m, 1H, H-5); 5,42 (t, J=6 Hz, 1H, CH₂0H); 7,21 (d, J=8 Hz, 1H, piridil-H); 7,90 (m, 2H, piridil-H); 8,25 (bt, J=7 Hz, 1H, NHCO).

Concentrațiile de inhibare minimă (M/C) au fost determinate prin metoda diluției în serie pe Izo-Senzitest agar (Oxoid). O serie de plăci de rășină (agar) care au conținut concentrații de compus activ care s-au micșorat prin diluția cu două închideri în fiecare caz au fost preparate pentru fiecare substanță de testare. Plăcile de rășină (agar) au fost inoculate cu un inoculator Multipunct (Denley). Culturile patogene din timpul nopții care au fost diluate mai întâi astfel ca fiecare punct de inoculare a conținut circa 10⁴ particule de formare a coloniei, au fost utilizate pentru inoculare. Plăcile de rășină (agar) au fost incubate la 37 °C și creșterea germenilor a fost citită după circa 20 h. Valoarea MIC (pg/ml) indică cea mai mică concentrație de compus activ la care nici o creștere nu a fost detectabilă vizibil.

Valorile MIC au fost determinate cu ajutorul metodei microdiluției în mediul BH. Fiecare substanță de testare a fost dizolvată în mediul nutritiv. O serie de concentrații ale substanțelor de testare a fost preparată în placa de microtitru prin diluție în serie. Culturile din timpul nopții de patogene care au fost diluate 1:250 mai întâi în mediul nutritiv au fost utilizate pentru inoculare. In fiecare caz, 100 pl de soluție de inoculare au fost adăugați la 100 pl soluții de nutritiv diluate conținând compusul activ.

Plăcile de microtitru au fost incubate la 37°C și citite după circa 20 h. Valoarea MIC (pg/ml) indică cea mai mică concentrație de compus activ la care nici o creștere nu a fost detectabilă vizibil.

MHK» valori (μ^/nil):

Exemplu Nr.	Staph. 133	Staph. 48N	Staph 25701	Stap îi. 9TV	E. coli Ncuniann	Klcbs. 57 USA	Psdm. Bonn
29	8	8	8	8	>64	>64	-
36	4	4	4	1	>32	>32	>32
37	1	1	1	0,5	>32	>32	>32
38	4	4	8	2	>32	>32	>32
39	0,25	0,5	0,5	0,125	>32	>32	>32
40	1	1	1	0,5	>32	>32	>32
41	2	4	4	1	>32	>32	>32
42	4	4	4	4	>64	>64	-
43	0.25	0,5	0,5	0.25	>32	>32	>32
44	2	4	2	2	>32	>32	>32

Exemplu Nr.	Staph.133	Staph. 48N	Staph 25701	Staph. 9TV	E. coli Ncumann	Klebs. 57 USA	Psdm. Bonn
46	8	2	4	2	>64	>64	>64
47	4	2	1	1	>64	>64	>64
48	4	2	2	I	>64	>64	>64
59	l	2	!	1	>32	>32	>32

RO 115262 Bl

Compușii cu formula generală (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) și (If), conform invenției, au un spectru antibacterian larg, în mod specific împotriva bacteriilor gram-pozitive și Mycobacteria, Corynebacteria, HaemophHus influenzae și germenii anaerobici, cuplat cu o toxicitate mică. Aceste proprietăți ii fac capabili a fi utilizați ca niște compuși activi chemoterapeutici în medicina umană și veterinară.

Compușii, conform invenției, sunt activi împotriva unui spectru larg de microorganisme. Bacteriile gram-pozitive și microorganismele ca bacterii, cum ar fi Mycoplasma, pot fi combătute și bolile cauzate de acești patogeni pot fi prevenite, ameliorate și/sau vindecate cu ajutorul acestor compuși.

Compușii, conform invenției, sunt în special activi împotriva bacteriilor și a microorganismelor asemănătoare bacteriilor. Aceștia sunt astfel adecvați în mod special în medicina umană și veterinară pentru profilaxia și chemoterapia infecțiilor locale și sistemice, cauzate de astfel de patogeni.

Invenția include formulări farmaceutice care, în adăugare la excipienții corespunzători, farmaceutic inerți, netoxici, cuprind unul sau mai mulți compuși, conform invenției, sau care constau din unul sau mai mulți compuși activi, conform invenției, cât și procedeele pentru prepararea acestor formulări.

Compusul sau compușii activi pot fi, de asemenea, sub formă microîncapsulată în unul sau mai mulți excipienți mai sus menționați.

Compușii activi terapeutic ar putea fi, de preferință, prezenți în formulările farmaceutice mai sus menționate, într-o concentrație de circa 0,1 la 99,5, de preferință, circa 0,5 la 95% din greutatea amestecului total.

In plus, față de compușii, conform invenției, formulările farmaceutice mai sus menționate pot, de asemenea, să cuprindă alți compuși activi farmaceutic.

In general, s-a dovedit avantajos atât în medicina umană cât și în medicina veterinară să se administreze compusul sau compușii activi, conform invenției, în cantități totale, de circa 0,5 la circa 500, de preferință, 5 la 100 mg/kg de greutate cor- 2265 porală, la fiecare 24 h, dacă este adecvat, sub formă de câteva doze individuale, pentru a se obține rezultate dorite. O doză individuală, de preferință, cuprinde compus sau compușii activi, conform invenției, în cantități de circa 1 la circa 80, în special 3 la 30 mg/kg greutate corporală.

Noii compuși pot fi combinați în concentrații obișnuite în formulări, împreună 2270 cu surse sau inhibitori de lactamază, de exemplu, cu peniciline, care sunt, în special, rezistente la penicilază și acid clavulanic. astfel de combinație ar putea fi, de exemplu, aceea cu oxacilină sau dicloxacilină.

Compușii, conform invenției, pot, de asemenea, să fie combinați cu alte antibiotice, în scopul extinderii spectrului acțiunii lor și în scopul realizării unei activități 2275 mărite.

Claims (4)

Revendicări

1. Heteroariloxazolidinone caracterizate prin aceea că, prezintă formula 2280 generală:

2285 (I)

RO 115262 Bl în care R¹ reprezintă azido sau hidroxi sau reprezintă o grupare cu formula -OR², -O-SO₂R³ sau -l\IR⁴R⁵; în care Rp reprezintă acil linear sau ramificat cu până la 8 atomi de carbon sau o grupă de protecție pentru hidroxi, R³ reprezintă o grupare alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau o grupare fenil, eventual substituit cu alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, R⁴ și R⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupare cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau o grupă de protecție pentru amino sau R⁴ sau R⁵ reprezintă o grupă cu formula -C0-R⁶, în care R⁶ reprezintă o grupare cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, alchil linear sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, fenil sau hidrogen;

D reprezintă un radical heterociclic aromatic cu 6 membri, care conține cel puțin un atom de azot legat direct printr-un atom de carbon sau reprezintă un radical aromatic bi- sau triciclic care are cel puțin un ciclu ce conține azot, legat direct printr-un atom de carbon și are în fiecare caz 6 membri sau reprezintă p-carbolin-3-il sau reprezintă indolizinil legat direct printr-un ciclu cu 6 membri, în care radicalii ciclici sunt eventual substituiți în fiecare caz, de până la 3 ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, mercapto, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat cu până la 6 atomi de carbon, care poate fi substituit cu hidroxi, cu alcoxi linear sau ramificat sau acil cu până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, formil, alchil linear sau ramificat sau acil având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon, fenil sau cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care, eventual, mai conține un heteroatom din seria constând din N, S și/sau O și poate la rândul lui să fie eventual substituit, la un atom de azot, cu fenil, pirimidil sau alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon și/sau radicalii ciclici sunt eventual substituiți cu o grupă cu formula -NR⁷ ' R⁸ ', în care R⁷ ' și R⁸ ' sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau radicalii ciclici sunt eventual substituiți cu alchenil-(C2 -CJ-fenil, fenil sau cu un radical heterociclic saturat sau nesaturat cu 5 sau 6 membri, având până la 3 heteroatomi din seria constând din S, N și/sau O, care la rândul său este eventual substituit cu o grupă cu formula -CONR⁹R¹⁰, -NR¹¹R¹², -NR¹³-S02 -R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2 sau R¹⁷ -S(0)a -, R¹⁸ - N = CH- sau cu radicalul -CH(0H]-S03R²°, în care a este O, 1 sau 2, R⁹, R^1D, R¹³, R¹⁵ și R¹⁸ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, tolil sau fenil, R și R¹² sunt identici sau diferiți și au semnificațiile de mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia, R¹⁴ și R¹⁷ sunt identici sau diferiți și au semnificația menționată mai sus pentru R³ și sunt identici sau diferiți de acesta, R¹⁸ reprezintă hidroxi, benziloxi sau un radical cu formula -NH-C0-NH2, - NH NH₂ sau -NH NR²¹R²²

NH în care R²¹ și R²² sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor substituiți cu fenil sau piridil, R²⁰ reprezintă hidrogen sau un ion de sodiu și/sau la rândul lor sunt eventual substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, mercapto, formil, trifluorometil, nitro, fenil, alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care la rândul lor pot fi

RO 115262 Bl

2340 substituiți cu hidroxi, azido, alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula - NR²³R²⁴, R²⁵ - S -, R²⁶ -S0₂0 - sau în care R²³ și R²⁴ au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia sau reprezintă un radical cu formula -P[0)(0R²⁸)(0R²⁹] sau R³⁰ -S0₂în care R²⁸ și R²⁹ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau o grupare alchil 2345 lineară sau ramificată având până la 3 atomi de carbon și R³⁰ reprezintă metil, fenil sau tolil,

R²⁵ reprezintă un radical cu formula:

2355 R²⁶ reprezintă alchil linear sau ramificat cu până la 3 atomi de carbon; R²⁷ reprezintă alcoxicarbonil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau carboxil și/sau radicalii ciclici sunt eventual substituiți cu un radical cu formula:

2360 în care n este O, 1 sau 2, și sărurile și S-oxizii acestora.

2. Heteroariloxazolidinone conform revendicării 1, caracterizate prin aceea 2365 că R¹ reprezintă azido sau hidroxi sau reprezintă o grupă cu formula -OR², -0S0₂R³ sau

-NR⁴R⁵, în care R² reprezintă acil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau benzii, R³ reprezintă alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon, fenil sau tolil, R⁴ sau R⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, 2370 ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, terț-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil sau R⁴ sau R⁵ sunt o grupă cu formula -COR⁶, în care R⁶ reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil linear sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, fenil sau hidrogen;

D reprezintă cinolinil, pteridinil, acridinil, chinazolinil, chinoxalinil, naftiridinil, ftalazinil, 2375 chinolil, izochinolil, piridil, pirazinil, pirimidinil sau piridazinil, în care radicalii ciclici sunt substituiți eventual în fiecare caz de până la 3 ori, într-un mod identic sau diferit cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, mercapto, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil linear sau ramificat, având în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat având până la 2380 4 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor, eventual substituiți cu hidroxi, alcoxi sau acil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, formil, alchil linear sau ramificat sau acil, având în fiecare caz până la 3 atomi de carbon, fenil, ciclopropil, ciclopentil sau ciclohexil sau împreună cu atomul de azot formează un ciclu 2385

RO 115262 Bl

2390

2395 morfolinil, pirolidinil, piperazinil sau piperidil, care sunt eventual substituiți la atomul de azot cu fenil, pirimidil, metil, etil sau acetil și/sau radicalii ciclici sunt opțional substituiți cu o grupă cu formula -NR⁷' R⁸', în care R⁷' și R⁸' au semnificațiile mai sus menționate ale lui R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau radicalii ciclici sunt substituiți opțional cu alchenil(C2 -CJfenil, fenil, piridil sau tienil, care sunt substituiți la rândul lor în mod opțional cu o grupă cu formula -CO-NR⁹R¹⁰, -NR¹³ -S02 -R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2 -, R¹⁷ -S(0)a -, R^1B -N=CH- sau cu radicalul -CH(0H)-S0₃R²° în care a este un număr egal cu □, 1 sau 2, R³, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ și R¹⁶ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, tolil sau fenil, R¹¹ și R¹² sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia, R¹⁴ și R¹⁷ sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R³ și sunt identici sau diferiți de

2400 acesta,

R¹⁸ reprezintă hidroxi, benziloxi sau un radical cu formula - NH-C0-NH₂,

- NH ,NH₂ sau -NH _{s Z}NR²¹R²²

2405

2410

Y Y

S NH în care R²¹ și R²² sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor substituiți cu fenil sau piridil, R²⁰ reprezintă hidrogen sau un ion de sodiu, care sunt opțional substituiți până la de 2 ori în mod identic sau diferit, cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, mercapto, trifluorometil, formil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor substituiți cu hidroxi, azido, alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula:

-NR²³ R²⁴, R²⁵ -S-, R²⁶ -S0₂0- sau R²⁷

-NH-CO-O2415 în care R²³ și R²⁴ au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia sau un radical cu formula (PJ (0) (OR²⁸) (OR²⁹) sau R³⁰ -S0₂ -, în care R²⁸ și R²⁹ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil sau etil, R³⁰ reprezintă metil, fenil sau tolil,

R²⁵ reprezintă un radical cu formula:

2420

N —N

CH₃

N—N c₆h₅

2425

R²⁶ reprezintă metil, etil, propil sau izopropil,

R²⁷ reprezintă alcoxicarbonil linear sau ramificat având până la 5 atomi de carbon sau carboxil și/sau radicalii ciclici sunt substituiți, eventual, cu un radical cu formula:

2430 în care n este □, 1 sau 2, și sărurile și S-oxizii acestora.

3. Heteroariloxazolidinon, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că R¹ reprezintă azido sau hidroxi sau reprezintă o grupă cu formula -OR², RO 115262 Bl

0SQ₂R³ sau -NR⁴R⁵, în care

2435

R² reprezintă acil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon,

R³ reprezintă metil, etil, fenil sau tolil,

R⁴ și R⁵ sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă o grupare cu formula -C0-R⁶ în care R⁶ reprezintă ciclopropil, ciclopentil, 2440 ciclohexil sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, hidrogen sau fenil,

D reprezintă cinolinil, chinoxalinil, naftiridinil, ftalazinil, chinolil, izochinolil, piridil, pirazinil, pirimidinil sau piridazinil, în care radicalii ciclici sunt substituiți eventual în fiecare caz de până la 2 ori, într-un mod identic sau diferit cu carboxil, fluor, clor, 2445 brom, iod, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil linear sau ramificat, sau acil având în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon, care pot fi la rândul lor eventual substituiți cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt identici sau diferiți 2450 și reprezintă hidrogen, formil, acetil, metil sau ciclopropil sau împreună cu atomul de azot formează un ciclu morfolinil, pirolidinil, piperazinil sau piperidil, care sunt eventual substituiți la atomul de azot la cele 3 funcțiuni libere cu metil, etil, fenil, pirimidil sau acetil și/sau radicalii ciclici sunt opțional substituiți cu o grupă cu formula -NR⁷ , R⁸', în care R⁷' și R⁸' au semnificațiile mai sus menționate ale lui R⁷ și R⁸ și sunt identici 2455 sau diferiți de aceștia și/sau radicalii ciclici sunt substituiți opțional cu 2-fenilvinil, fenil, piridil sau tienil, care sunt substituiți la rândul lor în mod opțional cu o grupă cu formula -CO-NR⁹R¹⁰, -NR¹¹R¹², R^1S -N=CH- sau cu radicalul -CH(0H)-S0₃FF° în care F? și R¹⁰ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau metil, R¹¹ și R¹² sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau 2460 diferiți de aceștia,

R¹⁸ reprezintă hidroxi, benziloxi sau un radical cu formula - NH-C0-NH₂, -NH NH₂ sau -NH NR²¹R²²

NH

2465 în care R²¹ și R²² sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil sau etil și care pot fi la rândul lor substituiți cu fenil sau piridil, R²⁰ reprezintă hidrogen sau un ion de sodiu, și/sau sunt la rândul lor substituiți opțional până la de 2 ori în mod identic sau diferit, cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil sau acil linear sau ramificat, având în fiecare 2470 caz până la 4 atomi de carbon care pot fi la rândul lor substituiți cu hidroxi, azido, alcoxi linear sau ramificat, sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula _r.—<

NH-CO-O2475 în care R²³ și R²⁴ au semnificațiile menționate mai sus pentru R⁷ și R⁸ și sunt identici sau diferiți de aceștia sau un radical cu formula (P) (O) (0CH₃)₂ sau R³⁰ -6(¾ -, în care R³⁰ reprezintă metil, fenil sau tolil, R²⁵ reprezintă un radical cu formula:

N —N

N—N sau ch₃ ch₃

2480

RO 115262 Bl

R²⁶ reprezintă metil, etil sau propil,

2485 R²⁷ reprezintă alcoxicarbonil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon și/sau radicalii ciclici sunt substituiți eventual cu un radical cu formula:

2490 în care n este O, 1 sau 2 și sărurile și N-oxizii acestora.

4. Compoziție farmaceutică antibacteriană, caracterizată prin aceea că este constituită din compus activ cu formula generală I, în concentrație de 0,1 ...99,5%în 2495 greutate, de preferință 0,5...95% în greutate, în asociere cu materiale de suport acceptabile farmaceutic, pentru profilaxia și chemoterapia infecțiilor locale și sistemice, cauzate de bacterii și de microorganisme asemănătoare bacteriilor.